NO318795B1 - Nye sulfonamidderivater og farmasoytisk preparat derav som inhibitorer av benresorpsjon og som inhibitorer av celleadhesjon og fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents

Nye sulfonamidderivater og farmasoytisk preparat derav som inhibitorer av benresorpsjon og som inhibitorer av celleadhesjon og fremgangsmate for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO318795B1
NO318795B1 NO20003765A NO20003765A NO318795B1 NO 318795 B1 NO318795 B1 NO 318795B1 NO 20003765 A NO20003765 A NO 20003765A NO 20003765 A NO20003765 A NO 20003765A NO 318795 B1 NO318795 B1 NO 318795B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
phenyl
sulfonylamino
physiologically tolerable
Prior art date
Application number
NO20003765A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003765D0 (no
NO20003765L (no
Inventor
Anuschirwan Peyman
Robert Mcdowell
Jean-Francois Gourvest
Robert Andrew Cuthbertson
David Will
Jochen Knolle
Denis Carniato
Thomas Richard Gadek
Sarah Catherine Bodary
Karl-Heinz Scheunemann
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh, Genentech Inc filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of NO20003765D0 publication Critical patent/NO20003765D0/no
Publication of NO20003765L publication Critical patent/NO20003765L/no
Publication of NO318795B1 publication Critical patent/NO318795B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/16—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical acylated on said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår sulfonamidderivater med formel I
hvori:
R<1>, R2, R<4>, R<5> og R<6> har betydningene angitt nedenfor og deres fysiologisk tolererbare salter. Forbindelsene med formel I er verdifulle farmasøytisk aktive forbindelser. De er vitronektinreseptorantagonister og inhibitorer av celleadhesjon og inhiberer benresorpsjon av osteoklaster. De er f.eks. egnet for terapi og profylakse av sykdommer som i det minste delvis er forårsaket av en uønsket grad av benresorpsjon, f.eks. osteoporose. Oppfinnelsen angår dessuten fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, deres anvendelse, spesielt som farmasøytisk aktive ingredienser, og farma-søytiske preparater omfattende disse.
Human bensubstans utsettes for en konstant dynamisk renovasjonsprosess som omfatter benresorpsjon og bendannelse. Disse prosesser kontrolleres av celletyper som er spesialisert for disse forhold. Benresorpsjon er basert på nedbrytning av benmatriks av osteoklaster. Majoriteten av bensykdommer er basert på en forstyrret likevekt mellom bendannelse og benresorpsjon. Osteoporose er en sykdom som er kjennetegnet ved lav benmasse og økt benskjørhet, som resulterer i en økt risiko for brudd. Den resulterer fra en svikt i ny bendannelse i forhold til benresorpsjon under den pågående remodellerings-prosess. Konvensjonell osteoporosebehandling inkluderer f.eks. administrering av bifosfonater, østrogener, østrogen/pro-gesteron (hormonerstatningsterapi) eller HRT, østrogenagonister/-antagonister (selektive østrogen reseptormodu-latorer eller SERM), kalsitonin, vitamin D-analoger, para-tyreoidhormon, veksthormonutskiIlende midler eller natriumfluorid (Jardine et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 211).
Aktiverte osteoklaster er polynukleære celler med en diameter på opptil 400 fim, som fjerner benmatriks. Aktiverte okteoklaster blir bundet til overflaten av benmatriks og ut-skiller proteolytiske enzymer og syrer inn i den såkalte "for-segl ings sone" , området mellom deres cellemembran og benmatriks. Det sure miljøet og proteasene forårsaker nedbryt-ningen av bensubstansen. Forbindelsene med formel I inhiberer benresorpsjon av osteoklaster.
Undersøkelser har vist at bindingen av osteoklaster til bensubstans kontrolleres av integrinreseptorer på celleoverflaten av osteoklaster. Integriner er en superfamilie av reseptorer som inkluderer, inter alia, fibrinogenreseptoren ctnbP3 på blodplatene og vitronektinreseptoren avp3. Vitronektinreseptoren Ovp3 er et membranglykoprotein som uttrykkes på celleoverflaten av et antall celler, slik som endotel-celler, celler i den vaskulære, glatte muskulatur, osteoklaster og tumorceller. Vitronektinreseptoren <Xvp3, som uttrykkes på osteoklastmembranen, kontrollerer prosessen med binding til bensubstansen og benresorpsjon og bidrar således til osteoporose. ctvP3 bindes i dette tilfellet til benmatriksproteiner, slik som osteopontin, bensialoprotein og trombospontin, som inneholder tripeptidmotivet Arg-Gly-Asp (eller RGD).
Horton og medarbeidere beskriver RGD-peptider og et antivitronektinreseptor-antistoff (23C6) som inhiberer tann-destruksjon av osteoklaster og migrasjon av osteoklaster (Horton et al., Exp. Cell. ReB., 1991, 195, 3 68) I J. Cell Biol., 1990, 111, 1713, Sato et al., beskrives echistatin, et RGD-peptid fra slangevenom, som en potent inhibitor av benresorpsjon i en vevskultur, og som en inhibitor av osteoklast-adhesjon til benene. Fischer et al. (Endocrinology, 1993, 132, 1411) var i stand til å vise i rotter at echistatin også inhiberer benresorpsjon in vivo.
Det ble videre vist at vitronektinreseptoren cevp3 på humane celler i den vaskulære, glatte muskulatur i aorta stimulerer migrasjonen av disse celler inn i neointima, som til sist fører til arteriosklerose og restenose etter angio-plasti (Brown et al., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815).
Brooks et al. (Cell 1994, 79, 1157) viste at anti-stoffer mot otvp3 eller <xvp3-anta<g>onister kan forårsake en krymping av tumorer ved å indusere apoptose av blodkarceller under angiogenese. Vitronektinreseptoren Ovp3 er også involvert i progresjonen av forskjellige andre typer av cancer og er overuttrykt i maligne melanomceller (Engleman et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996, 31, 191). Melanomenes invasjon korrelerte med denne overekspresjon (Stracke et al., Encyclopedia of Cancer, volum III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis et al., Clinical Science, 1996, 91, 639). Carron et al.
(Cancer Res., 1998, 58, 1930) beskriver inhibering av tumorvekst og inhibering av ondartet hyperkalsemi ved anvendelse av en avp3 - antagonist.
Cheresh et al. (Science 1995, 270, 1500) beskriver ant i-Ovp3-ant i stoffer eller Ovp3-antagonist er som inhiberer de bFGF-induserte angiogeneseprosesser i rotteøye, en egenskap som kan anvendes terapeutisk ved behandling av retinopatier. Påvirkning av vitronektinreseptoren, eller av interaksjonene som den er involvert i, gir således mulighet til å påvirke forskjellige sykdomstilstander for hvilke det for terapi og profylakse fortsetter å eksistere et behov for egnede farma-søytisk aktive ingredienser.
WO-A-94/12181 beskriver substituerte aromatiske eller ikke-aromatiske ringsystemer, og WO-A-94/08577 beskriver substituerte heterosykliske forbindelser som fibrinogenresep-torantagonister og inhibitorer av blodplateaggregering. EP-A-528586 og EP-A-528587 beskriver aminoalkylsubstituerte eller heterosyklylsubstituerte fenylalaninderivater, og WO-A-95/32710 beskriver arylderivater som inhibitorer av benresorpsjon av osteoklaster. WO-A-96/00574 beskriver benzodiazepiner, og WO-A-96/00730 beskriver fibrinogenreseptorantagonist-templater, spesielt benzodiazepiner, som er bundet til en nitrogeninneholdende, 5-leddet ring, som vitronektinreseptorantagonister. WO-A-98/00395 (DE-A-19654483) beskriver vitronektinreseptorantagonister avledet fra en tyrosinplattform. EP-A-820991 (tysk patentsøknad 19629816.4) beskriver syklo-alkylderivater, og europeisk patentsøknad 97122520.6 beskriver karbaminsyreesterderivater som er vitronektinreseptorantagonister. Ytterligere undersøkelser har vist at sulfonamid-derivatene med formel I er spesielt sterke inhibitorer av vitronektinreseptoren og av benresorpsjon av osteoklaster.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel I
hvor:
radikalene R<1-> og R<2-> sammen er et mettet eller umettet, bivalent (C2-C9)-alkylenradikal;
R<3> er (Ci-Cs) -alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl, cyano, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl eller CO-NH-tetra-hydropyrimidinyl;
R<4> er hydrogen eller (Ci-C6) -alkyl;
R<5> er (Ci-C6)-alkyl eventuelt substituert med halogen eller CF3, naftyl, (C5-Ci2)-bisykloalkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, kinolyl, tienyl, hvori fenylradikalet eller bisyklo-alkylradikalet er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler R3,* ;R<6> er hydrogen; ;i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter. ;Alle radikaler som kan forekomme flere ganger i forbindelsene med formel I, f.eks. radikalene R<3>, kan uavhengig av hverandre ha de angitte betydninger og kan i hvert tilfelle være identiske eller forskjellige. Radikaler som uavhengig av hverandre kan ha en angitt betydning, kan i hvert tilfelle være identiske eller forskjellige. ;Optisk aktive karbonatomer til stede i forbindelsene med formel I kan uavhengig av hverandre ha R-konfigurasjon eller S-konfigurasjon. Forbindelsene med formel I kan være til stede i form av rene enantiomerer eller rene diastereomerer eller i form av enantiomerblandinger, f.eks. i form av racemater eller diastereomerblandinger. Foreliggende oppfinnelse angår både rene enantiomerer og enantiomerblandinger, så vel som rene diastereomerer og diastereomerblandinger. Oppfinnelsen omfatter blandinger av to eller flere enn to stereoiso-merer med formel I og alle forhold mellom stereoisomerene i blandingene. Forbindelsene med formel I kan eventuelt være til stede som E-isomerer eller Z-isomerer. Oppfinnelsen angår både rene E-isomerer og rene Z-isomerer og E/Z-blandinger i alle forhold. Oppfinnelsen angår også alle tautomere former av forbindelsene med formel I, f.eks. foruten formen vist i formel I også formen hvori acylguanidinenheten er til stede som en -C0-N=C(NHR<1>)-NR<2>R<6->gruppe, og alle andre former som atskiller seg ved forskjellige posisjoner av mobile hydrogenatomer. Diastereomerer, inkludert E/Z-isomerer, kan separeres i de individuelle isomerer, f.eks. ved kromatografi. Racemater kan-separeres i de to enantiomerer ved hjelp av vanlige metoder, f.eks. ved kromatografi på kirale faser eller ved oppløsning. Stereokjemisk ensartede forbindelser med formel I kan også oppnås ved å benytte stereokjemisk ensartede startmaterialer eller ved anvendelse av stereoselektive reaksjoner. ;Fysiologisk tolererbare salter av forbindelsene med formel I er ikke-toksiske salter som er fysiologisk aksep-table, spesielt farmasøytisk anvendelige salter. Slike salter av forbindelser med formel I inneholdende syregrupper, f.eks. karboksyl, er f.eks. alkalimetallsalter eller jordalkali-metallsalter, slik som f.eks. natriumsalter, kaliumsalter, magnesiumsalter og kalsiumsalter, og også salter med fysiologisk tolererbare, kvaternære ammoniumioner og syreaddisjonssalter med ammoniakk og fysiologisk tolererbare, organiske aminer, slik som f.eks. trietylamin, etanolamin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin. Forbindelser med formel I inneholdende basiske grupper, danner syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske karboksylsyrer og sulfonsyrer, slik som eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Forbindelser med formel I som inneholder en basisk gruppe og en syregruppe, f.eks. guanidingruppen og en karboksylgruppe, kan være til stede som zwitterioner (betainer), som likeledes er inkludert i foreliggende oppfinnelse. ;Det fysiologisk tolererbare anion Q" som er inneholdt i forbindelsene med formel I når R<4> er et alkylradikal som er substituert med en positivt ladet ammoniumgruppe, er nærmere bestemt et monovalent anion eller en ekvivalent av et poly-valent anion av en ikke-toksisk, fysiologisk anvendelig, spesielt også farmasøytisk anvendelig, uorganisk eller organisk syre, f.eks. anionet eller en anionekvivalent av en av de ovennevnte syrer som er egnet for dannelse av syreaddisjonssalter. Q" kan således f.eks. være et av anionene (eller en anionekvivalent) fra gruppen bestående av klorid, sulfat, fosfat, acetat, sitrat, benzoat, maleat, fumarat, tartrat, metansulfonat og p-toluensulfonat. ;Salter av forbindelser med formel I kan fremstilles ved hjelp av vanlig kjente metoder for fagfolk, f.eks. ved kombinasjon av en forbindelse med formel I med en uorganisk eller organisk syre eller base i et oppløsningsmiddel eller dispersjonsmiddel, eller fra andre salter ved kationutbytting eller anionutbytting. Foreliggende oppfinnelse inkluderer også alle salter av forbindelser med formel I som på grunn av lav fysiologisk tolererbarhet ikke er direkte egnet for anvendelse i farmasøytiske midler, men er f.eks. egnet som mellomproduk-ter for utførelse av andre kjemiske modifikasjoner av forbindelsene med formel I, eller som startmaterialer for fremstilling av fysiologisk tolererbare salter. ;Foreliggende oppfinnelse inkluderer dessuten alle solvater av forbindelser med formel I, f.eks. hydrater eller addukter med alkoholer, og også derivater av forbindelser med formel I, f.eks. estere og andre fysiologisk tolererbare derivater, så vel som aktive metabolitter av forbindelsene med formel I. ;Foretrukne forbindelser med formel I er de forbindelser hvori ett eller flere av radikalene har foretrukne betydninger eller har én spesifikk eller noen spesifikke av deres respektive betegnelser, der alle kombinasjoner av slike foretrukne betydninger eller spesifikke betegnelser er inkludert i foreliggende oppfinnelse. ;Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de forbindelser hvori ;R<1> og R2 er sammen et mettet eller umettet, bivalent (C2-C5) -alkylenradikal; ;R<3> er (Ci-Cs)-alkyl, (Qi-Ce)-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl, cyano, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl eller CO-NH-tetra-hydropyrimidinyl ,• ;R<4> er hydrogen eller (Ci-C6) -alkyl ; ;R<5> er (Ci-Cs)-alkyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, naftyl, (C5-C12) -bisykloalkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, kinolyl, tienyl, hvori fenylradikalet eller bisyklo-alkylradikalet er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler R<3>;;R6 er hydrogen; ;i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter. ;Meget spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de forbindelser hvori: R<1> og R2 er sammen et mettet eller umettet, bivalent (C2-C4)-alkylenradikal; ;R<3> er {C1-C4) -alkyl, (Ci-C4)-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl, cyano, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl eller CO-NH-tetra-hydropyrimidinyl; ;R<4> er hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl; ;Rs er (Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, naftyl, (C5-Ci2) -bisykloalkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, kinolyl, tienyl, hvori fenylradikalet eller bisykloalkyl radikalet er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler R<3>;;R<6> er hydrogen; ;i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter. ;Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de forbindelser hvori: R<1> og R2 er sammen et mettet eller umettet, bivalent (C2-C3) -alkylenradikal; ;R<3> er (C1-C4) -alkyl, (C1-C4) -alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl, cyano, -NH-CO-(C1-C4)-alkyl eller CO-NH-tetra-hydropyrimidinyl; ;R<4> er hydrogen eller (Ci - C6) -alkyl ; ;R<5> er (Ci-C6) -alkyl eventuelt substituert med halogen eller CF3, naftyl, (C5-C12) -bisykloalkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, kinolyl, tienyl, hvori fenylradikalet eller bisyklo-alkylradikalet er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler R<3>;;R<6> er hydrogen; ;i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter. ;Foretrukne forbindelser med formel I er dessuten de forbindelser hvori R<5> er naftyl, fenyl, kinolyl eller tienyl, hvor fenylradikalet er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 identiske eller forskjellige radikaler R<3>, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter. ;Foretrukne forbindelser med formel I er dessuten de forbindelser hvori R5 er et naftylradikal, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter. ;Særlig foretrukne forbindelser er 2- (Rs-sulfonylamino)-3-(4-(2-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoylamino)-propionsyre, hvori 2-(R<5->sulfonylamino)-substituenten er utvalgt fra gruppen bestående av benzensulfonylamino, 4-(n-propyl)-benzensulfonylamino, 4-tert.-butyl-benzensulf onylamino, 2,4,6-trimetylbenzensulfonylamino, 4-metoksybenzensulfonylamino, 4-(n-butoksy)-benzensulfonylamino, 3-klorbenzensulfonylamino, 4-klorbenzensulfonylamino, 3-tri-fluormetylbenzensulfonylamino, 4-trifluormetylbenzensulfonyl-amino, 4-acetylaminobenzensulfonylamino, 2-cyanobenzensulfo-nylamino, naftalen-1-sulfonylamino, naftalen-2-Bulfonylamino, bifenyl-4-sulfonylamino, tiofen-2-sulfonylamino, kinolin-8-sulfonylamino, metansulfonylamino, propan-1-sulfonylamino, propan-2-sulfonylamino, butan-1-sulfonylamino, 2-metylpropan-1-sulfonylamino, klormetansulfonylamino, 2,2,2-trifluoretan-sulfonylamino, 7,7-dimetyl-2-oksobisyklo[2.2.1]hept-l-ylmetan-sulfonylamino og 2-fenyletensulfonylamino, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter, og spesielt (2S)-2-(naftalen-1-sulfonylamino)-3-(4-{2-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoylamino)-propionsyre eller en (Ci-C4) - alkylester derav, og dens fysiologisk tolererbare salter. ;Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I som er kjennetegnet ved at en karboksylsyre eller et karboksylsyrederivat med formel II ;hvori R4 og R<5> er definert som angitt ovenfor, eller alternativt funksjonelle grupper er til stede i form av forløpere i beskyttet form, og hvori X er en nukleofilt substituerbar, forlatende gruppe, omsettes med et guanidin eller et guanidinderivat med formel III ;hvori R<1>, R2 og R<6> er definert som angitt ovenfor, eller alternativt funksjonelle grupper er til stede i form av forløpere i beskyttet form. ;Gruppen COX i formel II er fortrinnsvis karboksylsyregruppen COOH eller et aktivert karboksylsyrederivat. X er f.eks. hydroksyl eller halogen, spesielt klor eller brom, alkoksy, fortrinnsvis metoksy eller etoksy, aryloksy, f.eks. fenoksy eller pentafluorfenoksy, fenyltio, metyltio, 2-pyri-dyltio eller et radikal av en heterosyklisk nitrogengruppe bundet via et nitrogenatom, spesielt av et azol, slik som f.eks. 1-imidazolyl. X kan dessuten f.eks. være ((Ci-C4) - alkyl)-0-CO-O- eller tolylsulfonyloksy, og det aktiverte syre-derivat kan således være et blandet anhydrid. ;Hvis X er hydroksyl, det vil si hvis guanidinet med formel III reageres med en karboksylsyre, så blir hensikts-messig karboksylsyren først aktivert. Aktiveringen kan f.eks. utføres med disykloheksylkarbodiimid (DCCI) eller med 0-((cyano(etoksykarbonyl)-metylen)amino)-1,1,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat (TOTU; Konig et al., Proe, 21. Europ. Peptide Symp., 1990 (red. Giralt, Andreu), Escom, Leiden, 1991, s. 143) eller andre vanlige aktiveringsreagenser i peptidkj emien. ;Foruten de frie guanidiner med formel III kan guanidinsalter også anvendes i reaksjonen med forbindelsene med formel II, fra hvilke de frie guanidiner deretter fremstilles in situ eller i et separat trinn ved hjelp av en base. Reaksjonen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel II med guanidinet (derivatet) med formel III utføres fortrinnsvis på kjent måte i et protisk eller aprotisk, polart men inert, organisk løsningsmiddel. I dette tilfellet har løsningsmidler som metanol, isopropanol, tert.-butanol, dimetylformamid eller tetrahydrofuran, ved temperaturer fra 0 °C opp til koketempera-turen for disse løsningsmidler, vist seg egnet, f.eks. i reaksjonen av metylestere (X = metoksy) eller etylestere (X = etoksy) med guanidiner. Reaksjonene av forbindelsene av typen COX med saltfrie guanidiner utføres fordelaktig i aprotiske, inerte løsningsmidler, slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller dioksan, hvis ønskelig med tilsetning av en base som f.eks, kalium-tert.-butoksid eller natriummetoksid. Vann kan imidlertid også anvendes som et løsningsmiddel i reaksjonen av forbindelser med formel II med guanidiner, f.eks. ved anvendelse av en base som natrium-hydroksid. Hvis X f.eks. er klor, blir reaksjonen fordelaktig utført med tilsetning av et syrefjerningsmiddel, f.eks. en ytterligere base, eller i nærvær av overskudd av guanidin (derivat) for binding av den resulterende hydrohalogensyre. Reaksjonsblåndingen opparbeides, og hvis ønskelig renses reaksjonsproduktet deretter ved hjelp av de vanlige kjente prosesser for fagfolk. ;Beskyttende grupper som eventuelt fremdeles er til stede i produktene oppnådd fra forbindelsene med formlene II og III fjernes deretter ved hjelp av standardprosesser. Tert.-butylestergrupper blir f.eks. omdannet til karboksylsyre-grupper ved behandling med trifluoreddiksyre, benzylgrupper fjernes ved hydrogenering, eller fluorenylmetoksykarbonyl-grupper fjernes ved hjelp av sekundære aminer. Hvis ønskelig blir deretter ytterligere reaksjoner utført ved hjelp av standardprosesser, f.eks. acyleringsreaksjoner eller for-estringsreaksjoner. En omdannelse til et fysiologisk tolerer-bart salt eller en prodroge kan dessuten deretter utføres ved hjelp av kjente prosesser. ;Startkomponentene med formlene II og III, som blir sammenbundet for å gi forbindelsene med formel I, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved, eller analogt med, prosesser beskrevet i litteraturen. Fremstillingen av startkomponentene med formel II er illustrert som et eksempel i det følgende skjema 1, foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til denne syntese eller disse startkomponenter. Det gir ikke noen problemer for fagfolk å utføre modifikasjonene av den viste syntese som er nødvendig for fremstilling av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. ;Karboksybenzaldehydet med formel IV kan således f.eks. omsettes, f.eks. i nærvær av pyridin og piperidin, med malonsyreestersaltet med formel IV for å gi kanelsyrederivatet med formel VI, som etter hydrogenering, f.eks. i nærvær av palladium på karbon, gir forbindelsen med formel VII. Etter aktivering av karboksylsyregruppen kan forbindelsen med formel VII kondenseres med 2,3-diaminopropionsyrederivatet med formel VIII for å gi forbindelsen med formel IX (skjema 1). Kondensa-sjonen kan f.eks. utføres i nærvær av TOTU eller et annet ;vanlig middel for aktivering av karboksylsyrer. ;I formel VIII kan Y være gruppen R<5->S02- som er til stede i sluttforbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, og som deretter kan forbli i molekylet, eller Y kan være en gruppe som temporært beskytter aminogruppen i 2-posisjonen, og som på et senere stadium fjernes for å gi en fri aminogruppe, som deretter kan omdannes til en R<5->S02-NH-gruppe ved hjelp av standardprosedyrer for fremstilling av sulfonamider, f.eks. ved omsetning av det frie amin med et sulfonylklorid med formel R<5->S02-C1. Et eksempel på en beskyttende gruppe som betegner Y er benzyloksykarbonylgruppen (Z-gruppe), som kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. Sulfo-nylklorider med formel R<5->S02-C1 og andre sulfonsyrederivater egnet for innføring av gruppen R<5->S02 er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i overensstemmelse med, eller analogt med, prosedyrer beskrevet i litteraturen. Istedenfor tert.-butylesteren til stede i forbindelsene med formlene VIII og IX kan andre estere være til stede som enten kun temporært beskytter syregruppen eller som også kan være til stede i sluttforbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, og kan forbli i molekylet. Forbindelser analoge med forbindelsen med formel VI kan også oppnås ved hjelp av andre prosesser for omdannelse av en karbonylgruppe til et alken, f.eks. ved hjelp av en Wittig-reaksjon. ;Forbindelsene med formel IX er eksempler på forbindelser med formel II hvori X er metoksy. Disse forbindelser og analoge forbindelser som oppnås fra syntesen beskrevet ovenfor, og som inneholder en gruppe som er et aktivert karboksylsyrederivat, kan omsettes direkte med forbindelsene med formel III. Forbindelsene fremstilt ved den ovenfor beskrevne syntese kan imidlertid også først omdannes under standardbetingelser ved spaltning av metylestergruppen eller en annen estergruppe til stede i den aktuelle posisjon i forbindelsene med formel IX til de tilsvarende karboksylsyrer, som deretter omsettes med guanidinene med formel III etter aktivering in situ, f,eks. med TOTU eller DCCI, eller etter omdannelse til et aktivert karboksylsyrederivat. Hvis det som aktiverte syrederivater er tilsiktet å fremstille f.eks. karboksylsyrekloridene (formel II, X = Cl), kan denne omdannelse f.eks. utføres ved anvendelse av tionylklorid. Hvis det er tilsiktet å fremstille f.eks. metylesterne (formel II, X = metoksy) fra karboksylsyrene, kan dette utføres ved behandling med gass- ■ formig hydrogenklorid i metanol. Andre aktiverte syrederivater kan fremstilles på kjent måte fra karboksylsyrekloridene, eller direkte fra karboksylsyrene som de er basert på (formel II, X = OH). Et eksempel er imidazolidene (formel II, X = 1-imidazolyl), som oppnås ved behandling av syrene med karbonyl-diimidazol (jf. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 ;(1962)), eller de blandede anhydrider som f.eks. oppnås ved omsetning med klormaursyreestere, slik som etylklorformiat, eller med tosylklorid i nærvær av aminer, slik som trietylamin, i et inert løsningsmiddel. Et antall egnede metoder for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater er angitt med detaljer for kildelitteratur i J. March. Advanced Organic Chemistry, 3. utg., John Wiley & Sons, 1985, s. 350. Forbindelsene med formel I er verdifulle, farma-søytisk aktive ingredienser som f.eks. er egnet for terapi og profylakse av bensykdommer, tumorsykdommer eller kardiovaskulære sykdommer. Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tolererbare salter kan administreres til dyr, fortrinnsvis til pattedyr, og spesielt til mennesker, som farma-søytiske midler for terapi eller profylakse. De kan administreres alene eller i blandinger med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater som tillater enteral eller parenteral administrering, og som aktiv bestanddel inneholder en effektiv dose av minst én forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk tolererbare salter, i tillegg til vanlige farmasøytisk uskadelige bærere og/eller additiver. Foreliggende oppfinnelse angår derfor også forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter for anvendelse som farmasøytiske midler, anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter, for fremstilling av farmasøytiske midler for terapi og profylakse av sykdommene nevnt ovenfor eller nedenfor, f.eks. for terapi og profylakse av bensykdommer, og også anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter, for terapi og profylakse av disse sykdommer. Foreliggende oppfinnelse angår dessuten farmasøyt-iske preparater eller farmasøytiske sammensetninger som inneholder en effektiv dose av minst én forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk tolererbare salter, i tillegg til en vanlig farmasøytisk uskadelig bærer. De farmasøytiske midler kan administreres oralt, f.eks. i form av piller, tabletter, lakkerte tabletter, belagte tabletter, granuler, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, siruper, emulsjoner, suspensjoner eller aerosol-blandinger. Administrering kan imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant, i form av injeksjonsløsninger eller infusjonsløsninger, mikrokapsler, implantater eller stenger, eller perkutant eller topisk, f.eks. i form av salver, løsninger eller tinkturer, eller på andre måter, f.eks. i form av aerosoler eller nesesprayer. De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på en måte som er kjent og familiær for en fagperson, farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere anvendes i tillegg til forbindelsen(e) med formel I og/eller dens fysiologisk tolererbare salter. For produksjon av piller, tabletter, belagte tabletter og harde gelatinkapsler er det f.eks. mulig å anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter etc. Bærere for myke gelatinkapsler og suppositorier er f.eks. fettstoffer, vokser, halvfaste og flytende polyoler, naturlige eller herdede oljer etc. Egnede bærere for produksjon av løsninger, f.eks. injeksjonsløsninger eller emulsjoner eller siruper, er f.eks. vann, alkoholer, glyserol, polyoler, sukrose, invertsukker, glukose, vegetabilske oljer etc. Egnede bærere for mikrokapsler, implantater eller stenger er f.eks. kopolymerer av glykolsyre og melkesyre. De farmasøytiske preparater inneholder vanligvis ca. 0,5-90 vekt% av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter. Mengden av den aktive ingrediens med formel I og/eller dens fysiologisk tolererbare salter i de farmasøytiske preparater er vanligvis 0,2-500 mg, fortrinnsvis 1-200 mg. I tillegg til de aktive ingredienser og bærere kan de farmasøytiske preparater dessuten inneholde additiver, slik som f.eks. fyllstoffer, desintegrasjonsmidler, bindemidler, smøremidler, fuktemidler, stabilisatorer, emulgatorer, konser-veringsmidler, søtstoffer, fargestoffer, smaksstoffer eller aromastoffer, fortykningsmidler, fortynningsmidler, buffer-stoffer og også løsningsmidler eller midler for å oppnå en depoteffekt, og også salter for endring av det osmotiske trykk, beleggingsmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter. I tillegg til minst én forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk tolererbare salter kan de dessuten også inneholde én eller flere andre terapeutisk eller profylaktisk aktive ingredienser. Forbindelsene med formel I er antagonister av vitronektinreseptoren og inhibitorer av celleadhesjon. De har . f.eks. evnen til å inhibere bindingen av osteoklaster til ben-overflaten og derved inhibere benresorpsjon av osteoklaster. Virkningen av forbindelsene med formel I kan f.ekB. demon-streres i en analyse hvori inhiberingen av bindingen av vitronektin til celler som inneholder vitronektinreseptoren, bestemmes. Detaljer for en slik analyse er gitt nedenfor. Som vitronektinreseptorantagonister er forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tolererbare salter generelt egnet for terapi og profylakse av sykdommer som er basert på inter-aksjonen mellom vitronektinreseptorer og deres ligander i celle-celleinteraksjonsprosesser eller celle-matriksinter-aksjonsprosesser, eller som kan være påvirket av en inhibering av interaksjoner av denne typen, eller for deres forebyggelse, lindring eller helbredelse er en inhibering av interaksjoner av denne typen ønsket. Som forklart i begynnelsen, spiller slike interaksjoner f.eks. en rolle ved benresorpsjon, angiogenese eller proliferasjon av celler i den vaskulære glatte muskulatur. Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tolererbare salter er derfor f.eks. egnet for lindring eller helbredelse av sykdommer som i det minste delvis forårsakes av en uønsket grad av benresorpsjon, angiogenese eller proliferasjon av celler i den vaskulære glatte muskulatur. Bensykdommer mot hvilke forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes til behandling og forebyggelse, er spesielt osteoporose, hyperkalsemi, osteo-peni, f.eks. forårsaket av metastaser, dentale sykdommer, hyperparatyreoidisme, periartikulære erosjoner ved reumatoid artritt og Pagets sykdom. Forbindelsene med formel I kan dessuten anvendes for lindring, forhindring eller terapi av bensykdommer som er forårsaket av en glukokortikoid-, steroid-eller kortikosteroidterapi, eller av mangel på kjønns-hormon (er) . Alle disse sykdommer er kjennetegnet ved tap av bensubstans som er basert på mangel på likevekt mellom bendannelse og bendestruksjon, og som kan påvirkes gunstig ved inhibering av benresorpsjon av osteoklaster. Forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter kan også med fordel anvendes som en inhibitor av benresorpsjon, f.eks. ved terapi eller profylakse av osteoporose, i kombinasjon med konvensjonelle osteoporosebehandlinger, f.eks. i kombinasjon med bifosfonater, østrogener, østrogen/proges-teron, østrogenagonister/-antagonister, kalsitonin, vitamin D-analoger, veksthormonutskillende midler eller natriumfluorid. Administrering av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter, og av andre aktive ingredienser som er effektive ved behandling eller profylakse av osteoporose, slik som de ovenfor oppførte, kan finne sted samtidig eller sekvensielt, i enhver rekkefølge og sammen eller separat. For anvendelse i en slik kombinasjonsbehandling eller profylakse kan forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter, og én eller flere andre aktive ingredienser, slik som de ovenfor oppførte, sammen være til stede i ett enkelt farmasøytisk preparat, f.eks. tabletter eller granuler, eller de kan være til stede i to eller flere separate farmasøytiske preparater som kan være inneholdt i en enkelt pakning eller i to eller flere separate pakninger. Anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter i en slik kombinasjonsterapi eller profylakse, og deres anvendelse ved fremstilling av farmasøyt-iske midler for en slik kombinasjonsterapi eller profylakse, er også tatt i betraktning. Farmasøytiske preparater som omfatter effektive mengder av minst én forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk tolererbare salter, sammen med minst én annen aktiv ingrediens som er effektiv ved behandling eller profylakse av osteoporose eller inhibering av benresorpsjon, slik som de ovenfor oppførte, sammen med en vanlig farmasøytisk uskadelig bærer er tatt i betraktning. Foruten å anvendes som inhibitorer av benresorpsjon av osteoklaster, kan forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tolererbare salter anvendes som inhibitorer av tumorvekst og tumormetastase, som antiinflammatoriske midler for terapi eller profylakse av kardiovaskulære sykdommer, slik som arteriosklerose eller restenose, eller for terapi eller profylakse av nefropatier eller retinopatier, slik som f.eks. diabetisk retinopati. Som inhibitorer av tumorvekst eller tumormetastase kan forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tolererbare salter også fordelaktig anvendes i kombinasjon med konvensjonell cancerterapi. Eksempler på konvensjonell cancerterapi er gitt av Bertino (red.), Encyclopedia of Cancer, Academic Press, 1997. Ved anvendelse av forbindelsene med formel I kan dosen variere innen brede grenser og kan, hvilket er vanlig, tilpasses de individuelle betingelser i hvert individuelt tilfelle. Den avhenger f.eks. av den anvendte forbindelse eller beskaffenheten og alvorligheten av sykdommen som skal behandles, og av hvorvidt en akutt eller kronisk tilstand behandles eller hvorvidt profylakse utføres. For oral administrering er den daglige dose generelt 0,01-100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1-50 mg/kg, spesielt 0,1-5 mg/kg, f.eks. 0,3-0,5 mg/kg, for å oppnå effektive resultater hos en voksen person med vekt på ca. 75 kg (i hvert tilfelle i mg pr. kg kroppsvekt). For intravenøs administrering er den daglige dose også generelt ca. 0,01-100 mg/kg, fortrinnsvis 0,05-10 mg/kg (i hvert tilfelle pr. kg kroppsvekt). Den daglige dose kan deles, spesielt i tilfellet med administrering av forholdsvis store mengder, i flere, f.eks. 2, 3 eller 4, deladministreringer. Avhengig av individuell oppførsel kan det som vanlig være nødvendig å avvike oppover eller nedover fra den angitte daglige dose. Foruten anvendelse som farmasøytisk aktive ingredienser kan forbindelsene med formel I også anvendes som vehikler eller bærere av aktive ingredienser for å transportere den aktive ingrediens spesifikt til virkningsstedet (= legemiddel-målretting; se f.eks. Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 100, red. Born, G.V.R. et al., Springer Verlag, som er inkorporert heri ved referanse). De aktive ingredienser som skal transporteres, er spesielt de som kan anvendes for behandling av de ovennevnte sykdommer. Forbindelsene med formel I og deres salter kan dessuten anvendes for diagnostiske formål, f.eks. for diagnoser in vi tro, og som hjelpemidler ved biokjemiske undersøkelser hvori blokkering av vitronektinreseptoren eller påvirkning av celle-celle- eller celle-matriksinteraksjoner er ønsket. De kan dessuten anvendes som syntetiske intermediater for fremstilling av andre forbindelser, spesielt av andre farmasøytisk aktive ingredienser, som kan oppnås fra forbindelsene med formel I, f.eks. ved modifikasjon eller innføring av radikaler eller funksjonelle grupper. ;Eksempler ;Produktene ble identifisert via massespektra (MS) og/eller NMR-spektra. Avhengig av hvordan det siste syntese-trinn og/eller opparbeidelsesprosedyrer, f.eks. frysetørking, ble utført, ble forbindelsene i noen tilfeller oppnådd delvis eller fullstendig i form av et salt, f.eks. i form av et eddiksyresalt, trifluoreddiksyresalt eller saltsyresalt. ;Eksempel l ;( 25)- 2-( naftalen- 1- sulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;;a) 4-( 2- metoksykarbonylvinyl) benzosyre ;18,74 g (0,12 mol) monometylmalonatkaliumsalt ble ;suspendert i 18 ml pyridin. 15,01 g (0,1 mol) 4-karboksybenz-' aldehyd og 0,85 g (0,01 mol) piperidin ble tilsatt ved romtemperatur under omrøring. Blandingen ble tilbakeløpskokt inntil utviklingen av C02 var ferdig (ca. 2 timer), deretter ble ytterligere 60 ml pyridin tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløpskoking i ytterligere 1 time. Reaksjonsblåndingen ble behandlet under omrøring med 500 ml is og 110 ml ;konsentrert saltsyre. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt 1 ytterligere 20 minutter, og produktet ble filtrert fra under sug, vasket med vann og rekrystallisert fra isopropanol. Utbytte 12,85 g. ;<1>H-NMR (200 MHZ, d6-DMSO) : 8 = 3,75 (S, 3 H, OCH3); 6,76 (d, J = 15 Hz, 1 H, CHCOOCH3); 7,73 (d, J = 15 Hz, 1 H, Ar-CH); 7,84 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H); 7,98 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H); 13,11 (s, bred, 1 H, COOH). ;MS (CI<+>): m/e = 207,2 (M + H<+>). ;HPLC: RP18 Nucleosil 300-5-C18, 250 x 4 mm; buffer A: H20, 0,1 % trifluoreddiksyre (TFA); buffer B: acetonitril ;(80 % v/v)/H20 (20 % v/v), 0,1 % TFA; gradient: først 5 minutter 90 % buffer A/10 % buffer B, deretter i 20 minutter til 90 % buffer B, deretter 5 minutter 90 % buffer B; strømnings-hastighet 1 ml/minutt; Rt = 18,05 minutter. ;b) 4-( 2- metoksykarbonylety1) benzosyre ;8 g (38,8 mmol) 4-(2-metoksykarbonylvinyl)benzosyre ;ble suspendert i 250 ml dioksan og hydrogenert i 7 timer ved romtemperatur over Pd/C (10 % styrke) ved 1 bar hydrogen. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Utbytte 8,05 g. ;<1>H-NMR (200 MHz, d6-DMS0): 5 = 2,67 (t, J = 8 Hz, ;2 H, CH.2-COOCH3); 2,93 (t, J = 8 Hz, 2 H, Ar-CH2); 3,59 (s, ;3 H, OCH3); 7,86 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H); 12,80 (s, bred, ;1 H, COOH). ;MS (CI<+>): m/e = 209,2 (M + H<+>). ;HPLC: RP18 Nucleosil 300-5-C18, 250 x 4 mm; buffer A: H20, 0,1 % TFA; buffer B: acetonitril (80 % v/v)/H20 (20 % v/v), 0,1 % TFA; gradient: først 5 minutter 90 % buffer A, 10 % buffer B, deretter i 20 minutter til 90 % buffer B, deretter 5 minutter 90 % buffer B; strømningshastighet ;1 ml/minutt; Rt = 17,03 minutter. ;c) Tert.- butyl-( 2 S)- 2- benzyloksykarbonylamino- 3-( 4-( 2-metoksykarbonylety1) benzoylamino) propionat ;354 mg (1,7 mmol) 4-(2-metoksykarbonylety1)benzosyre og 500 mg (1,7 mmol) tert.-butyl-(2S)-3-amino-2-benzyloksy-karbonylaminopropionat ble oppløst i 3 ml dimetylformamid og ;behandlet med 557 mg (1,7 mmol) 0-((cyano(etoksykarbony1)-metyliden)amino)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TOTU) og 204 mg (1,7 mmol) diisopropyletylamin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer ved pH 7-8. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket tre ganger med KHS04-løsning og NaHC03-løsning inntil nøytralitet. Den organiske fase ble separert og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet ved destil-lasjon i vakuum. Utbytte 770 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 485,2 (M + H<+>). ;d) ( 2 S)- 2- amino- 3-( 4-( 2- metoksvkarbonvletvl)- benzoyl-amino)- propionsvre- tert.- butylester ;6,88 g (14,2 mmol) tert.-butyl-(2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-(2-metoksykarbonylety1)benzoylamino)-propionat ble oppløst i 200 ml metanol, og 852 mg (14,2 mmol) eddiksyre ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 7 timer ved romtemperatur over Pd/C (5 % styrke) ved 1 bar hydrogen. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble vasket med n-heptan og tørket i vakuum. Utbytte 6,9 g. ;MS (ES<+>): m/e = 351,2 (M + H<+>). ;e) ( 2 S)- 3-( 4-( 2- metoksvkarbonvletvl)- benzoylamino)-2-( naftalen- l- sulfonylamino)- propionsvre- tert.- butvlester ;0,123 g (0,35 mmol) (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksy-karbonyletyl)-benzoylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 2 ml dimetylformamid og behandlet med 0,196 ml ;(1,4 mmol) trietylamin og 0,159 g (0,7 mmol) 1-naftalensulfo-nylklorid. Løsningen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i diklormetan, og løsningen ble vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel ved eluering med n-heptan/etylacetat (1/1). Utbytte 47 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 541,3 (M + H<+>). ;f) ( 2S)- 2-( naftalen- l- sulfonylamino)- 3- f 4- f 2-( 1, 4, 5. 6-tetrahvdropvrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoyl-amino )- propionsyre- tert.- butvlester ;47 mg (0,087 mmol) (2S)-3-(4-(2-metoksykarbonyletyl)-benzoylamino)-2-(naftalen-l-sulfonylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 2 ml dimetylformamid, og 86 mg ;(0,87 mmol) 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin ble tilsatt. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert på kiselgel ved eluering med diklormetan/metanol (1/1), etterfulgt av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (85/15/1,5/1,5). Utbytte 46 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 608,3 (M + H<+>). ;g) f 2 S)- 2-( naftalen- l- sulfonylamino)- 3-( 4- f 2 -( 1, 4, 5, 6-tetrahvdropvrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoyl-amino )- propionsvre ;45 mg (0,074 mmol) (2S)-2-(naftalen-l-sulfonylamino)-3-(4-(2-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 2 ml diklormetan, og 2 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble ;fjernet i vakuum, og toluen ble tilsatt til resten og deretter fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril/vann (1/1) og lyofilisert. Utbytte 50 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 552 (M + H<+>). ;Eksempel 2 ;( 2S)- 2-( kinolin- 8- sulfonylamino)- 3- f4-( 2 -( 1. 4. 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;;a) ( 2S)- 3-( 4- f 2- metoksykarponyletYl)- benzoylamino)- 2 - ( kinolin- 8- sulfonylamino)- propionsvre- tert.- butylester ;0,123 g (0,35 mmol) (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksy-karbonyletyl)-benzoylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 2 ml dimetylformamid og behandlet med 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamin og 0,159 g (0,7 mmol) 8-kinolinsulfo-nylklorid. Løsningen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i diklormetan, og løsningen ble vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel ved eluering med n-heptan/etylacetat (1/1). Utbytte 67 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 542,2 (M + H<+>). ;b) ( 2S)- 2-( kinolin- 8- sulfonvlamino)- 3-( 4-( 2- f 1. 4, 5. 6-tetrahydropvrimidin- 2- ylkarbamovl)- etyl)- benzoyl-amino )- propionsyre- tert.- butylester 65 mg (0,12 mmol) (2S)-3-(4-(2-metoksykarbonyletyl)-benzoylamino)-2-(kinolin-8-sulfonylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 1 ml dimetylformamid, og 59 mg (0,6 mmol) 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin ble tilsatt. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert på kiselgel ved eluering med diklormetan/metanol (1/1), etterfulgt av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (85/15/1,5/1,5). Utbytte 72 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 609,3 (M + H<+>). ;c) ( 2S)- 2-( kinolin- 8- sulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5, 6-tetrahvdropvrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoyl-amino )- propionsvre ;72 mg (0,11 mmol) (2S)-2-(kinolin-8-sulfonylamino)-3-(4-(2-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzo-ylamino ) -propionsyre-tert . -butylester ble oppløst i 2 ml diklormetan, og 2 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og toluen ble tilsatt til resten og deretter fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril/vann (1/1) og lyofilisert. Utbytte 54 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 553 (M + H<+>). ;Eksempel 3 ;( 2S)-2-( 4- acetylaminobenzensulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5. 6-tetrahydropvrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)-<p>ropionsvre ;;a) ( 2S)- 2-( 4- acetylaminobenzensulfonylamino)- 3- f 4— f 2— metoksvkarbonvletvl)- benzoylamino)- propionsvre- tert.-butylester ;0,123 g (0,35 mmol) (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksy-karbonyletyl)-benzoylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 2 ml dimetylformamid og behandlet med 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamin og 0,164 g (0,7 mmol) 4-acetylamino-benzensulf onylklorid. Løsningen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i diklormetan, og løsningen ble vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel under eluering med n-heptan/etylacetat (1/2). Utbytte 90 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 548 (M + H<+>). ;b) ( 2S )- 2- f 4- acetylaminobenzensulfonylamino)- 3-( 4- f 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)-benzoylamino)- propionsyre- tert.- butylester 87 mg (0,16 mmol) (2S)-2-(4-acetylaminobenzensulfonylamino)-3-(4-(2-metoksykarbonylety1)-benzoylamino)-propionsyre-tert . -butylester ble oppløst i 1 ml dimetylformamid, og 79 mg (0,8 mmol) 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert på kiselgel under eluering med diklormetan/metanol (1/1), etterfulgt av diklormetan/metanol/eddik-Byre/vann (85/15/1,5/1,5). Utbytte 57 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 615,3 (M + H<+>). ;c) ( 2 S)- 2-( 4- acetylaminobenzensulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)-benzoylamino)- propionsyre 57 mg (0,09 mmol) (2S)-2-(4-acetylaminobenzensuIfo-nylamino)-3-(4-(2-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 2 ml diklormetan, og 2 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og toluen ble tilsatt til resten og deretter fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril/vann (1/1) og lyofilisert. Utbytte 42 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 559,2 (M + H<+>). ;Eksempel 4 ;( 2S)- 2-( 2-( l, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoy1)- benzen-sulf onylamino )- 3-( 4-( 2-( 1. 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- yl-karbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;;a) 2 -(( IS )- 1- tert.- butoksykarbonyl- 2- 1 4- f 2- metoksv-karbonyletyl)- benzoylamino)- etylsulfamoyl)- benzo-syremetylester ;0,123 g (0,35 mmol) (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksy-karbonyletyl)-benzoylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 2 ml dimetylformamid og behandlet med 0,196 ml ;(1,4 mmol) trietylamin og 0,164 g (0,7 mmol) 2-(metoksykarbo-ny 1) -benzensulf onylklorid. Løsningen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i diklormetan, og løsningen ble vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel under eluering med n-heptan/etylacetat (1/1). Utbytte 75 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 549 (M + H<+>). ;b) ( 2S)- 2-( 2-( 1. 4, 5, 6- tetrahvdropyrimidin- 2- ylkarba-moyl)- benzensulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( l, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- vlkarbamovl)- etyl)- benzoylamino)-propionsyre- tert.- butylester 75 mg (0,13 mmol) 2-((IS)-1-tert.-butoksykarbonyl-2-(4-(2-metoksykarbonylety1)-benzoylamino)-etylsulfamoyl)-benzo-syremetylester ble oppløst i 1 ml dimetylformamid, og 68 mg (0,69 mmol) 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert på kiselgel ved eluering med diklormetan/metanol (1/1), etterfulgt av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (85/15/1,5/1,5). Utbytte 54 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 683,3 (M + H<+>). ;c) ( 2S)- 2-( 2-( l, 4. 5. 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarba-movl)- benzensulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropvrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)-propionsyre 54 mg (0,08 mmol) (2S)-2-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-benzensulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 2 ml diklormetan, og 2 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og toluen ble tilsatt til resten og deretter fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril/vann (1/1) og lyofilisert. Utbytte 34 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 627 (M + H<+>). ;Generell prosedyre 1 ( syntese av forbindelsene ifølge eksempler 5- 24) ;Trinn a: Reaksjon med sulfonvlkloridet ;0,2 g (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksykarbonyletyl)-benzoylamino)-propionsyre-tert.-butylester ble oppløst i 2 ml dimetylformamid og behandlet med 4 molarekvivalenter trietylamin og 2 molarekvivalenter av det egnede sulfonylklorid. Løsningen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i diklormetan, og løsningen ble vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel under eluering med n-heptan/etylacetat (1/1). ;Trinn b: Dannelse av acyl<q>uanidinet ;Produktet fra trinn a ble oppløst i 1 ml dimetylformamid, og 5 molarekvivalenter 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert på kiselgel ved eluering med diklormetan/metanol (l/l), etterfulgt av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (85/15/1,5/1,5). ;Trinn c: Spaltning av tert.- butvlesteren ;Produktet fra trinn b ble oppløst i 2 ml diklormetan, og 2 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og toluen ble tilsatt til resten og deretter fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril/vann (1/1) og lyofilisert. ;Eksempel 5 ;l 2S)- 2- f4- tert.- butylbenzensulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5. 6-tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)-propionsyre ;;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 4-tert.-butyl-benzensulf onylklorid i trinn a. ;Eksempel 6 ( 2 S)- 2-( propan- l- Bulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1. 4. 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av propan-l-sulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 7 ( 2S)- 2-( 2- fenyletensulfonylamino)- 3- 1 4- f 2- f 1, 4, 5, 6- tetrahvdropyrimidin- 2- ylkarbamovl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av trans-betastyren-sulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 8 f 2 S)- 2-( 4- propylbenzensulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 4-{n-propyl)- " benzensulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 9 ( 2S)- 2-( 2- metylpropan- l- sulfonylamino)- 3- f 4-( 2- f 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- vlkarbamovl)- etvl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 2-metylpropan-l-sulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 10 ( 2 S)- 2-( 4- butoksybenzensulfonylamino)- 3-( 4- f 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbarrtoyl >- etyl) - benzoylamino) - propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 4-(n-butoksy)-benzensulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 11 ( 2S)- 2-( 2- cyanoben2ensulfonylamino)- 3-( 4-( 2- f1, 4, 5. 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 2-cyanobenzen-sulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 12 ( 2S\- 2- f 7. 7- dimetyl- 2- oksobisvklo f 2. 2. 11hept- l- vlmetansulfo-nylamino)- 3-( 4-( 2- f1, 4, 5. 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamovl)-etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 10-kamfersulfonyl-klorid i trinn a. ;Eksempel 13 ( 2S)- 2 -( 4- klorbenzensulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5. 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etvl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 4-klorbenzensulfo-nylklorid i trinn a. ;Eksempel 14 < 2 S)- 2-( 3- klorbenzensulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( l, 4, 5, 6- tetrahydropvrimidin- 2- vlkarbamovl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 3-klorbenzensulfo-nylklorid i trinn a. ;Eksempel 15 ( 2S) - 3- ( 4-( 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropvrimidin- 2- vlkarbartioyl) - etyl)- benzoylamino)- 2 - 1 3- trifluormetvlbenzensulfonylamino)-propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 3-trifluormetyl-benzensulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 16 1 2S)- 2 -( 4- metoksybenzensulfonylamino)- 3-( A - I 2 - 1 1, 4. 5. 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etvl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 4-metoksybenzen-sulf onylklorid i trinn a. ;Eksempel 17 ( 2S)- 2- benzensulfonylamino- 3-( 4-( 2-( l, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av benzensulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 18 ( 2S)- 3- f 4-( 2 -( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamovl)-etvl)- benzoylamino)- 2-( tiofen- 2- sulfonylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 2-tiofensulfonyl-klorid i trinn a. ;Eksempel 19 ( 2 S)- 2 - i bifenvl- 4- sulfonvlamino)- 3-( 4-( 2-( 1. 4, 5. 6- tetrahydropvrimidin- 2- ylkarbamoyl) - etyl) - benzoylamino) - propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 4-bifenylsulfonyl-klorid i trinn a. ;Eksempel 20 ( 2 S)- 2 -( naftalen- 2- sulfonylamino)- 3- i 4-( 2 -( 1 , 4, 5, 6- tetrahvdropyrimidin- 2- vlkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 2-naftalensulfonyl-klorid i trinn a. ;Eksempel 21 ( 2S)- 3-( 4-( 2-( l, 4. 5, 6- tetrahvdropyrimidinT2- ylkarbamoyl)-etyl)- benzoylamino)- 2- f 2. 4, 6- trimetvlbenzensulfonylamino)-propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 2,4,6-trimetyl-benzensulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 22 ( 2S)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropvrimidin- 2- ylkarbamoyl)-etyl)- benzoylamino)- 2 -( 4- trifluormetvlbenzensulfonylamino)— propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av 4-trifluormetyl-benzensulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 23 < 2S>— 2— <butan- 1- sulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( l, 4, 5, 6- tetrahvdropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl>- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av butan-l-sulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 24 ( 2S)- 2- metansulfonylamino- 3- f 4— f 2— f 1, 4, 5, 6- tetrahvdropvri-midin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 1 ved anvendelse av metansulfonylklorid i trinn a. ;Generell prosedyre 2 ( syntese av forbindelsene ifølge eksempler 25- 27) ;Trinn a: Reaksjon med sulfonvlkloridet ;0,1 g (2S)-2-amino-3-{4-(2-karboksyetyl)-benzoyl-amino) -propionsyre-tert. -butylesterhydroklorid ble oppløst i 3 ml dimetylformamid og behandlet med 3 molarekvivalenter diisopropyletylamin og 2 molarekvivalenter av det egnede sulfonylklorid ved 0 °C. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved 0 °C. Reaksjonsblandingén ble fortynnet ved tilsetning av etylacetat, og løsningen ble vasket to ganger med vandig kaliumhydrogensulfatløsning og én gang med mettet, vandig natriumkloridløsning. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (97,5/2,5/0,25/0,25). ;Trinn b: Dannelse av acvl<q>uanidinet ;Produktet fra trinn a ble oppløst i 2 ml tetrahydrofuran, og 1,2 molarekvivalenter 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 4 molarekvivalenter diisopropyletylamin og 1,1 molarekvivalenter 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat ble tilsatt. Reaksjonsblandingén ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og resten ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket to ganger med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og én gang med mettet, vandig natriumkloridløsning. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel ved eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (85/15/1,5/1,5), etterfulgt av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (9/1/0,1/0,1). ;Trinn c: Spaltning av tert,- butvlesteren ;Produktet fra trinn b ble oppløst i 1,5 ml trifluoreddiksyre/vann (95/5). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og toluen ble tilsatt til resten og deretter fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril/vann (1/1) og lyofilisert. ;Eksempel 25 ;( 2 S)- 2-( propan- 2- sulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1. 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 2 ved anvendelse av propan-2-sulfonylklorid i trinn a. ;Eksempel 26 f 2S)- 2- klormetansulfonvlamino- 3- f 4-( 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 2 ved anvendelse av klormetansulfonyl-klorid i trinn a. ;Eksempel 27 f2S)- 3- f4- f 2 -( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- vlkarbamoyl)-etyl)- benzoylamino)- 2 -( 2 , 2 , 2- trifluoretansulfonylamino)-propionsyre ;Tittelforbindelsen ble syntetisert i overensstemmelse med generell prosedyre 2 ved anvendelse av 2, 2,2-trifluoretan-sulf onylklorid i trinn a. ;Eksempel 28 f 2 S)- 2 -( 4- tert.- butylbenzensulfonylamino)- 3- 1 4- f 2-( 1, 4, 5, 6-tetrahydropvrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)-propionsyreetvlester ;700 mg (2S)-2-(4-tert.-butylbenzensulfonylamino)-3-(4-(2-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzo-ylamino) -propionsyre ble oppløst i 100 ml etanol, og is dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Reaksjonsløsningen ble kokt i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i diklormetan og vasket tre ganger med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert én gang med diklormetan, og den kombinerte organiske fase ble vasket to ganger med mettet, vandig natriumkloridløsning. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 2 N vandig saltsyre. Saltsyren ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i acetonitril og tilsatt til vann. Denne blandingen ble lyofilisert. Utbytte 480 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 586,4 (M + H)<+>. ;Eksempel 29 ;f 2S)- 2- f 4- tert.- butylbenzensulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)-propionsyreisopropylester ;;700 mg {2S)-2-(4-tert.-butylbenzensulfonylamino)-3-( 4- ( 2- ( 1 , 4 , 5 , 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzo-ylamino) -propionsyre ble oppløst i 100 ml isopropanol, og 15 dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Reaksjons-løsningen ble kokt i 2,5 dager. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i diklormetan og vasket tre ganger med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert én gang med diklormetan, og den kombinerte organiske fase ble vasket to ganger med mettet, vandig natriumkloridløsning. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 2 N vandig saltsyre. Saltsyren ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i acetonitril og tilsatt til vann. Denne blandingen ble lyofilisert. Utbytte 444 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 600,4 (M + H)<+.>;Eksempel 30 ;( 2S)- 2- fnaftalen- l- sulfonylamino)- 3- ( 4- f 2-( 1. 4, 5, 6- tetrahydropvrimidin- 2- vlkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsvre- ;etvlester ;;590 mg (2S)-2-(naftalen-l-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoyl-amino ) -propionsyre ble oppløst i 80 ml etanol, og 12 dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Reaksjonsløsningen ble kokt i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i diklormetan og vasket tre ganger med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert én gang med diklormetan, og den kombinerte organiske fase ble vasket to ganger med mettet, vandig natriumkloridløsning. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 2 N vandig saltsyre. Saltsyren ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i acetonitril og tilsatt til vann. Denne blandingen ble lyofilisert. Utbytte 381 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 580,3 (M + H)<+>. ;Eksempel 31 ;( 2S )- 2 -( naftalen- l- sulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 2- ylkarbamoyl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre- ;isopropylester ;;1,5 g (2S)-2-(naftalen-l-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoyl-amino ) -propionsyre ble oppløst i 250 ml isopropanol, og 1 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Reaksjonsløsningen ble kokt i 3 dager. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i diklormetan og vasket tre ganger med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert én gang med diklormetan, og den kombinerte organiske fase ble vasket to ganger med mettet, vandig natriumkloridløsning. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 2 N vandig saltsyre. Saltsyren ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i acetonitril og tilsatt til vann. Denne blandingen ble lyofilisert. Utbytte 950 mg. ;MS (ES+): m/e = 594,4 (M + H)<+>. ;Eksempel 32 ;{ 2S)- 2 -( naftalen- l- sulfonylamino)- 3-( 4-( 2-( l, 4. 5. 6- tetrahvdropyrimidin- 2- ylkarbamovl)- etyl)- benzoylamino)- propionsyre-isobutvlester ;;600 mg (2S)-2-(naftalen-l-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoyl-amino )-propionsyre ble oppløst i 12 ml isobutanol, og 0,1 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Reaksjonsløsningen ble kokt i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert på kiselgel ved eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (9/1/0,1/0,1). Produktet ble opp-løst i eddiksyre/vann og lyofilisert. Utbytte 250 mg. ;MS (ES<+>): m/e = 608,5 (M + H)<+.>;Farmakologisk testing ;Inhiberingen av benresorpsjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. bestemmes ved hjelp av en osteoklastresorpsjonstest ("PIT ASSAY"), f.eks. analogt med WO-A-95/32710, som er inkorporert heri ved referanse. ;Den inhibitoriske virkning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse mot vitronektinreseptoren 01^3 kan f.eks. bestemmes som beskrevet nedenfor. ;Test for måling av inhiberingen av binding av 293- celler til humant vitronektin ( Vn/ 293- celletest) ;1. Rensing av humant vitronektin ;Humant vitronektin isoleres fra humant plasma og renses ved affinitetskromatografi i overensstemmelse med frem-gangsmåten ifølge Yatohyo et al., Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292. ;2. Celletest ;293-celler, en human embryonisk nyrecellelinje, som blir kotransfektert med DNA-sekvenser for <xv- og p3-sub-enhetene av vitronektinreseptoren <xvP3 blir utvalgt for en høy ekspresjonshastighet (> 500 000 avp3-reseptorer/celle) i overensstemmelse med FACS-metoden. De utvalgte celler dyrkes og sorteres på nytt ved hjelp av FACS for å oppnå en stabil cellelinje (15 D) med ekspresjonsmengder > 1 000 000 kopier av avP3 Pr* celle.
En Linbro 96-brønners vevskulturplate med flat bunn belegges over natten ved 4 °C med humant vitronektin
(0,01 mg/ml, 0,05 ml/brønn) i fosfatbufret saltløsning (PBS) og blokkeres deretter med 0,5 % BSA (bovint serumalbumin). Oppløsninger av teststoffene fra 10<-10> mol/l til 2 x
10~<3> mol/l i glukoseinneholdende DMEM-medium prepareres, og 0,05 ml/brønn av løsningen tilsettes til platen i hvert tilfelle. Cellene som uttrykker høye nivåer av ctvp3 (f .eks.
15 D), suspenderes i glukoseinneholdende DMEM-medium, og suspensjonen justeres til et innhold på 25 000 celler/0,05 ml medium. 0,05 ml av denne cellesuspensjonen tilsettes til hver brønn, og platen inkuberes ved 37 °C i 90 minutter. Platen vaskes tre ganger med varm PBS for å fjerne ubundne celler. De bundne celler lyseres i sitratbuffer (25 mM, pH 5,0) som inneholder 0,25 % Triton X-100. Heksoseamidasesubstratet p-nitro-fenyl-N-acetyl-p-D-glukosaminidin tilsettes deretter, og platen inkuberes ved 37 °C i 90 minutter. Reaksjonen stanses med en glysinbuffer (50 mM)/EDTA (5 mM) (pH 10,4), og absorpsjonen i hver brønn måles ved 405-650 nm. Dataene analyseres i overensstemmelse med standardprosesser.
De følgende testresultater (inhibitoriske konsentra-sjoner IC5o) ble oppnådd.

Claims (17)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvor: radikalene R<1-> og R<2-> sammen er et mettet eller umettet, bivalent (C2-C9)-alkylenradikal; R3 er (d-Cfi) -alkyl, (Ci-C6) -alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl, cyano, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl eller CO-NH-tetra-hydropyrimidinyl; R4 er hydrogen eller (Ci - C6) -alkyl ; R<5> er (Ci-Ce)-alkyl eventuelt substituert med halogen eller CF3, naftyl, (Cs-Ci2) -bisykloalkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, kinolyl, tienyl, hvori fenylradikalet eller bisyklo-alkylradikalet er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler R<3>;R<6> er hydrogen; i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R2 er sammen et mettet eller umettet, bivalent (C2-C5) -alkylenradikal; R3 er (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl, cyano, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl eller CO-NH-tetra-hydropyrimidinyl; R4 er hydrogen eller (Ci - C6) -alkyl; R5 er (Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, naftyl, (C5-Ci2) -bisykloalkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, kinolyl, tienyl, hvori fenylradikalet eller bisyklo-alkylradikalet er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler R<3>; R<6> er hydrogen; i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at R<1> og R<2> er sammen et mettet eller umettet, bivalent (C2-C4) -alkylenradikal ,- R3 er (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl, cyano, -NH-CO-(C1-C4)-alkyl eller CO-NH-tetra-hydropyrimidinyl; R<4> er hydrogen eller (Ci - C6)-alkyl; R5 er (Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, naftyl, (C5-Ci2)-bisykloalkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, kinolyl, tienyl, hvori fenylradikalet eller bisyklo-alkylradikalet er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler R<3>; R6 er hydrogen; i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter.
4. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at R<1> og R2 er sammen et mettet eller umettet, bivalent (C2-C3) -alkylenradikal; R3 er {C1-C4) -alkyl, (Ci-C4) -alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl, cyano, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl eller CO-NH-tetra-hydropyrimidinyl; R<4> er hydrogen eller (Ci-C6) -alkyl; R<5> er (Ci-C6)-alkyl eventuelt substituert med halogen eller CF3, naftyl, (Cs-Ci2) -bisykloalkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, kinolyl, tienyl, hvori fenylradikalet eller bisyklo-alkylradikalet er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler R<3>; R6 er hydrogen; i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter.
5. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at R<5> er naftyl, fenyl, kinolyl eller tienyl, hvor fenylradikalet er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 identiske eller forskjellige radikaler R3, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter.
6. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at Rs er et naftylradikal, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter.
7. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at den er 2- (Rs-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoylamino)-propionsyre, hvori 2-(R<5->sulfonylamino)-substituenten er utvalgt fra gruppen bestående av benzensulfonylamino, 4-(n-propyl)-benzensulfonylamino, 4-tert.-butyl-benzensulf onylamino, 2,4,6-trimetylbenzensulfonylamino, 4-metoksybenzensulfonylamino, 4-(n-butoksy)-benzensulfonylamino, 3-klorbenzensulfonylamino, 4-klorbenzensulfonylamino, 3-tri-fluormetylbenzensulfonylamino, 4-trifluormetylbenzensulfonyl-amino, 4-acetylaminobenzensulfonylamino, 2-cyanobenzensulfo-nylamino, naftalen-l-sulfonylamino, naftalen-2-sulfonylamino, bifenyl-4-sulfonylamino, tiofen-2-sulfonylamino, kinolin-8-sulfonylamino, metansulfonylamino, propan-1-sulfonylamino, propan-2-sulfonylamino, butan-1-sulfonylamino, 2-metylpropan-1-sulfonylamino, klormetansulfonylamino, 2,2,2-trifluoretan-sulfonylamino, 7,7-dimetyl-2-oksobisyklo[2.2.1]hept-1-ylmetan-sulfonylamino og 2-fenyletensulfonylamino, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og dens fysiologisk tolererbare salter.
8. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-7, karakterisert ved at den er (2S)-2-(naftalen-l-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoylamino)-propionsyre, og dens fysiologisk tolererbare salter.
9. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-8, karakterisert ved at den er (2S)-2-(naftalen- 1-sulf onylamino) -3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoylamino)-propionsyre eller en (Ci-C4) - alkylester derav, og dens fysiologisk tolererbare salter.
10. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-9, karakterisert ved at den er (2S)-2-(naftalen-l-sulf onylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-etyl)-benzoylamino)-propionsyreetylester, og dens fysiologisk tolererbare salter.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge kravene 1-10, karakterisert ved at en karboksylsyre eller et karboksylsyrederivat med formel II hvori R<4> og R<5> er definert som angitt i kravene 1-10, eller alternativt funksjonelle grupper er til stede i form av for-løpere i beskyttet form, og hvori X er en nukleofilt substituerbar, forlatende gruppe, omsettes med et guanidin eller et guanidinderivat med formel III hvori R<1>, R2 og R<6> er definert som angitt i kravene 1-10, eller alternativt funksjonelle grupper er til stede i form av for-løpere i beskyttet form.
12. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-10, og/eller dens fysiologisk tolererbare salter, for anvendelse som et farmasøytisk middel.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter minst én forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-10, og/eller dens fysiologisk tolererbare salter, i tillegg til en farmasøytisk uskadelig bærer.
14. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-10, og/eller dens fysiologisk tolererbare salter, for anvendelse for fremstilling av en vitronektinreseptor-antagonist.
15. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-10, og/eller dens fysiologisk tolererbare salter, for anvendelse for fremstilling av en inhibitor av benresorpsjon eller for terapi eller profylakse av osteoporose.
16. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-10, og/eller dens fysiologisk tolererbare salter, for anvendelse for fremstilling av en inhibitor av tumorvekst eller tumormetastase.
17. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-10, og/eller dens fysiologisk tolererbare salter, for anvendelse for fremstilling av et antiinflammatorisk middel eller for terapi eller profylakse av kardiovaskulære forstyrrelser, restenose, arteriosklerose, nefropatier eller retinopatier.
NO20003765A 1998-01-23 2000-07-21 Nye sulfonamidderivater og farmasoytisk preparat derav som inhibitorer av benresorpsjon og som inhibitorer av celleadhesjon og fremgangsmate for fremstilling derav NO318795B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1248998A 1998-01-23 1998-01-23
PCT/EP1999/000242 WO1999037621A1 (en) 1998-01-23 1999-01-16 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003765D0 NO20003765D0 (no) 2000-07-21
NO20003765L NO20003765L (no) 2000-09-25
NO318795B1 true NO318795B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=21755208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003765A NO318795B1 (no) 1998-01-23 2000-07-21 Nye sulfonamidderivater og farmasoytisk preparat derav som inhibitorer av benresorpsjon og som inhibitorer av celleadhesjon og fremgangsmate for fremstilling derav

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1049677A1 (no)
JP (1) JP2002501054A (no)
KR (1) KR20010034319A (no)
CN (1) CN1177832C (no)
AP (1) AP1269A (no)
AR (1) AR014456A1 (no)
AU (1) AU752882B2 (no)
BG (1) BG104630A (no)
BR (1) BR9907735A (no)
CA (1) CA2318221A1 (no)
EA (1) EA003102B1 (no)
HR (1) HRP20000493A2 (no)
HU (1) HUP0100520A3 (no)
ID (1) ID26219A (no)
IL (1) IL137423A0 (no)
NO (1) NO318795B1 (no)
NZ (1) NZ505613A (no)
PL (1) PL341871A1 (no)
SK (1) SK10632000A3 (no)
TR (1) TR200002160T2 (no)
TW (1) TWI247742B (no)
UA (1) UA63990C2 (no)
WO (1) WO1999037621A1 (no)
YU (1) YU47200A (no)
ZA (1) ZA99476B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1100506A4 (en) * 1998-07-29 2002-06-26 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065207A1 (en) 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
EP1070707A1 (en) 1999-07-21 2001-01-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivative as a vitronectin inhibitor
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
EP1108721A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
JP2003519119A (ja) * 1999-12-24 2003-06-17 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー （ヘテロ）ビシクリルメタンスルホニルアミノ置換ヒドロキサム酸誘導体
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
SG151303A1 (en) * 2004-03-24 2009-04-30 Jerini Ag New compounds for the inhibition of angiogenesis and use thereof
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
GB0412553D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
FR2873585B1 (fr) * 2004-07-27 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Nouvelles formulations galeniques de principes actifs
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
CA2970578C (en) 2014-12-17 2024-01-02 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2190870A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤

Also Published As

Publication number Publication date
AP1269A (en) 2004-04-03
NZ505613A (en) 2002-11-26
JP2002501054A (ja) 2002-01-15
HUP0100520A3 (en) 2002-11-28
AP2000001863A0 (en) 2000-09-30
AR014456A1 (es) 2001-02-28
HRP20000493A2 (en) 2001-06-30
WO1999037621A1 (en) 1999-07-29
EP1049677A1 (en) 2000-11-08
NO20003765D0 (no) 2000-07-21
NO20003765L (no) 2000-09-25
AU2518199A (en) 1999-08-09
YU47200A (sh) 2002-11-15
BG104630A (en) 2001-04-30
PL341871A1 (en) 2001-05-07
KR20010034319A (ko) 2001-04-25
UA63990C2 (uk) 2004-02-16
HUP0100520A1 (hu) 2001-07-30
EA200000785A1 (ru) 2001-02-26
CA2318221A1 (en) 1999-07-29
EA003102B1 (ru) 2002-12-26
ZA99476B (en) 1999-08-05
BR9907735A (pt) 2000-10-17
ID26219A (id) 2000-12-07
TWI247742B (en) 2006-01-21
IL137423A0 (en) 2001-07-24
SK10632000A3 (sk) 2001-02-12
CN1177832C (zh) 2004-12-01
CN1293662A (zh) 2001-05-02
AU752882B2 (en) 2002-10-03
TR200002160T2 (tr) 2001-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318795B1 (no) Nye sulfonamidderivater og farmasoytisk preparat derav som inhibitorer av benresorpsjon og som inhibitorer av celleadhesjon og fremgangsmate for fremstilling derav
US6313119B1 (en) Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
AU753109B2 (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
NO311083B1 (no) Nye cykloalkylderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene samtanvendelse av forbindelsene
NO311719B1 (no) Nye iminoderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt anvendelse av de samme
EP1155003B1 (en) Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1240161B1 (en) Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
JP2002530384A (ja) 新規なアシルグアニジン誘導体、それらの製造方法、薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含有する製薬組成物
CZ20002672A3 (cs) Sulfonamidové deriváty jako inhibitory kostní resorpce a jako inhibitory buněčné adheze
MXPA00006068A (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
MXPA00006947A (en) Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
CZ20002246A3 (cs) Derivát acylguanidinu jako inhibitor resorpce kostí jako antagonist vitronektinového receptoru