NO311719B1 - Nye iminoderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt anvendelse av de samme - Google Patents

Nye iminoderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt anvendelse av de samme Download PDF

Info

Publication number
NO311719B1
NO311719B1 NO19973400A NO973400A NO311719B1 NO 311719 B1 NO311719 B1 NO 311719B1 NO 19973400 A NO19973400 A NO 19973400A NO 973400 A NO973400 A NO 973400A NO 311719 B1 NO311719 B1 NO 311719B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
cell
prophylaxis
treatment
compound
Prior art date
Application number
NO19973400A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973400L (no
NO973400D0 (no
Inventor
Volkmar Wehner
Jochen Knolle
Hans Ulrich Stilz
Jean-Francois Gourvest
Denis Carniato
Thomas Richard Gadek
Robert Mcdowell
Robert Maurice Pitti
Sarah Catherine Bodary
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of NO973400D0 publication Critical patent/NO973400D0/no
Publication of NO973400L publication Critical patent/NO973400L/no
Publication of NO311719B1 publication Critical patent/NO311719B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I samt deres fysiologisk godtagbare salter og farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser, deres fremstilling og anvendelse for fremstilling av legemidler, spesielt for inhibering av benresorpsjonen ved benresorpsjonen ved osteoklaster, for inhibering av tumorvekst og tumormetastasering, som betennelseshemmere, for behandling eller profylakse av kardiovaskulære sykdommer som arteriosklerose eller restenose, for behandling eller profylakse av nefropatier og retinopatier, som f.eks. diabetisk retinopti, samt som vitronektin-reseptorantagonister for behandling og profylakse av sykdommer som beror på vekselvirkningen mellom vitronektinreseptorer og deres ligander ved celle-celle- eller celle-matriksinteraksjonsprosesser. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelsene med Formel I samt deres fysiologisk godtagbare salter og farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser som legemiddel for lindring eller heling av sykdommer som i det minste delvis er betinget ved en uønsket grad av knokkelresorpsjon, angioge-nese eller proliferasjon av celler i den glatte karmuskulaturen.
De menneskelige knoklene underligger en stadig dynamisk oppbyggingsprosess som omfatter knokkelresorpsjon og knokkeloppbygning. Disse prosessene styres av for dette formålet spesialiserte celletyper. Knokkeloppbygning beror på avleiringen av knokkelmatriks ved osteoblaster, knokkelresorpsjon beror på nedbrytningen av knokkelmatriks ved osteoklaster. Flertallet av knokkelsykdommene beror på en forstyrret likevekt mellom knokkeldannelse og knokkelresorpsjon. Osteoporose erkarakterisert vedet tap av benmatriks. Aktiverte osteoklaster er flerkjernede celler med en diameter på inntil 400 um, som fjerner benmatriks. Aktiverte osteoklaster avleires på overflaten av benmatriksen og avsondrer proteolytiske enzymer og syrer i den såkalte "sealing zone", området mellom cellemembranen og benmatriksen. De sure omgivelsene og proteasene bevirker nedbrytningen av knokkelen.
Forbindelsene med Formel I ifølge oppfinnelsen inhiberer bensorpsjonen ved osteoklaster. Knokkelsykdommer mot hvilke forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes mot er fremfor alt osteoporose, hyperkalcemi, osteopeni, f.eks. fremkalt ved metastaser, tannsykdommer, hyperparatyroidisme, periartikulære erosjoner ved reumatoid artritt og Pagetsykdom.
Videre kan forbindelsene med Formel I anvendes for lindring, unngåelse eller behandling av bensykdommer som er fremkalt ved en glukokortikoid-, steroid- eller korticoste-roid-terapi eller ved en mangel på seksualhormon(er). Alle disse sykdommene er kjennetegnet ved bentap, som beror på ulikheten mellom benoppbygning og bennedbrytning. Studier har vist at tilleiringen av osteoklaster til knoklene styres ved integrin-reseptoren på celleoverflaten av osteoklaster.
Integriner er en superfamilie av reseptorer hvortil blant annet fibrinogenreseptoren aiibp3på blodplatene og vitronektinreseptoren civp3 hører. Vitronektinreseptoren avp3er et membranstående glykoprotein som uttrykkes på celleoverflaten av en rekke celler som endotelceller, celler av den glatte karmuskulaturen, osteoklaster og tumorceller. VitronektinreseptorenOvP3, som uttrykkes på osteoklastmembranen, styrer prosessen med tilleiringer på knoklene og knokkelresorpsjonen og bidrar følgelig til osteoprose.
ccvp3bindes herved til benmatriksproteiner som osteopontin, knokkelsialoprotein og trombospontin, som inneholder tripeptidmotivet Arg-Gly-Asp (eller RGD).
Horton og medarbeidere beskriver RGD-peptider og et anti-vitronektinreseptor antistoff (23C6) som inhiberer tannedbrytningen ved osteklaster og vandringen av osteoklaster (Horton et al., Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368). Sato et al. beskriver i J. Cell biol. 1990, 111, 1713 Echistatin, et RGD-peptid fra slangegift, som virkningsfull inhibitor av benresorpsjonen i en vevskultur og som hemmestoffet osteoklast-tilheftingen på ben. Fi-scher et al. (Endocrinology, 1993, 132, 1411) kunne på rotter vise at Echistatin også in vivo hemmer benresorpsjonen.
Viktronektinreseptoren avp3på humane celler av den glatte karmuskulatuen av aorta stimulerer vandringen av disse cellene i neointima, hvilket endelig fører til arteriosklerose og restenose etter angioplasti (Brown et al. Cardiovascular Res. 1994, 28,1815).
Forbindelsene med Formel I kan videre tjene som bærere for virksomme stoffer for mål-rettet å transportere det virksomme stoffet til virkestedet (= Drug Targeting, se f.eks. Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, "Handbook of Experimental Pharmacology" Vol. 100, redaktør Born, G.V.R. et al., Springer Verlag). Ved virkestoffene dreier det seg om slike som kan anvendes for behandling av de ovenfor nevnte sykdommene.
Brooks et al. (Cell 1994, 79, 1157) viste at antistoffer mot0CvP3eller ctvPs-antagonister kan bevirke en krympning av tumorer, ved at de induserer apoptose av blodkarceller under angiogenesen. Chersh et al. (Science 1995, 270, 1500) beskriver anti avp3-antistoffer eller avp3-antagonister, som inhiberer de bFGF induserte angiogeneseprosesser i rotteøyet, hvilket kan være terapeutisk nyttig ved behandling av retinopatier.
I patentsøknad WO 94/12181 beskrives substituerte aromatiske eller ikke-aromatiske ringsystemer, i WO 94/08577 beskrives substituerte heterocykler som fibrinogenresep-tor-antagonister og inhibitorer av plateaggregeringen. Fra EP-A-518 586 og EP-A-528 587 er det kjent aminoalkyl- eller heterocyklyl-substituerte fenylalanin-derivater, fra WO 95/32710 er det kjent arylderivater som hemmestoffer for benresorpsjonen ved osteoklaster. WO 96/00574 beskriver benzodiazepiner, WO 96/00730 beskriver fibro-nogenreseptorantagonist-templater, spesielt benzodiazepiner, som er knyttet til en nitro-genbærende 5-ring, som vitronektinreseptor-antagonister.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med Formel I
hvori:
A betyr -NR<2->N=CR<2->;
B betyr en direkte binding eller (Ci-C6)-alkandiyl;
D betyr -0-;
E betyr fenylen;
F betyr -CO-NR<2->;
G betyr
Y betyr en direkte binding;
R<1>betyr
R<2>betyr H;
R<4>, R<5>, R<6>betyr H;
R<7>betyr R<8>OC(0)NHR<9>;
R<8>betyr H, (C,-C6)-alkyl eller fenyl-C,-C4-alkyl;
R<9>betyr en direkte binding;
R<10>betyr C(0)Rn;
R<11>betyr OH;
n betyr 1 eller 2;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
Fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene med Formel I er spesielt farmasøytisk anvendbare eller ikke-toksiske salter. Slike salter dannes eksempelvis av forbindelser med Formel I som inneholder sure grupper, f.eks. karboksy, med alkali- eller jordalkali-metaller, som f.eks. Na, K, Mg og Ca, samt med fysiologisk godtagbare organiske aminer, som f.eks. trietylamin, etanolamin eller tris-(2-hydroksy-etyl)-amin. Forbindelser med Formel I som inneholder basiske grupper, f.eks. en aminogruppe, en amidinogrup-pe eller en guanidinogruppe, danner salter med uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre og med organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, som f.eks. eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Forbindelser med Formel I ifølge oppfinnelsen kan inneholde optisk aktive karbonato-mer, som uavhengig av hverandre kan ha R- eller S-konfigurasjon og dermed foreligge i form av rene enantiomerer eller rene diastereomerer eller i form av enantiomerblandinger eller diastereomerblandinger. Såvel rene enantiomerer og enantiomerblandinger som også diastereomerer og diastereomerblandinger er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen omfatter blandinger av to stereoisomerer av mer enn to stereoisomerer med Formel I og alle forhold mellom stereoisomerene i blandingene.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er såvel rene E- henholdsvis Z-isomerer som også blandinger av E/Z isomerer i alle forhold. Diastereomerene innbefattende E/Z isomerer, kan oppdeles ved kromatografi til enkeltisomerene. Racemater kan enten oppdeles ved kromatografi på chirale faser eller ved racematspaltning til de to enantio-merene.
Forbindelsene med Formel I ifølge oppfinnelsen kan dessuten inneholde bevegelige hydrogenatomer, dvs. foreligge i forskjellige tautomere former.
Ifølge oppfinnelsen er det dessuten tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med Formel I ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at man sammenføyer to eller flere fragmenter som retrosyntetisk lar seg avlede fra Formel I. Ved fremstillingen av forbindelser med Formel I kan det under syntesen være nødvendig temporært å blok-kere funksjonelle grupper, som i aktuelt syntesetrinn ville kunne føre til uønskede reak-sjoner eller bireaksjoner, ved en til synteseproblemet tilpasset syntesegruppestrategi, hvilket er kjent for fagmannen. Fremgangsmåten for fragmentsammenføyning er ikke begrenset til de etterfølgende eksemplene, men derimot generelt anvendbare for syntesen av forbindelsen med Formel I.
Eksempelvis kan forbindelser med Formel I av typen
hvori F i Formel I står for -C(0)NR<2->, fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med Formel II
hvori M står for hydroksykarbonyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, aktiverte karboksylsyrede-rivater som syreklorider, aktivestere eller blandede anhydnder, med HNR -G.
For kondensasjon av to fragmenter under dannelse av en amidbinding anvender man fordelaktig de i og for seg kjente koblingsmetodene fra peptidkjemien (se f.eks. Hou-ben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1 og 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Dermed er det som regel nødvendig å beskytte tilstedeværende, ikke reagerende aminogrupper ved hjelp av reversible beskyttelsesgrupper under kon-densasjonen. Det samme gjelder for karboksylgrupper som ikke deltar i reaksjonen, som fortrinnsvis anvendes som (Ci-C<j)-alkyl-, benzyl- eller tert.-butylester. En aminogruppe-beskyttelse er overflødig når aminogruppen som skal genereres fremdeles fore-ligger som nitro- eller cyanogrupper og først omdannes etter koblingen ved hydrering. Etter koblingen avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper på en egnet måte. Eksempelvis kan N02-grupper (guanidinobeskyttelse), benzyloksykarbonylgrupper og benzylestere avhydreres. Beskyttelsesgruppene av tert.-butyltypen avspaltes surt, mens 9-fluorenylmetyloksykarbonylresten fjernes ved hjelp av sekundære aminer.
Litteraturkjente fremstillingsrfemgangsmåter er f.eks. beskrevet i J.March, "Advanced Organic Chemistry", 3. utgave (John Wiley & Sons, 1985).
Dessuten er det tilveiebragt forbindelser med Formel I ifølge oppfinnelsen og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som legemiddel.
Ytterligere er det tilveiebragt forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen, og/eller deres fysiologisk godtagbare salter som inhibitorer av benresorpsjonen ved osteoklaster, som inhibitorer av tumorvekst og tumormetastasiering, som betennelseshemmere, for behandling eller profylakse av kardiovaskulære sykdommer, for behandling eller profylakse av nefropatier og retinopatier eller som vitronektinreseptor-antagonister for behandling av profylakse av sykdommer som beror på vekselvirkningen mellom vitronektinreseptorer og deres ligander ved celle-celle- eller celle-matriks-interaksjonsprosesser.
Det er også tilveiebragt et farmasøytisk preprat, kjennetegnet ved at det inneholder minst én forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen og/eller deres fysiologisk godtagbare salter ved siden av farmasøytisk godtagbare bærer- og tilsatsstoffer.
Forbindelsene med Formel I og deres fysiologisk godtagbare salter kan administreres til dyr, fortrinnsvis til pattedyr, og spesielt til mennesker som legemiddel alene, i blanding med hverandre eller, som nevnt ovenfor, i form av farmasøytiske preparater som tillater en enteral eller parenteral anvendelse og som, som aktiv bestanddel, inneholder en virk-som dose av minst en forbindelse med Formel I eller et salt derav, ved siden av vanlige farmasøytisk godtagbare bærer- og tilsatsstoffer. Preparatene inneholder normalt ca. 0,5 til 90 vekt-% av den terapeutiske virksomme forbindelsen.
Legemidlene kan administreres oralt, f.eks. i form av piller, tabletter, lakktabletter, drageer, granulater, hård- og myk gelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner, sus-pensjoner eller aerosolblandinger. Administreringen kan imidlertid også foregå rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjons- eller infu-sjonsoppløsninger, mikrokapsler eller staver, perkutant, f.eks. i form av salter eller tink-turer, eller nasalt, f.eks. i form av nesespray.
Fremstillingen av de farmasøytiske preparatene følger på i og for seg kjent måte, hvor-ved farmasøytisk inerte uorganiske eller organiske bærestoffer anvendes. For fremstilling av piller, tabletter, drageer og hårde gelatinkapsler, kan man f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller deres salter osv. Bærestoffer for mykgelatinkapsler og suppositorier er f.eks. fett, vokser, halvfaste og flytende polyoler, naturlige eller herdede oljer, osv. Som bærestoffer for fremstillingen av oppløsninger og siruper egner seg f.eks. vann, sakkarose, invert sukker, glukose, polyoler, osv. Som bærestoffer for fremstillingen av injeksjonsoppløsninger egner seg vann, alkoholer, gly-cerol, polyoler, vegetabilske oljer, osv. Som bærestoffer for mikrokapsler, implantater eller staver, egner seg blandepolymerisater av glykolsyre og melkesyre.
De farmasøytiske preparatene kan ved siden av virke- og bærestoffene også inneholde tilsatsstoffer som f.eks. fyllstoffer, drøye-, spreng-, binde-, glide-, fukte-, stabiliserings-midler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, fargestoffer, smaks-og aromatiseringsmidler, fortyknings-, fortynningsmidler, bufferstoffer, videre oppløs-ningsmidler eller oppløsningsformidlere eller midler for oppnåelse av en depot-effekt, samt salter for forandring av det osmotiske trykket, overtrekksmidler eller antioksydan-ter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med Formel I eller deres farmako-logisk godtagbare salter; videre ved siden av minst en forbindelse med Formel I også et eller flere andre terapeutisk virksomme stoffer.
Dosen kan varieres innenfor vide grenser og må i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle faktorene. Ved oral administrering utgjør dagsdosen generelt 0,01 til 50 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 5 mg/kg, spesielt 0,3 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater. Ved intravenøs administrering utgjør dagsdosen generelt ca. 0,01 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 0,05 til 10 mg/kg kroppsvekt. Dagsdosen kan, spesielt ved tilførsel av større mengder, oppdeles i flere, f.eks. 2, 3 eller 4 del-administreringer. Eventuelt kan det, avhengig av individuelle forhold, være påkrevet å avvike fra den angitte dagsdosen, enten oppad eller nedad.
Oppfinnelsen er dessuten kjennetegnet ved en anvendelse av en forbindelse med Formel I ifølge oppfinnelsen og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for fremstilling av et
legemiddel for inhibering av benresorpsjon ved osteklaster, for inhibering av tumorvekst og tumormetastasesering, for hemming av betennelser for behandling eller profylakse av cardiovaskulære sykdommer, for behandling eller profylakse av nefropatier og retinopatier eller som vitronektinreseptor-antagonister for behandling og profylakse av sykdommer som beror på vekselvirkningen mellom vitronektinreseptorer og deres ligander ved celle-celle- eller celle-matirks-interaksjonsprosesser.
Hemningen av benresorpsjonen ved i forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis måles ved hjelp av en osteoklast-resorpsjonstest ("PIT ASSAY") eksempelvis analogt WO 95/32710. Forsøksmetoder ifølge hvilke den antagonistiske virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på vitronektinreseptoren ocvP3kan bestemmes er beskrevet i det følgende.
Forsøksmetode 1:
Inhibering av bindingen av humant vitronektin (Vn) til human vitronektinreseptor (VnR) av<p>3 (ELISA-test).
1. Rensing av humant vitronektin
Humant vitronektin isoleres fra menneskelig plasma og renses ved affinitetskromåtogra-fi ved fremgangsmåten ifølge Yathyo et al., Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292.
2. Rensing av human vitronektinreseptor (OvP3)
Human vitronektinreseptor utvinnes fra menneskelig plazenta ved fremgangsmåten iføl-ge Pytela et al., Methods Enzymol. 1987,144,475. Human vitronektinreseptor avp3kan også utvinnes fra egne cellelinjer (f.eks. fra 293 celler, en human embryonal nyrecellelinje), som kotransfiseres med DNA sekvenser for begge underenheter av og p3av vitronektinreseptoren. Underenhetene ekstraheres med oktylglykosid og deretter kroma-tograferes over konkanavalin A, heparin-sefarose og S-300.
3. Monoklonale antistoffer
Murint antiklonalt antistoff, spesifikt for G3xmderenheten av vitronektinreseptoren fremstilles ifølge fremgangsmåten til Newman et al., Blood, 1985,227-232, eller ved en lignende fremgangsmåte. Kanin Fab 2-anti-mus Fc konjugatet på pepperrot-peroksidase (anti-mus Fc HRP) ble tatt fra Pel Freeze (Katalog nr. 715 305-1).
4. ELISA test
"Nunc Maxisorp" 96 brønn mikrotiter plater belegges med en oppløsning av humant vitronektin (0,002 mg/ml, 0,05 ml/brønn) i PBS (fosfat-bufret koksaltoppløsning) over natten ved 4°C. Platene vaskes to ganger med PBS/0,05% Tween 20 og blokkeres ved inkubering (60 min) med okseserum-albumin (BSA, 0,5%, RIA kvalitetsklasse eller bedre) i Tris-HCl (50 mM), NaCl (100 mM), MgCl2(1 mM), CaCl2(1 mM), MnCl2
(1 mM) pH 7. Det fremstilles oppløsninger av kjente inhibitorer og av forsøksstoffene 1 konsentrasjoner på 2 x IO"<12>- 2 x 10"<6>mol/l i analysebuffer [BSA (0,5%, RIA- kvalitetsklasse eller bedre) i Tris-HCl (50 mM/1), NaCl (100 mM), MgCl2(1 mM), CaCl2
(1 mM), MnCl2(1 mM), pH 7]. De blokkerte platene tømmes, og i hvert tilfelle 0,025 ml av denne oppløsningen, som inneholder en definert konsentrasjon (2 x 10" til 2 x IO"<6>) enten av en kjent inhibitor eller av et forsøksstoff, helles i hver brønn. 0,025 ml av en oppløsning av vitronektinreseptoren i forsøksbuffer (0,03 mg/ml) pipetteres i hvert brønn av platen og platen inkuberes på en rister i 60 - 180 minutter ved romtemperatur. I mellomtiden fremstilles en oppløsning (6 ml/plate) av et for B3-underenheten av vitronektinreseptoren spesifikt, murint monoklonalt antistoff i analysebuffer (0,0015 mg/ml). Til denne oppløsningen tilsetter man et andre kanin-antistoff (0,001 ml stam-oppløsning/6 ml av den murine monoklonale anti-B3-antistoffoppløsningen), som utgjør et anti-mus-Fc HRP antistoff-konjugat, og denne blandingen av murint anti-B3-antistoff og kanin anti-mus-Fc HRP antistoff-konjugat får inkubere under tiden for reseptor-inhibitor inkubasjonen.
Forsøksplaten vaskes 4 ganger med PBS-oppløsning som inneholder 0,05% Tween-20 og man pipetterer hver gang 0,05 ml/brønn av antistoffblandingen i hver brønn av platen og inkuberer 60 - 180 minutter. Platen vaskes 4 ganger med PBS/0,05% Tween 20 og utvikles deretter med 0,05 ml/brønn av en PBS-oppløsning som inneholder 0,67 mg/ml o-fenylendiamin og 0,012% H202. Alternativt til dette kan o-fenylendiamin anvendes i en buffer (pH 5) som inneholder Na3P04(50 mM) og sitronsyre (0,22 mM). Fargeut- viklingen stoppes med IN H2SO4(0,05 ml/brønn). Absorpsjonen av hver brønn måles ved 492 - 405 nm og dataene bedømmes ved hjelp av standard fremgangsmåte.
Forsøksmetode 2:
Inhibering av bindingen av kistrin til human vitronektinreseptor (VnR) avp3(ELISA-test)
(Forsøksmetode 2 forkortes ved opplistingen av forsøksresultatene med kistrin/VnR)
1. Rensing av kistrin
Kistrin renses ved fremgangsmåtene ifølge Dennis et al., som beskrevet i Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1989, 87,2471-2475 og PROTEINS: Structure, Function and Genetics, 1993, 15,312-321.
2. Rensing av human vitronektinreseptor (ccvp3)
se forsøksmetode 1.
3. Monoklonalt antistoff se forsøksmetode 1.
4. ELISA-test
Evnen av stoffer til å inhibere bindingen av kistrin til vitronektinreseptoren kan bestemmes med en ELISA-test. For dette formålet belegges "Nunc" 96 brønns mikrotiterplater med en oppløsning av kistrin (0,002 mg/ml) i henhold til fremgangsmåten ifølge Dennis et al., som beskrevet i PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321. Den ytterligere eksperimentelle gjennom-føringen av ELISA-testen foregikk som beskrevet ved Forsøksmetode 1, punkt 4.
Forsøksmetode 3:
Inhibering av bindingen av aVP3transfiserte 293 celler til humant vitronektin.
Celletest
293 celler, en human embryonal nyrecellelinje, som er kotransfisert med DNA-sekvenser for cty og p3underenhetene av vitronektinreseptoren0CvP3selekteres ifølge FACS fremgangsmåten under synspunktet en høy ekspresjonsrate (> 500 000 ctvP3 reseptorer/celler). De utvalgte cellene dyrkes og utsorteres på nytt ved hjelp av FACS, for å oppnå en stabil cellelinje (15 D) med ekspresjonsrater > 1 000 000 kopier av ctvp3 pr. celle.
En "Limbro" 96 brønns vevkulturplate med flat bunn belegges med humant vitronektin (0,01 mg/ml, 0,05 ml/brønn) i fosfat-bufret koksaltoppløsning (PBS) over natten ved 4°C og blokkeres deretter med 0,5% BSA. Det fremstilles oppløsninger av forsøksstof-fer på 10"<10>- 2 x 10"<3>mol/l i glukoseholdig DMEM medium og tilsettes i hvert tilfelle 0,05 ml/brønn av oppløsningen på platen. Cellene som uttrykker høyt nivå av 0^,63 (f.eks. 15 D) suspenderes i glukoseholdig DMEM medium og suspensjonen innstilles på et innhold på 25 000 celler/0,05 ml medium. 0,05 ml av denne cellesuspensjonen helles i hver brønn og platene inkuberes ved 37°C i 90 minutter. Platen vaskes 3 ganger med varm PBS for å fjerne ikke-bundede celler. De bundede cellene lyseres i sitratbuffer (25 mmol, pH 5,0) som inneholder 0,25% "Triton X-100". Deretter tilsettes heksoseamida-se-substratet p-nitrofenyl-N-acetyl-6-D-glukosaminid og platen inkuberes 90 minutter ved 37°C. Reaksjonen stoppes med en glycin (50 mmol)/EDTA (5 mmol)-buffer (pH 10,4) og absorpsjonen av hver brønn måles ved 405 - 605 nm. Dataene bedømmes ved standard fremgangsmåte.
Det ble oppnådd følgende forsøksresultater:
Eksempler
Produktene identifiseres ved hjelp av massespektre og/eller NMR-spektre
Eksempel 1
4-[2-(N-(imidazolin-2-yl)hydrasonoetyloksy)]benzoyl-(2S)-2-benzyloksykarbonyl-amino-B-alanin-hydrobromid
Syntesen foregikk ifølge følgende reaksjonssekvens:
la) (2S)-3-amino-2-benzyloksykarbonylamino-propionsyre-tert.-buty^ (1.1)
10 g (42 mmol) (2S)-3-arnino-2-benzyloksykarbonylarriino-propionsyre ble ristet i en blanding av 100 ml dioksan, 100 ml isobutylen og 8 ml konz. H2S04i 3 dager ved 20 atm. N2-trykk i autoklav. Overskytende isobutylen ble blåst ut og til den gjenværende oppløsningen ble det tilsatt 150 ml dietyleter og 150 ml mettet NaHC03-oppløsning. Fasene ble adskilt og den vandige fasen ble ekstrahert 2 ganger, hver gang med 100 ml dietyleter. De forenede organiske fasene ble vasket med 2 x 100 ml H20 og tørket over Na2S04. Etter fjernelse av oppløsningsmiddelet i vakuum fikk man (1.1) som blekgul olje.
lb) 4-hydroksybenzoyl-(2S)-2-b^
(1.2)
1,41 g (10,2 mmol) 4-hydroksybenzosyre og 3 g (10,2 mmol) (1.1) ble suspendert i 25
ml DMF. Det ble tilsatt 1,38 g (10,2 mmol) 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) og ved 0°C dicykloheksylkarbodiimid (DCC1). Det ble omrørt i 1 time ved 0°C og det fikk stå over natten ved romtemperatur. Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten ble kromatografert med heptan/eddikester (1/1) ved hjelp av MPLC over kiselgel.
Man fikk (1.2) som fargeløst faststoff; smeltepunkt 69°C.
lc) 4-(2,2-dimetoksy-etyloksy)benzoyl-(2S)-2-benzyloksykarbonylamino-B-alanin-tert.-butylester (1.3)
Det ble tilsatt til en suspensjon av 176 mg av en 55% natriumhydridsuspensjon i olje (4,07 mmol natriurnhydrid) i 10 ml abs. DMF, 1,8 g (4,34 mmol) (1.2) og det ble omrørt inntil hydrogenutviklingen var opphørt (ca. 30 minutter). Deretter ble det tilsatt 620 mg (3,7 mmol) bromacetaldehyd-dimetylacetal og det ble oppvarmet 8 timer til 50°C og 2 timer til 70°C. Etter fornyet tilsats av 81 mg av natriumhydridsuspensjonen i olje (0,41 mmol natriurnhydrid) ble det oppvarmet ytterligere 4 timer til 70°C. Etter henstand over natten ble reaksjonsblandingen innrotert og resten ble fordelt mellom H20 og CH2C12. Den organiske fasen ble fraskilt, tørket over MgS04og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert ved hjelp av HPLC med heptan/eddikester over kiselgel. Man fikk (1.3) som fargeløst faststoff; smeltepunkt 115°C.
Id) 4-[2-(N-(imidazolin-2-yl)hydrazonoetyloksy)]benzoyl-(2S)-2-benzyloksykar-bonylamino-B-alanin-tert.-butylester-hydrobromid (1.4)
150 mg (0,3 mmol) (1.3) og 54 mg (0,3 mmol) 2-hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid ble oppløst i 3 ml kons. eddiksyre og blandet med 1 dråpe kons. saltsyre. Etter 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i dietyleter. Bunnfallet ble frasentrifugert, blandet med dietyleter og på nytt frasentrifugert og etter tørking i vakuum direkte omsatt til (1.5) (se le)).
le) 4-[2-(N-(imidazolin-2-yl)hydrazonoetyloksy)]benzoyl-(2S)-2-benzyloksykar-bonylamino-B-alanin-hydrobromid (1.5)
Råproduktet (1.4) fra ld) blandes med 90% trifluoreddiksyre. Etter 1 time ved romtemperatur fjernes trifluoreddiksyren i vakuum og resten krystalliseres med H20/n-butanol/- HOAc (43/4,3/3,5). Man får (1.5) som fargeløst faststoff; smeltepunkt 219°C (dekom-ponering).

Claims (6)

1. Forbindelse,karakterisert vedformell:
hvori A betyr -NR<2->N=CR<2->; B betyr en direkte binding eller (Ci-Cg)-alkandiyl; D betyr -0-; E betyr fenylen; F betyr -CO-NR<2->; G betyr
Y betyr en direkte binding; R<1>betyr
R<2>betyr H; R<4>, R<5>, R<6>betyr H; R<7>betyr R<8>OC(0)NHR<9>; R<8>betyr H, (CrC6)-alkyl eller fenyl-C,-C4-alkyl; R<9>betyr en direkte binding; R<10>betyr C(0)R<n>; R<11>betyr OH; n betyr 1 eller 2; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med Formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat man sammenføyer to eller flere fragmenter som retrosyntetisk lar seg avlede fra Formel I.
3. Forbindelse med Formel I, ifølge krav 1, og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som legemiddel.
4. Forbindelse med Formel I ifølge krav 1, og/eller deres fysiologisk godtagbare salter som inhibitorer av benresorpsjonen ved osteoklaster, som inhibitorer av tumorvekst og tumormetastasiering, som betennelseshemmere, for behandling eller profylakse av kardiovaskulære sykdommer, for behandling eller profylakse av nefropatier og retinopatier eller som vitronektinreseptor-antagonister for behandling av profylakse av sykdommer som beror på vekselvirkningen mellom vitronektinreseptorer og deres ligander ved celle-celle- eller celle-matriks-interaksjonsprosesser.
5. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder minst en forbindelse med Formel I ifølge krav 1, og/eller deres fysiologisk godtagbare salter ved siden av farmasøytisk godtagbare bærer- og tilsatsstoffer.
6. Anvendelse av en forbindelse med Formel I ifølge krav 1, og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for fremstilling av et legemiddel for inhibering av benresorpsjon ved osteklaster,- for inhibering av tumorvekst og tumormetastasesering, for hemming av betennelser for behandling eller profylakse av cardiovaskulære sykdommer, for behandling eller profylakse av nefropatier og retinopatier eller som vitronektinreseptor-antagonister for behandling og profylakse av sykdommer som beror på vekselvirkningen mellom vitronektinreseptorer og deres ligander ved celle-celle- eller celle-matriks-interaksj onsprosesser.
NO19973400A 1996-07-24 1997-07-23 Nye iminoderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt anvendelse av de samme NO311719B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19629817A DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1996-07-24 Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO973400D0 NO973400D0 (no) 1997-07-23
NO973400L NO973400L (no) 1998-01-26
NO311719B1 true NO311719B1 (no) 2002-01-14

Family

ID=7800672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973400A NO311719B1 (no) 1996-07-24 1997-07-23 Nye iminoderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt anvendelse av de samme

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6005117A (no)
EP (1) EP0820988B1 (no)
JP (1) JP4334029B2 (no)
KR (1) KR980008227A (no)
CN (1) CN1104421C (no)
AR (1) AR007960A1 (no)
AT (1) ATE435212T1 (no)
AU (1) AU726377B2 (no)
BR (1) BR9704071A (no)
CA (1) CA2211148A1 (no)
CZ (1) CZ234497A3 (no)
DE (2) DE19629817A1 (no)
HR (1) HRP970405B1 (no)
HU (1) HUP9701265A3 (no)
ID (1) ID17828A (no)
IL (1) IL121358A (no)
NO (1) NO311719B1 (no)
NZ (1) NZ328387A (no)
PL (1) PL321253A1 (no)
RU (1) RU2197476C2 (no)
SK (1) SK100797A3 (no)
TW (1) TW467901B (no)
ZA (1) ZA976533B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19629816A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19653647A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
FR2768734B1 (fr) * 1997-09-24 2000-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CN1140511C (zh) 1998-04-09 2004-03-03 明治制果株式会社 作为整合素αvβ3拮抗剂的氨基哌啶衍生物
WO1999052879A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
FR2786182B1 (fr) * 1998-11-24 2001-01-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'acylguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2786181B1 (fr) * 1998-11-24 2001-10-26 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'iminoguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2713500A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
IL143928A0 (en) * 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ATE299490T1 (de) 1999-01-22 2005-07-15 Elan Pharm Inc Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
HUP0201213A3 (en) 1999-01-22 2003-02-28 Wyeth Corp Pirimidinyl, pirazinyl and thiadiazolyl phenylalanin derivatives which treat vla-4 related disorders and pharaceutical compositions containing them
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1161416B1 (en) 1999-03-01 2004-04-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 - receptor antagonists
TR200102908T2 (tr) 1999-04-06 2002-04-22 Sankyo Company Limited alfa-İkameli karboksilik asit türevleri
WO2001010844A1 (en) 1999-08-05 2001-02-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. φ-AMINO-α-HYDROXYCARBOXYLIC ACID DERIVATIVES HAVING INTEGRIN αvβ3 ANTAGONISM
FR2808798A1 (fr) 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
AU2003257418A1 (en) 2002-06-19 2004-01-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicament for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of ph value-regulating bicarbonate transporter proteins
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2007041324A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AU2006297220B8 (en) * 2005-09-29 2013-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2643838A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
BRPI1015259A2 (pt) * 2009-04-27 2016-05-03 Elan Pharm Inc antagonistas de piridinona de integrinas alfa-4
US10328082B2 (en) 2014-05-30 2019-06-25 Pfizer Inc. Methods of use and combinations
CN109996541A (zh) 2016-09-07 2019-07-09 普利安特治疗公司 N-酰基氨基酸化合物及其使用方法
BR112021008905A2 (pt) 2018-11-06 2021-08-10 Edgewise Therapeutics, Inc. compostos de piridazinona e usos dos mesmos
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528968A (en) * 1967-11-24 1970-09-15 Sandoz Ag Heterocyclic substituted imidazoline hydrazones
US3516995A (en) * 1969-02-27 1970-06-23 Sandoz Ag Benzalhydrazones
US3931152A (en) * 1974-01-29 1976-01-06 American Cyanamid Company 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones
FR2390954A1 (fr) * 1976-10-13 1978-12-15 Choay Sa Nouvelles guanylhydrazones, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
US4152436A (en) * 1978-08-17 1979-05-01 American Cyanamid Company Acylated pentadienone hydrazone, method for preparing the same, and use as fire ant control agents
US4322422A (en) * 1980-05-13 1982-03-30 American Cyanamid Co. Oxalylated amidinohydrazones, method for preparing same and use as insect and fire ant control agents
JPH04367367A (ja) * 1991-06-11 1992-12-18 Nkk Corp ロータリノズル
US5204350A (en) * 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
US5217994A (en) * 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2150550A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
IL109785A0 (en) * 1993-06-03 1994-08-26 Basf Ag Azine-substituted phenylacetic acid derivatives and fungicidal compositions containing them
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995032710A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
BR9508178A (pt) * 1994-06-29 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina
EP0762882A4 (en) * 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ATE435212T1 (de) 2009-07-15
EP0820988A2 (de) 1998-01-28
EP0820988A3 (de) 2000-05-17
IL121358A (en) 2001-06-14
RU2197476C2 (ru) 2003-01-27
KR980008227A (ko) 1998-04-30
BR9704071A (pt) 1998-12-29
US6005117A (en) 1999-12-21
NO973400L (no) 1998-01-26
EP0820988B1 (de) 2009-07-01
HUP9701265A3 (en) 2000-05-29
CN1104421C (zh) 2003-04-02
HU9701265D0 (en) 1997-09-29
CA2211148A1 (en) 1998-01-24
AU2941997A (en) 1998-02-05
PL321253A1 (en) 1998-02-02
HRP970405A2 (en) 1998-04-30
DE59713013D1 (de) 2009-08-13
HRP970405B1 (en) 2002-12-31
NO973400D0 (no) 1997-07-23
AU726377B2 (en) 2000-11-02
JP4334029B2 (ja) 2009-09-16
IL121358A0 (en) 1998-01-04
DE19629817A1 (de) 1998-01-29
ID17828A (id) 1998-01-29
JPH10114751A (ja) 1998-05-06
ZA976533B (en) 1998-04-06
TW467901B (en) 2001-12-11
CZ234497A3 (cs) 1998-03-18
NZ328387A (en) 1999-01-28
SK100797A3 (en) 1998-07-08
HUP9701265A2 (hu) 1998-05-28
AR007960A1 (es) 1999-11-24
CN1174836A (zh) 1998-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311719B1 (no) Nye iminoderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt anvendelse av de samme
NO311083B1 (no) Nye cykloalkylderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene samtanvendelse av forbindelsene
NO314547B1 (no) Nye inhibitorer for knokkelresorpsjon og vitronektinreseptorantagonister, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytisk preparat
AU753109B2 (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
NO311644B1 (no) Vitronektinreseptor-antagonister, farmasöytisk preparat inneholdende disse og anvendelse derav
AU729760B2 (en) Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
NO318795B1 (no) Nye sulfonamidderivater og farmasoytisk preparat derav som inhibitorer av benresorpsjon og som inhibitorer av celleadhesjon og fremgangsmate for fremstilling derav
AU768206B2 (en) Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1196416B1 (en) Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1240161B1 (en) Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
US6495545B1 (en) 1,4-benzodiazepinone derivatives and their use as integrin antagonists
MXPA97005586A (en) New derivatives of imino as inhibitors of the bone resortion and antagonists of vitronect receptors