TWI247742B - Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion - Google Patents

Description

1247742 Λ7 B7 五、發明説明（ 本發明係關於式I之磺醯胺衍生物類

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1、R2、R4、R5及R6具有申請專利範圍所述之定義， 其生理上可耐受之鹽類及其藥物前體，式I化合物為有價值 之藥學活性成份，其為透明質蛋白受體拮抗劑及細胞黏連 抑制劑並抑制蝕骨細胞之骨質耗損，其適用於例如治療或 預防至少一部分是由不欲程度之骨質耗損所引起之疾病， 例如骨質疏鬆症，本發明還關於式〗化合物之製法，其用途 ，尤其是作為藥學活性成份，及含彼之藥學製劑。 人骨進行包括骨質耗損及骨形成之固定動態更新步驟 ，這些步驟是由專門供這些目的之細胞控制，骨質耗損是 基於經由蝕骨細胞破壞骨質，大部分之骨疾病是基於骨= 成及骨質耗損之間的平衡遭破壞，骨質疏鬆症是一種疾病 其4寸彳政疋低骨質並促進骨脆弱而導致增加骨折的危險、置 是在進行的再重組過程中，新骨的形成相對不足:^質耗 知所引起，丨貝用的骨質疏鬆症治療包括例如用藥雙鱗酸 (b邵hosphonate)、雌激素、雌激素/黃體_(荷爾蒙 t 或册T)、雌激素作用劑/拮抗劑(選擇性的_ ^ 劑或SERMs)、P祕素、維生卸類似物 ;^_即 、T狀旁腺荷爾蒙 〜3- 1247742 A7 B7 五、發明説明（ 、成長何爾象促分泌劑、或氟化納(加出收et ai，

Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31，211) 〇 活化的餘骨細胞為直徑至多400微米且可去除骨質之 多核細胞，活化的蝕骨細胞變成連接至骨質表面且分泌蛋 白分解酵素及酸至所謂的，，密封區，，，即細胞膜與骨質之間 的區域，酸性環境及蛋白酶造成骨破壞，式丨化合物可抑制 蝕骨細胞之骨質耗損。 研究顯示蝕骨細胞與骨之連接是由蝕骨細胞表面上的 整合酶受體控制，整合酶為受體之總稱，其中尤其是包括 血小板上的纖維蛋白原受體anbyg3及透明質蛋白受體〜召 3，透明貝蛋白受體a v万3為多種細胞例如内皮細胞、血管 平滑肌肉系統之細胞、蝕骨細胞及腫瘤細胞在細胞表面上 釋出的膜糖蛋白，在蝕骨細胞膜上釋出之透明質蛋白受體 «ν/?3，控制與骨連接及骨質耗損之步驟，且因此導致骨_ 質疏鬆症，在此情形下連接至骨質蛋白質，例如骨 蛋白質、骨涎蛋白質及血小板蛋白質，其中含三狀要素 Arg-Gly_Asp (或 RGD) 〇

Horton與同僚揭示RGD肽及抗透明質蛋白受體之抗體 (23 C6)，其可抑制钱骨細胞對牙齒之破壞及餘骨細胞之移 #(Honton et al.? Exp. Cell. Res. 19915 195, 368), Cell 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Biol. 1990’ 111, 1713中，Sato et al.揭不一種從蛇毒液取得 之RGD肽之小腹蛇毒素(echistatin)，可在組織培養液中作 為骨質耗損之抑制劑及作為蝕骨細胞與骨連接之抑制劑 〜4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742 Λ7 B*7 五、發明説明（9 )

Fischer et al. (Endocrinology 1993, 132, 1411)在大鼠中證實 小腹蛇毒素也可在活體内抑制骨質耗損。 進一步證實透明質蛋白受體α v/5 3在人類大動脈血管 平滑肌肉系統的細胞上，可刺激這些細胞轉移至新血管内 膜，最後導致動脈硬化及血管成形術後的再度狹窄(Brown et al·，Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815)。

Brooks et al· (Cell 1994, 79, 1157)證實對抗〜万 3的抗 體或a v沒3拮抗劑可在血管生成中經由引發血管細胞之呑 噬作用而造成腫瘤縮小，透明質蛋白受體αν/53也牽涉多 種其他形態癌症的演變，且在惡性黑瘤細胞中過量釋出 (Engleman et al.5 Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996 31，191)，黑瘤細胞侵入性與此過量釋出相關(Strackeetal，

Encyclopedia of Cancer，volume III，1855, Academic Press, 1997; Hillis et al·，Clinical Science 1996, 91，639)，Carron et al. (Cancer Res. 1998, 58, 1930)揭示使用 av/S3拮抗劑抑制 腫瘤成長及抑制惡性腫瘤之高鈣血症。

Cheresh et al· (Science 1995, 270，1500)揭示對抗 α v 万 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 的抗體或αν万3拮抗劑在大鼠眼中抑制邱证引發的血管生 成過程，此性質可醫療性地用於治療視網臈病變，透明質 蛋白又體或與此相關的交互作用之改變，因此提供改變不 同疾病狀態之機會，其中在治療及預防上持續需求合 藥學活性成份。 、 觀)各94/12181揭示經取代之芳麵非芳族環系统且 WO-A·9·577揭示經取代之雜環作為纖維原蛋白受體拮 〜 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 1247742 Λ"

Ri ' '* •一 „----- 五、發明説明（¥ ) 抗劑及血小板聚集之抑制劑，EP-A-528 586與EP-A-528 587揭示經胺烧基取代或雜環基取代之苯基丙胺酸衍生物 類，且WO-A-95/32710揭示芳基衍生物類作為蝕骨細胞骨 質耗損之抑制劑，WO-A-96/00574揭示苯並二吖庚因，且 WO-A-96/00730揭示纖維原蛋白受體拮抗劑樣板，尤其是 連接至含氮的5員環之苯並二吖庚因，作為透明質蛋白受 體拮抗劑，WO-A-98/00395 (DE-A-19654483)揭示從酪胺酸 染色體去除組蛋白後的骨架衍生之透明質蛋白受體#抗~ ，ΕΡ·Α-82〇"1 (德國專利申請案1%29816·4)揭示環燒爲衍 生物且歐洲專利申請案97122520.6揭示胺基甲酸酿衍生^勿 之透明質蛋白受體拮抗劑，進一步的調查證實式1的酿基脈 類為透明質蛋白受體及蝕骨細胞骨質耗損的特別強烈 劑。 …、 本發明係關於式I之化合物，

經 中 央 標 準 局 員 其中： R1及R2彼《立地減或(CrC6m基，其絲 R3取代， Μ 消 費 合 作 社 〜6, 1247742 A? ---一"---- -- 五、發明説明（Γ ) '~—…一… —，·— 一 或其中基® R1 及R2 ·-起為辦u或不飽和的二彳冑(C2_c9)·伸 燒基，例如基團-(CHI，其中p為夂\ \ 7 、8或9，其為未經取代或被一或多個選自包括鹵基、 (CrC6)-烷基、（CrC6)-烷氧基、（c6_Ci4)_芳基、（cv C14)-芳基-(CVQ)-院基、（c5_c14)-雜芳基、（C5_Cl4)_雜 芳基_(CrC6)-烧基、（CrCu)-環烷基及(CrC分環烷基 -(CrQ)-烷基及酮基之基團取代，其中5_至'員飽和 或不飽和環為未經取代或被R3取代，尤其是被一或雨 個基團R3取代，且其為碳環或含一或兩個環氮原子之 雜環，在(Q-C9)-伸烷基中可稠合成碳_碳鍵； R3為(crc10)·烧基、（cvQo)-單環烷基、（C5_C2())^環烷基 、（<^-0：2〇)-三環烷基、（CrQ)_烧氧基、（C6_Cl4)_芳基 、（C6-C14)-芳基-(CrC4)-烧基、（c5-c14)-雜芳基、（C5-C14)-雜芳基-(CrC4)-烧基、1¾基、三氟甲基、氰基、 羥基、酮基、硝基、胺基、-NH-(CrC4)-烷基、_ N((CrC4>^*)2, -NH.CO-(CrC4>^^^ .C〇-(Cr C4)-烧基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R為氫、（CrC6)-统基-CO-CKCrQ)-烧基或(Q-Q)-烧基， 其為未經取代或被一個選自包括經基、（CrC4)-烧氣 基、（C1-C4)-烧基-S(0)2、NR7R7 及]之基 團取代，其中R7、R7’及R7”彼此獨立地為氫、（CrC6> 燒基、（CrC〗4)-芳基或(CVCh)-芳基烧基且Q 為生理上可而t受之陰離子，或其中R4為下列基團之〆 〜7, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742 Λ7 B?

五、發明説明（A ) N-CK

0H

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中基團連接之鍵用虛線表示； R5 為(Ci-C2G)_ 烧基、（C3-C2G)-單環炫基、（C5-C2Q)-二環烧基 、（C5-C2Q)-三環烧基、（C6_Ci4)_芳基、（C5-C14)·雜芳基 、（C6-C14)-芳基-(CO烷基或(CrC14)-雜芳基-(cr C6)-烷基，其中芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、二 ί哀烧基及二壤烧基各為未經取代或被一、二或三個R3 取代，且其中烷基、單環烷基、二環烷基及三環烷基 的一或多個破原子，尤其是一、二、三或四個碳原子 可被選自包括氮、氧及硫的相同或不同的原子取代； R 為氣、（(^1-〇6)_烧基-〇_(30-、經基、（Ci-C6)_烧基-0-C0_ 0-或硝基； 其全部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其藥物前體。 可在式I化合物中出現數次之全部基團例如R3，可各彼 此獨立地具有上述之定義且在各情形下可相同或不同，彼 此獨立的基團可具有上述之定義且在各情形下可相同或不 同。 8〜

1247742 五、發明説明（7 ) 烧基可為直鏈或支鏈且可為飽和或單_或多元不飽和， 此也適用於如果其帶有的取代基或以其他基團之取代基出 現，例如在烧氧基、烧酯基或芳烷基，相同情形適用於伸 燒基(=二價烷基=飽和或不飽和的烷二基)，含丨至％個碳 原子之合適的烧基實例為：甲基、乙基、丙基、丁基、戊 基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一碳基、十二碳 基、十四碳基、十六碳基、十八碳基及二十碳基，全部這 些基團之正異構物、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、 異己基、異癸基、3-甲基戊基、2,3,4-三甲基己基、第二丁 基、第二丁基、第三戊基，較佳的烷基為甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基， 相對應於上述單價基之二價基，例如亞甲基、丨，^伸乙基 (=甲基亞甲基)、1,2-伸乙基、1，3_伸丙基、ι，2-伸丙基(二μ 甲基伸乙基及2-甲基伸乙基)、2,3-伸丁基(=1,2-二甲基-1,2-伸乙基)、1，4·伸丁基、1,6-伸己基為伸烷基之實例。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 不飽和的烷基為例如烯基例如乙烯基、丨_丙烯基、烯 丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或炔基例如乙炔基、μ丙 炔基或炔丙基，不飽和的伸烷基也就是伸烯基及伸炔基(= 稀二基及炔二基)，同樣可為直鏈或支鏈，伸稀基之實例為 伸乙烯基或伸丙烯基且伸炔基之實例為伸乙炔基或伸丙炔 基，當烧基被取代時也可為不飽和，在院基部份不餘和之 芳烷基實例為苯乙烯基(=2-苯基乙烯基）。 除非另外說明，環烷基可為單環、二環或三環，也就 是其可為單環烷基、二環烷基及三環烷基，只要其有適當 〜9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） 1247742 五、發明説明（<?) — 數里之石反原子，單環的環烧基為例如環丙基、環丁基環 戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環! 一碳基、環十二碳基、環十四碳基或環十八碳基，其也可 被例如(CrQ)-烷基取代，可列舉的經取代之環烷基實例為 4-甲基ί哀己基及2,3-二甲基環戊基。 、 二環烷基及三環烷基可為未經取代或在任何需要的適 當位置經取代，例如被一或多個酮基及/或一或多個相同或 不同的(CrC4)-烷基取代，例如甲基或異丙基，以甲基較佳 ，二環烧基或三環烧基經由其鍵結之自由鍵可位在分子内 任何需要的位置；基團可如此經由橋頭原子或橋中的原子 鍵結，自由鍵也可位在任何需要的立體化學位置，例如在 外-位置或橋·位置，二環烷基及三環烷基之實例為莰基、 冰片基、金剛烷基例如1-金剛烷基及2-金剛烷基、蒈烷基 、表異冰片基、表冰片基、原冰片基及原蒎烷基。 鹵基為例如氟、氯、溴或埃。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (C5_CM)_芳基包括雜環(Q-Ch)·芳基(气c5-C14)-雜芳基) ，其中一或多個的5至14個環碳原子被雜原子例如氮、氧 或硫之雜原子取代，及碳環(Q-Cm)-芳基，碳環(c6-C14)-芳 基之實例為苯基、萘基、聯苯基、蒽基或芴基，其中1-萘 基、2-萘基及苯基較佳，如果沒有另外說明，芳基尤其是 笨基，可為未經取代或被一或多個基團較宜為一、二或三 個相同或不同的基團取代，尤其是芳基可被選自包括(Cr C8)-烧基尤其是(Q-C4)-燒基、（C〗-C8)-烧氧基尤其是(Ci-〇4)_烷氧基、i基例如氟、氯及溴、硝基、胺基、三氟甲 10〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742 五、發明説明（^) 基、羥基、亞甲二氧基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、 (C1-C4)-烧J旨基、苯基、苯氧基、+基及+氧基之相同或不 同基團取代，一般而言，在根據本發明之式I化合物中，只 有至多兩個石肖基可為取代基。 在經單取代之苯基中，取代基可位於2_位置、3_位置 或4-位置，以3 -位置及4-位置較佳，如果苯基被二取代， 取代基可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5·位置、2,6_位置、 3,4-位置或3,5-位置，在二取代之苯基中，兩個取代基較宜 排列在相對於連結部位之3,4-位置，在經三取代之苯基中 ，取代基可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置，同樣地，萘基及其他芳基 可在任何需要的位置經取代，例如在1_萘基之2_、3_、4-、 5-、6、7-及8-位置，2-萘基之 1-、3·、4-、5_、6-、7-及8-位置。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 除了碳環系統之外，（C5-Ci4)-芳基也可為單環或多環 例如二環或三環之芳族環系統其中丨、2、3、4或5個環碳 原子可被雜原子取代，尤其是選自包括氮、氧及硫之相同 或不同的雜原子，雜環(C5-C14)_芳基及(C5-C14)-雜芳基之實 例為吡啶基例如2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基、吡咯基 例如2-吡咯基及3-吡咯基、呋喃基例如2_呋喃基及3-呋喃基 、噻嗯基例如2-噻嗯基及3-噻嗯基、咪唑基、吡唑基、呤 嗤基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、噠嗉基、 吼1 井基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、g太畊基、 林基、異Π奎0林基、口奎ϋ基、Π奎嗤U林基、林基、召_叶 1 本紙張尺肠中國^^ (CNS) Α4規格（210χ 297公[ 1247742 A7 B? 五、發明説明（μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 °林基、或這些基團之笨並稠合、環戊稠合、環己稠合« 2合的衍生物，雜環系統可在全部的適當位置被上述碳 環芳基系統的相同取代基取代。 在這t雜芳基系列中，含！、2或3個且尤其是域]個 選自包括N、0、S雜原子之單環或二環芳族環系統，較宜 為未經取代·1、2或3個選自包括(Ci_Qm基、（CrC+ 烧氧基、敦、氯、硝基、胺基、三氟甲基、羥基、（q_q> 烧酯基H苯氧基、魏基及絲之取餘取代，在 此特別較佳的為含1、 〇、S雜原子之單環或二環芳族5_至似員環系統，其可抝 至2個選自包括(CrC4>烷基、（crC4>烷氧基、苯基、苯氧 基、卞基及苄氧基之取代基取代，更特別較佳的是5_員或 6-員單壞雜芳基及1〇_員二環雜芳基，其中含且尤其是 1個選自包括N、0及S之雜原子，其如上所述可為未經取 代或經取代。 如果R1-及R2-兩個基團一起代表二價飽和或不飽和的 (C^C9)-伸烧基，這兩個基團與和其連接之兩個氮原子及與 這兩個氮原子連接之脈基中間碳原子形成一個單環1，3_二 氮雜雜環，並經由其2-位置連接至(CH2)2_CO-NH基之氮原 子，可相同於(CVC9)-伸烷基之敘述及在胍基氮原子被取代 之此1，3-二氮雜雜環基之實例為2-咪唑基、二氫-2-u米唾 基、1，4,5,6·四氫_2_ 口密。定基或4,5,6,7_四氫二吖庚因_ 2-基，如果5-至7-員環在(Q-Q)-伸烷基中稠合成碳_碳鍵， 則R1及R2兩個基團與和其連接之兩個氮原子及與這兩個氮 12。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210χ297公慶） 請 閱 讀 背 意 事 項 鲁 1247742 Λ*? 五、發明説明（"） ’ — — 原子連接之脈射間碳原子形成—個二環雜環，並連接至 (ch2)2cq_nh基之氮原子，其可如同上述被取代，此稠合 (或縮合)的5-至7-員環可為鮮、單不飽和_或二不飽和或 芳，，因此例如可縮合成環戊燒環、環己燒環、環己稀環 、％己二烯環、環庚烷或苯環，可連接至基 之氮原子之此二環雜環實例為1，3\4,5,6风-六氫-1，3-二氮 雜戊烯_2·基、1Η_2·苯並輕基、3&，4,5,6,7>六氫_1凡苯 並咪唾-2·基、4,5,6,7-四氫-1Η-苯並味唾_2_基、4 7-二氳_ 1Η_苯並咪唑-2-基或1Η-咪唑[4,5_b]吡啶-2_基，如果縮合環 被取代及/或如果(CVC9)-伸烷基被取代，其較宜彼此獨立 地被相同或不同的R3基單-或二取代，如果烷基代表“及/ 或R2被取代，其較宜彼此獨立地被相同或不同的R3基單-或 二取代，尤其是單取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在式I化合物中含的光學活性碳原子可彼此獨立地有R 組態或S組態，式I化合物可存在為純對掌異構物形式或純 的非對掌異構物或對掌異構物混合物形式，例如外消旋形 式或非對掌異構物混合物之，本發明關於純的對掌異構物 及對掌異構物混合物及非對掌異構物與非對掌異構物混合 物，本發明包括式I的兩種或兩者以上立體異構物之混合物 ，及混合物中立體異構物之全部比例。 式I化合物可視需要存在為E異構物或z異構物，本發 明同時關於純的E異構物及純的Z異構物及全部比例下的 E/Z混合物，本發明也關於式I化合物之全部互變形式，例 如，除了式I所示以外，也包括其中醯基胍單位存在為-CO- 13 〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742 五、發明説明（/>) ' N^XNHI^NRV基，及可動的氫原子在不同位置之全部 其他形式，包括E/Z異構物之非對掌異構物可經由例如層 析法分離成個別的異構物，可用習知的方法例如在對掌^生 相的層析法或解離法，將外消旋物分離成兩個對掌異構物 ，經由使用單一立體化學性的起始物質或使用立體選擇性 的反應，也可得到單一立體化學性的式I化合物。 式I化合物在生理上可耐受之鹽類為在生理上可接受之 無毒鹽類，特別是在藥理上可被利用之鹽類，此種含酸基 例如魏基之式I化合物鹽類為例如驗金屬鹽類或驗土金屬鹽 類，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽，及與藥理上可耐受之 四級銨離子之鹽類及與氨及生理上可耐受之有基胺類例如 二乙胺、乙醇胺或參_(2_羥乙基)胺之酸加成鹽，含驗性基 之式I化合物與例如無機酸例如氫氯酸、硫酸或罐g楚，或與 有機羧酸及磺酸例如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富 馬酸、酒石酸、甲基磺酸或對甲苯基磺酸形成酸加成鹽， 含驗性基及酸性基之式I化合物，例如脈基及緩基，可存在 為兩性離子(甜菜驗)，其同樣也包括在本發明之範圍内。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 包含在式I化合物其中R4為烧基並經正電荷的銨離子取 代之生理上可耐受之陰離子Q·，為特別是單價陰離子或相 當的多價陰離子之無毒生理上可利用且尤其是藥理上可利 用之無機或有機酸，例如陰離子或陰離子相當物之其中一 種適合形成酸加成鹽之上述酸，Q-因此可為例如包括氯化 物、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、馬 14〜 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公f ) 1247742 Λ7 五、發明説明（/3) 來酸鹽、畜馬酸鹽、酒石酸鹽甲其石i> 皿、甲暴石只酸鹽或對甲苯基磺 酉文1之其中一種陰離子(或陰離子相當物）。 八 式1化合物之鹽類可得自熟諳此藝者已知的慣用方法 例如將式I化合物與無機酸或有機酸或驗在糊或分散劑中 混合，或從其他魏經Φ陽料錢聽離子交換本發 明也包括式I化合物的全部鹽類，其因為有低的生理耐受度 ，不直接適合作為鋪使用，但適合作為巾間物供進行式】 化合物之其他化學改良，或作為起始物質供製備生理上可 耐受之鹽類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 本發明還包括式I化合物之全部溶劑化物，例如水合物 或與醇類之加合物，以及式I化合物之衍生物，例如酯類、 藥物前體及其他生理上可耐受之衍生物，以及式以匕合物之 活性代謝物，本發明特別關於式J化合物之藥物前體，其在 生理情形下可轉化成式I化合物，式I化合物之合適的藥物 鈾體，也就是具有在所要方式下改良的性質之式I化合物的 化學性改良化衍生物，為熟諳此藝者已知，關於藥物前體 之更洋細貧料可參見例如Fleisher et al.5 Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard，Ed.，Elsevier，1985; H. Bundgaard，Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al·，Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al.? Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350，這些都併於本文供參考，式I化合物之合適的藥物前 體為特別是羧酸基尤其是COOH基之酯藥物前體，其存在 為當COOR4中的R4為氫，例如此基之烷酯類例如(CrC6)-烷 15, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742 Λ7

____*___ FP 五、發明説明（/V〇 酯類或(CrC4)-烧醋類，及可聽基化的含氮基團例如胺基及 尤其是胍基之醯基藥物前體與胺基甲酸鹽藥物前體，在醯 基藥物前體或胺基甲酸鹽藥物前體中，位於這些基團中的 氮原子上之氫原子被醯基或胺基甲酸鹽基取代一或多次例 如兩次，醯基藥物前體與胺基甲酸鹽藥物前體之合適的醯 基及胺基甲酸鹽基為例如R10-C〇及R〗1〇-CO，其中R10為氮 、（CVCe)·烧基、（C3-C14)-環烧基、（C3-C14)-環院基_(cr Q)-烷基、（CVCm)-芳基，其中1至5個碳原子可被雜原子例 如N、0、S或(CVCi4)-方基-(C〗-C8)-燒基取代，其中芳基部 份之1至5個碳原子可被雜原子例如n、〇、s取代，且Rii具 有除了氫以外之R1G定義。 ^ 在式I化合物中，R1及R2較宜為氫或一起為飽和或不飽 和且尤其是飽和的二價(cvc：5)-伸烷基，尤其是(€：2>^4)_伸 烷基，特別是(CVC3)-伸烷基，其為未經取代或被一或兩個 相同或不同且選自包括鹵基、（ck：6)-烷基、（Cl_C6)_燒氧 (c6-c14)-^^, (c6^4y^^(c^c6y^^ (c5-c14> 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 雜芳基、（Q-C〗4)-雜芳基-(CrC6)-院基、（(33〇環燒基及 (C3_Ci2)-i哀完基-(CVC6)-烧基及酮基之取代基取代其中$ 至7-員飽和或不飽和環其為未經取代或被汉3取代，尤其是 被一或兩個R3取代，且其為碳環或含一或兩個環氮原/子^ 雜環，可在伸统基中稠合成碳·碳鍵，在式j化合物中 及R2特別較宜為氫或-(CH2)P·，其中p為2、3、4或5，較宜 為2、3或4，4寸別較宜為2或3，且其為未經取代或被一戍 兩個相同或不同且選自包括鹵基、（(^_〇6)_烧基（a ^ ) 16

1247742 Λ7 B1 五、發明説明（AT) 烷氧基、（C6-C14)-芳基、（C6-C14)-芳基_(crc6)-烷基、（c5-c14)·雜芳基、（C5-C14)_雜芳基-(CrQ)-燒基、（crC12)-環烷 基及(CrC〗2)-環烷基-(crc6>·烷基及酮基之取代基取代，其 中5-至7-員飽和或不飽和環其為未經取代或被R3取代，尤 其是被一或兩個R3取代，且其為碳環或含一或兩個環氮原 子之雜環，可在_(CH2)p_中稠合成碳_碳鍵，更特別較宜Rl 及汉基一起為_(CH2)p-基，其中p為2、3、4或5，較宜為2、 或4’尤其較宜為2或3，其較宜為未經取代，尤其較宜ri 及汉基一起為_CHrCH2-CH2-基，也就是R1及R2—起與和其 鍵結之氮原子及與這些氮原子鍵結之胍基中間碳原子形成 ^4,5,6·四氫-2_嘧啶基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 較宜為(Ci-Ciq)-烧基、（C3-C20)-單環烧基、（cvc2。)-=環燒基、（C5-C2G)-三環烷基、（crc8)·烷氧基、（c6-c14)-方基、（CVCm)-雜芳基、（C6_Ci4)-芳基-(co烧基、（c5-Cl4>雜芳基-(CrC4)_烷基、鹵基、三氟甲基、氰基、酮基 、、N((CVc4)-烧基)2或-NH-CO-(CrC4>烧基，R3更宜為(Cr 燒基、（C3-C1(})-單環烷基、（C5-Ci2)_二環烷基、（c5-Cl2>三環烷基、（crc4)-烷氧基、（c6_c14)_芳基、（c6_c14)-芳基<CVc4)-烧基、i基、三氟甲基、氰基、酮基、-N《C1-C4)_烧基)2或-NH-CO-(CrC4)-烷基，R3尤其較宜為 (C1 七4)-燒基、（CrCio)-單環烧基、（C5-Ci2)·二環烧基、（〇5_ C12)-二環烧基、（CrC4)_烧氧基、（C6-C14)-芳基、鹵基、三 氣甲基、氰基、酮基、-N((Ci_C4)-烧基)2或-NH-CCH^C】-〇烷基。 〜17〜 本紙張尺度適i中( CNS ) A4規格（210X297公ΪΤ 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 1247742 Λ7 ____ —_ B7 五、發明説明（/4 ) '—^ ' R較宜為氫或未經取代或經取代之(Ci_c6)_烷基，尤其 較宜為氫或(Ci-Q)-烷基，其為未經取代或被選自包括(Ci_ C4)-燒氧基、（CO燒基-S(0)2_及nr7r7’之取代基取代， 其中R及R7彼此獨立地為氫或(CrQ)_烧基，R4非常較宜 為氮或未經取代或經取代之(crQ)_烷基，更較宜為氫或 (CVQ)-烷基，其為未經取代或如同上述經取代。 R 較宜為(crc2())-烷基、（c3-c2()>單環烷基、（C5_c20)_ 二環烷基、（CVC2〇)_^3銳基、（q_q4)_絲、（c5_Ci4)_雜 芳基、（CVC〗4)·芳基-(CrC6)_^基或(c5_c14)_雜芳基-(cr C6>烧基，其中芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、二環烷 基及二環烷基各為未經取代或被一、二或三個相同或不同 的R3取代，R5更宜為(CrC1{))_烷基、（(33<：15>單環烷某 (C5-C15)-二環烷基、（c5-c〗5>三環烷基、（C6_Ci4)4^、、 (C5-C14)-雜芳基、（c6-c14)-芳基-(crc6)-燒基或(c5_Ci4)_雜 芳基-(CrC6)-烷基，其中芳基、雜芳基、烷基、單環烷基 、一環燒基及三環烧基各為未經取代或被一、二或二個相 同或不同的R3取代，除了這些較佳基團之外，較佳的R5基 疋由(C3-C20)-單環烧基、（C5-C20)-二環燒基及(c5_c20)_二環 烧基形成，其可經取代或如上所述經修改，且其更宜為 (C5_Ci5)-單環烧基、（C5_C15)-二環烧基、（c5_q5)_三環^基 ，另一個較佳的R5基是由(Ci_C2〇)_烧基、（(^七14)_芳某 (C5-C14>雜芳基、（c6-c14)-芳基-(crc6)-燒基或(CyCM)_雜 芳基-(Q-Q)-烧基形成，其中(CVC〗4)-芳基及(c5_c14)_雜芳 基較佳，其可經取代或如上所述經修改，特別較佳的¥基 〜18〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝. 1247742 A7 一一·"一-一 ―______ Βη 五、發明説明（/7) —·‘ ‘~~^——--〜 是由苯基及萘基形成，也就是苯基、萘基及2_笑 可經取代或如上所述經修改。 不土 ’ /、 R較且為氫或(crc：6)-烷基-ο-co,特別較宜為氳或 (CrQ)-烧基_〇_CO,尤其是氫。 較佳的式I化合物為彼等化合物其中一或多個基團具有 較佳之疋義或具有一個特定或部份特定的其個別定義，這 些較佳定義或特定定義之全部組合為本發明之一個主題。 特別較佳的式I化合物為彼等化合物，其中R1及R2為氫或一 起為飽和或不飽和的二價(CVC5)-伸烷基，尤其是氫或一起 為_(CH2)p_，其中p為2、3、4或5，其中(C2-C5)-伸烷基及_ (CH2)P-為未經取代或被選自包括_基、（Crc6)_烷基、（〇_ C6)j完氧基、（C6_C14)_芳基、（C6-C14)·芳基-(CrC6)-烷基、 (c5-c14)-雜芳基、（C5_Ci4)_雜芳基-(CrC6)说基、（CrCi2)_ 環燒基及(CrCi2)-環烷基-(CrC6>烷基及酮基之取代基取代 ，且其中5-至7-員飽和或不飽和環其為未經取代或被R3取 代’尤其是被一或兩個R3取代，且其為碳環或含一或兩個 環氮原子之雜環，可在(c2_c5)_伸烷基及_(CH2)P_中稠合成 碳-碳鍵； R3為(CrC1())-烷基、（CrC2Q)-單環烷基、（C5-C2Q)-二環烷基 、（C5-C2())_三環烷基、（Crc8)_烷氧基、（C6_Cl4)-芳基、（c5_ Cm)_雜芳基、（c6-Cl4)_芳基_(CrC4)_烷基、（c5-c14)-雜芳基 -(CrQ)•烷基、_基、三氟甲基、氰基、酮基、-N((CrC4)-烧基)2 或-NH-CO-(CrC4)-烷基； 19 本紙張尺度適财關家標準（CNS) M規格（21G><297公襲） 1247742 Α7 Β7 五、發明説明（/<ρ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R為氫或(CrQ)嘴基，其為未經取代或被選自包括^ Qm氧基、（cvc核基卻一舰㈣之取 其5中R及R7彼此獨立地為氫或(C〗_C4)_^基； R5為(CrC2°)_烷基、(C3-C-)-單環烷基、(c5-c2" 、（c5-c20)-三魏基、（C6_Ci4)_芳基、（C5_Ci4>雜芳基、 (c6-c14):芳基<CrC6)_烷基或(C5_Ci4)_雜芳基_(c⑹-烷基 ，其中芳基、雜芳基、烧基、單環絲、二環燒基及三環 烷基各為未經取代或被一、二或三個R3取代； R6為氫或(CrC6>•院基_〇_c〇-; 其全部的立體異獅式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其藥物前體。 非常特別較佳的式I化合物為彼等化合物，其中 R及圮為氫或一起為飽和或不飽和的二價(c2-c4>伸烷基， 尤其是氫或一起為-(CH2)p_，其中？為2、3或4,其中(C2-C4)-伸烧基及-(CH2)p-為未經取代或被選自包括_基、（Ci_ C6)J完基、（crc6)_烷氧基、（c6_Ci4)_芳基、（c6_Cl4)-芳基-(CrC6)-燒基、（CrCi4)-雜芳基、（C5-C14)-雜芳基-(CrC6)_烷 基、（CrCi2)-環烷基及〇33<：12)_環烷基-(CrC6)_烷基及酮基 之取代基取代，且其中5_至7•員飽和或不飽和環其為未經 取代或被R3取代，尤其是被一或兩個R3取代，且其為碳環 或含一或兩個環氮原子之雜環，可在(C2-C4>伸烷基及-(CH2)P_中稠合成碳_碳鍵； R3為(crc4)_烷基、（C3_Ciq)_單環烷基、（CrCl2)_二環烷基 、（C5-C12)-二環烧基、（Ci_c4)_^氧基、（c6-Cl4)_芳基、（Cp 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 本紙張尺度適财 (210X297公釐） ----- 1247742 Λ7 B7 五、發明説明（，尸）

Cm)_芳基-(Q-C4)-烧基、鹵基、三氟甲基、氰基、嗣基、-N((CVC4)-烷基)24_NH-〇>(CrC4)-烷基； R4為氫或(crc6)-燒基； R為(Ci-c1Q)-烧基、（C3-Q5)-單環烧基、（C5-C15)-二環烧基 、（c5-c15)-三環烷基、（c6_Cl4>芳基、（CrCi4)-雜芳基、 (Q-c〗4)-芳基-(Crc6)_烷基或(c5_Ci4)·雜芳基_(Cl_c6)-烷基 ，其中芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、二環烷基及三環 烧基各為未經取代或被一、二或三個相同或不同的R3取代 R6為氫或(crc4)-烷基-oca ; 其全部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其藥物前體。 尤其較佳的式I化合物為彼等化合物，其中： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1及R2為氫或一起為飽和或不飽和的二價(C2_c3>伸烷基， 尤其是氫或一起為-(CH2)p-，其中P為2或3，其中(C2-C3)-伸 燒基及_(CH2)P-為未經取代或被選自包括ώ基、（Crc6)•烷 基、（crc6)-烧氧基、（c6_Cl4)_芳基、（CVCi4)_芳基一(CrC6)_ 烧基、（C5-C14)-雜芳基、（C5_Ci4)_雜芳基_(Ci_C6)_院基、 (CrCy-環烷基及(cvcu)-環烷基-(CVQ)-烷基及酮基之取 代基取代，且其中5-至7-員飽和或不飽和環其為未經取代 或被R3取代，尤其是被一或兩個R3取代，且其為碳環或含 一或兩個環氮原子之雜環，可在((：：2<3)_伸烷基及_(CH2)p_ 中稠合成碳-碳鍵； 21 1247742 Λ7 __—---__—_____ B1 五、發明说明Uo) ·—---一— R3為(CVC4)_燒基、（C3_Ciq)_單環烷基、（be分二環烷基 、（C5j2>三環、燒基、（CrC4)i氧基、（C6-Cl4)-芳基、鹵 基、二氟甲基、氰基、酮基、_N((Ci_c (CrC4> 烷基； R4為氫或(CrC6)-烷基； R 為(Crc1())_燒基、（CrCi5)_單環、虎基、（C5_Ci5)_:環烷基 、（C5 C15y二環烷基、（C6_Cm)_芳基、（C5_c分雜芳基、 (C6-Cl4> 芳基 _(C1_C6)_ 烧基或(C5_C14)·雜芳基-(Crc6)·院基 ，其中芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、二環烷基及三環 烷基各為未經取代或被一、二或三個相同或不同的R3取代 R6為氫或(crc4)_烧基-〇_c〇·; 其全部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其藥物前體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 更佳的式I化合物為彼等化合物，其中R5為(C6_C分芳 （cvc〗4)·雜芳基，較宜為(CVCi4)_芳基，其中芳基及雜 芳基各為未經取代或被一、二或三個相同或不同的R3取代 且較宜為未經取代或被一或二個相同或不同的R3取代，其 全部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上可 耐受之鹽類及其藥物前體，再更佳的式I化合物為彼等化合 物，其中R5為萘基，例如μ萘基或2_萘基，其為未經取代 或被一、二或三個R3取代且較宜為未經取代，例如未經取 代之:U萘基或未經取代之2_萘基，其全部的立體異構形式 11 本紙張尺度適财國^^準（CNS ) Α4規格（11^97公楚） 1247742

五、發明説明（y ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 及全部比例之混合物，及其生理上可耐受之鹽類及其藥物 前體。 較佳的式I化合物也為彼等化合物，其中鍵結R4〇-C〇_ 及R5-S〇2-NH-兩個基之碳原子具有S組態，其全部的立體 異構形式及全部比例之混合物，及其生理上可耐受之鹽類 及其藥物前體。 具體的式I化合物是由下述化合物形成，其中Rl及R2彼 此獨立地為氫或(CrC6>烷基，其為未經取代或被R3取代， 或其中R1及R2—起為飽和或不飽和的二價((3〇伸烷基， 例如<CH2)P-，其中p為2、3、4、5、6、7、7或9,其為未 經取代或被一或多個選自包括鹵基、（CrC6)-烷基、（Cr C6)·烧氧基、（C6-C〗4)-芳基、（C6-C14)-芳基-(CrC6)-烷基、 (c5_c〗4)-雜芳基、（C5_Ci4)_雜芳基_(Cl_C6)_烷基、（CrCi2)-環烧基及(CVCu)-環烷基_(CrC6)-烷基及酮基之取代基取代 ，且其中5-至7-員飽和或不飽和環為未經取代或被R3取代 ，尤其是被一或兩個R3取代，且其為碳環或含一或兩個環 氮原子之雜環，可在(C2_C9>伸烷基中稠合成碳-碳鍵； R3為(CrQ)-烷基、（Crc8)-烷氧基、（c5-c14)-芳基、（c5· C14)-芳基_(crc4)-院基、（CrC14>雜芳基、（C5-C14)-雜芳基-(CrQ)-烷基、_基、三氟甲基、羥基、酮基、硝基、胺基 、NHXCVQ)-烷基、N-((CrC4)_烧基)2、NH-CCKCrC4)-烷 基、CXMCVQ)-烧基； R4為氫、（CrC6)-烷基-CO-CKQ-Q)-烷基或(CrC6)-烧基， 其為未經取代或被一個選自包括羥基、（<^-04)_烷氧基、 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 、\st> 丁 1247742 Λ7 R? 五 、發明説明（ 之顧取代，其 #、R及R 1此獨立地為氫、（C]_C6)_烷基、 (C5-C14)- 方基或(Q-Cu)-芳基-(Q-C：6)-絲且Q為生理上可财受之陰 離子，或其中R4為下列基團之一

N-CK 〇 〇

0H 蔡.丨一

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中基團連接之自由鍵用虛線表示； R 為（c5_C2〇)_單環絲、（C5_C2())_二環烧基 、（C5-C20)-二環院基、（c6-c14)-芳基、（c5-c14)-雜芳基、 (CVCM)-芳基_(CrQ>院基或(QO雜芳基-(Ci_c6)_烧基 ，其中芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、二環烷基及三環 烷基各為未經取代或被一、二或三個R3取代，且其中烷基 、單環烧基、一環烧基及三環烧基的一或多個碳原子，尤 其疋一、一、二或四個碳原子可被選自包括氮、氧及硫的 相同或不同的原子取代； R 為氫、（CrC6)-烧基-0-C0、羥基、（crc6)-烧基-O-CO-O 或硝基； 其王部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其藥物前體。 〜24〜 ^紙張尺度適用;國國家標準（〇叫八4規格（21〇\297公楚） -訂· 1247742 Λ7 B*7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ >幻 本發明也關於式I化合物之製法，此化合物通常可經由 例如在會聚合成中製備，經由連接兩個或多個逆向合成衍 生自式I之部份，在製備式I化合物中，通常適宜或需要加 入在各合成步驟中可能導致不欲的反應或副反應之官能基 ，以前驅物之形式加入並隨後轉化成所要的官能基，或暫 時用適合解決合成問題之保護基包覆官能基，這些為熟諳 此藝者所一知(Greene, Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，1991)，至於前驅物基之實例，可列舉硝 基及氰基，其隨後可經由還原，例如經由催化氳化，分別 轉化成胺基及胺基甲基。 式I化合物之製備可經由例如用本身已知的方法，將式 II之羧酸或羧酸衍生物 _ 丨中： 令，^ j 其中R4及R5相同於式I所述之定義，或者是官能基可存在為 前驅物之形式，隨後轉化成存在於式I化合物之基團，或官 能基以經保護的形式存在，且其中X為親核性可取代之釋 離基，與式III之脈或脈衍生物連接

〜25〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） ' ---~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 、11 1247742 Λ7

-- —- ____ β 7 五、發明説明（ N —R1 Η2Ν — N —R2 R6 其中R1、R2及R6相㈤於式I所述之定義，或者是官能基可存 在為前驅物之形式，隨後轉化成存在於式〗化合物之基團， 或官能基以經保護的形式存在。 在式II中之COX較宜為羧酸基C〇0H或活化的羧酸衍 生物，X例如為羥基或鹵基且尤其是氯或溴、烷氧基且較 且為甲氧基或乙氧基、芳氧基例如苯氧基、苯硫基、甲硫 基、2-吡啶硫基或經由氮原子鍵結之氮雜環，特別是氮雜 茂環例如1-咪唑基，X還可為例如((Ci_c4)_烷基)_〇_CCK)_ 或甲笨基％醯氧基且活化的酸衍生物可因此為混合的酐。 如果X為羥基，也就是如果式ΠΙ之胍與羧酸反應，則 適宜先將羧酸活化，活化反應可用例如二環己基碳化二亞 胺(DCC1)或〇((氰基(乙酯基)甲基)胺基H，l，3,3_四甲基尿四 氟硼酸鹽(TUTO; K0nig et al·，Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds. Giralt，Andreu)，Escom，Leiden 1991，143 頁 )，或其他在肽化學中慣用之活化劑進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 除了式III之自由態胍類以外，在與式II的反應中也可 使用胍鹽，然後當場或在分離的步驟中用鹼從其中製備胍 類，式II的活化羧酸衍生物與式III之脈(衍生物)之反應較宜 在本身已知的方法並在質子或非質子極性但惰性之有機溶 劑中進行，在此情形下，經證明合適在甲醇、異丙醇、第 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 1247742

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 二丁醇、二甲基甲醯胺或四氫呋喃並在〇。〇至這些溶劑沸 點之溫度，例如在甲酯(x=甲氧基)或乙酯(x=乙氧基)與胍 類之反應，COX型化合物與不含鹽的胍類之反應適宜在非 質子惰性溶劑例如二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙 烧或二号燒中進行，如果需要可加入鹼例如第三丁醇鉀或 甲醇鈉，但是在式II化合物與胍類之反應中，例如當使用 鹼例如氫氧化鈉時，也可用水作為溶劑，如果X為氯，反 應較宜在添加酸清除劑下進行，例如加入鹼或在多餘的胍( 衍生物)存在下，供結合所得的氫_酸，處理反應混合物且 如果需要時，經由熟諸此藝者熟知的慣用方法純化反應產 物。 用標準方法將視需要仍然存在於從式〗〗與IIHb合物所 得的產物之保護基去除，例如用三氟乙酸處理將第三丁酯 基轉化成羧酸基，經由氫化將苄基去除或用二級胺將芴基 甲酉曰基去除，並用標準方法進行下一反應，例如醯基化反 應，此外，可用已知方法轉化成生理上可耐受之鹽類或藥 物前體。 連接而得到式I化合物之式IL^m之起始物質，為可商 業化供應或經由文獻中揭示或類似的方法製備，式π起始 成份之製備以實例的方式說明在下列圖示中，本發明不受 限於這些合成或這些起始成份，熟諳此藝者修改所示的合 成方法，以製備根據本發明之其他化合物，將不會有任何 困難。 〜27〜 Η張尺度^中規格( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

、1T 1247742 A 7 ______ B? 「 一一，……一— — ,丨 五、發明説明（W) 據此例如在吡咬及六氳吡。定存在下，式IV之緩基苯甲 醛可與式V之丙二酸酯鹽反應，得到式¥1之肉桂酸衍生物 ，其例如在Pd/C存在下氫化後，得到式VII之化合物，將式 VII化合物之羧酸基活化後，可與κνπΐ22,3_二胺基丙酸 衍生物縮合，得到式IX之化合物(圖示υ，縮合反應可在例 如丁OTU或其他慣用的羧酸活化劑存在下進行。 在式VIII中，Υ可為R5-S〇2_基，其係存在於根據本發 明式I之最終化合物且其可保留在分子内，或γ為暫時保護 2_位置胺基之基團且其在後續步驟被去除而得到自由態的 胺基，其隨後可經由製備磺醯胺之標準步驟轉化成r5_so2_ NH基，例如經由使自由態胺與式r5_S〇2_c1之石黃醯氯反應 ，代表Y之保護基實例為苄酯基(Z基)，其可經由催化氫化 作用去除，合適供加入r5_S〇2基之式r5_s〇2-C1之石黃it氯及 其他磺酸衍生物為可商業化供應或可根據或類似於文獻中 揭示的方法製備，除了第三丁酯存在於式νπι&Ιχ化合物 以外，也可存在其他酯類，其可暫時保護酸基或也可存在 於根據本發明式I之最終化合物且其可保留在分子内，類似 於式VI化合物之化合物也可得自將羰基轉化成烯之其他方 法，經由例如Wittig反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 8- -2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742

Λ7 FH 五、發明説明（ 圖示1 H0’ 0 CH, / v _〇

〇 Η 〇 Ό"Κ

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,1 :中 H3C· C CH, CH,

經濟部中央標準局員工消費合作社印笨 式IX化合物為其中x為甲氧基之式II化合物實例，得 自上述合成方法並含一個活化的緩酸衍生物基之這些化合 物及類似化合物，可直接與式III化合物反應，但是得自上 述合成方法之化合物，也可先在標準情形下經由分解甲g旨 基或存在於式IX化合物相關位置之其他酯基而轉化成相對 - 29, 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742 五、發明説明（><?) 應之羧酸，然後用例如TOTU或DCCI在當場活化後或轉化 成活化的酸衍生物後，使其與式m之胍類反應，如果是活 化的羧酸衍生物，其係要製備例如醯基氯(式n，X=C1)， 此可例如使用亞硫酸氯進行，如果是要從敌酸製備例如甲 酯(式II，x=甲氧基)，此可經由在甲醇中使用氣態氳氯酸 處理而進行，其他活化的酸衍生物可用本身已知的方法從 酿基氯或直接從其基質之羧酸(式II，χ=〇Η)製備，例如味 唑類(式II，X=l-咪唑基)是經由用羰基二咪哇(參見Staab，

Angew. Chem· Int· Ed. Engl. 1，351-367 (1962))處理酸類，或 此合酐類例如經由與氯甲酸g旨類例如氯甲酸乙g旨或與甲苯 石黃醯基氯在胺類例如三乙胺存在下，在惰性溶劑中反應， 多種適合供製備活化的叛酸衍生物之方法，詳細地列在j March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons，1985, 350頁之文獻來源中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I化合物為有用的藥學活性成份，其適合例如供治療 及預防骨疾病、腫瘤疾病或心血管疾病，式I化合物及其生 理上可耐受之鹽類及其藥物前體可用藥至動物，較宜為哺 乳動物，且尤其是人類作為治療或預防之藥劑，其可單獨 或與其他成份之混合物用藥，或以藥學製劑之形式經由口 服或不經腸道之方式用藥，且作為活性成份時，其中含有 效劑量之至少一種式丨化合物及/或其生理上可耐受之鹽類 及/或其藥物前體以及慣用的在藥學上無毒的載劑及/或添 加物。 30 本紙張尺度適财關家標準（CNS) M規格（21GX297公髮） 1247742 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本發明因此也關於式I化合物及/或其生理上可耐受之 鹽類及/或其藥物前體作為藥劑之用途，式〗化合物及/或其 生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體製造藥劑供治療及預 防上述或下列疾病之用途，例如供治療及預防骨疾病，以 及式I化合物及/或其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體 製造樂劑供治療及預防這些疾病之用途，本發明還關於一 種樂學製劑其巾含有效·之至少—種式此合物及/或其 生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體以及慣用的在藥學上 無毒的載劑。 此藥劑可經由口服用藥，例如以丸劑、片劑、塗漆片 劑、包衣片劑、粒劑、硬質及軟質明膠膠囊劑、溶液、糖 漿、乳液、懸浮液或氣溶膠混合物之形式，但是也可經由 直腸用藥:例如以栓劑之形式，或不經腸道用藥，例如以 注射，或灌輸液、娜囊、植人物雜狀體之形式，或皮 下用藥，例如以軟τ、溶液或g了冑彳之形式，或以其他方式 用藥，例如以氣溶膠或鼻喷霧劑之形式。 、 根據本發明之藥學制可財身已知且為熟諳此藝者 熟知的方法製備，除了式I化合物及/或其生理上可耐受之 鹽類及域其藥倾料，還制鮮上舰之無機或有機 載?^，對於iLk丸劑、片劑、包衣片劑及硬質明^L膠囊劑 ，、可使用例如德、玉麵粉或其衍生物、滑石、硬脂酸 或其鹽類等，軟質明膠膠囊劑及栓劑之麵為例如脂肪、 蝶、半固’％及液怨多元醇類、天然或硬化油類等，製造溶 液例如注射液或乳液或糖漿之合適載劑為例如水、醇類、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,JT— I IJ5 .

、1T n f — n l— . 〜31〜 本紙張尺度適财關家縣（

1247742 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 、發明説明（^) 膠i、C員、曰庶糖、轉化糖、葡萄糖、蔬菜油等，微 I二)勿或桿狀體之合適載劑為例如甘醇酸與乳酸之 /Π樂學製劑中通常含約Q.5至9G重量％的式1化合物及 上可耐叉之鹽類及’或其藥物前體，式1之活性成 耐受之鹽類及/或其藥物前體在醫藥製 d中的通常為0.2至5〇〇毫克，較宜為㈤⑻毫克。 除了活性成份及載劑以外，此藥學製劑還可含添加劑 ^例娜充劑、分解劑、黏著劑、潤滑劑、濕化劑、安定 心^化劑、防腐劑、甜化劑、染色劑、續味劑或芳香劑 、增ϊ劑、稀釋劑、緩衝物質、以及溶劑或溶解劑或試劑 供達到儲存效應、供改變等滲壓力之鹽類、塗劑或抗氧化 其也可含一或多種式〗化合物及/或其生理上可耐受之 鹽類及/或其藥物前體，而且除了至少—種式此合物及/或 其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物_外，其也可含一或 多種其他治療或預防的活性成份。 式I化合物為透明質蛋白受體之拮抗劑及細胞黏連抑制 劑，其具有例如抑制蝕骨細胞黏連至骨表面之能力且因此 可抑制蝕骨細胞之骨質耗損，式丨化合物之活性可用例如在 抑制透明質蛋白結合至含透明質蛋白受體的細胞之測試法 €貝，此測试法之細節如下，作為透明質蛋白受體之拮抗 劑，式I化合物及其生理上可耐受之鹽類及其藥物前體通常 適合供治療及預防在細胞-細胞交互作用過程或細胞_基質 父互作用過程中，建立在透明質蛋白受體與其配位體之交 互作用之疾病，或可被此形式之交互作用抑制性影響之疾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 1247742 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 Λ7 -----~— B7五、發明説明（彡/ ) —…—— — -- 病’或供預防、減輕或治癒需要此形式之交互作用抑繼 ^疾病，如在開辦之說明，此歡互個在例如骨質耗 損、血管生成或血管平滑肌肉系統之細胞增殖中扮演重要 角色，式I化合物及其生理上可耐受之鹽類及其藥物前體， 因―此適合例如供減輕或治癒至少—部分是由不欲程度之骨 貝耗損、血：生成或血管平滑肌肉系統之細胞增殖造成之 疾病。 3 I用根據本發明之式I化合物治療及爾之骨疾病為特 別疋骨質疏鬆症、高鈣血症、例如由轉移酶造成之骨質減 吵症、牙齒疾病、甲狀旁腺機能亢進症、類風濕性關節炎 中的關節周圍糜爛及Paget氏症，此外，式〗化合物可用於 減輕、防止或治療由糖皮質激素、類固醇或腎上腺皮質類 固醇的治療或缺乏性荷爾蒙造成之骨疾病，全部這些疾病 之特徵是骨流失，其係建立在骨形成及骨破壞之間的平衡 且其利於被餘骨細胞骨質耗損之抑制性影響，式〗化合物及 /或其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體也適宜作為骨 質耗損抑制劑使用，例如治療或預防骨質疏鬆症，結合慣 用的骨質疏鬆症治療，例如結合雙膦酸、雌激素、雌激素/ 黃體酮、雌激素作用劑/拮抗劑、降鈣素、維生素D類似物 、甲狀旁腺荷爾蒙、成長荷爾蒙促分泌劑、或氟化鈉，用 藥式I化合物及/或其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體 以及可有效治療或預防骨質疏鬆症之例如上述之其他活性 成份，可同時或在任何順序下依序以及結合或分別進行， 對於在此組合治療或預防中使用時，式丨化合物及/或其生 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -J — - - J— · :裝·

、1T 1247742 Μ 五、發明説明 理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體以及一或多種例如上述 之其他活性成份可-起存在於單一醫藥製劑中，例如片劑 或賴粒劑，《可存在於兩個❹個分開的醫藥製劑中，其 可包含在單一包裝盒内或在兩個或多個分開的包裝盒内， 式I化合物及/或其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體在 此組合的治療或預防的用途以及其在製造藥劑供此組合的 治療或預_崎也是本伽之域，本發明侧於醫藥 製劑其中含有效量的至少一種幻化合物形或其生理上可 耐受之鹽類及/或其藥物前體以及至少一種可有效治療或預 防骨質疏鬆症或抑制骨質耗損之例如上述之其他活性成份 ，以及慣㈣藥學上無毒的糊，上述M製劑之說明相 對應地適用在此醫藥組合製劑。 除了作為蝕骨細胞骨質耗損抑制劑之用途外，式〗化合 物及其生理上可耐受之鹽類及其藥物前體可作為腫瘤成長 及腫瘤轉移之抑制劑、消炎劑、供治療或預防心血管疾病 例如動脈硬化症及或狹窄、或供治療或預防腎病變或視網 膜病變，例如糖尿病引起的視網膜病變，作為腫瘤成長及 腫瘤轉移之抑制劑，式I化合物及/或其生理上可耐受之鹽 類及/或其藥物前體也適於結合慣用的癌症治療使用，慣用 的癌症治療實例揭示在Bertlno (Editor)5 Encyclopedia of

Cancer，Academic press，1997，其併於本文供參考關於使 用式I化合物結合慣用的骨質疏鬆症治療之全部上述說明， 例如可能的用藥模式及醫藥組合製劑，相對舞地適用在使 用式I化合物結合慣用的癌症治療。 〜34〜 本紙張尺度㉚;种gg家標,（rNS ) Λ4規格（21GX 297公着) 1247742 五、發明説明（衫） A7 B7 經消部中氺標卑局Μ工消贽合竹衫ή繁 ιΐϊ用式1化合物時，其劑量可在大範圍内變化且通 吊使其適於各單獨病例之罝無 ，且通 化各物或需要、、二獨病情’其決定於例如使用的 /而要/ 口療的疾病之本質與嚴重性及是否 =或是否進行預防，在口服用藥之情形下:二； 1通㊉為0.01至100毫克/公斤，較宜 J =敏酬克/公斤，例如_5毫克//=在斤體 f約75公斤之成人達财效之結果(在各情形下轉公斤體 克數)，而且在靜脈用藥時，每日劑量通常為讀至 編5至1G毫克/公斤(在各情形下以每 A -之毛克數)，母日劑量可以分成數次使用，尤盆是 在用藥相當大量之情形下，例如分成2、3或恤份用荜、 如果適當時，決定於個別之行為，可能需要向上或向下調 整所述之每日劑量。 除了作為藥學活性成份之外，式I化合物也可作為活性 成份之媒劑或載劑使用，以便輸送特定的活性成份至活性 口Η立(-藥劑標的；參見例如TargetedDrugDeiivery，R C Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology，Vol· 100， Ed· Bom，σ V· R· Et ai，Spnnger Verlag，其併於本文供參 考)，需要輸送之活性成份為特別是彼等可用於治療上述疾 病者。 式I化合物及其鹽類還可供診斷目的使用，例如在活體 外之診斷，及在其中需要阻止透明質蛋白或影響細胞-細胞 或細胞基質交互作用之生化研究中作為輔劑，其還可作為 中間物使用供製備其他化合物，尤其是其他藥學活性成份

訂 本紙張尺度適用中國國家標蜂（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 1247742 五、發明説明（彡⑷ ，。其可得自幻化合物，例如經由改良或加入基團或官能基 實例 產物是經由質譜(MS)及/或njvjr光譜鑑定，決定於 ^合成步驟及/或處理步驟，例如進行冷來乾燥、，在某些 ^形下所得的化合物為部份或全部是鹽的形式，例如醋酸 I、二氟醋酸鹽或鹽酸鹽的形式。 實例1 (許先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

。:！刻 a) 4-(2-甲酯基乙烯基)苯甲酸 將18.74克(0.12莫耳)的丙二酸單甲醋鉀鹽懸浮在崎 升吡啶中，在室溫及攪拌下加入15.01克(〇1莫耳)的4邊基 苯甲酸及0.85克(0.01莫耳)的六氫♦定，使馬合物迴流至停 止釋出C〇2(約2小時)，然後再度加入6〇毫升♦定，並使混 訂 I -I -·* 36, 本、用·; 國國家標碑（（、奶）/\4規格（210'乂 297公釐） 經满部中决椋準局負X消费合竹社印f 1247742 Μ ------------ —- __________ — Β7 五、發明説明（Μ) ~ 合物在迴流下攪拌1小時，在攪拌下在反應混合物中加入 500毫升冰及11〇毫升濃氫氯酸，完成添加後，使混合物再 ΐ 授拌20分鐘，吸氣過濾產物，用水清洗並從亦丙醇再結晶 ，產量：12.85克。 ^-NMR (200 MHz, d6-DMSO) 5=3.75 (s? 3H, OCH3); 6.76 (d，J=15 Hz, 1H，CHCOOCH3); 7.73 (d，J=15 Hz，1H，Ar-CH); 7.84 (d5 J=9 Hz, 2¾ Ar-H); 7.98 (d5 J=9 Hz, 2H? Ar-H); 13.11 (s5 寬峰，1H，COOH)。 MS (Cl+): m/e -207.2 (M+tT) 〇 HPLC. RP18, Nucleosil 300-5-C18, 250x4 mm;緩衝液A: H2〇，0.1%三氟醋酸(TFA);緩衝液B:乙腈(80%體積/體積)/ H2〇(20%體積/體積)，0.1% TFA;梯度··先5分鐘90%緩衝液 A/10%緩衝液B，然後20分鐘用90%緩衝液B，然後5分鐘用 90%緩衝液B;流速1毫升/分鐘;R产18.05分鐘。 b) 4-(2-甲酯基乙基)苯甲酸 將8克(38·8毫莫耳)的4-(2-f酯基乙烯基)苯甲酸懸浮在 250毫升二畤烷中，在室溫下經由Pd/C (10%強度)在丨巴氮 氣下氫化7小時，將混合物過濾並在真空下將溶劑去除，ΐ 產量·· 8.05克。 … ]H-NMR (200 MHz5 d6-DMSO) 5 ^2.67 (t5 J^8 Hz 2H CH2- COOCH3); 2.93 (t5 J二8 Hz，2H，Ar-CHi); 3.59 (s，3h 〇ch3). 7.35 (d，2H，Αγ·Η); 7.86 (d，J二9 Hz，2H，Ar_H); 12.80 (s 寬峰 1H，COOH)。 ’ ’

MS (C1+): m/e =209.2 (M+HV 〜37 家標坪(rNS)M規輅（210x 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再^^本頁) —裝_ 、11 1247742 A7 B7

五、發明説明（W 經漳部中决標绛局贺h消贽合竹社印f HPLC·· RP18, Nndeosll 300-5_cl8, 25〇χ4 腿；緩衝液A: Η2〇,〇·1%二氟醋酸(TFA);緩衝液B:乙腈(8〇%體積/體積)， 还0(2〇%體積/體積)，〇 1% TFA;梯度：先5分鐘9〇%緩衝液 A/10%緩衝液B，然後2〇分鐘用9〇〇/0緩衝液B，然後5分鐘用 90%緩衝液B;流速1毫升/分鐘;Rt=17 〇3分鐘。 c) (2S)_2_芊醋基胺基_3_(4_(2_甲酯基乙基)苯甲醯基胺基)丙 酸第三丁酯 將354毫克(1.7毫莫耳)的4-(2-甲酯基乙基)苯甲酸及 500¾克(1.7毫莫耳)的(2S)-3-胺基-2-苄酯基胺基丙酸第三丁 酉旨溶解在3毫升二甲基曱醯胺中並加入557亳克(17毫莫耳） 的〇_((氰基(乙醋基)甲基)胺基)_ 1丄3,3_四甲基尿四氟石朋酸鹽 (TUTO)及204毫克(1.7亳莫耳)的二異丙基乙基胺，使混合 物在室溫及pH 7-8下攪拌7小時，在真空下將溶劑去除，使 殘留物溶解在醋酸乙酯且溶液各用KHs〇4溶液及NaHC03 溶液清洗3次直到中和，將有機層分離並乾燥，在真空下 蒸餾將溶劑去除，產量：770亳克，MS(ES+):m/e=485.2 (m+hV d) (2S)_2_胺基_3-(4_(2-甲酯基乙基)苯甲醯基胺基)丙酸第三 丁酯 將 6.88 克(14.2¾ 莫耳)的(2S)_2-+S| 基胺基 _3_(4_(2-曱 酯基乙基)苯甲醯基胺基)丙酸第三丁酯溶解在2〇0毫升甲醇 中並加入852毫克(14.2毫莫耳)的醋酸，使混合物在室溫下 經由Pd/C (5%強度)在1巴氫氣壓下氮化7小時，將混合物過 38 本紙張尺度適用中國國家標蜂(CNS ) Λ4規格（210χ297公釐） (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

1247742 Α7 -----------------------------------B7 _ 五、發明説明（$7 )

濾並在真空下將溶劑去除，用正庚烷清洗殘留物並在真空 下乾燥，產量：6.9克，MSCES+ym/eySIWM+HV e) <f2S)-3-(4-(2-甲酯基乙基)苯甲醯基胺基)-2·(萘基小績醯 胺基)丙酸第三丁酯 將0.123克(0.35毫莫耳)的(2S峰胺基_3普(2_甲酯基乙 基)苯甲龜基胺基)丙酸第三丁酯溶解在2毫升二甲基甲醯胺 中並加入0.1%毫升(I·4毫莫耳)的三乙胺及〇⑼克(〇 7亳莫 耳)的1-萘基磺醯氯，將溶液在室溫下攪拌4小時，在真空 下將溶劑去除，將殘留物溶解在二氣甲烷並用水清洗溶液 二次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並，在真空下將溶劑去 除，在矽膠上用正庚烧/醋酸乙醋(1/1)溶離層析殘留物，產 量:47 毫克，MS (ES+): m/e =541.3 (M+H4)。 f) (2S)_2_(萘基-1-績g藍胺基)_3_(4-(2-(l，4,5,6-四氫♦定-2-基 胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸第三丁酯 將47毫克(0.〇87毫莫耳)的(2S)_3-(4-(2·甲酯基乙基)苯甲 酿基胺基)-2-(萘基-1-磺醯胺基)丙酸第三丁酯溶解在2毫升 二甲基甲醯胺中並加入86毫克(0.87毫莫耳)的2_胺基-1，4,5,6-四氫嘧啶，使反應在室溫下^擾拌20小時，在真空-p 將溶劑去除，在矽膠上用二氯甲烷/甲醇(1/1)及二氯甲院/ 甲醇/醋酸/水(85/15/1.5/1.5)溶離層析殘留物，產量:46亳克 ，MS (ES+): m/e =608.3 (Μ+ΗΓ) 〇 g) (2S)-2-(萘基-1-磺醯胺基)_3-(4-(2-(1，4,5,6_四氫嘧啶_2•基 胺曱醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 39 本紙張尺度逑用中國國家標埤（CNS ) Λ4規格（2丨〇'乂297公釐） 1247742 A7 B7 五、 將45毫克(〇.〇74毫莫耳)的(2S)-2-(萘基小續醯胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6-四氫嘴咬-2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基） 丙k第三丁酯溶解在2毫升二氯甲烷中並加入2毫升三氟醋 酸，使溶液在室溫下攪拌3小時，在真空下將溶劑去除， 在殘留物中加入甲苯，然後在真空下去除，將殘留物溶解 在乙腈/水(1/1)並冷凍乾燥，產量:5〇毫克，MS(ES+)..m/e =552 (Μ+ίΤ) ° 實例2 (2S)_2-(喳咁-8-石黃醯胺基)-3-(4_(2-(1，4,5,6-四氫會定-2-基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

訂 a) (2S)-3-(4-(2-甲酯基乙基)苯甲酉藍基胺基)_2_(喳π林-8-石黃醯 胺基)-丙酸第三丁酯 --II" - 將0·123克(0.35毫莫耳)的(2S)_2_胺基-3_(4-(2_甲酯基乙 基)苯甲酸基胺基)丙酸第三丁醋溶解在2毫升二甲基甲醯胺 中並加入0·1%毫升(1.4毫莫耳)的三乙胺及〇 1S9克(〇7毫莫 耳)的8-喳咁磺醯氯，將溶液在室溫下擾拌4个時，在真空 下將溶劑去除，將殘留物溶解在二氯甲烷並用水清洗溶液 專 1247742 A7 B1 五、發明説明（β) 三次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並，在真空下將溶劑去 除，在矽膠上用正庚烧/醋酸乙酯(m)溶離層析殘留物，產 量:67毫克，MS (ES+): m/e =542.2 (M+Pf)。 b) (2S)-2-(喳啡各磺醯胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基 胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸第三丁酯 將65毫克(0.12毫莫耳)的(2S)-3-(4-(2-甲酯基乙基)苯甲 醯基胺基)-2·(喳咁各磺醯胺基)丙酸第三丁酯溶解在1毫升 二甲基甲醯胺中並加入59毫克(0.6毫莫耳)的2-胺基-1，4,5,6-四氫嘧啶，使反應在室溫下攪拌20小時，在真空下將溶劑 去除，在矽膠上用二氯甲烧/甲醇(切)及二氣曱烧/甲醇/醋 酸/水(85/15/1·5/1·5)溶離層析殘留物，產量:72亳克，MS (ES+): m/e =609.3 ⑽+矿）。 c) (2S)-2-(0奎。林_8_石黃酸胺基)_3-(4-(2-(1，455,6-四氩口密咬_2一基 胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 將72宅克(0.11宅莫耳)的(2S)-2-(u奎嘴-8-石黃酿胺基)_3_(4_ (2-(1，4,5,6-四氫嘧啶_2_基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙 酸弟二丁 S旨;谷解在2¾升二氯甲烧中並加入2亳升三氟^醋酸 ，使溶液在室溫下攪拌3小時，在真空下將溶劑去除，在 殘留物中加入甲苯，然後在真空下去除，將殘留物溶解在 乙赌/水(1/1)並冷凍乾燥，產量:54亳克，MS(ES+):m/e 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 =553 (M+矿）。 實例3 (2S)-2-(4-乙醯胺基苯石黃醯胺基)-3-(4-(2_(1，4,5,6-四氫。密咬_2_ 基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 〜41 ^紙張尺度適用巾關家鱗（（^)峨格（21()>< 297公釐) ------ 1247742 Λ7 B7 五、發明説明（

s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) (2S)-2_(4_乙醯胺基苯碌醯胺基)各(4(2·甲酯基乙基)苯甲 酉盘基胺基)丙酸弟三丁酯 將0.123克(0.35毫莫耳)的(2S>2-胺基各(4分甲酯基乙 基)本甲醯基胺基)丙酸第三丁 g旨溶解在2毫升二甲基甲酿胺 中並加入0.1%毫升(1·4毫莫耳)的三乙胺及〇 164克(〇 7毫莫 耳)的4-乙醯胺基苯績醯氯，將溶液在室溫下攪拌4小時， 在真空下將溶劑去除，將殘留物溶解在二氯甲烷並用水清 洗溶液三次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並，在真空下將 溶劑去除，在矽膠上用正庚烧/醋酸乙酯(1/2)溶離層析殘留 物，產量:9〇毫克，MS(ES+):m/e=548 (M+HT)。 b) (2S)-2-(4_乙驢胺基苯石黃醯胺基)-3_(4_(2κ5,6-ΐΖ3氫口密。定 -2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸第三丁酯 將87毫克(0.16毫莫耳)的(2S)-2-(4_乙醯胺基苯續醯胺 基)_3_(4(2·甲酯基乙基)苯甲醯基胺基)丙酸第三丁酯溶解在 1毫升二甲基甲醯胺中並加入79毫克(〇.8毫莫耳)的2-胺基_ 1，4,5,6-四氫嘧啶，使反應在室溫下攪拌2〇小時，在真空下

〜42〜 「A4規格(21〇X297)i¥T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T ίΛ, 1247742 _____B， 五、發明説明（私/) 將溶劑去除，在矽膠上用二氯甲燒/甲醇(yi)及二氯甲燒/ 甲醇/醋酸/水(85/15/1.5/1.5)溶離層析殘留物，產量:57毫克 ,MS (ES+): m/e =615.3 (Μ+ίΤ) 〇 。）（28)-2_(4-乙醯胺基笨績酿胺基)-3_(4_(2-(1，4,5,6-四氫口密0定 -2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 將57毫克(〇.〇9毫莫耳)的(2S)_2_(4-乙醯胺基苯石黃醯胺 基)-3-(4-(2-(1，4,5,6-四氫咖定_2_基胺甲醯基)乙基)苯甲酿基 胺基)丙酸第三丁酯溶解在2毫升二氯甲烷中並加入2毫升三 氟醋酸，使溶液在室溫下攪拌3小時，在真空下將溶劑去 除，在殘留物中加入甲苯，然後在真空下去除，將殘留物 ;谷解在乙腊/水(1/1)並冷;東乾燥，產量:42亳克，ms (ES+). m/e =559.2 (M+HV 實例4 (2S)-2-(2-(l，4,5,6-ra氫♦定_2·基胺甲隨基)苯續隨胺基)_3_ (4_(2_(1，4,5,6-四氫嘧啶基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基） 丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 nv/nh c

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4:¾ wiirJ 善 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS〉A4規格（21〇><297公釐） 1247742 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（A) a) 2-((1 S)小第三丁酯基-2-(4-(2-甲酯基乙基)苯甲醯基胺基 )-乙胺磺醯基)-苯甲酸甲酯 將0.123克(0.35毫莫耳)的(2S)_2-胺基-3-(4-(2-甲酯基乙 基)苯甲醯基胺基)丙酸第三丁酯溶解在2毫升二甲基甲醯胺 中並加入0.1%毫升(1.4毫莫耳)的三乙胺及0.164克(0·7毫莫 耳)的2·(甲醋基)苯確醯氯，將溶液在室溫下攪拌4小時，在 真空下將溶劑去除，將殘留物溶解在二氯甲烷並用水清洗 溶液三次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並，在真空下將溶 劑去除，在矽膠上用正庚院/醋酸乙酯(1/1)溶離層析殘留物 ，產量:75毫克，]^氓8+):1^=549如+矿）。 b) (2S)-2-(2-(1，4,5,6_iz3氫嘧啶_2_基胺甲醯基)苯石黃醯胺基)_ 3-(4_(2_(1，4,5,6_四氫嘧啶·2_基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基 )丙酸第三丁酯 將75毫克(0.13毫莫耳)的2_(( 1S)小第三丁酯基·2_(4_(2-甲酯基乙基)苯甲醯基胺基)乙胺磺醯基)_苯甲酸甲酯溶解 在1毫升二甲基甲醯胺中並加入68毫克(069毫莫耳)的2-胺 基-1，4,5,6-四氫嘧啶，使反應在室溫下攪拌2〇小時，在真空 下將溶劑去除，在矽膠上用二氯甲烧/甲醇(1Α)及二氯甲烷 /甲醇/醋酸/水(85/15/1.5/1.5)溶離層析殘留物，產量:54毫克 ,MS (ES+): m/e =683.3 (M+H^) ° c) (2S)-2_(2-(i，4,5,6·四氫嘧啶_2_基胺甲醯基)苯石黃醯胺基)·3_ (4_(2_(1，4,5,6_四氫嘧啶_2_基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基） 丙酸 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1247742 Λ7 五、發明説明（ 將54毫克(〇.〇8毫莫耳)的(2S)-2-(2_(l，4,5,6-四氫嘧。定1 基月女甲酿基)本石只隨胺基)-3-(4-(2-(154,5,6-四氮,π定_2_基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸第三丁酯溶解在2毫升二 氣甲烧中並加入2毫升三氟醋酸，使溶液在室溫下攪拌3小 時，在真空下將溶劑去除，在殘留物中加入甲苯，然後在 真空下去除，將殘留物溶解在乙腈/水(1/1)並冷凍乾燥，產 量:34亳克，MS (ES+): m/e =627 (Μ+Η1)。 通則步驟1 (實例5至24之化合物之合成） 步驟a ·與碌酿氯反應 將〇·2克的(2S)_2-胺基-3-(4-(2_甲酯基乙基)苯甲醯基胺 基)丙酸第三丁酯溶解在2亳升二甲基甲醯胺中並加入4克分 子當1的二乙胺及2克分子當量的適當磺醯氯，將溶液在 室溫下攪拌4小時，在真空下將溶劑去除，將殘留物溶解 在二氯甲烷並用水清洗溶液三次，用硫酸鈉乾燥有機層， 過濾並在真空下將溶劑去除，在矽膠上用正庚院/醋酸乙酯 (1/1)溶離層析殘留物。 步驟b :形成醯基胍 將步驟a的產物溶解在〗毫升二甲基甲醯胺中並加入$ 克分子當量的2-胺基-1，4,5,6-四氫嘧免使反應在室溫下攪 拌20小時，在真空下將溶劑去除，在矽膠上用二氯甲烧/甲 醇(1/1)及二氯甲烧/甲醇/醋酸/水(85八5/15八5)溶離層析殘 留物。 步驟c .解離第三丁酉旨 本紙張尺度適CNS) A4規格（ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} :裝· 45〜 1247742 Λ7 五、發明説明（αν) 將步驟b的產物溶解在2毫升二氯甲院中並加入2毫升 三氟醋酸，使溶液在室溫下勝3小時，在真空下將溶劑 去除，在殘留物中加人甲苯，然後在真空下去除，將殘留 物溶解在乙腈/水(1/1)並冷凍乾燥。 實例5 (2S)-2-(4_第三丁基苯續醯胺基^普^从^卜凹氫嘧啶-} 基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 0

0H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 根據通則步驟1，在步驟a使用4-第三丁基苯續醯氯， 合成標題化合物。 產量 MS(ES+):m/e 步驟a產物 83毫克 547.2 (M+H)+ 步驟b產物 85毫克 614.3 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 75毫克 558.3 (M+H)+ 實例6 (2S)_2_(丙基小磺醯胺基)各(4<2-(1，4,5,6_四氫嘧啶-2-基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公袭 1247742 Λ7 Β7 五、發明説明（虹）

OH 丨牙1:; o=s=o 根據通則步驟1，在步驟a使用丙基-1-磺醯氯，合成標 題化合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 54毫克 457.3 (M+H)+ 步驟b產物 55毫克 524.3 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 45毫克 468.3 (M+H)+ 實例7 (2S)-2-(2-苯基乙基磺醯胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基 胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸

0H 0 = S = 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742 A? B7 五、發明説明（ 根據通則步驟1，在步驟a使用反式-β-苯乙烯磺醯氣5 合成標題化合物。 步驟a產物 步驟b產物 步驟c產物(標題化合物） 實例8 (2S)-2_(4_丙基苯績醯胺基)·3-(4-(2-(1Α5,6-四氫嘧啶-2-基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 產量 MS (ES+): m/e 49毫克 517.1 (M+H)+ 45毫克 584.3 (M+H)+ 37毫克 528.3 (M+H)+

0Η 一β %卜f 1丨 \^：y I ^ Ί% 1； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據通則步驟1，在步驟a使用4-(正丙基)苯績酿氯' 合成標題化合物。 產量 78毫克 73毫克 55毫克 步驟a產物 步驟b產物 步驟c產物(標題化合物） MS (ES+): m/e 533.2 (M+H)+ 600.4 (M+H)+ 544.3 (M+H)+ ▼钃 —--1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1247742 Λ7 B7 五、發明説明U7) 實例9 (2S)-2-(2-甲基丙基-1-石黃酸胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6-四鼠°密。定· 2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸

，專 丨’.|了种 根據通則步驟1，在步驟a使用2-甲基丙基-1-績醯氯， 合成標題化合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 21毫克 471.3 (M+H)+ 步驟b產物 10毫克 538.4 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 13毫克 482.3 (M+H)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例10 (2S)-2-(4-丁氧基苯石黃酸胺基)-3_(4-(2-(1，4,5,6-四氮口密。定-2-基 胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 〇

OH 〇 = S=〇

唇 —I I Ji —ii ·11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1247742

A7 B7五、發明説明（W ) 根據通則步驟1，在步驟a使用4-(正丁氧基)苯確醯氯 ，合成標題化合物。 產量 步驟a產物 83毫克 步驟b產物 83毫克 步驟c產物(標題化合物）63毫克 實例11 (2S)_2-(2-氣基苯石黃酿胺基)-3-(4-(2-(154,5,6·四氮0密0定-2-基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 0H CN MS (ES+): m/e 563.2 (M+H)+ 630.4 (M+H)+ 574.3 (M+H)+

〇 = S = 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5衣·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據通則步驟1，在步驟a使用2-氰基苯確醯氯，合成 標題化合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 91毫克 516.2 (M+H)+ 步驟b產物 71毫克 583.3 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 73毫克 527.3 (M+H)+ 實例12 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742 Λ7 五、發明説明（β) (2S)-2_(7,7-二甲基_2_酮基二環[2.2.1]庚小基甲磺醯胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6_四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苯甲酿基胺基） 丙酸 〇

LJ

OH o=s=〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 根據通則步驟1，在步驟a使用10-樟腦基磺醯氯，合成 標題化合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 85毫克 565.3 (M+H)+ 步驟b產物 88毫克 632.4 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 71毫克 576.4 (M+H)+ 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例13 (2S)-2-(4·氣苯石黃酿胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6-四氮口密。定-2-基胺甲 醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸

OH o=s=o

5l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1247742 MS (ES+): m/e 525.1 (M+H)+ 592.3 (M+H)+ 536.3 (M+H)+ A7 ΒΊ 五、發明説明（饮） 根據通則步驟1，在步驟a使用4-氣苯績醯氣，合成標 題化合物。 產量 步驟a產物 91毫克 步驟b產物 82毫克 步驟c產物(標題化合物）64毫克 實例14 (2S)-2-(3·氯苯石黃Si胺基)·3·(4-(2·(1，4,5,6·四氫。密。定-2-基胺甲 醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸

、CI 根據通則步驟1，在步驟a使用3-氯苯績醯氯，合成標 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 題化合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 65毫克 525.2 (M+H)+ 步驟b產物 58毫克 592.3 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 52毫克 536.3 (M+H)+ 實例15 .52' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 1247742 A7 Βη

F 五、發明説明（夕/ ) (2S)-3-(4-(2-(M，5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基 胺基)-2-(3-三氟甲基苯績醯胺基)-丙酸 〇 根據通則步驟1，在步驟a使用3-三氟甲基苯績醯氯， 合成標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 86毫克 559.2 (M+H)+ 步驟b產物 94毫克 626.3 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 84毫克 570.3 (M+H)+ 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例16 (2S)-2-(4-甲氧基苯石黃醯胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6·四氫嘧啶-2-基 胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸

0H 0 = S = 0

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1247742 五、發明説明U>) 根據通則步驟1，在步驟a使用4-甲氧基苯續醯氣，合 成標題化合物。 產量 步驟a產物 66亳克 步驟b產物 71毫克 步驟c產物(標題化合物）49毫克 實例Π (2S)-2-苯確醯胺基-3-(4·(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基) 乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 k丨漳1 根據通則步驟1，在步驟a使用苯續醯氣，合成標題化 MS (ES+): m/e 521.1 (M+H)+ 588.3 (M+H)+ 532.3 (M+H)+

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 76亳克 491.2 (M+H)+ 步驟b產物 77毫克 558.3 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 64毫克 502.3 (M+H)+ 實例18 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1247742 Λ7 B7 五、發明説明（i：3) (2S)_3_(4_(2-(1，4,5,6·四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基 胺基)-2-(ϋ基吩基-2-石黃酿胺基)-丙酸 η

OH 6 根據通則步驟1，在步驟a使用2-噻吩基磺醯氯，合成 標題化合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 87毫克 497.1 (M+H)+ 步驟b產物 74毫克 564.2 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 64毫克 508.2 (M+H)+ 實例19 (2S)-2-(聯苯基-4-磺醯胺基)·3-(4·(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基 胺甲醯基)乙基)苯曱醯基胺基)丙酸 c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -1¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OH - 55, •a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 1247742 Λ7 五、發明説明（饮） 根據通則步驟1，在步驟a使用4-聯苯基磺醯氯，合成 標題化合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 39毫克 567.1 (M+H)+ 步驟b產物 40毫克 634.4 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 33毫克 578.3 (M+H)+ 實例20 (2S)-2-(萘基-2-磺醯胺基)·3·(4-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸

根據通則步驟1，在步驟a使用2-萘基磺醯氣，合成標 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 題化合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 76毫克 541.2 (M+H)+ 步驟b產物 74毫克 608.3 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 62毫克 552.3 (M+H)+ 實例21 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210Χ297公釐） 1247742 Λ7 B1 五、發明説明（β) (2S)-3-(4-(2-(l，4,5,6-四氫嘧啶-2·基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基 胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯石黃醯胺基)-丙酸

根據通則步驟1，在步驟a使用2,4,6-三甲基苯績醯氯， 合成標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 68毫克 533.2 (M+H)+ 步驟b產物 71毫克 600.4 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 54毫克 544.3 (M+H)+ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例22 (2S)-3-(4-(2-(M，5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基 胺基)-2-(4-二氣甲基苯石黃龜胺基)-丙酸 d

0H o=s=o ό 代 -:二巧· --^1-1 ‘ ί人j 一 57, F-

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F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 1247742 α7 Β7 五、發明説明（w) 根據通則步驟1，在步驟a使用三氟甲基苯績酿氯， 合成標題化合物。 產量 MS(ES+):m/e 105 毫克 559·3(Μ+Η)+ 93 毫克 626·4(Μ+Η)+ 70 毫克 570·3(Μ+Η)+ 步驟a產物 步驟b產物 步驟c產物(標題化合物） 實例23 (2S)-2-( 丁基小石黃醯胺基)-3-(4-(2-(1，0四氫嘧啶-2-基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸

根據通則步驟1，在步驟a使用丁基-I-續酿氯，合成標 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 題化合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 87毫克 471.4 (M+H)+ 步驟b產物 60毫克 538.4 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 57毫克 482.3 (M+H)+ 實例24 1247742 五、 Λ7 B7 發明説明（i7) (2S)-2-甲磺醯胺基-3-(4-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基) 乙基)苯甲龜基胺基)丙酸 〇

ί Pf! OH 丨f妒 ifi 根據通則步驟1，在步驟a使用甲磺醯氯，合成標題化 合物。 產量 MS (ES+): m/e 步驟a產物 87.8毫克 429.3 (M+H)+ 步驟b產物 98毫克 496.4 (M+H)+ 步驟c產物(標題化合物） 74毫克 440.3 (M+H)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通則步驟2 (實例25至27之化合物之合成） 步驟a :與磺醯氯反應 將〇· 1克的(2S)-2-胺基_3-(4-(2-羧基乙基)苯甲醯基胺基 )丙酸第三丁酯鹽酸鹽溶解在3毫升二甲基甲醯胺中並在〇。〇 下加入3克分子當量的二異丙基乙基胺及2克分子當量的適 當磺醯氯，將溶液在〇°C下攪拌3小時，經由加入醋酸乙酯 將反應混合物稀釋，此溶液用硫酸氫鉀水溶液清洗兩次及 用飽和的氯化鈉水溶液清洗一次，用硫酸鎂乾燥有機層， 59^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） • >rl n l·— 1247742 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β) ·——--------------— 過濾並在真空下將溶劑去除，在石夕膠上用二氯甲烧/甲醇/ 酷酸/水(97.5/2.5/0.25/0.25)溶離層析殘留物。 步驟b :形成醯基胍 將，驟a的產物溶解在2毫升四氫呋喃中並加入1.2克 分子當量的2-胺基-1，4,5,6-四氫會定、4克分子當量的二異 丙基乙基胺及11克分子當量的〇-(7·氮雜苯並三口坐-1-基)-1，1，3,3-四甲基脲六氟鱗酸鹽，使反應在室溫下攪摔％小時 ，在真空下將溶劑去除，將殘留物溶解在醋酸乙酯中，此 溶液用飽和的碳酸氳鈉水溶液清洗兩次及用飽和的氯化鈉 水> 谷液清洗一次，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並在真空下 將溶劑去除，在矽膠上用二氯甲烧/甲醇/醋酸/水（85/15/ 1·5/1·5)及二氯甲院/甲醇/醋酸/水（9/1/01/0 ])溶離層析殘留物。 步驟C :解離第三丁酯 將步驟b的產物溶解在ι·5毫升三氟醋酸/水(95/5)中， 使溶液在室溫下攪拌1小時，在真空下將溶劑去除，在殘 留物中加入甲苯，然後在真空下去除，將殘留物溶解在乙 月膏/水(1/1)並冷凍乾燥。 實例25 (2S)-2-(丙基-2_石頁酿胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6-四氮口密σ定_2基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----- ΙΓ-— —II !- LI I - -I li I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 1247742 Λ7 B? 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（巧）

OH 根據通則步驟2，在步驟a使用丙基-2-磺醯氯，合成標 題化合物。 產量 MS(ES，m/e 17 毫克 443.2 (M+H)+(FAB+) 7毫克 524.2 (M+H)+(ES+) 7.2毫克 468.2 (M+H)+(ES+) 步驟a產物 步驟b產物 步驟c產物(標題化合物） 實例26 (2S)-2-氯甲基石黃g藍胺基-3-(4-(2-(1，4,5,6-四氫喷。定-2-基胺甲 醯基)乙基)苯甲醯基胺基)丙酸

0H Cl 6l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 d 1247742 Λ7 B? 五、發明説明U〇 根據通則步驟2，在步驟a使用氣甲基磺醯氣，合成標 題化合物。 產量 MS(ES+):m/e 步驟 a產物 94 毫克 449.1 (M+H)+(FAB+) 步驟b產物 28毫克 53〇.2 (M+H)+(ES+) 步驟c產物(標題化合物）％毫克 474.2 (M+H)+(ES+) 實例27 (2S)_3_(4-(2_(l5〇四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基 月女基)_2-(2,2,2·三氣乙基績酿胺基)丙酸

1 一 卜邛- F 根據通則步驟2，在步驟a使用2,2,2-三氟乙基磺醯氯， 合成標題化合物。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟a產物 步驟b產物 步驟c產物(標題化合物） 實例28 產量 MS (ES+): m/e 43 毫克 483.2 (M+H)+(FAB+) 24毫克 564.2 (M+H)+(ES+) 22毫克 508.2 (M+H)+(ES+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1247742 Λ7 B7 五、發明説明（6/ ) (2S)-2-(4-第三丁基苯績醯胺基)-3-(4_(2-(1，4,5,6-四氳嘧啶_2_ 基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)-2_(2,2,2-三氟乙基磺醯胺 基)丙酸乙酯 Ο

Ο Ι〇=s=o ό ——ψΜ 丨-,.: ;ur ·：.|翊cE：·：^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將700宅克的(2S)-2-(4-第三丁基苯石黃酿胺基)-3 _(4_(2_ (1 Λ5,6-四氫。密咬-2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)-2-(2,2,2-三氟乙基石黃酿胺基)丙酸溶解在1 〇〇毫升的乙醇中並 加入15滴的濃硫酸，使反應溶液沸騰3.5小時，在真空下將 溶劑去除，使殘留物溶解在二氯甲烧並用飽和的碳酸氫鈉 水溶液清洗三次，用二氯甲烷萃取水層一次，合併的有機 層用飽和的氣化鈉水溶液清洗兩次，將有機層經由硫酸納 乾燥，過濾並在真空下將溶劑去除，使殘留物溶解在2當 量濃度氫氣酸水溶液中，在真空下將氫氯酸去除，將殘留 物溶解在乙腈並加入水，將此混合物冷;東乾燥，產量480 毫克，MS (ES+): m/e =586.4 (M+H)+ 〇 實例29 63^ 本紙張尺度通用T國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公楚)

、1T d 1247742 五、發明説明U>)

(2S)_2_(4-第三丁基苯績醯胺基)-3-(4-(2-(M，5,6-四氫嘧啶_2_ 基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)_2_(2,2,2_三氟乙基磺醯胺 基)丙酸異丙S旨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將700毫克的(2S)_2-(4-第三丁基苯績醯胺基)·3<4-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶·2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)1 (2,2,2-三氟乙基績醯胺基)丙酸溶解在1〇〇毫升的異丙醇中 並加入15滴的濃琉酸，使反應溶液沸騰2.5天，在真空下將 溶劑去除，使殘留物溶解在二氯甲烷並用飽和的碳酸氫納 水溶液清洗三次，用二氣甲烷萃取水層一次，合併的有機 層用飽和的氯化鈉水溶液清洗兩次，將有機層經由硫酸納 乾燥，過濾並在真空下將溶劑去除，使殘留物溶解在2當 量濃度氫氯酸水溶液中，在真空下將氫氯酸去除，將殘留 物>谷解在乙腊並加入水，將此混合物冷;東乾燥，產量444 毫克，MS (ES+): m/e =600.4 (Μ+Η)+。 實例30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1247742 A7 五、發明説明（G ) (2S)_2-(奈基石頁酿胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6_四氮0密0定-2-基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)-2_(2,2,2_三氟乙基磺醯胺基)丙 酸乙酯

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 o=s=o 丄 S00 S j 將590毫克的(2S)_2-(萘基小磺醯胺基)各(4-(2-(1，4Λ6-四氫嘧啶_2_基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)_2-(2,2,2-三氟 乙基績醯胺基)丙酸溶解在80毫升的乙醇中並加入12滴的濃 硫酸，使反應溶液沸騰3小時，在真空下將溶劑去除，使 殘留物溶解在二氯甲烷並用飽和的石炭酸氫鈉水溶液清洗三 次，用二氯甲烷萃取水層一次，合併的有機層用飽和的氯 化鈉水溶液清洗兩次，將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾、並 在真空下將溶劑去除，使殘留物溶解在2當量濃度氫氯酸 水溶液中，在真空下將氫氯酸去除，將殘留物溶解在乙腈 並加入水，將此混合物冷來乾燥，產量381毫克，MS (ES+): m/e =580.3 (M+H)+ 〇 實例31 〜65〜 家標準（CNS ) A4規格1 210χ;7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • Li 11 ΙΓΙ · :裝· d 1247742 A7 B7 五、發明説明（仏 (2S)-2-(萘基-1-績酿胺基)-3_(4-(2-(1，4,5,6-四氫。密。定-2_基胺 甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)-2-(2,2,2_三氟乙基磺醯胺基)丙 I 酸異丙酯

將I.5克的(2S)-2-(萘基小磺醢胺基)-3_(4-(2-(1，4,5,6·四 氫嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)-2-(2,2,2-三氟乙 基磺醯胺基)丙酸溶解在250毫升的異丙醇中並加入1毫升的 濃硫酸，使反應溶液沸騰3天，在真空下將溶劑去除，使 殘留物溶解在二氯甲烷並用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗三 次，用二氯甲烷萃取水層一次，合併的有機層用飽和的氣 化鈉水溶液清洗兩次，將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾、並 在真空下將溶劑去除，使殘留物溶解在2當量濃度氫氯酸 水溶液中，在真空下將氫氯酸去除，將殘留物溶解在乙腈 並加入水，將此混合物冷凍乾燥，產量95〇毫克，Ms (ES+): m/e =594.4 (M+H)+。實例32 〜66 本紙張尺度诮用中國國家標绛（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） ----- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝. 訂 1247742 ,_______一_ ^__^一.一-一 么、發明说明（〆） (2S)-2-(萘基小績酸胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6-四氫^密咬_2_基胺 甲酸基)乙基)本甲酿基胺基)-2-(2,2,2-二鼠乙基石黃睡胺基)丙 酸k 丁酯

經满部中决標準局负-T消贽告竹社印來 將600 毫克的(2S)_2-(萘基 _1_ 磺醯胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6- 四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)乙基)苯甲醯基胺基)_2_(2,2,2-三氟 乙基石黃酸胺基)丙酸溶解在12亳升的異丁醇中並加入毫 升的濃硫酸，使反應溶液沸騰24小時，在真空下將溶劑去 除，在矽膠上用二氯甲烧/甲醇/醋酸/水(9/1/〇 1/〇 〇溶離層 析殘留物，將產物溶解在醋酸/水並冷;;東乾燥產量古 克，MS(ES+):m/e=608.5 (M+H)+。 ’ 宅 藥學測試 根據本個化合物之骨·勘卩嫩可藉 細胞耗損測試法(“PITASSAY，，)測宏y 做月

Α *』弋，例如類似於WO| 95/32710，其併於本文供參考。 A 根據本發明化合物對透明質蛋白a YA-r m j }) 又體Qv/3 3之抑制活 性可用例如下列方法測定。 〜67 - 本紙張尺度4 ;11巾酬家辦(fNS ) Λ4規格（21〇 X 297公 1247742 A7 B7 五、發明説明（ 經消部中泱掠準局貝Jr.消贽告竹社印f 測定293細胞與人類透明質蛋白結合抑制性之測試法 (Vr|/293細胞測試法） 1. 純化人類透明質蛋白 根據Yatohyo et al.，Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292之方法，從人類血漿分離透明質蛋白並、經由親和層 析法純化。 2. 細胞測試法 根據FACS法，選用人類胚胎腎細胞系之293細胞，其 被共同轉移DNA序列透明質蛋白受體〜仏之〜與心次單 位，供高速釋出(>500,〇〇〇αν/33受體/細胞)，培養選用的細 胞並根據FACS料度分類，讀得翁個細胞之釋出率 >1，000,000份αν^3之安定細胞系（UD)。 將平底之Lmbro 槽組織培養皿用在碟酸鹽緩衝化鹽 水溶液(PBS)中的人類透明質蛋白(〇 〇丨毫克/毫升，〇 〇5毫 升/槽)在4°C下覆蓋過夜，然後用〇5%強度職（牛血清白 蛋白)封蓋，㈣1G.1G莫耳啦2xlG_3莫耳/升在含葡萄糖的 DMEM介質巾_試_紙且在各情形下獅$毫升/ 槽之溶液添加至培養皿，將釋出高量α v石3之細胞(例如 肋)懸浮在含葡萄糖的DMEM介質中，並將懸浮液調整至 含量為25，_細胞/0.05毫升介質，將此細胞懸浮液添加至 各槽並使轉峰听下培養9G分鐘，g_pBS清洗 培養皿3次，以便去除未連接的細胞，將連接的細胞溶解 在含0.25%Tm〇n X-100的檸檬酸鹽緩衝 PH_’ 傳雜苯祕;;酿

〜68〜 本紙張尺度_巾國_:辦(rNS ) Λ4規格（210^^FT I ' I -- ! - n (詞先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1247742 A7 B7 五、發明説明（么7) 基-/3 -D-胺基葡萄糖苷，使培養孤在37°C下培養90分鐘， 用f胺酸(50毫莫耳濃度)/EDTA (5毫莫耳濃度)緩衝液(pH 10.4)將反應停止，在405_650亳微米下測量各槽之吸收，根 據標準方法分析數據。 得到下列測試結果(抑制濃度IC50): 實例編號IC5Q Vn/293細胞測試 1 6毫微莫耳濃度 2 52毫微莫耳濃度 3 27毫微莫耳濃度 5 18毫微莫耳濃度 6 32毫微莫耳濃度 7 28毫微莫耳濃度 8 20毫微莫耳濃度 9 69毫微莫耳濃度 10 29毫微莫耳濃度 11 24毫微莫耳濃度 12 27毫微莫耳濃度 13 27毫微莫耳濃度 14 10毫微莫耳濃度 15 6毫微莫耳濃度 16 26毫微莫耳濃度 17 9毫微莫耳濃度 18 14毫微莫耳濃度 19 38毫微莫耳濃度 69 本紙張尺度適州中國國家摞缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ----------衣丨 (麴先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、1Τ #1 A7 1247742 B7 五、發明説明（兑） 20 5毫微莫耳濃度 21 21毫微莫耳濃度 22 10毫微莫耳濃度 23 30毫微莫耳濃度 24 100亳微莫耳濃度 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 70 本紙張尺度ϋ用中國國家標蟑（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1247742丨 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第88100862號 ROC Patent Appln. No. 88100862 修正之申請專利範圍中文本-附件（一) Amended Claims in Chinese - Enel. (1) 曰送呈） I ， 2005) (民國94年6月I (Submitted on June 種式I之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1及R2為氫或一起為飽和或不飽和的二價（C2-C3)-伸 烧基， R4為氫或(CrC4)-烷基； R5為 -(CrC6)-烷基，其可能經R3取代， -噻吩基，其可能經一、二或三個R3取代， -(C6-C14)-芳基，其可能經一、二或三個R3取代， -(C6-C14)-芳基-(CrC6)-烷基，其可能經一、二或 三個R3取代， • (C6-C14)-芳基-(CrC6)-烯基，其可能經一、二或 三個R3取代； -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 87540B-接 1 A8 B8 C8 D8 1247742 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 芳基為苯基、萘基或林基； r3為（cvo炫基’（κ6)_院氧基，苯基，鹵素， 三氟曱基，氰基，氧基，或-NH-CCKCi-CO-烷 基， R3亦可為CONH-四氫嘧咬， R3亦可為（CVCn)-雙環烷基，其可經由烷基及/或氧 基’（CpC4)-院氧基取代， R6為氫； 其全部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生 理上可耐受之鹽類及其烷基酯。 2. 3. 4. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R5為 (C6_CH)·芳基或噻吩基，其中芳基及噻吩基各為未經 取代或被一、二或三個相同或不同的R3取代，其全 部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其烷基酯。 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 為萘基，其全部的立體異構形式及全部比例之混合 物’及其生理上可耐受之鹽類及其烷基酯。 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其為2-(R5· 磺醯胺基)-3-(4_〇(1，4,5,6_四氫嘧啶-2-基胺甲醯基）乙 基）笨甲醯基胺基）丙酸，其中2-(R5-磺醯胺基)取代基 疋選自包括苯磺醯胺基、4-(正丙基）苯磺醯胺基、4· 第三丁基苯磺醯胺基、2,4,6-三甲基苯磺醯胺基、4-曱 氧基苯磺醯胺基、4-(正丁氧基）苯磺醯胺基、3_氯苯 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)a4 規格（210x297公釐） 1247742 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 磺醯胺基、4-氣苯磺醯胺基、3-三氟甲基苯磺醯胺 基、4-三氟甲基苯磺醯胺基、4-乙醯基苯磺醯胺基、 2-氰基苯磺醯胺基、萘基-1-磺醯胺基、萘基-2-磺醯胺 基、聯苯基-4 -績酿胺基、π塞吩基-2 -績酿胺基、ϋ奎17林 基-8-績S&胺基、甲基績醯胺基、丙基-1-磺醯胺基、 丙基-2_磺醯胺基、丁基-1-磺醯胺基、2-甲基丙基-1-磺醯胺基、氣曱基磺醯胺基、2,2,2-三氟乙基磺醯胺 基、7,7-二甲基-2_氧基二環[2.2.1]庚-1-基甲基磺醯胺 基及2-笨基乙基磺醯胺基，其全部的立體異構形式及 全部比例之混合物，及其生理上可耐受之鹽類及其烷 基酉旨。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其為 (2S)_2-(秦基-1 -石黃酿胺基)-3-(4-(2-( 1，4,5，6-四鼠 ϋ密 σ定-2_ 基胺甲醯基）乙基）苯甲醯基胺基）丙酸及其生理上可耐 受之鹽類及其烷基酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其為 (2S)-2-(茶基-1 -石黃酿胺基)-3-(4-(2-( 1，4,5，6-四氮痛13定 基胺甲醯基）乙基）苯甲醯基胺基）丙酸或其（CrC4)-烷 酯及其生理上可耐受之鹽類。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其為 (2S)-2-(奈基-1 -石黃酿胺基)-3-(4-(2-(1，4,5,6-έ9 鼠口密σ定-2-基胺甲醯基）乙基）苯甲醯基胺基）丙酸乙酯及其生理上 可耐受之鹽類。 8. —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物之方 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1247742 A B c D 六、申請專利範圍 法，其中包括連結可逆向合成衍生自式I之二個或多 個部份，其中將式II之羧酸或羧酸衍生物 〇

R- ΝΗ I5严 X R II 其中R4及R5相同於根據申請專利範圍第1項所述之 定義，或者是官能基可存在為前驅物之形式或經保護 的形式，且X為親核性可取代之釋離基，與式III之 胍或胍衍生物連接 Ν — R1 HUN Ν——R III R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1、R2及R6相同於根據申請專利範圍第1項所 述之定義，或者是官能基可存在為前驅物之形式或經 保護的形式。 9. 一種用作骨質耗損之抑制劑的醫藥組成物，其包含至 少一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物，以及 藥學上無毒之載劑。 10. —種用作細胞黏連之抑制劑的醫藥組成物，其包含至 少一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物，以及 藥學上無毒的載劑。 -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1247742 B8 C8 __D8_ 六、申請專利範圍 11. 一種用作透明質蛋白受體拮抗劑之醫藥組成物，其包 含至少一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物， 以及藥學上無毒的載劑。 12. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係作為透 明質蛋白受體拮抗劑。 13. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係作為骨 質耗損之抑制劑或用於治療或預防骨質疏鬆症。 14. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係作為腫 瘤成長及腫瘤轉移抑制劑。 15. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係作為消 炎劑或用於治療或預防心血管疾病、再狹窄症、動脈 硬化症、腎病變或視網膜病變。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）