CN1938293A - 抑制血管发生的新化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构(I)的化合物。特别地，本发明涉及结构(VIII)的化合物，其中变量如说明书所定义。这些化合物是整联蛋白抑制剂并且有效用于治疗需要抑制血管发生的疾病。

Description

抑制血管发生的新化合物及其应用
本发明涉及新化合物和将所述化合物用于制备药物和诊断的应用。
血管发生，也称作新血管形成，是新血管形成的基本过程。在正常的生理条件下，血管发生被高度调节并且是生殖、胚胎发育和伤口愈合所必需的(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。然而，血管发生还在不同的病理条件下发生，包括眼新血管形成诸如在糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性和各种其它的眼病中，炎性疾病如类风湿性关节炎和肿瘤生长和转移中(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。
在癌症的新血管性病症过程中，新形成的血管给肿瘤细胞提供了进一步生长到1-2mm3以上所需要的氧和养分，并且形成肿瘤细胞的通路以进入循环系统并转移到身体的远端位置(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。
在眼新血管性病症过程中，新血管的病理生长导致视力的损失。超过65岁的个体中的失明的主要原因是年龄相关的黄斑变性(AMD)，其特征在于来自脉络膜的新血管的生长，其保持在视网膜色素上皮(RPE)以下，或突破RPE并进入视网膜下空间，导致出血，RPE的脱离并形成视网膜下瘢痕，随后导致失明(Ambati，2003，Survey of Ophthalmology，48，257)。在55岁以下的个体中失明的主要原因是增生性糖尿病视网膜病(PDR)，由此视网膜血管沿视网膜的表面增生并且由于局部缺血刺激进入后玻璃体(Klein，1994，Arch Ophthalmol.112，Friedlander，1996，PNAS，93，9764)。
血管发生还与炎性疾病相关，包括类风湿性关节炎、银屑病、骨关节炎、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎及其它。淋巴细胞向炎性区域的流入刺激血管发生，并且在这之后，增加的脉管系统使白细胞的流入更多，其刺激炎性过程，诸如在关节炎过程中关节中的软骨和骨的破坏。
血管发生是高度调节的过程，其响应于各种促生血管刺激物如生长因子，细胞因子及其它生理分子以及其它因子如低氧和低pH而发生(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。用于发展新血管的生血管级联需要各种分子的合作，所述分子调节必需的细胞过程诸如细胞外基质(ECM)重塑、侵入、迁移、增殖、分化和管形成(Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423)。在起始阶段后，促生血管分子如VEGF，bFGF，PDGF及其它通过它们的细胞表面受体(例如VEGFR1-Flt-1和VEGFR2-Flk1/KDR)来激活内皮细胞。这些激活的细胞经历了细胞增殖、细胞黏附分子的提高的表达、蛋白水解酶的增加的分泌和增加的细胞迁移和侵入的过程。许多独特的分子涉及促进增殖和侵入，包括进行黏附的整联蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白基因超家族的成员以及降解ECM的蛋白水解酶诸如基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶(Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423)。最后，与ECM成分和可溶性因子相互作用的来自细胞表面受体的生化信号的复杂级联，导致腔形成并分化成成熟的血管。
抑制涉及生血管级联的不同分子已经在用于癌症和年龄相关的黄斑变性(AMD)的动物模型和临床研究(Madhusudan，2002，Curr.Op.Pharm.，2，403；Folkman，2001，Thromb Haemost，86，23；Eyetech Study Group，2003，Ophthalmology，110，979；Ferrara，2002，Semin Oncol.6 Suppl 16，10)中显示在血管发生的抑制和新血管病的治疗中具有活性。这些生血管抑制剂的大部分涉及阻断由VEGF或PDGF诱导的起始生长因子介导的激活步骤。这些方法仅靶向多组促生血管刺激物的一个分子。然而，血管发生响应于各种生长因子诸如VEGF，bFGF，PDGF及其它而发生(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。因此抑制由于该多种刺激物造成的血管发生的更一般的方法将会更加有利。
对细胞向ECM的粘附，被激活的内皮细胞(EC)的激活、存活、靶向和迁移的基本步骤的抑制是对于抗血管发生的最有前景的靶向机制。这些相互作用的大部分由整联蛋白、多功能细胞黏附受体的家族所介导。
所述整联蛋白家族的成员是介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质和细胞-病原体(pathogene)相互作用的非共价连接的α/β杂二聚体。这些I型跨膜蛋白在不同的细胞上进行表达并且需要二价阳离子来发挥它们的生理功能。直到现在，已知19种不同的整联蛋白α亚基和8种不同的β亚基组合以形成至少25种不同的具有不同配体特异性的α/β杂二聚体。对于许多整联蛋白的细胞外结构域的配体是细胞外基质的蛋白质，由此在大多数情况下，具有氨基酸序列RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)的共有基序被识别。整联蛋白的细胞内结构域直接或间接连接于细胞内成分诸如激酶和细胞骨架。整联蛋白充当双向信号传导受体，由此蛋白质活性和基因表达通过整联蛋白响应于配体与其细胞外结构域的结合而变化，这也被称为从外向内的信号传导。在另一方面，整联蛋白的亲和性响应于细胞内变化诸如蛋白质与整联蛋白的细胞内结构域结合而受到调节，这也被称为从内向外的信号传导(Humphries，2000，Biochem.Soc.Trans.，28，311；Hynes，2002，Cell110，673)。
关于在被激活的内皮细胞上的整联蛋白模式，小鼠基因敲除的大量研究和在生血管动物模型中用抗体、肽和小分子进行的抑制研究提供了关于涉及血管发生的关键步骤的整联蛋白和ECM蛋白质的信息(Brooks，1994，Science，264，569；Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423；Mousa，2002，Curr.Opin.Chem Biol，6，534；Hynes，2002，Cell，110，673；Hynes，2002，NatureMedicine，8，918；Kim，2000，Am.J.Path.，156，1345)。由此，变得显而易见的是，上述所有的玻连蛋白受体αvβ3，αvβ5和纤连蛋白受体α5β1在血管发生中具有关键作用。整联蛋白的基因缺失研究认为几乎所有的整联蛋白都有关键作用。缺失衍生的缺陷提示了不同整联蛋白对于组织完整性的维持和细胞迁移的促进的广泛贡献。但是，仅仅α5和β1及其配体纤连蛋白的缺失，导致具有主要血管作用的胚胎形成致死性，由此αv，β3和β5基因的缺损不能阻断血管发生并且在一些情况中甚至增加血管发生(Hynes，2002，Nature Medicine，8，918)。
此外，实验研究确定了α5β1在αvβ3介导的血管发生的调节中的基本作用(Kim，2000，JBC，275，33920)。
只有α5β1的遗传学和药理学数据是一致的并且证实α5β1对于血管发生的基本作用。因此，α5β1应该是开发抗生血管药物的优选的靶标。因此，整联蛋白α5β1的拮抗剂对于治疗肿瘤、眼和炎症过程中的新血管形成具有巨大的治疗潜能。
一些其它的疾病还包括整联蛋白介导的作用和过程，诸如在动脉粥样硬化进展和再狭窄中。特别地，血管发生和迁移是在动脉粥样硬化过程中斑块发展的关键特征(Hoshiga，1995，Circ.Res.77，1129)并且在动脉粥样硬化患者的血管中不需要的血管修复过程中导致冠状动脉再狭窄(Panda，1997，PNAS，94，9308)。整联蛋白介导的眼病是具有视网膜色素上皮细胞的病理增生的增生性玻璃体视网膜病(Proulx，2003，Molecular Vision，9，473)。
存在许多证据显示α5β1在血管发生，例如小鼠基因敲除数据中的关键作用。因此，α5β1的任一单体的基因缺损导致具有主要血管缺陷的胚胎致死性(Hynes，2002，Nature Medicine，8，918)。此外，α5β1在休眠内皮中较少表达，而在增生性内皮中强表达。其表达在人肿瘤中的血管上并且在生长因子的刺激后显著上调(Kim，2000，Am.J.Path，156，1345；Collo，1999，J.Cell Sc.，112，569)。一旦表达，α5β1在体外和体内调节内皮细胞的存活和迁移(Kim，2002，J.Clin.Invest.，110，933；Kim，2000，JBC，275，33920)。由多个生长因子在一些模型中诱导的血管发生被α5β1拮抗剂所阻断(Varner，1998，98(suppI)，I-795，4166；Kim，2000，Am.J.Path，156，1345)。此外，这些拮抗剂也抑制肿瘤血管发生，由此导致在动物模型中人肿瘤的消退(Kim，2000，Am.J.Path，156，1345)。
考虑到整联蛋白在血管发生中的重要性，已经采取了认真的努力来开发其抑制剂。
关于整联蛋白存在被开发的至少三类主要试剂，特别是α5β1整联蛋白拮抗剂。这些包括抗体诸如单克隆抗体、多克隆抗体和抗体片段(Kim，2000，Am.J.Path.，156，1345)，天然肽诸如来源于毒液的“解联蛋白”肽(Marcinkiewicz，1999，Biochemistry，38，13302)、合成肽(Koivunen，1994，JBC，124，373)和非肽类小分子诸如螺化合物(WO97/33887)。
尽管这些化合物主要适合于作为α5β1拮抗剂，它们具有一些缺陷。例如，抗体是通常具有高活性并且对于靶向分子具有特异性的复合生物分子。但是，主要地非人来源的抗体在后来的人的治疗中会导致免疫应答或所述分子必须以特殊的另外的方法被人源化。此外，人免疫系统能够发展针对治疗性抗体(抗-特应抗体)的抗原结合区域的抗体。针对治疗性抗体的免疫应答的发展可导致人中的免疫问题并且降低抗体的功效。此外，抗体的产生需要特殊的处理从而避免任何污染物诸如感染性蛋白质或其它蛋白质性物质，其可能在应用于患者后具有有害效果。此外，这些分子的高分子量在患者的治疗过程中，将药物的可能给药途径局限于静脉内途径。
存在一些已知的肽性α5β1抑制剂，其基于天然配体衍生的RGD-序列，但是这些抑制剂在大多数情况下显示无或仅有有限的针对其它整联蛋白的特异性。此外，肽分子通常在它们作为药物的应用中是不利的。其一个方面存在于针对天然存在的蛋白酶的有限的稳定性中。另一个方面是可能的给药途径的限制。
一种被认为通过α5β1起作用的纤连蛋白衍生的肽(US 6,001,965)在小鼠肿瘤模型中显示抗转移活性(Stoeltzing，2003，Int.J.Cancer 104，496)和对细胞侵入的抑制(Livant，2000，Cancer Res.，60，309)，但是不能显示对α5β1-纤连蛋白相互作用的直接抑制。其仅结合于α5β1(在不影响纤连蛋白结合的情况下)和αvβ3整联蛋白(在关于抗生血管剂的第6次国际座谈会上的讨论会议，San Diego，2004年1月30日-2月1日)。因此，作用的分子机制和特异性仍不清楚并且对于关于将纤连蛋白、非-RGD序列衍生的肽(所谓的协同序列)作为α5β1的抑制剂的应用仍存有疑问。
本领域合成的小分子例如描述在国际专利申请WO97/33887中，其公开了包括作为核心元件的螺部分的化合物。然而，由于包含在这些化合物中的螺部分，它们在结构上相当刚性并且难以合成。与其相反，国际专利申请WO95/32710公开了将苄基残基用作核心元件。然而，这些化合物似乎缺乏对于特别是与前述疾病的病理机制相关的整联蛋白的所需要的特异性。
因此，本发明涉及的问题是提供适合于与整联蛋白相互作用的化学化合物，更特别地与某些整联蛋白种类诸如整联蛋白α5β1特异性相互作用的化学化合物。本发明涉及的另一个问题是提供对于α5β1的拮抗剂，其优选地显示增加的活性、稳定性、选择性和合成可达性。本发明涉及的另一个问题是提供对于疾病、优选地对于包括整联蛋白介导的作用和方法的疾病的治疗的新模式。
在第一个方面，本发明涉及的问题通过式(I)的化合物得到解决，
Figure A20058000920900291
其中
D是选自包括杂环和碳环的组的原子团，
X是选自包括C＝O，SO2，NH-(C＝O)，(C＝O)-NH，C＝S，CH2，O-(C＝O)，(C＝O)-O，(C＝S)-NH，NH-(C＝S)，NRa-(C＝O)，(C＝O)-NRa，(C＝S)-NRa和NRa-(C＝S)的组的原子团，
Y是选自包括-(CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k和-(CH2)m-L-(CH2)k的组的原子团，
其中E是选自包括O，S和NRb的组的原子团，
k、m和n分别和独立地是0，1，2和3，
Z是选自包括C＝O和烷基的组的原子团，其中优选地烷基是CH2或CH2CH2，
A是选自包括下列各项的组的原子团：苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基，
B是具有式(II)的原子团
Figure A20058000920900292
其中R1选自包括下列各项的组：H、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基，R2选自包括下列各项的组：H、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基，
G是包括至少一个氮原子的原子团，并且
其中Q和L分别和彼此独立地是选自包括下列各项的组的原子团：(C＝O)-NH，C＝O，C＝S，NH，O，S，CH2，NH-NH，N＝N，CH＝N，N＝CH，NH-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)，O-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)-O，(C＝O)-O，O-(C＝O)，NH-(C＝S)，(C＝S)-NH，NH-(C＝S)-NH，SO2，NH-SO2，SO2-NH，NRc，(C＝O)-NRc，NRc，NRc-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-NRd，NRc-(C＝O)，O-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-O，NRc-(C＝S)，(C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NH，NH-(C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NRd，NRc-SO2和SO2-NRc，并且
其中Ra，Rb，Rc和Rd的任一个分别和独立地是选自包括下列各项的组的原子团：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。
在一个实施方案中，在D中的环是芳香族或非芳香族的环。
在一个实施方案中，在D中的环选自包括五元环、六元环、七元环、八元环、九元环和十元环的组，或在D中的环是选自包括四-四-元环、四-五-元环、五-五-元环、五-六-元环、六-六-元环、六-七-元环、七-七-元环的组的稠环系统。
在一个实施方案中，在D中的环是包括至少一个氮原子的杂环。
在优选的实施方案中，X，Y，Z的任一个连接于氮原子。
在优选的实施方案中，所述化合物是式(IIIa，IIIb)的化合物，
Figure A20058000920900312
其中o和p独立地和分别地是0，1，2或3。
在一个实施方案中，D选自包括下列各项的组：吡咯、吡咯烷、吲哚、吡啶、哌啶、喹啉、异喹啉、咪唑、嘧啶、嘌呤、哒嗪哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、咪唑烷、和吡唑及其每个的任何衍生物。
在一个实施方案中，D是选自包括噻吩、噻唑、异噻唑、1，4二噻烷、1，3，5三噻烷和硫代吗啉的组的原子团。
在一个实施方案中，D是选自包括下列各项的组的原子团：呋喃、二噁烷、吡喃及其每个的衍生物。
在一个实施方案中，D是选自包括下列各项的组的原子团：噁唑、异噁唑、和噻唑及其每个的衍生物。
在一个实施方案中，
n是0，E是O，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或
n是1，E是O，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或
n是0，E是O，m是2，L是(C＝O)-NH且k是0；或
n是0，E是CH2，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或
n是1，E是O，m是2，L是(C＝O)-NH且k是0。
在一个实施方案中，Z是CH2。
在一个实施方案中，A选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。
在一个实施方案中，A选自包括下列各项的组：苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
在一个实施方案中，A是具有式(IV)或(V)的苯基衍生物或苄基衍生物。
Figure A20058000920900331
其中R3，R4，和R5分别和独立地是选自包括下列各项的组的原子团：H、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基和取代的烷氧基。
在优选的实施方案中，烷基选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，其中任何残基是直链、支链、支链-直链或支链-非直链的。
在另一个优选的实施方案中，烷氧基选自包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基的组。
在备选的实施方案中，取代的烷基是具有至少一个卤素、NO2、OH、CN残基的烷基。
在优选的实施方案中，取代的烷基选自包括CF3和CCl3的组。
在一个实施方案中，A是直链烷基或非直链烷基，优选的A是2，2-二甲基-丁基。
在一个实施方案中，卤素独立地选自包括I，Br，Cl和F的组。
在一个实施方案中，R2选自包括烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基的组，更优选地选自包括环烷基和取代的环烷基的组，并且更优选地，R2是
Figure A20058000920900332
在一个备选的实施方案中，R2选自包括下列各项的组：苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
在一个实施方案中，R2是具有下列式(VI)的原子团
其中q是0，1，2，3，或4，
R6，R7和R8每个分别且独立地选自包括下列各项的原子团的组：卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基和取代的烷氧基。
在优选的实施方案中，烷基和/或取代的烷基选自包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基的组，其中任何一个这些残基是直链、支链、支链-直链的(branched-linear)或支链非直链的(branched non-linear)。
在另一个优选的实施方案中，烷氧基选自包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基的组。
在又一个优选的实施方案中，取代的烷基是具有至少一个卤素NO2，OH，CN残基的烷基。
在一个更优选的实施方案中，取代的烷基选自包括CF3和CCl3的组。
在一个备选的优选实施方案中，R2是1，3，5-三甲基苯。
在一个实施方案中，B的Q是C＝O。
在备选实施方案中，B的Q是SO2。
在一个实施方案中，G是式(VII)的原子团
其中R9是杂环且r是0，1，2，3或4。
在一个优选的实施方案中，R7是三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元或十元环，优选地在环中具有至少一个氮原子。
在备选的优选实施方案中，R7是稠环，其优选地具有至少一个氮原子。
在本发明的范围内的是，前述环的任一个，优选地三个最后提及的实施方案的那些，可以包括一个或多个取代基，因此产生各自的环的衍生物。这些衍生物包括，但不限于烷基衍生物，烷氧基衍生物，硫代烷基衍生物和卤素衍生物。换言之，各自的环在其它实施方案中是烷基取代的环，烷氧基取代的环，硫代烷基取代的环和卤素取代的环。
在一个实施方案中，G是胍原子团。
在一个实施方案中，G是(C＝O)-NH2或NH-(C＝O)-NH2。
在一个实施方案中，G选自包括下列各项的组：吡啶-2-基胺，嘧啶-2-基胺，1(2)H-咪唑-2-基胺，4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺，1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺，4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂_-2-基胺，1，4，5，6，7，8-六氢-[1，3]二氮芳辛，1，4，5，6，7，8，9，10-八氢-[1，3]diazecin-2-基胺，4，5-二氢-3H-吡咯-2-基胺，3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基胺，4，5，6，7-四氢-3H-氮杂-2-基胺，3，4，5，6，7，8-六氢-吖辛因-2-基胺，3，4，5，6，7，8，9，10-八氢-azecin-2-基胺，1H-苯并咪唑-2-基胺，2(3)H-吡唑-3-基胺，1H-吲哚-2-基胺，1，2，3，4-四氢-[1，8]1，5-二氮杂萘，吡嗪-2-基胺及其每个的任何衍生物，其中优选地，这种衍生物选自包括下列各项的组：烷基衍生物、烷氧基衍生物、硫烷基衍生物和卤素衍生物。
在一个实施方案中，G选自包括下列各项的组：吡啶-2-基胺、4-甲氧基-吡啶-2-基胺，1(2)H-咪唑-2-基胺，2(3)H-吡唑-3-基胺。
在第二个方面，本发明涉及的问题通过具有式(VIII)的化合物得以解决，
其中R10是-CO-R13或-CO-O-R13，
其中R11是取代的吡啶-2-基胺，
其中R12是-CO-R13，-SO2-R13，且
其中R13是选自包括烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基的组，
其中，所述化合物优选地是按照本发明第一个方面的化合物。
在第二个方面的实施方案中，所述化合物具有式(IX)
其中R14是3，3-二甲基-丁酰或3-羧基-苯基，
其中R15是吡啶-2-基胺，4-甲氧基-吡啶-2-基胺，
其中R16是-CO-R17，且
其中R17是1，3，5-三甲基苯或1-甲基环己基，
在第三个方面，本发明涉及的问题通过选自包括下列各项的组的化合物得以解决：
化合物5：[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
化合物9：2-[1-苯基乙酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物10：(2-苯磺酰基氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯)
化合物13：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯
化合物14：3-{2-[1-(3-苯基-丙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物15：3-{2-[1-苯基甲磺酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物16：3-{2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物17：3-{2-[1-甲基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物18：3-{2-[1-(3-苯基-丙基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物19：3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物20：3-{2-[1-环戊基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物21：3-{2-[1-环己基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物22：3-{2-[1-丁基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物23：3-{2-[1-戊基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物24：3-{2-[1-(2-氟-苄基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物25：3-{2-[1-(4-甲基-苄基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物26：3-{2-[1-苯乙基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物27：3-{2-[1-(3-甲基-苄基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物28：3-{2-[1-苯基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物29：3-{2-[1-(2-甲基-戊酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物30：3-{2-[1-(3-环戊基-丙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物31：3-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物32：3-{2-[1-环己烷羰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物33：3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(3，5，5-三甲基-己酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物34：3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物35：3-{2-[1-(2-环戊基-乙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物36：3-{2-[1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物37：3-{2-[1-异丁酰-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物38：3-{2-[1-丙酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物39：3-{2-[1-(2-苯氧基-乙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物40：3-{2-[1-苯甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物41：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异丁酯
化合物42：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
化合物43：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸己酯
化合物44：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯
化合物45：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁-3-烯基酯
化合物46：3-{2-[1-苄基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物47：3-{2-[1-氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物48：3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物49：3-{2-[1-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物50：3-{2-[1-(联苯基-4-基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物51：3-{2-[1-苄基硫代氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物52：3-{2-[1-乙酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物53：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸甲酯
化合物54：3-{2-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物55：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苄酯
化合物56：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-苄酯
化合物57：3-{2-[1-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物58：3-{2-[1-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物59：4-{[2-乙氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物60：3-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸
化合物61：5-{[4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-硫代羰基(carbothioyl)]-氨基}-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)-苯甲酸
化合物62：3-{2-[1-(蒽-2-磺酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物63：3-{2-[1-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物64：3-{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物65：3-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸
化合物66：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物67：4-{[2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物68：4-[(2-羧基-2-苯基甲磺酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物69：4-[(2-羧基-2-甲磺酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物70：4-[(2-苯甲酰氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物71：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物72：4-[(2-羧基-2-苯基乙酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物73：4-({2-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-2-羧基-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物74：4-{[2-羧基-2-(3-苯基-丙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物75：4-{[2-(3-丁基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物76：4-{[2-羧基-2-(3-苯基-脲基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物77：4-{[2-(3-苄基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物78：4-({2-羧基-2-[3-(2，6-二甲基-苯基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物79：4-{[2-羧基-2-(3-苯乙基-脲基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物80：4-{[2-(3-联苯基-4-基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物81：4-[(2-氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物82：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物83：4-{[2-羧基-2-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物84：4-{[2-羧基-2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物85：4-{[2-羧基-2-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物86：4-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氨基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物87：4-{[2-羧基-2-(2-甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物88：4-{[2-羧基-2-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物89：4-{[2-羧基-2-(4-甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物90：4-{[2-羧基-2-(2，6-二甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物91：4-{[2-羧基-2-(环己烷羰基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物92：4-{[2-羧基-2-(2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物93：4-{[2-羧基-2-(3，5-二甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物94：4-{[2-羧基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物95：4-{[2-羧基-2-(2-氟-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物96：4-{[2-羧基-2-(2-硝基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物97：4-{[2-羧基-2-(2-氯-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物98：4-{[2-羧基-2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物99：4-{[2-羧基-2-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物100：4-({2-羧基-2-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物101：4-({2-羧基-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物102：4-{[2-羧基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物103：4-{[2-羧基-2-(2-乙基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物104：4-({2-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-2-羧基-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物105：4-({2-羧基-2-[(2-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物106：4-({2-羧基-2-[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物107：4-({2-羧基-2-[(1-苯基-环戊烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物108：4-{[2-羧基-2-(2，2-二环己基-乙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物109：4-{[2-羧基-2-(2-二甲基氨基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物110：4-{[2-羧基-2-(2-二氟甲硫基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物111：4-{[2-羧基-2-(2-甲基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物112：4-{[2-羧基-2-(3-环戊基-丙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物113：4-{[2-羧基-2-(环丁烷羰基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物114：4-{[2-羧基-2-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物115：4-{[2-羧基-2-(3，5，5-三甲基-己酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物116：4-[(2-羧基-2-丙酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物117：4-{[2-羧基-2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物118：4-{[2-羧基-2-(2，2-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物119：4-{[2-羧基-2-(环丙烷羰基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物120：4-{[2-羧基-2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物121：4-[(2-羧基-2-异丁酰氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物122：4-{[2-羧基-2-(2-环己基-乙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物123：4-{[2-羧基-2-(2-丙基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物124：4-{[2-羧基-2-(4-甲基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物125：4-{[2-羧基-2-(2-环庚基-乙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物126：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三异丙基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物127：4-{[2-羧基-2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物128：4-{[2-羧基-2-(5-苯基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物129：2-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物130：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物131：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物132：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(2H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物133：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(异喹啉-3-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物134：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物135：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物136：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物137：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物138：2-[(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物139：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物140：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(喹啉-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物141：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物142：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物143：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物144：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物145：3-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物146：3-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-丙酸
化合物147：4-({2-羧基-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物148：3-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基氨基)-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸
化合物149：4-[(1-羧基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物150：4-[(1-羧基甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物151：4-[(2-羧基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物152：4-[(1-羧基甲基-2-对-甲苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物153：4-[(2-羧基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物154：4-{[3-羧基-3-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物155：4-({[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物156：4-[(2-羧基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物157：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
或其任何盐、溶剂合物和前药，其中要认可的是该第三方面还可以被视为本发明第一和第二方面的实施方案。
在第四个方面，本发明涉及的问题通过使用按照本发明的第一，和第三第二方面的化合物作为抑制剂而得以解决。
在第四个方面的实施方案中，所述化合物是针对整联蛋白的抑制剂。
在第四个方面的实施方案中，所述整联蛋白是α5β1整联蛋白。
在第五个方面，本发明涉及的问题通过将按照本发明的第一，第二和第三个方面的化合物用于制备药物，优选地用于治疗和/或预防疾病的药物而得以解决。
在第五个方面的实施方案中，所述药物用于由α5β1整联蛋白介导或涉及α5β1整联蛋白的疾病。
在第五个方面的实施方案中，所述疾病选自包括基于病理性血管发生的疾病和/或基于整联蛋白与配体相互作用的疾病的组，其中优选地所述配体存在于细胞外基质和/或任何细胞表面上。
在第五个方面的实施方案中，所述疾病涉及眼组织，皮肤，关节，肿瘤，滑膜组织，肠组织和/或骨组织。
在第五个方面的实施方案中，所述疾病是眼组织的疾病，优选地，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病或黄斑变性，更优选地，由新血管形成导致的年龄相关的黄斑变性。
在第五个方面的实施方案中，所述疾病是皮肤的疾病，更优选地，血管瘤或银屑病。
在第五个方面的实施方案中，所述疾病是关节的疾病或影响关节的疾病，更优选地是类风湿性关节炎和/或骨关节炎。
在第五个方面的实施方案中，所述疾病是肿瘤，更优选地是恶性肿瘤。
在第五个方面的优选实施方案中，所述恶性肿瘤是癌症，更优选地，所述癌症选自包括下列各项的组：乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肉瘤、间皮瘤、畸胎瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、血管瘤和成胶质细胞瘤。
在第五个方面的实施方案中，所述疾病基于整联蛋白与细胞外基质中或细胞表面上的配体的相互作用。在优选的实施方案中，所述疾病是炎性疾病。在备选的实施方案中，所述疾病是感染性疾病。
在第五个方面的实施方案中，所述炎性疾病是优选地选自包括下列各项的组的疾病：龈炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和冠状动脉血栓形成。
在第五个方面的实施方案中，所述疾病是感染性疾病，更优选地，所述疾病是由真菌、细菌和/或病毒导致或涉及它们的疾病。
在第五个方面的另一个实施方案中，所述疾病是非肿瘤性细胞增殖性疾病，优选地，所述非肿瘤性细胞增殖性疾病选自包括纤维化疾病的组，并且更优选地所述纤维化疾病是纤维变性。
在第五个方面的实施方案中，所述药物用于治疗黄斑变性，并且其中A选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基、取代的烷硫基-环烷基、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
在第五个方面的实施方案中，其中R2选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。
在第五个方面的实施方案中，B的Q是C＝O或SO2。
在第五个方面的实施方案中，所述药物用于治疗肿瘤，并且其中A选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
在第五个方面的实施方案中，R2选自包括下列各项的组：苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
在第五个方面的实施方案中，优选地B的Q的两个前述实施方案的实施方案是SO2或C＝O。
在第五个方面的实施方案中，所述化合物是按照第二个方面的化合物，并且用途是制备用于治疗黄斑变性和/或肿瘤的药物。
在第六个方面中，本发明涉及的问题通过将按照第一，第二或第三个方面的化合物用作诊断工具或用于制备诊断工具而得以解决，其中优选地，这样的诊断工具有效用于体内和/或离体(ex vivo)应用。
在第四个，第五个和第六个方面的实施方案中，所述化合物包括另外的部分，优选地选自包括靶向部分、递送部分和检测部分的组的部分。
在第四，第五和第六个方面的实施方案中，另外的部分连接于，优选地缀合于按照第一、第二或第三个方面的化合物。
在第四，第五和第六个方面的实施方案中，所述检测部分是标记物，其中优选地，所述标记物选自包括下列各项的组：放射性核素标记物、顺磁物质、X-射线衰减物质、免疫标记物、着色标记物、化学发光标记物、发光标记物、荧光标记物、酶底物、酶和络合可检测离子的标记物(labelscomplexing detectable ions)。
在第四，第五和第六个方面的实施方案中，将所述诊断工具用在体内成像方法和/或离体成像方法中，更特别地放射性核素成像、正电子成像术、计算机化轴向断层显像、磁共振成像、发光(luminescence)、荧光和化学发光。
在第四，第五和第六个方面的实施方案中，所述部分是靶向部分，其中靶向部分优选地是药用活性部分，其中所述药用活性部分选自包括下列各项的组：细胞毒素、化学治疗剂、抗体、放射性核素和细胞毒性蛋白质。
在第四，第五和第六个方面的实施方案中，靶向部分选自包括下列各项的组：抗体、接头分子和脂质体。
在第七个方面，本发明涉及的问题通过药物组合物得以解决，所述药物组合物包括按照第一、第二或第三个方面的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
在第七个方面的实施方案中，所述药物组合物包括另一种药用活性化合物。
在第七个方面的实施方案中，所述化合物作为药用盐或药用活性溶剂合物存在。
在第七个方面的实施方案中，所述化合物是单独的或组合以以多种个别化(individualised)剂量和/或给药形式存在于组合物中的任何成分。
在第七个方面的实施方案中，所述药物组合物用于治疗疾病，其中所述疾病选自由α5β1整联蛋白介导的疾病或涉及α5β1整联蛋白的疾病。
在第七个方面的实施方案中，所述药物组合物用于治疗疾病，其中所述疾病是在前述实施方案的任一个中所限定的疾病的任一种。
在第七个方面的实施方案中，所述药物组合物用于与治疗疾病，优选地在前述实施方案的任一个中所限定的疾病的方法一起使用。
在第七个方面的优选实施方案中，治疗方法选自包括下列各项的组中：化疗法、抗激素疗法、放射疗法、光动力学疗法、外科手术和抗血管生成疗法。
在第八个方面，本发明涉及的问题通过在受试者中治疗与整联蛋白相关的状态而得以解决，所述方法包括向所述受试者施用有效量的按照第一和第二个方面的化合物从而使所述整联蛋白相关的状态受到治疗。
在第八个方面的实施方案中，所述整联蛋白是α5β1整联蛋白。
在第九个方面，本发明涉及的问题通过在受试者中治疗疾病的方法而得以解决，所述方法包括向所述受试者施用有效量的按照第一、第二或第三个方面的化合物从而使得所述疾病受到治疗。
在一个实施方案中，所述疾病是在按照第五个方面的实施方案的任一个中所限定的疾病中的任一种。
将按照本发明的更优选化合物中的一些总结于下面的表1中并且包括其任何药用盐、溶剂合物或前药。
表1
Figure A20058000920900521
Figure A20058000920900531
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还更优选的按照本发明的化合物是在本文任何表中提及的那些和另外在实施例中公开和/或表征的那些。
本发明人已经令人惊奇地发现按照本发明的化合物特别适合于与整联蛋白相互作用，更具体地与在本文也称为α5β1的整联蛋白α5β1相互作用。不希望被任何理论所束缚，本发明人假定按照本发明的化合物所基于的结构，更具体地包括由式(I)的D所表示的中心核心结构和从那里出现的总共三种半径，即半径X-A、半径Z-G、和半径Y-B，提供了这种效果。此外，这类化合物在这个范围内是有利的，只要其具有分别由杂环和碳环，如式(I)的D表示的环所提供的相当简单的核心结构。似乎这种相当柔性的设计赋予按照本发明的化合物以特异性与整联蛋白相互作用的能力，典型地反映在低的IC50值中。按照本发明的化合物似乎特别地结合，和分别特异于整联蛋白α5β1。然而，还在本发明中的是本发明的化合物显示与其它化合物的交叉反应性，优选地与其它整联蛋白的交叉反应性。
按照本发明人目前的了解并且在不希望被任何理论束缚的情况下，以协同方式贡献于按照本发明的化合物与整联蛋白，优选地与α5β1结合的各种半径可以被赋予下面的功能。
任何分子与整联蛋白的相互作用通常需要存在于所述分子中的碱性和酸性部分。这些部分分别通过半径Z-G和半径Y-B存在于按照本发明的化合物中。按照本发明的化合物另外包括半径X-A，其用于调节物理-化学、药物代谢动力学和药物动力学性质，而不影响针对靶蛋白质的活性或选择性。多种官能团可以放置在半径X-A的位置上以增加例如溶解性或代谢稳定性。
碱性半径Z-G可以与整联蛋白的羧基基团相互作用。将碱性官能团如胍、脒或芳香族含氮的杂环广泛用作相互作用的配偶体。在这个范围内术语“碱性”指在生理条件下显示带正电荷的官能团。然而，不带电荷的官能团如酰胺(amid)或脲也适合这种要求。这种半径的另外的设计可以从本申请的全部公开内容获得。
酸性半径Y-B通常具有羧酸并且与被结合到蛋白质的结构中的金属离子相互作用。作为这种羧酸基团(-CO2H)的衍生物的酯，诸如-CO2Alk和酰胺诸如-CONR5R6可以有利地被用作活性化合物的前药。这些前药是这样的化合物，所述化合物在显示它们的药理学作用之前进行生物转化，并且本发明特别地延伸到酸的前药。这些前药是本领域众所周知的，见例如国际专利申请号WO00/26419,Bodor，N.(Alfred Benzon Symposium,1982,17,156),Singh,G.等(J.Sci.Ind.Res.,1996,55,497)和Bundgaard,H.,(Designof Prodrugs,1985,Elsevier,Amsterdam)。因此，在本发明中的是按照本发明的化合物也包括本文公开的化合物的前药形式。
对于这种由按照本发明的化合物实现的酸性相互作用而言，优选地将羧酸基团用作整联蛋白的相互作用基团的相互作用配偶体。优选地，在整联蛋白上的相反离子是金属离子。然而，这种相互作用不一定需要羧酸官能团。其它的官能团如四唑、磷酸盐(酯)和酰基氨磺酰也可以充当与所述化合物相互作用的整联蛋白的基团的结合配偶体。这些基团是羧酸基团的生物等排物(bioisosteres)。羧酸基团的其它的生物等排物是本领域技术人员已知的。因此，按照本发明的化合物还包括那些化合物，其中所述羧酸基团由这些羧酸基团的生物等排物所取代。
如本文所用，下列各个术语，单独或与其它术语结合使用，优选使用下列含义(除非相反注明)：
术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的饱和脂族原子团或含有2-12个碳原子的单或多不饱和脂族烃原子团，分别含有至少一个双键和三键。因此，在优选的实施方案中，术语烷基还包括链烯基和炔基。“烷基”是指支链和非支链的，即非直链的烷基基团。优选的烷基是含有1-8个碳原子的直链烷基。更优选的烷基是含有1-6个碳原子的直链烷基和含有3-6个碳原子的支链烷基。应当理解使用“alk”或“烷基”前缀的任何组合术语是指按照上述“烷基”定义的类似物。例如，术语如“烷氧基”，“烷硫基”是指与第二基团通过氧或硫原子连接的烷基。“烷酰基”是指与羰基(C＝O)连接的烷基。“取代的烷基”是指另外含有一个或多个取代基的直链或支链烷基。一个取代基还指单取代的，多个取代基是指多取代的。应当理解任何使用“取代的烷基”前缀的组合术语是指按照上述“取代的烷基”的定义的类似物。例如，术语如“取代的烷基芳基”是指与芳基连接的取代的烷基。此外，还在本发明中的是，特别是在支链实施方案中，术语烷基还包括这样的实施方案，其中支链烷基残基或部分的分支本身是直链或支链的。
术语“环烷基”是指如上定义的烷基的环状类似物，任选地不饱和的和/或取代的。优选的环烷基是饱和环烷基，更具体地含有3-8个碳原子的那些，还更优选3-6个碳原子。“取代的环烷基”是指另外含有一个或多个取代基的环烷基。“单不饱和的环烷基”是指含有一个双键或一个三键的环烷基。“多不饱和环烷基”是指含有至少两个双键或两个三键或至少一个双键和一个三键的组合的环烷基。
术语“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的不饱和烃基，包括直链，支链和环状基团。优选的链烯基含有1-12个碳。更优选链烯基含有1-6个碳。“取代的链烯基”是指另外含有一个或多个取代基的链烯基。
术语“环烯基”是指如上定义的链烯基的环状类似物，任选地取代的。优选的环烯基含有4-8个碳原子。“取代的环烯基”是指另外含有一个或多个取代基的环烯基。“单不饱和环烯基”是指含有一个双键的环烯基。“多不饱和环烯基”是指含有至少两个双键的环烯基。
术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的不饱和烃基，包括直链、支链和环状基团。优选的炔基含有1-12个碳。更优选炔基含有1-6个碳。“取代的炔基”是指另外含有一个或多个取代基的炔基。
术语“芳基”是指含有6-14个碳原子的芳族基团，“取代的芳基”是指另外含有一个或多个取代基的芳基。应当理解使用“ar”或“芳基”前缀的任何组合术语是指按照上述定义的“芳基”的类似物。例如，术语如“芳氧基”是指与第二基团通过氧连接的芳基。
上述定义的“烷基”，“环烷基”和“芳基”中的每一个应当理解为包括它们的卤代类似物，其中卤代的类似物可以包括一个或多个卤素原子。卤代的类似物因此包含如下定义的任何卤素原子团。
术语“卤素”是指选自氟、氯、溴、碘的卤素原子团。优选的卤素基团是氟，氯和溴。
术语“杂芳基”是指稳定的5-8元，优选5或6元单环或8-11元双环芳族杂环原子团。每个杂环由碳原子和1-4个杂原子组成，所述杂原子选自由氮，氧，硫组成的组。杂环可以通过任何环原子连接，这优选地导致稳定结构的产生。本文所用的优选杂芳基原子团包括例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，嘌呤基，喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，联萘胺基(naphthridinyl)，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。“取代的杂芳基”是指另外含有一个或多个取代基的杂芳基。
术语“杂环基”是指稳定的5-8元，优选5或6元单环或8-11元双环杂环原子团，其可以是饱和或不饱和的，并且是非芳族的。每个杂环由碳原子和1-4个杂原子构成，所述杂原子选自由氮，氧和硫组成的组。杂环可以通过任何环的原子连接，这优选导致稳定结构产生。本文所用优选的杂环原子团包括例如，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，吡喃基，噻喃基，哌嗪基，二氢吲哚基，氮杂环丁烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢呋喃基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基胺，二氢-噁唑基，1，2-噻嗪烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-噻二嗪烷基-1，1-二氧化物，异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮。“单不饱和杂环基”是指含有一个双键或一个三键的杂环基。“多不饱和杂环基”是指含有至少两个双键或两个三键或至少一个双键和一个三键的组合的杂环基。
“取代的杂环基”是指另外含有一个或多个取代基的杂环基团。
当术语“杂环基”，“杂芳基”和“芳基”与另一个部分联合时，除非另外指出，应当具有与以上给出的相同的含义。例如，“芳酰基”是指与羰基(C＝O)连接的苯基或萘基。
除非另外指出，每个芳基或杂芳基包括其部分或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基，萘基可以包括其氢化衍生物如四氢萘基。
如以上这里和贯穿本申请所用，“氮”或“N”和“硫”或“S”包括氮和硫的任何氧化形式和任何碱性氮亚砜，砜，硝酮，N-氧化物的季铵化形式。
用于本文时，如包含在化合物的基团的描述中的措词“及其每个的任何衍生物”指可以作为衍生物存在的任何化合物。这样的衍生物可以是本文公开的任何衍生物并且更优选地是分别具体地与所述化合物的和化合物的组有关的任何的衍生物。还在本发明中的是，任何化合物的任何取代可以在任何位置上连接于所述化合物，所述位置优选地是容许化学上稳定的化合物的形成的任何位置。
如本文所用定义长度范围的措词如例如“1-5”是指1-5的任何整数，即1，2，3，4和5。换句话说，明确提及的两个整数限定的任何范围是指包含限定所述范围的任何整数和包含在所述范围内的任何整数。
用于本文时，术语取代的应当是指被取代的基团或化合物的一个或多个H原子被不同的原子，一组原子，分子或分子部分替代。该原子，该组原子，分子或分子部分在此也称为取代基。
也在本发明内的是任何取代基可以又被取代基所取代。被取代的基团、结构、部分等可以包括数种取代基，其可以是不同的或相同的。
所述取代基可以选自本文公开的基团、部分和取代基的任一种。然而，所述取代基优选地选自包含下列各项的组：羟基，烷氧基，巯基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳氧基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，氰基，硝酮，氨基，酰氨基，-C(O)H，酰基，氧基酰基，羧基，氨基甲酸酯，磺酰基，氨磺酰和磺酰基。任何取代基本身可以被任何上述取代基所取代。这优选适用于环烷基，杂环基，芳基，杂芳基和芳氧基。还优选烷氧基和巯基是低级烷基的那些。应当承认本文提供的任何定义还适用于任何取代基。
用于本文时，结合本发明的各个方面的实施方案，术语“各自独立地选自组”或“彼此独立地选自该组”指两个或更多的原子、基团、取代基、部分等并且描述所提及的单一原子、基团等可以选自所述组。所用的措词是截短的，这避免不必要的重复，因为否则对于每个原子、基团等，相同的该组定义将不得不被重复。
用于本文时，与本发明的各个方面的实施方案相关，术语“各自和独立地不存在”指两个或更多原子、基团、取代基、部分等并且描述提及的单一原子、基团等可以是不存在的，不管提及的任何其它的原子、基团等是否是不存在的。所用的措词是截短的，这避免不必要的重复，因为否则对于每个原子、基团等，其在本发明的实施方案中可以是不存在的事实将不得不被重复。
在本发明中的是，取代基中的至少一些在它们的设计中是不对称的，并且因此提供不同的取向和任选地反应位点或位置，其可以用于将取代基连接于所述化合物的另一个部分。据此，在取代基和化合物的各个部分之间的连接根据具体的取向和因而在本文公开的化合物的各个实施方案中用于这种连接的取代基的位点而变化。在本发明中的是，取代基的任何这种取向和因此的连接由本公开内容和表示所覆盖。相同的还适用于其它的基团或部分。
在本发明中的是，本发明的各个实施方案的特征可以单独或组合以本发明的任何其它实施方案的特征来实现。因此本发明书应该公开了本发明一个实施方案的单独特征或特征组合及其它任何实施方案单独或与其它实施方案的单独特征或特征组合的任何组合。这分别具体适用于本文公开的化合物的各个实施方案和特征。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括按照本发明的任一方面的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
含有一个或多个不对称碳原子的按照本发明的任何化合物可以作为外消旋物和外消旋混合物，单一的对映体，非对映体混合物和单个的非对映体存在。这些化合物的所有这些异构体形式特别地包括在本发明中。每个立体生成碳可以是R或S构型，或者构型的组合。
本领域普通技术人员将理解本发明的所有化合物优选地是那些在化学上稳定的化合物。这适用于本文公开的按照本发明的化合物的各种应用的任一种。
在另外的方面，按照本发明的化合物包括另外的部分。这样的另外的部分优选地将功能特征赋予化合物。要承认的是，这样的另外的部分优选地连接于按照本发明的化合物的任何其它部分，尽管也在本发明中的是，存在于按照本发明的化合物中的该部分和多种部分，更优选地单独的化学或官能团或这样的基团的排列提供了功能特征。更优选地，这样的另外的部分是额外的部分，最优选地关于其本身的化合物，其连接于、优选地缀合于按照本发明的化合物的任一种。这样的另外的部分优选地选自包括检测部分、靶向部分和递送部分的组。要理解的是，相同的部分可以具有数种功能。因此，在这个范围内的任何说明不限制将这样的其它的部分结合到按照本发明的化合物的任一种中的目的。
检测部分优选地是容许体外，离体(ex vivo)和/原位检测所述化合物的部分。优选的检测部分是标记物。
在优选的实施方案中，按照本发明的化合物包括标记物并且在本文也被作为按照本发明的标记的化合物。至于本文的“按照本发明的标记化合物”意为是指含有连接的至少一种元素、同位素或化合物以使能够检测所述化合物或与靶标诸如整联蛋白结合的化合物的按照本发明的化合物。通常，本文所用标记可以来自下列任何类别：a)同位素标记物，其优选地是放射性的或重同位素；b)X-射线衰减物质；c)免疫标记物，其包括但不限于抗体、抗原，或被抗体所识别的标记物或其它蛋白质诸如生物素或抗体表位；和d)着色或、化学发光、发光或荧光标记物；e)酶底物或酶；和f)其它络合可检测离子的标记物，诸如六组氨酸序列。这些标记物可以使用任何众所周知的方法在任何位置结合到所述化合物中，其部分基于化合物和标记物的化学性质来选择。更优选的标记物包括如在本领域中公知的14C，13C，15N，3H，生物素和荧光标记。
特异性结合的标记化合物可以通过使用体内成像方法如放射性核素成像、正电子成像术、计算机化轴向层面X射线照相法或磁共振成像方法来进行检测。特异性结合标记的化合物还可以使用离体成像方法进行检测，其中，在施用后，从个体获得分离的细胞或组织探针并且整联蛋白结合化合物将在这些探针中进行检测。或者，在从所述个体中获得探针后，标记的化合物可以应用于分离的细胞或组织探针。标记的化合物与整联蛋白的特异性结合可以通过放射性、荧光、发光、免疫或酶反应直接或通过标记部分进行检测。例如，所述化合物直接偶联于酶底物，即用酶底物标记，其可以在用酶温育后通过生色、荧光或发光反应进行检测，或所述标记物可以由其它分子如抗体进行识别，其缀合于酶如本领域众所周知的辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶及其它。
在其它的实施方案中，其它的部分是靶向部分。优选地，所述靶向部分是药用活性化合物，其可以由按照本发明的化合物，通过按照本发明的化合物与整联蛋白，更优选地α5β1的特异性相互作用靶向到作用位点。如上提及，靶向部分还可以作为检测部分具有活性。被靶向的优选地选自包括下列各项的组：细胞毒素、放射性核素、化学治疗剂、药物活性蛋白质如抗体或细胞毒性蛋白质、用于递送基因治疗载体的接头分子、或脂质体。
更优选地和一般可应用于本文所述的任何其它部分，按照本发明的化合物与其它的部分的连接通过结合机制获得，所述结合机制选自包括共价结合，非共价结合的组。例如，其中药用活性剂是偶联于按照本发明的化合物的细胞毒素。该复合物应该特异性地结合于整联蛋白α5β1，其在休眠(quiescent)血管中弱表达，但是在肿瘤的内皮细胞上并且在用生长因子刺激后显著上调。因此，该复合物应该仅结合于对于与血管发生相关的疾病具有症状的活化的内皮细胞，专门杀死这些细胞并且因此阻止病理性血管发生。
在优选的实施方案中，其它部分是递送部分。这样的递送部分是适合于增加化合物的稳定性、溶解性和药物代谢动力学性质以在施用后优化生物利用度的任何试剂。因此，所述化合物通过其本身的部分或组合以具体的制剂显示改善的性质。例如，将氟基团添加到分子上增加多氟化赋形剂的溶解度并且提高组合这种具体的赋形剂的化合物的生物利用度。
在一个实施方案中，所述组合物包括其它的药学活性化合物，优选地这样的其它的药学活性化合物选自包括下列各项的组：化疗剂、抗激素、影响血管渗透性的药剂，用于光动力学疗法的药剂，和抗生血管药物。抗-生血管药物与不同作用机制的组合可以导致协同的抗-生血管作用。
这些药剂中的任一种是本领域技术人员已知的。优选的化疗剂是5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡铂、紫杉醇、泰素、奥沙利铂、伊立替康和顺铂。被用作抗激素的优选的药剂是cyproproterone acetate和他莫昔芬。影响血管渗透性和/或血管发生的优选的药剂是COX-2抑制剂、NO-合酶抑制剂、缓激肽受体拮抗剂，诸如艾替班特及其它。此外优选的抗-生血管药物是影响VEGF活性的化合物，诸如VEGF或VEGF-受体抗体或片段，例如Avastin、Lucentis、可溶性VEGF-受体片段、VEGF结合适体(Macugen，Eye001)、VEGF-受体-激酶抑制剂，例如SU5416或PTK787/ZK222584，或影响其它的生血管生长因子诸如PDGF的作用的药剂及其它。其它的抗生血管药物是基质金属蛋白酶抑制剂，内源抑制剂，诸如内皮抑制素和制管张素，其它的整联蛋白抑制剂，沙利度胺和衍生物以及其它。用于光动力学疗法的优选的药剂是维替泊芬。
在所述组合物的优选实施方案中，所述化合物作为药用盐或药用活性溶剂合物存在。
在甚至更优选的实施方案中，药用活性化合物是单独的或组合以以多种个别化剂量和/或给药形式存在的组合物的成分的任一种。
也在本发明中的是，使用按照本发明的化合物制备的药物组合物以及药物与用在预防和/或治疗本文所述的任何疾病中的其它疗法一起使用，优选地对于预防和/或治疗所述任何疾病，使用按照本发明的化合物制备的药物组合物和/或药物。这些其它的疗法选自包括下列各项的组：化疗法、抗激素疗法、放射疗法、光动力学疗法、抗-生血管疗法和外科手术。这些其它的疗法是本领域技术人员已知的。基本的化疗法意为通常用于癌症患者的标准化疗法以及节奏(metronomic)疗法，低剂量化疗剂的频繁施用(Hahnfeldt，2003，J Theor Biol.，220，545)。抗激素疗法优选地意为通常用于具有激素依赖型癌症诸如乳腺癌或前列腺癌的癌症患者的标准激素疗法。光动力学疗法是目前通过光-活性化合物的性质和靶向激光治疗眼中受影响的区域来用于年龄相关的黄斑变性的限定阶段的标准治疗方法，所述年龄相关的黄斑变性基于在AMD患者的新血管膜中的血管的光化学损伤(Verteporfin in Visudyne，Novartis)。
在另一方面，本发明分别涉及按照本发明的化合物作为药物和在制备药物中的应用。应当理解本发明的任何化合物可以用于治疗本文公开的任何疾病或用于制备治疗本文公开的任何疾病的药物，而不管作用模式或涉及的致病因素，如本文所指示的。当然，它可以具体用于任何形式的其中涉及具体致病因素的这种疾病。本文所用致病因素还指与所述具体疾病有关观察到的任何因素，在其导致观察的疾病或疾病症状的意义上该因素不一定是致病性的。在本发明中的是所述药物优选地是如本文所述的药物组合物。与药物及其制备相关所公开的特征还可应用于药物组合物并且与药物组合物相关的公开的特征还可应用于药物。更优选地，按照本发明的药物组合物可以用于治疗和/或预防本文公开的任何疾病。
同样情形还适用于按照本发明的化合物的每一种和任何其它应用，更特别地适用于作为诊断工具的按照本发明的化合物的应用，所述化合物在用于治疗本文公开的任何疾病的方法中的应用和所述化合物用作抑制剂，优选地作为针对整联蛋白和更优选的针对α5β1整联蛋白的抑制剂的应用。
如本文所用，术语“疾病”描述任何疾病，疾病症状或病理症状。该疾病也可以定义为异常病症，优选地与病理性血管发生或细胞的病理性增生和迁移相关。此外，在病原体的情形中，疾病是指其中病原体或不需要的生物体存在或存在于浓缩物或隔室中的病症，其中它是不需要的并因此通过使用本发明的化合物进行数量减少，去除，消除，预防侵入和/或破坏。
本文所用的术语“治疗”包含治疗和预防疾病。它还包含疾病的后续(follow-up)治疗和组合治疗。后续治疗在使用优选地不同于按照本发明化合物的化合物治疗疾病后进行，例如，在靶向疾病的失败的或不充分的预先治疗，诸如化疗法、抗激素疗法、放射疗法、光动力学疗法、其它抗血管生成疗法或外科手术治疗后。组合治疗指用按照本发明的化合物组合以另一种治疗性活性化合物或方法来治疗疾病。这些化合物可以是化疗剂、抗激素、用于光动力学疗法的药剂、影响血管渗透性的药剂或抗生血管化合物，如影响VEGF活性的化合物，或影响其它生血管生长因子，诸如PDGF的作用的药剂。这些方法可以是放射疗法，或光动力学疗法。
术语“血管发生的抑制”优选地指通过施用按照本发明的化合物来抑制个体的组织中的血管发生，其中所述化合物与整联蛋白，优选地α5β1相互作用，由此减少或抑制个体的组织中的血管发生。这样的抑制提供与血管发生相关的病理病症的严重性的减轻。血管发生的抑制还指在存在按照本发明的化合物的情况下，与在不存在该化合物时的组织相比，组织中新形成的血管的量的减少。将用于确定组织中的血管形成的量方法描述在实施例中并且是本领域众所周知的。
按照本发明的化合物可以通过IC50值进行特征鉴定，所述IC50值在本文也被称为IC50。术语“IC50”指抑制常数，在整联蛋白和该整联蛋白的最优选配体之间的相互作用的抑制。所述整联蛋白优选地是α5β1，但是对于确定化合物的选择性而言，还可以使用另外的整联蛋白。术语“选择性”优选地指与其它的整联蛋白相比，超过10倍，并且更优选地100倍更低的针对整联蛋白α5β1的IC50值。
理解按照本发明的化合物结合于整联蛋白，因此干扰整联蛋白与配体的结合。优选地，这样的配体在组织的细胞外基质中或在细胞表面上表达。按照本发明的化合物与整联蛋白，更优选地与也被称为α5β1的整联蛋白α5β1的相互作用的特异性，限定了分子环境，其中按照本发明的化合物在整联蛋白抑制和作为治疗疾病的化合物的方面具有活性。整联蛋白在介导许多生物过程中是关键的，由此特别地，整联蛋白α5β1是与血管发生密切相关的整联蛋白，并且甚至更优选地涉及病理性血管发生。用于本文时，病理性血管发生是不期望有的任何血管发生。不期望有的血管发生是至少从医学观点来看，导致疾病或不同于理想状态的状态的任何血管发生。此外，α5β1还与其它的基于细胞的病理性迁移和增殖的其它过程密切相关。
然而，按照本发明的化合物的作用模式不局限于整联蛋白与其配体的结合的竞争性抑制，但是按照本发明的化合物还可以改变整联蛋白与所述配体的结合特征，并且任选地反之亦然，优选地通过不同的机制，诸如改变整联蛋白或所述配体从而调节在整联蛋白及其配体之间的相互作用的变构机制。最终，原则上，按照本发明的化合物还可以诱导对整联蛋白的激动作用(Humphries，2000，Trends Pharmacol Science，21，29)。任何这种情况，即不管存在的具体作用模式如何，关于整联蛋白及其配体的结合的抑制以及刺激情况表示整联蛋白的结合状态，其可以由按照本发明的化合物所影响并且因此用于本文时，作为血管发生的减少或抑制或对于整联蛋白的激动作用的诱导。术语整联蛋白相关状态优选地是本文公开的任何疾病。
考虑到整联蛋白，特别地α5β1分别在组织、器官和细胞中的生物分布以及病理性血管发生的出现，按照本发明的化合物可以分别用在各种组织和器官的疾病或涉及各种组织和器官的疾病的治疗中。这些组织包括眼组织，诸如角膜、视网膜和黄斑，皮肤，关节和肿瘤。另外的组织是滑膜组织、肠组织和骨组织。
基于此，作为用于涉及眼组织的疾病，优选地由新血管形成导致的年龄相关的黄斑变性的实例，按照本发明的化合物优选地用于糖尿病性视网膜病和年龄相关的黄斑变性中的治疗，用于治疗皮肤病诸如血管瘤和来自包括下列各项的组的炎性疾病：银屑病、龈炎、关节炎疾病诸如类风湿性关节炎和骨关节炎，炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎及其它。本领域技术人员将承认的是，可以将一些疾病归为不同的类别。在这个范围内，提出的分类不限制按照本发明的化合物的实际应用。更确切地说，按照本发明的化合物可以用于治疗本文公开的任何疾病。
意欲使用按照本发明的化合物治疗的其它眼疾病是与脉络膜新血管形成相关的疾病诸如，例如，眼组织胞浆菌综合征、高度近视、angoid条纹、脉络膜破裂、视神经盘脉络膜小疣、眼凹、急性多发性鳞状视网膜色素上皮病变、匍行性脉络膜炎、原田病、施塔加特病、弓形体病、结节病、中心性浆液性视网膜病、先天性ribella、缺损、牵牛花综合征、脉络膜血管瘤、脉络膜黑素瘤、脉络膜痣、脉络膜骨瘤、弓蛔虫病、视网膜静脉分枝阻塞、视网膜中央静脉阻塞、parafoveal毛细管扩张、色素性视网膜炎、贝斯特病、成人凹斑营养不良、在光照性凝固法后的问题或视网膜血管病诸如，例如高血压性视网膜病、糖尿病性视网膜病、镰刀形细胞视网膜病、早熟性视网膜病、背景型视网膜病、或其它与新血管形成和/或整联蛋白介导的相互作用相关的眼病，诸如，例如贝赫切特病、视网膜的海绵状血管瘤、脉络膜破裂、视网膜毛细管扩张、囊样黄斑病、伊尔斯病、特发性中心性浆液性心肌病、虹膜新血管形成、恶性脉络膜黑素瘤、视网膜前斑纤维变性、眼组织胞浆菌病、视网膜毛细血管瘤视网膜肿瘤、虹膜和睫状体肿瘤、具有病理性角膜新血管形成的疾病、翼状胬肉(pterygiae)。
按照本发明的化合物在肿瘤的治疗中也是有用的，其中，肿瘤(neoplasm)是肿瘤(tumor)的形成，其特征部分在于血管发生。所述肿瘤可以是良性的诸如血管瘤、神经胶质瘤、畸胎瘤或恶性的，其中所述恶性肿瘤可转移或不可转移。所述恶性肿瘤可以是实体瘤，和造血癌诸如淋巴瘤和白血病。更优选地，所述实体瘤选自包括下列各项的组：癌、肉瘤、骨瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、成胶质细胞瘤星形细胞瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤及其它。
更优选地，恶性疾病选自包括下列各项的组：乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和头颈癌；和肉瘤诸如骨肉瘤和卡波西肉瘤。优选地，所述肺癌是非小细胞肺癌。
要理解的是，前述疾病特别是基于病理性血管发生的疾病。然而，按照本发明的化合物不限于与这种疾病相关的使用，而是可以在备选的实施方案中，还用于治疗这样的疾病，所述疾病通常基于整联蛋白与在细胞外基质或在细胞表面上的配体诸如纤连蛋白之间的相互作用。因此，所述化合物在抑制细胞黏附和迁移中是有用的。下列疾病是目前了解的关于基于这种相互作用的疾病。因此，按照本发明的化合物还可以用于治疗基于免疫的和/或炎性疾病，更优选地类风湿性关节炎、炎性肠病、局限性回肠炎和冠状动脉血栓形成，和由微生物感染导致的感染性疾病，所述微生物感染包括真菌感染、细菌感染和病毒感染。此外，要注意的是，本文具体公开的任何疾病可以由按照本发明的化合物进行治疗，而不限于具体的作用模式。
在另一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病是自身免疫疾病或自身免疫病症。在另一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病选自包含下列各项的组：类风湿性关节炎，青少年性关节炎，肾小球性肾炎，龈炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，系统性红斑狼疮相关的肾小球性肾炎，肠易激综合征，支气管哮喘，多发性硬化，天疱疮，类天疱疮，硬皮病，重症肌无力，韦格纳肉芽肿病，丘-施-变应性肉芽肿病，硬皮病，斯耶格伦综合征，Sicca综合征，Goopasture′s病，自身免疫溶血和血小板减少的状态，古德帕斯丘综合征，肺出血，血管炎，局限性回肠炎，和皮肌炎。
在又一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病选自包含下列各项的组：与关节强硬性脊椎炎相关的炎症，烧伤，肺损伤，心肌梗死，冠状动脉血栓形成，血管闭塞，术后血管再闭塞，IgA肾病，结节病，嗜酸性肉芽肿，中线肉芽肿，颞关节炎，Takayasu′s关节炎，翼状胬肉，川崎病，动脉粥样硬化，创伤性中枢神经系统损伤，缺血性心脏病和局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，全身炎症反应综合征，多器官功能障碍综合征，组织移植排斥和移植器官的超急性排斥。
此外，按照本发明的化合物在抑制病原生物中是有用的，并且因此在治疗感染性疾病中是有用的。许多病原体与宿主细胞直接或通过细胞外基质蛋白质介导来相互作用，导致细胞黏附和这些病原体的侵入。这种相互作用由宿主细胞整联蛋白诸如α5β1所介导(Cue，2000，PNAS，97，2858；Frankel，1996，JBC，271，20359；van Putten，1998，Mol.Microbiology，29，369；Finlay，1997，Microbiol.Mol.Biol.Rev.，61，136)。此外，病原体本身也表达整联蛋白以进入宿主细胞。
在优选实施方案中，感染选自包含下列各项的组：真菌，病毒，细菌和寄生物感染。
使用按照本发明化合物和方法治疗所考虑的真菌感染包括全身真菌感染，皮真菌和生殖泌尿道真菌感染。真菌感染，优选全身真菌感染，包括由下列各项导致的那些：组织浆菌属( Histoplasma)，球孢子菌属( Coccidioides)，隐球菌属( Cryptococcus)，芽生菌属( Blastomyces)，巴西芽生菌( Paracoccidioides)，曲霉属( Aspergillus)，诺卡菌属( Nocardia)，孢子丝菌属( Sporothrix)，根霉菌属( Rhizopus)，犁头霉属( Absidia)，毛霉菌属( Mucor)，着色芽生菌属( Hormodendrum)，瓶霉属( Phialophora)，鼻孢子虫属( Rhinosporidium)等。皮真菌感染包括由下列各项导致的那些：小孢子菌属( Microsporum)，发癣菌属( Trichophyton)，表皮癣菌属( Epidermophyton)，念珠菌属( Candida)，糠秕孢子菌属( Pityrosporum)等。生殖泌尿道真菌疾病包括由下列各项导致的感染：念珠菌属( Candida)，隐球菌属( Cryptococcus)，曲霉属( Aspergillus)，接合孢子菌属( Zygomycodoides)等。这些生物感染导致各种各样的疾病如癣，鹅口疮或念珠菌病，圣华金河热或谷热(Valley fever)或球孢子菌病，北美芽生菌病或芽生菌病，曲霉病，隐球菌病，组织胞浆菌病，类球孢子菌病，接合菌病，真菌性角膜炎，指甲头发和皮肤疾病，洛伯病，罗布菌病，着色芽生菌病，足分支菌病等。在具有抑制的免疫系统的患者如器官移植接受者和患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的人中，这些感染可以特别严重，甚至致命。由此可以使用按照本发明的抑制剂治疗的患者组是患有AIDS的人，特别是遭受任何本文所述感染性疾病的那些。
在另一个实施方案中，细菌感染选自包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌导致的感染的组，包括由下列各项导致的感染：葡萄球菌属( Staphylococcus)，梭菌属( Clostridium)，链球菌属( Streptococcus)，肠球菌( Enterococcus)，双球菌( Diplococcus)，嗜血杆菌属( Hemophilus)，奈瑟菌属( Neisseria)， Erysipelothricosis，李斯特菌属( Listeria)，杆菌属( Bacillus)，沙门菌属( Salmonella)，志贺菌属( Shigella)，埃希杆菌属( Escherichia)，克雷伯杆菌属( Klebsiella)，肠杆菌属( Enterobacter)，沙雷菌属( Serratia)，变形杆菌( Proteus)，摩根菌属( Morganella)，普罗维登斯菌属( Providencia)，耶尔森菌属( Yersinia)，弯曲杆菌属( Camphylobacter)，分枝杆菌属( Mycobacteria)，螺杆菌属( Helicobacter)，军团菌属( Legionalla)，诺卡氏菌属( Nocardia)等。
在一个优选实施方案中，细菌感染导致各种各样的疾病。所述病症尤其是选自包含下列各项的组：肺炎，腹泻，痢疾，炭疽，风湿热，中毒性休克综合征，乳突炎，脑膜炎，淋病，伤寒，布鲁菌病(brucellis)，莱姆病，胃肠炎，结核病，霍乱，破伤风和淋巴腺鼠疫。
在另一个实施方案中疾病是病毒感染，更具体地由选自包含下列各项的组的病毒导致的病毒感染：逆转录病毒，HIV，乳头瘤病毒，EB病毒，疱疹病毒，肝炎病毒，乳多空病毒，流感病毒，狂犬病病毒，JC，致脑炎病毒，致出血热病毒如埃博拉病毒和马尔堡病毒。
在另一个实施方案中，寄生物感染选自包含由下列各项导致的感染的组：锥虫属( Trypanosoma)，利什曼虫属( Leishmania)，毛线虫属( Trichinella)，棘球绦虫属( Echinococcus)，线虫属( Nematodes)，多节绦虫亚纲( Classes Cestoda)，吸虫纲( Trematoda)，单殖吸虫亚纲( Monogenea)，弓形虫属( Toxoplasma)，贾第鞭毛虫属( Giardia)，小袋虫属( Balantidium)，草履虫属( Paramecium)，疟原虫( Plasmodium)或内阿米巴属( Entamoeba)。
按照本发明的化合物在抑制和因此治疗涉及或包括不需要的细胞增殖的疾病中是有用的，所述疾病包括，但不限于眼组织中的增殖性疾病诸如增殖性家族渗出性玻璃体视网膜病变。
如果疾病是非肿瘤性细胞增殖疾病，它优选选自包含纤维化疾病的组。优选地，纤维化疾病是纤维变性。
该疾病还可以是非肿瘤性细胞增殖疾病，其选自包含下列各项的组：前列腺肥大，优选良性前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，瘢痕瘤形成，硬皮病，银屑病，组织修复和伤口愈合。
可以使用按照本发明的化合物治疗的纤维变性疾病通常特征在于非癌性成纤维细胞的不适当的过度增殖。其实例包括纤维肌痛，纤维化，更具体地膀胱纤维化、肝纤维化、特发性肺纤维化、和心包纤维化等，心脏纤维瘤，纤维肌性增生，再狭窄，动脉粥样硬化，纤维肌炎等。
在另一个实施方案中，按照本发明的化合物可以用作整联蛋白的激动效应物，因此促进新血管形成。因此，按照本发明的化合物用在用于治疗疾病的优选实施方案中，所述疾病需要或通过新血管形成或其诱导进行治疗。这种疾病是这样的疾病，所述疾病选自包括伤口愈合、中风、不育、溃疡、硬皮病和冠心病的组。
与按照本发明的化合物的应用相关，似乎具有特别取代模式的那些化合物在用于治疗任何疾病中是特别有效的，所述任何疾病的特征在于不需要的细胞生长诸如肿瘤和更优选地癌症，其它的在治疗黄斑变性，优选地由新血管形成引起的黄斑变性中是特别有效的。
在治疗不期望有的细胞生长中是特别有效的按照本发明的化合物显示部分A，其中A选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
在更优选的实施方案中，这种化合物R2另外地或备选地选自包括下列各项的组：苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
在更优选的实施方案中，这种化合物备选地，或另外地，或以与R2和A的任何组合，包括B的残基Q，其中Q是C＝O或SO2。
在治疗黄斑变性中是特别有效的按照本发明的化合物显示部分A，其中A选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
在更优选的实施方案中，这种化合物R2另外地或备选地选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。
在更优选的实施方案中，这种化合物备选地，或另外地，或以与R2和A的任何组合，包括B的残基Q，其中B的Q是C＝O或SO2。
还属于本发明范围内的是按照本发明的化合物可以用于治疗遭受以上定义的疾病或疾病病症的患者。该治疗包含施用一种或数种按照本发明的化合物或本文所述的药物或药物组合物。
化合物的毒性和治疗功效可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药理学方法测定。细胞培养测定和动物研究可以用于测定LD50(对50％群体的致死剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，它可以表示为比率LD50/ED50。优选显示大治疗指数的化合物。从这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制一系列适于用于人类的剂量。根据各种各样的因素，例如所采用的剂型，所用给药途径，受试者的病症和必须治疗的疾病等，剂量可以在该范围内变化。
对于根据本发明的任何化合物，最初可以通过测定IC50(即获得整联蛋白结合或细胞黏附的半最大抑制的测试物质的浓度)，从蛋白质结合和细胞培养测定来估计治疗有效剂量。然后可以在动物模型中配制剂量来获得包括如在结合测定中确定的IC50的血浆或其它区室诸如，例如玻璃体液、滑液或其它的循环浓度范围。该信息可以用于更准确地测定人中的有效剂量。例如通过HPLC或LC/MS或ELISA可以测量血浆或其它区室中的水平。
应当注意，由于毒性，器官机能障碍等主治医师将知道如何和何时终止，中断，或调整给药。相反地，如果临床反应不足够(排除毒性)，主治医师还将知道将治疗调整至更高水平。在处理目标疾病中施用剂量的量值将根据所治疗的病症的严重性、给药途径等而变化。疾病的严重性可以例如部分通过标准诊断评估方法评估。另外，剂量和可能的剂量频率也可以根据年龄，体重，和个体患者的反应而变化。典型地，剂量约为0.0001-100mg/kg体重或每只眼睛1ng-1mg或对于其它区室的相当的浓度。优选将约0.001mg至约50mg施用于儿童，优选将约0.01mg至约1000mg施用于成人。
与上述相当的程序可以用于兽医学。确切剂量将取决于所治疗的病症并且将由本领域技术人员使用已知技术确定。
取决于所治疗的具体病症，这些化合物可以系统或局部配制和给药。配制和给药的技术可以在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，1990，18thed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA中发现。根据本发明化合物的给药可以以多种方式完成，包括但不限于，口服地，皮下地，静脉内地，鼻内地，透皮地，腹膜内地，肌内地，肺内地，阴道地，直肠地，或眼内地，眼周地，眶内地，囊内地，滑膜腔内地，脑池内地，局部地，仅举出一些。在一些情形中，例如，在治疗伤口和炎症中，根据本发明的化合物可以直接作为软膏剂、粉末、溶液或喷雾剂施用。局部施用还包括被动吸收或易化吸收，优选地通过皮肤进行，包括皮肤贴片和离子电渗疗法。
根据给药的途径，一些制剂是特别有利的。在将化合物施用于眼睛的情形中，优选下列制剂。在局部施用的情形中，优选眼内或眼周注射、局部植入物、滴眼剂和软膏剂。在全身施用的情形中，优选注射和口服施用。在眼内注射的情形中，优选玻璃体内、前房内或视网膜下注射。眼周注射选自包括下列各项的组：结膜下、延髓旁/后、iuxtascleral、sub-tenual及其它。在局部植入物的情形中，将专门的缓释装置眼内或眼周施用从而使化合物持续、缓慢的释放到眼中(Robinson，2002，Exp.Eye Res，74，309；Geroski，2000，41，961)，其它的缓释系统是微球体、脂质体、纳米球体或其它聚合物基质(Bourlais，1998，Prog.Retin Eye Res.17，33)。为了改善用于眼施用的化合物的稳定性和药理学性质，可以如前所述来修饰化合物，和/或组合以专门的制剂，添加渗透增强剂，生物粘附剂和/或可生物降解的聚合物来进行施用(Clark，2003，Nature Rev.Drug Discovery，2，448；Sasaki，1999，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.，16，85；Kauer，2002，Drug Dev IndPharm.，28，473；Kimura，2001，Ophthalmologica，215，143)。化合物在眼中缓释的实例是干化合物微型药片的制备，其将被包被以硅酮层，在植入眼睛后，药学活性化合物将在长期时期内，持续进行释放(Robinson，2002，Exp.Eye Res，74，309)。
在另一方面，本发明涉及药物或药物组合物，其包含至少一种活性化合物和至少一种药用载体，赋形剂或稀释剂。如本文所用，活性化合物是按照本发明的化合物，药物盐或其碱或其前药，如果未有相反指示。
对于注射剂，本发明的化合物可以配制成水溶液，优选在生理相容的缓冲液中，所述缓冲液如Hank’s溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲液。对于透粘膜给药，适于待渗透的屏障的渗透剂可以用于制剂中。该渗透剂一般在本领域中公知。
将按照本发明的化合物配制成适于系统给药的剂量或药物组合物的药用载体的应用属于本发明的范围内。适当选择载体和适当制备实践，本发明的组合物，特别是配制成溶液的那些，可以如通过静脉内注射肠胃外施用。使用本领域公知的药用载体，化合物可以容易地配制成适于口服给药的剂量。该载体能够使按照本发明的化合物配制成片剂，丸剂，胶囊，糖衣丸，液体，凝胶，糖浆，稀浆，混悬液等，用于待治疗的受试者的口服摄入。
意欲胞内施用的按照本发明的化合物或包含它们的药物可以使用本领域普通技术人员公知的技术施用。例如，这些药剂可以包封在脂质体中，然后如上所述施用。脂质体是具有水性内部的球形脂双层。在脂质体形成时存在于水溶液中的所有分子结合到水性内部中。脂质体内含物受保护不受外部微环境影响，而且因为脂质体与细胞膜融合，该内含物有效传递到细胞细胞质中。涉及脂质体的递送系统在国际专利公布号WO91/19501以及颁给Janoff等的美国专利号4,880,635中公开。该出版物和专利提供有用的脂质体药物递送的技术描述，并且全部内容并入本文作为参考。
用于肠胃外给药的包含按照本发明化合物的药物组合物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬液制备成适当的油性注射混悬剂。适当的亲脂溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或蓖麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬液可以含有增加该混悬液粘度的化合物，如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇，右旋糖酐等。任选地，所述混悬液还可以含有适当稳定剂或药剂，其增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液。
用于口服的含有按照本发明化合物的药物组合物可以通过将活性化合物与固体赋形剂组合获得，任选地研磨获得的混合物，如果需要，在加入适当辅药后将颗粒混合物加工以获得片剂或糖衣丸核。
适当的赋形剂特别是填充剂如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇等；纤维素制剂，如例如玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，以及其任何两种或多种的混合物。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，海藻酸或其盐如海藻酸钠等。
为作为包含按照本发明化合物的药物组合物的糖衣丸核提供适当包衣。为了该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普胶，聚乙二醇，二氧化钛，漆溶液，适当的有机溶剂或溶剂混合物等。染料或颜料可以加入片剂或糖衣丸包衣以鉴定或表征不同组合的活性化合物剂量。
可以口服使用的含有按照本发明化合物的药物制剂包括由凝胶制成的推适(push-fit)胶囊，以及软的密封的由明胶和增塑剂，如甘油或山梨糖醇制成的胶囊。推适胶囊可以含有活性成分，其混合以填充剂诸如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和，任选地稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当液体中，所述液体如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。
用于本发明目的，即施用按照本发明的化合物或按照本发明的药物组合物的“患者”，包括人及其它动物和生物体。因此，化合物，药物组合物和方法适于或者关于人治疗和兽医应用，包括诊断，诊断程序和方法以及分级程序和方法。例如，兽医应用包括但不限于，犬，牛，猫，猪，山羊，马，和绵羊动物，以及其它家畜动物，包括爬行动物，如鬣蜥，龟鳖类和蛇类，鸟类如雀类和鹦鹉科家族成员，兔类动物如兔子，啮齿类如大鼠，小鼠，豚鼠，仓鼠，两栖类，鱼，和节肢动物。也可以治疗有价值的非家畜动物，如动物园动物。在优选实施方案中，患者是哺乳动物，在最优选的实施方案中，患者是人。
按照本发明的药物组合物含有至少一种适于向患者给药的形式的按照本发明的化合物。优选地，按照本发明的化合物是水溶性形式，如作为药用盐存在，这意味着包括酸和碱加成盐，其在本文中还通称为药用盐。“酸加成盐”和更具体地“药用酸加成盐”是指保留游离碱的生物效力和不是生物学上或否则不希望有的、与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。“碱加成盐”和更具体地“药用碱加成盐”包括衍生于无机碱的那些，所述无机碱如钠，钾，锂，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，铝盐等。特别优选的是铵，钾，钠，钙，和镁盐。衍生于药用有机非毒性碱的盐包括伯，仲，叔胺的盐，包括天然存在的取代的胺的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺。按照本发明的药物组合物还包括下列各项中的一种或多种：载体蛋白如血清白蛋白；缓冲液；填充剂如微晶纤维素，乳糖，玉米及其它淀粉；粘合剂；甜味剂及其它增香剂；着色剂；和聚乙二醇。添加剂是本领域公知的，并且用于各种各样的制剂。
在另一个实施方案中，将按照本发明的化合物单独或在药物组合物中施用于受试者，在所述组合物中化合物与适当载体或赋形剂混合。在治疗受试者中，施用治疗有效剂量的化合物(即活性成分)。治疗有效剂量是指产生症状改善或延长受试者存活的活性成分的量，其可以由本领域技术人员进行常规试验来测定。
在本发明的各个方面的实施方案中，按照本发明的化合物与另外的药用活性化合物一起施用。更优选地，该另外的药用活性化合物选自包括下列各项的组：化疗剂诸如，例如，5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡铂、紫杉醇、顺铂、泰素、奥沙利铂、伊立替康及其它，用于抗激素疗法的药剂诸如，例如乙酸盐(酯)，他莫昔芬及其它，用于光动力学疗法的药剂，影响血管渗透性和/或血管发生的药剂诸如，例如COX-2抑制剂、NO-合酶抑制剂、缓激肽受体拮抗剂，或其它，或抗-生血管化合物，如影响VEGF活性的化合物(如VEGF或VEGF-受体抗体、可溶性VEGF-受体片段、VEGF-受体-激酶抑制剂)，或影响生血管生长因子的作用的其它药剂。影响生血管途径的不同步骤或靶向导致疾病的不同机制的化合物的组合对于疾病的优化治疗可以是有益的。
按照本发明，可以将被称为按照本发明的化合物的本文公开的化合物用作药物或用于制备药物或用在治疗需要其的患者的方法中。在这个范围内，这些化合物的任一种组成药物化合物。这种化合物的应用还包括这些化合物的药用衍生物的应用。
另外，按照本发明的化合物在施用于生物体如患者后可以转化为药物活性化合物。因此，按照本发明的化合物可以是前药，然而其仍然用于制备本文公开的药物，考虑到以下事实，即至少在生物体中它们变成允许所期望的形式。
应当理解任何按照本发明的药物组合物可以用于任何本文所述的疾病。
按照本发明的药物组合物可以以已知为如下的方式制备：例如常规混合，溶解，制粒，糖衣丸-混合，研磨(levigating)，乳化，包封，包埋，冻干，加工等。
在另一个方面，本发明涉及将按照本发明的化合物用作诊断方式。用于本文时，诊断方式与诊器或诊断工具相同。更优选地，按照本发明的化合物可以用于制备这些诊器。
按照本发明的化合物的这种应用特别基于这样的事实，即所述化合物特异性地与整联蛋白，更具体地整联蛋白α5β1相互作用。因为α5β1在肿瘤的激活的内皮细胞上，并且在用生长因子刺激后的非常局限的表达(Kim，2000，Am.J.Path，156，1345；Collo，1999，J.Cell Sc.，112，569)，这种分子是对于在病理条件下，血管发生的适合的标记物。
在优选的实施方案中，按照本发明的化合物是按照本发明的标记化合物。所述标记物优选地是可检测的标记物并且容许各个化合物特别用在体内成像方法的进行中，所述成像方法诸如放射性核素成像、正电子成像术、和计算机化轴向断层显像和磁共振成像。最优选地，将放射性核素或顺磁物质在前述方法中用作标记物。另外，化合物与整联蛋白的特异性相互作用还可以离体，例如在分离的细胞上和通过活组织检查移去的组织中进行检测。
本发明涉及的问题还通过按照后附的独立权利要求的技术教导得以解决。其优选的实施方案可以由从属权利要求获得。
现在，本发明还通过参考下列附图和实施例来进一步举例说明，通过它们可以了解其它的优势、特征和实施方案。要理解的是，这些实施例仅出于举例说明的目的，而不是出于限制的目的给出。本文引用的所有的参考文献并入作为参考。
图1显示2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(1)的合成反应路线。
图2显示2S，4R，20S-3-[叔-丁氧羰基-(2-{5-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基)-氨基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸叔-丁酯(7)的衍生化的反应路线。其余的R在表1中具体指出。
图3显示2S，4R，20S-4-[(2-氨基-2-叔-丁氧羰基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯(8)的衍生化的反应路线。其余的R在表1中具体指出。
图4显示2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(1)的衍生物从2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(3)开始合成以给出衍生物11的反应路线。其余的R在表1中具体指出。
图5显示使用[2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(1)进行固相合成以给出12的衍生物的反应路线。其余的X1，X2和R在表1中具体指出。
图6显示图表，所述图表指示使用不同浓度的化合物71作为按照本发明的化合物，对K562细胞对于纤连蛋白包被的微量滴定板的粘附的抑制，其被表示为OD570。
图7显示图表，所述图表举例说明作为按照本发明的化合物的化合物5对新生大鼠的视网膜血管发生的影响，其被表示为血管面积，更具体地总视网膜面积的％。
为了可以更充分地理解本文所述的本发明，提出下面的详细描述。用于本文时，使用下面的缩写：
AIDS  获得性免疫缺陷综合征
AMD   年龄相关的黄斑变性
bFGF  碱性成纤维细胞生长因子
Boc   叔丁氧羰基
BSA   牛血清白蛋白
CD31  内皮细胞标记物-血小板/内皮细胞粘附分子
COX   环加氧酶
Cpd.  化合物
d     双峰
DCM   二氯甲烷
DIC   二异丙基碳二亚胺
DIPEA    N，N-二异丙基乙胺
DMF      N，N二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
DMSZ     德国微生物和细胞培养物保藏中心
(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)
EC       内皮细胞
ECM      细胞外基质
EDTA     乙二胺四乙酸盐
ELISA    酶联免疫吸附测定
eq.      当量
Fc       人免疫球蛋白G1的恒定区的片段
FITC     异硫氰酸荧光素
Fmoc     9-芴甲氧基羰基
h        小时
HBTU     O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐
Hepes    N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸
HIV      人免疫缺陷病毒
HPLC     高压液相色谱
HRP      辣根过氧化物酶
LC/MS    液相色谱法-质谱法
m        多重
Me      甲基
MES     2-(N-吗啉代)-乙磺酸
min     分钟
mL      毫升
MTBE    甲基-叔丁醚
NMR     核磁共振
NO      一氧化氮
OD      光密度
PBS     磷酸缓冲盐溶液
PMA     佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯
PDR     糖尿病性视网膜病
PVP     聚乙烯吡咯烷酮
PDGF    血小板衍生生长因子
PIDA    Iodbenzol-diacetate
RGD     精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸
RPE     视网膜色素上皮细胞
RPMI    在Roswell Park Memorial Institute开发的培养基
RT      室温
s       Singulett
tBu     叔丁基
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TIBS    三丁基硅烷
TMB     3.3.5.5’-四甲基乙二胺
Tris    Tris(羟甲基)-氨基甲烷
TRITC   四甲基若丹明异硫氰酸酯
VEGF    血管内皮细胞生长因子
将在方法中的下列物质用于所述实施例中。
溶剂：
将溶剂以指定的品质使用，而不需进一步的纯化。
乙腈(梯度级别(Gradient grade)，J.T.Baker)；二氯甲烷(用于合成，MerckEurolab)；二乙醚(用于合成，Merck Eurolab)；N，N-二甲基甲酰胺(LAB，Merck Eurolab)；二噁烷(用于合成，Aldrich)；甲醇(用于合成，MerckEurolab).
水：
Milli-Q Plus，Millipore，去矿化。
化学品：
购自Advanced ChemTech(Bamberg，德国)，Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen，德国)，Bachem(海德尔堡，德国)，J.T.Baker(Phillipsburg，USA)，Lancaster(Mühlheim/Main，德国)，Merck Eurolab(达姆施塔特，德国)，Neosystem(斯特拉斯堡，法国)，Novabiochem(Bad Soden，德国，ab2003 Merck Biosciences，达姆施塔特，德国)und Acros(Geel，Belgien，Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH，Schwerte，德国)，Peptech(剑桥，MA，USA)，Synthetech(奥尔巴尼，OR，USA)，Pharmacore(High Point，NC，USA)，Anaspec(San Jose，CA，USA)并以指定的品质使用，而不需要进一步纯化。
用于生化测定的塑料器皿购自Greiner Bio-one(德国)，Nunc(NalgeEurope Ltd)。
实施例1：2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(1)
将标题化合物的合成描述于图1中。
a)2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯2-甲酯(2)的合成
在Ar下将4.8g(120mmol)的NaH(60％在石蜡中)悬浮于50mL的无水THF中，并冷却到0℃。将溶解在100mL的无水THF中的16.8g(60mmol)的Z-Hyp-OMe缓慢加入反应混合物中，并且在0℃搅拌30分钟。将41mL(278mmol)的溴乙酸叔丁酯加入混悬液中并将反应混合物加热到55℃，搅拌12小时。在加入7.5mL的THF/H2O(1∶1)后，用Na2SO4干燥所述反应混合物，并且滤去沉淀物。在蒸发器中去除溶剂，并将粗制反应混合物吸收在200mL的MeOH中。去除石蜡油。在蒸发溶剂后，使用乙酸乙酯/己烷，硅胶色谱分离粗制产物。
产量12.91g(77％)。NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝7.42-7.24(m，5H)，5.09(s，2H)，4.96(d，1H，J＝9.6)，4.31(dt，1H，J＝16.1，7.8)，4.18(m，1H)，3.65(s，2H)，3.54(s，3H)，3.54(dt，1H，J＝4.4，11.7)，2.37(m，1H)，2.00(m，1H)，1.42(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋转异构体部分信号双重)：δ＝172.6(Cq)，172.3(Cq)，169.4(Cq)，154.1(Cq)，153.5(Cq)，136.7(Cq)，136.5(Cq)，128.5(CH)，128.4(CH)，128.3(CH)，127.9(CH)，127.8(CH)，127.5(CH)，127.3(CH)，80.8(Cq)，77.63(CH2)，76.8(CH2)，69.2(CH)，66.2(CH2)，66.2(CH2)，57.7(CH2)，57.3(CH2)，52.2(CH2)，52.0(CH2)，5.18(CH)，35.8(CH2)，34.9(CH2)，27.7(CH3).LCMS：m/z：394.5[M+].
b)2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(3)的合成
将5g(12.71mmol)的2溶解在70mL的MeOH中并将10.08g(266.91mmol)的NaBH4在6小时的时期内分小部分加入。将反应混合物搅拌过夜，并且在蒸发器中去除溶剂。粗制反应混合物置入150mL的乙酸乙酯中并用饱和的NaHCO3和NaCl溶液进行提取。在Na2SO4上来干燥有机层，并且在蒸发器上去除溶剂。
产量2.85g(58％).NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝7.40-7.28(m，5H)，5.05(s，2H)，4.73(m，1H)，4.13(m，1H)，3.97(s，2H)，3.84(m，1H)，3.60-3.29(m，4H)，2.00(m，2H)，1.41(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋转异构体部分信号双重)：δ＝169.4(Cq)，154.2(Cq)，137.0(Cq)，128.3(CH)，127.7(CH)，127.5(CH)，127.4(CH)，127.4(CH)，80.7(Cq)，77.6(CH2)，77.0(CH2)，67.4(CH)，65.9(CH2)，65.7(CH2)，66.2(CH2)，61.2(CH2)，59.7(CH)，57.8(CH2)，57.2(CH2)，52.4(CH2)，52.0(CH2)，27.7(CH3).LCMS：m/z：366.4[M+].
c)2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯(4)的合成
将7.2g(19.8mmol)的3和44mL(317mmol)的NEt3溶解在300mL的DCM/DMSO(v/v＝3/1)中并冷却到0℃。加入47.3g(297.2mmol)的SO3-吡啶-复合物并将反应混合物搅拌40分钟。在蒸发器上去除DCM并将粗制反应混合物倾入500mL的乙酸乙酯中。用H2O、饱和的NaHCO3和NaCl溶液提取有机层。在Na2SO4上干燥有机层，并且在蒸发器上去除溶剂。
将粗制反应混合物溶解在500mL的二氯乙烷中，并且加入2.24g(23.76mmol)的2-氨基吡啶和7.1mL(29.78mmol)的Ti(OiPr)4。30分钟后，加入29.4g(138.6mmol)的NaBH(OAc)3，并且将反应物搅拌4小时。加入10mL的饱和NaHCO3，用Na2SO4来干燥反应混合物，并且滤去沉淀物。在蒸发器上去除溶剂，并且将粗制反应混合物吸收在150mL的无水THF中。加入12.9g(59.4mmol)的(BocO)2O和200mg的DMAP。在室温搅拌12小时后，加入4.3g(19.8mmol)的(BocO)2O和1.7mL(9.9mmol)的DIPEA，并且将反应混合物搅拌12小时。在蒸发器上去除溶剂后，使用乙酸乙酯/己烷在硅胶上将粗制产物进行色谱分离。
产量5.17g(51％).NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝8.29(dd，1H，J＝3.9，13.2)，7.70(t，1H，J＝7.3)，7.46(dd，1H，J＝4.4，7.8)，7.39-7.23(m，5H)，7.10(dd，1H，J＝4.9，7.3)，5.05-4.84(m，2H)，4.25-4.04(m，4H)，3.94(s，2H)，3.44(t，1H，J＝12.2)，3.21(dd，1H，J＝4.9，11.7)，1.92(m，2H)，1.43(s，9H)，1.40(s，3H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋转异构体部分信号双重)：δ＝169.3(Cq)，160.1(Cq)，154.1(Cq)，153.6(Cq)，147.3(CH)，137.0(CH)，136.9(Cq)，128.3(CH)，127.7(CH)，127.4(CH)，120.4(CH)，120.0(CH)，80.7(Cq)，80.6(Cq)，80.4(Cq)，77.6(CH)，77.0(CH)，66.2(CH2)，65.7(CH2)，55.4(CH)，54.9(CH)，51.4(CH2)，51.2(CH2)，48.3(CH2)，48.2(CH2)，34.6(CH2)，33.7(CH2)，27.7(CH2)，(CH3).LCMS：m/z：542.4[M+].
d)2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(1)的合成
Figure A20058000920901221
将400mg(0.74mmol)的4溶解在5mL的TFA中，并在室温搅拌1小时。在蒸发器上去除溶剂，并且使用0.5M HCl和ACN/H2O来将粗制产物冻干。
产量328mg(105％，HCl-盐).NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝8.87(s，宽，1H)，8.01-7.82(m，2H)，7.34(m，5H)，7.17(t，1H，J＝8.8)，7.02-6.78(s，2H)，5.07(m，2H)，4.23-4.08(m，2H)，4.02(s，2H)，3.74-3.34(m，4H)，2.20(m，1H)，1.92(m，1H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋转异构体部分信号双重)：δ＝171.5(Cq)，171.3(Cq)，154.9(Cq)，154.5(Cq)，153.1(Cq)，152.9(Cq)，136.7(Cq)，136.5(Cq)，128.7(CH)，128.6(CH)，128.3(CH)，128.2(CH)，127.7(CH)，127.6(CH)，127.3(CH)，112.6(CH)，111.9(CH)，85.9(CH)，77.2(CH)，77.0(CH)，66.0(CH2)，65.5(CH2)，55.0(CH)，54.4(CH)，51.8(CH2)，49.8(CH2)，46.2(CH2)，44(CH2).34.2(CH2)，33.9(CH2).LCMS：m/z：386.3[M+].
实施例2 12S，14R，30S-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(5)的合成
Figure A20058000920901222
将如实施例1制备的17mg(0.04mmol)的1，14mg(0.0409mmol)的3S-3-氨基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯，20mg(0.0409mmol)的HBTU和16mL(0.12mmol)的DIPEA溶解在2mL的DMF中，并且搅拌2小时。将所述溶剂在蒸发器中去除，并且通过HPLC来纯化粗制产物。将所述产物溶解在2mL的TFA中，并且在室温搅拌2小时。在蒸发后，使用ACN/H2O将粗制产物进行冻干。
产量14.4mg(47％，TFA-盐)NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝8.59(s，宽，1H)7.94(d，1H，J＝8.8)，7.94(s，宽，1H)，7.70(t，1H，J＝5.8)，7.35(s，宽，3H)，7.31(s，宽，2H)，7.11(d，1H，J＝9.2)，6.96(s，2H)，6.92-6.76(m，2H)，5.09(s，2H)，5.02(t，1H，J＝12.2)，4.11(s，宽，2H)，3.88-3.35(m，8H)2.52(s，6H)，2.22(s，3H)，1.89(m，1H).NMR-13C(DMSO-d6)：δ＝171.2(Cq)，169.2(Cq)，153.3(Cq)，141.3(Cq)，138.4(Cq)，136.7(Cq)，134.5(Cq)，131.4(CH)，128.4(CH)，127.8(CH)，127.5(CH)，112.1(CH)，77.2(CH)，73.2(CH2)，67.5(CH2)，66.4(CH2)，66.1(CH2)，55.0(CH)，54.3(CH)，51.6(CH2)，44.0(CH2)，22.5(CH3)，20.3(CH3).LCMS：m/z：654.6[M+].
实施例3：12S，14R，30S-4-(2-{[2-叔-丁氧羰基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基-叔-丁氧羰基-氨基)-2-(叔-丁氧羰基)-乙基]-氨基}-2-氧代-乙氧基)-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯(6)的合成
将3g(7.1mmol)的如实施例1制备的1，2.67g(7.8mmol)的3S-3-氨基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯，3.26g(7.8mmol)的HBTU和4.5mL(31.2mmol)的DIPEA溶解在50mL的DMF中，并且搅拌2.5小时。在蒸发器中去除溶剂，并且将粗制产物置于600mL的乙酸乙酯中。用饱和的NaHCO3和NaCl溶液来提取有机层，用Na2SO4来干燥，并且在蒸发器中去除溶剂。将粗制反应混合物吸收在100mL的无水THF中。加入2.77g(59.4mmol)的(BocO)2O和DMAP。在室温3天后，加入另外的0.92g(4.2mmol)的(BocO)2O，并在1天后，加入另外的1.84g(8.5mmol)的(BocO)2O，搅拌24小时。在蒸发器中去除溶剂，并且将粗制产物吸收在500mL的乙酸乙酯中。用饱和的NaHCO3和NaCl溶液提取有机层，用Na2SO4进行干燥，在蒸发器上去除溶剂。使用乙酸乙酯/己烷，在硅胶上对粗制产物进行色谱分离。
产量3.11g(48％).NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝8.27(dd，1H，J＝3.4，13.2)，7.75-7.61(m，2H)，7.44(t，1H，J＝5.8)，7.38-7.22 7.07(m，3H)，5.03(dd，1H，J＝5.3，7.8)，4.99-4.82(m，2H)，4.18(m，2H)，4.08(m，2H)，3.82(s，2H)，3.75(m，2H)，3.51(dd，1H，J＝12.2，21.9)，3.21(dd，1H，J＝4.4，11.2)，2.54(s，6H)，2.06(m，2H)，1.92(m，2H)，1.39(s，21H)，1.28(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)：δ＝169.2(Cq)，166.6(Cq)，162.2(Cq)，153.5(Cq)，150.2(Cq)，147.2(CH)，143.1(CH)，140.0(CH)，131.7(CH)，128.2(CH)，127.6(CH)，127.4(CH)，127.3(CH)，84.3(Cq)，82.16(Cq)，80.6(Cq)，80.4(Cq)，77.6(CH2)，73.5(CH)，67.8(CH2)，66.0(CH)，65.8(CH)，57.8(CH2)，55.4(CH)，35.7(CH2)，30.7(CH2)，27.7(CH3)，27.4(CH3)，27.3(CH3)，22.4(CH3)，20.5(CH3).LCMS：m/z：910.6 [M+].
实施例4：2S，4R，20S-3-[叔-丁氧羰基-(2-{5-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基)-氨基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯(7)的合成
将1.3g(1.42mmol)的如实施例3制备的6溶解在25mL的异丙醇中，并加入130mg Pd(10％在碳上)。在H2-气氛下搅拌反应混合物达12小时，在硅藻土上进行过滤，并且在蒸发器上去除溶剂。使用乙酸乙酯/MeOH在硅胶上来将粗制产物进行色谱分离。
产量820mg(74％).NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝8.27(dd，1H，J＝0.9，4.9)，7.72-7.62(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8.3)，7.07(m，3H)，5.02(dd，1H，J＝4.9，8.3)，4.03(m，1H)，3.92-3.62(m，7H)，3.43(t，1H，J＝6.8)，2.80(d，2H，J＝2.9)，2.53(s，6H)，1.84(dd，1H，J＝7.3，14.2)，1.40(s，21H)，1.28(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)：δ＝169.6(Cq)，166.7(Cq)，154.3(Cq)，153.5(Cq)，150.2(Cq)，147.3(CH)，143.1(Cq)，140.0(Cq)，137.2(CH)，133.6(Cq)，131.7(CH)，120.4(CH)，119.9(CH)，84.3(Cq)，82.2(Cq)，80.8(CH)，80.3(Cq)，67.5(CH2)，59.7(CH2)，57.9(CH)，55.9(CH)，51.3(CH2)，50.4(CH2)，35.9(CH2)，27.8(CH3)，27.5(CH3)，27.3(CH3)，22.4(CH3)，20.5(CH3).LCMS：m/z：778.6[M+].
实施例5：2S，4R，20S-4-[(2-氨基-2-叔-丁氧羰基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基]-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯(8)的合成
Figure A20058000920901251
将2.58g(6.12mmol)的如实施例1制备的1，2.34g(6.12mmol)的3S-3-氨基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸叔-丁酯，2.55g(6.73mmol)的HBTU和4.2mL(24.5mmol)的DIPEA溶解在40mL的DMF中，并且在室温搅拌2.5小时。在真空下，去除溶剂，并且将粗制产物置于600mL的乙酸乙酯中。用饱和的NaHCO3和NaCl溶液来提取有机层，用Na2SO4来干燥，并且在蒸发器上去除溶剂。将粗制反应混合物吸收在70mL的无水THF中。加入5.34g(24.5mmol)的(BocO)2O，150mg(1.22mmol)的DMAP和1.28(12.24mmol)的DIPEA。在室温12小时后，加入2.67g(12.2mmol)的(BocO)2O和150mg(1.22mmol)的DMAP，并且在室温再搅拌12小时。在蒸发器中去除溶剂，并且将粗制产物倾入500mL的乙酸乙酯中。用饱和的NaHCO3和NaCl溶液提取有机层，用Na2SO4来干燥，并且在蒸发器中去除溶剂。使用乙酸乙酯/己烷来在硅胶上对粗制产物进行色谱分离。
将产物溶解在25mL的无水DCM中，并且加入1.6g(18.4mmol)的吗啉，在室温搅拌12小时。去除溶剂，并且将粗制反应混合物吸收在MeOH中。过滤沉淀物，并在蒸发器中去除溶剂。使用乙酸乙酯/己烷来在硅胶上对粗制产物进行色谱分离。
产量588mg(15％).NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝8.31(dd，1H，J＝3.4，12.7)，7.70(tm，1H，J＝8.3)，7.55(t，1H，J＝5.4)，7.46(tm，1H，J＝6.3)，7.39-7.23(m，6H)，7.10(ddd，1H，J＝1.0，4.9，7.3)，5.05-4.81(m，2H)，4.20(m，1H)，4.11(m，3H)，3.81(d，2H，J＝2.0)，3.50(ddm，2H，J＝12.2，20.0)，3.33(m，2H)，3.22(m，3H)，2.17(m，1H)，1.97(m，2H)，1.41(s，9H)，1.36(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋转异构体部分信号双重)：δ＝173.1(Cq)，168.8(Cq)，154.0(Cq)，153.9(Cq)，153.5(Cq)，147.3(CH)，137.2(CH)，137.0(CH)，136.8(Cq)，128.3(CH)，127.7(CH)，127.4(CH)，120.0(CH)，80.6(Cq)，80.4(Cq)，80.2(Cq)，77.6(CH)，77.1(CH)，67.8(CH2)，66.0(CH2)，65.7(CH2)，55.4(CH2)，55.0(CH2)，54.1(CH)，51.1(CH2)，50.8(CH2)，48.3(CH2)，42.2(CH2)，27.8(CH)，27.6(CH3).LCMS：m/z：628.3[M+].
实施例6：2S，4R，20S-3-[叔-丁氧羰基-(2-{5-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基)-氨基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯(7)的衍生化
开始自如实施例4所制备的2S，4R，20S-3-[叔-丁氧羰基-(2-{5-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基)-氨基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯(7)的合成，按照下面的方法来合成其各种衍生物。
将反应路线显示在图2中。
方法A：
将15mg(0.019mmol)的如实施例4制备的7，和7mL(0.039mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中，并冷却到0℃。将溶解在200mL的DCM中的0.057mmol的ClSO2-R或ClCO-R加入，并且在缓慢升温到室温下，搅拌2小时。在蒸发器中去除溶剂，并且向粗制产物加入300mL的TFA。在室温上4小时后，在蒸发器中去除所述溶剂。通过HPLC来纯化粗制产物，并且使用ACN/H2O来进行冷冻干燥。
方法B：
将15mg(0.019mmol)的如实施例4制备的7，和7mL(0.039mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中。将溶解在200mL的DCM中的0.057mmol的OCN-R或SCN-R加入并在40℃搅拌2小时。在蒸发器中去除溶剂，并且向粗制产物加入300mL的TFA。于室温4小时后，在蒸发器中去除溶剂。通过HPLC来纯化粗制产物，并且使用ACN/H2O来进行冻干。
方法C：
将15mg(0.019mmol)的如实施例4制备的7，和7mL(0.039mmol)的DIPEA溶解在500mL的DCM中。加入0.057mmol的Cl-R，Br-R或I-R，并且在40℃搅拌12小时。在蒸发器中去除溶剂，并且向粗制产物加入300mL的TFA。于室温4小时后，在蒸发器中去除溶剂。通过HPLC来纯化粗制产物，并且使用ACN/H2O来进行冻干。
实施例7：2S，4R，20S-3-{2-[1-苯基乙酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸(9)的合成
Figure A20058000920901281
路线A(见实施例6)：将15mg(0.019mmol)的7和7mL(0.039mmol)的DIPEA溶解在300mL DCM中，并且冷却到0℃。将溶解在200mL的DCM中的4.6mg(0.057mmol)的苯基-乙酰氯加入，并且在缓慢升温到室温下，搅拌2小时。在蒸发器中去除溶剂，并将300mL的TFA加入粗制产物。在室温4小时后，在蒸发器上去除溶剂。通过HPLC来纯化粗制产物，并且使用ACN/H2O来进行冷冻干燥。
产量8.9mg(61％，TFA-盐).NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝8.67(s，宽，1H)，8.03-7.86(m，3H)，7.73(t，1H，J＝5.4)，7.34-7.09(m，6H)，6.97(s，2H)，6.86(t，1H，J＝6.8)，4.28-3.36(m，9H)，3.18(m，2H)，2.52(s，6H)，2.23(s，3H)，2.17(m，1H)，1.97(m，1H)，1.26(m，1H).LCMS：m/z：638.5[M+].
要承认的是，按照这里所述的方法，可以合成如本文表1所具体指出的化合物13-65的任一种。
实施例8：2S，4R，20S-4-[(2-氨基-2-叔-丁氧羰基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯(8)的衍生化
从如实施例5制备的2S，4R，20S-4-[(2-氨基-2-叔-丁氧羰基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯(8)开始，按照下面的方法可以合成其各种衍生物。
将反应方法显示于图3中。
方法A：
将15mg(0.0318mmol)的8和16mL(0.0954mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中，并冷却到0℃。将溶解在200mL的DCM中的0.0954mnol的ClSO2-R或ClCO-R加入，并且在缓慢升温到室温下，搅拌2小时。在蒸发器中去除溶剂，并且向粗制产物加入300mL的TFA。在室温上4小时后，在蒸发器中去除所述溶剂。通过HPLC来纯化粗制产物，并且使用ACN/H2O来进行冷冻干燥。
方法B：
将15mg(0.0318mmol)的8和16mL(0.0954mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中。将溶解在200mL的DCM中的0.0954mmol的OCN-R或SCN-R加入并在40℃搅拌2小时。在蒸发器中去除溶剂，并且向粗制产物加入300mL的TFA。于室温4小时后，在蒸发器中去除溶剂。通过HPLC来纯化粗制产物，并且使用ACN/H2O来进行冻干。
方法C：
将15mg(0.0318mmol)的8和16mL(0.0954mmol)的DIPEA溶解在500mL的DCM中。加入0.0954mmol的Cl-R，Br-R或I-R，并且在40℃搅拌12小时。在蒸发器中去除溶剂，并且向粗制产物加入300mL的TFA。通过HPLC来纯化粗制产物，并且使用ACN/H2O来进行冻干。
实施例9：2S，4R，20S-4-[(2-苯磺酰基氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(10)的合成
Figure A20058000920901291
方法A(见实施例8)：将15mg(0.0318mmol)的8和16mL(0.0954mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中，并冷却到0℃。将溶解在200mL的DCM中的16.8mg(0.0954mmol)的苯磺酰氯加入，并且在缓慢升温到室温下，搅拌2小时。在蒸发器中去除溶剂，并且向粗制产物加入300mL的TFA。在室温下4小时后，在蒸发器中去除所述溶剂。通过HPLC来纯化粗制产物，并且使用ACN/H2O来进行冷冻干燥。
产量10.7mg(46％，TFA-盐).NMR-1H(DMSO-d6)：δ＝8.25(s，宽，1H)，8.18(d，1H，J＝8.3)，7.98-7.67(m，5H)，7.67-7.48(m，4H)，7.35(m，6H)，7.02(dm，1H，J＝8.3)，6.81(tm，1H，J＝5.9)，5.08(s，1H)，4.10(m，3H)，3.95-3.34(m，6H)，3.14(m，1H)，2.17(m，1H)，1.91(m，1H).LCMS：m/z：612.5[M+].
要承认的是，按照这里所述的方法，可以合成如本文表1具体指出的化合物66-128的任一种。
实施例10：11的衍生物的合成
图4显示2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(1)的衍生物从2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(2)开始合成以产生11的衍生物的反应方法。使用从4，1和5的合成的改进的方法(在不使用Boc-保护基的情况下)来进行11的衍生物的合成并通过HPLC进行纯化。
要承认的是，按照这里所述的方法，可以合成如本文表1所具体指出的化合物129-148的任一种。
实施例11：12的衍生物的固相合成
图5显示使用[2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(1)进行固相合成以产生12的衍生物的反应路线。使用trithyl-树脂通过标准固相肽合成来合成12的衍生物，并通过HPLC进行纯化。
要承认的是，按照本文所述的方法，可以合成如本文表1所具体指出的化合物149-157的任一种。
还可能的是，使用所述的方法，使用在实施例6，8，10和11中的原材料1，3，8和7的衍生物来产生在表1中所述化合物的其它衍生物。可以由本领域任何技术人员，更具体地由任何有机化学工作者进行在原材料1，3，8和7中的这些微小的改变。
实施例12：化合物的生物学表征
1.整联蛋白受体结合测定
通过对整联蛋白与整联蛋白的最具活性的配体的结合的抑制，使用竞争性ELISA研究来确定选定的抑制剂的IC50值。从用不同浓度的整联蛋白和配体进行的ELISA结合研究来选择整联蛋白和配体的最佳浓度以获得最佳信噪比来进行进一步研究。用固定浓度的配体和整联蛋白以及一系列稀释度的抑制剂来进行IC50研究。用SpectraMax Plus阅读器(MolecularDevices)来测量板。使用SoftMaxPro 4.0软件来分析得到的抑制曲线，转折点描述IC50值。
纤连蛋白和玻连蛋白购自Sigma，血纤蛋白原购自Calbiochem.(EMDBiosciences，达姆施塔特，德国)。如在(Coe，2001，JBC，276，35854)所述来表达和纯化整联蛋白α5β1细胞外结构域Fc-融合。整联蛋白αvβ3和αvβ5购自Chemicon(Chemicon Europe，德国)，并且αIIbβ3购自Kordia(KordiaLife Science，莱顿，荷兰)。
1.1.α5β1-纤连蛋白结合测定
用包被缓冲液(15mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)来稀释纤连蛋白，以100μL/孔将其包被到Nunc-Immuno maxisorp板(Nalge Nunc EuropeLtd)，于4℃过夜。在弃去包被溶液后，用缓冲液1(25mM Tris，pH7.6，150mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA)来将板洗涤3次，并用100μL的封闭缓冲液(在PBS 0.1％吐温20中的3％BSA)于室温进行封闭1小时。在用缓冲液1洗涤封闭的板(3次)后，将整联蛋白(50μL)和抑制剂(缓冲液1中的系列稀释物)或缓冲液1(50μL)的任一加入孔中，并在室温温育1小时。接着，用缓冲液1洗涤板(3次)并与100μL的抗-人-Fc-HRP抗体缀合物(Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德国)在缓冲液1中于室温温育1小时。在用缓冲液1进行另外的洗涤步骤(3次)后，将50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun，德国)加入孔中。在3-5分钟后，用50μL 1M H2SO4来终止颜色显现。在450nm测量显现的颜色并且如上所述进行分析。
1.2.玻连蛋白结合测定
1.2.1.αvβ3
用包被缓冲液(15mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)稀释玻连蛋白，并以100μL/孔于4℃过夜包被到Nunc-Immuno maxisorp板上。在弃去包被溶液后将板用缓冲液1(25mM Tris，pH7.6，150mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA)洗涤3次并用100μL封闭缓冲液(3％BSA于PBS中，0.1％吐温20)于室温封闭1小时。用缓冲液1洗涤经封闭的板(3次)后，将整联蛋白αvβ3(50μL)以及抑制剂(缓冲液1中的连续稀释物)或缓冲液1(50μL)的任一加入到孔中并于室温温育一小时。随后用缓冲液1洗涤板(3次)并与100μL的抗aVβ3抗体(Pharmingen，BD Bioscience Europe)一起在缓冲液1中于室温下温育一小时。用缓冲液1洗涤板(3次)并与100μL二抗(抗小鼠HRP缀合物，Sigma)一起在缓冲液1中温育一小时。在用缓冲液1进行另外的洗涤步骤(3次)后，将50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun)加到孔中。在3-5分钟后用50μL 1M H2SO4终止显色。于450nm上测量显色并如上所述进行分析。
1.2.2.αVβ5
用包被缓冲液(15 mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)稀释玻连蛋白并以50μL/孔于4℃过夜包被到Nunc-Immuno maxisorp板上。在弃去包被溶液后，将板用缓冲液1(25mM Tris，pH7.6，150mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA)洗涤3次，并用100μL封闭缓冲液(于PBS中的3％BSA，0.1％吐温20)于室温封闭1小时。用缓冲液1洗涤经封闭的板(3次)后，将整联蛋白αvβ5(25μL)以及抑制剂(在缓冲液2：25mM Tris，pH7.6，150mM NaCl，1mM MnCl2，1mM MgCl2，1mM CaCl2，1mg/mL BSA，0.05％吐温20中的连续稀释物)或缓冲液2(25μL)的任一加入到孔中并于室温温育一小时。
随后用缓冲液2洗涤板(3次)并与50μL抗-αVβ5抗体(Chemicon)一起在缓冲液2中于室温下温育一小时。用缓冲液2洗涤板(3次)并与50μL二抗(抗小鼠HRP缀合物，Sigma)一起在缓冲液2中温育一小时。在用缓冲液2进行另外的洗涤步骤(3次)后将50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun)加到孔中。在3-5分钟后用50μL 1M H2SO4终止显色。于450nm上测量显色并如上所述进行分析。
1.3.αIIbβ3-血纤蛋白原结合测定法
用包被缓冲液(15mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)稀释血纤蛋白原并以100μL/孔于4℃过夜包被到Nunc-Immuno maxisorp板上。在弃去包被溶液后将板用缓冲液1(25mM Tris，pH7.6，150mM NaCl，1mMMnCl2，1mg/mL BSA)洗涤3次并用100μL封闭缓冲液(于PBS中的3％BSA，0.1％吐温20)于室温封闭1小时。用缓冲液1洗涤经封闭的板(3次)后，将整联蛋白αIIbβ3(50μL)以及抑制剂(在缓冲液3，25mM Tris，pH7.6，150mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA，1mM MgCl2，1mMCaCl2中的连续稀释物)或缓冲液3(50μL)的任一加入到孔中并于室温温育一小时。随后用缓冲液3洗涤板(3次)并与100μL抗-αIIbβ3抗体(抗CD41b，Pharmingen)一起在缓冲液3中于室温下温育一小时。用缓冲液3洗涤板(3次)并与100μL二抗(抗小鼠HRP缀合物，Sigma)一起在缓冲液3中温育一小时。在用缓冲液3进行另外的洗涤步骤(3次)后，将50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun)加到孔中。在3-5分钟后用50μL1M H2SO4终止显色。于450nm上测量显色并如上所述进行分析。
对于按照本发明的一些化合物进行的各种测定结果作为IC50值显示于表2中。
表2
关于不同整联蛋白的选定的化合物的IC50值
 化合物Nr. IC50α5β1以nM表示 IC50αvβ3以nM表示 IC50αvβ5以nM表示 IC50αbIIbβ3以nM表示
 5  3.7  11.6  230  9000
 71  2.4  ～30,000  ＞50,000  ＞50,000
 44  5.8  -  -  -
 38  11.9  -  -  -
  20   6.6 - - -
  15   11.3 - - -
  25   18.1 - - -
表3
按照上面1.1节所述方法测定的选定化合物与整联蛋白α5β1的结合活性。
基于结合活性，本文公开的各种化合物可以进行如下分组：
 组A：小于10nM
 组B：在10nM和500nM之间
 组C：大于500nM
化合物Nr. 组
 5  A
 15  B
 18  B
 20  A
 25  B
 31  A
 35  B
 36  B
 38  B
 41  A
 44  A
 61  B
 63  C
 69  C
 71  A
 74  B
  80   B
  81   C
  82   C
  86   C
  90   A
  91   A
  92   A
  96   A
  97   A
  104   B
  106   B
  117   A
  118   A
  126   C
  127   B
  130   C
  135   C
  148   A
  150   C
  152   C
2.细胞抑制测定
2.1.用K562进行的细胞黏附测定
K562红白血病细胞获自德国微生物和细胞培养物保藏中心(DMSZ，Braunschweig，德国)。将细胞培养于包含10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和100U/mL青霉素-链霉素(全部来自Biochrom AG，德国)的RPMI培养基中。
在96孔Nunc-Immuno maxisorp板中进行细胞黏附测定。于37℃用100μL等分的纤连蛋白(10μg/mL于磷酸缓冲盐溶液中，120-kDa片段，Chemicon Europe，德国)将孔包被1小时，随后用10mg/mL在磷酸盐缓冲液中的热变性BSA封闭30分钟。
将K562细胞在150mL NaCl，25mM Hepes，2mM EDTA，pH7.4中重悬到4×106细胞/mL中，并于37℃温育30分钟。作为下一步，将细胞用相同缓冲液洗涤两次。随后将100μL细胞等分试样加入到100μL的添加了4mM MgCl2，100mM PMA和不同浓度化合物的相同缓冲液的等分试样中。将这些样品于37℃预温育30分钟。其后将100μL等分试样转移到微量滴定孔中并让细胞在5％CO2的加湿环境下于37℃黏附到基质上30分钟。为了测定100％附着的参照值，将细胞接种在聚-L-赖氨酸(Lysin)(0.01％溶液)包被的孔中，而对于最小附着的检测，则将细胞接种于非经包被的孔中。
随后通过加入5％戊二醛(100μL/孔)将黏附的细胞于室温固定30分钟。在用磷酸盐缓冲液进行三次洗涤步骤后将细胞用结晶紫(0.1％于200mM MES缓冲液，pH6.0)于室温下染色1h。通过用磷酸盐缓冲液洗涤三次除去多余的染料，用100μL的10％乙酸溶解结合的染料。
随后利用SpectraMax Plus阅读器于570nm上测量每个孔的吸光度。对每个样品一式四份进行测定，将最小附着从全部测量中减去。
结果示于图6中。如可以由图6中所见，化合物71以及来自活性组A的其它化合物于0.5μM下在上述测定中的抑制细胞黏附方面具有显著活性。
3.体内研究
3.1.在新生大鼠上的生理学视网膜血管发生
大鼠出生时具有完全无血管供应的视网膜，在生命期的最初两周内生理学上的视网膜血管形成以向心的方式发生。在出生后P6日大约65％在生理学上得以产生血管，到P10-14血管化完成。
按照符合视力和眼科研究协会关于在眼科研究中使用动物的声明(Association for Research in Vision and Ophthalmology′s statements on theUse of Animals in Ophthalmic Research)的协议使用Sprague Dawley大鼠。
在出生后24h之内取大鼠幼鼠并于P1玻璃体内注射3μL溶于盐水中的选定化合物。于P3重复同样的注射。对照包括注射的赋形剂，以及未注射的眼。于P6通过断头处死动物。处死后摘除眼并于室温固定于10％缓冲的福尔马林磷酸盐(Fisher Scientific)中30分钟。切除视网膜并于-20℃，随后固定在甲醇中10分钟。用PBS中的1％Triton X-100洗涤视网膜并与1/100的TRITC缀合的凝集素griffonia simplicifolia(Sigma-Aldrich)溶液一起温育，所述溶液在含有1％Triton X-100的PBS中。用PBS洗涤后，将视网膜压平，用落射荧光(epifluorescent)显微镜(Nikon)和数码相机装置(Act1)观察并照相。将总血管化的面积的百分比计算为在全部表面区域上血管化面积的百分比(Adobe-Photoshop)。
结果在图7中给出。在化合物5的影响下，与赋形剂处理和未处理的眼相比，视网膜血管发生显著减少。
3.2.小鼠中的角膜血管发生
在角膜中的新血管形成的诱导：用盐酸甲苯噻嗪(Rompun)和氯胺酮(Ketanest)的混合物麻醉1月龄的小鼠(C57)。对于眼睛的局部麻醉，使用盐酸奥布卡因(Novesine)(0.4％，Novartis)。通过将2μL的0.15M NaOH施用于每只小鼠的角膜来诱导新血管形成，并且用Tooke Corneal手术刀(Arista Surgical Supply，纽约)刮擦角膜和边缘上皮细胞。为了防止眼睛感染，用抗生素软膏剂进行处理。处理：在新血管形成诱导7-10天后，将微渗透压泵(Alzet model 2001，Alza Corporation，Mountain View CA)腹膜内植入。分别用包含测试化合物或赋形剂的泵植入小鼠。泵的速率是1.0μL/小时。处理进行7天。
血管的显示：在实验末期，使用CO2来对小鼠实行安乐死。将角膜压平，并用针对内皮细胞的FITC抗-CD31抗体进行染色。因此，将角膜在冰冷的丙酮(100％)中固定20分钟。用PBS洗涤2-3次后，角膜与荧光偶联的抗体(在具有2％BSA的PBS中的FITC-抗-CD31(558738，BDPharmingen))一起在4℃温育过夜。诱导后，在PBS中将角膜洗涤5-10分钟，并且用封固剂(Sigma)包埋。使用荧光显微镜和数字化软件(Zeissimprovisation open lab，NIH Image)来量化角膜新血管形成。
活性组A化合物能够显著抑制小鼠中的角膜新血管形成。
3.3.在大鼠中的氧诱导视网膜血管发生
动物：按照符合视力和眼科研究协会关于在眼科研究中使用动物的声明的协议使用Sprague Dawley大鼠。
将大鼠幼鼠暴露于8个周期的高氧(80％O2，21h)，碳酸过多(10％CO2)和低氧(8％O2，1h)，从P1到P8渐渐回到80％O2(Holmes等的模型的改进：Holmes，1996.Curr Eye Res 15，403，Holmes，1997.Curr Eye Res 16，725)。使大鼠回到室内空气，并且在相对局部缺血5天后，在P13来评价新血管形成。
药物施用：在氧暴露后的局部缺血阶段中，注射大鼠幼鼠。在P9和P11，(在右眼中用5μL的测试化合物，和在左眼中用赋形剂来注射大鼠幼鼠并在P13将其处死。
玻璃体内新血管形成的量化：在处死后，摘除眼睛，并将其于室温固定在10％缓冲的福尔马林磷酸盐(Fisher Scientific)中达30分钟。切除视网膜，并在随后于-20℃，将其固定在甲醇中达10分钟。用PBS中的1％TritonX-100洗涤视网膜并与1/100的TRITC缀合的凝集素griffoniasimplicifolia(Sigma-Aldrich)溶液一起温育，所述溶液在含有1％TritonX-100的PBS中。用PBS洗涤后，将视网膜压平，用落射荧光显微镜(Nikon)和数码相机装置(Act-1)观察并照相。计算异常新血管形成的小时数。
统计学分析：通过成对t-检验来确定在相同的动物的处理的和未处理的眼睛中的统计学上的显著差异性。
活性组A化合物能够显著抑制大鼠中的氧诱导的新血管形成。
在说明书、权利要求书和/或附图中公开的本发明的特征可以单独和以其任何组合实行，以不同形式实现本发明。

Claims (84)

1.式(I)的化合物
Figure A2005800092090002C1
其中
D是选自包括杂环和碳环的组的原子团，
X是选自包括C＝O，SO2，NH-(C＝O)，(C＝O)-NH，C＝S，CH2，O-(C＝O)，(C＝O)-O，(C＝S)-NH，NH-(C＝S)，NRa-(C＝O)，(C＝O)-NRa，(C＝S)-NRa和NRa-(C＝S)的组的原子团，
Y是选自包括-(CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k和-(CH2)m-L-(CH2)k的组的原子团，
其中E是选自包括O，S和NRb的组的原子团，k、m和n分别和独立地是0，1，2和3，
Z是选自包括C＝O，和烷基的组的原子团，其中优选地烷基是CH2或CH2CH2，
A是选自包括下列各项的组的原子团：苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基，B是具有式(II)的原子团，
其中R1选自包括下列各项的组：H、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基，R2选自包括下列各项的组：H、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基，G是包括至少一个氮原子的原子团，并且
其中Q和L分别和彼此独立地是选自包括下列各项的组的原子团：(C＝O)-NH，C＝O，C＝S，NH，O，S，CH2，NH-NH，N＝N，CH＝N，N＝CH，NH-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)，O-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)-O，(C＝O)-O，O-(C＝O)，NH-(C＝S)，(C＝S)-NH，NH-(C＝S)-NH，SO2，NH-SO2，SO2-NH，NRc，(C＝O)-NRc，NRc，NRc-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-NRd，NRc-(C＝O)，O-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-O，NRc-(C＝S)，(C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NH，NH-(C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NRd，NRc-SO2和SO2-NRc，并且
其中Ra，Rb，Rc和Rd中的任一个分别和独立地是选自包括下列各项的组的原子团：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中在D中的环是芳香族或非芳香族的环。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中在D中的环选自包括下列各项的组：五元环、六元环、七元环、八元环、九元环和十元环的组，或在D中的环是选自包括四-四-元环、四-五-元环、五-五-元环、五-六-元环、六-六-元环、六-七-元环、七-七-元环的组的稠合环系统。
4.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中在D中的环是包括至少一个氮原子的杂环。
5.按照权利要求4的化合物，其中X，Y，Z中的任一个连接于所述氮原子。
6.按照权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述化合物是式(IIIa，IIIb)的化合物：
其中o和p独立地和分别地是0，1，2或3。
7.按照权利要求1-6中任一项的化合物，其中D选自包括下列各项的组：吡咯、吡咯烷、吲哚、吡啶、哌啶、喹啉、异喹啉、咪唑、嘧啶、嘌呤、哒嗪哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、咪唑烷、和吡唑及其每个的任何衍生物。
8.按照权利要求1-6任一项的化合物，其中D是选自包括下列各项的组的原子团：噻吩、噻唑、异噻唑、1，4二噻烷、1，3，5三噻烷和硫代吗啉。
9.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中D是选自包括下列各项的组的原子团：呋喃、二_烷、吡喃及其每个的衍生物。
10.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其中D是选自包括下列各项的组的原子团：_唑、异_唑、和噻唑及其每个的衍生物。
11.按照权利要求1-10任一项的化合物，其中
n是0，E是O，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或
n是1，E是O，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或
n是0，E是O，m是2，L是(C＝O)-NH且k是0；或
n是0，E是CH2，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或
n是1，E是O，m是2，L是(C＝O)-NH且k是0。
12.按照权利要求1-11任一项的化合物，其中Z是CH2。
13.按照权利要求1-12任一项的化合物，其中A选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。
14.按照权利要求1-12任一项的化合物，其中A选自包括下列各项的组：苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
15.按照权利要求1-12和14中任一项的化合物，其中A是具有式(IV)或(V)
的苯基衍生物或苄基衍生物，其中R3，R4，和R5分别和独立地是选自包括下列各项的组的原子团：H、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基和取代的烷氧基。
16.按照权利要求15的化合物，其中烷基选自包括下列各项的组：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，其中这些残基中任何一个都是直链、支链、支链-直链(branched-linear)或支链-非直链的(branchednon-linear)。
17.按照权利要求15或16的化合物，其中烷氧基选自包括下列各项的组：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
18.按照权利要求15的化合物，其中所述取代的烷基是具有至少一个卤素、NO2、OH、CN残基的烷基。
19.按照权利要求18的化合物，其中所述取代的烷基选自包括CF3和CCl3的组。
20.按照权利要求1-13中任一项的化合物，其中A是直链烷基或非直链烷基，优选的A是2，2-二甲基-丁基。
21.按照权利要求15-20中任一项的化合物，其中所述卤素独立地选自包括I，Br，Cl和F的组。
22.按照权利要求1-21中任一项的化合物，其中R2选自包括以下各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基，更优选地选自包括环烷基和取代的环烷基的组，并且更优选地，R2是
23.按照权利要求1-21任一项的化合物，其中R2选自包括下列各项的组：苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
24.按照权利要求1-23任一项的化合物，其中R2是具有下列式(VI)
Figure A2005800092090007C1
的原子团，其中q是0，1，2，3，或4，R6，R7和R8每个分别且独立地选自包括下列各项的原子团的组：卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基和取代的烷氧基。
25.按照权利要求24的化合物，其中烷基和/或取代的烷基选自包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基的组，其中任何这些残基是直链、支链、支链-直链或支链非直链的。
26.按照权利要求23或24的化合物，其中烷氧基选自包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基的组。
27.按照权利要求24和25的化合物，其中所述取代的烷基是具有至少一个卤素NO2，OH，CN残基的烷基。
28.按照权利要求27的化合物，其中所述取代的烷基选自包括CF3和CCl3的组。
29.按照权利要求24的化合物，其中R2是1，3，5-三甲基苯。
30.按照权利要求1-29任一项的化合物，其中B的Q是C＝O。
31.按照权利要求1-29任一项的化合物，其中B的Q是SO2。
32.按照权利要求1-31任一项的化合物，其中G是式(VII)
Figure A2005800092090007C2
的原子团，其中R9是杂环且r是0，1，2，3或4。
33.按照权利要求32的化合物，其中R7是三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元或十元环，优选地在所述环中具有至少一个氮原子。
34.按照权利要求32的化合物，其中R7是稠环，其优选地具有至少一个氮原子。
35.按照权利要求1-31任一项的化合物，其中G是胍原子团。
36.按照权利要求1-34中任一项的化合物，其中G是(C＝O)-NH2或NH-(C＝O)-NH2。
37.按照权利要求1-31中任一项的化合物，其中G选自包括下列各项的组：吡啶-2-基胺，嘧啶-2-基胺，1(2)H-咪唑-2-基胺，4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺，1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺，4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂_-2-基胺，1，4，5，6，7，8-六氢-[1，3]二氮芳辛，1，4，5，6，7，8，9，10-八氢-[1，3]diazecin-2-基胺，4，5-二氢-3H-吡咯-2-基胺，3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基胺，4，5，6，7-四氢-3H-氮杂-2-基胺，3，4，5，6，7，8-六氢-吖辛因-2-基胺，3，4，5，6，7，8，9，10-八氢-azecin-2-基胺，1H-苯并咪唑-2-基胺，2(3)H-吡唑-3-基胺，1H-吲哚-2-基胺，1，2，3，4-四氢-[1，8]1，5-二氮杂萘，吡嗪-2-基胺及其每个的任何衍生物，其中优选地，这种衍生物选自包括下列各项的组：烷基衍生物、烷氧基衍生物、硫代烷基衍生物和卤素衍生物。
38.按照权利要求1-31中任一项的化合物，其中G选自包括下列各项的组：吡啶-2-基胺、4-甲氧基-吡啶-2-基胺，1(2)H-咪唑-2-基胺，2(3)H-吡唑-3-基胺。
39.一种具有式(VIII)的化合物，
其中R10是-CO-R13或-CO-O-R13，
其中R11是取代的吡啶-2-基胺，
其中R12是-CO-R13，-SO2-R13，且
其中R13是选自包括烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基的组，
其中所述化合物优选地是按照权利要求1-38中任一项的化合物。
40.按照权利要求39的化合物，其中所述化合物具有式(IX)
Figure A2005800092090009C1
其中R14是3，3-二甲基-丁酰或3-羧基-苯基，
其中R15是吡啶-2-基胺，4-甲氧基-吡啶-2-基胺，
其中R16是-CO-R17，且
其中R17是1，3，5-三甲基苯或1-甲基环己基，
其中所述化合物优选地是按照权利要求1-38中任一项的化合物。
41.一种选自包括下列各项的组的化合物：
化合物5：[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
化合物9：2-[1-苯基乙酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物10：(2-苯磺酰基氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯)
化合物13：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯
化合物14：3-{2-[1-(3-苯基-丙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物15：3-{2-[1-苯基甲磺酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物16：3-{2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物17：3-{2-[1-甲基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物18：3-{2-[1-(3-苯基-丙基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物19：3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物20：3-{2-[1-环戊基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物21：3-{2-[1-环己基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物22：3-{2-[1-丁基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物23：3-{2-[1-戊基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物24：3-{2-[1-(2-氟-苄基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物25：3-{2-[1-(4-甲基-苄基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物26：3-{2-[1-苯乙基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物27：3-{2-[1-(3-甲基-苄基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物28：3-{2-[1-苯基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物29：3-{2-[1-(2-甲基-戊酰基(pentanoyl))-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物30：3-{2-[1-(3-环戊基-丙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物31：3-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物32：3-{2-[1-环己烷羰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物33：3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(3，5，5-三甲基-己酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物34：3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物35：3-{2-[1-(2-环戊基-乙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物36：3-{2-[1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物37：3-{2-[1-异丁酰-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物38：3-{2-[1-丙酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物39：3-{2-[1-(2-苯氧基-乙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物40：3-{2-[1-苯甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物41：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异丁酯
化合物42：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
化合物43：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸己酯
化合物44：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯
化合物45：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁-3-烯基酯
化合物46：3-{2-[1-苄基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物47：3-{2-[1-氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物48：3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物49：3-{2-[1-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物50：3-{2-[1-(联苯基-4-基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物51：3-{2-[1-苄基硫代氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物52：3-{2-[1-乙酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物53：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸甲酯
化合物54：3-{2-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物55：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苄酯
化合物56：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-苄酯
化合物57：3-{2-[1-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物58：3-{2-[1-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物59：4-{[2-乙氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物60：3-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸
化合物61：5-{[4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-硫代羰基(carbothioyl)]-氨基}-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)-苯甲酸
化合物62：3-{2-[1-(蒽-2-磺酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物63：3-{2-[1-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物64：3-{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物65：3-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸
化合物66：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物67：4-{[2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物68：4-[(2-羧基-2-苯基甲磺酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物69：4-[(2-羧基-2-甲磺酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物70：4-[(2-苯甲酰氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物71：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物72：4-[(2-羧基-2-苯基乙酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物73：4-({2-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-2-羧基-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物74：4-{[2-羧基-2-(3-苯基-丙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物75：4-{[2-(3-丁基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物76：4-{[2-羧基-2-(3-苯基-脲基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物77：4-{[2-(3-苄基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物78：4-({2-羧基-2-[3-(2，6-二甲基-苯基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物79：4-{[2-羧基-2-(3-苯乙基-脲基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物80：4-{[2-(3-联苯基-4-基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物81：4-[(2-氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物82：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物83：4-{[2-羧基-2-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物84：4-{[2-羧基-2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物85：4-{[2-羧基-2-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物86：4-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氨基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物87：4-{[2-羧基-2-(2-甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物88：4-{[2-羧基-2-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物89：4-{[2-羧基-2-(4-甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物90：4-{[2-羧基-2-(2，6-二甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物91：4-{[2-羧基-2-(环己烷羰基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物92：4-{[2-羧基-2-(2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物93：4-{[2-羧基-2-(3，5-二甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物94：4-{[2-羧基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物95：4-{[2-羧基-2-(2-氟-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物96：4-{[2-羧基-2-(2-硝基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物97：4-{[2-羧基-2-(2-氯-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物98：4-{[2-羧基-2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物99：4-{[2-羧基-2-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物100：4-({2-羧基-2-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物101：4-({2-羧基-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物102：4-{[2-羧基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物103：4-{[2-羧基-2-(2-乙基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物104：4-({2-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-2-羧基-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物105：4-({2-羧基-2-[(2-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物106：4-({2-羧基-2-[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物107：4-({2-羧基-2-[(1-苯基-环戊烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物108：4-{[2-羧基-2-(2，2-二环己基-乙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物109：4-{[2-羧基-2-(2-二甲基氨基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物110：4-{[2-羧基-2-(2-二氟甲硫基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物111：4-{[2-羧基-2-(2-甲基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物112：4-{[2-羧基-2-(3-环戊基-丙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物113：4-{[2-羧基-2-(环丁烷羰基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物114：4-{[2-羧基-2-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物115：4-{[2-羧基-2-(3，5，5-三甲基-己酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物116：4-[(2-羧基-2-丙酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物117：4-{[2-羧基-2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物118：4-{[2-羧基-2-(2，2-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物119：4-{[2-羧基-2-(环丙烷羰基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物120：4-{[2-羧基-2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物121：4-[(2-羧基-2-异丁酰氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物122：4-{[2-羧基-2-(2-环己基-乙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物123：4-{[2-羧基-2-(2-丙基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物124：4-{[2-羧基-2-(4-甲基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物125：4-{[2-羧基-2-(2-环庚基-乙酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物126：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三异丙基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物127：4-{[2-羧基-2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物128：4-{[2-羧基-2-(5-苯基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物129：2-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物130：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物131：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物132：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(2H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物133：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(异喹啉-3-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物134：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物135：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物136：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物137：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物138：2-[(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物139：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物140：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(喹啉-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物141：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物142：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物143：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物144：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物145：3-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
化合物146：3-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-丙酸
化合物147：4-({2-羧基-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物148：3-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基氨基)-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸
化合物149：4-[(1-羧基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物150：4-[(1-羧基甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物151：4-[(2-羧基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物152：4-[(1-羧基甲基-2-对-甲苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物153：4-[(2-羧基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物154：4-{[3-羧基-3-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物155：4-({[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物1 56：4-[(2-羧基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
化合物157：4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯。
42.按照权利要求1-41中任一项的化合物作为抑制剂的应用。
43.按照权利要求42的应用，其中所述化合物是针对整联蛋白的抑制剂。
44.按照权利要求43的应用，其中所述整联蛋白是α5β1整联蛋白。
45.按照权利要求1-41中的任一项的化合物用于制备药物、优选地用于制备治疗和/或预防疾病的药物的应用。
46.按照权利要求45的化合物的应用，其中所述药物用于由α5β1整联蛋白介导或涉及的疾病。
47.按照权利要求45或46的应用，其中所述疾病选自包括下列各项的组：基于病理性血管发生的疾病和/或基于整联蛋白与配体的相互作用的疾病，其中优选地所述配体存在于细胞外基质和/或任何细胞表面上。
48.按照权利要求45-47的任一项的应用，其中所述疾病涉及眼组织、皮肤、关节、肿瘤、滑膜组织、肠组织和/或骨组织。
49.按照权利要求45到48中任一项的应用，其中所述疾病是眼组织的疾病，优选地糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病或黄斑变性，更优选地，由新血管形成导致的年龄相关的黄斑变性。
50.按照权利要求45到48中任一项的应用，其中所述疾病是皮肤的疾病，更优选地，血管瘤或银屑病。
51.按照权利要求45-48任一项的应用，其中所述疾病是关节的疾病或影响关节的疾病，更优选地是类风湿性关节炎和/或骨关节炎。
52.按照权利要求45-48中任一项的应用，其中所述疾病是肿瘤，更优选地是恶性肿瘤。
53.按照权利要求52的应用，其中所述恶性肿瘤是癌症，更优选地，所述癌症选自包括下列各项的组：乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肉瘤、间皮瘤、畸胎瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、血管瘤和成胶质细胞瘤。
54.按照权利要求45-48中任一项的应用，其中所述疾病基于整联蛋白与细胞外基质中或细胞表面上的配体的相互作用，优选地所述疾病是炎性疾病。
55.按照权利要求45-48中任一项的应用，其中所述疾病基于整联蛋白与细胞外基质中或细胞表面上的配体的相互作用，优选地所述疾病是感染性疾病。
56.按照权利要求45-48和54的任一项的应用，其中所述炎性疾病是优选地选自包括下列各项的组的疾病：龈炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和冠状动脉血栓形成。
57.按照权利要求45-48和55的任一项的应用，其中所述疾病是感染性疾病，更优选地，所述疾病是由真菌、细菌和/或病毒导致的或涉及它们的疾病。
58.按照权利要求45-48和54中的任一项的应用，其中所述疾病是非肿瘤性细胞增殖性疾病，优选地，所述非肿瘤性细胞增殖性疾病选自包括纤维化疾病的组，更优选地所述纤维化疾病是纤维变性。
59.按照权利要求45-58的任一项的应用，其中所述药物用于治疗黄斑变性，并且其中A选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基、取代的烷硫基-环烷基、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
60.按照权利要求45-59中任一项的、优选地权利要求59的应用，其中R2选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。
61.按照权利要求45-60、优选地权利要求59和60中的任一项的应用，其中B的Q是C＝O或SO2。
62.按照权利要求45-58中任一项的应用，其中所述药物用于治疗肿瘤，并且其中A选自包括下列各项的组：烷基和取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
63.按照权利要求45到58和62的任一项的应用，其中R2选自包括下列各项的组：苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-环烷基和取代的芳硫基-环烷基。
64.按照权利要求45-56和62-63、优选地权利要求62和63中的任一项的应用，其中B的Q是SO2或C＝O。
65.按照权利要求39和40的任一项的化合物用于制备治疗黄斑变性和/或肿瘤的药物的应用。
66.按照权利要求1-41的任一项的化合物作为诊断工具或用于制备诊断工具的应用，其中优选地，这样的诊断工具有效用于体内和/或离体应用。
67.按照权利要求42-66中的任一项的应用，其中所述化合物包括另外的部分，优选地选自包括靶向部分、递送部分和检测部分的组的部分。
68.按照权利要求67的应用，其中所述另外的部分连接于、优选地缀合于按照权利要求1-41中任一项的化合物。
69.按照权利要求67或68的应用，其中所述检测部分是标记物，其中优选地，所述标记物选自包括下列各项的组：放射性核素标记物、顺磁物质、X-射线衰减物质、免疫标记物、着色标记物、化学发光标记物、发光标记物、荧光标记物、酶底物、酶、和络合可检测离子的标记物。
70.按照权利要求67到69中任一项的应用，其中所述诊断工具用在体内成像方法和/或离体成像方法中，更特别地放射性核素成像、正电子成像术、计算机化轴向断层显像、磁共振成像、发光、荧光和化学发光。
71.按照权利要求42-70中任一项的应用，其中所述部分是靶向部分，其中靶向部分优选地是药用活性部分，其中所述药用活性部分选自包括下列各项的组：细胞毒素、化学治疗剂、抗体、放射性核素和细胞毒性蛋白质。
72.按照权利要求42-71中任一项的应用，其中所述靶向部分选自包括下列各项的组：抗体、接头分子和脂质体。
73.一种药物组合物，其包括按照权利要求1-41中任一项的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
74.按照权利要求73的药物组合物，其包括另一种药物活性化合物。
75.按照权利要求73或74的药物组合物，其中所述化合物作为药用盐或药用活性溶剂合物存在。
76.按照权利要求73-75中任一项的药物组合物，其中所述化合物是单独的或组合以所述组合物的任何成分，这些成分以多种个别化剂量和/或给药形式存在。
77.按照权利要求73-76中任一项的药物组合物，其用于治疗疾病，其中所述疾病选自由α5β1整联蛋白介导的疾病或涉及α5β1整联蛋白的疾病。
78.按照权利要求73-77中任一项的药物组合物，其用于治疗疾病，其中所述疾病是在权利要求45-58中任一项所限定的任何疾病。
79.按照权利要求73-78中任一项的药物组合物，其用于与治疗疾病的方法一起使用，优选地所述疾病是在权利要求45-58中任一项所限定的疾病。
80.按照权利要求79的药物组合物，其中所述治疗方法选自包括下列各项的组：化疗法、抗激素疗法、放射疗法、光动力学疗法、外科手术、和抗血管生成疗法。
81.一种治疗受试者中整联蛋白相关状态的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的按照权利要求1-41中任一项的化合物从而使所述整联蛋白相关状态得到治疗。
82.按照权利要求81的方法，其中所述整联蛋白是α5β1整联蛋白。
83.一种治疗受试者中疾病的方法，其包括向所述受试者施用有效量的按照权利要求1-41中任一项的化合物从而使所述疾病得到治疗。
84.按照权利要求83的方法，其中所述疾病是在权利要求45-58中任一项所限定的任何疾病。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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