MXPA06010756A - Nuevos compuestos para la inhibicion de la angiogenesis y su uso. - Google Patents

Abstract

La invencion esta dirigida a compuestos que tienen la estructura (I). Particularmente, esta invencion esta dirigida a compuestos que tienen la estructura (VIII), en donde las variables se definen tal como en la descripcion. Estos compuestos son inhibidores de integrina, y son utiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales se desea una inhibicion de antiogenesis.

Description

patológico de nuevos vasos sanguíneos ocasionan la pérdida de la visión. La causa principal de ceguera en individuos de más de 65 años de edad , es la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), caracterizada por el crecimiento de nuevos vasos sangu íneos de la coroide, los cuales permanecen debajo del epitelio pigmentado retiniano (RPE) o rompen el RPE y entran en el espacio subretiniano, conduciendo a hemorragia, desprendimiento del RPE y formación de cicatrices subretinianas seguida por ceguera (Ambati, 2003, Survey of Ophtalmology, 48, 257). La causa principal de ceguera en individuos de menos de 55 años de edad es la retinopatía diabética proliferante (PDR), en la cual los vasos sangu íneos retiñíanos proliferan a lo largo de la superficie de la retina y en el vitreo posterior debido a estímulos isquémicos (Klein, 1994, Arch Ophtalmol. 1 12, Friedlancer, 1 996, PNAS, 93, 9764). La angiogénesis también está asociada con enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoide, psoriasis, osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y otras. El influjo de los linfocitos en la región inflamatoria estimula la angiogénesis y después de esto, la vasculatura aumentada hace posible un mayor influjo de leucocitos, los cuales promueven el proceso inflamatorio, tal como en la destrucción de cartílago y hueso en la articulación d urante la artritis. La angiogénesis es un proceso altamente regulado que ocurre en respuesta a diversos estímulos proangiógenos tales como factores de crecimiento, citocinas y otras moléculas fisiológicas, así como también otros factores como hipoxia y pH bajo (Folkman y Shing , 1 992, JBC, 267, 1 0931 ) . La cascada angiógena para el desarrollo de nuevos vasos sangu íneos requiere la cooperación de una variedad de moléculas que regulan los procesos celulares necesarios tales como remodelación de la matriz extracelular (ECM), invasión , migración , proliferación , diferenciación y formación de tubo (Brooks, 1 996, Eur. J. Cáncer, 32A, 2423). Después de la fase de inicio, las moléculas proangiógenas como VEGF, vFGF, PDGF y otras, activan las células endoteliales por medio de la estimulación de sus receptores de superficie celular (por ejemplo, VEG FR1 -Flt-1 y VEGFR2-Flk1 /KDR) . Estas células activadas sufren un proceso de proliferación celular, expresión elevada de moléculas de adhesión a células, secreción aumentada de enzimas proteolíticas y migración celular e invasión aumentadas. Una cantidad de moléculas distintas está involucrada en la promoción de la proliferación e invasión, incluyendo miembros de la super familia genética de integrina, selectina e inmunoglobulina para la adhesión, así como también enzimas proteolíticas tales como metaloproteinasas de matriz y proteinasas serina para deg radar la matriz extracelular (Brooks, 1996, Eur. J. Cáncer, 32A, 2423) . Finalmente, una cascada compleja de señales bioquímicas provenientes de recetores de superficie celular interactúa con los componentes de la ECM y factores solubles, conduciendo a formación de lumen y a diferenciación en vasos sanguíneos maduros. La inhibición de diferentes moléculas involucradas en la cascada angiogénica ha demostrado ser activa en la inhibición de la angiogénesis y el tratamiento de enfermedades neovasculares en modelos animales y estudios clínicos (Madhusudan , 2002 , Curr. Op. Pharm. , 2,403; Folkman , 2001 ,Thromb Haemost.86,23; Eyetech Study Group, 2003, Ophthalmology, 1 10,979 ; Ferrara, 2002, Semin Oncol. 6 Suppl 1 6, 1 0) de cáncer y regeneración macu lar relacionada con la edad (AMD) . La mayoría de estos inhibidores angiogénicos está dirigida a bloquear el paso de activación inicial mediado por factor de crecimiento, inducido por VEGF o por PDGF. Estos enfoques apuntan solamente una molécula del conjunto múltiple de estímulos pro-angiogénicos. Sin embargo, la angiogénesis tiene lugar en respuesta a diversos factores de crecimiento, tales como VEGF, bFGF, PDG F y otros (Folkman y Shing, 1 992, JBC, 267, 1 0931 ). Por lo tanto , un enfoque más general para inhibir la angiogénesis debido a esta variedad de estímulos podría ser más beneficiosa. La inhibición de la adhesión celular a la ECM , el paso fundamental para la activación , supervivencia, apuntamiento y migración de células endoteliales activadas (EC) , es el mecanismo objetivo más promisorio para la anti-angiogénesis . La mayoría de estas interacciones está mediada por integrinas, una familia de receptores de adhesión celular multifuncionales. Los miembros de la familia integrina son alfa/beta heterodímeros asociados de manera no covalente , que median las interacciones célula-célula, célula-matriz extracelular y célula patógeno. Estas proteínas transmembrana de tipo I se expresan en una variedad de células, y requieren cationes bivalente para su función fisiológica. Hasta ahora, se sabe que 1 9 subunidades diferentes de alfa integrina y 8 subunidades beta diferentes se combinan para formar al menos 25 alfa/beta heterodímeros diferentes con diferente especificidad de ligando. Los ligandos para el dominio extracelular de m uchas integrinas son las proteínas de la matriz extracelular, mediante las cuales se reconoce la mayor parte de un motivo en consenso con la secuencia de aminoácidos RGD (arginina-glicina-aspartato). Los dominios intracelulares de las integrinas están conectados directa o indirectamente a componentes intracelulares tales como quinasas y el citoesqueleto. Las integrinas sirven como receptores de señalización bidireccionales, por medio de los cuales las actividades de proteína y la expresión genética son cambiadas por las integrinas en respuesta a unión de ligandos al su dominio extracelular, lo que también se denomina como señalización de afuera hacia adentro. Por otra parte, la afinidad de las integrinas es modulada en respuesta a cambios intracelulares tales como fijación de proteínas al dominio intracelular de la integrina, lo que se denomina señalización desde adentro hacia afuera (Humphries, 2000, Biochem. Soc. Trans. , 28,31 1 ; Hynes, 2002, Cell 1 10,673). Una gran cantidad de estudios del patrón de integrina en las células endoteliales activadas, noqueos genéticos en ratones y estudios de inhibición en modelos animales angiogénicos con anticuerpos, péptidos y moléculas pequeñas proporcionó información acerca de las integrinas y de las proteínas de la ECM involucradas en pasos críticos de la angiogénesis (Brooks, 1 994, Science, 264,569; Brooks, 1996, Eur. J. Cáncer, 32A, 2423; Mousa, 2002, Curr. Opin. Chem Biol , 6,534; Hynes, 2002 , Cell, 1 10,673; Hynes, 2002, Nature Medicine, 8 , 918; Kim , 2000, Am. J . Path . , 1 56, 1 345). De esta forma se hace claro que sobre todo los receptores vitronectina alfavbeta3, alfavbeta5 y el receptor fibronectina alfa5beta 1 juegan un papel crítico en la angiogénesis. Los estudios de deleción genética de integrinas atribuyeron papeles esenciales a casi todas las integrinas. Los defectos producidos por la delación sugieren contribuciones ampliamente extendidas de diversas integ rinas tanto al mantenimiento de la integridad tisular como a la promoción de la migración celular. Pero solamente la deleción de alfa5 y beta l y su ligando fibronectina, conduce a la letalidad embriógena con efectos vasculares mayores , mientras que la ablación de los genes alfaV, beta3 y beta5 falla en el bloqueo de la angiogénesis y en algunos casos aún mejora la angiogénesis (Hynes, 2002 , Nature Medicine, 8, 918). Adicionalmente, estudios experimentales establecieron un papel fundamental de alfa5beta1 en la regulación de la angiogénesis mediada por alfavbeta3 (Kim, 2000, JBC, 275,33920). Solamente los datos genéticos y farmacológicos de alfa5beta1 son consistentes, y confirman el papel fundamental de alfa5beta1 en la angiogénesis. Por lo tanto, alfa5beta1 debe ser el objetivo preferido para el desarrollo de fármacos anti-angiogénicos. En consecuencia, los antagonistas de la integrina alfa5beta 1 tienen un gran potencial terapéutico para el tratamiento de la neovascularización en tumores oculares y de procesos inflamatorios. Varias otras enfermedades también involucran efectos y procesos mediados por integrina, tal como en el progreso de la ateroesclerosis y restenosis. Particularmente, la angiogénesis y la migración son las características críticas del desarrollo de placa durante la ateroesclerosis (Hoshiga, 1 995, Circ. Res. 77, 1 129) y los procesos de reparación vascular no deseados en los vasos de pacientes ateroescleróticos ocasionan restenosis coronaria (Panda, 1 997, PNAS, 94, 9308) . Una enfermedad ocular mediada por integrina es la vitreo retinopatía proliferante con proliferación patológica de células del epitelio pigmentado retiniano (Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473). Hay una cantidad de evidencia que sugiere un papel central para la alfa5beta 1 en la angiogénesis, por ejemplo datos de noqueado en ratones. Así, la ablación genética de cualquiera de los monómeros de alfa5beta1 conduce a letalidad embriónica con defectos vasculares mayores (Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 91 8). Adicionalmente, alfa5beta1 es expresada de manera débil en el endotelio quiescente, pero se expresa fuertemente en el endotelio proliferante. Su expresión está regulada hacia arriba significativamente en los vasos sanguíneos en tumores humanos y después de estimulación con factores de crecimiento (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Se , 1 12, 569). Una vez expresada, la alfa5beta 1 regula la supervivencia y la migración de células endoteliales in vitro e in vivo (Kim , 2002, J . Clin. Invest. , 1 1 0,933 ; Kim , 2000, JBC, 275, 33920). La angiogénesis inducida por múltiples factores de crecimiento en varios modelos fue bloqueada con antagonistas de alfa5beta1 (Varner, 1 998, 98(suppl), I-795, 4166; KÍm, 2000, Am . J . Path , 1 56, 1 345) . Adicionalmente, estos antagonistas también inhiben la angiogénesis tumoral, ocasionando con ello la regresión de tumores humanos en modelos animales (Kim , 2000, Am. J. Path , 156, 1345) . Dada la importancia de las integrinas en la angiogénesis, se han realizado esfuerzos serios para desarrollar inhibidores para ella.

Hay al menos tres clases principales de reactivos desarrollados como integ rina, especialmente antagonistas de integrina alfa5beta 1 . Estos incluyen anticuerpos tales como anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, y fragmentos de anticuerpos (Kim, 2000, Am. J . Path . , 156, 1 345), péptidos naturales tales como péptidos "desintegrina" derivados de veneno (Marcinkiewicz, 1999, Biochemistry, 38, 13302), péptidos sintéticos (Koívunen, 1994, JBC, 124,373) y moléculas pequeñas no péptidas tales como compuestos espiro (W097/33887). Si bien estos compuestos son apropiados en principio como antagonistas de alfa5beta1 , tienen algunas desventajas. Por ejemplo, los anticuerpos son moléculas biológicas complejas usualmente con alta actividad y especificidad para la molécula apuntada. Pero la fuente de anticuerpos principalmente no humanos podría ocasionar una respuesta inmunológica durante este tratamiento en los seres humanos o las moléculas tendrían que ser humanizadas con procedimientos adicionales especiales. Adicionalmente, el sistema inmunológico humano podría desarrollar anticuerpos contra la región de enlace del antígeno del anticuerpo terapéutico (anticuerpos anti-idiopáticos). El desarrollo de una respuesta inmunológica contra el anticuerpo terapéutico podría ocasionar problemas inmunológicos en los seres humanos y dismin uye la efectividad del anticuerpo. También , la producción de anticuerpos requiere de tratamiento especial; para evitar cualesq uiera contaminantes, tales como priones u otro material proteináceo, que pudieran tener un efecto perjudicial al aplicarlos a un paciente. Adicionalmente, el alto peso molecular de estas moléculas restringe las posibles rutas de administración del medicamento durante el tratamiento de los pacientes, usualmente a la ruta intravenosa. Hay varios inhibidores péptidos alfa5beta 1 que se sabe que están basados en la secuencia RGD derivada del ligando natural, pero estos inhibidores muestran mayormente no sólo especificidad limitada contra otras integrinas. Además, las moléculas péptidas generalmente son desventajosas en lo concerniente a su aplicación como medicamento. Un aspecto de ellas reside en la estabilidad limitada contra las proteasas de origen natural. Otro es la limitación de las posibles rutas de administración. Un péptido derivado de fibronectina (US 6,001 ,965) que se propone que actúa por medio de alfa5beta1 mostró actividad anti- metastásica en modelos tumorales de ratón (Stoeltzing , 2003, I nt. J. Cáncer 1 04,496) e inhibición de la invasión celular (Livant, 2000, Cáncer Res. , 60,309) , pero no pudo mostrar inhibición directa de la interacción alfa5beta -fibronectina. ÉSte solamente se une a alfa5beta1 (sin afectar la unión fibronectina) y a la integrina alfavbeta3 (discurso de conferencia en el 6to simposio internacional de agentes anti-angiogénicos, San Diego, 30 de enero al 1 de febrero de 2004). Por lo tanto, el mecanismo molecular de acción y la especificidad permanecen sin aclarar y arrojan algunas d udas acerca del uso de péptidos de fibronectina derivados de secuencia que no es RGD como inhibidores de alfa5beta 1 (así llamada secuencia sinérgica). Las moléculas pequeñas sintetizadas en la técnica, por ejemplo, están descritas en la solicitud de patente internacional WO 97/33887, la cual describe compuestos que contienen una porción espiro como un elemento principal. Sin embargo, debido a que la porción espiro contenida en estos compuestos, ellos son preferiblemente de estructura rígida y difíciles de sintetizar. En contraste con ellos, la solicitud de patente internacional WO 95/32710 describe el uso de un residuo bencilo como un elemento principal. Estos compuestos, sin embargo, parecen carecer de la especificidad requerida para una integrina particularmente relevante en el patomecanismo de las enfermedades anteriormente mencionadas.

El problema esencial de la presente invención es, por eso, proporcionar compuestos q uímicos que sean apropiados para interactuar con las integrinas, más particularmente interactuar específicamente con ciertas especies de integrina tales como integrina alfa5beta1 . Un problema adicional esencial de la presente invención es proporcionar antagonistas para alfa5beta1 , los cuales preferiblemente muestren actividad , estabilidad, selectividad y accesibilidad sintética mejoradas. Un problema adicional esencial de la presente invención es proporcionar nuevos modos de tratamiento para enfermedades, preferiblemente para enfermedades que involucran efectos y procesos mediados por integrina. En un primer aspecto , el problema esencial de la presente invención se resuelve mediante un compuesto de la fórmula (I) en donde D es un radical seleccionado del grupo que consiste en anillos heterocíclicos y homocíclicos, X es un radical seleccionado del grupo que comprende: C=0, S02, N H-(C = 0) , (C = 0)-N H , C = S, CH2, 0-(C = 0), (C=0)-0 , (C=S)-NH , NH-(C=S), NR-(C=0), (C=0)-NRa, (C=S)-NRa y NRa-(C=S) . Y es un radical seleccionado del grupo que comprende: -(CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k y -(CH2)m-L-(CH2)k, en donde E es un radical seleccionado del grupo que comprende O, S y NRb, k, m y n son individualmente e independientemente 0, 1, 2 y 3, Z es un radical seleccionado del grupo que consiste en C=0, y alquilo, en donde preferiblemente el alquilo es CH2 o CH2CH2. A es un radical seleccionado del grupo que consiste en bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterocíclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido, B es un radical que tiene la fórmula (II) H COOH Ri H (ii) en donde Ri se selecciona del grupo que comprende H, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alq uiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alcoxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo , alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloaiquilo y alquiltio-cicloaiquilo sustituido, R2 se selecciona del grupo que comprende H, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alcoxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloaiquilo y alquiltio-cicloaiquilo sustituido, G es un radical que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y en donde Q y L son cada uno independientemente uno del otro un radical seleccionado del grupo que comprende (C=0)-NH , C=0, C=S, ? ? ,?, S, CH2, NH-N H , N=N , CH=N , N=C H , N H-(C=0)-NH , NH- (C=0), 0-(C=0)-N H , N H-(C=0)-0, (C=0)-0, 0-(C=0) , NH-(C=S), (C=S) -N H, NH-(C=S)-NH, S02, N H-S02, S02-NH , N R°, (C=0)-NRc, N RC, NRc-(C=0)-N H , NH-(C=0)-NR , N Rc-(C=0)-N Rd, N Rc-(C=0), O- (C=0)-NRc, NRc-(C = 0)-0, N RC-(C = S) , (C = S)-NRC, N RC-(C=S)-NH, NH-(C=S)-N R°, NRc-(C=S)-NRd, N Rc-S02 y S02-N RC, y en donde cualquiera de Ra, Rb , Re y Rd es cada uno e independientemente un radical seleccionado del grupo que comprende H , alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloilo, heterocicloilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquílalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, aiquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad, el anillo en D es un anillo aromático o no aromático. En una modalidad , el anillo en D se selecciona del grupo que comprende anillos de cinco miembros, anillos de seis miembros, anillos de siete miembros, anillos de ocho miembros, anillos de nueve miembros y anillos de diez miembros o el anillo en D es un sistema de anillo condensado seleccionado del grupo que comprende en anillos de cuatro-cuatro miembros, anillos de cuatro-cinco miembros, anillos de seis-siete miembros, anillos de siete-siete miembros. En una modalidad , el anillo en D es un anillo heterocíclico que comprende al menos un átomo de nitrógeno. En una modalidad preferida, cualquiera de Z, Y, Z, está unido al átomo de nitrógeno. En una modalidad, el compuesto es de las fórmulas (I l la, l llb) en donde o y p son de manera independiente e individual, 0, 1 , 2 o 3. En una modalidad, D se selecciona del grupo que comprende pirrol, pirrolidina, indol, piridina, piperidina, q uinolina, isoquinolina , imidazol, pirimidina, purina, piridazina, piperazina, ,3,5-triazina, ,2,3-triazol, imidazolidina y pirazol y cualquiera derivados de cada uno de ellos. En una modalidad , D es un radical seleccionado del grupo que comprende tiofeno, tiazol, isotiazol, 1 ,4-ditíano, ,3,5-tritiano y tiomorfolina.

En una modalidad , D es un radical seleccionado del grupo que consiste en furano, dioxano, pirano y derivados de cada uno de ellos.

En una modalidad, D es un radical seleccionado del grupo que comprende oxazol, isoxazol, y tiazol y derivados de cada uno de ellos. En una modalidad, n es 0, E es O, m es , L es (C=0)-NH y k es 0; o n es 1 , E es O , m es 1 , L es (C=0)-NH y k es 0; o n es 0, E es O, m es 2, L es (C=0)-N H y k es 0; o n es 0, E es CH2) m es 1 , L es (C=0)-NH y k es 0 ; o n es 1 , E es O, m es 2, L es (C=0)-N H y k es 0. En una modalidad, Z es CH2. En una modalidad, A se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alq uiloxicicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido.

En una modalidad A se selecciona del grupo que comprende bencilo, bencilo, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalq uilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquiio, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad, A es un derivado de fenilo o un derivado de bencilo que tiene la fórmula (IV) o (V) fV V a en donde R3, R4 y R5 son cada uno e independientemente, un radical seleccionado del grupo que comprende H , halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi y alcoxi sustituido. En una modalidad preferida, el alquilo se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, en donde cualquiera de los residuos es de cadena recta, ramificada, ramificada lineal o ramificada no lineal. En una modalidad adicional preferida, el alcoxi se selecciona del grupo que comprende metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi. En una modalidad alternativa el alquilo sustituido es un alquilo que tiene al menos un residuo halógeno, N02, OH, CN . En una modalidad preferida, el alquilo sustituido se selecciona del grupo que comprende CF3 y CCI3.

En una modalidad, A es un alquilo lineal o alquilo no lineal, preferiblemente A es 2,2-dimetil-butilo. En una modalidad, el halógeno se selecciona independientemente del grupo que comprende I , Br, Cl y F. En una modalidad , R2 se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alq uilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alq uiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido, más preferiblemente seleccionado del grupo que comprende cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, y más preferiblemente R2 es En una modalidad alternativa, R2 se selecciona del grupo que comprende bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad , R2 es un radical que tiene la fórmula (VI) siguiente en donde q es 0, 1 , 2, 3, o 4, Re, R7 y Rs se seleccionan cada uno individual e independientemente del grupo de radicales que comprende halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi y alcoxi sustituido. En una modalidad preferida , el alquilo y/o el alquilo sustituido se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, en donde cualquiera de los residuos es de cadena recta, ramificada, ramificada-lineal o ramificada-no lineal. En una modalidad preferida adicional, el alcoxi se selecciona del grupo que comprende metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi. En una modalidad preferida todavía adicional, el alquilo sustituido es un alquilo que tiene al menos un residuo de halógeno, N02, OH , CN. En una modalidad más preferida, el alquilo sustituido se selecciona del grupo que comprende CF3 y CCI3. En una modalidad preferida alternativa, R2 es mesitileno.

En una modalidad, Q de B es S02. En una modalidad, G es un radical de la fórmula (VI I) .

Vil en donde R9 es un anillo heterocíclico y r es 0, 1 , 2, 3 o 4. En una modalidad preferida, R7 es un anillo de tres miembros, de cuatro miembros, de cinco miembros, de seis miembros, de siete miembros, de ocho miembros, de nueve miembros, o de diez miembros, preferiblemente con al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. En una modalidad preferida alternativa, R7 es un anillo condensado, preferiblemente que tiene al menos un átomo de nitrógeno. Está dentro de la presente invención que cualquiera de los anillos anteriormente mencionados, preferiblemente los de las tres últimas modalidades mencionadas, puede incluir uno o más sustituyentes, creando así derivados de los anillos respectivos. Estos derivados comprenden , sin limitación a ellos, los derivados alquilo, derivados alcoxi, derivados tioalquilo , y derivados halógeno. En otras palabras, los anillos respectivos en modalidades adicionales, son anillos sustituidos con alquilo, anillos sustituidos con alcoxi, anillos sustituidos con tioalquilo y anillos sustituidos con halógeno.

En una modalidad, G es un radical Guanidina. En una modalidad, G es (C=0)-NH2 o N H-(C=0)-NH2- En una modalidad , G se selecciona del grupo que comprende piridin-2-ilamina, pirimidin-2-ilamina, 1 (2)/- -imidazol-2-ilamina, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamina, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina, 4,5,6 ,7-tetrahid ro-1 H-[1 ,3]diazepin-2-ilamina, ,4,5,6,7,8-hexahidro-[ ,3]diazocina, 1 ,4,5,6, 7,8, 9, 1 0-octahidro-[1 ,3] diazecin-2-ilamina , 4,5-dihidro-3H-pirrol-2ilamina, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilamina, 4,5,6 ,7-tetrahidro-3 - -azepin-2-ilamina, 3,4,5,6, 7,8-hexahidro-azocin-2-ilamina, 3,4,5,6,7,8,9, 1 0-octahidro-azecin-2-ilamina, 1 H-benzoimidazol-2-ilamina, 2(3)H-pirazol-3-ilamina, 1 H-indol-2-ilamina, ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridina , pirazin-2-ilamina y cualquier derivado de cada uno de ellos, en donde preferiblemente este derivado se selecciona del grupo que comprende el derivado de alquilo, el derivado de alcoxi, el derivado de tioalquilo y el derivado de halógeno. En una modalidad, G se selecciona del grupo que comprende piridin-2-ilamina,4-metoxi-piridin-2-ilamina, 1 (2)H-imidazol-2-ílamina, 2 (3) -/-pirazol-3-ilamina. En un segundo aspecto, el problema primordial de la presente invención se resuelve mediante un compuesto que tiene la fórmula (VI I I) VIII en donde R10 es -CO-R13 o -CO-0-R13, en donde Rn es una piridin-2-ilamina sustituida, en donde R 2 es -CO-R13, -SO2-R13, y en donde R13 es un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en donde el compuesto preferiblemente es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención. En una modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (IX) en donde R-14 es 3,3-dimetil-butirilo o 3-carboxi-fenilo, en donde R15 es piridin-2-ilamina, 4-metoxi-piridin-2-ilamina, en donde R16 es-CO-R 7, y en donde Ri7 es mesitileno o 1-metil ciclohexilo, En un tercer aspecto, el problema primordial de la presente invención se soluciona mediante un compuesto seleccionado del grupo que comprende: compuesto 5: éster bencílico de ácido [2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1-carboxílico. compuesto 9: ácido 2-[1 -Fenilacetil-5-(piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-3-¡loxi]-acetiIamino-2-(2,4,6-trimet¡l-bencenosulfonilamino)- propiónico compuesto 1 0: ésíer bencílico de ácido (2 Bencenosulfonilamino-2-carboxi-etilcarbamoil)-metoxi-2-(piridin-2-i lamino metil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 3: éster butílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6 trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 14: ácido 3-{2-[1 -(3-Fenil-propionil)-5-(piridin-2 ilaminometiI)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilam¡no}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 1 5: ácido 3-{2-[1 -Fenilmetanosulfonil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 16: ácido 3-{2-[1 -(Butano-1 -sulfonil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosuIfonilamino)-propiónico compuesto 1 7: ácido 3-{2-[1 -Metil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetiiamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 18: ácido 3-{2-[1 -(3-Fenil-propil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosuifonilamino)-propiónico compuesto 1 9: ácido 3-{2-[5-(Piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosuifonilamino)- propiónico compuesto 20: ácido 3-{2-[1 -Ciclopentilcarbamoil-5-(piridin-2 ilaminometil)-p¡rrolid¡n-3-iloxi]-aceíilamino}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 21 : ácido 3-{2-[1 -Ciclohexilcarbamoil-5-(piridin-2 ilam¡nomet¡l)-pirrol¡din-3-iloxi]-acetilam ino}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 22: ácido 3-{2-[1 -Butilcarbamoil-5-(piridin-2 ilaminometii)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 23: ácido 3-{2-[1 -Pentilcarbamoi!-5-(pir¡din-2-ilaminometil)-pirro!idín-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 24: ácido 3-{2-[1 -(2-Fluoro-bencilcarbamoil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 25: ácido 3-{2-[1 -(4-Metil-bencilcarbamoil)-5-(pirid¡n-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 26: ácido 3-{2-[1 -Fenetilcarbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetii-bencenosulfonilamino)-propión¡co compuesto 27: ácido 3-{2-[1 -(3-Metil-bencilcarbamoil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-ben ceños ulfon ilamino)-propión ico compuesto 28: ácido 3-{2-[1 -Fenilcarbamoil-5-(piridin-2 ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 29: ácido 3-{2-[1 -(2-Metil-pentanoil)-5-(piridin-2 ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 30: ácido 3-{2-[1 -(3-Ciclopentil-propion¡l)-5-(p¡r¡din 2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 31 : ácido 3-{2-[1 -(3,3-Dimetil-butir¡l)-5-(piridin-2 ilaminometil)-pirroIidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 32: ácido 3-{2-[ -Ciclohexanocarbonil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 33: 3-{2-[5-(Piridin-2-ilaminometil)-l-(3, 5,5-trimetii-hexanoil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 34: ácido 3-{2-[5-(Piridin-2-ilaminometil)-1 -(2-tiofen-2-il-acetil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetiI-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 35: ácido 3-{2-[1 -(2-Ciclopentil-acetii)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 36: ácido 3-{2-[1 -[2-(3- etoxifenil)-acetil]-5-(piridin= 2-¡laminometil)-p¡rrolidin-3-iloxi]-acet¡lamino}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-propión¡co compuesto 37: ácido 3-{2-[1 -lsobutiril-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 38: ácido 3-{2-[1 -Propionil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirroridin-3-iloxi]-acetilamino}-2-4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propión ico compuesto 39: ácido 3-{2-[1 -(2-Fenoxi-acetil)-5-(pir¡din-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-ben cen osu Ifon Mam i no)-prop iónico compuesto 40: ácido 3-{2-[1 -Benzoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfon'ilamino)-propiónico compuesto 41 : éster isobutílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2, 4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-iiaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 42: éster etílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2, 4,6-trimeti l-bencenos u Ifon i lamín o)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 43: éster hexílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 44: éster prop-2-in ílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2- (pirldin-2-'ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 45: éster but-3-en ílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilam¡no)-et¡lcarbamoil]-metoxi}-2-(pi rid i ?-2-? I am i nomet¡l)-pirrol¡d i n-1 -carboxílico compuesto 46: ácido 3-{2-[1 -Bencilcarbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 47: ácido 3-{2-[1 -Carbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 48: ácido 3-{2-[5-(Piridin-2-ilaminometil)-1 -(2-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosuifonilamino)-propiónico compuesto 49: ácido 3-{2-[1 -(Benzo [1 , 3]dioxol-5-ilcarbamoil)-5-(pir¡din-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 50: ácido 3-12-[1 -03ifenil-4-ilcarbamoil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 51 : ácido 3-{2-[1 -Benciltiocarbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 52: ácido 3-{2-[1 -Acetil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 53: éster metílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2-(2,4,6 trimet¡l-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 54: ácido 3-{2-[1 -[2-(2-Metoxi-etoxi)-acetil]-5 (piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 55: éster 4-fluorobencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometiI)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 56: éster 4-clorobencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2- (2, 4, 6-tri metí i-bencenos uifon i lamino)-eti lea rbamo il]-metoxi}-2- (pi rid in-2-i lami n o metil)-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 57: ácido 3-{2-[1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-propionil]-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolid¡n-3-ilox¡]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 58: ácido 3-{2-[1 -[3-(4-Cloro-fenil)-propionil]-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 59: éster bencílico de ácido 4-{[2-Etoxicarbonil-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 60: ácido 3-{2-[1 -(3,3-Dimetil-butiril)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiónico compuesto 61 : ácido 5-{[4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-et¡lcarbamoiI]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolid¡n-1 -carbotioil]-amino}-2-(6-hidrox¡-3-oxo-3H-xanten-9-M)-benzoico compuesto 62: ácido 3-{2-[ -(Antraceno-2-sulfonil)-5-(pirid¡n-3 ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosuifon¡lamino)-propiónico compuesto 63 : ácido 3-{2-[1 -(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8 pentadecafluoro-octanoil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-ilox¡]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 64: ácido 3-{2-[1 -(3,5-Bis-trifIuorometil-benzoil)-5- (piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfon¡lamino)-propiónico compuesto 65: ácido 3-{2-[1 -(3,3-Dimetil-butiril)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-[(1 -metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiónico compuesto 66: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 67: éster bencílico de ácido 4-[2-(Butano-1 -sulfonilamino)-2-carboxi-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 68 : éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2-fenilmetanosulfonilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 69: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2- metanosulfonilamino-et¡lcarbamo¡l)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminomet¡l)- pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 70: éster bencílico de ácido 4-[(2-Benzoilamino-2 carboxi-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilam¡nometil)-pirrolidin-1 - carboxílico compuesto 71 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2, 4,6 trimetil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- i lam i nometil)-pirrol id in-1 -carboxílico compuesto 72: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2' fenilacetilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilam¡nometil)-pirrolid in- -carboxílico compuesto 73: éster bencílico de ácido 4-({2-[(Bifenil-4-carbonil)-amino]-2-carboxi-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-i lam i n ometil)-p i rro lid in-1 -carboxílico compuesto 74: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3-fenil-propionilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidina-l-carboxílico compuesto 75: éster bencílico de ácido 4-{[2-(3-Butil-ureido)-2-carboxi-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 76: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3-fenil-ureido)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(pirid¡n-2-ilaminometil)-pirrol¡din-1 -carboxílico compuesto 77: éster bencílico de ácido 4-{[2-(3-Bencil-ureido)-2-carboxi-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 - carboxílico compuesto 78: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[3-(2,6 dimetil-fenil)-ureido]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(pirid¡n-2-ilaminometil)- pirro lid i n-1 -carboxílico compuesto 79: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3 fenetil-ureido)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)- p i rrol id ¡n-1 -carboxílico compuesto 80: éster bencílico de ácido 4-{[2-(3-Bifenil-4-il- ureido)-2-carboxí-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 81 : éster bencílico de ácido 4-[(2-Amino-2-carboxi-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 82: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencilamino)-etílcarbamoil]-metoxi}-2-(pirid¡n-2-ilaminometil)-pi rrol id in-1 -carboxílico compuesto 83: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-trifluorometil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 84: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3-trifluorometil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 85: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(4-trifluorometil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 86: éster bencílico de ácido 4-{[2-(3, 5-Bis trifiuorometil-benzoilamino)-2-carboxi-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 87: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 metil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-p i rrol id in-1 -carboxílico compuesto 88 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-metoxi-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilam i nometil)-pirrol id in-1 -carboxílico compuesto 89: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(4-metil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-p i rrol id in- -carboxílico compuesto 90: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,6-dimetoxi-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidín-1 -carboxílico compuesto 91 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(ciclohexanocarbonil-amino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-p i rrolid in-1 -carboxílico compuesto 92: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,6-dimetil-benzoilam¡no)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolid in-1 -carboxílico compuesto 93: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3,5-dimetil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(pirid¡n-2-ilaminometil)-pirrolid in-1 -carboxílico compuesto 94: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3,4,5- trimetoxi-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 95: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-fluoro-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 96: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-nitro-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 97: éster bencílico de ácido -{[2-Carboxi-2-(2-cloro-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 98: éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 99: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,6-d ifluoro-benzoi lamín o)-eti lea rbamoi l]-metox¡}-2-(p¡ rid in-2-ilami nometil)-pirrol id in-1 -carboxílico compuesto 1 00: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[ (3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ila mi nometil)-pirrolid in-1 -carboxílico compuesto 1 01 : éster bencílico de ácido 4-( {2-Carboxi-2-[(1 -metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolid in- -carboxílico compuesto 1 02: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3-metil-2-fenil-butirilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilam¡nometil)-pirrol¡din-1 -carboxílico compuesto 1 03: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-etil benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 04: éster bencílico de ácido 4-({2-[(Bifenil-2 carbonil)-amino]-2-carboxi-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 105: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[(2 meti l-ciclo hexanocarbon il)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin -2-i lam i nometil)-pirro lid i n-1 -carboxílico compuesto 1 06: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[(1 fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-i lam i nometil)-pirro lid i n-1 -carboxílico compuesto 1 07: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[(1 -fenil-ciclopentanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ilam i nometil)-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 108: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,2-diciclohexil-acetilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 1 09: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-dimetilamino-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolid i n-1 -carboxílico compuesto 1 10: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-difluorometilsulfanil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 1 1 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 metil-pentanoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 12: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3 ciclopentil-propionilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 13: éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(ciclobutanocarbonil-amino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 14: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2-(3,3-dimetil-butirilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 1 5: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(p¡ridin-2-i lam i nometil)-pirrol id in-1 -carboxílico compuesto 1 16: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2-propionilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolid in-1 -carboxílico compuesto 1 1 7: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-i lam inometil)-pirro lid in-1 -carboxílico compuestol 18: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,2-dimetil-butirilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolid in-1 carboxílico compuesto 1 1 9: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirroIidin-1 -carboxílico compuesto 120: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 ciclopentil-acetilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 121 : éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2 isobutirilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 122: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 ciclohexil-acetilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 123: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxí-2-(2-propil-pentanoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ílaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 24: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(4-metil-pentanoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin~1 -carboxílico compuesto 125: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-cicloheptil-acetilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 126: éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(2,4,6-triisopropil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 127: éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(4-fenil-butirilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 128: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(5 fenil-pentanoilamino)-etilcarbamoiI]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 129: éster bencílico de ácido 2-[(1 H-Benzoimidazol- 2-ilamino)-metil]-4-{[2-carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 30: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 ,4,6-trimeti l-bencenos ulfonilam i no)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(p i rimid i n-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 131 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-ben ceños ulfonilam i no)-eti lea rbamoil]-metoxi}-2-[(5-cl o ro-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 132: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimeti l-bencenos ulfonilamin o)-etilcarbamoi l]-metoxi}-2-[(2 H-imidazo I- 2- i la mino)-metil]-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 133: éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-ben ceños ulfonilam i no)-etilcarba moil]-metoxi}-2-(isoquinol i n- 3- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 134: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-[ (5-trifluorometil-piridin-2-ilam i no)-metil]-p i rrol id i n-1 -carboxílico compuesto 135: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-[(1 H-pirazol-3-i la mi no)-metíl]-pirro lid i n-1 -carboxílico compuesto 1 36: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6 trimeti l-bencenos ulfon i lam i no)-etilcarbamo il]-metoxi}-2-[(5-metil-piridin-2-iiam'mo)-metil]-p¡rrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 37: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 ,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-pirro lid in-1 -carboxílico compuesto 1 38: éster bencílico de ácido 2-[(6-Amino-pirídin-2-ilamino)-metil]-4-{[2-carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 139: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2-(2,4,6-tri metil-ben ceños ulfon ¡lamino)-etilca rbamoil]-metoxi}-2-[(4,6-d ¡metí I-pirid i ?-2-ila mi no)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 140: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimeti l-bencenos ulfon ilam i no)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(qu i no lin-2-ilam i nometil)-pirrol id in-1 -carboxílico compuesto 141 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimet i l-bencenos ulfon ilam ino)-etilcarba moil]-metoxi}-2-[(5-fen i I-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 142: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenos ulfon ilam ino)-etilcarbamo i l]-metoxi}-2-[(4-metil-pirid i n-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 143: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-[ (4-metoxi-p irid i n-2-ilamino)-metil]-pirrolid in-1 -carboxílico compuesto 144: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6- trimeti l-bencenos ulfonilam i no)-eti lea rbamo i l]-metoxi}-2-[(4-cloro-p¡r¡d¡n-2-ilamino)-metil]-pirrol¡din-1 -carboxílico compuesto 145: ácido 3-(2-{1 -(3,3-Dimetil-but¡r¡l)-5-[(4-metox¡ piridin-2-i lamín o)-met¡l]-pirro lid in-3-Noxi}-acetilam¡no)-2-(2, 4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 146: ácido 3-(2-{1 -(3,3-Dimetil-butiril)-5-[(4-metoxi-p¡ridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetilamino)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-pro pión ico compuesto 147: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[(1 -meti l-ciclo hexa noca rbo ni l)-amino]-eti Icarba moíl}-metoxi)-2-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 148: ácido 3-(2-{1 -(3,3-Dimetil-butiril)-5-[(4-metox¡-piridin-2-ílamino)-metil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetilamino)-2-[(1 -metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiónico compuesto 149: éster bencílico de ácido 4-[(1 -Carboximetil-2-metil-propilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 150: éster bencílico de ácido 4-[(1 -Carboximetil-2-fenil-etílcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 151 : éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxí-1 -fenil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 52: éster bencílico de ácido 4-[(1 -Carboximetil-2-?-tolil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 - carboxílico compuesto 1 53: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-1 -fenil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 54: éster bencílico de ácido 4-{[3-Carboxi-3-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-i I am i n ometi l)-p i rro lid i n-1 -carboxílico compuesto 1 55: éster bencílico de ácido 4-({[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfoniIamino)-etil]-metil-carbamoil}-metox¡)-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 156: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2-fenil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrol¡din-1 -carboxílico compuesto 1 57: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etiIcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico o cualquier sal, solvato, y profármaco de él, a través del cual se va a reconocer que este tercer aspecto también puede ser considerado como una modalidad del primer y seg undo aspecto de la presente invención . En un cuarto aspecto, el problema primordial de la presente invención se resuelve mediante el uso de un compuesto de acuerdo con el primero, segundo y tercer aspecto de la invención como un inhibidor. En una modalidad del cuarto aspecto, el compuesto es un inhibidor para una integrina.

En una modalidad del cuarto aspecto, la integrina es alfa5beta1 integrina. En un quinto aspecto el problema primordial de la presente invención se resuelve mediante el uso de un compuesto de acuerdo con el primero, segundo y tercer aspecto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, preferiblemente un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad .

En una modalidad del quinto aspecto, el medicamento es para una enfermedad mediada por o que involucra integrina alfa5beta1 . En una modalidad del quinto aspecto, la enfermedad se selecciona del grupo que comprende enfermedades basadas en angiogénesis patológica y/o enfermedades basadas en la interacción de una integrina con un ligando, en donde el ligando preferiblemente está presente en la matriz extracelular y/o en cualquier superficie celular. En una modalidad del quinto aspecto, la enfermedad está relacionada con un tejido ocular, la piel, articulación neoplasma, tejido sinovial, tejido intestinal y/o tejido óseo. En una modalidad del quinto aspecto, la enfermedad es una enfermedad de un tejido ocular, preferiblemente retinopatía diabética, retinopatía de premadurez o degeneración macular, más preferiblemente degeneración macular ralacionada con la edad por neovascularización . En una modalidad del quinto aspecto, la enfermedad es una enfermedad de la piel, más preferiblemente hemangioma o psoriasis.

En una modalidad del quinto aspecto , la enfermedad es una enfermedad de las articulaciones o que las afecta, más preferiblemente artritis reumatoide y/u osteoartritis. En una modalidad del quinto aspecto, la enfermedad es un neoplasma, más preferiblemente un neoplasma maligno. En una modalidad preferida del quinto aspecto, el neoplasma maligno es un carcinoma, más preferiblemente el carcinoma se selecciona del grupo que comprende carcinoma de mama, carcinoma ovárico, carcinoma de colon, carcinoma pancreático, carcinoma de vejiga, sarcoma, mesotelioma, teratocarcinoma, astrocitoma, melanoma , angioma y glioblastoma. En una modalidad del q uinto aspecto, la enfermedad está basada en la interacción de una integrina con un ligando en la matriz extracelular o en la superficie celular. En una modalidad preferida, la enfermedad es una enfermedad anti-inflamatoria. En una modalidad alternativa, la enfermedad es una enfermedad infecciosa.

En una modalidad del quinto aspecto, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad seleccionada preferiblemente del grupo que comprende gingivitis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa , enfermedad de Crohn y trombosis coronaria. En una modalidad del primer aspecto, la enfermedad es una enfermedad infecciosa, más preferiblemente la enfermedad es una infección ocasionada por hongos, bacterias y/o virus, o que los involucra. En una modalidad adicional del quinto aspecto, la enfermedad es un trastorno proliferante de células no neoplásicas, preferiblemente el trastorno proliferante de células no neoplásicas se selecciona del grupo que comprende trastornos fibróticos, y más preferiblemente el trastorno fibrótico es fibrosis. En una modalidad del quinto aspecto, el medicamento es para el tratamiento de degeneración macular, y en donde A se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo, alquiltio-cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquiío, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido , ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad del quinto aspecto en donde R2 es seleccionado del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio- cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido. En u na modalidad del quinto aspecto, Q de B es C=0 o S02. En una modalidad del quinto aspecto el medicamento es para el tratamiento de neoplasmas, y en donde A se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alq uiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalq uilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alq uilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo , arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cícloalquilalq uilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alq uiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad del quinto aspecto, R2 se selecciona del grupo que comprende bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alq uiloxi-heterociclilo sustituido, alq uiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad el quinto aspecto, preferiblemente una modalidad de las dos modalidades descritas previamente, Q de B es S02 o C=0. En una modalidad del quinto aspecto, los compuestos son los compuestos de acuerdo con el segundo aspecto y el uso es para la fabricación de u n medicamento para el tratamiento de degeneración macular y/o neoplasmas. En un sexto aspecto, el problema primordial de la presente invención se soluciona mediante el uso de un compuesto de acuerdo con el primer, segundo o tercer aspecto como una herramienta de diagnóstico para la fabricación de una herramienta de diagnóstico, en donde preferiblemente esta herramienta de diagnóstico es útil para la aplicación in vivo y/o ex vivo. En u na modalidad del cuarto, quinto y sexto aspecto, el compuesto comprende u na porción adicional, preferiblemente una porción que se selecciona del grupo que comprende una porción apuntada, una porción de suministro y una porción de detección. En una modalidad del cuarto, quinto y sexto aspecto, la porción adicional está unida, preferiblemente conjugada, al compuesto de acuerdo con el primer, segundo o tercer aspecto. En una modalidad del cuarto, quinto y sexto aspecto, la porción de detección es una etiqueta, en donde preferiblemente la etiqueta es seleccionada del grupo que comprende etiquetas radionúclidas, material paramag nético, material aten uante de rayos X, etiquetas inmunológicas , etiq uetas coloreadas, etiquetas quimioluminiscentes, etiquetas luminiscentes, etiq uetas fluorescentes, sustratos enzimáticos, enzimas, y etiquetas que forman complejos con iones detectables. En una modalidad del cuarto, quinto y sexto aspecto, la herramienta de diagnóstico se usa en un método para formación de imágenes in vivo y/o un método para formación de imágenes ex vivo, más particularmente formación de imágenes con radion úclidos, tomografía de emisión de positrones, tomografía axial computarizada, formación de imágenes por resonancia magnética, luminiscencia , fluorescencia y quimioluminiscencia. En u na modalidad del cuarto, quinto y sexto aspecto, la porción es una porción apuntada , en donde la porción apuntada preferiblemente es una porción activa farmacéuticamente, en donde la porción activa farmacéuticamente se selecciona del grupo que comprende citotoxinas, sustancias quimioterapéuticas, anticuerpos, radionúclidos y proteínas citotóxicas. En una modalidad del cuarto, quinto y sexto aspecto, la porción apuntada se selecciona del grupo que comprende anticuerpos, moléculas ligadoras y liposomas. En un séptimo aspecto, el problema primordial de la presente invención se resuelve mediante una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con el primero, segundo o tercer aspecto y un portador, diluyente o excipiente aceptable para uso farmacéutico. En una modalidad del séptimo aspecto, la composición farmacéutica contiene otro compuesto activo farmacéuticamente. En una modalidad , la enfermedad es cualquiera de las enfermedades definidas en cualquiera de las modalidades de acuerdo con el quinto aspecto. Algunos de los compuestos más preferidos de acuerdo con la presente invención se resumen en la Tabla 1 siguiente, e incluyen cualquier sal, solvato o profármaco aceptable para uso farmacéutico.

Tabla 1 Peso Ejem N° Estructura Nombre Fórmula LCMS Mol pío éster butílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2- (2,4,6-trimetil- bencenosulfonil- 13 C29H41N508S 619.73 6A 620.5 amino)-etilcarbamo¡[|- Ó metoxi}-2-(piiid¡rv2- ilaminomet'l)- pirrolidin- -carboxílico ácido 3-{2-[1-(3-Fenil- propionil)-5-(p'ridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-4 3-iloxi]-acetilamino}-2- C33H41N507S 651.77 A 652.5 O (2,4,6-trimetil- bencenosulfonil- amino)-propiónico Estructura Nombre Fórmula Peso Ejem LCMS Mol pío o ácido 3-{2-[1- Ciclohexanocarbonil-5- (pirid¡n-2-iIaminomet'l)- L w pirrolidin-3-iloxi]- C31H43N507S 629.77 6A 630.6 acetilamino^^^.e- trimetil- bencenosulfonilamino)- propiónico ácido 3-{2-[5-(Piridin-2- ilaminometil)-1-(3,5,5- trimetil-hexanoil)- pirrdidin-3-iioxi]- C33H49N507S 659.84 6A 660.7 acetilamino}-2-(2,4,6- -O trimetil- bencenosulfonilamino)- propiónico ácido 3-{2-[5-Piridin-2- ilaminometil)-1-(2- tiofen-2-ii-acei)- pirrolidin-3-iloxi]- NH ( C30H37N5O7S 643.77 6A 644.5 acetilamino}-2-(2,4,6- trimetil- bencenosulfonilamino)- propiónico ácido 3-[2-[1-(2- Ciclopentil-acetiI}-5- (piridin-2-ilaminometil)- pirrdidin-3-iloxij- C31H43N507S 629.77 6A 630.6 acetilamino)-2-(2,4,6- trimetil- bencenosulfonilamino)- propiónico N° Estructura Nombre Fórmula Peso Ejem LCMS Mol pío áddo 3-j2-[1-Benzoil- 5-(piridin-2- ilam¡nomet'l)-pirrolid¡n- 40 3-iloxQ-acetilam¡no}-2- C31H37N507S 623.72 6A 624.5 (2,4,6- trimetil- bencenosulfonilamino)- propiónico éster isobutílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2- (2,4,6- tnmeffl- bencenosulfonilamino)- 41 C29H41N508S 619.73 6A 620 etilcarbamoil]-metoxi}- 2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin- 1-carboxílico éster etílico de ácido 4- {[2-Carboxi-2-(2,4,6- trimetil- bencenosulfonilamino)- 42 C27H37N508S 591.67 6A 592.5 etilcarbamoil]-metoxi}- 2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin- 1-carboxnico éster hexflico de ácido -—- i 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6- trimefil- NH ,NH bencenosulfonilamino)- 3 C31H45N508S 647.78 6A 648.6 etilcarbamoilj-metoxi)- ¦°-o 2-(piridin-2- ilam¡nomei)-pirrolid¡n- 1-carboxílico N° Estructura Nombre Fórmula Peso Ejem LCMS Mol pío ácido 5-[[4-{[2-Carboxi-2- (2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)- etilcarbamoiO-metoxi}-2- 61 C45H44N6011S2 909.67 8B 909.4 (piridin-2-ilaminometíl)- pirroiidirvl -carbotioiQ- amino}-2-(6-hidroxi-3-oxo- 3H-xanten-9-il)- benzoico ácido 3-{2-[1-(Antraceno-2- SuffoniI)-5-(piridirv2- ilaminometil)-pirrolidin-3- 62 iloxi]-aceiamino}-2-(2,416- C38H41N508S2 759.90 8a 760.8 trimefil- bencenosulfonilamino)- propiónico ácido 3-{2-[1- (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8- Pentadecafloruo-octanoil)-5- (piridiri-2-ilarriinomeíil)- 63 pin"didii>3-iloxi]- C32H32F15N507S 915.68 8a 916.6 acetilamino}-2-(2,4,6- trimetil- bencenosulfonilamino)- propiónico ácido3-{2-í1-(3,5-Bi&- trifloruometil-benzoil)-5- (piridin-2H'laminometil)- pirrdidin-3-iloxi]- 4 C33H35F6N507S 759.73 8a 760.6 acetiiamino}-2-(2,416- trimei- bencenosulfonilamino)- propiónico Estructura Nombre Fórmula Peso Ejem LCMS Mol pío éster bencílico de ácido 4-{(2- Benzoilamino-2- carboxi-etilcarbamdl)- C30H33N5O7 575.62 8a 576.4 metoxi]-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin- 1-carboxílico éster bencílico de ácido 4-[[2-Carboxi-2- (2,4,6-trimetil- benzoilamino)- C33H39N507 617.70 8a 618.4 etilcarbamoil]-metoxi}- 2-(piridin-2- ¡laminometil)-pirrolidin- 1-carboxílico éster bencílico de ácido 4-[(2- Carboxi- 2-íeniIacetilamino- etilcarbamoil]-metoxi}- C31H35N507 589.65 8a 590.5 2-{piridin-2- ilaminometiI)-pirrolidin- 1-carboxílico éster bencílico de ácido 4-{{2-[(BifeniM- carbonil)-amino]-2- Cf J C36H37N507 651.72 8a 652.5 metoxi)-2-{pirid¡n-2- ilaminometil)-p¡rrolidin- 1-carboxílico éster bencílico de s >.? ácido 4-{[2-Carboxi-2- (Sfenii- C32H37N507 603.67 8a 604.5 cr propionilamino)-- etilcarbamoilj-metoxi)- 2-{piridin-2- N° Estructura • Nombre Fórmula Peso Ejem LCMS Mol pío éster bencílico de ácido 4- {[2-Carbox¡-2-(2,6^imetoxi- bezoilamino)- efflcaitamoil]- 90 C32H37N509 635.67 8a 636.5 metoxí}-2-(piridin-2- ilaminomet'l)-pirrolidin-1 - carboxílico éster bencílico de ácido 4- {[2-Carboxi-2- (ciclohexanocarbonil- 91 amino)- eíilcarbamoig- C30H39N5O7 581.67 8a 582.5 metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrol¡din-1- carboxílico 2 éster bencílico de ácido 4- C32H37N507 603.67 8a 604.5 {[2-Cart)Oxi-2-(2,6<limetil- benzoilamino)- etilcarbamo¡0-metoxi}-2- (piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-1- carboxílico 3 éster bencílico de ácido 4- C32H37N507 603.667 8a 604.5 -Carboxi-2-(3,5 iimetil- L h benzoilamlno)- etilcarbamo¡g-metoxi}-2- (piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-1- carboxOico 4 éster bencílico de ácido 4- C33H39N5O10 665.69 8a 666.5 {[2-Carbox¡-2-(3,4,5- trimetoxi-benzoilamino)- etilcarbamoil)-metoxi}-2- (piridin-2-ilaminomerj|)- pirrolidirv-1- carbox ico N° Estructura Nombre Fórmula Peso Ejem LCMS Mol pío éster bencílico de ácido 4-{[2-Carbox¡- 2-[(3-metil-tiofeno-2- carbonil)-amino]- 100 etilcarbamoil}- C29H33N507S 595.66 8A 596.4 metoxi)-2-(piridin-2- ilaminometil)- pirrolidin- - carboxílico éster bencílico de ácido 4-J2-Carbox¡- 2-[(1-metil- cidohexanocarbonil)- amino}- 101 NH M C31H41N507 595.69 8A 596 etilcarbamoil}- metoxi)-2-(pirid¡n-2- ilaminometil)- pirrolidin-1- carboxílico 02 éster bencílico de C34H41N507 631.72 8A 632.7 ácido 4-{[2-Carbox¡- 2-(3-met¡l-2-fenil- butirilamino)- etilcarbamoil]- metoxi 2-(piridin-2- ilaminomel)- pirrolidin- - carboxílico 03 éster bencílico de C32H37N507 603.67 8A 604.5 ácido -J2-Carboxi- 2-(2-etil- benzoilamino)- etilcarbamoil]- metoxi)-2-(piridin-2- ilaminometil)- N° Estructura Nombre Fórmula Peso Ejem LCMS Mol pío éster bencílico de ácido 4- [(2-Carboxi-2- propioniiamino- 116 C26H33N507 527.57 8A 528.4 etilcarbamoil)-metoxi]-2- (piridin-2-ilaminomet'l)- pirrolidin-1-carboxílico éster bencílico de ácido 4- -Carboxi-2-(2,2-dímetil- propionilamino)- 117 C28H37N507 555.63 8A 556.4 etilcarbamo¡Q-metoxi}-2- (piridin-2-ilaminometil)- pirrolid¡i>1-carboxílico 18 éster bencílico de ácido 4- C29H39N507 569.66 8A 570.5 ¾2-Carboxi-2-(2,2-dimetil- butirilamino)- etilcarbamoil]- metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1- carboxílico 19 éster bencílico de ácido 4- C27H33N507 539.59 8A 540.4 {[2-Carboxi-2- (ciclopropanocarbonil- amino)- etilcarbamoiO- metoxi 2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 - carboxílico 20 éster bencílico de ácido 4- C30H39N5O7 581.67 8A 582.5 {I2-Carboxi-2-(2-ciclopen acetilamino)- etilcarbamoil]- metoxi}-2-(piridin-2- 0 ilaminometil)-pirrolid¡n-1- carboxílico N° Estructura Nombre Fórmula Peso Ejem LCM Mol pío S áddo3-(2-{1-(3,3-D'melil- but¡ril)-5-[(4-metoxi-pndin-2- ilamino)-met¡ -pirroiidin-3- 146 iloxi}-acetilam¡no)-2-(2,4,6- C32H45N507 611.73 10 612.6 trimef- bencenosulfonilamino)- propiónico éster bencílico de ácido 4- ({2-Carboxi-2-[(1-metil- ddohexanocarbonil)- 147 amino]-etilcarbamdr}- C32H43N508 62571 10 626.6 metoxi)-2-[(4-metoxi-piridin- 2-¡lamino)-met'Q- pírrdidin-1- carboxílico áddo3-(2-{1-(3,3-D'metil- butiril)-5-[(4-metoxi-piridin-2- ilamino)-meti(l-pirrdidin-3-48 o "? /?? C30H47N5O7 58972 10 590.5 iloxi acetilamino)-2-[(1- metil-ddo exanocarbonil)- amino> propiónico éster bencílico de ácido 4- [(1-Carboximetii-2-meffl-49 propilcarbamdl)-metox>i 2- C26H34N406 498.57 11 499 (pindin-2-ilaminometil)- pirrdidin-1 -carboxílico éster bencílico de ácido 4- [(1-Carboximetil-2-fenil-50 etilcarbamoil metoxi¡-2- C30H34N4O6 546.61 11 547.5 (piridin-2-ilaminomef)- pirrdidin-1 -carboxílico N° Estructura Nombre Fórmula Peso Ejem LCM Mol pío S éster bencílico de ácido 4- [(2-Carboxi-1-fenil- 151 etilcaitamoil metoxi]-2- C29H32N406 532.59 11 533.4 (piridin-2-ilamínometji)- pirroIidin-1-carboxílico éster bencílico de ácido 4- [(1-Car oximetil-2-p-tolil- 152 JjH HN«««{ OH etilcarbamoil)-metoxíl-2- C31H36N406 560.64 11 561.4 (piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-1-carboxílico éster bencílico de ácido 4- [(2-Carboxi-1-fenil-53 etilcarbamoil)-metoxi]-2- C29H32N406 532.59 11 533.5 (piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-1-carboxílico éster bencílico de ácido 4- {[3-?3G????-3-(2?4,6-?p??ß{?µ bencenosulfonilamino)-54 C33H41N508S 667.77 11 668.2 propilcarbamoil]-metoxi}-2- 0 (piridin-2-ilaminomefil)- pirrolidin-1-carboxílico éster bencílico de ácido 4- {[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-eti -55 C33H41N508S 66777 11 668.2 metjl-carbamoil}-rnetoxi)-2- (piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-1-carboxílico éster bencílico de ácido 4- [(2-Carboxi-2-fen¡l-56 etilcarbamoil)-metoxi]-2- C29H32N406 532.59 11 533.4 (p¡ridin-2-¡laminometjl)- OH pirrolidin-1 -carboxílico N° Estructura Nombre Fórmula Peso Ejem LCM Mol pío S éster bencílico de ácido 4- {[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)- 157 cr jfy - C32H39N508S 653.75 11 654.5 etilcarbamo¡0-metoxi}-2- (piridin-2-ilaminometil)- pirroíidin-1 -carboxílico Compuestos aún más preferidos de acuerdo con la presente invención son los que se mencionan en cualquiera de las tablas descritas aquí, y los que se describen y/o caracterizan además en los ejemplos. Los actuales inventores han encontrado sorprendentemente q ue los compuestos de acuerdo con la presente invención son particularmente apropiados para interactuar con las integrinas, más particularmente con la integrina alfa5beta1 , la cual se denomina aquí también como alfa5beta1 . Sin desear estar limitado por cualquier teoría, los actuales inventores asumen que la estructura esencial de los compuestos de acuerdo con la presente invención, más particularmente contienen una estructura principal central representada por D en la fórmula (I) y de ella surge un total de tres radios, esto es el radio X-A, el radio Z-G y el radio Y-B , proporcionan este efecto. También , esta clase de compuestos es ventajosa en tanto que tiene una estructu ra principal más bien simple provista por el anillo heterocíclico y homocíclico, respectivamente, representados por D en la fórmula (I). Parece que este diseño más bien flexible confiere a los compuestos de acuerdo con la presente invención la capacidad de interactuar específicamente con la integrina, reflejada típicamente en u n valor de IC50 bajo. Los compuestos de acuerdo con la presente invención parecen unirse particular y específicamente, respectivamente, a la integrina alfa5beta 1 . Sin embargo, también está dentro de la presente invención que los compuestos de la presente invención muestran reactividad cruzada con otros compuestos, preferiblemente con otras integrinas. De acuerdo con el entendimiento actual de los inventores y sin desear estar limitado por cualquier teoría, a los diversos radios que contribuyen de manera sinérgica a la unión de los compuestos de acuerdo con la presente invención a las integ rinas, y preferiblemente a la integ rina alfa5beta1 , se les puede asignar las siguientes funciones. La interacción de cualquier molécula con las integrinas usualmente requiere que esté presenta una porción básica y una porción ácida en dicha molécula. Estas porciones están representadas en los compuestos de acuerdo con la presente invención mediante el radio Z-G y el radio Y-B, respectivamente. Los compuestos de acuerdo con ia presente invención incluyen adicionalmente el radio X-A, el cual modula las propiedades físico-químicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas del compuesto, sin afectar la actividad o selectividad hacia la proteína objetivo. Una variedad de grupos funcionales puede ser colocada en la posición del radio Z-A para aumentar por ejemplo la solubilidad o la estabilidad metabólica. El radio básico Z-G puede interactuar con grupo(s) carboxílicos de la proteína integ rina. Los grupos funcionales básicos tales como guanidina, amidina o nitrógeno aromático que contienen heterociclos son usados ampliamente como compañeros de interacción. El término "básico" se refiere en este contexto a un grupo funcional que está cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, también los grupos funcionales no cargados como amida o urea cumplen con este requerimiento. El diseño adicional de este radio puede tomarse de la descripción general de la presente invención solicitud . El radio ácido Y-B usualmente porta un ácido carboxílico e interactua con iones metálicos, los cuales están incorporados en la estructura de la proteína. Los ésteres, tales como -C02Alk y amidas tales como -CON R5R6 que son derivados de este grupo ácido carboxílico (-C02H) pueden usarse ventajosamente como profármacos del compuesto activo. Estos profármacos son compuestos que experimentan biotransformación antes de mostrar sus efectos farmacológicos y la invención se extiende particularmente a profármacos del ácido. Estos profármacos son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo la solicitud de patente internacional número WO 00/26419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium , 1982, 17, 156), Singh, G y coautores (J. Sci. Ind . Res. , 1 996, 55, 497) y Bundgaard , H . , (Diseño de profármacos, 1985, Elsevier, Amsterdam). Está dentro de la presente invención que los compuestos de acuerdo con la presente invención también contengan la forma de profármaco de los compuestos descritos aquí.

Para esta interacción ácida realizada por los compuestos de acuerdo con la presente invención , se usa preferiblemente un grupo ácido carboxílico como compañero de interacción para el grupo interactuante de la integrina. Preferiblemente, el ión de carga contraria de la integrina es un ión metálico . Sin embargo, esta interacción no requiere necesariamente un grupo funcional ácido carboxílico. Otros grupos funcionales como tetrazol, fosfatos y acilsulfonamidas también pueden servir como un compañero de unión para el grupo de la integrina que ¡nteractúa con dicho compuesto. Estos grupos son bioisósteros para el grupo carboxílico. Otros bioisósteros para el grupo carboxílico son familiares para los conocedores de la técnica. Así, los compuestos de acuerdo con la presente invención también comprenden aquellos compuestos en donde el grupo carboxílico está reemplazado por un bioisostero de este grupo carboxílico. Como se usa aquí, cada uno de los siguientes términos, usado solo o en conjunto con otros términos, preferiblemente se usa con el siguiente significado (excepto en donde se indique lo contrario): El término " alquilo" se refiere a un radical alifático saturado que contiene de uno a diez átomos de carbono o un hidrocarburo alifático mono- o poli-insaturado que contiene de dos a doce átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble y triple, respectivamente. Así, en una modalidad preferida, el término alquilo comprende también alquenilo y alquinilo. "Alquilo" se refiere a grupos alquilo tanto ramificados como no ramificados, es decir, grupos alquilo no lineales. Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo de cadena recta que contienen de uno a ocho átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son grupos alquilo de cadena recta que contienen de uno a seis átomos de carbono y grupos alq uilo ramificados que contienen de tres a seis átomos de carbono. Debe entenderse que cualquier combinación de términos que usa un prefijo "alk" o "alquil" se refiere a análogos de acuerdo con la definición anterior de "alquilo". Por ejemplo, términos tales como "alcoxi", "alquiltio" se refieren a grupos alquilo u nidos a un segundo grupo por medio de un átomo de oxígeno o de azufre. "Alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo ligado a un grupo carbonilo (C=0). "Alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo rectos o ramificados que portan adicionalmente uno o más sustituyentes. Un sustituyente también significa mono-sustituido, y más sustituyentes significan poli-sustituido. Se debe entender que cualquier combinación de términos que usa un prefijo "alquilo sustituido" se refiere a análogos de acuerdo con la definición anterior de "alquilo sustituido". Por ejemplo, un término tal como "alquilarilo sustituido", se refiere a un grupo alquilo sustituido ligado a un grupo arilo. Adicionalmente, está dentro de la presente invención que el término alqui, particularmente en la modalidad ramificada, también comprende modalidades en donde la rama del residuo o porción alquilo modificada es lineal o ramificada por sí misma.

El término "cicloalquilo" se refiere al análogo cíclico de un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, opcionalmente insaturado y/o sustituido. Los g rupos cicloalquilo preferidos son grupos cicloalquilo saturados, más particularmente aquellos que contienen de tres a ocho átomos de carbono y aún más preferiblemente de tres a seis átomos de carbono. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a g rupos cicloalq uilo que además portan uno o más sustituyentes. " Cicloalquilo mono-insaturado" se refiere a cicloalquilo que contiene u n enlace doble o un enlace triple. "Cicloalquilo poli-insaturado" se refiere a cicloalquilo que contiene al menos dos enlaces dobles o dos enlaces triples o una combinación de al menos un enlace doble y un enlace triple. El término "alquienilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena recta, cadena ramificada y grupos cíclicos. Los grupos alquenilo preferidos tienen de uno a doce átomos de carbono. Los grupos alquenilo más preferidos tienen de uno a seis átomos de carbono. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que portan además uno o más sustituyentes. El término "cicloalquenilo" se refiere al análogo cíclico de un grupo alquenilo, tal como se definió anteriormente, sustituido opcionalmente. Los grupos cicloalquenilo preferidos contiene de cuatro a ocho átomos de carbono. "Cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que portan además uno o más sustituyentes. "Cicloalquenilo mono-insaturado" se refiere a cicloalquenilo que contiene un enlace doble. "Cicloalquenilo poli- insaturado" se refiere a cicloalq uenilo que contiene al menos dos enlaces dobles. El término "alquinilo" se refiere a un grupo hid rocarburo insaturado que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena recta, de cadena ramificada, y grupos cíclicos. Los grupos alquinilo preferidos tienen de uno a doce átomos de carbono . Los grupos alquinilo más preferidos tienen de uno a seis átomos de carbono, "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes.

El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen en el rango de 6 a 14 átomos de carbono y "arilo sustituido" se refiere a g rupos arilo que portan además uno o más sustituyentes. Debe entenderse que cualquier combinación de términos que use un prefijo "ar" o "aril" se refiere a análogos de acuerdo con la definición anterior de "arilo". Por ejemplo, un término tal como "ariloxi" se refiere a un grupo arilo ligado con un segundo grupo por medio de un átomo de oxígeno. Se debe entender que cada uno de los términos "alquilo", "cicloalquilo", y "arilo" definidos anteriormente incluye sus análogos halogenados, en donde los análogos halogenados pueden contener uno o varios átomos de halógeno. Los análogos halogenados contienen así cualquier radical halógeno como se define en lo sucesivo. El término "halo" se refiere a un radical halógeno seleccionado de fluoro, cloro, bromo, yodo. Lo grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo. El término "heteroarilo" se refiere a un radical heterociclo aromático preferiblemente monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 8 a 1 1 miembros. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, azufre. El heterociclo puede estar unido medíante cualquier átomo del ciclo, el cual preferiblemente da como resultado la creación de una estructura estable. Los radicales heteroarilo preferidos como se usan aquí, incluyen, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo , tiazolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo , benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, q uinazolinilo, quinoxalinilo, naftridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo. "Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que portan además uno o más sustituyentes. El término "heterociclilo" se refiere a un radical heterociclo estable de 5 a 8 miembros, preferiblemente monocíclico de 5 o 6 miembros, o bicíclico de 8 a 1 1 miembros, que puede ser saturado o insatu rado y no es aromático. Cada heterociclo consiste en átomo(s) de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido mediante cualq uier átomo del ciclo, lo cual preferiblemente da como resultado la creación de una estructura estable. Los radicales heterociclo como se usan aquí, incluyen, por ejemplo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, acetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, 1 ,4,5,6-tetrahid ropirimidin-2-ilamina, dihidro-oxazolilo, 1 ,2-tiazinanil-1 , 1 -dióxido, 1 ,2,6-t¡adiazinanil- , 1 -dióxido, isotiazolidinil-1 , 1 -dióxido y imidazolidinil-2,4-diona. "Heterociclilo monoinsaturado" se refiere a heterociclilo que contiene un enlace doble o un enlace triple. "Heterociclilo poliinsaturado" se refiere a heterociclilo q ue contiene al menos dos enlaces dobles o dos enlaces triples o una combinación de al menos un enlace doble y un enlace triple. "Heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que portan además uno o más sustituyentes. Los términos "heterociclilo", heteroarilo" y "arilo", cuando están asociados con otra porción, a menos que se especifiq ue otra cosa, deben tener los mismos significados dados anteriormente. Por ejemplo, "aroilo" se refiere a fenilo o naftilo enlazados con un grupo carbonilo (C=0). Cada arilo o heteroarilo, a menos que se especifique otra cosa, incluye su derivado parcial o totalmente hidrogenado. Por ejemplo, quinolinilo puede incluir decahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, naftilo puede incluir sus derivados hidrogenados, tales como tetrahidronaftilo. Como se usa aquí arriba y en toda esta solicitud , "nitrógeno" o "N" y "azufre" o "S" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier sulfóxido de nitrógeno básico, su lfona, nitrona, N-óxido. Como se usa aquí, la expresión "y cualquier derivada de cada uno de ellos" contenida en una enumeración de un grupo de compuestos, sig nifica que cualq uiera del compuesto puede estar presente como un derivado. Este derivado puede ser cualquier derivado descrito aquí, y es más preferiblemente cualquier derivado especificado en conexión con dichos compuestos y grupo de compuestos, respectivamente. También está dentro de la presente invención q ue cualquier sustitución de cualquier compuesto puede estar unida a dicho compuesto en cualquier posición , preferiblemente cualquier posición que permita la formación de un compuesto estable químicamente. Como se usa aq uí, una expresión que define los límites de un rango de longitud , tal como por ejemplo, "forma 1 hasta 5", significa cualquier entero desde 1 hasta 5, es decir 1 , 2, 3, 4 y 5. En otras palabras, cualquier rango definido por dos enteros mencionados explícitamente significa que comprende cualquier entero que define dichos límites y cualquier entero comprendido en dicho rango. Como se usa aquí, el término sustituido debe significar que uno o más átomos de H del grupo o compuesto que está sustituido, está reemplazado por un átomo diferente, un grupo de átomos, una molécula o una porción de molécula. Este átomo, g rupo de átomos , molécula o porción de molécula, también se denomina aquí como sustituyente. También está dentro de la presente invención que cualquier sustituyente puede estar sustituido a su vez por un sustituyente. Un grupo, estructura, porción o similar, que está sustituido, puede contener varios sustituyentes que pueden ser diferentes o los mismos. El sustituyente puede ser seleccionado de cualquiera de los grupos, porciones y sustituyentes descritos aquí. Sin embargo, el sustituyente se selecciona preferiblemente del grupo que comprende hidroxi, alcoxi, mercapto, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, ariloxi, halógeno, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, nitrona, amino, amido, -C(0)H , acilo, oxiacilo, carboxilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida y sulfu rilo. Cualquiera de los sustituyentes puede ser sustituido en sí mismo por cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente. Esto se aplica preferiblemente a cicloalquilo, heterocíclico, arito, heteroarilo y ariloxi. También se prefiere que alcoxi y mercapto sean los de un grupo alquilo inferior. Se debe tener en cuenta que cualquiera de la definición proporcionada aquí, también se aplica a cualquier sustituyente. Como se usa aq uí en conexión con una modalidad de los diversos aspectos de la presente invención, el término "cada uno y seleccionado independientemente de un grupo", o "son independientes uno de otro, seleccionados del grupo", se refiere a dos o más átomos, grupos, sustituyentes, porciones o cualquier otro, y describe que el átomo, grupo, etc. , solo, que se menciona puede ser seleccionado del grupo. La expresión usada es una truncación que evita la repetición innecesaria de la definición de cada uno de los átomos, grupos, etc. , que de otra forma tendría que ser repetida.

Como se usa aquí en conexión con una modalidad de los diversos aspectos de la presente invención , el término "cada uno y ausente individualmente" se refiere a dos o más átomos, grupos, sustituyentes, porciones o cualquier otro y describe que el átomo, grupo etc. , solo que se menciona puede estar ausente sin considerar si cualquiera de los otros átomos, grupos, etc. mencionados está ausente. La expresión usada es una truncación que evita la repetición innecesaria del hecho de que de cada uno de los átomos, grupos, etc. puede estar ausente en una modalidad de la invención, que de otra forma tendría que ser repetida. Está dentro de la presente invención que al menos algunos de los sustituyentes sean de diseño no simétrico y por lo tanto, proporcionen diferentes orientaciones y opcionalmente sitios o posiciones de reacción que se pueden usar para unir el sustituyente a otra porción del compuesto. Basándose en esto, el enlace entre el sustituyente y la porción respectiva del compuesto varía dependiendo de la orientación particular y por ello del sitio o sitios del sustituyente usado para este enlace en diversas modalidades de los compuestos descritos aquí. Está dentro de la presente invención que cualquier orientación de este tipo del sustituyente y de esta manera el enlace, está cubierto por la presente descripción y representaciones. Lo mismo aplica también a otros grupos o porciones. Está dentro de la presente invención que las características de las diversas modalidades de la presente invención puedan ser realizadas ya sea solas o en combinación con las características de cualquier otra modalidad o modalidades de la presente invención . Por ello, cualquier combinación de una característica o de la característica individual o la combinación de características de una modalidad de la presente invención con una característica o con las características individual(es) o la combinación de características de cualquier otra modalidad o modalidades, ya sea sola o en combinación con otra modalidad u otras modalidades, deberá ser descrita por la presente especificación . Esto aplica particularmente a las diversas modalidades y características, respectivamente, de los compuestos descritos aquí. En un aspecto adicional, la presente invención está relacionada con una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente aceptable para uso farmacéutico.

Cualesquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención , que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diaestereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogéno puede ser de configuración R o S , o de una combinación de configuraciones. Un conocedor de la materia deberá entender que todos los compuestos de la invención preferiblemente son aq uellos que sean estables qu ímicamente. Esto aplica a cualquiera de los diversos usos de los compuestos de acuerdo con la presente invención descritos aquí. En un aspecto adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención contienen una porción adicional. Esta porción adicional preferiblemente confiere características funcionales a los compuestos. Debe tenerse en cuenta que esta porción adicional preferiblemente está unida a cualquier otra parte de los compuestos de acuerdo con la presente invención , si bien también está dentro de la presente invención que la porción y porciones, más preferiblemente el grupo químico o funcional individ ual o arreglo de este grupo, presente en los compuestos de acuerdo con la presente invención , proporcione la característica o características funcionales. Más preferiblemente, esta otra porción es una porción adicional, más preferiblemente un compuesto en sí mismo, el cual está unido, preferiblemente conjugado, con cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Esta otra porción preferiblemente se selecciona del grupo que comprende una porción de detección , una porción apuntada y una porción de suministro. Se debe entender que fa misma porción puede tener varias funciones. De acuerdo con esto, cualquier especificación en este sentido, no es limitante del propósito para el cual está incorporada la porción adicional en cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención . Una porción de detección preferiblemente es una porción que permite la detección del compuesto in vitro, ex vivo, in vivo y/o in situ. Una porción de detección preferida es una etiqueta. En una modalidad preferida, el compuesto de acuerdo con la presente invención incluye una etiqueta y también se denomina aqu í como compuesto etiquetado de acuerdo con la presente invención . Mediante un "compuesto etiquetado de acuerdo con la presente invención" se quiere decir aquí un compuesto de acuerdo con la presente invención que tiene al menos u n elemento, isótopo o compuesto químico unido para permitir la detección del compuesto o el compuesto unido a un objetivo tal como una integrina. En general, las etiquetas, como se usan aquí, pueden ser tomadas de cualquiera de las siguientes clases: a) etiquetas de isótopos, los cuales preferiblemente son isótopos radiactivos o pesados, incluyendo material paramagnético; b) material atenuante de rayos X; etiquetas inmunológicas que comprenden , sin limitación a ellos, anticuerpos, antígenos, o etiquetas reconocidas por anticuerpos u otras proteínas tales como biotina o epítopos de anticuerpos; d) etiquetas coloreadas, quimioluminiscentes, luminiscentes o fluorescentes; e) sustratos de enzima o enzimas; y f) otras etiquetas que forman complejos con iones detectables tales como secuencia de hexahistidina . Las etiquetas pueden ser incorporadas en el compuesto en cualquier posición usando métodos bien conocidos, los cuales se seleccionan, en parte, basándose en la naturaleza química del compuesto y la etiqueta. Las etiq uetas más preferidas incluyen 1 C, 3C, 15N , 3H , biotina, y etiquetas fluorescentes tal como las que se conocen bien en la técnica. Un compuesto marcado específicamente unido podría ser detectado usando métodos de formación de imágenes in vivo, como formación de imágenes por radionucleótidos, tomografía de emisión de positrones, tomografía axial computarizada o métodos de resonancia magnética para formación de imágenes. El compuesto marcado específicamente unido podría ser detectado también usando métodos para formación de imágenes ex vivo, en donde, después de la administración de células aisladas o sondas de tejido se obtienen del individuo, y el compuesto unido a la integrína será detectado en estas sondas. Alternativamente, el compuesto marcado podría ser aplicado a las células aisladas o sondas de tejido después de obtener las sondas de los individuos. La unión específica del compuesto marcado a la integrína podría ser detectada directamente o por medio de la porción etiqueta mediante radiactividad, fluorescencia, luminiscencia, reacciones inmunológicas o enzimáticas. Por ejemplo, el compuesto es acoplado directamente a un sustrato enzimático, es decir, etiquetado con un sustrato enzimático, el cual podría ser detectado después de la incubación con la enzima por medio de una reacción cromogénica, fluorescente o luminiscente, o la etiqueta pod ría ser reconocida por otra molécula como anticuerpo, el cual está conjugado con una enzima tal como peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, beta-galactosidasa y otras, que son bien conocidas en la técnica. En una modalidad adicional, la otra porción es una porción apuntada. Preferiblemente, la porción apuntada es un compuesto activo farmacéuticamente, que podría ser apuntada por el compuesto de acuerdo con la presente invención al sitio de acción por medio de interacción específica del compuesto de acuerdo con la presente invención con la integ rina, más preferiblemente alfa5beta 1 . Tal como se mencionó anteriormente, la porción apu ntada también puede ser activa como porción de detección . La apuntada preferiblemente se selecciona del grupo que comprende citotoxinas, radionúclidos, quimioterapéuticps, proteínas activas farmacéuticamente como anticuerpos o proteínas citotóxicas, moléculas enlazadoras para suministro de vectores genoterapéuticos, o liposomas. Más preferiblemente, y generalmente aplicable a cualquier porción adicional descrita aquí, la unión del compuesto químico de acuerdo con la presente invención a la porción adicional, se logra mediante un mecanismo de unión que se selecciona del grupo que comprende unión covalente, unión no covalente. Por ejemplo, en donde el agente activo farmacéutico es una citotoxina acoplada a los compuestos de acuerdo con la presente invención. Este complejo tiene que unirse específicamente a la integrina alfa5beta1 , la cual es expresada escasamente en la vasculatura inactiva, pero es regulada hacia arriba significativamente en las células endoteliales. en tumores y después del estímulo con factores de crecimiento. Por lo tanto, este complejo debería unirse solamente a células endoteliales activadas, las cuales son sintomáticas de trastornos conectados con angiogénesis, eliminar estas células exclusivamente y detener en consecuencia la angiogénesis patológica. En una modalidad preferida, la porción adicional es una porción de suministro. Esta porción de suministro es cualquier agente que sea apropiado para mejorar la estabilidad, solubilidad y propiedades farmacocinéticas del compuesto para optimizar la biodisponibilidad después de la administración. Por lo tanto, el compuesto muestra propiedades mejoradas a través de la porción por sí misma o en combinación con una formulación particular. Por ejemplo, la adición de un grupo flúor a la molécula aumenta la solubilidad en vehículos polifluorados y mejora la biodisponibilidad del compuesto en combinación con este vehículo especial. En una modalidad , la composición contiene un compuesto adicional activo farmacéuticamente, preferiblemente este compuesto activo farmacéuticamente se selecciona del grupo que comprende agentes quimioterapéuticos, anti-hormonas, agentes que influyen en la permeabilidad vascular, agentes para terapia fotodinámica, y fármacos anti-angiogénicos. La combinación de fármacos anti-angiogénicos con diferentes mecanismos de acción puede conducir a efectos sinérgicos anti-angiogénicos.

Cualquiera de estos agentes es familiar para los conocedores de la materia. Los agentes quimioterapéuticos son 5-fluorouracilo, gemcitabina, carboplatin, paclitaxel, taxol, oxaliplatin, irinotecan, y cisplatina . Los agentes preferidos que se usan como anti-hormonas son acetato de ciproproterona y tamoxifen. Los agentes preferidos que incluyen en la permeabilidad vascular y/o en la angiogénesis son los inhibidores de COX-2, inhibidores de NO-sintasa, antagonistas del receptor de bradiquinina, tales como Icatibant, y otros. También se prefiere como fármacos anti-angiogénicos, compuestos que afectan la actividad de VEGF, tales como anticuerpos o fragmentos de VEGF o del receptor de VEGF, por ejemplo, Avastina, Lucentis, fragmentos del receptor soluble de VEGF, aptámeros que se unen a VEGF ( acugen , Eye001 ), inhibidores del receptor quinasa de VEGF, por ejemplo SU5416 o PTK787/ZK222584, o agentes que afectan la acción de otros factores de crecimiento angiogénico, tales como PDGF y otros. Otros fármacos anti-angiogénicos son inhibidores de metaloproteasas de matriz, inhibidores endógenos, tales como endostatina y angiostatina, otros inhibidores de integrina, talidomida y sus derivados y otros. Un agente preferido que se usa para la terapia fotodinámica es Visudyne. En una modalidad preferida de la composición, el compuesto está presente como una sal aceptable para uso farmacéutico o como un solvato activo farmacéuticamente. En una modalidad aún más preferida, el compuesto activo farmacéuticamente está presente en una multitud de formas de dosis individualizadas y/o formas de administración , ya sea solo o en combinación con cualquiera de los ingredientes de la composición. También está dentro de la presente invención que la composición farmacéutica, así como también el medicamento que es fabricado usando los compuestos de acuerdo con la presente invención , se use con otras terapias utilizadas en la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad descrita aqu í, preferiblemente cualquier enfermedad para la prevención y/o el tratamiento de la cual se fabrica la composición farmacéutica y/o el medicamento usando los compuestos de acuerdo con la presente invención. Estas otras terapias se seleccionan del grupo que comprende quimioterapia, terapia anti-hormonal, terapia con radiación, terapia fotodinámica, terapia anti-angiogénica y cirugía. Estas otras terapias son familiares para los conocedores de la materia. Básicamente, la quimioterapia significa la quimioterapia estándar aplicada usualmente a pacientes con cáncer, así como también la terapia metronómica, la aplicación frecuente de quimioterapéuticos de baja dosis (Hahnfeldt, 2003, J . Theor. Bilo. , 220, 545) . La terapia antihormonal preferiblemente significa la terapia con hormonas estándar aplicada usualmente a pacientes con cáncer con cánceres que dependen de hormonas, tales como cáncer de mama o cáncer de próstata. La terapia fotodinámica es el tratamiento estándar actual para las etapas definidas de la degeneración macular relacionada con la edad, basada en el daño fotoquímico de los vasos sanguíneos en las membranas neovasculares de pacientes con AM D, a través de las propiedades de un compuesto fotoactivo y un tratamiento con láser apuntado de las áreas afectadas en el ojo (verteporfin en Visudyne, Novartis). En un aspecto adicional, la presente invención está relacionada con el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención como un medicamento y para la fabricación de un medicamento, respectivamente. Se debe entender que cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención se puede usar para el tratamiento o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades descritas aquí, sin considerar el modo de acción del agente causante involucrado, dado que puede estar especificado aquí. Por supuesto, puede usarse particularmente para cualquier forma de este tipo de enfermedad en donde el agente causante particular está involucrado. Como se usa aquí , el agente causante también significa cualquier agente que se observa en conexión con la enfermedad particular descria, y este agente no es causante necesariamente en el sentido de que ocasione las enfermedades o condición de enfermedad observadas. Está dentro de la presente invención que el medicamento sea preferiblemente una composición farmacéutica como se describe aquí. Las características descritas en conexión con el medicamento y su fabricación también son aplicables a la composición farmacéutica y las características descritas en cuestión con la composición farmacéutica también son aplicables al medicamento. Más preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede usar para el tratamiento y/o prevención de cualquiera de las enfermedades descrias aquí. Lo mismo aplica para cada u no y para cualquier otro uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención , más particularmente para el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención como herramientas para el diagnóstico, para el uso de dichos compuestos como inhibidores, preferiblemente como inhibidores para una integrina, y más preferiblemente para la integrina alfa5beta1 . Como se usa aquí, el término "enfermedad" describe cualquier enfermedad , condición de enfermedad o condición patológica, preferiblemente conectada con angiogénesis patológica o con proliferación patológica y migración de células. También, en caso de un patógeno, enfermedad sig nifica una condición en donde un organismo patógeno o un organismo no deseado está presente, o está presente en una concentración o compartimiento en donde no se desea, y por ello sujeto a reducción en cantidades, extracción , eliminación , prevención de invasión y/o destrucción usando los compuestos de acuerdo con la presente invención. Como se usa aquí, el término "tratamiento", comprende tanto tratamiento como prevención de una enfermedad. También comprende tratamiento de seguimiento y un tratamiento de combinación de una enfermedad. El tratamiento de seguimiento se realiza sobre el tratamiento de una enfermedad usando compuestos preferiblemente diferentes de los que están de acuerdo con la presente invención , por ejemplo, después de un tratamiento previo fallido o insuficiente de la enfermedad objetivo, tal como quimioterapia, terapia anti-hormonal, terapia con radiación, terapia fotodinámica, otra terapia anti-angiogénica o tratamiento quirúrgico. El tratamiento de combinación significa el tratamiento de una enfermedad con un compuesto de acuerdo con la presente invención en combinación con otro compuesto activo terapéuticamente o método. Estos compuestos podrían ser agentes quimioterapéuticos, anti-hormonas, un agente para terapia fotodinámica, agentes que influyen en la permeabilidad vascular o compuestos anti-angiogénicos, como compuestos que afectan la actividad, o como agentes que afectan la acción de otros factores de crecimiento angiogénico, tales como PDGF. Estos métodos podrían ser terapia con radiación o terapia fotodinámica. El término "inhibición de angiogénesis" significa preferiblemente la inhibición de angiogénesis en un tejido en un individuo, administrando un compuesto de acuerdo con la presente invención, mediante el cual el compuesto interactúa con una integrina, preferiblemente alfa5beta1 , reduciendo así o inhibiendo la angiogénesis en el tejido en el individuo. Esta inhibición proporciona la red ucción de gravedad de una condición patológica asociada con angiogénesis. La inhibición de la angiogénesis significa también la reducción de la cantidad de vasos sanguíneos formados recientemente en un tejido en la presencia del compuestos de acuerdo con la presente invención comparada con la del tejido en la ausencia de este compuesto. Los métodos para determinar la cantidad de formación de vasos sanguíneos en un tejido están descritos en el ejemplo, y son bien conocidos en la materia. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser caracterizados por el valor IC50. el cual también se denomina aquí como I C50. El término "IC50" sign ifica la inhibición constante, la inhibición de la interacción entre la integrina y el ligando más preferido de esta integrina. La integrina preferiblemente s alfa5beta 1 , pero para determinar la selectividad del compuesto, también se puede usar otra integrina. El término "selectividad" preferiblemente sig nifica un valor de IC50 de más de 10 veces, y más preferiblemente un valor de IC50 inferior a 1 00 veces para la integ rina alfa5beta1 en comparación con las otras integrinas. Se entiende que los compuestos de acuerdo con la presente invención se unen a una integrina, interfiriendo con ello con la unión de la integrina a un ligando. Preferiblemente, este ligando se expresa en la matriz extracelular de un tejido o en la superficie de una célula. La especificidad de interacción de los compuestos de acuerdo con la presente invención con las integrinas, más preferiblemente con la integrina alfa5beta1 , también denominada alfa5beta 1 , define en entorno molecular en donde los compuestos de acuerdo con la presente invención son activos en términos de inhibición de integrina y como compuestos para el tratamiento de una enfermedad. Las integrinas son cruciales en mediar una cantidad de procesos biológicos, mediante los cuales particularmente la integrina alfa5beta1 es una integrina fuertemente asociada con la angiogénesis, y de manera aún más preferible relacionada con la angiogénesis patológica. Como se usa aquí, la angiogénesis patológica es cualquier angiogénesis que sea no deseada. Una angiogénesis no deseada es cualq uier angiogénesis que da como resultado una enfermedad o condición que es diferente de u na condición deseada, al menos desde un punto de vista médico. Adicionalmente, la alfa5beta1 también está fuertemente asociada con oros procesos basados en migración patológica y proliferación de células. Sin embargo, el modo de acción de los compuestos de acuerdo con la presente invención no está limitado a inhibición competitiva de la unión de una integrina y su ligando, pero un compuestos de acuerdo con la presente invención también puede cambiar las características de unión de la integrina con el ligando, y opcionalmente también en sentido inverso, preferiblemente mediante un mecanismo diferente, tal como un mecanismo alostérico con el cual ya sea la integrina o el ligando sea cambiado de tal forma que module la interacción entre la integrina y un ligando de ella. Finalmente, en principio, los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden inducir efectos agonistas sobre las integrinas (Humpries, 1000, Trends Pharmacol Science, 21 , 29). Cualquiera de estas situaciones, es decir, una situación inhibidora, así como también una situación estimuladora, con respecto a la unión de una integ rina y un ligando de ella sin considerar el modo de acción particular subyacente, representa un estado asociado de integrina, el cual puede ser influido mediante los compuestos de acuerdo con la presente invención y así ser una reducción o inhibición de angiogénesis o ind ucción de efectos agonistas en las integrinas, como se usa aquí. El término estado asociado con integrina preferiblemente es cualq uiera de las enfermedades descritas aquí. Dada la biodistribución de las integrinas y particularmente de alfa5beta1 en los tejidos, órganos y células, respectivamente, y la aparición de angiogénesis patológica, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades de d iversos tejidos y órganos, o que los involucran, respectivamente. Estos tejidos comprenden tejidos oculares, tales como córnea, retina y mácula, la piel, las articulaciones y neoplasmas. Otros tejidos son el tejido sinovial, tejidos intestinales y tejido óseo. Basándose en esto, los compuestos de acuerdo con la presente invención preferiblemente se usan para el tratamiento de retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad , como ejemplo para enfermedades relacionadas con tejidos oculares, preferiblemente degeneración macular relacionada con la edad por neovascularización , para el tratamiento de enfermedades de la piel tales como hemangioma y enfermedades inflamatorias del grupo que comprende psoriasis, gingivitis, condiciones artríticas tales como artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa , enfermedad de Crohn , y otras. Los conocedores de la materia tendrán en cuenta que algunas de las enfermedades pueden ser agrupadas en diferentes categorías. En este sentido, la categorización presentada no es limitante del uso actual de los compuestos de acuerdo con la presente invención. En lugar de ello, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse para el tratamiento de cualq uiera de las enfermedades descritas aqu í. Otras enfermedades oculares que se contempla tratar usando los compuestos de acuerdo con la presente invención , son enfermedades que están conectadas con neovascularización coroidal, tales como por ejemplo, síndrome de histoplasmosis ocular, miopía de alto grado, estrías angioides, ruptura coroidal, drusas del disco óptico, fosetas papilares, epiteliopatía pigmentosa placoide multifocal posterior aguda , coroiditis serpiginosa, enfermedad de Harada, enfermedad de Stargard , toxoplasmosis, sarcoidosis, retinopatía serosa central, ribella congénita, coloboma, síndrome de Morning Glory, hemangioma coroidal, melanoma coroidal, nevus coroidal, osteoma coroidal, toxocariasis, oclusión de rama de la vena retinal, oclusión de la vena central retinal, telangiectasis parafoveal, retinitis pigmentosa, enfermedad de Best, distrofia macular foveal del adulto, problemas después de la fotocoagulacion de enfermedades vasculares retinianas, tales como por ejemplo, retinopatía hipertensiva, retinopatía diabética, retinopatía de células falciformes, retinopatía del prematuro, retinopatía de fondo, u otras enfermedades del ojo conectadas con neovascularización y/o interacciones mediadas por integrina, tales como enfermedad de Behet, hemangioma cavernoso de la retina, ruptura coroidal, telangiectasia retiniana, maculopatía quística , enfermedad de Eale, coroidopatía serosa central idiopática, neovascularización del iris, melanoma coroidal maligno, fibrosis de la mácula retiniana, histoplasmosis ocular, tumores en el hemangioma retiniano capilar, tumores del iris y del cuerpo ciliar, enfermedades con neovascularización córnea patológica, pterigión. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también son útiles para el tratamiento de neoplasma, en donde el neoplasma es la formación de tumor, que está caracterizada, en parte , por angiogénesís. el neoplasma puede ser benigno tal como hemangioma , glioma, teratoma , o maligno, en donde el neoplasma maligno puede ser o no metastásico. El neoplasma maligno puede ser tumores sólidos, y cánceres hematopoyéticos tales como linfoma y leucemia. Más preferiblemente, el tumor sólido se selecciona del grupo que comprende carcinoma, sarcoma, osteoma, fibrosarcoma, condrosarcoma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, retinoblastoma, y otros. Más preferiblemente, el trastorno maligno se selecciona del grupo que comprende cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de vejiga, cáncer de riñon, y cáncer de cabeza y cuello; y sarcomas, tales como osteosarcoma y sarcoma de Kaposi. preferiblemente, el cáncer de pulmón no es de células peq ueñas. Se debe entender que las enfermedades mencionadas anteriormente particularmente son enfermedades que están basadas en angiogénesis patológica. Sin embargo, los compuestos de acuerdo con la presente invención no están limitados al uso en conexión con este tipo de enfermedades, sino que pueden usarse también , en modalidades alternativas, para el tratamiento de enfermedades que generalmente están basadas en la interacción de integ rina con ligandos tales como fibronectina en la matriz extracelular o en la superficie de una célula. Por ello, los compuestos son útiles en la inhibición de la adhesión y migración celular. Se entiende actualmente que las siguientes enfermedades están basadas en este tipo de interacción. De acuerdo con esto, los compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de enfermedades de origen inmunológico y/o inflamatorias, más preferiblemente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, y trombosis coronaria, y enfermedades infecciosas que son ocasionadas por infección microbiana, incluyendo infecciones fúngicas, infecciones bacterianas e infecciones virales. De n uevo, se debe notar que cualquiera de las enfermedades descritas específicamente aquí, puede ser tratada por el compuesto de acuerdo con la presente invención sin estar limitada al modo de acción particular. En una modalidad todavía adicional, la enfermedad de origen inmunologico y/o inflamatorio es una enfermedad autoinmunologica o trastorno autoin munológico. En una modalidad adicional, la enfermedad de origen inmu nologico y/o la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que comprende artritis reumatoide, artritis juvenil, glomerulonefritis, gingivitis , enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, glomerulonefritis asociada con lupus eritematoso sistémico, síndrome de intestino irritable, asma bronq uial, esclerosis múltiple, pénfigo, penfigoide, escleroderma, miastenia gravis, granulomatosis de Wegener, granulomatosis alérgica de Churg-Strauss, escleroderma, síndrome de Sjóren, síndrome de Sicca, enfermedad de Goodpasture, estados hemolíticos autoinmunológicos y trombicitopénicos , síndrome de Goodpasture, hemorragia pulmonar, vasculitis, enfermedad de Crohn , y dermatomiositis. En una modalidad todavía adicional, la enfermedad de origen in munologico y/o inflamatoria se selecciona del grupo que comprende inflamación asociada con espondilitis anquilosante, quemaduras, daño pulmonar, infarto al miocardio, trombosis coronaria, oclusión vascular, reoclusión vascular post-quirúrgica, nefropatía por IgA, sarcoidosis, granuloma eosinófilo , granuloma de la línea media, artritis temporalis, arteritis de Takayasu, pterigión, enfermedad de Kawasaki, ateroesclerosis, daño traumático al sistema nervioso central, enfermedad cardiaca isquémica y daño isquémico-por reperfusión , síndrome de distensión respiratoria aguda, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome de disfunción de múltiples órganos, rechazo de injerto de tejidos, y rechazo hiperag udo de órganos transplantados. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles adicionalmente para inhibir organismos patógenos, y por ejemplo, son útiles para tratar enfermedades infecciosas. Muchos patógenos interactúan directamente o mediados por proteínas de matriz extracelular con células anfitrionas, ocasionando adhesión celular e invasión de estos patógenos. Esta interacción es mediada por integrinas de las células anfitrionas tales como alfa5beta1 (Cue, 2000, PNAS , 97, 2858; Frankel, 1 996, JBC, 271 , 20359; van Putten , 1998 , Mol. Microbiology, 29 , 369; Finlay, 1 997, Microbiol. MOI. Biol. Rev. , 61 , 1 36) . Adicionalmente, los patógenos también pueden expresar integrinas por sí solas para entrar en la célula anfitriona. En una modalidad preferida, la enfermedad infecciosa se selecciona del grupo que comprende infección fúngica, viral, bacteriana y parasitaria. Las infecciones fúngicas contempladas para tratamiento usando los compuestos y métodos de acuerdo con la presente invención incluyen infecciones fúngicas sistémicas, dermatofitosis e infecciones fúngicas del tracto genito-urinario. Las infecciones fúngicas, preferiblemente infecciones fúngicas sistémicas, incluyen las ocasionadas por Histoplasma, Coccidioides, Cryptococcus, Blastomyces, Paracoccidioides, Aspergillus, Nocardia, Sporothrix, Rhizopus, Absidia, Mucor, Hormodendrum, Phialophora, Rhinosporidium, y Las infecciones fúngicas del tracto genito-urinario incluyen infecciones ocasionadas por Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton, Candida, Pityrosporum, y similares. Los trastornos fúngicos del tracto genito-urinario incluyen infecciones ocasionadas por Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Zygomicodoides, y similares. La infección por estos organismos ocasiona una amplía variedad de trastornos, tales como tiña, aftas o candidiasis, fiebre de San Joaquín o fiebre del valle, o coccidiodomicosis, enfermedad de Gilchrist o blastomicosis, aspergilosis, criptococosis, histoplasmosis, paracoccidiomicosis , cigomicosis, queratitis (nicótica, enfermedades de las uñas, cabello y piel, enfermedad de Lobo, lobomicosis, cromoblastomicosis, micetoma, y similares. Estas enfermedades puede ser particularmente graves, y aún fatales, en pacientes con un sistema inmunológico deprimido, como en receptores de transplantes de órganos y en personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (S IDA). Hasta ahora, los grupos de pacientes que pueden ser tratados usando los inhibidores de acuerdo con la presente invención son personas con SI DA, particularmente los que sufren de cualquiera de las enfermedades infecciosas descritas aquí. En una modalidad adicional, la infección bacteriana se selecciona del grupo que comprende infecciones ocasionadas por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, incluyendo infecciones ocasionadas por Staphilococcus, Clostridium, Streptococcus, Enterococcus, Diplococcus, Hemophilus, Neisseria, Erysipelothrícosis, Listeria, Bacillus, Salmonella, Shigella, Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Morganella, Providencia, Yersinia, Camphilobacter, Micobacteria, Helicobacter, Legionalla, Nocardia y similares. En una modalidad preferida, la infección bacteriana ocasiona una amplia variedad de enfermedades. Dichos trastornos se seleccionan, entre otros, del grupo que comprende neumon ía, diarrea, disentería, carbunco, fiebre reumática, síndrome de choque tóxico, mastoiditis, meningitis, gonorrea, fiebre tifoidea , brucelosis, enfermedad de Lyme, gastroenteritis, tuberculosis, cólera, tétano y peste bubónica. En otra modalidad, la enfermedad es una infección viral, más particularmente una infección viral ocasionada por un virus seleccionado del g rupo que comprende retrovirus, VI H , virus del papiloma, Epstein-Barr, virus del herpes, virus de la hepatitis, virus Papova, virus de la influenza , Rabies, JC, virus causante de la encefalitis, virus causante de fiebre hemorrágica tales como el virus Ebola y el virus Marburg. En una modalidad adicional, la infección por parásitos se selecciona del grupo que comprende infecciones ocasionadas por Trypanosoma, Leishtnania, Trichinella, Echinococcus, Nematodes, Classes Cestoda, Trematoda, Monogenea, Toxoplasma, Giardia, Bafantidium, Paramecium, Plasmodium o Entamoeba. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para inhibir y por ello para el tratamiento de enfermedades que involucran o que comprenden la proliferación celular no deseada, incluyendo, sin limitación a ellos, trastornos proliferativos en tejidos oculares tales como vítreoretinopatía proliferante. En el caso de que la enfermedad sea un trastorno proliferante de células no neoplásicas, éste preferiblemente se selecciona del grupo que comprende trastornos fibróticos. preferiblemente el trastorno fibrótico es fibrosis. La enfermedad también puede ser un trastorno proliferante no neoplásico, el cual se selecciona del g rupo que consiste en hipertrofia prostática, preferiblemente hipertrofia prostética benigna, endometriosis, fibrosis uterina, formación de escaras queloides, escleroderma, psoriasis, reparación de tejidos y curación de heridas.

Los trastornos fibróticos que pueden ser tratados usando los compuestos de acuerdo con la presente invención, generalmente están caracterizados por sobreproliferación inapropiada de fibroblastos no cancerosos. Los ejemplos de ellos incluyen fibromialgia, fibrosis, más particularmente quística, hepática, pulmonar idiopática, y fibrosis pericárdica y similares, fibromas cardiacos, hiperplasia fibromuscular, restenosis, ateroesclerosis, fibromiositis y similares. En una modalidad adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse como efectores agonistas sobre la integrina, promoviendo así la neovascularización. Según esto, los compuestos de acuerdo con la presente invención se usan en una modalidad preferida para el tratamiento de enfermedades que requieren o que son tratadas por neovascularización o por inducción de ella. ESte tipo de enfermedad es una enfermedad que puede ser seleccionada del grupo que comprende curación de heridas, accidente cerebro vascular, infertilidad, úlcera, escleroderma y enfermedad coronaria cardiaca. En conexión con el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención , parece que estos compuestos que tienen un patrón de sustitución particular, son particularmente efectivos al ser usados para el tratamiento de cualquier enfermedad que esté caracterizada por un crecimiento celular no deseado, tal como neoplasmas, y más preferiblemente carcinoma y otros que son particularmente efectivos en el tratamiento de degeneración macular, preferiblemente degeneración macular por neovascularización. Los compuestos de acuerdo con la presente invención que son particularmente útiles en el tratamiento de crecimiento celular no deseado muestran una porción A, en donde A se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alcoxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cic.loalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad más preferida, este tipo de compuesto R2 se selecciona adicional o alternativamente del grupo que comprende bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquíloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad aún más preferida, este tipo de compuestos comprende, ya sea alternativamente, en adición a o en cualquier combinación con R2 y A, un residuo Q de B, en donde Q es C=0 o so2. Los compuestos de acuerdo con la presente invención que son particularmente útiles en el tratamiento de degeneración macular, muestran una porción A, en donde A se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio- cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquílo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi- heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquíloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalq uilo sustituido. En una modalidad más preferida, este tipo de compuesto R2 seleccionado adicional o alternativamente del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltío-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad aún más preferida, este tipo de compuestos comprende ya sea alternativamente, adicionalmente o en cualquier combinación con R2 y A, un residuo Q de B , en donde Q de B es C=0 o S02. También está dentro de la presente invención que los compuestos de acuerdo con la presente invención puedan usarse para el tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad o condición de enfermedad como las definidas anteriormente. ESte tratamiento comprende la administración de uno o varios de los compuestos de acuerdo con la presente invención o un med icamento o composición farmacéutica descrita aqu í. La toxicidad y la eficacia terapéutica de un compuesto se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivo celular o en animales experimentales. Los ensayos de cultivos celulares y los estudios en animales se pueden usar para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de una población) y la ED50 (la dosis efectiva terapéuticamente en 50% de una población) . La relación de la dosis entre los efectos tóxico y terapéutico, es el índice terapéutico, el cual puede ser expresado como la proporción LD50/ED50. Los compuestos que muestran grandes índices terapéuticos se prefieren. Los datos obtenidos de estos ensayos con cultivos celulares y los estudios en animales, se pueden usar para formular un rango de dosis apropiado para uso en seres humanos. La dosis puede variar dentro de este rango, dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, la forma de dosis empleada , la vía de administración utilizada, la condición del sujeto, y la enfermedad que va a ser tratada. Para cualquier compuesto de acuerdo con la presente invención , la dosis efectiva terapéuticamente puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos de unión de proteínas y cultivo de células, para determinar la IC50 (es decir, la concentración de la sustancia de prueba que logra una inhibición media máxima de unión a integrina o adhesión celular). Luego se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un rango de concentración circulante en plasma o en otros compartimientos, tales como por ejemplo, humor vitreo, líquido sinovial u otro, que incluya la IC50 tal como se determinó en ensayos de unión. Esta información puede usarse para determinar más exactamente las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma o en otros compartimientos pueden medirse, por ejemplo, mediante HPLC , LC/MS o ELISA. Se debe hacer notar q ue el médico tratante sabrá cómo y cuándo terminar, interrumpir, o ajustar la administración debido a la toxicidad, disfunción de órganos, y similares. Por el contrario, el médico tratante también sabrá ajustar el tratamiento a niveles más altos si la respuesta clínica no fuera adecuada (excluyendo toxicidad). La mag nitud de u na dosis administrada en el manejo del trastorno de interés variará con la gravedad de la condición que va a ser tratada, con la vía de administración, y similar. La gravedad de la condición, por ejemplo, puede ser evaluada, en parte, por métodos de evaluación de pronóstico estándar. Además, la dosis y quizás la frecuencia de la dosis, también variarán de acuerdo con la edad , peso corporal , y respuesta del paciente individual. Típicamente, la dosis será de entre aproximadamente 0.0001 y 1 00 mg/kg de peso corporal o 1 ng-1 mg por ojo o concentraciones comparables para otros compartimientos. Aproximadamente desde 0.001 g hasta aproximadamente 50 mg, se administrarán preferiblemente a un niño, y entre 0.01 mg y aproximadamente 1000 mg se administrarán preferiblemente a un adulto. Un programa comparable al descrito anteriormente, se puede usar en medicina veterinaria. La dosis exacta dependerá del trastorno que va a ser tratado, y será determinable por un conocedor de la materia usando técnicas conocidas. Dependiendo de las condiciones específicas que van a ser tratadas, estos compuestos se pueden formular y administrar sistémicamente o localmente. Las técnicas para formulación y administración pueden encontrarse en "Remington's Parmaceutical Sciences", 1990, 18a. edición, Mack Publishing Co. , Easton, PA. La administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede hacer de una variedad de formas, incluyendo, sin limitación a ellas, por vía oral, subcutánea, intravenosa, intranasal, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o infraocular, periocular, intraorbital, intracapsular, intrasinovial, intracisternal, tópica, sólo para nombrar unas cuantas. En algunos casos, por ejemplo, en el tratamiento de heridas e inflamación, el compuesto de acuerdo con la presente invención puede ser aplicado directamente como un ungüento, polvo, solución o rocío. La administración tópica también comprende adsorción pasiva o facilitada, preferiblemente a través de la piel, incluyendo parches dérmicos y también iontoforesis. Dependiendo de la vía de administración, algunas formulaciones son particularmente ventajosas. En el caso de administración del compuesto en el ojo, se prefieren las siguientes formulaciones. En el caso de administración local, se prefiere inyección infraocular o periocular, implantes locales, gotas y ungüentos. en el caso de administración sistémica, se prefiere inyección y administración oral, en el caso de inyección infraocular, se prefiere inyecciones intracamerales o sub-retinianas. Las inyecciones perioculares se seleccionan del grupo que comprende subconjuntival , para/retro bulbar, yuxtaescleral, sub-tenual y otras, en el caso de implante locales especializados, los dispositivos de liberación prolongada especializados serán administrados de forma infraocular o periocular, para posibilitar una liberación lenta, constante, del compuesto en el ojo. (Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74,309 ; Geroski, 2000, 41 , 961 ), otros sistemas de liberación prolongada son microesferas, liposomas, nanopartículas u otras matrices poliméricas (Bourlais , 1998, Prog . Retin Eye Res. 17, 33). Con el fin de mejorar la estabilidad y propiedades farmacológicas del compuesto para su administración ocular, el compuesto podría ser modificado, tal como se describió anteriormente, y/o administrado en combinación con una formulación especial, adición de mejoradores de penetración, bioadhesivos y/o polímeros biodegradables (Clark, 2003, Nature Rev. Drug Discovery, 2, 448 ; Sasaki, 1 999, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. , 16, 85; Kauer, 2002, Drug Dev Ind Pharm. , 28, 473; Kimura, 2001 , Ophthalmologica, 215, 143). Un ejemplo de liberación prolongada de compuesto en el ojo es la preparación de un compuesto en gránulos secos, los cuales serán recubiertos con una capa de silicona, después de su implante en el ojo, el compuesto activo farmacéuticamente será liberado constantemente durante un periodo de tiempo largo (Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74,309) .

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un medicamento o composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto activo y al menos un portador, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico. Como se usa aquí, el compuesto activo es un compuesto de acuerdo con la presente invención, una sal o una base de él, o un profármaco de él, aceptable para uso farmacéutico, si no se indica lo contrario. Para su inyección , los compuestos de la invención pueden ser formulados en solución acuosa, preferiblemente en reguladores compatibles fisiológicamente tales como solución de Hank, solución de Ringer, o regulador salino fisiológicamente. Para la administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes apropiados para permear la barrera. Estos penetrantes generalmente son conocidos en la técnica. El uso de portadores aceptables para uso farmacéutico para formular los compuestos de acuerdo con la presente invención en dosis o composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración sistémica, está dentro del alcance de la presente invención . Con una apropiada elección del portador y práctica de fabricación apropiada, las composiciones de la presente invención en particular las formuladas como soluciones-,- pueden administrarse parenteralmente, por ejemplo por inyección intravenosa. Los compuestos pueden ser formulados fácilmente usando portadores aceptables para uso farmacéutico bien conocidos en la técnica, en dosis apropiadas para su administración oral. Tales portadores permiten formular los compuestos de acuerdo con la presente invención como tabletas, pildoras, cápsulas grageas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones, y similares, para ingestión oral por un sujeto que va a ser tratado. Los compuestos de acuerdo con la presente invención o los medicamentos que los contienen, dirigidos a ser administrados intracelularmente, pueden ser administrados usando técnicas familiares para los conocedores de la materia . Por ejemplo, estos agentes pueden ser encapsulados en liposomas, y luego administrados como se describió anteriormente. Los liposomas son lípidos esféricos bicapa con interior acuoso. Todas las moléculas presentes en uña solución acuosa en el momento de la formación de liposomas, se incorporan en el interior acuoso. El contenido liposómico está protegido del microentorno externo, y debido a que los liposomas se fusionan con las membranas celulares, es suministrado eficientemente en el citoplasma de la célula. Los sistemas de suministro que involucran liposomas están descritos en la publicación de patente internacional No. WO 91 /19501 , así como también en la patente estadounidense número 4,880,635 de Janoff y coinventores. Las publicaciones y patentes proporcionan descripciones útiles de técnicas para el suministro de fármacos en liposomas, y están incorporadas aquí mediante referencia en su totalidad . Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la presente invención para su administración parenteral, incluyen soluciones acuosas del compuesto o compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, se puede preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones para inyección de aceite apropiadas. Los solventes lipofílicos o veh ículos apropiados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o aceite de ricino, o ésteres de ácido graso sintético, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosa pueden contener compuestos que aumentan la viscosidad de la suspensión , tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, dextrán, o similares. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes apropiados, los cuales aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la presente invención para uso oral, pueden obtenerse combinando el compuesto o compuestos activos con excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de fámulos, después de añadir auxiliares apropiados, si se desea, para obtener tableta o n úcleos de grageas.

Los excipientes apropiados son , en particular, rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol y similares; preparaciones de celulosa, tales como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona (PVP) y similares, así como también mezclas de cualquiera de dos o más de ellos. Si se desea, se puede añadir agentes desinteg rantes, tales como polivinil pirrolidona reticulada, agar, ácido alg ínico o una sal de ellos, tal como alginato de sodio, y similares. Los núcleos de gragea como composición farmacéutica que contienen u n compuesto de acuerdo con la presente invención, se proporcionan con recubrimientos apropiados. Para este propósito, se puede usar soluciones azucaradas concentradas, las cuales opcionalmente peuden contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones laqueadoras, solventes orgánicos o mezclas de solventes apropiadas, y similares. Se puede añadir tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas para fines de identificación, o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la presente invención que pueden usarse oralmente, incluyen cápsulas duras, elaboradas de gelatina, así como también cápsulas blandas selladas, elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenador, tal como lactosa, enlazantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se puede añadir estabilizantes. Para los fines de la presente invención , un "paciente" es decir, a quien se le administra un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención , incluye tanto seres humanos como otros animales y organismos. Así, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos son aplicables a o están en conexión con ambas aplicaciones para terapia humana o veterinaria, incluyendo diagnóstico(s), procedimientos y métodos de diagnóstico, así como también procedimientos y métodos para determinación de etapas. Por ejemplo, las aplicaciones veterinarias incluyen, sin limitación a ellas, animales caninos, bovinos, felinos, porcinos, caprinos, equinos y ovinos, así como también otros animales domesticados , incluyendo reptiles, tales como iguales, tortugas y serpientes, aves, tales como gorriones, y miembros de la familia de los pericos, lagomorfos, tales como conejos, roedores tales como ratas, ratones, cerdos de Guinea, monos, hámsteres, anfibios, peces y artrópodos. Los animales valiosos no domesticados, tales como animales de zoológico, también pueden ser tratados. En la modalidad preferida, el paciente es un mamífero, y en la modalidad más preferida, el paciente es humano. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención en una forma apropiada para su administración a un paciente. Preferiblemente, un compuesto de acuerdo con la presente solicitud está en una forma soluble en agua, tal como una sal aceptable para uso farmacéutico, lo que significa que incluye tanto sales de adición de ácido y sales de adición de base, a las cuales generalmente se hace referencia aquí como sales aceptables para uso farmacéutico. "Sal de adición de ácido", y más particularmente "sales de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico" se refiere a aquellas sales que mantienen la efectividad biológica de las bases libres y que no son biológicamente o de otra forma indeseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las "sales de adición de base" y más particularmente las "sales de adición de base aceptables para uso farmacéutico" incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, sales de aluminio y similares. Se prefiere particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas aceptables para uso farmacéutico incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas con intercambio de iones, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención también pueden incluir uno o más de los siguientes: proteínas portadoras tales como albúmina de suero; reguladores, rellenadores tales como celulosa microcristalina, lactosa, almidón de maíz y otros almidones , agentes enlazantes, endulzantes y otros agentes saborizantes; agentes colorantes, y polietilenglicol. Los aditivos son bien conocidos en la técnica, y se usan en una variedad de formulaciones. Los compuestos de acuerdo con la presente invención , en una modalidad adicional , son administrados a un sujeto ya sea solos o en una composición farmacéutica en donde el compuesto o los compuestos se mezclan con portadores o excipiente(s) apropiados, en el tratamiento de un sujeto, se administra una dosis efectiva terapéuticamente de compuesto (es decir, ingrediente activo) . Una dosis efectiva terapéuticamente se refiere a la cantidad del ingrediente activo que produce mejoría de los síntomas o la prolongación de la supervivencia de un sujeto que puede ser determinada por un conocedor de la materia realizando pruebas de rutina. En una modalidad de los diversos aspectos de la presente invención, un compuesto de acuerdo con la presente invención se administra junto con otro compuesto activo farmacéuticamente. De manera más preferible, este compuesto activo farmacéuticamente se selecciona del grupo que comprende agentes quimioterapéuticos, tales como por ejemplo, 5-fluoracilo, gemcitabina, carboplatina, paclitaxel, cisplatina , taxol, oxaliplatina, irinotecan y otros, agentes para terapia anti-hormonal tales como por ejemplo, acetato, tamoxifén y otros, agentes para la terapia anti-hormonal, tales como por ejemplo, acetato, tamoxifén y otros, agentes para terapia fotodinámica, agentes que influyen en la permeabilidad vascular y/o en la angiogénesis, tales como por ejemplo, inhibidores de COX-2, inhibidores de NO-síntasa, antagonistas del receptor de bradiquinina, u otros, o compuestos anti-angiogénicos, como compuestos que afectan la actividad de VEGF (como anticuerpos de VEGF o del receptor de VEGF, fragmentos del receptor de VEFG solubles, inhibidores quinasa del receptor de VEGF) u otros agentes que afectan la acción de factores de crecimiento angiogénico u otros agentes que afectan la acción de los factores de crecimiento angiogénico. La combinación de compuestos que afectan diferentes pasos de ruta angiogénica o que apuntan a un mecanismo diferente que ocasiona las enfermedades, podría ser beneficioso para un tratamiento óptimo de la enfermedad . De acuerdo con la presente invención, los compuestos descritos aquí, a los cuales se hace referencia como los compuestos de acuerdo con la presente invención , pueden usarse como un medicamento o para la fabricación de medicamento, o en un método de tratamiento para un paciente que lo necesita. En esta medida, cualquiera de estos compuestos constituye un compuesto farmacéutico. El uso de este tipo de compuesto también comprende el uso de derivados aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser transformados con la aplicación a un organismo, tal como un paciente, en el compuesto activo farmacéuticamente. En esta medida, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser profármacos, los cuales, sin embargo, se usan para la fabricación de los medicamentos descritos aquí, dado el hecho de que al menos en el organismo se cambian en una forma que permite lo deseado. Se debe entender que cualquiera de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención puede usarse para cualquiera de las enfermedades descritas aquí. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ser fabricadas de una forma que es conocida como tal, por ejemplo , por medio de procesos de mezcla, disolución , granulación, mezcla de g rageas, levigación, emulsificación , encapsulación , atrapamiento, liofilización, o similares. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención como medios de diagnóstico. Como se usa aquí, un medio de diagnóstico significa lo mismo que un diagnóstico o una herramienta de diagnóstico. Más preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse para la fabricación de este diagnóstico. Este uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención está basado particularmente en el hecho de que dichos compuestos interactúan específicamente con integrinas, más particularmente integrina alfa5beta 1 . Debido a la expresión muy restringida de alfa5beta1 en la célula endotelial activada en tumores y después del estímulo con factores de crecimiento (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345 ; Collo, 1999, J. Cell Se , 1 12, 569), esta molécula es* un marcador apropiado para la angiogénesis en condiciones patológicas. En modalidades preferidas, los compuestos de acuerdo con la presente invención son compuestos de acuerdo con la presente invención , marcados. La etiqueta preferiblemente es una etiqueta detectable y permite el uso de los compuestos respectivos, particularmente en el desempeño de los métodos de formación de imágenes in vivo tales como formación de imágenes con radionúclido, tomografía de emisión de positrones, tomografía axial computarizada y formación de imágenes por resonancia magnética. Más preferiblemente se usa un radionúclido o un material paramagnético como una etiqueta en los métodos anteriormente mencionados. Adicionalmente, la interacción específica del compuesto con la integrina podría ser detectada también ex vivo, por ejemplo, en células aisladas y en tejidos extraídos por biopsia.

El problema esencial de la presente invención también se resuelve mediante la enseñanza técnica de acuerdo con las reivindicaciones independientes anexas. Las modalidades preferidas de ella pueden tomarse de las reivindicaciones dependientes. La invención será ilustrada ahora además mediante referencia a las siguientes figuras y ejemplos de los cuales se pueden tomar ventajas, características y modalidades diferentes. Se entiende que estos ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración solamente, y no para propósito de limitación . Todas las referencias citadas aq uí están incorporadas mediante referencia. La fig ura 1 muestra un esquema de reacción para la síntesis de éster bencílico de ácido 2S,4f?-4-carboximetox¡-2-(pir¡din-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico (1 ). La figura 2 muestra un esquema de reacción para la producción de éster tert-butílico de ácido 2 S,4R,20S-3-[tert-butoxicarbonil-(2-{5-[(tert-butoxicarbonil-piridin-2-il-amino)-metil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetil)-amino]-2-(2, 4, 6-trimeti l-bencenos ulfon i lamino)-propión ico (7). El resto R está especificado en la tabla 1 . La fig ura 3 muestra un esquema de reacción para la producción de éster bencílico de ácido 2S,4f?,20S-4-[(2-amino-2-tert-butoxicarbonil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-[(tert-butoxicarbonil-piridin-2-il-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico (8). El resto R está especificado en la tabla 1 . la figura 4 muestra un esquema de reacción para la síntesis de derivados de éster bencílico de ácido 2S,4 :?-4-carboximetoxi-2- (pir¡din-2-ilam¡nometil)-pirrol¡din-1 -carboxílico (1 ) comenzando a partir de éster bencílico de ácido 2S,4R-4-tert-butoxicarbon ilmetoxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico (3) para dar derivados de 1 1 . El resto R está especificado en la tabla 1 . La figura 5 muestra un esquema de reacción para la síntesis de fase sólida empleando éster bencílico de ácido [2S,4f?-4-carboximetoxi-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidina-1 -carboxílico (1 ) para dar derivados de 12. El resto Xi , X2 y R está especificado en la tabla 1 . La figura 6 es un gráfico que indica la inhibición de la adhesión de células K562 a placas para microtitulación recubiertas con fibronectina expresadas como O D 570, usando diferentes concentraciones de compuesto 71 , que es un compuesto de acuerdo con la presente invención . La figura 7 muestra un gráfico que ilustra el efecto del compuesto 5, que es un compuesto de acuerdo con la presente invención , en la angiogénesis retiniana en ratas neonatas, expresado como área de vasos, más particularmente % del área retiniana total. Con el fin de que la invención descrita aquí pueda ser comprendida más completamente, se expone la siguiente descripción detallada. Aquí, se usan las siguientes abreviaturas: SI DA Síndrome de inmunodeficiencia adquirida AMD Degeneración macular relacionada con la edad bFGF Factor de crecimiento básico de fibroblastos Boc rerf-butoxicarbonilo BSA Albúmina de suero bovino CD31 Marcador de células endoteliales- plaquetas/molécula de adhesión de células endoteliales COX Ciclooxigenasa Cpd. Compuesto d Duplete DCM Diclorometano DIC Diisopropilcarbodiimida DI PEA N, N-Diisopropiletilamina DMF N , N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo DMSZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen EC Células endoteliales ECM Matriz extracelular EDTA etilendiaminotetra-acetato ELISA Análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas eq . equivalente (s) Fe Fragmento de región constante de inmunoglobulina h umana G 1 FITC Isotiocianato de fluoresceína Fmoc 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo h hora HBTU 0-(Benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio-hexafluorofosfato Hepes ácido N-2-Hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico VI H virus de inmunodeficiencia humana HPLC cromatografía líquida de alta presión HRP peroxidasa de rábano picante LC/MS Cromatografía líquida - Espectrometría de masa m Múltiplos Me Metilo MES Ácido 2-(N-morfolino)-etanosulfónico min Minuto (n) mL Mililitro MTBE Éter metil-tert-butílico NMR Resonancia magnética nuclear NO Óxido nítrico OD Densidad óptica PBS Salina regulada con fosfato PMA Forbol 12-miristato 1 3-acetato PDR Retinopatía diabética PVP Polivinilpirrolidona PDGF Factor de crecimiento derivado de plaq ueta PIDA Diacetato de Yodobenceno RGD Arginina-giicina-aspartato RPE Epitelio pigmentado retiniano RPMI Medio desarrollado en el Roswell Park Memorial Institute RT Temperatura ambiente s Singulete tBu tert-Butilo TFA Ácido trifluoroacético TH F Tetrahidrofurano T!BS Tributilsilano TMB 3.3.5.5'-tetrametiletilenodiamina Tris Tris (hidroximetil)-aminometano TRITC Isotiocianato de tetrametilrodamina VEGF Factor de crecimiento vascular endotelial Se usaron los siguientes materiales y métodos en los ejemplos descritos. Solventes: Se usaron los solventes en la calidad asignada sin purificación adicional. Acetonitriio (clasificación gradiente, J .T. Baker) ; diclorometano (para síntesis, Merk Eurolab); éter dietílico (para síntesis Merck Eurolab); ? , ?-dimetilformamida (LAB, Merck Eurolab) ; dioxano (para síntesis, Aldrich); metanol (para síntesis, Merck Eurolab) . Agua: Milli-Q-Plus, Millipore, desmineralizada. Sustancias químicas: Fueron adquiridas en Advanced ChemTech (Bamberg , Alemania) , Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Alemania), Bachem (Heidelberg, Alemania) , J . T. Baker (Phillipsburg , Estados Unidos), Lancaster (MühIHeim/Main , Alemania) , Merck Eurolab (Darmstadt, Alemania), Neosystem (Strassburg, Frankreich), Novabiochem (Bad Soden, Alemania, ab 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Alemania) y Acros (Geel, Belgien, Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH , Schwerte, Alemania), Peptech (Cambridge, MA, Estados Unidos), Synthetech (Albany, O, Estados Unidos), Pharmacore (High Point, NC, Estados Unidos) , Anaspec (San José, CA, Estados U nidos) y se usaron en la calidad asig nada sin purificación adicional. Los artículos plásticos para las pruebas bioquímicas fueron adquiridos en Greiner Bio-one (Alemania), Nunc (Nalge Europe Ltd). Ejemplo 1 : Ester bencílico de ácido 2S,4R-4-carboximetoxi-2-(piridin-2-llaminometil)-pirrolidina-1 -carboxíl ico (1 ) La síntesis del compuesto de título se ilustra en la figura 1 . a) Síntesis de éster 1 -bencil-2-metílico de ácido 2S,4R-4-tert-butoxicarbonilmetoxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (2) Se suspendió 4.8 g (120 mmol) de NaH (60% en parafina) bajo Ar en 50 mL de TH F absoluto y se enfrió hasta 0 °C. Se disolvió 16.8 g (60 mmol) de Z-Hyp-O Me, en 100 mL de TH F absoluto, se añadió lentamente a la mezcla de la reacción y se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió 41 mL (278 mmol) de bromoacetato de tert- butilo a la suspensión, y se calentó la mezcla de la reacción hasta 55 °C con agitación durante 12 h. Después de la adición de 7.5 ml_ de THF/H20 (1:1), se secó la mezcla de la reacción con Na2S04 y se filtró el precipitado. Se eliminó el solvente en el evaporador y la mezcla de la reacción cruda se tomó en 200 ml_ de MeOH. Se eliminó el aceite de parafina. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo fue cromatografiado en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano. Rendimiento 12, 91 g (77%). NMR con 1H (DMSO-d6): d = 7.42-7.24 (m,5H), 5.09 (s, 2H), 4.96 (d, 1H, J= 9.6), 4.31 (dt, 1H, J= 16.1, 7.8), 4.18 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.54 (dt, 1H, J= 4.4, 11.7), 2.37 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). NMR con 13C (DMSO-d6) (señal parcial duplicada debido a rotámeros Cbz): d = 172.6(Cq), 172.3 (Cq), 169.4 (Cq), 154.1 (Cq), 153.5 (Cq), 136.7(Cq), 136.5 (Cq), 128.5 (CH), 128.4 (CH), 128.3 (CH), 127.9 (CH), 127.8 (CH), 127.5 (CH), 127.3 (CH), 80.8 (Cq), 77.63 (CH2), 76.8 (CH2), 69.2 (CH), 66.2 (CH2), 66.2 (CH2), 57.7 (CH2), 57.3 (CH2), 52.2 (CH2), 52.0 (CH2), 5.18 (CH), 35.8 (CH2), 34.9 (CH2), 27.7 (CH3). LCMS:m/z : 394.5[M+]. b) Síntesis de éster bencílico de ácido 2S,4R-4-tert-butoxicarbonilmetoxi-2-hidroximetil-pirrolid¡n-1 -carboxílico (3) 5g (12.71 mmol) de 2 se disolvieron en 70 mL de eOH y se añadió 10.08 g (266.91 mmol) de NaBH4 en pequeñas porciones durante un periodo de 6 h. Se agitó la mezcla de la reacción durante la noche y se eliminó el solvente en el evaporador. Se colocó la mezcla de la reacción en 150 mL de acetato de etilo y se extrajo con NaHC03 saturado y solución de NaCI. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y se eliminó el solvente en el evaporador. Rendimiento 2.85 g (58 %). NMR con 1H (DMSO-d6): d = 7.40-7.28 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.60-3.29 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). NMR con 13C (DMSO-d6) (señal parcial duplicada debido a rotámeros Cbz): d = 169.4 (Cq), 154.2 (Cq), 137.0 (Cq), 128.3 (CH), 127.7 (CH), 127.5 (CH), 127.4 (CH), 127.4(CH), 80.7(Cq), 77.6 (CH2), 77.0 (CH2), 67.4 (CH), 65.9 (CH2), 65.7 (CH2), 66.2 (CH2), 61.2 (CH2), 59.7 (CH), 57.8 (CH2), 57.2 (CH2), 52.4 (CH2), 52.0 (CH2), 27.7 (CH3). LCMS: m/z: 366.4 [M+]. c) Síntesis de éster bencílico de ácideo 2S,4R-4-tert-butoxicarbonilmetoxi-2-[(tert-butoxicarbonil-piridin-2-il-amino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico (4) 4 Se disolvió 7.2 g (1 9.8 mmol) de 3 y 44mL (31 7 mmol) de NEt3 en 300 mL de DCM/DMSO (v/v = 3/1 ) y se enfrió hasta 0 °C. Se le añadió 47.3g (297.2 mmol) de complejo S03-piridina y luego se agitó la mezcla de la reacción durante 40 min. Se eliminó el DCM en el evaporador y se vació la mezcla de la reacción cruda en 500 mL de acetato de etilo. Se extrajo la capa orgánica con H20, NaHC03 saturado y solución de NaCI. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y se eliminó el solvente en el evaporador. Se disolvió la mezcla de la reacción cruda en 500 mL de dicloroetano y 2.24 g (23.76 mmol) de 2-aminopiridina, y se le añadió 7.1 mL (29.78 mmol) de Ti(OiPr) . Después de 30 min se le añadió 29.4 g (138.6 mmol) de NaBH(OAc)3 y se agitó la reacción durante 4h. Se le añadió 10 mL de NaHC03 saturado, se secó la mezcla de la reacción con Na2S04 y se filtró el precipitado. Se eliminó el solvente en el evaporador y se colocó la mezcla de la reacción en 150 mL de TH F absoluto. Se le añadió 12.9 g (59.4 mmol) de (BocO)20 y 200 mg de DMAP. Después de 12 h de agitación a temperatura ambiente se le añadió 4.3 g (19.8 mmol) de (BocO)20 y 1 .7 mL (9.9 mmol) de DI PEA, y se agitó la mezcla de la reacción durante 12 h . Después de eliminar el solvente en el evaporador, se sometió el producto crudo a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano. Rendimiento 5.1 7 g (51 %) . NMR con 1 H (DMSO-d6): d = 8.29 (dd , 1 H, J= 3.9, 1 3.2), 7.70 (t, 1 H , J= 7.3), 7.46 (dd , 1 H, J = 4.4, 7.8) , 7.39-7.23 (m , 5H) , 7.1 0 (dd, 1 H, J = 4.9, 7.3), 5.05-4.84 (m , 2H) , 4.25-4.04 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.44 (t, 1 H , J = 12.2), 3.21 (dd , 1H, J= 4.9, 11.7), 1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 3H). NMR con 13C (DMSO-de) (señal parcial duplicada debido a rotámeros Cbz): d = 169.3 (Cq), 160.1 (Cq), 154.1 (Cq), 153.6 (Cq), 147.3 (CH), 137.0 (CH), 136.9 (Cq), 128.3 (CH), 127.7 (CH), 127.4 (CH), 120.4 (CH), 120.0 (CH), 80.7(Cq), 80.6 (Cq), 80.4 (Cq), 77.6 (CH), 77.0 (CH), 66.2 (CH2), 65.7 (CH2), 55.4 (CH), 54.9 (CH), 51.4 (CH2), 51.2 (CH2), 48.3 (CH2), 48.2 (CH2), 34.6 (CH2), 33.7(CH2), 27.7 (CH2), (CH3). LCMS: m/z : 542.4 [M+]. d) Síntesis de éster bencílico de ácido 2S,4R-4-carboximetoxi-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico (1 ) 400 mg (0.74 mmol) de 4 se disolvieron en 5 ml_ de TFA y se agitó durante 1H a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente en el evaporador y se secó el producto crudo por congelación usando 0.5M de HCI y ACN/H20.

Rendimiento 328 mg (105 %, sal HCI). NMR con 1H (DMSO-d6): d = 8. 87 (s, amplio, 1H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.17 (t, 1H, J= 8.8), 7.02-6.78 (s, 2H), 5.07 (m, 2H), 4.23-4.08 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.74-3.34 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). NMR con 3C (DMSO-de) (señal parcial duplicada debido a rotámeros Cbz): d = 171.5 (Cq), 171.3 (Cq), 154.9 (Cq), 154.5(Cq), 153.1(Cq), 152.9(Cq), 136.7(Cq), 136.5(C), 128.7 (CH), 128.6(CH), 128.3 (CH), 128.2 (CH), 127.7 (CH), 127.6 (CH), 127.3 (CH), 112.6 (CH), 111.9 (CH), 85.9 (CH), 77.2 (CH), 77.0 (CH), 66.0 (CH2), 65.5 (CH2), 55.0 (CH), 54.4 (CH), 51.8 (CH2), 49.8 (CH2), 46.2 (CH2), 44 (CH2), 34.2(CH2), 33.9 (CH2). LCMS: m/z : 386.3 [M+J. Ejemplo 2 Síntesis de éster bencílico de ácido 12S,14R,30S-4-{[2-Carboxi-2- (2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2- (piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1-carboxílico (5) Se preparó 17 mg (0.04 mmol) de 1 como en el ejemplo 1, se disolvió 14 mg (0.0409 mmol) de éster tert-butílico de ácido 3S-3-amino-2-(2,4,6trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico, 20 mg (0.0409 mmol) de HBTU y 16mL (0.12 mmol) de DIPEA, en 2 mL de DMF y se agitó durante 2h. Se eliminó el solvente en el evaporador y se purificó el producto crudo mediante HPLC. Se disolvió el producto en 2 mL de TFA y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente.

Después de la evaporación del TFA se secó el producto crudo por congelación usando ACN/H20. Rendimiento 14.4 mg (47 %, sal TFA) NMR con 1H (DMSO-d6): d = 8.59 (s, amplio, 1H) 7.94 (d, 1H, J= 8.8), 7.94 (s, amplio, 1H), 7.70 (t, 1H, J= 5.8), 7.35 (s, amplio, 3H), 7.31 (s, amplio, 2H), 7.11 (d, 1H, J= 9.2), 6.96 (s, 2H), 6.92-6.76 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.02 (t, 1H, J= 12.2), 4.11 (s, amplio, 2H), 3.88-3.35 (m, 8H) 2.52 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (m, 1H). NMR con 3C (DMSO-d6): d = 171.2 (Cq), 169.2 (Cq), 153.3 (Cq), 141.3 (Cq), 138.4 (Cq), 136.7 (Cq), 134.5 (Cq), 131.4 (CH), 128.4 (CH), 127.8 (CH), 127.5 (CH), 112.1 (CH), 77.2 (CH), 73.2 (CH2), 67.5 (CH2), 66.4 (CH2), 66.1(CH2), 55.0 (CH), 54.3 (CH), 51.6 (CH2), 44.0 (CH2), 22.5 (CH3), 20.3 (CH3). LCMS: m/z: 654.6 [M+]. Ejemplo 3: Síntesis de éster bencílico de ácido 12S,14R,30S-4-(2-{[2-tert-butoxiearbonil-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil-tert-butoxicarbonil-amino)-2-(tert-butoxicarbonil)-etil]-amino}-2-oxo-etoxi)-2-[(tert-butoxicarbonil-piridin-2-il-amino)-metll]-p¡rrolidin-1 -carboxílico (6) 6 Se preparó 3 g (7.1 mmol) de 1 como en el ejemplo 1, se disolvió 2.67g (7.8 mmol) de éster tert-butílico de ácido 3S-3-amino- 2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico, 3.26 g (7.8 mmol) de HBTU y 4.5 mL (31.2 mmol) de DIPEA en 50 mL de DMF y se agitó durante 2.5 h. Se eliminó el solvente en el evaporador y se colocó el producto crudo en 600 mL de acetato de etilo. Se extrajo la capa orgánica con NaHC03 saturado y solución de NaCI, se secó con Na2S04 y se eliminó el solvente en el evaporador. Se colocó la mezcla de la reacción en 100 mL de THF absoluto. Se le añadió 2.77g (59.4 mmol) de(BocO)20 y DMAP. Después de 3 días a temperatura ambiente, se le añadió 0.92g (4.2 mmol) de(BocO)20 adicionales, y después de 1 día, se le añadió 1.84 g (8.5 mmol) de (BocO)20 y se agitó durante 24 h. Se eliminó el solvente en el evaporador y se colocó el producto crudo en 500 mL de acetato de etilo. Se extrajo la capa orgánica con NaHC03 saturado y solución de NaCI, se secó con Na2S04 y se eliminó el solvente en el evaporador. Se sometió el producto crudo a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano. Rendimiento 3.11 g (48 %). NMR con H (DMSO-d6): d = 8.27 (dd, 1H, J= 3.4, 13.2), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.44 (t, 1H, J= 5.8), 7.38-7.227.07 (m, 3H), 5.03 (dd, 1H, J= 5.3, 7.8), 4.99-4.82 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.51 (dd, 1H, J= 12.2, 21.9), 3.21 (dd, 1H, J = 4.4, 11.2), 2.54 (s, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.39 (s, 21H), 1.28 (s, 9H). NMR con 13C (DMSO-d6): d = 169.2 (Cq), 166.6 (Cq), 162.2 (Cq), 153.5 (Cq), 150.2 (Cq), 147.2 (CH), 143.1 (CH), 140.0 (CH), 131.7 (CH), 128. 2 (CH), 127.6 (CH), 127.4 (CH), 127.3 (CH), 84.3 (Cq), 82.16 (Cq), 80.6 (Cq), 80.4 (Cq), 77.6 (CH2), 73.5 (CH), 67.8 (CH2), 66.0 (CH), 65.8 (CH), 57.8 (CH2), 55.4 (CH), 35.7 (CH2), 30.7 (CH2), 27.7 (CH3), 27.4 (CH3), 27.3 (CH3), 22.4 (CH3), 20.5 (CH3). LCMS: m/z : 910.6 [M+]. Ejemplo 4: Síntesis de éster butílico de ácido 2S,4 ?,20S-3-[tert- butoxicarbonil-(2-{5-[(tert-butoxiearbonil-piridin-2-il-amino)-metil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetil)-amino]-2-(2,4,6-trimetil-benceno-sulfonilamino)-propiónico (7) 1.3 g (1.42 mmol) de 6, preparado como en el ejemplo 3, se disolvieron en 25 mL de isopropanol y se añadió 130 mg Pd (10 % sobre carbón). Se agitó la mezcla de la reacción bajo atmósfera de H durante 12 h, se filtró sobre Celite y se eliminó el solvente en el evaporador. Se sometió el producto crudo a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/MeOH. Rendimiento 820 mg (74 %). NMR con H (DMSO-d6): d = 8.27 (dd, 1H,J= 0.9, 4.9), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J= 8.3), 7.07 (m, 3H), 5.02 (dd, 1H, J= 4.9, 8.3), 4.03 (m,1H), 3.92-3.62 (m, 7H), 3.43 (t, 1H, J= 6.8), 2.80 (d, 2H, J= 2.9), 2.53 (s, 6H), 1.84 (dd, 1H, J= 7.3, 14.2), 1.40 (s, 21H), 1.28 (s, 9H). NMR con 13C (DMSO-d6): d = 169.6 (Cq), 166.7 (Cq), 154.3 (Cq), 153.5 (Cq), 150.2 (Cq), 147.3 (CH), 143.1 (Cq), 140.0 (Cq), 137.2 (CH), 133.6 (Cq), 131.7 (CH), 120.4 (CH), 119. 9 (CH), 84.3 (Cq), 82.2 (Cq), 80.8 (CH), 80.3 (Cq), 67.5 (CH2), 59.7 (CH2), 57.9 (CH), 55.9 (CH), 51.3 (CH2), 50.4 (CH2), 35.9 (CH2), 27.8 (CH3), 27.5 (CH3), 27.3 (CH3), 22.4 (CH3), 20.5 (CH3). LC S: m/z : 778.6 [M+]. Ejemplo 5: Síntesis de éster bencílico de ácido 2S,4 ?,20S-4-[(2-amino-2-tert- butoxicarbonil-et¡lcarbamoil)-metoxi]-2-[(tert-butoxicarbonil-p¡ridin-2-il-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico (8) 2.58 g (6.12 mmol) de 1, como se preparó en el ejemplo 1, 2.34 g (6.12 mmol) de éster tert-butílico de ácido 3S-3-Amino-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiónico, 2.55g (6.73 mmol) de HBTU y 4.2 mL (24.5 mmol) de DIPEA, se disolvieron en 40 mL de DMF y se agitó durante 2.5 h a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente al vacío y se colocó el producto crudo en 600 mL de acetato de etilo. Se extrajo la capa orgánica con NaHC03 saturado y solución de NaCI, se secó con Na2S04 y se eliminó el solvente en el evaporador. Se colocó la mezcla de la reacción en 70 ml_ de THF absoluto. Se añadió 5.34 g (24.5 mmol) de (BocO)20, 150 mg (1.22 mmol) de DMAP y 1.28 (12.24 mmol) de DIPEA. Después de 12h a temperatura ambiente, se añadió 2.67 g (12.2 mmol) de (BocO)20 y 150 mg (1.22 mmol) de DMAP, y se agitó durante 12 h adicionales a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente en el evaporador y se vació el producto crudo en 500 mL de acetato de etilo. Se extrajo la capa orgánica con NaHC03 saturado y solución de NaCI, se secó con Na2S04 y se eliminó el solvente en el evaporador. Se sometió el producto crudo a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano. Se disolvió el producto en 25 mL de DCM absoluto y se le añadió 1.6 g (18.4 mmol) de morfolina, y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente y se colocó la mezcla de la reacción en MeOH. Se filtró el precipitado y se eliminó el solvente en el evaporador. Se sometió el producto crudo a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano. Rendimiento 588 mg (15 %). NMR con 1H (DMSO-d6): d = 8.31 (dd, 1H, J= 3.4, 12.7), 7.70 (tm, 1H, J= 8.3), 7.55 (t, 1H, J= 5.4), 7.46 (tm, 1H, J= 6.3), 7.39-7.23 (m, 6H), 7.10 (ddd, 1H, J= 1.0, 4.9, 7.3), 5.05-4.81 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 3H), 3.81 (d, 2H, J = 2.0), 3.50 (ddm, 2H,J= 12.2, 20.0), 3.33 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.17 (m,1H), 1.97 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H). NMR con 13C (DMSO-d6): (señal parcial duplicada debido a rotámeros Cbz): d = 173.1 (Cq), 168.8 (Cq) , 1 54.0 (Cq), 1 53.9 (Cq), 153.5 (Cq), 147.3 (CH), 137.2 (CH), 1 37.0 (C H) , 1 36.8 (Cq), 128. 3 (CH), 127.7 (CH), 127.4 (CH), 120.0 (CH), 80.6 (Cq), 80. 4 (Cq), 80. 2 (Cq), 77.6 (CH), 77.1 (CH) , 67.8 (CH2), 66.0 (CH2), 65.7 (CH2) , 55.4 (CH2), 55.0 (CH2), 54.1 (CH) , 51 .1 (CH2) , 50.8 (CH2) , 48.3 (CH2) , 42.2 (CH2) , 27.8 (CH) , 27.6(CH3). LCMS: m/z : 628.3 [M+]. Ejemplo 6: Producción de áster tert-butílico de ácido 2S,4/?,20S-3-[tert- butoxi carbón i l-(2-{5-1 (tert-butoxicarbonil-piridin-2-il-amino)- metil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetil)-amino]-2-(2,4,6-trimetil- ben cen os ulfon i lam ino) -propión ico (7) Comenzando a partir de la síntesis de éster tert-butílico de ácido 2S,4R,20S-3-[tert-butoxicarbonil-(2-{5-[(tert-butoxicarbonil-piridin-2-il-amino)-metil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetil)-amino]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico (7) como se preparó en el ejemplo 4, se sintetizaron diversos derivados de él de acuerdo con los siguientes procedimientos. El esquema de la reacción se muestra en la Fig . 2. Procedimiento A: 1 5 mg (0.01 9 mmol) de 7 como se preparó en el ejemplo 4, y 7 mL (0.039 mmol) de DIPEA, se disolvieron en 300 mL de DCM y se enfriaron hasta 0 °C. Se le añadió 0.057 mmol de CIS02-R o CICO-R, disuelto en 200 mL de DCM, y se agitó durante 2 h bajo calentamiento lento hasta temperatura ambiente. Se eliminó el solvente en el evaporador y se le añadió al producto crudo 300 mL de TFA. Después de 4 h a temperatura ambiente se eliminó el solvente en el evaporador. Se purificó el producto crudo mediante HPLC y se secó por congelación usando ACN/H20. Procedimiento B: 15 mg (0.01 9 mmol) de 7 como se preparó en el ejemplo 4, y 7 mL (0.039 mmol) de DIPEA se disolvieron en 300 mL de DCM . Se añadió 0.057 mmol de OCN-R o SCN-R, disuelto en 200 mL de DCM, y se agitó durante 2 h a 40 °C. Se eliminó el solvente en el evaporador y se le añadió al producto crudo 300 mL de TFA. Después de 4 h a temperatura ambiente, se eliminó el solvente en el evaporador. Se purificó el producto crudo mediante HPLC y se secó por congelación usando ACN/H20. Procedimiento C: 1 5 mg (0.019 mmol) de 7 como se preparó en el ejemplo 4, y 7 mL (0.039 mmol) de DI PEA, se disolvieron en 500 mL de DCM. Se le añadió 0.057 mmol de Cl-R, Br-R o l-R y se agitó durante 12 h a 40 °C. Se eliminó el solvente en el evaporador y se le añadió al producto crudo 300 mL de TFA. Después de 4h a temperatura ambiente se eliminó el solvente en el evaporador. Se purificó el producto crudo mediante H PLC y se secó por congelación usando ACN/H20. Ejem plo 7: Síntesis de ácido 2S,4R,20S-3-{2-[1 -fenilacetiI-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfoni lamino) -propión ico (9) Procedimiento A (véase el ejemplo 6): Se disolvió 15 mg (0.019 mmol) de 7 y 7 mL (0.039 mmol) de DIPEA en 300 mL de DCM y se enfrió hasta 0 °C. Se le añadió 4.6 mg (0.057 mmol) de cloruro de fenil-acetilo disuelto en 200 mL de DCM, y se agitó durante 2 h bajo calentamiento lento, hasta temperatura ambiente. Se eliminó el solvente en el evaporador y se le añadió 300 mL de TFA al producto crudo. Después de 4h a temperatura ambiente se eliminó el solvente en el evaporador. Se purificó el producto crudo mediante HPLC y se secó por congelación usando ACN/H20. Rendimiento 8.9 mg (61 %, sal de TFA). NMR con 1H (DMSO-d6): d = 8.67 (s, amplio, 1H), 8.03-7.86 (m, 3H), 7.73 (t, 1H, J= 5.4), 7.34-7.09 (m, 6H), 6.97 (s, 2H), 6. 86 (t, 1H,J = 6.8), 4.28-3.36 (m, 9H), 3.18 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m,1H), 1.26 (m, 1H). LCMS: m/z : 638.5 [M+]. Se debe tener en cuenta que de acuerdo con el procedimiento descrito aquí cualquiera de los compuestos 13 hasta 65, tal como se especifican en la tabla 1 de este documento, puede ser sintetizado. Ejemplo 8: Producción de éster bencílico de ácido 2S,4R,20S-4-[(2-amino-2- tert-butoxicarbonil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-[(tert-butoxicarboni l- piridin-2-ii-amino)-metii]-pirroiidi na-l-carboxilico (8) Comenzando a partir de éster bencílico de ácido 2S,4R,20S-4- [(2-amino-2-tert-butoxicarbonil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-[(tert- butoxicarbonil-piridin-2-il-amino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxíiico (8) , como se preparó en el ejemplo 5, se sintetizaron diversos derivados de él de acuerdo con los siguientes procedimientos. Se muestra el esquema de la reacción en Fig. 3. Procedimiento A 15 mg (0.0318 mmol) de 8, y 1 6 mL (0. 0954 mmol) de DIPEA se disolvieron en 300 mL de DCM y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió 0.0954 mmol de CIS02-R o de CICO-R, disuelto en 200 mL de DCM , y se agitó durante 2 h bajo calentamiento lento hasta temperatura ambiente. Se eliminó el solvente en el evaporador y se le añadió 300 mL de TFA al producto crudo. Después de 4h a temperatura ambiente se eliminó el solvente en el evaporador. Se purificó el producto crudo mediante HPLC y se secó por congelación usando ACN/H20. Procedimiento B Se disolvió 15 mg (0.0318 mmol) de 8, y 16 mL (0.0954 mmol) de DI PEA en 300 mL de DCM. Se añadió 0.0954 mmol OCN-R o SCN-R, disuelto en 200 mL de DCM , y se agitó durante 2 h a 40 °C. Se eliminó el solvente en el evaporador y se le añadió 300 mL de TFA al producto crudo. Después de 4h a temperatura ambiente se eliminó el solvente en el evaporador. Se pu rificó el producto crudo mediante HPLC y se secó por congelación usando ACN/H20. Procedimiento C 15 mg (0.031 8 mmol) de 8 y 16 mL (0.0954 mmol) de D IPEA se disolvieron en 500 mL DCM. Se añadió 0.0954 mmol de Cl-R, Br-R o 1- R y se agitó durante 1 2 h a 40 "C. Se eliminó el solvente en el evaporador y se le añadió 300 mL de TFA al producto crudo. Se purificó el producto crudo mediante HPLC y se secó por congelación usando ACN/H20. Ejemplo 9: Síntesis de éster bencílico de ácido 2S,4 ,20S-4-[(2-bencenosulfonilam ino-2-carboxi-etilcarbamoil)-metoxil-2-(piridin- 2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico (10) Procedimiento A (véase el ejemplo 8) : Se disolvió 1 5 mg (0.031 8 mmol) de 8 y 16 mL (0.0954 mmol) de DI PEA en 300 m L DCM y se enfrió hasta 0 °C. Se le añadió 16.8 mg (0.0954 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo, disuelto en 200 mL de DCM , y se agitó durante 2 h bajo calentamiento lento hasta temperatura ambiente. Se eliminó el solvente en el evaporador y se le añadió al producto crudo 300ml_ de TFA. Después de 4 h a temperatura ambiente se eliminó el solvente en el evaporador. Se purificó el producto crudo mediante HPLC y se secó por congelación usando ACN/H20. Rendimiento 10.7 mg (46 %, sal TFA). NMR con 1H (DMSO-d6): d = 8.25 (s, amplio, 1H), 8. 18 (d, 1H, J= 8.3), 7.98-7. 67 (m,5H), 7.67-7. 48 (m, 4H), 7.35 (m, 6H), 7.02 (dm, 1H,J= 8.3), 6.81 (tm,1H, J = 5.9), 5.08 (s, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.95-3.34 (m, 6H), 3.14 (m, 1H), 2.17 (m,1H), 1.91 (m, 1H). LCMS: m/z 612.5 [ +]. Debe tenerse en cuenta que de acuerdo con el procedimiento descrito aquí, cualquiera de los compuestos 66 hasta 128 especificados en la tabla 1 de este documento, puede ser sintetizado. Ejemplo 10: Síntesis de derivados de 11 La figura 4 muestra un esquema de reacción para la síntesis de derivados de éster bencílico de ácido 2S,4/?-4-carboximetoxi-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico (1) comenzando a partir de éster bencílico de ácido 2S,4f?-4-tert-butoxicarbonilmetox¡-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (2) para dar derivados de 11. La síntesis de los derivados de 11 se realizó usando un procedimiento modificado (sin utilizar grupos protectores Boc) a partir de la síntesis de 4, 1 y 5, y se purificó por HPLC. Debe tenerse en cuenta que de acuerdo con el procedimiento descrito aqu í, cualquiera de los compuestos 129 hasta 148 especificados en la tabla 1 de este documento, puede ser sintetizado. Ejemplo 1 1 : Síntesis en fase sólida de derivados de 1 2 La figura 5 muestra un esquema de reacción para la síntesis en fase sólida empleando áster bencílico de ácido [2S.4R-4- carboximetoxi-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico (1 ) para dar derivados de 12. Los derivados de 1 2 se sintetizaron mediante síntesis de péptido en fase sólida estándar, usando tritilo-resina y se purificó mediante H PLC. Debe tenerse en cuenta q ue de acuerdo con el procedimiento descrito aquí, cualquiera de los compuestos 149 hasta 1 57 especificados en la tabla 1 de este documento, puede ser sintetizado. También es posible usar derivados de los materiales iniciales 1 , 3, 8 y 7 en los ejemplos 6, 8, 10 y 1 1 para dar otros derivados de los compuestos descritos en la tabla 1 , usando los procedimientos descritos. Estos cambios menores en los materiales iniciales 1 , 3, 8 y 7, pueden ser realizados por cualquier persona conocedora de la técnica, más particularmente por cualquier químico orgánico. Ejemplo 12: Caracterización biológica de ios compuestos 1 . Análisis de unión al receptor de integrina Se determinaron los valores de la IC50 de inhibidores seleccionados usando estudios ELISA competitivos por inhibición de la unión de integrina al ligando más activo de la integrina. Las concentraciones óptimas de integrina y ligando fueron seleccionadas de estudios de unión ELISA con concentraciones variables de ambos para obtener la tasa de ruido óptima en la señal para estudios posteriores. Se realizaron estudios de IC50 con concentración fija de ligando e integrina, y una dilución en serie del inhibidor. Se midieron las placas con un lector SpectraMax Plus (Molecular Devices) . Las curvas de inhibición resultantes fueron analizadas usando el software SoftMaxPro 4.0, el punto que cambia describe el valor de la IC50. La Fibronectina y la Vitronectina se adquirieron en Sigma, el fibrinógeno en Calbiochem . (EM D Biosciences, Darmstadt, Alemania). La fusión Fe del dominio extracelular de la integrina alfa5beta1 fue expresada y purificada como se describe en (Coe, 2001 , J BC, 276, 35854). Las integrinas alfavbeta3 y alfavbeta5 se adquirieron en Chemicon (Chemicon Europe, Alemania) y alfal lbbeta3 en Kordia (Kordia Life Science, Leiden , Países Bajos) . 1 .1 . Análisis de unión alfa5beta1 -Fibronectina. Se diluyó fibronectina con regulador de recubrimiento (15 mM de Na2C03, 35 mM de NaHC03, pH 9.6) y se recubrió con 1 00 µ?/Gß?ß??????? a placas Nunc-lmmuno maxisorp (Nalge Nunc Europe Ltd) durante la noche a 4 °C. Después de desechar la solución de recubrimiento, se lavaron las placas 3 veces con regulador de pH 1 (25 mM de Tris, pH 7.6, 1 50 mM de NaCI , 1 mM de MnCI2, 1 mg/mL de BSA) y se bloqueó con 100 µ? de gel regulador bloqueador de pH (3 % de BSA en PBS , 0.1 % de Tween20) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar las placas bloqueadas (3 veces) con regulador de pH 1 , se añadió integrina (50 µ?_) y cualquier inhibidor (dilución en serie en regulador de pH 1 ) o regulador de pH 1 (50 µ?_) a los receptáculos, y se incubaron durante una hora a temperatura ambiente. Luego se lavaron las placas (3 veces) con regulador de pH 1 y se incubaron con 100 µ?_ de conjugado de anticuerpo H RP - anti Fe humano (Sigma-Aldrich , Taufkirchen , Alemania) en regulador de pH 1 durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de pasos de lavado adicionales (3 veces) con regulador de pH 1 , se añadió 50 µ?_ de solución de sustrato TMB para HRP (Seramun, Alemania) a los receptáculos. Se detuvo el revelado de color después de 3 a 5 minutos con 50 µL· de H2S04 1 M. Se midió el color revelado a 450 nm y se analizó como se describió anteriormente. 1 .2 Análisis de unión a vitronectina 1 .2.1 . alfavbeta3 Se diluyó Vitronectina con regulador de pH (1 5 mM de Na2C03, 35 mM de NaHC03, pH 9.6) y se recubrió con 1 00 µ?/Gß?ß??????? a placas Nunc-lmmuno maxisorp durante la noche a 4 °C. Después de desechar la solución de recubrimiento, se lavaron las placas 3 veces con regulador de pH 1 (25 mM de Tris, pH 7.6, 1 50 mM de NaCI, 1 mM de MnCI2, 1 mg/mL BSA) y se bloqueó con 1 00, µ?. de regulador bloqueador de pH (3% BSA en PBS, 0.1 % de Tween 20) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar las placas bloqueadas (3 veces) con regulador de pH 1 , se añadió integrína alfavbeta3 (50 µ?_) y cualquier inhibidor (dilución en serie en regulador de pH 1 ) o regulador de pH 1 (50, µ?.) a los receptáculos, y se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Luego se lavaron las placas (3 veces) con regulador de pH 1 y se incubaron con 1 00 µ? de anticuerpo anti-avbeta3 (Pharmingen , BD Bioscience Europe) en regulador de pH 1 durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavaron las placas (3 veces) con regulador de pH 1 y se incubaron durante 1 hora con 100 µ?_ de anticuerpo secundario (conjugado anti-ratón-HRP, Sigma) en regulador de pH 1 . Después de un paso de lavado adicional (3 veces) con regulador de pH, se añadió 150 µ? de solución sustrato TMB para HRP (Seramun) a los receptáculos. Se detuvo el revelado de color a los 3-5 minutos con 50 µ?_ de H2S04 1 M. Se midió el color revelado a 450 nm y se analizó como se describió anteriormente. 1 .2.2. alfavbeta5 Se diluyó Vitronectina con regulador de pH (1 5 mM de Na2C03, 35 mM de NaHC03, pH 9.6) y se recubrió con 50 µ?/Gß?ß??????? a placas Nunc-lmmuno maxisorp durante la noche a 4 °C. Después de desechar la solución de recubrimiento, se lavaron las placas 3 veces con regulador de pH 1 (25 mM de Tris, pH 7.6, 1 50 mM de NaCI, 1 mM de MnCI2, 1 mg/mL de BSA) y se bloqueó con 1 00 µ?_ de regulador bloqueador de pH (3 % de BSA en PBS , 0.1 % de Tween 20) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar las placas bloqueadas (3 veces) con regulador de pH 1 , se añadió integrina alfavbeta5 (25 µ?_) y cualquier inhibidor (dilución en serie en regulador de pH 2: 25 mM de Tris, pH 7.6, 1 50 mM de NaCI, 1 mM de MnCI2, 1 mM de MgCI2, 1 mM de CaCI2, 1 mg/m L de BSA, 0.05 % de Tween 20) o regulador de pH 2 (25 µ?_) a los receptáculos, y se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Luego se lavaron las placas (3 veces) con regulador de pH 2 y se incubaron con 50 µ?_ de anticuerpo anti-alfavbeta5 (Chemicon) en regulador de pH 2 durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavaron las placas (3 veces) con regulador de pH 2 y se incubó durante 1 hora con 50 µ?. de anticuerpo secundario (conjugado anti-ratón-HRP, Sigma) en regulador de pH 2. Después de un paso de lavado adicional (3 veces) con regulador de pH 2, se añadió 50 µ?_ de solución sustrato TMB para HRP (Seramun) a los receptáculos. Se detuvo el revelado de color a los 3-5 minutos con 50 µ?_ de H2S04 1 M . Se midió el color revelado a 450 nm y se analizó como se describió anteriormente. 1 .3. ensayo de unión alfal l bbeta3-Fibrinógeno. Se diluyó Fibrinógeno con regulador de pH de recubrimiento (15 mM de Na2C03, 35 mM de NaHC03, pH 9.6) y se recubrió con 100 µ?-Jreceptáculo a placas Nunc-lmmuno maxisorp durante la noche a 4 °C. Después de desechar la solución de recubrimiento, se lavaron las placas 3 veces con regulador de pH 1 (25 mM de Tris, pH 7.6, 1 50 mM de NaCI , 1 mM de MnCI2, 1 mg/mL de BSA) y se bloqueó con 1 00 µ?_ de regulador bloqueador de pH (3 % de BSA en PBS 0.1 % de Tween 20) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar las placas bloqueadas (3 veces) con regulador de pH 1 , se añadió integrina aifal lbbeta3 (50 µ?_) y cualquier inhibidor (dilución en serie en regulador de pH 3,25 mM de Tris , pH 7.6, 150 mM de NaCI, 1 mM de M nCI2, 1 mg/mL de BSA 1 mM de MgCI2, 1 mM de CaCI2 l) o regulador de pH 3 (50 ) se añadió a los receptáculos y se incubó du rante uña hora a temperatura ambiente. Luego se lavaron las placas (3 veces) con regulador de pH 3 y se incubaron con 1 00 µ?_ de anticuerpo anti-alfal lbbeta3 (anti CD41 b, Pharmingen) en regulador de pH 3 durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavaron las placas (3 veces) con regulador de pH 3 y se incubó durante 1 hora con 100 µ?_ de anticuerpo secundario (conjugado anti-ratón-H RP, Sigma) en regulador de pH 3. Después de pasos de lavado adicionales (3 veces) con regulador de pH 3, se añadió 50 µ?_ de solución sustrato TM B para H RP (Seramun) a los receptáculos. Se detuvo el revelado de color a los 3-5 minutos con 50 µ!_ de H2S04 1 M . Se midió el color revelado a 450 nm y se analizó como se describió anteriormente. Los resultados de diversos ensayos realizados en algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se ilustran como valores de IC50 en la tabla 2. Tabla 2 Valores de IC50 de compuestos seleccionados con diferentes integrínas.

IC50 de IC50 de IC50 de IC50 de N° de alfa5beta1 alfavbeta3 alfavbeta5 alfabllbbeta3 Compuesto en nM en nM en nM en nM 5 3.7 11.6 230 9000 71 2.4 -30,000 >50,000 >50,000 44 5.8 - - - 38 11.9 - - - 20 6.6 - - - 15 11.3 - - - 25 18.1 - - - Tabla 3 Actividades de unión de compuestos seleccionados a la integrina alfa5beta1 determinadas de acuerdo con el método descrito en la sección 1.1. anterior. Basándose el las actividades de unión, los diversos compuestos descritos aquí pueden ser agrupados como sigue: Grupo A: menos de 10 nM Grupo B: entre 10 nM y 500 nM Grupo C: más de 500 nM N° de Compuesto Grupo 5 A 15 B N° de Compuesto Grupo 18 B 20 A 25 B 31 A 35 B 36 B 38 B 41 A 10 44 A 61 B 63 C 69 C 71 A 15 74 B 80 B 81 C 82 C 86 C 20 90 A 91 A 92 A 96 A 25 N° de Compuesto Grupo 97 A 104 B 106 B 117 A 118 A 126 C 127 B 130 C 135 C 148 A 150 C 152 C 2. Análisis de inhibición celular 2.1. Análisis de adhesión celular con K562 Se obtuvieron células K562 de eritroleucemia de la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares GmbH (DMSZ, Braunschweig, Alemania). Se cultivaron las células en medio RPMI que contenía 10% de suero fetal de ternera, 2 mM de glutamina y 100 U/mL de penicilina-estreptomicina (todos de Biochrom AG, Alemania). Se realizaron análisis de adhesión celular en placas de 96 receptáculos Nunc-lmmuno maxisorp. Las placas se recubrieron durante 1 h a 37 °C con alícuotas de 100 µ?_ de fibronectina (10 µg/mL· en salina regulada con fosfato, fragmento de 120 kDa, Chemicon Europe, Alemania), luego se bloquearon con 10 mg/mL de BSA desnaturalizada por calor en regulador fosfatado durante 30 minutos. Se resuspendieron células K562 en 4 x 106 células/mL en 150 mL de NaCI, 25 mM de Hepes, 2 mM de EDTA, pH 7.4, y se incubaron durante 30 min a 37 °C. Como un paso siguiente se lavaron las células dos veces con el mismo regulador de pH. Luego se añadieron a alícuotas de 100 µ?_ del mismo regulador con adición de 4 mM de MgCI2, 100 mM de PMA y diferentes concentraciones de compuestos. Estas muestras fueron preincubadas durante 30 minutos a 37 °C. Después de esto, se transfirieron alícuotas de 100 µ?_ a los receptáculos para microtitulación y se dejó que las células se adhirieran al sustrato durante 30 min a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de C02. Para determinar el valor de referencia para una unión de 100 % , se inocularon células en receptáculos recubiertos con poli-L-Lisina (solución al 0.01 %), y para la detección de unión mínima, se inocularon células en receptáculos sin recubrimiento. Luego se fijaron células adherentes mediante adición de glutaraldehído al 5% (100 µ?/Gß?ß???????) durante 30 min a temperatura ambiente. Después de tres pasos de lavado con regulador fosfatado, se tiñeron las células con violeta cristal (0.1% en 200 mM de regulador MES, pH 6.0), durante 1 h a temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de tinte mediante tres lavados con regulador fosfatado, y se solubilizó el colorante de unión con 100 µ?_ de ácido acético al 10% . Luego se midió la absorbancia de cada receptáculo a 570 nm usando el lector SpectraMax Plus. Cada muestra fue sometida a ensayo por cuadruplicado, y se sustrajo la unión mínima de todas las mediciones. El resultado se ilustra en la figura 6. Como se puede tomar a partir de la figura 6, el compuesto 71 y otros compuestos del grupo de actividad A son activos significativamente para inhibir la adhesión celular en el ensayo descrito anteriormente en 0.5 µ?. 3. Estudios in vivo 3.1 . Angiogénesis retiniana fisiológica en ratas neonatas. Las ratas nacen con una retina completamente avascular, con desarrollo vascular retiniano fisiológico de una manera centrípeta dentro de las primeras dos semanas de vida. El día P6 después del nacimiento, aproximadamente 65% está vascularizado fisiológicamente, con vascularización completa en P1 0-14. Se usaron ratas Sprague Dawley de acuerdo con un procedimiento de conformidad con la declaración sobre el uso de animales en investigación oftálmica de la Association for Research in Vision and Ophtalmology. Se tomaron los cachorros de rata dentro de las 24 horas de nacidos, y se inyectaron intravítreamente en P1 con 3 de compuesto seleccionado disuelto en salina. La misma inyección se repitió en P3. Los controles incluyen vehículo inyectado, así como también ojos no inyectados. Los animales se sacrificaron por decapitación en P6. Al ser sacrificados , se enuclearon los ojos y se fijaron en formalina regulada fosfatada al 1 0% (Fisher Scientific) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se disecaron las retinas y se fijaron posteriormente en metanol durante 10 minutos a -20 °C. Se lavaron las retinas con 1 % de Tritón X-100 en PBS y se incubaron durante la noche con una solución 1 /100 de lecitina de griffonia simplícifolia conjugada con TRITC (Sigma-Aldrich) en 1 % de Tritón X-1 00 en PBS. Después de lavar con PBS, se montaron las retinas en plano, se observaron y se fotografiaron con un microscopio epifluorescente (Nikon) y se tomaron imágenes con una cámara digital (Act1 ). Se calculó el porcentaje de área total vascularizada como un porcentaje del área vascularizada sobre el área superficial total (Adobe-Photoshop) . Los resultados se representan en la figura 7. Bajo la influencia del compuesto 5, se redujo sustancialmente la angiogénesis retiniana comparada con el ojo tratado con vehículo y el ojo no tratado. 3.2. Angiogénesis corneana en ratones. I nducción de neovascularizacíón en la córnea: Se anestesió a ratones de 1 mes de edad (C57) con una mezcla de Rompun y Ketanest. Para la anestesia local de los ojos se usó Novesina (0.4 %, Novartis). Se indujo la neovascularizacíón mediante la aplicación de 2 µ? de NaOH 0.15 M a la córnea de cada ratón , y se raspó el epitelio corneal y límbico con un cuchillo corneal Tooke (Arista Surgical Supply, New York). Para prevenir la infección , se trataron los ojos con ungüento antibiótico. Tratamiento: 7-1 0 días después de la inducción de la neovascularizacón, se implantaron bombas mini-osmóticas (Alzet modelo 2001 , Alza Corporation , Mountain View CA) intraperitonealmente. A los ratones se les implantó bombas que conten ían el compuesto de prueba o vehículo, respectivamente. La tasa de bombeo fue de 1 .0 µ?_/? . Se llevó a cabo el tratamiento durante 7 días. Visualización de vasos: Al final del experimento, los ratones fueron sometidos a eutanasia usando C02. Se montaron en plano las córneas y se tiñeron con anticuerpo FITC-anti-CD31 para células endoteliales. Luego se fijaron las córneas durante 20 min en acetona enfriada con hielo (100%). Después de lavar de 2 a 3 veces con PBS , se incubaron las córneas durante la noche a 4 °C con anticuerpos acoplados con fluorescencia (FITC-anti-CD31 (558738, BD Pharmingen) en PBS con BSA al 2%). Después de la incubación , se lavaron las córneas durante 5 a 1 0 min en PBS y se embebieron en medio de montaje (Sigma). Se cuantificó la neovascularización corneal usando microscopio fluorescente y software para digitalización (Zeiss Improvisation Open Lab, N I H Image). Los compuestos del grupo A de actividad son capaces de inhibir significativamente la neovascularización corneal en ratones. 3.3. Angiogénesis retiniana inducida por oxígeno en ratas Animales: Se usaron ratas Sprague Dawley de acuerdo con un procedimiento de conformidad con la declaración sobre el uso de animales en investigación oftálmica de la Association for Research in Vision and Ophtalmology. Se expuso a cachorros de rata a 8 ciclos de hiperoxia (80 % de 02, 21 h), hipercapnia (10% de C02) e hipoxia (8 % de 02, 1 h) con un retorno gradual hasta 80 % de 02, desde P1 hasta P8 (Modificación del modelo de Holmes y coinvestigadores: Holmes, 1 996. Curr Eye Res 1 5, 403, Holmes, 1997. Cu rr Eye Res 16, 725). Las ratas fueron regresadas al aire ambiental y se evaluó la neovascularización en P 13, después de 5 d ías de isquemia relativa.

Administración de fármaco: Se inyectó a cachorros de rata durante la fase isq uémica que sigue a la exposición al oxígeno. Se inyectó a los cachorros de rata con 5 µL· de compuesto de prueba (en el ojo derecho, y veh ículo en el ojo izquierdo en P9 y P1 1 ), y se sacrificaron en P1 3. Cuantificación de neovascularización intravítrea: Después del sacrificio, se enuclearon los ojos y se fijaron en formalina fosfatada regulada al 1 0% (Fischer Scientific) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se disecaron las retinas y se fijaron posteriormente en metanol durante 1 0 min a -20 °C. Se lavaron las retinas con 1 % de Tritón X-1 00 en PBS y se incubaron durante la noche con una solución 1 /1 00 de lectina de griffonia simplicifolia conjugada con TRITC (Sigma-Aldrich) en 1 % de Tritón X-100 en PBS. Después de lavar con PBS, se montaron las retinas en plano, se observaron y se fotografiaron con un microscopio epifluorescente (Nikon) y se tomaron imágenes con una cámara digital (Act1 ). Se contaron las horas completas de neovascularizacion anormal. Análisis estadístico: Se determinaron diferencias estadísticamente significativas entre el ojo tratado y el no tratado de los mismos animales mediante prueba t apareada. Los compuestos del grupo de actividad A son capaces de inhibir significativamente la neovascularización inducida por oxígeno en ratas. Las características de la presente invención descritas en la especificación, las reivindicaciones y/o los dibujos, ya sea por separado o en cualquier combinación de ellos, pueden ser material para realizar la invención en sus diversas formas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque D es un radical seleccionado del grupo que consiste en anillos heterocíclicos y homocíclícos, X es un radical seleccionado del grupo que comprende: C=0, S02, NH-(C=0), (C=0)-NH , C=S, CH2, 0-(C=0), (C=0)-0, (C=S)-NH, N H-(C=S), NRa-(C = 0), (C = 0)-NRa, (C = S)-NRa y NRa-(C = S) . Y es un radical seleccionado del grupo que comprende: -(CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k y -(CH2)m-L-(CH2)k, en donde E es un radical seleccionado del grupo que comprende O , S y NRb, k, m y n son individual e independientemente 0, 1 , 2 y 3, Z es un radical seleccionado del grupo que consiste en C=0, y alquilo, en donde preferiblemente ei alquilo es CH2 o CH2CH2- A es un radical seleccionado del grupo que consiste en bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, eteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalq uilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociciilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi- alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi- cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi- heteroarilo, alq uiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido, B es un radical que tiene la fórmula (I I) H COOH — Q— R2 Ri H (i i) en donde Ri se selecciona del grupo q ue comprende H , bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alcoxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido, R2 se selecciona del grupo q ue comprende H, bencilo, bencilo sustituido, feniio, fenilo sustituido , alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alcoxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido, G es un radical que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y en donde Q y L son cada uno independientemente uno del otro un radical seleccionado del grupo que comprende (C=0)-NH, C=0, C = S, NH, O, S, CH2, NH-N H, N = N , CH = N , N = CH , N H-(C=0)-NH , NH-(C=0) , 0-(C=0)-NH , NH-(C=0)-0, (C=0)-0 , 0-(C=0) , NH-(C=S), (C=S)-N H , NH-(C=S)-NH , S02, NH-S02 ) S02-N H, NRC, (C=0)-NRc, N R°, N Rc-(C=0)-N H , NH-(C=0)-N R , N Rc-(C=0)-N Rd, NR°-(C=0), O-(C=0)-N Rc, NRc-(C=0)-0, NRC-(C=S), (C=S)-NRC, NRC-(C=S)-NH, NH-(C=S)-NR°, NRc-(C=S)-NRd, NRc-S02 y S02-N Rc, y en donde cualquiera de Ra, Rb, Re y Rd es cada uno e independientemente un radical seleccionado del grupo que comprende H , alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloilo, heterocicloilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalq uilo, alq uiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxí-arilo , alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo en D es un anillo aromático o no aromático. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque el anillo en D se selecciona del grupo que consiste en anillos de cinco miembros, anillos de seis miembros, anillos de siete miembros, anillos de ocho miembros, anillos de nueve miembros y anillos de diez miembros, anillos de cuatro-cinco miembros anillos de cinco-cinco miembros, anillos de cinco-seis miembros, anillos de seis-seis miembros, anillos de seis-siete miembros, anillos de siete-siete miembros. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado además porque el anillo en D es un anillo heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado además porque cualquiera de X, Y, Z, está unido al átomo de nitrógeno. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (lia, l l l b) en donde o y p son independientemente y de manera individual, 0, 1 , 2 o 3. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado además porque D se selecciona del grupo que comprende pirrol, pirrolidina, indol, piridina, piperidina, quinolina, isoquinolina, imidazol, pirimidina, purina, piridazina, piperazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,3-triazol, imidazolidina, y pirazol y cualesquiera derivados de cada uno de ellos. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado además porque D es un radical seleccionado del grupo que comprende tiofeno, tiazol, isotiazol, 1 ,4-ditiano, 1 ,3,5-tritiano, y tiomorfolina. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado además porque D es un radical seleccionado del grupo que comprende furano, dioxano, pirano y derivados de cada uno de ellos. 1 0. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado además porque D es un radical seleccionado del grupo que comprende oxazol, isoxazol, y tiazol y derivados de cada uno de ellos. 1 1 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10 , caracterizado además porque n es 0, E es O , m es , L es (C=0)-NH y k es 0; o n es 1 , E es O, m es 1 , L es (C=0)-NH y k es 0; o n es 0, E es O , m es 2, L es (C=0)-NH y k es 0; o n es 0, E es CH2, m es 1 , L es (C=0)-N H y k es 0; o n es 1 , E es O, m es 2, L es (C=0)-NH y k es 0. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 1 , caracterizado además porque Z es CH2. 13. El compuesto de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 2, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que comprende bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilp sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi- heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. 1 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 12 y 14, caracterizado además porque A es un derivado fenilo o un derivado bencilo que tiene la fórmula (IV) o (V). IV en donde R3, R4 y R5 son cada uno e independientemente, un radical seleccionado del grupo que comprende H , halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi y alcoxi sustituido. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado además porque alquilo se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, en el cual cualquiera de los residuos es recto, ramificado, ramificado-lineal o ramificado no lineal. 1 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, caracterizado además porque alcoxi se selecciona del grupo que comprende metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado además porque el alquilo sustituido es un alquilo que tiene al menos un residuo halógeno, N02, OH , CN . 1 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado además porque el alquilo sustituido se selecciona del grupo que comprende CF3 y CCI3. 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 3, caracterizado además porque A es un alquilo lineal o un alquilo no lineal, preferiblemente A es 2,2-dimetil-butilo. 21 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 5 hasta 20, caracterizado además porque el halógeno se selecciona independientemente del grupo que comprende I , Br, Cl y f. 22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquiio sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido, más preferiblemente se selecciona dei grupo que comprende cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, y más preferiblemente R2 es 23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que comprende bencilo, d alternativa, R2 se selecciona del grupo que comprende bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. 24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 23, caracterizado además porque R2 es un radical que tiene la siguiente fórmula (VI) en donde q es 0, 1 , 2, 3 o 4, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno individual e independientemente del grupo de radicales que comprende halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi y alcoxi sustituido. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque el alquilo y/o el alquilo sustituido se seleccionan del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, en el cual cualquiera de los residuos es recto, ramificado, ramificado-lineal o ramificado-no lineal. 26. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 23 o 24, caracterizado además porque el alcoxi se selecciona del grupo que comprende metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 y 25, caracterizado además porque el alquilo sustituido es un alquilo que tiene al menos un residuo halógeno, N02, OH , CN . 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 y 25, caracterizado además porque el alquilo sustituido se selecciona del grupo que comprende CF3 y CCI3. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque R2 es mesitileno. 30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29, caracterizado además porque Q de B es C = O . 31 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29, caracterizado además porque Q de B es so2. 32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 31 , caracterizado además porque G es un radical de la fórmula (VI I). 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado además porque R7 es un anillo de tres miembros, cuatro miembros, cinco miembros, seis miembros, siete miembros, ocho miembros, nieve miembros, o diez miembros, preferiblemente con al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado además porque R7 es un anillo condensado, preferiblemente con al menos un átomo de nitrógeno. 35. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 31 , caracterizado además porque G es un radical guanidina. 36. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 34, caracterizado además porq ue G es (C=0)-NH2 o NH-(C=0)-NH2- 37. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 31 , caracterizado además porque G se selecciona del grupo que comprende piridin-2-ilamina, pirimidin-2-i lamina, 1 (2)H-imidazol-2-ilamina, 4,5-dihidro-1 /-/-imidazol-2-ilamina, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina, 4,5,6, 7-tetrahidro-1 f/-[1 ,3]diazepin-2-ilamina, 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-[ ,3]diazocina, 1 ,4, 5,6,7,8,9, 1 0-octahidro-[1 ,3]diazecin-2-ilamina, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamina, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilamina, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina , 3,4,5,6,7,8-hexahidro-azocin-2-ilamina, 3,4,5,6,7,8,9, 1 0-octahidro-azecin-2-ilamina, 1 H-benzoimidazol-2-ilamina, 2(3)H-pirazoi-3-ilamina, 1 H-indol-2-ilamina, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridina , pirazin-2-ilamina y cualquier derivado de cada uno de ellos, en donde preferiblemente este derivado se selecciona del grupo que comprende el derivado de alquilo, el derivado de alcoxi, el derivado de tioalquilo y el derivado de halógeno. 38. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 31 , caracterizado además porque G se selecciona del grupo que comprende piridin-2-ilamina, 4-metoxi-piridin-2-ilamina, 1 (2)H-imidazol-2-ilamina, 2(3)H-pirazol-3-ilamina. 39. Un compuesto que tiene la fórmula (VI I I) VII! caracterizado porque R 0 es -CO- R 13 o -CO-0-R 3, caracterizado además porque Rn es una piridín-2-ilamina sustituida, caracterizado además porque R12 es -CO-R13, -S02-Ri3, y caracterizado además porque R-| 3 es un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. con lo cual el compuesto preferiblemente es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 38. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula una modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene lá fórmula (IX) caracterizado porque R14 es 3,3-dimetil-butirilo o 3-carboxi-fenilo, caracterizado además porqué R15 es piridin-2-ilamina, 4- metoxi-piridin-2-ilamina, caracterizado además porque R 6 es -CO-R17, y caracterizado además porque R 7 es mesitileno o 1 -metil ciclohexilo, con lo cual el compuesto preferiblemente es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 38. 41 . Un compuesto seleccionado del grupo que comprende compuesto 5: éster bencílico de ácido [2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencen os ulfon ¡lamín o)-eti lea rba moil]-metoxi-2-(pi rid in-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico. compuesto 9: ácido 2-[1 -Fenilacetil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilam¡no-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfon¡lamino)-propión ico compuesto 1 0: éster bencílico de ácido (2-Bencenosulfonilamino-2-carboxi-etilcarbamoil)-metoxi-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 3: éster butílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfon¡lamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-¡laminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 14: ácido 3-{2-[1 -(3-Fenil-propionil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 15: ácido 3-{2-[1 -Fenilmetanosulfonil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 16: ácido 3-{2-[1 -(Butano-1 -sulfoníl)-5-(piridin-2- ilaminometil)-p¡rrolid¡n-3-¡loxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)~propiónico compuesto 17: ácido 3-{2-[1 - etil-5-(piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil- amino)-propiónico compuesto 18: ácido 3-{2-[1 -(3-Fenil-propil)-5-(piridin-2- ilaminometil)-pirrol¡din-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 1 9: ácido 3-{2-[5-(Piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin- 3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trímetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 20: ácido 3-{2-[1 -Ciclopentilcarbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-ben ceños u Ifon i la mi no)-prop iónico compuesto 21 : ácido 3-{2-[1 -Ciclohexilcarbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acet¡lamino}-2-(2 ,4,6-trimetii-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 22: ácido 3-{2-[1 -Butilcarbamoii-5-(piridin-2-iIaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 23: ácido 3-{2-[1 -Pentilcarbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 24: ácido 3-{2-[1 -(2-Fluoro-bencilcarbamoil)-5- (p¡ridin-2-ilaminometil)-p¡rrolidin-3-iloxi]-acet¡lamino}-2-(2 ,4,6- trim eti l-bence nos ulfon ¡lam¡no)-prop iónico compuesto 25: ácido 3-{2-[1 -(4-Metil-bencilcarbamoil)-5- (piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilam¡no}-2-(2,4,6- trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 26: ácido 3-{2-[1 -Fenetilcarbamoil-5-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfoniiamino)-propiónico compuesto 27: ácido 3-{2-[1 -(3-Metil-bencilcarbamoiI)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-¡loxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 28 : ácido 3-{2-[1 -Fenilcarbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4, 6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 29: ácido 3-{2-[ -(2-Metil-pentanoil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 30: ácido 3-{2-[1 -(3-Ciclopentil-propionil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimet¡l-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 31 : ácido 3-{2-[1 -(3,3-Dimetil-butiril)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 32: ácido 3-{2-[1 -Ciclohexanocarbonil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilam¡no}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 33: 3-{2-[5-(Pir¡din-2-ilaminometil)-l-(3, 5,5-trimetil hexanoil)-pirroiidin-3-iioxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 34: ácido 3-{2-[5-(Piridin-2-ilaminometil)-1 -(2-tiofen 2-il-acetil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetiiamino}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 35: ácido 3-{2-[1 -(2-Ciclopentil-acetil)-5-(piridin-2 ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 36: ácido 3-{2-[1 -[2-(3-Metoxifenil)-acetil]-5-(piridin 2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 37: ácido 3-{2-[1 -lsobutiril-5-(piridin-2-iiaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil-amino)-propiónico compuesto 38: ácido 3-{2-[1 -Propionil-5-(piridin-2-iláminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 39: ácido 3-{2-[1 -(2-Fenoxi-acetil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trimetil-benceno-sulfonilamino)-propiónico compuesto 40: ácido 3-{2-[1 -Benzoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirroiidin-3-iloxi]-acetiiamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil-amino)-propiónico compuesto 41 : éster ¡sobutílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2, 4,6-trimetil-bencenosulfonilam¡no)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(p¡ridin-2- ilaminometil)-p¡rrolidin-1 -carboxílico compuesto 42: éster etílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2, 4,6- trim etil-ben ceños ulfonilamin o)-etilcarba moil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxíl¡co compuesto 43: éster hexílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2-(2,4,6- trimetil-bencen os ulfonilamin o)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(pirid i n-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 44: éster prop-2-in ílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2- (2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 45: éster but-3-enílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2, 4, 6-trimetil-ben ceños ulfonilamin o)-etilcarbamoi l]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 46: ácido 3-{2-[ -Bencilcarbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 47: ácido 3-{2-[1 -Carbamoil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 48: ácido 3-{2-[5-(Piridin-2-ilaminometil)-1 -(2-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 49: ácido 3-{2-[1 -(Benzo [1 ,3]dioxol-5-ilcarbamoil)- 5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6- trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 50: ácido 3-12-[1 -03ifenil-4-ilcarbamoil)-5-(pirid¡n-2- ilaminomeil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trimetil- bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 51 : ácido 3-{2-[1 -Benciltiocarbamoil-5-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-benceno-sulfonilamino)-propiónico compuesto 52: ácido 3-{2-[1 -Acetil-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil-am i no)-prop iónico compuesto 53: éster metílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 54: ácido 3-{2-[1 -[2-(2-Metoxi-etoxi)-acetü]-5- (piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxí]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-ben ceños ulfonilamino)-propión ico compuesto 55: éster 4-fluorobencílico de ácido 4-[2-Carbox¡-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 56: éster 4-clorobencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 57: ácido 3-{2-[1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-propionil]-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6- trimet¡l-bencenosulfon¡lamino)-propiónico compuesto 58: ácido 3-{2-[1 -[3-(4-Cloro-fenil)-propionil]-5 (piridin-2-ilaminometil)-pirroIidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6- tri metil-be n ceños ulfon ilam i no)-prop iónico compuesto 59: éster bencílico de ácido 4-{[2-Etoxicarbonil-2 (2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2- (piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 60: ácido 3-{2-[1 -(3,3-Dimetil-butiriI)-5-(piridin-2 ilaminometil)-p¡rrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetiI- benzoilamino)-propiónico compuesto 61 : ácido 5-{[4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimet¡l-ben ce nos ulfonilam i no)-eti lea rbamoil]-metoxi}-2-(pirid i n-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carbotioil]-amino}-2-(6-hidroxi-3-oxo-3H-xanten-9-il)-benzoico compuesto 62: ácido 3-{2-[1 -(Antraceno-2-sulfonil)-5-(piridin-3-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2 ,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 63: ácido 3-{2-[1 -(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7, 8,8,8-pentadecafluoro-octanoil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 64: ácido 3-{2-[1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propiónico compuesto 65: ácido 3-{2-[1 -(3,3-Dimetil-butiril)-5-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-3-iloxi]-acetilamino}-2-[(1 -metil-ciclohexano- carbón ii)-am i no]-propión ico compuesto 66: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6 írimeíil-benzoiiamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-[(4-metoxi-piridin-2- ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 67: éster bencílico de ácido 4-[2-(Butano-1 sulfonilamino)-2-carboxi-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 68: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2 fenilmetanosulfonilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 69: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2-metanosulfonilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 70: éster bencílico de ácido 4-[(2-Benzoilamino-2-carboxi-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 71 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2, 4,6-trimetil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilam i nometil)-pirrolid i n-1 -carboxílico compuesto 72: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2-fenilacetilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolid i n-1 -carboxílico compuesto 73: éster bencílico de ácido 4-({2-[(Bifenil-4-carbonil)-amino]-2-carboxi-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ilam i nometil)-p i rrol id i n-1 -carboxílico compuesto 74: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3-fenil propionilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)- pirrolidina-í-carboxíiico compuesto 75: éster bencílico de ácido 4-{[2-(3-Butil-ureido)-2 carboxi-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolid¡n-1 - carboxílico compuesto 76: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3-fenil ureido)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-p¡rrolidin-1 - carboxílico compuesto 77: éster bencílico de ácido 4-{[2-(3-Bencil-ureido)-2-carboxi-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 78: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[3-(2,6-dimetil-fenil)-ureido]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 79: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3-fenetil-ureido)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 80: éster bencílico de ácido 4-{[2-(3-Bifenil-4-il-ureido)-2-carboxi-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 81 : éster bencílico de ácido 4-[(2-Amino-2-carboxi-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 82: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2-(2,4,6- tr¡metil-bencilamino)-etilcarbamoil]-metox¡}-2-(pir¡din-2-ilaminometil)- pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 83: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2- trifluorometil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilam i n ometi l)-p irrol id in-1 -carboxílico compuesto 84: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3- trifluorometil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- i laminometil)-p i rrolid in-1 -carboxílico compuesto 85: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(4-trifluorometil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- « i lamín ometi l)-pi rrolid in-1 -carboxílico compuesto 86: éster bencílico de ácido 4-{[2-(3, 5-Bis-trifluorometil-benzoilamino)-2-carboxi-etilcarbamo¡l]-metoxi}-2-(pi rid i ?-2-i lamín ometi l)-p i rrolid in-1 -carboxílico compuesto 87: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-metil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometii)-p i rrolid in-1 -carboxílico compuesto 88: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-metoxi-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-i lam i nometil)-p i rrolid in-1 -carboxílico compuesto 89: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(4-metil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 90: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,6-dimetoxi-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrorid¡n-1 -carboxílico compuesto 91 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2- (ciclohexanocarbonii-amino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- iIaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 92: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,6- dimetil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilam i n ometil)-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 93: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3,5- dimetil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- i Iam i nometil)-pirrol id in- -carboxílico compuesto 94: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-i Iam i nometil)-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 95: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-fluoro-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirro lid in-1 -carboxílico compuesto 96: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-nitro-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrol id in-1 -carboxílico compuesto 97: éster bencílico de ácido -{[2-Carboxi-2-(2-cloro-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolid in-1 -carboxílico compuesto 98: éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(2, 6-dicloro-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-i Iam i nometil)-pirro lid in-1 -carboxílico compuesto 99: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,6- difluoro-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometii)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 100: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[ (3- metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 101 : éster bencílico de ácido 4-( {2-Carboxi-2-[(1 - metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2- ¡laminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 02: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3-metil-2-fenil-butirilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 103: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-etil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 04: éster bencílico de ácido 4-({2-[(Bifenil-2-carbonil)-amino]-2-carboxi-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 105: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[(2-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 106: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[(1 -fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 107: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[(1 - fenil-ciclopentanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2- ilaminometil)-p¡rrol¡din-1 -carboxíl¡co compuesto 1 08: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,2- diciclohexil-acetilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 09: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2- dimetilamino-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- i laminometil)-pirrol id in-1 -carboxílico compuesto 1 1 0: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2- difluorometilsulfanil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(pirid¡n-2- i lam i nometil)-pirro lid i n-1 -carboxílico compuesto 1 1 1 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-metil-pentanoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-i lam inometil)-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 1 12: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3-ciclopentil-propionilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 13: éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(ciclobutanocarbonil-amino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-i lam inometil)-pirro lid i n-1 -carboxílico compuesto 1 14: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3,3-dimetil-but¡rilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrol id in-1 -carboxílico compuesto 1 15: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 16: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2 propioniIamino-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)- pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 1 7: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,2 dimetil-propionilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuestol 1 8: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,2 dimetil-butirilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-l carboxílico compuesto 1 1 9: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(ciclopropanocarbonil-amino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 20: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-ciclopentil-acetilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridín-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 21 : éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2-isobutirilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 22: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2-(2-ciclohexil-acetilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 123: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2-propil-pentanoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 24: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(4 metil-pentanoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- i la m i nometil)-pirrol id in-1 -carboxílico compuesto 1 25: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 cicloheptil-acetilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 126 : éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(2,4,6 triisopropil-benzoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(p¡ridin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 27: éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(4-fenil-butirilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 28: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(5-fenil-pentanoilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2-ilaminometil)-pi rrol id in-1 -carboxílico compuesto 1 29: éster bencílico de ácido 2-[(1 H-Benzoimidazol-2-ilamino)-metil]-4-{[2-carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil-am ino)-eti lea rbamoil]-metoxi}-pirro lid in-1 -carboxílico compuesto 130: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimeti l-bencenos ulfon i la mino)-eti lea rbamoil]-metoxi}-2-(pirim id in-2-ilam i nometil)-pi rrol id in-1 -carboxílico compuesto 131 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 ,4,6-trimetil-ben ceños ulfon ilamino)-eti lea rbamo i l]-metoxi}-2-[(5-clo ro-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 132: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6- trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamo!l]-metoxi}-2-[(2H-imidazol 2- il a mino)-metil]-p i rro lid i ?-1 -carboxíl ice- compuesto 133: éster bencílico de ácido 4-[2-Carboxi-2-(2,4,6 trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(isoquinolin- 3-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 134: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6 trimetil-ben ceños ulfon i lamín o)-eti lea rba moil]-metox¡}-2-[(5- trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil]-p¡rrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 35: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6 trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-[(1 H-pirazol- 3- i la m i no)-metil]-p i rrolid i n-1 -carboxílico compuesto 1 36: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carbox¡-2-(2 ,4,6-trim etil-bencen os ulfon ilamino)-eti lea rbamoil]-metoxi}-2-[(5-metil-pirid i n-2-ilamino)-metil]-pirrol id i n-1 -carboxílico compuesto 1 37: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 ,4,6-trimetil-bencenos ulfon ilamino)-eti lcarbamoil]-metoxi}-2~[(6-metil-piridin-2-ilam i no)-metil]-pi rrolid i n-1 -carboxílico compuesto 1 38: éster bencílico de ácido 2-[(6-Amino-piridin-2-ilam i no)-metil]-4-{[2-carboxi-2-(2, 4, 6-tri metí l-ben ceños ulfon ilamino)-etilcarbamoil]-metoxí}-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 39: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-ben ceños ulfon ilamino)-etilca rba moi l]-metox¡}-2-[(4, 6-d imetil-pirid i n-2-ilamino)-metil]-pi rrolid i n-1 -carboxílico compuesto 140: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(q uinolin-2- ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 141 : éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 ,4,6 í rimeti l-bencenos ulf o nilamino)-eti lea rbamoil]-metox¡}-2-[(5-f eni I- piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 142: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6- trimeti l-bencenos ulfon i lamino)-etilca rbamo il]-metoxi}-2-[(4-met¡ I- piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 143: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2 ,4,6-trimeti l-bencenos ulfon i lamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-[ (4-metoxi-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 144: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimeti l-bencenos ulfon i lamino)-et¡ lea rbamoi l]-metoxi}-2-[(4-cloro-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 145: ácido 3-(2-{1 -(3,3-Dimetil-butirit)-5-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetilamino)-2-(2,4,6-trimetil-ben ceños ulfon Mam ¡no)-prop iónico compuesto 146: ácido 3-(2-{1 -(3,3-Dimetil-butiril)-5-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetilamino)-2-(2,4,6-trimetii-benzoilamino)-propiónico compuesto 147: éster bencílico de ácido 4-({2-Carboxi-2-[(1 -metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-metoxi)-2-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin- -carboxílico compuesto 148: ácido 3-(2-{1 -(3,3-Dimetil-butiril)-5-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetilamino)-2-[(1 -metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiónico compuesto 149: éster bencílico de ácido 4-[(1 -Carboximetil-2 metil-propilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 - carboxíiico compuesto 1 50: éster bencílico de ácido 4-[(1 -Carboximetil-2 fenil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 151 : éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-1 -fenil etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 52: éster bencílico de ácido 4-[(1 -Carboximetil-2-? tolil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 153: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-1 -fenil etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 154: éster bencílico de ácido 4-{[3-Carboxi-3-(2,4,6-trimeti l-bencenos ulfonilamino)-propilcarbamoil]-metoxi}-2-(pirid i n-2-i laminometil)-pirrolid i n-1 -carboxílico compuesto 155: éster bencílico de ácido 4-({[2-Carboxi-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-etil]-metil-carbamoil}-metoxi)-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 1 56: éster bencílico de ácido 4-[(2-Carboxi-2-fenil-etilcarbamoil)-metoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1 -carboxílico compuesto 157: éster bencílico de ácido 4-{[2-Carboxi-2-(2,4,6- trimetil-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-metoxi}-2-(piridin-2- ilam¡nometil)-pirrolidin-1 -carboxílico 42. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 como inhibidor. 43. Uso de acuerdo con la reivindicación 42, caracterizado además porque el compuesto es un inhibidor para una integrina. 44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, caracterizado además porque la integrina es integrina alfa5beta 1 . 45. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 , para la fabricación de un medicamento, preferiblemente un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad . 46. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizado además porque el medicamento es para una enfermedad mediada por o que involucra integrina alfa5beta1 . 47. Uso de acuerdo con la reivindicación 45 o 46, caracterizado además porque la enfermedad se selecciona del grupo que comprende enfermedades basadas en angiogénesis patológica y/o enfermedades basadas en la interacción de una integrina con un ligando, en donde preferiblemente el ligando está presente en la matriz extracelular y/o en cualquier superficie celular. 48. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 47, caracterizado además porque la enfermedad está relacionada con un tejido ocular, la piel, articulación, neoplasma, tejido sinovial, tejido intestinal y/o tejido óseo. 49. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 48, caracterizado además porque la enfermedad es una enfermedad de un tejido ocular, preferiblemente retinopatía diabética, retinopatía de premadu rez o degeneración macular, más preferiblemente degeneración macular relacionada con la edad por neovascularización . 50. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 48, caracterizado además porque la enfermedad es una enfermedad de la piel, más preferiblemente hemangioma o psoriasis. 51 . Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 48, caracterizado además porque la enfermedad es una enfermedad de las articulaciones, o que las afecta, más preferiblemente artritis reumatoide y/u osteoartritis. 52. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 48, caracterizado además porque la enfermedad es un neoplasma, más preferiblemente un neoplasma maligno. 53. Uso de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizado además porque el neoplasma maligno es un carcinoma, más preferiblemente el carcinoma se selecciona del grupo que comprende carcinoma de mama, carcinoma ovárico, carcinoma de colon , carcinoma pancreático, carcinoma de vejiga, sarcoma, mesotelioma, teratocarcinoma, astrocitoma, melanoma, angioma y glioblastoma. 54. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 48, caracterizado además porque la enfermedad está basada en la interacción de una integrina con un ligando en la matriz extracelular o en la superficie celular, preferiblemente la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. 55. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 48 , caracterizado además porque la enfermedad está basada en una interacción de una integrina con un ligando en la matriz extracelular o en la superficie celular, preferiblemetne la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. 56. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 48 y 54, caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es una enfermedad seleccionada preferiblemente del grupo que comprende gingivitis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y trombosis coronaria. 57. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 48 y 55, caracterizado además porque la enfermedad es una enfermedad infecciosa, más preferiblemente la enfermedad es una infección ocasionada por o que involucra hongos, bacterias y/o virus. 58. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones. 45 hasta 48 y 54, caracterizado además porque la enfermedad es un trastorno proliferante de células no neoplásicas, preferiblemente el trastorno proliferante de células no neoplásicas se selecciona del grupo que comprende trastornos fibróticos, más preferiblemente el trastorno fibrótico es fibrosis. 59. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 48, caracterizado además porque el medicamento es para el tratamiento de degeneración macular, y caracterizado además porque A se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alq uilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloaiquilo, alquiloxi- cicloalquilo sustituido, alquiltio-alq uilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalq uilo, alquiltio-cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalq uilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. 60. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 49, preferiblemente la reivindicación 49, caracterizado además porque R2 es seleccionado del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloaiquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido. 61 . Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 60, preferiblemente con las reivindicaciones 59 y 60, caracterizado además porque Q de B es C=0 o S02. 62. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 58, caracterizado además porque el medicamento es para el tratamiento de neoplasmas, y caracterizado además porque A se selecciona del grupo que comprende alquilo y alquilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido , alquiloxi-alquilo, alquiloxi- alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiltio-alq uilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio- cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. 63. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 58 y 62, caracterizado además porq ue R2 se selecciona del grupo q ue comprende bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, ariltio-alquilo, ariltio-alquilo sustituido, ariltio-cicloalquilo y ariltio-cicloalquilo sustituido. 64. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54 hasta 56 y 62 hasta 63, preferiblemente las reivindicaciones 62 y 63, caracterizado además porque Q de B es S02 o C=0. 65. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 y 40 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de degeneración macular y/o neoplasmas. 66. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 , como herramienta para diagnóstico o para la fabricación de una herramienta para diagnóstico, caracterizado porque preferiblemente esta herramienta para diagnóstico es útil para aplicación in vivo y/o ex vivo. 67. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta 66, caracterizado porque el compuesto contiene una porción adicional, preferiblemente una porción que se selecciona del grupo que comprende una porción apuntada, una porción para suministro, y una porción para detección. 68. Uso de acuerdo con la reivindicación 67, caracterizado además porque la porción adicional está unida, preferiblemente conjugada, con el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 . 69. Uso de acuerdo con la reivindicación 67 o 68 , caracterizado además porque la porción de detección es una etiqueta, en donde preferiblemente la etiqueta se selecciona del grupo que comprende etiquetas radionúciidas, material paramagnético, material atenuante de rayos X, etiquetas inmunológicas, etiquetas coloreadas, etiquetas quimioluminiscentes, etiquetas luminiscentes, etiquetas fluorescentes, sustratos enzimáticos, y etiquetas que forman complejos con iones detectables. 70. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 67 hasta 69, caracterizado además porque la herramienta de diagnóstico se usa en un método de formación de imágenes in vivo y/o en un método de formación de imágenes ex vivo, más particularmente formación de imágenes radionúciidas, tomografía de emisión de positrones, tomografía axial computarizada, formación de imágenes por resonancia mag nética, luminiscencia, fluorescencia y quimioluminiscencia. 71 . Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta 70, caracterizado además porque la porción es una porción apuntada, en donde la porción apuntada preferiblemente es una porción activa farmacéuticamente, en donde la porción activa farmacéuticamente se selecciona del grupo q ue comprende citotoxinas, sustancias quimioterapéuticas, anticuerpos, radionúclidos y proteínas citotóxicas. 72. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta 71 , caracterizado además porque la porción apuntada se selecciona del grupo que comprende anticuerpos, moléculas ligadoras y liposomas. 73. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 , y un portador, diluyente o excipiente aceptable para uso farmacéutico. 74. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 73, que contiene otro compuesto activo farmacéuticamente. 75. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 73 o 74, caracterizado además porque el compuesto está presente como una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato activo farmacéuticamente. 76. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 73 hasta 75, caracterizado además porque el compuesto está solo o en combinación con cualquiera de ios ingredientes de la composición presente en una multitud de dosis y/o formas de administración individualizadas. 77. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 73 hasta 76 para el tratamiento de una enfermedad , caracterizada además porque la enfermedad se selecciona de enfermedades mediadas por integrina alfa5beta1 o que ia involucran. 78. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 73 hasta 77 para el tratamiento de una enfermedad, caracterizada además porque la enfermedad es cualquiera de las enfermedades definidas en cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 58. 79. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 73 hasta 78, para su uso junto con un método de tratamiento de une enfermedad , preferiblemente una enfermedad definida en cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 58. 80. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 79 , caracterizada además porque el método de tratamiento se selecciona del grupo que comprende quimioterapia, terapia anti-hormonal, terapia con radiación, terapia fotodinámica, cirugía, y terapia anti-angiogénica. 81 . Un método para tratar un estado asociado con una integrina en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 , de tal forma que dicho estado asociado con integ rina sea tratado. 82. El método de acuerdo con la reivindicación 81 , caracterizado además porque la integrina es integrina alfa5beta1 . 83. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 , de tal forma q ue la enfermedad sea tratada. 84. El método de acuerdo con la reivindicación 83, caracterizado además porque la enfermedad es cualquiera de las enfermedades definidas en cualquiera de las reivindicaciones 45 hasta 58.