RU2393154C2

RU2393154C2 - Новые соединения для ингибирования ангиогенеза и их применение

Info

Publication number: RU2393154C2
Application number: RU2006137367/04A
Authority: RU
Inventors: Грит ЦАН (DE); Грит ЦАН; Роланд ШТРАГИС (DE); Роланд ШТРАГИС; Франк ОСТЕРКАМП (DE); Франк ОСТЕРКАМП; Гунтер ЦИШИНСКИ (DE); Гунтер ЦИШИНСКИ; Йохен КНОЛЛЕ (DE); Йохен Кнолле; Герд ХУММЕЛЬ (DE); Герд ХУММЕЛЬ; Саша БИРКНЕР (DE); Саша БИРКНЕР; Ульрих РАЙНЕКЕ (DE); Ульрих РАЙНЕКЕ
Original assignee: Йерини Аг
Priority date: 2004-03-24
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2010-06-27
Also published as: AU2005223356B2; BRPI0509150B1; BRPI0509150B8; WO2005090329A1; JP2007530491A; KR101271375B1; US20070155712A1; ES2530056T3; CN1938293A; MXPA06010756A; CA2560653A1; SG151303A1; ZA200606747B; KR20060128010A; BRPI0509150A; AU2005223356A1; US8501787B2; EP1727811B1; PL1727811T3; JP5032299B2

Abstract

Изобретение относится к соединениям структуры (I)

, где D представляет собой пирролидин, X представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей С=O, SO₂, (C=O)-NH, СН₂, O-(С=O), (С=O)-O, (С=S)-NH, Y представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей - (СН₂)_n-Е-(СН₂)_m-L-(СН₂)_k, где Е представляет собой О, k, m и n отдельно и независимо представляют собой 0, 1, 2 и 3, Z представляет собой алкил, где алкил представляет собой СН₂ или СН₂СН₂, А представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, алкил и замещенный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксиарил, В представляет собой радикал формулы (II)

где R₁ выбран из группы, содержащей Н, алкил и замещенный алкил, циклоалкил, R₂ выбран из группы, содержащей Н, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, G представляет собой аминогруппу, которая замещена гетероарилом или замещенным гетероарилом, и где Q и L, каждый и независимо друг от друга, представляют собой радикал, выбранный из группы, содержащей (C=O)-NH, NH, СН₂, NH-(C=O)-NH, NH-(C=O), NH-SO₂, NRc, (C=O)-NR^C, и где любой R^a, R^b, R^c и R^d, каждый и независимо, представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, замещенный арил, а также к применению этих соединений в качестве ингибитора интегрина и для производства лекарственного и диагностического средства, к фармацевтической композиции на основе этих соединений и к способам лечения ассоциированного с интегрином состояния. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые представляют собой ингибиторы интегринов и могут быть пригодны для лечения заболеваний, при которых необходимо ингибирование ангиогенеза. 7 н. и 59 з.п. ф-лы, 3 табл., 7 ил.

Description

Изобретение относится к новым соединениям и к применению указанных соединений для производства лекарственных и диагностических средств.

Ангиогенез, также называемый неоваскуляризацией, является основным процессом, при котором образуются новые кровеносные сосуды. В нормальных физиологических условиях ангиогенез в значительной степени контролируется и необходим для репродукции, эмбрионального развития и заживления ран (Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931). Однако ангиогенез также происходит при различных патологических состояниях, включающих глазную неоваскуляризацию, такую как при диабетической ретинопатии, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна и различных других глазных заболеваниях, воспалительные нарушения, подобные ревматоидному артриту, и опухолевый рост и метастазирование (Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931).

При неоваскулярных нарушениях при злокачественной опухоли вновь сформированные кровеносные сосуды обеспечивают опухолевые клетки кислородом и питательными веществами, которые необходимы для дальнейшего роста приблизительно на 1-2 мм³ и формируют для опухолевых клеток ворота для входа в систему кровообращения и для метастазирования в отдаленные участки организма (Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931).

При глазных неоваскулярных нарушениях патологический рост новых кровеносных сосудов вызывает потерю зрения. Ведущей причиной слепоты у индивидуумов старше 65 лет является связанная с возрастом дегенерация желтого пятна (AMD), характеризующаяся ростом новых кровеносных сосудов из сосудистой оболочки, которые остаются под пигментным эпителием сетчатки (RPE) или прорывают RPE и входят в субретинальное пространство, приводя к кровоизлиянию, отслоению RPE и формированию субретинальных рубцов с последующей слепотой (Ambati, 2003, Survey of Ophthalmology, 48, 257). Основной причиной слепоты у индивидуумов старше 55 лет является пролиферативная диабетическая ретинопатия (PDR), при которой увеличивается количество кровеносных сосудов сетчатки параллельно поверхности сетчатки и в задней части стекловидного тела вследствие ишемических стимулов (Klein, 1994, Arch Ophthalmol. 112, Friedlander, 1996, PNAS, 93, 9764).

Ангиогенез также ассоциирован с воспалительными заболеваниями, включающими ревматоидный артрит, псориаз, остеоартрит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит и другие. Вхождение лимфоцитов в область воспаления стимулирует ангиогенез, а после этого разросшаяся сосудистая сеть делает возможным большее вхождение лейкоцитов, поддерживающих воспалительный процесс, такой как разрушения хрящей и костей в суставах при артрите.

Ангиогенез представляет собой высокорегулируемый процесс, запускающийся в ответ на различные проангиогенные стимулы, такие как факторы роста, цитокины и другие физиологические молекулы, а также другие факторы, такие как гипоксия и низкий pH (Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931). Для ангиогенного каскада для развития новых кровеносных сосудов необходимо взаимодействие множества молекул, регулирующих необходимые клеточные процессы, такие как перестройка внеклеточного матрикса (ECM), инвазия, миграция, пролиферация, дифференциация и формирование трубки (Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423). После фазы инициации проангиогенные молекулы, такие как VEGF, bFGF, PDGF и другие, активируют эндотелиальные клетки посредством стимуляции их поверхностных клеточных рецепторов (например, VEGFR1-Flt-1 и VEGFR2-Flk1/KDR). Эти активированные клетки подвергаются процессу клеточной пролиферации, усиленной экспрессии молекул клеточной адгезии, увеличенной секреции протеолитических ферментов и увеличенной клеточной миграции и инвазии. Для обеспечения пролиферации и инвазии вовлечен ряд особых молекул, включая сюда представителей интегринового, селектинового и иммуноглобулинового генных суперсемейств для обеспечения адгезии, а также протеолитические ферменты, такие как матриксные металлопротеиназы и сериновые протеиназы, для деградации ECM (Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423). В заключение сложный каскад биохимических сигналов, полученных от клеточных поверхностных рецепторов, взаимодействующих с компонентами ECM и растворимыми факторами, приводит к формированию просвета и дифференциации в зрелые кровеносные сосуды.

Показано, что ингибирование различных молекул, вовлеченных в ангиогенный каскад, эффективно для ингибирования ангиогенеза и лечения неоваскулярных заболеваний в моделях на животных и клинических исследованиях (Madhusudan, 2002, Curr. Op. Pharm., 2, 403; Folkman, 2001, Thromb Haemost, 86, 23; Eyetech Study Group, 2003, Ophthalmology, 110, 979; Ferrara, 2002, Semin Oncol. 6 Suppl 16, 10) злокачественной опухоли и связанной с возрастом дегенерации желтого пятна (AMD). Большинство из этих ингибиторов ангиогенеза направлены на блокирование опосредованной факторами роста начальной стадии активации, индуцированной VEGF или PDGF. Данные подходы направлены только на одну молекулу из множества вариантов проангиогенных стимулов. Однако ангиогенез происходит в ответ на различные факторы роста, такие как VEGF, bFGF, PDGF и другие (Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931). Таким образом, вследствие данного разнообразия стимулов, более полезным мог бы быть более широкий подход для ингибирования ангиогенеза.

Ингибирование клеточной адгезии к ECM, основной стадии для активации, срока существования, направления и миграции активированных эндотелиальных клеток (EC), представляет собой наиболее многообещающий целевой механизм для противодействия ангиогенезу. Большинство из этих взаимодействий опосредованы интегринами, семейством универсальных рецепторов клеточной адгезии.

Представители семейства интегринов являются нековалентно ассоциированными гетеродимерами альфа/бета, опосредующими взаимодействия клетка-клетка, клетка-внеклеточный матрикс и клетка-патоген. Эти трансмембранные белки типа I экспрессируются на разнообразных клетках и для их физиологического функционирования им необходимы бивалентные катионы. К настоящему времени известно 19 различных субъединиц интегрина альфа и 8 различных субъединиц интегрина бета, которые объединяются с формированием, по меньшей мере, 25 различных гетеродимеров альфа/бета с различной специфичностью к лигандам. Лигандами для внеклеточного домена многих интегринов являются белки внеклеточного матрикса, у которых главным образом распознается консенсусный мотив с аминокислотной последовательностью RGD (аргинин-глицин-аспартат). Внутриклеточные домены интегринов непосредственно или опосредованно связаны с внутриклеточными компонентами, такими как киназы и цитоскелет. Интегрины служат в качестве двунаправленных рецепторов передачи сигнала, посредством чего интегринами в ответ на связывание лиганда с их внеклеточным доменом изменяются активность белков и экспрессия генов, что также обозначают как передача сигнала снаружи внутрь. С другой стороны, в ответ на внутриклеточные изменения, такие как связывание белков с внутриклеточным доменов интегрина, модулируется аффинность интегринов, что обозначают как передача сигнала изнутри наружу (Humphries, 2000, Biochem. Soc. Trans., 28, 311; Hynes, 2002, Cell 110, 673).

Информацию об интегринах и белках ECM, вовлеченных в критические стадии ангиогенеза, позволили получить множество исследований структуры интегринов на активированных эндотелиальных клетках, исследования нокаута и ингибирования мышиных генов в моделях ангиогенеза на животных с применением антител, пептидов и низкомолекулярных соединений (Brooks, 1994, Science, 264, 569; Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423; Mousa, 2002, Curr. Opin. Chem Biol, 6, 534; Hynes, 2002, Cell, 110, 673; Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918; Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345). Таким образом, становится понятным, что все рецепторы витронектина, альфаvбета3, альфаvбета5 и рецептор фибронектина альфа5бета1 играют решающую роль в ангиогенезе. Исследования делеций генов интегринов приписывают важную роль почти всем интегринам. Наносимые делециями дефекты дают возможность предположить о большом вкладе различных интегринов в поддержание целостности тканей и в стимуляцию клеточной миграции. Но только делеция альфа5 и бета1 и их лиганда фибронектина приводит к гибели эмбриона вследствие больших сосудистых дефектов, тогда как удаление генов альфаv, бета3 и бета5 не блокировала ангиогенез, а в некоторых случаях даже усиливала ангиогенез (Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918).

Дополнительно, экспериментальные исследования установили фундаментальную роль альфа5бета1 в регуляции опосредованного альфаvбета3 ангиогенеза (Kim, 2000, JBC, 275, 33920).

С фундаментальной ролью альфа5бета1 для ангиогенеза согласуются и подтверждают ее генетические и фармакологические данные только для альфа5бета1. Следовательно, альфа5бета1 должен быть предпочтительной мишенью для разработки лекарственных средств против ангиогенеза. Следовательно, антагонисты интегрина альфа5бета1 обладают большим терапевтическим потенциалом для лечения неоваскуляризации при опухолях, в глазу и при воспалительных процессах.

Опосредованные интегринами эффекты и процессы также вовлечены в некоторые другие заболевания, такие как прогрессирование атеросклероза и рестеноз. В частности, ангиогенез и миграция являются важными характерными особенностями формирования бляшки при атеросклерозе (Hoshiga, 1995, Circ. Res. 77, 1129), а нежелательные процессы восстановления сосудов у пациентов с атеросклерозом вызывают коронарный рестеноз (Panda, 1997, PNAS, 94, 9308). Опосредуемое интегринами заболевание глаз представляет собой пролиферативную витреоретинопатию с патологической пролиферацией клеток пигментного эпителия сетчатки (Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473).

Существует множество доказательств, позволяющих предположить центральную роль альфа5бета1 в ангиогенезе, например, данные по нокауту мышей. Таким образом, генетическое удаление любого из мономеров альфа5бета1 приводит к гибели эмбрионов вследствие множества сосудистых дефектов (Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918). Кроме того, альфа5бета1 слабо экспрессируется на покоящемся эндотелии, но сильно экспрессируется на пролиферирующем эндотелии. Его экспрессия значительно повышается на кровеносных сосудах в человеческих опухолях и после стимуляции факторами роста (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc., 112, 569). После экспрессии альфа5бета1 регулирует срок существования и миграцию эндотелиальных клеток in vitro и in vivo (Kim, 2002, J. Clin. Invest., 110, 933; Kim, 2000, JBC, 275, 33920). Ангиогенез, индуцированный множеством факторов роста в нескольких моделях на животных, был блокирован антагонистами альфа5бета1 (Varner, 1998, 98 (suppI), I-795, 4166; Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345). Кроме того, эти антагонисты также ингибируют опухолевый ангиогенез, тем самым вызывая регрессию человеческих опухолей в моделях на животных (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345).

Принимая во внимание важность интегринов в ангиогенезе, были приложены значительные усилия для разработки их ингибиторов.

Существует, по меньшей мере, три важных класса реагентов, разработанных в качестве антагонистов интегринов, особенно антагонистов интегрина альфа5бета1. Они включают в себя антитела, такие как моноклональные антитела, поликлональные антитела и фрагменты антител (Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345), природные пептиды, такие как полученные из змеиного яда пептиды "дезинтегрина" (Marcinkiewicz, 1999, Biochemistry, 38, 13302), синтетические пептиды (Koivunen, 1994, JBC, 124, 373) и непептидные низкомолекулярные соединения такие как спиросоединения (WO 97/33887).

Хотя эти соединения в принципе пригодны в качестве антагонистов альфа5бета1, они имеют некоторые недостатки. Например, антитела представляют собой сложные биологические молекулы, обычно с высокой активностью и специфичностью к молекуле-мишени. Но в основном не являющиеся человеком источники антител могут вызывать иммунный ответ при последующем лечении людей или молекулы необходимо гуманизировать с применением специальных дополнительных процедур. Кроме того, человеческая иммунная система может вырабатывать антитела против антигенсвязывающей области терапевтического антитела (антиидиотипические антитела). Развитие иммунного ответа к терапевтическому антителу может вызывать иммунологические проблемы у людей и уменьшать эффективность антитела. Также получение антител требует специальной обработки так, чтобы избежать любых загрязнений, таких как прионы или другие белковые вещества, которые могут оказывать вредное воздействие при применении у пациента. Кроме того, высокая молекулярная масса этих молекул сокращает возможные маршруты введения лекарственного средства при лечении пациентов, обычно до внутривенного маршрута.

Существует несколько известных пептидных ингибиторов альфа5бета1, которые основаны на природной последовательности RGD, полученной из лиганда, но эти ингибиторы обычно не проявляют специфичности или проявляют только ограниченную специфичность к другим интегринам. Кроме того, пептидные молекулы обычно невыгодны относительно их применения в качестве лекарственного средства. Один из аспектов этого состоит в ограниченной стабильности по отношению к встречающимся в природе протеазам. Другой аспект состоит в ограничении возможных путей введения.

Один полученный из фибронектина пептид (US 6001965), предположительно действующий через альфа5бета1, продемонстрировал противометастатическую активность в опухолевой модели на мышах (Stoeltzing, 2003, Int. J. Cancer 104, 496) и ингибирование клеточной инвазии (Livant, 2000, Cancer Res., 60, 309), но прямого ингибирования взаимодействия альфа5бета1-фибронектина показать не смогли. Он только связывался с альфа5бета1 (без воздействия на связывание фибронектина) и с интегрином альфаvбета3 (доклад на конференции на 6 международном симпозиуме по средствам против ангиогенеза, San Diego, 30 января - 1 февраля 2004 года). Таким образом, молекулярный механизм действия и специфичность остаются неясными и оставляют некоторую дополнительную неопределенность о применении в качестве ингибиторов альфа5бета1 пептидов, полученных из не-RGD-последовательности фибронектина (так называемая синергическая последовательность).

Синтезированные в данной области низкомолекулярные соединения описаны, например, в международной патентной заявке WO 97/33887, в которой описаны соединения, содержащие в качестве основного элемента спирогруппу. Однако, вследствие того, что в данных соединениях содержится спирогруппа, они очень устойчивы по структуре и их трудно синтезировать. В противоположность этому в международной патентной заявке WO 95/32710 описано применение в качестве основного элемента бензилового остатка. Однако, по-видимому, у этих соединений отсутствует необходимая специфичность к особенно значимому в патологическом механизме указанных выше заболеваний интегрину.

Таким образом, лежащая в основе настоящего изобретения проблема состоит в предоставлении химических соединений, которые пригодны для взаимодействия с интегринами, более конкретно - специфически взаимодействовать с определенными видами интегринов, таких как интегрин альфа5бета1. Дополнительной лежащей в основе настоящего изобретения проблемой является предоставление антагонистов для альфа5бета1, которые предпочтительно демонстрируют увеличенную активность, стабильность, селективность и доступность для синтеза. Дополнительной лежащей в основе настоящего изобретения проблемой является предоставление новых способов лечения заболеваний, предпочтительно заболеваний, включающих в себя опосредованные интегринами эффекты и процессы.

Первым аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

где

D представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей гетероциклическое и гомоциклическое кольца,

X представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей C=O, SO₂, NH-(C=O), (C=O)-NH, C=S, CH₂, O-(C=O), (C=O)-O, (C=S)-NH, NH-(C=S), NR^a-(C=O), (C=O)-NR^a, (C=S)-NR^a и NR^a-(C=S),

Y представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей -(CH₂)_n-E-(CH₂)_m-L-(CH₂)_k и -(CH₂)_m-L-(CH₂)_k,

где E представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей O, S и NR^b,

k, m и n отдельно и независимо представляют собой 0, 1, 2 и 3,

Z представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей C=O, и алкил, где алкил предпочтительно представляет собой CH₂ или CH₂CH₂,

A представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил,

B представляет собой радикал формулы (II)

где

R₁ выбран из группы, содержащей H, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил,

R₂ выбран из группы, содержащей H, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил,

G представляет собой радикал, содержащий, по меньшей мере, один атом азота, и

где Q и L, каждый и независимо друг от друга, представляют собой радикал, выбранный из группы, содержащей (C=O)-NH, C=O, C=S, NH, O, S, CH₂, NH-NH, N=N, CH=N, N=CH, NH-(C=O)-NH, NH-(C=O), O-(C=O)-NH, NH-(C=O)-O, (C=O)-O, O-(C=O), NH-(C=S), (C=S)-NH, NH-(C=S)-NH, SO₂, NH-SO₂, SO₂-NH, NR^c, (C=O)-NR^c, NR^c, NR^c-(C=O)-NH, NH-(C=O)-NR^c, NR^c-(C=O)-NR^d, NR^c-(C=O), O-(C=O)-NR^c, NR^c-(C=O)-O, NR^c-(C=S), (C=S)-NR^c, NR^c-(C=S)-NH, NH-(C=S)-NR^c, NR^c-(C=S)-NR^d, NR^c-SO₂ и SO₂-NR^c, и

где любой из R^a, R^b, R^cи R^d, каждый и независимо, представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей H, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил.

В одном из вариантов осуществления кольцо в D представляет собой ароматическое или неароматическое кольцо.

В одном из вариантов осуществления кольцо в D выбрано из группы, содержащей пятичленные кольца, шестичленные кольца, семичленные кольца, восьмичленные кольца, девятичленные кольца и десятичленные кольца или кольцо в D представляет собой конденсированную кольцевую систему, выбранную из группы, содержащей четыре четырехчленных кольца, четыре пятичленных кольца, пять пятичленных колец, пять шестичленных колец, шесть шестичленных колец, шесть семичленных колец, семь семичленных колец.

В одном из вариантов осуществления кольцо в D представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом азота.

В предпочтительном варианте осуществления любой из X, Y, Z присоединен к атому азота.

В одном из вариантов осуществления соединения представляет собой соединение формул (III a, III b)

где o и p независимо и отдельно представляют собой 0, 1, 2 или 3.

В одном из вариантов осуществления D выбран из группы, содержащей пиррол, пирролидин, индол, пиридин, пиперидин, хинолин, изохинолин, имидазол, пиримидин, пурин, пиридазин, пиперазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3-триазол, имидазолидин и пиразол и любые производные каждого из них.

В одном из вариантов осуществления D представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей тиофен, тиазол, изотиазол, 1,4-дитиан, 1,3,5-тритиан и тиоморфолин.

В одном из вариантов осуществления D представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей фуран, диоксан, пиран и производные каждого из них.

В одном из вариантов осуществления D представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей оксазол, изоксазол и тиазол и производные каждого из них.

В одном из вариантов осуществления

n представляет собой 0, E представляет собой O, m представляет собой 1, L представляет собой (C=O)-NH и k представляет собой 0; или

n представляет собой 1, E представляет собой O, m представляет собой 1, L представляет собой (C=O)-NH и k представляет собой 0; или

n представляет собой 0, E представляет собой O, m представляет собой 2, L представляет собой (C=O)-NH и k представляет собой 0; или

n представляет собой 0, E представляет собой CH₂, m представляет собой 1, L представляет собой (C=O)-NH и k представляет собой 0; или

n представляет собой 1, E представляет собой O, m представляет собой 2, L представляет собой (C=O)-NH и k представляет собой 0.

В одном из вариантов осуществления Z представляет собой CH₂.

В одном из вариантов осуществления A выбран из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил.

В одном из вариантов осуществления A выбран из группы, содержащей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, арилтиоалкил, замещенный арилтиоалкил, арилтиоциклоалкил и замещенный арилтиоциклоалкил.

В одном из вариантов осуществления A представляет собой производное фенила или производное бензила формулы (IV) или (V)

где R₃, R₄, и R₅, каждый и независимо, представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей H, галоген, алкил, замещенный алкил, алкокси и замещенный алкокси.

В предпочтительном варианте осуществления алкил выбран из группы, содержащей метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, где любой из остатков является неразветвленным, разветвленным, разветвленным-линейным или разветвленным нелинейным.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления алкокси выбран из группы, содержащей метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси.

В альтернативном варианте осуществления замещенный алкил представляет собой алкил, по меньшей мере, с одним остатком галогена, NO₂, OH, CN.

В предпочтительном варианте осуществления замещенный алкил выбран из группы, содержащей CF₃ и CCl₃.

В одном из вариантов осуществления A представляет собой линейный алкил или нелинейный алкил, предпочтительно A представляет собой 2,2-диметилбутил.

В одном из вариантов осуществления галоген независимо выбран из группы, содержащей I, Br, Cl и F.

В одном из вариантов осуществления R₂ выбран из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил, более предпочтительно выбранный из группы, содержащей циклоалкил и замещенный циклоалкил, а более предпочтительно R₂ представляет собой

В альтернативном варианте осуществления R₂ выбран из группы, содержащей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, арилтиоалкил, замещенный арилтиоалкил, арилтиоциклоалкил и замещенный арилтиоциклоалкил.

В одном из вариантов осуществления R₂ представляет собой радикал следующей формулы (VI)

где q представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

R₆, R₇ и R₈, каждый отдельно и независимо, выбраны из группы радикалов, содержащей галоген, алкил, замещенный алкил, алкокси и замещенный алкокси.

В предпочтительном варианте осуществления алкил и/или замещенный алкил выбран из группы, содержащей метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, где любой из остатков является неразветвленным, разветвленным, разветвленным линейным или разветвленным нелинейным.

В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления замещенный алкил представляет собой алкил, по меньшей мере, с одним остатком галогена, NO₂, OH, CN.

В более предпочтительном варианте осуществления замещенный алкил выбран из группы, содержащей CF₃ и CCl₃.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления R₂ представляет собой мезитилен.

В одном из вариантов осуществления Q из B представляет собой C=O.

В альтернативном варианте осуществления Q из B представляет собой SO₂.

В одном из вариантов осуществления G представляет собой радикал формулы (VII).

где R₉ представляет собой гетероциклическое кольцо, а r представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.

В предпочтительном варианте осуществления R₇ представляет собой трехчленное, четырехчленное, пятичленное, шестичленное, семичленное, восьмичленное, девятичленное или десятичленное кольцо, предпочтительно, по меньшей мере, с одним атомом азота в кольце.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления R₇ представляет собой конденсированное кольцо, предпочтительно, по меньшей мере, с одним атомом азота.

В объеме настоящего изобретения находится то, что любое из указанных выше колец, предпочтительно колец по трем последним указанным вариантам изобретения, может содержать один или несколько заместителей, таким образом, получая производные соответствующих колец. Такие производные содержат в качестве неограничивающих примеров алкильные производные, алкоксипроизводные, тиоалкильные производные и галогеновые производные. Другими словами, соответствующие кольца в дополнительных вариантах осуществления представляют собой замещенные алкилами кольца, замещенные алкокси кольца, замещенные тиоалкилами кольца и замещенные галогенами кольца.

В одном из вариантов осуществления G представляет собой гуанидиновый радикал.

В одном из вариантов осуществления G представляет собой (C=O)-NH₂ или NH-(C=O)-NH₂.

В одном из вариантов осуществления G выбран из группы, содержащей пиридин-2-иламин, пиримидин-2-иламин, 1(2)H-имидазол-2-иламин, 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-иламин, 1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-иламин, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-[1,3]диазепин-2-иламин, 1,4,5,6,7,8-гексагидро-[1,3]диазоцин, 1,4,5,6,7,8,9,10-октагидро-[1,3]диазецин-2-иламин, 4,5-дигидро-3H-пиррол-2-иламин, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-иламин, 4,5,6,7-тетрагидро-3H-азепин-2-иламин, 3,4,5,6,7,8-гексагидроазоцин-2-иламин, 3,4,5,6,7,8,9,10-октагидроазецин-2-иламин, 1H-бензоимидазол-2-иламин, 2(3)H-пиразол-3-иламин, 1H-индол-2-иламин, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридин, пиразин-2-иламин и любое производное каждого из них, где предпочтительно такое производное выбрано из группы, содержащей алкильное производное, алкоксипроизводное, тиоалкильное производное и галогеновое производное.

В одном из вариантов осуществления G выбран из группы, содержащей пиридин-2-иламин, 4-метоксипиридин-2-иламин, 1(2)H-имидазол-2-иламин, 2(3)H-пиразол-3-иламин.

Во втором аспекте лежащую в основе настоящего изобретения проблему решают посредством соединения формулы (VIII)

где R₁₀ представляет собой -CO-R₁₃ или -CO-O-R₁₃,

где R₁₁ представляет собой замещенный пиридин-2-иламин,

где R₁₂ представляет собой -CO-R₁₃, -SO₂-R₁₃, и

где R₁₃ представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил,

где соединение предпочтительно представляет собой соединение по первому аспекту настоящего изобретения.

В одном из вариантов осуществления второго аспекта соединение обладает формулой (IX)

где R₁₄ представляет собой 3,3-диметилбутирил или 3-карбоксифенил,

где R₁₅ представляет собой пиридин-2-иламин, 4-метоксипиридин-2-иламин,

где R₁₆ представляет собой -CO-R₁₇, и

где R₁₇ представляет собой мезитилен или 1-метилциклогексил.

В третьем аспекте лежащую в основе настоящего изобретения проблему решают посредством соединения, выбранного из группы, содержащей

соединение 5: бензиловый эфир [2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 9: 2-[1-фенилацетил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 10: бензиловый эфир (2-бензолсульфониламино-2-карбоксиэтилкарбамоил)метокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 13: бутиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 14: 3-{2-[1-(3-фенилпропионил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 15: 3-{2-[1-фенилметансульфонил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 16: 3-{2-[1-(бутан-1-сульфонил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 17: 3-{2-[1-метил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 18: 3-{2-[1-(3-фенилпропил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 19: 3-{2-[5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 20: 3-{2-[1-циклопентилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 21: 3-{2-[1-циклогексилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 22: 3-{2-[1-бутилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 23: 3-{2-[1-пентилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 24: 3-{2-[1-(2-фторбензилкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 25: 3-{2-[1-(4-метилбензилкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 26: 3-{2-[1-фенетилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 27: 3-{2-[1-(3-метилбензилкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 28: 3-{2-[1-фенилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 29: 3-{2-[1-(2-метилпентаноил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 30: 3-{2-[1-(3-циклопентилпропионил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 31: 3-{2-[1-(3,3-диметилбутирил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 32: 3-{2-[1-циклогексанкарбонил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 33: 3-{2-[5-(пиридин-2-иламинометил)-1-(3,5,5-триметилгексаноил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 34: 3-{2-[5-(пиридин-2-иламинометил)-1-(2-тиофен-2-илацетил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 35: 3-{2-[1-(2-циклопентилацетил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 36: 3-{2-[1-[2-(3-метоксифенил)ацетил]-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 37: 3-{2-[1-изобутирил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 38: 3-{2-[1-пропионил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 39: 3-{2-[1-(2-феноксиацетил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 40: 3-{2-[1-бензоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 41: изобутиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 42: этиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 43: гексиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 44: проп-2-иниловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 45: бут-3-ениловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 46: 3-{2-[1-бензилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 47: 3-{2-[1-карбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 48: 3-{2-[5-(пиридин-2-иламинометил)-1-(2-трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 49: 3-{2-[1-(бензо[1,3]диоксол-5-илкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 50: 3-{2-[1-(бифенил-4-илкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 51: 3-{2-[1-бензилтиокарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 52: 3-{2-[1-ацетил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 53: метиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 54: 3-{2-[1-[2-(2-метоксиэтокси)ацетил]-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 55: 4-фторбензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 56: 4-хлорбензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 57: 3-{2-[1-[3-(4-фторфенил)пропионил]-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 58: 3-{2-[1-[3-(4-хлорфенил)пропионил]-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 59: бензиловый эфир 4-{[2-этоксикарбонил-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 60: 3-{2-[1-(3,3-диметилбутирил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензоиламино)пропионовая кислота

соединение 61: 5-{[4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карботионил]амино}-2-(6-гидрокси-3-оксо-3H-ксантен-9-ил)бензойная кислота

соединение 62: 3-{2-[1-(антрацен-2-сульфонил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 63: 3-{2-[1-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-пентадекафтороктаноил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 64: 3-{2-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 65: 3-{2-[1-(3,3-диметилбутирил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-[(1-метил-циклогексанкарбонил)амино]пропионовая кислота

соединение 66: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 67: бензиловый эфир 4-{[2-(бутан-1-сульфониламино)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 68: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-фенилметансульфониламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 69: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-метансульфониламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 70: бензиловый эфир 4-[(2-бензоиламино-2-карбоксиэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 71: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 72: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-фенилацетиламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 73: бензиловый эфир 4-({2-[(бифенил-4-карбонил)амино]-2-карбоксиэтилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 74: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-фенилпропиониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 75: бензиловый эфир 4-{[2-(3-бутилуреидо)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 76: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-фенилуреидо)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 77: бензиловый эфир 4-{[2-(3-бензилуреидо)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 78: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[3-(2,6-диметилфенил)уреидо]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 79: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-фенетилуреидо)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 80: бензиловый эфир 4-{[2-(3-бифенил-4-илуреидо)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 81: бензиловый эфир 4-[(2-амино-2-карбоксиэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 82: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 83: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-трифторметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 84: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-трифторметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 85: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(4-трифторметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 86: бензиловый эфир 4-{[2-(3,5-бистрифторметилбензоиламино)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 87: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-метилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 88: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-метоксибензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 89: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(4-метилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 90: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,6-диметоксибензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 91: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(циклогексанкарбониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 92: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,6-диметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 93: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3,5-диметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 94: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3,4,5-триметоксибензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 95: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-фторбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 96: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-нитробензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 97: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-хлорбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 98: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,6-дихлорбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 99: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,6-дифторбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 100: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(3-метилтиофен-2-карбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 101: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(1-метилциклогексанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 102: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-метил-2-фенилбутириламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 103: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-этилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 104: бензиловый эфир 4-({2-[(бифенил-2-карбонил)амино]-2-карбоксиэтилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 105: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(2-метилциклогексанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 106: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(1-фенилциклопропанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 107: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(1-фенилциклопентанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 108: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,2-дициклогексилацетиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 109: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-диметиламинобензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 110: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-дифторметилсульфанилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 111: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-метилпентаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 112: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-циклопентилпропиониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 113: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(циклобутанкарбониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 114: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3,3-диметилбутириламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 115: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3,5,5-триметилгексаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 116: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-пропиониламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 117: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,2-диметилпропиониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 118: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,2-диметилбутириламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 119: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(циклопропанкарбониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 120: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-циклопентилацетиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 121: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-изобутириламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 122: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-циклогексилацетиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 123: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-пропилпентаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 124: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(4-метилпентаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 125: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-циклогептилацетиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 126: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триизопропилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 127: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(4-фенилбутириламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 128: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(5-фенилпентаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 129: бензиловый эфир 2-[(1H-бензоимидазол-2-иламино)метил]-4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 130: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиримидин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 131: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(5-хлорпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 132: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(2H-имидазол-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 133: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(изохинолин-3-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 134: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(5-трифторметилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 135: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(1H-пиразол-3-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 136: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(5-метилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 137: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(6-метилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 138: бензиловый эфир 2-[(6-аминопиридин-2-иламино)метил]-4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 139: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4,6-диметилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 140: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(хинолин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 141: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(5-фенилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 142: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4-метилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 143: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 144: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4-хлорпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 145: 3-(2-{1-(3,3-диметилбутирил)-5-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетиламино)-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота

соединение 146: 3-(2-{1-(3,3-диметилбутирил)-5-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетиламино)-2-(2,4,6-триметилбензоиламино)пропионовая кислота

соединение 147: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(1-метилциклогексанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 148: 3-(2-{1-(3,3-диметилбутирил)-5-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетиламино)-2-[(1-метилциклогексанкарбонил)амино]пропионовая кислота

соединение 149: бензиловый эфир 4-[(1-карбоксиметил-2-метилпропилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 150: бензиловый эфир 4-[(1-карбоксиметил-2-фенилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 151: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-1-фенилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 152: бензиловый эфир 4-[(1-карбоксиметил-2-п-толилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 153: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-1-фенилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 154: бензиловый эфир 4-{[3-карбокси-3-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 155: бензиловый эфир 4-({[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этил]метилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 156: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-фенилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

соединение 157: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты или любые их соли, сольваты и пролекарственные средства, где необходимо признать, что данный третий аспект, также можно расценивать как вариант осуществления первого и второго аспектов настоящего изобретения.

В четвертом аспекте лежащую в основе настоящего изобретения проблему решают посредством применения соединения по первому и третьему аспектам настоящего изобретения в качестве ингибитора.

В одном из вариантов осуществления четвертого аспекта соединение представляет собой ингибитор интегрина.

В одном из вариантов осуществления четвертого аспекта интегрин представляет собой интегрин альфа5бета1.

В пятом аспекте лежащую в основе настоящего изобретения проблему решают посредством применения соединения по первому, второму и третьему аспектам настоящего изобретения для производства лекарственного средства, предпочтительно лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, опосредованного интегрином альфа5бета1 или вовлекающее его.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта заболевание выбрано из группы, содержащей заболевания, основанные на патологическом ангиогенезе, и/или заболевания, основанные на взаимодействии интегрина с лигандом, где предпочтительно лиганд находится во внеклеточном матриксе и/или на клеточной поверхности.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта заболевание имеет отношение к ткани глаза, коже, суставу, новообразованию, синовиальной ткани, ткани кишечника и/или костной ткани.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта заболевание представляет собой заболевание ткани глаза, предпочтительно диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию или дегенерацию желтого пятна, более предпочтительно связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна вследствие неоваскуляризации.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта заболевание представляет собой заболевание кожи, более предпочтительно гемангиому или псориаз.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта заболевание представляет собой заболевание суставов или поражающее суставы, более предпочтительно ревматоидный артрит и/или остеоартрит.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта заболевание представляет собой новообразование, более предпочтительно злокачественное новообразование.

В предпочтительном варианте осуществления пятого аспекта злокачественное новообразование представляет собой карциному, более предпочтительно карцинома выбрана из группы, содержащей карциному молочной железы, карциному яичника, карциному толстого кишечника, карциному поджелудочной железы, карциному мочевого пузыря, саркому, мезотелиому, тератокарциному, астроцитому, меланому, ангиому и глиобластому.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта заболевание связано со взаимодействием интегрина с лигандом во внеклеточном матриксе или на клеточной поверхности. В предпочтительном варианте осуществления заболевание представляет собой воспалительное заболевание. В альтернативном варианте осуществления заболевание представляет собой инфекционное заболевание.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта воспалительное заболевание представляет собой заболевание, предпочтительно выбранное из группы, содержащей гингивит, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона и коронарный тромбоз.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта заболевание представляет собой инфекционное заболевание, более предпочтительно заболевание представляет собой инфекцию, вызванную грибами, бактериями и/или вирусами или вовлекающую их.

В дополнительном варианте осуществления пятого аспекта заболевание является пролиферативным нарушением неопухолевых клеток, предпочтительно, пролиферативное нарушение неопухолевых клеток выбрано из группы, включающей фиброзное нарушение, и более предпочтительно, фиброзное нарушение является фиброзом.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта лекарственное средство предназначено для лечения дегенерации желтого пятна, и в нем A выбран из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил, замещенный алкилтиоциклоалкил, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, арилтиоалкил, замещенный арилтиоалкил, арилтиоциклоалкил и замещенный арилтиоциклоалкил.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта, где R₂ выбран из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта Q из B представляет собой C=O или SO₂.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта лекарственное средство предназначено для лечения новообразований, и в нем A выбран из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, арилтиоалкил, замещенный арилтиоалкил, арилтиоциклоалкил и замещенный арилтиоциклоалкил.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта R₂ выбран из группы, содержащей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, арилтиоалкил, замещенный арилтиоалкил, арилтиоциклоалкил и замещенный арилтиоциклоалкил.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта, предпочтительно в варианте осуществления двух ранее описанных вариантов осуществления Q из B представляет собой SO₂или C=O.

В одном из вариантов осуществления пятого аспекта соединения представляют собой соединения по второму аспекту и применение предназначено для производства лекарственного средства для лечения дегенерации желтого пятна и/или новообразований.

В шестом аспекте лежащую в основе настоящего изобретения проблему решают посредством применения соединения по первому, второму или третьему аспекту в качестве диагностического средства или для производства диагностического средства, где такое диагностическое средство предпочтительно пригодно для применения in vivo и/или ex vivo.

В одном из вариантов осуществления четвертого, пятого и шестого аспектов соединение содержит дополнительную молекулу, предпочтительно молекулу, которая выбрана из группы, содержащей направляемую молекулу, молекулу доставки и молекулу детекции.

В одном из вариантов осуществления четвертого, пятого и шестого аспектов дополнительная молекула присоединена, предпочтительно связана с соединением по первому, второму или третьему аспекту.

В одном из вариантов осуществления четвертого, пятого и шестого аспектов молекула детекции представляет собой метку, где предпочтительно метка выбрана из группы, содержащей радионуклиды, парамагнитное вещество, ослабляющее рентгеновские лучи вещество, иммунные метки, цветовые метки, хемилюминесцентные метки, люминесцентные метки, флуоресцентные метки, субстраты ферментов, ферменты и метки, образующие комплексы с детектируемыми ионами.

В одном из вариантов осуществления четвертого, пятого и шестого аспектов диагностическое средство применяют в способе визуализации in vivo и/или в способе визуализации ex vivo, более конкретно - в радионуклидной визуализации, позитронно-эмиссионной томографии, компьютеризованной аксиальной томографии, магнитно-резонансной томографии, люминесценции, флуоресценции и хемилюминесценции.

В одном из вариантов осуществления четвертого, пятого и шестого аспектов молекула представляет собой направляемую молекулу, где направляемая молекула предпочтительно представляет собой фармацевтически активную молекулу, где фармацевтически активная молекула выбрана из группы, содержащей цитотоксины, хемотерапевтические средства, антитела, радионуклиды и цитотоксические белки.

В одном из вариантов осуществления четвертого, пятого и шестого аспектов направляемая молекула выбрана из группы, содержащей антитела, линкерные молекулы и липосомы.

В седьмом аспекте лежащую в основе настоящего изобретения проблему решают посредством фармацевтической композиции, содержащей соединение по первому, второму или третьему аспекту и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

В одном из вариантов осуществления седьмого аспекта фармацевтическая композиция содержит другое фармацевтически активное соединение.

В одном из вариантов осуществления седьмого аспекта соединение находится в виде фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически активного сольвата.

В одном из вариантов осуществления седьмого аспекта соединение или отдельно, или в сочетании с любым из ингредиентов композиции предоставлены во множестве индивидуальных доз и/или форм введения.

В одном из вариантов осуществления седьмого аспекта фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, где заболевание выбрано из заболеваний, опосредованных интегрином альфа5бета1 или вовлекающих его.

В одном из вариантов осуществления седьмого аспекта фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, где заболевание представляет собой любое из заболеваний, определенных в любом из указанных выше вариантов осуществления.

В одном из вариантов осуществления седьмого аспекта фармацевтическая композиция предназначена для применения совместно со способом лечения заболевания, предпочтительно заболевания, определенного в любом из указанных выше вариантов осуществления.

В предпочтительном варианте осуществления седьмого аспекта способ лечения выбран из группы, содержащей химиотерапию, антигормональную терапию, радиационную терапию, фотодинамическую терапию, хирургию и терапию против ангиогенеза.

В восьмом аспекте лежащую в основе настоящего изобретения проблему решают посредством способа лечения ассоциированного с интегрином состояния у субъекта, включающего в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения по первому и второму аспектам так, что указанное ассоциированное с интегрином состояние подвергается лечению.

В одном из вариантов осуществления восьмого аспекта интегрин представляет собой интегрин альфа5бета1.

В девятом аспекте лежащую в основе настоящего изобретения проблему решают посредством способа лечения заболевания у субъекта, включающего в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения по первому, второму или третьему аспектам так, что заболевание подвергается лечению.

В одном из вариантов осуществления заболевание представляет собой любое из заболеваний, определенных в любом из вариантов осуществления по пятому аспекту.

Некоторые из более предпочтительных соединений по настоящему изобретению приведены в таблице 1 и включают в себя любые их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные средства.

Также более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, указанные в любой из таблиц в настоящей заявке, и соединения, дополнительно описанные и/или охарактеризованные в примерах.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения по настоящему изобретению особенно подходят для взаимодействия с интегринами, более конкретно с интегрином альфа5бета1, который также в пределах настоящей заявки обозначают как альфа5бета1. Без желания быть связанными какой-либо теорией авторы настоящего изобретения предполагают, что за это взаимодействие отвечает структура, лежащая в основе соединений по настоящему изобретению, более конкретно содержащая основную центральную структуру, представленную посредством D в формуле (I), и три исходящих из нее радиуса, а именно радиус X-A, радиус Z-G и радиус Y-B. Также этот класс соединений выгоден, поскольку у него довольно простая центральная структура, обеспечиваемая, соответственно, гетероциклическим и гомоциклическим кольцом, как представлено посредством D формулы (I). По-видимому, эта довольно гибкая схема дает соединениям по настоящему изобретению способность к специфическому взаимодействию с интегрином, как правило, отражающемуся в низком значении IC₅₀. По-видимому, соединения по настоящему изобретению в высокой степени связывают и специфичны, соответственно, для интегрина альфа5бета1. Однако в пределах объема настоящего изобретения находится то, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют перекрестную реактивность с другими соединениями, предпочтительно с другими интегринами.

В соответствии с настоящим пониманием авторов изобретения и без желания быть связанным любой теорией, различным радиусам, синергичным образом вносящим вклад в связывание соединений по настоящему изобретению с интегринами, а предпочтительно с интегрином альфа5бета1, можно присвоить следующие ниже функции.

Для взаимодействия любой молекулы с интегринами, как правило, необходима основная и кислотная части, находящиеся на указанной молекуле. Эти части представлены в соединениях по настоящему изобретению радиусом Z-G и радиусом Y-B, соответственно. Соединения по настоящему изобретению дополнительно содержат радиус X-A, который модулирует физико-химические, фармакокинетические и фармакодинамические свойства соединения, без воздействия на активность или селективность в отношении белка-мишени. В положение радиуса X-A, например, для увеличения растворимости или метаболической активности, можно поместить множество функциональных групп.

Основный радиус Z-G может взаимодействовать с карбоксильной группой(ами) белка интегрина. В качестве партнеров по взаимодействию широко применяют основные функциональные группы, подобные гуанидину, амидину или ароматическим содержащим азот гетероциклам. Термин "основный" в такой мере относится к функциональной группе, которая в физиологических условиях является положительно заряженной. Однако для данного условия также служат незаряженные функциональные группы, подобные амиду или мочевине. Дальнейшую структуру данного радиуса можно получить из общего описания настоящей заявки.

Кислотный радиус, как правило, Y-B содержит карбоновую кислоту и взаимодействует с ионами металлов, содержащимися в структуре белка. В качестве пролекарственных средств активных соединений преимущественно можно применять сложные эфиры, такие как -CO₂Alk, и амиды, такие как -CONR₅R₆, являющиеся производными данной группы карбоновой кислоты (-CO₂H). Такие пролекарственные средства представляют собой соединения, претерпевающие перед осуществлением их фармакологических воздействий биотрансформацию, и изобретение, в частности, расширяется до пролекарственных средств кислоты. Такие пролекарственные средства хорошо известны в данной области, см., например, международную патентную заявку № WO00/26419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497) и Bundgaard, H. (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam). Таким образом в объеме настоящего изобретения находится то, что соединения по настоящему изобретению также включают в себя форму пролекарственного средства описанных в данной заявке соединений.

Для данного кислотного взаимодействия, реализуемого посредством соединений по настоящему изобретению, в качестве партнера по взаимодействию для взаимодействующей группы интегрина предпочтительно используют группу карбоновой кислоты. Предпочтительно противоион у интегрина представляет собой ион металла. Однако это взаимодействие не обязательно требует группы карбоновой кислоты. В качестве партнера по связыванию для группы интегрина, взаимодействующей с указанным соединением, также могут служить другие группы, такие как тетразол, фосфаты и ацилсульфонамиды. Эти группы представляют собой сложные биоизоэфиры карбоксильной группы. Специалисту в данной области известны другие сложные биоизоэфиры карбоксильной группы. Таким образом, соединения по настоящему изобретению также содержат такие соединения, где карбоксильная группа замещена сложным биоизоэфиром такой карбоксильной группы.

Как применяют в описании, каждый из следующих терминов, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, предпочтительно используют в следующем значении (за исключением того, когда указано противоположное):

Термин "алкил" относится к насыщенному алифатическому радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, или к содержащему от двух до двенадцати атомов углерода моно- или полиненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему, по меньшей мере, одну двойную и тройную связь, соответственно. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления, термин "алкил" также относится к алкенилу и алкинилу. "Алкил" относится и к разветвленным, и к неразветвленным, т.е. нелинейным алкильным группам. Предпочтительные алкильные группы представляют собой алкильные группы с неразветвленной цепью, содержащие от одного до восьми атомов углерода. Более предпочтительные алкильные группы представляют собой алкильные группы с неразветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода, и разветвленные алкильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода. Следует понимать, что любое сочетание терминов с применением префикса "алк" или "алкил" относится к аналогам в соответствии с приведенным выше определением "алкила". Например, такие термины, как "алкокси", "алкилтио" относятся к алкильным группам, связанным со второй группой посредством атома кислорода или серы. "Алканоил" относится к алкильной группе, связанной с карбонильной группой (C=O). "Замещенный алкил" относится к неразветвленным или разветвленным алкильным группам, дополнительно несущим один или несколько заместителей. Один заместитель также означает монозамещенный, а несколько заместителей означает полизамещенный. Следует понимать, что любое сочетание терминов с использованием префикса "замещенный алкил" относится к аналогам в соответствии с приведенным выше определением "замещенного алкила". Например, такой термин, как "замещенный алкиларил" относится к замещенной алкильной группе, связанной с арильной группой. Кроме того, в объеме настоящего изобретения находится то, что термин "алкил", особенно в разветвленном варианте, также содержит варианты, где ветвь остатка или группы разветвленного алкила сама является или линейной или разветвленной.

Термин "циклоалкил" относится к циклическому аналогу алкильной группы, определенной выше, необязательно ненасыщенной и/или замещенной. Предпочтительные циклоалкильные группы представляют собой насыщенные циклоалкильные группы, более конкретно циклоалкильные группы, содержащие от трех до восьми атомов углерода, а еще более предпочтительно - от трех до шести атомов углерода. "Замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, дополнительно содержащим один или несколько заместителей. "Мононенасыщенный циклоалкил" относится к циклоалкилу, содержащему одну двойную связь или одну тройную связь. "Полиненасыщенный циклоалкил" относится к циклоалкилу, содержащему, по меньшей мере, две двойные связи или две тройные связи или сочетание, по меньшей мере, одной двойной связи и одной тройной связи.

Термин "алкенил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, включая сюда неразветвленную цепь, разветвленную цепь, и циклические группы. Предпочтительные алкенильные группы содержат атомы углерода в количестве от одного до двенадцати. Более предпочтительные алкенильные группы содержат атомы углерода в количестве от одного до шести. "Замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, дополнительно несущим один или несколько заместителей.

Термин "циклоалкенил" относится к необязательно замещенному циклическому аналогу алкенильной группы, определенной выше. Предпочтительные циклоалкенильные группы содержат от четырех до восьми атомов углерода. "Замещенный циклоалкенил" относится к циклоалкенильным группам, дополнительно несущим один или несколько заместителей. "Мононенасыщенный циклоалкенил" относится к циклоалкенилу, содержащему одну двойную связь. "Полиненасыщенный циклоалкенил" относится к циклоалкенилу, содержащему, по меньшей мере, две двойные связи.

Термин "алкинил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, включая сюда неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические группы. Предпочтительные алкинильные группы содержат количество атомов углерода от одного до двенадцати. Более предпочтительные алкинильные группы содержат количество атомов углерода от одного до шести. "Замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, дополнительно несущим один или несколько заместителей.

Термин "арил" относится к ароматическим группам, содержащим количество атомов углерода в диапазоне от 6 до 14, а "замещенный арил" относится к арильным группам, дополнительно несущим один или несколько заместителей. Следует понимать, что любое сочетание терминов с использованием префикса "ар" или "арил" относится к аналогам в соответствии с приведенным выше определением "арила". Например, такой термин, как "арилокси" относится к арильной группе, связанной со второй группой посредством кислорода.

Следует понимать, что каждый из определенных выше "алкила", "циклоалкила" и "арила" включает в себя их галогенированные аналоги, где галогенированные аналоги могут содержать один или несколько атомов галогенов. Таким образом, галогенированные аналоги содержат любой радикал галогена, как определено далее.

Термин "галоген" относится к радикалу галогена, выбранному из фтора, хлора, брома, йода. Предпочтительные галогеновые группы представляют собой фтор, хлор и бром.

Термин "гетероарил" относится к стабильному моноциклическому с количеством членов от 5 до 8, предпочтительно 5 или 6, или бициклическому с количеством членов от 8 до 11 ароматическому гетероциклическому радикалу. Каждый гетероцикл состоит из атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы. Гетероцикл может быть присоединен посредством любого атома цикла, что, предпочтительно, приводит к получению стабильной структуры. Как применяют в описании, предпочтительные гетероарильные радикалы включают, например, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, фаназинил, фенотиазинил и феноксазинил. "Замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам, дополнительно несущим один или несколько заместителей.

Термин "гетероциклил" относится к стабильному моноциклическому с количеством членов от 5 до 8, предпочтительно 5 или 6, или бициклическому с количеством членов от 8 до 11 гетероциклическому радикалу, который может быть или насыщенным, или ненасыщенным и является неароматическим. Каждый гетероцикл состоит из атома(ов) углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Гетероцикл может быть присоединен посредством любого атома цикла, что предпочтительно приводит к получению стабильной структуры. Как применяют в описании, предпочтительные гетероциклические радикалы включают, например, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, тиопиранил, пиперазинил, индолинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламин, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид и имидазолидинил-2,4-дион. "Мононенасыщенный гетероциклил" относится к гетероциклилу, содержащему одну двойную связь или одну тройную связь. "Полиненасыщенный гетероциклил" относится к гетероциклилу, содержащему, по меньшей мере, две двойные связи или две тройные связи или сочетание, по меньшей мере, одной двойной связи и одной тройной связи.

"Замещенный гетероциклил" относится к гетероциклическим группам, дополнительно несущим один или несколько заместителей.

Термины "гетероциклил", "гетероарил" и "арил", при сочетании с другими группами, если не указано иначе, должны иметь то же значение, как приведено выше. Например, "ароил" относится к фенилу или нафтилу, связанному с карбонильной группой (C=O).

Каждый арил или гетероарил, если не указано иначе, включает его частично или полностью гидрогенизированное производное. Например, хинолинил может включать декагидрохинолинил и тетрагидрохинолинил, нафтил может включать свои гидрогенизированные производные, такие как тетрагидронафтил.

Как использовали в описании выше и на протяжении данной заявки, "азот" или "N" и "сера" или "S" включают любую окисленную форму азота и серы и кватернизированную форму любого основного сульфоксида азота, сульфона, нитрона и N-оксида.

Как используют в описании, формулировка "и любое производное каждого из них", как содержится в перечислении групп соединений, означает, что любое из соединений может существовать в качестве производного. Такое производное может быть любым описанным в описании производным, а более предпочтительно представляет собой любое производное, указанное применительно к указанным соединениям и группе соединений, соответственно. Также в области настоящего изобретения находится то, что для указанного соединения по любому положению можно проводить любую замену любого соединения, предпочтительно по любому положению, позволяющему сформировать химически стабильное соединение.

Как применяют в описании, формулировка, определяющая пределы диапазона длины, такая как, например, "от 1 до 5" означает любое целое число от 1 до 5, т.е. 1, 2, 3, 4 и 5. Другими словами, подразумевают, что любой диапазон, определенный двумя однозначно указанными целыми числами, содержит любое целое число, определяющее указанные пределы, и любое целое число, содержащееся в указанном диапазоне.

Как применяют в описании, термин "замещенный" должен означать, что один или несколько атомов H группы или соединения, являющихся замещенными, заменен другим атомом, группой атомов, молекулой или молекулярной группой. Такой атом, группа атомов, молекула или молекулярная группа также обозначены в описании как заместитель.

Также в объеме настоящего изобретения находится то, что любой заместитель может, в свою очередь, быть замещенным заместителем. Группа, структура, молекула или т.п., которые являются замещенными, могут содержать различные заместители, которые могут отличаться или быть такими же.

Заместитель можно выбрать из любой из описанных в описании групп, молекул и заместителей. Однако заместитель предпочтительно выбран из группы, содержащей гидрокси, алкокси, меркапто, циклоалкил, гетероцикл, арил, гетероарил, арилокси, галоген, трифторметил, дифторметил, циано, нитрон, амино, амидо, -C(O)H, ацил, оксиацил, карбоксил, карбамат, сульфонил, сульфонамид и сульфурил. Любой из заместителей сам может быть замещен любым из указанных выше заместителей. Это предпочтительно применимо к циклоалкилу, гетероциклу, арилу, гетероарилу и арилокси. Также предпочтительно, что алкокси и меркапто являются алкокси и меркапто низшей алкильной группы. Необходимо указать, что любое из предоставленных в описании определений также применимо к любому заместителю.

Как применяют в описании применительно к какому-либо варианту осуществления различных аспектов настоящего изобретения, термин "каждый и независимо выбран из группы" или "независимо друг от друга выбраны из группы" относится к двум или более атомам, группам, заместителям, молекулам или к чему-либо, и описывает, что из группы можно выбрать отдельные указанные атом, группу и т.д. Используемая формулировка является укорочением, позволяющим избежать излишнего повторения, так как иначе для каждых из атомов, групп и т.д. необходимо было бы повторять те же групповые определения.

Как применяют в описании применительно к какому-либо варианту осуществления различных аспектов настоящего изобретения, термин "каждый и индивидуально отсутствует" относится к двум или более указанным атомам, группам, заместителям, молекулам или к чему-либо, и описывает, что указанные отдельные атомы, группы и т.д. могут отсутствовать. Используемая формулировка является укорочением, позволяющим избежать излишнего повторения, так как иначе для каждых из атомов, групп и т.д. факт отсутствия в одном из вариантов осуществления изобретения необходимо было бы повторять.

В объеме настоящего изобретения находится то, что, по меньшей мере, некоторые из заместителей являются несимметричными по их структуре и, следовательно, обеспечивают различные ориентации и, необязательно, реакционные участки или положения, которые можно использовать для присоединения заместителя к другой части соединения. Основываясь на этом, связь между заместителем и соответствующей группой соединения изменяется в зависимости от конкретной ориентации и, таким образом, участка(ов) заместителя, используемого для такого связывания в различных вариантах описанного в описании соединения. В объеме настоящего изобретения находится то, что любая такая ориентация заместителя и, таким образом, связь охватывается настоящим описанием и представлениями. То же самое также применимо к другим группам и молекулам.

В объеме настоящего изобретения находится то, что особенности различных вариантов осуществления настоящего изобретения можно реализовать или отдельно, или в сочетании с особенностями любого другого варианта(ов) осуществления настоящего изобретения. Таким образом, в настоящее описание необходимо включить любое сочетание отдельных особенностей или сочетание особенностей варианта осуществления настоящего изобретения с отдельными особенностями или сочетанием особенностей любого другого варианта(ов) осуществления, отдельно или в сочетании с другим вариантом(ами) осуществления. Это особенно применимо, соответственно, к различным вариантам осуществления и особенностям описанных в описании соединений.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из аспектов настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Любые из соединений по настоящему изобретению, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут быть представлены в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Все такие изомерные формы этих соединений в явной форме включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный углерод может находиться в конфигурации R или S, или в сочетании конфигураций.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что все соединения по изобретению предпочтительно представляют собой соединения, которые являются химически стабильными. Это относится к любому из различных применений описанных в описании соединений по настоящему изобретению.

В дополнительном аспекте соединения по настоящему изобретению содержат дополнительную часть. Такая дополнительная часть предпочтительно придает соединениям функциональные особенности. Необходимо указать, что такая дополнительная часть предпочтительно присоединена к любой другой части соединений по настоящему изобретению, хотя в объеме настоящего изобретения также находится то, что функциональную особенность(и) обеспечивают присутствующие в соединениях по настоящему изобретению часть и части, более предпочтительно отдельная химическая или функциональная группа или система таких групп. Более предпочтительно такая дополнительная часть представляет собой добавочную молекулу, наиболее предпочтительно, само соединение, которое присоединено, предпочтительно конъюгировано с любым из соединений по настоящему изобретению. Такая дополнительная молекула предпочтительно выбрана из группы, содержащей молекулу детекции, направляемую молекулу и молекулу доставки. Необходимо понимать, что одна и та же молекула может обладать несколькими функциями. Таким образом, любое описание в такой мере не ограничивает цель, для которой такая дополнительная молекула соединена с любым из соединений по настоящему изобретению.

Молекула детекции предпочтительно представляет собой молекулу, позволяющую детекцию соединения in vitro, ex vivo, in vivo и/или in situ. Предпочтительная молекула детекции представляет собой метку.

В предпочтительном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению содержит метку, и его также обозначают в пределах настоящей заявки как меченое соединение по настоящему изобретению. Под "меченым соединением по настоящему изобретению" в пределах настоящей заявки понимают соединение по настоящему изобретению, содержащее, по меньшей мере, один присоединенный элемент, изотоп или химическое соединение, позволяющий детекцию соединения или соединения, связанного с мишенью, такой как интегрин. В целом, как применяют в описании, метки можно брать из любого из следующих классов: a) изотопные метки, которые предпочтительно являются радиоактивными или тяжелыми изотопами, включая сюда парамагнитное вещество; b) ослабляющее рентгеновские лучи вещество; c) иммунные метки, содержащие в качестве неограничивающих примеров антитела, антигены или метки, распознаваемые антителами или другими белками, такие как биотин или эпитопы антител; d) цветовые, хемилюминесцентные, люминесцентные или флуоресцентные метки; e) субстраты ферментов или ферменты; и f) другие метки, образующие комплексы с детектируемыми ионами, такие как гексагистидиновая последовательность. Метки можно встраивать в соединение по любому положению с применением хорошо известных способов, которые выбирают, частично основываясь на химической природе соединения и метки. Более предпочтительные метки включают ¹⁴C, ¹³C, ¹⁵N, ³H, биотин и флуоресцентные метки, как хорошо известно в данной области.

Специфически связанное меченое соединение можно детектировать с применением способов визуализации in vivo, подобных способам радионуклидной визуализации, позитронно-эмиссионной томографии, компьютеризованной аксиальной томографии или магнитно-резонансной томографии. Специфически связанное меченое соединение также можно детектировать с применением способов визуализации ex vivo, где после введения у индивидуума получают образцы выделенных клеток или тканей и в этих образцах детектируют связанное с интегрином соединение. Альтернативно, меченое соединение можно применять для образцов выделенных клеток или тканей после получения образцов у индивидуума. Специфическое связывание меченого соединения с интегрином можно детектировать непосредственно или посредством метящей группы с применением радиоактивности, флуоресценции, люминесценции, иммунологических или ферментативных реакций. Например, соединение непосредственно соединяют с субстратом фермента, т.е. метят субстратом фермента, который можно детектировать после инкубации с ферментом посредством хромогенной, флуоресцентной или люминесцентной реакции, или метку можно распознать посредством другой молекулы, подобной антителу, которое конъюгировано с ферментом, подобным пероксидазе хрена, щелочной фосфатазе, бета-галактозидазе и другими, хорошо известными в данной области.

В дополнительном варианте осуществления дополнительная молекула представляет собой направляемую молекулу. Предпочтительно, направляемая молекула представляет собой фармацевтически активное соединение, которое можно направлять посредством соединения по настоящему изобретению к участку действия посредством специфического взаимодействия соединения по настоящему изобретению с интегрином, более предпочтительно альфа5бета1. Как указано выше, направляемая молекула также может быть активна в качестве молекулы детекции. Направляемая структура предпочтительно выбрана из группы, содержащей цитотоксины, радионуклиды, химиотерапевтические средства, фармацевтически активные белки, подобные антителам или цитотоксическим белкам, линкерные молекулы для доставки генотерапевтических векторов или липосомы.

Более предпочтительно и, как правило, применимо для любой описанной в описании дополнительной молекулы, присоединение химического соединения по настоящему изобретению с дополнительной молекулой проводят посредством механизма связывания, который выбран из группы, включающей ковалентное связывание, нековалентное связывание. Например, когда фармацевтически активное средство представляет собой цитотоксин, связанный с соединениями по настоящему изобретению. Этот комплекс должен специфически связываться с интегрином альфа5бета1, который плохо экспрессируется в покоящейся сосудистой сети, но значительно экспрессирован на эндотелиальных клетках в опухолях и после стимуляции факторами роста. Следовательно, этот комплекс должен связываться только с активированными эндотелиальными клетками, которые симптоматичны для нарушений, связанных с ангиогенезом, убивать исключительно эти клетки и, следовательно, останавливать патологический ангиогенез.

В предпочтительном варианте осуществления дополнительная молекула представляет собой молекулу доставки. Такая молекула доставки представляет собой любое средство, подходящее для увеличения свойств стабильности, растворимости и фармакокинетических свойств соединения для оптимизации биодоступности после введения. Таким образом, соединение демонстрирует улучшенные свойства благодаря самой молекуле или в сочетании с конкретным препаратом. Например, добавление фторной группы к молекуле увеличивает растворимость в полифторированных носителях и увеличивает биодоступность соединения в сочетании с этим специальным носителем.

В одном из вариантов осуществления композиция содержит дополнительное фармацевтически активное соединение, где предпочтительно такое дополнительное фармацевтически активное соединение выбрано из группы, содержащей химиотерапевтические средства, антигормональные средства, средства, влияющие на проницаемость сосудов, средства для фотодинамической терапии и лекарственные средства против ангиогенеза. Сочетание лекарственных средств против ангиогенеза с различными механизмами действия может приводить к синергическим противоангиогенным эффектам.

Любое из этих средств известно специалистам в данной области. Предпочтительные химиотерапевтические средства представляют собой 5-фторурацил, гемцитабин, карбоплатин, паклитаксел, таксол, оксалиплатин, иринотекан и цисплатин. Предпочтительные средства, применяемые в качестве антигормональных, представляют собой ципропротерона ацетат и тамоксифен. Предпочтительные средства, влияющие на проницаемость сосудов и/или ангиогенез, представляют собой ингибиторы COX-2, ингибиторы NO-синтетазы, антагонисты рецепторов брадикинина, такие как икатибант и другие. Также предпочтительные лекарственные средства против ангиогенеза представляют собой соединения, воздействующие на активность VEGF, такие как антитела к VEGF или рецепторам VEGF или их фрагменты, например, авастин, люцентис, растворимые фрагменты рецепторов VEGF, связывающие VEGF аптамеры (Macugen, Eye001), ингибиторы киназы рецепторов VEGF, например, SU5416 или PTK787/ZK222584, или средства, влияющие на действие других ангиогенных факторов роста, таких как PDGF и другие. Другие лекарственные средства против ангиогенеза представляют собой ингибиторы матриксных металлопротеаз, эндогенные ингибиторы, такие как эндостатин и ангиостатин, другие ингибиторы интегрина, талидомид и производные и другие. Предпочтительным средством, применяемым для фотодинамической терапии, является визудин.

В предпочтительном варианте осуществления композиции соединение существует в качестве фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически активного сольвата.

В еще более предпочтительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение отдельно или в сочетании с любым из ингредиентов композиции находится во множестве индивидуализированных доз и/или форм введения.

Также в объеме настоящего изобретения находится то, что фармацевтическая композиция, а также лекарственное средство, производимые с использованием соединений по настоящему изобретению, применяют в сочетании с другими способами лечения, применяемыми для профилактики и/или лечения любого описанного в описании заболевания, предпочтительно любого заболевания, для профилактики и/или лечения которого применяют фармацевтическую композицию и/или лекарственное средство, производимые с использованием соединений по настоящему изобретению. Такие другие способы лечения выбраны из группы, содержащей химиотерапию, антигормональную терапию, радиационную терапию, фотодинамическую терапию, терапию против ангиогенеза и хирургию. Эти другие способы лечения известны специалистам в данной области. По существу химиотерапия означает стандартную химиотерапию, как правило, применяемую для пациентов со злокачественными опухолями, а также регулярную терапию, частое применение низких доз химиотерапевтических средств (Hahnfeldt, 2003, J. Theor. Biol., 220, 545). Антигормональная терапия предпочтительно означает стандартную гормональную терапию, как правило, применяемую для пациентов со злокачественными опухолями с гормонально зависимыми злокачественными опухолями, такими как рак молочной железы или простаты. Фотодинамическая терапия представляет собой современный стандартный способ лечения для определенных стадий связанной с возрастом дегенерации желтого пятна на основе фотохимического повреждения кровеносных сосудов в неоваскулярных мембранах пациентов с AMD, благодаря свойствам фотоактивного соединения и направленной обработки лазером пораженных областей глаза (вертепрофин в визудине, Novartis).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства и для производства лекарственного средства, соответственно. Необходимо понимать, что любые из соединений по настоящему изобретению можно применять для лечения или для производства лекарственного средства для лечения любого из описанных в описании заболеваний, независимо от способа действия или вовлеченного этиологического фактора, как может быть указано в описании. Разумеется, что его можно в частности использовать для любой формы такого заболевания, когда вовлечен конкретный этиологический фактор. Как применяют в описании, этиологический фактор также означает любой фактор, рассматриваемый в связи с конкретным описанным заболеванием, и такой фактор не обязательно является причинным в смысле того, что он вызывает рассматриваемые заболевания или болезненные состояния. В объеме настоящего изобретения находится то, что лекарственное средство предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, как описано в описании. Особенности, описанные применительно к лекарственному средству и его производству, также применимы к фармацевтической композиции, а особенности, описанные применительно к фармацевтической композиции, также применимы к лекарственному средству. Более предпочтительно фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять для лечения и/или профилактики любого из описанных в описании заболеваний.

Это также относится к каждому и любому другому применению соединений по настоящему изобретению, более конкретно к применению соединений по настоящему изобретению в качестве диагностических средств, применению указанных соединений в способе лечения любого из описанных в описании заболеваний и применению указанных соединений в качестве ингибиторов, предпочтительно в качестве ингибиторов интегрина, а более предпочтительно - интегрина альфа5бета1.

Как применяют в описании, термин "заболевание" описывает любое заболевание, болезненное состояние или патологическое состояние. Такое заболевание также можно определить как аномальное состояние, предпочтительно связанное с патологическим ангиогенезом или патологической пролиферацией и миграцией клеток. Также, в случае патогенного организма, заболевание означает состояние, когда присутствует патогенный организм или нежелательный организм или он присутствует в концентрации или в компартменте, где он нежелателен, и, таким образом, представляет собой цель для снижения количества, устранения, уничтожения, профилактики инвазии и/или деструкции посредством применения соединений по настоящему изобретению.

Как применяют в описании, термин "лечение" относится и к лечению, и к профилактике заболевания. Он также относится к реабилитационному лечению и комбинированному лечению заболевания. Реабилитационное лечение осуществляют при лечении заболевания с применением соединений, предпочтительно отличных от соединения по настоящему изобретению, например, после неудачного или недостаточного предварительного лечения данного заболевания, такого как химиотерапия, антигормональная терапия, радиационная терапия, фотодинамическая терапия, другая терапия против ангиогенеза или хирургическое лечение. Комбинированное лечение означает лечение заболевания соединением по настоящему изобретению в сочетании с другим терапевтически активным соединением или способом. Такие соединения могут быть химиотерапевтическими средствами, антигормональными средствами, средствами для фотодинамической терапии, средствами, влияющими на проницаемость сосудов или соединениями против ангиогенеза, подобными соединениям, воздействующим на активность VEGF или средствам влияющим на действие других ангиогенных факторов роста, таких как PDGF. Такие способы могут представлять собой радиационную терапию или фотодинамическую терапию.

Термин "ингибирование ангиогенеза" предпочтительно означает ингибирование ангиогенеза в ткани индивидуума посредством введения соединения по настоящему изобретению, где соединение взаимодействует с интегрином, предпочтительно альфа5бета1, тем самым снижая или ингибируя ангиогенез в ткани индивидуума. Такое ингибирование обеспечивает снижение тяжести патологического состояния, ассоциированного с ангиогенезом. Ингибирование ангиогенеза также означает уменьшение количества вновь сформированных кровеносных сосудов в ткани в присутствии соединения по настоящему изобретению по сравнению с тканью в отсутствие этого соединения. Способы определения величины формирования кровеносных сосудов в ткани описаны в примере и хорошо известны в данной области.

Соединения по настоящему изобретению можно характеризовать посредством величины IC₅₀, которое также обозначают в описании как IC₅₀. Термин "IC₅₀" означает константу ингибирования, ингибирования взаимодействия между интегрином и наиболее предпочтительным лигандом данного интегрина. Интегрин предпочтительно представляет собой альфа5бета1, но для определения селективности соединения, также можно использовать другой интегрин. Термин "селективность" предпочтительно означает значение IC₅₀ более чем в 10 раз, а более предпочтительно - в 100 раз меньшее для интегрина альфа5бета1 в сравнении с другими интегринами.

Понятно, что соединения по настоящему изобретению связываются с интегрином, таким образом, препятствуя связыванию интегрина с лигандом. Предпочтительно такой лиганд экспрессирован во внеклеточном матриксе ткани или на клеточной поверхности. Специфичность взаимодействия соединений по настоящему изобретению с интегринами, более предпочтительно с интегрином альфа5бета1, также обозначаемым как альфа5бета1, определяет молекулярное окружение, где соединения по настоящему изобретению действуют с точки зрения ингибирования интегрина и в качестве соединений для лечения заболевания. Интегрины являются ключевыми в опосредовании ряда биологических процессов, где конкретно интегрин альфа5бета1 представляет собой интегрин, строго ассоциированный с ангиогенезом, и даже более предпочтительно - связанный с патологическим ангиогенезом. Как применяют в описании, патологический ангиогенез представляет собой любой нежелательный ангиогенез. Нежелательный ангиогенез представляет собой любой ангиогенез, приводящий к заболеванию или состоянию, отличающемуся от желательного состояния, по меньшей мере, с медицинской точки зрения. Кроме того, альфа5бета1 строго ассоциирован с другими процессами, основанными на патологической миграции и пролиферации клеток.

Однако способ действия соединений по настоящему изобретению не ограничен конкурентным ингибированием связывания интегрина и его лиганда, а соединение по настоящему изобретению также может изменять характеристики связывания интегрина с лигандом и, необязательно, также наоборот, предпочтительно посредством другого механизма, такого как аллостерический механизм, при котором интегрин или лиганд изменяются так, что модулируется взаимодействие между интегрином и его лигандом. Наконец, в принципе, соединения по настоящему изобретению также могут индуцировать агонистические воздействия на интегрины (Humphries, 2000, Trends Pharmacol Science, 21, 29). Любое из этих состояний, т.е. состояние ингибирования, а также стимулирования по отношению к связыванию интегрина и его лиганда независимо от конкретного лежащего в основе способа действия, представляют собой ассоциированное с интегрином состояние, на которое можно воздействовать соединениями по настоящему изобретению и которое таким образом может представлять собой снижение или ингибирование ангиогенеза или индукцией агонистических воздействий на интегрины, как применяют в описании. Термин "ассоциированное с интегрином состояние" предпочтительно представляет собой любое из описанных в описании заболеваний.

Учитывая биологическое распределение интегринов и конкретно альфа5бета1 в тканях, органах и клетках, соответственно и возникновение патологического ангиогенеза, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения заболеваний различных тканей и органов или вовлекающих различные ткани и органы, соответственно. Такие ткани включают ткани глаза, такие как роговица, сетчатка и желтое пятно; кожу; сосуды и новообразования. Дополнительными тканями являются синовиальная ткань, кишечная ткань и костная ткань.

Основываясь на этом, соединения по настоящему изобретению предпочтительно применяют для лечения диабетической ретинопатии и связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, как пример заболеваний, связанных с тканями глаза, предпочтительно связанной с возрастом дегенерации желтого пятна вследствие неоваскуляризации, для лечения заболеваний кожи, таких как гемангиома и воспалительные заболевания из группы, содержащей псориаз, гингивит, артритических состояний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, болезни Крона и других. Специалистами в данной области признано, что некоторые заболевания можно группировать по различным категориям. В такой мере существующая категоризация не ограничивает фактическое применение соединений по настоящему изобретению. Правильнее, что соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения любого из описанных в описании заболеваний.

Другие глазные заболевания, рассматриваемые для лечения с применением соединений по настоящему изобретению, представляют собой заболевания, связанные с хороидальной неоваскуляризацией, такой как, например, синдром окулярного гистоплазмоза, сильная миопия, ангиоидные полосы, разрыв сосудистой оболочки, друзы диска зрительного нерва, врожденные ямки в диске зрительного нерва, острая задняя многофокусная плакоидная пигментная эпителиопатия, серпигинозный хориоидит, заболевание Харада, заболевание Старгарда, токсоплазмоз, саркоидоз, преретинальный отек, врожденная краснуха, колобома, синдром утреннего сияния, хороидальная гемангиома, хороидальная меланома, хороидальный невус, хороидальная остеома, токсокароз, окклюзия ветвей ретинальных вен, парафовеальная телеангиэктазия, пигментная дегенерация сетчатки, болезнь Беста, фовеальная дистрофия желтого пятна взрослых, проблемы после фотокоагуляции или сосудистые заболевания сетчатки, такие как, например, гипертензивная ретинопатия, диабетическая ретинопатия, серповидноклеточная ретинопатия, ретролентальная фиброплазия, фоновая ретинопатия или другие глазные заболевания, связанные с неоваскуляризацией и/или опосредованными интегринами взаимодействиями, такие как болезнь Бехчета, кавернозная гемангиома сетчатки, разрыв сосудистой оболочки, ретинальная телеангиэктазия, кистоидная макулопатия, болезнь Eale, идиопатическая центральная серозная ретинопатия, неоваскуляризация радужной оболочки, злокачественная хориоидальная меланома, преретинальный фиброз желтого пятна, окулярный гистоплазмоз, ретинальная капиллярная гемангиома, ретинальные опухоли, опухоли радужной оболочки и цилиарного тела, заболевания с патологической неоваскуляризацией роговицы, птеригиум.

Соединения по настоящему изобретению также пригодны для лечения новообразования, где новообразование представляет собой формирование опухоли, которое, частично, характеризуется ангиогенезом. Новообразование может быть доброкачественным, таким как гемангиома, глиома, тератома, или злокачественным, где злокачественное новообразование может быть или не быть метастазирующим. Злокачественное новообразование может быть солидными опухолями и злокачественными заболеваниями кроветворной системы, такими как лимфома и лейкоз. Более предпочтительно, солидная опухоль выбрана из группы, содержащей карциному, саркому, остеому, фибросаркому, хондросаркому, глиобластому, астроцитому, нейробластому, ретинобластому и другие.

Более предпочтительно, злокачественное нарушение выбрано из группы, содержащей рак молочной железы, рак простаты, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак яичников, злокачественную опухоль головного мозга, рак легких, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, злокачественную опухоль почек и рак головы и шеи; и саркомы, такие как остеосаркома и саркома Капоши. Предпочтительно, рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких.

Необходимо понимать, что указанные выше заболевания являются конкретными заболеваниями, основанными на патологическом ангиогенезе. Однако соединения по настоящему изобретению не ограничены применением в отношении данного типа заболеваний, а в альтернативных вариантах осуществления их также можно применять для лечения заболеваний, которые в целом основаны на взаимодействии интегрина с лигандами во внеклеточном матриксе, такими как фибронектин, или на клеточной поверхности. Таким образом, соединения пригодны для ингибирования клеточной адгезии и миграции. Следующие ниже заболевания рассматриваются в настоящее время как основанные на этом типе взаимодействия. Таким образом, соединения по настоящему изобретению также можно применять для лечения иммунных и/или воспалительных заболеваний, более предпочтительно ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона и коронарного тромбоза, и инфекционных заболеваний, вызываемых микробной инфекцией, включая сюда грибковые, бактериальные инфекции или вирусные инфекции. Кроме того, необходимо отметить, что любое из заболеваний конкретно описанных в описании заболеваний можно лечить соединением по настоящему изобретению без ограничения конкретным способом действия.

В еще одном дополнительном варианте осуществления иммунное и/или воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание или аутоиммунное нарушение. В дополнительном варианте осуществления, иммунное и/или воспалительное заболевание выбрано из группы, содержащей ревматоидный артрит, ювенильный артрит, гломерулонефрит, гингивит, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, ассоциированный с системной красной волчанкой гломерулонефрит, синдром раздраженной толстой кишки, бронхиальную астму, рассеянный склероз, пемфигус, пемфигоид, склеродерму, злокачественную миастению, гранулематоз Вегенера, аллергический гранулематоз Чарджа-Стросса, склеродерму, синдром Сьегрена, синдром сухих глаз, болезнь Гудпасчера, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, легочное кровотечение, васкулит, болезнь Крона и дерматомиозит.

В еще одном дополнительном варианте осуществления иммунное и/или воспалительное заболевание выбрано из группы, включающей воспаление, ассоциированное с анкилозирующим спондилоартритом, ожогами, травмой легкого, инфарктом миакарда, коронарным тромбозом, окклюзией сосудов, послеоперационной повторной окклюзией сосудов, IgA-нефропатией, саркоидозом, эозинофильной гранулемой, срединной гранулемой, темпоральным артериитом, артериитом Такаясу, птеригием, болезнью Кавазаки, атеросклерозом, травматическим повреждением центральной нервной системы, ишемической болезнью сердца и повреждением вследствие ишемии-реперфузии, синдромом острой дыхательной недостаточности, системным синдромом воспалительного ответа, синдромом полиорганной дисфункции, отторжением тканевого трансплантата и сверхострым отторжением трансплантированных органов.

Соединения по настоящему изобретению дополнительно пригодны для ингибирования патогенных организмов и, следовательно, пригодны для лечения инфекционных заболеваний. Многие патогенные организмы напрямую взаимодействуют или взаимодействуют посредством белков внеклеточного матрикса с клетками хозяина, вызывая адгезию к клеткам и инвазию этих патогенных организмов. Это взаимодействие опосредовано интегринами клеток хозяина, такими как альфа5бета1 (Cue, 2000, PNAS, 97, 2858; Frankel, 1996, JBC, 271, 20359; van Putten, 1998, Mol. Microbiology, 29, 369; Finlay, 1997, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 61, 136). Кроме того, патогенные организмы сами могут экспрессировать интегрины для проникновения в клетки-хозяева.

В предпочтительном варианте изобретения инфекции выбраны из группы, включающей грибковые, вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции.

Грибковые инфекции, рассматриваемые для лечения с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включают в себя системные грибковые инфекции, дерматофитозы и грибковые инфекции мочеполового тракта. Грибковые инфекции, предпочтительно системные грибковые инфекции, включают грибковые инфекции, вызываемые Histoplasma, Coccidioides, Cryptococcus, Blastomyces, Paracoccidioides, Aspergillus, Nocardia, Sporothrix, Rhizopus, Absidia, Mucor, Hormodendrum, Phialophora, Rhinosporidium и т.п. Дерматофитные инфекции включают в себя инфекции, вызываемые Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton, Candida, Pityrosporum и т.п. Грибковые нарушения мочеполового тракта включают в себя инфекции, вызываемые Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Zygomycodoides и т.п. Инфекции такими организмами вызывают широкое множество нарушений, таких как стригущий лишай, молочница или кандидоз, калифорнийская лихорадка или долинная лихорадка или кокцидиоидомикоз, болезнь Гилкриста или бластомикоз, аспергиллез, криптококкоз, гистоплазмоз, паракокцидиомикоз, зигомикоз, грибковый кератит, заболевания ногтей, волос и кожи, болезнь Лобо, лобомикоз, хромобластомикоз, мицетома и т.п. Эти инфекции могут быть очень серьезными и даже летальными у пациентов с угнетенной иммунной системой, таких как реципиенты при трансплантации органов и индивидуумы с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). В настоящее время группы пациентов, которых можно лечить с применением ингибиторов по настоящему изобретению, представляют собой индивидуумы со СПИД, особенно те, кто страдают от любого из описанных в описании инфекционных заболеваний.

В дополнительном варианте осуществления бактериальная инфекция выбрана из группы, содержащей инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, включающие инфекции, вызываемые Staphylococcus, Clostridium, Streptococcus, Enterococcus, Diplococcus, Hemophilus, Neisseria, Erysipelothricosis, Listeria, Bacillus, Salmonella, Shigella, Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Morganella, Providencia, Yersinia, Camphylobacter, Mycobacteria, Helicobacter, Legionalla, Nocardia и т.п.

В предпочтительном варианте осуществления бактериальная инфекция вызывает широкое множество заболеваний. Указанные нарушения, наряду с другими, выбраны из группы, включающей пневмонию, диарею, дизентерию, сибирскую язву, ревматическую лихорадку, синдром токсического шока, мастоидит, менингит, гонорею, брюшной тиф, бруцеллез, болезнь Лайма, гастроэнтерит, туберкулез, холеру, столбняк и бубонную чуму.

В другом варианте осуществления заболевание представляет собой вирусную инфекцию, более конкретно - вирусную инфекцию, вызываемую вирусом, выбранным из группы, содержащей ретровирус, ВИЧ, вирус папилломы, Эпштейна-Барра, вирус герпеса, вирус гепатита, паповавирус, вирус гриппа, бешенства, JC, вирус, вызывающий энцефалит, вирус, вызывающий геморрагическую лихорадку, такой как вирус Эбола и вирус Марбурга.

В дополнительном варианте осуществления паразитарная инфекция выбрана из группы, содержащей инфекции, вызываемые Trypanosoma, Leishmania, Trichinella, Echinococcus, Nematodes, Classes Cestoda, Trematoda, Monogenea, Toxoplasma, Giardia, Balantidium, Paramecium, Plasmodium или Entamoeba.

Соединения по настоящему изобретению для ингибирования и, таким образом, лечения заболеваний, вовлекающих или включающих нежелательную клеточную пролиферацию, включая сюда в качестве неограничивающих примеров нарушения в тканях глаза, такие как пролиферативная витреоретинопатия.

В случае, когда заболевание представляет собой пролиферативное нарушение с клетками, не являющимися клетками новообразования, оно предпочтительно выбрано из группы, включающей в себя фиброзное нарушение. Предпочтительно, фиброзное нарушение представляет собой фиброз.

Заболевание также может быть пролиферативное нарушение с клетками, не являющимися клетками новообразования, выбранное из группы, включающей в себя гипертрофию простаты, предпочтительно доброкачественную гипертрофию простаты, эндометриоз, фиброму матки, формирование келоидного рубца, склеродерму, псориаз, восстановление ткани и заживление ран.

Фиброзные нарушения, которые можно лечить с применением соединений по настоящему изобретению, как правило, характеризуются неадекватной сверхпролиферацией незлокачественных фибробластов. Их примеры включают фибромиалгию, фиброз, более конкретно - кистозный фиброз, гепатит, идиопатический фиброз легких и фиброз перикарда и т.п., кардиальную фиброму, фиброзно-мышечную гиперплазию, рестеноз, атеросклероз, фибромиозит и т.п.

В дополнительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве агонистических эффекторов на интегрин таким образом, стимулируя неоваскуляризацию. Таким образом, соединения по настоящему изобретению в предпочтительном варианте осуществления применяют для лечения заболеваний, для которых необходима неоваскуляризация или ее индукция, или излечимых посредством неоваскуляризации или ее индукции. Заболевание такого типа представляет собой заболевание, которое можно выбрать из группы, включающей в себя заживление ран, инсульт, бесплодие, язву, склеродерму и коронарную болезнь сердца.

В связи с применением соединений по настоящему изобретению представляется, что соединения с конкретным профилем заместителя особенно эффективны в том, чтобы применять их для лечения любого характеризующегося нежелательным ростом клеток заболевания, такого как новообразования, а более предпочтительно карциномы, а другие особенно эффективны для лечения дегенерации желтого пятна, предпочтительно дегенерации желтого пятна вследствие неоваскуляризации.

Соединения по настоящему изобретению, которые особенно пригодны для лечения нежелательного роста клеток, содержат часть A, где A выбрана из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, арилтиоалкил, замещенный арилтиоалкил, арилтиоциклоалкил и замещенный арилтиоциклоалкил.

В более предпочтительном варианте осуществления такого типа соединений R2 дополнительно или альтернативно выбран из группы, содержащей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, арилтиоалкил, замещенный арилтиоалкил, арилтиоциклоалкил и замещенный арилтиоциклоалкил.

В еще более предпочтительном варианте осуществления такой тип соединений содержит альтернативно или в дополнение, или в любом сочетании с R2 и A остаток Q из B, где Q представляет собой C=O или SO₂.

Соединения по настоящему изобретению, которые особенно пригодны для лечения дегенерации желтого пятна, содержат часть A, где A выбрана из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкилоксигетероциклил, замещенный алкилоксигетероциклил, алкилоксиарил, замещенный алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, замещенный алкилоксигетероарил, арилтиоалкил, замещенный арилтиоалкил, арилтиоциклоалкил и замещенный арилтиоциклоалкил.

В более предпочтительном варианте осуществления такого типа соединений R2 дополнительно или альтернативно выбран из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, замещенный алкилоксициклоалкил, алкилтиоалкил, замещенный алкилтиоалкил, алкилтиоциклоалкил и замещенный алкилтиоциклоалкил.

Также в объеме настоящего изобретения находится то, что соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения пациента, страдающего от определенного выше заболевания или болезненного состояния. Такое лечение включает введение одного или нескольких соединений по настоящему изобретению или описанных в описании лекарственного средства или фармацевтической композиции.

Токсичность и терапевтическую эффективность соединения можно определять посредством стандартных фармакологических процедур в клеточной культуре или на экспериментальных животных. Анализы в клеточной культуре и исследования на животных можно применять для определения LD₅₀ (дозы, летальной для 50% группы) и ED₅₀ (дозы, терапевтически эффективной для 50% группы). Отношение доз токсических терапевтических эффектов представляет собой терапевтический индекс, который можно выразить как отношение LD₅₀/ED₅₀. Соединения с большими терапевтическими индексами являются предпочтительными. Полученные из этих анализов в клеточной культуре и из исследований на животных данные можно применять для составления диапазона доз, пригодных для использования у людей. Доза может варьировать в этом диапазоне в зависимости от множества факторов, например, применяемой формы дозирования, используемого способа введения, состояния субъекта и заболевания, которое необходимо лечить.

Для любого соединения по настоящему изобретению терапевтически эффективную дозу можно рассчитать, исходя из связывания белка и анализов в клеточной культуре посредством определения IC₅₀ (т.е. концентрации тестового субстрата, при которой достигается половина максимального ингибирования связывания интегрина или клеточной адгезии). Затем дозу можно составлять в моделях на животных для достижения такого диапазона циркулирующих концентраций в плазме или других компартментах, таких как стекловидное тело, синовиальная жидкость или другие, который включает IC₅₀, определенный посредством анализов связывания. Такую информацию можно применять для более точного определения пригодных для людей доз. Уровни в плазме или других компартментах можно измерять, например, посредством ВЭЖХ, ЖХ/МС или ELISA.

Необходимо отметить, что лечащий врач может знать, как и когда закончить, прервать или отрегулировать введение вследствие токсичности, дисфункции органа и т.п. И наоборот, лечащий врач может также знать, как отрегулировать лечение до более высоких уровней, если клинический ответ не адекватен (предотвращающая токсичность). Размер вводимой дозы для управления представляющим интерес нарушением будет варьировать в зависимости от тяжести состояния, которое нужно лечить, в зависимости от способа введения и т.п. Тяжесть состояния можно, например, частично оценить посредством стандартных прогностических способов оценки. Кроме того, доза и возможная доза также часто варьирует в зависимости от возраста, массы тела и ответа конкретного пациента. Как правило, доза будет находиться в диапазоне приблизительно 0,0001-100 мг/кг массы тела или 1 нг - 1 мг на глаз или сопоставимые концентрации для других компартментов. От приблизительно 0,001 мг до приблизительно 50 мг предпочтительно вводят ребенку, а от 0,01 мг до приблизительно 1000 мг предпочтительно вводят взрослому.

В ветеринарии можно применять программу, сопоставимую с обсуждаемой выше программой. Точная доза будет зависеть от нарушения, которое необходимо лечить, и устанавливаться специалистом в данной области с применением известных способов.

В зависимости от конкретных состояний, которые необходимо лечить, такие соединения можно формулировать и вводить системно или местно. Способы для формулирования и введения можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 1990, 18^th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA. Введение соединения по настоящему изобретению можно проводить различными способами, включая в качестве неограничивающих примеров пероральное, подкожное, внутривенное, интраназальное, трансдермальное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное или внутриглазное, периокулярное, интраорбитальное, подлопаточное, внутрисуставное, интрацистернальное, местное, только для обозначения немногих. В некоторых случаях, например, для лечения ран и воспаления, соединение по настоящему изобретению можно непосредственно применять в виде мази, порошка, раствора или спрея. Местное введение также включает пассивную или облегченную адсорбцию, предпочтительно через кожу, включая кожные пластыри и ионтофорез.

В зависимости от маршрута введения некоторые препараты являются особенно предпочтительными. В случае введения соединения в глаза предпочтительными являются следующие препараты. В случае местного введения предпочтительными являются внутриглазная или периокулярная инъекция, местные имплантаты, капли и мази. В случае системного введения предпочтительными являются инъекция или пероральное введение. В случае внутриглазного введения предпочтительными являются интравитреальное, внутрикамерное введение или введение под сетчатку. Периокулярные инъекции выбраны из группы, состоящей из инъекции под конъюнктиву, пара/ретро бульбарной инъекции, юкстасклеральной инъекции, субтенуальной инъекции и других. В случае локальных имплантатов внутрь глаза или периокулярно вводят специализированные устройства с замедленным высвобождением для обеспечения постоянного медленного высвобождения соединения в глаз (Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309; Geroski, 2000, 41, 961), другими системами с замедленным высвобождением являются микросферы, липосомы, наночастицы или другие полимерные матриксы (Bourlais, 1998, Prog. Retin Eye Res. 17, 33). Для улучшения стабильности и фармакологических свойств соединения для глазного введения, соединение можно модифицировать, как описано выше, и/или вводить в сочетании со специальным препаратом, с добавлением усилителей проницаемости, биоадгезивных и/или биодеградируемых полимеров (Clark, 2003, Nature Rev. Drug Discovery, 2, 448; Sasaki, 1999, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst., 16, 85; Kauer, 2002, Drug Dev Ind Pharm., 28, 473; Kimura, 2001, Ophthalmologica, 215, 143). Пример замедленного высвобождения соединения в глаза представляет собой препарат сухого остатка соединения, который покрывают силиконовым слоем, когда после имплантации в глаза фармацевтически активное соединение непрерывно высвобождается в течение длительного периода времени (Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству или фармацевтической композиции, содержащим, по меньшей мере, одно активное соединение и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель. Как применяют в описании, активное соединение представляет собой соединение по настоящему изобретению, его фармацевтическую соль или основание или его пролекарственное средство, если не указано обратного.

Для инъекции соединения по изобретению можно формулировать в водном растворе, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера, или физиологическом солевом буфере. Для трансмукозного введения в препарате применяют проникающие вещества, подходящие для прохождения барьера. Такие проникающие вещества, как правило, известны в данной области.

В объеме настоящего изобретения находится применение фармацевтически приемлемых носителей для формулирования соединений по настоящему изобретению в дозы или фармацевтические композиции, пригодные для системного введения. При правильном выборе носителя и подходящей производственной практике композиции по настоящему изобретению, в частности, те, которые формулируют в виде растворов, можно вводить парентерально, например, посредством внутривенной инъекции. Соединения с применением хорошо известных в данной области фармацевтически приемлемых носителей можно легко формулировать в дозировки, пригодные для перорального введения. Такие носители позволяют формулировать соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, капсул, драже, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п., для перорального приема субъектом, которого необходимо лечить.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением или лекарственные средства, включающие их, предназначенные для внутриклеточного введения, вводят, используя известные методики. Например, такие средства можно инкапсулировать в липосомы, а затем вводить, как описано выше. Липосомы представляют собой сферические липидные двойные слои с водным содержимым. Все молекулы, находящиеся в водном растворе, во время формирования липосом содержатся во внутреннем водном содержимом. Содержимое липосом защищено от внешнего микроокружения и, так как липосомы сливаются с клеточными мембранами, эффективно доставляется в клеточную цитоплазму. Системы доставки, включающие липосомы, описаны в международной патентной публикации № WO 91/19501, а также в патенте США № 4880635, выданном Janoff et al. В публикациях и патентах предоставлены подходящие описания способов доставки лекарственных средств посредством липосом, и эти публикации и патенты включены в описание в качестве ссылки в полном объеме.

Фармацевтические композиции для парентерального введения, содержащие соединение по настоящему изобретению, включают водные растворы активного соединения(ий) в водорастворимой форме. Кроме того, можно получать суспензии активных соединений в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло или касторовое масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать увеличивающие вязкость суспензии соединения, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит, декстран или т.п. Необязательно суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, увеличивающие стабильность соединений, для обеспечения получения высококонцентрированных растворов.

Фармацевтические композиции для перорального применения, содержащие соединение по настоящему изобретению, можно получать посредством объединения активного соединения(ий) с твердым эксципиентом, необязательного измельчения полученной смеси и получения смеси гранул, после добавления, если желательно, подходящих вспомогательных средств для получения внутреннего содержимого таблеток или драже.

Подходящие эксципиенты, в частности, представляют собой наполнители, такие как сахара, включающие лактозу, сахарозу, маннит, сорбит и т.п.; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон (PVP) и т.п., а также смеси любых двух или более из них. Если желательно можно добавлять дезинтегрирующие средства, такие как перекрестно-связанный поливинилпирролидон, агар, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия и т.п.

Внутреннее содержимое драже в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, обеспечивают подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль, диоксид титана, растворы глазури, подходящие органические растворители или смеси растворителей и т.п. К покрытиям таблеток или драже можно добавлять красители или пигменты для идентификации или описания различных сочетаний доз активного соединения.

Фармацевтические препараты, содержащие соединение по настоящему изобретению, которое можно применять перорально, включают в себя заполняемые капсулы, получаемые из желатина, а также мягкие, запаянные капсулы, получаемые из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Наполняемые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связывающими средствами, такими как крахмалы, и/или смазочными средствами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли. В дополнение можно добавлять стабилизаторы.

"Пациент" для целей настоящего изобретения, т.е. тот, кому вводят соединение по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включает в себя и людей, и других животных и организмы. Таким образом, соединения, фармацевтические композиции и способы применимы для терапии людей и ветеринарного использования, включая сюда диагностику, диагностические процедуры и способы, а также определение стадии и способы, или в сочетании с ними. Например, ветеринарное использование включает в себя в качестве неограничивающих примеров, применение у собак, коров, кошек, свиней, коз, лошадей и овец, а также у других домашних животных, включая сюда рептилий, таких как игуаны, черепахи и змеи, птиц, таких как зяблики и представителей семейства попугаев, зайцеобразные, такие как кролики, грызуны, такие как крысы, мыши, морские свинки, обезьяны, хомяки, амфибии, рыбы и членистоногие. Также можно лечить ценных диких животных, таких как животные в зоопарке. В предпочтительном варианте осуществления пациент представляет собой млекопитающее, а в наиболее предпочтительном варианте осуществления пациент представляет собой человека.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению в форме, пригодной для введения пациенту. Предпочтительно соединение по настоящей заявке находится в водорастворимой форме, например, находясь в виде фармацевтически приемлемой соли, которая, как подразумевают, включает в себя и кислотную и основную аддитивные соли, которые, как правило, также обозначают в описании как фармацевтически приемлемые соли. "Кислотная аддитивная соль", а более конкретно "фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли", относятся к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, формируемым с неорганическими солями, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими солями, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. "Основные аддитивные соли", а более конкретно "фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли" включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как натрий, калий, литий, аммиак, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминиевые соли и т.п. Особенно предпочтительны аммиачные, калийные, натриевые, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут включать следующее: белки-носители, такие как сывороточный альбумин; буферы; наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кукурузный и другие виды крахмалов; связывающие средства; подсластители и другие вкусовые добавки; красители и полиэтиленгликоль. Добавки хорошо известны в данной области и их применяют во множестве препаратов.

В дополнительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят субъекту или отдельно или в фармацевтической композиции, где соединение(я) смешано с подходящими носителями или эксципиентом(ами). При лечении субъекта вводят терапевтически эффективную дозу соединения (т.е. активного ингредиента). Терапевтически эффективная доза относится к тому количеству активного ингредиента, которое обеспечивает ослабление симптомов или увеличение продолжительности жизни субъекта, и которое может определить специалист в данной области, выполняя обычное тестирование.

В каком-либо варианте осуществления различных аспектов настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению вводят совместно с дополнительным фармацевтически активным соединением. Более предпочтительно такое дополнительное фармацевтически активное соединение выбрано из группы, содержащей химиотерапевтические средства, такие как, например, 5-фторурацил, гемцитабин, карбоплатин, паклитаксел, цисплатин, таксол, оксалиплатин, иринотекан и другие, средства для антигормональной терапии, такие как ацетат, тамоксифен и другие, средства для фотодинамической терапии, средства, влияющие на проницаемость сосудов и/или ангиогенез, такие как, например, ингибиторы COX2, ингибиторы NO-синтазы, антагонисты рецепторов брадикинина или другие, или средства против ангиогенеза, подобные соединениям, воздействующим на активность VEGF (подобным антителам к VEGF или рецепторам VEGF, растворимым фрагментам рецепторам VEGF, ингибиторам киназ рецепторов VEGF) или другие средства, влияющие на действие ангиогенных факторов роста. Сочетание соединений, воздействующих на различные стадии пути ангиогенеза или нацеленных на различные механизмы, вызывающие заболевание, может быть выгодным для оптимального лечения заболевания.

По настоящему изобретению описанные в описании соединения, обозначаемые как соединения по настоящему изобретению, можно применять в качестве лекарственного средства или для производства лекарственного средства или в способе лечения нуждающегося в этом пациента. В такой мере любое из этих соединений является фармацевтическим соединением. Применение такого типа соединений также включает в себя применение фармацевтически приемлемых производных такого соединения.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению при применении для такого организма, как пациент, можно трансформировать в фармацевтически активное соединение. В такой мере соединения по настоящему изобретению могут быть пролекарственными средствами, которые, однако, тем не менее, применяют для производства лекарственных средств, как описано в описании, учитывая тот факт, что, по меньшей мере, в организме они изменяются в форму, обеспечивающую желаемое.

Необходимо понимать, что любые из фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно применять для любого из описанных в описании заболеваний.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно производить способом, который по существу известен, например, посредством традиционных смешивания, растворения, гранулирования, смешивания драже, растирания, эмульсификации, инкапсулирования, захвата, лиофилизации, обработки и т.п.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений по настоящему изобретению в качестве диагностических средств. Как применяют в описании, диагностические средства представляют собой то же, что диагностическое средство и диагностический инструмент. Более предпочтительно соединения по настоящему изобретению можно применять для производства таких диагностических средств.

Это применение соединений по настоящему изобретению конкретно основано на том факте, что указанные соединения специфически взаимодействуют с интегринами, более конкретно с интегрином альфа5бета1. Вследствие очень ограниченной по месту экспрессии альфа5бета1 на активированных эндотелиальных клетках в опухолях и после стимулирования факторами роста (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc., 112, 569), эта молекула представляет собой подходящий маркер ангиогенеза при патологических состояниях.

В предпочтительных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению являются мечеными соединениями по настоящему изобретению. Метка предпочтительно представляет собой детектируемую метку и позволяет применять соответствующие соединения конкретно для осуществления способов визуализации in vivo, таких как радионуклидная визуализация, позитронно-эмиссионная томография, компьютеризованная аксиальная томография, магнитно-резонансная томография. Наиболее предпочтительно в указанных выше способах в качестве метки применяют радиоактивное или парамагнитное вещество. Кроме того, специфическое взаимодействие соединения с интегрином можно также детектировать ex vivo, например, на выделенных клетках и в тканях, полученных посредством биопсии.

Лежащую в основе настоящего изобретения проблему также решают посредством технического указания в соответствии с приложенными независимыми пунктами формулы изобретения. Предпочтительные варианты его осуществления можно получить из зависимых пунктов.

В настоящий момент изобретение дополнительно будет проиллюстрировано ссылкой на следующие фигуры и примеры, из которых можно увидеть дополнительные преимущества, особенности и варианты осуществления. Понятно, что эти примеры приведены только с целью иллюстрации, а не с целью ограничения. Все цитируемые в описании ссылки включены в описание в качестве ссылки.

На фиг.1 показана схема реакции для синтеза бензилового эфира 2S,4R-4-карбоксиметокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1).

На фиг.2 показана схема для дериватизации трет-бутилового эфира 2S,4R,20S-3-[трет-бутоксикарбонил-(2-{5-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетил)амино]-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовой кислоты (7). Остаток R указан в таблице 1.

На фиг.3 показана схема для дериватизации бензилового эфира 2S,4R,20S-4-[(2-амино-2-трет-бутоксикарбонилэтилкарбамоил)метокси]-2-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (8). Остаток R указан в таблице 1.

На фиг.4 показана схема для синтеза производных бензилового эфира 2S,4R-4-карбоксиметокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1), начиная с 2S,4R-4-трет-бутоксикарбонилметокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (3) с получением производных из 11. Остаток R указан в таблице 1.

На фиг.5 показана схема реакции для твердофазного синтеза с применением бензилового эфира [2S,4R-4-карбоксиметокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1) для получения производных из 12. Остатки X₁, X₂ и R указаны в таблице 1.

На фиг.6 показана диаграмма, отражающая ингибирование адгезии клеток K562 к покрытым фибронектином планшетам для микротитрования в виде OD₅₇₀, с применением различных концентраций соединения 71, являющегося соединением по настоящему изобретению.

На фиг.7 показана диаграмма, иллюстрирующая эффект соединения 5, являющегося соединением по настоящему изобретению, на ангиогенез в сетчатки у новорожденных крыс, выраженный как площадь сосудов, более конкретно, в виде % от общей площади сетчатки.

Для того чтобы описываемое в описании изобретение могло быть более полно понятым, приведено следующее подробное описание. Как применяют в описании, используют следующие аббревиатуры:

СПИД	Синдром приобретенного иммунодефицита
AMD	Связанная с возрастом дегенерация желтого пятна
bFGF	Основной фактор роста фибробластов
Boc	трет-Бутоксикарбонил
БСА	Бычий сывороточный альбумин
CD31	Маркер эндотелиальных клеток - молекула клеточной адгезии тромбоцитов/эндотелия
COX	Циклооксигеназа
Соед.	Соединение
д	Дублет
DCM	Дихлорметан
DIC	Диизопропилкарбодиимид
DIPEA	N,N-диизопропилэтиламин
DMF	N,N-диметилформамид
ДМСО	Диметилсульфоксид
DMSZ	Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
EC	Эндотелиальные клетки
ECM	Внеклеточный матрикс
ЭДТА	Этилдиаминтетраацетат
ELISA	Твердофазный иммуноферментный анализ
экв.	Эквивалент(ы)
Fc	Фрагмент константной области человеческого иммуноглобулина G1
FITC	Флуоресцеинизотиоцианат
Fmoc	9-флуоренилметилоксикарбонил
ч	Час
HBTU	O-(Бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат
Hepes	N-2-Гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота
ВИЧ	Вирус человеческого иммунодефицита
ВЭЖХ	Высокоэффективная жидкостная хроматография
HRP	Пероксидаза хрена
LC/MS	Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
м	Мультиплеты
Me	Метил
MES	2-(N-Морфолино)этансульфоновая кислота
мин	Минута
мл	Миллилитр
MTBE	Метил-трет-бутиловый эфир
ЯМР	Ядерно-магнитный резонанс
NO	Оксид азота
OD	Оптическая плотность
PBS	Фосфатно-солевой буфер
PMA	Форбол 12-миристат 13-ацетат
PDR	Диабетическая ретинопатия
PVP	Поливинилпирролидон
PDGF	Фактор роста из тромбоцитов
PIDA	Йодбензолдиацетат
RGD	Аргинин-глицин-аспартат
RPE	Пигментный эпителий сетчатки
RPMI	Среда, разработанная в Roswell Park Memorial Institute
RT	Комнатная температура
s	Синглет
^tBu	трет-бутил
TFA	Трифторуксусная кислота
THF	Тетрагидрофуран
TIBS	Трибутилсилан
TMB	3,3,5,5'-тетраметилэтилендиамин
Tris	Трис(гидроксиметил)аминометан
TRITC	Тетраметилродаминизотиоцианат
VEGF	Фактор роста сосудистого эндотелия

В описываемых примерах в способах применяли следующие материалы:

Растворители:

Растворители использовали в указанном качестве без дальнейшей очистки.

Ацетонитрил (степень градиента, J.T. Baker); дихлорметан (для синтеза, Merck Eurolab); диэтиловый эфир (для синтеза, Merck Eurolab); N,N-диметилформамид (LAB, Merck Eurolab); диоксан (для синтеза, Aldrich); метанол (для синтеза, Merck Eurolab).

Вода:

Milli-Q Plus, Millipore, деминерализованная.

Реактивы:

Приобретали в Advanced ChemTech (Bamberg, Deutschland), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Deutschland), Bachem (Heidelberg, Deutschland), J.T. Baker (Phillipsburg, USA), Lancaster (Mbhlheim/Main, Deutschland), Merck Eurolab (Darmstadt, Deutschland), Neosystem (Strassburg, Frankreich), Novabiochem (Bad Soden, Deutschland, ab 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Deutschland) и Acros (Geel, Belgien, Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Deutschland), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point, NC, USA), Anaspec (San Jose, CA, USA) и применяли в указанном качестве без дальнейшей очистки.

Пластик для биохимических анализов приобретали в Greiner Bio-one (Germany), Nunc (Nalge Europe Ltd)

Пример 1

Бензиловый эфир 2S,4R-4-карбоксиметокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1)

Синтез указанного в заголовке соединения показан на фиг.1.

a) Синтез 1-бензилового эфира 2-метилового эфира 2S,4R-4-трет-бутоксикарбонилметоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2)

4,8 г (120 ммоль) NaH (60% в парафине) суспендировали в атмосфере Ar в 50 мл абсолютной THF и охлаждали до 0°C. К реакционной смеси медленно добавляли 16,8 г (60 ммоль) Z-Hyp-OMe, растворенной в 100 мл абсолютной THF, и перемешивали в течение 30 мин при 0°C. К суспензии добавляли 41 мл (278 ммоль) трет-бутилбромацетата и реакционную смесь нагревали до 55°C, перемешивая в течение 12 ч. После добавления 7,5 мл THF/H₂O (1:1) реакционную смесь сушили с применением Na₂SO₄, а осадок фильтровали. Растворитель удаляли в испарителе и неочищенную реакционную смесь помещали в 200 мл MeOH. Удаляли парафиновое масло. После испарения растворителя неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с применением этилацетата/гексана.

Выход 12,91 г (77%). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 7,42-7,24 (м, 5H), 5,09 (с, 2H), 4,96 (д, 1H, J=9,6 Гц), 4,31 (дт, 1H, J=16,1, 7,8 Гц), 4,18 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,54 (дт, 1H, J=4,4, 11,7 Гц), 2,37 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,42 (с, 9H). ЯМР-¹³C (ДМСО-d₆) (частичное дублирование сигнала вследствие ротамеров Cbz): δ = 172,6 (C_q), 172,3 (C_q), 169,4 (C_q), 154,1 (C_q), 153,5 (C_q), 136,7 (C_q), 136,5 (C_q), 128,5 (CH), 128,4 (CH), 128,3 (CH), 127,9 (CH), 127,8 (CH), 127,5 (CH), 127,3 (CH), 80,8 (C_q), 77,63 (CH₂), 76,8 (CH₂), 69,2 (CH), 66,2 (CH₂), 66,2 (CH₂), 57,7 (CH₂), 57,3 (CH₂), 52,2 (CH₂), 52,0 (CH₂), 5,18 (CH), 35,8 (CH₂), 34,9 (CH₂), 27,7 (CH₃). LCMS: m/z: 394,5 [M⁺].

b) Синтез бензилового эфира 2S,4R-4-трет-бутоксикарбонилметокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (3)

5 г (12,71 ммоль) 2 растворяли в 70 мл MeOH и малыми порциями добавляли 10,08 г (266,91 ммоль) NaBH₄ в течение периода 6 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и растворитель удаляли в испарителе. Неочищенную реакционную смесь помещали в 150 мл этилацетата и экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и NaCl. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в испарителе.

Выход 2,85 г (58%). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 7,40-7,28 (м, 5H), 5,05 (с, 2H), 4,73 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,84 (м, 1H), 3,60-3,29 (м, 4H), 2,00 (м, 2H), 1,41 (с, 9H). ЯМР-¹³C (ДМСО-d₆) (частичное дублирование сигнала вследствие ротамеров Cbz): δ = 169,4 (C_q), 154,2 (C_q), 137,0 (C_q), 128,3 (CH), 127,7 (CH), 127,5 (CH), 127,4 (CH), 127,4 (CH), 80,7 (C_q), 77,6 (CH₂), 77,0 (CH₂), 67,4 (CH), 65,9 (CH₂), 65,7 (CH₂), 66,2 (CH₂), 61,2 (CH₂), 59,7 (CH), 57,8 (CH₂), 57,2 (CH₂), 52,4(CH₂), 52,0 (CH₂), 27,7 (CH₃). LCMS: m/z: 366,4 [M⁺].

c) Синтез бензилового эфира 2S,4R-4-трет-бутоксикарбонилметокси-2-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (4)

7,2 г (19,8 ммоль) 3 и 44 мл (317 ммоль) NEt₃ растворяли в 300 мл DCM/DMSO (об./об.=3/1) и охлаждали до 0°C. Добавляли 47,3 г (297,2 ммоль) комплекса SO₃-пиридин и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. DCM удаляли в испарителе и неочищенную реакционную смесь выливали в 500 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали H₂O, насыщенным раствором NaHCO₃ и NaCl. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в испарителе.

Неочищенную реакционную смесь растворяли в 500 мл дихлорэтана и 2,24 г (23,76 ммоль) 2-аминопиридина и добавляли 7,1 мл (29,78 ммоль) Ti(OiPr)₄. Через 30 мин добавляли 29,4 г (138,6 ммоль) NaBH(OAc)₃ и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли 10 мл насыщенного NaHCO₃, реакционную смесь сушили с применением Na₂SO₄ и осадок фильтровали. Растворитель удаляли в испарителе и неочищенную реакционную смесь помещали в 150 мл абсолютной THF. Добавляли 12,9 г (59,4 ммоль) (BocO)₂O и 200 мг DMAP. Через 12 ч перемешивания при комнатной температуре добавляли 4,3 г (19,8 ммоль) (BocO)₂O и 1,7 мл (9,9 ммоль) DIPEA и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. После удаления растворителя в испарителе неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с применением этилацетата/гексана.

Выход 5,17 г (51%). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 8,29 (dd, 1H, J=3,9, 13,2 Гц), 7,70 (т, 1H, J=7,3 Гц), 7,46 (дд, 1H, J=4,4, 7,8 Гц), 7,39-7,23 (м, 5H), 7,10 (дд, 1H, J=4,9, 7,3 Гц), 5,05-4,84 (м, 2H), 4,25-4,04 (м, 4H), 3,94 (с, 2H), 3,44 (т, 1H, J=12,2 Гц), 3,21 (дд, 1H, J=4,9, 11,7 Гц), 1,92 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,40 (с, 3H). ЯМР-¹³C (ДМСО-d₆) (частичное дублирование сигнала вследствие ротамеров Cbz): δ = 169,3 (C_q), 160,1 (C_q), 154,1 (C_q), 153,6 (C_q), 147,3 (CH), 137,0 (CH), 136,9 (C_q), 128,3 (CH), 127,7 (CH), 127,4 (CH), 120,4 (CH), 120,0 (CH), 80,7 (C_q), 80,6 (C_q), 80,4 (C_q), 77,6 (CH), 77,0 (CH), 66,2 (CH₂), 65,7 (CH₂), 55,4 (CH), 54,9 (CH), 51,4 (CH₂), 51,2 (CH₂), 48,3 (CH₂), 48,2 (CH₂), 34,6 (CH₂), 33,7 (CH₂), 27,7 (CH₂), (CH₃). LCMS: m/z: 542,4 [M⁺].

d) Синтез бензилового эфира 2S,4R-4-карбоксиметокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1)

400 мг (0,74 ммоль) 4 растворяли в 5 мл TFA и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в испарителе и неочищенный продукт сушили вымораживанием с применением 0,5М HCl и ACN/H₂O.

Выход 328 мг (105%, соль HCl). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 8,87 (ушир.с, 1H), 8,01-7,82 (м, 2H), 7,34 (м, 5H), 7,17 (т, 1H, J=8,8 Гц), 7,02-6,78 (с, 2H), 5,07 (м, 2H), 4,23-4,08 (м, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,74-3,34 (м, 4H), 2,20 (м, 1H), 1,92 (м, 1H). ЯМР-¹³C (ДМСО-d₆) (частичное дублирование сигнала вследствие ротамеров Cbz): δ = 171,5 (C_q), 171,3 (C_q), 154,9 (C_q), 154,5 (C_q), 153,1 (C_q), 152,9 (C_q), 136,7 (C_q), 136,5 (C_q), 128,7 (CH), 128,6 (CH), 128,3 (CH), 128,2 (CH), 127,7 (CH), 127,6 (CH), 127,3 (CH), 112,6 (CH), 111,9 (CH), 85,9 (CH), 77,2 (CH), 77,0 (CH), 66,0 (CH₂), 65,5 (CH₂), 55,0 (CH), 54,4 (CH), 51,8 (CH₂), 49,8 (CH₂), 46,2 (CH₂), 44 (CH₂), 34,2 (CH₂), 33,9 (CH₂). LCMS: m/z: 386,3 [M⁺].

Пример 2

Синтез бензилового эфира 12S,14R,30S-4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (5)

17 мг (0,04 ммоль) 1, как получено в примере 1, 1,14 мг (0,0409 ммоль) трет-бутилового эфира 3S-3-амино-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовой кислоты, 20 мг (0,0409 ммоль) HBTU и 16 мл (0,12 ммоль) DIPEA растворяли в 2 мл DMF и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в испарителе и неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ. Продукт растворяли в 2 мл TFA и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После испарения TFA неочищенный продукт сушили вымораживанием с применением ACN/H₂O.

Выход 14,4 мг (47%, соль TFA). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 8,59 (ушир.с, 1H) 7,94 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,94 (ушир.с, 1H), 7,70 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,35 (ушир.с, 3H), 7,31 (ушир.с, 2H), 7,11 (д, 1H, J=9,2 Гц), 6,96 (с, 2H), 6,92-6,76 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 5,02 (т, 1H, J=12,2 Гц), 4,11 (ушир.с, 2H), 3,88-3,35 (м, 8H), 2,52 (с, 6H), 2,22 (с, 3H), 1,89 (м, 1H). ЯМР-¹³C (ДМСО-d₆): δ = 171,2 (C_q), 169,2 (C_q), 153,3 (C_q), 141,3 (C_q), 138,4 (C_q), 136,7 (C_q), 134,5 (C_q), 131,4 (CH), 128,4 (CH), 127,8 (CH), 127,5 (CH), 112,1 (CH), 77,2 (CH), 73,2 (CH₂), 67,5 (CH₂), 66,4 (CH₂), 66,1 (CH₂), 55,0 (CH), 54,3 (CH), 51,6 (CH₂), 44,0 (CH₂), 22,5 (CH₃), 20,3 (CH₃). LCMS: m/z: 654,6 [M⁺].

Пример 3

Синтез бензилового эфира 12S,14R,30S-4-(2-{[2-трет-бутоксикарбонил-2-(2,4,6-триметилбензолсульфонил-трет-бутоксикарбониламино)-2-(трет-бутоксикарбонил)этил]амино}-2-оксоэтокси)-2-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (6)

3 г (7,1 ммоль) 1, как получено в примере 1, 2,67 г (7,8 ммоль) трет-бутилового эфира 3S-3-амино-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовой кислоты, 3,26 г (7,8 ммоль) HBTU и 4,5 мл (31,2 ммоль) DIPEA растворяли в 50 мл DMF и перемешивали в течение 2,5 ч. Растворитель удаляли в испарителе и неочищенный продукт помещали в 600 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и NaCl, сушили с применением Na₂SO₄ и растворитель удаляли в испарителе. Неочищенную реакционную смесь помещали в 100 мл абсолютной THF. Добавляли 2,77 г (59,4 ммоль) (BocO)₂O и DMAP. Через 3 суток при комнатной температуре добавляли дополнительные 0,92 г (4,2 ммоль) (BocO)₂O и через 1 сутки дополнительные 1,84 г (8,5 ммоль) (BocO)₂O и перемешивали в течение 24 ч. Растворитель удаляли в испарителе и неочищенный продукт помещали в 500 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и NaCl, сушили с применением Na₂SO₄ и растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с применением этилацетат/гексана.

Выход 3,11 г (48%). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 8,27 (дд, 1H, J=3,4, 13,2 Гц), 7,75-7,61 (м, 2H), 7,44 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,38-7,22 7,07 (м, 3H), 5,03 (дд, 1H, J=5,3, 7,8 Гц), 4,99-4,82 (м, 2H), 4,18 (м, 2H), 4,08 (м, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,51 (дд, 1H, J=12,2, 21,9 Гц), 3,21 (дд, 1H, J=4,4, 11,2 Гц), 2,54 (с, 6H), 2,06 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 1,39 (с, 21H), 1,28 (с, 9H). ЯМР-¹³C (ДМСО-d₆): δ = 169,2 (C_q), 166,6 (C_q), 162,2 (C_q), 153,5 (C_q), 150,2 (C_q), 147,2 (CH), 143,1 (CH), 140,0 (CH), 131,7 (CH), 128,2 (CH), 127,6 (CH), 127,4 (CH), 127,3 (CH), 84,3 (C_q), 82,16 (C_q), 80,6 (C_q), 80,4 (C_q), 77,6 (CH₂), 73,5 (CH), 67,8 (CH₂), 66,0 (CH), 65,8 (CH), 57,8 (CH₂), 55,4 (CH), 35,7 (CH₂), 30,7 (CH₂), 27,7 (CH₃), 27,4 (CH₃), 27,3 (CH₃), 22,4 (CH₃), 20,5(CH₃). LCMS: m/z: 910,6 [M⁺].

Пример 4

Синтез трет-бутилового эфира 2S,4R,20S-3-[трет-бутоксикарбонил-(2-{5-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетил)амино]-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовой кислоты (7)

1,3 г (1,42 ммоль) 6, как получено в примере 3, растворяли в 25 мл изопропанола и добавляли 130 мг Pd (10% на углероде). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение 12 ч, фильтровали на целите и растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с применением этилацетата/MeOH.

Выход 820 мг (74%). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 8,27 (дд, 1H, J=0,9, 4,9 Гц), 7,72-7,62 (м, 2H), 7,47 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,07 (м, 3H), 5,02 (дд, 1H, J=4,9, 8,3 Гц), 4,03 (м, 1H), 3,92-3,62 (м, 7H), 3,43 (т, 1H, J=6,8 Гц), 2,80 (д, 2H, J=2,9 Гц), 2,53 (с, 6H), 1,84 (дд, 1H, J=7,3, 14,2 Гц), 1,40 (с, 21H), 1,28 (с, 9H). ЯМР-¹³C (ДМСО-d₆): δ = 169,6 (C_q), 166,7 (C_q), 154,3 (C_q), 153,5 (C_q), 150,2 (C_q), 147,3 (CH), 143,1 (C_q), 140,0 (C_q), 137,2 (CH), 133,6 (C_q), 131,7 (CH), 120,4 (CH), 119,9 (CH), 84,3 (C_q), 82,2 (C_q), 80,8 (CH), 80,3 (C_q), 67,5 (CH₂), 59,7 (CH₂), 57,9 (CH), 55,9 (CH), 51,3 (CH₂), 50,4 (CH₂), 35,9 (CH₂), 27,8 (CH₃), 27,5 (CH₃), 27,3 (CH₃), 22,4 (CH₃), 20,5 (CH₃). LCMS: m/z: 778,6 [M⁺],

Пример 5

Синтез бензилового эфира 2S,4R,20S-4-[(2-амино-2-трет-бутоксикарбонилэтилкарбамоил)метокси]-2-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (8)

2,58 г (6,12 ммоль) 1, как получено в примере 1, 2,34 г (6,12 ммоль) трет-бутилового эфира 3S-3-амино-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)пропионовой кислоты, 2,55 г (6,73 ммоль) HBTU и 4,2 мл (24,5 ммоль) DIPEA растворяли в 40 мл DMF и перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт помещали в 600 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и NaCl, сушили с применением Na₂SO₄ и растворитель удаляли в испарителе. Неочищенную реакционную смесь помещали в 70 мл абсолютной THF. Добавляли 5,34 г (24,5 ммоль) (BocO)₂O, 150 мг (1,22 ммоль) DMAP и 1,28 (12,24 ммоль) DIPEA. Через 12 ч при комнатной температуре добавляли 2,67 г (12,2 ммоль) (BocO)₂O и 150 мг (1,22 ммоль) DMAP и перемешивали в течение дополнительных 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в испарителе и неочищенный продукт выливали в 500 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и NaCl, сушили с применением Na₂SO₄ и растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с применением этилацетата/гексана.

Продукт растворяли в 25 мл абсолютной DCM и добавляли 1,6 г (18,4 ммоль) морфолина и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и неочищенную реакционную смесь помещали в MeOH. Осадок фильтровали и растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с применением этилацетата/гексана.

Выход 588 мг (15%). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 8,31 (дд, 1H, J=3,4, 12,7 Гц), 7,70 (тм, 1H, J=8,3 Гц), 7,55 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,46 (тм, 1H, J=6,3 Гц), 7,39-7,23 (м, 6H), 7,10 (ддд, 1H, J=1,0, 4,9, 7,3 Гц), 5,05-4,81 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,11 (м, 3H), 3,81 (д, 2H, J=2,0 Гц), 3,50 (ддм, 2H, J=12,2, 20,0 Гц), 3,33 (м, 2H), 3,22 (м, 3H), 2,17 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,41 (с, 9H), 1,36 (с, 9H). ЯМР-¹³C (ДМСО-d₆) (частичное дублирование сигнала вследствие ротамеров Cbz): δ = 173,1 (C_q), 168,8 (C_q), 154,0 (C_q), 153,9 (C_q), 153,5 (C_q), 147,3 (CH), 137,2 (CH), 137,0 (CH), 136,8 (C_q), 128,3 (CH), 127,7 (CH), 127,4 (CH), 120,0 (CH), 80,6 (C_q), 80,4 (C_q), 80,2 (C_q), 77,6 (CH), 77,1 (CH), 67,8 (CH₂), 66,0 (CH₂), 65,7 (CH₂), 55,4 (CH₂), 55,0 (CH₂), 54,1 (CH), 51,1 (CH₂), 50,8 (CH₂), 48,3 (CH₂), 42,2 (CH₂), 27,8 (CH), 27,6 (CH₃). LCMS: m/z: 628,3 [M⁺].

Пример 6

Дериватизация трет-бутилового эфира 2S,4R,20S-3-[трет-бутоксикарбонил-(2-{5-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетил)амино]-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовой кислоты (7)

Начиная с синтеза трет-бутилового эфира 2S,4R,20S-3-[трет-бутоксикарбонил-(2-{5-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетил)амино]-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовой кислоты (7), как получено в примере 4, по следующим протоколам получали его различные производные.

Схема реакции показана на фиг.2.

Протокол A:

15 мг (0,019 ммоль) 7, как получено в примере 4, и 7 мл (0,039 ммоль) DIPEA растворяли в 300 мл DCM и охлаждали до 0°C. Добавляли 0,057 ммоль ClSO₂-R или ClCO-R, растворенных в 200 мл DCM, и перемешивали в течение 2 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Растворитель удаляли в испарителе и к неочищенному продукту добавляли до 300 мл TFA. Через 4 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ и сушили вымораживанием с применением ACN/H₂O.

Протокол B:

15 мг (0,019 ммоль) 7, как получено в примере 4, и 7 мл (0,039 ммоль) DIPEA растворяли в 300 мл DCM. Добавляли 0,057 ммоль OCN-R или SCN-R, растворенных в 200 мл DCM, и перемешивали в течение 2 ч при 40°C. Растворитель удаляли в испарителе и к неочищенному продукту добавляли до 300 мл TFA. Через 4 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ и сушили вымораживанием с применением ACN/H₂O.

Протокол C:

15 мг (0,019 ммоль) 7, как получено в примере 4, и 7 мл (0,039 ммоль) DIPEA растворяли в 500 мл DCM. Добавляли 0,057 ммоль Cl-R, Br-R или I-R и перемешивали в течение 12 ч при 40°C. Растворитель удаляли в испарителе и к неочищенному продукту добавляли до 300 мл TFA. Через 4 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ и сушили вымораживанием с применением ACN/H₂O.

ПРИМЕР 7

Синтез 2S,4R,20S-3-{2-[1-фенилацетил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовой кислоты (9)

Протокол A (см. пример 6): 15 мг (0,019 ммоль) 7 и 7 мл (0,039 ммоль) DIPEA растворяли в 300 мл DCM и охлаждали до 0°C. Добавляли 4,6 мг (0,057 ммоль) фенилацетилхлорида, растворенных в 200 мл DCM, и перемешивали в течение 2 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Растворитель удаляли в испарителе и к неочищенному продукту добавляли 300 мл TFA. Через 4 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ и сушили вымораживанием с применением ACN/H₂O.

Выход 8,9 мг (61%, соль TFA). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 8,67 (ушир.с, 1H), 8,03-7,86 (м, 3H), 7,73 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,34-7,09 (м, 6H), 6,97 (с, 2H), 6,86 (т, 1H, J=6,8 Гц), 4,28-3,36 (м, 9H), 3,18 (м, 2H), 2,52 (с, 6H), 2,23 (с, 3H), 2,17 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,26 (м, 1H). LCMS: m/z: 638,5 [M⁺].

Необходимо указать, что по описанному в описании протоколу можно синтезировать любое из соединений 13-65, как указано в таблице 1 данной заявки.

Пример 8

Дериватизация бензилового эфира 2S,4R,20S-4-[(2-амино-2-трет-бутоксикарбонилэтилкарбамоил)метокси]-2-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (8)

Начиная с бензилового эфира 2S,4R,20S-4-[(2-амино-2-трет-бутоксикарбонилэтилкарбамоил)метокси]-2-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (8), как получено в примере 5, по следующим протоколам получали его различные производные.

Схема реакции показана на фиг.3.

Протокол A:

15 мг (0,0318 ммоль) 8 и 16 мл (0,0954 ммоль) DIPEA растворяли в 300 мл DCM и охлаждали до 0°C. Добавляли 0,0954 ммоль ClSO₂-R или ClCO-R, растворенных в 200 мл DCM, и перемешивали в течение 2 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Растворитель удаляли в испарителе и к неочищенному продукту добавляли 300 мл TFA. Через 4 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ и сушили вымораживанием с применением ACN/H₂O.

Протокол B

15 мг (0,0318 ммоль) 8 и 16 мл (0,0954 ммоль) DIPEA растворяли в 300 мл DCM. Добавляли 0,0954 ммоль OCN-R или SCN-R, растворенных в 200 мл DCM, и перемешивали в течение 2 ч при 40°C. Растворитель удаляли в испарителе и к неочищенному продукту добавляли 300 мл TFA. Через 4 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ и сушили вымораживанием с применением ACN/H₂O.

Протокол C

15 мг (0,0318 ммоль) 8 и 16 мл (0,0954 ммоль) DIPEA растворяли в 500 мл DCM. Добавляли 0,0954 ммоль Cl-R, Br-R или I-R и перемешивали в течение 12 ч при 40°C. Растворитель удаляли в испарителе и к неочищенному продукту добавляли 300 мл TFA. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ и сушили вымораживанием с применением ACN/H₂O.

Пример 9

Синтез бензилового эфира 2S,4R,20S-4-[(2-бензолсульфониламино-2-карбоксиэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (10)

Протокол A (см. пример 8): 15 мг (0,0318 ммоль) 8 и 16 мл (0,0954 ммоль) DIPEA растворяли в 300 мл DCM и охлаждали до 0°C. Добавляли 16,8 мг (0,0954 ммоль) бензолсульфонилхлорида, растворенного в 200 мл DCM, и перемешивали в течение 2 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Растворитель удаляли в испарителе и к неочищенному продукту добавляли до 300 мл TFA. Через 4 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в испарителе. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ и сушили вымораживанием с применением ACN/H₂O.

Выход 10,7 мг (46%, соль TFA). ЯМР-¹H (ДМСО-d₆): δ = 8,25 (ушир.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,98-7,67 (м, 5H), 7,67-7,48 (м, 4H), 7,35 (м, 6H), 7,02 (дм, 1H, J=8,3 Гц), 6,81 (тм, 1H, J=5,9 Гц), 5,08 (с, 1H), 4,10 (м, 3H), 3,95-3,34 (м, 6H), 3,14 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 1,91 (м, 1H). LCMS: m/z: 612,5 [M⁺].

Необходимо указать, что по описанному в описании протоколу можно синтезировать любое из соединений от 66 до 128, как указано в таблице 1 данной заявки.

Пример 10

Синтез производных 11

На фиг.4 показана схема реакции для синтеза производных бензилового эфира 2S,4R-4-карбоксиметокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1), начиная с бензилового эфира 2S,4R-4-трет-бутоксикарбонилметокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (2) с получением производных 11. Синтез производных 11 проводили с применением модифицированного протокола (без применения защитной группы Boc) синтеза 4, 1 и 5 и очищали посредством ВЭЖХ.

Необходимо указать, что по описанному в описании протоколу можно синтезировать любое из соединений 129-148, как указано в таблице 1 данной заявки.

Пример 11

Твердофазный синтез производных 12

На фиг.5 показана схема реакции для твердофазного синтеза с применением бензилового эфира [2S,4R-4-карбоксиметокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1) с получением производных 12. Производные 12 синтезировали посредством стандартного твердофазного пептидного синтеза с применением триэтиловой смолы и очищали посредством ВЭЖХ.

Необходимо указать, что по описанному протоколу можно синтезировать любое из соединений 149-157, как указано в таблице 1 данной заявки.

Также с применением описанных протоколов возможно использовать производные исходных веществ 1, 3, 8 и 7 в примерах 6, 8, 10 и 11 с получением других производных описанных в таблице 1 соединений. Эти небольшие изменения исходных веществ 1, 3, 8 и 7 может проводить любой специалист в данной области, более конкретно - любой химик-органик.

Пример 12

Биологическая характеристика соединений

1. Анализы связывания рецепторов интегринов

C применением исследований конкурентного ELISA посредством ингибирования связывания интегрина с большинством активных лигандов интегрина определяли значения IC₅₀ выбранных ингибиторов. Для дальнейших исследований выбрали оптимальные концентрации интегрина и лиганда на основании исследований связывания ELISA с различными концентрациями обоих с получением оптимального соотношения сигнал-шум. Исследования IC₅₀ проводили с фиксированными концентрациями лиганда и интегрина и рядом разведений ингибитора. Планшеты подвергали измерению с применением сканера SpectraMax Plus (Molecular Devices). Полученные кривые ингибирования анализировали с применением программного обеспечения SoftMaxPro 4.0, где точка перегиба указывала на значение IC₅₀.

Фибронектин и витронектин приобретали в Sigma, фибриноген - в Calbiochem. (EMD Biosciences, Darmstadt, Germany). Слитый белок внеклеточного домена интегрина альфа5бета1 с Fc экспрессировали и очищали, как описано в (Coe, 2001, JBC, 276, 35854). Интегрины альфаvбета3 и альфаvбета5 приобретали в Chemicon (Chemicon Europe, Germany), а альфаIIbбета3 - в Kordia (Kordia Life Science, Leiden, Netherlands)

1.1. Анализ связывания альфа5бета1-фибронектин

Фибронектин разводили буфером для нанесения (15 мМ Na₂CO₃, 35 мМ NaHCO₃, pH 9,6) и наносили с применением 100 мкл/лунку на планшеты Nunc-Immuno maxisorp (Nalge Nunc Europe Ltd) в течение ночи при 4°C. После удаления покрывающего раствора планшеты 3 раза отмывали буфером 1 (25 мМ Tris, pH 7,6, 150 мМ NaCl, 1 мМ MnCl₂, 1 мг/мл БСА) и блокировали с применением 100 мкл блокирующего буфера (3% БСА в PBS 0,1% Tween20) в течение 1 часа при комнатной температуре.

После отмывки блокированных планшетов (3 раза) буфером 1 в лунки добавляли интегрин (50 мкл) и/или ингибитор (последовательное разведение в буфере 1), или буфер 1 (50 мкл) и инкубировали в течение одного часа при RT. Затем планшеты отмывали (3 раза) буфером 1 и инкубировали со 100 мкл конъюгата антитела к человеческому Fc-HRP (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany) в буфере 1 в течение 1 часа при RT. После дополнительных стадий отмывки (3 раза) буфером 1 к лункам добавляли 50 мкл раствора субстрата HRP TMB (Seramun, Germany). Развитие окраски останавливали через 3-5 минут с применением 50 мкл 1М H₂SO₄. Полученную окраску измеряли при 450 нм и анализировали, как описано выше.

1.2. Анализ связывания витронектина

1.2.1. альфаvбета3

Витронектин разводили буфером для нанесения (15 мМ Na₂CO₃, 35 мМ NaHCO₃, pH 9,6) и наносили с применением 100 мкл/лунку на планшеты Nunc-Immuno maxisorp в течение ночи при 4°C. После удаления покрывающего раствора планшеты 3 раза отмывали буфером 1 (25 мМ Tris, pH 7,6, 150 мМ NaCl, 1 мМ MnCl₂, 1 мг/мл БСА) и блокировали с применением 100 мкл блокирующего буфера (3% БСА в PBS 0,1% Tween20) в течение 1 часа при комнатной температуре. После отмывки блокированных планшетов (3 раза) буфером 1, в лунки добавляли интегрин альфаvбета3 (50 мкл) и/или ингибитор (последовательное разведение в буфере 1), или буфер 1 (50 мкл) и инкубировали в течение одного часа при RT. Затем планшеты отмывали (3 раза) буфером 1 и инкубировали со 100 мкл антитела к альфаvбета3 (Pharmingen, BD Bioscience Europe) в буфере 1 в течение 1 часа при RT. Планшеты отмывали (3 раза) буфером 1 и инкубировали в течение 1 часа со 100 мкл вторичного антитела (конъюгат антитела к мышиным антителам-HRP, Sigma) в буфере 1. После дополнительной стадии отмывки (3 раза) буфером 1 к лункам добавляли 50 мкл раствора субстрата HRP TMB (Seramun). Развитие окраски останавливали через 3-5 минут с применением 50 мкл 1М H₂SO₄. Полученную окраску измеряли при 450 нм и анализировали, как описано выше.

1.2.2. альфаvбета5

Витронектин разводили буфером для нанесения (15 мМ Na₂CO₃, 35 мМ NaHCO₃, pH 9,6) и наносили с применением 50 мкл/лунку на планшеты Nunc-Immuno maxisorp в течение ночи при 4°C. После удаления покрывающего раствора планшеты 3 раза отмывали буфером 1 (25 мМ Tris, pH 7,6, 150 мМ NaCl, 1 мМ MnCl₂, 1 мг/мл БСА) и блокировали с применением 100 мкл блокирующего буфера (3% БСА в PBS 0,1% Tween20) в течение 1 часа при комнатной температуре. После отмывки блокированных планшетов (3 раза) буфером 1, к лункам добавляли интегрин альфаvбета5 (25 мкл) и/или ингибитор (последовательное разведение в буфере 2: 25 мМ Tris, pH 7,6, 150 мМ NaCl, 1 мМ MnCl₂, 1 мМ MgCl₂, 1 мМ CaCl₂, 1 мг/мл БСА, 0,05% Tween20), или буфер 2 (25 мкл) и инкубировали в течение одного часа при RT.

Затем планшеты отмывали (3 раза) буфером 2 и инкубировали с 50 мкл антитела к альфаvбета5 (Chemicon) в буфере 2 в течение 1 часа при RT. Планшеты отмывали (3 раза) буфером 2 и инкубировали в течение 1 часа с 50 мкл вторичного антитела (конъюгат антитела к мышиным антителам-HRP, Sigma) в буфере 2. После дополнительной стадии отмывки (3 раза) буфером 2 к лункам добавляли 50 мкл раствора субстрата HRP TMB (Seramun). Развитие окраски останавливали через 3-5 минут с применением 50 мкл 1М H₂SO₄. Полученную окраску измеряли при 450 нм и анализировали, как описано выше.

1.3. Анализ связывания альфаIIbбета3-фибриноген

Фибриноген разводили буфером для нанесения (15 мМ Na₂CO₃, 35 мМ NaHCO₃, pH 9,6) и наносили с применением 100 мкл/лунку на планшеты Nunc-Immuno maxisorp в течение ночи при 4°C. После удаления покрывающего раствора планшеты 3 раза отмывали буфером 1 (25 мМ Tris, pH 7,6, 150 мМ NaCl, 1 мМ MnCl₂, 1 мг/мл БСА) и блокировали с применением 100 мкл блокирующего буфера (3% БСА в PBS 0,1% Tween20) в течение 1 часа при комнатной температуре. После отмывки блокированных планшетов (3 раза) буфером 1, к лункам добавляли интегрин альфаIIbбета3 (50 мкл) и/или ингибитор (последовательное разведение в буфере 3, 25 мМ Tris, pH 7,6, 150 мМ NaCl, 1 мМ MnCl₂, 1 мг/мл БСА 1 мМ MgCl₂, 1 мМ CaCl₂), или буфер 3 (50 мкл) и инкубировали в течение одного часа при RT. Затем планшеты отмывали (3 раза) буфером 3 и инкубировали со 100 мкл антитела к альфаIIbбета3 (анти CD41b, Pharmingen) в буфере 3 в течение 1 часа при RT. Планшеты отмывали (3 раза) буфером 3 и инкубировали в течение 1 часа со 100 мкл вторичного антитела (конъюгат антитела к мышиным антителам-HRP, Sigma) в буфере 3. После дополнительных стадий отмывки (3 раза) буфером 3 к лункам добавляли 50 мкл раствора субстрата HRP TMB (Seramun). Развитие окраски останавливали через 3-5 минут с применением 50 мкл 1М H₂SO₄. Полученную окраску измеряли при 450 нм и анализировали, как описано выше.

Результаты различных анализов, проведенных для некоторых соединений по настоящему изобретению, приведены в виде значений IC₅₀ в таблице 2.

Таблица 2
Значения IC₅₀ выбранных соединений для различных интегринов
№ соединения	IC₅₀ альфа5бета1 в нМ	IC₅₀ альфаvбета3 в нМ	IC₅₀ альфаvбета5 в нМ	IC₅₀ альфаbIIbбета3 в нМ
5	3,7	11,6	230	9000
71	2,4	~30000	>50000	>50000
44	5,8	-	-	-
38	11,9	-	-	-
20	6,6	-	-	-
15	11,3	-	-	-
25	18,1	-	-	-

Таблица 3

Активности связывания выбранных соединений с интегрином альфа5бета1, определенные по способу, описанному в разделе section 1.1 выше.

На основании активностей связывания различные описанные в описании соединения можно сгруппировать следующим образом:

Группа A: менее чем 10 нМ

Группа B: от 10 нМ до 500 нМ

Группа C: более чем 500 нМ

№ соединения	Группа
5	A
15	B
18	B
20	A
25	B
31	A
35	B
36	B
38	B
41	A
44	A
61	B
63	C
69	C
71	A
74	B
80	B
81	C
82	C
86	C
90	A
91	A
92	A
96	A
97	A
104	B
106	B
117	A
118	A
126	C
127	B
130	C
135	C
148	A
150	C
152	C

2. Анализы ингибирования клеток

2.1. Анализ клеточной адгезии с применением K562

Клетки эритролейкоза K562 получали в German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH (DMSZ, Braunschweig, Germany). Клетки культивировали в среде RPMI, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина и 100 Ед/мл пенициллина-стрептомицина (все из Biochrom AG, Germany).

Анализы клеточной адгезии проводили в 96-луночных планшетах Nunc-Immuno maxisorp. Лунки покрывали в течение 1 ч при 37°C 100 мкл аликвот фибронектина (10 мкг/мл в фосфатно-солевом буфере, фрагмент 120 кДа, Chemicon Europe, Germany), затем блокировали с применением 10 мг/мл денатурированного нагреванием БСА в фосфатном буфере в течение 30 мин.

Клетки K562 ресуспендировали до 4·10⁶ клеток/мл в 150 мл NaCl, 25 мМ Hepes, 2 мМ EDTA, pH 7,4 и инкубировали в течение 30 мин при 37°C. В качестве следующей стадии клетки два раза отмывали тем же буфером. Затем 100 мкл аликвот клеток добавляли к 100 мкл аликвот того же буфера с добавлением 4 мМ MgCl₂, 100 мМ PMA и различных концентраций соединений. Эти образцы преинкубировали в течение 30 мин при 37°C. После этого 100 мкл аликвот переносили в лунки для микротитрования и клеткам позволяли прикрепляться к субстрату в течение 30 мин при 37°C во влажной атмосфере 5% CO₂. Для определения референсного значения для 100% прикрепления клетки осаждали на покрытые поли-L-лизином (0,01% раствор) лунки, а для определения минимума прикрепления клетки осаждали на непокрытые лунки.

Затем прикрепившиеся клетки фиксировали добавлением 5% глутарового альдегида (100 мкл/лунку) в течение 30 мин при комнатной температуре. После трех стадий отмывки фосфатным буфером клетки окрашивали кристаллическим фиолетовым (0,1% в 200 мМ буфера MES, pH 6,0) в течение 1 ч при комнатной температуре. Избыток красителя удаляли тремя отмывками фосфатным буфером, а связавшийся краситель растворяли 100 мкл 10% уксусной кислотой.

Затем измеряли поглощение каждой лунки при 570 нМ с применением сканера SpectraMax Plus. Каждый образец анализировали в четырех экземплярах и из всех измерений вычитали минимальное прикрепление.

Результат изображен на фиг.6. Как можно понять из фиг.6, соединение 71 и другие соединения из группы активности A проявляют значительную активность в ингибировании клеточной адгезии в описанном выше анализе при 0,5 мкМ.

3. Исследования in vivo

3.1. Физиологический ангиогенез в сетчатки глаза у новорожденных крыс

Крысы рождаются с сетчаткой, полностью лишенной сосудов, с физиологическим развитием сосудов в сетчатке, происходящим центростремительным образом в течение первых двух недель жизни. На постнатальные сутки P6 приблизительно 65% физиологически васкуляризовано, с завершением васкуляризации на P10-14.

Крыс Sprague Dawley использовали по протоколам, которые согласованы с указаниями Association for Research in Vision и Ophthalmology's по применению животных в офтальмологических исследованиях.

Детенышей крыс брали в пределах 24 часов от рождения и внутрь стекловидного тела на P1 инъецировали 3 мкл выбранного соединения, растворенного в физиологическом растворе. Такую же инъекцию повторяли на P3. Контроли включали в себя инъецируемый носитель, а также глаза без инъекций. Животных умерщвляли декапитацией на P6. При умерщвлении удаляли глаза и фиксировали в 10% формалиновом фосфатном буфере (Fisher Scientific) в течение 30 минут при RT. Иссекали сетчатки и затем фиксировали в метаноле в течение 10 минут при -20єC. Сетчатки отмывали 1% Triton X-100 в PBS и инкубировали в течение ночи с 1/100 раствором конъюгированного с TRITC лектина griffonia simplicifolia (Sigma-Aldrich) в 1% Triton X-100 в PBS. После отмывки PBS сетчатки закрепляли на поверхности, рассматривали и фотографировали с применением эпифлуоресцентного микроскопа (Nikon) и установки цифровой камеры (Act1). Процент общей васкуляризованной области рассчитывали как процент васкуляризованной области по отношению к общей области поверхности (Adobe-Photoshop).

Результаты представлены на фиг.7. Под воздействием соединения 5 ангиогенез в сетчатки глаза был значительно снижен по сравнению с обработанными носителем или необработанными глазами.

3.2. Ангиогенез в роговице у мышей

Индукция неоваскуляризации в роговице: мышей в возрасте 1 месяца (C57) анестезировали смесью ромпуна и кетанеста. Для локальной анестезии глаз применяли новезин (0,4%, Novartis). Неоваскуляризацию индуцировали нанесением каждой мыши на роговицу 2 мкл 0,15М NaOH и роговичный и лимбальный эпителий соскабливали с применением Tooke Corneal Knife (Arista Surgical Supply, New York). Для предотвращения инфекции глаза обрабатывали мазью с антибиотиком.

Лечение: через 7-10 суток после индукции неоваскуляризации интраперитонеально имплантировали миниосмотические насосы (Alzet model 2001, Alza Corporation, Mountain View CA). Мышам имплантировали насосы, содержащие тестовое соединение или носитель, соответственно. Скорость насоса составляла 1,0 мкл/ч. Лечение проводили в течение 7 суток.

Визуализация сосудов: В конце эксперимента мышей умерщвляли с применением CO₂. Роговицы закрепляли на поверхности и окрашивали антителом к CD31 с FITC на эндотелиальные клетки. Таким образом, роговицы фиксировали в течение 20 мин в ледяном ацетоне (100%). После отмывки 2-3 раза в PBS роговицы инкубировали в течение ночи при 4°C со связанными с флуоресцентной меткой антителами (FITC-анти-CD31 (558738, BD Pharmingen) в PBS с 2% БСА). После инкубации роговицы отмывали в течение 5-10 мин в PBS и помещали в закрепляющую среду (Sigma). Неоваскуляризацию в роговице подсчитывали с применением флуоресцентного микроскопа и оцифровывающего программного обеспечения (Zeiss improvisation open lab, NIH Image).

Соединения активной группы А способны существенно ингибировать корнеальную реваскуляризацию у мыши.

3.3. Индуцированный кислородом ангиогенез в сетчатке у крыс

Животные: Крыс Sprague Dawley использовали по протоколам, которые согласованы с указаниями Association for Research in Vision and Ophthalmology's по применению животных в офтальмологических исследованиях.

Детенышей крыс подвергали воздействию 8 циклов гипероксии (80% O₂, 21 ч), гиперкапнии (10% CO₂) и гипоксии (8% O₂, 1 ч) с постепенным возвращением к 80% O₂, начиная с P1 до P8 (Modification of the model of Holmes et al.: Holmes, 1996. Curr Eye Res 15, 403, Holmes, 1997. Curr Eye Res 16, 725). Крыс возвращали в условия комнатного воздуха и оценивали неоваскуляризацию на P13, через 5 суток относительно ишемии.

Введение лекарственного средства: детенышей мышей инъецировали в течение ишемической фазы, следующей за воздействием кислорода. Детенышам мышей инъецировали 5 мкл тестового соединения (в правый глаз) и носитель в левый глаз на сутки P9 и P11 и умерщвляли на P13.

Количественное определение неоваскуляризации внутри стекловидного тела: после умерщвления удаляли глаза и фиксировали в 10% формалиновом фосфатном буфере (Fisher Scientific) в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем фиксировали в метаноле в течение 10 минут при -20°C. Сетчатки отмывали 1% Triton X-100 в PBS и инкубировали в течение ночи с 1/100 раствором конъюгированного с TRITC лектина griffonia simplicifolia (Sigma-Aldrich) в 1% Triton X-100 в PBS. После отмывки PBS сетчатки закрепляли на поверхности, рассматривали и фотографировали с применением эпифлуоресцентного микроскопа (Nikon) и установки цифровой камеры (Act-1). Подсчитывали часы аномальной неоваскуляризации на циферблате.

Статистический анализ: Статистически значимые различия между обработанным и необработанным глазами одного и того же животного определяли парным t-тестом.

Активность соединений группы A способна значимо ингибировать индуцируемую кислородом неоваскуляризацию у крысы.

Особенности настоящего изобретения, описанные в описании, формуле изобретения и/или на чертежах отдельно и в любом их сочетании, могут быть материалом для реализации изобретения в его различных формах.

Claims

1. Соединение формулы (I)

,
где D представляет собой пирролидин,
X представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей С=O, SO₂, (C=O)-NH, СН₂, O-(С=O), (С=O)-O, (C=S)-NH,
Y представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей -(CH₂)_n-E-(CH₂)_m-L-(CH₂)_k, где Е представляет собой О,
k, m и n отдельно и независимо представляют собой 0, 1, 2 и 3,
Z представляет собой алкил, где алкил представляет собой СН₂ или СН₂СН₂,
А представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, алкил и замещенный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксиарил,
В представляет собой радикал формулы (II)

где R₁ выбран из группы, содержащей Н, алкил и замещенный алкил, циклоалкил,
R₂ выбран из группы, содержащей Н, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил,
G представляет собой аминогруппу, которая замещена гетероарилом или замещенным гетероарилом, и
где Q и L, каждый и независимо друг от друга, представляют собой радикал, выбранный из группы, содержащей (C=O)-NH, NH, СН₂, NH-(C=O)-NH, NH-(C=O), NH-SO₂, NR^с, (C=O)-NR^с, и где любой R^a, R^b, R^c и R^d, каждый и независимо, представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, замещенный арил.

2. Соединение по п.1, где X, Y и Z присоединены к атому азота.

3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (IIIa)

4. Соединение по п.1, где D представляет пирролидин и любые его производные.

5. Соединение по п.1, где
n представляет собой О, Е представляет собой О, m представляет собой 1, L представляет собой (C=O)-NH и k представляет собой 0; или
n представляет собой 1, Е представляет собой О, m представляет собой 1, L представляет собой (C=O)-NH и k представляет собой 0; или
n представляет собой 0, Е представляет собой О, m представляет собой 2, L представляет собой (C=O)-NH и k представляет собой 0; или n представляет собой 1, Е представляет собой О, m представляет собой 2, L представляет собой (C=O)-NH и k представляет собой 0.

6. Соединение по п.1 или 3, где Z представляет собой СН₂.

7. Соединение по любому из пп.1 или 3, где А выбран из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил.

8. Соединение по любому из пп.1 или 3, где А выбран из группы, содержащей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, арил, алкилоксиарил.

9. Соединение по любому из пп.1 или 3, где А представляет собой фенильное производное или бензильное производное формулы (IV) или (V)

,
где R³, R⁴, и R⁵, каждый и независимо, представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей Н, галоген, алкил, замещенный алкил, алкокси и замещенный алкокси.

10. Соединение по п.9, где алкил выбран из группы, содержащей метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, где любой из остатков является неразветвленным, разветвленным, разветвленным линейным или разветвленным нелинейным.

11. Соединение по п.10, где алкокси выбран из группы, содержащей метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси.

12. Соединение по п.9, где замещенный алкил представляет собой алкил, по меньшей мере, с одним остатком галогена, NO₂, ОН, CN.

13. Соединение по п.12, где замещенный алкил выбран из группы, содержащей CF₃ и CCl₃.

14. Соединение по любому из пп.1 или 3, где А представляет собой линейный алкил или нелинейный алкил, предпочтительно А представляет собой 2,2-диметилбутил.

15. Соединение по п.9, где галоген независимо выбран из группы, содержащей I, Br, Cl и F.

16. Соединение по любому из пп.1 или 3, где R₂ выбран из группы, содержащей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, более предпочтительно выбран из группы, содержащей циклоалкил и замещенный циклоалкил, а более предпочтительно R₂ представляет собой

17. Соединение по любому из пп.1 или 3, где R₂ выбран из группы, содержащей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, арил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил.

18. Соединение по любому из пп.1 или 3, где R₂ представляет собой радикал следующей формулы (VI)

,
где q представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
R₆, R₇ и R₈, каждый отдельно и независимо, выбраны из группы радикалов, содержащей галоген, алкил, замещенный алкил, алкокси и замещенный алкокси.

19. Соединение по п.18, где алкил и/или замещенный алкил выбран из группы, содержащей метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, где любой из остатков является неразветвленным, разветвленным, разветвленным линейным или разветвленным нелинейным.

20. Соединение по п.17 или 18, где алкокси выбран из группы, содержащей метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси.

21. Соединение по п.18, где замещенный алкил представляет собой алкил, по меньшей мере, с одним остатком галогена, NO₂, ОН, CN.

22. Соединение по п.21, где замещенный алкил выбран из группы, содержащей CF₃ и CCl₃.

23. Соединение по п.18, где R₂ представляет собой мезитилен.

24. Соединение по любому из пп.1 или 3, где G выбран из группы, содержащей пиридин-2-иламин, пиримидин-2-иламин, 1(2)Н-имидазол-2-иламин, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламин, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,3]диазепин-2-иламин, 1,4,5,6,7,8-гексагидро-[1,3]диазоцин, 1,4,5,6,7,8,9,10-октагидро-[1,3]диазецин-2-иламин, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-иламин, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-иламин, 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-азепин-2-иламин, 3,4,5,6,7,8-гексагидроазоцин-2-иламин, 3,4,5,6,7,8,9,10-октагидроазецин-2-иламин, 1Н-бензоимидазол-2-иламин, 2(3)Н-пиразол-3-иламин, 1Н-индол-2-иламин, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридин, пиразин-2-иламин и любое производное каждого из них, где предпочтительно такое производное выбрано из группы, содержащей алкильное производное, алкоксипроизводное, тиоалкильное производное и галогеновое производное.

25. Соединение по любому из пп.1 или 3, где G выбран из группы, содержащей пиридин-2-иламин, 4-метоксипиридин-2-иламин, 1(2)Н-имидазол-2-иламин, 2(3)Н-пиразол-3-иламин.

26. Соединение формулы (VIII)

где R₁₀ представляет собой -CO-R₁₃ или -CO-O-R₁₃,
где R₁₁ представляет собой замещенный пиридин-2-иламин,
где R₁₂ представляет собой -CO-R₁₃, -SO₂-R₁₃, и
где R₁₃ представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил,
где соединение предпочтительно представляет собой соединение по любому из пп.1-25.

27. Соединение по п.26, где соединение имеет формулу (IX)

где R₁₄ представляет собой 3,3-диметилбутирил или 3-карбоксифенил,
где R₁₅ представляет собой пиридин-2-иламин или 4-метоксипиридин-2-иламин,
где R₁₆ представляет собой -CO-R₁₇, и
где R₁₇ представляет собой мезитилен или 1-метилциклогексил, где предпочтительно соединение представляет собой соединение по любому из пп.1-25.

28. Соединение выбранное из группы, содержащей
соединение 5: бензиловый эфир [2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 9: 2-[1-фенилацетил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 10: бензиловый эфир(2-бензолсульфониламино-2-карбоксиэтилкарбамоил)метокси-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 13: бутиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 14: 3-{2-[1-(3-фенилпропионил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 15: 3-{2-[1-фенилметансульфонил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 16: 3-{2-[1-(бутан-1-сульфонил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 17: 3-{2-[1-метил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 18: 3-{2-[1-(3-фенилпропил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 19: 3-{2-[5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 20: 3-{2-[1-циклопентилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 21: 3-{2-[1-циклогексилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 22: 3-{2-[1-бутилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 23: 3-{2-[1-пентилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 24: 3-{2-[1-(2-фторбензилкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 25: 3-{2-[1-(4-метилбензилкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 26: 3-{2-[1-фенетилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 27: 3-{2-[1-(3-метилбензилкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 28: 3-{2-[1-фенилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 29: 3-{2-[1-(2-метилпентаноил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 30: 3-{2-[1-(3-циклопентилпропионил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 31: 3-{2-[1-(3,3-диметилбутирил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 32: 3-{2-[1-циклогексанкарбонил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 33: 3-{2-[5-(пиридин-2-иламинометил)-1-(3,5,5-триметилгексаноил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 34: 3-{2-[5-(пиридин-2-иламинометил)-1-(2-тиофен-2-илацетил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 35: 3-{2-[1-(2-циклопентилацетил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 36: 3-{2-[1-[2-(3-метоксифенил)ацетил]-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 37: 3-{2-[1-изобутирил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 38: 3-{2-[1-пропионил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 39: 3-{2-[1-(2-феноксиацетил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 40: 3-{2-[1-бензоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 41: изобутиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 42: этиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 43: гексиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 44: проп-2-иниловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 45: бут-3-ениловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 46: 3-{2-[1-бензилкарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 47: 3-{2-[1-карбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 48: 3-{2-[5-(пиридин-2-иламинометил)-1-(2-трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 49: 3-{2-[1-(бензо[1,3]диоксол-5-илкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 50: 3-{2-[1-(бифенил-4-илкарбамоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 51: 3-{2-[1-бензилтиокарбамоил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 52: 3-{2-[1-ацетил-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 53: метиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 54: 3-{2-[1-[2-(2-метоксиэтокси)ацетил]-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 55: 4-фторбензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 56: 4-хлорбензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 57: 3-{2-[1-[3-(4-фторфенил)пропионил]-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 58: 3-{2-[1-[3-(4-хлорфенил)пропионил]-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 59: бензиловый эфир 4-{[2-этоксикарбонил-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 60: 3-{2-[1-(3,3-диметилбутирил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензоиламино)пропионовая кислота
соединение 61: 5-{[4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карботионил]амино}-2-(6-гидрокси-3-оксо-6Н-ксантен-9-ил)бензойная кислота
соединение 62: 3-{2-[1-(антрацен-2-сульфонил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 63: 3-{2-[1-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-пентадекафтороктаноил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 64: 3-{2-[1-(3,5-бис-трифторметил бензоил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 65: 3-{2-[1-(3,3-диметилбутирил)-5-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-3-илокси]ацетиламино}-2-[(1-метилциклогексанкарбонил)амино]пропионовая кислота
соединение 66: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 67: бензиловый эфир 4-{[2-(бутан-1-сульфониламино)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 68: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-фенилметансульфониламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 69: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-метансульфониламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 70: бензиловый эфир 4-[(2-бензоиламино-2-карбоксиэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 71: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 72: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-фенилацетиламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 73: бензиловый эфир 4-({2-[(бифенил-4-карбонил)амино]-2-карбоксиэтилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 74: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-фенилпропиониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 75: бензиловый эфир 4-{[2-(3-бутилуреидо)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 76: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-фенилуреидо)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 77: бензиловый эфир 4-{[2-(3-бензилуреидо)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 78: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[3-(2,6-диметилфенил)уреидо]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 79: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-фенетилуреидо)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 80: бензиловый эфир 4-{[2-(3-бифенил-4-илуреидо)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 81: бензиловый эфир 4-[(2-амино-2-карбоксиэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 82: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 83: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-трифторметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 84: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-трифторметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 85: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(4-трифторметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 86: бензиловый эфир 4-{[2-(3,5-бис-трифторметилбензоиламино)-2-карбоксиэтилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 87: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-метилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 88: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-метоксибензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 89: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(4-метилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 90: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,6-диметоксибензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 91: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(циклогексанкарбониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 92: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,6-диметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 93: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3,5-диметилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 94: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3,4,5-триметоксибензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 95: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-фторбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 96: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-нитробензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 97: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-хлорбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 98: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,6-дихлорбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 99: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,6-дифторбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 100: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(3-метилтиофен-2-карбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 101: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(1-метилцикл огексанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 102: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-метил-2-фенилбутириламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 103: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-этилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 104: бензиловый эфир 4-({2-[(бифенил-2-карбонил)амино]-2-карбоксиэтилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 105: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(2-метилциклогексанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 106: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(1-фенилциклопропанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 107: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(1-фенилциклопентанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 108: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,2-дициклогексилацетиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 109: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-диметил аминобензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 110: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-дифторметилсульфанилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 111: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-метилпентаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 112: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3-циклопентилпропиониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 113: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(циклобутанкарбониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 114: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3,3-диметилбутириламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 115: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(3,5,5-триметилгексаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 116: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-пропиониламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 117: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,2-диметилпропиониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 118: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,2-диметилбутириламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 119: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(циклопропанкарбониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 120: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-циклопентилацетиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 121: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-изобутириламиноэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 122: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-циклогексилацетиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин~2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 123: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-пропилпентаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 124: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(4-метилпентаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 125: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2-циклогептилацетиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 126: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триизопропилбензоиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 127: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(4-фенилбутириламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 128: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(5-фенилпентаноиламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 129: бензиловый эфир 2-[(1Н-бензоимидазол-2-иламино)метил]-4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 130: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиримидин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 131: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензол сульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(5-хлорпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 132: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(2Н-имидазол-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 133: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(изохинолин-3-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 134: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(5-трифторметилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 135: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(1Н-пиразол-3-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 136: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(5-метилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 137: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(6-метилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 138: бензиловый эфир 2-[(6-аминопиридин-2-иламино)метил]-4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 139: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4,6-диметилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 140: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(хинолин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 141: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(5-фенилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 142: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4-метилпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 143: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 144: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-[(4-хлорпиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 145: 3-(2-{1-(3,3-диметилбутирил)-5-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетиламино)-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота
соединение 146: 3-(2-{1-(3,3-диметилбутирил)-5-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетиламино)-2-(2,4,6-триметилбензоиламино)пропионовая кислота
соединение 147: бензиловый эфир 4-({2-карбокси-2-[(1-метилциклогексанкарбонил)амино]этилкарбамоил}метокси)-2-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 148: 3-(2-{1-(3,3-диметилбутирил)-5-[(4-метоксипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-3-илокси}ацетиламино)-2-[(1-метилциклогексанкарбонил)амино]пропионовая кислота
соединение 149: бензиловый эфир 4-[(1-карбоксиметил-2-метилпропилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 150: бензиловый эфир 4-[(1-карбоксиметил-2-фенилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 151: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-1-фенилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 152: бензиловый эфир 4-[(1-карбоксиметил-2-п-толилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 153: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-1-фенилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 154: бензиловый эфир 4-{[3-карбокси-3-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)пропилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 155: бензиловый эфир 4-({[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этил]метилкарбамоил}метокси)-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 156: бензиловый эфир 4-[(2-карбокси-2-фенилэтилкарбамоил)метокси]-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
соединение 157: бензиловый эфир 4-{[2-карбокси-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этилкарбамоил]метокси}-2-(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.

29. Применение соединения по любому из пп.1-28 в качестве ингибитора интегрина.

30. Применение по п.29, где интегрин представляет собой интегрин альфа5бета1.

31. Применение соединения по любому из пп.1-28 для производства лекарственного средства, предпочтительно лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного интегрином альфа5бета1 или вовлекающего его.

32. Применение по п.31, где заболевание выбрано из группы, включающей заболевания, связанные с патологическим ангиогенезом, и/или заболевания, связанные с взаимодействием интегрина с лигандом, где лиганд предпочтительно находится во внеклеточном матриксе и/или на любой клеточной поверхности.

33. Применение по п.31, где заболевание имеет отношение к ткани глаза, коже, суставу, новообразованию, синовиальной ткани, кишечной ткани и/или костной ткани.

34. Применение по п.31, где заболевание представляет собой заболевание ткани глаза, предпочтительно диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию или дегенерацию желтого пятна, более предпочтительно связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна вследствие неоваскуляризации.

35. Применение по п.31, где заболевание представляет собой заболевание кожи, более предпочтительно гемангиому или псориаз.

36. Применение по п.31, где заболевание представляет собой заболевание суставов или поражающее суставы, более предпочтительно ревматоидный артрит и/или остеоартрит.

37. Применение по п.31, где заболевание представляет собой новообразование, более предпочтительно злокачественное новообразование.

38. Применение по п.37, где злокачественное новообразование представляет собой карциному, где карцинома более предпочтительно выбрана из группы, включающей карциному молочной железы, карциному яичника, карциному толстого кишечника, карциному поджелудочной железы, карциному мочевого пузыря, саркому, мезотелиому, тератокарциному, астроцитому, меланому, ангиому и глиобластому.

39. Применение по п.31, где заболевание связано со взаимодействием интегрина с лигандом во внеклеточном матриксе или на клеточной поверхности, где предпочтительно заболевание представляет собой воспалительное заболевание.

40. Применение по п.31, где заболевание связано со взаимодействием интегрина с лигандом во внеклеточном матриксе или на клеточной поверхности, где предпочтительно заболевание представляет собой инфекционное заболевание.

41. Применение по п.39, где воспалительное заболевание представляет собой заболевание, предпочтительно выбранное из группы, включающей гингивит, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона и коронарный тромбоз.

42. Применение по п.40, где заболевание представляет собой инфекционное заболевание, где более предпочтительно заболевание представляет собой инфекцию, вызванную или пораженную грибами, бактериями и/или вирусами.

43. Применение по п.31, где заболевание представляет собой пролиферативное нарушение с клетками, не являющимися клетками новообразования, где оно предпочтительно выбрано из группы, включающей фиброзное нарушение, более предпочтительно фиброзное нарушение представляет собой фиброз.

44. Применение по п.31, где лекарственное средство предназначено для лечения дегенерации желтого пятна, и где А выбран из группы, включающей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, алкил и замещенный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, алкилоксиарил.

45. Применение по п.44, где R₂ выбран из группы, включающей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил.

46. Применение по п.31, где лекарственное средство предназначено для лечения новообразований, и где А выбран из группы, включающей алкил и замещенный алкил, циклоалкил, алкилоксиалкил, замещенный алкилоксиалкил, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил, арил, алкилоксиарил.

47. Применение по п.46, где R₂ выбран из группы, включающей бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, арил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкилалкил.

48. Применение соединения по п.26 или 28 для производства лекарственного средства для лечения дегенерации желтого пятна и/или новообразований.

49. Применение соединения по любому из пп.1, или 26, или 28 в качестве диагностического средства или для производства диагностического средства, где предпочтительно такое диагностическое средство пригодно для применения in vivo и/или ex vivo.

50. Применение по любому из пп.29, или 31, или 48, или 49, где соединение содержит дополнительный фрагмент, предпочтительно фрагмент, который выбран из группы, содержащей направляемый фрагмент, фрагмент для доставки и фрагмент для детекции.

51. Применение по п.50, где дополнительный фрагмент присоединен, предпочтительно конъюгирован с соединением по любому из пп.1, или 26, или 28.

52. Применение по п.50, где фрагмент для детекции представляет собой метку, где предпочтительно метка выбрана из группы, содержащей радионуклиды, парамагнитное вещество, ослабляющее рентгеновские лучи вещество, иммунные метки, цветовые метки, хемилюминесцентные метки, люминесцентные метки, флуоресцентные метки, субстраты ферментов, ферменты и метки, образующие комплексы с детектируемыми ионами.

53. Применение по п.49, где диагностическое средство применяют в способе визуализации in vivo и/или в способе визуализации ex vivo, более конкретно - в радионуклидной визуализации, позитронно-эмиссионной томографии, компьютеризованной аксиальной томографии, магнитно-резонансной томографии, люминесценции, флуоресценции и хемилюминесценции.

54. Применение по п.50, где фрагмент представляет собой направляемый фрагмент, где направляемый фрагмент предпочтительно представляет собой фармацевтически активную молекулу, где фармацевтически активная молекула выбрана из группы, содержащей цитотоксины, химиотерапевтические средства, антитела, радионуклиды и цитотоксические белки.

55. Применение по п.54, где направляемый фрагмент выбран из группы, содержащей антитела, линкерные молекулы и липосомы.

56. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора интегрина, содержащая соединение по любому из пп.1-28 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

57. Фармацевтическая композиция по п.56, где соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически активного сольвата.

58. Фармацевтическая композиция по п.56, где соединение отдельно или в сочетании с любым из ингредиентов композиции предоставлено во множестве индивидуальных доз и/или форм введения.

59. Фармацевтическая композиция по п.56, предназначенная для лечения заболевания, где заболевание выбрано из заболевания, опосредуемого интегрином альфа5бета1 или вовлекающего его.

60. Фармацевтическая композиция по п.56, предназначенная для лечения заболевания, где заболевание представляет собой любое из заболеваний, определенных в любом из пп.31-43.

61. Фармацевтическая композиция по п.56 для применения в сочетании со способом лечения заболевания, где предпочтительно заболевание определено в любом из пп.31-43.

62. Фармацевтическая композиция по п.61, где способ лечения выбран из группы, включающей химиотерапию, антигормональную терапию, радиационную терапию, фотодинамическую терапию, хирургию и терапию против ангиогенеза.

63. Способ лечения ассоциированного с интегрином состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1, или 26, или 28.

64. Способ по п.63, где интегрин представляет собой интегрин альфа5бета1.

65. Способ лечения заболевания, опосредованного интегрином альфа5бета1 или вовлекающего его, у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.

66. Способ по п.65, где заболевание представляет собой любое из заболеваний, определенных в любом из пп.31-43.