KR101271375B1 - 신생혈관형성을 억제하기 위한 신규 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

신생혈관형성을 억제하기 위한 신규 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 화학식(VIII)의 화합물에 관한 것이다. 이들 식 중의 치환기는 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 신생혈관형성의 억제가 요망되는 질병의 치료에 유용하다.
Figure 112006066758798-pct00085
(I)
Figure 112006066758798-pct00086
(VIII)
신생혈관형성, 인테그린, 인테그린 알파5베타1, 의약, 진단약, 당뇨망막병증, 악성 신생물, 리간드

Description

신생혈관형성을 억제하기 위한 신규 화합물 및 그의 용도{NEW COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF ANGIOGENESIS AND USE OF THEREOF}
본 발명은 신규 화합물 및 의약 및 진단약 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
혈관신생(neovascularization)으로도 불리는 신생혈관형성(angiogenesis)은 새로운 혈관이 형성되는 기초적 과정이다. 정상 생리학적 조건하에서 신생혈관형성은 고도로 조절되고 있고 또 재생, 배아 발생 및 상처 치유에 필수적이다(Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931). 그러나, 신생혈관형성은 또한 당뇨망막병증과 같은 안과적 혈관신생, 노화 관련 황반 변성 및 다양한 기타 안과 질환, 류마티스성 관절염과 같은 염증 질환 및 종양 생장 및 전이를 비롯한 다양한 생리학적 조건하에서도 생긴다(Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931).
암에서 혈관신생 질환 동안 새로이 형성된 혈관은 1-2 mm3 이상 더 생장하는데 필요한 산소와 영양분을 종양 세포에 제공하여 종양 세포가 순환하여 인체의 먼 부위까지 전이되게 하는 길을 형성한다(Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931).
안과 혈관신생 질환 동안 새로운 혈관의 병리적 생장은 시각 상실을 초래한다. 65세 이상의 개인에서 주요 실명 원인은 노화 관련 황반 변성(AMD)으로서, 이것은 망막 색소 상피(RPE) 아래에 존재하거나, RPE를 파손하여 망막밑 공간으로 들어가는 맥락막으로부터 새로운 혈관의 생성을 특징으로 하며, 출혈, RPE의 박리 및 망막밑 상처를 형성에 이어 실명을 초래한다(Ambati, 2003, Survey of Ophthalmology, 48, 257). 55세 아래의 개인에서 실명의 주요 원인은 증식성 당뇨망막병증(PDR)이며, 망막 혈관은 망막 표면을 따라 증식하여 허혈성 자극으로 인하여 후유리체로 들어간다(Klein, 1994, Arch Ophthalmol. 112, Friedlander, 1996, PNAS, 93, 9764).
신생혈관형성은 류마티스성 관절염, 건선, 골관절염, 염증성 창자 질환, 크론병, 궤양 대장염 등을 비롯한 염증 질환과 관련이 있다. 림프구가 염증성 영역으로 유입되면 신생혈관형성을 자극하며 그에 따라 증가된 혈관계가 백혈구의 유입을 증가시키며, 이는 관절염 동안 관절에서 연골 및 뼈의 파괴와 같은 염증 과정을 촉진시킨다.
신생혈관형성은 생장인자, 사이토카인 및 기타 생리학적 분자뿐만 아니라 저산소증 및 낮은 pH와 같은 다양한 친-신생혈관형성 자극에 반응하여 생기는 고도로 조절되는 과정이다(Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931). 새로운 혈관을 생성하기 위한 신생혈관형성 경로는 체외 매트릭스(ECM) 리모델링, 침입, 이동, 증식, 분화 및 튜브 형성과 같은 필수적인 세포 과정을 조절하는 다양한 분자의 협조를 필요로 한다 (Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423). 초기 상 이후에 VEGF, bFGF, PDGF 등의 친-신생혈관형성 분자가 이들 세포 표면 수용체의 자극을 통하여 상피 세포 (예컨대 VEGFR1-Flt-1 및 VEGFR2-Flk1/KDR)를 활성화한다. 이들 활성화된 세포는 세포 증식 과정, 세포 접착 분자의 발현 증가, 단백질 분해 효소의 분비 증가 및 세포 이동 및 침입 증가를 거친다. 접착을 위한 인테그린, 셀렉틴 및 면역글로불린 유전자 수퍼패밀리의 구성원뿐만 아니라 ECM을 분해하기 위한 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 세린 프로테이나제를 비롯한 다수의 두드러진 분자가 증식 및 침입을 촉진하기 위해 관여된다(Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423). 마지막으로, ECM 성분 및 용해성 인자와 상호작용하는 세포 표면 수용체로부터 유도된 생화학 시그널의 복잡한 캐스케이드는 관내강(lumen) 형성 및 성숙 혈관으로의 분화를 초래한다.
신생혈관형성 캐스케이드에 관여하는 상이한 분자의 억제는 암 및 노화 관련 황반 변성(AMD)에 대한 동물 모델 및 임상 연구에서 신생혈관형성의 억제 및 혈관신생 질환의 치료에서 활성인 것으로 밝혀졌다(Madhusudan, 2002, Curr. Op. Pharm., 2, 403; Folkman, 2001, Thromb Haemost, 86, 23; Eyetech Study Group, 2003, Ophthalmology, 110, 979; Ferrara, 2002, Semin Oncol. 6 Suppl 16, 10). 이들 신생혈관형성 억제제의 대부분은 VEGF 또는 PDGF에 의해 유도된 초기 생장인자 매개 활성화 단계를 차단하는데 관여되어 있다. 이들 접근법은 다수 세트의 친-신생혈관형성 자극의 오직 1개 분자만을 표적으로 한다. 그러나, 신생혈관형성은 VEGF, bFGF, PDGF 등과 같은 다양한 생장인자에 대하여 생긴다(Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931). 따라서, 다양한 자극에 기인한 신생혈관형성을 억제하기 위한 더욱 일반적인 방법이 있다면 아주 효과적일 것이다.
활성화된 상피세포(EC)의 활성화, 생존, 표적화 및 이동을 위한 기본적인 단계인 ECM에 대한 세포 접착의 억제는 신생혈관형성을 방지하기 위한 가장 촉망받는 메카니즘이다. 이들 상호작용의 대부분은 다작용 세포 접착 수용체 패밀리인 인테그린에 의해 매개된다.
인테그린 패밀리의 구성원은 세포-세포, 세포-세포외 매트릭스 및 세포-병원체 상호작용을 매개하는 비공유적으로 관련된 알파/베타 헤테로이합체이다. 이러한 I형 트랜스막 단백질은 다양한 세포 상에서 발현되며 또 이들의 생리학적 기능을 위해 2가 양이온을 필요로 한다. 지금까지, 19개의 상이한 인테그린 알파 서브유닛 및 8개의 상이한 베타 서브유닛가 공지되어 있으며, 이들은 합쳐져서 상이한 리간드 특이성을 갖는 25개 이상의 상이한 알파/베타 헤테로이합체를 형성한다. 다수의 인테그린의 세포외 도메인에 대한 리간드는 세포외 매트릭스의 단백질이며, 따라서 대부분 아미노산 서열 RGD (아르기닌-글리신-아스파테이트)를 갖는 콘센서스 모티프가 인식된다. 인테그린의 세포내 도메인은 키나제 및 세포질구조와 같은 세포내 성분과 직접적으로 또는 간접적으로 관련된다. 인테그린은 이방향성 시그널링 수용체로서 작용하므로, 단백질 활성 및 유전자 발현은 그의 세포외 도메인에 대한 리간드 결합에 반응한 인테그린에 의해 변경되며, 이는 아웃사이드-인 신호라 칭한다. 한편, 인테그린의 친화성은 단백질이 인테그린의 세포내 도메인에 결합하는 것과 같은 세포내 변경에 반응하여 변형될 수 있으며, 이는 인사이드-아웃 신호라 칭한다(Humphries, 2000, Biochem. Soc. Trans., 28, 311; Hynes, 2002, Cell 110, 673).
활성화된 상피세포 상의 인테그린 패턴, 마우스 유전자 녹아웃(knockouts) 및 항체, 펩티드 및 소형 분자를 사용한 신생혈관형성성 동물 모델에서 억제 연구에 대한 다양한 연구는 신생혈관형성의 중요 단계에 관여하는 인테그린 및 ECM 단백질에 관한 정보를 제공하였다(Brooks, 1994, Science, 264, 569; Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423; Mousa, 2002, Curr. Opin.Chem Biol, 6, 534; Hynes, 2002, Cell, 110, 673; Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918; Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345). 따라서 상기 모든 비트로넥틴 수용체 알파v베타3, 알파v베타5 및 피브로넥틴 수용체 알파5베타1은 신생혈관형성에 중요한 역할을 한다. 인테그린의 유전자 결실 연구는 대부분의 모든 인테그린에 대한 필수 역할을 부여하였다. 결실에 의한 결함은 다양한 인테그린이 조직 통합성의 유지 및 세포 이동의 증진에 공헌하리라는 것을 제시한다. 그러나 알파5베타1 및 그의 리간드 피브로넥틴의 결실만이 주요 혈관 효과를 갖는 배아 치사성을 초래하는 반면에, 알파v, 베타3 및 베타5 유전자의 제거는 신생혈관형성을 차단하지 못하며 일부 경우에서는 신생혈관형성을 촉진한다 (Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918).
부가적으로, 실험연구에 의해 알파v베타3 매개된 신생혈관형성의 조절에서 알파5베타1의 기본적인 역할을 확립하였다(Kim, 2000, JBC, 275, 33920).
알파5베타1 유전자 및 약리학적 데이터는 일치하며 신생혈관형성에 대한 알파5베타1의 기본적인 역할을 확인시켜 준다. 따라서, 알파5베타1은 항-신생혈관형성 약물의 개발에 있어서 바람직한 타겟이어야 한다. 따라서, 인테그린 알파5베타1의 길항물질은 종양, 눈 및 염증 과정에서 혈관신생의 치료에 중요한 치료 효과를 갖는다.
몇 개의 다른 질환도 죽상동맥경화증 과정 및 재협착과 같은 인테그린 매개된 효과를 포함한다. 특히, 신생혈관형성 및 이동은 죽상동맥경화증 중 플라크 발생의 중요한 특징이며 (Hoshiga, 1995, Circ. Res. 77, 1129) 또 죽상동맥경화증 환자의 혈관에서 원하지 않는 혈관 수선 과정은 혈관 재협착을 초래한다 (Panda, 1997, PNAS, 94, 9308). 인테그린 매개된 안과 질환은 망막 색소 상피 세포의 병인학적 증식을 갖는 증식성 유리체망막병증이다(Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473).
신생혈관형성에서 알파5베타1에 대한 중심 역할을 제시하는 수많은 증거, 예컨대 마우스 녹아웃 데이터가 존재한다. 따라서, 알파5베타1의 단량체의 유전자 제거는 주요 혈관 결함을 갖는 배아 치사를 초래한다(Hyens, 2002, Nature Meidicine, 8, 918). 부가적으로, 알파5베타1은 휴지기 상피에서는 거의 발현되지 않지만 증식성 상피에서는 강하게 발현된다. 그의 발현은 인간의 종양 혈관 및 생장인자에 의해 자극된 후에는 현저히 상향조절된다(Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc., 112, 569). 일단 발현되면, 알파5베타1은 시험관내 및 생체내에서 상피세포의 생존 및 이동을 조절한다(Kim, 2002, J. Clin. Invest., 110, 933; Kim, 2000, JBC, 275, 33920). 몇 개 모델에서 복수의 생장인자에 의해 유도된 신생혈관형성은 알파5베타1 길항물질에 의해 차단되었다(Varner, 1998, 98(suppl), I-795, 4166; Kim, 2000, am. J. Path, 156, 1345). 부가적으로, 이들 길항물질은 종양 신생혈관형성을 억제하므로, 동물 모델에서 인간 종양의 억제를 초래한다(Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345).
신생혈관형성에서 인테그린의 중요성을 고려할 때, 이들을 억제제를 개발하기 위해 상당한 노력이 진행되어 왔다.
인테그린, 특히 알파5베타1 인테그린 길항물질로서 개발된 3종류 이상의 시약이 존재한다. 이들은 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 및 항체 단편과 같은 항체 (Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345), 디신테그린 펩티드로부터 유도된 베놈과 같은 천연 펩티드 (Marcinkiewicz, 1999, Biochemistry, 38, 13302), 합성 펩티드 (Koivunen, 1994, JBC, 124, 373) 및 스피로 화합물과 같은 비-펩티드성 소형 분자 (WO97/33887)를 포함한다.
이들 화합물은 기본적으로 알파5베타1 길항물질로서 적합하지만, 이들은 결점이 존재한다. 예컨대, 항체는 보통 표적 분자에 대하여 높은 활성 및 특이성을 갖는 복잡한 생물학적 분자이다. 그러나 주로 항체의 비-인간 공급원은 인간의 후기 치료 동안 면역반응을 초래할 수 있거나 또는 이들 분자는 특수 부가적 과정에 의해 인간화되어야 한다. 또한 인간 면역계는 치료 항체의 항원 결합 영역에 대하여 항체를 생성할 수 있다 (항-개별특이형 항체). 치료 항체에 대한 면역반응의 발생은 인간에서 면역학적 문제를 초래할 수 있으며 또 항체의 효율을 감소시킨다. 항체의 생산은 환자에 투여할 때 위험한 효과를 가질 수 있는 프리온 또는 기타 단백질성 물질과 같은 오염물질을 피하도록 특수한 처리를 필요로 한다. 또한 이들 분자의 고분자량은 환자를 치료하는 동안 의약의 가능한 투여 경로를 제한, 보통 정맥내 투여로 한정시킨다.
천연 리간드 유도된 RGD-서열을 기본으로 한 공지된 몇 개의 펩티드성 알파5베타1 억제제가 존재하지만, 이들 억제제는 기타 인테그린에 대하여 오직 제한된 특이성을 나타낸다. 또한 펩티드 분자는 일반적으로 의약으로서 용도에 관하여 불리하다. 그 특징은 천연 산출 프로테아제에 대한 제한된 안정성에 존재한다. 다른 하나는 가능한 투여 경로가 제한되는 점이다.
알파5베타1을 통하여 작용할 것으로 제안된 1개 피브로넥틴 유래 펩티드(US 6,001,965)는 마우스 종양 모델에서 항-전이 활성 (Stoeltzing, 2003, Int. J. Cancer 104, 496) 및 세포 침입의 억제 (Livant, 2000, Cancer Res., 60, 309)를 나타내었지만, 알파5베타1-피브로넥틴 상호작용의 직접적인 억제는 나타나지 않았다. 이것은 알파5베타1 (피브로넥틴 결합에 영향을 주지 않고) 및 알파v베타3 인테그린 (conference talk at 6th international symposium on anti-angiogenic agents, San Diego, 30th Jan-1st Feb 2004)에만 결합한다. 따라서, 그 가용 및 특이성의 분자 메카니즘은 분명하지 않고 피브로넥틴, 비-RGD 서열 유래 펩티드를 알파5베타1에 대한 억제제로서 용도가 의심된다 (소위 상승작용적 결과).
이 기술분야에서 합성된 소형 분자는 예컨대, 스피로 잔기를 중심 요소로 포함하는 화합물을 개시하는 국제특허 출원 WO 97/33887호에 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물에 함유된 스피로 잔기로 인하여 이들은 그 구조가 단단하여서 합성하기 어렵다. 이와 대조적으로, 국제특허출원 WO 95/32710호는 벤질 잔기를 중심 요소로 사용하는 것을 개시한다. 그러나 이들 화합물은 상술한 질환의 병인 메카니즘에 특히 관련되는 인테그린에 대한 필요로하는 특이성이 부족한 것으로 보인다.
본 발명의 기저를 이루는 문제는 인테그린과 작용하기에 적합한, 보다 특히 인테그린 알파5베타1과 같은 특정 인테그린 종과 특이적으로 상호작용할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명에 존재하는 다른 문제는 향상된 활성, 안정성, 선택성 및 합성 가능성을 나타내는 알파5베타1에 대한 길항물질을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 문제는 질병, 바람직하게는 인테그린 매개 효과 및 과정을 포함하는 질병을 치료하기 위한 새로운 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 요지는 하기 화학식(I)의 화합물에 의해 해결된다:
[화학식 I]
Figure 112006066758798-pct00001
식중에서,
D는 헤테로시클릭 및 호모시클릭 고리를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
X는 C=O, SO2, NH-(C=O), (C=O)-NH, C=S, CH2, O-(C=O), (C=O)-O, (C=S)-NH, NH-(C=S), NRa-(C=O), (C=O)-NRa, (C=S)-NRa 및 NRa-(C=S)를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며,
Y는 -(CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k 및 -(CH2)m-L-(CH2)k 를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
여기서, E는 O, S 및 NRb를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며,
k, m 및 n은 독립적으로 각각 0, 1, 2 및 3이고,
Z는 C=O 및 알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고, 바람직하게는 알킬은 CH2 또는 CH2CH2 이며,
A는 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
B는 하기 화학식(II)의 라디칼이며,
[화학식 II]
Figure 112006066758798-pct00002
식중에서,
R1은 H, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고,
R2는 H, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며,
G는 1 이상의 질소원자를 포함하는 라디칼이고,
Q 및 L은 (C=O)-NH, C=O, C=S, NH, O, S, CH2, NH-NH, N=N, CH=N, N=CH, NH- (C=O)-NH, NH-(C=O), O-(C=O)-NH, NH-(C=O)-O, (C=O)-O, O-(C=O), NH-(C=S), (C=S)-NH, NH-(C=S)-NH, SO2, NH-SO2, SO2-NH, NRc, (C=O)-NRc, NRc, NRc-(C=O)-NH, NH-(C=O)-NRc, NRc-(C=O)-NRd, NRc-(C=O), O-(C=O)-NRc, NRc-(C=O)-O, NRc-(C=S), (C=S)-NRc, NRc-(C=S)-NH, NH-(C=S)-NRc, NRc-(C=S)-NRd, NRc-SO2 및 SO2-NRc를 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 라디칼이며, 또
Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 각각 서로 독립적으로 H, 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로일, 치환된 헤테로시클로일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼임.
일 구체예로서 D 중의 고리는 방향족 또는 비-방향족 고리이다.
일 구체예로서 D 중의 고리는 5-원 고리, 6-원 고리, 7-원 고리, 8-원 고리, 9-원 고리 및 10-원 고리를 포함하는 군으로부터 선택되거나 또는 D 중의 고리는 4-4-원 고리, 4-5-원 고리, 5-5-원 고리, 5-6-원 고리, 6-6-원 고리, 6-7-원 고리, 7-7-원 고리를 포함하는 군으로부터 선택된 축합 고리 계이다.
일 구체예로서 D 중의 고리는 1 이상의 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리이다.
바람직한 구체예로서 X, Y 및 Z는 질소원자에 부착된다.
일 구체예로서 상기 화합물은 하기 화학식(IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물이다:
[화학식 IIIa]
Figure 112006066758798-pct00003
[화학식 IIIb]
Figure 112006066758798-pct00004
식중에서, o 및 p는 독립적으로 및 개별적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구체예로서 D는 피롤, 피롤리딘, 인돌, 피리딘, 피페리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 피리미딘, 퓨린, 피리다진, 피페라진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸, 이미다졸리딘, 및 피라졸 및 이들의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구체예로서 D는 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 1,4-디티안, 1,3,5-트리티안 및 티오모르폴린을 포함하는 군으로부터 선택되는 라디칼이다.
일 구체예로서 D는 푸란, 디옥산, 피란 및 이들의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택되는 라디칼이다.
일 구체예로서 D는 옥사졸, 이소옥사졸 및 티아졸 및 이들의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택되는 라디칼이다.
일 구체예로서
n은 0, E는 0, m은 1, L은 (C=O)-NH 및 k는 0이거나;
n은 1, E는 0, m은 1, L은 (C=O)-NH 및 k는 0이거나;
n은 0, E는 0, m은 2, L은 (C=O)-NH 및 k는 0이거나;
n은 0, E는 CH2, m은 1, L은 (C=O)-NH 및 k는 0이거나;
n은 1, E는 0, m은 2, L은 (C=O)-NH 및 k는 0이다.
일 구체예로서 Z는 CH2 이다.
일 구체예로서 A는 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구체예로서 A는 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구체예로서 A는 하기 화학식(IV) 또는 (V)의 페닐 유도체 또는 벤질 유도체이다:
[화학식 IV]
Figure 112006066758798-pct00005
[화학식 V]
Figure 112006066758798-pct00006
식 중에서, R3, R4 및 R5 는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 치환된 알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되는 라디칼임.
바람직한 구체예로서 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 군으로부터 선택되며, 상기 잔기는 직쇄, 측쇄, 분지-직쇄 또는 분지 비-직쇄일 수 있다.
바람직한 구체예로서 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예로서 치환된 알킬은 1 이상의 할로겐, NO2, OH, CN잔기를 갖는 알킬이다.
바람직한 구체예로서 치환된 알킬은 CF3 및 CCl3 를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구체예로서 A는 직쇄 알킬 또는 비-선형 알킬, 바람직하게는 A는 2,2-디메틸-부틸이다.
일 구체예로서 할로겐은 독립적으로 I, Br, Cl 및 F를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구체예로서 R2는 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R2 는
Figure 112006066758798-pct00007
이다.
다른 구체예로서 R2는 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 아릴티오-알킬, 치환된 아릴티오-알킬, 아릴티오-시클로알킬 및 치환된 아릴티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예로서 R2는 하기 화학식(VI)을 갖는 라디칼이다:
[화학식 VI]
Figure 112006066758798-pct00008
식중에서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
R6, R7 및 R8은 개별적으로 또 독립적으로 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 치환된 알콕시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예로서 알킬 및/또는 치환된 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이 잔기는 직쇄, 측쇄, 분지된 직선 또는 분지된 비-직선일 수 있다.
더욱 바람직한 구체예로서 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구체예로서 치환된 알킬은 1 이상의 할로겐, NO2, OH, CN 잔기를 갖는 알킬이다.
더욱 바람직한 구체예로서 치환된 알킬은 CF3 및 CCl3 을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구체예로서 R2 는 메시틸렌이다.
구체예로서 B의 Q는 C=O 이다.
다른 구체예로서 B의 Q는 SO2 이다.
다른 구체예로서 G는 하기 화학식(VII)의 라디칼이다:
[화학식 VII]
Figure 112006066758798-pct00009
식중에서, R9 는 헤테로시클릭 고리이고 또 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직한 구체예로서 R7은 3-원, 4-원, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원 고리이고, 바람직하게는 고리에 1 이상의 질소원자를 갖는다.
다른 바람직한 구체예로서 R7은 바람직하게는 1 이상의 질소원자를 갖는 축합 고리이다.
본 발명의 범위내에서 상술한 고리중의 어느 하나, 바람직하게는 마지막으로 언급한 3개 구체예의 고리는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있으므로 각 고리의 유도체를 생성할 수 있다. 이러한 유도체는 알킬 치환기, 알콕시 치환기, 티오알킬 치환기 및 할로겐 유도체를 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 즉, 다른 구체예로서 각 고리는 알킬 치환된 고리, 알콕시 치환된 고리, 티오알킬 치환된 고리 및 할로겐 치환된 고리이다.
구체예로서 G는 구아니딘 라디칼이다.
구체예로서 G는 (C=O)-NH2 또는 NH-(C=O)-NH2 이다.
구체예로서 G는 피리딘-2-일아민, 피리미딘-2-일아민, 1(2)H-이미다졸-2-일아민, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아민, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아민, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]디아제핀-2-일아민, 1,4,5,6,7,8-헥사히드로-[1,3]디아조신, 1,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-[1,3]디아제신-2-일아민, 4,5-디히드로-3H-피롤-2-일아민, 3,4,5,6-테트라히드로-피리딘-2-일아민, 4,5,6,7-테트라히드로-3H-아제핀-2-일아민, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-아조신-2-일아민, 3,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-아제신-2-일아민, 1H-벤조이미다졸-2-일아민, 2(3)H-피라졸-3-일아민, 1H-인돌-2-일아민, 1,2,3,4-테트라히드로[1,8]나프티리딘, 피라진-2-일아민 및 이들의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 이러한 유도체는 알킬 유도체, 알콕시 유도체, 티오알킬 유도체 및 할로겐 유도체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구체예로서, G는 피리딘-2-일아민, 4-메톡시-피리딘-2-일아민, 1(2)H-이미다졸-2-일아민, 2(3)H-피라졸-3-일아민을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제2 요지로서 본 발명의 기초를 이루는 문제는 하기 화학식(VIII)의 화합물에 의해 해결되며, 이 화합물은 본 발명의 제1 요지에 따른 화합물이다:
[화학식 VIII]
Figure 112006066758798-pct00010
식중에서,
R10은 -CO-R13 또는 -CO-O-R13 이고,
R11은 치환된 피리딘-2-일아민이며,
R12는 -CO-R13 또는 -SO2-R13 이고,
R13은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 라디칼임.
제 2 요지의 구체예로서 화합물은 하기 화학식(IX)를 갖는다:
[화학식 IX]
Figure 112006066758798-pct00011
식중에서,
R14는 3,3-디메틸-부티릴 또는 3-카르복시-페닐이고,
R15는 피리딘-2-일아민, 4-메톡시-피리딘-2-일아민이며,
R16은 -CO-R17 이고, 또
R17은 메시틸렌 또는 1-메틸 시클로헥실임.
제3 요지로서 본 발명의 기초에 있는 문제는 다음 화합물 또는 이들의 염, 용매화물 및 프로드럭을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물에 의해 해결되며, 이 제3 요지는 본 발명의 제1 및 제2 요지의 구체예로 간주될 수 있다:
화합물 5: [2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 9: 2-[1-페닐아세틸-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 10: (2-벤젠술포닐아미노-2-카르복시-에틸카르바모일)-메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르)
화합물 13: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복실시산 부틸 에스테르
화합물 14: 3-{2-[1-(3-페닐-프로피오닐)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 15: 3-{2-[1-페닐메탄술포닐-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 16: 3-{2-[1-(부탄-1-술포닐)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 17: 3-{2-[1-메틸-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 18: 3-{2-[1-(3-페닐-프로필)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 19: 3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 20: 3-{2-[1-시클로펜틸카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 21: 3-{2-[1-시클로헥실카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 22: 3-{2-[1-부틸카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 23: 3-{2-[1-펜틸카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 24: 3-{2-[1-(2-플루오로-벤질카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 25: 3-{2-[1-(4-메틸-벤질카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 26: 3-{2-[1-펜에틸카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 27: 3-{2-[1-(3-메틸-벤질카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 28: 3-{2-[1-페닐카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 29: 3-{2-[1-(2-메틸-펜타노일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 30: 3-{2-[1-(3-시클로펜틸-프로피오닐)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 31: 3-{2-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 32: 3-{2-[1-시클로헥산카르보닐-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 33: 3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-1-(3,5,5-트리메틸-헥사모일)-피롤리딘-2-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 34: 3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-1-(2-티오펜-2-일-아세틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 35: 3-{2-[1-(2-시클로펜틸-아세틸)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 36: 3-{2-[1-(2-(3-메톡시-페닐)-아세틸]-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 37: 3-{2-[1-이소부티릴-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 38: 3-{2-[1-프로피오닐-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 39: 3-{2-[1-(2-페녹시-아세틸)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 40: 3-{2-[1-벤조일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 41: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 이소부틸 에스테르
화합물 42: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르
화합물 43: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 헥실 에스테르
화합물 44: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 프로프-2-이닐에스테르
화합물 45: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 부트-3-에닐 에스테르
화합물 46: 3-{2-[1-벤질카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 47: 3-{2-[1-카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 48: 3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-1-(2-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 49: 3-{2-[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 50: 3-{2-[1-(비페닐-4-일카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 51: 3-{2-[1-벤질티오카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 52: 3-{2-[1-아세틸-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 53: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르
화합물 54: 3-{2-[1-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸]-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 55: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 4-플루오로벤질 에스테르
화합물 56: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 4-클로로벤질 에스테르
화합물 57: 3-{2-[1-[3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 58: 3-{2-[1-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 59: 4-{[2-에톡시카르보닐-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 60: 3-{2-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산
화합물 61: 5-{[4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르보티오일]-아미노}-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)-벤조산
화합물 62: 3-{2-[1-(안트라센-2-술포닐)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 63: 3-{2-[1-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-펜타데카플루오로-옥타노일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 64: 3-{2-[1-(3,5-비스-트리플루우로메틸-벤조일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 65: 3-{2-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-프로피온산
화합물 66: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 67: 4-{[2-(부탄-1-술포닐아미노)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
삭제
화합물 68: 4-[(2-카르복시-2-페닐메탄술포닐아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 69: 4-[(2-카르복시-2-메탄술포닐아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 70: 4-[(2-벤조일아미노-2-카르복시-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 71: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 72: 4-[(2-카르복시-2-페닐아세틸아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2- (피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 73: 4-({2-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-2-카르복시-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 74: 4-{[2-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
삭제
화합물 75: 4-{[2-(3-부틸-우레이도)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 76: 4-{[2-카르복시-2-(3-페닐-우레이도)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 77: 4-{[2-(3-벤질-우레이도)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 78: 4-({2-카르복시-2-[3-(2,6-디메틸-페닐)-우레이도]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 79: 4-{[2-카르복시-2-(3-펜에틸-우레이도]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 80: 4-{[2-(3-비페닐-4-일-우레이도)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 81: 4-[(2-아미노-2-카르복시-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 82: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤질아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 83: 4-{[2-카르복시-2-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 84: 4-{[2-카르복시-2-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 85: 4-{[2-카르복시-2-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 86: 4-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 87: 4-{[2-카르복시-2-(2-메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 88: 4-{[2-카르복시-2-(2-메톡시-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 89: 4-{[2-카르복시-2-(4-메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 90: 4-{[2-카르복시-2-(2,6-디메톡시-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 91: 4-{[2-카르복시-2-(시클로헥산카르보닐-아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 92: 4-{[2-카르복시-2-(2,6-디메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 93: 4-{[2-카르복시-2-(3,5-디메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 94: 4-{[2-카르복시-2-(3,4,5-트리메톡시-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 95: 4-{[2-카르복시-2-(2-플루오로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 96: 4-{[2-카르복시-2-(2-니트로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 97: 4-{[2-카르복시-2-(2-클로로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 98: 4-{[2-카르복시-2-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 99: 4-{[2-카르복시-2-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 100: 4-({2-카르복시-2-[(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 101: 4-({2-카르복시-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 102: 4-{[2-카르복시-2-(3-메틸-2-페닐-부티릴아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 103: 4-{[2-카르복시-2-(2-에틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 104: 4-({2-[(비페닐-2-카르보닐)-아미노]-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 105: 4-({2-카르복시-2-[(2-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 106: 4-({2-카르복시-2-[(1-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 107: 4-({2-카르복시-2-[(1-페닐-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 108: 4-{[2-카르복시-2-(2,2-디시클로헥실-아세틸아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 109: 4-{[2-카르복시-2-(2-디메틸아미노-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 110: 4-{[2-카르복시-2-(2-디플루오로메틸술파닐-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 111: 4-{[2-카르복시-2-(2-메틸-펜타노일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 112: 4-{[2-카르복시-2-(3-시클로펜틸-프로피오닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 113: 4-{[2-카르복시-2-(시클로부탄카르보닐-아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 114: 4-{[2-카르복시-2-(2,3-디메틸-부티릴아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 115: 4-{[2-카르복시-2-(3,5,5-트리메틸-헥사노일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 116: 4-[(2-카르복시-2-프로피오닐아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 117: 4-{[2-카르복시-2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 118: 4-{[2-카르복시-2-(2,2-디메틸-부티릴아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 119: 4-{[2-카르복시-2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 120: 4-{[2-카르복시-2-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 121: 4-[(2-카르복시-2-이소부티릴아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 122: 4-{[2-카르복시-2-(2-시클로헥실-아세틸아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 123: 4-{[2-카르복시-2-(2-프로필-펜타노일아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 124: 4-{[2-카르복시-2-(4-메틸-펜타노일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 125: 4-{[2-카르복시-2-(2-시클로헵틸-아세틸아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 126: 4-{[(2-카르복시-2-(2,4,6-트리이소프로필-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 127: 4-{[2-카르복시-2-(4-페닐-부티릴아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 128: 4-{[2-카르복시-2-(5-페닐-펜타노일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 129: 2-[(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-메틸]-4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 130: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 131: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 132: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(2H-이미다졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 133: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(2-이소퀴놀린-3-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 134: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 135: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(1H-피라졸-3-일아미노-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 136: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 137: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 138: 2-[(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-메틸]-4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 139: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(4,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 140: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 141: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 142: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 143: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 144: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(4-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 145: 3-(2-{1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
화합물 146: 3-(2-{1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산
화합물 147: 4-({2-카르복시-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 148: 3-(2-{1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸아미노)-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-프로피온산
화합물 149: 4-[(1-카르복시메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 150: 4-[(1-카르복시메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 151: 4-[(2-카르복시-1-페닐-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 152: 4-[(1-카르복시메틸-2-p-톨릴-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 153: 4-[(2-카르복시-1-페닐-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 154: 4-{[3-카르복시-3-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로필카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 155: 4-({[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸]-메틸-카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 156: 4-[(2-카르복시-2-페닐-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
화합물 157: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르.
제4 요지로서 본 발명의 기초에 있는 문제는 본 발명의 제1, 제2 및 제3 요지에 따른 화합물을 억제제로 사용하는 것에 의해 해결된다.
제4 요지의 구체예로서 상기 화합물은 인테그린에 대한 억제제이다.
제4 요지의 구체예로서 인테그린은 알파5베타1 인테그린이다.
제5 요지로서 본 발명의 기초에 있는 문제는 본 발명의 제1, 제2 및 제3 요지에 따른 화합물을 의약 제조, 바람직하게는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조를 위해 사용하는 것에 의해 해결된다.
제5 요지의 구체예로서 상기 의약은 알파5베타1 인테그린에 의해 매개되거나 그를 포함하는 질병에 사용하기 위한 것이다.
제5 요지의 구체예로서 상기 질병은 병리적 신생혈관형성을 기본으로 한 질병 및/또는 인테그린과 리간드의 상호작용을 기본으로 한 질병을 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 상기 리간드는 세포외 매트릭스 및/또는 세포 표면 상에 존재한다.
제5 요지의 구체예로서 상기 질병은 안과 조직, 피부, 관절, 신생물, 윤활 조직, 창자 조직 및/또는 뼈 조직에 관련된다.
제5 요지의 구체예로서, 상기 질병은 안과 조직, 바람직하게는 당뇨망막병증, 미숙아망막병증 또는 황반 변성, 더욱 바람직하게는 혈관신생에 의한 노화 관련 황반 변성이다.
제5 요지의 구체예로서 상기 질병은 피부 질병, 더욱 바람직하게는 혈관종 또는 건선이다.
제5 요지의 구체예로서 상기 질병은 관절에 영향을 주는 질병, 더욱 바람직하게는 류마티스성 관절염 및/또는 골관절염이다.
제5 요지의 구체예로서 상기 질병은 신생물, 더욱 바람직하게는 악성 신생물이다.
제5 요지의 바람직한 구체예로서, 악성 신생물은 암종이고, 더욱 바람직하게는 암종은 유방암, 난소암, 대장암, 췌장암, 신장암, 육종, 중피종, 기형암종, 별아교세포종, 혈관종 및 아교모세포종이다.
제5 요지의 구체예로서 상기 질병은 인테그린과 세포외 매트릭스 또는 세포 표면 상의 리간드의 상호작용을 기초로 한다. 다른 구체예로서 상기 질병은 전염성 질병이다.
제5 요지의 구체예로서 염증성 질병은 치은염, 염증성창자병, 궤양대장염, 크론 병 및 관상동맥혈전증을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병이다.
제5 요지의 구체예로서 상기 질병은 전염성 질병이고, 보다 바람직하게는 상기 질병은 진균, 세균 및/또는 바이러스에 의해 또는 그를 포함하는 감염이다.
제5 요지의 구체예로서 상기 질병은 비-신생물 세포 증식성 질병이고, 바람직하게는 상기 비-신생물 세포 증식성 질병은 섬유성 질병이고, 더욱 바람직하게는 섬유성 질병은 섬유증이다.
제5 요지의 구체예로서 상기 의약은 황반 변성을 치료하기 위한 것이고, A는 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬, 치환된 알킬티오-시클로알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 아릴티오-알킬, 치환된 아릴티오-알킬, 아릴티오-시클로알킬 및 치환된 아릴티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제5 요지의 구체예로서 R2는 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제5 요지의 구체예로서 B의 Q는 C=O 또는 SO2 이다.
제5 요지의 구체예로서 의약은 신생물 치료를 위한 것이고, 또 A는 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬, 치환된 알킬티오-시클로알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 아릴티오-알킬, 치환된 아릴티오-알킬, 아릴티오-시클로알킬 및 치환된 아릴티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제5 요지의 구체예로서 R2는 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴아알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 아릴티오-알킬, 치환된 아릴티오-알킬, 아릴티오-시클로알킬 및 치환된 아릴티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제5 요지의 구체예로서, 바람직하게는 2개의 전술한 구체예의 구체예로서 B의 Q는 SO2 또는 C=O 이다.
제5 요지의 구체예로서 상기 화합물은 제2 요지에 따른 화합물이고 또 그 용도는 황반 변성 및/또는 신생물의 치료를 위한 의약 제조를 위한 것이다.
제6 요지로서 본 발명의 기초에 있는 문제는 제1, 제2 및 제3의 요지에 따른 화합물을 진단 도구로서 또는 진단 도구의 제조를 위해 사용하는 것에 의해 해결되며, 바람직하게는 이러한 진단 도구는 생체내 및/또는 시험관내 적용에 유용하다.
제4, 제5 및 제6 요지의 구체예로서 상기 화합물은 추가의 잔기를 포함하며, 바람직하게는 잔기는 표적 잔기, 전달 잔기 및 검출 잔기를 포함하는 군으로부터 선택된다.
제4, 제5 및 제6 요지의 구체예로서 상기 추가의 잔기는 제1, 제2 또는 제3 요지에 따른 화합물에 부착, 바람직하게는 콘쥬게이트된다.
제4, 제5 및 제6 요지의 구체예로서 상기 검출 잔기는 라벨이고, 바람직하게는 상기 라벨은 방사선핵종 라벨, 상자성 물질, X-선 약화 물질, 면역 라벨, 착색 라벨, 화학발광 라벨, 발광 라벨, 형광 라벨, 효소 기질, 효소 및 라벨 착화 검출성 이온을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제4, 제5 및 제6 요지의 구체예로서 상기 진단 도구는 생체내 영상화 방법 및/또는 시험관내 영상화 방법, 더욱 바람직하게는 방사선핵종 영상화, 위치 발광 토모그래피, 컴퓨터화된 축 토모그래피, 자기공명 영상화, 발광, 형광 및 화학발광에 사용된다.
제4, 제5 및 제6 요지의 구체예로서 상기 잔기는 표적 잔기이고, 상기 표적 잔기는 바람직하게는 약제학적 활성 잔기이며, 상기 약제학적 활성 잔기는 세포독소, 화학요법제, 항체, 방사선핵종 및 세포독성 단백질을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제4, 제5 및 제6 요지의 구체예로서 상기 표적 잔기는 항체, 링커 분자 및 리포좀을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제6 요지로서 본 발명의 기초를 이루는 문제는 제1, 제2 또는 제3 요지에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 의해 해결된다.
제7 요지의 구체예로서 상기 약제학적 조성물은 다른 약제학적 활성 화합물을 포함한다.
제7 요지의 구체예로서 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 활성 용매화물로서 존재한다.
제7 요지의 구체예로서 상기 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 개별화된 투여 및/또는 투여 형태에 존재하는 조성물의 성분과 함께 조합되어 사용될 수 있다.
제7 요지의 구체예로서 상기 약제학적 조성물은 질병 치료에 유용하고, 상기 질병은 알파5베타1 인테그린에 의해 매개되거나 그를 포함하는 질병으로부터 선택된다.
제7 요지의 구체예로서 상기 약제학적 조성물은 질병을 치료하기 위한 것이고, 상기 질병은 상술한 구체예에 정의된 질병 중의 하나일 수 있다.
제7 요지의 구체예로서 상기 약제학적 조성물은 질병, 바람직하게는 상술한 구체예에 정의된 질병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
제7 요지의 구체예로서 상기 약제학적 조성물은 화학요법, 항-호르몬 요법, 방사선 요법, 광다이나믹 요법, 수술 및 항-신생혈관형성 요법을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제8 요지로서 본 발명의 기초를 이루는 문제는 제1 및 제2 요지에 따른 화합물 유효량을 검체에 투여하여 인테그린-관련된 상태를 치유하는, 검체에서 인테그린-관련 상태를 치료하는 방법에 의해 해결된다.
제8 요지의 구체예로서 상기 인테그린은 알파5베타1 인테그린이다.
제9 요지로서 본 발명의 기초를 이루는 문제는 제1, 제2 또는 제3 요지에 따른 화합물 유효량을 검체에 투여하여 환자의 질병을 치료하는 것을 포함하는 환자의 질병을 치료하는 방법에 의해 해결된다.
구체예로서 상기 질병은 제5 요지에 따른 구체예에 정의된 질병 중의 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물의 일부를 하기 표 1에 요약하며 이들은 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함한다.
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본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은 본 명세서 표에 언급된 화합물 및 실시예에 기재되고 및/또는 특징화된 화합물이다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물이 인테그린, 보다 특히 본 명세서에 알파5베타1로 지칭한 인테그린 알파5베타1와 상호작용하기에 특히 적합하다는 것을 밝혀내었다. 어떠한 이론에 얽매이지 않고 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물의 구조, 더욱 특히 화학식(I) 중에 D로 표시되는 중심 코어 구조 및 그로부터 생기는 전체 3개의 직경, 즉 X-A 직경, Z-G 직경 및 Y-B 직경을 포함하는 구조가 상기 효과를 제공하는 것으로 추정하였다. 또한 상기 종류의 화합물은 화학식(I)의 D로 표시된 바와 같은 헤테로시클릭 및 호모시클릭 고리에 의해 제공되는 간단한 코어 구조를 갖는 한 유리하다. 이러한 비교적 유연한 디자인으로 본 발명에 따른 화합물은 인테그린과 특이적 상호작용성을 갖게 되며, 이는 전형적으로 낮은 IC50값에 반영되어 있다. 본 발명에 따른 화합물은 인테그린 알파5베타1에 대하여 결합능 및 특이성을 갖는 것으로 보인다. 그러나, 본 발명의 범위내에서 본 발명의 화합물은 다른 화합물, 바람직하게는 다른 인테그린과 교차반응성을 나타낸다.
본 발명자들의 현재 이해에 따라 어떠한 이론에 치우치지 않고, 본 발명에 따른 화합물이 인테그린, 바람직하게는 인테그린 알파5베타1과 상승작용적으로 결합하는데 공헌하는 다양한 직경은 다음 작용을 제공할 수 있을 것이다.
어떤 분자와 인테그린의 상호작용은 통상 상기 분자내에 존재하는 염기성 및 산성 잔기를 필요로 한다. 이들 잔기는 본 발명에 따른 화합물에서 직경 Z-G 및 직경 Y-B로 표시된다. 본 발명에 따른 화합물은 표적 단백질에 대한 활성이나 선택성에 영향을 주지 않고 화합물의 이화학적, 약물동태학적 및 약효학 특성을 조절하기 위하여 직경 X-A를 부가적으로 포함한다. 용해성 또는 대사 안정성을 증가시키기 위하여 다수의 작용기를 직경 X-A의 위치에 배치시킬 수 있다.
염기성 직경 Z-G는 인테그린 단백질의 카르복시 기와 상호작용할 수 있다. 구아니딘, 아미딘 또는 방향족 질소 함유 헤테로사이클과 같은 염기성 작용기는 상호작용 파트너로서 널리 사용된다. 용어 "염기성"은 생리학적 조건하에서 양으로 하전되는 작용기를 지칭한다. 그러나, 아미드 또는 우레아 같은 비-하전 작용기도 이러한 조건을 만족한다. 이러한 직경의 다른 디자인은 본 출원의 전체 기재내용으로부터 취할 수 있다.
산성 직경 Y-B는 카르복시산을 보유하며 단백질 구조에 혼입되는 금속 이온과 반응한다. -CO2Alk와 같은 에스테르 및 카르복시산 기(-CO2H)의 유도체를 갖는 -CONR5R6과 같은 아미드는 활성 화합물의 프로드럭으로서 사용될 수 있다. 이러한 프로드럭은 이들의 약리학적 효과를 나타내기 전에 생체변환되는 화합물이며 본 발명은 상기 산의 프로드럭까지 연장된다. 이러한 프로드럭은 당해 분야, 예컨대 국제 특허출원 WO 00/26419호, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497) 및 Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam)에 잘 공지되어 있다. 따라서 본 발명의 범위내에서 본 발명에 따른 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 실현되는 산성 상호작용의 경우, 카르복시산 기는 바람직하게는 인테그린의 상호작용 기에 대한 상호작용 파트너로서 사용된다. 바람직하게는 인테그린 상의 대이온은 금속 이온이다. 그러나, 이러한 상호작용은 카르복시산 작용기를 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 테트라졸, 포스페이트 및 아실술폰아미드와 같은 다른 작용기는 상기 화합물과 상호작용하는 인테그린 군에 대한 결합 파트너로서 작용할 수 있다. 이들 기는 카르복시 기에 대한 바이오이소스터이다. 카르복시기에 대한 다른 바이오이소스터는 당업자에게 공지되어 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 또한 카르복시기가 카르복시기의 바이오이소스터에 의해 치환된 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 각 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이하의 의미로 사용된다(대조적으로 언급한 것을 제외하고).
용어 "알킬"은 1 내지 10개 탄소원자를 함유하는 포화 지방족 라디칼 또는 2 내지 12개 탄소원자를 함유하고 1 이상의 이중결합 및 삼중결합을 함유하는 단일- 또는 다중불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서 바람직한 구체예로서 용어 알킬은 알케닐 및 알키닐을 또한 포함한다. "알킬"은 측쇄 및 비측쇄, 즉 비-선형 알킬 기를 포함한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 8개 탄소원자를 함유하는 직쇄 알킬기이다. 보다 바람직한 알킬 기는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 직쇄 알킬 기 및 3 내지 6개 탄소원자를 함유하는 측쇄 알킬기이다. "알크" 또는 "알킬" 앞머리 글자를 이용한 조합은 "알킬"에 대한 상기 정의에 따른 유사체를 지칭한다. 예컨대 "알콕시", "알킬티오"와 같은 용어는 산소 또는 황 원자를 통하여 제2 기에 결합된 알킬기를 지칭한다. "알칸오일"은 카르보닐 기(C=O)에 연결된 알킬 기를 지칭한다. "치환된 알킬"은 1 또는 그 이상의 치환기를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 기를 지칭한다. "치환된 알킬" 앞머리 글자를 이용한 조합 용어는 "치환된 알킬"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭함을 이해해야 한다. 예컨대, "치환된 알킬아릴"과 같은 용어는 아릴 기에 연결된 치환된 알킬 기를 지칭한다. 또한, 본 발명의 범위내에서 용어 "알킬", 특히 측쇄 구체예는 측쇄 알킬 잔기의 측쇄가 선형 또는 측쇄인 구체예를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 상기 정의한 바와 같이 경우에 따라 비치환 및/또는 치환된 알킬 기의 시클릭 유사체를 지칭한다. 바람직한 시클로알킬 기는 포화 시클로알킬 기, 보다 특히 3 내지 8개 탄소원자를 함유하는 기, 및 더욱 바람직하게는 3 내지 6개 탄소원자를 함유하는 기이다. "치환된 시클로알킬"은 1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. "단일-불포화 시클로알킬"은 1개의 이중결합 또는 1개의 삼중결합을 함유하는 시클로알킬을 지칭한다. "다중-불포화 시클로알킬"은 2 이상의 이중결합 또는 2개의 삼중결합 또는 1 이상의 이중결합 및 1개의 삼중 결합의 조합을 함유하는 시클로알킬을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 불포화 탄화수소 기, 예컨대 직쇄, 측쇄 및 시클릭 기를 지칭한다. 바람직한 알케닐 기는 1 내지 12개 탄소원자를 갖는다. 보다 바랍직한 알케닐 기는 1 내지 6개 탄소를 갖는다. "치환된 알케닐"은 1 이상의 치환기를 갖는 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "시클로알케닐"은 상기 정의한 바와 같이 경우에 따라 치환된 알케닐 기의 시클릭 유사체를 지칭한다. 바람직한 시클로알케닐 기는 4 내지 8개 탄소원자를 함유한다. "치환된 시클로알케닐"은 1 이상의 치환기를 갖는 시클로알케닐 기를 지칭한다. "단일-불포화 시클로알케닐"은 1개의 이중 결합을 함유하는 시클로알케닐을 지칭한다. "다중-불포화 시클로알케닐"은 2개 이상의 이중결합을 함유하는 시클로알케닐을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 1 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하며, 직쇄, 측쇄 및 시클릭 기를 포함하는 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직한 알키닐 기는 1 내지 12개 탄소원자를 갖는다. 보다 바람직한 알키닐 기는 1 내지 6개 탄소를 갖는다. "치환된 알키닐"은 1 이상의 치환기를 갖는 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개 탄소원자를 갖는 방향족 기를 지칭하고 또 "치환된 아릴"은 1 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭한다. "아르" 또는 "아릴" 앞머리를 이용한 조합 용어는 "아릴"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭한다. 예컨대 "아릴옥시"와 같은 용어는 산소를 통하여 제2 기에 연결된 아릴 기를 지칭한다.
상기 정의된 "알킬", "시클로알킬" 및 "아릴"의 각각은 이들의 할로겐화된 유사체를 포함하는 것으로 이해되며, 이러한 할로겐화된 유사체는 1 또는 몇 개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다. 할로겐화된 유사체는 이하에 정의된 바와 같은 할로겐 라디칼을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도로부터 선택된 할로겐 라디칼을 지칭한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
용어 "헤테로아릴"은 안정한 5 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 헤테로사이클 라디칼을 지칭한다. 각 헤테로사이클은 탄소원자 및 질소, 산소, 황으로 구성된 군으로부터 선태되는 1 내지 4개 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 사이클의 원자에 부착될 수 있고, 바람직하게는 안정한 구조를 생성한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 예컨대 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴노리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀸옥살리닐, 나프트리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐을 포함한다. "치환된 헤테로아릴"은 1 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴"은 안정한 5 내지 8-원, 바람직하게는 5 또는 6-원 모노시클릭 또는 포화 또는 불포화되고 비-방향족인 8 내지 11-원 비시클릭 헤테로사이클 라디칼을 지칭한다. 각 헤테로사이클은 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 사이클의 임의 원자에 의해 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바람직한 헤테로사이클 라디칼은 예컨대 피롤리딘, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 헥사히드로피리다지닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아민, 디히드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 이미다졸리디닐-2,4-디온을 포함한다. "단일-불포화 헤테로사이클"은 1개의 이중 결합 또는 1개의 삼중 결합을 함유하는 헤테로사이클을 지칭한다. "다중-불포화 헤테로사이클"은 2개 이상의 이중결합 또는 2개 이상의 삼중결합 또는 1개의 이중결합 및 1개의 삼중결합의 조합을 함유하는 헤테로사이클을 지칭한다.
"치환된 헤테로시클릴"은 1 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로아릴" 및 "아릴"은 다른 잔기와 결합될 때, 다르게 정의하지 않는 한, 상기에서와 동일한 의미를 가질 것이다. 예컨대 "아로일"은 카르보닐 기(C=O)에 결합된 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
특별히 다르게 정의하지 않는 한 각 아릴 또는 헤테로아릴은 그의 부분적으로 또는 전적으로 수소화된 유도체를 포함한다. 예컨대 퀴놀리닐은 데카히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로쿠니롤리닐을 포함할 수 있고, 나프틸은 테트라히드로나프틸과 같은 수소화된 유도체를 포함할 것이다.
상기 정의되고 또 본 명세서를 통하여 사용된 바와 같이, "질소" 또는 "N" 및 "황" 또는 "S"는 질소 및 황의 산화된 형태 및 염기성 질소 술폭사이드, 술폰, 니트론, N-옥사이드의 4급화된 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 화합물 군의 의미에 함유된 바와 같은 용어 "각각의 유도체"는 화합물이 유도체로서 존재할 수 있음을 의미한다. 각 유도체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의 유도체일 수 있고, 더욱 바람직하게는 화합물 및 화합물 군과 관련하여 특정된 유도체일 수 있다. 본 발명의 범위내에서 화합물의 치환은 임의 위치에서 상기 화합물에 부착될 수 있고, 바람직하게는 임의 위치는 화학적으로 안정한 화합물의 형성을 허용한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "1 내지 5개"와 같은 길이 범위의 제한을 정의하는 표현은 1 내지 5, 즉 1, 2, 3, 4 및 5의 정수를 의미할 수 있다. 즉, 2개 정수로 분명히 정의된 어떤 범위는 상기 제한을 정의하는 정수 및 상기 범위에 포함되는 정수를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "치환된"은 치환된 기 또는 화합물의 1 이상의 H원자가 상이한 원자, 원자의 기, 분자 또는 분자 잔기에 의해 치환된 것을 의미한다. 이러한 원자, 원자의 기, 분자 또는 분자 잔기는 치환기로 지칭한다.
본 발명의 범위내에서 치환기는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환된 기, 구조, 잔기 등은 상이하거나 동일할 수 있는 몇 개의 치환기를 포함할 수 있다.
치환기는 본 명세서에 기재된 기, 잔기 및 치환기로부터 선택될 수 있다. 그러나, 치환기는 히드록시, 알콕시, 머캅토, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 니트론, 아미노, 아미도, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르복실, 카르바메이트, 술포닐, 술폰아미드 및 술푸릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이 치환기는 상술한 치환기에 의해 그 자체가 치환될 수 있다. 이는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴옥시에도 바람직하게 적용된다. 알콕시 및 머캅토는 저급 알킬기인 것이 바람직하다. 본 명세서에 제공된 정의는 어떤 치환기에도 적용될 수 있음을 주지해야 한다.
본 명세서에서 본 발명의 다양한 요지의 구체예와 관련하여 사용된 바와 같이, 용어 "군으로부터 각각 및 독립적으로 선택되는" 또는 "군으로부터 각각 독립적으로 선택되는"은 2 이상의 원자, 기, 치환기, 잔기 등을 지칭하며 또 언급된 단일 원자, 기 등은 상기 군으로부터 선택될 수 있음을 기재한다. 사용된 용어는 동일한 기 정의를 반복해야하는 각 원자, 기 등에 대해 필요한 반복을 피하기 위해 절단된 표현이다.
본 명세서에서 본 발명의 다양한 요지의 구체예와 관련하여 사용된 바와 같이, 용어 "각각 및 개별적으로 존재하지 않는"은 2 이상의 원자, 기, 치환기, 잔기 등을 지칭하며 또 언급된 다른 원자, 기 등이 부재하는지에 관계없이 언급된 단일 원자, 기 등이 부재할 수 있음을 기재한다. 사용된 용어는 각 원자, 기 등의 경우 본 발명의 구체예에 부재할 수 있다는 사실이 반복될 것이므로 불필요한 반복을 피하기 위해 절단된 표현이다.
본 발명의 범위내에서 치환기의 적어도 일부는 그 구조상 비-대칭적이므로 상이한 배향 및 경우에 따라 화합물의 다른 잔기에 치환기를 부착하기 위해 사용될 수 있는 반응 부위 또는 위치를 제공한다. 이를 기초로 화합물의 치환기 및 각각의 잔기 사이의 결합은 본 명세서에 기재된 화합물의 다양한 구체예에서 이러한 결합에 사용된 치환기의 특정 배향 및 부위에 따라 달라진다. 본 발명의 범위내에서 치환기 및 결합의 배향은 본 발명의 명세서 기재내용 및 진술에 포함된다. 동일 내용은 다른 기 또는 잔기에도 적용된다.
본 발명의 범위내에서 본 발명의 다양한 구체예의 특징은 단독으로 또는 본 발명의 다른 구체예의 특징과 조합하여 실현될 수 있다. 따라서 본 발명의 구체예의 특징의 개별적 특징 또는 조합과 본 발명의 다른 구체예의 개별적 특징 또는 조합은 본 명세서 기재내용에 속한다. 이는 본 명세서에 기재된 화합물의 다양한 구체예 및 특징에도 적용된다.
다른 요지로서 본 발명은 본 발명의 요지에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
1 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 본 발명에 따른 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로 생긴다. 이러한 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 속한다. 각 입체이성질체생성성 탄소는 R 또는 S 구조일 수 있거나 이들 구조의 조합일 수 있다.
이 기술분야의 당업자라면 본 발명의 모든 화합물은 화학적으로 안정한 것이라는 것을 알 것이다. 이는 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 화합물의 다양한 용도에도 적용된다.
다른 요지로서 본 발명에 따른 화합물은 추가의 잔기를 포함한다. 이러한 추가의 잔기는 바람직하게는 화합물에 작용 특징을 부여한다. 본 발명의 범위내에서 본 발명에 따른 화합물에 존재하는 잔기 및 잔기들, 보다 바람직하게는 개별 화학 기 또는 작용기 또는 이러한 기의 배열이 작용 특징을 제공하지만, 이러한 추가의 잔기가 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 다른 부분에 부착될 수 있음도 이해되어야 한다. 보다 바람직하게는 이러한 추가의 잔기는 부가적 잔기이고, 가장 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물에 부착, 바람직하게는 공유결합되는 화합물 자체일 수 있다. 이러한 추가의 잔기는 발맞기하게는 검출 잔기, 표적 잔기 및 전달 잔기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 동일 잔기는 몇 개의 작용을 가질 수 있다. 따라서, 어떠한 상세내용은 추가의 잔기가 본 발명에 따른 화합물에 혼입되는 목적을 제한하지 않는다.
검출 잔기는 시험관내, 생체밖, 생체내 및/또는 그 자리에서 화합물의 검출을 허용하는 잔기이다. 바람직한 검출 잔기는 라벨이다.
바람직한 구체예로서 본 발명에 따른 화합물은 라벨을 포함하며 본 명세서에서는 본 발명에 따른 라벨링된 화합물로 지칭한다. 본 명세서에서 "본 발명에 따른 라벨링된 화합물"은 화합물 또는 인테그린과 같은 표적에 결합되는 화합물을 검출하도록 부착된 1 이상의 요소, 동위원소 또는 화합물을 갖는 본 발명에 따른 화합물을 의미한다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 라벨은 다음 종류 중의 어느 하나를 취할 수 있다: a) 상자성 물질을 비롯한 바람직하게는 방사성활성 또는 중 동위원소인 동위원소 라벨; b) X-선 약화 물질; c) 비제한적이 항체, 항원 또는 비오틴 또는 항체 항원결정기(epitope)와 같은 다른 단백질에 의해 인식된 라벨을 포함하는 면역 라벨; d) 착색된, 화학발광, 발광 또는 형광 라벨; e) 효소 기질 또는 효소; 및 f) 헥사히스티딘 서열과 같은 검출가능한 이온을 착화하는 다른 라벨. 이들 라벨은 화합물 및 라벨의 화학 특징을 기본으로 하여 부분적으로 선택되는 잘 공지된 방법을 이용하여 어떤 위치에서든 화합물에 혼입될 수 있다. 가장 바람직한 라벨은 14C, 13C, 15C, 3H, 비오틴 및 형광 라벨은 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
특이적으로 결합된 라벨링된 화합물은 방사선핵종 영상화, 포지트론 방출 토모그래피, 컴퓨터화된 축 토모그래피 또는 자기 공명 영상화 방법과 같은 생체내 영상화 방법을 이용하여 검출될 수 있다. 특이적으로 결합된 라벨링된 화합물은 생체밖 영상화 방법을 이용하여 검출될 수 있고, 투여 후 분리된 세포 또는 조직 프로브(probe)는 개체로부터 얻으며 인테그린 결합 화합물은 이들 프로브에서 검출될 것이다. 다르게는, 라벨링된 화합물은 분리된 세포 또는 개체로부터 프로브를 얻은 후 조직 프로브에 적용될 수 있다. 라벨링된 화합물을 인테그린에 특이적으로 결합시키는 것은 직접적으로 검출되거나 또는 방사능활성, 형광, 발광, 면역학적 반응 또는 효소 반응에 의한 라벨 잔기를 통하여 검출될 수 있다. 예컨대, 상기 화합물은 효소 기질에 직접 결합되며, 즉 발색반응, 형광반응 또는 발광반응ㅇ르 통하여 효소와 배양한 후 검출될 수 있는 효소 기질에 의해 라벨링되거나, 또는 라벨은 꽃양배추 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타아제, 베타-갈락토시아제 및 당업자에게 공지된 다른 효소와 같은 효소에 콘쥬게이트된 항체와 같은 다른 분자에 의해 인식될 수 있다.
다른 구체예로서 추가의 잔기는 표적 잔기이다. 바람직하게는 표적 잔기는 약제학적 활성 화합물이며, 본 발명에 따른 화합물과 인테그린, 보다 바람직하게는 알파5베타1과의 특정 상호작용을 통하여 활성 부위에 본 발명에 따른 화합물에 의해 표적화될 수 있다. 상술한 바와 같이, 표적 잔기는 검출 잔기로서 활성일 수 있다. 표적은 바람직하게는 세포독소, 방사선핵종, 항체 또는 세포독성 단백질과 같은 약제학적 활성 단백질, 유전자치료용 벡터의 전달용 링커 분자, 또는 리포좀을 포함하는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는 상술한 상기 잔기에 일반적으로 적용될 수 있기로는, 본 발명에 따른 화합물을 추가의 잔기에 부착하는 것은 공유 결합, 비-공유 결합을 포함하는 군으로부터 선택되는 결합 메카니즘을 통하여 달성될 수 있다. 예컨대, 약제학적 활성제는 본 발명에 따른 화합물에 결합된 세포독소이다. 이러한 복합체는 휴지기 혈관계 상에서는 잘 발현되지 않는 인테그린 알파5베타1에 특이적으로 결합되어야 하지만, 종양의 상피세포에서 및 생장인자와의 자극후에는 상향조절되어야한다. 따라서, 이 복합체는 활성화된 상피세포에만 결합되어야 하며, 이는 신생혈관형성과 관련된 질환에 대한 증상이며, 이들 세포만을 죽이고 또 생리학적 신생혈관형성을 중지시킨다.
바람직한 구체예로서 추가의 잔기는 전달 잔기이다. 이러한 전달 잔기는 투여후 생체이용율을 최적화하기 위해 화합물의 안정성, 용해도 및 약동학적 특징을 향상시키기에 적합한 물질이다. 따라서, 상기 화합물은 잔기 그 자체를 통하여 또는 특정 제형과 조합되어 향상된 특성을 나타낸다. 예컨대, 상기 분자에 플루오르 기를 부가하면 다중플루오르화된 부형제에서 용해도를 증가시키고 또 상기 특수한 부형제와 조합된 화합물의 생체이용율을 향상시킨다.
구체예로서 상기 조성물은 추가의 약제학적 활성 화합물을 포함하며, 바람직하게는 그러한 추가의 약제학적 활성 화합물은 화학요법제, 항호르몬, 혈관 투과능에 영향을 주는 물질, 광다이나믹 요법제, 및 항-신생혈관형성 약물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상이한 작용 메카니즘을 갖는 항-신생혈관형성 약물은 상승작용적 항-신생혈관형성 효과를 초래할 수 있다.
이들 물질은 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 화학요법제는 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 탁솔, 옥살리플라틴, 이리노테칸 및 시스플라틴이다. 항호르몬으로 사용되는 바람직한 물질은 시프로프로테론 아세테이트 및 타목시펜이다. 혈관 투과능 및/또는 신생혈관형성에 영향을 주는 바람직한 물질은 COX-2 억제제, NO-합성효소 억제제, 이카티반트와 같은 브라디키닌 수용체 길항물질 및 기타 물질이다. 또한 바람직한 항-신생혈관형성 약물은 VEGF와 같은 VEGF 활성에 영향을 주는 화합물 또는 VEGF-수용체 항체 또는 단편, 예컨대 아바스틴, 루센티스, 용해성 VEGF-수용체 단편, VEGF 결합 아프타머 (Macugen, Eye001), VEGF-수용체-키나아제 억제제, 예컨대 SU5416 또는 PTK787/ZK222584, 또는 PDGF 등과 같은 다른 신생혈관형성 생장인자의 작용에 영향을 주는 물질이다. 다른 항-신생혈관형성 약물은 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제, 엔도스타틴 및 안기오스타닌과 같은 내생 억제제, 기타 인테그린 억제제, 탈리도미드 및 유도체 등이다. 광다아니믹 요법에 사용되는 바람직한 물질은 비수다인(Visudyne)이다.
조성물의 바람직한 구체예로서 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 도는 약제학적 활성 용매화물로서 존재한다.
더욱 더 바람직한 구체예로서 약제학적 활성 화합물은 단독으로 또는 다수의 개별화된 투여 및/또는 투여 형태로 존재하는 조성물의 성분과 조합될 수 있다.
본 발명의 범위내에서 약제학적 조성물 뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 제조되는 의약은 본 명세서에 기재된 질병, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 제조되는 약제학적 조성물 및/또는 의약이 사용되는 예방 및/또는 치료를 위한 질병을 예방 및/또는 치료에 사용되는 다른 요법과 함께 이용될 수 있다. 이러한 다른 요법은 화학요법, 항-호르몬 요법, 방사선 요법, 광다이나믹 요법, 항-신생혈관형성 요법 및 수술을 포함하는 군으로부터 선택된다. 이들 다른 요법은 당업자에게 공지되어 있다. 기본적으로 화학요법은 암 환자에게 흔히 적용되는 표준 화학요법 뿐만 아니라 규칙적인 요법, 저 투여량의 화학요법제를 규칙적으로 처리하는 것을 의미한다(Hanhfeldt, 2003, J Theor Biol., 220, 545). 항-호르몬 요법은 바람직하게는 유방암 또는 전립선암과 같은 호르몬 의존적 암에 걸린 암 환자에게 흔히 적용되는 표준 호르몬 요법을 의미한다. 광 다이나믹 요법은 눈에서 감염된 영역의 광-활성 화합물 및 표적 레이저 치료의 특성을 통하여 AMD 환자의 신생혈관형성 구성원에서 혈관의 광화학적 손상을 기본으로 한 노화 관련 황반 변성의 정의 단계에 대한 현재 표준 처리이다. (Verteporfin in Visudyne, Novartis).
다른 요지로서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 의약 및 의약 제조용 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 작용 모드 또는 원인 물질에 상관없이 본 명세서에 기재된 바와 같은 질병을 치료하기 위해 또는 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있음을 알 수 있다. 물론, 특정 병원체가 포함된 질병의 어떠한 형태에도 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 병원체는 본 명세서에 기재된 특정 질병과 관련하여 관찰되는 병원체를 의미하며 이러한 병원체는 관찰된 질병 또는 질병 상태를 유발하는 의미에서 반드시 병원체라는 것은 아니다. 본 발명의 의약 및 의약 제조와 관련하여 기재된 특징은 약제학적 조성물및 약제학적 조성물과 관련하여 기재된 특징에도 적용될 수 있고 또 약제학적 조성물과 관련하여 기재된 특징은 의약에도 또한 적용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
동일 내용이 본 발명에 따른 화합물의 각각의 용도 및 다른 용도, 보다 특히 본 발명에 따른 화합물의 진단 도구로서의 용도, 상기 화합물의 본 명세서에 기재된 질병의 치료방법에서 용도 및 상기 화합물의 억제제, 바람직하게는 인테그린에 대한 억제제, 보다 바람직하게는 알파5베타1 인테그린에 대한 억제제로서 용도에도 또한 적용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "질병"은 질병, 질병상태 또는 병리적 상태를 뜻한다. 이러한 질병은 바람직하게는 병리학적 신생혈관형성 또는 병리학적 증식 또는 세포의 이동과 관련된 비정상적 상태로 정의될 수 있다. 병원체의 경우, 질병은 병원체 또는 원하지 않는 생물체가 존재하거나 또는 바람직 하지 않는 농도 또는 부분에 존재하여서 침입의 회수, 제거, 소실, 방지의 감소 및/또는 본 발명에 따른 화합물의 사용에 의한 파괴를 감소시키는 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질병의 치료 및 예방 모두를 포함한다. 치료는 또한 질병의 후속 치료 및 조합 치료를 포함한다. 후속 치료는 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물과는 다른 화합물을 사용하여 질병을 치료하는 것에 의해 실현되며, 표적 질환의 예비 치료 실패 또는 불충한 치료 후, 화학요법, 항-호르몬 요법, 방사능 요법, 광다이나믹 요법, 기타 항-신생혈관형성 요법 또는 외과적 치료를 포함한다. 조합 치료는 기타 치료 활성 화합물 또는 방법과 조합되어 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 질병을 치료하는 것을 의미한다. 이러한 화합물은 화학요법제, 항-호르몬, 광다이나믹 요법제, 혈관 투과능에 영향을 주는 물질 또는 항-신생혈관형성 화합물, VEGF 활성에 영향을 주는 유사 화합물, 또는 PDGF와 같은 기타 신생혈관형성 생장인자의 작용에 영향을 주는 물질일 수 있다. 이러한 방법은 방사선 요법 또는 광다이나믹 요법일 수 있다.
용어 "신생혈관형성의 억제"는 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 화합물이 인테그린, 바람직하게는 알파5베타1과 상호작용함으로써 개체의 조직에서 신생혈관형성을 감소 또는 억제하는 것에 의한 개체의 조직에서 신생혈관형성을 억제하는 것을 의미한다. 이러한 억제는 신생혈관형성과 관련된 병리학적 상태의 심각도를 감소시킨다. 신생혈관형성의 억제는 또한 본 발명에 따른 화합물 부재하의 조직과 비교한 본 발명에 따른 화합물 존재하의 조직에서 새롭게 형성된 혈관 양의 감소를 의미한다. 조직에서 혈관 형성 양을 측정하는 방법은 이하의 실시예에 기재되어 있으며 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 IC50으로 약칭되는 IC50값에 의해 특징화될 수 있다. 용어 "IC50"은 억제상수로서, 인테그린과 인테그린의 가장 바람직한 리간드 사이의 상호작용의 억제를 의미한다. 인테그린은 바람직하게는 알파5베타1이지만, 화합물의 선택성을 측정하기 위해 다른 인테그린을 사용할 수 있다. 용어 "선택성"은 바람직하게는 다른 인테그린과 비교하여 인테그린 알파5베타1에 대하여 10배 이상, 더욱 바람직하게는 100배 낮은 IC50 값을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 인테그린에 결합되는 것으로 이해되며, 따라서 인테그린이 리간드에 결합되는 것을 방해한다. 바람직하게는 이러한 리간드는 조직의 세포외 매트릭스 또는 세포 표면 상에서 발현된다. 본 발명에 따른 화합물과 인테그린, 보다 바람직하게는 인테그린 알파5 베타 1(알파5베타1로도 불림)과의 상호작용의 특이성은 분자 환경을 정의하며, 이때 본 발명에 따른 화합물은 인테그린 억제 면에서 활성이며 질병 치료용 화합물이다. 인테그린은 다수의 생물학적 과정을 매개하는데 중요하며, 따라서 특히 인테그린 알파5베타1은 신생혈관형성, 더욱 바람직하게는 병리학적 신생혈관형성과 강하게 관련된 인테그린이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 병리학적 신생혈관형성은 바람직하지 않은 신생혈관형성이다. 바람직하지 않은 신생혈관형성은 의학적 관점에서 소망하는 상태와는 상이한 질병 또는 상태를 초래하는 신생혈관형성이다. 또한 알파5베타1은 세포의 병리학적 이동 및 증식을 기본으로하는 다른 과정과 강하게 관련된다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 작용 모드는 인테그린 및 그의 리간드의 결합의 경쟁적 억제에 한정되지 않지만, 본 발명에 따른 화합물은 리간드에 대한 인테그린의 결합 특징을 변화시킬 수 있고 또 경우에 따라, 인테그린 및 그의 리간드 사이의 상호작용을 조절하기 위하여 인테그린 또는 리간드가 변경될 때 바람직하게는 알로스테릭 메카니즘과 같은 상이한 메카니즘을 통하여 그 반대로 될 수 있다. 마지막으로, 원칙적으로, 본 발명에 따른 화합물은 인테그린에 대하여 작용물질 효과를 유도할 수 있다 (Humphries, 2000, Trends Pharmacol Science, 21, 29). 이들 상황의 어떤 것, 인테그린 및 리간드의 결합에 관한 억제 뿐만 아니라 자극 상황은 특정 기초가 되는 작용 모드에 상관없이 본 발명에 따른 화합물에 의해 형향을 받을 수 있는 인테그린 관련 상태를 나타내므로, 본 명세서에 기재된 바와 같이 신생혈관형성의 감소 또는 억제 또는 인테그린에 대한 작용물질 효과의 유도일 수 있다.
인테그린의 생체 분포, 특히 조직, 기관 및 세포에서 알파5베타1의 생체분포 및 병리학적 신생혈관형성의 외관을 고려할 때, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 조직 및 기관의 질병의 치료에 사용되거나 또는 다양한 조직 및 기관을 포함할 수 있다. 이러한 조직은 각막, 망막 및 황반과 같은 안과 조직, 피부, 관절 및 신생물을 포함한다. 다른 조직은 윤활조직, 창자조직 및 뼈 조직이다.
상기 내용을 기초로 하여, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 당뇨망막병증 및 노화 관련 황반 변성 질병에 사용되며, 안과 조직에 관련된 질병의 예, 바람직하게는 신생혈관혈성에 의한 노화 관련 황반 변성의 치료를 위해, 혈관종 및 건선, 치은염, 류마티스성 관절염과 골관절염과 같은 관절 상태, 염증성 창자 질병, 퀘양대장염, 크론병, 등을 포함하는 군으로부터 선택되는 염증 질환의 치료에 사용된다. 당업자라면 상기 질병의 일부는 상이한 카테고리로 분류될 수 있음을 잘 알 것이다. 지금까지, 제시된 분류는 본 발명에 따른 화합물의 실제 용도를 제한하지 않는다. 오히려, 본 발명에 따른 화합물은 본 명세서에 기재된 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 처리될 다른 안과 질병은 맥락막 혈관신생과 관련된 질병, 예컨대 안과 히스토플라마증 증후군, 고도근시, 혈관무늬 병증, 맥락막 파열, 시각신경유두드루신, 시신경 유두소와, 급성 후부 다발성 판상 색소 상피증, 포행성맥락막염, 하라다 병, 스타르가드 병, 톡소포자충증, 사코이드증, 중심장액 망막병증, 선천풍진증후군, 결손, 나팔꽃 증후군, 맥락막 혈관증, 맥락막 흑색종, 맥락막 모반, 맥락막 골연화증, 망막정맥 분비 폐쇄, 망막중심정맥 폐쇄, 중심와부근 모세혈관확장증, 색소성망막염, 베스트 병, 성인 중심와 반점 퇴행위축, 광응집후 문제 또는 망막 혈관 질병, 예컨대 고혈압 망막병증, 당뇨 망막병증, 낫적혈구 망막병증, 조기 망막병증, 배경 망막병증, 혈관신생과 관련된 다른 안과 질병 및/또는 인테그린 매개 상호작용, 예컨대 베체트 병, 망막의 해면 혈관종, 맥락막 파열, 망막 모세혈관 확장증, 시스토이드 황반병증, 연소성 재발성 망막출혈증, 특발성 중심성장액맥락막병증, 홍채 혈관신생, 악성 맥락막 흑색종, 망막앞황반섬유증, 눈히스토플라스마증, 망막 모세관 혈관종 종양, 홍채 및 섬모체의 종양, 병리학적 각막 혈관신생의 익상편을 갖는 질병을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신생물(neoplasm)의 치료에 유용하며, 상기 신생물은 종양의 형성이며 부분적으로 신생혈관형성을 특징으로 한다. 신생물은 혈관종, 신경아교종, 기형종 또는 악성 신생물과 같은 양성일 수 있고, 상기 악성 신생물은 전이성이거나 또는 전이성이 아닐 수 있다. 악성 신생물은 고형암일 수 있고, 또 림프암 및 백혈병과 같은 조혈 암일 수 있다. 보다 바람직하게는, 고형암은 암종, 육종, 골종, 섬유육종, 연골육종, 아교모세포종 별아교세포종, 신경모세포종, 망막모세포종 등을 포함하는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 악성 질병은 유방암, 전립선암, 경부암, 대장암, 난소암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 위장암, 방광암, 신장암 및 머리 및 목암; 골육종 및 카포씨 육종과 같은 육종을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 폐암은 소장이 아니다.
상술한 질병은 병리학적 신생혈관형성을 기본으로 하는 질병임을 이해해야 한다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물은 상술한 종류의 질병과 관련한 용도에만 한정되지 않지만, 다른 구체예로서 세포외 매트릭스 또는 세포 표면에서 인테그린과 피브로넥틴과 같은 리간드의 상호작용을 기본으로 한 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 세포 접착 및 이동 억제에 유용하다. 이하의 질병은 이러한 종류의 상호작용을 기본으로 하는 것으로 현재 이해된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 면역 기제 및/또는 염증 질병, 보다 바람직하게는 류마티스성 관절염, 염증성 창자 질환, 크론 질병 및 관상동맥혈전증, 및 진균감염, 세균 감염 및 바이러스 감염을 비롯한 미생물 감염에 의해 유발되는 전염병 치료에 사용될 수 있다. 다시 본 명세서에 기재된 질병은 특별한 작용 모드에 한정됨 없이 본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있음을 알 수 있다.
다른 구체예로서, 면역 기제 및/또는 염증 질병은 자가면역 질병 또는 자가면역 장애이다. 다른 구체예로서, 면역 기제 및/또는 염증 질병은 류마티스성 관절염, 청년 관절염, 사구체신염, 치은염, 염증성 창자질병, 궤양성 대장염, 사구체 신염과 관련된 전신 홍반 루퍼스, 과민성대장증후군, 기관지천식, 다발경화증, 천포창, 유사천포창, 공피증, 중증근육무력증, 베게너육아종증, 처르그-스트라우스-앨러지 육아종증, 공피증, 쇼그렌 증후군, 건조증후군, 굿파스처 증후군, 자가면역 용혈(haemolytic) 및 혈소판감소증 상태, 굿파스처 증후군, 폐 출혈, 혈관염, 크론 질병 및 피부근육염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 예로서, 면역기제 및/또는 염증 질병은 강직척수염, 화상, 폐 손상, 심근경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색, IgA 신장병증, 사코이드증, 호산구육아종, 치사중심선육아종, 측두(側頭)동맥염, 타카야스 관절염, 익상편, 카와사키 질병, 죽상동맥경화증, 외상성 측두동맥염, 허혈성 심장병 및 허혈증-관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신성 염증 반응 증후군, 다중 기관 장애 증후군, 조직편 거부반응 및 이식 기관의 초급성 이식거부 반응을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 병원성 생물을 억제하는데 또한 유용하므로, 전염 질병의 치료에도 유용하다. 많은 병원체는 세포외 매트릭스 단백질에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 숙주 세포와 상호작용하여, 세포 접착 및 병원체의 침임을 유발한다. 이러한 상호작용은 알파5베타1과 같은 숙주 세포 인테그린에 의해 매개된다(Cue, 2000, PNAS, 97, 2858; Frankel, 1996, JBC, 271, 20359; van Putten, 1998, Mol. Microbiology, 29, 369; Finlay, 1997, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 61, 136). 부가적으로 병원체는 인테그린 그자체를 발현하여 숙주 세포로 들어갈 수 있다.
바람직한 구체예로서, 감염은 진균, 바이러스, 세균 및 기생물 감염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물 및 방법을 이용하여 치료하기 위한 진균 감염은 생식관의 전신성 진균 감염, 백선증 및 진균 감염을 포함한다. 진균 감염, 바람직하게는 전신 진균 감염은 히스토플라스마(Histoplasma), 코씨디오이데스(Coccidioides ), 크립토코커스(Cryptococcus), 블라스토마이세스(Blastomyces), 파라코씨디오이데스(Paracoccidioides), 아스페르길루스(Aspergillus), 노카르디아(Nocardia), 스포로트릭스(Sporothrix), 리족푸스(Rhizopus), 압시디아(Absidia), 무코르(Mucor), 호르모덴드럼(Hormodendrum), 피알로포라(Phialophora), 리노스포리듐(Rhinosporidium) 등에 의해 유발되는 감염을 포함한다. 피부진균 감염은 미크로스포룸(Microsporum), 트리코피톤(Trichophyton), 에피데르모피톤(Epidermophyton), 칸디다(Candida), 피티로스포룸(Pityrosporum) 등에 의한 감염을 포함한다. 생식-비뇨관의 진균 장애는 칸디다(Candida), 크립토코커스(Cryptococcus), 아스페르길루스(Aspergillus), 자이고마이코도이데스(Zygomycodoides) 등에 의한 감염을 포함한다. 이러한 생물에 의한 감염은 백선, 아구창, 칸디다증, 샌 호아킨 열 또는 계곡열 또는 콕시디오이데스 진균증, 길크리스트 병 또는 분아균증, 아스페르길루스증, 크립토콕쿠스증, 히스토플라스마증, 파라코씨디오마이코시스, 접합균증, 진균각막염, 손톱 질병, 모발 질병 및 피부 질병, 로보 질병, 로보아진균증, 색소모세포진균증, 균종 등과 같은 다양한 질병을 유발한다. 이들 질병은 특히 심각할 수 있고, 장기 이식 수용자 및 후천성 면역결핍증(AIDS) 환자와 같은 면역계가 억압된 환자에서는 더욱 치명적이다. 본 발명에 따른 억제제를 사용하여 치료될 수 있는 환자 그룹은 AIDS 환자, 특히 본 명세서에 기재된 전염병 중의 어느 하나에 걸린 환자이다.
다른 구체예로서, 세균 감염은 스타필로코커스(Staphylococcus), 클로스트리듐(Clostridium), 스트렙토코커스(Streptococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 디플로코커스(Diplococcus), 헤모필루스(Hemophilus), 네이세리아(Neisseria), 에리시펠로트리코시스(Erysipelothricosis), 리스테리아(Listeria), 바실루스(Bacillus), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 에세리키아(Escherichia), 클렙시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 세라티아(Serratia), 프로테우스(Proteus), 모르가넬라(Morganella), 프로비덴시아(Providencia), 예르시니아(Yersinia), 캄필로박터(Camphylobacter), 미코박테리아(Mycobacteria), 헬리코박터(Helicobacter), 레지오날라(Legionalla), 노카르디아(Nocardia) 등에 의해 유발된 감염을 비롯한 그램-양성 및 그램-음성 세균에 의해 유발된 감염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예로서, 세균 감염은 다양한 종류의 질병을 유발한다. 상기 질병은 그 중에서도 폐렴, 설사, 이질, 탄저병, 류마티스열, 독소 쇼크 증후군, 유양돌기염, 수막염, 임질, 파라티푸스, 브루셀리스, 라임병, 위창자염, 튜베르쿨로시스, 콜레라, 지속근강직 및 림프절 페스트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예로서, 질병은 바이러스 감염, 보다 특히 레트로바이러스, HIV, 유두종 바이러스, 엡슈타인-바르, 헤르페스바이러스, 간염 바이러스, 파포바바이러스, 인플루엔자 바이러스, 광견병, JC, 뇌염 유발 바이러스, 에볼라 바이러스 및 마르부르크 바이러스와 같은 출혈열 유발 바이러스를 포함하는 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염이다.
다른 구체예로서, 기생충 감염은 트립파노소마(Trypanosoma), 레이스마니아(Leishmania), 트리키넬라(Trichinella), 에키노코커스(Echinococcus), 네마토드(Nematodes), 클라세스 세스토다(Classes Cestoda), 트레마토다(Trematoda), 모노제네아(Monogenea), 톡소플라스마(Toxoplasma), 기아르디아(Giardia), 발란티듐(Balantidium), 파라메슘(Paramecium), 플라스모듐(Plasmodium) 또는 엔타모에바(Entamoeba)에 의해 유발된 감염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 비제한적으로 증식성 유리체망막병증과 같은 시각 조직에서 증식성 질병을 비롯한 바람직하지 않은 세포 증식을 억제하고 따라서 치료하는데 유용하다.
상기 질병이 비-신생물 세포 증식 질병인 경우, 섬유화 질병을 포함하는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 바람직하게는 섬유화 질병은 섬유증이다.
상기 질병은 전립선 비대증, 바람직하게는 양성 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 켈로이드성 흉터 형성, 공피증, 건선, 조직 손상 및 상처 치유를 포함하는 군으로부터 선택되는 비-신생물 세포 증식 질병일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 섬유증 질환은 일반적으로 비-암 섬유모세포의 부적절한 과잉증식을 특징으로 한다. 그의 예는 섬유근육통, 섬유증, 보다 특히 낭성 섬유증, 간성 섬유증, 특발성 폐섬유증 및 심장막 섬유증, 심장 섬유종, 섬유근육과다형성, 재협착, 죽상동맥경화증, 섬유근육염을 포함한다.
다른 구체예로서, 본 발명에 따른 화합물은 인테그린에 대하여 작용물질 이팩터로서 사용될 수 있으므로 신생혈관형성을 촉진한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 신생혈관형성 또는 그의 유도를 필요로 하거나 또는 그에 의해 처리되는 질병의 치료를 위한 바람직한 구체예에 사용된다. 이러한 질병의 종류는 상처 치료, 중풍, 불임, 궤양, 공피증 및 관상동맥 심장 질병을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있는 질병이다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하는 것과 관련하여, 특정 치환 패턴을 갖는 상기 화합물은 신생물과 같은 바람직하지 않은 세포 생장을 특징으로 하는 질병, 보다 바람직하게는 암종의 치료에 특히 효과적이고 또 황반 변성, 바람직하게는 신생혈관형성에 의한 황반 변성을 치료하는데 특히 효과적이다.
원하지 않는 세포 생장을 치료하는데 특히 유용한 본 발명에 따른 화합물은 잔기 A를 가지며, 상기 잔기 A는 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알콕시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 아릴티오-알킬, 치환된 아릴티오-알킬, 아릴티오-시클로알킬 및 치환된 아릴티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 구체예로서, 화합물 R2의 이러한 종류는 부가적으로 또는 다르게는 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 아릴티오-알킬, 치환된 아릴티오-알킬, 아릴티오-시클로알킬 및 치환된 아릴티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직한 구체예로서, 이러한 화합물 종류는 대체적으로, R2 및 A와 조합되어 B의 잔기 Q를 포함하며, 이때 Q는 C=O 또는 SO2 이다.
황반 변성의 치료에 특히 유용한 본 발명에 따른 화합물은 잔기 A를 가지며, 이때 A는 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시-헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시-헤테로시클릴, 알킬옥시-아릴, 치환된 알킬옥시-아릴, 알킬옥시-헤테로아릴, 치환된 알킬옥시-헤테로아릴, 아릴티오-알킬, 치환된 아릴티오-알킬, 아릴티오-시클로알킬 및 치환된 아릴티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구체예로서 이러한 종류의 화합물 R2는 부가적으로 또는 다르게는 알킬 및 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬옥시-알킬, 치환된 알킬옥시-알킬, 알킬옥시-시클로알킬, 치환된 알킬옥시-시클로알킬, 알킬티오-알킬, 치환된 알킬티오-알킬, 알킬티오-시클로알킬 및 치환된 알킬티오-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구체예로서, 이러한 종류의 화합물은 R2 및 A와 다르게는, 부가적으로 또는 조합되어 B의 잔기 Q를 포함하며, 이때 B의 Q는 C=O 또는 SO2 이다.
본 발명의 범위 내에서 본 발명에 따른 화합물은 상기 정의된 바와 같은 질병 또는 질병 상태로 고통받는 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 치료는 본 발명에 따른 1 또는 몇 개 화합물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 의약 또는 약제 조성물의 투여를 포함한다.
화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정에 의해 측정될 수 있다. 세포 배양 에세이 및 동물 연구를 이용하여 LD50 (집단의 50%의 치사에 해당하는 투여량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료 효과적인 투여량)을 측정할 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 투여량 비는 치료 지수이며, LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 에세이 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에 사용하기에 적합한 투여량 범위를 계산하는데 이용될 수 있다. 투여량은 다양한 변수, 예컨대 적용된 투여 형태, 이용된 투여 경로, 검체의 상태 및 치료할 질병에 따라 상기 범위내에서 다양할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 경우, 치료 유효량은 IC50 (즉, 인테그린 결합 또는 세포 접착의 반-최대 억제를 달성하는 시험 물질의 농도)을 측정함으로써 단백질 결합 및 세포 배양 에세이로부터 먼저 산출될 수 있다. 투여량은 유리체액, 윤활액 등과 같은 혈장 또는 기타 구획에서 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 작성될 수 있으며, 결합 에세이에서 측정된 바와 같은 IC50 포함한다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 정확하게 측정하기 위해 이용될 수 있다. 혈장 또는 다른 구획에서 양은 예컨대 HPLC, LC/MS 또는 ELISA에 의해 측정될 수 있다.
관여하는 의사는 독성, 장기 장애 등으로 인하여 어떻게 또 언제 투약을 정지, 중지 또는 조정해야하는지 잘 알고 있을 것이다. 역으로, 관여하는 의사는 임상 반응이 적합하지 않은 경우 어떻게 더 높은 양(독성 제외)으로 치료를 조정하는지도 잘 알고 있을 것이다. 관심을 갖고 있는 질병의 관리에서 투약량의 크기는 치료 상태의 심각도, 투약 경로 등에 따라 다를 것이다. 상태의 심각도는 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 또한 투약량 및 투약 빈도는 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서 다양할 것이다. 전형적으로, 투여량은 체중 kg당 약 0.0001 내지 100 mg이거나 또는 눈에 대하여 1ng - 1 mg이거나 다른 구획의 경우 필적하는 농도이다. 약 0.001 mg 내지 약 50 mg이 어린이게 바람직하게 투약되며, 성인에게는 약 1000 mg이 바람직하게 투약된다.
상기에 논의된 것과 필적하는 프로그램은 수의과 의학에 사용될 수 있다. 정확한 투여량은 처리할 질병에 따라 다르며 공지 수법을 이용하여 당해 업자가 확실히 할 수 있다.
처리할 특정 상태에 따라서, 이러한 화합물은 배합될 수 있고 또 전신적으로 또는 국소 투여될 수 있다. 배합 및 투여 수법은 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 1990, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾아 볼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 투여는 다양한 방법으로, 예컨대 비제한적으로 몇 가지 예를 들자면 경구, 피하, 정맥투여, 코, 경피, 복강내, 근육내, 폐, 질, 직장 또는 눈, 눈 주변, 안와, 관절속, 윤활액속, 수조속, 국소적으로 실시될 수 있다. 일부 경우, 예컨대 상처 및 염증의 치료에서, 본 발명에 따른 화합물은 연고, 분말, 용액 또는 스프레이로 직접 투여될 수 있다. 국소적 투여는 수동 또는 촉진된 흡수, 바람직하게는 피부 패치 및 이온삼투요법을 포함한 피부를 통한 흡수를 포함한다.
투여 경로에 따라서 일부 제제가 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물을 눈에 투여하는 경우, 다음 제제가 바람직하다. 국소 투여의 경우, 눈 속 또는 눈 주변 주사, 국소 이식, 점적액 및 연고가 바람직하다. 전신 투여의 경우, 주사 또는 경구 투여가 바람직하다. 눈 속 주사의 경우, 유리체 내, 앞방 내 또는 망막 아래 주사가 바람직하다. 눈 주위 주사는 결막 아래, 눈 주변/눈 뒤, 공막 주변, 띠곁 아래(sub-tenual) 등을 포함하는 군으로부터 선택된다. 국소 이식의 경우 특수한 서방성 장치를 눈 속 또는 눈 주변에 투여하여 화합물을 눈에 일정하게, 느리게 방출한다(Robinson, 2002, Exp. Eye REs, 74, 309; Geroski, 2000, 41, 961). 다른 서방 계는 미세구(microsheres), 리포좀, 나노입자 또는 기타 중합체 매트릭스이다(Bourlais, 1998, Prog. Retin Eye Res. 17, 33). 눈 투여를 위한 화합물의 안정성 및 약리학적 특성을 개선하기 위하여, 화합물은 상기 기재한 바와 같이 미리 변성되거나, 및/또는 특수한 제제, 침투 향상제, 생체 접착제 및/또는 생분해성 중합체와 함께 조합되어 투여될 수 있다(Clark, 2003, Nature Rev. Drug Discovery, 2, 448; Sasaki, 1999, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst., 16, 85; Kauer, 2002, Drug Dev Ind Pharm., 28, 473; Kimura, 2001, Ophthalmologica, 215, 143). 눈에서 화합물의 서방을 위한 예는 실리콘 층으로 코팅될 화합물 펠릿의 제조이며, 눈에 이식된 후 약리학적 활성 화합물은 장기간에 걸쳐서 일정하게 방출된다(Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309).
다른 예로서 본 발명은 1 이상의 활성 화합물 및 1 이상의 약리학적으로 허용되는 캐리어, 부형제 또는 희석제를 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 활성 화합물은 다르게 의미하지 않는 한 본 발명에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 염기 또는 그의 프로드럭이다.
주사의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하게는 헹크 액, 링거액, 또는 생리학적 식염수와 같은 생리학적으로 사용될 수 있는 완충액으로 제제화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 침투해야할 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물을 전신 투여에 적합한 투여 형태 또는 약제학적 조성물로 제제화하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체의 사용은 본 발명의 범위에 속한다. 담체 및 적합한 제조 수법을 선택하여, 본 발명의 조성물, 특히 용액으로 제제화된 것은 정맥 주사와 같이 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 당해 기술분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 경구투여되기에 적합한 형태로 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명에 따른 화합물이 정제, 알약, 캅셀, 당의정, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등과 같이 처리할 검체에 경구 소화되기 적합하게 제제화되도록 한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이들을 포함하는 세포내 투약하기 위한 의약은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 수법을 이용하여 투여될 수 있다. 예컨대 어떤 물질은 리포좀으로 캡슐화된 다음 상기 기재한 바와 같이 투여될 수 있다. 리포좀은 수성 내부를 갖는 구형의 지질 2층이다. 리포좀 형성시에 수용액에 존재하는 모든 분자는 수성 내부에 혼입된다. 리포좀 내용물은 외부 미세환경으로부터 보호되고, 또 리포좀이 세포막과 융합되기 때문에 효과적으로 세포질로 전달된다. 리포좀을 포함하는 전달계는 국제특허 공고 WO 91/19501호 뿐만 아니라 자노프 등에 허여된 미국특허 4,880,635호에 개시되어 있다. 이들 공고 및 특허는 리포좀 약물 전달에 유용한 기술 설명을 제공하며 또 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 수용액 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 오일성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 부형제는 참기름 또는 피마자유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 화합물, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 덱스트란, 덱스트란 등을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 현탁액은 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜서 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 물질을 또한 함유할 수 있다.
경구 사용을 위한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 생성한 혼합물을 경우에 따라 분쇄하고 또 필요한 경우 적합한 보조제를 부가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻는 것에 의해 수득할 수 있다.
적합한 부형제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 등을 비롯한 당과 같은 충전제; 셀룰로오스, 예컨대 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 검 트라가탄트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등 뿐만 아니라 이들의 2 이상의 혼합물이다. 필요한 경우, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염 등의 붕해제를 부가할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물인 당의정 코어는 적합한 코팅을 가질 수 있다. 이를 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 또 경우에 따라 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화 티탄, 래커 용액, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 화합물 투여 형태의 조합을 확인하거나 특징화 하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 부가할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 녹말과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 경우에 따라 안정화제와 조합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여해야할 본 발명의 목적인 환자는 사람 및 기타 동물 및 생물을 포함한다. 따라서 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 진단, 진단 과정 및 방법 뿐만아니라 단계별 과정 및 방법을 비롯한 인간의 치료 및 수의학적 용도에 그대로 또는 조합되어 이용될 수 있다. 예컨대, 수의학적 적용은 비제한적으로 개, 소, 고양이, 돼지, 염소, 말 및 양 뿐만아니라 기타 길들여진 동물, 예컨대 이구아나, 거북 및 뱀과 같은 파충류, 참새 및 앵무새과 구성원과 같은 조류, 토끼와 같은 토끼목류, 쥐, 마우스와 같은 설치류, 기니아 피그, 원숭이, 햄스터, 양서류, 물고기 및 절지동물을 포함한다. 동물원 동물과 같은 값비싼 길들여지지 않은 동물도 처리될 수 있다. 바람직한 구체예로서 환자는 포유류이고, 가장 바람직한 구체예로서 환자는 사람이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 환자에 투여하기에 적합한 형태의 본 발명에 따른 화합물 1 이상을 포함한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 염으로 불리우는 산 및 염기 부가염을 모두 포함하는 것으로 이해되는 약제학적으로 허용되는 염과 같이 수용성 형태이다. "산 부가염", 보다 특히 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효능을 유지하며 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아니며 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 유기 산 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기 산에 의해 형성되는 염을 지칭한다. "염기 부가 염", 보다 특히 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등과 같은 무기 염으로부터 유도된 염을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급 아민, 2급 아민 및 3급 아민, 천연 산출 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 고리상 아민 및 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민의 염을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 중 1 이상을 포함할 수 있다: 혈청 알부민과 같은 캐리어 단백질; 완충액; 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 옥수수 및 기타 녹말과 같은 충전제; 결합제; 감미제 및 기타 향미제; 착색제; 및 폴리에틸렌 글리콜. 첨가제가 당해 분야에 공지되어 있고 다양한 제제에 사용되고 있다.
다른 구체예로서 본 발명에 따른 화합물은 환자에게 단독으로 또는 이 화합물이 적합한 담체 또는 부형체와 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 표적 환자에서 치료 유효량의 화합물(즉, 활성 성분)을 투여한다. 치료 유효량은 통상의 시험을 실시하여 당업자들이 결정할 수 있는 환자의 생존 연장 또는 증상 완화를 내는 활성성분의 양을 지칭한다.
본 발명의 다양한 요지의 구체예로서, 본 발명에 따른 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물과 함께 투여된다. 보다 바람직하게는, 다른 약제학적 활성 화합물은 예컨대 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 시스플라틴, 탁솔, 옥살리플라틴, 이리노테칸 등의 화학요법제, 아세테이트, 타목시펜 등과 같은 항-호르몬 요법제, 광다이나믹 요법제, COX-2-억제제, NO-합성효소 억제제, 브라디키닌 수용체 길항물질 등과 같은 혈관 투과능 및/또는 신생혈관형성에 영향을 주는 무질, 또는 VEGF 활성에 영향을 주는 화합물(VEGF 또는 VEGF-수용체 항체, 가용성 VEGF-수용체 단편, VEGF-수용체-키나아제 억제제)과 같은 항-신생혈관형성 화합물, 또는 신생혈관형성 생장 인자의 작용에 영향을 주는 물질을 포함하는 군으로부터 선택된다. 신생혈관형성 경로의 상이한 단계에 영향을 주거나 질병을 유발하는 상이한 메카니즘에 영향을 주는 화합물의 조합은 질병의 최적 치료를 위해 유리할 수 있다.
본 발명에 따르면 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 화합물로 지칭되는 화합물은 의약으로 사용되거나 의약의 제조 또는 환자의 치료 방법에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 약제학적 화합물을 구성한다. 이러한 종류의 화합물의 사용은 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체의 사용을 포함한다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 환자와 같은 생물에 적용되면 약제학적 활성 화합물로 변환될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 프로드럭일 수 있지만, 적어도 생물내에서 이들이 소망하는 형태로 변환되는 사실을 고려할 때 본 명세서에 기재된 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 질병에 대해 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-혼합, 고운 가루화(leviagating), 유화, 캡슐화, 포획, 냉동건조, 가공 등과 같은 공지 방식으로 제조될 수 있다.
다른 요지로서 본 발명은 진단 수단으로서 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 진단 수단은 진단 또는 진단 도구와 동일하다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 이러한 진단물질의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용도는 이러한 화합물이 인테그린, 보다 특히 인테그린 알파5베타 1과 특이적으로 상호반응하는 사실을 기초로 한다. 종양의 활성화된 상피세포 상에서 또 생장인자와의 자극후에 알파5베타1의 발현이 아주 제한되기 때문에(Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc., 112, 569), 이 분자는 생리학적 조건에서 신생혈관형성을 위한 적합한 마커이다.
바람직한 구체예로서, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 라벨링된 화합물이다. 라벨은 바람직하게는 검출가능한 라벨이며 방사성핵종 영상화, 포지트론 방출 토모그래피, 컴퓨터화된 액셜 토모그래피 및 자기공명 영상을 비롯한 생체내 영상화 방법의 실시에서 각 화합물의 사용을 허용한다. 가장 바람직하게는, 방사성핵종 또는 상자성 물질이 상술한 방법에서 라벨로서 사용된다. 부가적으로 상기 화합물과 인테그린의 상호작용은 생체 내에서, 예컨대 분리된 세포 상에서 및 생검에 의해 제거된 조직에서 검출될 수 있다.
본 발명의 기초를 이루는 문제는 첨부된 독립청구항에 따른 기술적 특징에 의해 해결된다. 바람직한 구체예는 종속항으로부터 취할 수 있다.
본 발명은 이하 도면 및 실시예를 참조하여 자세하게 설명하며, 상기 도면 및 실시예로부터 추가의 이점, 특징 및 구체예를 취할 수 있다. 이들 실시예는 예시를 위한 것이며 제한을 의미하지 않는다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참고문헌으로 포함된다.
도 1은 2S,4R-4-카르복시메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르(1)의 합성을 위한 반응 개략도를 도시한다.
도 2는 2S, 4R, 20S-3-[t-부톡시카르보닐-(2-{5-[(t-부톡시카르보닐피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸)-아미노]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 (7)를 유도화하기 위한 반응 개략도를 도시한다. 잔기 R은 표 1에 특정되어 있다.
도 3은 2S,4R,20S-4-[(2-아미노-2-t-부톡시카르보닐-에틸카르바모일)-메톡 시]-2-[(t-부톡시카르보닐-피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (8)을 유도하기 위한 반응 개략도를 도시한다. 잔기 R은 표 1에 특정되어 있다.
도 4는 2S,4R-4-t-부톡시카르보닐메톡시-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (3)으로부터 출발하여 2S,4R-4-카르복시메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르(1)의 유도체를 합성하여 (11)의 유도체를 생성하기 위한 반응 개략도를 도시한다. 잔기 R은 표 1에 특정되어 있다.
도 5는 [2S,4R-4-카르복시메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르(1)를 이용한 고상 합성에 의해 (12)의 유도체를 생성하기 위한 반응 개략도를 도시한다. 잔기 X1, X2 및 R은 표 1에 특정되어 있다.
도 6은 본 발명에 따른 화합물인 상이한 농도의 화합물(71)을 사용하여 OD570으로 표시되는 피브리노겐 코팅된 마이크로티터 플레이트에 대한 K562 세포 접착의 억제를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 7은 혈관 영역, 보다 특히 전체 망막 영역의 %로 표시되는 새로 태어난 쥐에서 망막 신생혈관형성에 대한 본 발명에 따른 화합물인 화합물(5)의 효과를 나타내는 그래프를 도시한다.
본 발명을 보다 자세하게 설명하기 위하여, 이하의 상세한 설명을 나타낸다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 이하의 약어를 사용하였다.
AIDS: 후천성면역결핍증
AMD: 노화 관련 황반 변성
bFGF: 염기성 피브로블라스트 생장인자
Boc: t-부톡시카르보닐
BSA: 소 혈청 알부민
CD31: 상피세포 마커- 혈소판/상피세포 접착 분자
COX: 시클로옥시게나아제
Cpd.: 화합물
d: Doublet
DCM: 디클로로메탄
DIC: 디이소프로필카르보디이미드
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭사이드
DMSZ: Dutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
EC: 상피세포
ECM: 세포외 매트릭스
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세테이트
ELISA: 효소결합된 면역흡착 분석
eq.: 당량
Fc: 인간의 면역글로불린 G1의 불변 영역의 단편
FITC: 플루오레세인 이소티오시아네이트
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
h: 시간
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
Hepes: N-2-히드록시에틸피페라진-N'-에탄술폰산
HIV: 인간 면역결핍 바이러스
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
HRP: 꽃양배추 퍼옥시다아제
LC/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광계
m: 멀티플
Me: 메틸
MES: 2-(N-모르폴리노)-에탄술폰산
min: 분
mL: 밀리리터
MTBE: 메틸-t-부틸에테르
NMR: 핵자기 공명
NO: 산화질소
OD: 광학 밀도
PBS: 포스페이트 완충 염수
PMA: 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트
PDR: 당뇨망막병증
PVP: 폴리비닐피롤리돈
PDGF: 혈소판 유래 생장인자
PIDA: 요오드벤졸-디아세테이트
RGD: 아르기닌-글리신-아스파테이트
RPE: 망막 색소 상피
RPMI: 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트에서 개발된 배지
RT: 실온
s: Singulett
tBu: t-부틸
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TIBS: 트리부틸실란
TMB: 3,3,5,5'-테트라메틸에틸렌디아민
Tris: 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄
TRITC: 테트라메틸로다민 이소티오시아네이트
VEGF: 혈관 상피세포 생장인자
기재된 실시예에서는 다음 물질이 방법에서 사용되었다.
용매:
용매는 추가의 정제없이 정량으로 사용되었다.
아세토니트릴 (점진적 구배, J.T.Baker); 디클로로메탄(합성용, Merck Eurolab); 디에틸에테르 (합성용, Merck Eurolab); N,N-디메틸포름아미드 (LAB, Merck Eurolab); 디옥산 (합성용, Aldrich); 메탄올 (합성용, Merck Eurolab).
물:
Milli-Q Plus, Milipore, 탈무기질화.
화학물질:
다음 회사로부터 구입하였다: Advanced ChemTech (Bamberg, Deutschland), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Deutschland), Bachem (Heidelberg, Deutschland), J.T. Baker (Philipsburg, USA), Lancaster (Munlheim/Main, Deutschland), Merck Eurolab (Darmstadt, Deutschland), Neosystem (Strassburg, Frankreich), Novabiochem (Bad Soden, Deutschland, 뮤2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Deutschland) 및 Acros (Geel, Belgien, Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Deutschland), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point, NC, USA), Anaspec (San Jose, CA, USA) 및 추가의 정제없이 지정양으로 사용됨.
생화학 분석용 플라스틱 용기는 Greiner Bio-one (Germany), Nunc (Nalge Europe Ltd)로부터 구입하였다.
실시예 1: 2S,4R-4- 카르복시메톡시 -2-(피리딘-2- 일아미노메틸 )- 피폴리딘 -1-카르복시산 벤질 에스테르 (1)
표제 화합물의 합성은 도 1에 도시되어 있다.
a) 2S,4R-4-t-부톡시카르보닐메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (2)의 합성
Figure 112006066758798-pct00052
(2)
4.8 g(120 밀리몰)의 NaH(파라핀 중 60%)를 Ar하 50 mL의 무수 THF에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 100 mL의 무수 THF에 용해된 16.8 g(60 밀리몰)의 Z-Hyp-OMe를 서서히 상기 반응 혼합물에 부가하고 0℃에서 30분간 교반하였다. 이 현탁액에 41 mL (278 밀리몰)의 t-부틸 브로모아세테이트를 부가하고 그 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 55℃ 로 가열하였다. 7.5 mL의 THF/H2O (1:1)을 부가한 후, 이 반응 혼합물을 Na2SO4 로 건조시키고 그 석출물을 여과하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 조 반응 혼합물을 200 mL의 MeOH에 용해시켰다. 파라핀 오일을 제거하였다. 용매를 증발시킨 후 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다.
Figure 112006066758798-pct00053
b) 2S,4R-4-t-부톡시카르보닐메톡시-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (3)의 합성
Figure 112006066758798-pct00054
(3)
5g(12.71 밀리몰)의 (2)를 70 mL의 MeOH에 용해시키고 또 10.08 g (266.91 밀리몰)의 NaBH4 를 소량씩 6시간에 걸쳐 부가하였다. 이 반응 혼합물을 철야로 교반하고 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 반응 혼합물을 150 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발기 상에서 제거하였다.
Figure 112006066758798-pct00055
c) 2S, 4R-4-t-부톡시카르보닐메톡시-2-[(t-부톡시카르보닐-피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (4)의 합성
Figure 112006066758798-pct00056
(4)
7.2 g(19.8 밀리몰)의 (3) 및 44 mL(317 밀리몰)의 NEt3 를 300 mL의 DCM/DMSO (ν/ν = 3/1)에 용해시키고 또 0℃ 로 냉각시켰다. 47.3 g(297.2 밀리몰)의 SO3-피리딘-착물을 부가하고 그 반응 혼합물을 40분간 교반하였다. DCM을 증발기에서 제거하고 조 반응 혼합물을 500 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 유기 층을 H2O, 포화 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발기에서 제거하였다.
조 반응 혼합물을 500 mL의 디클로로에탄에 용해시키고 또 2.24 g(23.76 밀리몰)의 2-아미노피리딘 및 7.1 mL (29.78 밀리몰)의 Ti(OiPr)4 를 부가하였다. 29.4 g (138.6 밀리몰)의 NaBH(OAc)3 를 부가하고 그 반응을 4시간 동안 교반하였다. 10 mL의 포화 NaHCO3 를 부가하고 그 반응 혼합물을 Na2SO 와 함께 건조시키고 그 석출물을 여과하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 조 반응 혼합물을 150 mL의 무수 THF에 용해시켰다. 12.9 g(59.4 밀리몰)의 (BocO)2O 및 200 mg DMAP를 부가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 4.3 g(19.8 밀리몰)의 (BocO)2O 및 1.7 mL(9.9 밀리몰)의 DIPEA를 부가하고 그 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 증발기에서 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피시켰다.
Figure 112006066758798-pct00057
d) 2S, 4R-4-카르복시메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (1)
Figure 112006066758798-pct00058
(1)
400 mg (0.74 밀리몰)의 (4)를 5 mL의 TFA에 용해시키고 또 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 증발시키고 조 생성물을 0.5M HCl 및 ACN/H2O를 사용하여 동결 건조시켰다.
Figure 112006066758798-pct00059
실시예 2: 12S, 14R, 30S-4-{[2- 카르복시 -2-(2,4,6- 트리메틸 - 벤젠술포닐아미 노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (5)의 합성
Figure 112006066758798-pct00060
(5)
실시예 1에서 제조한 바와 같은 17 mg (0.04 밀리몰)의 (1), 14 mg (0.0409 밀리몰)의 3S-3-아미노-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르, 20 mg (0.0409 밀리몰)의 HBTU 및 16 mL (0.12 밀리몰)의 DIPEA를 2 mL의 DMF에 용해시키고 또 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 2 mL의 TFA에 용해시키고 또 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TFA를 증발시킨 후 조 생성물을 ACN/H2O 를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure 112006066758798-pct00061
실시예 3: 12S, 14R, 30S-4-(2-{[2-t-부톡시카르보닐-2-(2,4,6-트리메틸-벤 젠술포닐 -t- 부톡시카르보닐 -아미노)-2-(t 부톡시카르보닐 )-에틸]-아미노}-2-옥소- 에 톡시 )-2-[(t-부톡시카르보닐-피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (6)의 합성
Figure 112006066758798-pct00062
(6)
실시예 1에서 제조한 바와 같은 3 g(7.1 밀리몰)의 (1), 2.67 g (7.8 밀리몰)의 3S-3-아미노-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르, 3.26 g (7.8 밀리몰)의 HBTU 및 4.5 mL (31.2 밀리몰)의 DIPEA를 50 mL의 DMF에 용해시키고 또 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 조 생성물을 600 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층은 포화 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 추출하고, Na2SO4 으로 건조시키고 그 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 바응 혼합물을 100 mL의 무수 THF에 용해시켰다. 2.77 g(59.4 밀리몰)의 (BocO)2O 및 DMAP를 부가하였다. 실온에서 3일 지난 후 0.92 g(4.2 밀리몰)의 (BocO)2O 를 더 부가하고 1일 후 1.84 g(8.5 밀리몰)의 (BocO)2O룰 더 부가하며 또 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 조 생성물을 500 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 추출하고, Na2SO4 로 건조시킨 다음 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피시켰다.
Figure 112006066758798-pct00063
실시예 4: 2S, 4R, 20S-3-[t- 부톡시카르보닐 -(2-{5-[(t-부톡시카르보닐피리딘-2-일-아미노)- 메틸 ]- 피롤리딘 -3- 일옥시 }-아세틸)-아미노]-2-(2,4,6- 트리메틸 - 벤 젠술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 (7)의 합성
Figure 112006066758798-pct00064
(7)
실시예 3에서 제조한 1.3 g(1.42 밀리몰)의 (6)을 25 mL의 이소프로판올에 용해시키고 130 mg의 Pd (탄소상 10%)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 H2-분위기하 에서 12 시간 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과한 다음 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/MeOH를 사용하여 크로마토그래피시켰다.
Figure 112006066758798-pct00065
실시예 5: 2S,4R,20S-4-[(2-아미노-2-t- 부톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 )- 메 톡시]-2-[(t-부톡시카르보닐-피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (8)의 합성
Figure 112006066758798-pct00066
(8)
실시예 1에서 제조한 2.58 g(6.12 밀리몰)의 (1), 2.34 g(6.12 밀리몰)의 3S-3-아미노-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르, 2.55 g(6.73 밀리몰)의 HBTU 및 4.2 mL(24.5 밀리몰)의 DIPEA를 40 mL의 DMF에 용해시키고 또 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 조 생성물을 600 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 추출하고, Na2SO4 로 건조시킨 다음 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 70 mL의 무수 THF에 용해시켰다. 5.34 g(24.5 밀리몰)의 (BocO)2O, 150 mg (1.22 밀리몰)의 DMAP 및1.28 (12.24 밀리몰)의 DIPEA를 부가하였다. 실온에서 12시간 후, 2.67 g(12.2 밀리몰)의 (BocO)2O 및 150 mg (1.22 밀리몰)의 DMAP를 부가하고 실온에서 12시간 더 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 조 생성물을 500 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 추출하고, Na2SO4 로 건조시킨 다음 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 에실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피시켰다.
상기 생성물을 25 mL의 무수 DCM에 용해시키고 1.6 g(18.4 밀리몰)의 모르폴린을 부가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 반응 혼합물을 MeOH에 용해시켰다. 석출물을 여과하고 그 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다.
Figure 112006066758798-pct00067
실시예 6: 2S,4R,20S-3-[t-부톡시카르보닐-(2-{5-[(t-부톡시카르보닐-피리딘-2-일-아미노)- 메틸 ]- 피롤리딘 -3- 일옥시 }-아세틸)-아미노]-2-(2,4,6- 트리메틸 -벤젠술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르(7)의 유도화
실시예 4에서 제조된 바와 같은 2S, 4R, 20S-3-[t-부톡시카르보닐-(2-{5-[(t-부톡시카르보닐피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸)-아미노]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르(7)의 합성 으로부터 시작하여 다양한 그의 유도체를 이하의 방법에 따라 합성하였다.
반응 도식은 도 2에 도시되어 있다.
방법 A:
실시예 4에서 제조된 바와 같은 15 mg(0.019밀리몰)의 (7) 및 7 mL(0.039 밀리몰)의 DIPEA를 300 mL의 DCM에 용해시키고 0℃ 로 냉각시켰다. 200 mL의 DCM에 용해된 0.057 밀리몰의 CISO2-R 또는 ClCO-R을 부가하고 서서히 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 그 조 생성물에 300 mL의 TFA를 부가하였다. 실온에서 4시간 지난 후 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생 성물을 HPLC에 의해 정제하고 ACN/H2O를 사용하여 동결건조시켰다.
방법 B:
실시예 4에서 제조된 바와 같은 15 mg(0.019밀리몰)의 (7) 및 7 mL(0.039 밀리몰)의 DIPEA를 300 mL의 DCM에 용해시켰다. 200 mL의 DCM에 용해된 0.057 밀리몰의 OCN-R 또는 SCN-R을 부가하고 40℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 그 조 생성물에 300 mL의 TFA를 부가하였다. 실온에서 4시간 지난 후 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하고 ACN/H2O를 사용하여 동결건조시켰다.
방법 C:
실시예 4에서 제조된 바와 같은 15 mg(0.019밀리몰)의 (7) 및 7 mL(0.039 밀리몰)의 DIPEA를 500 mL의 DCM에 용해시켰다. 0.057 밀리몰의 CI-R, Br-R 또는 I-R을 부가하고 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 그 조 생성물에 300 mL의 TFA를 부가하였다. 실온에서 4시간 지난 후 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하고 ACN/H2O를 사용하여 동결건조시켰다.
실시예 7:2S,4R,20S-3-{2-[1-페닐아세틸-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3- 일옥시 ]- 아세틸아미노 }-2-(2,4,6- 트리메틸 - 벤젠술포닐아미노 )-프로피온산(9)의 합성
Figure 112006066758798-pct00068
(9)
방법 A(실시예 6 참조): 15 mg(0.019밀리몰)의 (7) 및 7 mL(0.039 밀리몰)의 DIPEA를 300 mL의 DCM에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 200 mL의 DCM에 용해된 4.6 mg (0.057 밀리몰)의 페닐-아세틸 클로라이드를 부가하고 서서히 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 그 조 생성물에 300 mL의 TFA를 부가하였다. 실온에서 4시간 지난 후 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하고 ACN/H2O를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure 112006066758798-pct00069
여기에 기재된 방법에 따르면 표 1에 정의된 화합물 13 내지 65의 화합물이 합성될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 8: 2S, 4R, 20S-4-[(2-아미노-2-t- 부톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 )-메톡시]-2-[(t-부톡시카르보닐-피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (8)의 유도화
실시예 5에서 제조한 2S,4R,20S-4-[(2-아미노-2-t-부톡시카르보닐-에틸카르바모일)-메톡시]-2-[(t-부톡시카르보닐-피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (8)으로부터 출발하여 이하의 방법에 따라 다양한 그의 유도체를 합성하였다.
반응 도식은 도 3에 도시되어 있다.
방법 A:
15 mg(0.0318 밀리몰)의 (8) 및 16 mL(0.0954 밀리몰)의 DIPEA를 300 mL의 DCM에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 200 mL의 DCM에 용해된 0.0954 밀리몰의 CISO2-R 또는 ClCO-R을 부가하고 서서히 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 그 조 생성물에 300 mL의 TFA를 부가하였다. 실온에서 4시간 지난 후 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하고 ACN/H2O를 사용하여 동결건조시켰다.
방법 B:
15 mg(0.0318 밀리몰)의 (8) 및 16 mL(0.0954 밀리몰)의 DIPEA를 300 mL의 DCM에 용해시켰다. 200 mL의 DCM에 용해된 0.0954 밀리몰의 OCN-R 또는 SCN-R을 부가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 그 조 생성물에 300 mL의 TFA를 부가하였다. 실온에서 4시간 지난 후 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하고 ACN/H2O를 사용하여 동결건조시켰다.
방법 C:
15 mg(0.0318 밀리몰)의 (8) 및 16 mL(0.0954 밀리몰)의 DIPEA를 500 mL의 DCM에 용해시켰다. 0.0954 밀리몰의 CI-R, Br-R 또는 I-R을 부가하고 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 그 조 생성물에 300 mL의 TFA를 부가하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하고 ACN/H2O를 사용하여 동결건조시켰다.
실시예 9:2S,4R,20S-4-[(2- 벤젠술포닐아미노 -2- 카르복시에틸카르바모일 )- 메 톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (10)의 합성
Figure 112006066758798-pct00070
(10)
방법 A (실시예 8 참조): 15 mg(0.0318 밀리몰)의 (8) 및 16 mL(0.0954 밀리몰)의 DIPEA를 300 mL의 DCM에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 200 mL의 DCM에 용해된 16.8 mg(0.0954 밀리몰)의 벤젠술포닐 클로라이드를 부가하고 서서히 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발기에서 제거하고 그 조 생성물에 300 mL의 TFA를 부가하였다. 실온에서 4시간 지난 후 용매를 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하고 ACN/H2O를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure 112006066758798-pct00071
여기에 기재된 방법에 따르면 표 1에 정의된 화합물 66 내지 128의 화합물이 합성될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 10: (11)의 유도체의 합성
도 4는 2S, 4R-4-t-부톡시카르보닐메톡시-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (2)로부터 출발하여 (11)의 유도체를 생성하는 2S,4R-4-카르복시메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (1)의 유도체의 합성을 위한 반응 도식을 도시한다. (11)의 유도체의 합성은 (4), (1) 및 (5)의 합성으로부터 변형된 방법(Boc-보호기를 사용하지 않음)을 이용하여 실시하고 HPLC에 의해 정제하였다.
여기에 기재된 방법에 따르면 표 1에 정의된 화합물 129 내지 148의 화합물이 합성될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 11: (12)의 유도체의 고체 상 합성
도 5는 [2S, 4R-4-카르복시메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (1)를 이용하여 (12)의 유도체를 생성하는 고체 상 합성법의 반응 도식을 도시한다. (12)의 유도체는 트리틸-수지를 사용한 표준 고체 상 펩티드 합성법에 의해 합성하였으며 HPLC에 의해 정제하였다.
여기에 기재된 방법에 따르면 표 1에 정의된 화합물 149 내지 157의 화합물 이 합성될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 6, 8, 10 및 11에서 출발물질(1), (3), (8) 및 (7)의 유도체를 사용하고 상기 기재된 방법을 이용하여 표 1에 기재된 화합물의 다른 유도체를 생성할 수 있다. 출발물질 (1), (3), (8) 및 (7)에서의 이들 적은 변경은 당업자, 특히 유기 화학자에 의해 실시될 수 있다.
실시예 12: 화합물의 생물학적 특징
1. 인테그린 수용체 결합 분석
선택된 억제제의 IC50 값은 인테그린의 최고 활성 리간드에 대한 인테그린의 결합 억제에 의한 경쟁적 ELISA 연구법을 이용하여 결정하였다. 인테그린 및 리간드의 최적 농도는 추가 연구를 위한 최적 신호 노이즈 비율을 얻기 위해 다양한 농도를 이용하여 ELISA 결합 연구로부터 선택하였다. IC50 연구는 고정 농도의 리간드와 인테그린 및 계단희석 억제제를 사용하여 실시하였다. 플레이트는 SpectraMax Plus 판독기(Molecular Devices)를 이용하여 측정하였다. 생성한 억제 커브는 SoftMaxPro 4.0 소프트웨어를 이용하여 분석하였고, 전환점은 IC50 값을 나타낸다.
피브로넥틴 및 비트로넥틴은 시그마, 피르비노겐 프롬 칼바이오켐으로부터 구입하였다(EMD Biosciences, Darmstadt, Germany). 인테그린 알파5베타1 세포외 도메인 Fc-융합은 (Coe, 2001, JBC, 276, 35854)에 기재된 바와 같이 발현되고 정제되었다. 인테그린 알파v베타3 및 알파v베타5는 Chemicon (Chemicon Europe, Germany)로부터 구입하였고 또 알파IIb베타3은 코르디아(Kordia Life Science, Leiden, Netherlands)로부터 구입하였다.
1.1. 알파5베타1 - 피브로넥틴 결합 분석
피브로넥틴을 코팅 완충액(15 mM Na2CO3, 35 mM NaHCO3, pH 9.6)으로 희석시키고 4℃에서 하룻밤동안 100μL/웰로 Nunc-Immuno maxisorp 플레이트 (Nalge Nunc Europe Ltd)에 코팅하였다. 코팅 용액을 버린 후 플레이트를 완충액 1(25 mM 트리스, pH 7.6, 150 nM NaCl, 1 mM MnCl2, 1 mg/mL BSA)로 3회 세척하고 실온에서 1시간 동안 100μL 차단 완충액(PBS 중의 3% BSA, 0.1% 트윈 20)으로 차단하였다. 차단된 플레이트를 완충액 1을 사용하여 3회 세척한 후, 인테그린(50μL) 및 억제제(완충액 1 중의 계단 희석) 또는 완충액 1 (50μL)를 웰에 부가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 완충액 1로 3회 세척하고 완충액 1 중의 100μL의 항-인간-Fc-HRP 항체 콘쥬게이트(시그마-알드리히, Taufkirchen, Germany)를 사용하여 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 완충액 1을 사용하여 3회 더 세척한 후, 50 μL의 HRP 기질용액 TMB (Seramun, Germany)을 웰에 부가하였다. 50μL의 H2SO4 를 사용하여 3 내지 5분후 발색을 중지시켰다. 발색한 색은 450 nm에서 측정하고 상술한 바와 같이 분석하였다.
1.2. 비트로넥틴 결합 분석
1.2.1. 알파v베타3
비트로넥틴을 코팅 완충액(15 mM Na2CO3, 35 mM NaHCO3, pH 9.6)으로 희석시키고 4℃에서 하룻밤동안 100μL/웰로 Nunc-Immuno maxisorp 플레이트 (Nalge Nunc Europe Ltd)에 코팅하였다. 코팅 용액을 버린 후 플레이트를 완충액 1(25 mM 트리 스, pH 7.6, 150 nM NaCl, 1 mM MnCl2, 1 mg/mL BSA)로 3회 세척하고 실온에서 1시간 동안 100μL 차단 완충액(PBS 중의 3% BSA, 0.1% 트윈 20)으로 차단하였다. 차단된 플레이트를 완충액 1을 사용하여 3회 세척한 후, 인테그린 알파v베타3(50μL) 및 억제제(완충액 1 중의 계단 희석) 또는 완충액 1 (50μL)를 웰에 부가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 완충액 1로 3회 세척하고 완충액 1 중의 100μL의 항-av베타 항체 (Pharmingen, BD Bioscience Europe)를 사용하여 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 완충액 1을 사용하여 3회 더 세척한 후, 완충액 1 중의 100μL의 2차 항체(항-마우스-HRP 콘쥬게이트, 시그마)와 함께 1 시간 동안 배양하였다. 완충액 1을 사용하여 3회 세척한 후, 50μL의 HRP 기질 용액 TMB를 웰에 부가하였다. 50μL의 H2SO4를 사용하여 3 내지 5분 후 발색을 중지시켰다. 발색한 색은 450 nm에서 측정하고 상술한 바와 같이 분석하였다.
1.2.2. 알파v베타5
비트로넥틴을 코팅 완충액(15 mM Na2CO3, 35 mM NaHCO3, pH 9.6)으로 희석시키고 4℃에서 하룻밤동안 50μL/웰로 Nunc-Immuno maxisorp 플레이트에 코팅하였다. 코팅 용액을 버린 후 플레이트를 완충액 1(25 mM 트리스, pH 7.6, 150 nM NaCl, 1 mM MnCl2, 1 mg/mL BSA)로 3회 세척하고 실온에서 1시간 동안 100μL 차단 완충액(PBS 중의 3% BSA, 0.1% 트윈 20)으로 차단하였다. 차단된 플레이트를 완충액 1을 사용하여 3회 세척한 후, 인테그린 알파v베타5 (25μL) 및 억제제(완충액 2 중의 계단 희석: 25 mM 트리스, pH 7.6, 150 mM NaCl, 1 mM MnCl2, 1mM CaCl2, 1 mg/mL BSA, 0.05% 트윈 20) 또는 완충액 2 (25μL)를 웰에 부가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
플레이트를 완충액 2로 3회 세척하고 완충액 2 중의 50μL의 항-알파v베타 5 항체 (Chemicon)과 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 완충액 2를 사용하여 3회 세척하고 완충액 2 중의 50μL의 2차 항체(항-마우스-HRP 콘쥬게이트, 시그마)와 함께 1 시간 동안 배양하였다. 완충액 2을 사용하여 3회 세척한 후, 50μL의 HRP 기질 용액 TMB(Seramun)를 웰에 부가하였다. 50μL의 H2SO4를 사용하여 3 내지 5분 후 발색을 중지시켰다. 발색한 색은 450 nm에서 측정하고 상술한 바와 같이 분석하였다.
1.3. 알파IIb베타3 - 피브리노겐 결합 분석
피브리노겐을 코팅 완충액(15 mM Na2CO3, 35 mM NaHCO3, pH 9.6)으로 희석시키고 4℃에서 하룻밤동안 100μL/웰로 Nunc-Immuno maxisorp 플레이트에 코팅하였다. 코팅 용액을 버린 후 플레이트를 완충액 1(25 mM 트리스, pH 7.6, 150 nM NaCl, 1 mM MnCl2, 1 mg/mL BSA)로 3회 세척하고 실온에서 1시간 동안 100μL 차단 완충액(PBS 중의 3% BSA, 0.1% 트윈 20)으로 차단하였다. 차단된 플레이트를 완충액 1을 사용하여 3회 세척한 후, 인테그린 알파IIb베타3 (50μL) 및 억제제(완충액 3 중의 계단 희석: 25 mM 트리스, pH 7.6, 150 mM NaCl, 1 mM MnCl2, 1mM CaCl2, 1 mg/mL BSA, 0.05% 트윈 20) 또는 완충액 3 (50μL)를 웰에 부가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 완충액 3으로 3회 세척하고 완충액 3 중의 100μL의 항-알파IIb베타3 항체 (항 CD41b, Pharmingen)과 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 완충액 3을 사용하여 3회 세척하고 완충액 3 중의 100μL의 2차 항체(항-마우스-HRP 콘쥬게이트, 시그마)와 함께 1 시간 동안 배양하였다. 완충액 3을 사용하여 3회 세척한 후, 50μL의 HRP 기질 용액 TMB(Seramun)를 웰에 부가하였다. 50μL의 H2SO4를 사용하여 3 내지 5분 후 발색을 중지시켰다. 발색한 색은 450 nm에서 측정하고 상술한 바와 같이 분석하였다.
본 발명에 따른 화합물의 일부에 대해 실시한 다양한 분석법의 결과는 표 2에 IC50 값으로 나타낸다.
Figure 112006066758798-pct00072
Figure 112006066758798-pct00073
2. 세포 억제 분석
2.1. K562를 사용한 세포 접착 분석
K562 적백혈병 세포는 German Collection of Microorganism 및 Cell Cultures GmbH (DMSZ, Braunschweig, Germany)으로부터 구입하였다. 이 세포는 10% 우태아혈청, 2mM 글루타민 및 100 U/mL 페니실린-스트렙토마이신(Biochrom AG, Germany)를 함유하는 RPMI 배지에서 배양하였다.
세포 접착 분석은 96-웰 Nunc-Immuno maxisorp 플레이트에서 실시하였다. 웰은 37℃ 에서 피브로넥틴(포스페이트 완충-염수 중 10㎍/mL, 120-kDa 단편, Chemicon Europe, Germany)의 100 μL 부분과 함께 1 시간 동안 코팅한 다음 포스페이트 완충액 중의 10 mg/mL 열변성 BSA를 사용하여 30분간 차단하였다.
K562 세포를 150 mL NaCl, 25 mM Hepes, 2mM EDTA, ph 7.4에 4 x 106 세포/mL에 현탁시키고 37℃에서 30분간 배양하였다. 다음 단계로 세포를 동일 완충액으로 2회 세척하였다. 100 μL 세포 부분을 4 mM MgCl2, 100 mM PMA 및 상이한 농도의 화합물을 갖는 동일 완충액 100μL 부분에 부가하였다. 이들 샘플을 37℃ 에서 30분간 미리 배양하였다. 100μL 부분을 마이크로티터 웰에 전달한 후 세포를 5% CO2 습도실중 37℃ 에서 30분간 기질에 접착시켰다. 100% 부착에 대한 기준값을 결정하기 위하여, 세포를 폴리-L-리신 (0.01% 용액) 코팅 웰 상에 뿌리고, 최소 부착을 측정하기 위해 세포를 코팅되지 않은 웰에 뿌렸다.
5% 글루타르알데히드 (100μL/웰)을 부가함으로써 실온에서 30분간 접착 세폴르 고정시켰다. 포스페이트 완충액으로 3회 세척한 후 세포를 크리스탈 바이올렛(200 mM MES 완충액 중 0.1%, pH 6.0)을 사용하여 실온에서 1시간 동안 염색시켰다. 포스페이트 완충액을 사용하여 3회 세척함으로써 과량의 염료를 제거하고, 결합된 염료는 100μL 10% 아세트산으로 가용화하였다.
570 nm에서 각 웰의 흡수는 SpectraMax Plus 판독기를 이용하여 측정하였다. 각 샘플은 4회 반복하여 분석하며 최소 부착은 모든 측정에서 뺐다.
결과를 도 6에 도시한다. 도 6으로부터 알 수 있듯이, 활성 그룹 A로부터의 화합물 (71) 및 기타 화합물은 0.5 μM에서 상기 분석에서 상당한 세포 접착 억제활성을 나타낸다.
3. 체내 연구
3.1. 신생 쥐에서 생리학적 망막 신생혈관형성
쥐는 완전히 무혈관 망막으로 태어나며, 생명의 첫 2주 내에 구심적(centripetal) 방식으로 생기는 생리학적 망막 혈관 발생을 갖는다. 출생후 P6일에 약 65%가 생리학적으로 혈관분포되며, P10-14일 경에 혈관분포가 완성된다.
안과 연구시 동물 사용에 대한 시력 및 안과학 성명에서 연구 연합에 부응하는 방법에 따라 Sprague Dawley 쥐를 사용하였다.
쥐의 동공을 생후 24일 내에 제거하고 P1에서 염수에 용해된 선택 화합물 3 μL를 유리체내에 주사하였다. 동일 주사를 P3에 반복하였다. 대조용은 부형제만 주사하며 주사되지 않은 눈을 포함한다. P6에 동물을 죽였다. 죽인 즉시 눈은 제핵되며 10% 완충 포르말린 포스페이트 (Fisher Scientific)중, 실온에서 30분간 고정하였다. 망막을 분할하고 -20℃ 에서 10분간 메탄올에 후-고정하였다. 망막을 PBS중의 1% 트리톤 X-100으로 세척하고 PBS 중의 1% 트리톤 X-100 중의 TRITC 콘쥬게이트된 렉틴 그리포니아 심플리시폴리아(griffonia simplicifolia)(Sigma Aldrich) 1/100 용액과 함께 철야로 배양하였다. PBS로 세척한 후, 망막을 평탄하게 펴고 에피플루오레센트(epifluorescent) 현미경(니콘) 및 디지탈 카메라-셋업(Act1)을 이용하여 관찰하고 사진찍었다. 혈관분포된 전체 영역의 %는 전체 표면적 상에서 혈관분포된 영역의 %로 산출하였다(Adobe-Photoshop).
결과를 도 7에 도시한다. 화합물 5의 영향하에서 부형제 처리된 눈 및 처리되지 않은 눈과 비교하여 망막 신생혈관형성은 현저히 감소되었다.
3.2. 마우스에서 각막 신생혈관형성
각막에서 신생혈관분포의 도입: 1개월된 마우스(C57)를 롬푼 및 케타네스의 혼합물을 사용하여 마취시켰다. 눈의 국소 마취를 위해 노베신(0.4%, Novartis)을 사용하였다. 각 마우스의 각막에 2μL의 0.1% M NaOH를 적용함으로써 신생혈관분포를 도입하고 또 Tooke Corneal Knife (Arista Surgical Supply, New York)를 이용하여 각막 및 각막윤부 상피조직을 벗겨내었다. 감염을 방지하기 위하여 눈에 항생 연고를 처리하였다. 처리: 신생혈관분포를 도입한지 7-10일 후 미니-삼투 펌프(Alzet model 2001, Alza Corporation, Mountain View CA)를 복막내에 이식하였다. 마우스에는 시험 화합물 또는 부형제를 함유하는 펌프를 이식하였다. 펌프 속도는 1.0μL/h이었다. 처리는 7일간 실시하였다.
혈관의 가시화: 실험의 마지막에 CO2 를 사용하여 마우스를 안락사시켰다. 각막을 펼치고 상피세포에 대한 FITC 항-CD31 항체를 사용하여 염색시켰다. 따라서 각막을 빙냉 아세톤(100%)에 20분간 고정시켰다. PBS로 2-3회 세척한 후 각막을 4℃에서 형광 결합된 항체(2% BSA와 함께 PBS 중의 FITC-항-CD31 (558738, BD Pharmingen))와 함께 철야 배양하였다. 배양 후 각막을 PBAS로 5-10분간 세척하고 봉입제(mouning medium)(Sigma)로 매몰시켰다. 각막 신생혈관분포는 형광 현미경 및 디지탈 소프트웨어 (Zeiss improvisation open lab, NIH Image)를 이용하여 정량하였다.
활성 그룹 A 화합물은 마우스에서 각막 신생혈관분포를 현저히 억제할 수 있다.
3.3. 쥐에서 산소 유도된 망막 신생혈관형성
동물: 안과 연구시 동물 사용에 대한 시력 및 안과학 성명에서 연구 연합에 부응하는 방법에 따라 Sprague Dawley 쥐를 사용하였다.
쥐의 동공을 고산소혈증(80% O2, 21 시간), 고탄산혈증(10% CO2) 및 저산소혈증(8% O2, 1h)을 P1에서 P8까지 점진적으로 80% O2로 돌아가는 8주기에 노출시켰다(Modification of the model of Holmes et al. : Holmes, 1996. Curr Eye Res 15, 403, Holmes, 1997. Curr Eye Res 16, 725). 이 쥐는 실내 공기로 되돌아가며 상대적 허혈증이 나타난지 5일 후 P13에 신생혈관분포를 평가하였다.
약물 투여: 산소 노출에 이은 허혈증 동안 쥐 동공에 주사하였다. P9 및 P11에 쥐의 동공에 오른 쪽에는 5μL 시험 화합물을 주사하고 왼쪽에는 부형제를 주사하고 P13일에 참수시켰다.
유리체내 신생혈관분포의 정량: 참수시키면 눈은 제핵하고 실온에서 30분간 10% 완충 포르말린 포스페이트 (Fisher Scientific)에 고정시켰다. 망막을 절개하고 -20℃ 에서 10분간 메탄올에 후-고정시켰다. 망막을 PBS 중의 1% 트리톤 X-100으로 세척하고 PBS 중의 1% 트리톤 X-100 중의 TRITC 콘쥬게이트된 렉틴 그리포니아 심플리시폴리아(griffonia simplicifolia)(Sigma Aldrich) 1/100 용액과 함께 철야로 배양하였다. PBS로 세척한 후, 망막을 평탄하게 펴고 에피플루오레센트(epifluorescent) 현미경(니콘) 및 디지탈 카메라-셋업(Act-1)을 이용하여 관찰하고 사진찍었다. 비정상적 신생혈관분포의 시간을 측정하였다.
통계적 분석: 동일 동물의 처리된 눈과 처리되지 않은 눈 사이에는 통계적으로 현저한 차이는 평균 비교(paired t-test)로 측정하였다.
활성 그룹 A 화합물은 쥐에서 산소 유도된 신생혈관분포를 현저하게 억제할 수 있다.
본 명세서, 특허청구범위 및/또는 도면에 기재된 특징은 개별적으로 조합되어 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 도구일 수 있다.
본 발명의 한 예로 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 712013000415442-pct00099

상기 화합물이 3-(2-{1-(3,3-디메틸-부티릴)-2-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸아미노)-2[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-프로피온산이다.
당뇨망막병증, 미숙아망막병증, 황반 변성, 혈관종, 건선, 류마티스성 관절염, 골관절염, 종양 및 염증 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 알파5베타1 인테그린 매개된 질환을 치료하기 위한 약제 조성물은 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

Claims (88)

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  40. 하기 화학식(IX)의 화합물:
    Figure 112012038577872-pct00084
    (IX)
    식중에서,
    R14는 3,3-디메틸-부티릴 또는 3-카르복시-페닐이고,
    R15는 피리딘-2-일아민 또는 4-메톡시-피리딘-2-일아민이며,
    R16은 -CO-R17 이고,
    R17은 메시틸렌 또는 1-메틸 시클로헥실임.
  41. 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물:
    화합물 5: [2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 9: 2-[1-페닐아세틸-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 10: (2-벤젠술포닐아미노-2-카르복시-에틸카르바모일)-메톡시-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르)
    화합물 13: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복실시산 부틸 에스테르
    화합물 14: 3-{2-[1-(3-페닐-프로피오닐)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 15: 3-{2-[1-페닐메탄술포닐-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 16: 3-{2-[1-(부탄-1-술포닐)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 17: 3-{2-[1-메틸-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 18: 3-{2-[1-(3-페닐-프로필)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 19: 3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 20: 3-{2-[1-시클로펜틸카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 21: 3-{2-[1-시클로헥실카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 22: 3-{2-[1-부틸카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 23: 3-{2-[1-펜틸카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 24: 3-{2-[1-(2-플루오로-벤질카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 25: 3-{2-[1-(4-메틸-벤질카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 26: 3-{2-[1-펜에틸카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 27: 3-{2-[1-(3-메틸-벤질카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 28: 3-{2-[1-페닐카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 29: 3-{2-[1-(2-메틸-펜타노일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 30: 3-{2-[1-(3-시클로펜틸-프로피오닐)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 31: 3-{2-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 32: 3-{2-[1-시클로헥산카르보닐-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 33: 3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-1-(3,5,5-트리메틸-헥사모일)-피롤리딘-2-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 34: 3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-1-(2-티오펜-2-일-아세틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 35: 3-{2-[1-(2-시클로펜틸-아세틸)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 36: 3-{2-[1-(2-(3-메톡시-페닐)-아세틸]-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 37: 3-{2-[1-이소부티릴-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 38: 3-{2-[1-프로피오닐-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 39: 3-{2-[1-(2-페녹시-아세틸)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 40: 3-{2-[1-벤조일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 41: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 이소부틸 에스테르
    화합물 42: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르
    화합물 43: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 헥실 에스테르
    화합물 44: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 프로프-2-이닐에스테르
    화합물 45: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 부트-3-에닐 에스테르
    화합물 46: 3-{2-[1-벤질카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 47: 3-{2-[1-카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 48: 3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-1-(2-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 49: 3-{2-[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 50: 3-{2-[1-(비페닐-4-일카르바모일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 51: 3-{2-[1-벤질티오카르바모일-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 52: 3-{2-[1-아세틸-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 53: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르
    화합물 54: 3-{2-[1-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸]-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 55: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 4-플루오로벤질 에스테르
    화합물 56: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 4-클로로벤질 에스테르
    화합물 57: 3-{2-[1-[3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 58: 3-{2-[1-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 59: 4-{[2-에톡시카르보닐-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 60: 3-{2-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산
    화합물 61: 5-{[4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르보티오일]-아미노}-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)-벤조산
    화합물 62: 3-{2-[1-(안트라센-2-술포닐)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 63: 3-{2-[1-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-펜타데카플루오로-옥타노일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 64: 3-{2-[1-(3,5-비스-트리플루우로메틸-벤조일)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 65: 3-{2-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-아세틸아미노}-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-프로피온산
    화합물 66: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-에틸카ㅡ바모일]-메톡시}-2-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 67: 4-{[2-(부탄-1-술포닐아미노)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 68: 4-[(2-카르복시-2-페닐메탄술포닐아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 69: 4-[(2-카르복시-2-메탄술포닐아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 70: 4-[(2-벤조일아미노-2-카르복시-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 71: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 72: 4-[(2-카르복시-2-페닐아세틸아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2- (피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 73: 4-({2-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-2-카르복시-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 74: 4-{[2-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 75: 4-{[2-(3-부틸-우레이도)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 76: 4-{[2-카르복시-2-(3-페닐-우레이도)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 77: 4-{[2-(3-벤질-우레이도)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 78: 4-({2-카르복시-2-[3-(2,6-디메틸-페닐)-우레이도]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 79: 4-{[2-카르복시-2-(3-펜에틸-우레이도]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 80: 4-{[2-(3-비페닐-4-일-우레이도)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 81: 4-[(2-아미노-2-카르복시-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 82: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤질아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 83: 4-{[2-카르복시-2-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 84: 4-{[2-카르복시-2-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 85: 4-{[2-카르복시-2-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 86: 4-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 87: 4-{[2-카르복시-2-(2-메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 88: 4-{[2-카르복시-2-(2-메톡시-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 89: 4-{[2-카르복시-2-(4-메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 90: 4-{[2-카르복시-2-(2,6-디메톡시-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 91: 4-{[2-카르복시-2-(시클로헥산카르보닐-아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 92: 4-{[2-카르복시-2-(2,6-디메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 93: 4-{[2-카르복시-2-(3,5-디메틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 94: 4-{[2-카르복시-2-(3,4,5-트리메톡시-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 95: 4-{[2-카르복시-2-(2-플루오로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 96: 4-{[2-카르복시-2-(2-니트로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 97: 4-{[2-카르복시-2-(2-클로로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 98: 4-{[2-카르복시-2-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 99: 4-{[2-카르복시-2-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 100: 4-({2-카르복시-2-[(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 101: 4-({2-카르복시-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 102: 4-{[2-카르복시-2-(3-메틸-2-페닐-부티릴아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 103: 4-{[2-카르복시-2-(2-에틸-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 104: 4-({2-[(비페닐-2-카르보닐)-아미노]-2-카르복시-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 105: 4-({2-카르복시-2-[(2-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 106: 4-({2-카르복시-2-[(1-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 107: 4-({2-카르복시-2-[(1-페닐-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 108: 4-{[2-카르복시-2-(2,2-디시클로헥실-아세틸아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 109: 4-{[2-카르복시-2-(2-디메틸아미노-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 110: 4-{[2-카르복시-2-(2-디플루오로메틸술파닐-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 111: 4-{[2-카르복시-2-(2-메틸-펜타노일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 112: 4-{[2-카르복시-2-(3-시클로펜틸-프로피오닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 113: 4-{[2-카르복시-2-(시클로부탄카르보닐-아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 114: 4-{[2-카르복시-2-(2,3-디메틸-부티릴아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 115: 4-{[2-카르복시-2-(3,5,5-트리메틸-헥사노일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 116: 4-[(2-카르복시-2-프로피오닐아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 117: 4-{[2-카르복시-2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 118: 4-{[2-카르복시-2-(2,2-디메틸-부티릴아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 119: 4-{[2-카르복시-2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 120: 4-{[2-카르복시-2-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 121: 4-[(2-카르복시-2-이소부티릴아미노-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 122: 4-{[2-카르복시-2-(2-시클로헥실-아세틸아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 123: 4-{[2-카르복시-2-(2-프로필-펜타노일아미노)-에틸카르바모일)-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 124: 4-{[2-카르복시-2-(4-메틸-펜타노일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 125: 4-{[2-카르복시-2-(2-시클로헵틸-아세틸아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 126: 4-{[(2-카르복시-2-(2,4,6-트리이소프로필-벤조일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 127: 4-{[2-카르복시-2-(4-페닐-부티릴아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 128: 4-{[2-카르복시-2-(5-페닐-펜타노일아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 129: 2-[(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-메틸]-4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 130: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 131: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 132: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(2H-이미다졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 133: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(2-이소퀴놀린-3-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 134: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 135: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(1H-피라졸-3-일아미노-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 136: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 137: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 138: 2-[(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-메틸]-4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 139: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(4,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 140: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 141: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 142: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 143: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 144: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-[(4-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 145: 3-(2-{1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
    화합물 146: 3-(2-{1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산
    화합물 147: 4-({2-카르복시-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-에틸카르바모일}-메톡시)-2-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 148: 3-(2-{1-(3,3-디메틸-부티릴)-5-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸아미노)-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-프로피온산
    화합물 149: 4-[(1-카르복시메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 150: 4-[(1-카르복시메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 151: 4-[(2-카르복시-1-페닐-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 152: 4-[(1-카르복시메틸-2-p-톨릴-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 153: 4-[(2-카르복시-1-페닐-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 154: 4-{[3-카르복시-3-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로필카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 155: 4-({[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸]-메틸-카르바모일}-메톡시)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 156: 4-[(2-카르복시-2-페닐-에틸카르바모일)-메톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
    화합물 157: 4-{[2-카르복시-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-에틸카르바모일]-메톡시}-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르.
  42. 제 1항, 제 40항 또는 제 41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 당뇨망막병증, 미숙아망막병증, 황반 변성, 혈관종, 건선, 류마티스성 관절염, 골관절염, 종양 및 염증 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 인테그린 매개된 질환 및 병리적 신생혈관으로 인한 질환을 치료하기 위한 약제 조성물.
  43. 제 42항에 있어서, 인테그린이 알파5베타1 인테그린인 약제 조성물.
  44. 제 42항에 있어서, 종양은 유방암, 난소암, 대장암, 췌장암, 신장암, 육종, 중피종, 기형암종, 별아교세포종, 흑색종, 혈관종 및 아교모세포종인 약제 조성물.
  45. 제 42항에 있어서, 상기 염증성 질환은 치은염, 염증성창자병, 궤양대장염, 크론병 및 관상동맥혈전증을 포함하는 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
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  85. 제 1항에 있어서, 화합물이 3-(2-{1-3,3-디메틸-부티릴)-2-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸아미노)-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-프로피온산인 화합물.
  86. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012038577872-pct00098
  87. 제 86항에 있어서, 화합물이 3-(2-{1-(3,3-디메틸-부티릴)-2-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-3-일옥시}-아세틸아미노)-2[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-프로피온산인 화합물.
  88. 제 86항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 당뇨망막병증, 미숙아망막병증, 황반 변성, 혈관종, 건선, 류마티스성 관절염, 골관절염, 종양 및 염증 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 알파5베타1 인테그린 매개된 질환을 치료하기 위한 약제 조성물.
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