PL190796B1 - Karboksyamidowe pochodne piperydyny do leczenia zaburzeń zakrzepicowych - Google Patents

Karboksyamidowe pochodne piperydyny do leczenia zaburzeń zakrzepicowych

Info

Publication number
PL190796B1
PL190796B1 PL329695A PL32969597A PL190796B1 PL 190796 B1 PL190796 B1 PL 190796B1 PL 329695 A PL329695 A PL 329695A PL 32969597 A PL32969597 A PL 32969597A PL 190796 B1 PL190796 B1 PL 190796B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
group
acid
amino
formula
Prior art date
Application number
PL329695A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329695A1 (en
Inventor
Michael J. Costanzo
William J. Hoekstra
Bruce E. Maryanoff
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of PL329695A1 publication Critical patent/PL329695A1/xx
Publication of PL190796B1 publication Critical patent/PL190796B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Karboksyamidowe pochodne piperydyny, o wzorze ogólnym (I): w którym M oznacza grupe o wzorze (CH 2) m lub grupe piperydynylowa-1; w którym m oznacza liczbe 2; A oznacza podstawnik wybrany sposród grupy obejmujacej: piperydyn-2-yl, piperydyn-3-yl, piperydyn- -4-yl, lub o wzorze: w którym R 9 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, alkil, CH(NH), CMe(NH) lub acylowa; R 10 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze C(O)N(R 1 )YZ, gdzie R 1 oznacza atom wodoru; Y ozna- cza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej (CH 2) P, (CH 2) qCH(R 3 ), lub CH (R 3 ) (CH 2) q; gdzie R 3 oznacza aryl, aralkil, lub heteroaryl taki jak pirydyl, tienyl, furanyl lub chinolinyl, w których podstawnikiem jest grupa alkilowa, q oznacza liczbe 1, 2 lub 3; p oznacza liczbe 2 lub 3; Z oznacza grupe o wzorze COOH, COO-alkil, lub 5-tetrazol; X oznacza grupe C(O); n oznacza liczbe 2; R 5 ozna- cza atom wodoru; lub ich enancjomery lub sole dopuszczone do stosowania w farmacji. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Tło wynalazku
Agregacja płytek krwi stanowi początkową homeostatyczną odpowiedź prowadzącą do zmniejszenia krwawienia spowodowanego uszkodzeniem naczynia. Jednak patologiczne wzmożenie tego normalnego hemostatycznego procesu może prowadzić do tworzenia zakrzepów. Końcowym etapem, powszechnej drogi, w agregacji płytek krwi jest wiązanie fibrynogenu z aktywowaną, odsłoniętą płytkową glikoproteiną Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Czynniki, które przerywają wiązanie fibrynogenu z GPIIb/IIIa, tym samym hamują agregację płytek krwi. Takie związki są, przeto użyteczne w leczeniu zaburzeń krzepliwości krwi związanych z płytkami, takich jak, zakrzepica tętnicza i żylna, ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna angina, ponowne zamknięcie po leczeniu rozpuszczającym skrzepliny i po plastyce naczynia, stany zapalne oraz w wielu zaburzeniach zamykania naczyń. Receptor fibrynogenu (GPIIb/IIIa) aktywowany jest przez środki pobudzające takie jak ADP, kolagen oraz trombina, odsłaniające obszary wiązania do dwóch różnych regionów peptydowych fibrynogenu: α-łańcucha Arg-GlyAsp (RGD) i γ-łańcucha His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val (HHLGGAKQAGDV, y400-411). Ponieważ takie fragmenty peptydowe same z siebie wykazują zdolność hamowania wiązania fibrynogenu z GPIIb/IIIa, to związki naśladujące takie fragmenty także będą służyły jako antagoniści. Rzeczywiście, przed niniejszym wynalazkiem, donoszono, że silni antagoniści, o budowie opartej na RGD hamują zarówno wiązanie fibrynogenu z GPIIb/IIIa jak i agregację płytek, na przykład, Ro 438857 (L.Alig, J.Med.Chem., 1992, 35, 4393) w próbach in vitro wykazuje IC50 0,094 μΜ przeciwko wywołanej trombinąagregacji płytek. Pewne związki również w próbach invivowykazują skuteczność jako środki przeciwzakrzepowe i w pewnych przypadkach można je stosować w wiązanej terapii fibrynolitycznej, na przykład, z t-PA lub streptokinazą, (J. A. Zablocki, Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 533). Jak przedstawiono w wynikach badań farmakologicznych opisanych poniżej, związki według niniejszego wynalazku wykazują zdolność do blokowania wiązania fibrynogenu zizolowaną GPIIb/IIa (wartości IC50 0,0002 - 1,39 μΜ), zmniejszania agregacji płytek w warunkach in vitro w obecności różnorodnych środków pobudzających (0,019-65,0 μΜ vs. trombiny) i ponadto, hamowania agregacji płytekw warunkach ex vivo na modelach zwierzęcych. Ponadto czynniki takie wykazują skuteczność w zwierzęcych modelach zakrzepicy, co wykazano w poprzednich pracach („Nipecotic Acid Derivatives As Antithrombotic Compounds, zgłoszenie patentowe numer 08/213772, złożone w dniu 16 marca 1994). Związki według niniejszego wynalazku wykazują skuteczność jako środki przeciwzakrzepowe, dzięki wykorzystaniu ich zdolności dozapobieganiaagregacji płytek krwi. Ponadto, ponieważ związki według niniejszego wynalazku hamują wywołane przez integrynęzlepianie typu komórka-komórka i komórkamatryca, tomogą być użyteczne przeciwko stanom zapalnym, resorpcji kości, metastazie komórek nowotworowych itp. (D.Cox, Drug News & Perspectives 1 995, 8, 1 97).
Opiswynalazku
Przedmiotemwynalazku są związkio poniższym,ogólnym wzorze(I):
wktórym A, X, Μ, R5,R10 i n posiadająponiżej podane znaczenia. Takieinhibitoryagregacji płytekkrwi sąużytecznew leczeniu zaburzeń zakrzepowych, w których udział biorą płytki krwi, takichjak, zakrzepica tętnicza i żylna, ostry zawał mięśnia sercowego, zamknięcienaczyniapoleczeniutrombolitycznym i plastyce naczyń, stanach zapalnych, niestałej anginie oraz wielu zaburzeniach zamknięcia naczyń. Takie związki są również użyteczne jako środki przeciwzakrzepowe, stosowane w połączeniu z leczeniem fibrynolitycznym (naprzykład,zt-PAlubze streptokinazą).
PL 190 796 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Bardziej szczegółowo, przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o poniższym wzorze (I):
w którym M oznacza grupę o wzorze (CH2)m lub grupę piperydynylową-1; w którym m oznacza liczbę2;
A oznacza podstawnik wybrany spośródgrupy obejmującej: piperydyn-2-yl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl,lubo wzorze:
w którym R9 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, CH(NH), CMe(NH) lubacylową;
R10 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze C(O)N(R1)YZ, gdzie R1 oznacza atom wodoru; Y oznaczapodstawnikwybrany z grupyobejmującej (CH2)p, (CH2)q CH (R3), lubCH(R3) (CH2)q, gdzieR3 oznacza aryl, aralkil lub heteroaryl taki jak pirydyl, tienyl, furanyl lub chindinyl, w których podstawnikiem jest grupa alkilowa; q oznacza liczbę 1, 2 lub 3; p oznacza liczbę 2 lub 3; Z oznacza grupę o wzorze COOH, COO-alkil, lub 5-tetrazol; X oznacza grupę C(O); n oznacza liczbę 2; R5 oznacza atom wodoru;lubichenancjomerylubsole dopuszczonedostosowania w farmacji.
Korzystnie, grupa o wzorze C(O)N(R1)YZ przyłączona jest do atomu węgla w centralnym pierścieniuwpołożeniu3- lub4-, najkorzystniej wpołożeniu 3-.
W niniejszym opisie, jeśli niepodajesięinaczej, grupy alkilowe stosowane same lubjako części grup podstawiających, obejmują łańcuchy proste lub rozgałęzione o 1-8 atomach węgla. Na przykład, grupy alkiloweobejmujągrupęmetylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, izo-butylową, Ilrz.butylową, Illrz.butylową, n-pentylową, 3-(2-metylo)butyIową, 2-pentylową, 2-metylobutylową, neopentylową, n-heksyIową, 2-heksylową i 2-metylopentylową.
Określenie grupa „arylowa, „heteroarylowa oznacza grupy aromatyczne lub heteroaromatyczne, takie jak, grupa fenylowa, naftylowa, pi-rydylowa, tienylowa, furanylowa lub chinolinylowa, w których podstawnikiem jest grupa alkilowa. Określenie „grupa arylo-alkilowa oznacza grupę alkilową podstawioną grupą arylową.
Określenie „grupa acylowa, które stosuje się w niniejszym opisie oznacza organiczną grupę o 2-6 atomachwęgla, uzyskanąz kwasu organicznegoza pomocąusunięciagrupy hydroksylowej.
Związki według niniejszego wynalazku mogą występować również w postaci soli dopuszczonej do stosowania wfarmacji. Soledopuszczone do stosowania w farmacji zwykle uzyskuje się wpostaci, w której atom azotu w grupie 1-piperydynowej (pirolidynowej, piperazynowej) zostaje podstawiony protonem z nieorganicznego lub organicznego kwasu. Reprezentatywne przykłady kwasów organicznych lub nieorganicznych obejmują chlorowodór, bromowodór, jodowodór, kwas nadchlorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, mogdałowy, metanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, szczawiowy, 1,1'-metyleno-bis[2-hydroksy-3-naftoesowy], 2-naftalenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanosulfamowy, salicylowy, sacharynowy lub trifluorooctowy.
Szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują związki, jakie przedstawiono w tabeli I, w której określenie „Subst oznacza położenie grupy o wzorze C(O)N(R1)YCOOH, wcentralnym pierścieniu azacyklicznym, zaś określenie „R, jakie umieszczano po liczbie „3 oznacza absolutną konfigurację (zgodnie z zasadamiCahna-Ingolda-Preloga).Takieoznaczenialiczbowe, przy których nie podajesię konfiguracji oznaczają mieszaniny racemiczne.
PL 190 796 B1
Tabel a I
# Subst m n X R1 R2 Y Z
1 3 2 2 C(O) H H CH(Ph)CH2 CH
2 3 1 2 NHCO H H CH2CHMe CH
3 3 1 2 OC(O) H H (R)-CH(CO2Me)CH2 CH
4 3 2 1 C(O) H H CH(3-Me-Ph)CH2 CH
5 4 2 2 C(O) H H CH(Me)CH2 CH
6 4 2 2 C(O) H H CH(4-CO2H-Ph)CH2 CH
7 3 2 2 C(O) H Me CH2CH2 CH
8 patrz wzór
9 3 2 2 C(O) H H CH (Me3Si-etynylo) CH2 CH
10 patrz wzór
11 3R 2 2 CO H H CH2CH(OH) CH
12 3 2 2 SO2 H H CH2CH2 CH
13 patrz wzór
14 3 2 2 CO H Me CH (3,4-OCH2O-Ph) CH2 N
15 3 2 2 CO H Me CH (3-chinolinylo) CH2 N
16 3R 2 2 CO H H S-CH (3,4-OCH2O-Ph) CH2 CH
17 3 2 3 CO H H CH (3-chinolinylo) CH2 CH
18 3R 2 2 CO H H S-CH (3-chinolinylo) CH2 CH
19 3R 2 2 CO H H S-CH (Illrz butyloetynylo) CH2 CH
20 3 2 2 CH2 H H S-CH (3,4-OCH2O-Ph) CH2 CH
21 3R 2 2 CO H H S-CH (3-pirydylo) CH2 CH
PL 190 796 B1
Związki według wynalazku, w których R5 oznacza atom wodoru, R10 oznacza grupę o wzorze C(O)N(R1)YZ, M oznacza grupę o wzorze (CH2)m i A oznacza grupę piperydynylową-2, piperydynylową-3, piperydynylową-4, można wytwarzać sposobem jaki przedstawiono na schemacie AA. Na tym schemacie allilowy ester kwasu nipekotynowego (zarówno mieszanina racemiczna jak i wydzielony enancjomer) można poddawać reakcji ze związanym z żywicą kwasem 4-piperydynopropionowym, w obecności DIC/HOBT i trzeciorzędowej aminy. Allilową grupę estrową można następnie usuwać za pomocą palladowego katalizatora i wieloetapowy proces wiązania kontynuować w celu uzyskania końcowego produktu po zmydleniu za pomocą trimety-losilanolanu potasowego (na przykład, związek 1). Metodą analogiczną, zastąpienie trzeciorzędowej aminy za pomocą mocznika lub karbaminianu pozwala uzyskać związki 2 i 3, w wyniku reakcji aminy na stałym nośniku (alkohol) z chloromrówczanem p-nitrofenylu i następnie z nipekotynianem etylu (S.M. Hutchins, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4055).
Trójpodstawione estry kwasu 3-aminopropionowego, będące związkami pośrednimi, wytwarzano za pomocą zmodyfikowanej metody Knoevenagel'a (schemat AG; E.Profft, J.Prakt.Chem.,1965, 30, 18) i następnie prowadzenia estryfikacji Fischera uzyskanego kwasu karboksylowego (jeśli produkt nie jest dostępny w handlu). Takie związki pośrednie wytwarzano w postaci wzbogaconej w enancjomer, za pomocą rozdziału racemicznych fenyloacetamidów, takich jak związki pośrednie AG3, prowadzonej przy pomocy amidazy penicylinowej (V.A.Soloshonok, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1601). Tak więc, niepożądany R-enancjomer hydrolizowano za pomocą amidazy, podczas gdy, pożądany S-anancjomer zatrzymywał grupę fenyloacetylową. Rozdziały można również przeprowadzać przy pomocy soli racemicznych trój-podstawionych kwasów 3-N-Boc-aminopropionowych z (-)-efedryną, zgodnie z metodą opublikowaną przez J.A.Zablocki, J.Med.Chem., 1995, 38, 2378). Nipekotynian etylu i izonipekotynian etylu są związkami pośrednimi dostępnymi w handlu.
Analogi N-metylopiperydynowe można wytwarzać za pomocą metod stosowanych w syntezie peptydów, przy użyciu stałej fazy i blokowania grupą Fmoc, jak przedstawiono na schemacie AD (P.Sieber, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6147). Ochraniające grupy Fmoc można odrywać za pomocą 20% piperydyny w DMF, wiązanie przeprowadzano przy pomocy DIC/HOBT/DMF i końcowy produkt usuwano z żywicy za pomocą 95% TFA.
Sulfonamid 12 wytwarzano sposobem przedstawionym na schemacie AE. Związek pośredni AE1 izolowano po przeprowadzeniu dwuetapowej syntezy z kwasu 4-pirydynoetanosulfonowego za pomocą wodorowania/ochraniania sposobem opisanym przez J.I.DeGaw, J.Heterocyclic Chem. 1966, 3, 90)i następnie poddawano chlorowaniu przy użyciu chlorku tionylu, w standardowych warunkach
PL 190 796 B1 (P.J.Hearst, J.Org.Syn., 1950, 30, 58) w celu uzyskania AE2. Związek pośredni AE2 następnie przeprowadza się w końcowy produkt przy użyciu standardowej metody w fazie ciekłej (W. J.Hoekstra, J.Med.Chem., 1995, 38, 1582).
Amid kwasu piperydynopropylo-nipekotynowego 20 wytwarzano sposobem przedstawionym na schemacie AF. Ester AF1 ochraniano za pomocą grupy Boc, przy użyciu standardowej metody Boc-ON (D.S.Tarbell, Proc .Natl. Acad. Sci. USA, 1972, 69, 730) i następnie redukowano do odpowiedniego alkoholu pierwszorzędowego, przy użyciu DiBAL-H/THF (E.Winterfeldt, Synthesis 1975, 617) i uzyskiwano związek pośredni AF2. Związek ten przekształcano w jego odpowiedni tosylan AF3, przy użyciu p-TsCl (L.F.Awad, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 1587). Następnie nipekotynian etylu alkilowano za pomocą związku pośredniego AF3 w standardowych warunkach (benzen/ogrzewanie; I.Seki, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1970, 18, 1104).
Wzbogacony enancjomerycznie etylowy ester kwasu R-(-)-nipekotynowego izolowano za pomocą chiralnego rozdziału racemicznej substancji w postaci odpowiedniej soli z kwasem D-winowym (A. M. Akkerman, Rec.Trav.Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899).
PL 190 796 B1
PL 190 796 B1
PL 190 796 B1
Schemat AE
PL 190 796 B1
PL 190 796 B1
PL 190 796 B1
Szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują związki, jakie przedstawiono w tabeli l (i w tabeli 2), w których określenie „R umieszczone po liczbie „3 oznacza absolutną konfigurację (zgodnie w regułą Cahna-Ingolda-Preloga).
Tabel a II
# n R1 R2 R3
22 2 H H NHCONH (3-MeOPh)
23 2 H H NHCOOCH2Ph
24 2 H H NHCOOCH2 (3-ClPh)
25 2 H H NHSO2CH2Ph
26 2 H H NHCONH (3,5-diMeOPh)
27 patrz wzór poniżej
28 2 H H NHCONH (2-naftylo)
29 patrz wzór poniżej
30 2 H H NHCONHCH2CH2Ph
31 2 H 6-Me-3-pirydylo H
32 2 CH(NH) 5-Br-3-pirydylo H
33 2 CH(NH) 3-pirydylo H
PL 190 796 B1
Antagonistów według niniejszego wynalazku, typu kwasu diaminopropionowego, w których R5 oznacza grupę o wzorze C(O)NHQ (CHW) rCOOR8, R10 oznacza atom wodoru, M oznacza grupę piperydyn-1-ylową oraz A oznacza grupę o wzorze:
można wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie AH. N-α-Z-diaminopropionian metylu acylowano za pomocą HBTU-aktywowanej AH1, grupę Z usuwano za pomocą wodorolizy i uzyskiwano AH2 (w związku 23 grupę Z pozostawiano) i następnie otrzymaną aminę pierwszorzędową poddawano reakcji z potrzebnym izocyjanianem (lub chloromrówczanem alkilu w przypadku 24, lub chlorkiem alkilosulfonylowym w przypadku 25) i uzyskiwano AH3. Grupę Boc w związku pośrednim AH3 usuwano za pomocą chlorowodoru i otrzymaną drugorzędową aminę acylowano HBTU-aktywowanym AH4 w celuuzyskania AH5. Produkt tenzmydlano wodorotlenkiem litowym i grupę Boc usuwano za pomocą chlorowodoru, uzyskując22.
PL 190 796 B1
Schemat AH
PL 190 796 B1
Antagonistów według wynalazku typu bipirydynowy-mocznik można wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie AJ. Związek pośredni AJ1 wytwarzano sposobem, jaki przedstawiono na schemacie AG. AJ1 acylowano za pomocą chloromrówczanu p-nitrofenylu i następnie poddawano reakcji z Boc-bipiperydyną (metoda syntezy, patrz W.Bondinelli, zgłoszenie patentowe WO 94/14776). Ester AJ2 zmydlano wodorotlenkiem litowym i grupę Boc usuwano chlorowodorem w celu uzyskania 27. Podstawioną pochodną aldehydu piperydynowego, taką jak AK2 uzyskiwano za pomocą redukcji wodorkiem litowoglinowym odpowiednich estrów metylowych kwasu nikotynowego (AK1) oraz następnie utleniania dwutlenkiem manganu (schemat AK). Następnie aldehydy przekształcano w β-aminokwasy sposobem opisanym na schemacie AG. Formamidynę AL3 wytwarzano sposobem przedstawionym na schemacie AL. Aminę AL1 acylowano formiminianem etylu sposobem opisanym przez M.K.Scott'a (J.Med.Chem., 1983, 26, 534). Ester AL2 zmydlano za pomocą 4 normalnego roztworu chlorowdoru (RT, 20 godzin) w celu uzyskania 33. Antagonistów typu trójpodstawionych β-aminokwasów syntezowano sposobem opisanym na schemacie AM. Po rozpuszczeniu ester 6-metylo-pirydylo-e-aminowy acylowano za pomocą HBTU-aktywowanego AM1 i produkt wiązania poddawano działaniu chlorowodoru w celu uzyskania aminy AM2. Aminę acylowano HBTU-aktywowanym AM4, ester zmydlano i za pomocąchlorowodoruusuwanogrupęBoc, wceluuzyskania31.
PL 190 796 B1
PL 190 796 B1
W celu przygotowania farmaceutycznych kompozycji, jeden lub więcej związków o wzorze (I) lub ich soli według wynalazku jako aktywny składnik, dokładnie mieszano z farmaceutycznym nośnikiem zgodnie z konwencjonalnymi, farmaceutycznymi technikami, który to nośnik może zmieniać się w szerokim zakresie, w zależności od wytwarzanej postaci koniecznej do podawania, na przykład, doustnie, lub pozajelitowo, na przykład domięśniowo. W celu wytwarzania kompozycji do podawania doustnie można stosować zwykłe podłoża farmaceutyczne. Tak więc, w celu przygotowania ciekłego preparatu do podawania doustnie, takiego jak, na przykład, zawiesiny, eliksiry i roztwory odpowiednie nośniki i dodatki obejmują wodę, glikole, oleje, alkohole, środki zapachowe, środki konserwujące, środki barwiące i tym podobne; w celu przygotowania stałych preparatów do podawania doustnie, takich jak, na przykład, proszki, kapsułki, kapsułki żelowe i tabletki, odpowiednie nośniki i dodatki obejmują skrobie, cukry, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozpadowe i tym podobne. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki przedstawiają najkorzystniejsze dawki jednostkowe do podawania doustnie, przy czym stosowane są oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. Jeśli jest to pożądane, tabletki można standardowymi technikami powlekać cukrową powłoczką lub powłoczką rozpuszczalną w jelitach. W celu przygotowania postaci do podawania pozajelitowo, jako nośniki zwykle stosowano jałową wodę, ewentualnie z innymi dodatkami,na przykład, ze środkami ułatwiającymi rozpuszczanie lub zapewniającymi większą trwałość. Można przygotowywać również zawiesiny do iniekcji i w tym przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i tym podobne. Farmaceutyczne kompozycje mogą obejmować postacie w formie dawki jednostkowej, na przykład, tabletki, kapsułki, proszek, formy iniekcyjne, podawane łyżeczką do herbaty i tym podobne, w których aktywny składnik występuje w ilości odpowiedniej do uzyskania skutecznej dawki, jaką opisano powyżej. Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku, w dawce jednostkowej, na przykład, w tabletce, kapsułce, proszku, postaci iniekcyjnej, czopku, łyżeczce do herbaty i tym podobnych, będą zawierały od około 0,03 mgdo 100 mg/kg (korzystnie (0,1-30 mg/kg) przy zachowaniu dawkowania od około 0,1-300 mg/kg/dzień (korzystnie 1-50 mg/kg/dzień). Dawkowanie jednak można zmieniać w zależności od stanu pacjenta, nasilenia leczonej choroby i stosowanego związku. Można stosować dzienne podawanie jak i dawkowanie w określonych okresach czasu.
Biologia
Związki według niniejszego wynalazkuprzerywają wiązanie fibrynogenu z glikoproteinami płytek krwi Ilb/IIIa (GPIlb/IIIa) i tym samym hamują agregację płytek krwi. Takie związki są przeto stosowane w leczeniu zaburzeń krzepliwości krwi związanych z płytkami, takich jak, zakrzepica tętnicza i żylna, ostry zawał mięśnia sercowego, ponowne zamknięcie po leczeniu rozpuszczającym skrzepliny i po plastyce naczynia oraz w wielu zaburzeniach zamykania naczyń. Ponieważ końcową, powszechną drogą w normalnej agregacji płytek krwi jest wiązanie fibrynogenu z aktywowanym, odsłoniętym GPIIb/IIIa, to hamowanie tego wiązania stanowi prawdopodobne działanie przeciwzakrzepowe. Receptor aktywowany jest przez środki pobudzające takie jak ADP, kolagen oraz trombina, odsłaniając obszary wiązania do dwóch różnych regionów peptydowych fibrynogenu: α-łańcucha Arg-Gly-Asp (RGD) i γ-łańcucha 400-411. Jak przedstawiono w wynikach badań farmakologicznych opisanych powyżej, związki według niniejszego wynalazku wykazują zdolność do blokowania wiązania fibrynogenu z izolowanym GPIIb/IIa (wartości IC50 0,0002 - 1,39 μΜ), zmniejszania agregacji płytek w warunkach in vitro w obecności różnorodnych środków pobudzających (0,019-65,0 μΜ vs. trombiny) i ponadto, hamowania agregacji płytek w warunkach ex vivonamodelach zwierzęcych.
Próba wiązania oczyszczonej stałej fazy glikoproteiny Ilb/IIIa w warunkach invitro.
96-dołkową płytkę Immulon-2 (Dynatech-Immulon) powlekano 50 μΙ/dołek, oczyszczoną GPIIb/IIIa, wykazującą powinowactwo do RGD (skuteczną w zakresie 0,5-10 μg/mL) w roztworze 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM przy wartości pH 7,4. Płytkę przykrywano i inkubowano w czasie nocy w temperaturze 4°C. Roztwór GPIIb/IIa odrzucano, dodano 150 μl 5% roztworu BSA i inkubowano w temperaturze pokojowej wczasie1-3 godzin.
Płytkę obficie przemywano modyfikowanym buforem Tyrode'a. Do dołków, które zawierały związki badane (25 μl/dołek) dodano biotynizowany fibrynogen (25 μl/dołek) w 2 x końcowym stężeniu. Płytkę przykryto i inkubowano w temperaturze pokojowej w czasie 2-4 godzin. Dwadzieścia minut przed zakończeniem inkubacji, w czasie mieszania dodano jedną kroplę odczynnika A (Vecta Stain ABC Horse Radish Peroxidase kit, Vector Laboratories, Inc.) i jedną kroplę odczynnika B do 5 ml modyfikowanego bufora Tyrode'a i pozostawiono w spokoju. Roztwór liganda odrzucono i płytkę przemywano (5 x 200 fal/dołek) modyfikowanym buforem Tyrode'a. Dodano odczynnik Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin (50) μl/dołek, przygotowany jak powyżej) i inkubowano w temperaturze pokojowej
PL 190 796 B1 w czasie 15 minut. Roztwór Vecta Stain odrzucono i dołki przemywano (5 x 200 μΐ/dołek) modyfikowanym buforem Tyrode'a. Dodano opracowany bufor (10 ml 50 mM buforu cytrynowo/fosforowego @ pH 5,3, 6 mg ofenyle-nodiaminy, 6 μΐ 30% H2O2; 50 μΐ/dołek) i inkubowano w temperaturze pokojowej w czasie 3-5 minut, a następnie dodano 2N H2SO4 (50 μΐ/dołek). Odczytano absorbancję przy 490 nm. Wyniki przedstawiono wtabelachIIIi IV.
Próba hamowania agregacji wywołanej trombiną sączonych przez warstwę żelu płytek krwi, w warunkach in vitro.
Procent agregacji płytek obliczano jako wzrost transmisji światła koncentratu płytek potraktowanychzwiązkiem badanym wodniesieniudokoncentratupłytekkontrolnych.Ludzkąkrewpobieranood nieprzyjmujących leków, normalnych dawców, do probówek zawierających 0,13 M cytrynianu sodu. Bogato-płytkowe osocze (PRP) odebrano przez odwirowanie krwi pełnej, przy prędkości odśrodkowej 200 x g w czasie 10 minut w temperaturze 25°C. PRP (5 ml) sączono przez warstwę żelu Sepharose 2B (objętość złoża 50 ml)i liczbępłytekustalonona 2 x 107 płytekna próbkę. Dodano następujące składniki do silikonizowanej kiuwety: stężony przesącz płytek i bufor Tyrode'a (0,14M NaCl, 0,0027M KCl, 0,012MNaHCO3,0,76mMNa2HPO4, 0,0055Mglukozy,2mg/mlBSAi5,0mMHEPES@pH7,4) i ilość równą 350 μ|, 50 μΐ 20 mM wapnia i 50 μΐ związku badanego. Agregację mierzono za pomocą agregometru BIODATA po 3 minutach po dodaniu agonisty (50 μΐ trombiny o stężeniu 1 jednostka/ml). Wyniki przedstawiono w tabelach III i IV.
Tabela III
Badanie in vitro
Numer związku Wiązanie fibrynogenu Agregacja płytek krwi*
%Inh. (50 μΜ) IC50 (μΜ) %Inh. (50 μΜ) IC50 (μΜ)
1 95,0% 0,003 83,0% 3,6
2 93,0% 0,027 95,7% 54,0
3 81,0% NT 26,2% >100
4 89,9% 0,121 81,0% 26,0
5 89,0% 0,012 100% 10,0
6 90,7 0,197 71,2% 73,0
7 100% 0,006 75,6% 2,4
8 93,0% 0,332 94,8% 65,0
9 99,0% 0,002 90,9% 0,37
10 91,3% 0,019 85,0% 1,6
11 79,6% 0,004 99,2% 1,55
12 97,0% 0,025 88,0% 15,5
13 95,0% 1,39 67,0% 25,5
14 99,0% 0,004 91,0% 0,91
15 100% 0,0091 92,2% 1,9
16 100% 0,0005 94,0% 0,028
17 96,0% 0,005 89,6% 0,45
18 100% 0,0002 100% 0,019
19 99,0% 0,021 92,1% 0,079
20 99,0% 0,0007 89,7% 37,0
21 100% 0,0005 100% 0,060
*Agregacja sączonych przez warstwę żelu, płytekkrwi wywołanatrombiną.
PL 190 796 B1
T ab el a IV Badanie in vitro
Numer związku Wiązanie fibrynogenu Agregacja płytek krwi*
%Inh. (50 μΜ) IC50 (μΜ) %Inh. (50 μΜ) IC50 (μΜ)
22 100% 0,0007 94,0% 0,046
23 100% 0,0003 97,0% 0,027
24 100% 0,0004 100% 0,018
25 100% 0,0003 97,0% 0,007
26 100% 0,0003 97,0% 0,016
27 100% 0,0006 100% 0,45
28 100% 0,0002 100% 0,17
29 100% 0,068 100% 42
30 100% 0,0008 100% 0,19
31 100% 0,0003 100% 0,045
32 100% 0,0004 100% 0,020
33 100% 0,0007 100% 0,30
* Agregacja sączonych przez warstwężelu, płytek krwi wywołana trombiną.
Badania ex vivonapsach
Dorosłe psy rasy mongrel (8-13 kg) znieczulano za pomocą pentobarbitalu sodu (35 mg/kg, dożylnie) i sztucznie podtrzymywano oddychanie. Ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca mierzono stosując cewnikowy przetwornik ciśnienia Miliar'a umieszczony w tętnicy udowej. Inny przetwornik Millar'a umieszczono w lewej komorze (LV) naprzeciw tętnicy szyjnej w celu pomiaru ciśnienia LV i kardiomiopatycznych wskaźników kurczliwości. Elektrokardiogram odczytywano z elektrod zamocowanych na kończynach. Cewnikami umieszczonymi w tętnicy i żyle udowej pobierano próbki krwi i odpowiednio, wprowadzano leki. Odpowiedzi w sposób ciągły kontrolowano stosując system akwizycji danych Modular Instruments.
Próbki krwi tętniczej (5-9 ml) umieszczano w probówkach zawierających 3,8% cytrynianu sodu w celu otrzymania osocza bogatopłytkowego (PRP) i określenia skuteczności w parametrach koagulacji: czas protrombiny (PT) i częściowy czas aktywowania tromboplastyny (APTT). Oddzielone próbki krwi (1,5 ml) umieszczano w EDTA w celu określenia hematokrytu i liczby komórek (płytki, RBC i białych krwinek). Wzorcowe czasy krwawienia otrzymano z powierzchni policzkowych stosując wzorce nacięcia i bibułę filtracyjną Whatman'a.
Agregację PRP określano stosując agregometr BioData.
Agregację krwi pełnej określano stosując agregometr impedancyjny Chronolog. PT i APTT określano albo na agregometrze BioData albona analizatorze koagulacji ACL 3000+. Komórki liczono za pomocą aparatu Sysmex K-1000.
Związki rozpuszczano w małej objętości dimetyloformamidu (DMF) i rozcieńczano solanką do końcowego stężenia 10% DMF. Związki podawano dożylnie za pomocą pompy wlewowej Harvard. Dawki podawano w odstępach 15 minutowych przy stałej prędkości 0,33 ml/minutę. Wyniki otrzymano po każdej dawce i w odstępie 30 minut po końcowym podaniu leku. Dawki doustne podawano jako roztwory wodne przez strzykawkę.
Związki przyczyniały się do znacznego zmniejszenia odpowiedzi agregacji płytek w warunkach ex vivo. W ten sposób, w krwi pełnej, związki zmniejszały agregację wywołaną kolagenem (lub ADP) w dawkach 0,1-10 mg/kg ze znacznym zmniejszeniem uwalniania się ATP płytkowego, wywołanego kolagenem. W PRP, związki także zmniejszały agregację płytek wywołaną kolagenem ze znaczną aktywnością przy 0,1-10 mg/kg. Związki nie wywoływały mierzalnego hemodynamicznego skutku w dawkach powyżej 1 mg/kg, podawanych dożylnie. Leki powodowały zwiększenie wzorcowego czasu krwawienia przy 0,1-1 mg/kg z szybkim powrotem do stanu normalnego. Nie zaobserwowano wpływu na koagulację (PT lub APTT) podczas leczenia oraz liczby płytek, oraz białych i czerwonych krwinek niezmieniałysięprzyżadnej zdawek związków.
PL 190 796 B1
Wyniki wskazały, że związki są inhibitorami agregacji płytek w warunkach ex vivo, o szerokiej skuteczności (antagonistycznymi zarówno do kolagenu jak i ADP) po podaniu dożylnie w dawkach w zakresie od 0,1-1 mg/kg lub 1-10 mg/kg doustnie (tabele V i VI). Działaniom przeciwagregacyjnym towarzyszył wzrost czasu krwawienia przy większych dawkach. Nie zaobserwowano innych hemodynamicznych lub hematologicznych działań.
Tabela V
Wyniki badania na psach w warunkach ex vivo
Numer związku Podawanie dożylnie Podawanie doustnie
Dawka* Czas trwania Dawka* Czas trwania
15 1 mpk 30 minut 10 mpk 120 minut
16 0,1 mpk 60 minut 1 mpk 60 minut
0,3 mpk NT 3 mpk >180 minut
18 0,1 mpk 30 minut 1 mpk 150 minut
19 1 mpk 30 minut 10 mpk 90 minut
21 0,3 mpk 150 minut 1 mpk 180 minut
* Oznacza czas trwania >50% hamowania agregacji płytek krwi wywołanej kolagenem lub ADP w warunkach ex vivo
Tabela VI
Wyniki badania na psach w warunkach ex vivo
Numer związku Podawanie dożylnie Podawanie doustnie
Dawka* Czas trwania Dawka* Czas trwania
22 0,3 mpk 180 minut 3 mpk 60 minut
23 0,1 mpk 60 minut 1 mpk 180 minut
0,3 mpk NT 3 mpk 150 minut
24 0,3 mpk 90 minut 3 mpk 120 minut
25 0,3 mpk 30 minut 3 mpk 60 minut
26 0,3 mpk NT 3 mpk 60 minut
27 0,3 mpk 60 minut 3 mpk 120 minut
28 0,3 mpk NT 3 mpk 120 minut
30 0,3 mpk 105 minut 3 mpk 180 minut
31 0,3 mpk 120 minut 3 mpk >180 minut
31 0,3 mpk 60 minut 3 mpk 180 minut
* Oznacza czas trwania >50% hamowania agregacji płytek krwi wywołanej kolagenem w warunkach ex vivo
Związki 16 i 18 wykazały skuteczność w psim modelu tętniczo-żylnego przecieku krwi w zakrzepicy w modelu zależnym od dawki (metoda w „Nipecotic Acid Derivatives As Antithrom-botic
Compounds, numer zgłoszenia 08/213772, złożony 16 marca 1994). Przykładowo, związek 16 zmniejsza tworzenie się zakrzepu przy kumulujących się dawkach 10, 30 i 100 μg/kg/minutę podanych w postaci wlewek dożylnych (odpowiednio, 75%, 37%, 12% wagi zakrzepu w porównaniu z kontrolnie podanym nośnikiem). Związek 18 zmniejsza tworzenie się zakrzepu przy kumulujących się dawkach 3, 10 i 30 μg/kg/minutę podanych w postaci wlewek dożylnych (odpowiednio, 82%, 41%, 12% wagi zakrzepuwporównaniuzkontrolniepodanymnośnikiem).
PL 190 796 B1
Przykłady
Ochronione aminokwasy uzyskiwano z Aldrich Chemical lub z Bachem Bioscience Inc. Żywicę 2-chlorotrytylową i żywicę Wanga uzyskiwano z Novabiochem Corp. Enancjomerycznie wzbogacone estry etylowe kwasu cykloalkilideno-3-karboksylowego izolowano za pomocą chiralnego rozdziału substancji racemicznej, sposobem opisanym przez A.M.Akkermana w Rec.Trav.Chim. Pays-Bas
1951, 70, 899). Wszystkie pozostałe odczynniki chemiczne uzyskiwano z Aldrich Chemical Company
Inc. Końcowe produkty w postaci soli addycyjnych zkwasami można przekształcać w wolne zasady za pomocą zasadowej jonowymiennej chromatografii. Widma 1H NMR w wysokich polach rejestrowano za pomocą spektrometru Bruker AC-360 przy 360 MHz i stałe sprzęgania wyrażano w hercach. Temperaturytopnieniaoznaczanoza pomocąaparatuMel-TempIIipodawanoniekorygowane. Mikroanalizywykonywano w Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, NewJersey.W takich przypadkach, gdy produkt uzyskiwano w postaci soli, wolną zasadę otrzymywano znanymi w tej dziedzinie sposobami, na przykład, za pomocą oczyszczania przy użyciu wymiany jonów zasadowych. W przykładach i w niniejszym opisie, poniższe skróty posiadają podane poniżej znaczenia.
Bn lub Bzl oznacza grupę benzylową,
Boc oznacza grupę IlIrz. butoksykarbonylową,
BOC-ON oznacza 2-(IIIrz. butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitryl,
BOP-Cl oznacza chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowy,
CP oznacza związek,
DCE oznacza 1,2-dichloroetan,
DCM oznacza chlorek metylen u ,
DIBAL-H oznacza wodorek diizobutyloglinowy,
DIC oznacza diizopropylokarbodiimid ,
DIEA oznacza diizopropyloetyloaminę,
DMAP oznacza 4-dimetyloaminopirydynę,
DMF oznacza N,N-dimetyloformamid,
EDC oznacza dimetyloaminopropylokarbodiimid etylu,
EDTA oznacza kwas etylenodiaminotetraoctowy,
Et2Ooznacza eter dietylowy,
HBTU oznacza heksafluorofosforan 2-(1H-benzotriazolilo-1)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy,
HOBT oznacza hydroksybenzotriazol, i-Pr oznacza grupę izopropylową,
KOMTS oznacza trimetylosilanolan potasowy,
NMMoznaczaN-metylomorfolinę,
Nip oznacza grupę nipekotynową (jeśli nie oznaczono inaczej, to grupa jest racemiczna pod względem położenia 3),
NT oznacza brak badania,
PPT oznacza osad,
PTSA oznacza kwas p-toluenosulfonowy,
RT oznacza temperaturę pokojową,
TFA oznacza kwas trifluorooctowy,
TMSN3 oznacza azydotrimetylosilan,
Z oznacza grupę benzyloksykarbonylową.
Chlorowodorek3-(4-piperydyno)propionianuallilu(prekursor AA1).
Do mieszaniny kwasu 3-(4-pirydyno)akrylowego (10,0 g, 0,066 moli) i kwasu solnego (2,0 normalny, 50 ml), w atmosferze azotu dodano tlenek platyny (IV) (0,54 g). Taką mieszaninę poddawano wodorowaniu pod ciśnieniem 50 psi w temperaturze pokojowej w czasie 21 godzin, sączono przez warstwę Celite i oddestylowano rozpuszczalnik, uzyskując chlorowodorek kwasu 3-(4-piperydyno)propionowego w postaci proszku o barwie białej (12,9 g, 99%). Proszekten poddawano działaniu alkoholu allilowego (50 ml) i ogrzewano do temperatury 50°C w czasie 2 godzin. Roztwór ten oziębiano do temperatury pokojowej, oddestylowano rozpuszczalnik do objętości ok. 10 ml i rozcieńczano eterem dietylowym (250 ml). Otrzymany osad oddzielano, przemywano eterem dietylowym i uzyskiwano proszek o barwie białej (14,5 g, 94%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,7-9,1(m,2H), 5,9(m,1H), 5,25(dd,J=7,15,2H), 4,53(d,J=4,2H), 3,21(d,J=8,2H), 2,74(t,J=7,2H), 2,35(t, J=4,2H), 1,72(d,J=8,2H), 1,5(m,3H), 1,3(m/2H); MS m/e 198 (MH+).
(S)-3-amino-3-(3-pirydylo)propionian metylu • 2HCl (AG5).
PL 190 796 B1
Fenyloacetamidowy związek pośredni AG3 wytwarzano sposobem standardowym, jaki przedstawiono na schemacie AG (E.Profft, J.Prakt.Chem., 1965, 30, 18). Mieszaninę AG1 (0,47 mola), etanolu (100 ml), octanu amonowego (0,47 mola) i kwasu malonowego (0,70 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 6 godzin, oziębiano i sączono. Ciało stałe o barwie białej przemywano etanolem i metanolem, i suszono. Otrzymane ciało stałe rozpuszczono w mieszaninie acetonu i wody w stosunku 2:1 (360 ml), poddawano działaniu trietyloaminy (0,72 mola) i chlorku fenyloacetylu (0,36 mola) i mieszano w czasie 22 godzin. Z mieszaniny oddestylowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczano w wodzie (500 ml) i wartość pH doprowadzano do 12 za pomocą 1 normalnego wodorotlenku sodowego. Wartość pH wodnej warstwy doprowadzano do 2 (stężonym kwasem solnym), ekstrahowano eterem dietylowym i rozpuszczalnik oddestylowano do uzyskania piany o barwie białej. Otrzymaną pianę oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (10% metanolu z DCM) i uzyskano AG3. Wartość pH roztworu związku AG3 (0,22 mola) w wodzie (600 ml) w temperaturze pokojowej doprowadzano do 7,5 przy pomocy wodorotlenku potasowego (3,0 normalnego) i poddawano działaniu amidazy penicylanowej (91520 jednostek, Sigma). Całość mieszano w czasie 47 godzin, zakwaszano do wartości pH 1 za pomocą kwasu solnego (stężonego) i otrzymany osad sączono przez warstwę Celite. Przesącz esktrahowano eterem dietylowym (trzykrotnie po 300 ml), oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i poddawano działaniu mieszaniny metanolu i stężonego roztworu wodorotlenku amonowego w stosunku 9:1. Uzyskany roztwór zawierający produkt oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent DCM/metanol/NH4OH w stosunku 78:18:4) i uzyskano sól amonową kwasu (S)-3-fenyloacetamido-3-(3-pirydylo)propionowego (19,5 g, 58%). Produkt ten poddawano działaniu kwasu solnego (6 normalny, 292 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 5 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej i ekstrahowano eterem dietylowym (trzykrotnie po 200 ml). Wartość pH wodnej warstwy doprowadzano do 12, oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany stały produkt ucierano z metanolem (dwukrotnie po 300 ml).Z roztworu oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano około 14 g soli sodowej. Produkt ten poddawano działaniu metanolu (500 ml), 2,2-dimetoksypropanu (44 ml) i chlorowodoru (4 normalny roztwór w dioksanie, 84 ml)i mieszano w czasie 90 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę sączono i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymane ciało stałe o barwie prawie białej ucierano z eterem dietylowym (dwukrotnie po 150 ml)i suszono uzyskując związek AG5 (16,7 g, 96% ee) w postaci bezpostaciowego ciała stałego o barwie białej.
P r zyk ł a d 1
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)nipekotylo-(3-amino-3-fenylo)propionowy •TFA (1).
W wyprażonym szklanym naczyniu o pojemności 25ml,w atmosferze azotu umieszczono żywicę z chlorkiem 2-chlorotrytylowym (0,24 g, 0,36 milimoli, Novabiochem) i N,N-dimetyloformamid (5 ml). Żywicę mieszano w atmosferze azotu w czasie 5 minut do spęcznienia i usuwano N,N-dimetyloformamid. Do żywicy dodano N,N-dimetyloformamid (5 ml), DIEA (0,31 ml, 5 równoważników) i 3-(4-piperydyno)propionian allilu • HCl (0,20 g, 2,4 równoważniki) i następnie mieszano w czasie 8 godzin. Usuwano otrzymany roztwór o barwie ciemnozielonej, żywicę przemywano N,N-dimetyloformamidem (trzykrotnie po 5 ml), uwodnionym N,N-dimetyloformamidem (25%, trzykrotnie po 5 ml), tetrahydrofuranem (trzykrotnie po 5 ml), DCM (trzykrotnie po 5 ml)i eterem dietylowym (5 ml). Żywicę spęczniano za pomocą DCE (5 ml) i poddawano działaniu mieszaniny wodzianu fluorku tetrabutyloamoniowego (0,28 g, 3 równoważniki), azydotrimetylosilanu (0,38 ml, 10 równoważników), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0,084 g, 20 mol %) i DCE (5 ml). Żywicę mieszano w czasie 15 godzin i usuwano roztwór o barwie pomarańczowej. Żywicę przemywano DCM (trzykrotnie po 5 ml), N,N-dimetyloformamidem (trzykrotnie po 5 ml), tetrahydrofuranem (trzykrotnie po 5 ml) oraz eterem dietylowym (5 ml). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5ml)i poddawano działaniu DIEA (0,18 ml, 3 równoważniki), nipekotynianu allilu • HCl (0,17 g, 3 równoważniki), DIC (0,17 ml, 3 równoważniki) i HOBT (1 mg). Żywicę mieszano w czasie 15 godzin i następnie usuwano roztwór reakcyjny. Żywicę przemywano N,N-dimetyloformamidem (trzykrotnie po 5 ml), uwodnionym N.N-dimetyloformamidem (25%, trzykrotnie po 5 ml), tetrahydrofuranem (trzykrotnie po 5 ml), DCM (trzykrotnie po 5 ml) oraz eterem dietylowym (5 ml). Żywicę spęczniano za pomocą DCE (5 ml) i poddawano działaniu mieszaniny wodzianu fluorku tetrabutyloamoniowego (0,28 g, 3 równoważniki), azydotrimetylosilanu (0,38 ml, 10 równoważników), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0,084 g, 20 mol %) i DCE (5 ml). Żywicę mieszano w czasie 15 godzin i usuwano roztwór o barwie pomarańczowej. Żywicę przemywano DCM (trzykrotnie po5 ml), N,N-dimetyloformamidem (trzykrotnie po5 ml), tetrahydrofuranem (trzykrotnie po5 ml) oraz eterem dietylowym (5 ml). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i poddawano
PL 190 796 B1 działaniu DIEA (0,18 ml, 3 równoważniki), nipekotynianu allilu •HCl (0,17 g, 3 równoważniki), D,L-3-amino3-feny-lopropionianu metylu • HCl (0,23 g, 3 równoważniki), DIC (0,17 ml, 3 równoważniki) i HOBT (1 mg). Żywicę mieszano w czasie 17 godzin i następnie usuwano roztwór reakcyjny. Żywicę przemywano N,N-di-metyloformamidem (trzykrotnie po 5 ml), uwodnionym N,N-dimetyloformamidem (25%, trzykrotnie po 5 ml), tetrahydrofuranem (trzykrotnie po 5 ml), DCM (trzykrotnie po 5 ml) oraz eterem dietylowym (5 ml). Żywicę spęczniano za pomocą tetrahydrofuranu (5 ml) i poddawano działaniu roztworu KOTMS (0,23 g, 10 równoważników) i tetrahydrofuranu (2 ml). Żywicę mieszano w czasie 18 godzin i następnie usuwano roztwór reakcyjny. Żywicę przemywano N,N-dimetyloformamidem (trzykrotnie po 5 ml), mieszaniną kwasu octowego i tetrahydrofuranu (1:1, dwukrotnie), uwodnionym N,Ndimetyloformamidem(25%,trzykrotniepo5ml),tetrahydrofuranem(trzykrotniepo5ml),DCM(trzykrotnie po 5 ml) oraz eterem dietylowym (5 ml). Żywicę poddawano działaniu mieszaniny tetrahydrofuranu i DCM(1:1,10ml),mieszanowczasie15minut i oddzielano otrzymany roztwór o barwie czerwonej. Z roztworu tego oddestylowano rozpuszczalnik i otrzymany olej ucierano z eterem dietylowym (trzykrotnie po 5ml),suszonoiuzyskano związek 1 w postaci klarownego ciała szklistego (0,1 1 g):1H NMR (DMSOd6) δ 8,6(m,1H), 8,42(d,J=7,1H), 8,2(m,1H), 7,3(m,3H), 7,2(m,2H), 5,18(d,J=6,1H), 4,3(m,1H), 3,7(m,1H),3,2(m,3H),2,8(m,2H),2,6(m,2H),2,3(m,5H),1,1-1,9(m,11H);MS m/e416(MH+).
Stosując taki sam sposób postępowania, metodą syntezy na fazie stałej, opisanej w przykładzie 1, uzyskiwano poszczególne związki wskazane w przykładach, zgodnie ze schematem AA.
Przykład 2
Kwas N-(4-piperydynometyloaminokarbonylo)-nipekotylo-(3-amino-2-metylo)propionowy • TFA (2).
Związek 2 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Żywicę z osadzoną 4-piperydynometyloaminą (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml) i następnie działaniu chloromrówczanu p-nitrofenylu (0,36 milimoli) i DIEA 30 (0,36 milimoli), mieszano w czasie 1 godziny i rozpuszczalnik usuwano. Żywicę przemywano (patrz przykład 1), poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml), działaniu nipekotynianu allilu • HCl (0,36 milimoli) i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Usuwano rozpuszczalnik, żywicę przemywano (patrz przykład 1) usuwano estrową grupę allilową i otrzymano odpowiedni kwas (patrz przykład 1). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i kwas wiązano z 3-amino-2-metylopropionianem metylu (0,36 milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1. Związek 2 izolowano w postaci klarownego ciała szklistego (0,1 1 g):1H NMR (CD3OD) δ 3,9(m,2H), 3,2(m,4H), 3,10(d, J=7, 2H), 2,9(m,3H), 2,6(m,2H), 2,3(m,1H), 1,9(m,4H), 1,7-1,9(m, 5H), 1,3-1,5(m,5H), 1,1 1(d, J=7,3H);MS m/e355(MH+).
Przykład 3
Ester α-metylowy kwasu N-(4-piperydynometyloksykarbonylo)-nipekotylo-D-asparaginowego ·
TFA(3).
Związek 3 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Żywicę z osadzonym 4-piperydynometanolem (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml) i następnie działaniu chloromrówczanu p-nitrofenylu (0,36 milimoli) i DIEA (0,36 milimoli), mieszano w czasie 1 godziny i rozpuszczalnik usuwano. Żywicę przemywano (patrz przykład 1), poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml), działaniu nipekotynianu allilu • HCl (0,36 milimoli) i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Usuwano rozpuszczalnik, żywicę przemywano (patrz przykład 1), usuwano estrową grupę allilową i otrzymano odpowiedni kwas (patrz przykład 1). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i kwas wiązano z H-D-Asp (OBn)-OMe (0,36 milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1. Związek3 izolowano w postaci ciała szklistego obarwie żółtej (0,019 g):1H NMR(CD3OD) δ 4,8(m,2H), 3,9(m,3H), 3,70(d,J=9,4H), 3,39(s,3H), 3,3(m,2H),2,9(m,4H),2,8(m,2H),1,9(m,4H),1,7(m,2H),1,4(m,4H);MSm/e400(MH+).
Przykład 4
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-pirolidyno-3-karboksy-[3-amino-3-(4-tolilo)]propionowy · TFA (4).
Związek 3 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Związek pośredni AA2 (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu DCE (5 ml)i następnie działaniu pirolidyno-3-karboksylanu metylu • HCl (0,36 milimoli), DIC (0,72 milimoli) i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Rozpuszczalnik usuwano, a żywicę przemywano (patrz przykład 1) i estrową grupę metylową usuwano za pomocą KOTMSw celu uzyskania odpowiedniego kwasu (patrz przykład 1). Żywicę poddawano spęcznianiu za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml), kwas wiązanoz3-amino-3-(4-tolilo)propionianemmetylu (0,36 milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1 . Związek 4 izolowano wpostaci klarownego ciała szklistego (0,081 g):1H NMR (CD3OD) δ 7,19(d,J=5,2H), 7,10(d,J=5,2H),
PL 190 796 B1
5,31(dd,J=3,1H), 3,6(m,4H), 3,3(m,2H), 2,9(m,4H), 2,7(m,2H), 2,3(m,2H), 2,1(m,3H), 1,9(m,4H), 1,6(m,4H), 1,3 (m,4H);MS m/e416(MH+).
P r zyk ł a d 5
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-izonipekotylo-(3-amino-3-metylo)propionowy · TFA (5).
Związek 5 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Związek pośredni AA2 (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml) i następnie działaniu izonipekotynianu etylu (0,36 milimoli), DIC (0,72 milimoli) i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Rozpuszczalnik usuwano, żywicę przemywano (patrz przykład 1) i etylową grupę estrową usuwano, uzyskując odpowiedni kwas przy użyciu KOTMS (patrz przykład 1). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i kwas wiązano z 3-amino-3-metylopropionianem metylu (0,36milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1. Związek 5 izolowano w postaci ciała szklistego o barwie brunatnej (0,033 g): 1H NMR (CD3OD) δ 4,5(m,1H), 4,2(m,1H), 3,9(m,1H), 3,3(m,2H), 3,3(m,3H), 3,1(m,1H), 2,9(m,3H), 2,7(m,2H), 2,4(m,2H), 2,0(m,2H), 1,7(m,2H), 1,5(m,6H), ,3(m,2H), 1 ,15(d,J=9,3H); MS m/e354(MH+).
P r zyk ł a d 6
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-izonipekotylo-[3-amino-3-(4-karboksyfenylo)]propionowy • TFA(6).
Związek 6 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Związek pośredni AA2 (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml) i następnie działaniu izonipekotynianu etylu (0,36 milimoli), DIC (0,72 milimoli) i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Rozpuszczalnik usuwano, żywicę przemywano (patrz przykład 1) i etylową grupę estrową usuwano, uzyskując odpowiedni kwas przy użyciu KOTMS (patrz przykład 1). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i kwas wiązano z 3-amino-3-(4-karboksymetylofenylo)propionianem metylu (0,36 milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1. Związek 6 izolowano w postaci ciała szklistego o barwie brunatnej (0,034 g):1H NMR (CD3OD) δ 7,9(m,3H), 7,43(d, J=5, 2H), 5,4(m,1H), 4,5(m,1H), 4,0(m,1H), 3,3(m,4H), 3,1(m,1H), 2,9(m,2H), 2,7(m,2H), 2,7(m,1H), 2,5(m,4H),2,0(m,2H), 1,2-1,9(m,10H); MS m/e460 (MH+).
P r zyk ł a d 7
Kwas N-3- (4-N-metylo-piperydynopropionylo) -nipekotylo-3-aminopropionowy · TFA (7).
Związek7 uzyskanosposobem przedstawionym naschemacie AD.Żywicęz osadzonymFmocβ-Ala (1 milimol) poddawano działaniu mieszaniny 20% piperydyny w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), mieszanowczasie2 godzini usuwano rozpuszczalnik. Żywicę przemywano N,N-dimetyloformamidem poddawano spęcznianiu za pomocą N,N-dimetyloformamidu (10 ml) i następnie działaniu kwasu Fmoc-nipekotynowego (1 milimol), DIC (2 milimole) i DIEA (1 milimol). Żywicę mieszano w czasie 16 godzin, rozpuszczalnik usuwano, żywicę przemywano za pomocą N,N-dimetyloformamidu i DCM.Żywicę poddawano działaniumieszaniny 20% piperydyny w N,N-dimetyloformamidzie (10ml),mieszano wczasie godzin i usuwano rozpuszczalnik. Żywicę przemywano N,N-dimetyloformamidem poddawano spęcznianiu za pomocą N,N-dimetyloformamidu (10 ml) i następnie działaniu kwasu 4-N-metylopiperydynopropionowego (1 milimol), DIC (2 milimole) i DIEA (1 milimol). Żywicę mieszano w czasie 16 godzin, rozpuszczalnik usuwano, żywicę przemywano za pomocą N,N-dimetyloformamidu i DCM. Żywicę wiązano z 95% kwasem trifluorooctowym (10 ml)i następnie oddestylowywano kwastrifluorooctowy uzyskując związek 7 w postaci proszku o barwie białej (0,26 g):temperatura topnienia 172-177°C;1H NMR (CDCl3) δ 4,4(m,1H), 3,7(m,1H), 3,4(m,1H), 3,2(m,1H), 3,1(m,1H), 2,7(m,2H), 2,3(m,6H), 2,21(s,3H), 1,9(m,4H),1,3-1,8(m, 10H);MS m/e354(MH+).
P r zyk ł a d 8
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-nipekotylo-4-oksonipekotynowy · TFA (8).
Związek 8 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Związek pośredni AA2 (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml) i następnie działaniu nipekotynianu etylu (0,36 milimoli), DIC (0,72 milimoli) i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Rozpuszczalnik usuwano, żywicę przemywano (patrz przykład 1) i etylową grupę estrową usuwano, uzyskując odpowiedni kwas przy użyciu KOTMS (patrz przykład 1). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i kwas wiązano z 4-okso-nipekotynianem metylu (0,36 milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym wprzykładzie1. Związek8 izolowano w postaci klarownego ciała szklistego (0,04 g): 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,5(m,1H), 8,2(m,1H), 6,5(m,1H), 4,3(m,1H), 3,4-3,8(m, 4H),3,2(m,2H), 3,0(m,1 H), 2,8(m,2H), 2,2-2,6(m,6H), 1 ,8(m,2H), 1 ,1-1 ,7(m,1 1 H); MS m/e 394 (MH+).
PL 190 796 B1
Przykła d 9
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-nipekotylo-[3-amino-3-(2-trimetylosililoetynylo)]propionowy •
TFA (9).
Związek 9 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Związek pośredni AA2 (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml) i następnie działaniu nipekotynianu etylu (0,36 milimoli), DIC (0,72 milimoli) i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Rozpuszczalnik usuwano, żywicę przemywano (patrz przykład 1) i etylową grupę estrową usuwano, uzyskując odpowiedni kwas przy użyciu KOTMS (patrz przykład 1). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i kwas wiązano z 3-amino-3-(2-trimetylosililoetynylo)propionianem metylu (wytwarzanie patrz: J.Zablocki, J.Med.Chem. 1995, 38, 2378; 0,36 milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1. Związek 9 izolowano w postaci ciała szklistego o barwie żółtej (0,12 g): 1H NMR (CD3OD) δ 3,8(m,1H), 3,2-3,4(m, 4H), 2,9(m,3H), 2,7(m,2H), 2,3-2,5(m,2H), 1,9(m,4H),1,1-1,9(m,13H), 0,0(s,9H); MSm/e436(MH+).
Przykła d 10
Kwas N-(6-aminokaproilo)-nipekotylo-3-amino-3-(3-pirydylo)propionowy • 3TFA (10).
Związek 10 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Żywicę ze związanym kwasem 6-aminokapronowym (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml) i następnie działaniu nipekotynianu etylu (0,36 milimoli), DIC (0,72 milimoli) i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Rozpuszczalnik usuwano, żywicę przemywano (patrz przykład 1) i etylową grupę estrową usuwano, uzyskując odpowiedni kwas przy użyciu KOTMS (patrz przykład 1). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i kwas wiązano z 3-amino-3-(3-pirydylo)propionianem metylu (0,36 milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1. Związek 10 izolowano w postaci jasnego ciała szklistego (0,008 g): 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,6(m,2H), 8,1(s,1H), 7,0-7,7(m,5H), 5,15(t,J=3,1H), 4,4(m,1H), 4,1(m,1H), 3,7(m,2H), 3,1(m,1H), 2,7(m,4H),2,5(m,1H), 2,3(m,2H), 1,2-1,9(m,11H); MS m/e 391 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru C20H30N4O4 • 3TFA • 2H2O(768,60): obliczono - C 40,63, H 4,85, N 7,29, F 22,25, znaleziono - C 40,81, H 4,10, N 6,12,F 23,83.
Przykła d 11
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-(3-amino-2-hydroksy)propionowy • TFA (11).
Związek 11 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Związek pośredni AA2 (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml) i następnie działaniu R-nipekotynianu etylu (0,36 milimoli), DIC (0,72 milimoli) i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Rozpuszczalnik usuwano, żywicę przemywano (patrz przykład 1) i etylową grupę estrową usuwano, uzyskując odpowiedni kwas przy użyciu KOTMS (patrz przykład 1). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i kwas wiązano z 3-amino-2-hydroksypropionianem metylu (0,36 milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1. Związek 11 izolowano w postaci ciała szklistego o barwie różowej (0,05 g): 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,5(m,1H), 8,2(m,1H), 7,6(m,1H), 4,0-4,4(m, 2H), 3,7(m,1H), 3,2(m,3H), 2,8(m,3H), 2,6(m,1H), 2,1-2,3(m,3H), 1,8(m,4H), 1,0-1,4(m,10H); MSm/e356(MH+).
Przykła d 12
Kwas N-3-(4-piperydynoetanosulfonylo)-3-aminopropionowy · HCl (12).
Związek 12 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AE. Związek pośredni AE1 syntezowano sposobem następującym. Kwas 2-(4-pirydyno)etanosulfonowy (3,0 g, 0,016 moli) rozpuszczono w kwasie solnym (2 normalny, 12 ml) i roztwór poddawano działaniu dwutlenku platyny (0,13 g), po czym wodorowano pod ciśnieniem 50 psi w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite i rozpuszczalnik oddestylowano uzyskując chlorowodorek kwasu2-(4-piperydyno)etanosulfonowego(3,5g, proszek o barwie białej).
Proszek ten rozpuszczano w mieszaninie wody i tetrahydrofuranu, 70 ml) i w temperaturze pokojowej poddawano działaniu NMM (3,7 ml, 2,2 równoważniki) i chlorowmrówczanu benzylu (2,2 ml, 1 równoważnik). Całość mieszano w czasie 15 godzin, zakwaszano wodnym roztworem kwasu cytrynowegoi ekstrahowano chloroformem (dwukrotnie po 100 ml). Organiczną warstwę suszono nad siarczanem sodowym, oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano kwas 2-(4-N-Z-piperydyno)etanosulfonowy (2,75 g, olej o barwie złotej). Olej ten przekształcano w końcowy produkt 12 za pomocą pięcioetapowej syntezy (schemat AE, W.J.Hoekstra, J.Med.Chem,, 1995, 38, 1582) i izolowano w postaci jasnego ciała szklistego (0,060 g): 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,9(m,1H), 8,6(m,1H), 3,5(m,2H), 3,126
PL 190 796 B1
-3,3(m,4H), 3,0(m,2H), 2,6-2,8(m,4H), 2,3(m,3H), 1,65-1,9(m,5H), 1,6(m,3H), 1,2-1,4(m,5H); MS m/e 376 (MH+).
P r zyk ł a d 13
N-3-(4-piperydynopropionylo)-nipekotylo-5H-(2-aminoetylo)tetrazol • HCl (13).
Związek 13 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AC. Związek pośredni AC1 (wytwarzany sposobem opisanym przez W.J.Hoekstra, J.Med.Chem., 1995, 38, 1582; 1,9 milimoli) rozpuszczono w DCM (50 ml) i poddano działaniu BOP-Cl (1,9 milimoli), NMM (1,9 milimoli) i 3-aminopropionitrylu (1,9 milimoli). Całość mieszano w czasie 18 godzin, rozcieńczono nasyconym roztworem chlorku amonowego i rozdzielono warstwy. Z organicznej warstwy oddestylowano rozpuszczalnik i produkt oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (10% etanol w DCM) uzyskując produkt w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w toluenie (10 ml) poddawano działaniu azydotrimetylosilanu (2,4 milimole) i tlenku dibutylocyny (1,2 milimoli), po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin. Po oziębieniu uzyskano osad o barwie brązowej, któryucieranoz eterem dietylowym. Stałyprodukt poddawano wodorowaniu nad dwutlenkiem platyny(0,08g)wmetanolu (12 ml), pod ciśnieniem 50psi wczasie15godzini po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskano13 w postaci piany o barwie żółtej (0,065 g): 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,9(m,1H), 8,6(m,1H), 8,13(d,J=28,1H), 4,2(m,2H), 3,2(m,3H), 3,0(m,4H), 2,7(m,4H), 2,31(q,J=8,2H), 1,7-1,9(m,3H), 1,4-1,6(m,5H), 1,1-1,3(m,4H); MS m/e 364 (MH+).
P r zyk ł a d 14
Sól sodowa kwasu N-3-(4-N-metylo-piperazynopropionylo)-nipekotylo-[3-amino-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)]propionowego (14).
Związek 14 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AB. Nipekotynian etylu (3milimole) rozpuszczono w DCM (50 ml) i poddawano działaniu chlorku kwasu akrylowego (3 milimole) i NMM (3 milimole) i mieszano w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość rozpuszczono wetanolu(50 ml)i poddanodziałaniuN-metylopiperazyny(3milimole).Otrzymanyroztwór ogrzewano w temperaturze 60°C w czasie 15 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano z DCM (100 ml) i wodą (10 ml), po czym rozdzielano warstwy. Organiczną warstwę suszono i oddestylowano rozpuszczalnik uzyskując produkt w postaci piany. Pianę rozpuszczano w wodzie, poddawano działaniu wodorotlenku sodowego (3 milimole), mieszano w czasie 1 godziny i rozpuszczalnik oddestylowano uzyskując AB3-Na. Dalszą syntezę prowadzono sposobem opisanym przez W.J.Hoekstra, J.Med.Chem. 1995, 38, 1582, przy użyciu 3-amino-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)propionianu metylu (2,5 milimoli), uzyskując 14 w postaci bezpostaciowego ciała stałego o barwie białej (0,14 g): 1H NMR (D2O) δ 6,8(m,3H), 5,91(s,2H), 5,0(m,1H), 4,0(m,1H), 3,7(m,1H), 2,8-3,4(m,11H), 2,69(s,3H), 2,4-2,6(m,7H), 1,9(m,1H), 1,7(m,2H), 1,5(m,1H); MS m/e 475 (MH+). Analiza elementarna: dla wzoru C24H33N4O6 • Na • H2O (514,56); obliczono - C 56,02, H 6,86, N 10,89, znaleziono-C 55,72,H 6,78,N 10,52.
P r zyk ł a d 15
Kwas N-3-(4-N-metylo-piperazynopropionylo)-nipekotylo-[3-amino-3-(3-chinolinylo)]propionowy • 3TFA(15).
Związek15uzyskano sposobem opisanym w przykładzie14. Syntezę przeprowadzano zgodnie z metodą opisaną przez W.J. Hoekstra, J.Med.Chem., 1995, 38, 1582) przy użyciu 3-amino-3-(3-chinolinylo)propionianu metylu (6 milimoli) i związku AB3. Związek 15 izolowano w postaci ciała stałego o barwie żółtej (1,89 g): 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,94(s,1H), 8,12(s,1H), 7,9(m,2H), 7,6(m,2H), 7,07(d,J=4,1H), 5,2(m,1H), 4,1(m,1H), 3,7(m,1H), 3,1-3,3(m,2H), 2,9(m,2H), 2,6(m,2H), 2,43(s,3H), 1,9-2,4(m,12H),1,2-1,5(m, 4H); MS m/e482(MH+).
P r zyk ł a d 16
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S) -3-amino-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)]propionowy · HCl (16).
Do oziębionego (temperatura 5°C) roztworu kwasu Boc-R-nipekotynowego (9 milimoli) i (S)-3-amino-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)] propionianu metylu (patrz przykład AG5; 9 milimoli) w acetonitrylu (100 ml) dodano HBTU (9 milimoli), HOBT (9 milimoli) i NMM 918 milimoli). Całość mieszano w czasie 15 godzin, rozcieńczono wodą (10 ml) i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu (100 ml), organiczną warstwę suszono i oddestylowano rozpuszczalnik uzyskując pianę o barwie białej. Pianę poddawano działaniu chlorowodoru (2 normalny roztwór w dioksanie, 20 ml), mieszano w czasie 3 godzin i oddestylowano rozpuszczalnik uzyskując produkt w postaci piany. Pianę rozpuszczono w acetonitrylu (100 ml)i poddano działaniu kwasu Boc-piperydyno-propionowego
PL 190 796 B1 (7 milimoli), HBTU (7 milimoli), HOBT (7 milimoli) i NMM (14 milimoli). Całość mieszano w czasie 6 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą (10 ml), oddestylowano rozpuszczalnik i rozcieńczono octanem etylu (100 ml). Organiczną warstwę suszono, oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (7% mieszanina etanolu zDCM) uzyskując produkt w postaci piany. Do roztworu tej piany (4,6 moli) w tetrahydrofuranie, oziębionego w łaźni z lodem, wkroplono LiOH • H2O (6,9 milimoli w30ml wody). Całość mieszano w czasie 1,5 godziny, zakwaszono kwasem octowym (1,7 ml) i ogrzano do temperatury pokojowej. Otrzymany roztwór rozcieńczono chloroformem (75ml)i rozdzielono warstwy. Organiczną warstwę suszono nad siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik uzyskując produkt w postaci piany. Pianę rozpuszczonow dioksanie (20 ml)i anizolu (0,3 ml), oziębiono w łaźni z lodem i poddano działaniu chlorowodoru (15 ml, 4,0 normalny roztwór w dioksanie), mieszając w czasie 3 godzin. Wytrącony wtym czasie osad odsączono, przemyto eterem dietylowym (150 ml) i acetonitrylem (20 ml) i uzyskano związek 16 w postaci proszku o barwie białej (1,78 g): temperatura topnienia 190-200°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,9(m,1H), 8,6(m,1H), 8,4(m,1H), 6,83(d,J=5,1H), 6,79(d,J=5,1H), 6,7(m,1H), 5,95(s,2H), 5,08(dd,J=5,11,1H), 4,1-4,3(m,1H), 3,7(m,1H), 3,15(d,J=10,2H), 3,0(m,1H), 2,7(m,2H), 2,6(m,3H), 2,31(d,J=7,2H), 1,81 (d, J=10,2H), 1,2 -1,7 (m, 11H); MS m/e 460 (MH+); [α]'4· -0,478° (c 1,00, MeOH).
Przykład 17
Kwas N- 3- (4-piperydynopropionylo) -heksahydroazepino-3-karboksy-[3-amino- (3-chinolinylo) propionowy • 2TFA (1 7).
Związek 17 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AA. Związek pośredni AA2 (0,36 milimoli) poddawano spęcznianiu za pomocą DCE (5 ml) i następnie działaniu chlorowodorku heksahydroazepino-3-karboksylanu metylu (0,36 milimoli), DIC 10(0,72milimoli)i DIEA (0,72 milimoli) i mieszano w czasie 16 godzin. Rozpuszczalnik usuwano, żywicę przemywano (patrz przykład 1) i metylową grupę estrową usuwano, uzyskując odpowiedni kwas przy użyciu KOTMS (patrz przykład 1). Żywicę spęczniano za pomocą N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i kwas wiązano z 3-amino-3-(3-chinolinylopropionianem metylu (0,36 milimoli), po czym syntezę prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1. Związek 17 izolowano w postaci ciała szklistego o barwie różowej (0,10 g): 1H NMR (D2O) δ 9,06(s,1H), 8,9(m,1H), 8,2(m,1H), 8,04(s,1H), 8,0(t,J=4,2H), 7,8(t,J=4,2H), 5,5(m,1H), 3,8(m,1H), 3,3(m,4H),3,0(m,2H),2,7(m,4H),2,0-2,4(m,6H),1,7-1,9(m, 4H),1,1-1,6(m,8H);MSm/e481(MH+).
Przykład 18
Kwas N-3- (4-piperydynopropionylo)-R-(-) -nipekotylo-[(S) -3-amino-3-(3-chinolinylo)propionowy •2HC1(18).
Związek 18 uzyskano sposobem przedstawionym w przykładzie 16, wychodząc z kwasu Boc-R-nipekotynowego(7,1milimoli)i(S)-3-amino-3-(3-chinolinylo) propionianu metylu (patrz przykładAG5; 7,1 milimoli), po czym izolowano w postaci płatków o barwie białej (1,11 g): temperatura topnienia 142-144°C; MS m/e 467 (MH); [α]44· -173° (c 0,1, MeOH). Analiza elementarna, dla wzoru C26H34N4O4 • 2,25 HCl • H2O (566,64): C 55,11; H 6,80; N 9,89; Cl 14,08. Znaleziono - C 54,85; H 6,62; N 10,04; Cl 13,68.
Przykład 19
KwasN-3- (4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(2-IIIrz, butyloetynylo)] propionowy • HCl (19).
Związek 19 uzyskano sposobem przedstawionym w przykładzie 16, wychodząc z kwasu Boc-R-nipekotynowego (3,2 milimoli) i (S)-3-amino-3-(2-IIIrz. butyloetynylo) propionianu metylu (patrz J.A.Zablocki, J.Med.Chem., 1995, 38, 2378; 3,2 milimoli), po czym izolowano w postaci proszku o barwie białej (0,33g); MS m/e 420 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru C23H37N3O4 • 1,07HCl • 0,43H2O (468,97):obliczono-C59,21;H8,42;N8,96;Cl8,09.Znaleziono-C58,92;H8,58;N8,76; Cl7,82.
Przykład 20
Kwas N-3- (4-piperydynopropylo)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3,4-metylenodioksyfenylo) propionowy • 2TFA (20).
Związek 20 uzyskano sposobem przedstawionym na schemacie AF. Związek pośredni AF3 (2,8 milimoli) rozpuszczono w benzenie (50ml), poddano działaniu nipekotynianu etylu (2,8milimoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębionoi mieszano z wodą (15 ml) i octanem etylu (70 ml), po czym warstwy rozdzielono. Organiczną warstwę suszono i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskano AF4. Związek pośredni AF4 przekształcano w związek 20 sposobem opisanym powyżej (W.J.Hoekstra, J.Med.Chem. 1995, 38, 1582) i izolowano w postaci proszku o barwie białej (0,33 g): 1H NMR (CD3OD) δ 8,6 -8,8(m,3H), 6,7-6,9(m,3H), 5,91(s,2H), 5,128
PL 190 796 B1
-5,2(m,1H), 3,3-3,5(m,4H), 2,8-3,1(m,6H), 2,6-2,7(m,3H), 1,5-2,0(m,11H), 1,2-1,4(m,4H); MS m/e 446 (MH+).
P r zyk ł a d 21
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3-pirydylo)] propionowy • 2TFA (21).
Związek 21 uzyskano sposobem przedstawionym w przykładzie 16, wychodząc z kwasu Boc-R-nipekotynowego (6,4 milimoli) i (S)-3-amino-3-(3-pirydylo)propionianu metylu (patrz przykład AG5; 6,4 milimoli), po czym izolowano w postaci bezpostaciowego ciała stałego o barwie białej (1,60 g): temperatura topnienia 74-81°C; MS m/e 417 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru C22H32N4O4 • 2,1 C2HF3O2 • 0,7 H2O (668,58): C 47,07; H 5,35; N 8,38; F 17,90; KF 1,89. Znaleziono - C 47,08; H 5,31; N 8,41; F 17,68; KF 2,00.
P r zyk ł a d 22
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-2-(3-metoksyanilino)karbonyloamino-3-amino]propionowy (22).
Boc-R-nipekotylo-[(S)-2-Z-amino-3-amino]propionian metylu (uzyskany z N-α-Z-L-diamonopropionianumetylui kwasu Boc-R-nipekotynowego, sposobem przedstawionym w przykładzie 16; 9,5 milimoli) rozpuszczono w metanolu (40 ml) i poddawano wodorowaniu pod ciśnieniem 50 psi nad wodorotlenkiem palladu (0,4g)wczasie24godzin.Mieszaninęsączono i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskano AH2 w postaci ciała stałego o barwie białej. AH2 (9,1 milimoli) rozpuszczono w DCM (100 ml), oziębiono (do temperatury 5°C), poddano działaniu 3-metoksyfenyloizocyjanianu (9,1 milimoli) i NMM (9,1 milimoli) i całość mieszano w czasie 17 godzin. Roztwór rozcieńczono nasyconym roztworem chlorku amonowego (10 ml), rozdzielono warstwy, organiczną warstwę suszono, oddestylowano z niej rozpuszczalnik i uzyskano produkt w postaci oleju, który oczyszczano za pomocą chromatografii na żelukrzemionkowym (4%roztwóretanoluw DCM), uzyskując AH3. Związek pośredni AH3 przekształcano w związek 22 w czterech etapach syntezy, sposobem opisanym w przykładzie 16 i uzyskano produkt w postaci bezpostaciowego ciała stałego o barwie białej (1,35 g): temperatura topnienia 72-76°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,7(m,3H), 7,8(m,1H), 7,1(m,2H), 6,8(d,1H), 6,5(d,2H), 3,66(s,3H), 3,4(m,2H), 3,2(d,2H), 2,7(dd,4H), 2,3(m,3H), 1,6(m,3H), 1,1-1,7(m,11H); MS m/e 504 (MH+). Analiza elementarna: dla wzoru C25H37N5O6 • 1,2 HCl • 1,5 H2O (565,37): C 53,11; H 7,17; N 12,39;Cl7,53.Znaleziono - C 53,40; H 7,44; N 12,14; Cl 7,66.
Stosując taki sam ogólny sposób postępowania, jaki opisano w przykładzie 22, uzyskano związki 28-30, zgodnie ze schematem AH, odpowiednio do poszczególnych przykładów. Dla analogów karbaminianowych, jako odpowiedni czynnik acylujący stosowano odpowiedni chloromrówczan alkilu (przekształcenie analogiczne do przekształcenia AH2 w AH3; jeden równoważnik molowy). Dla sulfonamidów, jako czynnik sulfonujący stosowano odpowiedni chlorek sulfonylu (jeden molowy równoważnik).
Przykład 23
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-amino]propionowy • HCl (23).
Związek 23 uzyskano wychodząc z N-α-Z-L-diaminopropionianu metylu (8,8 milimoli) i kwasu Boc-R-nipekotynowego (8,8 milimoli), sposobem przedstawionym w przykładzie 16, po czym izolowano w postaci proszku o barwie białej (1,65 g): temperatura topnienia 110-113°C; MS m/e 489 (MH+). Analiza elementarna: dla wzoru C25H36N4O6 • 1,15 HCl • 0,5 H2O • 0,5 dioksan (583,57); obliczono-C55,56, H7,41,N9,60,Cl6,99;znaleziono-C55,23,H7,79,N9,85,Cl7,01.
Przykład 24
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-2-(3-chlorobenzyloksy) karbonyloamino-3-amino] propionowy • HCl (24).
Związek 24 uzyskano za pomocą reakcji chlorku 3-chlorobenzyloksykarbonylu (6,6 milimoli) i AH2 (6,6 milimoli), sposobem przedstawionym w przykładzie 22, po czym izolowano w postaci bezpostaciowego ciała stałego o barwie białej (1,33g): temperatura topnienia 89-96°C; MS m/e 524 (MH+). Analiza elementarna: dla wzoru C25H35ClN4O6 • 1,25 HCl • 0,5 H2O • 1,0 dioksan (637,20); obliczono-C50,89,H7,08,N 8,78,Cl12,52;znaleziono-C51,10,H6,71,N8,38,Cl 12,20.
Przykład 25
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-2-benzylosulfonyloamino-3-amino] propionowy • HCl (25).
PL 190 796 B1
Związek 25 uzyskano za pomocą reakcji chlorku benzylosulfonylu (6,6 milimoli) i AH2 (5,2 milimoli), sposobem przedstawionym w przykładzie 22, po czym izolowano w postaci proszkuobarwie białej (0,87 g): temperatura topnienia 145-149°C; MS m/e 509 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru C24H36N4O6S • 1,3 HCl • 0,3 dioksan (568,06); obliczono - C 50,75,H7,04,N9,86,Cl8,11;znaleziono - C 51 ,03, H 6,93, N9,46,Cl7,85.
Przykład 26
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-2-(3,5-dimetoksyanilino) karbonyloamino-3-amino] propionowy · HCl (26).
Związek 26 uzyskano za pomocą reakcji 3,5-dimetoksyfenyloizocyjanianu (10,2 milimoli) i AH2 (10,2 milimoli), sposobem przedstawionym w przykładzie 22, po czym izolowano w postaci proszku o barwie białej (1,89 g): temperatura topnienia 190-193°C; MS m/e 534 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru C26H39N5O7 • 1,2 HCl • 0,2 dioksan (585,40); obliczono - C 53,35, H 7,20, N 1 1,96, Cl 7,27; znaleziono-C53,48,H 7,38, N 1 2,05, Cl 6,97.
Przykład 27
Kwas N-[(4,4'-bipiperydyn-1-ylo)karbonylo]-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3-pirydylo)]propionowy · 3HCl (27).
Związek pośredni AJ1 (5,5 milimoli) uzyskano sposobem opisanym w przykładzie 16, następnie rozpuszczonowDCM(140 ml),oziębionototemperatury5°Cipoddanodziałaniuchloromrówczanu p-nitrofenylu (5,5 milimoli) i (16,5 milimoli), po czym mieszano w czasie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńczanowodą(15ml),rozdzielanowarstwy,warstwęorganicznąsuszonoi oddestylowano rozpuszczalnik, uzyskując produkt w postaci oleju. Olej rozpuszczono w acetonitrylu (70 ml) i poddano działaniu N-Boc-4,4'-bipirydyny (7,5 milimoli) iDMAP(5,5milimoli),poczymcałośćogrzewanowtemperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Mieszaninę oziębiono, oddestylowano rozpuszczalnik, stałą pozostałość mieszano z octanem etylu (150 ml) i roztworem wodorotlenku sodowego (1 normalny, 20 ml). Rozdzielonowarstwy,organicznąsuszono, oddestylowano z niej rozpuszczalnik i stałą pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (8% etanolu w DCM) uzyskując AJ2 w postaci szklistej pozostałości o barwie zielonej (1,5 milimoli). AJ2 zmydlano i odblokowywano sposobem opisanym w przykładzie 16 i uzyskano związek27 w postaci proszku o barwie bladożółtej (0,73 g): temperatura topnienia 121-125°C; MS m/e 472 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru C25H37N5O4 · 3,6 HCl · 1,0 dioksan (690,98): obliczono - C 50,41, H 7,09, N 10,14, Cl 18,47, znaleziono - C 50,80, H 7,31, N 1 0,20, Cl 1 8,78.
Przykład 28
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-2-(2-naftyloamino)karbonyloamino-3-amino]propionowy · HCl (28).
Związek 28 uzyskano za pomocą reakcji 2-naftyloizocyjanianu (8,5 milimoli) i AH2 (8,5 milimoli), sposobem przedstawionym w przykładzie 22, po czym izolowano w postaci proszku o barwie białej (1,65 g): temperatura topnienia 187-193°C; MS m/e 524 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru C28H37N5O5 • 1,36 HCl • 0,72 dioksan (602,07); obliczono - C 55,86,H7,39,N11,39,Cl8,01;znaleziono-C56,03,H 7,11,N11,23,Cl7,97.
Przykład 29
N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-aminometylo-5-[(S)-(3-N-benzylo)imidazolino-2,4-dion · HCl (29).
Chlorowodorek kwasu N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-2-(2-benzyloamino)karbonyloamino-3-amino]propionowego(0,15g)uzyskanozezwiązkupośredniegoAH2(4,4 milimoli) i benzyloizocyjanianu (4,4 milimoli), sposobem przedstawionym w przykładzie 22, po czym rozpuszczono w kwasie solnym (3 normalny) i mieszano w czasie 18 godzin w temperaturze pokojowej. Z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano ciało stałe o barwie białej. To ciało stałe ucierano i suszono, uzyskujączwiązek29 w postaci piany o barwie białej (0,144 g): 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,0(m,1H), 8,6(m,1H), 8,3(m,1H), 7,2(m,5H), 4,48(s,2H), 4,2(m,2H),3,7(m,1H), 3,4(m,1H),3,2(d,3H),2,7(d,3H),2,2(m,3H),1,7{m,3H),1,0-1,6(m,10H);MSm/e470(MH+).
Przykład 30
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-2-(2-fenetyloamino)karbonyloamino-3-amino]propionowy · HCOOH (30).
Związek 30 uzyskano za pomocą reakcji 2-fenetyloizocyjanianu (4,1 milimoli) i AH2 (4,1 milimoli), sposobem przedstawionym w przykładzie 22, po czym izolowano w postaci piany o barwie brunatnej (0,41 g): temperatura topnienia 65-72°C; MS m/e 502 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru
PL 190 796 B1
C26H39N5O5 • 1,2 HCOOH • 1,0 H2O (574,87); obliczono - C 56,83, H 7,61, N 12,18; znaleziono - C 57,12, H 7,80, N 11,85.
6-metylo-3-pirydynokarboksyaldehyd (AK2).
Aldehydowy prekursor AK2 wytwarzano za pomocą dwuetapowej syntezy w standardowych warunkach. AK1 (0,066 mola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml), oziębiono do temperatury 78°C i poddano działaniu wodorku litowoglinowego (0,066 mola), po czym całość mieszano w czasie 4 godzin. Reakcję przerywano za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego, ogrzewano mieszaninę, sączono i przemywano chloroformem (250 ml), po czym rozdzielano warstwy. Organiczną warstwę suszono i oddestylowano z niej rozpuszczalnik w celu uzyskania produktu w postaci jasnego oleju (0,054 mola). Olej ten rozpuszczano w DCM (200 ml), poddawano działaniu dwutlenku manganu (70 g) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 6 godzin. Mieszaninę oziębiano, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik uzyskując AK2 (0,052 mole) w postaci oleju o barwie brązowej.
Przykład 31
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(6-metylo-3-pirydylo)]propionowy • 2HCl (31).
Związek 31 wytwarzano sposobem opisanym w przykładzie 16, za pomocą reakcji kwasu Boc-R-nipekotynowego(6,9milimoli)i (S)-3-amino-3-(6-metylo-3-pirydylo) propionianumetylu (patrz przykładAK5, AG5; 6,9milimoli). Związek 31izolowano w postaci piany o barwie białej (1,20 g): temperatura topnienia 99-105°C; MS m/e 431 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru C23H34N4O4 · 2,24 HCl · 1,0 H2O • 0,24 acetonitryl (534,33); obliczono - C 51,70, H 7,35, N 11,11, Cl 14,82; znaleziono - C 51,32, H7,45,N 11,23, Cl 14,42.
Przykład 32
Kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(5-bromo-3-pirydylo)]propionowy • 2HCl (32).
Związek 32 wytwarzano sposobem opisanym w przykładzie16, za pomocą reakcji kwasu Boc-R-nipekotynowego (4,8 milimoli) i (S)-3-amino-3-(5-bromo-3-pirydylo) propionianu metylu (patrz przykład AK5, AG5; 4,8 milimoli), po czym izolowano w postaci piany o barwie białej (1,24 g): temperatura topnienia 98-101°C; MS m/e 496 (MH+). Analiza elementarna, dla wzoru C22H31BrN4O4 • 2,2 HCl • 1,0 H2O (593,67); obliczono - C 44,51, H 5,98, N 9,44, Cl 13,14; znaleziono - C 44,17, H 6,37, N 9,81, Cl 13,10.
Przykład 33
Kwas N-3-(4-formamidynopiperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3-pirydylo)]-propionowy • 2HCl (33).
Formamidynę 33 wytwarzano sposobem opisanym przezM.K. Scott'a (J.Med.Chem., 1983,26, 534), co przedstawiono na schemacie AL.Związek pośredni AL1 (patrz przykład 21; 2,3 milimoli)rozpuszczono w etanolu (20 ml) i poddano działaniu chlorowodorku formimidianu etylu (3,7 milimoli), po czym całość mieszano wczasie 22 godzini sączono. Przesącz poddawanodziałaniueterudietylowego (40 ml), oziębiono w łaźni z lodem, sączono i uzyskano szklisty AL2. AL2 rozpuszczono w kwasie solnym (4normalny, 15 ml), mieszano w czasie 28 godzin, oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano związek 33 w postaci pianyobarwiebiałej (0,75g): temperaturatopnienia49-55°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,35(s,1 H), 9,1(m,2H), 8,8(m,2H), 8,70(d,1 H), 8,5(m,1H), 7,8(m,2H), 5,2(dd,1H), 4,2(m,1H), 3,8(m,2H), 3,2(m,2H), 2,8(m,2H), 2,6(m,1H), 2,3 (m,2H),1,8(m,3H),1,0-1,7(m,12H);MSm/e444(MH+).

Claims (2)

1. Karboksyamidowe pochodne piperydyny, o wzorze ogólnym (I):
w którym M oznacza grupę o wzorze (CH2)m lub grupę piperydynylową-1; w którym m oznacza liczbę2;
PL 190 796 B1
A oznacza podstawnik wybrany spośród grupy obejmującej: piperydyn-2-yl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, lub o wzorze:
R9 wktórym R9 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atomwodoru,alkil,CH(NH), CMe(NH) lub acylową;
R10 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze C(O)N(R1)YZ, gdzieR1 oznacza atom wodoru; Yoznaczapodstawnikwybrany z grupy obejmującej (CH2)P, (CH2)qCH(R3), lub CH (R3)(CH2)q, gdzieR3 oznaczaaryl,aralkil,lubheteroaryltaki jakpirydyl,tienyl,furanyllubchinolinyl,wktórych podstawnikiem jest grupa alkilowa, q oznacza liczbę 1, 2 lub 3;poznaczaliczbę2lub3; Z oznacza grupę o wzorze COOH, COO-alkil, lub 5-tetrazol; X oznacza grupę C(O); noznacza liczbę 2; R5 oznaczaatomwodoru;lubichenancjomerylubsoledopuszczonedostosowania wfarmacji.
2. Związek według zastrz. 1 , znamienny tym, że wybrany jestzgrupyobejmującej:
kwasN-3-(4-piperydynopropionylo)-nipekotylo-(3-amino-3-fenylo)propionowy;
kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-izonipekotylo-[3-amino-3-(4-karboksyfenylo)propionowy;
kwasN-3-(4-piperydynopropionylo)-nipekotylo-5H-(2-aminoetylo)-tetrazol;
kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)]propionowy;
kwasN-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3-chinolinylo)]propionowy; kwas N-3-(4-piperydynopropylo)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)]popionowy;
kwasN-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3-pirydylo)]propionowy; kwasN-[4,4'-bipirydyn-1-ylo)karbonylo]-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3-pirydylo)]propionowy; kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(6-metylo-3-pirydylo)]propionowy;
kwas N-3-(4-piperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S]3-amino-3-(5-bromo-3-pirydylo)]propionowy;oraz kwas N-3-(4-formamidynopiperydynopropionylo)-R-(-)-nipekotylo-[(S)-3-amino-3-(3-pirydy-lo)]propionowy.
PL329695A 1996-05-01 1997-04-29 Karboksyamidowe pochodne piperydyny do leczenia zaburzeń zakrzepicowych PL190796B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1667596P 1996-05-01 1996-05-01
PCT/US1997/007130 WO1997041102A1 (en) 1996-05-01 1997-04-29 Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329695A1 PL329695A1 (en) 1999-04-12
PL190796B1 true PL190796B1 (pl) 2006-01-31

Family

ID=21778348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL329695A PL190796B1 (pl) 1996-05-01 1997-04-29 Karboksyamidowe pochodne piperydyny do leczenia zaburzeń zakrzepicowych

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6069254A (pl)
EP (2) EP1988078B1 (pl)
JP (1) JP4328387B2 (pl)
KR (1) KR100510854B1 (pl)
CN (1) CN1286684A (pl)
AT (2) ATE421952T1 (pl)
AU (1) AU726594B2 (pl)
BG (1) BG64276B1 (pl)
BR (1) BR9710434A (pl)
CA (1) CA2258701C (pl)
CZ (2) CZ293912B6 (pl)
DE (2) DE69733565T2 (pl)
DK (1) DK0923555T3 (pl)
EE (1) EE03823B1 (pl)
ES (3) ES2320316T3 (pl)
GE (1) GEP20002187B (pl)
HK (1) HK1041406A1 (pl)
NZ (1) NZ332585A (pl)
PL (1) PL190796B1 (pl)
PT (1) PT923555E (pl)
RU (1) RU2194038C2 (pl)
SK (1) SK149798A3 (pl)
TR (1) TR199802207T2 (pl)
UA (1) UA70285C2 (pl)
WO (1) WO1997041102A1 (pl)
YU (1) YU48698A (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6066651A (en) * 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
ATE242235T1 (de) * 1999-03-22 2003-06-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Verfahren zur herstellung von (s-(r*,s*))-g(b)- ((1-(1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl)-3- piperidinyl)carbonyl) amino)-3- pyridinpropansäurederivate
HUP0201347A3 (en) * 1999-03-22 2002-12-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof
KR20020015031A (ko) 1999-03-22 2002-02-27 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 3-아미노-3-아릴 프로파노에이트의 합성
BR0007183A (pt) 1999-09-29 2002-02-05 Ortho Mcneil Pharm Inc Isonipectoamidas para o tratamento de distúrbios mediados por integrina
AUPQ570100A0 (en) * 2000-02-17 2000-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-alanine derivatives and their use as receptor antagonists
SE0001803D0 (sv) * 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
DE60208186T2 (de) 2001-04-09 2006-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Research Inc. Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen
JP4617449B2 (ja) 2002-07-11 2011-01-26 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US20070189970A1 (en) 2004-02-25 2007-08-16 Astellas Pharma Inc. Contrast medium for thrombus formation
PT1727811E (pt) 2004-03-24 2015-02-09 Shire Orphan Therapies Gmbh Novos compostos para inibição de angiogénese e a sua respectiva utilização
US7687665B2 (en) 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
EP1758580A4 (en) 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
WO2008106202A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
US8207298B2 (en) 2008-05-01 2012-06-26 Archemix Corp. Methods of separating biopolymer conjugated molecules from unconjugated molecules
MX2012005759A (es) 2009-11-18 2012-10-03 Fab Pharma S A S Acrilamidas heterociclicas novedosas y su uso como farmacos.
MX352546B (es) 2011-08-17 2017-11-29 Piramal Imaging Sa Compuesto para la union de glicoproteina iib/iiia especifica a plaquetas y su uso para la formacion de imagenes de un trombo.
CN105189521A (zh) 2013-02-12 2015-12-23 拜耳医药股份公司 结合至血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa的金属螯合化合物
US20170008924A1 (en) * 2015-07-08 2017-01-12 Research & Business Foundation Sungkyunkwan University Pyrrolidine carboxamido derivatives and methods for preparing and using the same
TWI811767B (zh) 2018-02-28 2023-08-11 韓商畢利吉生物科技股份有限公司 脂化肽的水溶性鹽以及製備與使用其的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435156A1 (de) * 1984-09-25 1986-04-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren
ES2164109T3 (es) * 1993-09-22 2002-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de n-(3-piperidinilcarbonil)-beta-alanina como antagonistas de paf.
US5707994A (en) * 1993-10-19 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2,3-diaminopropionic acid derivative
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
US5639765A (en) * 1995-01-17 1997-06-17 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting bone loss
KR19980703107A (ko) * 1995-03-17 1998-10-15 후지야마 아키라 N-아실피페리디닐카보닐아미노카복실산 및 당단백질 IIB/IIa 길항제와 피브리노겐-혈소판 결합 억제제로서의 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
KR100510854B1 (ko) 2006-05-12
JP4328387B2 (ja) 2009-09-09
EP0923555B1 (en) 2005-06-15
PT923555E (pt) 2005-09-30
YU48698A (sh) 2001-09-28
BG102966A (en) 1999-11-30
DK0923555T3 (da) 2005-08-15
RU2194038C2 (ru) 2002-12-10
EP0923555A1 (en) 1999-06-23
EP1988078B1 (en) 2012-10-17
NZ332585A (en) 2000-04-28
EE03823B1 (et) 2002-08-15
CA2258701A1 (en) 1997-11-06
DE69739239D1 (de) 2009-03-19
US6069254A (en) 2000-05-30
HK1041406A1 (zh) 2002-07-05
DE69733565D1 (de) 2005-07-21
ATE297894T1 (de) 2005-07-15
ATE421952T1 (de) 2009-02-15
AU2816697A (en) 1997-11-19
CA2258701C (en) 2008-02-12
DE69733565T2 (de) 2006-05-11
CZ293912B6 (cs) 2004-08-18
ES2243996T3 (es) 2005-12-01
CZ348898A3 (cs) 1999-08-11
JP2000510111A (ja) 2000-08-08
CZ294094B6 (cs) 2004-10-13
BR9710434A (pt) 1999-08-17
TR199802207T2 (xx) 2001-06-21
UA70285C2 (en) 2004-10-15
BG64276B1 (bg) 2004-08-31
CN1286684A (zh) 2001-03-07
PL329695A1 (en) 1999-04-12
KR20000065163A (ko) 2000-11-06
EE9800371A (et) 1999-04-15
ES2320316T3 (es) 2009-05-21
AU726594B2 (en) 2000-11-16
SK149798A3 (en) 1999-10-08
GEP20002187B (en) 2000-07-25
EP1988078A1 (en) 2008-11-05
WO1997041102A1 (en) 1997-11-06
ES2396725T3 (es) 2013-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190796B1 (pl) Karboksyamidowe pochodne piperydyny do leczenia zaburzeń zakrzepicowych
KR100328287B1 (ko) 항혈전제화합물로서의니페코트산유도체
EP0804418B1 (en) Platelet aggregation inhibitors
SK1342001A3 (en) Triazolopyridine, method and intermediates for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon
AU759631B2 (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
EP1133489B1 (en) Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
CA2610436C (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
EP1184374A1 (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
NZ509170A (en) Bispiperidines as antithrombotic agents
MXPA00004201A (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders