BG64276B1 - Карбок'амидни производни на пип...ридина за л...-...ни... на 'ромбозни заболявания - Google Patents

Карбок'амидни производни на пип...ридина за л...-...ни... на 'ромбозни заболявания Download PDF

Info

Publication number
BG64276B1
BG64276B1 BG102966A BG10296698A BG64276B1 BG 64276 B1 BG64276 B1 BG 64276B1 BG 102966 A BG102966 A BG 102966A BG 10296698 A BG10296698 A BG 10296698A BG 64276 B1 BG64276 B1 BG 64276B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
amino
mmol
propionic acid
acid
Prior art date
Application number
BG102966A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102966A (bg
Inventor
Michael J. Costanzo
William J. Hoekstra
Bruce E. Maryanoff
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of BG102966A publication Critical patent/BG102966A/bg
Publication of BG64276B1 publication Critical patent/BG64276B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Description

Коагулацията на тромбоцити представлява първичния хемостатичен отговор за намаляване на кръвотечението при увреждане на съдовете. Патологичното удължаване на този нормален хемостатичен процес обаче може да доведе до формирането на тромб. Крайният обикновен път при агрегацията на тромбоцити е свързването на фибриногена към активираните, изложени тромбоцитни гликопротеини Ilb/Iia (GPIIb/IIIa). Средства, които прекъсват свързването на фибриноген към GPIIb/IIIa, инхибират агрегацията на тромбоцити. Затова тези средства са полезни за лечение на зависими от тромбоцити заболявания като артериална и венозна тромбоза, остър инфаркт на миокарда, неустойчива стенокардия, реоклузия след тромболитична терапия и ангиопластия, възпаление и други видове заболявания, свързани с оклузия на съдовете. Фибриногенният рецептор GPIIb/IIIa) се активира от дразнители като ADP, колаген и тромбин, откривайки свързващи области на два различни пептидни участъка от фибриногена: α-групата ArgGly-Asp (RGD) и γ -групата His-His-Leu-GlyGly-Ala-Lys-Gin-Ala-Gly-Asp-Val (HHLGGAKQAGDV, γ400-411). Доколкото е установено, че тези пептидни фрагменти сами по себе си инхибират свързването на фибриноген към GPIIb/IIIb, подобни на тях фрагменти също могат да служат като антагонисти. Преди това изобретение са създадени силни антагонисти на базата на RGD, които инхибират и двата вида свързване на фибриноген към GPIIb/IIIa и агрегацията на тромбоцити, напр. Ro-438857 (L.Alig, J.Med. Chem. 1992, 35, 4393), който показва IQ0 стойност 0.94 μΜ срещу ин витро тромбининдуцирана агрегация на тромбоцити. Някои от тези средства проявяват също ефикасност ин виво като антитромботични средства и в някои случаи се използват също в комбинация с фибринолитична терапия, напр. t-PA или стрептокиназа (J.A. Zablocki, Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 533). Както е демонстрирано чрез резултатите от фармакологичните изследвания, описани по-долу, съединенията съгласно настоящото изобретение показват способност да блокират свързването на фибриоген към изолиран GPIIb/ Па (ICJ0 стойност 0.0002-1.39 μΜ), инхибират агрегацията на тромбоцити ин витро в присъствие на различни дразнители на тромбоцити (0.019-65.0 μΜ спрямо тромбин) и освен това инхибират екс виво агрегацията на тромбоцити при животински модели. Освен това, тези средства проявяват ефикасност при тромбоза на животински модели, както показват техни прогенитори. (“Nipecotic Acid Derivatives S Antithronbotic Compounds”, заявка сериен No. 08/213772, заявена на 16 март 1994); Съединенията съгласно изобретението показват ефикасност като антитромботични средства при изследване на тяхната възможност да предотвратят агрегацията тромбоцити. Освен това, тъй като съединенията съгласно изобретението инхибират зависимата от интегрин адхезия клетка-клетка или клетка-матрица, те могат да се използват също като противовъзпалителни средства, при резорбция на клетки, при метастази на туморни клетки и т.н. (D. Cox, Drug News& Perspectives 1995, 8, 197).
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения, производни на пиперидина, които имат обща формула
М-А в която A, X, М, R5, R|0 и η имат значенията, посочени по-долу. Тези съединения са инхибитори на агрегацията на тромбоцити и са полезни за лечение на зависими от тромбоцити тромбозни заболявания, като артериална и венозна тромбоза, акутен инфаркт на миокарда, следваща след реоклузия тромболитична терапия и ангиопластия, лични вазооклузивни заболявания (запушване на съдовете). Тези съединения също така са полезни като средства против тромбоза, използвани в съчетание с фибринолитична терапия (напр. tPA или стрептокиназа). Фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, са също обект на изобретението
Подробно описание на изобретението
Изобретението се отнася по-специално до съединения с формула
в която: R10 означава водород или C(O)N(R')YZ, в която R1 е водород, Y е (СН2)р, (CH2)qCHR3 или CH(R3) (CH2)q,B които R3 означава арил, аралкил или хетероарил, q е 1 до 3 и р е 2 или 3;
Z означава СО2Н, СО2-алкил ири 5тетразол;
X е С(0);
М е (СН2)т или пиперидин-1-ил, където m е 2;
η е 2;
Rs означава водород;
А е избран от пиперидин-2-ил, ииперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или
където R, е Н, алкил, CH(NH), CMe(NH) или ацил, техни енантиомери и фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са:
N-З - (4-пиперидинпропионил)-нипекотил-(3 -амино-3 -фенил)-пропионова киселина;
N-З- (4-пиперидинпропионил) -изонипекотил- [З-амино-З-(4-карбоксифенил)] фенил)-пропионова киселина;
N-З- (4-пиперидинпропионил) -нипекотил-5Н-(2-аминоетил)-тетразол;
N-З-(4-пиперидинпропионил)-R-(-)нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (3,4-метилендиоксифенил)] -пропионова киселина;
N-3 - (4-пиперидинпропионил) -R- (-) нипекотил- [ (S)-3 -амино-3 -(3 -хинолинил) ]пропионова киселина;
N-З- (4-пиперидинпропил) -нипекотил[ (S) -3 -амино-3-(3,4-метилендиоксифенил) ] пропионова киселина;
N-З- (4-пиперидинпропионил) -R- (-) нипекотил- [(S)-3 -амино-3 -(3 -пиридил) ]пропионова киселина;
N- [ (4,4’-бипиперидин-1 -ил)-карбонил] -R- (-) -нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (3-пиридил) ] -пропионова киселина;
N-З-(4-пиперидинпропионил)-R-(-)нипекотил- [(S)-3 -амино-3 -(6-метил-З -пиридил)] -пропионова киселина;
N-3 - (4-пиперидинпропионил) -R-(-) нипекотил- [(S)-3 -амино-3 -(5 -бромо-3-пиридил)]-пропионова киселина и
М-3-(4-формамидинопиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (R) -З-амино-З- (3пиридил)] -пропионова киселина.
Както се използва по-горе, освен ако е посочено нещо друго, понятията алкил и алкокси, когато са самостоятелни или са част от заместваща група, се отнасят до групи с права или разклонена верига, която има от 1 до 8 вълеродни атома. Така например, алкиловият радикал е метил, етил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сек.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)-бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-хексил, 2-хексил и 2метилпентил. Алкоксирадикалите са кислородни етери на описаните по-горе алкилови групи с права или разклонена въглеродна верига. Цихлоалкиловите групи съдържат 5-8-членни въглеродни пръстени и за предпочитане, които имат 6-7 въглеродни атома.
Терминът “арил, “хетероарил” или “заместен хетероарил”, както се използва тук самостоятелно или в комбинация с други термини, обхваща ароматни или хетероароматни групи, като фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фуранил или хинолил, като заместителят е алкилова група. Терминът “аралкил” означава алкилова група, заместена с арило ва група.
Терминът “ацил”, както се използва тук, означава органичен радикал с 2-6 въглеродни атома, производно на органична киселина след отделяне на хидроксилната група. 5 Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат под формата на фармацевтично приемлива сол. Фармацевтично приемливата сол обикновено е под форма, при която азотът на 1-пиперидиновия (пи- 10 ролидиновия, пиперазиновия) заместител е протониран с неорганична или органична киселина. Представителни органични или неорганични киселини включват хлороводородна, брмоводородна, перхлорна, сярна, азот- 15 на, фосфорна, оцетна, пропионова, гликолова, млечна, янтарна, малеинова, фумарова, малова, винена, лимонена, бензенсулфоно ва, оксалова, памоена, -нафталенсулфоновава, р-толуенсулфонова, циклохексансулфаминова, салицилова, захарна или трифлуорооцетна киселина.
Специално предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, посочени в Таблица 1, където “Замест.” означава мястото на присъединяване на групата C(O)N(R’)YCO2H към основния азоцикъл и където буквата “R” след номера “3” означава абсолютната конфигурация (по правилата на Cahn-Ingold-Prelog).
Тези, които нямат този номер,имат всяка възможна конфигурация и са рацемични смеси. В таблицата се използват приети в химическата литература символи, като Ме = метил, Ph - фенил, ЕИ-етил.
Таблица 1
ч (СН2)— тГR2 А m \ /
# •Зам m П X R1 R2 Y Z
1 3 2 2 С(О) н Н CH(Ph)CH? СН
2 3 1 2 NHCO н Н СНрСНМе СН
3 3 1 2 ОС(О ) н Н (R)-CH(CO2Me)CH2_ СН
4 3 2 1 С(О) н Н СН(4-Ме-РЬ)СНч СН
5 4 2 2 С(О) н н СН(Ма)СНр СН
σ - 4 .2 2 СЮГ5 н н CH(4-GO?H-Ph)CH? СН“
7 3 2 2 С(ОУ н Ме сн?сн? - 4»
8 Виж ст руктурата
9 * ^2 2 J-C(O) н Н СН(Ме35г-етинйл)СНр СН
10 Виж структурата' - “ ____
t1 3R j .2 2 С(0Г -н. СН?СЪ(ОН) - СН“
42 4 24 2 .SO2 н н СНрСНр СН
13 Виж структурата - -
14 3 2 2 С(О) Н Ме CH(3,4-OCHpOPh)CHp N
15; 3 ' 2 2 С(О) Н’ Ме СН(3-хинолил)СН2 N
16 -3R 2 2 С(О) Н- Н S-С Н(3.4 -OCHpO-Ph)CH? GH.
17 3 2 3 С(О) н Н СН(3-ХИНОЛИЛ)СН2 СН
18 3R 2 2 С(О) н Н S-СН (3-хи ндлил)СН? СН
19 .3R 2 2 -С(О) н Н 3-СН(1-бу-гилетинил)СН? СН
20 з 2 2~ св? н Н S-СН(3.4 - ОС Н ?О-Ph).C Η ρ GH
24 .3R - 2“ 2 co Н— Н 3-СН(3-лиридил)СН2 СН
Съединенията съгласно изобретението, в които Rs е Н, R10 е (C(O)N(R1) YZ, М е 25 (СН2)т и А е пиперидин-3-ил, пиперидин3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиролидин-2-ил, пиролидин-3-ил или NHR2 могат да се получат, както е посочено на схема АА. По тази схема алилестер на нипекоти- 30 нова киселина (като рацемична смес или като отделени енантиомери) може да се обработва със свързана със смола 4-пиперидинпропионова киселина в присъствие на диизопропилкарбодиим (DIC) и хидроксибензотри- 35 азол (НОВТ) и третичен амин. След това алиловият естер се отстранява чрез съдържащ паладий катализатор и процесът на присъединяване продължава до получаване на крайния продукт чрез осапунване с калиев 40 триметилсиланолат (напр. съединение 1/По аналогичен начин чрез замяна на третичния амид с карбамид или уретан (съединения 2 и 3) се получава при взаимодействие на амин (алкохол) върху твърда подложка с р- 45 нитрофенил-хлороформиат и след това с етилнипекотат (S. М. Hutchins, Trtrahedron Lett. 1994, 35, 4055).
Междинните продукти, които са тризаместени естери на 3-аминопропионовата 50 киселина, се получават при използване на модифицираната методика на Knoevenagel (Схема Ag; Е. Profit, J.Parkt. Chem. 1965, 30, 18), последвано от естерификация по Фишер на продукта на карбоксилната киселина (когато не е търговски достъпен). Тези междинни продукти се получават в обогатена на енантиомера форма чрез разделяне с пеницилин амидаза на рацемичните фенилацетамиди, като например междинния продукт AG3 (V. A. Soloshonok, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 1601). Тук нежеланият R-енантиомер се хидролизира чрез амидаза, докато желаният S-енантиомер запазва фелилацетиловата група. Разделянето може да се проведе също чрез (-)-ефедринови соли на рацемичните тризаместени 3-Г4-Вос-амино-пропионови киселини, както е описано в литературата fj. A. Zablocki, J.Med. Chem. 1995, 38-2378) Етилнипекотат и етилизонипекотат са търговски достъпни междинни продукти.
Получаването на 5- и 7-членните пръстенни аналози на нипекотамиди (4 и съответно/ 7) се провежда чрез синтез в твърда фаза, като се използват междинните съединения метил пиролидин-3-карбоксилат и метил хексахидроацепин-3-карбоксилат за превръщане по аналогичен начин на АА2 до ААЗ (схема АА).
Метил пиролидин-3-карбоксилат и ме тил хексахидроазепин-3-карбоксилат се получават, както е описано в литературата (Н.Rapoport, J. Org. Chem. 1974, 39, 893). Напр.^бензил хексахидроазепин-2-он взаимодейства с литиев диизопропиламид/диетил-карбонат и този продукт след това се редуцира с литиевоалуминиев хидрид до получаване на N-бензил-З-хидроксиметил-хексахидроазепин. Бензилната група се отстранява чрез хидрогенолиза (Н2, Pd-C, метанол), азотът се защитава (ди-трет. бутилдикарбонат/натриев хидроксид) и алкохолът се окислява с хромен триоксид до получаване на N-Вос-хексахидроазепин-З-карбоксилна киселина. Защитната Вос-група се отстранява чрез естерификация на карбоксилата при използване на солна киселина/метанол до получаване на метил хексахидроазепин-3-карбоксилат.
Пиперазиновите аналози се получават, както е показано като пример на схема АВ, по описан в литературата начин (S.G.Gilbreath, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6172). Тетразолите (13) се получават от съответните нитрили при използване на азидотри-метилсилан/дибутилкалаен оксид както е описано (Схема. AC; S. J. Wittenberger, J. Org, Chem. 1993, 58, 4139). Там нитриловият изходен продукт АС2 се получава чрез стандартно амидно свързване с 3-аминопропионитрил и редукция на крайния етап на синтезата при използваме на хидрогениране в присъствие на катализатор платинов диоксид (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582).
N-метилпиперидинови аналози могат да се получат чрез Fmoc-техника на пептиден синтез в твърда фаза, както е показано на схема AD (Р, Sieder, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6147). Защитните Fmoc-групи се отцепват с 20 % пиперидин/ди- метилформамид; присъединяването се провежда при използване на смес диизопропилкарбодиимид (DIC), хидроксибензотриазол (НОВТ) и диметилформамид (DMF) и крайният продукт се отделя от смолата с 95 % трифлуорооцетна киселина (TFA).
Сулфонамидът 12 се получава, както е показано на схема АЕ. Междинният АЕ1 се изолира на два етапа от 4-пиридинетансулфонова киселина чрез хидрогениране/защита, както е описано в литературата (J.I. DeGaw, J. Heterocyclic Chem. 1966, 3. 90) и следващо хлориране при използване на стандартни условия при работа с тионилхлорид (Р. J. Hearst, Org. Syn. 1950, 30, 58), до получаване на АЕ2. Междинният продукт АЕ2 след това се превръща в крайния продукт при използване на стандартна методика за синтез в разтвор (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582).
Пиперидинпропил-нипекотамид с формула 20 се получава, както е показано на схема AF. Естерът AF1 се подлага на Восзащита при използване на стандартни ВосON условия (D. S. Tarbell, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1972, 69, 730) и след това се редуцира до съответния му първичен алкохол с диизобутилалуминиев хидрид (DiBal-H) в тетрахидрофуран (Е. Winterfeldt, Synthesis 1975, 617), до получаване на междинното съединение AF2. Това съединение се превръща в съответния му тозилат AF3, при използване на p-TsCl (L. F. Awad, Bull Chem, Soc. Jpn. 1986, 59,1587). Етил нипекотат след това се алкализира с междинния AF3 при използване на стандартния условия (бензен - загряване: I. Seki, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1970, 18, 1104).
Енантиомерно обогатен етилестер на И-(-)нипекотинова киселина се изолира чрез хирално разделяне на рацемичен материал във вид на съответната сол на D-винена киселина (A. M.Akkerman, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899).
ААЗ
АА4
1) KOTMS THF
2) AcOH
3) TFA
1) H2NCH(Ar)CH2CO2Me EDC/HOBT, NMM
2)воден LiOH, THF
1) n-Bu^nO, TMSN3
PhCH3 кипене
2) H2/PtO2
Схема AD
Fmoc4
N
ADI пиперидин
DMF
AD2
Fmoc-Nip-OHDIC/HOBT DMF
«смола на Wang
H-Nip-OEt
Схема АЕ
soa2
DCEwflux
NMM
AE2
Hj/Pd-C aq. HCI
AF3
l)aq. LiOH
2) H2NCH(Ar)CH2CO2Me EDC/HOBT
3) aq. LiOH
4) HO, диоксан
Схема AG „СНО
NH4OAc
Е*ОН-кипеНе
AG1
PhCH2COCl
ВзЯводен ацетон
AG4
AG3
1)6Л(НС1 кипене -2НС1 Чо
2)НС1,МеОН Η,Ν^ΟΜ. AG5
Специално предпочитани съединения съгласно изобретението са съединенията, посочени в таблица I (и таблица II), където буквата “R” след цифрата “3” показва абсолютна конфигурация (по правилата Cahningold-Prelog).
Таблица II
# η R1 R2 R3
22 2 Н Н NHCONH(3-MeOPh)
23 2 Н Н NHCOOCHpPh
24 2 Н Н NHCOOCHp(3-CIPh)
25 2 Н Н NHSOpCHpPh
26 2 Н Н NHCONH(3,5-flnMeOPh)
27 Виж структурата по-долу
28 2 Н Н ЬЖСОМН(2-нафтил)
29 Виж структурата по-долу
30 2 Н Н NHCONHCHpCHpPh
31 2 Н 6-Ме-З-пиридил H
32 2 Н 5-Вг-З-лиридил H
33 2 CH(NH) 3-пиридил H
Антагонистите съгласно изобретението, съдържащи диамик-пропионова киселина, където R5 е C(O)NHQ(CHW) CO2R8; R|0 е водород, М е пиперидин-1-ил и АеГ £ , могат да се получат, както е показано на схема АН. Метил Ν-α-Ζ-диамино-пропионат се ацилира чрез активиран с 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил) -1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU)-AHl, Z групата се ю отстранява чрез хидрогенолиза до получаване на АН2 (за съединение 23 Z-групата се запазва) и тогава полученият първичен амин взаимодейства със съответния изоцианат (или алкил хлор-формиат за получаване на съединение 24, алкилсулфонилхлорид, за получаване на съединение 25) до получаване на АНЗ. Защитната Вос група на междинния АНЗ се отстранява с НС1 и полученият вторичен амин се ацилира с активиран с HBTU АН4 до получаване на АН5. Този продукт се осапунва с литиев хидроксид и Восгрупата се отстранява с НС1 до получаване на съединение 22.
Схема АН
I
Вос
АН1
Vv“·“·
NHZ
HBTU/HOBT
Вос
АН2
1) нсхдиоксан
2)HBTU/HOBT
Антагонистите съгласно изобретението на база бипиперидин-карбамид могат да се получат, както е показано на схема AJ. Междинните продукти AJ1 се получават, както е описано на схема AG. АЛ се 5 активира с р-нитрофенилхлороформиат и след това взаимодейства с Вос-бипиперидин (за синтезата виж W. Bondinell, заявка за патент WO 94/14776). Естерът AJ2 се осапунва с литиев хидроксид и Вос-групата 10 се отстранява със солна киселина до получаване на съединение 27. Заместени пиперидиналдехидни междинни съединения като АК2 се получават при редукция с литиево-алуминиев хидрид или на съответни ме- 15 тилестери на никотиновата киселина (АК1), последвано от окисление с магнезиев диоксид (схема АК). Алдехидът след това се превръща в β-аминокиселина, както е показано на схема AG. Формамидинът AL3 се получава, както е посочено на схема AL. Аминът AL1 се ацилира с етил формамидат, както е описано от Μ. К. Scott (J. Med. Chem 1983, 26, 534). Естерът AL2 -се осапунва с 4 N НС1 (стайна температура, 20 Ь,)до получаване на съединение 33. Антагонисти съгласно изобретението, от типа на тризаместени α-аминокиселини се получават, както е показано на схема АМ. Разтворен 6-метил-пиридил-р-амино естер се ацилира с активиран с HBTU АМ1 и продуктът, получен след присъединяването, се обработва със солна киселина до получаване на амина АМ2. Аминът се ацилира с активиран с HBTU АМ4, естерът се осапунва и Вос-защитната група се отстранява със солна киселина до получаване на съединение 31.
Схема AJ
1) 4-NOjPhOCOa NMM
2) Вос-би пиперядин - DMAP
AJ1
DUOH, вод. THF
2)НО, диоксан
1) UA1H4,THF
2) MnOj, сн2а2
Схема AL
R = H
Схема AM
AM2
AMI
1) HBTU/HOBT
XXZ\/C02H
Boc AM4-
2) LiOH, вод. THF
3) Hd, диоксан
За получаване на фармацевтичните състави съгласно изобретението едно или повече от съединенията с формула I или тяхна сол, като активен компонент, се смесва старателно с фармацевтично приемлив носител при използване на обичайната техника за получаване на фармацевтични състави, като носителят може да бъде под различни форми, в зависимост от желаната форма за приложение, например орално или парентерално, например мускулно. За получаване на състави във вид на форми за орално приложение могат да се използват всякакви от обичайните фармацевтично приемливи носители. Така, за получаване на течни форми за орално приложение, като например суспензии, елексири и разтвори, са подходящи носители и добавки, включващи вода, гликоли, масла, алкохоли, ароматизиращи средства, консерванти, оцветители и други подобни. За получаване на твърда форма за орално приложение се използват например прахове, капсули, хапчета, желатинени капсули и таблети, подходящо е използването на носители като нишесте, захари, разтворители, гранулиращи средства, омазнители, свързващи вещества, разредители и други подобни. Поради лесното използване таблетите и капсулите са найпредпочитаните форми за орално дозиране, при които се използват твърди фармацевтична носители. При желание-таблетите могат да имат захарно покритие или покритие за интестинално разграждане, което може да се нанесе при използване на известна техника. За парентерално приложение носителите обикновено съдържат стерилна вода могат да бъдат включени други компоненти, например за подпомагане на разтворимостта, или консерванти. Могат да се приготвят също суспензии инжектирани, при което се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства за други подобни. Фармацевтичните форми за еднократно дозиране съдържат в единична форма, например таблета, капсула, прахчета, инжекции, супзитории, чаена лъжичка от течна форма и други подобни, количество от около 0.03 mg до 100 mg/kg (за предпочитане 0.1 до 30 mg/kg) и могат бъдат прилагани в дози от около 0.1 до 300 mg/kg дневно (за предпочитане 150 mg/kg дневно). Дозирането обаче може да варира в широки граници в зависимост от изискванията, от които се нуждае пациентът, от сериозността на заболяването, и от съединението, което се използва. Приложението може да се провежда чрез еднократно дневно дозиране или периодично.
Биология
Съединенията съгласно изобретението прекъсват свързването на фибриноген към тромбоцитните гликопротеини ПЬ/Ша (GPII/IIIa) и поради това инхибират агрегацията на тромбоцити. Тези съединения поради това са полезни за лечение на зависими от тромбоцити заболявания, като артериална и венозна тромбоза, остър инфаркт на миокарда, реоклузия след тромболитична терапия и ангиопластия и други видове заболявания, свързани оклузия на съдовете. Тъй като крайният, обичаен начин за нормална агрегация на тромбоцити представлява свързването на фибриноген към активирани свободни гликопротенини GPIlb/IIIa, инхибирането на това свързване представлява приемлив антитромбозен подход. Фибриногенният рецептор се активира от дразнители, като ADP, колаген и тромбин, излагайки без защита на свързващите области, на два различни пептидни участъка от фибриногена: α-групата Arg-Gly-Asp (RGD) и у-групата 400-411. Както е демонстрирано чрез резултатите от фармаколотичните изследвания, описани по-долу, съединенията съгласно изобретението проявяват способност да блокират свързването на фибриногена към изолирани гликопротеини GPIIb/lia (IQ0 0.00021.39 μΜ), инхибират агрегацията на тромбоцити ин витро в присъствие на различни дразнители на тромбоцити (0.,019-65.00μΜ) спрямо тромбин) и освен това инхибират екс виво агрегацията на тромбоцити в животински модели.
Изследване ин витро на свързването на пречистен гликопротеин ПЬ/Ша в твърда фаза.
В плоча за микротитруване с 96 гнезда от типа Immulon2 (Dynatech-Immulon) се поставя по 50 μΐ / на гнездо от пречистен гликопротеин ПЬ/Ша с RGD-афинитет (ефективни граници 0.5-10 pg/ml) в 10 тМ HEPES, 150 тМ NaCl, ImM MgCl2 при pH 7.4. Плочата се покрива и се инкубира в продължение на една нощ при 4 С. Гликопротеиновият GPIlb/IIIa разтвор се отстра нява, прибавя се 150 μΐ 5% BSA и се инкубира при стайна температура В продължение на 1-3 h. Плочата се промива продължително с модифициран Tyrodes-буфер. Биотинилиран фибриноген (25 μΐ на гнездо) при 2 х крайна концентрация се прибавя към гнездата, които съдържат изследваните съединения (25 μΙ на гнездо). Плочата се покрива и се инкубира при стайна температура в продължение на 2 до 4 h. 20 min преди приключване на инкубирането се прибавя една капка от реагент A (Vecta Stain ABC Horse Radish Peroxidase kit, Vector Laboratories, Inc.) и една капка от реагент В, при смесване с 5 ml модифициран Tyrodes-буфер и сместа се оставя да престои. Разтворът на лигандата се отстранява и плочата се промива (5 х 200 μΐ на гнездо) с модифициран Tyrodes-буфер. Прибавя се реагентът Vecta Stain HRP-BiotinAvidin (50 μΐ на гнездо, получен, както е описано по-горе) и се инкубират при стайна температура в продължение на 15 min.
Разтворът на Vecta Stain се отстранява и плочата се промива (5 х 200 μΐ на гнездо) с модифициран Tyrodes-буфер. Прибавя се буфер за развитие (10 ml от 50 тМ цитрат - фосфатен буфер @ р 5.3, 6 mg ортофенилендиаминт 6 1 30 % водороден пероксид; 50 μΐ на гнездо) и се инкубира при стайна температура в продължение на 3 до 5 min и след това се прибавя 2N сярна киселина (50μ1 на гнездо). Абсорбцията се отчита при 490 пМ. Получените резултати са посочени в Таблици III и IV.
Изследване ин витро за инхибиране на индуцирано с тромбин агрегиране на гелфилтрирани тромбоцити
Процентът на агрегирани тромбоцити се изчислява като повишаване на преминаващата светлина през третираните с активните съединения концентрати на тромбоцити, в сравнение с третирани като контроли концентрати на тромбоцити. Човешка кръв се взима от обикновени донори, които не са третирани с активното вещество в епруветки, съдържаща 0.1 ЗМ натриев цитрат. Богата на тромбоцити плазма (PRP) се събира чрез центрофугиране на цялото количество кръв при скорост на центрофугиране 200 х g в продължение на 10 min при 25 С. Плазмата (5 ml) се подлага на гел-филтриране през Sepharose 2В (обем на слоя 50 ml) и броят на тромбоцитите се нагласява на 2 х107 тромбоцити в проба. В силиконова кювета се прибавят следните съставки: концентриран филтрат на тромбоцити и Tyrodes буфер (0.14 М NaCl, 0.0027 М КС1, 0.012 М NaHCQ, 0.76 mM NajHPO4, 0.0055 М глюкоза, 2 mg/ml BSA и 5.0 тМ-HEPES @ pH 7.4) в количество еквивалентно на 350 μΐ, 50 μΐ от 20 mM калций и 50 μΐ от изследваното съединение. Агрегацията се отчита чрез агрегометър от типа BIODATA за 3 min, след което се прибавя агонист (тромбин 50 ц1на 1 единица/ ml).
Таблица ITI
Резултат^получеки лри изследваниялн витро
Свързване на фибриноген Агрегация на тромбоцити*
Сьед. % Инхиб.(50 μΜ) 1С50 (μΜ) % Инхиб.(50 μΜ) 1С50 (μΜ)
1 95.0 % 0.003 83 % 3.6
2 93.0 % 0.027 95.7 % 54.0
3 81.0 % NT 26.2 % >100
4 89.9 % 0.121 81.0 % 26.0
5 89.0 % 0.012 100 % 10.0
6 90.7 % 0.197 71.2 % 73.0
7 100 % 0.006 75.6 % 2.4
8 93.0 % 0.332 94.8 % 65.0
9 99.0 % 0.002 90.9 % 0.37
10 91.3 % 0.019 85.0 % - 1.6
.11 79.6 % 0.004 99.2 % 1.55
12_ 97.0 % 0.025 88 J) % 15.5-
13 95.0 % 1.39 67.0 % 25.5
14 99.0¾ 0.004 91.0% 0.91
15 Т00 % 0.0091 92.2 % 1.9
16 1Ό0. % 0.0005 94.0 % 0.028
1 7 96.0 % 0.005 89.6 % 0.45
18 . 100 % 9.0002 100¾ 0.019.
19 99.0_%_ 0.021 92.1 %. 0,079
20 99/0/% 0.0007 89.7 % 3Г.°
21 -too % - Q. 0005 1Q(L% 0.080
Индуцирана о грямДин агрегациялагел-филТриранн тро.мбоиитм
Резултату||Получени при изследвания ин витро
Таблица IV
-'Свързване и а фибриноген Агретацня ма-тромбоцити*
Съед, %Инхиб.(50 μΜ) ICgpJgMJ % Инхиб.(50 μΜ) IC5q (μΜ)
22 100 % 0.0007 94.0 % 0.046
23 100 % 0.0003 97.0 % 0.027
24 100 % 0.0004 100 % 0.018
25 100 % 0.0003 97.0 % 0.007
26 100 % 0.0003 97.0 % 0.016
27 100 % 0.0006 100 % 0.45
28 100 % 0.0002 100 % 0.17
29 100 % 0.068 100 % 42
30 100 % 0.0008 100 % 0.19
31 100 % 0.0003 100 % 0.045
32 100 % 0.0004 100 % 0.020
33 . 100 % 0.0007 100 % 0.3.0
-* Индуциране с тромбин агрегация на гел филтрирани тромбицити
Екс виво изследване при кучета
Възрастни кучета - мелези (8 -13 kg) се подлагат на анестезия с натриев пентобарбитал (35 mg/kg, интратзенозно) и се поставят на изкуствено дишане. Артериалното кръвно налягане и пулсът се измерват при използване на катетър от типа Millar с датчик за налягането, въведен във феморалата артерия. Друг датчик от типа Millar се поставя в левия вентрикул (LV) през каротидната артерия за измерване на LV и диастоличното налягане и показанията на миокардиалната еластичност.
Електрокардиограмите се правят чрез разклонени електроди. Катетри се поставят във феморалните артерия и вена за вземане на проби от кръв и съответно инфузия на активни вещества. Резултатите се отчитат непрекъснато при използване на система за модуларни инструментални данни.
Пробите от артериалната кръв (5-9 ml) се поставят в епруветки, съдържащи 3.8 % натриев цитрат, до получаване на плазма, богата на тромбоцити, с цел да се определят ефектите върху параметрите на коагулация протромбиново време (РТ) и време за частично активиране на тромбопластин (АРТТ). Отделни проби от кръв (1.5 ml) се поставят в EDTA за определяне на хематокрит и преброяване на клетки (тромбоцити, червени кръвни клетки (RBC) и бели кръвни телца). Резултатите за модела на времето на кървене се получават от бусалната повърхност при използване на създадени нарези и филтърна хартия Whatman.
Агрегацията на PRP се извършва при използване на агрегометър от типа BioData. Агрегацията на цялото количество кръв се определя при използване на агрегометър Chronolog impedance, РТ и АРТТ се определят или на BioData, или на анализатор на коагулацията от типа ACL 3000 +. Клетките се броят на апарат Sysmex К-100. 5
Съединенията се разтварят в малък обем диметилформамид (DMF) и се разреждат с физиологичен разтвор до крайна концентрация от 10%DMF. Съединенията се прилагат интравенозно чрез инфузионна помпа 10 на Harvard. Дозите се прилагат на интервали от 15 min с постоянна скорост от 0.33 ml/min.
Данните се получават след прилагане на всяка доза и след 30-минутни интервали след края на приложението на активното 15 вещество. Оралните дози се прилагат във вид на воден разтвор чрез инжектиране. Съединенията предизвикват забележимо инхибиране екс виво на отговора на агрегация на тромбоцити. Така, във всичката кръв, 20 съединенията инхибират стимулираната с колаген (или ADP) агрегация в дози от 0.1 до 10 mg/kg заедно със забележимо инхибиране на стимулирано с колаген АТР освобождаване на тромбоцити. В PRP съединенията ин- 25 хибират също стимулираната с колаген агреТаблица V гация на тромбоцити със забележима активност при дози 0.1 до 10 mg/kg. Съединенията нямат измерим хемодинамичен ефект в дози до 1 mg/kg интравенозно. Активните вещества предизвикват повишаване в модела на времето за кървене при 0.1 до 1 mg/ kg с бързо възстановяване след третирането. Не се наблюдават ефекти на коагулация (РТ или АРТТ) по време на третиране и броят на тромбоцити, на белите кръвни телца и на червените кръвни клетки остава непроменен при всяка използвана доза от съединенията.
Резултатите показват, че съединенията са широко ефективни инхибитори на агрегацията на тромбоцити екс виво (противодействащи както на колаген, така и на ADP въздействие), при интравенозно приложение в дози от 0,1 до 1 или при орално приложение в дози 1 до 10 mg/kg (Таблици V и VI). Антиагрегационните ефекти се придружават от повишаване на времето на кървене при по-високи дози. Не се наблюдават други хемодинамични или хематологични ефекти.
Резултати от екс виво изследване при кучета
Интравенозно-дазиране Орално дозиране
Съед. Доза Гфхмцлжйте/жоЛ Доза П po дъл жнтвдна&т
15 1 трК 30 min mpk izu mtn
16t 0.1 mpk 60 min 1-mplc 60 min
0.3 mpk NT 3 mpk 60 min
18 ОЛтпрк' 30 min t mpk 15O'-mrn
19- ' 1 mpk - 30 min 10 mpk 90 mln
21 013 mpk 150 min J- mpk 180 min
NT - не е проведено изследване * Показва продължителността на >50 % инхибиране на индуцирана с колаген или с ADP екс виво агрегация на тромбоцити
Таблица VI
Резултати от екс виво изследване при кучета
Интравенозно дозиране Орално дозиране
Съед. Доза Продължителност* Доза Продължителност*
22 0.3 mpk 1 80 mln 3 mpk 60 min
23 0.1 mpk 60-min 1 mpk 180 min .--
0.3 mpk NT . _ 3 mpk 150.min
.24 О.Зплрк 90 min - - - - - 3 mpk 120jriin
25 0.3 mpk 30 min - 3 mpk 6.0 min
-26 0.3 mpk - ’ NT..- J - - 3 mpk 60 min’
-27 0.3 mpk 60 min ~ --3. ntp.k 120 min
28 0.3 mpk . - NT - _ ' . _-3 mpk 120 min . .
30 0.3 mpk 1 05 min · 3 mpk 180 min _
31 0.3-mpk T20 min^ -3 mpk > 180 min
31 0.3 mp.k 60 min 3 mpk 1 80 min.
NT - не е проведено изследване * Показва продължителността на >50% инхибиране на индуцирана с колаген или с ADP екс виво агрегация на тромбоцити Съединенията 16 и 18 показват ефикасност при артериовенозен паралелно свързан модел на тромбоза при кучета в доза, зависеща от дозата на приложение (вж. “Nipecotic Acid Derivatives Ad Antithrombotic 35 Compouds”, заявка сериен № 08/213772, заявена на 16 март 1994). Така например съединение 16 инхибира образуването на тромби при 10, 30 и 100pg/kg/min комулативна доза при интравенозна инфузия (75%, 37%, 4θ 12% от теглото на тромбите, съответно спрямо контрола, съдържаща вехикулум). Съединение 18 инхибира образуването на тромби при 3, 10 и 30 gg/kg/min комулативна доза при интравенозна инфузия (82%, 41%, 12% 45 от теглото на тромбите, съответно спрямо контрола, съдържаща вехикулум).
Пример за изпълнение на изобретението
Защитени аминокиселини се доставят 50 от Aldrich Chemical или Bachem Bioscience Inc. 2-хлоротритилова смола и смола на Wang се доставят от Novabiochem Corp. Енантиомерно обогатени етилестери на циклоалкилиден-3-карбоксилни киселини се изолират чрез хирално разделяне на рацемичните смеси, както е известно от литературата (А. М. Akkerman, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899). Всички други химикали са доставени от Aldrich Chemical Company, Inc. Крайни продукти, които са под формата на присъединителни с киселина соли, могат да се превърнат в свободната база при използване на базична йонообменна хроматография. ‘Н NMR-спектрите са направени на спектрометър Bruker АС-360 при 360 MHz и показателите на свързване са дадени в Herz. Точките на топене са определени на апарат за определяне на точка на топене от вида MelTemp II и са без корекция. Микроанализите са проведени в лабораториите Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey. В случаите, когато продуктът се получава във вид на сол, свободната база се получава по познатите на специалистите в тази област методи, например чрез пречистване през базична йонообменна смола. В примерите, както и в цялото описание, се използват съкращения, които имат следните значения:
Вп или Bzl = бензил
Вос = трет.бутоксикарбонил
BOC-ON = 2-(трет.бутоксикарбонилоксиимино) -2-фенилацетонитрил
ВОС-С1 = бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорен хлорид
СР = съединение
DCE = 1,2-дихлоретан
DCM = дихлорметан
DIBAL-H = диизобутилалуминиев хидрид
DIC = диизопропилкарбодиимид
DIEA = диизопропилетиламин
DMAP = 4-диметиламинопиридин
DMF = Ν,Ν-диметилформамид
EDC = етилдиметиламинопрлопилкарбодиимид
EDTA = етилендиаминтетраоцетна киселина
Et2O = диетилетер
HBTU = 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3,-тетраметилурониев хексафлуорофосфат
НОВТ = хидроксибензотриазол i-Pr = изопропил
KOTMS = калиев триметилсиланолат
NMM = N-метилморфолин
Nip = нипекотил (ако не е посочено нещо друго, рацемична смес на 3-та позиция)
NT = не е изследван
РРТ = утайка
PTSA = р-толуенсулфонова киселина
RT = стайна температура
TFA = трифлуорооцетна киселина
TMSN3 = азидотриметилсилан
Z = бензилоксикарбонил
Алил 3-(4-пиперидин)пропионат НС1· (АА1 - изходен продукт)
Към смес на 3-(4-пиридин)акрилова киселина (10,0 g, 0,066 mol) и водна солна киселина (2,0 N, 50 ml) под атмосфера на азот се прибавя платина (IV) оксид (0,54 g). Тази смес се хидрогенира при 50 psi при стайна температура в продължение на 21 h, филтрира се през целит и се изпарява до получаване на 3-(4-пиперидин)пропионова кисе лина *НС1 във вид на бял прах (12,9 g, 99%). Този прах се обработва с алилалкохол (50 ml) и се нагрява при 50°С в продължение на 2 h. Разтворът се охлажда до стайна температура, концентрира се до обем около 10 ml и се разрежда с диетилетер (250 ml). Получената утайка се отделя и промива с диетилетер до получаване на бял прах (14,5 g, 94%): Ή NMR (DMSO-d6) δ 8,7-9,1 (m, 2H),
5,9 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 7,15, 2H), 4,53 (d, J=4, 2H), 3,21 (d, J=8, 2H), 2,74 (t, J=7, 2H), 2,35 (t, J=4, 2H), 1,72 (d, J=8, 2H), 1,5 (m, 3H), 1,3 (m, 2H); MS m/e 198 (MH+).
Метил (S) -З-амино-З- (3-пиридил) пропионат *2НС1 (AG5)
Междинният продукт фенилацетамид с формула AG3 се получава при използване на стандартни методи, както е показано на схема AG (вж. Е. Profit, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18). Смес от съединение с формула AG1 (0,47 mol), етилалкохол (100 ml), амониев ацетат (0,47 mol) и малонова киселина (0,70 mol) се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 6 h, охлажда се и се филтрира. Полученото бяло твърдо вещество се промива с етилалкохол и метанол и се суши. Това твърдо вещество се разтваря в смес 2:1 ацетон/вода (360 ml), обработва се с триетиламин (0,72 mol) и фенилацетилхлорид (0,36 mol) и се бърка 22 h. Сместа се подлага на изпаряване и остатъкът се разтваря във вода (500 ml) и се алкализира до pH 12 (IN NaOH). Водният слой се подкислява до pH 2 (конц. солна киселина), екстрахира се с диетилетер и се подлага на изпаряване до получаване на бяла пяна. Пяната се пречиства чрез хроматография със силикагел (10% метанол/дихлорметан) до получаване на съединение с формула AG3. Разтвор на това съединение (0,22 mol) във вода (600 ml) се алкализира при стайна температура до pH 7,5 с КОН (3,0 N) и се обработва с пеницилин амидаза (91520 единици, Sigma). Сместа се бърка 47 h, подкислява се до pH 1 с концентрирана солна киселина и получената утайка се филтрира през целит. Филтратът се екстрахира с диетилетер (3x300 ml), концентрира се във вакуум и се обработва с метанол/конц. амониев хидроксид (9:1). Този разтвор, съдържащ продукта, се пречиства чрез хроматография със силикагел (елуент дихлорметан/метанол/амониев хидроксид
78:18:4) до получаване на амониева сол на (8)-3-фенилацетамидо-3-(3-пиридил) пропионова киселина (19,5 g, 58%). Този продукт се обработва със солна киселина (6,0 N, 292 ml), нагрява се при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h, охлажда се до стайна температура и се екстрахира с етилетер (3x200 ml). Водният слой се нагласява до pH 12, концентрира се във вакуум и полученият твърд продут се тритурира с метанол (2x300 ml). Разтворът се изпарява до получаване на около 14 g натриева сол. Материалът се обработва с метанол (500 ml),
2.2- диметоксипропан (44 ml) и НС1 (4 N в диоксан, 84 ml) и се бърка в продължение на 90 h при стайна температура. Тази смес се филтрира и филтратът се концентрира във вакуум. Полученото почти бяло твърдо вещество се разпрашава с диетилетер (2x150 ml) и се суши до получаване на съединение с формула AG5 (16,7 g, 96% ее) във вид на бяло аморфно твърдо вещество.
Пример 1. М-3-(4-пиперидинпропионил) нипекотил- (З-амино-З-фенил) -пропионова киселина «TFA (съединение 1)
В 25 ml съд от синтеровано стъкло под атмоофера на азот се поставя 2-хлоротритилхлоридна смола (0.24 g, 0.36 mmol, Nova biochem) и диметилформамид (5 ml). Смолата се бърка под азот 5 min за да набъбне и диметилформамидът се отстранява. Смолата се обработва последователно с диметилформамид (5 ml), диизопропилетиламин (0.31 ml, 5 еквив.) и алил 3-(4-пиперидин)пропионат НС1 (0.20 g, 2.4 еквив.) и се бърка в продължение на 8 h. Полученият тъмнозелен разтвор се отстранява и смолата се промива с диметилформамид (3x5 ml) воден диметилформамид (25%, 3x5 ml), тетрахидрофуран (3x5 ml), дихлорметан (3x5 ml) и диетилетер (5 ml). Смолата се оставя да набъбне в
1.2- дихлороетан (5 ml) и се обработва със смес от тетрабутиламониев флуорид хидрат (0,28 g, 3 еквив.), азидотриметилсилан (0,38 ml, 10 еквив.), тетракис(трифенилфосфин)паладий (0.084 g, 20 mol %) и 1,2-дихлоретан (5 ml). Смолата се бърка в продължение на 15 h и органичният разтвор се отстранява. Смолата се промива с дихлорметан (3x5 ml), диметилформамид (3x5 ml), тетрахидрофуран (3x5 ml) и диетилетер (5 ml). Смолата се накисва с диметилформамид (5 ml) и се обработва с DIEA (0.18 ml, 3 екв.) алил нипекотат НС1 (0,17 g, 3 екв.) DIC (0,17 ml, 3 екв.) и НОВТ (1 mg). Смолата се бърка в продължение на 15 h и след това реакционният разтвор се отстранява. Смолата се промива с DMF (3x5 ml), воден DMF (3x5 ml), воден DMF (25%, 3x5 ml), THF (3x5 ml), DCM (3x5 ml) и диетилетер (5 ml). Смолата се накисва с DCE (5 ml) и се обработва със смес от тетрабутиламониев флуорид хидрат (0,28 g, 3 еквив.), азидотриметилсилан (0,38 ml, 10 еквив.), тетракис(трифенилфосфин) паладий (0,084 g, 20 mol %) и 1,2-дихлоретан (5 ml). Смолата се бърка в продължение на 15 h и органичният разтвор се отстранява. Смолата се промива с дихлорметан (3x5 ml), диметилформамид (3x5 ml), тетрафидрофуран (3x5 ml) и диетилетер (5 ml). Смолата се накисва с диметилформамид (5 ml) и се обработва с DIEA (0,18 ml, 3 еквив.), метил 0,Е-3-амино-3-фенилпропионат НС1 (0,23 g, 3 еквив.) DIC (0,17 ml, 3 еквив.) и НОВТ (1 mg). Смолата се бърка в продължение на 17 h и след това реакционният разтвор се отстранява. Смолата се промива с DMF (3x5 ml), воден DMF (25%, 3x5 ml), THF (3x5 ml), DCM (3x5 ml) и диетилетер (5 ml). Смолата се накисва с THF (5 ml) и се обработва с разтвор на KOTMS (0,23 g, 10 еквив.) и THF (2 ml). Смолата се бърка в продължение на 18 h и тогава реакционният разтвор се отстранява. Смолата се промива с DMF (3x5 ml), оцетна киселина/THF (1:1, двукратно), воден DMF (25%, 3x5 ml), THF (3x5 ml), DCM (3x5 ml) и диетилетер (5 ml). Смолата се обработва с TFA/DCM (1:1, 10 ml), бърка се в продължение на 15 min и полученият червен разтвор се отделя. Този разтвор се изпарява и полученото масло се обработва с диетилетер (3x5 ml) и се суши до получаване на съединение с формула 1, във вид на прегледен стъкловиден продукт (0.11 g): Ή NMR (DMSO-d6) δ 8.6 (m, IH), 8.42 (d, J=7, IH),
8.2 (m, IH), 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 5.18 (d, J=6, IH), 4.3 (m, IH), 3.7 (m, IH), 3.2 (m, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 5H), 1.1-1.9 (m, 11H); MS m/e 416 (MH+).
При използване на същата обща техника на синтез в твърда фаза, както е описано в пример 1, се получават съединенията, посочени в примерите, съгласно схема АА, както е цитирано в примерите.
Пример 2. И-3-(4-пиперидинметиламинокарбонил)-нипекотил-(3-амино-2метил) пропионова киселина^ТБА (съединение 2)
Съединение 2 се получава както е посочено на схема АА. Свързан със смола 4пиперидинметиламин (0.36 mmol) се накисва с DCE (5 ml), обработва се с р-нитрофенилхлороформиат (0.36 mol) и DIEA (0.36 mmol), разбърква се в продължение на 1 h и разтворителят се отстранява. Смолата се промива (пример 1), накисва се с DEC (5 ml), обработва се с алилнипекотат НС1 (0.36 mmol) и с DIEA (0,72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и алиловият естер се превръща в съответната свободна киселина (пример 1). Смолата се накисва се с DMF (5 ml) и киселината се присъединява към метил 3-амино-
2-метилпропионат (0.36 mmol), след което взаимодействието продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 2 се получава във вид на прогледен стъкловиден продукт (0.11 g): Ή NMR (CD3OD) δ 3.9 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.10 (d, J=7, 2H), 2.9 (m, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 5H),
1.3-1.5 (m, 5H), 1.11 (d, J=7, 3H); MS m/e
355 (MH+).
Пример 3. М-3-(4-пиперидинметилоксикарбонил)-нипекотил-О-аспартамова киселина α-метилестер TFA (съединение 3)
Съединение 3 се получава, както е посочено на схема АА. Свързан със смола 4пиперидинметанол (0.36 mmol) се накисва с DCE (5 ml), обработба се с р-нитрофенилхлороформиат (0.36 mmol) и DIEA (0.36 mmol), разбърква се в продължение на 1 h и разтворителят се отстранява. Смолата се промива (пример 1) накисва се с DCE (5 ml), обработва се с алилнипекотат НС1 (0.36 mmol) и с DIEA (0.72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и алиловият естер се превръща в съответната свободна киселина (пример 1). Смолата се накисва с DMF (5 ml) и киселината се присъединява към H-D-Asp(OBn)ОМе (0.36 mmol), след което взаимодействието се продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 3 се получава във вид на жълт стъкловиден продукт (0.019 g):'H NMR (CD3OD) δ 4.8 (m, 2Η), 3.9 (m, ЗН), 3.70 (d, J=9, 4H), 3.39 (s 3), 3.3 (m 2H), 2.9 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m,
4H); MS m/e 400 (MH+).
Пример 4.
^3-(4-пиперидинпропионил)-пиролидин-3-карбонил- [З-амино-З- (4-толил) ] пропионова киселина*ТРА (съединение 4)
Съединение 4 се получава, както е посочено на схема АА. Междинният продукт АА2 (0,36 mmol) се накисва с DCE (5 ml), обработва се с метилпиролидин-3-карбоксилат НС1 (0.36 mmol), DIC (0.72 mmol) и DIEA (0.72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и метиловият естер се превръща в съответната свободна киселина с KOTMS (пример 1). Смолата се накисва с DMF (5 ml) и киселината се присъединява към метил 3амино-3-(4-толил)пропионат (0.36 mmol), след което взаимодействието се продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 4 се изолира във вид на прогледен стъкловиден продукт (0.081 g): *Н NMR (CD3OD) δ 7.19 (d, J=5, 2H), 7.10 (d, J=5, 2H), 5.31 (dd, J=3, 10H; 1 H), 3.6 (s, 4H), 3.3 (m, 2H),
2.9 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 3H), 1.9 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.3 (m, 4H); MS m/e 416 (MH+).
Пример 5. Н-3-(4-пиперидинпропионил) -изонипекотил- (З-амино-З-метил) пропионова киселина»ТРА (съединение 5)
Съединение 5 се получава, както е посочено на схема АА. Междинният продукт АА2 (0,36 mmol) се накисва с DCE (5 ml), обработва се с етил изонипекотат (0.36 mmol), DIC (0.72 mmol) и DIEA (0.72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и етиловият естер се превръща в съответната свободна киселина с KOTMS. (пример 1). Смолата се накисва с (5 ml) и киселината се присъединява към метил З-амино-З-метилпропионат (0,36 mmol), след което взаимодействието се продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 5 се изолира във вид на кафеникав стъкловиден продукт (0,033 g): Ή NMR (CD3OD) δ 4,5 (m lΗ), 4,2 (m, 1H),
3.9 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 3H), 2,7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H); 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 6H), 1,3 (m, 2H), 1.15 (d, J=9, 3H); MS m/e 354 (MH + ).
Пример 6. Н-3-(4-пиперидинпропионил) -изонипекотил- [З-амино-З- (4-карбоксифенил)] пропионова киселина*ТРА (съедине ние 6)
Съединение 6 се получава, както е посочено на схема АА. Междинният продукт АА2 (0.36 mmol) се накисва с DCE (5 ml), обработва се с етил изонипекотат (0.36 mmol), DIC (0.72 mmol) и DIEA (0.72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и етиловият естер се превръща в съответната свободна киселина с KOTMS (пример 1). Смолата се накисва с DMF (5 ml) и киселината се присъединява към метил 3-амино-3-(4-карбоксиметил-фенил)-пропионат (0.36 mmol), след което взаимодействието се продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 6 се изолира във вид на кафеникав стъкловиден продукт (0.034 g): *Н NMR (CD3OD) δ 7,9 (m, ЗН), 7,43 (d, J=5, 2H), 5,4 (m, IH), 4,5 (m, IH), 4,0 (m, IH), 3,3 (m, 4H), 3,1 (m, IH), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,7 (m, IH), 2,5 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,2-1,9 (m, 10H); MS m/e 460 (MH+).
Пример 7. М-3-(4-М-метил-пиперидинпропионил)-нипекотил-3-амино-пропионова киселина»ТРА (съединение 7)
Съединение 7 се получава, както е показано на схема AD. Свързан със смола Fmocβ-Ala (1 mmol) се обработва с 20% смес от пиперидин/диметилформамид (10 ml), бърка се 2 h и разтворителят се отстранява. Смолата се промива с DMF, оставя се да набъбне в DMF (10 ml) и се обработва с Fmocнипекотинова киселина (1 mmol), DIC (2 mmol) и DIEA (1 mmol). Смолата се бърка в продължение на 16 h, разтворителят се отстранява и смолата се промива с DMF и DCM. Смолата се обработва с 20% смес от пиперидин/диметилформамид (10 ml) в продължение на 2 h, разтворителят се отстранява и смолата се промива с DMF. Смолата се оставя да набъбне в DMF (10 ml) и се обработва с 4-1Ч-метилпиперидинпропионова киселина (1 mmol), DIC (2 mmol) и DIEA (1 mmol) и се бърка в продължение на 16 h. Разтворителят се отстранява и смолата се промива с DMF и DCM. Смолата се отделя при обработване с 95 % THF (10 ml) и THF се изпарява до получаване на съединение 7, във вид на бял праховиден продукт (0.26 g): Т. т. = 172177 С. Ή NMR (CDC13) δ 4.4 (m, 1 Η), 3.7 (m, IH), 3.4 (m, IH), 3.2 (m, IH), 3.1 (m, IH), 2.7 (m, 2H), 2,3 (m, 6H), 2.21 (s, 3H),
1.9 (m, 4H), 1.3-1,8 (m, 10H); MS m/e 354 (MH + ).
Пример 8. N-3-(4-nHnepHflHHnponHOнил) -нипекотил-4-оксонипекотинова киселиHa»vTFA (съединение 8).
Съединение 8 се получава, както е посочено на схема АА. Междинният продукт АА2 (0,36 mmol) се накисва с DCE (5 ml), обработва се с етилнипекотат (0,36 mmol), DIC (0,72 mmol) и DIEA (0,72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и етиловият естер се превръща в съответната свободна киселина с KOTMS (пример 1). Смолата се накисва с DMF (5 ml) и киселината се присъединява към метил 4-оксонипекотат (0,36 mmol), след което взаимодействието се продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 8 се изолира във вид на прогледен стъкловиден продукт (0,04 g): Ή NMR (DMSO-d6) δ8,5 (m, IH), 8,2 (m, IH), 6,5 (m, IH), 4,3 (m, IH), 3,4-3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, IH), 2,8 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 1,1-1,7 (m, 11H); MS m/e 394 (MH+).
Пример 9. N-3-(4-nnnepHflHHnponHOнил)-нипекотил- [3-амино-3-(2-триметилсилилетинил) ] пропионова киселина»ТРА (съединение 9)
Съединение 9 се получава, както е посочено на схема АА. Междинният продукт АА2 (0.36 mmol) се накисва с DCE (5 ml), обработва се с етилнипекотат (0.36 mmol), DIC (0.72 mmol) и DIEA (0.72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и етиловият естер се превръща в съответната свободна киселина с KOTMS. (пример 1). Смолата се накисва с DMF (5 ml) и киселината се присъединява към метил 3-амино-3-(2-триметилсилилетинил)пропионат (за получаването виж J. Zablocki, J. Med. Chem. 1995, 38, 2378; 0.36 mmol), след което взаимодействието се продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 9 се изолира във вид на жълт стъкловиден продукт (0.12 g): *Н NMR (CD3OD) δ 3.8 (m, IH), 3.2-3.4 (m, 4H), 2.9 (m, 3H), 2.7 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.1-1.9 (m, 13H), 0.0 (s, 9H); MS m/e 436 (MH+).
Пример 10. ^3-(6-аминокапроил)-нипекотил-З-амино-З-(3-пиридил) пропионов киселина*ЗТРА (съединение 10)
Съединение 10 се получава, както е посочено на схема АА. Свързана със смола 6аминокапронова киселина (0.36 mmol) се накисва с DCE (5 ml), обработва се с етилнипекотат (0.36, mmol), DIC (0.72 mmol) и DIEA (0.72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и етиловият естер се превръща в съответната свободна киселина е KOTMS. (пример 1). Смолата се накисва с DMF (5 ml) и киселината се присъединява към метил-З-амино-З(3-пиридил)-пропионат (0/36 mmol), след което взаимодействието продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 10 се изолира във вид на прогледен стъкловиден продукт (0.008 g): ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 8.6 (m, 2Н), 8.1 (s, 1Н), 7.0-7.7 (m, 5H), 5.15 (t, J=3, 1H), 4.4 (m, 4H), 4.1 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.7 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.2-1.9 (m, 11H); MS m/e 391 (MH+). Анализ: Изчислено за C20H30N4O4 »3TFA· 2H2O (768.60):
C 40.63; H 4.85; N 7.29; F 22.25
Намерено: C 40.81; H 4.70; N 6.12; F 23.83
Пример 11. N3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- (З-амино-2-хидрокси) пропионова киселинаПТА (съединение 11)
Съединение 11 се получава, както е посочено на схема АА. Междинният продукт АА2 (0.36 ) се накисва с DCE (5 ml), обработва се с етил R-нипекотат (0,36 mmol) и DIEA (0,72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и етиловият естер се превръща в съответната свободна киселина с KOTMS. (пример 1). Смолата се накисва с DMF (5 ml) и киселината се присъединява към метил 3амино-2-хидрокси пропионат (0.36 mmol), след което взаимодействието се продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 11 се изолира във вид на розов стъкловиден продукт (0,05 g): ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 8,5 (m, 1Н), 8,2 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 4,0-4,4 (m, 2H),
3,7 (m, 1H), 3,2 (m, 3H), 2,8 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 3H), 1,8 (m, 4H), 1,0-1,4 (m, 10H); MS m/e 356 (MH+).
Пример 12. М-3-(4-пиперидинетансулфонил) -нипекотил-3-аминопропионова киселина*НС1 (съединение 12)
Съединение 12 се получава, както е по сочено на схема АЕ. Междинният продукт АЕ1 се синтезира по следния начин: 2-(4пиридин)етансулфонова киселина (3.0 g, 0.016 mol) се разтваря във водна солна киселина (2.0 N, 12 ml) и този разтвор се обработва с платинов диоксид (0.13 g) и се хидрогенира при 50 psi при стайна температура в продължение на 18 h. Сместа се филтрира през целит и се изпарява до получаване на 2-(4-пиперидин)етансулфонова киселина*НС1 (3.5 g, бял прах). Този прах се разтваря във воден разтвор на тетрахидрофуран (1:1, 70 ml) при стайна температура и се обработва с NMM (3.7 ml, 2.2 еквив.) и бензил хлорформиат (2.2 ml, 1 еквив.). Тази смес се бърка в продължение на 15 h, подкислява се с водна лимонена киселина и се екстрахира с трихлорметан (2x100 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява до получаване на 2-(4-Nг-пиперидин)етансулфонова киселина (2,75 g, златисто на цвят масло). Маслото се превръща в крайния продукт 12 чрез пететапна синтеза (схема АЕ, W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582). Съединение 12 се изолира във вид на прогледен стъкловиден продукт: (0.060 g)?H NMR (DMSO-d6) δ 8.9 (m, 1Η). 8,6 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.3 (m, 3H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.6 (m, 3H), 1.2-1,4 (m, 5H); MS m/e 376 (MH+).
Пример 13. N-3-(4-пиперидинпропионил)-нипекотил-5Н-(2-аминоетил)-тетразол*НС1 (съединение 13)
Съединение 13 се получава, както е показано на схема АС. Междинният продукт АС1 (получен, както е описано от W.J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582; 1,9 mmol) се разтваря в DCM (50 ml) и се обработва с ВОС-С1 (1,9 mmol), NMM (1,9 mmol) и 3-аминопропионитрил (1.9 mmol). Реакционната смес се бърка 18 h, разрежда се с наситен разтвор на амониев хлорид и получените слоеве се разделят. Органичният слой се изпарява и продуктът се пречиства чрез хроматография със силикагел (10% етанол/ дихлорметан) до получаване на масло. Маслото се разтваря в толуен (10 ml), обработва се с азидотриметилсилан (2.4 mmol) и дибутилоксид (1.2 mmol) и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 16 h. След охлаждане се получава кафя ва утайка, която се обработва с диетилетер. Този разтвор се хидрогенира над паладиев диоксид (0.08 g) в метанол (12 ml) при 50 psi в продължение на 15 h, филтрира се и се изпарява до получаване на съединение 13 във вид на жълта пяна (0.065 g): Ή NMR (DMSO-d6)5 8.9 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.13 (d, J=28, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 4H), 2.7 (m, 4H), 2.31 (q, J=8, 2H), 1.7-
1.9 (m, 3H), 1.4-1.6 (m, 5H), 1.1-1.3 (m, 4H); MS m/e 364 (MH+).
Пример 14. N-3-(4-N-MeTnn-nHnepaзинпропионил)-нипекотил- [З-амино-З-(3,4метилендиоксифенил)] пропионова киселина· Na (съединение 14)
Съединение 14 се получава, както е показано на схема АВ. Етил нипекотат (3 mmol) се разтваря в DCM (50 ml), обработва се с акрилоилхлорид (3 mmol) и NMM (3 mmol) и се бърка 1 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етанол (50 ml) и се обработва с N-метилпиперазин (3 mmol). Разтворът се нагрява при 60°С в продължение на 15 h, охлажда се до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между дихлорметан (100 ml) и вода (10 ml) и слоевете се разделят. Органичният слой се суши, след което се подлага на изпаряване до получаване на пенообразен продукт. Продуктът се разтваря във вода, обработва се с натриева основа (3 mmol), сместа се бърка 1 h и се подлага на изпаряване до получаване на съединението AB3.Na. Получаването се продължава, както е описано в литературата (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582), при използване на метил 3амино-3-(3,4-метилендиоксиоксифенил) пропионат (2.5 mmol) до получаване на съединение 14 във вид на бяло аморфно твърдо вещество (0.14 g): *Н NMR (ЦО) δ 6.8 (ш, ЗН), 5.91 (s, 2Н), 5.0 (m, 1Н), 4.0 (т, 1Н),
3.7 (т, 1Н), 2.8-3.4 (т, 11Н), 2.69 (s, ЗН),
2.4-2.6 (т, 7Н), 1.9 (т,1Н), 1.7 (т, 2Н), 1.5 (т, 1Н); MS т/е 475 (МН+). Анализ: Изчислено за C24HMN4O6»Na»H2O (514.56):
С 56.02; Н 6.86; N 10.86
Намерено: С 55.72; Н 6.78; N 10.52
Пример 15. N-3-(4-N-MeTHn-nnnepaзинпропионил) -нипекотил- [З-амино-З- (3-хинолинил)] пропионова киселина»ЗТЕА (съединение 15)
Съединение 15 се получава, както е описано в пример 14. Получаването се довършва, както е описано във W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582, при използване на метил 3-амино-3-(3-хинолил)пропионат (6 mmol) и съединението АВЗ до получаване на съединение 15 във вид на жълто прахообразно вещество (1,89 g):‘H NMR (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1Η), 8,12 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,07 (d, J = 4, 1 H), 5,2 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,9-2,4 (m, 12H), 1,2-1,5 (m, 4H); MS m/e 482 (MH+).
Пример 16. Н-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (3,4метилендиоксифенил)] пропионова киселина»НС1 (съединение 16)
Към охладен (5 С) разтвор на Boc-Rнипекотинова киселина (9 mmol) и метил (S) З-амино-З- (3,4-метилендиоксифенил) пропюнат (вж. пример AG5; 9 mmol) в MeCN (100 ml) се прибавя HBTU (9 mmol), НОВТ (9 mmol) и NMM (18 mmol). Тази смес се бърка в продължение на 15 h, разрежда се с вода (10 ml) и се подлага на изпаряване. Остатъкът се разрежда с етилацетат (100 ml) и органичният слой се суши и изпарява до получаване на бяло пенообразно вещество. Това вещество се обработва със солна киселина (2N в диоксан, 20 ml), бърка се в продължение на 3 h и се изпарява до получаване на пяна. Пяната се обработва със солна киселина (2N в диоксан, 20 ml), бърка се в продължение на 3 h и се изпарява до получаване на пенообразен продукт. Този продукт се разтваря в MeCN (100 ml) и се обработва с Воспиперидинпропионова киселина (7 mmol), HBTU (7 mmol), НОВТ (7 mmol) и NMM (14 mmol) и се бърка в продължение на 6 h. Сместа се разрежда с вода (10 ml), изпарява се и се разрежда с етилацетат (100 ml). Органичният слой се суши, изпарява се и се пречиства чрез хроматография със силикател (7% етанол/дихлорметан) до получаване на пяна. Към разтвор на пяната (4.6 mmol) в THF, след охлаждане в ледена баня се добавя на капки LiOH«H2O (6.9 mmol), разтворен в 30 ml вода). Тази смес се бърка в продължение на 1.5 h, подкислява се с оцетна киселина (1.7 ml) и се нагрява до стайна температура. Разтворът се разрежда с трихлорметан (75 ml) и слоевете се разделят. Органичният слой се суши (натриев сулфат) и се изпарява до по лучаване на бяла пяна. Пяната се разтваря в диоксан (20 ml) и анизол (0.3 ml), охлажда се в ледена баня, обработва се със солна киселина (15 ml, 4.0 N в диоксан) и се бърка в продължение на 3 h до получаване на утайка. Утайката се филтрира и се промива с диетилетер (150 ml) и MeCN (20 ml) до получаване на съединение 16 във вид на бяло прахообразно вещество (1.78 g): Т.т. 190200 С; >Н NMR (DMSO-d6) δ 8.9 (m, 1Н), 8.6 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 6.83 (d, J=5, 1H), 6.79 (d, J=5, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.08 (dd, J=5, 11,1H), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.15 (d, J=10, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 3H), 2.31 (d, J-7, 2H), 1.81 (d, J=10, 2H), 1.2-1.7 (m, 11H); MS m/e 460 (MH+); [a ]24 d -0.478 C (c 1.00, метанол).
Пример 17. М-3-(4-пиперидинпропионил) -хексахидроазепин-3-карбонил- [3-амино3- (3-хинолинил) ] пропионова киселина*2ТРА (съединение 17)
Съединение 17 се получава, както е посочено на схема АА. Междинният продукт АА2 (0.36 mmol) се накисва с DCE (5 ml), обработва се с метил хексахидроазепин-3-карбоксилат*НС1 (0.36 mmol), DIC (0.72 mmol) и DIEA (0.72 mmol) и се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява, смолата се промива (пример 1) и метиловият естер се превръща в съответната свободна киселина с KOTMS (пример 1). Смолата се накисва с DMF (5 ml) и киселината се присъединява към метил 3-амино-3-(3-хинолил)пропионат (0.36 mmol), след което взаимодействието се продължава по начина, описан в пример 1. Съединение 17 се изолира във вид на стъкловиден продукт (0.10 g): *Н NMR (D2O) δ 9,06 (s, 1Н),
8,9 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,0 (t, J=4, 2H), 7,8 (t, J=4, 2H), 5,5 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,0-2,4 (m, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,1-1,6 (m, 8H); MS m/e 481 (MH+).
Пример 18. Ь1-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (3-хинолинил)] пропионова киселина*2НС1 (съединение 18)
Съединение 18 се получава, както е описано в пример 16, като се използва Boc-Rнипекотинова киселина (7.1 mmol) и (S)-метил З-амино-З-(З-хинолил)пропионат (пример AG5; 7.1 mmol) до получаване на бяло вещество във вид на люспи (1.11 g): Т. т.
142-144 С; MS m/e 467 (МН+ ); [a]24 D -173 (c 0.1, метанол). Анализ: Изчислено за C26H34N4O4*2.25 НС1»Н2О (566.64):
С 55.11; Н 6.80; N 9.89; С1 14.08.
Намерено: С 54.85; Н 6.62; N 10.04, С1 13.68.
Пример 19. М-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (2трет. бутилетинил)]пропионова киселин» НС1 (съединение 19)
Съединение 19 се получава, както е описано в пример 16, като се използва ВосR-нипекотинова киселина (3.2 mmol) и метил (S)-З-амино-З-(2-трет. бутилетинил)пропионат (вж. J. A. Zablocki, J. Med. Chem. 1995, 38, 2378; 3,2 mmol) до получаване на бяло вещество във вид на прах (0.33 g): MS m/e 420 (МН+); Анализ: Изчислено за C23H37N3O4*,07 НС1*0,43 Н2О (468,97):
С 59,21; Н 8,42; N 8,96; С1 8,09.
Намерено: С 58,92; Н 8,58; N 8,76; С1 7,82.
Пример 20. М-3-(4-пиперидинпропионил) -нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (3,4-метилендиоксифенил) ]пропионова киселин» 2TFA (съединение 20)
Съединение 20 се получава, както е показано на схема AF. Междинният продукт AF3 (2.8 mmol) се разтваря в бензен (50 ml) и се обработва с етил нипекотат (2.8 mmol). Разтворът се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 7 h, охлажда се, разпределя се между вода (15 ml) и етилацетат (70 ml) и слоевете се разделят. Органичният слой се суши, след което се подлага на изпаряване до получаване на AF4. Продуктът се превръща в съединение 20, както е описано в литературата (W.J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582) и се изолира във вид на бяло прахообразно вещество (0.33 g): Ή NMR (CD3OD) δ 8.6-8.8 (m, ЗН), 6.7-6.9 (m, ЗН), 5.91 (s, 2H), 5.1-5.2 (m, 1H), 3.33.5 (m, 4H), 2.8-3.1 (m, 6H), 2.6-2.7 (m, 3H),
1.5-2.0 (m, 11H), 1.2-1.4 (m, 4H); MS m/e 446 (MH+).
Пример 21. Ν-3-(4-ΠΗπερΗΛΗΗπροπΗонил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (3пиридил)]пропионова киселина*2ТРА (съединение 21)
Съединение 21 се получава, както е описано в пример 16, като се използва ВосR-нипекотинова киселина (6.4 mmol) и ме тил (S) -З-амино-З- (3-пиридил) пропионат (пример AG5; 6.4 mmol) до получаване на бяло аморфно твърдо вещество (1.60 g): Т.т. 74-81 С; MS m/e 417 (МН+ ); Анализ: Изчислено за C22H32N4O4 ·2,1 C2HF3O2· 0,7 Н2О (668.58):
С 47,07; Н 5,35; N 8,38; F 17,90; KF 1,89.
Намерено: С 47,08; Н 5,31; N 8,41; F 17,68; KF 2,0.
Пример 22. М-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -2-3-метоксианилино) карбониламино-3-амино] пропионова киселина (съединение 22)
Метил Boc-R-нипекотил- [ (S) -2-Z-aMHно-3-амино] пропионат (получен от метил Na-Z-L-диаминопропионат и Boc-R-нипекотинова киселина, както е описано в пример 16, 9.5 mmol) се разтваря в метанол (40 ml) и се хидрогенира при 50 psi над паладиев хидроксид (0.4 g) в продължение на 24 h. Сместа се филтрира и се изпарява до получаване на съединение АН2 във вид на бяло твърдо вещество. Съединение АН2 (9.1 mmol) се разтваря в дихлорметан (100 ml), охлажда се (5 С), обработва се с 3-метоксифенилизоцианат (9.1 mmol) и NMM (9.1 mmol) и се бърка 17 h. Разтворът се разрежда с наситен разтвор на амониев хлорид (10 ml) и слоевете се разделят. Органичният слой се суши, изпарява се до получаване на масло и се пречиства чрез хроматография със силикагел (4% етанол в дихлорметан) до получаване на съединение АНЗ. Този междинен продукт се превръща в съединение 22 чрез четириетапна синтеза, както е описано в пример 16, до получаване на бяло аморфно твърдо вещество (1.35 g); Т.т. 72-76 С; *Н NMR (DMSO-d6) δ 8.7 (m, ЗН), 7.8 (m, 1Н), 7.1 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.5 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 2.7 (dd, 4H), 2.3 (m, 3H), 1.6 (m, 3H), 1.1-1.7 (m, 11H); MS m/e 504 (MH+); Анализ: Изчислено за 0μΗ37Ν5Ο6 ·1,2Ηα·1,0 Η2Ο (565.37):
С 53,11; Η 7,17; Ν 12,39; С1 7,53.
Намерено: С 53,40; Η 7,44; Ν 12,14; С1 7,66.
Като се използва същата техника за осъществяване на синтезите, както е описано в пример 22, се получават съединения 26, 28-30, съгласно схема АН, както е посочено в конкретните примери. За получаване на карбаматните аналози като ацилиращ реа гент се използва съответния алкилхлорформиат (аналогично превръщане на.АН2 в АНЗ;
моларен еквивалент). За получаване на сулфонамиди използваният сулфониращ реагент е съответният сулфонилхлорид (1 мол. еквивалент) .
Пример 23. И-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -2-бензилоксикарбониламино-3-амино] пропионова киселина· НС1 (съединение 23)
Съединението 23 се получава от метил N-a-Z-L-диаминопропионат (8.8 mmol) и Boc-R-нипекотинова киселила (8.8 mmol), както е описано в пример 16, до получаване на бяло прахообразно вещество (1.65 g); Т.т. 110-113 С; MS m/e 489 (МН+); Анализ: Изчислено за С^Н^О^ЩбНСЬОЛ Н2О· 0,5 диоксан (583.57): С 55.56; Н 7.41; N 9.60; С1 6.99.
Намерено: С 55.23; Н 7.79; N 9.85, С1 7.01.
Пример 24. М-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -2- (3-хлорбензилокси) карбониламино-3-амино] пропионова киселина*НС1 (съединение 24)
Съединението 24 се получава от 3-хлоробензилоксикарбонилхлорид (6,6 mmol) и съединение АН2 (8.8 mmol), както е описано в пример 22, до получаване на бяло аморфно вещество (1.33 g); Т.т. 89-96 С; MS m/e 524 (МН+); Анализ: Изчислено за C25H35C1N4O6 • 1,25НС1*0,5Н20«1,0 диоксан (637,20): С 50.89; Н 7.08; N 8.78; С1 12.52.
Намерено: С 51.10; Н 6.71; N 8.38, С112.20.
Пример 25. >1-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -2-бензилсулфониламино-3-амино] пропионова киселин»НС1 (съединение 25)
Съединение 25 се получава при взаимодействие на бензилсулфониламино (5.2 mmol) със съединение АН2 (5.2 mmol), както е описано в пример 22, до получаване на бяло прахообразно вещество (0.87 g); Т.т. 145-149 С; MS m/e 509 (МН+); Анализ: Изчислено за ^Η36Ν4Ο68·1,3 НС1*0.3 диоксан (568.06): С 50.75; Н 7.04; N 9.86; С1 8.11.
Намерено: С 51.03; Н 6.93; N 9.46; С1 7.85.
Пример 26. М-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) нипекотил- [ (S) -2- (3,5-диметоксианилино)карбониламино-3-амино] пропионова киселина*НС1 (съединение 26)
Съединение 26 се получава при взаимодействие на 3,5-диметоксифенилизоцианат (10.2 mmol) със съединение АН2 (10.2 mmol), както е описано в пример 22, до получаване на бяло прахообразно вещество (1.89 g); Т.т. 190-193 С; MS m/e 534 (МН+); Анализ: Изчислено за C26H39N5O7*1,2 НС1*0,2 диоксан (585.40): С 53,35; Н 7,20; N 11,96; С1 7,27.
Намерено: С 53,48; Н 7,38; N 12,05 С1 6,97.
Пример 27. N-[(4,4’-бипиперидин-1ил) карбонил] -R- (-) -нипекотил- [ (S) -3-аминоЗ-(З-пиридил)] пропионова киселин»ЗНС1 (съединение 27)
Междинното съединение AJ1 (5,5 mmol), получено както е показано в пример 16, се разтваря в DCM (140 ml), охлажда се (5°С), обработва се с р-нитрофенилхлорформиат (5,5 mmol) и NMM (16.5 mmol) и се бърка в продължение на 2 h. Сместа се разрежда с вода (15 ml), слоевете се разделят и органичният слой се суши и се подлага на изпаряване до получаване на масло. Маслото се разтваря в MeCN (70 ml), обработва се с N-Boc-4,4’бипиридин (7.5 mmol) и DMAP (5.5 mmol) и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 h. Сместа се охлажда, изпарява се до получаване на твърдо вещество и се разпределя между етилацетат (150 ml) и натриева основа (1N, 20 ml). Слоевете се разделят и органичният слой се суши, изпарява се до твърдо вещество и се пречиства чрез хроматография със силикагел (8% етанол/дихлорметан) до получаване на съединение AJ2 във вид на зелен стъкловиден продукт (1.5 mmol). AJ2 се осапунва и се освобождава от защитната група, както е описано в пример 16, до получаване на съединение 27, във вид на светложълт прах (0.73 g); Т.т. 121-125 С; MS m/e 472 (МН+); Анализ: Изчислено за ^Η37Ν5Ο4 ·3.6 HCI· 1.0 диоксан (690.98): С 50.41; Н 7.09; N 10.14; С1 18.47.
Намерено: С 50. 80; Н 7.31; N 10.20; С1 18.78.
Пример 28. М-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -2- (2-нафтиламино)карбониламино-3-амино] пропионова киселина»НС1 (съединение 28)
Съединение 28 се получава при взаимодействие на 2-нафтилизоцианат (8.5 mmol) и съединение АН2 (8.5 mmol), както е описа но в пример 22, до изолиране на бяло прахообразно вещество (1.65 g); Т.т. 187-193 С; MS m/e 524 (МН+); Анализ: Изчислено за C28H37N5O5 *1.36 НС1· 0.72 диоксан (602.07): С 55.86; Н 7.39; N 11.63; С1 8.01. Намерено: С 56.03; Н 7.11; N 11.23; С1 7.97.
Пример 29. М-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил-аминометил-5- (S) (3-М-бензил)имидазолин-2,4-дион*НС1 (съединение 29)
N-3- (4-пиперидинпропионил) -R- (-) нипекотил-[ (S) -2-(2-бензиламино)карбониламино-3-амино] пропионова киселина хидрохлорид (0.15 g) се получава при взаимодействие на междинното съединение АН2 (4.4 mmol) и бензилизоцианат (4.4 mmol) както е описано в пример 22, разтваря се във водна солна киселина (3 N) и се бърка в продължение на 18 h при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум до получаване на бяло твърдо вещество. Това вещество се разпрашава и суши до получаване на съединение 29 във вид на бяло пянообразно вещество (0.144 g); ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 9.0 (m, 1Н), 8.3 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (d, 3H), 2.7 (d, 3H), 2.2 (m, 3H), 1.7 (m, 3H), 1.0-1.6 (m, 10H); MS m/e 470 (MH+).
Пример 30. 1Ч-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -2- (2-фенетиламино) карбониламино-3-амино] пропионова киселина*НСО2Н (съединение 30)
Съединение 30 се получава при взаимодействие на 2-фенетилизоцианат (4.1 mmol) и съединение АН2 (4.1 mmol), както е описано в пример 22, до изолиране на кафеникаво пянообразно вещество (0.41 g); Т.т. 65-72 С; MS m/e 502 (МН+); Анализ: Изчислено за C26HWN5O5 ·1,2 НСО2Н»1.0 вода (574.87): С 56.83; Н 7.61; N 12.18.
Намерено: С 57.12; Н 7.80; N 11.85.
Получаване на 6-метил-З-пиридинкарбоксалдехид (АК2)
Алдехидният междинен продукт АК2 се получава в два етапа при използване на стандартни условия. Съединение АК1 (0,066 mol) се разтваря в THF (100 ml), охлажда се (-78°С), обработва се с LiAlH4 (0.066 mol) и се бърка 4 h. Реакцията се прекъсва с наситен разтвор на амониев хлорид, реакционната смес се затопля, филтрира се, промива се с трихлорметан (250 ml) и слоевете се разделят. Органичният слой се суши и се изпарява до получаване на безцветно масло (0.054 mol). Маслото се разтваря в дихлорметан (200 ml), обработва се с манганов диоксид (70 g) и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 6 h. Сместа се охлажда, филтрира се и разтворителят се изпарява до получаване на съединение АК2 (0.052 mol) във вид на кафяво масло.
Пример 31. 1Ч-3-(4-пиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (6-метил-3-пиридил) ] пропионова киселинг*2НС1 (съединение 31)
Съединение 31 се получава, както е описано в пример 16, от Boc-R-нипекотинова киселина (6.9 mmol) и метил (S)-З-амино-З- (6-метил-З-пиридил) пропионат (примери АК5, AG5; 6,9 mmol). Съединение 31 се изолира във вид на бяло пянообразно вещество (1.20 g); Т.т. 99-105 С; MS m/e 431 (МН+); Анализ: Изчислено за Q3H34N4O4 ·2,24 НС1*1.0Η2Ο·0.24 ацетонитрил (534.33): С 51.70; Н 7.35; N 11,11; С1 14.82.
Намерено: С 51.32; Н 7.45; N 11.23; С1 14.42.
Пример 32. М-3-(4-пиперидинпропионил)-И-(-)-нипекотил- [ (S)-З-амино-З-(5бромо-3-пиридил)]пропионова киселина* 2НС1 (съединение 32)
Съединение 32 се получава, както е описано в пример 16, от Boc-R-нипекотинова киселина (4,8 mmol) и метил 3-(S)-aMHно-3- (5-бромо-З-пиридил) пропионат (примери АК5, AG5; 4.8 mmol) и се изолира във вид на бяло пянообразно вещество (1.24 g); Т.т. 98-101 С; MS m/e 496 (МН+); Анализ: Изчислено за C22H31BrN4O4«2,2 НС1*1,0 Н2О (593.67): С 44.51; Н 5.98; N 9.44; С1 13.14.
Намерено: С 44.17; Н 6.37; N 9.81, С113.10. Пример 33. М-3-(4-формамидинпиперидинпропионил) -R- (-) -нипекотил- [ (S) -3амино-3- (3-пиридил) ] пропионова киселина· 2НС1 (съединение 33)
Съединение 33 се получава по метода, описан от М.К. Scott (J. Med. Chem. 1983, 26, 534), както е показано на схема AL. Междинният продукт AL1 (пример 21, 2.3 mmol) се разтваря в етанол (20 ml), обработва се с етилформимидат*НС1 (3.7 mmol), разбърква се в продължение на 22 h и се филтрира. Филтратът се обработва с диетилетер (40 ml), охлажда се в ледена баня и се филтрира до получаване на стъкловиден продукт AL2. Този продукт се разтваря във водна солна киселина (4N, 15 ml) и се бърка в продължение на 28 h. След изпаряване на разтворителя се получава съединение 33 във вид на бяло пянообразно вещество (0.75 g); Т.т. 4955 С; Ή NMR (DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1Η), 9.1 (m, 2H), 8.8 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.5 (in, 1H), 7.8 (m, 2H), 5.2 (dd, 1H), 4.2 (m, 1H),
3.8 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 3H), 1.0-1.7 (m, 12H); MS m/e 444 (MH+).

Claims (8)

1. Карбоксамидни производни на пиперидина с формула в която R[0 означава водород или C(O)N(R‘)YZ, където R1 е водород, Y е (СН2)р, (CH2)qCHR3 или CH(R3) (CH2)q,B които R3 означава арил, аралкил или хетероарил, це1доЗире2 или 3;
Z означава СО2Н, СО2-алкил или 5тетразол;
X е С(О);
М е (СН2)тили пиперидин-1-ил, където т е 2;
η е 2;
R5 означава водород;
А е избран от пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или където R9 е Н, алкил, CH(NH), CMe(NH) или ацил;
техни енантиомери и фармацевтично приемливи соли.
2. Съединение съгласно претенция 1, избрано от група, състояща се от:
^3-(4-пиперидинпропионил)-нипеко тил- (З-амино-З-фенил) -пропионова киселина;
N-З- (4-пиперидинпропионил) -изонипекотил- [З-амино-З- (4-карбоксифенил) ] фенил)-пропионова киселина; 5
N-З- (4-пиперидинпропионил) -нипекотил-5Н-(2-аминоетил)-тетразол;
N-З-(4-пиперидинпропионил)-R-(-)нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (3,4-метилендиоксифенил)]-пропионова киселина; 10
N-З- (4-пиперидинпропионил) -R- (-) нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (3-хинолинил) ] пропионова киселина;
N-З- (4-пиперидинпропил) -нипекотил[ (S)-З-амино-З-(3,4-метилендиоксифенил)] - 15 пропионова киселина;
N-З-(4-пиперидинпропионил)-R-(-)нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (3-пиридил) ] -пропионова киселина;
N- [ (4,4’-бипиперидин-1 -ил) -карбонил] - 20 R-(-)-нипекотил-[(S)-3 -амино-3-(3-пиридил) ]-пропионова киселина;
N-З-(4-пиперидинпропионил) -R-(-)нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (6-метил-З-пиридил) ]-пропионова киселина; 25
N-З-(4-пиперидинпропионил)-R-(-)нипекотил- [ (S) -З-амино-З- (5-бромо-З-пиридил) ]-пропионова киселина и
1Ч-3-(4-формамидинопиперидинпропионил)-Я-(-)-нипекотил-[(8)-3-амино-3-(3- 30 пиридил)]-пропионова киселина.
3. Състав за лечение на зависими от тромбоцити тромбозни заболявания, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 в количество, ефективно 35 за лечение на такива заболявания, заедно с фармацевтично приемлив носител.
4. Използване на съединение съгласно претенция 1 за лечение на зависими от тромбоцити тромбозни заболявания, като лече- 40 нието се състои в прилагане към пациент, страдащ от това заболяване, на такова коли чество от съединението, което е ефективно за лечение на заболяването.
5. Използване съгласно претенция 4, при което количеството е 0.1 до 300 mg/kg/ дневно.
6. Метод за получаване на съединение с формула .0 =
ОН
AG4 характеризиращ се с това, че съединение с формула взаимодейства с пеницилин амидаза.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула AG3 се поставя във воден разтвор и pH се нагласява на около 7.5, преди да се въздейства с пеницилин амидаза.
8. Съединение с формула
BG102966A 1996-05-01 1998-11-30 Карбок'амидни производни на пип...ридина за л...-...ни... на 'ромбозни заболявания BG64276B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1667596P 1996-05-01 1996-05-01
PCT/US1997/007130 WO1997041102A1 (en) 1996-05-01 1997-04-29 Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102966A BG102966A (bg) 1999-11-30
BG64276B1 true BG64276B1 (bg) 2004-08-31

Family

ID=21778348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102966A BG64276B1 (bg) 1996-05-01 1998-11-30 Карбок'амидни производни на пип...ридина за л...-...ни... на 'ромбозни заболявания

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6069254A (bg)
EP (2) EP0923555B1 (bg)
JP (1) JP4328387B2 (bg)
KR (1) KR100510854B1 (bg)
CN (1) CN1286684A (bg)
AT (2) ATE421952T1 (bg)
AU (1) AU726594B2 (bg)
BG (1) BG64276B1 (bg)
BR (1) BR9710434A (bg)
CA (1) CA2258701C (bg)
CZ (2) CZ293912B6 (bg)
DE (2) DE69739239D1 (bg)
DK (1) DK0923555T3 (bg)
EE (1) EE03823B1 (bg)
ES (3) ES2243996T3 (bg)
GE (1) GEP20002187B (bg)
HK (1) HK1041406A1 (bg)
NZ (1) NZ332585A (bg)
PL (1) PL190796B1 (bg)
PT (1) PT923555E (bg)
RU (1) RU2194038C2 (bg)
SK (1) SK149798A3 (bg)
TR (1) TR199802207T2 (bg)
UA (1) UA70285C2 (bg)
WO (1) WO1997041102A1 (bg)
YU (1) YU48698A (bg)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6066651A (en) * 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
YU74601A (sh) 1999-03-22 2004-05-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc., U.S. POSTUPAK ZA DOBIJANJE (S-(R*,S*)]-p-[[[1-OkSO-3-(4-PIPERIDINIL)PROPIL]-3-PIPERIDINIL]KARBONIL]AMINO]-3-PIPERIDINPROPIONSKE KISELINE I NJENIH DERIVATA
JP2002540101A (ja) 1999-03-22 2002-11-26 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド プロピオン酸３−アミノ−３−アリールの合成
AU3906300A (en) 1999-03-22 2000-10-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof
CA2352957A1 (en) 1999-09-29 2001-04-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
AUPQ570100A0 (en) * 2000-02-17 2000-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-alanine derivatives and their use as receptor antagonists
SE0001803D0 (sv) * 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
WO2002081467A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders
CA2492035A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP2404899A1 (en) 2004-02-25 2012-01-11 Astellas Pharma Inc. Contrast medium for thrombus detection
WO2005090329A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Jerini Ag New compounds for the inhibition of angiogenesis and use of thereof
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
WO2006002361A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
WO2008106202A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
US8207298B2 (en) 2008-05-01 2012-06-26 Archemix Corp. Methods of separating biopolymer conjugated molecules from unconjugated molecules
AU2010320963B2 (en) 2009-11-18 2015-07-09 Fab Pharma Sas Novel heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals
PL2744802T3 (pl) * 2011-08-17 2017-07-31 Piramal Imaging Sa Związki do wiązania do glikoproteiny IIB/IIIA specyficznej wobec płytek i ich zastosowanie do obrazowania zakrzepów
WO2014124943A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
NZ735250A (en) 2015-07-08 2020-08-28 Research & Business Found Sungkyunkwan Univ Pyrrolidine carboxamido derivatives and methods for preparing and using the same
WO2019168357A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Bridge Biotherapeutics, Inc. Water soluble salts of lipidated peptides and methods for preparing and using the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435156A1 (de) * 1984-09-25 1986-04-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren
ES2164109T3 (es) * 1993-09-22 2002-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de n-(3-piperidinilcarbonil)-beta-alanina como antagonistas de paf.
ATE198739T1 (de) * 1993-10-19 2001-02-15 Sumitomo Pharma 2,3-diaminopropionsäurederivate
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
US5639765A (en) * 1995-01-17 1997-06-17 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting bone loss
CA2215106A1 (en) * 1995-03-17 1996-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylpiperidinylcarbonylaminocarboxylic acids and their use as glycoprotein iib/iiia antagonists and fibrinogen-blood platelets binding inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR9710434A (pt) 1999-08-17
RU2194038C2 (ru) 2002-12-10
CN1286684A (zh) 2001-03-07
ATE297894T1 (de) 2005-07-15
PT923555E (pt) 2005-09-30
EP1988078B1 (en) 2012-10-17
CZ293912B6 (cs) 2004-08-18
CA2258701C (en) 2008-02-12
TR199802207T2 (xx) 2001-06-21
ES2396725T3 (es) 2013-02-25
EP0923555B1 (en) 2005-06-15
US6069254A (en) 2000-05-30
KR100510854B1 (ko) 2006-05-12
HK1041406A1 (zh) 2002-07-05
SK149798A3 (en) 1999-10-08
UA70285C2 (en) 2004-10-15
WO1997041102A1 (en) 1997-11-06
EP1988078A1 (en) 2008-11-05
JP4328387B2 (ja) 2009-09-09
NZ332585A (en) 2000-04-28
PL190796B1 (pl) 2006-01-31
EE03823B1 (et) 2002-08-15
AU2816697A (en) 1997-11-19
CZ348898A3 (cs) 1999-08-11
BG102966A (bg) 1999-11-30
JP2000510111A (ja) 2000-08-08
CA2258701A1 (en) 1997-11-06
DE69733565T2 (de) 2006-05-11
CZ294094B6 (cs) 2004-10-13
KR20000065163A (ko) 2000-11-06
GEP20002187B (en) 2000-07-25
ES2320316T3 (es) 2009-05-21
EE9800371A (et) 1999-04-15
DK0923555T3 (da) 2005-08-15
YU48698A (sh) 2001-09-28
DE69733565D1 (de) 2005-07-21
PL329695A1 (en) 1999-04-12
EP0923555A1 (en) 1999-06-23
DE69739239D1 (de) 2009-03-19
ES2243996T3 (es) 2005-12-01
AU726594B2 (en) 2000-11-16
ATE421952T1 (de) 2009-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10882855B2 (en) Substituted pyrrolidines as factor XIa inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
BG64276B1 (bg) Карбок'амидни производни на пип...ридина за л...-...ни... на 'ромбозни заболявания
KR100328287B1 (ko) 항혈전제화합물로서의니페코트산유도체
KR20010079576A (ko) 혈전증의 치료를 위한 트리아졸로피리딘
AU759631B2 (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
WO2001023376A1 (en) Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
CA2610436C (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
EP1184374A1 (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
MXPA00004201A (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders