CZ348898A3 - Karboxamidové deriváty pyrrolidinu, piperidinu a hexahydroazepinu - Google Patents

Karboxamidové deriváty pyrrolidinu, piperidinu a hexahydroazepinu Download PDF

Info

Publication number
CZ348898A3
CZ348898A3 CZ983488A CZ348898A CZ348898A3 CZ 348898 A3 CZ348898 A3 CZ 348898A3 CZ 983488 A CZ983488 A CZ 983488A CZ 348898 A CZ348898 A CZ 348898A CZ 348898 A3 CZ348898 A3 CZ 348898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nipecotinoyl
amino
propionic acid
piperidinopropionyl
compound according
Prior art date
Application number
CZ983488A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293912B6 (cs
Inventor
Michael J. Costanzo
William J. Hoekstra
Bruce E. Maryanoff
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ348898A3 publication Critical patent/CZ348898A3/cs
Publication of CZ293912B6 publication Critical patent/CZ293912B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:
Karboxamidovč deriváty pyrrolidinu, piperidinu a hexahydroazepinu (57) Anotace:
Popisují se karboxamidové deriváty pyrrolidinu, piperidinu a hexahydroazepinu vzorce /1/ jako užitečné při léčení trombotických poruch zprostředkovaných destičkami.
CZ 3488-98 A3
VV rh
I (CHaJm-A
O)
A • · · · ·
Karboxamidové deriváty pyrrolidinu, piperidinu a hexahydroazepinu
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů pyrrolidinu, piperidinu a hexahydroazepinu pro léčení trombotických poruch zprostředkovaných destičkami.
Dosavadní stav techniky
Agregace destiček tvoří počáteční hemostatickou odpověď za účelem snížení krvácení způsobeného vaskulárním poraněním. Patologické prodloužení tohoto normálního hemostatického procesu však může vést k tvorbě trombu. Závěrečnou obvyklou dráhou v agregaci destiček je navázaní fibrinogenu k aktivovanému, odhalenému glykoproteinu Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) destiček. Prostředky, které přerušují navázání fibrinogenu ke GPIIb/IIIa, tedy inhibují agregaci destiček. Tyto prostředky jsou proto užitečné při léčení trombotických poruch zprostředkovaných destičkami, jako je arteriální a venózní trombóza, akutní infarkt myokardu, nestabilní angína, reokluze následující trombolytickou terapii a angioplastiku, zápal a různé vazookluzivní poruchy. Fibrinogenový receptor (GPIIb/IIIa) je aktivovaný stimuly, jako je ADP, kolagen a trombin, odhalujícími vázající se domény ke dvěma odlišným peptidovým oblastem fibrinogenu: α-řetězci Arg-GlyAsp (RGD) a γ-řetězci His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-AlaGly-Asp-Val (HHLGGAKQAGDV, γ400-411). Protože tyto peptidové fragmenty samotné způsobovaly inhibici fibrinogenové vazby ke GPIIb/IIIa, mimetizmus těchto fragmentů by sloužil také • · • ·« ·· ···· ···· · · « · ·· · · ···· ·
2· ····· · ·· • · · · · · · ····· ····· ·· ·· jako antagonista. Ve skutečnosti se před tímto vynálezem objevily silné antagonisty na bázi RGD, které inhibují jak vazbu fibrinogenu ke GPIIb/IIIa, tak agregaci destiček (například Ro-438857 má ICrn 0,094 μΜ proti agregaci deštiček in vitro způsobované trombinem). Některé z těchto prostředků projevily in vivo účinnost jako antibrombotická činidla a v některých případech se použily ve spojení s fibrinolytickou terapií (například t-PA nebo streptokináza) jakož i (J. A. Zablocki, Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 533). Jak se demonstruje pomocí výsledků farmakologických studií popsaných dále, sloučeniny podle předloženého vynálezu projevují schopnost blokovat navázání fibrinogenu k izolovanému GP Ilb/IIa (0,0002 - 1,39 μΜ IC50), inhibovat agregaci destiček in vitro za přítomnosti různých stimulů destiček (0,019 65,0 jllM vs. trombin) a dále ještě inhibovat ex vivo agregaci destiček ve zvířecích modelech. Kromě toho tyto prostředky projevují účinnost ve zvířecích trombotických modelech, jak prokázali jejich původci („Nipecotic Acid Derivates As Antithrombotic Compounds - přihláška č. 08/213772, registrovaná 16. března 1994). Sloučeniny podle předloženého vynálezu projevují účinnost jako trombotické prostředky sílou své schopnosti zabraňovat agregaci destiček. Kromě toho, protože sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují adhezi buňka-buňka nebo buňka-matrice zprostředkovanou integrinem, mohou být užitečné také proti zápalu, resorpci kostí, metastáze tumorových buněk atd. (D. Cox, Drug News&Perspectives 1995, 8, 197).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin následujícího obecného vzorce (I):
• · · · · « » · * » · · · · • ·
kde A, X, Y, Z, R1 , m a n jsou definovány dále. Tyto inhibitory agregace destiček jsou užitečné v léčbě trombotických poruch zprostředkovaných destičkami, jako je arteriální a venózni trombóza, akutní infarkt myokardu, nestabilní angína, reokluze následující trombolytickou terapii a angioplastiku, zápal a různé vazookluzivní poruchy. Tyto sloučeniny jsou užitečné také jako antibrombotická činidla použitá v souvislosti s fibrinolytickou terapií (například t-PA nebo streptokináza) . Farmaceutické kompozice obsahující takové sloučeniny jsou také součástí předloženého vynálezu.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Vynález sa týká zejména sloučenin následujícího vzorce (I) :
R1
I
(CH2)m-A
O) • · • ·
kde
A je zvolen ze souboru zahrnujícího 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-pyrrolidinyl,3pyrrolidinyl a NHR2, A je přednostně 4-piperidinyl;
R2 je zvolen ze souboru zahrnujícího H, alkyl a acyl,
R2 je přednostně vodík;
m je celé číslo 1, 2 nebo 3, m je přednostně 1 nebo 2;
X je zvolen ze souboru zahrnujícího C(0), C(0)0, C(O)NH, CH2 a SO?, X je přednostně C(0);
n je celé číslo 1, 2 nebo 3;
R1 je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík a cykloalkyl, R1 je přednostně vodík;
Y je zvolen ze souboru zahrnujícího (CH2)P, CH(R3) (CH?) (CH?) qCH (R3) , (CH (COR4) CH?) q, (CH?)qCHOH a 3-piperidinkarboxylovou kyselinu; s výhradou, že když Y je (CH2)P a p je 2, buď X je jiný než C(O), nebo když X je C(0), potom buď R1 je jiný než H, nebo R2 je jiný než H, a s další výhradou, že když Y je (CH (CO?R4) CH?) X je jiný než C(O) nebo CH?; když Y je 3-piperidinkarboxylová kyselina, je to přednostně 4-oxonipekotinová kyselina;
Y je přednostně CH(R3) (CH2) ;
p je 2 nebo 3;
q je 1, 2 nebo 3, q je přednostně 1;
« · • · · • · · · · · • · · · • · · • · · · ·
R3 je alkyl, alkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinyl se až 8 atomy uhlíku, aryl, arylalkyl nebo heteroaryl.
Když R3 je aryl, přednostně je to fenyl nebo methylendioxyfenyl. Když R3 je heteroaryl, přednostně je to chinolin nebo pyridin, R3 je přednostně aryl;
R4 je vodík nebo alkyl nebo cykloalkyl, R4 je přednostně vodík;
Z je CO2H, CO2alkyl, SO3H, PO3H2 nebo 5-tetrazol, Z je přednostně CO2H.
Přednostně je skupina CfOjNfR^YZ navázána ke kruhovému uhlíku centrálního azacyklu v poloze 3 nebo 4 (v poloze 4, když se jedná o více než pětičlenný kruh), a nejvýhodněji v poloze 3.
Jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, alkyl a alkoxyskupina, použité samotné nebo jako část substituentové skupiny, zahrnují přímé nebo rozvětvené řetězce s 1 až 8 atomy uhlíku. Alkylové zbytky například zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, n-pentyl, 3-(2-methyl)butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl a 2-methylpentyl. Alkoxyskupiny jsou kyslikaté ethery vytvořené z dříve popsaných alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Cykloalkylové skupiny obsahují 5 až 8 atomů uhlíku a přednostně 6 až 7 atomů uhlíku.
Termín „aryl, jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci s jinými termíny označuje aromatické nebo heteroaromatické skupiny, jako fenyl, naftyl, pyridyl, thienyl, furyl • to to •« · « » · ' · * · * • · · · · to to · · * «' · • to to to to to * · to *·· * · · • · · · · · · • totototo ····· ♦· *· nebo chinolyl. Termín „arylalkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat také ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceuticky přijatelná sůl má obecně formu, ve které je dusík u 1-piperidinového (pyrrolidinového, piperazinového) substituentu protonován anorganickou nebo organickou kyselinou. Reprezentativní organické a anorganické kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, chloristou, sírovou, dusičnou, fosforečnou, octovou, propionovou, glykolovou, mléčnou, jantarovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, mandlovou, methansulfonovou, hydroxyethansulfonovou, benzensulfonovou, štavelovou, pamoovou, 2-naftalensulfonovou, p-toluensulfonovou, cyklohexansulfamovou, salicylovou, cukrovou nebo trifluoroctovou.
Obzvlášť přednostně sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v tabulce I, kde „Subst označuje polohu navázání skupiny C(0)N (R1) YCO2H k centrálnímu azacyklu a kde písmeno „R po číslici „3 označuje absolutní konfiguraci (Cahnova-Ingoldova-Prelogova pravidla). Tyto číslice nemají žádnou konfiguraci, specifikovány jsou racemické směsi.
*49 *
« <
« · * ϊ
·· • · · ··
Tabulka 1 ···· • · ·
R1 ι
£ Subst m n. Z fí1· S2 Y Z
1 3 2 2 C(O) H H CH(Ph)CH2 CH
2 3 1 · 2 NHCO H H CH2CHMe CH
3 3 1 2 OC(O) H H (R)-CH(CO2Me)CH2 CH
4 3 2 1 C{0) H H CH(3-Me-Ph)CH2 CH
5 4 2 2 C(O) H H CH(Me)CH2 CH
6 4 2 2 C(O) H H CH(4-CO2H-Ph)CH2 CH
7 3 2 2 C(O) H Ma CH2CH2 CH
8 Viz vzorec i
9 3 2 2 C(O) H H CH(Me3Si-ěthínyl,)CH2 CH
1 0 Viz vzorec
1 1 3R 2 2 co H H CH2CH(OH) CH
1 2 3 2 2 5O2 H H CH2CH2 CH
1 3 Viz vzorec
1 4 3 2 2 CO H Me CH(3.4-OCH2O-Ph)CH2 N
1 5 3 2 2 CO H Me CH{3-'Chinolyl /.)CH2 N
1 6 3R 2 2 CO H H SCH(3.4-OCH2O-Ph)CH2 CH
1 7 3 2 3 co H H CH(3-ichinolyl )CH2 CH
1 8 3R 2 2 co H H S-CH(3-chino!yl l)CH2 CH
1 9 3R 2 2 co H H S-CH(ř-bLrtylethinyl.)CH2 CH
20 3 2 2 CH2 H H SCH(3,4-OCH2O-Ph)CH2 CH
21 3R 2 2 co H H SOH(3-pyridyl)CH2 CH
• · • · · · • ·
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat podle schématu AA. V tomto schématu se může allylesterem nipekotinové kyseliny (buď racemická směs, nebo oddělený enantiomer) působit na 4-piperidinpropionovu kyselinu vázanou k pryskyřici za přítomnosti DIC/HOBT a terciárního aminu. Allylester se potom odstraňuje pomocí katalýzy zprostředkované palla• «
• ·
• · · diem a řetězový kopulační proces pokračuje, aby se získal konečný produkt za zmýdelnění trimethylsilanolátem draselným (například sloučenina 1). Analogicky se připravily náhrady na bázi močoviny a urethanu pro terciární amid (sloučeniny 2 a 3) reakcí pevně uloženého aminu (alkoholu) s p-nitrofenylchlorformiátem a potom ethylnipekotinátem (S. M. Hutchins, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4055).
Trisubstituované meziprodukty esteru 3-aminopropionové kyseliny se připravily za použití modifikovaného Knoevenagelova postupu (schéma AG; E. Profft, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18) následovaným Fischerovou esterifikací produktu karboxylové kyseliny (pokud není komerčně dostupný). Tyto meziprodukty se připravily v enantiomericky obohacené formě pomocí penicilinamidázy štěpením racemických fenylacetamidů, jako je meziprodukt AG3 (V. A. Soloshonok, Tetrahedron:Asymmetry 1965, 6, 1601). Nežádoucí R-enantiomer se hydrolyzuje pomocí amidázy, zatímco žádaný S-enantiomer si udrží fenylacetylovou skupinu. Ethyl-nipekotinát a ethyl-isonipekotinát jsou komerčně dostupnými meziprodukty. Ethyl-pyrrolidin-3karboxylát se připravil, jak je publikováno (J. Saunders, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1988, 1618); ethyl-hexahydroazepin-3karboxylát se připravil, jak je publikováno (H. Rapoport, J. Org. Chem. 1974,39, 893).
Piperazinové analogy se připravily, jak příkladně uvádí schéma AB, jak je publikováno (S. G. Gilbreath, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6172). Tetrazoly (13) se připravily z příslušných nitrilů za použití trimethylsilylazidu/dibutylstanniumoxidu, jak je publikováno (schéma AC; S. J. Wittenberger, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139). Nitrilový prekurzor AC2 se připravil pomocí standardní kopulace amidovou vazbou s 310
• · · ·· ·· aminopropionitrilem a redukoval v konečném stupni syntézy hydrogenací za použití oxidu platičitého (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582).
N-Methylpiperidinové analogy se mohou připravit technikami peptidové syntézy s pevné fázi založené na Fmoc, jak znázorňuje schéma AD (P. Sieber, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6147) . Chránící skupiny Fmoc se odštěpily pomocí 20% piperidinu/DMF, kopulace se uskutečnily za použití DIC/HOBT/DMF a konečné produkty se odstranily z pryskyřice pomocí 95%
TFA.
Sulfonamid 12 se připravil tak, jak znázorňuje schéma ΆΕ. Meziprodukt AE1 se izoloval ve dvou stupních od 4-pyridinethansulfonové kyseliny pomocí hydrogenace/protekce, jak je popsáno (J. I. DeGaw, J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 90) a potom se chloroval thionylchloridem za použití standardních podmínek (P. J. Hearst, Org. Syn. 1950, 30, 58) za získání AE2. Meziprodukt AE2 se potom převedl na konečný produkt standardní syntézou v roztoku (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 199, 38, 1582).
Piperidinpropyl-nipekotinamid 20 se připravil tak, jak znázorňuje schéma AF. Ster AFl se chránil pomocí Boc za použití standardních podmínek Boc-ON (D. S. Tarbell, Proč.
Nati. Acad. Sci. USA 1972, 69, 730) a potom redukoval na svůj příslušný primární alkohol pomocí DIBAL/THF (E. Winterfeldt, Synthesis 1975, 617) za získání meziproduktu AF2. Tato sloučenina se přeměnila na svůj příslušný tosylát AF3 za požití p-TsCl (L. F. Awad, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 1587). Ethyl-nipekotinát se potom alkyloval meziproduktem • · ·
AF3 za požití standardních podmínek (benzen/zahřívání); I. Seki, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1970, 18, 1104).
Enantiomericky obohacený ethylester R-(-)-nipokotinové kyseliny se izoloval pomocí chirálního štěpení racemické látky jako příslušná sůl D-vinné kyseliny (A. M. Akkerman, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899).
• · · · • · η
• · · ·
SCHÉMA ΑΑ
H-Nip-OC3H5
DIC/HOBT DIEA, DMF
«ο · ·
SCHÉMA AB
9 0 n H Ό N r Ί
ch2chcoci Me
NMM, CH2C12 AB2 EtOH 2) aq. NaOH
1) H2NCH(Ar)CH,CO2Me EDC/HOBT, ΝΜΜ
2) aq. LiOH, THF
9λ
O OH • ·
AC2
1) n-Bu2SnO, TMSN3
PhCH3 rcflux
2) H2/PtO2
Fmoc-Nip-OH
DIC/HOBT
DMF.
2) TFA • · • · · · · • · · ·
SCHÉMA AE
SOC12 DCE reflux
H-Nip-QEt
NMM
ZI
H2/Pd-C aq. HCl
OH • · · ·
SCHÉMA AF
1) BOC-ON Et3N
2) DiBAL-H N
THF Boc
OH P-TsC1 pyridin·
AF2
• ·
PhCH2COCl
Et3N, aq.aceton
Penicilinamidázs pH 7.5 (aq.)
AG4
1) 6/V HCI reflux
2) HCI, MeOH
Aby se připravily farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu, jedna nebo více sloučenin vzorce (I) podle vynálezu nebo jejich sůl se jako aktivní přísada dokonale promísí s farmaceutickým nosičem podle konvenčních farmaceutických technik míchání, přičemž nosič může mít formu rozličných typů v závislosti od formy přípravku žádoucího k podávání, například orální nebo parenterální, jako například intramuskulární. Při přípravě kompozic v orální dávkovači formě se může použít jakýchkoliv farmaceutických médií. Tedy vhodné nosiče a přísady pro kapalné orální přípravky, jako například pro suspenze, elixíry a roztoky, zahrnují vodu, • · · · · glykoly, oleje, alkoholy, aromatizační prostředky, konzervační prostředky, barviva apod.; vhodné nosiče a přísady pro pevné orální přípravky, jako jsou například prášky, kapsle, pilulky, želatinové kapsle a tablety, zahrnují škroby, cukry, ředidla, granulační prostředky, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla apod. Tablety a kapsle představují pro snadnost jejich podávání pochopitelně nejvýhodnější orální dávkovači jednotkovou formu, ve které se pevné farmaceutické nosiče používají. Pokud je to potřebné, tablety se mohou pomocí standardních postupů potáhnout cukrem nebo se mohou potáhnout entericky. Nosiče pro parenterální přípravky budou obvykle zahrnovat sterilní vodu, a mohou zahrnovat i jiné složky, například pro účely napomáhání rozpouštění nebo ke konzervaci. Mohou se připravit také injikovatelné suspenze, v kterých se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspenzační činidla apod. Farmaceutické kompozice zde budou obsahovat na jednotkovou dávku, například tabletu, kapsli, prášek, injekci, obsah kávové lžičky a pod., množství aktivní složky nezbytné k dodání účinné dávky, jak se popisuje dále. Farmaceutické kompozice zde budou obsahovat na jednotkovou dávkovači jednotku, například tabletu, kapsli, prášek, injekci, čípek, obsah kávové lžičky a pod., od přibližně 0,03 mg do 100 mg/kg (přednostně 0,1 až 30 mg/kg) a mohou se podávat v dávce od přibližně 0,1 do 300 mg/kg/den (přednostně 1 až 50 mg/kg/den) . Dávkování se však může měnit v závislosti na požadavku pacienta, závažnosti stavu, který se má léčit, a na použité sloučenině. Může se využívat aplikace denního podávání nebo postperiodického dávkování.
Farmakologie
Sloučeniny podle předloženého vynálezu přerušují navázání fibrinogenu ke glykoproteinu Ilb/IIIa (GP Ilb/IIIa) destiček, a tím inhibují agregaci destiček. Takové sloučeniny jsou proto užitečné při léčbě trombotických poruch zprostředkovaných destičkami, jako je arteriální a venózní trombóza, akutní infarkt myokardu, reokluze následující trombolytickou terapii a angioplastiku a různé vazookluzivní poruchy. Protože závěrečnou obvyklou dráhou v normální agregaci destiček je navázání fibrinogenu k aktivovanému, odhalenému glykoproteinu GP Ilb/IIIa, inhibice tohoto navázání představuje přijatelný antitrombotický přístup. Receptor je aktivován stimuly, jako je ADP, kolagen a trombin, odhalujícími vázající se domény ke dvěma odlišným peptidovým oblastem fibrinogenu: α-řetězci Arg-Gly-Asp (RGD) a γ-řetězci 400411. Jak se demonstruje pomocí výsledků farmakologických studií popsaných dále, sloučeniny podle předloženého vynálezu projevují schopnost blokovat navázání fibrinogenu k izolovanému GP Ilb/IIa (IC50 0, 0002 - 1,39 μΜ) , inhibovat agregaci destiček in vitro za přítomnosti různých stimulů destiček (0,019 - 65,0 μΜ vs. trombin) a dále ještě inhibovat ex vivo agregaci destiček ve zvířecích modelech.
Zkouška in vitro navázání purifikovaného glykoproteinu Ilb/IIIa v pevné fázi
Mikrotitrační plotna Immulon-2 o 96 jamkách (DynatechImmulon) se potáhne 50 μΐ/jamka purifikovaného GP Ilb/IIIa s afinitou k RGD (účinný rozsah 0,5 až 10 μρ/ιηΐ) v 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM pri pH 7,4. Plotna se zakryje a inkubuje přes noc pri 4 °C. Roztok GP Ilb/IIa se odstraní a • · · · • · · · přidá se 150 μΐ 5% BSA a inkubuje při teplotě místnosti 1 až hodiny. Plotna se rozsáhle promyje modifikovaným Tyrodeho pufrem. Přidá se biotinylovaný fibrinogen (25 μΐ/jamka) s 2 x konečnou koncentraci do jamek, které obsahují testovanou sloučeninu (25 μΐ/jamka). Plotna se přikryje a inkubuje 2 až hodiny při teplotě místnosti. Dvacet minut před ukončením inkubace se za míchání přidá jedna kapka činidla A (kit křenové peroxidázy, Vecta Stain ABC, Vector Laboratories, Inc.) a jedna kapka činidla B k 5 ml modifikované směsi Tyrodeho pufru a nechá se stát. Roztok ligandu se odstraní a plotna se promyje modifikovaným Tyrodeho pufrem (5 x 200 μΐ/jamka). Přidá se HRP-biotin-avidinové činidlo Vecta Stain (50 μΐ/jamka, připraveno jak výše) a inkubuje při teplotě místnosti 15 minut. Roztok Vecta Stain se odstraní a jamky se promyjí modifikovaným Tyrodeho pufrem (5 x 200 μΐ/jamka). Přidá se vyvíjecí pufr (10 ml 50mM citrátového/fosfátového pufru @ pH 5,3, 6 mg o-fenylendiaminu, 6 μΐ 30% Η2Ο?; 50 μΐ/jamka) a inkubuje při teplotě místnosti 3 až 5 minut a potom se přidá 2N H2SO,; (50 μΐ/jamka) . Absorbance se odečte při 490 nm. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Zkouška in vitro inhibice agregace, vyvolané trombinem, přes gel filtrovaných destiček
Procenta agregace destiček se vypočítají jako zvýšení průchodu světla koncentrátu destiček zpracovaného sloučeninou proti koncentrátu destiček zpracovaného kontrolou. Lidská krev se získá od normálních dárců, kteří neužívají léky, do zkumavek obsahujících 0,13 M citrátu sodného. Plazma bohatá na destičky (PRP) se shromáždí centrifugací čisté krve při 200 x g v průběhu 10 minut při 25 ’C. PRP (5 ml) se • · · · • · • · · • · · · · ·· ♦· podrobí gelové filtraci přes Sepharose 2B (objem vrstvy 50 ml) a počet destiček se nastaví na 2xl07 destiček na vzorek. Do křemíkované kyvety se přidají následující složky: koncentrovaný filtrát destiček a Tyrodeho pufr (0,14 M NaCl,
0, 0027 M KCI, 0,012 M NaHCO3, 0,76 mM Na?HPCt, 0,0055 M glukózy, 2 mg/ml BSA a 5, 0 mM HEPES @ pH 7,4) v množství rovnajícím se 350 μΐ, 50 μΐ 20 mM kalcia a 50 μΐ zkoušené sloučeniny. Agregace se monitoruje v agregometru BIODATA 3 minuty po adici agonisty (50 μΐ trombinu, 1 jednotka/ml). Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
• fl
Tabulka II
Výsledky in vitro
Navázání fibrinogenu Agregace destiček*
Sloučenina # %-inh, (50 uM) lCsaJuMl JSSQ-ÍUMI
1 95.0% 0.003 83.0% 3.6
2 93.0% 0.027 95.7% 54.0
3 81.0% - 26.2% >100
4 89.9% 0.121 81.0% 26.0
5 89.0% 0.012 100% 10.0
6 90.7 0.197 71.2% 73.0
7 100% 0.006 75.6% 2.4
8 93.0% 0.332 94.8% 65.0
9 99.0% 0.002 90.9% 0.37
1 0 91.3% 0.019 85.0% 1.6
11 79.6% 0.004 99.2% 1.55
12 97.0% 0.025 88.0% 15.5
13 95,0% 1.39 67.0% 25.5
1 4 99.0% 0.004 91.0% 0.91
15 100% 0.0091 92.2% 1.9
1 6 100% 0.0005 94.0% 0.028
17 96.0% 0.005 89.6% 0.45
1 8 100% 0.0002 100% 0.019
1 9 99.0% 0.021 92.1% 0.079
20 99.0% 0.0007 89.7% 37.0
21 100% 0.0005 100% 0.060
Trombínem vyvolaná agregace destiček filtrovaných přes gel • *
Ex vivo studie na psech
Dospělí psi smíšené rasy (8 až 13 kg) se anestetizovali pentobarbitalem sodným (35 mg/kg, i.v.) a uměle respirovali. Arteriální krevní tlak a srdeční frekvence se měřily za použití Millarova tlakového transduktoru na špičce katétru vloženého ve femorální artérií. Druhý Millarův transduktor se krkavicí umístil v levé komoře (LV) za účelem měření diastolického tlaku na konci LV a indexů kontraktility myokardu. Elektrokardiogram svodu II byl zaznamenáván z končetinových elektrod. Katétry se umístily do femorální artérie a vény za účelem odebrání vzorků krve a dodání léků, a to jednotlivě. Odpovědi se kontinuálně monitorovaly za použití systému pro sběr dat Modular Instruments.
Vzorky arteriální krve (5 až 9 ml) se odebraly do zkumavek obsahujících 3,8% citrát sodný za účelem přípravy plazmy bohaté na destičky (PRP) a stanovení účinků parametrů koagulace: doba protrombinu (PT) a doba aktivovaného částečného tromboplastinu (APTT). Oddělené krevní vzorky (1,5 ml) se zavedly do EDTA za účelem stanovení hematokritu a počtu buněk (destičky, RBC a bílé krvinky). Vzorové doby krvácení se získaly z bukálního povrchu za použití symplátového incizního zařízení a Whatmanova filtračního papíru.
Agregace PRP se prováděla za použití agregometru BioData. Při agregaci čisté krve se používal impedanční agregometr Chronolog. PT a APTT se stanovily pomocí BioData, nebo pomocí koagulačního analyzátoru ACL 3000+. Buňky se počítaly pomocí Sysmex K-1000.
fr « · · * ·
• 49 t · « · • · · fr Λ · · *·’ ··
Sloučeniny se rozpustily v malém objemu dimethylformamidu (DMF) a zředily fyziologickým roztokem na výslednou koncentraci 10 % DMF. Sloučeniny se podávaly intravenózně pomocí infúzní pumpy Harvard. Dávky se podávaly v 15-minutovém intervalu konstantní rychlostí 0,33 ml/min. Data se získávaly po každé dávce a v 30-minutových intervalech po ukončení podaní léku. Orální dávky se podávaly jako vodné roztoky injekční stříkačkou.
Sloučeniny způsobovaly výraznou inhibici ex vivo odpovědí agregace destiček. Tedy v čisté krvi sloučeniny inhibovaly agregaci stimulovanou kolagenem (nebo ADP) v dávkách 0,1 až 10 mg/kg s výraznou inhibici kolagenem stimulovaného uvolnění ATP destičkami. V PRP tedy sloučeniny inhibovaly kolagenem stimulovanou agregaci destiček s výraznou aktivitou při 0,1 až 10 mg/kg. Sloučeniny neměly měřitelný hemodynamický účinek v dávkách do 1 mg/kg i.v. Léky způsobovaly zvýšení vzorové doby krvácení při 0,1 až 1 mg/kg s rychlým vyléčením po léčbě. V průběhu léčení se nepozorovaly žádné účinky na koagulaci (PT nebo APTT) a počty destiček, bílých krvinek a RBC se nezměnily při jakékoliv dávce sloučenin.
Výsledky ukazují, že sloučeniny jsou všeobecně účinnými ihnibitory agregace destiček ex vivo (antagonizující jak dráhu kolagenu, tak dráhu ADP) po i.v. podání dávek v rozmezí od 0,1 až 1 mg/kg nebo 1 až 10 mg/kg orálně (tabulka III). Antiagregační účinky jsou doprovázeny zvýšením doby krvácení při vysokých dávkách. Žádné jiné hemodynamické nebo hematologické účinky se nepozorovaly.
flfl ····
Tabulka III
Výsledky ex vivo studie na psech
Intravenózní dávkování Orální dávkování
Sloučenina' # Dávka Trvání* Dávka Trvání*
1 5 1 mpk 30 min 10 mpk 120 min
16 0.1 mpk 60 min 1 mpk 60 min
1 6 3 mpk >180 min
18 0.1 mpk 30 min 1 mpk 150 min
1 9 1 mpk 30 min 10 mpk 90 min
21 0.3 mpk 150 min 1 mpk 180 min
Indikuje trvání > 50°' inhibice agregace destiček vyvolané kolagenem nebo ADP ex vivo
Sloučeniny 16 a 18 projevily účinnost v psím arteriovenózním modelu trombózy s umělou cévkou v způsobu závislém na dávce (metoda v „Nipecotic Acid Derivates As Antithrombotic Compounds, přihláška č. 08/213772, registrovaná 16. března 1994). Například sloučenina 16 inhibuje tvorbu trombu při 10, 30 a 100 pg/kg/min kumulovaných dávek i.v. infuzí (75 %, 37 %, 12 % hmotnosti trombu vs. kontrolní vehikulum). Sloučenina 18 inhibuje tvorbu trombu při 3, 10 a 30 pg/kg/min kumulovaných dávek i.v. infuzí (82 %, 41 %, 12 % hmotnosti trombu vs. kontrolní vehikulum).
..........
Příklady provedení vynálezu
Chráněné aminokyseliny se zakoupily od Aldrich Chemical nebo Bachem Bioscience lne. 2-Chlortritylová pryskyřice a Wangova pryskyřice se získaly od Novabiochem Corp. Enantiomericky obohacené ethylestery cykloalkyliden-3-karboxylových kyselin se izolovaly pomocí chirálního štěpení racemického materiálu, jak se publikuje (A. M. Akkerman, Rec. Trav.
Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899). Všechny ostatní chemikálie se zakoupily od Aldrich Chemical Company, lne. Vlastní XH NMR spektra se zaznamenávaly pomocí spektrometru Bruker AC-360 při 360 MHz a vazební konstanty se udávaly v Hz. Teploty tání se určily pomocí zařízení pro stanovení teploty tání Mel-Temp II a nejsou korigovány. Mikroanalýzy se prováděly v Robertson Microlit Laboratories, lne., Madison, New Jersey.
V příkladech a v celé této přihlášce mají následující zkratky dále uvedené významy.
Bn nebo Bzl = benzyl
Boc = terč.butoxykarbonyl
BOP.C1 = bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid
SL = sloučenina
DCE = 1,2-dichlorethan
DCM = dichlormethan
DIC = diisopropylkarbodiimid
DIEA = diisopropylethylamin
DMF = Ν,Ν-dimethylformamid
EDC = ethyl-dimethylaminopropylkarbodiimid
EDTA = ethylendiamintetraoctová kyselina
Et2O = diethylether
HOBT = hydroxybenzotriazol i-Pr = isopropyl • · · · * ·
NMM = N-methylmorfolin
Nip = nipekotinoyl (hexahydronikotinoyl), (pokud není uvedeno jinak, racemický v poloze 3)
PTSA = p-toluensulfonová kyselina
TFA = trifluoroctová kyselina
Z = benzyloxykarbonyl
Allyl-3-(4-piperidin)propionát.HCI (prekurzor AA1)
Ke směsi 3-(4-pyridin)akrylové kyseliny (10,0 g, 0,066 mol) a vodného roztoku HCI (2,0 N, 50 ml) pod atmosférou dusíku se přidal oxid platičitý (0,54 g) . Tato směs se hydrogenovala při 3 650 Pa a teplotě místnosti 21 hodin, přefiltrovala přes celit a odpařila za účelem získání 3-(4-piperidyl)propionátu.HCl jako bílého prášku (12,9 g, 99 %) . Tento prášek se nechal reagovat s alylalkoholem (50 ml) a zahříval při 50 °C 2 hodiny. Roztok se ochladil na teplotu místnosti, odpařil na objem přibližně 10 ml a zředil diethyletherem (250 ml). Výsledná sraženina se shromáždila a promyla dietyletherom za poskytnutí bílého prášku (14,5 g,
%): 1H NMR (DMSO-de) δ 8.7-9.1 (m, 2 H),
5.9 (m, 1 H), 5.25 (dd, J=7, 15. 2 H). 4.53 (d, J=4, 2 H), 3.21 (d, J=8, 2 H),
2.74 (t, J=7, 2 H), 2.35 (t, J=4, 2 H), 1.72 (d, J=8, 2 H), 1.5 (m, 3 H), 1.3 (m, 2 H); MS m/e 198 (MH+).
Methyl- (S) -3-amino-3- (3-pyridyl)propionát .2HC1 (AG5)
Fenylacetamidový medziprodukt AG3 se připravil za použití standardních způsobů, jak se znázorňuje ve schématu AG (E. Profft, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18) . Roztok sloučeniny AG3 (0,225 mol) ve vodě (600 ml) se při teplotě místnosti • · • · • · · « · « · · · nastavil na ρΗ 7,5 za použití KOH (3,0 N) a nechal reagovat s penicilinamidázou (91520 jednotek, Sigma). Tato směs se míchala 47 hodin, okyselila na ρΗ 1 pomocí HCI (konc.) a výsledná sraženina se přefiltrovala přes celatom FW-14. Filtrát se extrahoval Et?O (3 x 300 ml), zkoncentroval ve vakuu a nechal zreagovat s MeOH/konc. ΝΗ,ΟΗ (9:1). Roztok obsahující produkt se přečistil chromatografií na silikagelu (eluent DCM/MeOH/NH-OH, 78:18:4) za vzniku amonné soli (S)-3-fenylacetamido-3-(3-pyridyl)propionové kyseliny (19,5 g, 58 %). Tento produkt se nechal reagovat s HCI (6,0 N, 292 ml), zahříval při refluxu 5 hodin, ochladil na teplotu místnosti a extrahoval Et2O (3 x 200 ml). Vodná vrstva se upravila na pH 12, zkoncentrovala ve vakuu a výsledná pevná látka se triturovala s MeOH (2 x 300 ml). Roztok se odpařil za vzniku asi 14 g sodné soli. Tato látka se nechala reagovat s MeOH (500 ml), 2,2-dimethoxypropanem (44 ml) a HCI (4N v dioxanu, 84 ml) a míchala 90 hodin při teplotě místnosti. Směs se přefiltrovala a filtrát se zkoncentroval ve vakuu. Výsledná šedobílá pevná látka se triturovala s Et2O (2 x 150 ml) a vysušila za vzniku sloučeniny AG5 (16,7 g, 96 %, přesně) jako bílé amorfní pevné látky.
Příklad 1
N-3-(4-Piperidinpropionyl)nipekotinoyl-(3-amino-3-fenyl) propionová kyselina.TFA (SL #1)
Sintrovaná skleněná nádoba o objemu 25 ml se pod dusíkem naplnila 2-chlortritylovou pryskyřicí (0,24 g, 0,36 mmol, Novabiochem) a DMF (5 ml). Pryskyřice se třepala s dusíkem 5 minut, aby nabobtnala a odstranil se DMF. Pryskyřice se postupně nechala zreagovat s DMF (5 ml), DIEA (0,31 ml, 5 • · · · • · ekv.) a allyl-3-(4-piperidin)propionát.HCl (0,20 g, 2,4 ekv.) a 8 hodin třepala. Výsledný tmavozelený roztok se odstranil a pryskyřice se promyla DMF (3 x 5 ml), vodným roztokem DMF (25%, 3 x 5 ml), THF (3x5 ml), DCM (3x5 ml) a Et2O (5 ml) . Pryskyřice nabobtnala s DCE (5 ml) a nechala reagovat se směsí tetrabutylamoniumfluoridhydrátem (0,28 g, ekv.), trimethylsilylazidem (0,38 ml, 10 kv.), tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0,084 g, 0,20 mol %) a DCE (5 ml). Pryskyřice se 15 hodin třepala a odstranil se oranžový roztok. Pryskyřice se promyla DCM (3 x 5 ml), DMF (3x5 ml), THF (3 x 5 ml) a Et2O (5 ml). Pryskyřice nabobtnala pomocí DMF (5 ml) a nechala zreagovat s DIEA (0,18 ml, 3 ekv.), allylnipekotinátem.HCl (0,17 g, 3 ekv.), DIC (.0,17 ml, 3 ekv.) a HOBT (1 mg). Pryskyřice se třepala 15 hodin a potom se odstranil reakční roztok. Pryskyřice se promyla DMF (3 x 5 ml), vodným roztokem DMF (25%, 3x5 ml), THF (3 x 5 ml),. DCM (3 x 5 ml) a Et?O (5 ml). Pryskyřice nabobtnala pomocí DCE (5 ml) a nechala reagovat se směsí tetrabutylamoniumfluoridhydrátem (0,28 g, 3 ekv.), trimethylsilylazidem (0,38 ml, 10 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0,084 g, 0,20 mol %) a DCE (5 ml). Pryskyřice se 15 hodin třepala a odstranil se oranžový roztok. Pryskyřice se promyla DCM (3 X 5 ml), DMF (3x5 ml), THF (3x5 ml) a Et2O (5 ml) . Pryskyřice nabobtnala pomocí DMF (5 ml) a nechala zreagovat s DIEA (0,18 ml, 3 ekv.), methyl-D,L-3-amino-3-fenylpropionát.HCl (0,23 g, 3 ekv.), DIC (0,17 ml, 3 ekv.) a HOBT (1 mg). Pryskyřice se třepala 17 hodin a potom se odstranil reakční roztok. Pryskyřice se promyla DMF (3 x 5 ml), vodným roztokem DMF (25%, 3 x 5 ml), THF (3x5 ml), DCM (3x5 ml) a Et2O (5 ml) . Pryskyřice nabobtnala pomocí THF (5 ml) a nechala zreagovat s roztokem trimethylsilanolátu draselného (0,23 g, 10 ekv.) a THF (2 ml). Pryskyřice se třepala 18 ho• · t « · * • · · · · · « · • · ·· • · · • · · II • * • · · · din a potom se odstranil reakční roztok. Pryskyřice se promyla DMF (3x5 ml), kyselinou octovou/THF (1:1, dvakrát), vodným roztokem DMF (25%, 3x5 ml), THF (3x5 ml), DCM (3 x 5 ml) a Et:O (5 ml) . Pryskyřice se nachala reagovat s TFA/DCM (1:1, 10 ml), třepala 15 minut a shromáždil se výsledný červený roztok. Tento roztok se odpařil a výsledný olej se trituroval s Et2O (3x5 ml) a vysušil za poskytnutí sloučeniny 1 jako čirého skla (0,11 g):
,1H NMR (DMSO-d6) δ 8.6 (m, 1 H), 8.42 (d, J-7, 1 H),
8.2 (m. 1 H), 7.3 (m, 3 H), 7.2 (m, 2 H), 5.18 (d, J=6,1 H), 4.3 (m. 1 H), 3.7 (m,
H), 3.2 (m, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.6 (m, 2 H), 2.3 (m, 5 H), 1.1-1.9 (m, 11 Hk MS m/e 416 (MH+).
Za použití stejného všeobecného postupu syntézy pevné fáze jako v příkladu 1, se připravily sloučeniny z příkladů 2 až 21 podle reakčního schématu uvedeného v jednotlivých příkladech.
Příklad 2
N- (4-Piperidinmethylaminokarbonyl)nipekotinoyl-(3-amino-2methyl)propionová kyselina.TFA (SL #2)
Sloučenina 2, připravená podle schématu AA, se izolovala jako čiré sklo:
1H NMR (CD3OD) 5 3.9 (m, 2 H), 3.2 (m, 4 H), 3.10 (d, J=7, 2 H), 2.9 (m, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.3 (m. 1 H), 1.9 (m, 4 H), 1.7-1.9 (m, 5 H), 1.3-1.5 (m,
H), 1.11 (d, J=7, 3 H); MS m/e 355 (MH+).
Příklad 3 α-methylester N-(4-piperidinmethyloxykarbonyl)nipekotinoylD-asparagové kyseliny.TFA (SL #3) • · · · • ·
Sloučenina 3, připravená podle schématu AA, se izolovala jako žluté sklo:
1H NMR (CD3OD) δ 4.8 (m, 2 H), 3.9 (m, 3 H), 3.70 (d, J=9, 4 H), 3.39 (S, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 1.9 (m, 4 H), 1.7 (m, 2 H), 1.4 (m, 4 H); MS m/e 400 (MH+).
Příklad 4
N-3-(4-Piperidinpropionyl)pyrolidin-3-karboxy-[3-amino-3-(4tolyl)Jpropionová kyselina.TFA (SL #4)
Sloučenina 4, připravená podle schématu AA, se izolovala jako čiré sklo:
1H NMR (CD3OD) 5 7.19 (d, J=5, 2 H), 7.10 (d, J=5, 2 H), 5.31 (dd,
J=3, 10; 1 H) 3.6 (m, 4 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9 (m, 4 H), 2.7 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H). 2.1 (m, 3 H), 1.9 (m. 4 H), 1.6 (m, 4 H), 1.3 (m, 4 H); MS m/e 416 (MH+).
Příklad 5
N-3-(4-Piperidinpropionyl)isonipekotinoyl-(3-amino-3methylJpropionová kyselina.TFA (SL #5)
Sloučenina 5, připravená podle schématu AA, se izolovala jako světlehnědé sklo:
1H NMR (CD3OD) δ 4.5 (m, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.9 (m, 1 H), 3.3 (m, 2
H), 3.3 (m, 3 H), 3.1 (m, 1 H), 2.9 (m, 3 H), 2.7 (m, 2 H), 2.4 (m, 2 H), 2.0 (m, 2
H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (m, 6 H), 1.3 (m, 2 H), 1.15 (d, J-9, 3 H); MS m/e 354 (MH+).
Příklad 6
N-3-(4-Piperidinpropionyl)isonipekotinoyl-[3-amino-3-(4-karboxyfenyl)Jpropionová kyselina.TFA (SL #6) • * .:. ..· ·..· ...
Sloučenina 6, připravená podle schématu AA, se izolovala jako světlehnědé sklo:
1H NMR (CD3OD) δ 7.9 (m, 3 H), 7.43 (d, J=5, 2 H), 5.4 (m, 1 H), 4.5 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 K), 3.3 (m, 4 H). 3.1 (m. 1 H). 2.9 (m, 2 H). 2.7 (m, 2 H). 2.7 (rn, 1 H), 2.5 (m. 4 H), 2.0 (m, 2 H), 1.2-1.9 (m, 10 H); MS m/e 460 (MH+).
Příklad 7
N-3- (4-N-Methyl-piperidinpropionyl) nipekotinoyl-3-aminopropionová kyselina.Li (SL #7)
Sloučenina 7, připravená podle schématu AD, se izolovala jako bílý prášek:
tt.H72-1770C;iH NMR (CDCI3)5 4.4 (tn, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.4 (m,
H), 3.2 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.7 (m, 2 H), 2.3 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m,4H), 1.3-1.8 (m, 10H);MS m/e 354 (MH+).
Příklad 8
N-3- (4-Piperidinpropionyl) nipekotinoyl-4-oxonipekotinová kyselina.TFA (SL #8)
Sloučenina 8, připravená podle schématu AA, se izolovala jako čiré sklo:
1H NMR (DMSO-de) δ 8.5 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 6.5 (m. 1 H), 4.3 (m, 1 H), 3.4-3.8 (m, 4 H). 3.2 (m, 2 H), 3.0 (m, 1 H), 2.8 (m, 2 H), 2.2-2.6 (m, 6 H),
1.8 (m, 2 H). 1.1-1.7 (m, 11 H);MS m/e 394 (MH+).
Příklad 9
N-3- (4-Piperidinpropionyl) nipekotinoyl- [3-amino-3- (2-triraethylsilylethinyl)]propionová kyselina.TFA (SL #9) • « • · · · • ·
Sloučenina 9, připravená podle schématu AA, se izolovala jako žluté sklo:
1H NMR (CD3OD) δ 3.8 (m, 1 H), 3.2-3.4 (m, 4 H). 2.9 (m, 3 H), 2.7 (m,
H), 2.3-2.5 (m, 2 H), 1.9 (m, 4 H), 1.1-1.9 (m, 13 H), 0.0 (s, 9 H); MS m/e 436 (MH+).
Příklad 10
N-(6-Aminokaproyl)nipekotinoyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionová kyselina.3TFA (SL #10)
Sloučenina 10, připravená podle schématu AA, se izolovala jako čiré sklo:
1H NMR (DMSO-de) δ 8.6 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H), 7.0-7.7 (m, 5 H), 5.15 (t, J=3, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 3.7 (m, 2 H). 3.1 (m. 1 H), 2.7 (m, 4 H).
2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2 H), 1.2-1.9 (m, 11 H); MS m/e 391 (MH+).
Analýza pro C20H30N4O4.3TFA.2H2O (768, 60):
vypočteno: C 40,63; H 4,85; N 7,29; F 22,25;
nalezeno: C 40,81; H 4,70; N 6,12; F 23,83.
Příklad 11
N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-(3-amino-2hydroxy)propionová kyselina.TFA (SL #11)
Sloučenina 11, připravená podle schématu ΆΑ, se izolovala jako růžové sklo:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.5 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 4.0-4.4 (m, 2 H), 3.7 (m, 1 H). 3.2 (m, 3 H), 2.8 (m, 3 H), 2.6 (m, 1 H), 2.1-2.3 (m, 3 H),
1.8 (m, 4 H), 1.0-1.4 (m, 10 H); MS m/e 356 (MH+).
• * • · · · »
Příklad 12
N-3-(4-Piperidinethansulfonyl)nipekotinoyl-3-aminopropionová kyselina.HCl (SL #12)
Sloučenina 12 se připravila podle schématu AE. Meziprodukt AE1 se syntetizoval následujícím postupem. 2-(4-Pyridin)ethansulfonová kyselina (3,0 g, 0,016 mol) se rozpustila ve vodném roztoku HCl (2,ON, 12 ml) a na tento roztok se působilo oxidem platičitým (0,13 g) a hydrogenoval se při 3 650 Pa a teplotě místnosti 18 hodin. Tato směs se přefiltrovala přes celit a odpařila za získaní 2-(4-piperidin)ethansulfonové kyseliny.HCl (3,5 g, bílý prášek). Tento prášek se rozpustil ve vodném roztoku THF (1:1, 70 ml) při teplotě místnosti a nechal reagovat s NMM (3,7 ml, 2,2 ekv.) a benzylchlorformiátem (2,2 ml, 1 ekv.). Směs se míchala 15 hodin, okyselila vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahovala CHC1? (2 x 100 ml) . Organická vrstva se vysušila síranem sodným a odpařila za získání 2-(4-N-benzyloxykarbonylpiperidin) ethansulfonové kyseliny (2,75 g, zlatový olej).
Tento olej se přeměnil na konečný produkt 12 v pěti stupních syntézy (schéma AE, W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38,
1582) a izoloval jako čiré sklo: 1H NMR (DMSO-dg) 5 8.9 (m, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 3.5 (m, 2 H), 3.1-3.3 (m, 4 H), 3.0 (m, 2 H), 2.6-2.8 (m, 4 H), 2.3 (m, 3 H),
1.65-1.9 (m, 5 H), 1.6 (m, 3 H), 1.2-1.4 (m, 5 H); MS m/e 376 (MH+).
Příklad 13
N-3-(4-Piperidinpropionyl)nipekotinoyl-5H-(2-aminoethyl)tetrazol.HCl (SL #13);
• · · · · · •
Sloučenina 13, připravená podle schématu AC, se izolovala jako žlutá pěna:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.9 (m, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 8.13 (d, J=28,1 H),
4.2 (m, 2 H), 3.2 (m, 3 H), 3.0 (m, 4 H), 2.7 (m, 4 H), 2.31 (q, J=8, 2 H), 1.7-1.9 (m, 3 H). 1.4-1.6 (m, 5 H), 1.1 -1.3 (m, 4 H); MS m/e 364 (MH+).
Příklad 14
N-3-(4-N-Methyl-piperazinpropionyl)nipekotinoyl-[3-amino(3,4-methylendioxyfenyl)]propionová kyselina.Na (SL #14);
Sloučenina 14, připravená podle schématu AB, se izolovala jako bílá amorfní pevná látka:
1H NMR (D2O) δ 6.8 (m, 3 H), 5.91 (s, 2 H), 5.0 (m, 1 H),
4.0 (m, 1 H), 3.7 (m. 1 H), 2.8-3.4 (m, 11 H), 2.69 (s, 3 H), 2.4-2.6 (m, 7 H),
1.9 (m, 1 H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H); MS m/e 475 (MH+). Anal.vypoč. pro: C24H33N4O6 · Na · H2O (514.56): C, 56.02; H, 6.86; N, 10.89. Nalez.:: C, . 55.72; H, 6.78; N, 10.52.
Příklad 15
N-3-(4-N-Methyl-piperazinpropionyl)nipekotinoyl-[3-amino-3(3-chinolyl)]propionová kyselina.3TFA (SL #15);
Sloučenina 15, připravená podle schématu AB, se izolovala jako žlutý prášek:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.9 (m, 2 H), 7.6 (m, 2 H). 7.07 (d, J=4,1 H), 5.2 (m, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.1-3.3 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.6 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.9-2.4 (m, 12 H), 1.2-1.5 (m, 4 H); MS m/e 482 (MH+).
Příklad 16
N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)-3-amino3-(3, 4-methylendioxyfenyl)]propionová kyselina.HCI (SL #16)
Sloučenina 16, připravená podle schématu AA a AC, se izolovala jako bílý prášek: t.t. 190 až 200 °C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.9 (m, 1 H), 8.6 (m, 1
H), 8.4 (m, 1 H), 6.83 (d, J=5,1 H), 6.79 (d, J=5, 1 H), 6.7 (m, 1 H). 5.95 (s, 2 H), 5.08 (dd, J=5,11,1 H), 4.1-4.3 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.15 (d, J=10,2 H),
3.0 (m, 1 H), 2.7 (m, 2 H), 2.6 (m, 3 H), 2.31 (d, J=7, 2 H), 1.81 (d, J=10,2 H), 1.2-1.7 (rn, 11 H); MS m/e 460 (MH+); [a]24D -0.478° (c 1.00, MeOH).
Příklad 17
N-3-(4-Piperidinpropionyl)hexahydroazepin-3-karboxy-(3-amino-3-(3-chinolyl)]propionová kyselina.2TFA (SL #17)
Sloučenina 17, připravená podle schématu AA, se izolovala jako sklo:
1H NMR (D2O) δ 9.06 (S, 1 H), 8.9 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 8.04 (S, 1 H), 8.0 (t, J=4, 2 H), 7.8 (t, J=4, 2 H), 5.5 (m, 1 H), 3.8 (m, 1 H), 3.3 (m, 4 H), 3.0 (m, 2 H), 2.7 (m, 4 H), 2.0-2.4 (m, 6 H), 1.7-1.9 (m, 4 H), 1.1-1.6 (m, 8 H); MS m/e 481 (MH+).
Příklad 18
N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)-3-(3-amino-(3-chinolyl)]propionová kyselina.2HC1 (SL #18)
Sloučenina 18, připravená podle schématu AA a AG, se izolovala jako bílé vločky: t.t. 142 až 144 °C;
MS m/e 467 (MH+); [a]24D ‘173° (c o.1, MeOH).
.:.
Analýza pro C26H?4N,:O.. 2,25 HC1.H2O (566, 64): vypočteno: C 55,11; H 6,80; N 9,89; Cl 14,08; nalezeno: C 54,85; H 6,62; N 10,04; Cl 13,68.
Příklad 19
N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)-3-amino3-(2-terc.butylethinyl)Ipropionová kyselina.HCI (SL #19)
Sloučenina 19, připravená podle schématu ΑΆ, se izolovala jako bílý prášek: MS m/e 420 (MH+) .
Analýza pro C23H37N3O,. 1,07 Hel.0,43 H2O (468, 97): vypočteno: C 59,21; H 8,42; N 8,96; Cl 8,09; nalezeno: C 58,92; H 8,58; N 8,76; Cl 7,82.
Příklad 20
N-3-(4-Piperidinpropionyl)nipekotinoyl-[(S)-3-amino-3-(3,4methylendioxyfenyl)Ipropionová kyselina.2TFA (SL #20)
Sloučenina 20, připravená podle schématu AF a AG, se izolovala jako bílý prášek:
1H NMR (CD3OĎ) δ 8.6-8.8 (m. 3 H), 6.7-6.9 (m,
H), 5.91 (s, 2 H). 5.1-5.2 (m, 1 H), 3.3-3.5 (m, 4 H), 2.8-3.1 (m, 6 H), 2.6-2.7 (m, 3 H), 1.5-2.0 (m, 11 H), 1.2-1.4 (m. 4 H); MS m/e 446 (MH+).
Příklad 21
N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)-3-amino3-(3-pyridyl)Ipropionová kyselina.2TFA (SL #21)
Sloučenina 21, připravená podle schématu AA a AG, se izolovala jako bílá amorfní tuhá látka: t.t. 74 až 81 ’C; MS m/e 417 (MH+) .
Analýza pro C22H32NÝO4.2,1 C2HF3O2.0,7 H20 (668,58):
vypočteno: C 47,07; H 5,35; N 8,38; F 17,90; KF 1,89; nalezeno: C 47,08; H 5,31; N 8,41; F 17,68; KF 2,00.
• · · ·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

1. Sloučeniny obecného vzorce (I):
R1 ’v\
N^n <CH2)m-A (I) kde:
A je zvolen ze souboru zahrnujícího 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-pyrrolidinyl, 3pyrrolidinyl a NHR2;
R2 je zvolen ze souboru zahrnujícího H, alkyl a acyl,
R2 je přednostně vodík;
m je celé číslo 1, 2 nebo 3, m je přednostně 1 nebo 2;
X je zvolen ze souboru zahrnujícího C(O), C(O)O, C(O)NH, CH2 a S02;
n je celé číslo 1, 2 nebo 3;
R1 je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík a cykloalkyl;
Y je zvolen ze souboru zahrnujícího (CH2)P, CH (R3) (CH2) q, • · · · • · • · • · *
40 ..... ·· ··· (CH2),;1CH(R3) , (CH(COR4)CH2)q, (CH2)qCHOH a 3-piperidinkarboxylovou kyselinu; s výhradou, že když Y je (CH2)F a p je 2, X je buď jiný než C(O), nebo když X je C(O), potom buď R1 je jiný než H, nebo R2 je jiný než H, a s další výhradou, že když Y je (CH(CO2R4) CH2)X je jiný než C(O) nebo CH2;
p je 2 nebo 3;
q je 1, 2 nebo 3, q je přednostně 1;
R3 je alkyl, alkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinyl se
2 až 8 atomy uhlíku, aryl, arylalkyl nebo heteroaryl;
R4 je vodík nebo alkyl nebo cykloalkyl, R4 je přednostně vodík;
Z je CO2H, CO2alkyl, SO3H, PO3H2 nebo 5-tetrazol;
nebo jejich enantiomer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že A je 4-piperidyl.
3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že R2 je vodík.
4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, žemjel nebo 2.
5. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící • · · se tím, že X je C (O) .
6. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že R1 je vodík.
7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že Y je 4-oxonipekotinová kyselina.
8. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, žeqjel.
9. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že R3 je aryl.
10. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že R4 je vodík.
11. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, žeZje CO2H.
10. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m , že skupina CfOJNÍR^YZ je navázána v poloze 3 nebo 4 centrálního azacyklu.
11. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m , že skupina C(O)N(RX)YZ je navázána v poloze 3 centrálního azacyklu.
12. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru, který tvoří:
• · « · · *
N-3-(4-piperidinpropionyl)nipekotinoyl-(3-amino-3-fenyl)propionová kyselina.TFA (SL #1);
N-(4-piperidinmethylaminokarbonyl)nipekotinoyl-(3-amino-2methyl)propionová kyselina.TFA (SL #2);
a-methylester N-(4-piperidinmethyloxykarbonyl)nipekotinoylD-asparagové kyseliny.TFA (SL #3);
N-3-(4-piperidinpropionyl)pyrrolidin-3-karboxy-[3-amino-3(4-tolyl)]propionová kyselina.TFA (SL #4);
N-3-(4-piperidinpropionyl)isonipekotinoyl-(3-amino-3methyl)propionová kyselina.TFA (SL #5);
N-3-(4-piperidinpropionyl)isonipekotinoyl-[3-amino-3-(4-karboxyfenyl)]propionová kyselina.TFA (SL #6);
N-3-(4-N-methyl-piperidinpropionyl)nipekotinoyl-3-aminopropionová kyselina.Li (SL #7);
N-3-(4-piperidinpropionyl)nipekotinoyl-4-oxonipekotinová kyselina.TFA (SL #8);
N-3-(4-piperidinpropionyl)nipekotinoyl-[3-amino-3-(2-trimethylsilylethinyl)]propionová kyselina.TFA (SL #9);
N-(6-aminokaproyl)nipekotinoyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionová kyselina.3TFA (SL #10);
N-3-(4-piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-(3-amino-2hydroxy)propionová kyselina.TFA (SL #11);
» ·
N-3- (4-piperidinethansulfonyl) nipekotinoyl-3-aminopropionová kyselina.HCI (SL #12);
N-3- (4-piperidinpropionyl) nipekotinoyl-5H- (2-aminoethyl) tetrazol.HCl (SL #13);
N-3- (4-N-methyl-piperazinpropionyl) nipekotinoyl- [3-amino-3(3,4-methylendioxyfenyl)]propionová kyselina.Na (SL #14);
N-3- (4-N-methyl-piperazinpropionyl) nipekotinoyl- [3-amino-3(3-chinolyl)]propionová kyselina.3TFA (SL #15);
N-3- (4-piperidinpropionyl) -R- (-) -nipekotinoyl- [ (S) -3-amino3-(3, 4-methylendioxyfenyl)]propionová kyselina.HCI (SL #16);
N-3- (4-piperidinpropionyl) hexahydroazepin-3-karboxy- [3amino-3-(3-chinolyl))propionová kyselina.2TFA (SL #17);
N-3- (4-piperidinpropionyl) -R- (-) -nipekotinoyl- [ (S) -3-amino3-(3-chinolyl)]propionová kyselina.2HC1 (SL #18);
N-3- (4-piperidinpropionyl) -R- (-) -nipekotinoyl- [ (S) -3-amin-3(2-terc.butylethinyl)1propionová kyselina.HCI (SL #19);
N-3- (4-piperidinpropionyl) nipekotinoyl- [ (S) -3-amino-3- (3, 4methylendioxyfenyl)]propionová kyselina.2TFA (SL #20);
N-3- (4-piperidinpropionyl) -R- (-) -nipekotinoyl- [ (S) -3-amino3-(3-pyridyl)]propionová kyselina.2TFA (SL #21).
13. Sloučenina podle nároku 12, zvolená ze souboru přednostních sloučenin 15, 16, 18, 19 a 21.
• · t · · « • « *
14. Kompozice pro léčení trombotických poruch zprostředkovaných destičkami obsahující sloučeninu podle nároku 1 v účinném množství pro léčení takových poruch v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
15. Způsob léčby trombotických poruch zprostředkovaných destičkami zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi postiženému takovou poruchou za účelem léčby takové poruchy.
16. Způsob podle nároku 15, kde množství je 0,1 až 300 mg/mg/den.
17. Způsob přípravy sloučeniny vzorce AG4
AG4 zahrnující reakci sloučeniny vzorce AG3 s penicilinamidázou.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačuj ící ·« ···« • · ·
CZ19983488A 1996-05-01 1997-04-29 Karboxamidový derivát pyrrolidinuŹ piperidinu hexahydroazepinuŹ jeho použití a farmaceutická kompozice na jeho bázi CZ293912B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1667596P 1996-05-01 1996-05-01
PCT/US1997/007130 WO1997041102A1 (en) 1996-05-01 1997-04-29 Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ348898A3 true CZ348898A3 (cs) 1999-08-11
CZ293912B6 CZ293912B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=21778348

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021311A CZ294094B6 (cs) 1996-05-01 1997-04-29 }SB@}FenylacetamidoB@}@pyridylBpropionová kyselina a způsob její připravy
CZ19983488A CZ293912B6 (cs) 1996-05-01 1997-04-29 Karboxamidový derivát pyrrolidinuŹ piperidinu hexahydroazepinuŹ jeho použití a farmaceutická kompozice na jeho bázi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021311A CZ294094B6 (cs) 1996-05-01 1997-04-29 }SB@}FenylacetamidoB@}@pyridylBpropionová kyselina a způsob její připravy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6069254A (cs)
EP (2) EP1988078B1 (cs)
JP (1) JP4328387B2 (cs)
KR (1) KR100510854B1 (cs)
CN (1) CN1286684A (cs)
AT (2) ATE421952T1 (cs)
AU (1) AU726594B2 (cs)
BG (1) BG64276B1 (cs)
BR (1) BR9710434A (cs)
CA (1) CA2258701C (cs)
CZ (2) CZ294094B6 (cs)
DE (2) DE69739239D1 (cs)
DK (1) DK0923555T3 (cs)
EE (1) EE03823B1 (cs)
ES (3) ES2320316T3 (cs)
GE (1) GEP20002187B (cs)
HK (1) HK1041406A1 (cs)
NZ (1) NZ332585A (cs)
PL (1) PL190796B1 (cs)
PT (1) PT923555E (cs)
RU (1) RU2194038C2 (cs)
SK (1) SK149798A3 (cs)
TR (1) TR199802207T2 (cs)
UA (1) UA70285C2 (cs)
WO (1) WO1997041102A1 (cs)
YU (1) YU48698A (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6066651A (en) * 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
WO2000056730A1 (en) 1999-03-22 2000-09-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. PROCESS FOR PREPARING [S-(R*,S*)] -β -[[[1-[1-OXO-3- (4-PIPERIDINYL) PROPYL] -3-PIPERIDINYL] CARBONYL] AMINO] -3- PYRIDINEPROPANOIC ACID AND DERIVATIVES
NZ514383A (en) * 1999-03-22 2004-01-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Process of preparing 3S-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof
KR20020015031A (ko) * 1999-03-22 2002-02-27 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 3-아미노-3-아릴 프로파노에이트의 합성
CZ20011872A3 (cs) * 1999-09-29 2002-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipekotamidy pro léčbu onemocnění zprostředkovaných integriny
AUPQ570100A0 (en) * 2000-02-17 2000-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-alanine derivatives and their use as receptor antagonists
SE0001803D0 (sv) * 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
DE60208186T2 (de) 2001-04-09 2006-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Research Inc. Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen
JP4617449B2 (ja) 2002-07-11 2011-01-26 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
WO2005079863A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. 血栓造影剤
RU2393154C2 (ru) * 2004-03-24 2010-06-27 Йерини Аг Новые соединения для ингибирования ангиогенеза и их применение
US7687665B2 (en) 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
WO2008106202A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
US8207298B2 (en) 2008-05-01 2012-06-26 Archemix Corp. Methods of separating biopolymer conjugated molecules from unconjugated molecules
BR112012011793A2 (pt) 2009-11-18 2019-09-24 Fab Pharma Sas "acrilamidas heterocíclicas e seu uso como farmacêuticos"
WO2013023795A1 (en) * 2011-08-17 2013-02-21 Piramal Imaging Sa Compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia and their use for imaging of thrombi
CN105189521A (zh) 2013-02-12 2015-12-23 拜耳医药股份公司 结合至血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa的金属螯合化合物
MY189670A (en) * 2015-07-08 2022-02-24 Research & Business Found Sungkyunkwan Univ Pyrrolidine carboxamido derivatives and methods for preparing and using the same
EP3759070A4 (en) 2018-02-28 2021-12-08 Bridge Biotherapeutics, Inc. WATER-SOLUBLE SALT OF LIPIDATED PEPTIDES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435156A1 (de) * 1984-09-25 1986-04-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren
RU2161155C2 (ru) * 1993-09-22 2000-12-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд Производные n-(3-пиперидинилкарбонил)-бета-аланина в качестве антагонистов фактора активации тромбоцитов (фат), способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
CA2174516A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Yoshiharu Ikeda 2,3-diaminopropionic acid derivative
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
US5639765A (en) * 1995-01-17 1997-06-17 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting bone loss
CA2215106A1 (en) * 1995-03-17 1996-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylpiperidinylcarbonylaminocarboxylic acids and their use as glycoprotein iib/iiia antagonists and fibrinogen-blood platelets binding inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1988078A1 (en) 2008-11-05
AU2816697A (en) 1997-11-19
CZ294094B6 (cs) 2004-10-13
ATE421952T1 (de) 2009-02-15
CA2258701C (en) 2008-02-12
ES2243996T3 (es) 2005-12-01
CZ293912B6 (cs) 2004-08-18
AU726594B2 (en) 2000-11-16
JP2000510111A (ja) 2000-08-08
DE69733565T2 (de) 2006-05-11
US6069254A (en) 2000-05-30
DE69739239D1 (de) 2009-03-19
RU2194038C2 (ru) 2002-12-10
EP0923555A1 (en) 1999-06-23
CA2258701A1 (en) 1997-11-06
KR20000065163A (ko) 2000-11-06
ATE297894T1 (de) 2005-07-15
YU48698A (sh) 2001-09-28
ES2396725T3 (es) 2013-02-25
BG64276B1 (bg) 2004-08-31
ES2320316T3 (es) 2009-05-21
DK0923555T3 (da) 2005-08-15
PT923555E (pt) 2005-09-30
BG102966A (en) 1999-11-30
WO1997041102A1 (en) 1997-11-06
KR100510854B1 (ko) 2006-05-12
HK1041406A1 (zh) 2002-07-05
PL329695A1 (en) 1999-04-12
UA70285C2 (en) 2004-10-15
EE03823B1 (et) 2002-08-15
EE9800371A (et) 1999-04-15
SK149798A3 (en) 1999-10-08
GEP20002187B (en) 2000-07-25
EP1988078B1 (en) 2012-10-17
CN1286684A (zh) 2001-03-07
JP4328387B2 (ja) 2009-09-09
EP0923555B1 (en) 2005-06-15
NZ332585A (en) 2000-04-28
TR199802207T2 (xx) 2001-06-21
DE69733565D1 (de) 2005-07-21
PL190796B1 (pl) 2006-01-31
BR9710434A (pt) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ348898A3 (cs) Karboxamidové deriváty pyrrolidinu, piperidinu a hexahydroazepinu
MX2008011667A (es) Derivados de piperidinil, indolil, piridinil, morfolinil y bencimidazolil urea como inhibidores de epoxido hidrolasa soluble para el tratamiento de la hipertension, inflamaciones y otras enfermedades.
KR100328287B1 (ko) 항혈전제화합물로서의니페코트산유도체
SK33099A3 (en) Novel tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
SK1342001A3 (en) Triazolopyridine, method and intermediates for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon
AU759631B2 (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
ZA200407418B (en) Certain 1-(D-cyclopropylglycinyl)-4-(pipridin-4-yl)piperazine compounds as inhibitors of the serine protease factor Xa.
CA2610436C (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
MXPA00004201A (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
EP1184374A1 (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090429