SK149798A3 - Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders - Google Patents

Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders Download PDF

Info

Publication number
SK149798A3
SK149798A3 SK1497-98A SK149798A SK149798A3 SK 149798 A3 SK149798 A3 SK 149798A3 SK 149798 A SK149798 A SK 149798A SK 149798 A3 SK149798 A3 SK 149798A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
nipecotinoyl
amino
propionic acid
piperidinopropionyl
compound
Prior art date
Application number
SK1497-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J Costanzo
William J Hoekstra
Bruce E Maryanoff
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of SK149798A3 publication Critical patent/SK149798A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Karboxamidové deriváty pyrolidínu, piperidínu a hexahydroazepínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov pyrolidínu, piperidínu a hexahydroazepínu na liečenie trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami.
Doterajší stav techniky
Agregácia doštičiek tvorí počiatočnú hemostatickú odpoveď za účelom zníženia krvácania spôsobeného vaskulárnym poranením. Patologické predĺženie tohto normálneho hemostatického procesu však môže viesť k tvorbe trombu. Záverečnou obvyklou dráhou v agregácii doštičiek je naviazanie fibrinogénu na aktivovaný, odhalený glykoproteín Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) doštičiek. Činidlá, ktoré prerušujú naviazanie fibrinogénu na GPIIb/IIIa, teda inhibujú agregáciu doštičiek. Tieto činidlá sú preto užitočné pri liečení trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami, ako je arteriálna a venózna trombóza, akútny infarkt myokardu, nestabilná angína, reoklúzia nasledujúca po trombolytickej terapii a angioplastike, zápal, a rôzne vazookluzívne poruchy. Fibrinogénový receptor (GPIIb/IIIa) je aktivovaný stimulmi, ako je ADP, kolagén a trombín, odhaľujúcimi viažuce sa domény k dvom odlišným peptidovým oblastiam fibrinogénu: a-reťazcu Arg-Gly-Asp (RGD) a γ-reťazcu His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-LysGln-Ala-Gly-Asp-Val (HHLGGAKQAGDV, γ400-411). Pretože tieto peptidové fragmenty samotné spôsobovali inhibíciu fibrinogénovej väzby ku GPIIb/IIIa, mimetizmus týchto fragmentov by tiež slúžil ako antagonista. V skutočnosti sa pred týmto vynálezom objavili silné antagonisty na báze RGD, ktoré inhibujú väzbu fibrinogénu ku GPIIb/IIIa aj agregáciu doštičiek (napríklad Ro-438857 má IC50 0, 094 μιΜ oproti agregácii doštičiek in vitro spôsobovanej trombínom). Niektoré z týchto prostriedkov prejavili účinosť ako antitrombotické činidlá a v niektorých prípadoch sa použili v spojení s fibrinilytickou terapiou (napríklad t-PA alebo streptokináza) ako i (J. A. Zablocki, Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 533).
Ako sa demonštruje pomocou výsledkov farmakologických štúdií popísaných ďalej, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prejavujú schopnosť blokovať naviazanie fibrinogénu k izolovanému GPIIb/IIa (0, 0002 - 1,39 μιΜ IC50), inhibovať agregáciu doštičiek in vitro za prítomnosti rôznych stimulov doštičiek (0,019 - 65,0 jliM vs. trombín) a ďalej ešte inhibovať ex vivo agregáciu doštičiek vo zvieracích modeloch. Okrem toho tieto prostriedky prejevujú účinnosť vo zvieracích trombotických modeloch, ako dokázali ich pôvodcovia („Nipecotic Acid Derivates As Antithrombotic Compounds - prihláška č. 08/213772, registrovaná 16. marca 1994). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prejavujú účinnosť ako trombotické prostriedky silou svojej schopnosti zabraňovať agregácii doštičiek. Okrem toho, pretože zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibují adhéziu bunka-bunka alebo bunka-matrica sprostredkovanú integrínom, môžu byť užitočné aj proti zápalu, resorpcii kostí, metastáze tumorových buniek atď. (D. Cox, Drug News&Perspectives 1995, 8, 197) .
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorca (I):
(θ^2)σι~A (D kde A, X, Y, Z, R1 , m a n sú definované nižšie. Tieto inhibítory agregácie doštičiek sú užitočné v liečbe trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami, ako je arteriálna a venózna trombóza, akútny infarkt myokardu, nestabilná angína, reoklúzia nasledujúca po trombolytickej terapii a angioplastike, zápal a rôzne.vazookluzívne poruchy·. Tieto zlúčeniny sú užitočné aj ako antitrombotické činidlá použité v súvislosti s fibrinolytickou terapiou (napríklad t-PA alebo streptokináza). Farmaceutické kompozície obsahujúce také zlúčeniny sú tiež súčasťou predloženého vynálezu.
Nasleduje podrobný popis vynálezu.
Vynález sa týka najmä zlúčenín nasledovného vzorca (I):
(CHzlm A (I) kde
A je zvolený zo súboru zahŕňajúceho 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl a NHR2, A je prednostne 4-piperidyl;
R2 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, alkyl a acyl,
R2 je prednostne vodík;
m je celé číslo 1, 2 alebo 3, m je prednostne 1 alebo 2;
X je zvolený zo súboru zahŕňajúceho C(0), C(0)0, C(0)NH,
CH? a SO?, X je prednostne C (O);
n je celé číslo 1, 2 alebo 3;
R1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho .vodík a cykloalkyl, R1 je prednostne vodík;
Y je zvolený zo súboru zahŕňajúceho (CH?);i, CH (R3) (CH_?) i;;, (CH?) qCH (R3) , (CH (COR4) CH?) ς, (CH2),CH0H a kyselinu 3piperidínkarboxylovú; s výhradou, že keď Y je (CH?)? a p je 2, buď X je iný ako C(O), alebo keď X je C(O), potom buď R1 je iný ako H, nebo R2 je iný ako H, a s ďalšou výhradou, že keď Y je (CH (CO?R4) CH?) q, X je iný ako C(O) alebo CH2; keď Y je kyselina 3-piperidínkarboxylová, je to prednostne kyselina 4-oxonipekotínová;
Y je prednostne CH(R3) (CH?);
p je 2 alebo 3;
q je 1, 2 alebo 3, q je prednostne 1;
R3 je alkyl, alkenyl s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinyl s až 8 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl alebo heteroaryl. Keď R3 je aryl, prednostne je to fenyl alebo metyléndioxyfenyl. Keď R3 je heteroaryl, prednostne je to chinolín alebo pyridín, R3 je prednostne aryl;
R4 je vodík alebo alkyl alebo cykloalkyl, R4 je prednostne vodík;
Z je CO2H, CO2alkyl, SO3H, PO3H2 alebo 5-tetrazol, Z je prednostne CO?H.
Prednostne je skupina CÍOjNfR^YZ naviazaná na kruhový uhlík centrálneho azacyklu v polohe 3 alebo 4 (v polohe 4, keď sa jedná o viac ako päťčlánkový kruh), a najvýhodnejšie v polohe 3.
Ako sa tu používa, ak nie je uvedené inak, alkyl a alkoxyskupina, použité samotné alebo ako časť substituentovej skupiny, zahŕňajú priame alebo rozvetvené reťazce s 1 až 8 atómami uhlíka. Alkylové zvyšky zahŕňajú napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, tercbutyl, n-pentyl, 3-(2-metyl)butyl, 2-pentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl a 2-metylpentyl. Alkoxyskupiny sú kyslíkaté étery vytvorené z predtým popísaných alkylových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Cykloalkylové skupiny obsahujú 5 až 8 atómov uhlíka a prednostne 6 až 7 atómov uhlíka.
Termín „aryl, ako sa používa tu, samotný alebo v kombinácii s inými termínmi označuje aromatické alebo heteroaromatické skupiny, ako fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, fu6 ryl alebo chinolyl. Termín „arylalkyl znamená alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou.
Zlúčeniny podía predloženého vynálezu môžu existovať aj vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Farmaceutický prijateľná sol má všeobecne formu, v ktorej je dusík 1-piperidínového (pyrolidínového, piperazínového) substituenta protonizovaný anorganickou alebo organickou kyselinou. Reprezentatívne organické a anorganické kyseliny zahŕňajú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, jodovodíkovú, chloristú, sírovú, dusičnú, fosforečnú, octovú, propionovú, glykolovú, mliečnu, jantárovú, maleínovú, fumarovú, jablčnú, vínnu, citrónovú, benzoovú, mandľovú, metánsulfónovú, hydroxyetánsulfónovú, benzénsulfónovú, šťavelovú, pamoovú, 2-naftalénsulfónovú, p-toluensulfónovú, cyklohexánsulfámovú, salicylovú, cukrovú alebo trifluóroctovú.
Obzvlášť prednostné zlúčeniny podía predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeniny uvedené v tabuľke I, kde „Subst označuje polohu naviazania skupiny C (0) N (R1)YCOŽH k centrálnemu azacyklu a kde písmeno „R po číslici „3 označuje absolútnu konfiguráciu (Cahnove-Ingoldove-Prelogove pravidlá) . Tieto číslice nemajú žiadnu konfiguráciu, špecifikované sú racemické zmesi.
Tabulka 1
R1 i
N ,CO2H ľ' 3>.
1 x / (CH2)m—2χ N-R2
S Subsl m n Z B1 B2 Ϊ Z
1 3 2 2 C(O) H H CH(Ph)CH2 CH
2 3 1 2 NHCO H H CH2CHMe CH
3 3 1 2 OC(O) H H (fl)-CH(CO2Me)CH2 CH
4 3 2 1 C(O) H H CH(3-Me-Ph)CH2 CH
5 4 2 2 C(O) H H CH{Me)CH2 CH
6 4 2 2 C(O) H H CH(4-CO2H-Ph)CH2 CH
7 3 2. 2 C(O) H Me CH2CH2 CH
8 Viď vzorec
9 3 2 2 C(O) H H CH(Me3Si-etinyl )CH2 CH
1 0 Viď vzorec
1 1 3R 2 2 CO H H CH2CH(OH) CH
1 2 3 2 2 SO2 H H CH2CH2 CH
1 3 Viď vzorec
1 4 3 2 2 CO H Me CH(3,4-OCH2O-Ph)CH2 N
15 3 2 2 CO H Me CH(3-chinoíy|, JCH2 N
1 6 3R 2 2 CO H H SCH(3.4-OCH2O-Ph)CH2 CH
17 3 2 3 CO H H CH(3-'ChinólyI )CH2 CH
18 3R 2 2 CO H H S-CH(3-xhinolyl· )CH2 CH
1 9 3R 2 2 CO H H S-CH(f-butyletinyl )CH2 CH
20 3 2 2 CH2 H H S-CH(3,4-OCH2O-Ph)CH2 CH
21 3R 2 2 CO H H S-CH(3-pyridyl)CH2 CH
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripravovať podľa schémy AA. V tejto schéme sa môže alylesterom kyseliny nipekotinovej (buď racemická zmes, alebo oddelený enantiomér) pôsobiť na kyselinu 4-piperidínpropionovú viazanú na živici za prítomnosti DIC/HOBT a terciárneho amínu. Alylester sa potom odstraňuje pomocou katalýzy sprostredkovanej paládiom a reťazový kopulačný proces pokračuje, aby sa získal konečný produkt za zmydelnenia trimetylsilanolátem draselným (napríklad zlúčenina 1). Analogicky sa pripravili náhrady na báze močoviny a uretánu pre terciárny amid (zlúčeniny 2a 3) reakciou pevne uloženého amínu (alkoholu) s p-nitrofenylchlórformiátom a potom etylnipekotinátom (S. M. Hutchins, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4055).
Trisubstituované medziprodukty esteru kyseliny 3-aminopropiónovej sa pripravili za použitia modifikovaného Knoevenagelovho postupu (schéma AG; E. Profft, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18) nasledovaného Fischerovou esterifikáciou produktu karboxylovej kyseliny (ak nie je komerčne dostupný). Tieto medziprodukty sa pripravili v enantiomérne obohatenej forme pomocou penicilínamidázy štiepením racemických fenylacetamidov, ako je medziprodukt AG3 (V. A. Soloshonok, Tetrahedron:Asymmetry 1965, 6, 1601). Nežiaduci R-enantiomér sa hydrolyzuje pomocou amidázy, zatial čo žiadaný S-enantiomér si udrží fenylacetylovú skupinu. Etylnipekotinát a etylizonipekotinát sú komerčne dostupnými medziproduktmi. Etylpyrolidín-3-karboxylát sa pripravil tak, ako sa publikuje (J. Saunders, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1988, 1618); etylhexahydroazepín-3-karboxylát sa pripravil tak, ako sa publikuje (H. Rapoport, J. Org. Chem. 1974,39, 893).
Piperazínové analógy sa pripravili, ako príkladne uvádza schéma AB, ako sa publikuje (S. G. Gilbreath, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6172). Tetrazoly (13) sa pripravili z príslušných nitrilov za použitia trimetylsilylazidu/dibutylstanniumoxidu, ako sa publikuje (schéma AC; S. J. Wittenberger, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139). Nitrilový prekurzor AC2 sa pripravil pomocou štandardnej kopulácie amidovou väzbou s
3-aminopropionitrilom a redukoval v konečnom stupni syntézy hydrogenáciou za použitia oxidu platičitého (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582).
N-Metylpiperidínové analógy sa môžu pripraviť technikami peptidovej syntézy v tuhej fáze založenej na Fmoc, ako znázorňuje schéma AD (P. Sieber, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6147) . Chrániace skupiny Fmoc sa odštiepili pomocou 20% piperidínu/DMF, kopulácie sa uskutočnili za použitia DIC/HOBT/DMF a konečné produkty sa odstránili zo živice pomocou 95% TFA.
Sulfónamid 12 sa pripravil tak, ako znázorňuje schéma AE. Medziprodukt AE1 sa izoloval v dvoch stupňoch od kyseliny 4-pyridinetánsulfonovej pomocou hydrogenácie/protekcie, ako sa popisuje (J. I. DeGaw, J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 90) a potom sa chlóroval tionylchloridom za použitia štandardných podmienok (P. J. Hearst, Org. Syn. 1950, 30, 58) za získania AE2. Medziprodukt ÄE2 sa potom premenil na konečný produkt štandardnou syntézou v roztoku (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 199, 38, 1582) .
Piperidínpropylnipekotínamid 20 sa pripravil tak, ako znázorňuje schéma AF. Ester AF1 sa chránil pomocou Boe za použitia štandardných podmienok Boc-ON (D. S. Tarbell, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1972, 69, 730) a potom redukoval na svoj príslušný primárny alkohol pomocou DIBAL/THF (E. Winterfeldt, Synthesis 1975, 617) za získania medziproduktu AF2. Táto zlúčenina sa premenila na svoj príslušný tosylát AF3 za požitia p-TsCl (L. F. Awad, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 1587). Etylnipekotinát sa potom alkyloval medziproduktom AF3 za použitia štandardných podmienok (benzén/zo1í hrievanie); I. Seki, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1970, 18, 1104).
Enantiomérne obohatený etylester kyseliny R-(-)-nipekotínovej sa izoloval pomocou chirálneho štiepenia racemickej látky ako príslušná sol kyseliny D-vínnej (A. M. Akkerman, Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899).
SCHÉMA. AA
tmsn3
DCE (Ph3P)4Pd
H-Nip-OC3H5
DIC/HOBT DIEA, DMF
AA2
AA1
s 2-Chlórtritylová živica
AA4
H2NCH(Ph)CH2CO2Me
DIC/HOBT DIEA, DMF
1) KOTMS THF
AA5
2) AcOH
3) TFA
SCHÉMA. AB
CH2CHCOC1 0 0 V- v N 7 OEt n H 1) N c; Me
NMM, CH2C12 O EtOH
AB2 2) aq. NaOH
O O
Mez .N
1) H2NCH(Ar)CH2CO2Me EDC/HOBT, NMM
2) aq. LiOH, THF
AB3
M e
•4 V
SCHÉMA AC
Fmoc
AD1
SCHEME AD piperidín
DMF e Wangova živica
AD2
Fmoc-Nip-OH
DIC/HOBT
DMF
AD3 piperidín
DMF
2) TFA
SCHÉMA AE
SOCl2 DCE reflux
H-Nip-QEt
NMM
1) aq. LiOH
2) Η-β-Ala-OBn EDC/HOBT
IZ
H2/Pd-C aq. HC1
SCHÉMA AF
cr-\ i .0
1) aq. LiOH ť
.H
2) H2NCH(Ar)CH2CO2Me EDC/HOBT
3) aq. LiOH
4) HC1, dioxán
O OH
PhCH2COCl
Et3N, aq.acetón
AG3 AG4
1) 6 N HC1 reflux
2) HC1, MeOH
N -2HC1 ' hO
H2N v OMe AG5
Aby sa pripravili farmaceutické kompozície podlá tohto vynálezu, jedna alebo viac zlúčenín vzorca (I) podlá vynálezu alebo ich sol sa ako aktívna prísada dokonale premieša s farmaceutickým nosičom podlá konvenčných farmaceutických techník miešania, pričom nosič môže mať formu rozličných typov v závislosti od formy prípravku žiaduceho na podávanie, napríklad orálnu alebo parenterálnu, ako napríklad intramuskulárnu. Pri príprave kompozícii v orálnej dávkovacej forme sa môžu použiť akékolvek farmaceutické médiá. Teda vhodné nosiče a prísady pre kvapalné orálne prípravky, ako napríklad pre suspenzie, elixíry a roztoky, zahŕňajú vodu, glykoly, oleje, alkoholy, aromatizačné prostriedky, konzervačné prostriedky, farbivá a pod.; vhodné nosiče a prísady pre tuhé orálne prípravky, ako sú napríklad prášky, kapsuly, pilulky, želatínové kapsuly a tablety, zahŕňajú škroby, cukry, riedidlá, granulačné prostriedky, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod. Tablety a kapsuly predstavujú kvôli ľahkosti ich podávánia pochopiteľne najvýhodnejšiu orálnu dávkovaciu jednotkovú formu, v ktorej sa tuhé farmaceutické nosiče používajú. Ak je to potrebné, tablety sa môžu pomocou štandardných postupov obaliť cukrom alebo sa môžu potiahnúť entericky. Nosiče pre parenterálne prípravky budú obvykle zahŕňať sterilnú vodu a môžu zahŕňať aj iné zložky, napríklad na účely napomáhania rozpúšťaniu alebo na konzerváciu. Môžu sa pripraviť aj injikovatelné suspenzie, v ktorých sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspenzačné činidlá a pod. Farmaceutické kompozície tu budú obsahovať na jednotkovú dávku, napríklad tabletu, kapsulu, prášok, injekciu, obsah kávovej lyžičky a pod., množstvo aktívnej zložky nutné na dodanie účinnej dávky, ako sa popisuje ďalej. Farmaceutické kompozície tu budú obsahovať na jednotkovú dávkovaciu jednotku, napríklad tabletu, kapsulu, prášok, injekciu, čapík, obsah kávovej lyžičky a pod., od približne 0,03 mg do 100 mg/kg (prednostne 0,1 až 30 mg/kg) a môžu sa podávať v dávke od približne 0,1 do 300 mg/kg/deň (prednostne 1 až 50 mg/kg/deň). Dávkovanie sa však môže meniť v závislosti od požiadavky pacienta, závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť, a od použitej zlúčeniny. Môže sa využívať aplikácia denného podávania alebo postperiodického dávkovania.
Farmakológia
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu prerušujú naviazanie fibrinogénu na glykoproteín Ilb/IIIa (GP Ilb/IIIa) doštičiek, a tým inhibujú agregáciu doštičiek. Také zlúčeniny sú preto užitočné pri liečbe trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami, ako je arteriálna a venózna trombóza, akútny infarkt myokardu, reoklúzia nasledujúca trombolytickú terapiu a angioplastiku a rôzne vazookluzívne poruchy. Pretože záverečnou obvyklou dráhou v normálnej agregácii doštičiek je navazanie fibrinogénu na aktivovaný, odhalený glykoproteín GP Ilb/IIIa, inhibícia tohto naviazania predstavuje prijateľný antitrombotický prístup. Receptor je aktivovaný stimulmi, ako je ADP, kolagén a trombín, odhaľujúcimi viažuce sa domény k dvom odlišným peptidovým oblastiam fibrinogénu: α-reťazcu Arg-Gly-Asp (RGD) a γ-reťazcu 400-411. Ako sa demonštruje pomocou výsledkov farmakologických štúdií popísaných ďalej, zlúčeniny podlá predloženého vynálezu prejavujú schopnosť blokovať naviazanie fibrinogénu k izolovanému GP Ilb/IIa (IC5o 0, 0002 - 1, 39 μΜ) , inhibovať agregáciu doštičiek in vitro za prítomnosti rôznych stimulov doštičiek (0,019 - 65,0 μΜ vs. trombín) a ďalej ešte inhibovať ex vivo agregáciu doštičiek v zvieracích modeloch.
Skúška in vitro naviazania purifikovaného glykoproteínu Ilb/IIIa v tuhej fáze
Mikrotitračná platňa Immulon-2 s 96 jamkami (DynatechImmulon) sa potiahne 50 μΐ/jamka purifikovaného GP Ilb/IIIa s afinitou k RGD (účinný rozsah 0,5 až 10 μg/ml) v 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM pri pH 7,4. Platňa se zakryje a inkubuje cez noc pri 4 ’C. Roztok GP Ilb/IIa sa odstráni a pridá sa 150 μΐ 5% BSA a inkubuje pri teplote miestnosti 1 až 3 hodiny. Platňa sa rozsiahlo premyje modifikovaným Tyrodeho tlmivým roztokom. Pridá sa biotinylovaný fibrinogén (25 μΐ/jamka) s 2 x konečnou koncentráciou do jamiek, ktoré obsahujú testovanú zlúčeninu (25 μΐ/jamka). Platňa sa prikryje a inkubuje 2 až 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dvadsať minút pred ukončením inkubácie za miešania pridá jedna kvapka činidla A (kit chrenovej peroxidázy, Vecta Stain ABC, Vector Laboratories, Inc.) a jedna kvapka činidla B k 5 ml modifikovanej zmesi Tyrodeho tlmivého roztoku a nechá sa stáť. Roztok ligandu sa odstráni a platňa sa premyje modifikovaným Tyrodeho tlmivým roztokom (5 x 200 μΐ/jamka). Pridá sa HRPbiotín-avidínové činidlo Vecta Stain (50 μΐ/jamka, pripravené ako vyššie) a inkubuje pri teplote miestnosti 15 minút. Roztok Vecta Stain sa odstráni a jamky sa premyjú modifikovaným Tyrodeho tlmivým roztokom (5 x 200 μΐ/jamka). Pridá sa vyvíjači tlmivý roztok (10 ml 50mM citrátového/fosfátového tlmivého roztoku @ pH 5,3, 6 mg o-fenyléndiamínu, 6 μΐ 30% H2O2; 50 μΐ/jamka) a inkubuje pri teplote miestnosti 3 až 5 minút a potom sa pridá 2N H2SO,i (50 μΐ/jamka) . Absorbancia sa odčíta pri 490 nm. Výsledky sú uvedené v tabuľke II.
Skúška in vitro inhibície agregácie, vyvolanej trombínom, cez gél filtrovaných doštičiek
Percentá agregácie doštičiek sa vypočítajú ako zvýšenie prechodu svetla koncentrátu doštičiek spracovaného zlúčeninou proti koncentrátu doštičiek spracovaného kontrolou. Ľudská krv sa získa od normálnych darcov, ktorí neužívaj í lieky, do skúmaviek obsahujúcich 0,13 M citrátu sodného. Plazma bohatá na doštičky (PRP) sa zhromaždí centrifugáciou čistej krvi pri 200 x g v priebehu 10 minút pri 25 ’C. PRP (5 ml) sa podrobí gélovej filtrácii cez Sepharose 2B (objem vrstvy 50 ml) a počet doštičiek sa nastaví na 2xl07 doštičiek na vzorku. Do kremíkovanej kyvety sa pridajú nasledujúce zložky: koncentrovaný filtrát doštičiek a Tyrodeho tlmivý roztok (0,14 M NaCl, 0, 0027 M KC1, 0,012 M NaHCO.·,, 0,76 mM Na?HPO4,
0, 0055 M glukózy, 2 mg/ml BSA a 5,0 mM HEPES @ pH 7,4) v množstve rovnajúcom sa 350 μΐ, 50 μΐ 20 mM kalcia a 50 μΐ skúšanej zlúčeniny. Agregácia sa monitoruje v agregometri BIODATA 3 minúty po adícii agonistu (50 μΐ trombínu, 1 jednotka/ml). Výsledky sú uvedené v tabuľke II.
Tabulka II
Výsledky in vitro
Naviazanie fibrinogénu Agregácia doštičiek*
Zlúčenina # %-lnh, (50 uM) ICsíiJuMi % Ink (5Q.U.M) iCäQ-íiMl
1 95.0% 0.003 83.0% 3.6
2 93.0% 0.027 95.7% 54.0
3 81.0% - 26.2% >100
4 89.9% 0.121 81.0% 26.0
5 89.0% 0.012 100% 10.0
6 90.7 0.197 71.2% 73.0
7 100% 0.006 75.6% 2.4
8 93.0% 0.332 94.8% 65.0
9 99.0% 0.002 90.9% 0.37
10 91.3% 0.019 85.0% 1.6
11 79.6% 0.004 99.2% . 1.55
1 2 97,0% 0.025 88.0% 15.5
1 3 95.0% 1.39 67.0% 25.5
14 99.0% 0.004 91.0% 0.91
15 100% 0.0091 92.2% 1.9
1 6 100% 0.0005 94.0% 0.028
17 96.0% 0.005 89.6% 0.45
1 8 100% 0.0002 100% 0.019
1 9 99.0% 0.021 92.1% 0.079
20 99.0% 0.0007 89.7% 37.0
21 100% 0.0005 100% 0.060
* Trombínom vyvolaná agregácia doštičiek filtrovaných cez gél
Ex vivo štúdia na psoch
Dospelé psy zmiešanej rasy (8 až 13 kg) sa anestetizovali pentobarbitálem sodným (35 mg/kg, i.v.) a umelo respirovali. Arteriálny krvný tlak a frekvencia srdca sa merali za použitia Millarovho tlakového transduktora na špičke katétra vloženého vo femorálnej artérii. Druhý Millarov transduktor sa krčnicou umiestnil v ľavej komore (LV) za účelom merania diastolického tlaku na konci LV a indexov kontraktility myokardu. Elektrokardiogram zvodu II sa zaznamenával z končatinových elektród. Katétre sa umiestnili do femorálnej artérie a vény za účelom odobratia vzoriek krvi a dodania liekov, a to jednotlivo. Odpovede sa kontinuálne monitorovali za použitia systému na zber dát Modular Instruments.
Vzorky arteriálnej krvi (5 až 9 ml) sa odobrali do skúmaviek obsahujúcich 3,8% citrát sodný za účelom prípravy plazmy bohatej na doštičky (PRP) a stanovenia účinkov parametrov koagulácie: čas protrombínu (PT) a čas aktivovaného čiastočného tromboplastínu (APTT). Oddelené krvné vzorky (1,5 ml) sa zaviedli do EDTA za účelom stanovenia hematokritu a počtu buniek (doštičky, RBC a biele krvinky). Vzorové časy krvácania sa získali z bukálneho povrchu za použitia symplátového incízneho zariadenia a Whatmanovho filtračného papiera.
Agregácia PRP sa usktočňovala za použitia agregometra BioData. Pri agregácii čistej krvi sa používal impedančný agregometer Chronolog. PT a APTT sa stanovili pomocou BioData alebo pomocou koagulačného analyzátora ACL 3000+. Bunky sa počítali pomocou Sysmex K-1000.
Zlúčeniny sa rozpustili v malom objeme dimethylformamidu (DMF) a zriedili fyziologickým roztokom na výslednú koncentráciu 10 % DMF. Zlúčeniny sa podávali intravenózne pomocou infúznej pumpy Harvard. Dávky sa podávali v 15-minútovom intervale konštantnou rýchlosťou 0,33 ml/min. Údaje sa získavali po každej dávke a v 30-minútových intervaloch po ukončení podania lieku. Orálne dávky sa podávali ako vodné roztoky injekčnou striekačkou.
Zlúčeniny spôsobovali výraznú inhibíciu ex vivo odpovedí agregácie doštičiek. Teda v čistej krvi zlúčeniny inhibovali agregáciu stimulovanú kolagénom (alebo ADP) v dávkach 0,1 až 10 mg/kg s výraznou inhibíciou kolagénom stimulovaného uvoľnenia ATP doštičkami. V PRP teda zlúčeniny inhibovali kolagénom stimulovanú agregáciu doštičiek s výraznou aktivitou pri 0,1 až 10 mg/kg. Zlúčeniny nemali merate.Iný hemodynamický účinok v dávkach do 1 mg/kg i.v. Lieky spôsobovali zvýšenie vzorového času krvácania pri 0,1 až 1 mg/kg s rýchlym vyliečením po liečbe. V priebehu liečenia sa nepozorovali žiadne účinky na koaguláciu (PT alebo APTT) a počty doštičiek, bielych krviniek a RBC sa nezmenili pri akejkoľvek dávke zlúčenín.
Výsledky ukazujú, že zlúčeniny sú všeobecne účinnými ihnibítormi agregácie doštičiek ex vivo (antagonizujúce dráhu kolagénu aj dráhu ADP) po i.v. podaní dávok v rozmedzí od ' 0,1 až 1 mg/kg alebo 1 až 10 mg/kg orálne (tabuľka III). Antiagregačné účinky sú sprevádzané predĺžením času krvácania pri vysokých dávkach. Žiadne iné hemodynamické alebo hematologické účinky sa nepozorovali.
Orálne dávkovanie
Dávka Trvanie*
Tabulka III
Výsledky ex vi vo štúdie na psoch
Zlúčenina #
Intravenózne dávkovanie Dávka Trvanie*
1 6 1 6 1 8 1 9 21
1 mpk 30 min
0.1 mpk 60 min
0.1 mpk 30 min
1 mpk 30 min
0.3 mpk 150 min
10 mpk 120 min
1 mpk 60 min
3 mpk >180 min
1 mpk 150 min
10 mpk 90 min
1 mpk 180 min
Indikuje trvanie > 50% inhibície agregácie doštičiek vyvolanej kolagénom alebo ADP ex vi vo
Zlúčeniny 16 a 18 prejavili účinnosť v psom artériovenóznom modeli trombózy s umelou cievkou v spôsobe závislom od dávky (metóda v „Nipecotic Acid Derivates As Antithrombotic Compounds, prihláška č. 08/213772, registrovaná 16. marca 1994). Napríklad zlúčenina 16 inhibuje tvorbu trombu pri 10, 30 a 100 pg/kg/min kumulovaných dávok i.v. infúziou (75 %, 37 %, 12 % hmotnosti trombu vs. kontrolné vehikulum). Zlúčenina 18 inhibuje tvorbu trombu pri 3, 10 a 30 pg/kg/min kumulovaných dávok i.v. infúziou (82 %, 41 %, 12 % hmotnosti trombu vs. kontrolné vehikulum).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Chránené aminokyseliny sa zakúpili od Aldrich Chemical alebo Bachem Bioscience Inc. 2-Chlórtritylová živica a Wan26 gova živica sa získali od Novabiochem Corp. Enantiomérne obohatené etylestery 3-cykloalkylidénkarboxylových kyselín sa izolovali pomocou chirálneho štiepenia racemického materiálu, ako sa publikuje (A. M. Akkerman, Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899). Všetky ostatné chemikálie sa zakúpili od Aldrich Chemical Company, Inc. Vlastné XH NMR spektrá sa zaznamenávali pomocou spektrometra Bruker AC-360 pri 360 Mhz a väzbové konštanty sa udávali v Hz. Teploty topenia sa určili pomocou zariadenia na určovanie teploty topenia MelTemp II a nie sú korigované. Mikroanalýzy sa uskutočňovali v Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey.
V príkladoch a v celej tejto prihláške majú nasledovné skratky nižšie uvedené významy.
Bn alebo Bzl = benzyl
Boe = terc-butoxykarbonyl
BOP.C1 = bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosforylchlorid
ZL = zlúčenina
DCE = 1,2-dichlóretán
DCM = dichlórmetán
DIC = diizopropylkarbodiimid
DIEA = diizopropyletylamín
DMF = N,N-dimetylformamid
EDC = etyldimetylaminopropylkarbodiimid
EDTA = kyselina etyléndiamíntetraoctová
Et?O = dietyléter
HOBT = hydroxybenzotriazol i-Pr = izopropyl
NMM = N-metylmorfolín
Nip = nipekotinoyl (hexahydronikotinoyl), (pokial nie je uvedené inak, racemický v polohe 3)
PTSA = kyselina p-toluénsulfónová
TFA = kyselina trifluóroctová
Z = benzyloxykarbonyl.
Alyl-3-(4-piperidín)propionát.HCl (prekurzor AA1)
K zmesi kyseliny 3-(4-pyridín)akrylovej (10,0 g, 0,066 mol) a vodného roztoku HC1 (2,0 N, 50 ml) pod dusíkom sa pridal oxid platičitý (0,54 g). Táto zmes sa hydrogenovala pri 3 650 Pa a teplote meistnosti 21 hodín, prefiltrovala cez celit a odparovala za účelom získania 3-(4-piperidyl)propionátu.HCl ako bieleho prášku (12,9 g, 99 %). Tento prášok sa spracoval s alylalkoholom (50 ml) a zohrieval pri 50 °C 2 hodiny. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti, odparil na objem približne 10 ml a zriedil dietyléterom (250 ml) . Výsledná zrazenina sa vybrala a premyla dietyléterom za poskytnutia bieleho prášku (14,5 g, 94 %) :
1H NMR (DMSO-de) 5 8.7-9.1 (m, 2 H),
5.9 (m, 1 H), 5.25 (dd, J=7, 15, 2 H), 4.53 (d, J=4, 2 H), 3.21 (d, J=8, 2 H),
2.74 (í, J=7, 2 H), 2.35 (t, J-4, 2 H), 1.72 (d, J=8, 2 H), 1.5 (m, 3 H), 1.3 (m 2 H);MSm/e 198 (MH+).
Metyl- (S) -3-amino-3- (3-pyridyl) propionát. 2HC1 (AG5)
Fenylacetamidový medziprodukt AG3 sa pripravil za použitia štandardných spôsobov, ako sa znázorňuje v schéme AG (E. Profft, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18) . Roztok zlúčeniny AG3 (0,225 mol) vo vode (600 ml) sa pri teplote miestnosti nastavil na pH 7,5 za použitia KOH (3,0 N) a nechal reagovať s penicilínamidázou (91520 jednotiek, Sigma). Táto zmes sa miešala 47 hodín, okyslila na pH 1 pomocou HCl (kone.) a výsledná zrazenina sa prefiltrovala cez celatom FW-14. Filtrát sa extrahoval Et?O (3 x 300 ml), skoncentroval vo vákuu a nechal zreagovať s MeOH/konc. ΝΗ4ΟΗ (9:1). Roztok obsahujúci produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (eluent DCM/MeOH/NH.jOH, 78:18:4) za vzniku amónnej soli kyseliny (S)-3-fenylacetamido-3-(3-pyridy.l)propiónovej (19,5 g, 58 %). Tento produkt se nechal reagovať s HC1 (6,0 N, 292 ml), zohrieval pri refluxe 5 hodín, ochladil na teplotu miestnosti a extrahoval Et2O (3 x 200 ml) . Vodná vrstva sa upravila na pH 12, skoncentrovala vo vákuu a výsledná tuhá látka sa triturovala s MeOH (2 x 300 ml). Roztok sa odparil za vzniku asi 14 g sodnej soli. Táto látka sa nechala reagovať s MeOH (500 ml), 2,2-dimetoxypropánom (44 ml) a HC1 (4N v dioxáne, ml) a miešala 90 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Výsledná sivobiela tuhá látka sa triturovala s Et2O (2 x 150 ml) a vysušila za vzniku zlúčeniny AG5 (16,7 g, 96 %, presne) ako bielej amorfnej tuhej látky.
Príklad 1
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)nipekotinoyl-(3-amino-3fenyl)propiónová.TFA (ZL #1)
Sintrovaná sklená nádoba s objemom 25 ml sa pod dusíkom naplnila 2-chlórtritylovou živicou (0,24 g, 0,36 mmol, Novabiochem) a. DMF (5 ml). Živica sa trepala s dusíkom 5 minút, aby napučala a odstránil sa DMF. Živica sa postupne nechala zreagovať s DMF (5 ml), DIEA (0,31 ml, 5 ekv.) a alyl3-(4-piperidín)propionátom.HCl (0,20 g, 2,4 ekv.) a 8 hodín trepala. Výsledný tmavozelený roztok sa odstránil a živica sa premyla DMF (3x5 ml), vodným roztokom DMF (25%, 3x5 ml), THF (3 x 5 ml), DCM (3 x 5 ml) a Et2O (5 ml). Živica napučala s DCE (5 ml) a nechala reagovať so zmesou tetrabu29 tylamóniumfluoridhydrátu (0,28 g, 3 ekv.), trimetylsilylazidu (0,38 ml, 10 kv.), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,084 g, 0,20 mol %) a DCE (5 ml). Živica sa 15 hodín trepala a odstránil sa oranžový roztok. Živica sa premyla DCM (3x5 ml), DMF (3x5 ml), THF (3x5 ml) a Et?O (5 ml). Živica napučala pomocou DMF (5 ml) a nechala zreagovať s DIEA (0,18 ml, 3 ekv.), alylnipekotinátom.HCl (0,17 g, 3 ekv.), DIC (0,17 ml, 3 ekv.) a HOBT (1 mg). Živica, sa trepala 15 hodín a potom sa odstránil reakčný roztok. Živica sa premyla DMF (3x5 ml), vodným roztokom DMF (25%, 3x5 ml), THF (3x5 ml), DCM (3x5 ml) a Et2O (5 ml). Živica napučala pomocou DCE (5 ml) a nechala reagovať so zmesou tetrabutylamóniumfluoridhydrátu (0,28 g, 3 ekv.), trimetylsilylazidu (0,38 ml, 10 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0,084 g, 0,20 mol %) a DCE (5 ml). Živica sa 15 hodín trepala a odstránil sa oranžový roztok. Živica sa premyla DCM (3x5 ml), DMF (3 x 5 ml) , THF (3x5 ml) a Et2O (5 ml) . Živica napučala pomocou DMF (5 ml) a nechala zreagovať s DIEA (0,18 ml, 3 ekv.), metyl-D,L-3-amino-3-fenylpropionátom.HCl (0,23 g, 3 ekv.),
DIC (0,17 ml, 3 ekv.) a HOBT (1 mg). Živica sa trepala 17 hodin a potom sa odstránil reakčný roztok. Živica se premyla DMF (3x5 ml), vodným roztokom DMF (25%, 3x5 ml), THF (3 x 5 ml), DCM (3 x 5 ml) a Et2O (5 ml). Živica napučala pomocou THF (5 ml) a nechala zreagovať s roztokom trimetylsilanolátu draselného (0,23 g, 10 ekv.) a THF (2 ml). Živica sa trepala 18 hodín a potom sa odstránil reakčný roztok. Živica , sa premyla DMF (3 x 5 ml), kyselinou octovou/THF (1:1, dvakrát), vodným roztokom DMF (25%, 3x5 ml), THF (3x5 ml),
DCM (3 x 5 ml) a Et2O (5 ml) . Živica sa nechala reagovať s TFA/DCM (1:1, 10 ml) , trepala 15 minút a zhromaždil sa výsledný červený roztok. Tento roztok sa odparil a výsledný olej sa trituroval s Et;O (3x5 ml) a vysušil za poskytnutia zlúčeniny 1 ako číreho skla (0,11 g):
1H NMR (DMSO-de) δ 8.6 (m, 1 H), 8.42 (d, J=7, 1 H).
8.2 (m. 1 H), 7.3 (m, 3 H), 7.2 (m, 2 H), 5.18 (d, J=6,1 H), 4.3 (m. 1 H), 3.7 (m,
H), 3.2 (m, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.6 (m, 2 H), 2.3 (m, 5 H), 1.1-1.9 (m, 11 H);
MS m/e 416 (MH+).
Za použitia rovnakého všeobecného postupu syntézy tuhej fázy ako v príklade 1, sa pripravili zlúčeniny z príkladov 2 až 21 podľa reakčnej schémy uvedenej v jednotlivých príkladoch.
Príklad 2
Kyselina N-(4-piperidínmetylaminokarbonyl)nipekotinoyl-(3amino-2-metyl)propiónová.TFA (ZL #2)
Zlúčenina 2, pripravená podľa schémy AA, sa izolovala ako číre sklo:
1H NMR (CD3OD) δ 3.9 (m, 2 H), 3.2 (m, 4 H), 3.10 {d, J=7, 2 H), 2.9 (m, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 1.9 (m, 4 H), 1.7-1.9 (m, 5 H), 1.3-1.5 (m,
H), 1.11 (d, J=7, 3 H); MS m/e 355 (MH+).
Príklad 3 α-Metylester kyseliny N-(4-piperidínmetyloxykarbonyl)nipekotinoyl-D-asparágovej.TFA (ZL #3)
Zlúčenina 3, pripravená podlá schémy AA, sa izolovala ako žlté sklo:
1H NMR (CD3OD) δ 4.8 (m, 2 H), 3.9 (m, 3 H), 3.70 (d, J=9, 4 H), 3.3g (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 1.9 (m, 4 H), 1.7 (m, 2 H) 1 4 (m, 4 H); MS m/e 400 (MH+). ' '
Príklad 4
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)pyrolidín-3-karboxy-[3amino-3-(4-tolyl)]propionová.TFA (ZL #4)
I
Zlúčenina 4, pripravená podlá schémy AA, sa izolovala ako číre sklo:
1H NMR (CD3OD) Ô 7.19 (d, J=5, 2 H), 7.10 (d. J=5, 2 H), 5.31 (dd,
J=3, 10; 1 H) 3.6 (m, 4 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9 (m, 4 H), 2.7 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 2.1 (m, 3 H), 1.9 (m, 4 H). 1.6 (m. 4 H). 1.3 (m. 4 H); MS m/e 416 (MH+).
Príklad 5
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)izonipekotinoyl-(3-amino3-metyl)propionová.TFA (ZL #5)
Zlúčenina 5, pripravená podlá schémy AA, sa izolovala ako svetlohnedé sklo:
1H NMR (CD3OD) δ 4.5 (m, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.9 (m, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 3.3 (m, 3 H), 3.1 (m, 1 H). 2.9 (m. 3 H), 2.7 (m, 2 H), 2.4 (m, 2 H), 2.0 (m, 2
H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (m, 6 H). 1.3 (m, 2 H). 1.15 (d, J=9, 3 H); MS m/e 354 (MH+).
Príklad 6
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)izonipekotinoyl-[3-amino3-(4-karboxyfenyl)]propionová.TFA (ZL #6)
Zlúčenina 6, pripravená podlá schémy AA, sa izolovala ako svetlohnedé sklo:
1H NMR (CD3OD) δ 7.9 (m, 3 H). 7.43 (d. J=5, 2 H). 5.4 (m, 1 H). 4.5 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 3.3 (m, 4 H). 3.1 (m. 1 H). 2.9 (m, 2 H). 2.7 (m, 2 H), 2.7 (m, 1 H), 2.5 (m, 4 H), 2.0 (m, 2 H). 1.2-1.9 (m. 10 H); MS m/e 460 (MH+).
Príklad 7
Kyselina N-3- (4-N-metylpiperidínpropionyl)nipekotinoyl-3aminopropiónová.Li (ZL #7)
Zlúčenina 7, pripravená podlá schémy AD, sa izolovala ako biely prášok:
1.1.: 172-177 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 4.4 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.4 (m,
H), 3.2 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.7 (m, 2 H), 2.3 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 4 H), 1.3-1.8 (m, 10 H); MS m/e 354 (MK+).
Príklad 8
Kyselina N-3- (4-piperidínpropionyl)nipekotinoyl-4-oxonipekotínová.TFA (ZL #8)
Zlúčenina 8, pripravená podlá schémy AA, sa izolovala ako číre sklo:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.5 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 6.5 (m, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 3.4-3.8 (m, 4 H), 3.2 (m, 2 H), 3.0 (m, 1 H), 2.8 (m, 2 H), 2.2-2.6 (m, 6 H),
1.8 (m, 2 H), 1.1-1.7 (m. 11 H); MS m/e 394 (MH+).
Príklad 9
Kyselina N-3- (4-pip.eridínpropionyl) nipekotinoyl- [ 3-amino-3(2-trimetylsilyletinyl)]propiónová.TFA (ZL #9)
Zlúčenina 9, pripravená podía schémy AA, sa izolovala ako žlté sklo:
1H NMR (CD3OD) δ 3.8 (m, 1 H), 3.2-3.4 (m, 4 H), 2.9 (m, 3 H), 2.7 (m,
H), 2.3-2.5 (m, 2 H), 1.9 (m. 4 H), 1.1-1.9 (m, 13 H), 0.0 (s, 9 H); MS m/e 436 (MH+).
Príklad 10
Kyselina N-(6-aminokaproyl)nipekotinoyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propiónová.3TFA (ZL #10)
Zlúčenina 10, pripravená ako číre sklo:
Ή NMR (DMSO-de) δ 8.6 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H), 7.0-7.7 (m 5 H) 515 (t, J=3, 1 H). 4.4 (m, 1 H). 4.1 (m, 1. H), 3.7 (m, 2 H), 3.1 (m. 1 H) 2.7 J,' 4 H)
2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2 H), 1.2-1.9 (m, 11 H); MS m/e 391 (MH+)’
Analýza pre C2nH30N.jO4.3TFA.2H2O (768, 60): vypočítané: C 40,63; H 4,85; N 7,29; F 22,25; nájdené: C 40,81; H 4,70; N 6,12; F 23,83.
Príklad 11
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)-R-(-)-nipekotinóyl-(3amino-2-hydroxy)propiónová.TFA (ZL #11)
Zlúčenina 11, pripravená podľa schémy AA, sa izolovala ako ružové sklo:
1H NMR (DMSO-de) δ 8.5 (m. 1 H), 8.2 (m, 1 H). 7.6 (m, 1 H), 4.0-4.4 (m, 2 H), 3.7 (m, 1 H). 3.2 (m, 3 H), 2.8 (m, 3 H), 2.6 (m, 1 H), 2.1-2.3 (m. 3 H). 1.8 (m. 4 H). 1.0-1.4 (m, 10 H); MS m/e 356 (MH+).
Príklad 12
Kyselina N-3-(4-piperidínetánsulfonyl)nipekotinoyl-3-aminopropiónová.HC1 (ZL #12)
Zlúčenina 12 sa pripravila podlá schémy AE. Medziprodukt AE1 sa syntetizoval nasledujúcim postupom. Kyselina 2(4-pyridín)etánsulfónová (3,0 g, 0,016 mol) sa rozpustila vo vodnom roztoku HC1 (2,ON, 12 ml) a na tento roztok sa pôsobilo oxidom platičitým (0,13 g) a. hydrogenoval sa pri 3 650 Pa a teplote miestnosti 18 hodín. Táto zmes sa prefiltrovala cez celit a odparila za získania kyseliny 2-(4-piperidín)etánsulfónovej.HC1 (3,5 g, biely prášok). Tento prášok sa rozpustil vo vodnom roztoku THF (1:1, 70 ml) pri teplote miestnosti a nechal reagovať s NMM (3,7 ml, 2,2 ekv.) a benzylchlórformiátom (2,2 ml, 1 ekv.). Zmes sa miešala 15 hodín, okyslila vodným roztokom kyseliny citrónovej a extrahovala CHC13 (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila za získania kyseliny 2-(4-N-benzyloxykarbonylpiperidín) etánsulfónovej (2,75 g, zlatistý olej). Tento olej sa premenil na konečný produkt 12 v piatich stupňoch syntézy (schéma AE, W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38,
1582) a izoloval ako číre sklo: 1H NMR (DMSO-dg) δ 8.9 (m, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 3.5 (m, 2 H), 3.1-3.3 (m, 4 H), 3.0 (m, 2 H), 2.6-2.8 (m, 4 H), 2.3 (m, 3 H),
1.65-1.9 (m, 5 H), 1.6 (m, 3 H), 1.2-1.4 (m, 5 H); MS m/e 376 (MH+).
Príklad 13
N-3-(4-Piperidínpropionyl)nipekotinoyl-5H-(2-aminoetyl)tetrazol.HCl (ZL #13);
Zlúčenina 13, pripravená podlá schémy AC, sa izolovala ako žltá pena:
ΊΗ NMR (DMSO-ds) Ô 8.9 (m, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 8.13 (d. J=28,1 H),
4.2 (m, 2 H). 3.2 (m. 3 H). 3.0 (m, 4 H), 2.7 (m. 4 H). 2.31 (q, J=8. 2 H), 1.7-1.9 (m. 3 H). 1.4-1.6 (m, 5 H). 1.1-1.3 (m, 4 H); MS m/e 364 (MH+).
Príklad 14
Kyselina N-3-(4-N-metylpiperazínpropionyl)nipekotinoyl-[3amino-(3,4-metyléndioxyfenyl)]propiónová.Na (ZL #14);
Zlúčenina 14, pripravená podlá schémy AB, sa izolovala ako biela amorfná tuhá látka:
1H NMR (D2O) δ 6.8 (m, 3 H), 5.91 (s, 2 H), 5.0 (m, 1 H),
4.0 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 2.8-3.4 (m, 11 H), 2.69 (s, 3 H), 2.4-2.6 (m, 7 H),
1.9 (m, 1 H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H); MS m/e 475 (MH+).
Analýza pre C24H33N4O6.Na.H2O (514,56): vypočítané: C 56,02; H 6,86; N 10,89; nájdené: C. 55,72; H 6,78; N 10,52.
Príklad 15
Kyselina N-3-(4-N-metylpiperazínpropionyl)nipekotinoyl-[3amino-3-(3-chinolyl)]propiónová.3TFA (ZL #15);
Zlúčenina 15, pripravená podľa schémy AB, sa izolovala ako žltý prášok:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.9 (m, 2 H), 7.6 (m, 2 H), 7.07 (d, J=4,1 H), 5.2 (m, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.1-3.3 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.6 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.9-2.4 (m. 12 H), 1.2-1.5 (m, 4 H); MS m/e 482 (MH+).
Príklad 16
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)3-amino-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)]propiónová.HC1 (ZL #16)
Zlúčenina 16, pripravená podľa schémy AA a AC, sa izolovala ako biely prášok: t.t. 190 až 200 °C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.9 (m, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 8.4 (m, 1 H), 6.83 (d, J=5,1 H), 6.79 (d, J=5, 1 H). 6.7 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.08 (dd, J=5,11, 1 H), 4.1-4.3 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.15 (d, J=10, 2 H),
3.0 (m, 1 H), 2.7 (m, 2 H), 2.6 (m, 3 H), 2.31 (d, J=7, 2 H), 1.81 (d, J=1O, 2 H), 1.2-1.7 (m, 11 H); MS m/e 460 (MH+); [apD -0.478° (c 1.00, MeOH).
Príklad 17
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)hexahydroazepín-3-karboxy-[3-amino-3-(3-chinolyl)]propiónová.2TFA (ZL #17)
Zlúčenina 17, pripravená podlá schémy AA, sa izolovala ako sklo:
1H NMR (D2O) 8 9.06 (s, 1 H), 8.9 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.0 (t, J=4,2 H), 7.8 (t, J=4, 2 H), 5.5 (m, 1 H), 3.8 (m, 1 H), 3.3 (m, 4 H), 3.0 (m, 2 H), 2.7 (m, 4 H), 2.0-2.4 (m, 6 H), 1.7-1.9 (m, 4 H), 1.1-1.6 (m, 8 H); MS m/e 481 (MH+).
Príklad 18
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)3-(3-amino-(3-chinolyl)]propiónová.2HC1 (ZL #18)
Zlúčenina 2, pripravená podlá schémy AA a AG, sa izolovala ako biele vločky: t.t. 142 až 144 °C;
MS m/e 467 (MH+); Μ24ϋ -173° (c 0.1, MeOH).
Analýza pre C2eH34N4O.i.2,25 HCl.HoO (566, 64):
vypočítané: C 55,11; H 6,80; N 9,89; Cl 14,08;
nájdené: C 54,85; H 6,62; N 10,04; Cl 13,68.
Príklad 19
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)3-amino-3-(2-terc-butyletinyl)]propiónová.HCl (ZL #19)
Zlúčenina 19, pripravená podía schémy AA, sa izolovala ako biely prášok: MS m/e 420 (MH+) .
Analýza pre C23H37N3O4.1,07 HCl.0,43 H2O (468,97): vypočítané: C 59,21; H 8,42; N 8,96; Cl 8,09; nájdené: C 58,92; H 8,58; N 8,76; Cl 7,82.
Príklad 20
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)nipekotinoyl-[(S)-3amino-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)]propionóvá.2TFA (ZL #20)
Zlúčenina 20, pripravená podlá schémy AF a AG, sa izolovala ako biely prášok: 1H NMR (CD3OD) δ 8.6-8.8 (m, 3 H), 6.7-6.9 (m,
H), 5.91 (s, 2 H), 5.1-5.2 (m, 1 H), 3.3-3.5 (m, 4 H), 2,8-3.1 (m, 6 H), 2.6-2.7 (m, 3 H), 1.5-2.0 (m, 11 H), 1.2-1.4 (m, 4 H); MS m/e 446 (MH+).
Príklad 21
Kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)3-amino-3-(3-pyridyl)]propiónová.2TFA (ZL #21)
Zlúčenina 21, pripravená podlá schémy AA a AG, sa izolovala ako biela amorfná tuhá látka: t.t. 74 až 81 ’C; MS m/e 417 (MH+) .
Analýza pre C22H32N.1O4.. 2,1 C2HF3O2.0,7 HoO (668,58):
vypočítané: C 47,07; H 5,35; N 8,38; F 17,90; KF 1,89; nájdené: C 47,08; H 5,31; N 8,41; F 17,68; KF 2,00.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
    R1
    N 'n kde
    A <CH2)m—A (O je zvolený zo súboru zahŕňajúceho 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-pyrolidinyl, 3pyrolidinyl a NHR2;
    R2 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, alkyl a acyl,
    R2 je prednostne vodík;
    m je celé číslo 1, 2 alebo 3, m je prednostne 1 alebo 2;
    X je zvolený zo súboru zahŕňajúceho C(O), C(O)O, C(O)NH,
    CH? a SO,?;
    n je celé číslo 1, 2 alebo 3;
    R1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a cykloalkyl;
    je zvolený zo súboru zahŕňajúceho (CH2)P, CH (R3) (CH2) (CH?) qCH (R3) , (CH (COR4) CH2) q, (CH2)qCHOH a kyselinu 3piperidínkarboxylovú; s výhradou, že keď Y je (CH2)P a p je 2, buď X je iný ako C(O), alebo keď X je C(O), potom buď R1 je iný ako H, nebo R2 je iný ako H, a s ďalšou výhradou, že keď Y je (CH (CO?R4) CH?)-, X je iný ako C (O) alebo CH?;
    p je 2 alebo 3;
    » q je 1, 2 alebo 3, q je prednostne 1;
    R3 je alkyl, alkenyl s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 8 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl alebo heteroaryl;
    R4 je vodík alebo alkyl alebo cykloalkyl, R4 je prednostne vodík;
    Z je CO?H, CO2alkyl, SO3H, PO3H2 alebo 5-tetrazol;
    alebo ich entiomér alebo ich farmaceutický prijatelná sol.
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že A je 4-piperidyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že R2 je vodík.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, žemjel nebo 2.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že X je C (O) .
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R1 je vodík.
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Yje kyselina 4-oxonipekotínová.
  8. 8. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, žeqjel.
  9. 9. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R3 je aryl.
  10. 10. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R4 je vodík.
  11. 11. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Zje CO2H.
    10. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že skupina C(O)N(RX)YZ je naviazaná v polohe 3 alebo 4 centrálneho azacyklu.
    11. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že skupina CfOJNfR^YZ je naviazaná v polohe 3 centrálneho azacyklu.
  12. 12. Zlúčenina podlá nároku 1, zvolená zo súboru, ktorý tvorí:
    kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)nipekotinoyl-(3-amino-3fenyl.) propiónová. TFA (ZL #1);
    kyselina N-(4-piperidinmetylaminokarbonyl)nipekotinoyl-(3amino-2-metyl)propiónová.TFA (ZL #2);
    α-metylester kyseliny N-(4-piperidinmetyloxykarbonyl)nipekotinoyl-D-asparágovej.TFA (ZL #3);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)pyrolidin-3-karboxy-[3amino-3-(4-tolyl)]propiónová.TFA (ZL #4);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)izonipekotinoyl-(3-amino3-metyl)propiónová.TFA (ZL #5);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)izonipekotinoyl-[3-amino3-(4-karboxyfenyl)]propiónová.TFA (ZL #6);
    kyselina N-3-(4-N-metylpiperidinpropionyl)nipekotinoyl-3aminopropiónová.Li (ZL #7);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)nipekotinoyl-4-oxonipekotínová.TFA (ZL #8);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)nipekotinoyl-[3-amino-3(2-trimetylsilyletinyl)]propiónová.TFA (ZL #9);
    kyselina N-(6-aminokaproyl)nipekotinoyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propiónová.3TFA (ZL #10);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-(3amino-2-hydroxy)propiónová.TFA (ZL #11);
    kyselina N-3-(4-piperidínetánsulfonyl)nipekotinoyl-3-aminopropiónová.HCl (ZL #12);
    N-3-(4-piperidínpropionyl)nipekotinoyl-5H-(2-aminoetyl) tetrazol.HCl (ZL #13);
    kyselina N-3-(4-N-metylpiperazínpropionyl)nipekotinoyl-[3amino- (3, 4-metyléndioxyfenyl) ]propiónová.Na (ZL #14);
    kyselina N-3-(4-N-metylpiperazínpropionyl)nipekotinoyl-[3amino-3-(3-chinolyl)]propiónová.3TFA (ZL #15);
    kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)— 3-amino-3- (3, 4-metyléndioxyfenyl) ]propiónová.HC1 (ZL #16);
    kyselina N-3-(4-piperidínpropionyl)hexahydroazepín-3-karboxy-[3-amino-3-(3-chinolyl)]propiónová.2TFA (ZL #17);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-.[(S)3-(3-amino-(3-chinolyl)]propiónová.2HC1 (ZL #18);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S) — 3-amino-3-(2-terc-butyletinyl)]propiónová.HCl (ZL #19);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)nipekotinoyl-[(S)-3amino-3-(3, 4-metyléndioxyfenyl) ]propiónová.2TFA (ZL #20);
    kyselina N-3-(4-piperidinpropionyl)-R-(-)-nipekotinoyl-[(S)— 3-amino-3-(3-pyridyl)]propiónová.2TFA (ZL #21).
  13. 13. Zlúčenina podía nároku 12, zvolená zo súboru prednostných zlúčenín 15, 16, 18, 19 a 21.
  14. 14. Kompozícia na liečenie trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami obsahujúca zlúčeninu podľa nároku 1 v účinnom množstve na liečenie takých porúch v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  15. 15. Spôsob liečby trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami zahŕňajúci podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi postihnutému takou poruchou za účelom liečby takej poruchy.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, kde množstvo je 0,1 až 300 mg/mg/deň.
  17. 17. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca AG4
    AG4 zahŕňajúci reakciu zlúčeniny vzorca AG3 s penicilínamidázou.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina vzorca AG3 sa zavedie do vodného roztoku a pH sa nastaví na približne 7,5 pred zreagovaním s penicilínamidázou.
  19. 19. Zlúčenina vzorca AG4:
    AG4
SK1497-98A 1996-05-01 1997-04-29 Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders SK149798A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1667596P 1996-05-01 1996-05-01
PCT/US1997/007130 WO1997041102A1 (en) 1996-05-01 1997-04-29 Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK149798A3 true SK149798A3 (en) 1999-10-08

Family

ID=21778348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1497-98A SK149798A3 (en) 1996-05-01 1997-04-29 Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6069254A (sk)
EP (2) EP1988078B1 (sk)
JP (1) JP4328387B2 (sk)
KR (1) KR100510854B1 (sk)
CN (1) CN1286684A (sk)
AT (2) ATE421952T1 (sk)
AU (1) AU726594B2 (sk)
BG (1) BG64276B1 (sk)
BR (1) BR9710434A (sk)
CA (1) CA2258701C (sk)
CZ (2) CZ294094B6 (sk)
DE (2) DE69739239D1 (sk)
DK (1) DK0923555T3 (sk)
EE (1) EE03823B1 (sk)
ES (3) ES2243996T3 (sk)
GE (1) GEP20002187B (sk)
HK (1) HK1041406A1 (sk)
NZ (1) NZ332585A (sk)
PL (1) PL190796B1 (sk)
PT (1) PT923555E (sk)
RU (1) RU2194038C2 (sk)
SK (1) SK149798A3 (sk)
TR (1) TR199802207T2 (sk)
UA (1) UA70285C2 (sk)
WO (1) WO1997041102A1 (sk)
YU (1) YU48698A (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6066651A (en) 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
UA67832C2 (uk) * 1999-03-22 2004-07-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. СПОСІБ ОТРИМАННЯ [S-(R<sup>*</sup>,S<sup>*</sup>)]-<font face="Symbol">b</font>-[[[1-[1-ОКСО-3-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ПРОПІЛ]-3-ПІПЕРИДИНІЛ]КАРБОНІЛ]АМІНО]-3-ПІРИДИНПРОПАНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ
MXPA01009621A (es) * 1999-03-22 2003-07-21 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de acido 3s-3-amino-3-aril propionico, y derivados del mismo.
BR0009856A (pt) * 1999-03-22 2002-02-05 Ortho Mcneil Pharm Inc Sìntese de 3-amino-3-aril propanoatos
PL347976A1 (en) * 1999-09-29 2002-05-06 Ortho Mcneil Pharm Inc Isonipecotamides for the treatment of integrin−mediated disorders
AUPQ570100A0 (en) * 2000-02-17 2000-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-alanine derivatives and their use as receptor antagonists
SE0001803D0 (sv) * 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US7081460B2 (en) 2001-04-09 2006-07-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders
AU2003267991B2 (en) 2002-07-11 2009-10-08 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
WO2005079863A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. 血栓造影剤
CN1938293A (zh) * 2004-03-24 2007-03-28 捷瑞尼股份公司 抑制血管发生的新化合物及其应用
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
JP2008504280A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション ２−メチルプロパンアミドおよびその医薬としての使用
WO2008106202A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
US8207298B2 (en) 2008-05-01 2012-06-26 Archemix Corp. Methods of separating biopolymer conjugated molecules from unconjugated molecules
AU2010320963B2 (en) 2009-11-18 2015-07-09 Fab Pharma Sas Novel heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals
WO2013023795A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Piramal Imaging Sa Compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia and their use for imaging of thrombi
EP2956461A1 (en) 2013-02-12 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
CN107531753A (zh) * 2015-07-08 2018-01-02 成均馆大学校产学协力团 吡咯烷酰胺衍生物及其制备和使用方法
KR102058853B1 (ko) 2018-02-28 2019-12-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 지질화 펩타이드의 수용성 염과 이의 제조 방법 및 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435156A1 (de) * 1984-09-25 1986-04-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren
US6380215B1 (en) * 1993-09-22 2002-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Beta-alanine derivative and a process for the preparation thereof
EP0725059B1 (en) * 1993-10-19 2001-01-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2,3-diaminopropionic acid derivative
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
US5639765A (en) * 1995-01-17 1997-06-17 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting bone loss
CA2215106A1 (en) * 1995-03-17 1996-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylpiperidinylcarbonylaminocarboxylic acids and their use as glycoprotein iib/iiia antagonists and fibrinogen-blood platelets binding inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
UA70285C2 (en) 2004-10-15
ES2396725T3 (es) 2013-02-25
CA2258701C (en) 2008-02-12
EP1988078A1 (en) 2008-11-05
BR9710434A (pt) 1999-08-17
DE69739239D1 (de) 2009-03-19
EP0923555B1 (en) 2005-06-15
YU48698A (sh) 2001-09-28
CZ294094B6 (cs) 2004-10-13
EP1988078B1 (en) 2012-10-17
DE69733565T2 (de) 2006-05-11
KR20000065163A (ko) 2000-11-06
CZ348898A3 (cs) 1999-08-11
EP0923555A1 (en) 1999-06-23
JP4328387B2 (ja) 2009-09-09
AU726594B2 (en) 2000-11-16
ATE297894T1 (de) 2005-07-15
PT923555E (pt) 2005-09-30
EE03823B1 (et) 2002-08-15
DK0923555T3 (da) 2005-08-15
AU2816697A (en) 1997-11-19
TR199802207T2 (xx) 2001-06-21
PL190796B1 (pl) 2006-01-31
BG102966A (en) 1999-11-30
WO1997041102A1 (en) 1997-11-06
CN1286684A (zh) 2001-03-07
CA2258701A1 (en) 1997-11-06
PL329695A1 (en) 1999-04-12
ES2320316T3 (es) 2009-05-21
BG64276B1 (bg) 2004-08-31
ES2243996T3 (es) 2005-12-01
EE9800371A (et) 1999-04-15
DE69733565D1 (de) 2005-07-21
NZ332585A (en) 2000-04-28
HK1041406A1 (zh) 2002-07-05
KR100510854B1 (ko) 2006-05-12
US6069254A (en) 2000-05-30
GEP20002187B (en) 2000-07-25
JP2000510111A (ja) 2000-08-08
ATE421952T1 (de) 2009-02-15
RU2194038C2 (ru) 2002-12-10
CZ293912B6 (cs) 2004-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK149798A3 (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
KR100328287B1 (ko) 항혈전제화합물로서의니페코트산유도체
SK1342001A3 (en) Triazolopyridine, method and intermediates for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon
US6066651A (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
EP1133489B9 (en) Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
ZA200407418B (en) Certain 1-(D-cyclopropylglycinyl)-4-(pipridin-4-yl)piperazine compounds as inhibitors of the serine protease factor Xa.
CA2610436C (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
EP1184374A1 (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
MXPA00004201A (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
MXPA01005347A (en) Isonipecotamides for the treatment of integrinmediated disorders