KR100510854B1 - 혈전성질환의치료를위한피롤리딘,피페리딘및헥사하이드로아제핀의카르복사미드유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (I) 의 피롤리딘, 피페리딘 및 헥사하이드로아제핀의 카르복사미드 유도체에 관한 것으로, 이 화합물은 혈소판-개재된 혈전성 질환을 치료하는데 유용하다:
Description
혈소판 응집은 혈관손상에 의해 유도된 출혈을 경감시키기 위한 초기 지혈반응의 구성요소이다. 그러나, 이러한 정상적인 지혈과정이 병적으로 연장되면 혈전 형성을 야기시킬 수 있다. 혈소판 응집에 있어서 일반적인 최종 경로는 노출된 활성화 혈소판 글리코프로테인 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)에 피브리노겐이 결합하는 것이다. 그러므로, GPIIb/IIIa 에 대한 피브리노겐의 결합을 저해하는 약제들은 혈소판 응집을 억제한다. 따라서, 이러한 약제는 동맥 및 정맥 혈전증, 급성 심근경색, 불안정 협심증, 혈전용해요법 및 혈관성형술 이후의 재폐색, 염증 및 다양한 혈관폐색성 질환과 같은 혈소판-개재된 혈전성 질환의 치료에 유용하다. 피브리노겐 수용체(GPIIb/IIIa)는 ADP, 콜라겐, 및 피브리노겐의 두개의 상이한 펩타이드 부위인 α-쇄 Arg-Gly-Asp(RGD) 및 γ-쇄 His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(HHLGGAKQAGDV, γ400-411)에 대한 결합영역을 노출시킨 트롬빈과 같은 자극인자에 의해 활성화된다. 이들 펩타이드 단편들은 그 자체가 GPIIb/IIIa 에 대한 피브리노겐 결합을 저해하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 이들 단편의 유사체는 또한 길항제로서 작용할 수 있다. 실제로, 본 발명 이전에 GPIIb/IIIa에 대한 피브리노겐 결합 및 혈소판 응집 모두를 억제하는 강력한 RGD-기본 길항제가 밝혀졌다(예를들어 Ro-438857 은 시험관내에서의 트롬빈-유도된 혈소판 응집에 대하여 0.094μM 의 IC50 을 나타낸다). 이들 약제들중의 몇가지는 또한 생체내에서 항혈전제로서의 효능을 나타내었으며, 일부의 경우에는 피브린 용해요법(예를들어 t-PA 또는 스트렙토키나제)과 함께 사용기도 하였다(J. A. Zablocki, Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 533). 후술하는 약물학적 실험의 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 분리된 GPIIb/IIIa 에 대한 피브리노겐 결합을 차단하고(IC50'S 0.0002-1.39μM), 다양한 혈소판 자극인자의 존재하에 시험관내에서 혈소판 응집을 억제하며(트롬빈에 대하여 0.019-65.0μM), 또한 동물 모델에서 생체외(ex vivo) 혈소판 응집을 억제하는 능력을 나타낸다. 또한 이들 약제는 동물 혈전증 모델에서 그들의 모체(progenitors)가 나타내는 것과 같은 효능을 나타낸다("Nipecotic Acid Derivatives As Antithrombotic Compounds"-1994. 3. 16 자 출원된 출원번호 제 08/213772호). 본 발명의 화합물은 혈소판 응집을 억제하는 능력을 가지고 있기 때문에 항혈전제로서의 효능을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 인테그린(integrin)-개재된 세포-세포 또는 세포-매트릭스 유착(adhesion)을 저해하기 때문에 염증, 골흡수, 종양세포 전이 등에 대해서도 유용할 수 있다(D. Cox. Drug News & Perspectives 1995, 8, 197).
발명의 개시
본 발명은 하기 일반식 (I) 로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
A, X, Y, Z, R1, m 및 n 은 이하에서 정의하는 바와 같다.
이들 혈소판 응집 억제제는 동맥 및 정맥 혈전증, 급성 심근경색, 혈전용해요법 및 혈관성형술 이후의 재폐색, 염증, 불안정 협심증 및 다양한 혈관폐색성 질환과 같은 혈소판-개재된 혈전성 질환을 치료하는데 유용하다. 이들 화합물은 또한, 피브린 용해용법(예를들어 t-PA 또는 스트렙토키나제)과 병용하여 사용되는 항혈전제로서도 유용하다. 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물도 또한 본 발명의 일부분이다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식 (I) 로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
A 는 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일 및 NHR2 중에서 선택된다. 바람직하게는 A는 피페리딘-4-일이다.
R2 는 H, 알킬 및 아실중에서 선택된다. 바람직하게는 R2 는 수소이다.
m 은 정수 1, 2 또는 3 이다. 바람직하게는 m 은 1 또는 2 이다.
X 는 C(O), C(O)), C(O)NH, CH2 및 SO2 중에서 선택된다. 바람직하게는 X는 C(0) 이다.
n 은 정수 1, 2 또는 3 이다.
R1 은 H 및 사이클로알킬중에서 선택된다. 바람직하게는 R1 은 수소이다.
Y 는 (CH2)p, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(COR4)CH2)q, (CH2)qCHOH 및 피페리딘-3-카르복실산중에서 선택되며, 단 Y 가 (CH2)p 이고 p 가 2 인 경우에 X 는 C(O) 가 아니거나, X 가 C(O) 인 경우에 R1 은 H 가 아니거나 R2 는 H 가 아니며, 또한 Y 가 (CH(CO2R4)CH2)q 인 경우에 X는 C(O) 또는 CH2 가 아니다. Y 가 피페리딘-3-카르복실산인 경우에 이것은 바람직하게는 4-옥소-니페코트산이다. 바람직하게는 Y는 CH(R3)CH2 이다.
p 는 2 또는 3 이다.
q 는 1, 2 또는 3 이다. 바람직하게는 q 는 1 이다.
R3 는 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이다. R3 가 아릴인 경우에 이것은 바람직하게는 페닐 또는 메틸렌디옥시페닐이다. R3 가 헤테로아릴인 경우에 이것은 바람직하게는 퀴놀린 또는 피리딘이다. 바람직하게는 R3 는 아릴이다.
R4 는 H 또는 알킬 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는 R4 는 수소이다.
Z 는 CO2H, CO2 알킬, SO3H, PO3H2 또는 5-테트라졸이다. 바람직하게는 Z는 CO2H 이다.
그룹 C(O)N(R1)YZ 는 바람직하게는 3- 또는 4-위치(5-원환 보다 큰 경우에 4-위치)에서, 가장 바람직하게는 3-위치에서 중심 아자사이클의 환 탄소에 결합된다.
본 명세서에서 사용된 것으로 알킬 및 알콕시는 단독으로 사용되었든지 치환체 그룹중의 일부로서 사용되었든 지간에 달리 지정되지 않는 한, 1-8 개의 탄소를 갖는 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를들어 알킬 래디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 2-메틸펜틸이 포함된다. 알콕시 래디칼은 전술한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 부터 형성된 산소 에테르이다. 사이클로알킬 그룹은 5-8 개의 환 탄소, 바람직하게는 6-7 개의 탄소를 함유한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 것으로 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸라닐 또는 퀴놀리닐과 같은 방향족 또는 헤테로방향족 그룹을 의미한다. 용어 "아릴알킬"은 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로도 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 일반적으로 1-피페리딘(피롤리딘, 피페라진) 치환체상의 질소가 무기 또는 유기산에 의해 양성자화된 형태를 갖는다. 대표적인 유기 또는 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산이 포함된다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 하기 표 I 에 기재된 화합물들이 포함되며, 이 표에서 "Subst"는 중심 아자사이클에 그룹 C(O)N(R1)YCO2H 가 결합되는 위치를 나타내며, 숫자 "3" 다음의 문자 "R" 은 절대배위(Cahn-Ingold-Prelog rules)를 나타낸다. 어떤 배위도 구체적으로 지정되지 않은 숫자들은 라세미 혼합물이다.
본 발명의 화합물은 반응식 AA 에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이 반응식에서 니페코트산 알릴 에스테르(라세미 혼합물이거나 분리된 에난티오머)는 DIC/HOBT 및 3 급 아민의 존재하에서 수지-결합된 4-피페리딘프로피온산으로 처리할 수 있다. 그후, 알릴 에스테르를 팔라듐-개재된 촉매작용에 의해 분리하고, 반복적인 커플링 과정을 계속하여 칼륨 트리메틸실라놀레이트로 비누화한 후에 최종 생성물을 수득한다(예를들어 화합물 1). 유사하게, 고체-지지된 아민(알콜)을 p-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시킨 다음 에틸 니페코테이트와 반응시킴으로써 3 급 아미드에 대한 우레아 및 우레탄-기본 치환체(화합물 2 및 3)를 제조하였다(S. M. Hutchins, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4055).
삼치환된 3-아미노프로피온산 에스테르 중간체는 변형된 크뇌베나겔(Knoeve-nagel) 방법(반응식 AG: E. Profft, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18)을 이용하고 이어서 카르복실산 생성물을 피셔(Fischer) 에스테르화시킴으로써 제조하였다(시판품을 이용할 수 없는 경우). 이들 중간체는 중간체 AG3 와 같은 라세미 페닐아세트 아미드의 페니실린 아미다제 분할(resolution)에 의해 에난티오머적으로 풍부한 형태로 제조되었다(V. A. Soloshonok, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1601). 여기에서, 원치 않는 R-에난티오머는 아미다제에 의해 가수분해되는 반면에 목적하는 S-에난티오머는 페닐아세틸 그룹을 보유한다. 에틸 니페코테이트와 에틸 이소니페코테이트는 시판품을 이용할 수 있는 중간체이다. 에틸 피롤리딘-3-카르복실레이트는 공지된 바와 같이 제조되었으며(J. Saunders, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1988, 1618); 에틸 헥사하이드로아제핀-3-카르복실레이트도 공지된 바와 같이 제조되었다(H. Rapoport, J. Org. Chem. 1974, 39, 893).
피페라진 동족체는 공지(S. G. Gilbreath, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6172)된 것으로 반응식 AB 에 예시된 바와 같이 제조되었다. 테트라졸(13)은 상응하는 니트릴로 부터 공지된 바와 같이 트리메틸실릴아지드/디부틸틴옥사이드를 사용하여 제조하였다(반응식 AC; S. J. Wittenberger, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139). 여기에서 니트릴 전구체 AC2 는 3-아미노프로피오니트릴과의 표준 아미드 결합 커플링에 의해 제조되어 산화백금-개재된 수소화반응을 이용하는 최종 합성단계에서 환원된다(W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582).
N-메틸피페리딘 동족체는 반응식 AD 에 도시된 바와 같이 Fmoc-기본 고체상 펩타이드 합성기술에 의해 제조될 수 있다(P. Sieber, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6147). Fmoc 보호그룹을 20% 피페리딘/DMF 로 분해시키고 DIC/HOBT/DMF 를 사용하여 커플링 반응을 수행한 다음 95% TFA 를 이용하여 최종 생성물을 수지로부터 분리시켰다.
설폰아미드(12)는 반응식 AE 에 도시된 바와 같이 제조하였다. 중간체 AE1을 문헌(J. I. DeGaw, J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 90)에 기술된 바와 같이 수소화/보호시킴으로써 4-피리딘에탄설폰산으로 부터 2 단계로 분리시킨 다음, 표준 티오닐클로라이드 조건(P. J. Hearst, Org. Syn. 1950, 30, 58)을 사용하여 염소화시켜 AE2 를 생성시켰다. 중간체 AE2 는 그후에 표준 용액상 합성방법(W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582)을 사용하여 최종 생성물로 전환시켰다.
피페리딘프로필-니페코트아미드(20)은 반응식 AF 에 도시된 바와 같이 제조하였다. 에스테르 AF1 을 표준 Boc-ON 조건(D. S. Tarbell, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1972, 69, 730)을 사용하여 Boc-보호시킨 다음, DIBAL/THF 를 이용하여 그의 상응하는 일급 알콜로 환원시켜(E. Winterfeldt, Synthesis 1975, 617) 중간체 AF2 를 생성시켰다. 이 화합물은 p-TsCl 을 사용하여 그의 상응하는 토실레이트 AF3 으로 전환시켰다(L. F. Awad, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 1587). 에틸 니페코테이트는 그후에 표준조건(벤젠/가열; I. Seki, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1970, 18, 1104)을 사용하여 중간체 AF3 으로 알킬화시켰다.
에난티오머적으로 풍부한 R-(-)-니페코트산 에틸 에스테르는 라세미 물질의 키랄 분할방법에 의해 그의 상응하는 D-타르타르산염으로 분리시켰다(A. M. Akkerman, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899).
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여는, 활성성분으로서 하나 또는 그 이상의 본 발명의 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 염을 통상적인 약제학적 배합기술에 따라 약제학적 담체와 완전히 혼합시키는데, 여기에서 담체는 경구 또는 근육내와 같은 비경구 등의 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 조성물을 경구투여 형태로 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 매질중의 어느 것이나를 사용할 수 있다. 즉, 현탁제, 엘릭서 및 용액제와 같은 경구용 액체제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등이 포함되며; 산제, 캅셀제, 캐플릿(caplet), 젤캡(gelcap) 및 정제와 같은 경구형 고형제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 투여의 용이성 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 바람직한 경구용 복용단위형태이며, 이 제제에는 당연히 고형 약제학적 담체가 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준기술에 의해 당의를 입히거나 장용피를 입힐 수 있다. 비경구용의 경우에, 예를들어 용해를 돕거나 보존을 위한 것과 같은 목적의 다른 성분들이 포함될 수도 있지만 일반적으로 담체로는 멸군수가 포함된다. 주사용 현탁제가 제조될 수도 있으며, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본 명세서에서 약제학적 조성물은 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼풀(teaspoonful) 등과 같은 복용단위형태당 전술한 유효용량을 제공하는데 필요한 양의 활성성분을 함유한다. 즉, 본 명세서에서 약제학적 조성물은 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 좌제, 티스푼풀 등과 같은 복용단위형태당 약 0.03mg 내지 100mg/kg(바람직하게는 0.1-30mg/kg)을 함유할 수 있으며, 약 0.1-300mg/kg/일(바람직하게는 1-50mg/kg/일)의 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여용량은 환자의 요구, 치료할 질환의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 변화될 수 있다. 매일 투여나 후-주기적(post-periodic) 투여가 이용될 수 있다.
약물학
본 발명의 화합물은 혈소판 글리코프로테인 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)에 대한 피브리노겐의 결합을 차단하며, 따라서 혈소판 응집을 억제한다. 그러므로, 이러한 화합물은 동맥 및 정맥 혈전증, 급성 심근경색, 혈전용해요법 및 혈관성형술 이후의 재폐색, 및 다양한 혈관폐색성 질환과 같은 혈소판-개재된 혈전성 질환을 치료하는데 유용하다. 정상적인 혈소판 응집에서 통상적인 최종 경로는 노출된 활성화 GPIIb/IIIa 에 대한 피브리노겐의 결합이기 때문에, 이러한 결합을 억제하는 것이 적절한 항혈전 방법을 나타낸다. 수용체는 ADP, 콜라겐, 및 피브리노겐의 두개의 상이한 펩타이드 부위인 α-쇄 Arg-Gly-Asp(RGD) 및 γ-쇄 400-411 에 대한 결합영역을 노출시킨 트롬빈과 같은 자극인자에 의해 활성화된다. 후술하는 약물학적 실험의 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 분리된 GPIIb/IIIa 에 대한 피브리노겐 결합을 차단하고(IC50's 0.0002-1.39μM), 다양한 혈소판 자극인자의 존재하에 시험관내에서 혈소판 응집을 억제하며(트롬빈에 대하여 0.019-65.0μM), 또한 동물모델에서 생체외 혈소판 응집을 억제하는 능력을 나타낸다.
시험관내 고체상 정제 글리코프로테인 IIB/IIIa 결합시험
96 웰 이뮬론(Immulon)-2 미량역가 플레이트(microtiter plate)(Dynatech-Immulon)를 pH4 에서 10mM HEPES, 150mM NaCl, 1mM MgCl2 중의 RGD-친화성 정제 GPIIb/IIIa(유효범위 0.5-10㎍/㎖) 50㎍/웰로 피복시켰다. 플레이트를 덮고 4℃에서 밤새 배양하였다. GPIIb/IIIa 용액을 버리고 5% BSA 150㎕ 를 가하여 실온에서 1-3 시간 동안 배양하였다. 플레이트를 변형된 타이로드 완충액으로 철저히 세척하였다. 시험화합물(25㎕/웰)을 함유하는 웰에 비오티닐화 피브리노겐(25㎕/웰)을 최종농도의 2 배량으로 가하였다. 플레이트를 덮고 실온에서 2-4 시간 동안 배양하였다. 배양이 끝나기 20 분전에 변형된 타이로드(Tyrodes) 완충혼합물 5㎖ 에 시약 A(Vecta Stain ABC Horse Radish Peroxidases kit, Vector Labora-tories, Inc.) 1 적 및 시약 B 1 적을 혼합하면서 가하고 방치하였다. 리간드 용액을 버리고 플레이트를 변형된 타이로드 완충액으로 세척하였다(5×200㎕/웰). 벡타스테인 HRP-비오틴-아비딘 시약(Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin reagent)(50㎕/웰, 상기한 바와 같이 제조)을 가하고 실온에서 15 분 동안 배양하였다. 벡타스테인 용액을 버리고 웰을 변형된 타이로드 완충액으로 세척하였다(5×200㎕/웰). 전개완충액(10㎖ 의 50mM 시트레이트/포스페이트 완충액 @ pH 5.3, 6㎎ o-페닐렌디아민, 6㎕ 30% H2O2; 50㎕/웰)을 가하고 실온에서 3-5 분 동안 배양한 다음, 2N H2SO4(50㎕/웰)를 가하였다. 흡광도를 490nM 에서 판독하였다. 결과는 표 II 에 나타내었다.
시험관내 트롬빈-유도된 겔-여과 혈소판 응집 억제시험
혈소판 응집율은 대조군-처리된 혈소판 농축물에 대한 화합물-처리된 혈소된 농축물의 광투과도에 있어서의 증가로서 계산한다. 인체 혈액은 약물을 투여하지 않은 정상적인 공여자로 부터 0.13M 나트륨시트레이트를 함유하는 튜브내에 채취하였다. 전혈액을 25℃ 에서 10 분 동안 200×g 으로 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 수집하였다. PRP(5㎖)를 세파로즈(Sepharose) 2B(베드 용적 50㎖)를 통해 겔여과하고, 혈소판 수를 샘플당 2×107 혈소판으로 조정하였다. 실리콘 처리된 큐벳(cuvette)에 다음과 같은 성분들을 가하였다: 농축된 혈소판 여액 및 350㎕ 에 해당하는 양의 타이로드 완충액(0.14M NaCl, 0.0027M KCl, 0.012M NaHCO3, 0.76mM Na2HPO4, 0.0055M 글루코즈, 2mg/㎖ BSA 및 5.0mM HEPES @ pH 7.4), 20mM 칼슘 50㎕ 및 시험화합물 50㎕. 효능제(㎖ 당 1 유니트의 트롬빈 50㎕)을 첨가한 후에 3 분 동안 바이오데이타 응집검출계(BIODATA aggregometer)에서 응집을 모니터하였다. 결과는 표 II 에 나타내었다.
생체외 개 시험
잡종 성견(8-13kg)을 나트륨 펜토바르비탈(35mg/kg, 정맥내)로 마취시키고 인위적으로 호흡시켰다. 대퇴동맥내에 삽입된 밀라 카테터-팁 압력변환기(Millar catheter-tip pressure transducer)를 사용하여 동맥혈압 및 심박수를 측정하였다. 또 다른 밀라 변환기를 경동맥을 통해 좌심실(LV)내에 위치하도록 하여 LV 말단 확장기혈압 및 심근수축력의 인덱스를 측정하였다. II 유도 심전도를 사지의 전극으로 부터 기록하였다. 카테터를 대퇴동맥 및 정맥내에 위치시켜 각각 혈액 샘플을 채취하고 약물을 주입한다. 반응은 모듈라 인스트루먼트 데이타 에퀴지숀 시스템(Modular Instruments data aquisition system)을 사용하여 연속적으로 모니터하였다.
동맥혈액 샘플(5-9㎖)을 3.8% 나트륨시트레이트를 함유하는 튜브에 가하여 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 제조하고 응집 파라메터, 즉 프로트롬빈 시판(PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)에 대한 영향을 측정하였다. 별개의 혈액 샘플(1.5㎖)을 EDTA 에 가하여 헤마토크릿과 세포수(혈소판, RBC's 및 백혈구)를 측정하였다. 심플레이트 절개기구(symplate incision device) 및 와트만 여과지를 사용하여 구강 표면으로 부터 원형(template) 출혈시간을 얻었다.
PRP 의 응집은 바이오데이타 응집검출계를 사용하여 수행하였다. 전혈액의 응집은 크로노로그 임피단스 응집검출계(Chronolog impedance aggregometer)를 사용하였다. PT 및 APTT 는 바이오데이타(BioData) 또는 ACL 3000+ 응고분석기상에 측정하였다. 세포는 시스멕스(Sysmex) K-1000 을 사용하여 계수하였다.
화합물을 소량의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 10% DMF 의 최종농도까지 식염수로 희석하였다. 화합물은 하바드 주입펌프(Harvard infusion pump)를 사용하여 정맥내 경로로 투여하였다. 투여량은 0.33㎖/분의 일정한 비율로 15 분 간격으로 투여하였다. 각각의 투여후 및 약물 투여의 종료후의 30 분간의 간격에 데이타를 얻었다. 경구투여량은 시린지를 통해서 수용액으로 투여하였다.
화합물들은 생체외 혈소판 응집반응을 명백히 억제하였다. 즉, 전혈액에서 화합물은 0.1-10mg/kg 의 용량에서 콜라겐-자극된 (또는 ADP) 응집을 억제하였으며 동시에 콜라겐 자극된 혈소판 ATP 유리를 명백히 억제하였다. PRP 에서 화합물은 또한 0.1-10mg/kg 의 용량에서 명백한 활성을 나타내면서 콜라겐 자극된 혈소판 응집을 억제하였다. 화합물은 정맥내 투여되는 1mg/kg 이하의 용량에서는 측정가능한 혈류역학적 효과를 나타내지 않았다. 약물은 0.1-1mg/kg 의 용량에서 원형 출혈시간의 증가와 함께 치료후의 신속한 회복을 제공한다. 치료기간중에 응고(PT 또는 APTT)에 대한 효과는 관찰되지 않았으며, 혈소판, 백혈구 및 RBC 수는 화합물의 어떤 용량에서도 변화하지 않았다.
이 결과는, 화합물이 0.1-1mg/kg 의 용량으로 정맥내 투여하거나 1-10mg/kg으로 경구투여한 후에 생체외에서의 혈소판 응집에 대한 광범하게 효과적인 저해제(콜라겐 및 ADP 경로 모두에 대하여 길항함으로써)임을 시사하는 것이다(표 III). 항응집효과는 고용량에서 출혈시간의 연장을 수반한다. 다른 혈류역학적 또는 혈액학적 효과는 관찰되지 않았다.
화합물 16 및 18 은 혈전증의 개 동정맥 션트 모델(canine arteriovenous shunt model)에서 용량-의존적 방식으로 효능을 나타내었다("Nipecotic Acid Derivatives As Antithrombotic Compounds" 에 관하여 1994. 3. 16 자 출원된 출원번호 제 08/213772 호에서의 방법). 예를들어, 화합물 16 은 정맥내 주입에 의한 10, 30 및 100㎍/kg/분의 축적용량에서 혈전형성을 저해하였다(비히클 대조군에 대해 각각 75%, 37%, 12% 의 혈전 중량). 화합물 18 은 정맥내 주입에 의한 3, 10 및 30㎍/kg/분의 축적용량에서 혈전형성을 저해하였다(비히클 대조군에 대해 각각 82%, 41%, 12% 의 혈전 중량).
보호된 아미노산은 앨드리히 케미칼(Aldrich Chemical) 또는 바켐 바이오사이언스 인코포레이티드(Bachem Bioscience Inc.)로 부터 구입하였다. 2-클로로트리틸 수지 및 왕수지는 노바바이오켐 코포레이션(Novabiochem Corp.)으로 부터 구하였다. 에난티오머적으로 풍부한 사이클로알킬리덴-3-카르복실산 에틸 에스테르는 공지된 바와 같이(A. M. Akkerman, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899) 라세미 물질의 키랄 분할방법에 의해 분리하였다. 모든 다른 화학물질들은 앨드리히 케미칼 컴패니 인코포레이티드(Aldrich Chemical Company, Inc.)로 부터 구입하였다. 고자장 1H NMR 스펙트럼은 360㎒ 에서 브루커 AC-360 분광계(Bruker AC-360 spectrometer)상에서 기록하였으며, 커플링상수는 헤르쯔(Herz)로 주어졌다. 융점은 Mel-Temp II 융점 장치상에서 측정하였으며 보정하지 않았다. 미량 분석은 로버트슨 마이크로리트 래보래토리즈 인코포레이티드(Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey)에서 수행하였다. 실시예 및 본 명세서에서 약어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
Bn 또는 Bzl = 벤질
Boc = t-부톡시카르보닐
BOP-Cl = 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
CP = 화합물
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIC = 디이소프로필카르보디이미드
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
EDC = 에틸 디메틸아미노프로필카르보디이미드
EDTA = 에틸렌디아민 테트라아세트산
Et2O = 디에틸 에테르
HOBT = 하이드록시벤조트리아졸
i-Pr = 이소프로필
NMM = N-메틸모르폴린
Nip = 니페코틸 (달리 지정되지 않는 한, 3- 위치에서 라세미)
PTSA = p-톨루엔설폰산
RT = 실온
TFA = 트리플루오로아세트산
Z = 벤질옥시카르보닐
알릴 3-(4-피페리딘)프로피오네이트·HCl (AA1 전구체)
질소 블랭킷(blanket)하에서 3-(4-피리딘)아크릴산(10.0g, 0.066 몰) 및 수성 HCl(2.0N, 50㎖)의 혼합물에 산화백금(IV)(0.54g)을 가하였다. 이 혼합물을 50psi, 실온에서 21 시간 동안 수소화시키고 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 증발시켜 백색 분말로서 3-(4-피페리딘)프로피오네이트·HCl 을 수득하였다(12.9g, 99%). 이 분말을 알릴알콜(50㎖)로 처리하고 50℃ 에서 2 시간 동안 가온하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 약 10㎖ 의 용적으로 증발시킨 다음, 디에틸 에테르(250㎖)로 희석하였다. 생성된 침전물을 수집하여 디에틸 에테르로 세척하여 백색 분말(14.5g, 94%)을 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.7-9.1(m, 2H), 5.9(m, 1H), 5.25(dd, J=7, 15, 2H), 4.53(d, J=4, 2H), 3.21(4, J=8, 2H), 2.74(t, J=7, 2H), 2.35(t, J=4, 2H), 1.72(d, J=8, 2H), 1.5(m, 3H), 1.3(m, 2H); MS m/e 198(MH+).
메틸 (S)-3-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트·2HCl (AG5)
페닐아세트아미드 중간체 AG3 을 반응식 AG 에 도시된 바와 같은 표준방법(E. Profft, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18)을 사용하여 제조하였다. 실온에서 물(600㎖)중의 화합물 AG3(0.225 몰)의 용액을 KOH(3.0N)를 사용하여 pH 7.5 로 조정하고 페니실린 아미다제(91520 유니트, Sigma)로 처리하였다. 이 혼합물을 47시간 동안 교반하고, (진한) HCl 을 사용하여 pH 1 로 산성화시키고 생성된 침전물을 셀라톰(celatom) FW-14 를 통해 여과하였다. 여액을 Et2O(3×300㎖)로 추출하고, 진공중에서 농축시킨 다음 MeOH/진한 NH4OH(9:1)로 처리하였다. 이 생성물-함유 용액을 실리카겔 크로마토그라피(용출제 DCM/MeOH/NH4OH, 78:18:4)에 의해 정제하여 (S)-3-페닐아세트아미도-3-(3-피리딜)프로피온산 암모늄염(19.5g, 58%)을 수득하였다. 이 생성물을 HCl(6.0N, 292㎖)로 처리하고, 5 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 ET2O(3×200㎖)로 추출하였다. 수층을 pH 12 로 조정하고 진공중에서 농축시켜, 생성된 고체를 MeOH(2×300㎖)와 함께 연마하였다. 이 용액을 증발시켜 나트륨염 약 14g 을 수득하였다. 이 물질을 MeOH(500㎖), 2,2-디메톡시프로판(44㎖) 및 HCl(디옥산중의 4N, 84㎖)로 처리하고, 실온에서 90시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 농축시켰다. 생성된 회백색 고체를 Et2O(2×150㎖)와 함께 연마하고 건조시켜 백색 무정형 고체로서 화합물 AG5(16.7g, 96% ee)를 수득하였다.
실시예 1
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-니페코틸-(3-아미노-3-페닐)프로피온산·TFA (CP#1)
질소하의 25㎖ 소결유리 용기에 2-클로로트리틸클로라이드 수지(0.24g, 0.36밀리몰, Novabiochem) 및 DMF(5㎖)를 충진시켰다. 수지를 5 분 동안 질소와 함께 교반하여 팽윤시키고 DMF 를 제거하였다. 수지를 DMF(5㎖), DIEA(0.31㎖, 5 당량) 및 알릴 3-(4-피페리딘)프로피오네이트·HCl(0.20g, 2.4 당량)로 연속적으로 처리하고, 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 암녹색 용액을 제거하고, 수지를 DMF(3×5㎖), 수성 DMF(25%, 3×5㎖), THF(3×5㎖), DCM(3×5㎖) 및 Et2O(5㎖)로 세척하였다. 수지를 DCE(5㎖)로 팽윤시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 하이드레이트(0.28g, 3 당량), 트리메틸실릴아지드(0.38㎖, 10 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.084g, 20 몰%) 및 DCE(5㎖)의 혼합물로 처리하였다. 수지를 15 시간 동안 교반하고 오렌지색 용액을 제거하였다. 수지를 DCM(3×5㎖), DMF(3×5㎖), THF(3×5㎖) 및 Et2O(5㎖)로 세척하였다. 수지를 DMF(5㎖)로 팽윤시키고, DIEA(0.18㎖, 3 당량), 알릴니페코테이트·HCl(0.17g, 3 당랑), DIC(0.17㎖, 3 당량) 및 HOBT(1mg)로 처리하였다. 수지를 15 시간 동안 교반한 다음 반응용액을 제거하였다. 수지를 DMF(3×5㎖), 수성 DMF(25%, 3×5㎖), THF(3×5㎖), DCM(3×5㎖) 및 Et2O(5㎖)로 세척하였다. 수지를 DCE(5㎖)로 팽윤시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 하이드레이트(0.28g, 3 당량), 트리메틸실릴아지드(0.38㎖, 10 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.084g, 20 몰%) 및 DCE(5㎖)의 혼합물로 처리하였다. 수지를 15 시간 동안 교반한 다음 오렌지색 용액을 제거하였다. 수지를 DCM(3×5㎖), DMF(3×5㎖), THF(3×5㎖) 및 Et2O(5㎖)로 세척하였다. 수지를 DMF(5㎖)로 팽윤시키고, DIEA(0.18㎖, 3 당량), 메틸 D,L-3-아미노-3-페닐프로피오네이트·HCl(0.23g, 3 당량), DIC(0.17㎖, 3 당량) 및 HOBT(1mg)로 처리하였다. 수지를 17 시간 동안 교반한 다음 반응용액을 제거하였다. 수지를 DMF(3×5㎖), 수성 DMF(25%, 3×5㎖), THF(3×5㎖), DCM(3×5㎖) 및 Et2O(5㎖)로 세척하였다. 수지를 THF(5㎖)로 팽윤시키고, 칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.23g, 10 당량) 및 THF(2㎖)의 용액으로 처리하였다. 수지를 18 시간 동안 교반한 다음 반응용액을 제거하였다. 수지를 DMF(3×5㎖), 아세트산/THF(1:1, 2 회), 수성 DMF(25%, 3×5㎖), THF(3×5㎖), DCM(3×5㎖) 및 Et2O(5㎖)로 세척하였다. 수지를 TFA/DCM(1:1, 10㎖)으로 처리하고, 15 분 동안 교반한 다음 생성된 적색 용액을 수집하였다. 이 용액을 증발시키고 생성된 오일을 Et2O(3×5㎖)와 함께 연마하고 건조시켜 투명한 유리로서 화합물 1(0.11g)을 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.6(m, 1H), 8.42(d, J=7, 1H), 8.2(m, 1H), 7.3(m, 3H), 7.2(m, 2H), 5.18(d, J=6, 1H), 4.3(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3.2(m, 3H), 2.8(m, 2H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 6H), 1.1-1.9(m, 11H); MS m/e 416(MH+).
실시예 1 에 기술한 바와 동일한 일반적인 고체상 합성기술을 이용하여 실시예 2-21 의 화합물을 개개 실시예에 지정된 반응식에 따라 제조하였다.
실시예 2
N-3-(4-피페리딘메틸아미노카르보닐)-니페코틸-(3-아미노-2-메틸)프로피온산·TFA (CP#2)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 2 를 투명한 유리로서 분리하였다: 1H NMR(CD3OD) δ 3.9(m, 2H), 3.2(m, 4H), 3.10(d, J=7, 2H), 2.9(m, 3H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.9(m, 4H), 1.7-1.9(m, 5H), 1.3-1.5(m, 5H), 1.11(d, J=7, 3H); MS m/e 355(MH+).
실시예 3
N-3-(4-피페리딘메틸옥시카르보닐)-니페코틸-D-아스파르트산 α-메틸 에스테르·TFA (CP#3)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 3을 황색 유리로서 분리하였다. 1H NMR(CD3OD) δ 4.8(m, 2H), 3.9(m, 3H), 3.70(d, J=9, 4H), 3.39(s, 3H), 3.3(m, 2H), 2.9(m, 4H), 2.8(m, 2H), 1.9(m, 4H), 1.7(m, 2H), 1.4(m, 4H); MS m/e 400(MH+).
실시예 4
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-피롤리딘-3-카르보닐-[3-아미노-3-(4-톨릴)]프로피온산·TFA (CP#4)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 4 를 투명한 유리로서 분리하였다: 1H NMR(CD3OD) δ 7.19(d, J=5, 2H), 7.10(d, J=5, 2H), 5.31(dd, J=3, 10, 1H), 3.6(m, 4H), 3.3(m, 2H), 2.9(m, 4H), 2.7(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.1(m, 3H), 1.9(m, 4H), 1.6(m, 4H), 1.3(m, 4H); MS m/e 416(MH+).
실시예 5
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-이소니페코틸-(3-아미노-3-메틸)프로피온산·TFA (CP#5)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 5 를 황갈색 유리로서 분리하였다: 1H NMR(CD3OD) δ 4.5(m, 1H), 4.2(m, 1H), 3.9(m, 1H), 3.3(m, 2H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 1H), 2.9(m, 3H), 2.7(m, 2H), 2.4(m, 2H), 2.0(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.5(m, 6H), 1.3(m, 2H), 1.15(d, J=9, 3H); MS m/e 354(MH+).
실시예 6
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-이소니페코틸-[3-아미노-3-(4-카르복시페닐)]프로피온산·TFA (CP#6)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 6 을 황갈색 유리로서 분리하였다. 1H NMR(CD3OD) δ 7.9(m, 3H), 7.43(d, J=5, 2H), 5.4(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.3(m, 4H), 3.1(m, 1H), 2.9(m, 2H), 2.7(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 4H), 2.0(m, 2H), 1.2-1.9(m, 10H); MS m/e 460(MH+).
실시예 7
N-3-(4-N-매틸-피페리딘프로피오닐)-니페코틸-3-아미노프로피온산·Li (CP#7)
반응식 AD 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 7 을 백색 분말로서 분리하였다: 융점 172-177℃; 1H NMR(CDCl3) δ 4.4(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.1(m, 1H), 2.7(m, 2H), 2.3(m, 6H), 2.21(s, 3H), 1.9(m, 4H), 1.3-1.8(m, 10H); MS m/e 354(MH+).
실시예 8
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-니페코틸-4-옥소니페코트산·TFA (CP#8)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 8 을 투명한 유리로서 분리하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.5(m, 1H), 8.2(m, 1H), 6.5(m, 1H), 4.3(m, 1H), 3.4-3.8(m, 4H), 3.2(m, 2H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 2H), 2.2-2.6(m, 6H), 1.8(m, 2H), 1.1-1.7(m, 11H); MS m/e 394(MH+).
실시예 9
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-니페코틸-[3-아미노-3-(2-트리메틸실릴에티닐)]프로피온산·TFA (CP#9)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 9 를 황색 유리로서 분리하였다: 1H NMR(CD3OD) δ 3.8(m, 1H), 3.2-3.4(m, 4H), 2.9(m, 3H), 2.7(m, 2H), 2.3-2.5(m, 2H), 1.9(m, 4H), 1.1-1.9(m, 13H), 0.0(s, 9H); MS m/e 436(MH+).
실시예 10
N-3-(6-아미노카프로일)-니페코틸-3-아미노-3-(3-피리딜)프로피온산·37FA (CP#10)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 10 을 투명한 유리로서 분리하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.6(m, 2H), 8.1(s, 1H), 7.0-7.7(m, 5H), 5.15(t, J=3, 1H), 4.4(m, 1H), 4.1(m, 1H), 3.7(m, 2H), 3.1(m, 1H), 2.7(m, 4H), 2.5(m, 1H), 2.3(m, 2H), 1 2-1.9(m, 11H); MS m/e 391(MH+).
C20H30N4O4·3TFA·2H2O(768.60)에 대한 원소분석
계산치 C 40.63; H 4.85; N 7.29; F 22.25
실측치 C 40.81; H 4.70; N 6.12; F 23.83
실시예 11
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-(3-아미노-2-하이드록시 )프로피온산·TFA (CP#11)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 11 을 분홍색 유리로서 분리하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.5(m, 1H), 8.2(m, 1H), 7.6(m, 1H), 4.0-4.4(m, 2H), 3.7(m, 1H), 3.2(m, 3H), 2.8(m, 3H), 2.6(m, 1H), 2.1-2.3(m, 3H), 1.8(m, 4H), 1.0-1.4(m, 10H); MS m/e 356(Mll+).
실시예 12
N-3-(4-피페리딘에탄설포닐)-니페코틸-3-아미노프로피온산·HCl (CP#12)
화합물 12 는 반응식 AE 에 도시한 바와 같이 제조하였다. 중간체 AE1 은 다음과 같은 방법에 의해 합성하였다. 2-(4-피리딘)에탄설폰산(3.0g, 0.016 몰)을 수성 HCl(2.0N, 12㎖)에 용해시키고, 이 용액을 이산화백금(0.13g)으로 처리하고 50psi 및 실온에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 2-(4-피페리딘)에탄설폰산·HCl(3.5g, 백색 분말)을 수득하였다. 이 분말을 실온에서 수성 THF(1:1, 70㎖)에 용해시키고 NMM(3.7㎖, 2.2 당량) 및 벤질클로로포르메이트(2.2㎖, 1 당량)로 처리하였다. 이 혼합물을 15 시간 동안 교반하고, 수성 시트르산으로 산성화시킨 다음 CHCl3(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 2-(4-N-벤질옥시카르보닐-피페리딘)에탄설폰산(2.75g, 금색 오일)을 수득하였다. 이 오일을 5 단계 합성방법(반응식 AE, W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582)에 의해 최종생성물 12 로 전환시키고, 투명한 유리로서 분리하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.9(m, 1H), 8.6(m, 1H), 3.5(m, 2H), 3.1-3.3(m, 4H), 3.0(m, 2H), 2.6-2.8(m, 4H), 2.3(m, 3H), 1.65-1.9(m, 5H), 1.6(m, 3H), 1.2-1.4(m, 5H), MS m/e 376(MH+).
실시예 13
N-2-(4-피페리딘프로피오닐)-니페코틸-5H-(2-아미노에틸)테트라졸·HCl (CP#13)
반응식 AC 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 13 을 황색 포움(foam)으로서 분리하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.9(m, 1H), 8.6(m, 1H), 8.13(d, J=28, 1H), 4.2(m, 2H), 3.2(m, 3H), 3.0(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.31(q, J=8, 2H), 1.7-1.9(m, 3H), 1.4-1.6(m, 5H), 1.1-1.3(m, 4H); MS m/e 364(MH+).
실시예 14
N-3-(4-N-메틸-피페라진프로피오닐)-니페코틸-[3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)]프로피온산·Na (CP#14)
반응식 AB 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 14 를 백색 무정형 고체로서 분리하였다: 1H NMR(D2O) δ 6.8(m, 3H), 5.91(s, 2H), 5.0(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.7(m, 1H), 2.8-3.4(m, 11H), 2.69(s, 3H), 2.4-2.6(m, 7H), 1.9(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.5(m, 1H); MS m/e 475(MH+).
C24H33N4O6·Na·H2O(514.56)에 대한 원소분석
계산치 C 56.02; H 6.86: N 10.89
실측치 C 55.72; H 6.78; N 10.52
실시예 15
N-3-(4-N-메틸-피페라진프로피오닐)-니페코틸-[3-아미노-3-(3-퀴놀리닐)]프로피온산·3TFA (CP#15)
반응식 AB 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 15 를 황색 분말로서 분리하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.94(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.9(m, 2H), 7.6(m, 2H), 7.07(d, J=4, 1H), 5.2(m, 1H), 4.1(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3.1-3.3(m, 2H), 2.9(m, 2H), 2.6(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.9-2.4(m, 12H), 1.2-1.5(m, 4H), MS m/e 482(MH+).
실시예 16
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3.4-메틸렌디옥시페닐)]프로피온산·HCl (CP#16)
반응식 AA 및 AG 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 16 을 백색 분말로서 분리하였다: 융점 190-200℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.9(m, 1H), 8.6(m, 1H), 8.4(m, 1H), 6.83(d, J=5, 1H), 6.79(d, J=5, 1H), 6.7(m, 1H), 5.95(s, 2H), 5.08(dd, J=5, 11, 1H), 4.1-4.3(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3.15(d, J=10, 2H), 3.0(m, 1H), 2.7(m, 2H), 2.6(m, 3H), 2.31(d, J=7, 2H), 1.81(d, J=10, 2H), 1.2-1.7(m, 11H); MS m/e 460(MH+); [α]24 D -0.478°(c 1.00, MeOH).
실시예 17
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-헥사하이드로아제핀-3-카르보닐-[3-아미노-3-(3-퀴놀리닐)]프로피온산·2TFA (CP#17)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 17 을 유리로서 분리하였다: 1H NMR(D2O) δ 9.06(s, 1H), 8.9(m, 1H), 8.2(m, 1H), 8.04(s, 1H), 8.0(t, J=4, 2H), 7.8(t, J=4, 2H), 5.5(m, 1H), 3.8(m, 1H), 3.3(m, 4H), 3.0(m, 2H), 2.7(m, 4H), 2.0-2.4(m, 6H), 1.7-1.9(m, 4H), 1.1-1.6(m, 8H); MS m/e 481(MH+).
실시예 18
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3-퀴놀리닐)]프로피온산·2HCl (CP#18)
반응식 AA 및 반응식 AG 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 18 을 백색 플레이크(flake)로서 분리하였다. 융점 142-144℃, MS m/e 467(MH+); [α]24 D -173° (c 0.1, MeOH).
C26H34N4O4·2.25HCl·H2O(566.64)에 대한 원소분석
계산치 C 55.11; H 6.80; N 9.89; Cl 14.08
실측치 C 54.85; H 6.62; N 10.04; Cl 13.68
실시예 19
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(2-t-부틸에티닐)]프로피온산·HCl (CP#19)
반응식 AA 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 19 를 백색 분말로서 분리하였다: MS m/e 420(MH+).
C23H37N3O4·1.07HCl·0.43H2O(468.97)에 대한 원소분석
계산치 C 59.21; H 8.42; N 8.96; Cl 8.09
실측치 C 58.92; H 8.58; N 8.76; Cl 7.82
실시예 20
N-3-(4-피페리딘프로필)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)]프로피온산·2TFA (CP#20)
반응식 AF 및 반응식 AG 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 20 을 백색 분말로서 분리하였다. 1H NMR(CD3OD) δ 8.6-8.8(m, 3H), 6.7-6.9(m, 3H), 5.91(s, 2H), 5.1-5.2(m, 1H), 3.3-3.5(m, 4H), 2.8-3.1(m, 6H), 2,6-2.7(m, 3H), 1.5-2.0(m, 11H), 1.2-1.4(m, 4H); MS m/e 446(MH+).
실시예 21
N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3-피리딜)]프로피온산·2TFA (CP#21)
반응식 AA 및 반응식 AG 에 도시한 바와 같이 제조된 화합물 21 을 백색 무정형 고체로서 분리하였다: mp 74-81℃; MS m/e 417(MH+).
C22H32N4O4·2.1C2HF3O2·0.7H2O(668.58)에 대한 원소분석
계산치 C 47.07; H 5.35; N 8.38; F 17.90; KF 1.89
실측치 C 47.08; H 5.31; N 8.41; F 17.68; KF 2.00
Claims (10)
- 하기 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 에난티오머 또는 약제학적으로 허용되는 염:상기 식에서,A 는 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일 중에서 선택되며;m 은 정수 2 이고;X 는 C(O) 이며;n 은 정수 2 이고;R1 은 H 이며;Y 는 CH(R3)(CH2)q 및 (CH2)qCH(R3) 중에서 선택되고;q 는 1, 2 또는 3 이며;R3 는 페닐, 메틸렌디옥시페닐, 및 나프틸 중에서 선택되며, C1-C8-알킬 또는 카복시에 의해 치환되거나 비치환된 아릴이거나, 상기 아릴에 의해 치환된 C1-C8-알킬이거나, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 및 퀴놀리닐 중에서 선택된 헤테로아릴이고;Z 는 CO2H, CO2-C1-C8-알킬, 또는 5-테트라졸이다.
- 제 1 항에 있어서, A 가 피페리딘-4-일인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, q 가 1 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R3 가 페닐, 메틸렌디옥시페닐, 및 나프틸 중에서 선택되며, C1-C8-알킬 또는 카복시에 의해 치환되거나 비치환된 아릴인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z 가 CO2H 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 그룹 C(O)N(R1)YZ 가 중심 아자사이클의 3- 또는 4- 위치에 결합되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 그룹 C(O)N(R1)YZ 가 중심 아자사이클의 3-위치에 결합되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 다음의 화합물중에서 선택되는 화합물:N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-니페코틸-(3-아미노-3-페닐)프로피온산;N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-이소니페코틸-[3-아미노-3-(4-카르복시페닐)]피로피온산;N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)]프로피온산;N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3-퀴놀리닐)]프로피온산; 및N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3-피리딜)]프로피온산.
- 제 14 항에 있어서, 다음의 화합물중에서 선택되는 화합물:N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)]프로피온산;N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3-퀴놀리닐)]프로피온산; 및N-3-(4-피페리딘프로피오닐)-R-(-)-니페코틸-[(S)-3-아미노-3-(3-피리딜)]프로피온산.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 활성 성분으로서 제 1 항에 따르는 화합물을 함유함을 특징으로 하는 동맥 및 정맥 혈전증, 급성 심근경색, 혈전용해요법 및 혈관성형술 이후의 재폐색, 염증, 불안정 협심증 또는 혈관폐색성 질환을 치료하기 위한 조성물.
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