KR20150018788A - 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘 - Google Patents

혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 N-옥사이드, 및 이의 용매화물 및 프로드럭을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 인자 XIa의 억제제이고, 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 I

위의 화학식 I에서, 치환체는 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ＸＩＡ 억제제로서 치환된 피롤리딘{SUBSTITUTED PYRROLIDINES AS FACTOR XIA INHIBITORS FOR THE TREATMENT THROMBOEMBOLIC DISEASES}
본 발명은 인자 XIa의 억제제로서 유용한 일련의 피롤리딘 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭, 혈전색전성 질환의 치료 및/또는 예방에서 이러한 화합물의 용도 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서, 모든 기호는 하기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
혈전색전증은 이환율 및 사망률의 중요한 원인이다. 이는 혈전이 유리되고 혈류에 의해 운반되어 또 다른 부위에서 혈관을 폐쇄시킬 때 발생한다. 혈전색전성 질환은 정맥 혈전색전증, 예를 들면, 심부 정맥 혈전증 또는 폐 색전증, 동맥 혈전증, 뇌졸중 및 심근 경색을 포함한다.
혈전색전성 질환은 항응고제를 사용하여 치료될 수 있다. 하나의 접근법은 인자 XIa(FXIa)의 억제를 표적으로 하였다. 인자 XIa는 혈액 응고의 조절에 수반된 혈장 세린 프로테아제이다. 인자 XIa는 인자 XIIa, 트롬빈에 의하여 활성화되는 인자 XI의 활성화된 형태이며, 또한 자가촉매성을 갖는다. FXIa는 "접촉 경로"의 구성원이며, arg-ala 및 arg-val 펩티드 결합을 선택적으로 분해시켜 인자 IX를 활성화시킨다. 인자 IXa는, 결과적으로, 인자 X를 활성화시킨다. 이러한 표적의 안전성은 사람에서의 FXI 결핍(혈우병 C)이 온화한 출혈 장애를 초래한다는 관찰에 의하여 뒷받침된다. 이에 추가로, 이러한 표적의 효능 및 부작용은 FXI 결핍 마우스 및 항-FXI 중화 항체로 처리된 개코원숭이 및 토끼에서 실험 혈전증 및 출혈 모델을 사용하여 나타났다. 이들 결과는 FXIa 억제제가 출혈 없이 유효한 항-혈전성 효과를 나타낼 것을 제시한다. 그러므로, 인자 XIa는 출혈 부작용 없이 항-혈전성 요법에 대한 흥미있는 표적이 된다.
특허 문헌 1에는 하기 화학식 A의 화합물이 인자 XIa의 선택적 억제제 또는 FXIa의 이중 억제제 및 혈장 칼리크레인으로서 유용한 것으로 기재되어 있다:
화학식 A
Figure pct00002
위의 화학식 A에서, AA는 5- 내지 12-원 복소환 등을 나타내고; L1A는 -CH=CH- 등을 나타내고; R11A는 벤질 등을 나타내고; MA는 이미다졸릴 등을 나타낸다.
게다가, 특허 문헌 2에는 하기 화학식 B-I의 화합물 또는 하기 화학식 B-II의 화합물이 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 억제하는 것으로 기재되어 있다:
화학식 B-1
Figure pct00003
위의 화학식 B-1에서, AB는 5- 내지 12원 복소환 등을 나타내고; L1B는 -CH=CH- 등을 나타내고; R11B는 벤질 등을 나타내고; R3B은 페닐 등을 나타내고; R4B은 염소 등을 나타내고; R8aB는 수소 등을 나타낸다.
화학식 B-II
Figure pct00004
위의 화학식 B-II에서, MB는 피리딜 등을 나타내고; 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
게다가, 특허 문헌 3에는 하기 화학식 C의 화합물이 인자 Xa의 억제제로서 유용한 것으로 기재되어 있다:
화학식 C
Figure pct00005
위의 화학식 C에서, DC는 C10 시클로알킬 또는 10-원 헤테로시클로알킬 등을 나타내고; -LC-EC-GC-JC-는 -C-C-C-C 등을 나타내고; R3C는 수소 등을 나타내고; R4C는 단환 또는 이환 헤테로아릴 등을 나타내고; R5C는 수소 등을 나타내고; R13C는 수소 등을 나타내고; MC는 페닐 등을 나타낸다.
게다가, 특허 문헌 4에는 하기 화학식 D의 화합물이 인자 VIIa, 인자 IXa, 인자 FXIa, 트립타제, 및 우로키나제의 억제제로서 유용한 것으로 기재되어 있다:
화학식 D
Figure pct00006
위의 화학식 D에서, 고리 BD는 페닐 등을 나타내고; WD는 -NH2 등을 나타내고; Z1D는 5 내지 7-원 단환 등을 나타내고; LD는 -NH-CO- 등을 나타내고; R1D 및 R2D는 (i) 독립적으로 수소를 나타내거나 (ii) 함께 취하여 5- 내지 7-원 완전 포화된 복소환 등을 형성하고; R5D 및 R6D는 독립적으로 수소 등을 나타내고; R7D는 -COOH 등을 나타내고; R8D는 수소 등을 나타내고; (R27D)mD는 -COOH 등을 나타낸다.
게다가, 특허 문헌 5에는 화학식 E의 화합물이 항바이러스제로서 유용한 것으로 기재되어 있지만, 화학식 E의 화합물이 인자 XIa 억제 활성을 갖는 것으로 기록되지는 않았다:
화학식 E
Figure pct00007
위의 화학식 E에서, AE는 카르복실로 치환된 아릴 등을 나타내고; R3E는 수소 등을 나타내고; XE는 산소 등을 나타내고; VE는 질소 등을 나타내고; WE는 탄소 등을 나타내고; ZE는 -CO- 등을 나타내고; RE는 -C(=NH)NH2로 치환된 아릴 등을 나타내고; TE는 C2-6 알킬렌 등을 나타내고; (Y1E)pE는 -SO2-Me로 치환된 헤테로시클로 등을 나타낸다.
게다가, 특허 문헌 6에는 하기 화학식 F의 화합물이 아폽토시스 단백질의 억제제로서 유용한 것으로 기재되어 있다:
화학식 F
Figure pct00008
위의 화학식 F에서, 고리 XF는 N-함유 고리 등을 나타내고; A1 F는 결합 등을 나타내고; A2 F는 아릴 등을 나타내고; R1 F, R2 F, R3 F, R4 F 및 R5 F는 독립적으로 수소 등을 나타낸다.
[특허 문헌 1] WO2007070826
[특허 문헌 2] WO2008076805
[특허 문헌 3] WO2007131982
[특허 문헌 4] WO2002037937
[특허 문헌 5] WO2008064218
[특허 문헌 6] WO2009152824
혈전색전성 질환을 치료하는데 보다 효과적일 수 있는 신규한 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 이로운 화합물은 바람직하게는 인자 XIa에 대해 우수한 억제 및 선택성을 갖는다.
본 발명자들은 혈전색전성 질환용 치료제가 될 수 있는 화합물을 찾기 위하여 광범위한 연구를 실시하였다. 그 결과, 본 발명자들은 인자 XIa에 대해 우수한 억제 및 선택성을 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭(이하, 본 발명의 화합물로 약칭될 수 있다)에 의해 목적이 달성되었음을 확인하였으며, 그로써 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 측면에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 I의 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭:
화학식 I
Figure pct00009
위의 화학식 I에서,
Cyc A는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc B는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc C는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
각각의 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며 (1) C6-C10 아릴, (2) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (3) 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, CN, -COOH, -COO-C1-4 알킬, -CO-NH2, -OCONH2, -OCONH-C1-4 알킬, -CONH-C1-4 알킬, -NHCOO-C1-4 알킬 및 -NHCO-C1-4 알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (4) -C(=NH)NH2, (5) -NH-C(=NH)NH2, (6) C1-4 알킬, (7) C2-4 알케닐, (8) C2-4 알키닐, (9) -C1-4 알킬렌-NH2, (10) C1-4 알콕시, (11) CN, (12) -CO-C1-4 알킬, (13) 할로겐 또는 (14) -R10-C(=NR11)NR12R13을 나타내고; 여기서
R10은 (1) 결합 또는 (2) NH를 나타내고;
R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) OH, (3) C1-4 알킬, (4) C2-4 알케닐, (5) C2-4 알키닐, (6) C1-4 알콕시, (7) -C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (8) -CO-C1-4 알킬, (9) -COO-C1-4 알킬, (10) -OCO-C1-4 알킬, (11) -CO-R14, (12) -COO-R15 또는 (13) -OCO-R16을 나타내고, 단 R11, R12 및 R13은 모두 동시에 수소를 나타내지는 않고; 여기서
R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐을 나타내고, 이들은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, OH, -COO-C1-4 알킬, COOH, 옥소, C1-4 알콕시, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 NR17R18로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환되고; 여기서
R17 및 R18은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) C2-4 알케닐 또는 (4) C2-4 알키닐을 나타내고;
t는 0 내지 6의 정수를 나타내고;
각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -COO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (4) -NH2, (5) -NH-C1-4 알킬, (6) -NH-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (7) -NHCO-C1-4 알킬, (8) -NHCO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (9) -NHCOO-C1-4 알킬, (10) -NHCOO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (11) -CONH2, (12) -CONH-C1-4 알킬, (13) -CONH-C2-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (14) 할로겐, (15) -SO2-C1-4 알킬, (16) 옥소, (17) C1-4 알콕시, (18) -CO-C1-4 알킬, (19) -CO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시 또는 (20) C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, OH, -COO-C1-4 알킬, COOH, 옥소, C1-4 알콕시, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 NR19R20으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬을 나타내고; 여기서
R19 및 R20은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) C2-4 알케닐 또는 (4) C2-4 알키닐을 나타내고;
m은 0 내지 6의 정수를 나타내고;
각각의 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며 (1) -COO-C1-4 알킬, (2) 옥소, (3) -CO-C1-4 알킬, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 또는 (6) -SO2-R6-R7을 나타내고;
n은 0 내지 6의 정수를 나타내고;
R6은 (1) 결합 또는 (2) NH를 나타내고;
R7은 (1) C1-4 알킬, (2) Cyc D 또는 (3) 1 내지 5개의 R8로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고; 여기서
Cyc D는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -COO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (4) -NH2, (5) -NH-C1-4 알킬, (6) -NHCO-C1-4 알킬, (7) -CONH2, (8) -CONH-C1-4 알킬 (9) OH 또는 (10) 할로겐을 나타내고;
R4는 (1) 결합, (2) C1-4 알킬렌, (3) C2-4 알케닐렌 또는 (4) C2-4 알키닐렌을 나타내고;
R5는 (1) -CONH-, (2) Cyc E 또는 (3) 1 내지 5개의 R9로 치환된 Cyc E를 나타내고; 여기서
Cyc E는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
각각의 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
(2) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-A의 화합물을 나타내는 것인 화합물:
화학식 I-A
Figure pct00010
위의 화학식 I-A에서,
모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(3) (2)에 있어서, 화학식 I-A의 화합물이 하기 화학식 I-A-1의 화합물을 나타내는 것인 화합물:
화학식 I-A-1
Figure pct00011
위의 화학식 I-A-1에서,
tA는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(4) (2)에 있어서, 화학식 I-A의 화합물이 하기 화학식 I-A-A-1의 화합물을 나타내는 것인 화합물:
화학식 I-A-A-1
Figure pct00012
위의 화학식 I-A-A-1에서,
모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(5) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-B의 화합물을 나타내는 것인 화합물:
화학식 I-B
Figure pct00013
위의 화학식 I-B에서,
p는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(6) (5)에 있어서, 화학식 I-B의 화합물이 하기 화학식 I-B-1의 화합물을 나타내는 것인 화합물:
화학식 I-B-1
Figure pct00014
위의 화학식 I-B-1에서,
tB는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(7) (5)에 있어서, 화학식 I-B의 화합물이 하기 화학식 I-B-B-1의 화합물을 나타내는 것인 화합물:
화학식 I-B-B-1
Figure pct00015
위의 화학식 I-B-B-1에서,
모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(8) (5) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, Cyc E가 이미다졸릴을 나타내는 것인 화합물.
(9) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-C의 화합물을 나타내는 것인 화합물:
화학식 I-C
Figure pct00016
위의 화학식 I-C에서,
모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(10) (9)에 있어서, 화학식 I-C의 화합물이 하기 화학식 I-C-1의 화합물을 나타내는 것인 화합물:
화학식 I-C-1
Figure pct00017
위의 화학식 I-C-1에서,
모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(11) (9)에 있어서, 화학식 I-C의 화합물이 하기 화학식 I-C-C-1의 화합물을 나타내는 것인 화합물:
화학식 I-C-C-1
Figure pct00018
위의 I-C-C-1에서,
모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(12) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, Cyc A가 C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내는 것인 화합물.
(13) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, Cyc A가 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내는 것인 화합물.
(14) (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, Cyc B가 C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내는 것인 화합물.
(15) (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, Cyc B가 페닐 또는 피리딜을 나타내는 것인 화합물.
(16) (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, Cyc C가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내는 것인 화합물.
(17) (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, -Cyc C -(R3)n이
Figure pct00019
를 나타내고, 여기서
nB는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
화살표는 결합 위치를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물.
(18) (17)에 있어서, -Cyc C -(R3)n이
Figure pct00020
를 나타내고, 여기서
화살표 결합 위치를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물.
(19) (1), (2), (3), (5), (6) 또는 (9) 중 어느 하나에 있어서, 화합물이
(1) 4-[({(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
(2) 4-[({(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
(3) 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산,
(4) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-페닐-4-[4-(페닐설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리딘카르복사미드,
(5) (2S,4S)-N-(1H-벤조트리아졸-6-일)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드,
(6) 4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(시클로프로필설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
(7) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[(3S)-3-메틸-4-설파모일-1-피페라지닐]-N-페닐-2-피롤리딘카르복사미드,
(8) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(9) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(10) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미드아미도벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(11) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(12) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-카르밤이미도일-1-피페라지닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(13) 4-[({(2S,4R)-1-[(3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
(14) 메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(15) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(16) 메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(17) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(18) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(19) 메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(20) 메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 및
(21) 4-[({(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
(20) (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭을 포함하는 약학 조성물.
(21) (20)에 있어서, 인자 XIa 억제제인 약학 조성물.
(22) (21)에 있어서, 혈전색전성 질환의 치료용 또는 예방용 제제인 약학 조성물.
(23) (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
(24) (23)에 있어서, 혈전색전성 질환이 심실 또는 말초 순환에서의 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
(25) (24)에 있어서, 혈전색전성 질환이 파종성 혈관내 응고(DIC), 패혈증, 협심증, 불안정 협심증, 급성 관동맥 증후군, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 심방 세동, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 급성 뇌졸중, 죽상경화혈전증, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 심장 색전증, 신장 색전증, 간문맥 혈전증, 폐 색전증, 폐경색, 간 색전증, 장간막 동맥 및/또는 정맥 색전증, 망막 정맥 및/또는 동맥의 폐색, 전신성 색전증, 항인지질 항체 증후군, 관상 동맥 우회로 이식술로부터 초래되는 혈전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치, 또는 시술로부터 초래되는 혈전증으로부터 선택되는 것인 화합물.
(26) 혈전색전성 질환을 앓고 있거나 앓을 우려가 있는 환자의 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
(27) 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
(28) (26) 또는 (27)에 있어서, 혈전색전성 질환이 심실 또는 말초 순환에서의 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
(29) (28)에 있어서, 혈전색전성 질환이 불안정 협심증, 급성 관동맥 증후군, 심방 세동, 심근 경색, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치, 또는 시술로부터 초래되는 혈전증으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
정의:
본원에서 사용되는 바와 같이, C1-4 알킬 기 또는 잔기(moiety)는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 기 또는 잔기이다. C1-4 알킬 기 및 잔기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 혼동을 피하기 위하여, 2개의 알킬 잔기가 하나의 기에 존재하는 경우, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, C1-4 알콕시 기 또는 잔기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 기 또는 잔기이다. C1-4 알콕시 기 및 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. 혼동을 피하기 위하여, 2개의 알콕시 잔기가 하나의 기에 존재하는 경우, 알콕시 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, C2-4 알케닐은, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 이의 이성질체를 포함한다.
본 명세서에서, C2-4 알키닐은, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 이의 이성질체를 포함한다.
본 명세서에서, C1-4 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌 및 이소부틸렌과 같은 선형 또는 분지형 알킬렌을 포함한다.
본 명세서에서, C2-4 알케닐렌은 비닐렌, 프로페닐렌, 1- 또는 2-부테닐렌, 및 부타디에닐렌과 같은 선형 또는 분지형 알케닐렌을 포함한다.
본 명세서에서, C2-4 알키닐렌은 에티닐렌, 1- 또는 2-프로피닐렌 및 1- 또는 2-부티닐렌과 같은 선형 또는 분지형 알키닐렌을 포함한다.
본 명세서에서, 할로겐 원자는, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
Cyc A, Cyc B, Cyc C, Cyc D 및 Cyc E는 각각 독립적으로 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타낸다.
"C3-C8 시클로알킬"은 C3-C8 고리형 탄화수소를 지칭한다. C3-C8 시클로알킬의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔 고리 등을 포함한다. 게다가, 용어 "C3-C8 시클로알킬"은 또한 "C3-C6 시클로알킬"을 포함한다. 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 C3-C6 고리형 탄화수소를 지칭한다. C3-C6 시클로알킬의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔 고리 등을 포함한다.
"5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 헤테로 원자(들)로서 1 내지 4개의 질소 원자(들), 1 또는 2개의 산소 원자(들) 및/또는 1 또는 2개의 황 원자(들)를 갖는 "5- 내지 10-원 단환 또는 이환 비방향족 복소환 고리"를 지칭한다. 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬의 예는 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드록세핀, 테트라히드록세핀, 퍼히드록세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드록사졸, 테트라히드록사졸(옥사졸리딘), 디히드로이속사졸, 테트라히드로이속사졸(이속사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드록사디아졸, 테트라히드록사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드록사진, 테트라히드록사진, 디히드록사디아진, 테트라히드록사디아진, 디히드록사제핀, 테트라히드록사제핀, 퍼히드록사제핀, 디히드록사디아제핀, 테트라히드록사디아제핀, 퍼히드록사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤족사티안, 디히드로벤족사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤족사졸, 퍼히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이미다졸, 퍼히드로벤즈이미다졸, 디옥솔란, 1,4-디옥산, 디티올란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티올란, 벤조디티안, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피라진, 5H-시클로펜타[b]피라진, 2,4-디히드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진 고리 등을 포함한다. 게다가, 용어 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 또한 "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"을 포함한다. 용어 "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 "헤테로 원자(들)로서 1 내지 3개의 질소 원자(들), 1 또는 2개의 산소 원자(들) 및/또는 1 또는 2개의 황 원자(들)를 갖는 5- 또는 6-원 단환 비방향족 복소환 고리"를 지칭한다. 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬의 예는 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드록사졸, 테트라히드록사졸(옥사졸리딘), 디히드로이속사졸, 테트라히드로이속사졸(이속사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드록사디아졸, 테트라히드록사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드록사진, 테트라히드록사진, 디히드록사디아진, 테트라히드록사디아진, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 1,4-디옥산, 디티올란, 디티안 고리 등을 포함한다.
"C6-C10 아릴"은 "C6-10 단환 또는 이환 방향족 탄소환 고리"를 지칭한다. C6-C10 아릴의 예는 벤젠, 아줄렌, 나프탈렌 고리 등을 포함한다. 따라서 C6-C10 아릴은, 예를 들면, 페닐 고리 등일 수 있다.
"5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "헤테로 원자(들)로서 1 내지 4개의 질소 원자(들), 1 또는 2개의 산소 원자(들) 및/또는 1 또는 2개의 황 원자(들)를 갖는 5- 내지 10-원 단환 또는 이환 방향족 복소환 고리"를 지칭한다. 5- 내지 10-원 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 이속사졸로[4,5-d]피리다진 고리 등을 포함한다. 게다가, 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 또한 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"을 포함한다. 용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 "헤테로 원자(들)로서 1 내지 3개의 질소 원자(들), 1 또는 2개의 산소 원자(들) 및/또는 1 또는 2개의 황 원자(들)를 갖는 5- 또는 6-원 단환 방향족 복소환 고리"를 지칭한다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸 고리 등을 포함한다.
Cyc D는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 이들 중 임의의 것은 1 내지 5개의 R8로 임의로 치환될 수 있다.
Cyc E는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 이들 중 임의의 것은 1 내지 5개의 R9로 임의로 치환될 수 있다.
Cyc D 또는 Cyc E에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "C3-C8 시클로알킬"은 "C3-C8 시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc D 또는 Cyc E에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc D 또는 Cyc E에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "C6-C10 아릴"은 "C6-C10 아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc D 또는 Cyc E에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
R1은 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 이들 중 임의의 것은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, CN, -COOH, -COO-C1-4 알킬, -CO-NH2, -OCONH2, -OCONH-C1-4 알킬, -CONH-C1-4 알킬, -NHCOO-C1-4 알킬 및 -NHCO-C1-4 알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 임의로 치환될 수 있다.
R1에 의해 나타낸 임의로 치환된 "C6-C10 아릴"은 "C6-C10 아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
R1에 의해 나타낸 임의로 치환된 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, Cyc A는 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 인돌릴, 보다 바람직하게는 페닐, 시클로헥실 피페리디닐 또는 피페라지닐, 추가로 보다 바람직하게는 페닐, 시클로헥실 또는 피페리디닐을 나타낸다.
바람직하게는, Cyc B는 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜을 나타낸다.
바람직하게는, Cyc C는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 보다 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐 피페라지닐 또는 모르폴리닐, 추가로 보다 바람직하게는 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타낸다.
바람직하게는, Cyc D는 C3-C8 시클로알킬 또는 C6-C10 아릴, 보다 바람직하게는 시클로프로필 또는 페닐을 나타내고, 이들 중 임의의 것은 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, Cyc E는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 보다 바람직하게 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 이미다졸릴을 나타낸다.
바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-NH2 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 테트라졸릴, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, -CH2NH2, 메틸, 염소 또는 불소를 나타낸다.
바람직하게는, t는 0 내지 2, 보다 바람직하게는 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, tA는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, tB는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, 각각의 R2는 독립적으로 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NH2, (4) -NHCOO-C1-4 알킬, (5) 할로겐, (6) -SO2-C1-4 알킬 또는 (7) C1-4 알콕시, 보다 바람직하게는 -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me 또는 메톡시를 나타낸다.
바람직하게는, m은 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, 각각의 R3은 독립적으로 (1) -COO-Me, (2) 옥소, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 또는 (6) -SO2-R6-R7, 보다 바람직하게는 -SO2-R6-R7을 나타내고, 여기서 R6은 결합 또는 NH이고, R7은 바람직하게는 C1-4 알킬 또는 Cyc D이고, 여기서 Cyc D는 바람직하게는 상기 명시된 바와 같다.
바람직하게는, n은 0 또는 1, 보다 바람직하게는 1의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, nB는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, R4는 결합 또는 비닐렌, 보다 바람직하게는 결합을 나타낸다.
바람직하게는, R5는 (1) -CONH-, (2) Cyc E 또는 (3) 할로겐(바람직하게는 염소)으로 치환된 Cyc E를 나타내고, 여기서 Cyc E는 바람직하게는 상기 명시된 바와 같다.
바람직하게는, p는 0 또는 5, 보다 바람직하게는 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
바람직한 양태에서, Cyc A는 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 인돌릴, 보다 바람직하게는 페닐, 시클로헥실 또는 피페리디닐을 나타내고, t는 1이고 R1은 -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2 또는 -C1-4 알킬렌-NH2을 나타내거나, 또는 t는 2이고 하나의 R1은 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 테트라졸릴을 나타내고 다른 하나의 R1은 할로겐을 나타낸다.
바람직한 양태에서, Cyc A는 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 인돌릴, 보다 바람직하게는 페닐, 시클로헥실 또는 피페리디닐을 나타내고, R4는 결합을 나타내고 t는 1이고 R1은 -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2 또는 -C1-4 알킬렌-NH2을 나타내거나, 또는 R4는 비닐렌이고 t는 2이고 하나의 R1은 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 테트라졸릴을 나타내고 다른 R1은 할로겐을 나타낸다.
바람직한 양태에서, Cyc B는 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, m은 1이고, R2는 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NH2, (4) -NHCOO-C1-4 알킬, (5) 할로겐, (6) -SO2-C1-4 알킬 또는 (7) C1-4 알콕시, 보다 바람직하게는 -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me 또는 메톡시를 나타낸다.
바람직한 양태에서, Cyc B는 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, R5는 -CONH-를 나타내고 m은 1이고 R2는 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NH2, (4) -NHCOO-C1-4 알킬, (5) 할로겐, (6) -SO2-C1-4 알킬 또는 (7) C1-4 알콕시, 보다 바람직하게는 -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me 또는 메톡시를 나타내거나, 또는 R5는 Cyc E 또는 할로겐으로 치환된 Cyc E를 나타내고 m은 1이고 R2는 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NHCOO-C1-4 알킬, (4) 할로겐, (5) -SO2-C1-4 알킬 또는 (6) C1-4 알콕시, 보다 바람직하게는 -COOH, -COOMe, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me 또는 메톡시를 나타낸다.
바람직한 양태에서, -Cyc C -(R3)n은
Figure pct00021
를 나타내고, 여기서
화살표는 결합 위치를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖고, 바람직하게는 여기서 n은 0이거나, nB는 0이고, R3은 -SO2-NH2, -SO2-R7 또는 -SO2-NH-R7을 나타낸다.
바람직한 양태에서, -Cyc C -(R3)n은
Figure pct00022
를 나타내고, 여기서
화살표는 결합 위치를 나타내고,
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖고, 바람직하게는 여기서 nB는 0이고, -SO2-R6-R7은 -SO2-R7 또는 -SO2-NH-R7을 나타내고, 보다 바람직하게는 nB는 0이고, -SO2-R6-R7은 -SO2-C1-4 알킬 또는 -SO2-시클로프로필을 나타낸다.
Cyc A, Cyc B 및 Cyc C -(R3)n의 상기 바람직한 양태는 본 발명의 바람직한 화합물에 임의의 조합으로 포함될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-1의 피롤리딘 유도체이다:
화학식 I-1
Figure pct00023
위의 화학식 I-1에서, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직하게는 화학식 I-1에서 Cyc A, Cyc B, Cyc C, R1, t, R2, m, R3 및 n은 상기 기재된 바와 같이 바람직한 선택사항이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-A의 피롤리딘 유도체이다.
화학식 I-A
Figure pct00024
위의 화학식 I-A에서, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직하게는 화학식 I-A에서 Cyc A, Cyc B, Cyc C, R1, t, R2, m, R3 및 n은 상기 기재된 바와 같이 바람직한 선택사항이다.
화학식 I-A의 바람직한 화합물은
Cyc A가 C3-C8 시클로알킬 또는 C6-C10 아릴을 나타내고;
Cyc B가 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc C가 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;
각각의 R1이 독립적으로 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-NH2 또는 할로겐을 나타내고;
t가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R2가 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NH2, (4) -NHCOO-C1-4 알킬, (5) 할로겐, (6) -SO2-C1-4 알킬 또는 (7) C1-4 알콕시를 나타내고;
m이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 R3이 독립적으로 (1) -COO-Me, (2) 옥소, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 또는 (6) -SO2-R6-R7을 나타내고, 여기서 R6은 결합 또는 NH이고, R7은 바람직하게는 C1-4 알킬 또는 Cyc D이고, 여기서 Cyc D는 바람직하게는 상기 명시된 바와 같고;
n이 0 또는 1의 정수를 나타내는 것이다.
화학식 I-A의 바람직한 화합물은
Cyc A가 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고;
Cyc B가 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
Cyc C가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고;
각각의 R1이 독립적으로 테트라졸릴, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, -CH2NH2, 메틸, 염소 또는 불소를 나타내고;
t가 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R2가 -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me 또는 메톡시를 나타내고;
m이 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 R3이 독립적으로 -SO2-R6-R7을 나타내고, 여기서 R6은 결합 또는 NH이고, R7은 바람직하게는 C1-4 알킬, 시클로프로필 또는 페닐이고;
n이 1의 정수를 나타내는 것이다.
화학식 I-A의 추가로 바람직한 화합물은 Cyc A가 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 인돌릴, 보다 바람직하게는 페닐, 시클로헥실 또는 피페리디닐을 나타내고, t가 1이고, R1이 -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2 또는 -CH2NH2를 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-A의 추가로 바람직한 화합물은 Cyc B가 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, m이 1이고, R2가 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NHCOO-C1-4 알킬, (4) 할로겐, (5) -SO2-C1-4 알킬 또는 (6) C1-4 알콕시, 보다 바람직하게는 -COOH, -COOMe, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me를 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-A의 추가로 바람직한 화합물은 -Cyc C -(R3)n이
Figure pct00025
를 나타내고, 여기서
화살표는 결합 위치를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖고, 바람직하게는 여기서 n은 0이거나, nB는 0이거나, R3은 -SO2-NH2, -SO2-R7 또는 -SO2-NH-R7을 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-A의 추가로 바람직한 화합물은 -Cyc C -(R3)n이
Figure pct00026
를 나타내고, 여기서
화살표는 결합 위치를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖고, 바람직하게는 여기서 nB는 0이고, -SO2-R6-R7은 -SO2-R7 또는 -SO2-NH-R7을 나타내고, 보다 바람직하게는 nB는 0이고, -SO2-R6-R7은 -SO2-C1-4 알킬 또는 -SO2-시클로프로필을 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-A의 추가로 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-A-1의 화합물, 하기 화학식 I-A-2의 화합물, 하기 화학식 I-A-3의 화합물, 하기 화학식 I-A-4의 화합물, 하기 화학식 I-A-5의 화합물, 하기 화학식 I-A-6의 화합물, 하기 화학식 I-A-7의 화합물, 하기 화학식 I-A-8의 화합물, 하기 화학식 I-A-9의 화합물, 하기 화학식 I-A-10의 화합물, 하기 화학식 I-A-11의 화합물 등을 포함한다:
화학식 I-A-1
Figure pct00027
위의 화학식 I-A-1에서, tA는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0의 정수를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-2
Figure pct00028
위의 화학식 I-A-2에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-3
Figure pct00029
위의 화학식 I-A-3에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-4
Figure pct00030
위의 화학식 I-A-4에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-5
Figure pct00031
위의 화학식 I-A-5에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-6
Figure pct00032
위의 화학식 I-A-6에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-7
Figure pct00033
위의 화학식 I-A-7에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-8
Figure pct00034
위의 화학식 I-A-8에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-9
Figure pct00035
위의 화학식 I-A-9에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-10
Figure pct00036
위의 화학식 I-A-10에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-A-11
Figure pct00037
위의 화학식 I-A-11에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-B의 피리디논 유도체이다:
화학식 I-B
Figure pct00038
위의 화학식 I-B에서, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 I-B에서 Cyc A, Cyc B, Cyc C, Cyc E, R1, t, R2, m, R3, n, R9 및 p는 상기 기재된 바와 같이 바람직한 선택사항이다.
화학식 I-B의 바람직한 화합물은
Cyc A가 C3-C8 시클로알킬 또는 C6-C10 아릴을 나타내고;
Cyc B가 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc C가 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;
Cyc E가 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
각각의 R1이 독립적으로 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-NH2 또는 할로겐을 나타내고;
t가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 R2가 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NH2, (4) -NHCOO-C1-4 알킬, (5) 할로겐, (6) -SO2-C1-4 알킬 또는 (7) C1-4 알콕시를 나타내고;
m이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 R3이 독립적으로 (1) -COO-Me, (2) 옥소, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 또는 (6) -SO2-R6-R7을 나타내고, 여기서 R6은 결합 또는 NH이고, R7은 바람직하게는 C1-4 알킬 또는 Cyc D이고, 여기서 Cyc D는 바람직하게는 상기 명시된 바와 같고;
n이 0 또는 1의 정수이고;
각각의 R9가 할로겐을 나타내고;
p가 0 또는 1의 정수를 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-B의 바람직한 화합물은
Cyc A가 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고;
Cyc B가 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
Cyc C가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고;
Cyc E가 이미다졸릴을 나타내고;
각각의 R1이 독립적으로 테트라졸릴, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, -CH2NH2, 메틸, 염소 또는 불소를 나타내고;
t가 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R2가 -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me 또는 메톡시를 나타내고;
m이 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 R3이 독립적으로 -SO2-R6-R7을 나타내고, 여기서 R6은 결합 또는 NH이고, R7은 바람직하게는 C1-4 알킬, 시클로프로필 또는 페닐이고;
n이 1의 정수를 나타내고;
각각의 R9가 염소를 나타내고;
p가 0 또는 1의 정수를 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-B의 추가로 바람직한 화합물은 Cyc A가 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 인돌릴, 보다 바람직하게는 페닐, 시클로헥실 또는 피페리디닐을 나타내고, t가 1이고, R1이 -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, 또는 -CH2NH2를 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-B의 추가로 바람직한 화합물은 Cyc B가 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, m이 1이고, R2가 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NH2, (4) -NHCOO-C1-4 알킬, (5) 할로겐, (6) -SO2-C1-4 알킬 또는 (7) C1-4 알콕시, 보다 바람직하게는 -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me를 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-B의 추가로 바람직한 화합물은 -Cyc C -(R3)n이
Figure pct00039
를 나타내고, 여기서
화살표는 결합 위치를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖고, 바람직하게는 여기서 n은 0이거나, nB는 0이고, R3은 -SO2-NH2, -SO2-R7 또는 -SO2-NH-R7을 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-B의 추가로 바람직한 화합물은 -Cyc C -(R3)n이
Figure pct00040
를 나타내고, 여기서
화살표는 결합 위치를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖고, 바람직하게는 여기서 nB는 0이고, -SO2-R6-R7은 -SO2-R7 또는 -SO2-NH-R7을 나타내고, 보다 바람직하게는 nB는 0이고, -SO2-R6-R7은 -SO2-C1-4 알킬 또는 -SO2-시클로프로필을 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-B의 추가로 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-B-1의 화합물, 하기 화학식 I-B-2의 화합물, 하기 화학식 I-B-3의 화합물, 하기 화학식 I-B-4의 화합물, 하기 화학식 I-B-5의 화합물, 하기 화학식 I-B-6의 화합물, 하기 화학식 I-B-7의 화합물, 하기 화학식 I-B-8의 화합물, 하기 화학식 I-B-9의 화합물, 하기 화학식 I-B-10의 화합물, 하기 화학식 I-B-11의 화합물, 하기 화학식 I-B-12의 화합물, 하기 화학식 I-B-13의 화합물 등을 포함한다:
화학식 I-B-1
Figure pct00041
위의 화학식 I-B-1에서, tB는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0의 정수를 나타내고, pB는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0의 정수를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-2
Figure pct00042
위의 I-B-2에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-3
Figure pct00043
위의 I-B-3에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-4
Figure pct00044
위의 I-B-4에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-5
Figure pct00045
위의 I-B-5에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-6
Figure pct00046
위의 I-B-6에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-7
Figure pct00047
위의 I-B-7에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-8
Figure pct00048
위의 I-B-8에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-9
Figure pct00049
위의 I-B-9에서, mB는 0 내지 4, 보다 바람직하게는 0 또는 1의 정수를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-10
Figure pct00050
위의 I-B-10에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-11
Figure pct00051
위의 I-B-11에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-12
Figure pct00052
위의 I-B-12에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-B-13
Figure pct00053
위의 I-B-13에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-C의 피리디논 유도체이다:
화학식 I-C
Figure pct00054
위의 화학식 I-C에서, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 I-C에서 Cyc A, Cyc B, Cyc C, R1, t, R2, m, R3, n 및 R5는 상기 기재된 바와 같이 바람직한 선택사항이다.
화학식 I-C의 바람직한 화합물은
Cyc A가 C3-C8 시클로알킬 또는 C6-C10 아릴을 나타내고;
Cyc B가 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc C가 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;
각각의 R1이 독립적으로 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-NH2 또는 할로겐을 나타내고;
t가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 R2가 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NH2, (4) -NHCOO-C1-4 알킬, (5) 할로겐, (6) -SO2-C1-4 알킬 또는 (7) C1-4 알콕시를 나타내고;
m이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 R3이 독립적으로 (1) -COO-Me, (2) 옥소, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 또는 (6) -SO2-R6-R7을 나타내고, 여기서 R6은 결합 또는 NH이고, R7은 바람직하게는 C1-4 알킬 또는 Cyc D이고, 여기서 Cyc D는 바람직하게는 상기 명시된 바와 같고;
n이 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R5가 (1) -CONH-, (2) Cyc E 또는 (3) 할로겐으로 치환된 Cyc E를 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-C의 바람직한 화합물은
Cyc A가 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고;
Cyc B가 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
Cyc C가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고;
각각의 R1이 독립적으로 테트라졸릴, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, -CH2NH2, 메틸, 염소 또는 불소를 나타내고;
t가 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R2가 -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me 또는 메톡시를 나타내고;
m이 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 R3이 독립적으로 -SO2-R6-R7을 나타내고, 여기서 R6은 결합 또는 NH이고, R7은 바람직하게는 C1-4 알킬, 시클로프로필 또는 페닐이고;
n이 1의 정수를 나타내고;
R5가 (1) -CONH-, (2) 이미다졸릴 또는 (3) 염소로 치환된 이미다졸릴을 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-C의 추가로 바람직한 화합물은 Cyc A가 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 인돌릴, 보다 바람직하게는 페닐을 나타내고, t가 2이고, 하나의 R1이 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 테트라졸릴이고, 다른 R1이 할로겐을 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-C의 추가로 바람직한 화합물은 Cyc B가 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐을 나타내고, m이 1이고, R2가 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -NH2, (4) -NHCOO-C1-4 알킬, (5) 할로겐, (6) -SO2-C1-4 알킬 또는 (7) C1-4 알콕시, 보다 바람직하게는 -COOH, -COOMe, -NHCOOMe, 염소, 불소, -SO2-Me 또는 메톡시를 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-C의 추가로 바람직한 화합물은 -Cyc C -(R3)n이
Figure pct00055
를 나타내고, 여기서
화살표는 결합 위치를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖고, 바람직하게는 여기서 n은 0이거나, nB는 0이고, R3은 -SO2-NH2, -SO2-R7 또는 -SO2-NH-R7을 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-C의 추가로 바람직한 화합물은 -Cyc C -(R3)n이
Figure pct00056
를 나타내고, 여기서
화살표는 결합 위치를 나타내고;
다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖고, 바람직하게는 여기서 nB는 0이고, -SO2-R6-R7은 -SO2-R7 또는 -SO2-NH-R7을 나타내고, 보다 바람직하게는 nB는 0이고, -SO2-R6-R7은 -SO2-C1-4 알킬 또는 -SO2-시클로프로필을 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I-C의 추가로 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-C-1의 화합물, 하기 화학식 I-C-2의 화합물, 하기 화학식 I-C-3의 화합물, 하기 화학식 I-C-4의 화합물 등을 포함한다:
화학식 I-C-1
Figure pct00057
위의 화학식 I-C-1에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-C-2
Figure pct00058
위의 화학식 I-C-2에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-C-3
Figure pct00059
위의 화학식 I-C-3에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
화학식 I-C-4
Figure pct00060
위의 화학식 I-C-4에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 임의의 조합으로) 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "화학식 I의 화합물"에 대한 일반적인 참조는 화학식 I-A, 화학식 I-B 및 화학식 I-C의 화합물을 포함한다.
화학식 I-A의 특히 바람직한 화합물은
4-[({(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-(4-카르밤이미드아미도벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-{[시스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-[(트랜스-4-카르밤이미도일시클로헥실)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4R)-1-[(3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-({[(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산,
4-({[(3'S,5'S)-1'-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-1,3'-바이피롤리딘-5'-일]카르보닐}아미노)벤조산,
4-({[(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-(1-피페리디닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(메톡시카르보닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-({[(2S,4S)-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산,
4-({[(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-(4-카르바모일-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산,
4-({[(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-(3-옥소-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산,
(2S,4S)-1-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)카르보닐]-4-[4-(시클로프로필설포닐)-1-피페라지닐]-N-페닐-2-피롤리딘카르복사미드,
4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(시클로프로필설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-{[4-(아미노메틸)-1-피페리디닐]카르보닐}-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-[(4-카르밤이미도일-1-피페라지닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(에틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
4-[({(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
벤질 4-[({(2S,4S)-1-(4-{N'-[(벤질옥시)카르보닐]카르밤이미도일}벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트,
에틸 4-[({(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트,
벤질 4-[({(2S,4S)-1-(4-시아노벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트 및
벤질 4-[({(2S,4S)-1-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)벤조일]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트,
이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물, 및 이의 프로드럭을 포함한다.
화학식 I-B의 특히 바람직한 화합물은
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-{[시스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-카르밤이미도일-1-피페라지닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미드아미도벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미드아미도벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-({4-[(메틸아미노)메틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)[(2S,4S)-2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(4-모르폴리닐)-1-피롤리디닐]메탄온,
메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-[(3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-1-[(2S,4S)-4-(4-모르폴리닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐]-2-프로펜-1-온,
메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(아미노메틸)-1-피페리디닐]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(4-모르폴리닐)-1-피롤리디닐]-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로펜-1-온 및
4-[(2S,4R)-2-[5-(6-아미노-3-피리딜)-1H-이미다졸-2-일]-4-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복사미딘,
이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물, 및 이의 프로드럭을 포함한다.
화학식 I-C의 특히 바람직한 화합물은
4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조에이트,
4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산,
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-페닐-4-(4-설파모일-1-피페라지닐)-2-피롤리딘카르복사미드,
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-페닐-4-[4-(페닐설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리딘카르복사미드,
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드,
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-N-(3-피리디닐)-2-피롤리딘카르복사미드,
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[(3S)-3-메틸-4-설파모일-1-피페라지닐]-N-페닐-2-피롤리딘카르복사미드,
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-(4-메톡시페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드,
(3R,3'S,5'S)-1'-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-페닐-3-(설파모일아미노)-1,3'-바이피롤리딘-5'-카르복사미드,
(2S,4S)-N-(1H-벤조트리아졸-6-일)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드,
(2S,4S)-N-(3-클로로페닐)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드,
(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-1-[(2S,4S)-4-(4-모르폴리닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐]-2-프로펜-1-온,
(2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(4-모르폴리닐)-1-피롤리디닐]-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로펜-1-온,
(2S,4S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드, 및
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-피롤리딘카르복사미드,
이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물, 및 이의 프로드럭을 포함한다.
하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 이성질체의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 혼동을 피하기 위하여, 본 발명의 화합물은 임의의 호변이성질체 형태로 사용될 수 있다.
달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 모든 이성질체는 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 알킬티오는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 게다가, 이중 결합, 고리 및 융합된 고리로 인한 모든 이성질체(E-, Z-, 시스- 및 트랜스-형태), 비대칭 탄소(들) 등의 존재로 인한 이성질체(R-, S-, α- 및 β-배열, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 광회전을 갖는 광학적 활성 성분(D-, L-, d- 및 l-형태), 크로마토그래피 분리에 의한 극성 화합물(극성이 더 큰 화합물 및 극성이 더 작은 화합물), 평형 화합물, 회전 이성질체, 임의의 비율의 이의 혼합물 및 라세미 혼합물은 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따라, 기호
Figure pct00061
는 α-배열을 나타내고, 기호
Figure pct00062
는 β-배열을 나타내고, 기호
Figure pct00063
는 α-배열, β-배열 또는 이들의 혼합물을 나타낸다. 혼합물에서 α-배열 및 β-배열의 비율에 대한 특정한 한정은 없다.
염:
화학식 I의 화합물의 염은 모든 비독성 염 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염에 관하여, 독성이 낮고 물에 가용성인 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 적절한 염의 예는 알칼리 금속(예를 들면, 칼륨, 나트륨 및 리튬)과의 염, 알칼리 토금속(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘)과의 염, 암모늄 염(예를 들면, 암모늄 염, 테트라메틸암모늄 염 및 테트라부틸암모늄 염), 유기 아민(예를 들면, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민, 리신, 아르기닌 및 N-메틸-D-글루카민)과의 염 및 산 부가 염(예를 들면, 무기산 염(예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트 및 니트레이트) 및 유기산 염(예를 들면, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 이소티오네이트, 글루쿠로네이트 및 글루코네이트) 등)이다. 본 발명의 화합물의 염은 또한 용매화물 및 또한 상기 언급된 알킬리 (토)금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 염 및 산 부가 염과의 용매화물을 포함한다. 용매화물은 바람직하게는 저독성 및 수용성이다. 적절한 용매화물의 예는 물과의 용매화물 및 알코올성 용매(예를 들면, 에탄올)와의 용매화물이다. 본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 저독성 염 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환된다.
게다가, 염은 4차 암모늄 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 4차 암모늄 염은 화학식 I의 화합물의 질소가 R0(R0은 C1-8 알킬 또는 페닐로 치환된 C1-8 알킬이다)에 의해 4차화되는 화합물이다.
염은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. N-옥사이드는 화학식 I의 화합물의 질소가 산화되는 화합물이다.
프로드럭:
화학식 I의 화합물의 프로드럭은 생체 내에서 효소, 위산 등과 반응함으로써 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 프로드럭에 관하여, 화학식 I의 화합물이 아미노 기를 갖는 경우, 아미노 기가, 예를 들면, 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화되는 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물의 아미노 기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화 등이 되는 화합물); 화학식 I의 화합물이 히드록실 기를 갖는 경우, 히드록실 기가, 예를 들면, 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 보레이트화되는 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물의 히드록실 기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 석시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화되는 화합물); 화학식 I의 화합물이 아미디노 기를 갖는 경우, 아미디노 기가, 예를 들면, 히드록실화, 에테르화 또는 카르바메이트화되는 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물의 아미디노 기가 N, N'-디히드록실화, N-메톡시카르보닐화, N-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐화, N-에틸티오카르보닐화, N-벤질옥시카르보닐화, N-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-엔-1-일)-메톡시카르보닐화, N-페녹시카르보닐화, N-(4-플루오로페녹시)카르보닐화, N-(4-메톡시페녹시)카르보닐화, 1-아세톡시에톡시카르보닐화, N-에톡시카르보닐옥실화 등이 되는 화합물); 및 화학식 I의 화합물이 카르복실 기를 갖는 경우, 카르복실 기가, 예를 들면, 에스테르화 또는 아미데이트화되는 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물의 카르복실 기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 페닐에틸 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르 또는 메틸아미드로 전환되는 화합물). 이들 화합물은 그 자체로서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 수화물 또는 비-수화물일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 또한 문헌 ["Iyakuhin no kaihatsu, Vol.7 (Bunshi-sekkei), pp. 163-198 (Hirokawa-Shoten), 1990"]에 기재된 바와 같은 생리학적 조건하에 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물일 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 또한 방사성 동위원소(예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I 등)에 의해 표지될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법:
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 공지된 방법, 예를 들면, 하기 각각의 방법에서 제조를 위하여 적절하게 변형되는, 하기 방법을 조합한 방법, 이들 방법에 따른 방법, 실시예에 기재된 방법 및/또는 문헌 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)] 등에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질의 염이 사용될 수 있다.
당해 분야에서의 임의의 합성 경로를 설계하는데 있어서 또 다른 주요한 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 작용기의 보호에 사용된 보호기의 신중한 선택이라는 것이 인지될 것이다. 보호 반응은, 예를 들면, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 방법에 의하여 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다:
화학식 II
Figure pct00064
위의 화학식 II에서, R1-1 및 R4-1은 각각 R1 및 R4와 동일한 의미를 갖는다. 추가의 카르복실 또는 아미노 기가 존재하는 경우, 보호가 필요하다면, 이들은 하기 화학식 III의 화합물에 의한 아미드화 동안 보호된다.
화학식 III
Figure pct00065
위의 화학식 III에서, R2-1, R3-1 및 R5-1은 각각 R2, R3 및 R5와 동일한 의미를 갖는다. 추가의 카르복실, 히드록시 또는 아미노 기가 존재하는 경우, 보호가 필요하다면, 이들은 보호된다.
아미드화 반응은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물(여기서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 반응은 하기에 의해 예시된다:
(1) 산 할라이드를 사용하는 반응 과정,
(2) 혼합된 산 무수물을 사용하는 반응 과정, 및
(3) 축합제를 사용하여 반응 과정.
이들 반응 과정을 구체적으로 언급하자면,
(1) 산 할라이드를 사용하는 반응 과정은 실제로, 예를 들면, 유기 용매(예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등) 중에서 약 -20℃ 내지 환류 온도의 온도에서 카르복실산과 산 할로겐화제(예를 들면, 옥살릴 클로라이드, 염화티오닐 등)의 반응 후, 유기 용매(예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등) 중에서 또는 염기(예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 용매 없이 약 0 내지 40℃의 온도에서 수득된 산 할라이드와 아민의 반응에 의해 수행된다. 대안적으로, 수성 알칼리 용액(예를 들면, 수성 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨 용액 등)을 사용하면서, 과정은 유기 용매(예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등) 중에서 상-전이 촉매(예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리-n-옥틸메틸암모늄 클로라이드, 트리메틸데실암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 트리메틸데실암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드 등)의 존재하에 또는 부재하에 약 0 내지 40℃의 온도에서 수득된 산 할라이드와 아민의 반응에 의해 수행될 수 있다.
(2) 혼합된 산 무수물을 사용하는 반응 과정은 실제로, 예를 들면, 유기 용매(예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 또는 염기(예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 용매 없이 약 0 내지 40℃ 온도에서카르복실산과 산 할라이드(예를 들면, 피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 등) 또는 산 유도체(예를 들면, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)의 반응 후, 유기 용매(예를 들면, 클로로포름, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 약 0 내지 40℃의 온도에서 수득된 혼합된 산 무수물과 아민의 반응에 의해 수행된다.
(3) 축합제를 사용하는 반응 과정은, 예를 들면, 유기 용매(예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 또는 염기(예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 또는 부재하에 용매 없이, 축합제(예를 들면, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 1,1'-프로필포스폰산 무수물(1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물, PPA), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등)를 사용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)를 사용하거나 사용하지 않고, 약 0 내지 40℃의 온도에서 카르복실산과 아민의 반응에 의해 수행된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성 경로에서, 카르복실, 히드록시 또는 아미노 기의 보호기가 존재하는 경우, 적절한 합성 단계에서 탈보호 반응이 수행될 수 있다.
카르복실, 히드록시 또는 아미노 기의 보호기를 위한 탈보호 반응은 잘 공지되어 있고, 예를 들면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응,
(2) 산 조건하에 탈보호,
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴 기의 탈보호 반응,
(5) 금속을 사용하는 탈보호 반응,
(6) 금속 착물을 사용하는 탈보호 반응 등을 포함한다.
이들 방법을 하기 상세하게 설명한다:
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들면, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등) 중에서 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등), 카보네이트(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 이의 용액 또는 이의 혼합물을 사용하여 0 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
(2) 산 조건하에 탈보호 반응은, 예를 들면, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 아니솔 등) 중에서, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등) 또는 무기산(염산, 환산 등) 또는 이의 혼합물(브롬화수소산/아세트산 등)을 사용하여 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재하에 또는 부재하에 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들면, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 벤젠; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 물, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이의 2종 이상의 혼합물 등) 중에서 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니 니켈 등)의 존재하에 수소 대기하에 정상압 또는 증가된 압력에서, 또는 암모늄 포르메이트의 존재하에 0 내지 200℃의 온도에서 수행된다.
(4) 실릴 기의 탈보호 반응은, 예를 들면, 수혼화성 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 0 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
(5) 금속을 사용하는 탈보호 반응은, 예를 들면, 산성 용매(아세트산, pH 4.2 내지 7.2의 버퍼 또는 이의 용액 혼합물 및 유기 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 등) 중에서 아연 분말의 존재하에 0 내지 40℃의 온도에서 임의로 초음파처리 하에 수행된다.
(6) 금속 착물을 사용하는 탈보호 반응은, 예를 들면, 유기 용매 (디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이의 혼합물 중에서, 트랩핑(trapping) 시약(트리부틸틴 하이드라이드, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘, 1,3-디메틸바르비투르산 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산카르복실산 등) 및/또는 유기산의 염(나트륨 2-에틸헥사노에이트, 칼륨 2-에틸헥사노에이트 등)의 존재하에 포스핀 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재하에 또는 부재하에 금속 착물(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 로듐(I) 트리스(트리페닐포스핀) 클로라이드 등)을 사용하여 0 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
상기 이외에, 탈보호 반응은, 예를 들면, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
카르복실을 위한 보호기는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 알릴, tert- 부틸, 트리클로로에틸, 벤질(Bn), 페나실, p-메톡시벤질, 트리틸, 2-클로로트리틸 또는 이들 구조를 함유하는 고체 담체 등을 포함한다.
히드록시를 위한 보호기는, 예를 들면, 메틸(Me), 트리틸(Tr), 메톡시메틸(MOM), 1-에톡시에틸(EE), 메톡시에톡시메틸(MEM), 2-테트라히드로피라닐(THP), 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), 아세틸(Ac), 피발로일(Pv), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 알릴옥시카르보닐(Alloc) 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc) 등을 포함한다.
아미노를 위한 보호기는, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 1-메틸-1-(4-바이페닐)에톡시카르보닐(Bpoc), 트리플루오로아세틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMoc), 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 벤질옥시메틸(BOM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 등을 포함한다.
카르복실, 히드록시 또는 아미노 기를 위한 보호기는 상기 기재된 것에 한정되지 않지만, 용이하고 선택적으로 탈보호화되는 기를 포함한다. 예를 들면, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 기이다.
당해 분야의 숙련가에게 용이하게 이해되는 바와 같이, 본 발명의 표적 화합물은 이들 탈보호 반응을 선택함으로써 용이하게 제조될 수 있다.
1) R5-1이 질소 원자에서 Cyc B에 부착된 카르복시아미드를 나타내는 화학식 III의 화합물, 즉, 하기 화학식 III-1의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
화학식 III-1
Figure pct00066
위의 화학식 III-1에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 1
Figure pct00067
위의 반응식 1에서, Pg1은 상기 기재된 아미노를 위한 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 1에서, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 1a의 아민 화합물은 축합되어 상기 기재된 바와 같은 아미드화 반응에 의해 화학식 1b의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 1b의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 탈보호 반응에 의해 화학식 III-1의 아민 화합물로 전환될 수 있다.
2) R5-1 이 4-위치에서 Cyc B에 부착된 이미다졸을 나타내는 화학식 III의 화합물, 즉, 하기 화학식 III-2의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
화학식 III-2
Figure pct00068
위의 화학식 III-2에서, R9-1은 R9와 동일한 의미를 갖고, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 2
Figure pct00069
위의 반응식 2에서, X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 2에서, 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 2b의 화합물로의 반응은 알킬화 반응이다.
알킬화 반응은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 화학식 IV의 화합물과 화학식 2a의 화합물의 알킬화 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 -20℃ 내지 환류 온도에서 수행되어 화학식 2b의 화합물(여기서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다)을 형성할 수 있다.
화학식 2b의 화합물로부터 화학식 2c로의 반응은 이미다졸 형성 반응이다.
이미다졸 형성 반응은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 화학식 2b의 화합물은 가열 및/또는 마이크로파 조사에 의해 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 트리플루오로아세테이트의 존재하에 크실렌, 톨루엔 또는 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 2c의 화합물로 전환될 수 있다.
대안적으로, 화학식 2c의 화합물은 화학식 2e의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 2e의 화합물로의 반응은 아미드화 반응이다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 2d의 화합물의 아미드화 반응은 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
화학식 2e의 화합물로부터 화학식 2c의 화합물로의 반응은 이미다졸 형성 반응이다. 이미다졸 형성 반응은 상기 기재된 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
화학식 2c의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 탈보호 반응에 의해 화학식 III-2의 아민 화합물로 전환될 수 있다.
3) R5가 4-위치에서 Cyc B에 부착되는 이미다졸 고리를 나타내고 R9-hal을 보유하는 화학식 III의 화합물, 즉, 하기 화학식 III-3의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
화학식 III-3
Figure pct00070
위의 화학식 III-3에서, R9-hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 3
Figure pct00071
위의 반응식 3에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 3에서, 화학식 3a의 화합물로부터 화학식 3b의 화합물로의 반응은 할로겐화 반응이다.
할로겐화 반응은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 아세토니트릴, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 -20℃ 내지 환류 온도에서 화학식 3a의 화합물과 브롬화제 또는 염소화제, 예를 들면, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인의 반응은 화학식 3b의 화합물을 제공한다.
화학식 3b의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 탈보호 반응에 의해 화학식 III-3의 아민 화합물로 전환될 수 있다.
4) Cyc C가 질소 원자를 통해 피롤리딘 고리에 부착되는 화학식 IV의 화합물, 즉, 하기 화학식 IV-1의 화합물은 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
화학식 IV-1
Figure pct00072
위의 화학식 IV-1에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 4
Figure pct00073
위의 반응식 4에서, Pg2는 상기 기재된 카르복실을 위한 보호기를 나타내고, Lg는 트리플레이트, 토실레이트 또는 메실레이트를 나타내고, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 4에서, 화학식 4a의 화합물로부터 화학식 4b의 화합물로의 반응은 설포네이트 형성 반응이다.
설포네이트 형성 반응은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 -20℃ 내지 환류 온도에서 화학식 4a의 화합물에 대한 트리플루오로메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드와 같은 설폰화제 처리는 화학식 4b의 화합물을 제공한다.
화학식 4b의 화합물로부터 화학식 4d의 화합물로의 반응은 친핵성 치환 반응이다.
친핵성 치환 반응은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 화학식 4b의 화합물과 화학식 4c의 화합물의 친핵성 치환 반응은 tert-부탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 20℃ 내지 환류 온도에서 수행되어 화학식 4d의 화합물을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화학식 4d의 화합물은 화학식 4e의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 4d의 화합물로부터 화학식 4e의 화합물로의 반응은 환원적 아민화 반응이다.
화학식 4e의 화합물과 화학식 4c의 화합물의 환원적 아민화 반응은 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 아세트산과 같은 용매 중에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 -20℃ 내지 환류 온도에서 수행되어 화학식 4d의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 4d의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 탈보호 반응에 의해 화학식 IV-1의 아민 화합물로 전환될 수 있다.
5) Cyc C가 피페리딘 고리의 4-위치에서 피롤리딘 고린에 부착되는 적절하게 치환된 피페리딘인 화학식 IV의 화합물, 즉, 하기 화학식 IV-2의 화합물은 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
화학식 IV-2
Figure pct00074
위의 화학식 IV-2에서, R3-1 및 R3-2는 R3과 동일한 의미를 갖고, 단 R3-1 및 R3-2에서 카르복실, 히드록실 또는 아미노 기는, 필요한 경우, 보호될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00075
위의 반응식 5에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 5에서, 화학식 5a의 화합물로부터 화학식 5b의 화합물로의 반응은 엔올 설포네이트 형성 반응이다.
엔올 설포네이트 형성 반응은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에 -78℃ 내지 0℃에서 화학식 5a의 화합물에 대한 트리플루오로메탄설폰산 무수물, N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드, 2-[N,N-비스(트리플루오로메탄설포닐)아미노]피리딘, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 메탄설포닐 클로라이드와 같은 설폰화제 처리는 화학식 5b의 화합물을 제공한다.
무수 탄산세슘, 불소화세슘, 탄산나트륨 또는 인산칼륨과 같은 염기의 존재하에 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)과 같은 촉매를 사용하여, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 같은 포스핀 리간드의 존재하에 또는 부재하에 약 70℃ 내지 환류 온도의 온도에서 화학식 5b의 화합물과 적절하게 작용화된 4-피리딘보론산 또는 에스테르 사이의 스즈키(Suzuki) 커플링 반응은 화학식 5c의 화합물을 제공한다.
적절하게 치환된 보론산 또는 에스테르를 상업적으로 구입할 수 없는 경우, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 중간체는 상응하는 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트로부터 문헌 [Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 1995, 60(23), 7508)]의 방법을 사용하여 비스(피나콜레이트)디보론과 같은 디보론 종으로 팔라듐 매개 커플링에 의하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 상응하는 보론산은 아릴/헤테로아릴 할라이드의 금속-할로겐 교환, 트리알콕시보레이트 시약에 의한 켄칭(quenching) 및 수성 후처리에 의해 제조되어 보론산을 제공한다(문헌 [Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457]).
화학식 5c의 수소화 반응은 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 용매 중에서 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 백금-탄소 또는 산화백금와 같은 촉매의 존재하에 수소의 대기압 또는 증가된 압력하에 수행되어 화학식 5d의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 5d의 화합물은 아미드화 반응 또는 설폰아미드 형성 반응에 의해 화학식 5e의 N-치환된 화합물로 전환될 수 있다.
R3-2가 아실 기를 나타내는 화학식 5e의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 아미드화 반응을 사용하여 R3-2기의 도입에 의해 제조될 수 있다.
R3-2가 설포닐 기를 나타내는 화학식 5e의 화합물은 설폰아미드 형성 반응을 사용하여 R3-2기의 도입에 의해 제조될 수 있다.
설폰아미드 형성 반응은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 아민의 존재하에 -20℃ 내지 환류 온도에서 화학식 5d의 화합물에 대한 알킬설폰산 무수물, 알킬설포닐 클로라이드 또는 아릴 설포닐 클로라이드와 같은 적절하게 치환된 설폰화제 처리는 화학식 5e의 화합물을 제공한다.
화학식 5e의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 탈보호 반응에 의해 화학식 IV-2의 아민 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 반응 또는 반응의 변형된 변종에 의해 제조될 수 있다.
다른 출발 화합물 또는 시약으로써 사용된 화합물은 공지된 방법, 예를 들면, 문헌 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) 또는 Elmer J. Rauckman et al., J. Org. Chem., 1976, 41(3), 564]에 기재된 방법 등의 조합에 의해 용이하게 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
본 명세서의 각각의 반응에서, 가열에 의한 반응은 당해 분야의 숙련가에게 자명한 바와 같이 물 배쓰, 오일 배쓰, 샌드 배쓰, 가열 블록을 사용하거나 마이크로파에 의하여 수행될 수 있다.
본 명세서의 각각의 반응에서, 중합체(예를 들면, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌글리콜 등)에 의해 지지되는 고체상 시약이 사용될 수 있다.
본 명세서의 각각의 반응에서, 수득된 생성물은 통상적인 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들면, 정제는 대기압 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘에 의한 고성능 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 이온-교환 수지, 스캐빈저 수지, 컬럼 크로마토그래피, 세척, 분쇄 또는 재결정화에 의하여 수행될 수 있다. 정제는 각각의 반응 단계 후 또는 여러 반응 단계 후 수행될 수 있다.
폴리스티렌 수지가 사용된 본 명세서의 반응에서, 수득된 생성물은 통상적인 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들면, 정제는 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산/톨루엔 등)에 의한 복수의 세척에 의해 수행될 수 있다.
독성:
화학식 I의 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭은 낮은 독성(예를 들면, 급성 독성, 만성 독성, 유전독성, 발생 독성, 심장 독성, 약물 상호작용, 발암성)을 보이고, 출혈과 같은 부작용이 없다. 따라서 이는 약제학적 사용에 안정한 것으로 간주될 수 있다.
약제에의 적용:
본 발명의 화합물은 치료학적으로 유용하다. 따라서 본 발명은 요법에 의하여 사람 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭을 제공한다.
또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 전형적으로 85 중량% 이하의 본 발명의 화합물을 함유한다. 보다 특히, 이는 50 중량% 이하의 본 발명의 화합물을 함유한다. 바람직한 약학 조성물은 살균 및 무발열원이다. 추가로, 본 발명에서 제공되는 약학 조성물은 전형적으로 실질적으로 순수한 광학적 이성질체인 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 전신적으로 또는 국소적으로, 일반적으로 경구적으로, 비경구적으로 또는 연속 투여에 의해 투여될 수 있다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 환자에게 투여된다. 투여되는 투여량은, 예를 들면, 연령, 체중, 증상, 목적되는 치료적 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 좌우된다. 성인에서, 1인당 투여량은 일반적으로 경구 투여의 경우 1일 수회 이하로 1 mg 내지 1000 mg이고, 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)의 경우 1일 수회 이하로 1 mg 내지 100 mg 또는 정맥으로부터 1일 1 내지 24 시간 연속 투여이다.
상기 언급된 바와 같이, 사용되는 투여량은 다양한 조건에 따라 좌우된다. 따라서, 상기 특정된 범위 보다 적거나 많은 투여량이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은, 예를 들면, 경구 투여를 위한 고체 형태, 경구 투여를 위한 액체 형태, 비경구 투여를 위한 주사제, 도포제 또는 좌제로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 형태는 압착 정제, 환제, 캡슐, 분산성 분말 및 과립을 포함한다. 캡슐은 경질 캡슐 및 연질 캡슐을 포함한다.
이러한 고체 형태에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 비히클(예를 들면, 락토스, 만니톨, 글루코스, 미세결정질 셀룰로스 또는 전분), 결합제(예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트), 붕해제(예를 들면, 셀룰로스 칼슘 글리콜레이트), 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘) 안정화제, 용해 보조제(예를 들면, 글루탐삼 또는 아스파르트산, 분해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리코실레이트; 비등 혼합물, 염료, 감미제, 습윤화제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및, 일반적으로, 약제학적 제형에서 사용되고 통상적인 약제학적 실시에서 잘 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅, 막 코팅 공정을 사용하여 제조된 비독성 및 약리학적으로 불활성인 물질과 혼합될 수 있다. 고체 형태는, 필요한 경우, 코팅제(예를 들면, 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트)로 코팅되거나 2종 이상의 막으로 코팅될 수 있다. 추가로, 코팅은 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐 내 봉쇄를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 형태는 약제학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 형태에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 희석제(들)(예를 들면, 정제수, 에탄올 또는 이의 혼합물)에 용해되거나 현탁되거나 유화될 수 있다. 이러한 액체 형태 이외에 일부 첨가제, 예를 들면, 습윤제, 현탁제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제 또는 완충제를 포함할 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들면, 사카로스 또는, 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 갖는 사카로스를 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 담체, 예를 들면, 천연 검, 아가, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 살균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜) 및, 필요한 경우, 적합한 양의 리도카인 히드로클로라이드를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입을 위한 용액은 담체로서, 예를 들면, 살균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 살균, 수성, 등장성 염수 용액 형태일 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 사용 직전에 주사용 용매(들)에 용해되거나 현탁되는 살균 수성 현탁액, 에멀젼 및 고체 형태를 포함한다. 주사시, 하나 이상의 활성 화합물(들)이 용매(들)에 용해되거나 현탁되거나 유화될 수 있다. 용매는 주사용 증류수, 식염수, 식물성 오일, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 예를 들면, 에탄올, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 주사제는 일부 첨가제, 예를 들면, 안정화제, 용해 보조제(예를 들면, 글루탐산, 아스파르트산 또는 폴리소르베이트80(POLYSORBATE80)(등록 상표), 현탁제, 유화제, 수딩제, 완충제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 이들은 최종 단계에서 살균될 수 있거나, 살균 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 주사를 위하여 살균수 또는 다른 살균 희석제(들)에 용해될 수 있는 살균 고체 형태, 예를 들면, 동결-건조 생성물로 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 기타 형태는 하나 이상의 활성 화합물(들)을 포함하고 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 외용액, 연고 및 피내 도찰제, 흡입제, 스프레이, 좌제 및 질 좌제를 포함한다.
스프레이는 통상적으로 사용되는 희석제 이외에 추가의 성분, 안정화제, 예를 들면, 아황산수소나트륨 및 등장성을 부여할 수 있는 완충제, 예를 들면, 등장성 완충제, 예를 들면, 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산을 포함할 수 있다.
발명의 효과:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 인자 XIa의 유효하고 선택적인 억제제로서 작용하고, 또한 약제학적 생성물로서 뛰어난 성질, 예를 들면, 안정성, 수용해성 등을 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 하나의 이점은 이들이 FXIa에 대한 높은 억제 활성 및, 출혈과 같은 부작용 없이 높은 안전성을 제공할 수 있다는 것이다.
따라서 본 발명은 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭을 제공한다. 또한 혈전색전성 질환을 앓거 있거나 앓을 우려가 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭의 용도가 추가로 제공된다.
혈전색전성 질환은, 예를 들면, 심실 또는 말초 순환에서의 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, 동맥 심혈관 혈전색전성 장애는 관상 동맥 질환, 허혈성 심장근육병증, 급성 심장 증후군, 관상 동맥 혈전증, 불안정 협심증 및 비-Q파 심근 경색증의 허혈성 합병증, 의학적으로 관리되거나 또는 차후의 경피적 관상동맥 중재술을 갖는 급성 비 ST-분절 상승 및/또는 ST-분절 상승 심근 경색증, 협심증, 예를 들면, 안정성 노작성 협심증, 이형성 협심증, 불안정 협심증, 심근 경색증(예를 들면, 1차 심근 경색증 또는 재발성 심근 경색증), 급성 심근 경색증, 관상동맥 우회술 후의 재폐색 및 재발협착증, 경피적 경혈관 관상동맥 확장술/경관 관상 동맥 스텐트 삽입술 후 또는 관상 동맥용 혈전용해 요법 후 재폐색 및 재발협착증, 허혈성 급사에 의하여 예시될 수 있다. 정맥 심혈관 혈전색전성 장애는 주요 일반 외과에서의 심부 정맥 혈전증(DVT) 및/또는 폐 색전증(PE), 개복 수술, 고관절 대치술, 슬관절 치환술, 고관절 골절 수술, 다발성 골절, 다발성 손상, 외상, 척수 손상, 화상, 집중 중환자실, 급성 질환 도중에 극심하게 제한된 이동성을 갖는 의학 환자에서의 DVT 및/또는 PE, 암 화학요법의 환자에서의 DVT 및/또는 PE, 뇌졸중, 증상 또는 무증상 DVT가 있고, PE가 있거나 또는 없는 환자에서의 DVT 및/또는 PE(폐색전증)에 의하여 예시될 수 있다. 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애는 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 급성 뇌졸중, 비-판막 또는 판막 심방 세동을 갖는 환자에서의 뇌졸중, 뇌동맥 혈전증, 뇌 경색증, 일과성 허혈성 발작(TIA), 공간균열골절, 죽상경화성 혈전성 뇌 경색증, 대뇌동맥 색전증, 뇌 혈전증, 뇌혈관 장애 및 무증상 뇌 경색에 의하여 예시될 수 있다. 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애는 두개내 정맥 혈전증, 뇌 색전증, 뇌 혈전증, 정맥동 혈전증, 두개내 정맥 정맥동 혈전증 및 해면 정맥동 혈전증에 의하여 예시될 수 있다. 심실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애는 정맥 혈전증, 전신성 정맥 혈전색전증, 혈전정맥염, 비-판막 또는 판막 심방 세동, 심장 색전증, 파종 혈관내 응고(DIC), 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 폐 손상(ALI), 항인지질 항체 증후군, 신장 색전증, 죽상동맥경화증, 죽상경화혈전증, 말초 동맥 폐색증(PAOD), 말초 동맥 질환, 동맥 색전증 및, 혈전증을 촉진하는 인공 표면(예를 들면, 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막 또는 혈액투석기)에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치 또는 시술로부터 초래되는 혈전증에 의하여 예시될 수 있다.
바람직하게는, 혈전색전성 장애는 불안정 협심증, 급성 관동맥 증후군, 심방 세동, 심근 경색(예를 들면, 1차 심근 경색 또는 재발성 심근 경색), 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 간문맥 혈전증, 폐 색전증, 폐경색, 간 색전증, 장간막 동맥 및/또는 정맥 색전증, 망막 정맥 및/또는 동맥의 폐색, 전신성 색전증, 파종성 혈관내 응고(DIC), 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 폐 손상(ALI), 항인지질 항체 증후군, 관상 동맥 우회로 이식술로부터 초래되는 혈전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면(예를 들면, 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막)에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치 또는 시술로부터 초래되는 혈전증으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 배합물로서 투여될 수 있다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여함을 포함하는 혈전색전성 장애 치료 방법을 제공하고, 여기서 제1 치료제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭이고, 제2 치료제는 제2의 인자 XIa 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 피브린용해제, 세린 프로테아제 억제제, 엘라스타제 억제제 및 스테로이드로부터 선택된 하나 이상의 제제이다. 바람직하게는, 제2 치료제는 와파린, 표준 헤파린, 저분자량 헤파린, 에녹사파린, 달테파린, 베미파린, 틴자파린, 세물로파린, 다나파로이드, 합성 오당류, 폰다파리눅스, 히루딘, 디설파토히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 데시루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메파나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러, 칸크렐러, 엘리노그렐, 실로스타졸, 사르포그렐레이트, 이로프로스트, 베라프로스트, 리마프로스트, 티로피반, 에티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 크시멜라가트란, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 다렉사반, 베트릭사반, TAK-442, 조직 플라스미노겐 활성화제, 변형된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 가벡세이트, 가벡세이트 메실레이트, 나파모스타트, 시벨레스타트, 시벨레스타트 수소화나트륨, 아벨레스타트, ZD-8321/0892, ICI-200880, 트리프렐레스타트, 엘라핀, 알파1-항트립신, 코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 트리암시놀론으로부터 선택된 하나 이상의 제제이다. 바람직하게는, 제2 치료제는 하나 이상의 항혈소판제이고, 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러, 칸크렐러, 엘리노그렐, 실로스타졸, 사르포그렐레이트, 이로프로스트, 베라프로스트, 리마프로스트 및/또는 아스피린, 또는 이의 배합물이다. 본 발명은 또한 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 열거된 것들로부터 선택된 제2 치료제와의 배합물로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭을 제공한다. 본 발명은 또한 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제2 치료제와의 배합물로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭 및 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 추가의 치료제(들)는 칼륨 채널 개방제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 수소 교환제 억제제, 항부정맥제, 항죽상경화제, 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제, 프로혈전용해제, 피브리노겐 길항제, 이뇨제, 혈압강하제, ATPase 억제제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 당뇨병치료제, 프로테아제 억제제, 엘라스타제 억제제, 항염증제, 항산화제, 혈관신생 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체요법, 호르몬 수용체 조절제, 경구 피임제, 항비만증제, 항우울증제, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환 제제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방제, 항감염제, 항바이러스제, 항생제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 요법 및 허혈 프리컨디셔닝 및/또는 심근 기면을 모사하는 제제 또는 그의 배합물로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 혈압강하제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 피브린용해제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 콜레스테롤/지질 저하제, 세린 프로테아제 억제제, 엘라스타제 억제제, 항염증제, 또는 이의 배합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 와파린, 표준 헤파린, 저분자량 헤파린, 에녹사파린, 달테파린, 베미파린, 틴자파린, 세물로파린, 다나파로이드, 합성 오당류, 폰다파리눅스, 히루딘, 디설파토히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 데시루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메파나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러, 칸크렐러, 엘리노그렐, 실로스타졸, 사르포그렐레이트, 이로프로스트, 베라프로스트, 리마프로스트, 티로피반, 에티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 크시멜라가트란, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 다렉사반, 베트릭사반, TAK-442, 조직 플라스미노겐 활성화제, 변형된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 가벡세이트, 가벡세이트 메실레이트, 나파모스타트, 시벨레스타트, 시벨레스타트 수소화나트륨, 아벨레스타트, ZD-8321/0892, ICI-200880, 트리프렐레스타트, 엘라핀, 알파1-항트립신, 코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 트리암시놀론 또는 이의 배합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, 베타-아드레날린성 수용체 길항제, ETA 수용체 길항제, 이중 ETA/AT-1 수용체 길항제 및 바소펩시다제 억제제로부터 선택된 혈압강하제; IKur 억제제, 엘라스타제 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 스테로이드로부터 선택된 항부정맥제; 트롬빈 억제제, 항트롬빈-III 활성화제, 헤파인 공동-인자 II 활성화제, 기타 인자 XIa 억제제, 혈장 및/또는 조직 칼리크레인 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제(PAI-1) 억제제, 트롬빈 활성화 섬유소분해 억제제(TAFI) 억제제, 인자 VIIa 억제제, 인자 VIIIa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 Xa 억제제 및 인자 XIIa 억제제로부터 선택된 항응고제; 또는 GPII/IIIa 차단제, 프로테아제 활성화된 수용체(PAR-1) 길항제, PAR-4 길항제, 포스포디에스테라제-III 억제제, 기타 포스포디에스테라제 억제제, P2X1 길항제, P2Y1 수용체 길항제, P2Y12 길항제, 트롬복산 수용체 길항제, 트롬복산 A2 합성효소 억제제, 시클로옥시젠제-1 억제제, 포스포리파제 D1 억제제, 포스포리파제 D2 억제제, 포스포리파제 D 억제제, 글리코프로테인 VI(GPVI) 길항제, 글리코프로테인 Ib(GPIb) 길항제, 성장 정지-특이성 유전자 6 생성물(Gas6) 길항제 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제, 또는 이의 배합물인 약학 조성물을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 이의 배합물인 약학 조성물을 제공한다.
본 발명을 수행하기 위한 최선의 방식
본 발명은 하기 실시예 및 생물학적 실시예에 의해 예시되지만 이에 한정되지는 않는다.
크로마토그래피 분리 및 TLC에 기재된 괄호 안의 용매는 용리 또는 전개 용매를 나타내고, 사용된 용매의 비는 크로마토그래피 분리 또는 TLC에서 % 혼합물로서 제공된다. 화합물을 건조된 상태로 기재할 경우, 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨을 사용하였다. NMR에서 괄호 안의 용매는 측정에 사용된 용매를 나타낸다. DMSO-d 6 는 중수소화된 디메틸설폭사이드를 나타내고; CDCl3은 중수소화된 클로로포름을 나타내고; CD3OD는 중수소화된 메탄올을 나타내고; D2O는 중수소화된 물을 나타낸다. 하기 약칭은 1H NMR 스펙트럼을 기록하는데 사용된다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint.(오중선), br.(넓음), app.(분명), obs.(불분명).
하기 실시예에서 화합물을 포함하여, 본 명세서에서 사용된 화합물은 IUPAC 규칙에 따라 명명할 수 있는 컴퓨터 프로그램; 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인코포레이티드(Advanced Chemistry Development Inc.)가 제조한 ACD/Name®, 엑셀(Excel)을 위한 JChem 또는 켐엑손 리미티드(ChemAxon Ltd.)가 제조한 마빈스케치(MarvinSketch), 또는 IUPAC 명명법을 사용하여 통상적으로 명명되었다. 각각의 하기 실시예에서, 실시예의 목적 화합물의 명칭은 실시예의 번호에 이어서 기재되고, 화합물은 종종 "표제 화합물"로서 지칭된다.
실시예 1: 메틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실레이트 히드로클로라이드
메탄올(25 mL) 중의 (2S,4R)- 4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산 히드로클로라이드(1.0 g, 7.6 mmol) 용액에 0℃에서 염화티오닐(0.83 mL, 11.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시켜 표제 화합물(1.2 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (br. s, 2H), 5.58 (br. s, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H).
실시예 2: 1-벤질 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
클로로벤질포르메이트(1.0 mL, 7.9 mmol)를 THF(20 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 화합물(1.2 g, 6.6 mmol), NaHCO3 (4.0 g) 및 포화된 수성 NaHCO3 (5.0 mL)의 혼합물에 0℃에서 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(1.4 g)을 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키고 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 20-80% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 72%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.35-7.29 (m, 5H), 5.18-4.97 (m, 2H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.71 (s, 1.5H), 3.62-3.51 (m, 3.5H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
실시예 3: 1-벤질 2-메틸 (2S,4S)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
디클로로메탄(20 mL) 중의 실시예 2에서 제조된 화합물(1.0 g, 3.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.24 mL, 7.16 mmol) 용액에 -20℃에서 트리플루오로메틸설폰산 무수물(0.904 g, 5.36 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 무수 상태로 농축시켜 조악한 트리플레이트를 수득하였다. 조악한 물질을 tert-부탄올(50 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.24 mL, 7.16 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페라진(1.76g, 10.7 mmol)을 실온에서 반응에 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 제거하고, 조악한 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 20-60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.35 g, 85%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 5.19-5.00 (m, 2H), 4.15-4.31 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 1.7H), 3.55 (s, 1.3H), 3.33-3.22 (m, 5H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.46 (m, 5H), 1.91-1.81 (m, 1H).
실시예 4: (2S,4S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리딘카르복실산
테트라히드로푸란(20 mL) 및 물(20 mL) 중의 실시예 3에서 제조된 화합물(0.90 g, 2.11 mmol) 용액에 0℃에서 수산화리튬(0.203 g, 8.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 염산으로 조심스럽게 pH 5로 산성화시켰다. 수성 용액을 에틸 아세테이트(2 × 300 mL)로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(0.565 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 7.36-7.33 (m, 5H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.37-3.17 (m, 4H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 6H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H).
실시예 5: 벤질 (2S,4S)-2-[(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}페닐)카르바모일]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-1-피롤리딘카르복실레이트
피리딘(50 mL) 중의 실시예 4에서 제조된 화합물(0.20 g, 0.40 mmol) 및 2-메틸-2-프로파닐 4-아미노벤조에이트(0.154 g, 0.80 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.630 mg 3.2 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 수득된 잔여물은 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 당해 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 20-80% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 표제 화합물(0.185 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 9.15 (br. s, 0.6H), 8.33 (br. s, 0.4H), 7.88 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.35-7.01 (m, 5H), 5.22-4.93 (m, 2H), 4.56-4.36 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 4H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.69-2.48 (m, 6H), 2.45-2.24 (m, 2H), 1.58 (s, 9H).
실시예 6: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
에탄올(100 mL) 중의 실시예 5에서 제조된 화합물(2.1 g, 7.4 mmol) 용액에 Pd/C(0.40 g, 20 중량%)를 가하였다. 반응물을 수소 대기하에(50 psi) 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물(1.10 g, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.44 (m, 5H), 2.05 (br. s, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.58 (s, 9H).
실시예 7: 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산
메탄올(10 mL) 중의 피페리딘-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염(0.20 g, 0.82 mmol) 용액에, 트리에틸아민(0.20 mL, 1.6 mmol) 및 N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드(0.30 g, 0.98 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 ?발시키고, 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 무수 상태로 농축시켜 표제 화합물(200 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.91 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.63-2.66 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 2H), 1.45 (s, 18H).
실시예 8: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-1-{[1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리디닐]카르보닐}-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 실시예 6에서 제조된 화합물(0.2 g, 0.7 mmol) 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.10 g, 0.26 mmol)를 0℃에서 가하였다. 20 분 동안 교반 후, 실시예 7에서 제조된 화합물(0.12 g, 0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.15 mL, 0.8 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 빙수로 켄칭하고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고 건조시키고, 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.11 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 9.35 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.34 (t, 3H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 6H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 18H).
실시예 9: 4-[({(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00076
디클로로메탄(15 mL) 중의 실시예 8에서 제조된 화합물(0.11 g, 0.13 mmol) 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압하에 제거하였다. 고체를 물에 용해시키고 무수 상태로 동결 건조시켜 표제 화합물(0.030 g, 40%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) 7.97 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.26-4.01 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.41(br. s, 4H), 3.25-3.04 (m, 6H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H).
ESI MS m/z 550 (M+H)+
실시예 10: 4-(N',N''-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미드아미도)벤조산
에탄올(10 mL) 중의 4-카르밤이미드아미도벤조산 히드로클로라이드(0.27 g, 1.3 mmol) 용액에, 2 M 수성 NaOH(1.0 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(0.68 g, 3.1 mmol)를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.43 g, 75%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (br. s, 1H), 9.05 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
실시예 11: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-1-[4-(N',N''-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미드아미도)벤조일]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 6에서 제조된 화합물을 실시예 10에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 9.52 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.00 (t, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.29-3.21 (m, 5H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.57 (s, 18H).
실시예 12: 4-[({(2S,4S)-1-(4-카르밤이미드아미도벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00077
실시예 11에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O, 회전이성질체 존재) δ 8.01 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 0.5H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 0.5H), 3.66-3.11 (m, 8H), 3.05 (s, 1.5H), 3.01 (m, 1.5H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).
ESI MS m/z 558 (M+H)+
실시예 13: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-1-({시스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 6에서 제조된 화합물을 시스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥산카르복실산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.89 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.33 (t, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.70-2.59 (m, 6H), 2.01 (s, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23-1.09 (m, 2H).
실시예 14: 4-[({(2S,4S)-1-{[시스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00078
실시예 13에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.97 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.17 (t, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 6H), 3.07-3.05 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 7H).
ESI MS m/z 536 (M+H)+
실시예 15: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)에틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 6에서 제조된 화합물을 트랜스-4-[(1S)-1-({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)에틸]시클로헥산카르복실산으로 처리하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.24-3.22 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 4H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 4H), 1.62 (s, 9H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.06-1.04 (m, 1H).
실시예 16: 4-[({(2S,4S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00079
실시예 15에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.29-3.08 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 3H), 1.27 (d, 3H).
ESI MS m/z 550 (M+H)+
실시예 17: 메틸 4-(N-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)벤조에이트
무수 메탄올(100 mL) 중의 메틸 4-(N-카르밤이미도일)벤조에이트(2.18 g, 9.18 mmol) 및 트리에틸아민(1.02 mL, 7.32 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(3.0 g, 13.8 mmol)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 질소하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 그 후, 수성 층을 디클로로메탄(2 × 30 mL)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.98 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 아미딘 NH 양성자가 관찰되지 않았다) δ 8.09 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
실시예 18: 4-(N-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)벤조산
메탄올(10 mL) 중의 실시예 17에서 제조된 화합물(0.20 g, 0.72 mmol) 용액에 1 M 수성 수산화나트륨(5 mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 수득된 수성 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 1 M 염산으로 pH 4-5로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(0.208 g, >99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (app. s, 3H), 8.00 (app. s, 4H), 1.44 (s, 9H).
ESI MS m/z 263 (M+H)+
실시예 19: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-1-[4-(N-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)벤조일]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 6에서 제조된 화합물을 실시예 18에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 9.47 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 4H), 7.61-7.56 (m, 4H), 4.97 (t, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.28-3.19 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 3H), 2.48-2.34 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.54 (s, 9H).
실시예 20: 4-[({(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00080
실시예 19에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O, 회전이성질체 존재) δ 9.47 (s, 1H), 8.01-7.61 (m, 7H), 7.17 (d, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.09-3.81 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 6H), 3.43-3.25 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.36-2.29 (m, 1H).
ESI MS m/z 543 (M+H)+
실시예 21: 메틸 트랜스-4-카르바모일시클로헥산카르복실레이트
테트라히드로푸란(25 mL) 중의 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산(1.01 g, 5.43 mmol)의 냉각된(-10℃) 용액에 질소 대기하에 연속적으로 트리에틸아민(1.50 mL, 10.9 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.60 mL, 6.2 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 -10℃로 냉각시키고, 수산화암모늄(5.0 mL, 33 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하고, 그 결과 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(0.84 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 4H).
실시예 22: 메틸 트랜스-4-시아노시클로헥산카르복실레이트
피리딘(20 mL) 중의 실시예 21에서 제조된 화합물(0.84 g, 4.6 mmol) 용액에 이미다졸(1.0 g, 4.6 mmol) 및 옥시염화인(1.0 mL)을 0℃에서 질소 대기하에 한 부분으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 그 결과 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 2 M 염산으로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(0.76 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 3.58 (s, 3H), 2.71 (t, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.63-1.29 (m, 4H).
실시예 23: 트랜스-4-시아노시클로헥산카르복실산
테트라히드로푸란(5.0 mL), 메탄올(1.0 mL) 및 물(5.0 mL) 중의 실시예 22에서 제조된 화합물(0.200 g, 1.19 mmol) 용액에 0℃에서 수산화리튬(0.073 g, 1.79 mmol)을 가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 밤새 교반하고, 그 결과 혼합물을 2 N 염산을 사용하여 pH 5.0로 조심스럽게 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 × 300 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(0.15 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (br. s, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.0-1.95 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H).
실시예 24: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-1-[(트랜스-4-시아노시클로헥실)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 23에서 제조된 화합물을 실시예 6에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 10.20 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.10 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.73-2.56 (m, 4H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 4H), 1.53 (s, 11H), 1.41-1.15 (m, 4H), 1.01-0.96 (m, 1H).
실시예 25: 에틸 4-[({(2S,4S)-1-[(트랜스-4-카르밤이미도일시클로헥실)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트 히드로클로라이드
무수 HCl 기체를 에탄올(15 mL) 중의 실시예 24에서 제조된 화합물(0.11 g, 0.18 mmol) 용액 내로 0℃에서 30 분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올 중의 7 M 암모니아를 반응 혼합물에 가하였다. 5 시간 교반 후, 과량의 암모니아를 증발시켜 추가의 정제를 사용하지 않고 표제 화합물(0.070 g, 65%)을 수득하였다.
ESI MS m/z 577 (M+H)+
실시예 26: 4-[({(2S,4S)-1-[(트랜스-4-카르밤이미도일시클로헥실)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00081
물(0.5 mL) 중의 실시예 25에서 제조된 화합물(0.070 g, 0.12 mmol) 용액에 2 M 염산(1.0 mL)을 0℃에서 가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조악한 화합물을 Prep-HPLC(0.1% TFA 함유 CH3CN-H2O 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.014 g, 21%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) 7.98 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.50-3.35 (m, 5H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 5H), 1.67-1.54 (m, 4H).
ESI MS m/z 549 (M+H)+
실시예 27: 벤질 4-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-1-피페라진카르복실레이트
실시예 7에 기재된 과정에 따라, 메탄올(10 mL) 중의 N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드(0.25 g, 1.1 mmol), 트리에틸아민(0.5 mL, 3.4 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트(0.422 g, 1.36 mmol) 반응으로 표제 화합물(0.256 g, 50%)을 무색 액체로서 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (br. s, 1H), 7.52-7.34 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.42-3.40 (m, 8H), 1.36 (s, 18H).
실시예 28: 비스(2-메틸-2-프로파닐) (1-피페라지닐메틸리덴)비스카르바메이트
에탄올(10 mL) 중의 실시예 27에서 제조된 화합물(0.045 g, 0.056 mmol) 용액에 Pd/C(20 중량%, 0.010 g)를 가하였다. 반응물을 수소 대기하에(40 psi) 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물(0.03 g, 69%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (br. s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.42-3.41 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 4H), 1.43 (s, 18H).
실시예 29: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-1-{[4-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-1-피페라지닐]카르보닐}-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
THF(10 mL) 중의 실시예 28에서 제조된 화합물(0.05 g, 0.15 mmol) 용액에, 트리포스젠(0.054 g, 0.182 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.08 mL, 0.456 mmol)을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물 실온으로 가온하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 조악한 잔여물을 THF에 용해시켰다. 당해 혼합물에, 실시예 6에서 제조된 화합물(0.065 g, 0.152 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.08 mL, 0.456 mmol)을 0℃에서 가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 4 시간 동안 교반 후, 혼합물을 빙수로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 20-60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.045 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.89 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 8H), 3.23 (t, 4H), 2.86-2.85 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 5H), 1.61 (s, 9H), 1.47 (s, 18H).
실시예 30: 4-[({(2S,4S)-1-[(4-카르밤이미도일-1-피페라지닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00082
실시예 29에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.84 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 5H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.50-3.49 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.03-3.02 (m, 2H), 2.99-2.89 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.37-1.12 (m, 2H).
ESI MS m/z 551 (M+H)+
실시예 31: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-1-({트랜스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 6에서 제조된 화합물을 트랜스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥산카르복실산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.89 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.33 (t, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.70-2.59 (m, 6H), 2.01 (s, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23-1.09 (m, 2H).
실시예 32: 4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00083
실시예 31에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.54 (br. s, 4H), 3.43 (br. s, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 2H).
ESI MS m/z 536 (M+H)+
실시예 33: 4-({[(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00084
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6, 31 및 32에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 조작시 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다)
1H NMR (250 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.15-3.79 (m, 6H), 3.44 (br. s, 4H), 2.92-2.76 (m, 3H), 2.75-2.50 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.80-1.35 (m, 3H), 1.27-1.02 (m, 2H).
ESI MS m/z 459 (M+H)+
실시예 34: 4-({[(3'S,5'S)-1'-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-1,3'-바이피롤리딘-5'-일]카르보닐}아미노)벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00085
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6, 31 및 32에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 조작시 실시예 3에 해당하는 단계에서, 피롤리딘을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.98 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 4.62 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.06 (quint., 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.73 (br. s, 2H), 3.28 (br. s, 2H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.59 (tt, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.14 (br. s, 4H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 443 (M+H)+
실시예 35: 4-({[(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-(1-피페리디닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00086
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6, 31 및 32에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 조작시 실시예 3에 해당하는 단계에서, 피페리딘을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.99 (quint., 1H), 3.87 (t, 1H), 3.65 (br. s, 2H), 3.05 (br. s, 2H), 2.87 (ddd, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 9H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.57-1.39 (m, 3H), 1.22-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 457 (M+H)+
실시예 36: 4-({[(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-(3-옥소-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00087
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6, 31 및 32에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 2-옥소피페라진을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.50 (dd, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.20 (dt, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 472 (M+H)+
실시예 37: 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00088
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6, 8 및 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 9.53 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.17-3.84 (m, 6H), 3.45 (br. s, 4H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H).
ESI MS m/z 552 (M+H)+
실시예 38: 메틸 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00089
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 메틸 4-아미노벤조에이트를 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 10.38 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.41 (t, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 5H), 1.70 (q, 1H).
ESI MS m/z 566 (M+H)+
실시예 39: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-페닐-4-[4-(페닐설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리딘카르복사미드
Figure pct00090
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 1-벤젠설포닐-피페라진을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 아닐린을 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 10.02 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.78-7.69 (m, 5H), 7.67 (t, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.60 (dd, 1H).
ESI MS m/z 647 (M+H)+
실시예 40: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
Figure pct00091
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 4-(메탄설포닐)아닐린을 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 10.49 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.60 (br. s, 4H), 3.41 (t, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.46 (app. br. s, 5H), 1.70 (dd, 1H).
ESI MS m/z 586 (M+H)+
실시예 41: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-N-(3-피리디닐)-2-피롤리딘카르복사미드
Figure pct00092
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 3-아미노피리딘을 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 10.26 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.60 (br. s, 4H), 3.41 (t, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.53-2.30 (m, 5H), 1.71 (dd, 1H).
ESI MS m/z 509 (M+H)+
실시예 42: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-(4-메톡시페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
Figure pct00093
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 4-메톡시아닐린을 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 9.87 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.38 (obs. t, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.53-2.39 (m, 5H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS m/z 538 (M+H)+
실시예 43: (2S,4S)-N-(1H-벤조트리아졸-6-일)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00094
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 5-아미노벤조트리아졸을 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 9.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.98 (br. s, 4H), 3.47 (br. s, 4H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H).
ESI MS m/z 549 (M+H)+
실시예 44: (2S,4S)-N-(3-클로로페닐)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
Figure pct00095
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 3-클로로아닐린을 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 10.21 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.78 (app. s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.58 (br. s, 4H), 3.39 (t, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 5H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS m/z 542 / 544 (M+H)+
실시예 45: (2S,4S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
Figure pct00096
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 3-클로로-4-플루오로아닐린을 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 10.27 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.58 (br. s, 4H), 3.41 (t, 1H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 5H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS (ES+) m/z 560 / 562 (M+H)+
실시예 46: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00097
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 5-아미노벤즈이미다졸론을 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 10.68 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.37-9.93 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.29 (app. br. s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94-6.73 (m, 2H), 4.48 (app. br. s, 1H), 4.32-3.48 (m, 7H), 3.26-2.15 (m, 5H), 2.18-1.94 (m, 1H).
ESI MS m/z 564 (M+H)+
실시예 47: (2S,4S)-1-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)카르보닐]-4-[4-(시클로프로필설포닐)-1-피페라지닐]-N-페닐-2-피롤리딘카르복사미드
Figure pct00098
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3에 해당하는 단계에서, 1-(시클로프로판설포닐)피페라진을 1-(메틸설포닐)피페라진 대신에 사용하였다. 실시예 5에 해당하는 단계에서, 아닐린을 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, 3-클로로인돌-5-카르복실산을 1-(N,N'-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미도일)-4-피페리딘카르복실산 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 5.105.00 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.31 (br. s, 4H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H).
ESI MS m/z 556 (M+H)+
실시예 48: 메틸 4-({[(2S,4S)-4-아미노-1-({트랜스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥실}카르보닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조에이트
(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노-피롤리딘-2-카르복실산로부터 출발하여 메틸-4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}피롤리딘-2-아미도]벤조에이트를 실시예 5, 9 및 8에 기재된 과정에 따라 합성하였다. (주: 실시예 5에 해당하는 단계에서, 메틸 4-아미노벤조에이트를 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산을 실시예 7에서 제조된 화합물 대신에 사용하였다). 조악한 물질(11.61 g)을 무수 테트라히드로푸란(120 mL)에 현탁하고, 피페리딘(6.6 mL)을 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후, 추가로 피페리딘(6.6 mL)을 가하고, 반응 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 25-100% 에틸 아세테이트/헵탄, 5-10% 메탄올/에틸 아세테이트 후, 0-20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(3.04 g)을 담황색 폼으로서 수득하였다.
ESI MS m/z 503 (M+H)+
실시예 49: 메틸 4-({[(2S,4S)-4-(4-벤질-1-피페라지닐)-1-({시스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥실}카르보닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조에이트
2-프로판올(56 mL) 중의 실시예 48에서 제조된 화합물(1.05 g) 용액에 N-벤질-N,N-비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드(0.59 g) 및 중탄산나트륨(3.6 g)을 가하고, 반응물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0-20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.90 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
ESI MS m/z 662 (M+H)+
실시예 50: 메틸 4-({[(2S,4S)-1-({시스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥실}카르보닐)-4-(1-피페라지닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조에이트
질소하에 플라스크에 실시예 49에서 제조된 화합물(0.90 g), 암모늄 포르메이트(2.57 g) 및 탄소 상 팔라듐(1.61 g)을 가하였다. 메탄올(45 mL)을 질소하에 가하고, 반응물을 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하면서, 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(0.57 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
ESI MS m/z 572 (M+H)+
실시예 51: 메틸 4-[(3S,5S)-5-{[4-(메톡시카르보닐)페닐]카르바모일}-1-({시스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥실}카르보닐)-3-피롤리디닐]-1-피페라진카르복실레이트
디클로로메탄(3 mL) 중의 실시예 50에 기재된 화합물(150 mg) 용액에 트리에틸아민(0.3 mL) 및 메틸 클로로포르메이트(22 ㎕)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 메틸 클로로포르메이트(11 ㎕)를 가하고, 반응물을 실온에서 추가 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)과 염수(20 mL)로 분할하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(119 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI MS m/z 630 (M+H)+
실시예 52: 4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(메톡시카르보닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00099
메탄올(1 mL) 및 THF(1 mL) 중의 실시예 51에서 제조된 화합물(119 mg) 용액에 1 N 수산화나트륨(2 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 수성 상을 1 N 염산(2 mL)의 첨가로 중화시키고, 디클로로메탄(3 × 10 mL) 내로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물(99 mg)을 디클로로메탄(5 mL)에 재용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 고성능 액체 크로마토그래피(이동상 A(물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 [5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)] 정제로 표제 화합물(90 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.78 (br. s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.48-3.33 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 516 (M+H)+
실시예 53: 4-({[(2S,4S)-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00100
실시예 50에서 기재된 화합물을 실시예 51 및 52에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 51에 해당하는 단계에서, 아세트산 무수물을 메틸 클로로포르메이트 대신에 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.95-3.76 (m, 6H), 3.39 (br. s, 2H), 3.35 (br. s, 2H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 500 (M+H)+
실시예 54: 4-({[(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-(4-카르바모일-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00101
아세트산(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 실시예 50에 기재된 화합물(150 mg) 용액에 칼륨 이소시아네이트(105 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(10 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄(3 × 10 mL) 내로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 5-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 메틸 4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-(4-카르바모일피페라진-1-일)피롤리딘-2-아미도]벤조에이트(54 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
이로써 수득된 화합물을 실시예 52에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물(51 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.74 (br. s, 4H), 3.43 (br. s, 4H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 2H).
ESI MS m/z 501 (M+H)+
실시예 55: 4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(시클로프로필설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00102
실시예 50에서 제조된 화합물을 실시에 51 및 52에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 51에 해당하는 단계에서, 시클로프로판설포닐 클로라이드를 메틸 클로로포르메이트 대신에 사용하였다).
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 8.03-7.91 (m, 2H), 7.77-7.63 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.96-3.60 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.40-3.09 (m, 4H), 2.88-2.45 (m, 5H), 2.43-2.08 (m, 1H), 2.06-1.35 (m, 7H), 1.27-0.96 (m, 6H).
FAB MS m/z 562 (M+H)+
실시예 55-2: 4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(에틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00103
실시예 50에서 제조된 화합물을 실시에 51 및 52에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 51에 해당하는 단계에서, 에탄설포닐 클로라이드를 메틸 클로로포르메이트 대신에 사용하였다).
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 8.06-7.91 (m, 2H), 7.88-7.62 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.35-4.17 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 2H), 3.61-3.41 (m, 4H), 3.41-3.03 (m, 6H), 2.89-2.49 (m, 3H), 2.44-2.08 (m, 1H), 2.06-1.25 (m, 11H), 1.25-0.98 (m, 2H).
FAB MS m/z 550 (M+H)+
실시예 56: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-페닐-4-(4-설파모일-1-피페라지닐)-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00104
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 9, 51, 6, 8 및 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3, 5, 8 및 51에 해당하는 단계에서, 각각 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진, 아닐린, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산, 및 1,4-디옥산 중의 설폭사미드를 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 10.06 (br. s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (br. s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.43-3.34 (obs. m, 1H), 2.98 (br. s, 4H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (br. s, 4H), 2.50-2.40 (obs. m, 1H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS m/z 586 (M+H)+, 557 [(M-N2)]
실시예 57: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[(3S)-3-메틸-4-설파모일-1-피페라지닐]-N-페닐-2-피롤리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00105
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 9, 51, 6, 8 및 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3, 5, 8 및 51에 해당하는 단계에서, 각각 1-(tert-부톡시카르보닐)-2(S)-메틸피페라진, 아닐린, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산, 및 1,4-디옥산 중의 설폭사미드를 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 9.65 (s, 1H), 8.23-8.00 (m, 1H), 7.74-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.13-6.90 (m, 3H), 4.73-4.42 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 1H), 3.96-3.46 (m, 4H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.31-2.97 (m, 3H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 3H).
ESI MS m/z 600 (M+H)+
실시예 58: (3R,3'S,5'S)-1'-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-페닐-3-(설파모일아미노)-1,3'-바이피롤리딘-5'-카르복사미드
Figure pct00106
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 5, 9, 51, 6, 8 및 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 3, 5, 8 및 51에 해당하는 단계에서, 각각 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘, 아닐린, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산, 및 1,4-디옥산 중의 설폭사미드를 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 10.01 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (br. s, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.48-3.39 (obs. m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.64-2.51 (obs. m, 3H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H).
ESI MS (ES+) m/z 608 (M+Na)+, 586 (M+H)+
실시예 59: 2-메틸-2-프로파닐 4-[({(2S,4S)-1-({4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리디닐}카르보닐)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
THF(10 mL) 중의 실시예 6에서 제조된 화합물(0.050 g, 0.11 mmol) 용액에 트리포스젠(0.099 g, 0.33 mmol), (boc-4-아미노메틸)-피페리딘(0.060 g, 0.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.146 mL, 0.84 mmol)을 가하고, 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 빙수 첨가로 켄칭시키고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 건조시키고, 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.052 g, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 9.12 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.80 (dd, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.32 (t, 1H), 3.26-3.24 (m, 4H), 3.04-2.97 (m, 3H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
실시예 60: 4-[({(2S,4S)-1-{[4-(아미노메틸)-1-피페리디닐]카르보닐}-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00107
실시예 59에 기재된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.68 (dd, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 4H), 3.23-3.08 (m, 4H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.09 (q, 1H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.42-1.14 (m, 5H).
ESI MS m/z 537 (M+H)+
실시예 61: 2-메틸 1-(2-메틸-2-프로파닐) (2S)-4-(4-피리디닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트
1,4-디옥산(120 mL) 중의 2-메틸 1-(2-메틸-2-프로파닐) (2S)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트(11.3 g, 30.1 mmol) 및 4-피리딘보론산(4.44 g, 36.1 mmol) 용액을 아르곤 기체로 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.04 g, 0.9 mmol) 및 탄산나트륨(물 중의 2 M, 38 mL, 76 mmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 가열하고, 아르곤 대기하에 1 시간 동안 교반하고, 그 결과 반응물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL 용적으로 농축시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 상부가 황산나트륨 층인 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 400 g, 20-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(6.4 g, 70%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 8.63-8.61 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.33 (d, 0.4H), 6.28 (d, 0.6H), 5.23 (dt, 0.4H), 5.16 (dt, 0.6H), 4.65-4.55 (m, 2H), 3.78 (s, 1.2H), 3.77 (s, 1.8H), 1.53 (s, 3.6H), 1.46 (s, 5.4H).
실시예 62: 메틸 (2S,4R)-1-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리딘카르복실레이트
에탄올(80 mL) 중의 실시예 61에서 제조된 화합물(4.31 g, 14.1 mmol) 및 아세트산(0.8 mL)을 수소로 탈기시켰다. 산화백금(0.86 g, 20 중량%)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 가열하고, 밤새 교반하고 수소 대기하에. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 규조토를 통해 메탄올로 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(100 mL)과 물(50 mL)로 분할시킨다. 2 M 수산화나트륨을 가하여 수성 층을 pH 10로 조절하고, 디클로로메탄(4 × 50 mL)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합시켜 조악한 생성물을 황백색 폼으로서 수득하였다. 조악한 물질을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(3.93 mL, 28.2 mmol)을 가한 후, 메틸설포닐 클로라이드(1.64 mL, 21.1 mmol)를 가하였다. 반응물을 질소 하에 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 1 M 염산(50 mL), 수성 중탄산나트륨(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 그 후, 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 120 g, 0-8% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 두 단계 동안 47%)을 담황색 폼으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 4.26 (dd, 0.3H), 4.20 (dd, 0.7H), 3.86-3.78 (m, 2.1H), 3.74 (s, 0.9H), 3.72 (s, 2.1H), 3.72-3.69 (m, 0.9H), 3.06 (t, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 2.7H), 1.40 (s, 6.3H), 1.46-1.25 (m, 3H).
실시예 63: (2S,4R)-1-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리딘카르복실산
테트라히드로푸란(20 mL) 및 물(20 mL) 중의 실시예 62에서 제조된 화합물(2.87 g, 7.36 mmol) 용액에 0℃에서 수산화리튬(0.35 g, 14.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한 후, 이를 메틸 tert-부틸 에테르와 물로 분할하였다. 수성 층을 분리하고, 6 N 염산으로 pH 1로 조심스럽게 산성화시켰다. 수성 용액을 에틸 아세테이트(2 × 300 mL)로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 농축시켜 표제 화합물(2.35 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 4.35 (t, 0.7H), 4.27-4.23 (m, 0.3H), 3.83-3.73 (m, 3H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.62 (td, 2H), 2.54-2.47 (m, 0.3H), 2.36-2.32 (m, 0.7H), 2.13-2.06 (m, 0.7H), 1.96-1.89 (m, 1.3H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.50 (s, 6.3H), 1.42 (s, 2.7H), 1.45-1.32 (m, 4H).
실시예 64: 2-메틸-2-프로파닐 (2S,4R)-2-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리딘카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 실시예 62에서 제조된 화합물(2.35 g, 6.2 mmol) 용액에 0℃에서 메틸 4-(2-브로모아세틸)페닐카르바메이트(2.04 g, 7.49 mmol)를 가한 후, 탄산세슘(4.47 g, 13.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 조악한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 유리 압력병 내의 크실렌(45 mL) 중의 조악한 물질의 현탁액에 아세트산암모늄(2.88 g, 37.4 mmol)을 가하였다. 반응 용기를 질소로 채우고, 밀봉하고, 140℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(50 mL)로 분할하였다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 120 g, 40-60% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 후, 3-5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(2.42 g, 두 단계에 있어서 71%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 11.06 (s, 0.4H), 10.66 (s, 0.6H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.19 (s, 0.6H), 7.13 (s, 0.4H), 6.71 (s, 0.4H), 6.66 (s, 0.6H), 4.97-4.91 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 0.6H), 2.00-1.92 (m, 1.4H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.38 (m, 4H).
ESI MS m/z 548 (M+H)+
실시예 65: 2-메틸-2-프로파닐 (2S,4R)-2-(4-클로로-5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리딘카르복실레이트
아세토니트릴(50 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 실시예 64에서 제조된 화합물(2.41 g, 4.4 mmol) 용액에 0℃에서 N-클로로숙신이미드(0.62 g, 4.6 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 질소하에 밤새 교반한 후, 50-70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시키고, 잔여물을 수성 중탄산나트륨 용액(1 × 50 mL)으로 세척하였다. 고체 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)의 혼합물에 현탁하고, 초음파처리하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물(1.39 g)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 12.28 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.37 (s, 2.5H), 1.37-1.12 (m, 3H), 1.11 (s, 6.5H).
ESI MS m/z 582 (M+H)+
실시예 66: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 중의 실시예 64에서 제조된 화합물(0.447 g, 0.811 mmol) 용액에 1,4-디옥산(5.0 mL) 중의 4 M HCl을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 1:1 디클로로메탄/헥산에 의한 분쇄로 정제하여 표제 화합물(0.46 g, 99%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (br. s, 1H), 9.81 (br. s, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 3H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 2H).
실시예 67: 메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 65에서 제조된 화합물을 실시예 66에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (br. s, 1H), 9.95 (br. s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.28 (br. s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (t, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H).
실시예 68: 비스(2-메틸-2-프로파닐) {[4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)-1-피페리디닐]메틸리덴}비스카르바메이트
디클로로메탄(5.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 중의 실시예 66에서 제조된 화합물(0.11 g, 0.25 mmol) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.034 g, 0.25 mmol)을 가한 후, N-메틸 모르폴린(0.075 g, 0.74 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.095 g, 0.50 mmol) 및 실시예 7에서 제조된 화합물(0.10 g, 0.27 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 밤새 교반한 후, 이를 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, 0-5% 메탄올/디클로로메탄) 및 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터의 분쇄로 정제하여 표제 화합물(0.067 g, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 10.84 (s, 0.3H), 10.54 (s, 0.7H), 10.16 (s, 1H), 7.72-7.65 (d, 1.4H), 7.46-7.31 (m, 2.6H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 1H), 5.30-5.16 (t, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 0.7H), 2.85-2.77 (m, 0.3H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 0.6H), 2.08-1.90 (m, 2.4H), 1.81-1.65 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.50-1.32 (m, 3H).
ESI MS m/z 801 (M+H)+
실시예 69: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 디히드로클로라이드
Figure pct00108
디클로로메탄(2 mL) 중의 실시예 68에서 제조된 화합물(0.067 g, 0.084 mmol) 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(0.09 mL, 1.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반한 후, 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거하였다. 수득된 잔여물을 메탄올(5 mL) 중에 용해시키고, 6 M 염산(0.70 mL)을 가하였다. 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 공정을 2회 반복하였다. 잔여물을 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르로 분쇄하고, 수득된 고체를 물에 용해시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물(0.050 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 15.04 (s, 1H), 14.66 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.79 (d, 2H), 7.60-7.54 (d, 2H), 7.33 (app. s, 3H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.91-1.65 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.39-1.10 (m, 3H).
ESI MS m/z 601 (M+H)+
실시예 70: 비스(2-메틸-2-프로파닐) {[4-({(2S,4R)-2-(4-클로로-5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)-1-피페리디닐]메틸리덴}비스카르바메이트
실시예 67에서 제조된 화합물을 실시예 68에 기재된 과정에 따라 실시예 7에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 10.91 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.15 (t, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.59-1.40 (m, 3H).
ESI MS m/z 835 (M+H)+
실시예 71: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 디히드로클로라이드
Figure pct00109
실시예 70에서 제조된 화합물을 실시예 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 13.05 (s, 0.4H), 12.68 (s, 0.6H), 9.80 (s, 0.4H), 9.79 (s, 0.6H), 7.65 (d, 0.8H), 7.60 (d, 1.2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.31 (app. s, 2.4H), 7.26 (app. s, 1.6H), 5.12-5.10 (m, 0.4H), 4.84-4.80 (m, 0.6H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 2.4H), 3.40 (t, 0.6H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 0.6H), 1.87-1.65 (m, 5.4H), 1.52-1.19 (m, 5H).
ESI MS m/z 635 (M+H)+
실시예 72: 2-메틸-2-프로파닐 {이미노[4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)페닐]메틸}카르바메이트
실시예 66에서 제조된 화합물을 실시예 8에 기재된 과정에 따라 실시예 18에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 7.90 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.65-7.52 (d, 2H), 7.44-7.35 (d, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 5.42-5.32 (t, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.51-3.45 (d, 1H), 3.38-3.22 (t, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.85-0.90 (m, 1H).
ESI MS m/z 694 (M+H)+
실시예 73: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 디히드로클로라이드
Figure pct00110
실시예 72에서 제조된 화합물을 실시예 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 15.25 (s, 1H), 14.87 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.46-9.38 (m, 2H), 9.15-9.05 (m, 2H), 8.05-7.75 (m, 6H), 7.65-7.50 (d, 2H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 1H).
ESI MS m/z 594 (M+H)+
실시예 74: 2-메틸-2-프로파닐 {[4-({(2S,4R)-2-(4-클로로-5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)페닐](이미노)메틸}카르바메이트
실시예 67에서 제조된 화합물을 실시예 8에 기재된 과정에 따라 실시예 18에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 10.89-10.88 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.57-7.54 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.29 (t, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.76-2.56 (m, 4H), 1.95-1.94 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42-1.25 (m, 3H).
ESI MS m/z 728 (M+H)+
실시예 75: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 디히드로클로라이드
Figure pct00111
실시예 74에서 제조된 화합물을 실시예 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 12.80 (s, 0.8H), 12.25 (s, 0.2H), 9.78 (s, 1H), 9.41 (s, 1.6H), 9.25 (s, 0.4H), 9.09 (s, 1.6H), 8.96 (s, 0.4H), 7.88 (d, 1.6H), 7.83 (d, 1.6H), 7.76 (d, 0.4H), 7.63 (d, 1.6H), 7.54 (d, 1.6H), 7.49 (d, 0.4H), 7.39-7.34 (m, 0.8H), 5.08 (dd, 0.8H), 4.92 (t, 0.2H), 3.67 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.07-1.78 (m, 4H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H).
ESI MS m/z 628 (M+H)+
실시예 76: 메틸 [4-(2-{(2R,4S)-1-[4-(N',N''-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미드아미도)벤조일]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 66에서 제조된 화합물을 실시예 8에 기재된 과정에 따라 실시예 10에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 9.53 (s, 0.5H), 9.38 (s, 0.5H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 0.5H), 7.21-7.18 (m, 1.5H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.40-5.38 (m, 0.5H), 4.51-4.29 (m, 0.5H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 0.5H), 2.79-2.76 (m, 2.5H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 6H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 18H).
실시예 77: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미드아미도벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00112
실시예 76에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.88 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.40 (q, 1H), 3.86-3.35 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.67-1.32 (m, 3H).
APCI MS m/z 609 (M+H)+
실시예 78: 메틸 [4-(2-{(2R,4S)-1-[4-(N',N''-비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}카르밤이미드아미도)벤조일]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 67에서 제조된 화합물을 실시예 8에 기재된 과정에 따라 실시예 10에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 10.90 (br. s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.36 (t, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.76-2.51 (m, 4H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 18H).
실시예 79: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미드아미도벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00113
실시예 78에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.74 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 5.19 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.72-3.69 (m, 5H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H).
ESI MS m/z 643 (M+H)+
실시예 80: 2-메틸-2-프로파닐 {[시스-4-({(2S,4R)-2-(4-클로로-5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)시클로헥실]메틸}카르바메이트
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 67에서 제조된 화합물을 시스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥산카르복실산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재. 하나의 교환가능한 양성자가 관찰되지 않았다) δ 11.12 (s, 1H), 7.65-7.35 (m, 4H), 6.80-6.64 (m, 1H), 5.80-5.06 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.86-1.61 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.32-1.23 (m, 2H).
ESI MS m/z 721 (M+H)+
실시예 81: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-{[시스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 디히드로클로라이드
Figure pct00114
실시예 80에서 제조된 화합물을 실시예 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 12.84 (s, 0.3H), 12.47 (s, 0.7H), 9.81-9.76 (m, 1H), 7.76-7.48 (m, 7H), 5.00 (t, 0.3H), 4.81 (t, 0.7H), 4.03-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.78-2.59 (m, 4H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.63-1.22 (m, 9H).
ESI MS m/z 621 (M+H)+
실시예 82: 2-메틸-2-프로파닐 {(1S)-1-[트랜스-4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)시클로헥실]에틸}카르바메이트
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 66에서 제조된 화합물을 트랜스-4-[(1S)-1-({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)에틸]시클로헥산카르복실산으로 처리하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 7.52 (br s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.04-1.03 (m, 1H).
실시예 83: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00115
실시예 82에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.67 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 5H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.62-3.50 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 7H), 1.61-1.39 (m, 6H), 1.26 (d, 3H), 1.24-1.14 (m, 2H).
APCI MS m/z 601 (M+H)+
실시예 84: 메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-({4-[(메틸아미노)메틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00116
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 67에서 제조된 화합물을 트랜스-4-[(N-메틸-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥산카르복실산으로 처리하여 조악한 아미드를 수득하였다. 그 후, 조악한 아미드를 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.67-7.57 (m, 4H), 5.10 (dd, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 5H), 3.60 (t, 1H), 2.87-2.81 (m, 6H), 2.74-2.66 (m, 8H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.23-1.67 (m, 5H), 1.49-1.28 (m, 4H), 1.17-0.60 (m, 3H).
ESI MS m/z 635 (M+H)+
실시예 85: 2-메틸-2-프로파닐 {(1S)-1-[트랜스-4-({(2S,4R)-2-(4-클로로-5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)시클로헥실]에틸}카르바메이트
실시예 8에 기재된 과정에 따라, 실시예 67에서 제조된 화합물을 트랜스-4-[(1S)-1-({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)에틸]시클로헥산카르복실산으로 처리하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 11.0 (br. s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.87-3.83 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 3H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.85-1.73 (m, 5H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 4H), 1.09 (d, 3H), 1.06-1.03 (m, 1H).
실시예 86: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00117
실시예 85에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.62 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.75 (app. s, 5H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 6H), 1.63-1.31 (m, 7H), 1.26 (d, 3H), 1.21-1.19 (m, 2H).
APCI MS m/z 635 (M+H)+
실시예 87: 비스(2-메틸-2-프로파닐) {[4-({(2S,4R)-2-(4-클로로-5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)-1-피페라지닐]메틸리덴}비스카르바메이트
실시예 67에서 제조된 화합물을 실시예 29에 기재된 과정에 따라 실시예 28에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 12.3 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 3H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.29 (m, 2H).
실시예 88: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-카르밤이미도일-1-피페라지닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00118
실시예 87에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.62 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 5.06-5.05 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.45-1.36 (m, 4H).
ESI MS, m/z 636 (M+H)+
실시예 89: 2-메틸-2-프로파닐 {[1-({(2S,4R)-2-(4-클로로-5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)-4-피페리디닐]메틸}카르바메이트
실시예 29에 기재된 과정에 따라, 실시예 67에서 제조된 화합물을 4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재. 하나의 교환가능한 양성자가 관찰되지 않았다) δ 11.0 (s, 1H), 7.52-7.31 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.64-4.35 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 7H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.64-2.58 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.74-1.70 (m, 12H), 1.39-1.28 (m, 3H).
실시예 90: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(아미노메틸)-1-피페리디닐]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00119
실시예 89에서 제조된 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 5.05 (dd, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.57 (t, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 6H), 2.70-2.48 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.46-1.14 (m, 7H).
ESI MS m/z 622 (M+H)+
실시예 91: 4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산
Figure pct00120
실시예 63에서 제조된 화합물로부터 출발하여 알릴 4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트를 실시예 5, 9 및 8에 기재된 과정에 따라 제조하였다. (주: 실시예 5에 해당하는 단계에서, 알릴 4-아미노벤조에이트를 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 1-(N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일)피페리딘-4-카르복실산 대신에 사용하였다). 그 후, N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중의 조악한 알릴 에스테르(48 mg) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2 mg) 및 1,3-디메틸바르비투르산(4 mg)을 가하고, 반응 밤새 교반하고 실온에서. 추가로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3 mg)을 이 시점에서 가하고, 실온에서 7 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 그대로 두고, 디이소프로필에테르 및 디클로로메탄(1 mL)의 1:1 혼합물로 희석하고, 수득된 침전물을 여과로 수집하였다. 수득된 황색 분말을 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 12.69 (br. s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.37-3.25 (obs. m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.53 (dd, 1H), 1.43-1.20 (m, 3H).
ESI MS m/z 628 (M+H)+
실시예 92: 3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
디클로로메탄(18 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(7 mL) 중의 4-플루오로-1-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1H-인돌-5-카르복실산(1.86 g) 용액에 N-클로로숙신아미드(0.741 g)를 가하고, 반응물을 실온에서 질소하에 3 시간 동안 교반하였다. 디메틸설폭사이드(10 mL)를 가하고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 진공하에 제거하고, 반응물을 실온에서 7 일 동안 그대로 두었다. 그 후, 반응물을 디클로로메탄(8 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(12 mL)으로 희석하고, 추가로 N-클로로숙신아미드(0.518 g)를 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반하고, N-클로로숙신아미드(0.518 g)를 가하고, 16 시간 동안 계속 교반하였다. 추가로 N-클로로숙신아미드(0.518 g × 3)를 가하고, 반응 혼합물을 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 수성 층을 1 M 염산으로 산성화시키고(pH = 1-2), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다.
이렇게 수득된 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(611 mg, 오일 중의 63% 분산)을 가하고, 반응물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 요오드화메틸(1.33 mL)을 가하고, 반응물을 추가로 10 분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(15 mL)로 희석하고, 40 분 동안 실온에서 교반하였다. 수성 염화암모늄(20 mL)의 포화 용액을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 후 20-30% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 메틸 3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트(1.04 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
이렇게 수득된 에스테르를 테트라히드로푸란(10 mL), 메탄올(10 mL) 및 디클로로메탄(3 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 2 M 수산화나트륨(4.31 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가로 2 M 수산화나트륨(4.31 mL)을 가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트를 가하였다. 수득된 에멀젼을 1 M 염산으로 산성화시키고(pH = 2-3), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(0.274 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
ESI MS m/z 228 (M+H)+
실시예 93: 4-[({(2S,4R)-1-[(3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산
Figure pct00121
알릴 4-[({(2S,4R)-1-[(3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트를 실시예 63에서 제조된 화합물로부터 실시예 5, 9 및 8에 기재된 과정에 따라 제조하였다. (주: 실시예 5에 해당하는 단계에서, 알릴 4-아미노벤조에이트를 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 대신에 사용하였다. 실시예 8에 해당하는 단계에서, 실시예 92에서 제조된 산을 1-(N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일)피페리딘-4-카르복실산 대신에 사용하였다). 그 후, 조악한 알릴 에스테르를 실시예 91에 기재된 과정에 따라 팔라듐(0)으로 처리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 12.74 (br. s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.38 (m, 3H), 3.27 (t, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.62 (dd, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.25-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 605 (M+H)+
실시예 94: 메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00122
실시예 68에 기재된 과정에 따라, 실시예 67에서 제조된 화합물을 (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 12.80 (br. s, 0.3H), 12.40 (br. s, 0.7H), 9.95-9.64 (m, 2H), 8.42-6.58 (m, 8H), 7.24 (d, 0.7H), 6.97 (d, 0.3H), 6.80 (d, 0.7H), 6.67 (d, 0.3H), 5.23 (t, 0.3H), 4.86 (t, 0.7H), 4.18 (br. t, 0.7H), 3.97 (q, 0.3H), 3.80-2.30 (m, 12H), 2.20-1.61 (m, 3H), 1.55-0.96 (m, 3H).
FAB MS m/z 714 (M+H)+
실시예 95: 메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-[(3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00123
실시예 68에 기재된 과정에 따라, 실시예 67에서 제조된 화합물을 실시예 92에서 제조된 화합물로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 12.60 (s, 0.6H), 11.90 (s, 0.4H), 9.77 (s, 0.6H), 9.72 (s, 0.4H), 7.81-6.47 (m, 7H), 5.05 (t, 0.6H), 4.69 (br. t, 0.4H), 4.14-3.19 (m, 9H), 2.87 (s, 1.8H), 2.71 (s, 1.2H), 2.70-2.28 (m, 4H), 2.18-1.66 (m, 4H), 1.59-1.01 (m, 3H).
ESI MS m/z 691 (M+H)+
실시예 96: 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00124
실시예 68에 기재된 과정에 따라, 실시예 67에서 제조된 화합물을 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르복실산으로 처리하였다. 그 후, 조악한 아미드를 실시예 9에 기재된 과정에 따라 TFA로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.96-7.22 (m, 4H), 5.27-4.50 (m, 1H), 4.18-3.91 (m, 1H), 3.86-3.59 (m, 5H), 3.50 (br. t, 1H), 3.00-2.41 (m, 7H), 2.41-2.06 (m, 1H), 2.06-1.69 (m, 8H), 1.69-0.50 (m, 9H).
ESI MS m/z 621 (M+H)+
실시예 97: 메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 트리히드로클로라이드
Figure pct00125
실시예 4에 기재된 화합물을 실시예 64, 6, 8 및 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (주: 실시예 8에 해당하는 단계에서, 실시예 18에서 제조된 화합물을 사용하였다).
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 회전이성질체 존재) δ 7.91 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.60 (dd, 2H), 5.38 (dd, 1H), 3.90-3.60 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.79-2.60 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.65-1.25 (m, 4H).
ESI MS m/z 595 (M+H)+
실시예 98: 메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 트리히드로클로라이드
Figure pct00126
실시예 4에서 제조된 화합물을 실시예 64, 6, 8 및 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (주: 실시예 8에 해당하는 단계에서, 실시예 7에서 제조된 화합물을 사용하였다).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 9.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.52-7.31 (m, 3H), 5.21 (t, 1H), 4.51-2.20 (m, 24H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 1H), 1.57-1.25 (m, 2H).
ESI MS m/z 602 (M+H)+
실시예 99: 메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 트리히드로클로라이드
Figure pct00127
실시예 4에서 제조된 화합물을 실시예 64, 65, 6, 8 및 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (주: 실시예 8에 해당하는 단계에서, 실시예 7에서 제조된 화합물을 사용하였다).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 회전이성질체 존재) δ 9.83 (s, 0.5H), 9.84 (s, 0.5H), 7.84 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.49-7.18 (m, 4H), 5.40 (t, 0.5H), 4.93 (t, 0.5H), 4.42-2.30 (m, 24H), 1.93-0.49 (m, 4H).
ESI MS m/z 636 (M+H)+
실시예 100: (3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)[(2S,4S)-2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(4-모르폴리닐)-1-피롤리디닐]메탄온 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00128
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 64, 65, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여, 고성능 액체 크로마토그래피[이동상 A (물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산) 중의 5 - 100% 이동상 B (아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]에 의한 정제 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (주: 실시예 3, 64 및 8에 해당하는 단계에서, 각각 모르폴린, 2-브로모-1-페닐에탄-1-온 및 실시예 92에서 제조된 화합물을 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 10.92 (app. br. s, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 3H), 7.30-6.99 (m, 3H), 6.02-5.62 (m, 1H), 4.65-4.28 (m, 1H), 4.24-3.84 (m, 6H), 3.81-3.61 (m, 3H), 3.60-2.89 (m, 6H).
ESI MS m/z 542 / 544 (M+H)+
실시예 101: (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-1-[(2S,4S)-4-(4-모르폴리닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐]-2-프로펜-1-온
Figure pct00129
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 64, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (주: 실시예 3, 64 및 8에 해당하는 단계에서, 각각 모르폴린, 2-브로모-1-페닐에탄-1-온 및 (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 8.69 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43-7.28 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.39 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.90-3.71 (m, 6H), 3.65 (dd, 1H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H).
ESI MS m/z 531 (M+H)+
실시예 102: (2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(4-모르폴리닐)-1-피롤리디닐]-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로펜-1-온
Figure pct00130
실시예 2에서 제조된 화합물을 실시예 3, 4, 64, 65, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (주: 실시예 3, 64 및 8에 해당하는 단계에서, 각각 모르폴린, 2-브로모-1-페닐에탄-1-온 및 (2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아크릴산을 사용하였다).
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체 존재) δ 12.60 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87-3.57 (m, 4H), 3.08 (br. s, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.75-2.40 (m, 5H).
ESI MS m/z 565 / 567 (M+H)+
실시예 103: 벤질 3-아세틸벤조에이트
Figure pct00131
DMF(36 mL) 중의 3-아세틸벤조산(6.00 g, 0.36 mol) 용액에 Na2CO3 (4.26 g, 0.40 mol)를 0℃에서 가하고, 반응물을 10 분 동안 교반하였다. 10 분 후, 벤질 브로마이드(4.80 mL, 0.40 mol)를 가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 2-5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(7.73 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, 1H), 8.26 (ddd, 1H), 8.15 (ddd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45-7.37 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
실시예 104: 벤질 3-(2-브로모아세틸)벤조에이트
Figure pct00132
THF(160 mL) 중의 실시예 103에서 제조된 화합물(8.40 g, 0.33 mol) 용액에 페닐 트리메틸암모늄 트리브로마이드(12.40 g, 0.33 mol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)를 희석하고, H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 2-3% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(7.99 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, 1H), 8.31 (ddd, 1H), 8.18 (ddd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
실시예 105: 3-[2-[(2S,4R)-1-(1-카르밤이미도일피페리딘-4-카르보닐)-4-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00133
실시예 63에서 제조된 화합물을 실시예 64, 66, 68, 6 및 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (주: 실시예 64에 해당하는 단계에서, 실시예 104에서 제조된 화합물을 사용하였다).
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 4H), 2.84-2.71 (m, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 5H), 1.66-1.60 (m, 3H), 1.48-1.43 (m, 2H).
ESI MS m/z 570 [C27H37N7O5S - H]-
실시예 106: 3-[2-[(2S,4R)-1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르보닐]-4-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일]벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00134
실시예 63에서 제조된 화합물을 실시예 64, 66, 68, 6 및 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (주: 실시예 64 및 68에 해당하는 단계에서, 각각 실시예 104에 제조된 화합물 및 트랜스-4-[({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)메틸]시클로헥산카르복실산을 사용하였다).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.75 (br s, 3H), 7.65 (t, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72-2.70 (m, 4H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 7H), 1.54-0.98 (m, 9H).
APCI MS m/z 558 [C28H39N5O5S + H]+
실시예 107: 메틸 N-[4-[2-[(2S,4R)-1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르보닐]-4-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일]페닐]카르바메이트 비스히드로클로라이드
Figure pct00135
실시예 68에 기재된 과정에 따라, 실시예 66에서 제조된 화합물을 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르복실산으로 처리하였다. 그 후, 조악한 아미드를 실시예 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 12.04 (br. s, 0.4H), 9.93 (br s, 0.6H), 7.84-7.78 (m, 7H), 7.57-7.52 (m, 2H), 5.11-5.00 (m, 0.62H), 3.93-3.86 (m, 0.69H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 5H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 5H), 1.06-0.98 (m, 3H).
ESI MS m/z 585 [C29H42N6O5S - H]-
실시예 108: 벤질 N-[5-(2-브로모아세틸)-2-피리딜]카르바메이트
Figure pct00136
벤질 N-(5-아세틸-2-피리딜)카르바메이트를 실시예 103에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 10.93-10.68 (m, 1H), 8.99-8.78 (m, 1H), 8.41-8.19 (m, 1H), 8.05-7.89 (m, 1H), 7.48-7.25 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.93-4.83 (m, 1.5H), 4.77-4.67 (m, 0.5H).
실시예 109: 4-[(2S,4R)-2-[5-(6-아미노-3-피리딜)-1H-이미다졸-2-일]-4-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복사미딘 트리(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00137
실시예 63에서 제조된 화합물을 실시예 64, 66, 68 및 9에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다. (주: 실시예 64에 해당하는 단계에서, 실시예 108에서 제조된 화합물을 사용하였다).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.99-2.23 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.82-2.62 (m, 3H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 5H), 1.60-1.44 (m, 3H), 1.44-1.27 (m, 2H).
ESI MS m/z 544 [C25H37N9O3S + H]+
실시예 110: 4-[({(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 히드로클로라이드
Figure pct00138
실시예 63에서 제조된 화합물을 실시예 5, 66, 68 및 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.99 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.98-1.74 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 3H) 1.51-1.25 (m, 3H).
ESI MS m/z 549 [C25H36N6O6S +H]+
실시예 111: 4-[({(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산 히드로클로라이드
Figure pct00139
실시예 63에서 제조된 화합물을 실시예 5, 66, 68 및 69에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (주: 실시예 68에 해당하는 단계에서, 실시예 18에서 제조된 화합물을 사용하였다).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.98 (d, 2H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.75 (d, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.51 (t, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.49-1.22 (m, 3H).
ESI MS m/z 542 [C26H31N5O6S + H]+
실시예 112: 벤질 4-[({(2S,4S)-1-(4-{N'-[(벤질옥시)카르보닐]카르밤이미도일}벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00140
실시예 19에서 제조된 화합물을 실시예 69, 2 및 22에 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 9.17 (br. s, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.49-7.24 (m, 10H), 5.31 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.14-2.88 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.64-2.31 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 1H).
실시예 113: 에틸 4-[({(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00141
에탄올(25 mL) 중의 실시예 20에서 제조된 화합물(500 mg)의 교반된 용액에 농축된 황산(20 방울)을 0℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 44 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 Prep-HPLC(0.1% TFA 함유 CH3CN-H2O 구배)로 정제하여 표제 화합물(307 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O, 회전이성질체 존재) δ 8.07 (d, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.90-4.35 (m, 3H), 4.12-3.75 (m, 3H), 3.60-3.13 (m, 8H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 3H).
FAB MS m/z 571 (M+H)+
실시예 114: 벤질 4-[({(2S,4S)-1-(4-시아노벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00142
실시예 4에서 제조된 화합물을 실시예 5, 6 및 8에 기재된 과정에 따라 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. (주: 실시예 5 및 8에 해당하는 단계에서, 각각 벤질 4-아미노벤조에이트 및 4-시아노벤조산을 사용하였다).
TLC: Rf 0.57 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
실시예 115: 벤질 4-[({(2S,4S)-1-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)벤조일]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00143
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중의 실시예 114에서 제조된 화합물(1.04 g)의 교반된 용액에 인산칼륨(550 mg) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(225 mg)를 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 그 후, 과 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과로 제거한다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0-15% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(384 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 존재) δ 10.05 (br. s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 4H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.47-7.26 (m, 5H), 5.88 (br. s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.95-2.72 (m, 5H), 2.62-2.34 (m, 4H), 1.76 (m, 1H).
ESI MS m/z 649 (M+H)+
약리학적 활성
본 발명의 화합물은 인자 XIa 억제 활성을 보유하고, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 이러한 효과는 하기 시험에 의해 확인하였다.
모든 과정은 기본적인 생물학적 방법에 기초하여 통상적으로 사용되는 기술에 의해 수행하였다. 더욱이, 본 발명의 측정 방법은 본 발명의 화합물을 평가하기 위한 측정의 정확성 및/또는 민감성을 개선시키기 위하여 변형하였다. 상세한 실험 방법은 하기와 같았다.
실험 방법
(1) 시험관내 분석
적절하게 정제된 프로테아제 및 합성 기질을 사용하여 인자 XIa, Xa, XIIa, IXa, VIIa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈에 대한 본 발명의 억제 활성을 평가하였다. 프로테아제와 관련된 발색성 기질의 가수분해율을 405 nm에서 연속적으로 측정하였다. 하기 기재된 수학식을 사용하여 각각의 효소에 대한 억제 활성을 억제율(%)로 계산하였다.
억제율(%) = [[(화합물 부재하의 가수분해율)-(화합물 존재하의 가수분해율)]/(화합물 부재하의 가수분해율)] ×100%.
각각의 절반의 최대 억제 농도(IC50) 값은 억제율(%)에 대하여 본 발명의 화합물의 농도를 플롯하여 측정하였다.
(1-1) 인자 XIa 효소 활성
사람 인자 XIa(히머톨로직 테크놀로지즈 인코포레이티드(Haematologic Technologies Inc.)) 활성을 300 μM S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA, 크로모게닉스(Chromogenix))과 함께 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mg/mL PEG6000, 50 mM HEPES-NaOH(pH7.4) 중의 0.1 U/mL의 효소 농도에서 측정하였다.
(1-2) 혈장 칼리크레인 효소 활성
사람 혈장 칼리크레인(엔자임 리서치 래버러토리즈 리미티드(Enzyme Research Laboratories Ltd)) 활성을 150 μM S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, 크로모게닉스)와 함께 200 mM NaCl, 5 mg/mL PEG6000, 100 mM 포스페이트-NaOH(pH7.4) 중의 0.605 mU/mL의 효소 농도에서 측정하였다.
(1-3) 인자 Xa 및 트롬빈 효소 활성
사람 인자 Xa(어메리칸 다이애그노스티카 인코포레이티드((American Diagnostica Inc.)) 및 사람 트롬빈(시그마(Sigma)) 활성을, 반응을 300 μM S-2222(페닐-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA, 크로모게닉스) 및 300 μM S-2366로 각각 출발한 것을 제외하고, 150 mM NaCl, 2 mg/mL PEG6000, 50 mM 트리스-HCl(pH7.4)을 함유하는 동일한 완충액 중에서 각각 0.18 U/㎖ 및 0.12 U/㎖의 효소 농도에서 측정하였다
(1-4) 인자 XIIa 효소 활성
사람 인자 α-XIIa(엔자임 리서치 래버러토리즈 리미티드) 활성을 300 μM S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, 크로모게닉스)와 함께 150 mM NaCl, 50 mM 트리스-HCl(pH7.4) 중의 0.17 U/mL의 효소 농도에서 측정하였다.
(1-5) 인자 IXa 효소 활성
사람 인자 IXa(어메리칸 다이애그노스티카 인코포레이티드) 활성을 3 mM 페파크롬(Pefachrome) IXa 3960(Leu-Ph'Gly-Arg-pNA, 펜타팜(Pentapharm))과 함께 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 30% 에틸렌 글리콜, 50 mM 트리스-HCl(pH7.4) 중의 13 U/mL의 효소 농도에서 측정하였다.
(1-6) 인자 VIIa 효소 활성
사람 인자 VIIa 활성을 3 mM S-2288(Ile-Pro-Arg-pNA, 크로모게닉스)과 함께 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.5 mg/mL PEG6000, 50 mM HEPES-NaCl(pH7.4)을 함유하는 완충액 중에서 문헌 [Protein expression and purification, 3, 453-460 (1992)]에 기재된 방법에 의하여 제조된 재조합 사람 조직 인자의 존재하에 재조합 사람 인자 VIIa(어메리칸 다이애그노스티카 인코포레이티드)를 사용하여 측정하였다.
(1-7) APTT, PT 측정
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및 프로트롬빈 시간(PT)을 자동 응고 분석기(CA-1500, 시스멕스 코포레이션(Sysmex Corporation))를 사용하여 측정하였다. APTT 또는 PT 측정을 위하여, 표준 사람 혈장(지멘스 헬쓰케어 다이애그노스틱스 게엠베하(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH))을 각각의 화합물 희석액과 혼합한 후, APTT 시약(지멘스 헬쓰케어 다이애그노스틱스 게엠베하) 및 0.02 M 염화칼슘 또는 PT 시약(지멘스 헬쓰케어 다이애그노스틱스 게엠베하)을 자동 첨가하여 혈병 형성을 개시하였다. 본 발명의 화합물의 항응고 활성(APTT2 또는 PT2)은 비히클(1% DMSO) 군에서 응고 시간을 2배로 하는데 필요한 농도로서 나타냈다. APTT2 또는 PT2는 응고 시간의 배수 증가에 대한 본 발명의 화합물의 농도를 플롯하여 측정하였다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 인자 XIa 분석에서 시험하였고, 우수한 인자 XIa 억제 활성 뿐만 아니라 다른 혈장 세린 프로테아제에 대한 우수한 선택성을 갖는 것이 확인되었다. 하기 기재된 표 1에는 하기 실시예에서 측정된 인자 XIa, 트롬빈 및 FXa IC50 값이 열거된다.
Figure pct00144
따라서, 결과는 본 발명의 화합물이 인자 XIa 억제 활성 뿐만 아니라 다른 혈장 세린에 대한 높은 선택성을 보유하는 것을 지시한다.
추가로, 본 발명의 화합물의 우수한 경구 생체이용율은 하기 실험 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
(2-1) 래트에서의 약물동태학(PK) 연구
20% 웰솔브(wellsolve)(셀레스트(celeste))의 용액 중의 본 발명의 각각의 화합물을 1회 3 mg/kg, 급식에 의한 경구 투여로서 금식한 수컷 Crj:CD(SD) 래트에게 제공하였다. 경구 투여후 0.5, 1, 3, 7 시간에서의 3.2% 시트르산나트륨(혈액 대 항응고제의 부피비=9:1)을 함유하는 주사기로 혈액 샘플을 경정맥으로부터 채혈하였다. 혈장을 원심분리로 수거하고, 혈장 농도의 측정 때까지 -20℃에서 보관하였다.
본 발명의 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위하여, 아세토니트릴을 사용하여 혈장 샘플의 단백질을 제거한 후, 아세토니트릴을 무수 상태로 증발시켰다. 그 후, 샘플을 이동상 중에서 재구성하고, LC/MS/MS로 분석하였다. 분석 컬럼(Shim-pack XR-ODSⅡ, 2.0 mm × 75 mm, 2.2 ㎛) 및 이동상(물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 유속 0.5 mL/분)을 사용하였다. 양성 이온 검출로 다중 반응 모니터링(MRM) 방식으로 시스템을 사용하였다.
(2-2) 래트에서 작용기(예를 들면, 에스테르 기, 치환된 아미딘 기, 치환된 구아니딘 기 등)를 갖는 화합물의 약물동태학(PK) 연구
20% 웰솔브(셀레스트)의 용액 중의 본 발명의 각각의 화합물을 1회 3 mg/kg, 급식에 의한 경구 투여로서 금식한 수컷 Crj:CD(SD) 래트에게 제공하였다. 경구 투여후 0.5, 1, 3, 7 시간에서의 헤파린-디이소프로필 플루오로포스페이트 혼합물(500:1)로 처리한 주사기로 혈액 샘플을 경정맥으로부터 채혈하였다. 혈장을 원심분리로 수득하고, 혈장 농도의 측정 때까지 -20℃에서 보관하였다.
본 발명의 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위하여, 아세토니트릴을 사용하여 혈장 샘플의 단백질을 제거한 후, 아세토니트릴을 무수 상태로 증발시켰다. 그후, 샘플을 이동상 중에서 재구성하고, LC/MS/MS로 분석하였다. 분석 컬럼(Shim-pack XR-ODSⅡ, 2.0 mm × 75 mm, 2.2 ㎛) 및 이동상(물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 유속 0.5 mL/분)을 사용하였다. 양성 이온 검출로 다중 반응 모니터링(MRM) 방식으로 시스템을 사용하였다.
추가로, 본 발명의 화합물에서의 작용기(예를 들면, 에스테르 기, 치환된 아미딘 기, 치환된 구아니딘 기 등)의 효소 가수분해는 하기 실험 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
(3-1) 다양한 종(래트, 개, 원숭이, 사람)으로부터 생성된 간세포를 사용하는 본 발명의 화합물에서의 작용기(예를 들면, 에스테르 기, 치환된 아미딘 기, 치환된 구아니딘 기 등)의 효소 가수분해 분석
다양한 종으로부터 생성된 냉동보존된 간세포를 사용하여 전형적인 분석 과정을 수행하였다. 간세포, 완충액(pH 7.4), 및 각각의 시험 화합물의 혼합물을 배양하였다. 최종 시험 화합물 농도는 전형적으로 모든 종에 대하여 1,000,000 세포/ml의 일반적인 세포 농도로 100 ng/mL이었다. 배양은 37℃에서 120 분이 걸리는 시점에서 실시하였다. 단백질 침전을 실시하기 위하여 아세토니트릴/에탄올(7/3)에 간세포/시험 화합물 혼합물의 분액을 첨가하여 반응 종료를 달성한 후, 원심분리하였다. 그후, 샘플을 증류수로 희석하고, LC/MS/MS로 분석하였다. 분석 컬럼(Shim-pack XR-ODSⅡ, 2.0 mm × 75 mm, 2.2 ㎛) 및 이동상(물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 유속 0.5 ㎖/분)을 사용하였다. 양성 이온 검출로 다중 반응 모니터링(MRM) 방식으로 시스템을 사용하였다.
(3-2) 다양한 종(래트, 개, 원숭이, 사람)으로부터의 혈액을 사용하는 본 발명의 화합물에서의 작용기(예를 들면, 에스테르 기, 치환된 아미딘 기, 치환된 구아니딘 기 등)의 효소 가수분해의 분석
아세토니트릴의 용액 중의 각각의 본 발명의 화합물은 다양한 종으로부터의 혈액 중에서 배양하였다. 배양은 통상적으로 37℃에서 60 분이 걸리는 시점에서 테스트 화합물의 100 ng/mL의 농도로 실시하였다. 단백질 침전을 실시하기 위하여 아세토니트릴/에탄올(7/3)에 혈액/시험 화합물 혼합물의 분액을 첨가하여 반응 종료를 실시한 후, 원심분리하였다. 그 후, 샘플을 증류수로 희석하고, LC/MS/MS로 분석하였다. 분석 컬럼(Shim-pack XR-ODSⅡ, 2.0 mm × 75 mm, 2.2 ㎛) 및 이동상(물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 유속 0.5 ㎖/분)을 사용하였다. 양성 이온 검출로 다중 반응 모니터링(MRM) 방식으로 시스템을 사용하였다.
제형 실시예 1
하기 성분을 통상적인 방법으로 혼합하고, 타정하여 각각 활성 성분 10 mg을 함유하는 10,000개의 정제를 수득하였다.
ㆍ메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 100 g
ㆍ카르복시메틸셀룰로스 칼슘(붕해제) 20 g
ㆍ스테아르산마그네슘(윤활제) 10 g
ㆍ미세결정질 셀룰로스 870 g
제형 실시예 2
하기 성분을 통상적인 방법으로 혼합하였다. 용액을 통상적인 방식으로 살균하고, 더스트 제거 기기를 통해 여과하고, 5 mL 부분을 앰플에 넣고, 오토클레이브로 살균하여 각각 활성 성분 20 mg을 함유하는 10,000개의 앰플을 수득하였다.
ㆍ메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 200 g
ㆍ만니톨 20 g
ㆍ증류수 50 L
산업상 이용가능성
본 발명의 화학식 I의 화합물은 출혈과 같은 부작용 없이 인자 XIa의 유효하고 선택적인 억제제로서 작용한다. 특히, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 억제제로서 작용한다. 따라서 본 발명의 화합물은 심실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 질환, 예를 들면, 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 그러므로 본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭:
    화학식 I
    Figure pct00145

    위의 화학식 I에서,
    Cyc A는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    Cyc B는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    Cyc C는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    각각의 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며 (1) -C(=NH)NH2, (2) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (3) 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, CN, -COOH, -COO-C1-4 알킬, -CO-NH2, -OCONH2, -OCONH-C1-4 알킬, -CONH-C1-4 알킬, -NHCOO-C1-4 알킬 및 -NHCO-C1-4 알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (4) C6-C10 아릴, (5) -NH-C(=NH)NH2, (6) C1-4 알킬, (7) C2-4 알케닐, (8) C2-4 알키닐, (9) -C1-4 알킬렌-NH2, (10) C1-4 알콕시, (11) CN, (12) -CO-C1-4 알킬, (13) 할로겐 또는 (14) -R10-C(=NR11)NR12R13을 나타내고; 여기서
    R10은 (1) 결합 또는 (2) NH를 나타내고;
    R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) OH, (3) C1-4 알킬, (4) C2-4 알케닐, (5) C2-4 알키닐, (6) C1-4 알콕시, (7) -C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (8) -CO-C1-4 알킬, (9) -COO-C1-4 알킬, (10) -OCO-C1-4 알킬, (11) -CO-R14, (12) -COO-R15 또는 (13) -OCO-R16을 나타내고, 단 R11, R12 및 R13은 모두 동시에 수소를 나타내지는 않고; 여기서
    R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐을 나타내고, 이들은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, OH, -COO-C1-4 알킬, COOH, 옥소, C1-4 알콕시, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 NR17R18로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환되고; 여기서
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) C2-4 알케닐 또는 (4) C2-4 알키닐을 나타내고;
    t는 0 내지 6의 정수를 나타내고;
    각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -COO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (4) -NH2, (5) -NH-C1-4 알킬, (6) -NH-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (7) -NHCO-C1-4 알킬, (8) -NHCO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (9) -NHCOO-C1-4 알킬, (10) -NHCOO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (11) -CONH2, (12) -CONH-C1-4 알킬, (13) -CONH-C2-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (14) 할로겐, (15) -SO2-C1-4 알킬, (16) 옥소, (17) C1-4 알콕시, (18) -CO-C1-4 알킬, (19) -CO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시 또는 (20) C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, OH, -COO-C1-4 알킬, COOH, 옥소, C1-4 알콕시, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 NR19R20으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬을 나타내고; 여기서
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) C2-4 알케닐 또는 (4) C2-4 알키닐을 나타내고;
    m은 0 내지 6의 정수를 나타내고;
    각각의 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며 (1) -SO2-R6-R7, (2) 옥소, (3) -CO-C1-4 알킬, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 또는 (6) -COO-C1-4 알킬을 나타내고;
    n은 0 내지 6의 정수를 나타내고;
    R6은 (1) 결합 또는 (2) NH를 나타내고;
    R7은 (1) C1-4 알킬, (2) Cyc D 또는 (3) 1 내지 5개의 R8로 치환된 C1-4 알킬 또는 Cyc D를 나타내고; 여기서
    Cyc D는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며 (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 알킬, (3) -COO-C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, (4) -NH2, (5) -NH-C1-4 알킬, (6) -NHCO-C1-4 알킬, (8) -CONH2, (12) -CONH-C1-4 알킬 (13) OH 또는 (14) 할로겐을 나타내고;
    R4는 (1) 결합, (2) C1-4 알킬렌, (3) C2-4 알케닐렌 또는 (4) C2-4 알키닐렌을 나타내고;
    R5는 (1) -CONH-, (2) Cyc E 또는 (3) 1 내지 5개의 R9로 치환된 Cyc E를 나타내고; 여기서
    Cyc E는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    각각의 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물이 화학식 I-A로 나타내어지는 화합물인 화합물:
    화학식 I-A
    Figure pct00146

    위의 화학식 I-A에서,
    모든 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I-A의 화합물이 하기 화학식 I-A-1로 나타내어지는 화합물인 화합물:
    화학식 I-A-1
    Figure pct00147

    위의 화학식 I-A-1에서,
    tA는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    다른 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-B로 나타내어지는 화합물인 화합물:
    화학식 I-B
    Figure pct00148

    위의 화학식 I-B에서,
    p는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    다른 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 I-B의 화합물이 하기 화학식 I-B-1로 나타내어지는 화합물인 화합물:
    화학식 I-B-1
    Figure pct00149

    위의 화학식 I-B-1에서,
    tB는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    다른 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, Cyc E가 이미다졸릴을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc A가 C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Cyc A가 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc B가 C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Cyc B가 페닐 또는 피리딜을 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc C가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, -Cyc C -(R3)n이
    Figure pct00150
    를 나타내고, 여기서
    nB는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    화살표는 결합 위치를 나타내고;
    다른 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, -Cyc C -(R3)n이
    Figure pct00151
    를 나타내고, 여기서
    화살표는 결합 위치를 나타내고;
    다른 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    (1) 4-[({(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
    (2) 4-[({(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
    (3) 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리디닐]카르보닐}아미노)벤조산,
    (4) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-N-페닐-4-[4-(페닐설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리딘카르복사미드,
    (5) (2S,4S)-N-(1H-벤조트리아졸-6-일)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-(4-모르폴리닐)-2-피롤리딘카르복사미드,
    (6) 4-[({(2S,4S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[4-(시클로프로필설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
    (7) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[(3S)-3-메틸-4-설파모일-1-피페라지닐]-N-페닐-2-피롤리딘카르복사미드,
    (8) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (9) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (10) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미드아미도벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (11) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르보닐)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (12) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-카르밤이미도일-1-피페라지닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (13) 4-[({(2S,4R)-1-[(3-클로로-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산,
    (14) 메틸 [4-(4-클로로-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-프로페노일}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (15) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (16) 메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (17) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (18) 메틸 [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (19) 메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (20) 메틸 [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-카르밤이미도일-4-피페리디닐)카르보닐]-4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐}-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 및
    (21) 4-[({(2S,4R)-1-(4-카르밤이미도일벤조일)-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 인자 XIa 억제제인 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 혈전색전성 질환의 치료용 또는 예방용 제제인 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 혈전색전성 질환이 심실 또는 말초 순환에서의 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 혈전색전성 질환이 파종성 혈관내 응고(DIC), 패혈증, 협심증, 불안정 협심증, 급성 관동맥 증후군, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 심방 세동, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 급성 뇌졸중, 죽상경화혈전증, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 심장 색전증, 신장 색전증, 간문맥 혈전증, 폐 색전증, 폐경색, 간 색전증, 장간막 동맥 및/또는 정맥 색전증, 망막 정맥 및/또는 동맥의 폐색, 전신성 색전증, 항인지질 항체 증후군, 관상 동맥 우회로 이식술로부터 초래되는 혈전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치, 또는 시술로부터 초래되는 혈전증으로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 혈전색전성 질환을 앓고 있거나 앓을 우려가 있는 환자의 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  22. 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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