CN104379576A - 作为因子xia抑制剂用于治疗血栓栓塞疾病的取代的吡咯烷 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(I)的化合物、它们的盐和N-氧化物，以及其溶剂合物和前药(其中，取代基如在说明书中所定义)。通式(I)的化合物是因子XIa的抑制剂，它们可用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病。

Description

作为因子XIA抑制剂用于治疗血栓栓塞疾病的取代的吡咯烷
技术领域
本发明涉及用作因子XIa的抑制剂的一系列吡咯烷衍生物。
由此，本发明涉及式(I)的化合物：
(其中所有符号的含义与下文所描述的含义相同)或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药，这种化合物在治疗和/或预防血栓栓塞性疾病中的用途，以及制备所述化合物的方法。
发明背景
血栓栓塞是发病和致死的重要原因。当血凝块脱离并且被血液携带至另一个位置阻塞血管时，出现血栓栓塞。血栓栓塞性疾病包括：静脉血栓栓塞，例如，深静脉血栓形成或肺栓塞，动脉血栓、中风和心肌梗塞。
可以使用抗凝血剂来治疗血栓栓塞疾病。一种方法是靶向抑制因子XIa(FXIa)。因子XIa是参与调节血液凝固的血浆丝氨酸蛋白酶。凝血因子XIa是被凝血因子XIIa(凝血酶)活化的凝血因子XI的活化型，并且它也是自催化的。FXIa是“接触途径”的组成部分，并且通过选择性断裂arg-ala和arg-val肽键，激活因子IX。随后，凝血因子IXa激活凝血因子X。该靶向的安全性得到了FXI缺失的人(血友病C)产生轻微出血病症的观察结果的支持。除此之外，使用缺乏FXI小鼠的实验血栓和出血模型，以及在用抗FXI中和抗体治疗的狒狒和家兔中，表明了该靶向的效果和副作用。这些结果说明，FXIa抑制剂表现出了有效的抗血栓效果，同时不会出血。因此，因子XIa是抗血栓治疗的诱人靶向，没有任何出血的副作用。
专利文献1描述了式(A)的化合物：
其中AA代表5至12元杂环，等等；L1A代表-CH＝CH-，等等；R11A代表苄基，等等；MA代表咪唑基，等等；用作凝血因子XIa的选择性抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。
此外，专利文献2描述了式(B-I)的化合物：
其中AB代表5至12元杂环，等等；L1B代表-CH＝CH-，等等；R11B代表苄基，等等；R3B代表苯基，等等；R4B代表氯，等等；R8aB代表氢，等等；或式(B-II)的化合物：
其中MB代表吡啶基，等等；其它符号的含义如上所述；它们抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶。
进一步的，专利文献3描述了式(C)的化合物：
其中，DC代表C10环烷基或10元杂环烷基，等等；-LC-EC-GC-JC-代表-C-C-C-C，等等；R3C代表氢，等等；R4C代表单或双环杂芳基，等等；R5C代表氢，等等；R13C代表氢，等等；MC代表苯基，等等；用作凝血因子Xa的抑制剂。
此外，专利文献4描述了式(D)的化合物：
其中，环BD代表苯基，等等；WD代表-NH2，等等；Z1D代表5至7元单环，等等；LD代表-NH-CO-，等等；R1D和R2D独立地代表：(i)氢，或(ii)结合在一起形成5至7元完全饱和杂环，等等；R5D和R6D独立地代表氢，等等；R7D代表-COOH，等等；R8D代表氢，等等；(R27D)mD代表-COOH，等等；用作凝血因子VIIa、凝血因子IXa、凝血因子FXIa、纤溶酶和尿激酶的抑制剂。
此外，专利文献5描述了式(E)的化合物：
其中，AE代表被羧基取代的芳基，等等；R3E代表氢，等等；XE代表氧，等等；VE代表氮，等等；WE代表碳，等等；ZE代表-CO-，等等；RE代表被-C(＝NH)NH2取代的芳基，等等；TE代表C2-6亚烷基，等等；(Y1E)pE代表被-SO2-Me取代的杂环，等等；用作抗病毒剂，然而，没有报道式(E)所代表的化合物具有凝血因子XIa抑制活性。
此外，专利文献6描述了式(F)的化合物：
其中，XF代表含N环，等等；A1 F代表键，等等；A2 F代表芳基，等等；R1 F、R2 F、R3 F、R4 F和R5 F独立地代表氢，等等；用作细胞凋亡蛋白的抑制剂。
[专利文献1]：WO2007070826
[专利文献2]：WO2008076805
[专利文献3]：WO2007131982
[专利文献4]：WO2002037937
[专利文献5]：WO2008064218
[专利文献6]：WO2009152824
本发明的公开内容
人们所希望的是，发现可以更有效治疗血栓栓塞疾病的新化合物。希望有利的化合物对于凝血因子XIa具有良好的抑制和选择性。
本发明人经过广泛研究，发现了可以成为血栓栓塞疾病的治疗剂的化合物。结果，我们发现，由于式(I)所代表的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药(在下文中，可以将其缩写成本发明的化合物)对于凝血因子XIa具有良好的抑制和选择性，可以达到该目标，而后，我们完成了本发明。
即，本发明涉及下列方面：
(1)式(I)所代表的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药：
其中，环A代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
环B代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
环C代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
每个R1可以相同或不同，并且代表：(1)C6-C10芳基，(2)5至10元杂芳基，(3)被1至5个选自下列的基团取代的C6-C10芳基或5至10元杂芳基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、CN、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CO-NH2、-OCONH2、-OCONH-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-NHCOO-C1-4烷基和-NHCO-C1-4烷基，(4)-C(＝NH)NH2，(5)-NH-C(＝NH)NH2，(6)C1-4烷基，(7)C2-4烯基，(8)C2-4炔基，(9)-C1-4亚烷基-NH2，(10)C1-4烷氧基，(11)CN，(12)-CO-C1-4烷基，(13)卤素，或(14)-R10-C(＝NR11)NR12R13；
其中，R10代表：(1)键，或(2)NH；
R11、R12和R13各自独立地代表：(1)氢，(2)OH，(3)C1-4烷基，(4)C2-4烯基，(5)C2-4炔基，(6)C1-4烷氧基，(7)-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(8)-CO-C1-4烷基，(9)-COO-C1-4烷基，(10)-OCO-C1-4烷基，(11)-CO-R14，(12)-COO-R15，或(13)-OCO-R16，条件是，R11、R12和R13不能同时代表氢；
其中R14、R15和R16各自独立地代表C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基，其被1至5个选自下列的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、三氟甲基、OH、-COO-C1-4烷基、COOH、氧代基、C1-4烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和NR17R18；
其中，R17和R18各自独立地代表：(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)C2-4烯基，或(4)C2-4炔基；
t代表0至6的整数；
每个R2可以相同或不同，并且代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-COO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(4)-NH2，(5)-NH-C1-4烷基，(6)-NH-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(7)-NHCO-C1-4烷基，(8)-NHCO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(9)-NHCOO-C1-4烷基，(10)-NHCOO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(11)-CONH2，(12)-CONH-C1-4烷基，(13)-CONH-C2-4亚烷基-C1-4烷氧基，(14)卤素，(15)-SO2-C1-4烷基，(16)氧代基，(17)C1-4烷氧基，(18)-CO-C1-4烷基，(19)-CO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，或(20)-COO-C1-4烷基，其被1至5个选自下列的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、三氟甲基、OH、-COO-C1-4烷基、COOH、氧代基、C1-4烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和NR19R20；
其中，R19和R20各自独立地代表：(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)C2-4烯基，或(4)C2-4炔基；
m代表0至6的整数；
每个R3可以相同或不同，并且代表：(1)-COO-C1-4烷基，(2)氧代基，(3)-CO-C1-4烷基，(4)-CO-NH2，(5)-SO2-NH2，或(6)-SO2-R6-R7；
n代表0至6的整数；
R6代表：(1)键，或(2)NH；
R7代表：(1)C1-4烷基，(2)环D，或(3)被1至5个R8取代的C1-4烷基或环D；
其中，环D代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
每个R8可以相同或不同，并且代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-COO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(4)-NH2，(5)-NH-C1-4烷基，(6)-NHCO-C1-4烷基，(7)-CONH2，(8)-CONH-C1-4烷基(9)OH，或(10)卤素；
R4代表：(1)键，(2)C1-4亚烷基，(3)C2-4亚烯基，或(4)C2-4亚炔基；
R5代表：(1)-CONH-，(2)环E，或(3)被1至5个R9取代的环E；
其中，环E代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；和
每个R9可以相同或不同，并且代表C1-4烷基或卤素。
(2)按照(1)的化合物，其中所述式(I)所代表的化合物为式(I-A)所代表的化合物：
其中，所有符号的含义与上面描述的含义相同。
(3)按照(2)的化合物，其中所述式(I-A)所代表的化合物为式(I-A-1)所代表的化合物：
其中tA代表0至5的整数；和
其它符号的含义与上述含义相同。
(4)按照(2)的化合物，其中所述式(I-A)所代表的化合物为式(I-A-A-1)所代表的化合物：
其中，所有符号的含义与上面描述的含义相同。
(5)按照(1)的化合物，其中所述式(I)所代表的化合物为式(I-B)所代表的化合物：
其中p代表0至5的整数；和
其它符号的含义与上述含义相同。
(6)按照(5)的化合物，其中所述式(I-B)所代表的化合物为式(I-B-1)所代表的化合物：
其中tB代表0至5的整数；和
其它符号的含义与上述含义相同。
(7)按照(5)的化合物，其中所述式(I-B)所代表的化合物为式(I-B-B-1)所代表的化合物：
其中，所有符号的含义与上面描述的含义相同。
(8)按照(5)至(7)的任一项的化合物，其中环E代表咪唑基。
(9)按照(1)的化合物，其中所述式(I)所代表的化合物为式(I-C)所代表的化合物：
其中，所有符号的含义与上面描述的含义相同。
(10)按照(9)的化合物，其中所述式(I-C)所代表的化合物为式(I-C-1)所代表的化合物：
其中，所有符号的含义与上面描述的含义相同。
(11)按照(9)的化合物，其中所述式(I-C)所代表的化合物为式(I-C-C-1)所代表的化合物：
其中，所有符号的含义与上面描述的含义相同。
(12)按照(1)至(11)的任一项的化合物，其中环A代表C3-C6环烷基、C6-C10芳基或5至6元杂环烷基。
(13)按照(1)至(12)的任一项的化合物，其中环A代表环己基、苯基、哌啶基或哌嗪基。
(14)按照(1)至(13)的任一项的化合物，其中环B代表C6-C10芳基或5至6元杂芳基。
(15)按照(1)至(14)的任一项的化合物，其中环B代表苯基或吡啶基。
(16)按照(1)至(15)的任一项的化合物，其中环C代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
(17)按照(1)至(16)的任一项的化合物，其中-环C-(R3)n代表
其中nB代表0至5的整数；
箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与上述含义相同。
(18)按照(17)的化合物，其中-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；
其它符号的含义与上述含义相同。
(19)按照(1)、(2)、(3)、(5)、(6)或(9)的任一项的化合物，其中，化合物选自
(1)4-[({(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
(2)4-[({(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
(3)4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸，
(4)(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-N-苯基-4-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷甲酰胺，
(5)(2S,4S)-N-(1H-苯并三唑-6-基)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺，
(6)4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(环丙基磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
(7)(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[(3S)-3-甲基-4-氨基磺酰基-1-哌嗪基]-N-苯基-2-吡咯烷甲酰胺，
(8)[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(9)[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(10)[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-胍基(carbamimidamido)苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(11)[4-(2-{(2S,4R)-1-({反式-4-[(1S)-1-氨基乙基]环己基}羰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(12)[4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-甲脒基-1-哌嗪基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(13)4-[({(2S,4R)-1-[(3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
(14)[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(15)[4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(16)[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(17)[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(18)[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(19)[4-(2-{(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(20)[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，和
(21)4-[({(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸。
(20)药物组合物，其含有按照(1)至(19)的任一项的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药。
(21)按照(20)的药物组合物，其是凝血因子XIa抑制剂。
(22)按照(21)的药物组合物，其是治疗或预防血栓栓塞性疾病的药剂。
(23)按照(1)至(19)的任一项的化合物，用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
(24)按照(23)的用途的化合物，其中血栓栓塞性疾病选自：动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症。
(25)按照(24)的用途的化合物，其中，血栓栓塞性疾病选自：弥散性血管内凝血病(DIC)、败血症、心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、冠状动脉病、心肌梗塞、心房颤动、缺血性猝死、暂时性缺血性发作、中风、急性中风、血栓形成、动脉粥样硬化、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓、脑血栓、脑动脉血栓、脑栓塞、心源性栓塞、肾栓塞、门静脉血栓、肺栓塞、肺梗死、肝栓塞、肠系膜动脉和/或静脉栓塞、视网膜静脉和/或动脉的堵塞、系统性栓塞、抗磷脂抗体综合征、由冠状动脉旁路移植术引起的血栓以及起因于下列的血栓：医学植入、装置或程序，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触。
(26)治疗患有血栓栓塞性疾病或对血栓栓塞性疾病敏感的患者的方法，该方法包括：给予所述患者治疗有效量的按照(1)至(19)的任一项的化合物。
(27)按照(1)至(19)的任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
(28)按照(26)或(27)的方法或用途，其中血栓栓塞性疾病选自：动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症。
(29)按照(28)的方法或用途，其中血栓栓塞病症选自：不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、暂时性缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓、深静脉血栓、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉的动脉血栓、脑动脉血栓、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓：医学植入、装置或程序，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触。
定义：
本文使用的C1-4烷基或部分是含有1至4个碳原子的直链或支链烷基或部分。C1-4烷基和部分的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。为了避免引起疑问，如果两个烷基部分存在于一个基团中，则烷基部分可以相同或不同。
在本说明书中，C1-4烷氧基或部分是含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基或部分。C1-4烷氧基和部分的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。为了避免引起疑问，如果两个烷氧基部分存在于一个基团中，则烷氧基部分可以相同或不同。
在本说明书中，C2-4烯基包括，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基和其异构体。
在本说明书中，C2-4炔基包括，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基和其异构体。
在本说明书中，C1-4亚烷基包括直链或支链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基和异亚丁基。
在本说明书中，C2-4亚烯基包括直链或支链亚烯基，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、1-或2-亚丁烯基和亚丁二烯基。
在本说明书中，C2-4亚炔基包括直链或支链亚炔基，例如，亚乙炔基、1-或2-亚丙炔基和1-或2-亚丁炔基。
在本说明书中，卤素原子包括，例如，氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴。
环A、环B、环C、环D和环E各自独立地代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
“C3-C8环烷基”是指C3-C8环烃。C3-C8环烷基的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环丁二烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯环等等。此外，术语“C3-C8环烷基”还包括“C3-C6环烷基”。术语“C3-C6环烷基”是指C3-C6环烃。C3-C6环烷基的例子包括：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环丁二烯、环戊二烯、环己二烯环等等。
“5至10元杂环烷基”是指“具有1至4个氮原子、1或2个氧原子和/或1或2个硫原子作为杂原子的5至10元单或二非芳香杂环”。5至10元杂环烷基的例子包括：吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂四氢氮杂全氢氮杂二氢二氮杂四氢二氮杂全氢二氮杂二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂环庚二烯、四氢氧杂环庚二烯、全氢氧杂环庚二烯、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂四氢硫杂全氢硫杂二氢唑、四氢唑(唑烷)、二氢异唑、四氢异唑(异唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢二唑、四氢二唑(二唑啉)、二氢嗪、四氢嗪、二氢二嗪、四氢二嗪、二氢氧氮杂四氢氧氮杂全氢氧氮杂二氢氧杂二氮杂四氢氧杂二氮杂全氢氧杂二氮杂二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂四氢硫氮杂全氢硫氮杂二氢硫杂二氮杂四氢硫杂二氮杂全氢硫杂二氮杂吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并唑、全氢苯并唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧戊环、1,4-二烷、二硫戊环、二噻烷、苯并间二氧杂环戊烯、苯并二烷、色满、苯并二硫戊环、苯并二噻烷、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡嗪、5H-环戊二烯并[b]吡嗪、2,4-二氢-1H-苯并[d][1,3]嗪环等等。此外，术语“5至10元杂环烷基”还包括“5至6元杂环烷基”。术语“5至6元杂环烷基”是指“具有1至3个氮原子、1或2个氧原子和/或1或2个硫原子作为杂原子的5至6元单环非芳香杂环”。5至6元杂环烷基的例子包括：吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢唑、四氢唑(唑烷)、二氢异唑、四氢异唑(异唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢二唑、四氢二唑(二唑啉)、二氢嗪、四氢嗪、二氢二嗪、四氢二嗪、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、1,4-二烷、二硫戊环、二噻烷环等等。
“C6-C10芳基”是指“C6-10单或二芳香碳环”。C6-C10芳基的例子包括苯、薁、萘环等等。由此，C6-C10芳基可以是，例如，苯基环，等等。
“5至10元杂芳基”是指“具有1至4个氮原子、1或2个氧原子和/或1或2个硫原子作为杂原子的5至10元单或二芳香杂环”。5至10元杂芳基的例子包括：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、唑、异唑、噻唑、异噻唑、呋咱、二唑、噻二唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、异唑并[4,5-d]哒嗪环等等。此外，术语“5至10元杂芳基”还包括“5至6元杂芳基”。术语“5至6元杂芳基”是指“具有1至3个氮原子、1或2个氧原子和/或1或2个硫原子作为杂原子的5至6元单环芳香杂环”。5至6元杂芳基的例子包括：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、唑、异唑、噻唑、异噻唑、呋咱、二唑、噻二唑环等等。
环D代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5-C10芳基或5至10元杂芳基，其中任何一个可以任选被1至5个R8取代。
环E代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5-C10芳基或5至10元杂芳基，其中任何一个可以任选被1至5个R9取代。
环D或环E所代表的任选取代的“C3-C8环烷基”可以选自上面“C3-C8环烷基”所提供的任何实例。
环D或环E所代表的任选取代的“5至10元杂环烷基”可以选自上面“5至10元杂环烷基”所提供的任何实例。
环D或环E所代表的任选取代的“C6-C10芳基”可以选自上面“C6-C10芳基”所提供的任何实例。
环D或环E所代表的任选取代的“5至10元杂芳基”可以选自上面“5至10元杂芳基”所提供的任何实例。
R1代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中任何一个可以任选被1至5个选自下列的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、CN、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CO-NH2、-OCONH2、-OCONH-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-NHCOO-C1-4烷基和-NHCO-C1-4烷基。
R1所代表的任选取代的“C6-C10芳基”可以选自上面“C6-C10芳基”所提供的任何实例。
R1所代表的任选取代的“5至10元杂芳基”可以选自上面“5至10元杂芳基”所提供的任何实例。
优选地，环A代表环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基或吲哚基，更优选苯基、环己基哌啶基或哌嗪基，进一步更优选苯基、环己基或哌啶基。
优选地，环B代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基，更优选苯基或吡啶基。
优选地，环C代表5至10元杂环烷基，更优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，进一步更优选哌啶基或哌嗪基。
优选地，环D代表C3-C8环烷基或C6-C10芳基，更优选环丙基或苯基，其中任何一个可以如上所述任选被取代。
优选地，环E代表5至10元杂芳基，更优选可以如上所述任选被取代的咪唑基。
优选地，每个R1独立地代表可以如上所述任选被取代的5至10元杂芳基、-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2或卤素，更优选四唑基、-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2、-CH2NH2、甲基、氯或氟。
优选地，t代表0至2的整数，更优选1或2。
优选地，tA代表整数0或1，更优选0。
优选地，tB代表整数0或1，更优选0。
优选地，每个R2独立地代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NH2，(4)-NHCOO-C1-4烷基，(5)卤素，(6)-SO2-C1-4烷基，或(7)C1-4烷氧基，更优选-COOH、-COOMe、-NH2、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me或甲氧基。
优选地，m代表整数0、1或2，更优选1或2。
优选地，每个R3独立地代表：(1)-COO-Me，(2)氧代基，(3)-CO-Me，(4)-CO-NH2，(5)-SO2-NH2，或(6)-SO2-R6-R7，更优选-SO2-R6-R7，其中R6是键或NH，优选地，R7是C1-4烷基或环D，其中，优选地，环D如上所述。
优选地，n代表整数0或1，更优选1。
优选地，nB代表整数0或1，更优选0。
优选地，R4代表键或亚乙烯基，更优选键。
优选地，R5代表：(1)-CONH-，(2)环E，或(3)被卤素(优选氯)取代的环E，其中，优选地，环E如上所述。
优选地，p代表0或5的整数，更优选0或1。
在一个优选实施方案中，环A代表环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基或吲哚基，更优选苯基、环己基或哌啶基，t是1，R1代表-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-C1-4亚烷基-NH2，或t是2，一个R1代表可以如上所述任选被取代的四唑基，另一个R1代表卤素。
在一个优选实施方案中，环A代表环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基或吲哚基，更优选苯基、环己基或哌啶基，R4代表键，t是1，R1代表-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-C1-4亚烷基-NH2，或R4代表亚乙烯基，t是2，一个R1代表可以如上所述任选被取代的四唑基，另一个R1代表卤素。
在一个优选实施方案中，环B代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基，更优选苯基或吡啶基，m是1，R2代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NH2，(4)-NHCOO-C1-4烷基，(5)卤素，(6)-SO2-C1-4烷基，或(7)C1-4烷氧基，更优选-COOH、-COOMe、-NH2、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me或甲氧基。
在一个优选实施方案中，环B代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基，更优选苯基或吡啶基，R5代表-CONH-，m是1，R2代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NH2，(4)-NHCOO-C1-4烷基，(5)卤素，(6)-SO2-C1-4烷基，或(7)C1-4烷氧基，更优选-COOH、-COOMe、-NH2、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me或甲氧基，或R5代表环E或被卤素取代的环E，m是1，R2代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NHCOO-C1-4烷基，(4)卤素，(5)-SO2-C1-4烷基，或(6)C1-4烷氧基，更优选-COOH、-COOMe、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me或甲氧基。
在一个优选实施方案，-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与上述含义相同，优选地，其中n是0，或nB是0，R3代表-SO2-NH2、-SO2-R7或-SO2-NH-R7。
在一个优选实施方案，-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与上述含义相同，优选地，其中nB是0，-SO2-R6-R7代表-SO2-R7或-SO2-NH-R7，更优选地，nB是0，-SO2-R6-R7代表-SO2-C1-4烷基或-SO2-环丙基。
在本发明的优选化合物的任何组合中，可以包括环A、环B和环C-(R3)n的上述优选实施方案。
在一个实施方案中，优选的本发明化合物是式(I-1)所代表的吡咯烷衍生物：
其中，其它符号的含义与上述含义相同。在式(I-1)中，优选地，环A、环B、环C、R1、t、R2、m、R3和n是优选的上述方案。
在一个实施方案中，优选的本发明化合物是式(I-A)所代表的吡咯烷衍生物：
其中，其它符号的含义与上述含义相同。在式(I-A)中，优选地，环A、环B、环C、R1、t、R2、m、R3和n是优选的上述方案。
优选的式(I-A)化合物是下列化合物，其中：
环A代表C3-C8环烷基或C6-C10芳基；
环B代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
环C代表5至10元杂环烷基；
每个R1独立地代表可以如上所述任选被取代的5至10元杂芳基、-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2或卤素；
t代表0、1或2的整数；
R2代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NH2，(4)-NHCOO-C1-4烷基，(5)卤素，(6)-SO2-C1-4烷基，或(7)C1-4烷氧基；
m代表0、1或2的整数；
每个R3独立地代表：(1)-COO-Me，(2)氧代基，(3)-CO-Me，(4)-CO-NH2，(5)-SO2-NH2，或(6)-SO2-R6-R7，其中，R6是键或NH，优选地，R7是C1-4烷基或环D，其中，优选地，环D如上所述；
n代表0或1的整数。
优选的式(I-A)化合物包括下列化合物，其中：
环A代表环己基、苯基、哌啶基或哌嗪基；
环B代表苯基或吡啶基；
环C代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
每个R1独立地代表四唑基、-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2、-CH2NH2、甲基、氯或氟；
t代表1或2的整数；
R2代表-COOH、-COOMe、-NH2、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me或甲氧基；
m代表1或2的整数；
每个R3独立地代表-SO2-R6-R7，其中，R6是键或NH，优选地，R7是C1-4烷基、环丙基或苯基；
n代表整数1。
进一步优选的式(I-A)化合物包括下列化合物，其中，环A代表环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基或吲哚基，更优选苯基、环己基或哌啶基，t是1，R1代表-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-CH2NH2。
进一步优选的式(I-A)化合物包括下列化合物，其中，环B代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基，更优选苯基或吡啶基，m是1，R2代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NHCOO-C1-4烷基，(4)卤素，(5)-SO2-C1-4烷基，或(6)C1-4烷氧基，更优选-COOH、-COOMe、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me。
进一步优选的式(I-A)化合物包括下列化合物，其中，-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与上述含义相同，优选地，其中n是0，或nB是0，R3代表-SO2-NH2、-SO2-R7或-SO2-NH-R7。
进一步优选的式(I-A)化合物包括下列化合物，其中，-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与上述含义相同，优选地，其中nB是0，-SO2-R6-R7代表-SO2-R7或-SO2-NH-R7，更优选地，nB是0，-SO2-R6-R7代表-SO2-C1-4烷基或-SO2-环丙基。
进一步优选的式(I-A)的化合物包括(I-A-1)的化合物：
其中，tA代表整数0或1，更优选0，其它符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-2)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-3)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-4)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-5)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-6)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-7)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-8)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-9)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-10)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-A-11)的化合物：
其中，所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，等等。
在另一个实施方案中，优选的本发明化合物是式(I-B)所代表的吡啶酮衍生物：
其中，其它符号的含义与上述含义相同。优选地，在式(I-B)中，环A、环B、环C、环E、R1、t、R2、m、R3、n、R9和p是上述优选的方案。
优选的式(I-B)化合物是下列化合物，其中：
环A代表C3-C8环烷基或C6-C10芳基；
环B代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
环C代表5至10元杂环烷基；
环E代表5至10元杂芳基；
每个R1独立地代表可以如上所述任选被取代的5至10元杂芳基、-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2或卤素；
t代表0、1或2的整数；
每个R2代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NH2，(4)-NHCOO-C1-4烷基，(5)卤素，(6)-SO2-C1-4烷基，或(7)C1-4烷氧基；
m代表0、1或2的整数；
每个R3独立地代表：(1)-COO-Me，(2)氧代基，(3)-CO-Me，(4)-CO-NH2，(5)-SO2-NH2，或(6)-SO2-R6-R7，其中，R6是键或NH，优选地，R7是C1-4烷基或环D，其中，优选地，环D如上所述；
n代表0或1的整数；
每个R9代表卤素；
p代表0或1的整数。
优选的式(I-B)化合物包括下列化合物，其中：
环A代表环己基、苯基、哌啶基或哌嗪基；
环B代表苯基或吡啶基；
环C代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
环E代表咪唑基；
每个R1独立地代表四唑基、-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2、-CH2NH2、甲基、氯或氟；
t代表1或2的整数；
R2代表-COOH、-COOMe、-NH2、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me或甲氧基；
m代表1或2的整数；
每个R3独立地代表-SO2-R6-R7，其中，R6是键或NH，优选地，R7是C1-4烷基、环丙基或苯基；
n代表整数1；
每个R9代表氯；
p代表0或1的整数。
进一步优选的式(I-B)化合物包括下列化合物，其中，环A代表环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基或吲哚基，更优选苯基、环己基或哌啶基，t是1，R1代表-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-CH2NH2。
进一步优选的式(I-B)化合物包括下列化合物，其中，环B代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基，更优选苯基或吡啶基，m是1，R2代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NH2，(4)-NHCOO-C1-4烷基，(5)卤素，(6)-SO2-C1-4烷基，或(7)C1-4烷氧基，更优选-COOH、-COOMe、-NH2、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me。
进一步优选的式(I-B)化合物包括下列化合物，其中，-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与上述含义相同，优选地，其中n是0，或nB是0，R3代表-SO2-NH2、-SO2-R7或-SO2-NH-R7。
进一步优选的式(I-B)化合物包括下列化合物，其中，-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与上述含义相同，优选地，其中nB是0，-SO2-R6-R7代表-SO2-R7或-SO2-NH-R7，更优选地，nB是0，-SO2-R6-R7代表-SO2-C1-4烷基或-SO2-环丙基。
进一步优选的式(I-B)化合物包括(I-B-1)的化合物：
其中，tB代表整数0或1，更优选0，pB代表整数0或1，更优选0，其它符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-2)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-3)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-4)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-5)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-6)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-7)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-8)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-9)的化合物：
其中，mB代表0至4的整数，更优选0或1，其它符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-10)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-11)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-12)的化合物：
其中所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-B-13)的化合物：
其中，所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，等等。
在另一个实施方案中，优选的本发明化合物是式(I-C)所代表的吡啶酮衍生物：
其中，其它符号的含义与上述含义相同。优选地，在式(I-C)中，环A、环B、环C、R1、t、R2、m、R3、n和R5是上述优选的方案。
优选的式(I-C)化合物是下列化合物，其中：
环A代表C3-C8环烷基或C6-C10芳基；
环B代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
环C代表5至10元杂环烷基；
每个R1独立地代表可以如上所述任选被取代的5至10元杂芳基、-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2或卤素；
t代表0、1或2的整数；
每个R2代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NH2，(4)-NHCOO-C1-4烷基，(5)卤素，(6)-SO2-C1-4烷基，或(7)C1-4烷氧基；
m代表0、1或2的整数；
每个R3独立地代表：(1)-COO-Me，(2)氧代基，(3)-CO-Me，(4)-CO-NH2，(5)-SO2-NH2，或(6)-SO2-R6-R7，其中，R6是键或NH，优选地，R7是C1-4烷基或环D，其中，优选地，环D如上所述；
n代表0或1的整数；
R5代表：(1)-CONH-，(2)环E，或(3)被卤素取代的环E。
优选的式(I-C)化合物包括下列化合物，其中：
环A代表环己基、苯基、哌啶基或哌嗪基；
环B代表苯基或吡啶基；
环C代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
每个R1独立地代表四唑基、-C(＝NH)NH2、-NH-C(＝NH)NH2、-CH2NH2、甲基、氯或氟；
t代表1或2的整数；
R2代表-COOH、-COOMe、-NH2、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me或甲氧基；
m代表1或2的整数；
每个R3独立地代表-SO2-R6-R7，其中，R6是键或NH，优选地，R7是C1-4烷基、环丙基或苯基；
n代表整数1；
R5代表：(1)-CONH-，(2)咪唑基，或(3)被氯取代的咪唑基。
进一步优选的式(I-C)化合物包括下列化合物，其中，环A代表环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基或吲哚基，更优选苯基，t是2，一个R1代表可以如上所述任选被取代的四唑基，另一个R1代表卤素。
进一步优选的式(I-C)化合物包括下列化合物，其中，环B代表C6-C10芳基或5至10元杂芳基，更优选苯基，m是1，R2代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-NH2，(4)-NHCOO-C1-4烷基，(5)卤素，(6)-SO2-C1-4烷基，或(7)C1-4烷氧基，更优选-COOH、-COOMe、-NHCOOMe、氯、氟、-SO2-Me或甲氧基。
进一步优选的式(I-C)化合物包括下列化合物，其中，-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与上述含义相同，优选地，其中n是0，或nB是0，R3代表-SO2-NH2、-SO2-R7或-SO2-NH-R7。
进一步优选的式(I-C)化合物包括下列化合物，其中，-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与上述含义相同，优选地，其中nB是0，-SO2-R6-R7代表-SO2-R7或-SO2-NH-R7，更优选地，nB是0，-SO2-R6-R7代表-SO2-C1-4烷基或-SO2-环丙基。
进一步优选的式(I-C)化合物包括(I-C-1)的化合物：
其中，所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-C-2)的化合物：
其中，所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-C-3)的化合物：
其中，所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，(I-C-4)的化合物：
其中，所有符号具有与上述含义相同的含义以及上述相同的优选定义(单独或任何组合形式)，等等。
本文使用的“式(I)的化合物”通常包括式(I-A)、(I-B)和(I-C)的化合物。
特别优选的式(I-A)化合物包括：
4-[({(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-(4-胍基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-{[顺式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-({反式-4-[(1S)-1-氨基乙基]环己基}羰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-[(反式-4-甲脒基环己基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4R)-1-[(3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-({[(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸，
4-({[(3'S,5'S)-1'-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-1,3'-联吡咯烷-5'-基]羰基}氨基)苯甲酸，
4-({[(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-(1-哌啶基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-({[(2S,4S)-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸，
4-({[(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-(4-氨甲酰基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸，
4-({[(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-(3-氧代-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸，
(2S,4S)-1-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)羰基]-4-[4-(环丙基磺酰基)-1-哌嗪基]-N-苯基-2-吡咯烷甲酰胺，
4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(环丙基磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-{[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]羰基}-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-[(4-甲脒基-1-哌嗪基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
4-[({(2S,4S)-1-(4-{N'-[(苄氧基)羰基]甲脒基}苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸苄基酯，
4-[({(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸乙酯，
4-[({(2S,4S)-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸苄基酯，和
4-[({(2S,4S)-1-[4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸苄基酯
其盐、其N-氧化物、其溶剂合物和其前药。
特别优选的式(I-B)化合物包括：
[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-{[顺式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-甲脒基-1-哌嗪基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-胍基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-胍基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-({反式-4-[(1S)-1-氨基乙基]环己基}羰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-({4-[(甲基氨基)甲基]环己基}羰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-({反式-4-[(1S)-1-氨基乙基]环己基}羰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)[(2S,4S)-2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-吗啉基)-1-吡咯烷基]甲酮，
[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-[(3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
[4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-[(2S,4S)-4-(4-吗啉基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮，
[4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]羰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-吗啉基)-1-吡咯烷基]-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-酮，和
4-[(2S,4R)-2-[5-(6-氨基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-4-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-甲脒，
其盐、其N-氧化物、其溶剂合物和其前药。
特别优选的式(I-C)化合物包括：
4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸，
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-N-苯基-4-(4-氨基磺酰基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷甲酰胺，
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-N-苯基-4-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷甲酰胺，
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺，
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-N-(3-吡啶基)-2-吡咯烷甲酰胺，
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[(3S)-3-甲基-4-氨基磺酰基-1-哌嗪基]-N-苯基-2-吡咯烷甲酰胺，
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺，
(3R,3'S,5'S)-1'-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-N-苯基-3-(氨基磺酰基氨基)-1,3'-联吡咯烷-5'-甲酰胺，
(2S,4S)-N-(1H-苯并三唑-6-基)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺，
(2S,4S)-N-(3-氯苯基)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺，
(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-[(2S,4S)-4-(4-吗啉基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮，
(2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-吗啉基)-1-吡咯烷基]-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-酮，
(2S,4S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺，和
(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-吡咯烷甲酰胺，
其盐、其N-氧化物、其溶剂合物和其前药。
可以使用对映体或非对映异构体纯形式或异构体混合物形式的含有一个或多个手性中心的本发明化合物。为了避免引起疑问，可以使用任何互变异构形式的本发明的化合物。
除非另外特别提及，否则，本发明包括所有的异构体。例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基和烷硫基可以是直链或支链基团。此外，本发明包括由于双键、环和稠环所产生的所有异构体(E-、Z-、顺式和反式)、由于存在不对称碳等等所产生分异构体(R-、S-、α-和β-构型、对映体和非对映体)、具有旋光度的光学活性物质(D-、L-、d-和l-形式)、色谱分离的极性化合物(极性大的化合物和极性小的化合物)、平衡化合物、旋转异构体、其任何比例的混合物和消旋混合物。
按照本发明，符号代表α-构型，符号代表β-构型，符号代表α-构型、β-构型或它们的混合物。在混合物中，对α-构型和β-构型的比例没有特别限制。
盐：
式(I)化合物的盐包括所有的无毒盐或可药用盐。对于可药用盐，优选地，低毒性和可溶于水的那些盐。式(I)化合物的合适的盐的例子是：与碱金属(例如钾、钠和锂)形成的盐、与碱土金属(例如钙和镁)形成的盐、铵盐(例如铵盐、四甲铵盐和四丁铵盐)、与有机胺(例如三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲胺、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)形成的盐和酸加成盐(例如无机酸盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐)和有机酸盐(例如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硫代硫酸盐、葡糖醛酸盐和葡糖酸盐)，等等)。本发明化合物的盐还包括溶剂合物，以及含有上述碱(土)金属盐、铵盐、有机胺盐和酸加成盐的溶剂合物。优选地，溶剂合物具有低毒性和水溶性。合适的溶剂合物的例子是：与水的溶剂合物和与醇溶剂(例如乙醇)的溶剂合物。利用已知的方法，本发明的化合物转变为低毒性盐或可药用盐。
此外，盐包括季铵盐。式(I)所代表化合物的季铵盐是式(I)所代表化合物的氮被R0(R0是C1-8烷基或被苯基取代的C1-8烷基)季铵化的化合物。
盐还包括N-氧化物。利用已知的方法，本发明的化合物可以转变为N-氧化物。N-氧化物是式(I)所代表化合物被氧化的化合物。
前药：
式(I)化合物的前药是指能够通过与生物体中的酶、胃酸等等反应转变为式(I)化合物的化合物。例如，对于式(I)化合物的前药，当式(I)的化合物具有氨基时，例如，前药是氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，式(I)化合物的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化、乙酰氧基甲基化、叔丁基化的化合物，等等)；当式(I)的化合物具有羟基时，例如，前药是羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸酯化的化合物(例如，式(I)化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基碳酰化的化合物)；当式(I)的化合物具有脒基时，例如，前药是脒基被羟基化、醚化或氨基甲酸酯化的化合物(例如，式(I)化合物的脒基被N,N'-二羟基化、N-甲氧基羰基化、N-2,2,2-三氯乙氧基羰基化、N-乙硫基羰基化、N-苄氧基羰基化、N-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-烯-1-基)-甲氧基羰基化、N-苯氧基羰基化、N-(4-氟苯氧基)羰基化、N-(4-甲氧基苯氧基)羰基化、1-乙酰氧基乙氧基羰基化、N-乙氧基羰基氧基化的化合物，等等)；当式(I)的化合物具有羧基时，例如，前药是羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，式(I)化合物的羧基转变为乙酯、苯酯、苯乙基酯、羧甲基酯、二甲基氨基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、环己基氧基羰基乙基酯或甲基酰胺的化合物)。可以利用本身已知的方法，制备那些化合物。式(I)化合物的前药可以是水合物或非水合物。式(I)化合物的前药还可以是在下列文献所述的生理条件下转变为式(I)化合物的化合物：“Iyakuhin no kaihatsu,Vol.7(Bunshi-sekkei),pp.163-198(Hirokawa-Shoten),1990”。此外，还可以用放射性同位素(例如，2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I，等等)示踪式(I)的化合物。
制备本发明的化合物的方法：
按照下列反应路线，可以制备本发明的化合物。
可以用已知的方法制备式(I)所代表的本发明化合物，例如，下列方法的组合方法、按照这些方法的方法、实施例所描述的方法和/或下列文献所描述的方法：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations,2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley&Sons Inc,1999)，等等，在各个随后的制备方法中，可以对它们进行适当地修改。可以使用起始原料的盐。
还应该认识到，在任何合成路线的设计中，本领域另一个主要考虑的因素是正确选择保护基，这种保护基用于保护存在于本发明所描述化合物中的反应性官能团。例如，利用下列文献所描述的方法，可以进行保护反应：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999。
可以由式(II)所代表的化合物制备式(I)的化合物：
其中，R1-1和R4-1分别与R1和R4的含义相同。当存在额外的羧基或氨基时，如果需要保护，在酰胺化操作期间用式(III)代表的化合物保护它们：
其中R2-1、R3-1和R5-1分别与R2、R3和R5的含义相同。当存在额外的羧基、羟基或氨基时，如果需要保护，则对它们进行保护。
酰胺化反应为大家所熟知。例如，下面列举了式(II)所代表化合物与式(III)所代表化合物(其中所有符号的含义与上述含义相同)的反应：
(1)使用酰基卤的反应方法，
(2)使用混合酸酐的反应方法，和
(3)使用缩合剂的反应方法。
具体说明这些反应方法，
(1)例如，在实践中，使用酰基卤的反应方法是如下进行的：在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷，等等)中，在大约-20℃至回流温度的温度下，羧酸与酰卤试剂(例如，草酰氯、亚硫酰氯，等等)反应，而后，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯，等等)中，或无溶剂的条件下，在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲苯胺、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺，等等)的存在下，在大约0至40℃的温度下，得到的酰基卤与胺反应。或者，该方法还可以如下进行：在有机溶剂(例如，1,4-二烷、四氢呋喃、二氯甲烷，等等)中，在存在或不存在相转移催化剂(例如，四丁氯化铵、三乙基苄基氯化铵、三正辛基甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基氯化铵，等等)的条件下，在大约0至40℃的温度下，同时使用碱水溶液(例如，碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液，等等)，得到的酰基卤与胺反应。
(2)例如，在实践中，使用混合酸酐的反应方法是如下进行的：在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃，等等)中或在无溶剂的条件下，在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲苯胺、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺，等等)的存在下，在大约0至40℃的温度下，羧酸与酰基卤(新戊酰基氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯，等等)或酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯，等等)反应，而后，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯乙烷、二乙醚、四氢呋喃，等等)中，在大约0至40℃的温度下，得到的混合酸酐与胺反应。
(3)该反应方法可以使用缩合剂来进行，例如，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二乙醚、四氢呋喃等等)中或在无溶剂的条件下，在存在或不存在碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲苯胺、4-二甲基氨基吡啶等等)的条件下，使用缩合剂(例如，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1,1'-羰二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基碘吡啶、1,1'-丙膦酸酐(1-丙膦酸环酐，PPA)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，等等)，在使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)的条件下，在大约0至40℃的温度下，羧酸与胺反应。
在合成式(I)所代表的本发明化合物的操作中，当存在羧基、羟基或氨基的保护基时，可以在合适的合成阶段进行脱保护反应。
羧基、羟基或氨基的保护基的脱保护反应是众所周知的反应，并且包括，例如
(1)利用碱性水解进行脱保护反应，
(2)酸性条件下的脱保护，
(3)利用氢解进行脱保护反应，
(4)甲硅烷基的脱保护反应，
(5)使用金属的脱保护反应，
(6)使用金属配合物的脱保护反应，等等
下面详细地解释这些方法：
(1)例如，如下进行利用碱性水解的脱保护反应：在0至40℃的温度下，在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、1,4-二烷，等等)中，使用碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙，等等)、碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾，等等)或其溶液或其混合物。
(2)例如，如下进行酸性条件下的脱保护反应：在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、1,4-二烷、乙酸乙酯、苯甲醚，等等)中，使用有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等)或无机酸(盐酸、硫酸，等等)或其混合物(氢溴酸/乙酸，等等)中，在存在或不存在2,2,2-三氟乙醇的条件下，在0至100℃的温度下。
(3)例如，如下进行利用氢解的脱保护反应：在溶剂(例如醚，例如四氢呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、二乙醚，等等；醇，例如甲醇、乙醇，等等；苯类，例如苯、甲苯，等等；酮，例如丙酮、甲基乙基酮，等等；腈，例如乙腈，等等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等等；水，乙酸乙酯，乙酸或其两种或多种的混合物，等等)中，在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、兰尼镍，等等)的存在下，在氢气氛围中，在常压或高压下，或在甲酸铵的存在下，在0至200℃的温度下。
(4)例如，如下进行甲硅烷基的脱保护反应：在0至40℃的温度下，在水可溶混的有机溶剂(四氢呋喃、乙腈，等等)中，使用四丁基氟化铵。
(5)例如，使用金属的脱保护反应如下进行：在酸性溶剂(乙酸、pH4.2至7.2的缓冲剂或其溶液与有机溶剂例如四氢呋喃等等的混合物)中，在锌粉的存在下，在0至40℃的温度下，任选超声处理。
(6)例如，使用金属配合物的脱保护反应如下进行：在0至40℃的温度下，在有机溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二烷、乙醇，等等)、水或其混合物中，在捕集试剂(三丁基氢化锡、三乙硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺、吡咯烷、巴比妥酸1,3-二甲基酯，等等)、有机酸(乙酸、甲酸、2-乙基己烷甲酸，等等)和/或有机酸的盐(2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾，等等)的存在下，在存在或不存在膦试剂(三苯基膦等等)的条件下，使用金属配合物(四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、醋酸钯(II)、三(三苯基膦)氯化铑(I)，等等)。
除了上述之外，脱保护反应还可以利用下列物性所描述的方法来进行：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999。
羧基的保护基包括，例如，甲基、乙基、烯丙基、叔丁基、三氯乙基、苄基(Bn)、苯甲酰甲基、对甲氧苯甲基、三苯甲基、2-氯三苯甲基或含有这些结构的固体载体，等等。
羟基的保护基包括，例如，甲基(Me)、三苯甲基(Tr)、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氢吡喃基(THP)、三甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、新戊酰基(Pv)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、对甲氧苯甲基(PMB)、烯丙氧基羰基(Alloc)或2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)，等等。
氨基的保护基包括，例如，苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯)乙氧羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基(FMoc)、苄基(Bn)、对甲氧苯甲基、苄氧甲基(BOM)、2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，等等。
羧基、羟基或氨基的保护基不局限于上述那些保护基，但包括容易和选择性脱保护的基团。例如，描述在T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,Wiley，New York,1999中的那些基团。
本领域技术人员容易理解，本发明的目标化合物可以容易地通过选择这些脱保护反应来制备。
1)式(III)的化合物，其中，R5-1代表甲酰胺，其在氮原子处与环B相连接，即，式(III-1)所代表的化合物：
其中所有符号的含义与上面描述的含义相同，可以按照反应路线1列出的方法来制备：
反应路线1
其中Pg1代表上述氨基的保护基，其它符号的含义与上面描述的含义相同。
在反应路线1中，利用上述酰胺化反应，式(IV)所代表的化合物和式1a所代表的胺化合物可以缩合，得到式1b所代表的化合物。通过上述脱保护反应，式1b所代表的化合物可以转变为式(III-1)所代表的化合物。
2)式(III)的化合物，其中，R5-1代表咪唑，其在4位与环B相连接，即，式(III-2)所代表的化合物：
其中R9-1与R9的含义相同，其它符号的含义与上述含义相同，可以按照反应路线2所列方法来制备：
反应路线2
其中X代表氟、氯、溴或碘，其它符号的含义与上面描述的含义相同。
在反应路线2中，由式(IV)所代表化合物得到式2b所代表化合物的反应是烷基化反应。
烷基化反应为大家所熟知。例如，式(IV)所代表的化合物与式2a所代表的化合物的烷基化反应可以在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或乙腈)中、在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺)的存在下、在-20℃至回流温度下进行，形成式2b所代表的化合物，其中，所有符号的含义与上述含义相同。
由式2b所代表化合物得到式2c所代表化合物的反应是咪唑形成反应。
咪唑形成反应为大家所熟知。例如，在合适的溶剂中，例如二甲苯、甲苯或乙酸，在乙酸铵或三氟乙酸铵的存在下，通过加热和/或微波辐射，式2b所代表的化合物可以转变为式2c的化合物。
或者，式2c所代表的化合物可以由式2e所代表的化合物来制备。由式(IV)所代表化合物得到式2e所代表化合物的反应是酰胺化反应。
可以利用上述方法进行式(IV)所代表化合物与式2d所代表化合物的酰胺化反应。
由式2e所代表化合物得到式2c所代表化合物的反应是咪唑形成反应。可以利用与上述方法相同的方法来进行咪唑形成反应。
通过上述脱保护反应，式2c所代表的化合物可以转变为式(III-2)所代表的化合物。
3)式(III)的化合物，其中，R5代表咪唑环，其在4位与环B相连接，并且具有R9-hal，即，式(III-3)所代表的化合物：
其中R9-hal代表氟、氯、溴或碘，其它符号与上面描述的含义相同，可以按照反应路线3所列方法来制备：
反应路线3
其中，所有符号的含义与上面描述的含义相同。
在反应路线3中，由式3a所代表化合物得到式3b所代表化合物的反应是卤化反应。
卤化反应为大家所熟知。例如，在合适的溶剂(例如，乙腈、氯仿或四氢呋喃)中，在-20℃至回流温度下，式3a所代表的化合物与溴化或氯化剂(例如，N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲)反应，提供式3b所代表的化合物。
通过上述脱保护反应，式3b所代表的化合物可以转变为式(III-3)所代表的化合物。
4)式(IV)的化合物，其中，环C通过氮原子与吡咯烷环相连接，即，式(IV-1)所代表的化合物：
其中所有符号的含义与上面描述的含义相同，可以按照反应路线4列出的方法来制备：
反应路线4
其中Pg2代表上述羧基的保护基，Lg代表三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，其它符号的含义与上面描述的含义相同。
在反应路线4中，由式4a所代表的化合物得到式4b所代表的化合物的反应是磺酸酯形成反应。
磺酸酯形成反应为大家所熟知。例如，在溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在碱(例如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺)的存在下，在-20℃至回流温度下，用磺化试剂(例如，三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)处理式4a所代表的化合物，提供式4b所代表的化合物。
由式4a所代表的化合物得到式4b所代表的化合物的反应是亲核取代反应。
亲核取代反应为大家所熟知。例如，化合物4b与式4c化合物的亲核取代反应可以在溶剂(例如叔丁醇或N,N-二甲基甲酰胺)中、在碱(例如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺)的存在下、在20℃至回流温度下进行，提供式4d所代表的化合物。
或者，式4d所代表的化合物可以由式4e所代表的化合物来制备。由式4d所代表的化合物得到式4e所代表的化合物的反应是还原胺化反应。
式4e所代表化合物与式4c所代表化合物的还原胺化反应可以在溶剂(例如甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙酸)中、在还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下、在-20℃至回流温度下进行，提供式4d所代表的化合物。
通过上述脱保护反应，式4d所代表的化合物可以转变为式(IV-1)所代表的化合物。
5)式(IV)的化合物，其中，环C是适当取代的哌啶，其在哌啶环的4位与吡咯烷环相连接，即，式(IV-2)所代表的化合物：
其中，R3-1和R3-2与R3的含义相同，条件是，如果需要的话，可以保护R3-1和R3-2中的羧基、羟基或氨基，可以按照反应路线5所列的方法制备：
反应路线5
其中所有符号的含义与上面描述的含义相同。
在反应路线5中，由式5a所代表的化合物得到式5b所代表的化合物的反应是烯醇磺酸酯形成反应。
烯醇磺酸酯形成反应为大家所熟知。例如，在溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在碱(例如二异丙基胺化锂或双(三甲硅烷基)酰胺钠)的存在下，在-78℃至0℃，用磺化试剂(例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺、2-[N,N-双(三氟甲磺酰基)氨基]吡啶、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯和甲磺酰氯)处理式5a所代表的化合物，提供式5b所代表的化合物。
在碱(例如无水碳酸铯、氟化铯、碳酸钠或磷酸钾)的存在下，在溶剂(例如1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中，使用催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)钯(0))，在有或者没有膦配体(例如三苯基膦、三叔丁基膦或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)的条件下，在大约70℃至回流温度下，式5b所代表的化合物与合适功能化的4-吡啶硼酸或酯之间进行Suzuki偶合反应，提供式5c所代表的化合物。
如果市场上买不到合适取代的硼酸或酯，则可以使用Ishiyama,T.等人(J.Org.Chem.1995,60(23),7508)的方法，通过钯介导的与二硼类物质(例如，二(戊酰)二硼)的偶合反应，由相应的芳基卤或三氟甲磺酸芳基酯来制备4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷中间体。或者，相应的硼酸可以如下制备：芳基/杂芳基卤的金属-卤素转换，用三烷氧基硼酸酯试剂淬灭，以及进行水溶液处理，提供硼酸(Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Review,1995,95,2457)。
5c的氢化反应可以在溶剂(例如甲醇、乙醇或乙酸)中、在催化剂(例如钯-炭、钯黑、氢氧化钯、铂-炭或氧化铂)的存在下、在常压或高压氢气下可以，得到式5d所代表的化合物。
通过酰胺化反应或磺酰胺形成反应，式5d所代表的化合物可以转变为式5e所代表的N-取代的化合物。
式5e的化合物，其中R3-2代表酰基，可以使用上述酰胺化反应，通过引入R3-2基团来制备。
式5e的化合物，其中R3-2代表磺酰基，可以使用磺酰胺形成反应，通过引入R3-2基团来制备。
磺酰胺形成反应为大家所熟知。例如，在溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在碱(例如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺)的存在下，在-20℃至回流温度下，用适当取代的磺化试剂(例如，烷基磺酸酐、烷基磺酰氯或芳基磺酰氯)处理式5d所代表的化合物，提供式5e所代表的化合物。
通过上述脱保护反应，式5e所代表的化合物可以转变为式(IV-2)所代表的化合物。
通过上述反应或上述反应的变体，可以制备本发明的化合物。
其它起始化合物或用作试剂的化合物是已知的化合物，可以用已知方法的组合形式容易地制备，例如，在下列文献中所描述的方法：ComprehensiveOrganic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,2ndEdition(Richard C.Larock,John Willey&Sons Inc,1999)或Elmer J.Rauckman等人J.Org.Chem.,1976,41(3),564等等。
在本说明书的每个反应中，本领域技术人员很清楚，对于需要加热的反应，可以使用水浴、油浴、沙浴、加热器或微波进行加热。
在本说明书的每个反应中，可以使用聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇，等等)承载的固态试剂。
在本说明书的每个反应中，可以利用传统方法来纯化所获得的产物。例如，可以通过常压或减压蒸馏、硅胶或硅酸镁高效液相色谱、薄层色谱、离子交换树脂、净化树脂、柱色谱、洗涤、研磨或重结晶来进行纯化。可以在每个反应阶段之后或若干反应阶段之后进行纯化。
在本说明书的每个反应中，如果使用聚苯乙烯树脂，可以通过传统方法来纯化所获得的产物。例如，可以用溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸/甲苯，等等)多次洗涤来进行纯化。
毒性：
式(I)所代表的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药的毒性低(例如急性毒性、慢性毒性、基因毒性、发育毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性)，并且没有副作用，例如出血。因此，认为它具有药用安全性。
药物应用：
本发明的化合物具有治疗用途。因此，本发明提供了上述式(I)的化合物或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药，用于治疗人或动物体。
还提供了含有上述式(I)的化合物或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。
所述药物组合物通常含有至多85wt％的本发明的化合物。更通常含有至多50wt％的本发明的化合物。优选的药物组合物是无菌和无热原的药物组合物。进一步的，本发明提供的药物组合物通常含有基本上纯的旋光异构体形式的本发明化合物。
通常可以全身或局部给予本发明的化合物，通常口服、肠胃外或连续给药本发明的化合物。
给予患者治疗有效量的本发明的化合物。例如，给药剂量根据年龄、体重、症状、目标治疗效果、给药途径和治疗时间来确定。在成年人中，每个人的口服给药剂量通常是1mg至1000mg，每天至多几次，肠胃外给药(优选静脉内给药)1mg至100mg，每天至多几次，或每天1至24小时通过静脉连续给药。
如上所述，所使用的剂量取决于各种条件。因此，在一些病例中，可以使用低于上面所列范围或高于上面所列范围的剂量。
例如，对于口服给药，可以给予固体形式、液体形式的本发明的化合物或药物组合物，对于肠胃外给药，可以给予针剂、涂沫剂或栓剂形式。口服给药的固体形式可以包括压制片、丸剂、胶囊剂、可分散性粉剂和颗粒剂。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。
在这种固体形式中，一或多种活性化合物可以与载体(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素或淀粉)、结合剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸铝镁)、崩解剂(例如，纤维素羟乙酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁)、稳定剂、溶液助剂(例如，谷氨酸或天冬氨酸)、解聚剂(例如，淀粉、海藻酸、海藻酸盐或羧甲淀粉钠)、发泡混合物、着色剂、甜味剂、润湿剂(例如，卵磷脂、聚山梨酸酯、硫酸月桂基酯)以及通常在药物制剂中使用的无毒和药理学非活性物质混合，并且按照正常药物实践中众所周知的方法制备，例如，利用混合、造粒、制片、加糖衣或薄膜包衣方法。如果需要的话，可以用包衣试剂(例如糖、凝胶、羟丙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)将固体形式包衣，或用两种或多种膜剂包衣。此外，包衣可以包括密封在胶囊剂之内的可吸收物质(例如，凝胶)。
口服给药的液体形式包括药用液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。在这种形式中，可以将一或多种活性化合物溶解、悬浮或乳化到本领域通常使用的稀释剂(例如，净化水、乙醇或其混合物)中。除此之外，这种液体形式还可以包含一些添加剂，例如润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂或缓冲剂。作为载体，例如，糖浆剂可以包含蔗糖，或含有甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇的蔗糖。
混悬剂和乳剂可以含有载体，例如天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲纤维素或聚乙烯醇.肌内注射的混悬剂或液剂可以含有活性化合物以及药用载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如，丙二醇)，如果需要的话，可以含有合适数量的盐酸利多卡因。
例如，注射或输液的液剂可以含有作为载体的无菌水，或优选它们可以是无菌的水溶液、等渗压盐溶液形式。
用于肠胃外给药的针剂包括无菌液剂、混悬剂、乳剂和固体形式，这种固体形式可以在使用之前立即溶解或悬浮到注射溶剂中。在针剂中，可以将一或多种活性化合物溶解、悬浮或乳化到溶剂中。溶剂可以包括注射用蒸馏水、盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、醇(例如，乙醇)或其混合物。注射剂可以包含一些添加剂或例如或稳定剂、溶液助剂(例如谷氨酸、天冬氨酸或POLYSORBATE80(注册商标))、悬浮剂、乳化剂、抚慰剂、缓冲剂或防腐剂。在最后的步骤中，可以将它们消毒，或可以按照无菌方法制备。还可以将它们制作成无菌固体形式，例如，冷冻干燥产品，在使用之前，可以将其立即溶于注射用的无菌水或其它无菌稀释剂中。
肠胃外给药的其它形式包括：外用液体、软膏剂和皮下涂沫剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂和阴道栓剂，它们包含一或多种活性化合物，并且可以通过本身已知的方法制备。
喷雾剂可以包含不同于通常使用的稀释剂的其它物质，稳定剂，例如亚硫酸氢钠，以及能够产生等渗性的缓冲剂，例如，等渗缓冲剂，例如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸。
本发明的效果：
式(I)所代表的本发明化合物充当凝血因子XIa的有效的和选择性的抑制剂，并且具有作为药用产品的优良的性能，例如稳定性、水溶性等等。由此，本发明的化合物可用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病。本发明化合物的一个优点是，它们可以针对FXIa提供高抑制活性，并且安全性高，没有副作用(例如出血)。
因此，本发明提供了上述式(I)的化合物或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药，用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。还提供了治疗患有血栓栓塞性疾病或对血栓栓塞性疾病敏感的患者的方法，该方法包括：给予所述患者治疗有效量的上述式(I)的化合物或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药。本发明进一步提供了上述式(I)的化合物或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药在制备药物中的用途，这种药物用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
例如，血栓栓塞性疾病可以选自：动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症。
更具体地说，可以列举的动脉心血管血栓栓塞病症包括：冠状动脉病、缺血性心肌病、急性冠状动脉综合征、冠状动脉的动脉血栓、不稳定型心绞痛和非Q-波心肌梗塞的缺血性并发症、急性非ST段抬高性心肌梗塞和/或医学处理或随后的经皮冠状动脉干预处理的ST段抬高性心肌梗塞、心绞痛(例如，稳定性心绞痛、变异型心绞痛、不稳定型心绞痛)、心肌梗塞(例如，初发心肌梗塞或复发性心肌梗塞)、急性心肌梗塞、冠状动脉旁路术之后的再闭塞和再狭窄、经皮经腔心脏血管成形术/经腔冠状动脉支架放置手术之后或冠状动脉溶血栓疗法之后的再闭塞和再狭窄、缺血性猝死。可以列举的静脉心血管血栓栓塞病症包括：普通外科、腹部外科、髋置换手术、膝盖置换手术、臀部骨折手术、多发性骨折、多发性损伤、创伤、脊髓损伤、灼伤、关键护理元件造成的深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)，在急性疾病期间严重限制移动的病人的DVT和/或PE，癌症化疗病人的DVT和/或PE，中风病人的DVT和/或PE，有症状的或无症状的DVT(有或者没有PE(肺栓塞))。可以列举的动脉脑血管血栓栓塞病症包括：中风、缺血性中风、急性中风、非瓣膜或瓣膜性心房颤动病人的中风、脑动脉血栓、脑梗塞、暂时性缺血性发作(TIA)、腔隙性脑梗塞、动脉粥样硬化血栓性脑梗塞、脑动脉栓塞、脑血栓、脑血管病症和无症状的脑梗塞。可以列举的静脉脑血管血栓栓塞病症包括：颅内静脉血栓形成、脑栓塞、脑血栓、静脉窦血栓形成、颅内静脉窦血栓形成和海绵窦血栓形成。可以列举的心室或外周循环中的血栓栓塞病症包括：静脉血栓形成、系统静脉血栓栓塞、血栓性静脉炎、非瓣膜或瓣膜性心房颤动、心源性栓塞、弥散性血管内的凝血病(DIC)、败血症、急性呼吸困难综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、抗磷脂抗体综合征、肾栓塞、动脉粥样硬化、血栓形成、外周动脉阻塞性疾病(PAOD)、外周动脉疾病、动脉栓塞和由医学植入、装置或程序(其中血液与能够促进血栓形成的人造表面(例如，导管、支架、人造心脏瓣膜或血液透析器)接触)引起的血栓。
优选地，血栓栓塞病症选自：不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞(例如，初发性心肌梗塞或复发性心肌梗塞)、缺血性猝死、暂时性缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓、脑动脉血栓、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、门静脉血栓、肺栓塞、肺梗死、肝脏栓塞、肠系膜动脉和/或静脉栓塞、视网膜静脉和/或动脉堵塞、系统栓塞、弥散性血管内凝血病(DIC)、急性呼吸困难综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、抗磷脂抗体综合征、由冠状动脉旁路移植术引起的血栓和由医学植入、装置或程序(其中血液与能够促进血栓形成的人造表面(例如导管、支架或人造心脏瓣膜)接触)引起的血栓。
本发明的化合物还可以与一或多种其它治疗剂联合给予。由此，在另一个实施方案中，本发明提供了治疗血栓栓塞病症的方法，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂是上述式(I)的化合物或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药，第二治疗剂至少为选自下列之一的药剂：第二凝血因子XIa抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶解血栓剂、纤维蛋白溶解剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、弹性酶抑制剂和甾体。优选地，第二治疗剂至少为选自下列之一的药剂：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、依诺肝素、达肝素、贝米肝素、亭扎肝素、semuloparin、达那肝素、合成戊糖、磺达肝素、水蛭素、二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)、来匹卢定、比伐卢定、地西卢定、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲芬那酸(mefenamate)、屈昔康、双氯芬酸、硫氧唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)、坎格雷洛、依利格雷(elinogrel)、西洛他唑、沙格雷酯、伊洛前列素(iroprost)、贝前列素、利马前列素、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美加拉群、希美加群、达比加群、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、darexaban、贝曲西班(betrixaban)、TAK-442、组织纤溶酶原激活物、改性的组织纤溶酶原激活物、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、加贝酯、甲磺酸加贝酯、萘莫司他、西维来司他、水合西维来司他钠、alvelestat、ZD-8321/0892、ICI-200880、tiprelestat、elafin、alpha1-抗胰蛋白酶、皮质酮、倍他米松、地塞米松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、氢化泼尼松和氟羟脱氢皮醇。优选地，第二治疗剂至少为一种抗血小板药剂。优选地，抗血小板药剂是氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)、坎格雷洛、依利格雷(elinogrel)、西洛他唑、沙格雷酯、伊洛前列素(iroprost)、贝前列素、利马前列素和/或阿司匹林、或其组合物。本发明还提供了上述式(I)的化合物或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药与选自上列那些第二治疗剂的联用药，用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。本发明还提供了上述式(I)的化合物或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药与第二治疗剂的联用形式在制备药物中的用途，这种药物用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有上述式(I)化合物或其可药用盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药和其它治疗剂的药物组合物。优选地，其它治疗剂选自：钾通道开放剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换抑制剂、抗心律失常剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血小板药剂、抗血栓形成剂、预溶栓剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二脂酶抑制剂、抗糖尿病剂、蛋白酶抑制剂、弹性酶抑制剂、消炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代治疗、激素受体调节剂、口服避孕药、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增殖剂、抗癌剂、抗溃疡和胃食管回流疾病药剂、生长激素剂和/或生长激素促泌剂、甲状腺类似物、抗感染药、抗病毒药、抗菌剂、抗真菌剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质特性治疗以及模拟缺血性预处理和/或心肌顿抑药剂、或其组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其进一步包含其它治疗剂，其它治疗剂选自抗心律不齐药剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶解血栓剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇/脂质降低剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、弹性酶抑制剂、消炎剂或其组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其进一步包含其它治疗剂，其它治疗剂选自：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、依诺肝素、达肝素、贝米肝素、亭扎肝素、semuloparin、达那肝素、合成戊糖、磺达肝素、水蛭素、二硫酸根合水蛭素、来匹卢定、比伐卢定、地西卢定、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲芬那酸、双嘧达莫、屈昔康、双氯芬酸、硫氧唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛、依利格雷、西洛他唑、沙格雷酯、伊洛前列素、贝前列素、利马前列素、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美加拉群、希美加群、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、伊多塞班、darexaban、贝曲西班、TAK-442、组织纤溶酶原激活物、改性的组织纤溶酶原激活物、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、加贝酯、甲磺酸加贝酯、萘莫司他、西维来司他、水合西维来司他钠、alvelestat、ZD-8321/0892、ICI-200880、tiprelestat、elafin、alpha1-抗胰蛋白酶、皮质酮、倍他米松、地塞米松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、氢化泼尼松和氟羟脱氢皮醇或其组合。
在一个优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中其它治疗剂是选自下列的抗高血压剂：ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/AT-1受体拮抗剂和血管肽酶抑制剂、选自IKur抑制剂的抗心律失常剂、弹性酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、甾体、选自凝血抑制剂的抗凝血剂、抗凝血酶-III活化剂、肝素辅因子II活化剂、其它凝血因子XIa抑制剂、血浆和/或组织激肽释放酶抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)抑制剂、凝血酶可激活的纤溶抑制剂(TAFI)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子VIIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂和凝血因子XIIa抑制剂、或选自GPII/IIIa阻断剂的血小板药剂、蛋白酶激活受体(PAR-1)拮抗剂、PAR-4拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、其它磷酸二酯酶抑制剂、P2X1拮抗剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓烷受体拮抗剂、血栓烷A2合酶抑制剂、环氧化酶-1抑制剂、磷脂酶D1抑制剂、磷脂酶D2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、糖蛋白VI(GPVI)拮抗剂、糖蛋白Ib(GPIb)拮抗剂、生长抑制-特异基因6产物(Gas6)拮抗剂和阿司匹林、或其组合。
在优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中其它治疗剂是抗血小板药剂或其组合。
进行本发明的最佳方式
利用下列实施例和生物实施例说明本发明，但本发明不局限于此。
色谱分离和TLC所描述的括号中的溶剂表示洗脱或展开溶剂，在色谱分离或TLC中，以混合物的百分比形式给出所使用溶剂的比例。如果将化合物干燥，可使用无水硫酸镁或无水硫酸钠。NMR的括号中的溶剂表示测定使用的溶剂。DMSO-d6代表氘化二甲亚砜；CDCl3代表氘化氯仿；CD3OD代表氘化甲醇；D2O代表重水。使用下列缩写来报道1H NMR谱：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint.(五重峰)、br.(宽峰)、app.(表观的)、obs.(观察的)。
下列实施例所包括的化合物、本说明书中使用的化合物，通常使用计算机程序来命名，这种计算机程序能够按照IUPAC规则、ACD/(Advanced Chemistry Development Inc.,JChem for Excel制作)或ChemAxon Ltd.,制作的MarvinSketch、或IUPAC命名法来命名。在每个下列实施例中，随后用实施例的编号来描述实施例的目标化合物的名称，并且有时将该化合物称为“标题化合物”。
实施例1：(2S,4R)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯盐酸盐
在0℃，向(2S,4R)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸盐酸盐(1.0g、7.6mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.83mL、11.4mmol)。将该反应加热至室温，并回流下加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物浓缩至干，得到标题化合物(1.2g，92％)，白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(br.s,2H),5.58(br.s,1H),4.49-4.41(m,2H),3.75(s,3H),3.38(dd,1H),3.07(d,1H),2.23-2.04(m,2H)。
实施例2：(2S,4R)-4-羟基-1,2-吡咯烷二甲酸1-苄基酯2-甲基酯
在0℃，将甲酸氯苄基酯(1.0mL，7.9mmol)加入到实施例1制备的化合物(1.2g，6.6mmol)、NaHCO3(4.0g)和饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)的THF(20mL)混合物中。在室温下搅拌3小时之后，加入三(羟基甲基)氨基甲烷(1.4g)，并将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥合并的有机提取物，浓缩，用快速色谱纯化(硅胶，40g，20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.3g，72％)，浅黄色油。
1H NMR(300MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.35-7.29(m,5H),5.18-4.97(m,2H),4.47-4.39(m,2H),3.71(s,1.5H),3.62-3.51(m,3.5H),2.30-2.25(m,1H),2.09-2.00(m,1H)。
实施例3：(2S,4S)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1,2-吡咯烷二甲酸1-苄基酯 2-甲基酯
在-20℃，向实施例2制备的化合物(1.0g，3.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.24mL，7.16mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟甲基磺酸酐(0.904g，5.36mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干，获得粗品三氟甲磺酸酯。将粗品溶于叔丁醇(50mL)中，并在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(1.24mL，7.16mmol)和1-(甲磺酰基)哌嗪(1.76g，10.7mmol)加入到该反应中。将得到的混合物在100℃下加热48小时。冷却至室温后，除去溶剂，并将该粗品反应混合物用快速色谱纯化(硅胶，40g，20-60％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.35g，85％)，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ7.35-7.28(m,5H),5.19-5.00(m,2H),4.15-4.31(m,1H),3.98-3.82(m,1H),3.75(s,1.7H),3.55(s,1.3H),3.33-3.22(m,5H),2.91-2.81(m,1H),2.76(s,3H),2.62-2.46(m,5H),1.91-1.81(m,1H)。
实施例4：(2S,4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷 甲酸
在0℃，向实施例3制备的化合物(0.90g，2.11mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(20mL)溶液中加入氢氧化锂(0.203g，8.4mmol)。将该反应升温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物用2M盐酸小心地酸化至pH5。用乙酸乙酯(2×300mL)提取水溶液，并将合并的有机提取物干燥，浓缩，得到标题化合物(0.565g，65％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ7.36-7.33(m,5H),5.18-5.12(m,2H),4.43-4.36(m,1H),3.98-3.82(m,2H),3.37-3.17(m,4H),3.00-2.91(m,1H),2.82-2.71(m,6H),2.64-2.49(m,2H),2.24-2.12(m,1H),1.97-1.85(m,1H)。
实施例5：(2S,4S)-2-[(4-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}苯基)氨基甲酰 基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1-吡咯烷甲酸苄基酯
在0℃，向实施例4制备的化合物(0.20g，0.40mmol)和4-氨基苯甲酸2-甲基-2-丙基酯(0.154g，0.80mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.630mg 3.2mmol)。将该反应在室温下搅拌18小时。减压浓缩该混合物，并将所得到的残余物用二氯甲烷(20mL)稀释。用盐水洗涤此溶液，干燥，浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，40g，20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.185g，65％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ9.15(br.s,0.6H),8.33(br.s,0.4H),7.88(d,2H),7.50(d,2H),7.35-7.01(m,5H),5.22-4.93(m,2H),4.56-4.36(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.22-3.00(m,4H),2.93-2.78(m,3H),2.69-2.48(m,6H),2.45-2.24(m,2H),1.58(s,9H)。
实施例6：4-[({(2S,4S)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基] 苯甲酸2-甲基-2-丙基酯
向实施例5制备的化合物(2.1g，7.4mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入Pd/C(0.40g，20wt％)。将该反应在氢气氛围(50psi)下、在室温下搅拌6小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩，得到标题化合物(1.10g，69％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),7.95(d,2H),7.63(d,2H),3.95(dd,1H),3.28(dd,1H),3.14(t,4H),2.89-2.85(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.63(s,3H),2.60-2.44(m,5H),2.05(br.s,1H),2.03-1.98(m,1H),1.58(s,9H)。
实施例7：1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸
向哌啶-4-甲酸三氟乙酸盐(0.20g，0.82mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入三乙胺(0.20mL，1.6mmol)和N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-1H-吡唑-1-甲脒(0.30g，0.98mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，将所得到的残余物溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。干燥有机层，浓缩至干，获得标题化合物(200mg，76％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.91(d,2H),3.30(t,2H),2.63-2.66(m,1H),1.90-1.96(m,2H),1.67-1.69(m,2H),1.45(s,18H)。
实施例8：4-[({(2S,4S)-1-{[1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒 基)-4-哌啶基]羰基}-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲 酸2-甲基-2-丙基酯
在0℃，向实施例6制备的化合物(0.2g，0.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.10g，0.26mmol)。搅拌20分钟之后，加入实施例7制备的化合物(0.12g，0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.8mmol)，并将该反应在室温下搅拌2小时。加入冰冷的水，猝灭该反应，并过滤收集所得到的沉淀，干燥，用快速色谱纯化粗品，得到标题化合物(0.11g，61％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ9.35(s,1H),7.92(d,2H),7.52(d,2H),4.75(t,1H),4.28-4.10(m,2H),3.88-3.84(m,1H),3.37(t,1H),3.34(t,3H),3.10-2.93(m,4H),2.75(s,3H),2.73-2.57(m,6H),2.30-2.22(m,1H),1.83-1.75(m,4H),1.57(s,9H),1.47(s,18H)。
实施例9：4-[({(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1- 哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
在0℃，向实施例8制备的化合物(0.11g，0.13mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将该反应加热至室温，并搅拌18小时。减压除去溶剂和过量的三氟乙酸。将固体溶于水中，冷冻干燥至干，得到标题化合物(0.030g，40％)，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)7.97(d,2H),7.69(d,2H),4.55(t,1H),4.26-4.01(m,1H),3.93-3.87(m,2H),3.72(t,1H),3.55-3.51(m,1H),3.41(br.s,4H),3.25-3.04(m,6H),3.05-2.91(m,1H),2.90(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.20-2.06(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.73-1.67(m,2H)。
ESI MS m/z 550(M+H)+
实施例10：4-(N',N″-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胍基)苯甲酸
向4-胍基苯甲酸盐酸盐(0.27g，1.3mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(1.0mL)和焦碳酸二叔丁酯(0.68g，3.1mmol)，并在室温下搅拌过夜。浓缩该反应，用快速色谱纯化残余物(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.43g，75％)，灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.1(br.s,1H),9.05(br.s,2H),7.93(d,2H),7.52(d,2H),1.31(s,9H),1.25(s,9H)。
实施例11：4-[({(2S,4S)-1-[4-(N',N″-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胍基) 苯甲酰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸2-甲基 -2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用实施例10制备的化合物处理实施例6制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ9.52(s,1H),7.92(d,2H),7.61(d,2H),7.57(d,2H),7.22(d,2H),5.00(t,1H),3.94-3.90(m,1H),3.45(t,1H),3.29-3.21(m,5H),2.88-2.81(m,1H),2.76(s,3H),2.68-2.59(m,4H),2.54-2.46(m,2H),2.41-2.34(m,1H),1.59(s,9H),1.57(s,18H)。
实施例12：4-[({(2S,4S)-1-(4-胍基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪 基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例11制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O,出现旋转异构体)δ8.01(d,1H),7.90(d,1H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),7.23-7.20(m,2H),4.84-4.74(m,1H),4.44-4.39(m,0.5H),4.18-4.09(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.87-3.82(m,0.5H),3.66-3.11(m,8H),3.05(s,1.5H),3.01(m,1.5H),3.00-2.95(m,1H),2.38-2.29(m,1H)。
ESI MS m/z 558(M+H)+
实施例13：4-[({(2S,4S)-1-({顺式-4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基) 甲基]环己基}羰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲 酸2-甲基-2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用顺式-4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)甲基]环己烷甲酸处理实施例6制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.89(d,2H),7.66(d,2H),4.47(t,1H),4.12-4.04(m,1H),3.48(t,2H),3.33(t,4H),3.24-3.22(m,2H),2.83(s,3H),2.79(s,1H),2.70-2.59(m,6H),2.01(s,1H),1.92-1.80(m,6H),1.58(s,9H),1.43(s,9H),1.23-1.09(m,2H)。
实施例14：4-[({(2S,4S)-1-{[顺式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(甲磺 酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例13制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.97(d,2H),7.71(d,2H),4.55(t,1H),4.17(t,1H),4.19-4.16(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.54-3.53(m,6H),3.07-3.05(m,4H),3.01-2.98(m,4H),2.92-2.89(m,2H),2.05-2.02(m,2H),1.37-1.29(m,7H)。
ESI MS m/z 536(M+H)+
实施例15：4-[({(2S,4S)-1-({反式-4-[(1S)-1-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基} 氨基)乙基]环己基}羰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基] 苯甲酸2-甲基-2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用反式-4-[(1S)-1-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)乙基]环己烷甲酸处理实施例6制备的化合物，得到标题化合物，浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),7.90(d,2H),7.52(d,2H),4.77(t,1H),4.34(d,1H),3.86-3.82(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.37(t,1H),3.24-3.22(m,4H),2.95-2.88(m,1H),2.78(s,3H),2.74-2.70(m,2H),2.69-2.56(m,4H),2.35-2.34(m,1H),2.26-2.19(m,1H),1.92-1.81(m,4H),1.62(s,9H),1.58-1.49(m,2H),1.48(s,9H),1.31-1.24(m,1H),1.10(d,3H),1.06-1.04(m,1H)。
实施例16：4-[({(2S,4S)-1-({反式-4-[(1S)-1-氨基乙基]环己基}羰 基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸 盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例15制备的化合物，得到标题化合物，褐色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,2H),7.70(d,2H),4.54(t,1H),4.25-4.20(m,1H),3.76(t,1H),3.59-3.55(m,1H),3.43-3.34(m,4H),3.29-3.08(m,6H),2.91(s,3H),2.70-2.65(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.16-2.11(m,1H),2.09-2.03(m,1H),1.91-1.84(m,4H),1.58-1.42(m,3H),1.27(d,3H)。
ESI MS m/z 550(M+H)+
实施例17：4-(N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)苯甲酸甲酯
向4-(N-甲脒基)苯甲酸甲酯(2.18g，9.18mmol)和三乙胺(1.02mL，7.32mmol)的无水甲醇(100mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(3.0g，13.8mmol)。将该混合物在40℃、在氮气氛围中加热5小时。冷却该反应混合物，而后减压浓缩。将所得到的残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液洗涤。然后，用二氯甲烷(2×30mL)提取水层。将合并的有机提取物干燥，并浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，80g，0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.98g，77％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,没有观察到脒NH质子)δ8.09(d,2H),7.91(d,2H),3.94(s,3H),1.55(s,9H)。
实施例18：4-(N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)苯甲酸
向实施例17制备的化合物(0.20g，0.72mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(5mL)。将该反应在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物，并将所得到的残余物水溶液用乙酸乙酯稀释。将水层用1M盐酸酸化至pH4-5，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取。将合并的有机提取物干燥，浓缩，得到标题化合物(0.208g，>99％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(app.s,3H),8.00(app.s,4H),1.44(s,9H)。
ESI MS m/z 263(M+H)+
实施例19：4-[({(2S,4S)-1-[4-(N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)苯 甲酰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸2-甲基-2- 丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用实施例18制备的化合物处理实施例6制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ9.47(s,1H),7.93-7.89(m,4H),7.61-7.56(m,4H),4.97(t,1H),3.69-3.64(m,1H),3.41(t,1H),3.28-3.19(m,4H),2.87-2.80(m,1H),2.77(s,3H),2.65-2.60(m,3H),2.48-2.34(m,3H),1.57(s,9H),1.54(s,9H)。
实施例20：4-[({(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪 基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例19制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O,出现旋转异构体)δ9.47(s,1H),8.01-7.61(m,7H),7.17(d,1H),4.84-4.76(m,1H),4.09-3.81(m,2H),3.62-3.44(m,6H),3.43-3.25(m,2H),3.04-3.00(m,4H),2.36-2.29(m,1H)。
ESI MS m/z 543(M+H)+
实施例21：反式-4-氨基甲酰基环己烷甲酸甲酯
在氮气氛围下，向冷却(-10℃)的反式-4-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(1.01g，5.43mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中顺序加入三乙胺(1.50mL，10.9mmol)和氯甲酸乙酯(0.60mL，6.2mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将该反应冷却至-10℃，加入氢氧化铵(5.0mL，33mmol)，并将该反应混合物升温至室温，搅拌过夜，用水稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机提取物干燥，浓缩，得到标题化合物(0.84g，84％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(s,1H),6.66(s,1H),3.58(s,3H),2.29-2.20(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.39-1.23(m,4H)。
实施例22：反式-4-氰基环己烷甲酸甲酯
在0℃，在氮气氛围下，以一批向实施例21制备的化合物(0.84g，4.6mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入咪唑(1.0g，4.6mmol)和磷酰氯(1.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，用水淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用2M盐酸洗涤有机提取物，干燥，浓缩，得到标题化合物(0.76g)，白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.58(s,3H),2.71(t,1H),2.38(t,1H),2.05-1.80(m,4H),1.63-1.29(m,4H)。
实施例23：反式-4-氰基环己烷甲酸
在0℃，向实施例22制备的化合物(0.200g，1.19mmol)的四氢呋喃(5.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(5.0mL)溶液中加入氢氧化锂(0.073g，1.79mmol)。将该反应升温至室温，搅拌过夜，将该混合物用2N盐酸小心地酸化至pH5.0，并用乙酸乙酯(2×300mL)提取。将合并的有机提取物干燥，浓缩，得到标题化合物(0.15g，82％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(br.s,1H),2.72-2.65(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.0-1.95(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.41-1.34(m,2H)。
实施例24：4-[({(2S,4S)-1-[(反式-4-氰基环己基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1- 哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸2-甲基-2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用实施例6制备的化合物处理实施例23制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ10.20(s,1H),7.83(d,2H),7.67(d,2H),4.34(t,1H),4.03(t,1H),3.10(m,5H),2.86(s,3H),2.73-2.56(m,4H),2.05-2.01(m,2H),1.90-1.61(m,4H),1.53(s,11H),1.41-1.15(m,4H),1.01-0.96(m,1H)。
实施例25：4-[({(2S,4S)-1-[(反式-4-甲脒基环己基)羰基]-4-[4-(甲磺酰 基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸乙酯盐酸盐
在0℃下，将无水HCl气体鼓入到实施例24制备的化合物(0.11g，0.18mmol)的乙醇(15mL)溶液中，鼓入30分钟，并将该反应混合物搅拌过夜。将7M氨/甲醇加入到该反应混合物中。搅拌5小时之后，蒸发过量的氨，得到标题化合物(0.070g，65％)，其不用进一步纯化就可以使用。
ESI MS m/z 577(M+H)+
实施例26：4-[({(2S,4S)-1-[(反式-4-甲脒基环己基)羰基]-4-[4-(甲磺酰 基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
在0℃，向实施例25制备的化合物(0.070g，0.12mmol)的水(0.5mL)溶液中加入2M盐酸(1.0mL)，并将该反应升温至室温，并搅拌4小时。蒸发溶剂，用制备HPLC纯化粗品化合物(含有0.1％TFA的CH3CN-H2O梯度溶液)，提供标题化合物(0.014g，21％)，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)7.98(d,2H),7.70(d,2H),4.54(t,1H),4.22-4.18(m,1H),3.70(t,1H),3.50-3.35(m,5H),3.14-2.99(m,4H),2.9(s,3H),2.73-2.65(m,2H),2.49-2.33(m,1H),2.10-1.96(m,5H),1.67-1.54(m,4H)。
ESI MS m/z 549(M+H)+
实施例27：4-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-1-哌嗪甲酸 苄基酯
按照实施例7所描述的方法，N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-1H-吡唑-1-甲脒(0.25g，1.1mmol)、三乙胺(0.5mL，3.4mmol)和哌嗪-1-甲酸苄基酯(0.422g，1.36mmol)在甲醇(10mL)中反应，得到标题化合物(0.256g，50％)，无色液体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(br.s,1H),7.52-7.34(m,5H),5.10(s,2H),3.42-3.40(m,8H),1.36(s,18H)。
实施例28：(1-哌嗪基亚甲基)二氨基甲酸双(2-甲基-2-丙基)酯
向实施例27制备的化合物(0.045g，0.056mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入Pd/C(20wt％，0.010g)。将该反应在氢气氛围(40psi)下、在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物(0.03g，69％)，浅绿色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(br.s,1H),5.09(s,1H),3.42-3.41(m,4H),2.66-2.64(m,4H),1.43(s,18H)。
实施例29：4-[({(2S,4S)-1-{[4-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒 基)-1-哌嗪基]羰基}-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲 酸2-甲基-2-丙基酯
在0℃，向实施例28制备的化合物(0.05g，0.15mmol)的THF(10mL)溶液中加入三光气(0.054g，0.182mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.456mmol)，并将该反应混合物升温至室温。搅拌1小时之后，将该反应混合物浓缩至干，并将粗品残余物溶于THF中。在0℃，向该混合物中加入实施例6制备的化合物(0.065g，0.152mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.456mmol)，并将该反应升温至室温。搅拌4小时之后，用冰冷的水稀释该混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，40g，20-60％乙酸乙酯/己烷)，提供标题化合物(0.045g，39％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.89(d,2H),7.67(d,2H),4.65-4.62(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.75-3.71(m,2H),3.52-3.49(m,8H),3.23(t,4H),2.86-2.85(m,1H),2.83(s,3H),2.71-2.62(m,5H),1.61(s,9H),1.47(s,18H)。
实施例30：4-[({(2S,4S)-1-[(4-甲脒基-1-哌嗪基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1- 哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例29制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.84(d,2H),7.71(d,2H),4.69-4.67(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.64-3.55(m,5H),3.54-3.52(m,2H),3.50-3.49(m,2H),3.48-3.38(m,5H),3.03-3.02(m,2H),2.99-2.89(s,3H),2.72(m,2H),1.37-1.12(m,2H)。
ESI MS m/z 551(M+H)+
实施例31：4-[({(2S,4S)-1-({反式-4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基) 甲基]环己基}羰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲 酸2-甲基-2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用反式-4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)甲基]环己烷甲酸处理实施例6制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.89(d,2H),7.66(d,2H),4.47(t,1H),4.12-4.04(m,1H),3.48(t,2H),3.33(t,4H),3.24-3.22(m,2H),2.83(s,3H),2.79(s,1H),2.70-2.59(m,6H),2.01(s,1H),1.92-1.80(m,6H),1.58(s,9H),1.43(s,9H),1.23-1.09(m,2H)。
实施例32：4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(甲磺 酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例31制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(500MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.98(d,2H),7.71(d,2H),4.59(t,1H),4.37-4.26(m,1H),3.99-3.84(m,2H),3.54(br.s,4H),3.43(br.s,4H),2.96(s,3H),2.88-2.77(m,3H),2.60(tt,1H),2.37-2.22(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.96-1.83(m,3H),1.69-1.56(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.21-1.10(m,2H)。
ESI MS m/z 536(M+H)+
实施例33：4-({[(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-(4-吗啉 基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸双(三双(三氟乙酸盐)
按照实施例3、4、5、6、31和32所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在该操作的实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪)。
1H NMR(250MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.98(d,2H),7.71(d,2H),4.60(t,1H),4.43-4.28(m,1H),4.15-3.79(m,6H),3.44(br.s,4H),2.92-2.76(m,3H),2.75-2.50(m,1H),2.41-2.24(m,1H),2.07-1.80(m,4H),1.80-1.35(m,3H),1.27-1.02(m,2H)。
ESI MS m/z 459(M+H)+
实施例34：4-({[(3'S,5'S)-1'-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-1,3'-联吡 咯烷-5'-基]羰基}氨基)苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例3、4、5、6、31和32所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在该操作的实施例3所对应的步骤中，使用吡咯烷来代替1-(甲磺酰基)哌嗪)。
1H NMR(500MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.98(d,2H),7.72(d,2H),4.62(dd,1H),4.26(dd,1H),4.06(quint.,1H),3.98(dd,1H),3.73(br.s,2H),3.28(br.s,2H),2.87-2.77(m,3H),2.59(tt,1H),2.38-2.31(m,1H),2.14(br.s,4H),2.01-1.83(m,4H),1.69-1.58(m,1H),1.53-1.41(m,2H),1.21-1.09(m,2H)。
ESI MS m/z 443(M+H)+
实施例35：4-({[(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-(1-哌啶 基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例3、4、5、6、31和32所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在该操作的实施例3所对应的步骤中，使用哌啶来代替1-(甲磺酰基)哌嗪)。
1H NMR(500MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.98(d,2H),7.71(d,2H),4.57(t,1H),4.37(dd,1H),3.99(quint.,1H),3.87(t,1H),3.65(br.s,2H),3.05(br.s,2H),2.87(ddd,1H),2.80(d,2H),2.60(tt,1H),2.29-2.20(m,1H),2.07-1.71(m,9H),1.69-1.57(m,1H),1.57-1.39(m,3H),1.22-1.09(m,2H)。
ESI MS m/z 457(M+H)+
实施例36：4-({[(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-(3-氧代 -1-哌嗪基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例3、4、5、6、31和32所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在该操作的实施例3所对应的步骤中，使用2-氧代哌嗪来代替1-(甲磺酰基)哌嗪)。
1H NMR(500MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.98(d,2H),7.71(d,2H),4.56(t,1H),4.24(dd,1H),3.81(dd,1H),3.75-3.60(m,3H),3.50(dd,2H),3.39-3.31(m,1H),3.27-3.19(m,1H),2.80(d,2H),2.80-2.71(m,1H),2.60(tt,1H),2.20(dt,1H),2.03-1.95(m,1H),1.95-1.83(m,3H),1.69-1.58(m,1H),1.54-1.40(m,2H),1.21-1.09(m,2H)。
ESI MS m/z 472(M+H)+
实施例37：4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯 酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸三氟乙酸盐
按照实施例3、4、5、6、8和9所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ9.53(s,1H),8.15(d,1H),7.98(d,2H),7.70(d,2H),7.68(dd,1H),7.59(d,1H),7.18(d,1H),7.05(d,1H),4.70(t,1H),4.41(dd,1H),4.17-3.84(m,6H),3.45(br.s,4H),2.90-2.81(m,1H),2.46-2.36(m,1H)。
ESI MS m/z 552(M+H)+
实施例38：4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯 酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用4-氨基苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.38(s,1H),9.85(s,1H),8.36(d,1H),7.91(d,2H),7.76(dd,1H),7.74-7.67(m,3H),7.28(d,1H),6.85(d,1H),4.44(dd,1H),4.28(dd,1H),3.82(s,3H),3.65-3.55(m,4H),3.41(t,1H),2.93-2.83(m,1H),2.52-2.40(m,5H),1.70(q,1H)。
ESI MS m/z 566(M+H)+
实施例39：(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰 基}-N-苯基-4-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷甲酰胺
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用1-苯磺酰基-哌嗪来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用苯胺来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.02(s,1H),9.85(s,1H),8.34(d,1H),7.78-7.69(m,5H),7.67(t,2H),7.52(d,2H),7.30-7.22(m,3H),7.01(t,1H),6.83(d,1H),4.40(t,1H),4.26(dd,1H),3.31(dd,1H),2.94-2.85(m,5H),2.62-2.49(m,4H),2.47-2.38(m,1H),1.60(dd,1H)。
ESI MS m/z 647(M+H)+
实施例40：(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰 基}-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用4-(甲磺酰基)苯胺来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.49(s,1H),9.85(s,1H),8.36(d,1H),7.85(d,2H),7.81(d,2H),7.76(dd,1H),7.72(d,1H),7.28(d,1H),6.85(d,1H),4.44(t,1H),4.29(dd,1H),3.60(br.s,4H),3.41(t,1H),3.15(s,3H),2.94-2.84(m,1H),2.46(app.br.s,5H),1.70(dd,1H)。
ESI MS m/z 586(M+H)+
实施例41：(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰 基}-4-(4-吗啉基)-N-(3-吡啶基)-2-吡咯烷甲酰胺
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用3-氨基吡啶来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.26(s,1H),9.86(s,1H),8.72(d,1H),8.36(d,1H),8.25(d,1H),8.01(d,1H),7.76(dd,1H),7.72(d,1H),7.33(dd,1H),7.28(d,1H),6.86(d,1H),4.43(t,1H),4.28(dd,1H),3.60(br.s,4H),3.41(t,1H),2.93-2.83(m,1H),2.53-2.30(m,5H),1.71(dd,1H)。
ESI MS m/z 509(M+H)+
实施例42：(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰 基}-N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用4-甲氧基苯胺来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ9.87(s,1H),9.86(s,1H),8.36(d,1H),7.76(dd,1H),7.71(d,1H),7.47(d,2H),7.28(d,1H),6.86(d,2H),6.85(d,1H),4.38(t,1H),4.27(dd,1H),3.71(s,3H),3.63-3.57(m,4H),3.38(obs.t,1H),2.88-2.79(m,1H),2.53-2.39(m,5H),1.68(dd,1H)。
ESI MS m/z 538(M+H)+
实施例43：(2S,4S)-N-(1H-苯并三唑-6-基)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1- 基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用5-氨基苯并三唑来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ9.53(s,1H),8.35(d,1H),8.16(d,1H),7.84(d,1H),7.68(dd,1H),7.59(d,1H),7.46(dd,1H),7.19(d,1H),7.07(d,1H),4.74(t,1H),4.42(dd,1H),4.12(dd,1H),4.09-4.02(m,1H),3.98(br.s,4H),3.47(br.s,4H),2.91-2.83(m,1H),2.49-2.41(m,1H)。
ESI MS m/z 549(M+H)+
实施例44：(2S,4S)-N-(3-氯苯基)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯 基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用3-氯苯胺来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.21(s,1H),9.86(s,1H),8.35(d,1H),7.78(app.s,1H),7.75(dd,1H),7.71(d,1H),7.41(d,1H),7.33(t,1H),7.28(d,1H),7.10(d,1H),6.86(d,1H),4.39(t,1H),4.27(dd,1H),3.58(br.s,4H),3.39(t,1H),2.94-2.82(m,1H),2.51-2.38(m,5H),1.68(dd,1H)。
ESI MS m/z 542/544(M+H)+
实施例45：(2S,4S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基) 苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用3-氯-4-氟苯胺来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.27(s,1H),9.86(s,1H),8.32(d,1H),7.90(dd,1H),7.75(dd,1H),7.71(d,1H),7.48-7.40(m,1H),7.36(t,1H),7.27(d,1H),6.85(d,1H),4.38(t,1H),4.27(dd,1H),3.58(br.s,4H),3.41(t,1H),2.93-2.79(m,1H),2.52-2.39(m,5H),1.68(dd,1H)。
ESI MS(ES+)m/z 560/562(M+H)+
实施例46：(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰 基}-4-(4-吗啉基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-吡咯烷甲酰胺三 氟乙酸盐
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用吗啉来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用5-氨基苯并咪唑酮来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.68(s,1H),10.52(s,1H),10.37-9.93(br.s,1H),9.87(s,1H),8.29(app.br.s,1H),7.78(dd,1H),7.75(d,1H),7.39(s,1H),7.26(d,1H),6.99(d,1H),6.94-6.73(m,2H),4.48(app.br.s,1H),4.32-3.48(m,7H),3.26-2.15(m,5H),2.18-1.94(m,1H)。
ESI MS m/z 564(M+H)+
实施例47：(2S,4S)-1-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)羰基]-4-[4-(环丙基磺酰基)-1- 哌嗪基]-N-苯基-2-吡咯烷甲酰胺
按照实施例3、4、5、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3所对应的步骤中，使用1-(环丙烷磺酰基)哌嗪来代替1-(甲磺酰基)哌嗪。在实施例5所对应的步骤中，使用苯胺来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用3-氯吲哚-5-甲酸来代替1-(N,N'-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}甲脒基)-4-哌啶甲酸)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ9.43(s,1H),8.53(s,1H),7.86(s,1H),7.57(d,2H),7.43(d,1H),7.40(d,1H),7.32-7.25(m,3H),7.08(t,1H),5.105.00(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.31(br.s,4H),2.88-2.78(m,1H),2.73-2.57(m,3H),2.53-2.44(m,2H),2.43-2.35(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.19-1.13(m,2H),1.02-0.95(m,2H)。
ESI MS m/z 556(M+H)+
实施例48：4-({[(2S,4S)-4-氨基-1-({反式-4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基} 氨基)甲基]环己基}羰基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
按照实施例5、9和8所描述的方法，从(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-(9-芴基甲氧基羰基)氨基-吡咯烷-2-甲酸起始，合成4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)环己基]羰基}-4-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}吡咯烷-2-酰氨基]苯甲酸甲酯。(注释：在实施例5所对应的步骤中，使用4-氨基苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷甲酸来代替实施例7制备的化合物)。将粗品(11.61g)悬浮在无水四氢呋喃(120mL)中，并逐滴加入哌啶(6.6mL)。将该反应搅拌2小时，然后进一步加入哌啶(6.6mL)，并将该反应搅拌过夜。真空除去溶剂，用柱色谱纯化残余物(硅胶，25-100％乙酸乙酯/庚烷，5-10％甲醇/乙酸乙酯，然后0-20％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(3.04g)，浅黄色泡沫体。
ESI MS m/z 503(M+H)+
实施例49：4-({[(2S,4S)-4-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-({顺式-4-[({[(2-甲基-2- 丙基)氧基]羰基}氨基)甲基]环己基}羰基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸甲 酯
向实施例48制备的化合物(1.05g)的2-丙醇(56mL)溶液中加入N-苄基-N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐(0.59g)和碳酸氢钠(3.6g)，并将该反应回流16小时。将该反应混合物真空浓缩，用水稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。将合并的乙酸乙酯级分用盐水洗涤，干燥，浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，0-20％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.90g)，无色固体。
ESI MS m/z 662(M+H)+
实施例50：4-({[(2S,4S)-1-({顺式-4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基) 甲基]环己基}羰基)-4-(1-哌嗪基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在氮气氛围中，向烧瓶中加入实施例49制备的化合物(0.90g)、甲酸铵(2.57g)和钯/炭(1.61g)。在氮气氛围中，加入甲醇(45mL)，并将该反应在回流下加热2.5小时。将该反应混合物冷却，通过过滤，用甲醇洗涤滤饼。真空除去溶剂，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将合并的乙酸乙酯级分用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物(0.57g)，无色固体。
ESI MS m/z 572(M+H)+
实施例51：4-[(3S,5S)-5-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基甲酰基}-1-({顺式 -4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)甲基]环己基}羰基)-3-吡咯烷基]-1-哌 嗪甲酸甲酯
向实施例50制备的化合物(150mg)的二氯甲烷(3mL)搅拌溶液中加入三乙胺(0.3mL)和氯甲酸甲酯(22μL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。进一步加入氯甲酸甲酯(11μl)，并将该反应在室温下再搅拌4天。将该反应混合物在二氯甲烷(20mL)和盐水(20mL)之间分配，分离有机层，干燥，浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(119mg)，白色固体。
ESI MS m/z 630(M+H)+
实施例52：4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(甲氧基 羰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
向实施例51制备的化合物(119mg)的甲醇(1mL)和THF(1mL)溶液中加入1N氢氧化钠(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。真空除去有机溶剂，加入1N盐酸(2mL)将残留的水相中和，并提取到二氯甲烷(3x 10mL)中。用盐水洗涤合并的有机相，干燥，浓缩。将残余物(99mg)再溶解在二氯甲烷(5mL)中，并用三氟乙酸(2mL)处理。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。用高效液相色谱纯化([5至100％移动相B(0.1％三氟乙酸/乙腈)，移动相A(0.1％三氟乙酸/水]，得到标题化合物(90mg，64％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.98(d,2H),7.71(d,2H),4.59(t,1H),4.34(dd,1H),4.04-3.96(m,1H),3.93(dd,1H),3.78(br.s,4H),3.75(s,3H),3.48-3.33(m,4H),2.89-2.81(m,1H),2.80(d,2H),2.60(tt,1H),2.32(dt,1H),2.03-1.95(m,1H),1.95-1.83(m,3H),1.69-1.55(m,1H),1.55-1.41(m,2H),1.23-1.09(m,2H)。
ESI MS m/z 516(M+H)+
实施例53：4-({[(2S,4S)-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环 己基]羰基}-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例51和52所描述的方法，处理实施例50制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例51所对应的步骤中，使用乙酸酐来代替氯甲酸甲酯)。
1H NMR(500MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.98(d,2H),7.71(d,2H),4.59(t,1H),4.35-4.28(m,1H),3.95-3.76(m,6H),3.39(br.s,2H),3.35(br.s,2H),2.88-2.77(m,3H),2.60(tt,1H),2.34-2.25(m,1H),2.16(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.53-1.42(m,2H),1.21-1.09(m,2H)。
ESI MS m/z 500(M+H)+
实施例54：4-({[(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-(4-氨甲酰 基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸双(三氟乙酸盐)
向实施例50制备的化合物(150mg)的乙酸(2mL)和水(2mL)溶液中加入异氰酸钾(105mg)，并将该混合物在室温下搅拌4天。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理该反应混合物，并提取到二氯甲烷(3x 10mL)中。用盐水洗涤合并的有机相，干燥，浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)环己基]羰基}-4-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酰氨基]苯甲酸甲酯(54mg)，无色油。
按照实施例52所描述的方法，处理由此获得的化合物，得到标题化合物(51mg，29％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.98(d,2H),7.71(d,2H),4.60(t,1H),4.36(dd,1H),4.08-3.99(m,1H),3.95(dd,1H),3.74(br.s,4H),3.43(br.s,4H),2.91-2.83(m,1H),2.80(d,2H),2.60(tt,1H),2.34(dt,1H),2.03-1.95(m,1H),1.95-1.83(m,3H),1.69-1.56(m,1H),1.55-1.41(m,2H),1.22-1.10(m,2H)。
ESI MS m/z 501(M+H)+
实施例55：4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(环丙基 磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例51和52所描述的方法，处理实施例50制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例51所对应的步骤中，使用环丙烷磺酰氯来代替氯甲酸甲酯)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ8.03-7.91(m,2H),7.77-7.63(m,2H),4.55(t,1H),4.26(t,1H),3.96-3.60(m,2H),3.60-3.40(m,4H),3.40-3.09(m,4H),2.88-2.45(m,5H),2.43-2.08(m,1H),2.06-1.35(m,7H),1.27-0.96(m,6H)。
FAB MS m/z 562(M+H)+
实施例55-2：4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(乙 磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例51和52所描述的方法，处理实施例50制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例51所对应的步骤中，使用乙磺酰氯来代替氯甲酸甲酯)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ8.06-7.91(m,2H),7.88-7.62(m,2H),4.55(t,1H),4.35-4.17(m,1H),3.88-3.61(m,2H),3.61-3.41(m,4H),3.41-3.03(m,6H),2.89-2.49(m,3H),2.44-2.08(m,1H),2.06-1.25(m,11H),1.25-0.98(m,2H)。
FAB MS m/z 550(M+H)+
实施例56：(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰 基}-N-苯基-4-(4-氨基磺酰基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例3、4、5、9、51、6、8和9所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3、5、8和51所对应的步骤中，分别使用1-(叔丁氧羰基)哌嗪、苯胺、(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸和磺酰胺/1,4-二烷)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.06(br.s,1H),9.86(s,1H),8.37(d,1H),7.76(dd,1H),7.72(d,1H),7.56(d,2H),7.34-7.25(m,3H),7.03(t,1H),6.85(d,1H),6.75(br.s,2H),4.43(t,1H),4.32(dd,1H),3.43-3.34(obs.m,1H),2.98(br.s,4H),2.94-2.85(m,1H),2.58(br.s,4H),2.50-2.40(obs.m,1H),1.68(dd,1H)。
ESI MS m/z 586(M+H)+,557[(M-N2)]
实施例57：(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰 基}-4-[(3S)-3-甲基-4-氨基磺酰基-1-哌嗪基]-N-苯基-2-吡咯烷甲酰胺三氟乙 酸盐
按照实施例3、4、5、9、51、6、8和9所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3、5、8和51所对应的步骤中，分别使用1-(叔丁氧羰基)-2(S)-甲基哌嗪、苯胺、(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸和磺酰胺/1,4-二烷)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ9.65(s,1H),8.23-8.00(m,1H),7.74-7.60(m,2H),7.56(d,2H),7.27(t,2H),7.13-6.90(m,3H),4.73-4.42(m,1H),4.21-4.04(m,1H),3.96-3.46(m,4H),3.44-3.32(m,1H),3.31-2.97(m,3H),2.97-2.80(m,1H),2.80-2.65(m,1H),1.99-1.72(m,1H),1.32-1.18(m,3H)。
ESI MS m/z 600(M+H)+
实施例58：(3R,3'S,5'S)-1'-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰 基}-N-苯基-3-(氨基磺酰基氨基)-1,3'-联吡咯烷-5'-甲酰胺
按照实施例3、4、5、9、51、6、8和9所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例3、5、8和51所对应的步骤中，分别使用(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷、苯胺、(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸和磺酰胺/1,4-二烷)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.01(s,1H),9.85(s,1H),8.38(d,1H),7.75(dd,1H),7.71(d,1H),7.55(d,2H),7.31-7.25(m,3H),7.03(t,1H),6.85(d,1H),6.72(d,1H),6.53(br.s,2H),4.42(t,1H),4.20(dd,1H),3.82-3.71(m,1H),3.48-3.39(obs.m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.64-2.51(obs.m,3H),2.48-2.36(m,2H),2.14-2.00(m,1H),1.74-1.62(m,1H)。
ESI MS(ES+)m/z 608(M+Na)+,586(M+H)+
实施例59：4-[({(2S,4S)-1-({4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)甲 基]-1-哌啶基}羰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲 酸2-甲基-2-丙基酯
向实施例6制备的化合物(0.050g，0.11mmol)的THF(10mL)溶液中加入三光气(0.099g，0.33mmol)、(boc-4-氨基甲基)-哌啶(0.060g，0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.146mL，0.84mmol)，并将该反应在0℃下搅拌2小时。加入冰冷的水，猝灭该反应，并过滤收集所得到的沉淀，干燥，用快速色谱纯化粗品，得到标题化合物(0.052g，33％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ9.12(s,1H),7.93(d,2H),7.55(d,2H),4.80(dd,1H),4.62-4.57(m,1H),3.83-3.65(m,2H),3.57-3.48(m,1H),3.32(t,1H),3.26-3.24(m,4H),3.04-2.97(m,3H),2.89-2.81(m,2H),2.78(s,3H),2.71-2.66(m,3H),2.58-2.53(m,2H),2.41-2.46(m,2H),1.76-1.62(m,4H),1.58(s,9H),1.43(s,9H)。
实施例60：4-[({(2S,4S)-1-{[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]羰基}-4-[4-(甲磺酰 基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例59制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.98(d,2H),7.71(d,2H),4.68(dd,1H),3.94-3.81(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.59-3.39(m,4H),3.23-3.08(m,4H),3.03-2.94(m,1H),2.91(s,3H),2.85-2.70(m,4H),2.09(q,1H),1.89-1.71(m,3H),1.42-1.14(m,5H)。
ESI MS m/z 537(M+H)+
实施例61：(2S)-4-(4-吡啶基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸2-甲基酯 1-(2-甲基-2-丙基)酯
将(2S)-4-(三氟甲基磺酰氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸2-甲基酯1-(2-甲基-2-丙基)酯(11.3g，30.1mmol)和4-吡啶硼酸(4.44g，36.1mmol)的1,4-二烷(120mL)溶液用氩气吹扫，而后加入四(三苯基膦)钯(1.04g，0.9mmol)和碳酸钠(2M，在水中，38mL，76mmol)。将该反应在105℃加热，并在氩气氛中搅拌1小时，将该反应冷却至室温，并浓缩至50mL的体积。将该溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释，通过硅藻土过滤，硫酸钠层在上部。浓缩滤液，并用快速色谱纯化(硅胶，400g，20-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.4g，70％)，浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ8.63-8.61(m,2H),7.25-7.23(m,2H),6.33(d,0.4H),6.28(d,0.6H),5.23(dt,0.4H),5.16(dt,0.6H),4.65-4.55(m,2H),3.78(s,1.2H),3.77(s,1.8H),1.53(s,3.6H),1.46(s,5.4H)。
实施例62：(2S,4R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4- 哌啶基]-2-吡咯烷甲酸甲酯
将实施例61制备的化合物(4.31g，14.1mmol)和乙酸(0.8mL)的乙醇(80mL)溶液用氢气吹扫。加入氧化铂(0.86g，20wt％)，将该混合物在50℃加热，并在氢气氛围中搅拌过夜。然后，将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗。浓缩滤液，将残余物在二氯甲烷(100mL)和水(50mL)之间分配。加入2M氢氧化钠，将水层调节至pH10，并用二氯甲烷(4×50mL)提取。将合并的有机提取物浓缩，并与甲苯共沸，得到灰白色泡沫状的粗品。将粗品溶于二氯甲烷(100mL)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(3.93mL，28.2mmol)，而后加入甲磺酰氯(1.64mL，21.1mmol)。将该反应在氮气氛围中、在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(300mL)稀释该混合物，用1M盐酸(50mL)、碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。然后干燥有机层，并浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，120g，0-8％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(2.6g，47％，两步)，浅黄色泡沫体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ4.26(dd,0.3H),4.20(dd,0.7H),3.86-3.78(m,2.1H),3.74(s,0.9H),3.72(s,2.1H),3.72-3.69(m,0.9H),3.06(t,1H),2.76(s,3H),2.63-2.59(m,2H),2.45-2.42(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.79-1.73(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.46(s,2.7H),1.40(s,6.3H),1.46-1.25(m,3H)。
实施例63：(2S,4R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4- 哌啶基]-2-吡咯烷甲酸
在0℃，向实施例62制备的化合物(2.87g，7.36mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(20mL)溶液中加入氢氧化锂(0.35g，14.7mmol)。将该反应升温至室温，搅拌过夜，在甲基叔丁基醚和水之间分配。分离水层，并用6N盐酸小心地酸化至pH1。用乙酸乙酯(2×300mL)提取水溶液，并将合并的有机提取物浓缩，得到标题化合物(2.35g，85％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ4.35(t,0.7H),4.27-4.23(m,0.3H),3.83-3.73(m,3H),3.10-2.97(m,1H),2.77(s,3H),2.62(td,2H),2.54-2.47(m,0.3H),2.36-2.32(m,0.7H),2.13-2.06(m,0.7H),1.96-1.89(m,1.3H),1.77-1.73(m,1H),1.50(s,6.3H),1.42(s,2.7H),1.45-1.32(m,4H)。
实施例64：(2S,4R)-2-(5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-2- 基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷甲酸2-甲基-2-丙基酯
在0℃，向实施例62制备的化合物(2.35g，6.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入4-(2-溴乙酰基)苯基氨基甲酸甲酯(2.04g，7.49mmol)，而后加入碳酸铯(4.47g，13.7mmol)。将该反应升温至室温，搅拌1.5小时，通过硅藻土过滤该混合物，并用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液，得到粗品黄色固体。在玻璃耐压瓶中，向粗品的二甲苯(45mL)悬浮液中加入乙酸铵(2.88g，37.4mmol)。将反应容器充满氮气，密封，并在140℃下加热1小时，将该混合物冷却至室温，浓缩，并在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，120g，40-60％乙酸乙酯/二氯甲烷，然后3-5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(2.42g，71％，两步)，浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ11.06(s,0.4H),10.66(s,0.6H),7.70-7.67(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.19(s,0.6H),7.13(s,0.4H),6.71(s,0.4H),6.66(s,0.6H),4.97-4.91(m,1H),3.83-3.77(m,3H),3.77(s,3H),2.96-2.94(m,1H),2.76(s,3H),2.62-2.59(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.14-2.11(m,0.6H),2.00-1.92(m,1.4H),1.78-1.75(m,1H),1.48(s,9H),1.45-1.38(m,4H)。
ESI MS m/z 548(M+H)+
实施例65：(2S,4R)-2-(4-氯-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-2- 基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷甲酸2-甲基-2-丙基酯
在0℃，向实施例64制备的化合物(2.41g，4.4mmol)的乙腈(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.62g，4.6mmol)。将该反应升温至室温，在氮气氛围中搅拌过夜，然后在50-70℃之间加热2小时。将该反应冷却至室温，减压浓缩，并将残余物用碳酸氢钠水溶液(1×50mL)洗涤。将固体残余物悬浮在乙酸乙酯(100mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物中，并超声处理。过滤收集固体，得到标题化合物(1.39g)，灰白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ12.28(s,1H),9.76(s,1H),7.60(d,2H),7.53(d,2H),4.67-4.59(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.68(s,3H),3.55-3.53(m,2H),3.11(t,1H),2.84(s,3H),2.68-2.64(m,2H),2.41-2.38(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.79-1.66(m,3H),1.37(s,2.5H),1.37-1.12(m,3H),1.11(s,6.5H)。
ESI MS m/z 582(M+H)+
实施例66：[4-(2-{(2S,4R)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H- 咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯盐酸盐
向实施例64制备的化合物(0.447g，0.811mmol)的1,4-二烷溶液中加入4M HCl/1,4-二烷(5.0mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物，并通过与1:1二氯甲烷/己烷一起研磨而将残余物纯化，得到标题化合物(0.46g，99％)，浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(br.s,1H),9.81(br.s,1H),7.89(br.s,1H),7.81(d,2H),7.56(d,2H),4.93-4.89(m,1H),3.68(s,3H),3.65-3.52(m,2H),3.50-3.46(m,3H),3.27-3.24(m,1H),2.86(s,3H),2.72-2.69(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.22-2.19(m,2H),1.81-1.79(m,2H),1.29-1.27(m,2H)。
实施例67：[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷 基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯盐酸盐
按照实施例66所描述的方法，处理实施例65制备的化合物，得到标题化合物，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(br.s,1H),9.95(br.s,1H),9.82(s,1H),9.28(br.s,1H),7.68(d,2H),7.58(d,2H),4.73-4.69(m,1H),3.68(s,3H),3.59-3.55(m,3H),3.56-3.44(m,2H),3.06-3.01(m,1H),2.85(s,3H),2.67(t,1H),2.20-2.18(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.78-1.76(m,2H),1.46-1.43(m,1H),1.39-1.32(m,2H)。
实施例68：{[4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-2- 基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷基}羰基)-1-哌啶基]亚甲基}二氨基甲 酸双(2-甲基-2-丙基)酯
向实施例66制备的化合物(0.11g，0.25mmol)的二氯甲烷(5.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.034g，0.25mmol)，而后加入N-甲基吗啉(0.075g，0.74mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.095g，0.50mmol)和实施例7制备的化合物(0.10g，0.27mmol)。将该反应在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜，并减压浓缩。将得到的残余物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，12g，0-5％甲醇/二氯甲烷)，用甲醇和甲基叔丁基醚研磨，得到标题化合物(0.067g，38％)，黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ10.84(s,0.3H),10.54(s,0.7H),10.16(s,1H),7.72-7.65(d,1.4H),7.46-7.31(m,2.6H),7.20-7.08(m,1H),6.65-6.50(m,1H),5.30-5.16(t,1H),4.28-4.10(m,2H),3.93-3.81(m,3H),3.78(s,3H),3.35-3.15(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.92-2.87(m,0.7H),2.85-2.77(m,0.3H),2.78(s,3H),2.71-2.57(m,3H),2.51-2.45(m,1H),2.18-2.10(m,0.6H),2.08-1.90(m,2.4H),1.81-1.65(m,4H),1.49(s,18H),1.50-1.32(m,3H)。
ESI MS m/z 801(M+H)+
实施例69：[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰 基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
在0℃，向实施例68制备的化合物(0.067g，0.084mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.09mL，1.2mmol)。将该反应升温至室温，搅拌4小时，并真空除去溶剂和过量的三氟乙酸。将所得到的残余物溶于甲醇(5mL)中，并加入6M盐酸(0.70mL)。将该混合物浓缩至干，并将该操作重复两次。将残余物与甲醇和甲基叔丁基醚一起研磨，将所得到的固体溶于水中，冷冻干燥，得到标题化合物(0.050g，96％)，黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ15.04(s,1H),14.66(s,1H),9.88(s,1H),7.88(s,1H),7.84-7.79(d,2H),7.60-7.54(d,2H),7.33(app.s,3H),5.06-4.99(m,1H),4.05-3.90(m,1H),3.88-3.75(m,3H),3.68(s,3H),3.63-3.40(m,3H),3.15-3.00(m,2H),2.85(s,3H),2.78-2.60(m,2H),2.25-2.10(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.91-1.65(m,4H),1.52-1.39(m,2H),1.39-1.10(m,3H)。
ESI MS m/z 601(M+H)+
实施例70：{[4-({(2S,4R)-2-(4-氯-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1H-咪 唑-2-基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷基}羰基)-1-哌啶基]亚甲基}二 氨基甲酸双(2-甲基-2-丙基)酯
按照实施例68所描述的方法，用实施例7制备的化合物处理实施例67制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ10.91(s,1H),10.16(s,1H),7.56(d,2H),7.45(d,2H),6.64(s,1H),5.15(t,1H),4.25-4.11(m,2H),3.88-3.85(m,3H),3.79(s,3H),3.16(t,1H),3.08-2.99(m,2H),2.77(s,3H),2.70-2.60(m,4H),2.51-2.44(m,1H),2.04-1.92(m,3H),1.81-1.70(m,4H),1.49(s,9H),1.47(s,9H),1.59-1.40(m,3H)。
ESI MS m/z 835(M+H)+
实施例71：[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰 基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
按照实施例69所描述的方法，处理实施例70制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ13.05(s,0.4H),12.68(s,0.6H),9.80(s,0.4H),9.79(s,0.6H),7.65(d,0.8H),7.60(d,1.2H),7.56-7.53(m,2H),7.31(app.s,2.4H),7.26(app.s,1.6H),5.12-5.10(m,0.4H),4.84-4.80(m,0.6H),3.99-3.95(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.68(s,3H),3.58-3.53(m,2.4H),3.40(t,0.6H),3.09-3.07(m,2H),2.84(s,3H),2.72-2.64(m,3H),2.49-2.43(m,2H),2.10-1.97(m,0.6H),1.87-1.65(m,5.4H),1.52-1.19(m,5H)。
ESI MS m/z 635(M+H)+
实施例72：{亚氨基[4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1H- 咪唑-2-基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷基}羰基)苯基]甲基}氨基甲酸 2-甲基-2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用实施例18制备的化合物处理实施例66制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ7.90(d,2H),7.71(s,1H),7.65-7.52(d,2H),7.44-7.35(d,2H),7.22-7.15(m,3H),6.57(s,1H),5.42-5.32(t,1H),3.90-3.85(m,1H),3.78(s,3H),3.64-3.52(m,1H),3.51-3.45(d,1H),3.38-3.22(t,1H),2.77(s,3H),2.69-2.54(m,2H),2.10-1.88(m,2H),1.53(s,9H),1.43-1.38(m,1H),1.35-1.20(m,4H),0.85-0.90(m,1H)。
ESI MS m/z 694(M+H)+
实施例73：[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶 基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
按照实施例69所描述的方法，处理实施例72制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ15.25(s,1H),14.87(s,1H),9.88(s,1H),9.46-9.38(m,2H),9.15-9.05(m,2H),8.05-7.75(m,6H),7.65-7.50(d,2H),5.35-5.22(m,1H),4.10-3.89(m,1H),3.68(s,3H),2.83(s,3H),2.70-2.55(m,3H),2.40-2.34(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.09-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.50-1.35(m,2H),1.34-1.15(m,1H),0.85-0.90(m,1H)。
ESI MS m/z 594(M+H)+
实施例74：{[4-({(2S,4R)-2-(4-氯-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1H-咪 唑-2-基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷基}羰基)苯基](亚氨基)甲基}氨 基甲酸2-甲基-2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用实施例18制备的化合物处理实施例67制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ10.89-10.88(m,1H),7.89(d,2H),7.57-7.54(m,4H),7.40(d,2H),6.67(s,1H),5.33(t,1H),3.85-3.82(m,1H),3.78(s,3H),3.77-3.75(m,1H),3.59(dd,1H),3.29(t,1H),2.77(s,3H),2.76-2.56(m,4H),1.95-1.94(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.55(s,9H),1.42-1.25(m,3H)。
ESI MS m/z 728(M+H)+
实施例75：[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶 基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
按照实施例69所描述的方法，处理实施例74制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ12.80(s,0.8H),12.25(s,0.2H),9.78(s,1H),9.41(s,1.6H),9.25(s,0.4H),9.09(s,1.6H),8.96(s,0.4H),7.88(d,1.6H),7.83(d,1.6H),7.76(d,0.4H),7.63(d,1.6H),7.54(d,1.6H),7.49(d,0.4H),7.39-7.34(m,0.8H),5.08(dd,0.8H),4.92(t,0.2H),3.67(s,3H),3.67-3.64(m,1H),3.51-3.47(m,3H),2.82(s,3H),2.67-2.61(m,2H),2.07-1.78(m,4H),1.53-1.51(m,1H),1.39-1.36(m,1H),1.23-1.16(m,2H)。
ESI MS m/z 628(M+H)+
实施例76：[4-(2-{(2R,4S)-1-[4-(N',N″-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胍 基)苯甲酰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨 基甲酸甲酯
按照实施例8所描述的方法，用实施例10制备的化合物处理实施例66制备的化合物，得到标题化合物，浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ9.53(s,0.5H),9.38(s,0.5H),7.73(d,1H),7.66(d,1H),7.54(d,1H),7.42-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,0.5H),7.21-7.18(m,1.5H),6.99-6.96(m,1H),6.60-6.58(m,1H),5.40-5.38(m,0.5H),4.51-4.29(m,0.5H),3.86-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.50-3.48(m,1H),2.95-2.93(m,0.5H),2.79-2.76(m,2.5H),2.71-2.58(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.63-1.59(m,6H),1.50-1.47(m,2H),1.32-1.24(m,18H)。
实施例77：[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-胍基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶 基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例76制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.88(d,2H),7.73(s,1H),7.66(d,2H),7.60(d,2H),7.40(d,2H),5.40(q,1H),3.86-3.35(m,8H),2.80(s,3H),2.72-2.69(m,3H),2.21-2.14(m,1H),2.00-1.97(m,2H),1.71-1.68(m,1H),1.67-1.32(m,3H)。
APCI MS m/z 609(M+H)+
实施例78：[4-(2-{(2R,4S)-1-[4-(N',N″-双{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胍 基)苯甲酰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯 基]氨基甲酸甲酯
按照实施例8所描述的方法，用实施例10制备的化合物处理实施例67制备的化合物，得到标题化合物，浅棕色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ10.90(br.s,1H),7.59(d,2H),7.52(d,2H),7.42(d,2H),7.19(d,2H),6.73(s,1H),5.41-5.30(m,1H),3.91-3.79(m,4H),3.78(s,3H),3.36(t,1H),3.21-3.06(m,1H),2.77(s,3H),2.76-2.51(m,4H),2.02-1.83(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.41-1.27(m,18H)。
实施例79：[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-胍基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶 基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例78制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.74(d,2H),7.64(d,2H),7.54(d,2H),7.37(d,2H),5.19(dd,1H),3.74(s,3H),3.71-3.65(m,4H),2.79(s,3H),2.72-3.69(m,5H),2.15-2.01(m,1H),1.98-1.87(m,3H),1.58-1.49(m,1H)。
ESI MS m/z 643(M+H)+
实施例80：{[顺式-4-({(2S,4R)-2-(4-氯-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯 基}-1H-咪唑-2-基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷基}羰基)环己基]甲基} 氨基甲酸2-甲基-2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用顺式-4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)甲基]环己烷甲酸处理实施例67制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体。有一个可交换的质子没有观察到)。δ11.12(s,1H),7.65-7.35(m,4H),6.80-6.64(m,1H),5.80-5.06(m,1H),4.64-4.52(m,1H),3.88-3.81(m,3H),3.79(s,3H),3.09-2.97(m,2H),2.78(s,3H),2.67-2.56(m,3H),2.56-2.44(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.86-1.61(m,5H),1.60-1.49(m,6H),1.43(s,9H),1.32-1.23(m,2H)。
ESI MS m/z 721(M+H)+
实施例81：[4-(2-{(2S,4R)-1-{[顺式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[1-(甲 磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯二盐 酸盐
按照实施例69所描述的方法，处理实施例80制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ12.84(s,0.3H),12.47(s,0.7H),9.81-9.76(m,1H),7.76-7.48(m,7H),5.00(t,0.3H),4.81(t,0.7H),4.03-3.70(m,2H),3.68(s,3H),3.59-3.51(m,2H),3.39-3.30(m,1H),2.85(s,3H),2.78-2.59(m,4H),2.44-2.34(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.83-1.72(m,4H),1.72-1.63(m,1H),1.63-1.22(m,9H)。
ESI MS m/z 621(M+H)+
实施例82：{(1S)-1-[反式-4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯 基}-1H-咪唑-2-基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷基}羰基)环己基]乙基} 氨基甲酸2-甲基-2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用反式-4-[(1S)-1-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)乙基]环己烷甲酸处理实施例66制备的化合物，得到标题化合物，浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ7.52(br s,2H),7.37(d,2H),7.15(s,1H),6.63(br s,1H),5.20(t,1H),4.44-4.41(m,1H),3.92-3.80(m,3H),3.78(s,3H),3.60-3.49(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.79(s,3H),2.71-2.59(m,2H),2.55-2.48(m,1H),2.41-2.29(m,1H),2.12-2.09(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.91-1.70(m,6H),1.65-1.49(m,4H),1.44(s,9H),1.38-1.32(m,2H),1.09(d,3H),1.04-1.03(m,1H)。
实施例83：[4-(2-{(2S,4R)-1-({反式-4-[(1S)-1-氨基乙基]环己基}羰 基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲 酯双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例82制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.67(s,1H),7.60-7.51(m,4H),5.15-5.05(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.80-3.70(m,5H),3.61-3.49(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.82(s,3H),2.80-2.65(m,3H),2.62-3.50(m,1H),2.35-2.20(m,1H),1.99-1.80(m,7H),1.61-1.39(m,6H),1.26(d,3H),1.24-1.14(m,2H)。
APCI MS m/z 601(M+H)+
实施例84：[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-({4-[(甲基氨基)甲基]环己基}羰 基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲 酯双(三氟乙酸盐)
按照实施例8所描述的方法，用反式-4-[(N-甲基-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)甲基]环己烷甲酸处理实施例67制备的化合物，得到粗品酰胺。此后，按照实施例9所描述的方法，处理粗品酰胺，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.67-7.57(m,4H),5.10(dd,1H),4.06-4.00(m,1H),3.75-3.68(m,5H),3.60(t,1H),2.87-2.81(m,6H),2.74-2.66(m,8H),2.29-2.26(m,2H),2.23-1.67(m,5H),1.49-1.28(m,4H),1.17-0.60(m,3H)。
ESI MS m/z 635(M+H)+
实施例85：{(1S)-1-[反式-4-({(2S,4R)-2-(4-氯-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基] 苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷基}羰基)环己基]乙 基}氨基甲酸2-甲基-2-丙基酯
按照实施例8所描述的方法，用反式-4-[(1S)-1-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)乙基]环己烷甲酸处理实施例67制备的化合物，得到标题化合物，浅棕色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ11.0(br.s,1H),7.57(d,2H),7.45(d,2H),6.68(s,1H),5.17(t,1H),4.34(d,1H),3.87-3.83(m,3H),3.79(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.16(t,1H),2.88(s,3H),2.68-2.59(m,3H),2.50-2.47(m,1H),2.30-2.28(m,1H),2.00-1.87(m,3H),1.85-1.73(m,5H),1.48-1.46(m,1H),1.45(s,9H),1.25-1.23(m,4H),1.09(d,3H),1.06-1.03(m,1H)。
实施例86：[4-(2-{(2S,4R)-1-({反式-4-[(1S)-1-氨基乙基]环己基}羰 基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲 酸甲酯双(三氟乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例85制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.62(d,2H),7.53(d,2H),5.08-5.06(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.75(app.s,5H),3.54-3.49(m,1H),3.19-3.03(m,1H),2.82(s,3H),2.73-2.70(m,3H),2.56-2.53(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.01-1.81(m,6H),1.63-1.31(m,7H),1.26(d,3H),1.21-1.19(m,2H)。
APCI MS m/z 635(M+H)+
实施例87：{[4-({(2S,4R)-2-(4-氯-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1H-咪 唑-2-基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷基}羰基)-1-哌嗪基]亚甲基}二 氨基甲酸双(2-甲基-2-丙基)酯
按照实施例29所描述的方法，用实施例28制备的化合物处理实施例67制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ12.3(s,1H),9.75(s,1H),9.58(s,1H),7.56(d,2H),7.54(d,2H),5.32-5.31(m,1H),4.93(t,1H),3.67(s,3H),3.54-3.45(m,4H),3.41-3.31(m,2H),3.17-3.16(m,3H),2.84(s,3H),2.67-2.66(m,3H),2.03-1.89(m,4H),1.81-1.75(m,3H),1.41(s,9H),1.36(s,9H),1.31-1.29(m,2H)。
实施例88：[4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-甲脒基-1-哌嗪基)羰基]-4-[1-(甲磺酰 基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯双(三氟乙 酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例87制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.62(d,2H),7.71(d,2H),5.06-5.05(m,1H),3.75(s,3H),3.71-3.65(m,2H),3.64-3.63(m,4H),3.57-3.54(m,5H),2.81(s,3H),2.73(t,2H),2.52-2.48(m,1H),1.99-1.89(m,4H),1.45-1.36(m,4H)。
ESI MS,m/z 636(M+H)+
实施例89：{[1-({(2S,4R)-2-(4-氯-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1H-咪 唑-2-基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1-吡咯烷基}羰基)-4-哌啶基]甲基}氨基 甲酸2-甲基-2-丙基酯
按照实施例29所描述的方法，用4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)甲基]哌啶处理实施例67制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3,出现旋转异构体。有一个可交换的质子没有观察到)。δ11.0(s,1H),7.52-7.31(m,4H),6.85(s,1H),5.18-5.11(m,1H),4.64-4.35(m,1H),3.82-3.68(m,7H),3.51-3.47(m,1H),3.25(t,1H),3.28-3.25(m,1H),2.94-2.88(m,2H),2.66(s,4H),2.64-2.58(m,3H),2.42-2.31(m,2H),1.97-1.91(m,3H),1.74-1.70(m,12H),1.39-1.28(m,3H)。
实施例90：[4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]羰基}-4-[1-(甲磺 酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯双(三氟 乙酸盐)
按照实施例9所描述的方法，处理实施例89制备的化合物，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.61(d,2H),7.53(d,2H),5.05(dd,1H),3.95-3.90(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.57(t,1H),3.50-3.48(m,1H),2.92-2.89(m,1H),2.85-2.73(m,6H),2.70-2.48(m,3H),2.47-2.45(m,1H),2.03-2.09(m,1H),1.88-1.70(m,4H),1.46-1.14(m,7H)。
ESI MS m/z 622(M+H)+
实施例91：4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰 基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸
按照实施例5、9和8所描述的方法，从实施例63制备的化合物起始，制备4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸烯丙基酯。(注释：在实施例5所对应的步骤中，使用4-氨基苯甲酸烯丙酯来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸来代替1-(N,N'-双(叔丁氧羰基)甲脒基)哌啶-4-甲酸)。然后，向粗品烯丙酯(48mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(2mg)和巴比妥酸1,3-二甲基酯(4mg)，并将该反应在室温下搅拌过夜。此时，进一步加入四(三苯基膦)钯(0)(3mg)，并在室温下持续搅拌7小时。将该反应混合物放置过夜，用二异丙基醚和二氯甲烷的1:1混合物(1mL)稀释，并过滤收集所得到的沉淀。将获得的黄色粉末用二氯甲烷洗涤，干燥，得到具有下列物理特性的标题化合物(25mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ12.69(br.s,1H),10.38(s,1H),9.87(s,1H),8.38(d,1H),7.88(d,2H),7.77(dd,1H),7.72(d,1H),7.68(d,2H),7.30(d,1H),6.85(d,1H),4.42(t,1H),4.21(dd,1H),3.62-3.50(m,2H),3.37-3.25(obs.m,1H),2.86(s,3H),2.75-2.62(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.14-2.01(m,1H),1.88-1.77(m,2H),1.53(dd,1H),1.43-1.20(m,3H)。
ESI MS m/z 628(M+H)+
实施例92：3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
向4-氟-1-[三(丙-2-基)甲硅烷基]-1H-吲哚-5-甲酸(1.86g)的二氯甲烷(18mL)和N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰胺(0.741g)，并将该反应在室温下、在氮气氛围中搅拌3小时。加入二甲亚砜(10mL)，并将该反应在室温下搅拌1.5小时。真空除去二氯甲烷，并将该反应在室温下静置7天。然后，用二氯甲烷(8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(12mL)稀释该反应，并进一步加入N-氯代琥珀酰胺(0.518g)。将该反应搅拌4小时，加入N-氯代琥珀酰胺(0.518g)，并继续搅拌16小时以上。进一步加入N-氯代琥珀酰胺(0.518g x 3)，并将该反应混合物进一步搅拌24小时。真空浓缩该反应混合物，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用1M盐酸酸化水层(pH＝1-2)，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水洗涤，干燥，浓缩。
将由此获得的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并将该溶液冷却至0℃。加入氢化钠(611mg，63％分散体，在油中)，并将该反应在0℃下搅拌10分钟，然后加入甲基碘(1.33mL)，并将该反应进一步搅拌10分钟，而后用N,N-二甲基甲酰胺(15mL)稀释，并在室温下搅拌40分钟。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，并将该反应在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层，并将合并的有机级分用水洗涤，干燥，浓缩。用柱色谱纯化粗品(二氯甲烷，然后20-30％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.04g)，黄色固体。
将由此获得的酯溶于四氢呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中。加入2M氢氧化钠(4.31mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。进一步加入2M氢氧化钠(4.31mL)，并将该反应在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩，用水稀释，并加入乙酸乙酯。将得到的乳液用1M盐酸酸化(pH＝2-3)，并用乙酸乙酯提取。将合并的乙酸乙酯相干燥，浓缩，得到标题化合物(0.274g)，浅黄色固体。
ESI MS m/z 228(M+H)+
实施例93：4-[({(2S,4R)-1-[(3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰 基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸
按照实施例5、9和8所描述的方法，由实施例63制备的化合物，制备4-[({(2S,4R)-1-[(3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸烯丙基酯。(注释：在实施例5所对应的步骤中，使用4-氨基苯甲酸烯丙酯来代替4-氨基苯甲酸叔丁基酯。在实施例8所对应的步骤中，使用实施例92制备的酸来代替1-(N,N'-双(叔丁氧羰基)甲脒基)哌啶-4-甲酸)。然后，按照实施例91所描述的方法，用钯(0)处理粗品烯丙酯，得到标题化合物，灰白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ12.74(br.s,1H),10.50(s,1H),7.91(d,2H),7.76(d,2H),7.65(s,1H),7.42(d,1H),7.22(dd,1H),4.61(t,1H),3.80(s,3H),3.58-3.38(m,3H),3.27(t,1H),2.80(s,3H),2.65-2.55(m,3H),2.09-1.98(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.62(dd,1H),1.52-1.45(m,1H),1.40-1.26(m,1H),1.25-1.09(m,2H)。
ESI MS m/z 605(M+H)+
实施例94：[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2- 丙烯酰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基 甲酸甲酯
按照实施例68所描述的方法，用(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸处理实施例67制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ12.80(br.s,0.3H),12.40(br.s,0.7H),9.95-9.64(m,2H),8.42-6.58(m,8H),7.24(d,0.7H),6.97(d,0.3H),6.80(d,0.7H),6.67(d,0.3H),5.23(t,0.3H),4.86(t,0.7H),4.18(br.t,0.7H),3.97(q,0.3H),3.80-2.30(m,12H),2.20-1.61(m,3H),1.55-0.96(m,3H)。
FAB MS m/z 714(M+H)+
实施例95：[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-[(3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰 基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲 酯
按照实施例68所描述的方法，用实施例92制备的化合物处理实施例67制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ12.60(s,0.6H),11.90(s,0.4H),9.77(s,0.6H),9.72(s,0.4H),7.81-6.47(m,7H),5.05(t,0.6H),4.69(br.t,0.4H),4.14-3.19(m,9H),2.87(s,1.8H),2.71(s,1.2H),2.70-2.28(m,4H),2.18-1.66(m,4H),1.59-1.01(m,3H)。
ESI MS m/z 691(M+H)+
实施例96：[4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[1-(甲磺酰 基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯双(三氟乙 酸盐)
按照实施例68所描述的方法，用反式-4-(叔丁氧羰基氨基)-环己烷甲酸处理实施例67制备的化合物。此后，按照实施例9所描述的方法，用TFA处理粗品酰胺，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.96-7.22(m,4H),5.27-4.50(m,1H),4.18-3.91(m,1H),3.86-3.59(m,5H),3.50(br.t,1H),3.00-2.41(m,7H),2.41-2.06(m,1H),2.06-1.69(m,8H),1.69-0.50(m,9H)。
ESI MS m/z 621(M+H)+
实施例97：[4-(2-{(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪 基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯三盐酸盐
按照实施例64、6、8和69所描述的方法，处理实施例4制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。(注释：在实施例8所对应的步骤中，使用实施例18制备的化合物)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,出现旋转异构体)δ7.91(d,2H),7.89(d,2H),7.75(s,1H),7.65(dd,2H),7.60(dd,2H),5.38(dd,1H),3.90-3.60(m,6H),2.80(s,3H),2.79-2.60(m,3H),2.35-2.18(m,1H),2.10-1.80(m,2H),1.65-1.25(m,4H)。
ESI MS m/z 595(M+H)+
实施例98：[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰 基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯三盐酸盐
按照实施例64、6、8和69所描述的方法，处理实施例4制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。(注释：在实施例8所对应的步骤中，使用实施例7制备的化合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ9.90(s,1H),7.94(s,1H),7.85(d,2H),7.60(s,2H),7.52-7.31(m,3H),5.21(t,1H),4.51-2.20(m,24H),2.05-1.89(m,1H),1.89-1.69(m,1H),1.57-1.25(m,2H)。
ESI MS m/z 602(M+H)+
实施例99：[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰 基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯三盐酸盐
按照实施例64、65、6、8和69所描述的方法，处理实施例4制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。(注释：在实施例8所对应的步骤中，使用实施例7制备的化合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ9.83(s,0.5H),9.84(s,0.5H),7.84(d,1H),7.24(d,1H),7.58-7.49(m,2H),7.49-7.18(m,4H),5.40(t,0.5H),4.93(t,0.5H),4.42-2.30(m,24H),1.93-0.49(m,4H)。
ESI MS m/z 636(M+H)+
实施例100：(3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)[(2S,4S)-2-(4-氯-5-苯基-1H- 咪唑-2-基)-4-(4-吗啉基)-1-吡咯烷基]甲酮双(三氟乙酸盐)
按照实施例3、4、64、65、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，用高效液相色谱[5至100％移动相B(0.1％三氟乙酸/乙腈)在移动相A(0.1％三氟乙酸/水)中]纯化之后，得到标题化合物，白色固体。(注释：在实施例3、64和8所对应的步骤中，分别使用吗啉、2-溴-1-苯基乙烷-1-酮和实施例92制备的化合物)
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ10.92(app.br.s,3H),7.81(d,1H),7.72-7.58(m,1H),7.49-7.31(m,3H),7.30-6.99(m,3H),6.02-5.62(m,1H),4.65-4.28(m,1H),4.24-3.84(m,6H),3.81-3.61(m,3H),3.60-2.89(m,6H)。
ESI MS m/z 542/544(M+H)+
实施例101：(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-[(2S,4S)-4-(4-吗啉 基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
按照实施例3、4、64、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。(注释：在实施例3、64和8所对应的步骤中，分别使用吗啉、2-溴-1-苯基乙烷-1-酮和(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸)
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ8.69(s,1H),7.87(d,1H),7.78-7.67(m,1H),7.64(d,1H),7.47(dd,1H),7.43-7.28(m,4H),7.26-7.19(m,2H),7.04(d,1H),5.39(dd,1H),4.23(d,1H),3.90-3.71(m,6H),3.65(dd,1H),2.97-2.81(m,1H),2.78-2.62(m,2H),2.63-2.54(m,2H)。
ESI MS m/z 531(M+H)+
实施例102：(2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-吗啉 基)-1-吡咯烷基]-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-酮
按照实施例3、4、64、65、6和8所描述的方法，处理实施例2制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。(注释：在实施例3、64和8所对应的步骤中，分别使用吗啉、2-溴-1-苯基乙烷-1-酮和(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]丙烯酸)
1H NMR(500MHz,CDCl3,出现旋转异构体)δ12.60(br.s,1H),8.85(s,1H),7.90(s,1H),7.74-7.60(m,2H),7.57(dd,1H),7.49-7.38(m,3H),7.38-7.20(m,2H),7.10(d,1H),5.32-5.21(m,1H),4.25(d,1H),3.96(dd,1H),3.87-3.57(m,4H),3.08(br.s,1H),2.90(dd,1H),2.75-2.40(m,5H)。
ESI MS m/z 565/567(M+H)+
实施例103：3-乙酰基苯甲酸苄基酯
在0℃，向3-乙酰基苯甲酸(6.00g，0.36mol)的DMF(36mL)溶液中加入Na2CO3(4.26g，0.40mol)，并将该反应搅拌10分钟。10分钟之后，加入苄基溴(4.80mL，0.40mol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用combiflash色谱纯化残余物(硅胶，40g，2-5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(7.73g，84％)，白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(dd,1H),8.26(ddd,1H),8.15(ddd,1H),7.54(t,1H),7.45-7.37(m,5H),5.40(s,2H),2.63(s,3H)。
实施例104：3-(2-溴乙酰基)苯甲酸苄基酯
向实施例103制备的化合物(8.40g，0.33mol)的THF(160mL)溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(12.40g，0.33mol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用combiflash色谱纯化残余物(硅胶，40g，2-3％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(7.99g，55％)，白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(dd,1H),8.31(ddd,1H),8.18(ddd,1H),7.58(t,1H),7.47-7.36(m,5H),5.40(s,2H),4.47(s,2H)。
实施例105：3-[2-[(2S,4R)-1-(1-甲脒基哌啶-4-羰基)-4-(1-甲磺酰基-4-哌 啶基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例64、66、68、6和9所描述的方法，处理实施例63制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。(注释：在实施例64所对应的步骤中，使用实施例104制备的化合物)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.19(s,1H),7.98(d,1H),7.83(d,1H),7.61(s,1H),7.61(t,1H),5.19-5.16(m,1H),4.11(t,1H),3.85-3.81(m,2H),3.70-3.57(m,3H),3.20-3.11(m,2H),3.00-2.98(m,4H),2.84-2.71(m,3H),2.32-2.30(m,1H),1.92-1.80(m,5H),1.66-1.60(m,3H),1.48-1.43(m,2H)。
ESI MS m/z 570[C27H37N7O5S-H]-
实施例106：3-[2-[(2S,4R)-1-[4-(氨基甲基)环己烷羰基]-4-(1-甲磺酰基-4- 哌啶基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]苯甲酸双(三氟乙酸盐)
按照实施例64、66、68、6和9所描述的方法，处理实施例63制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。(注释：在实施例64和68所对应的步骤中，分别使用实施例104制备的化合物和反式-4-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)甲基]环己烷甲酸)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.15(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.75(br s,3H),7.65(t,1H),5.03-4.99(m,1H),3.95(t,1H),3.62-3.52(m,2H),3.46(t,1H),2.85(s,3H),2.72-2.70(m,4H),2.58-2.42(m,1H),2.29-2.12(m,1H),1.89-1.66(m,7H),1.54-0.98(m,9H)。
APCI MS m/z 558[C28H39N5O5S+H]+
实施例107：N-[4-[2-[(2S,4R)-1-[4-(氨基甲基)环己烷羰基]-4-(1-甲磺酰 基-4-哌啶基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]苯基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
按照实施例68所描述的方法，用反式-4-(叔丁氧羰基氨基)-环己烷甲酸处理实施例66制备的化合物。此后，按照实施例69所描述的方法，处理粗品酰胺，得到标题化合物，白色固体。
1NMR(400MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ12.04(br.s,0.4H),9.93(br s,0.6H),7.84-7.78(m,7H),7.57-7.52(m,2H),5.11-5.00(m,0.62H),3.93-3.86(m,0.69H),3.71-3.68(m,1H),3.68(s,3H),3.61-3.53(m,2H),3.52-3.44(m,1H),2.85(s,3H),2.69-2.60(m,4H),2.18-2.09(m,1H),1.95-1.89(m,2H),1.82-1.74(m,5H),1.55-1.42(m,2H),1.36-1.18(m,5H),1.06-0.98(m,3H)。
ESI MS m/z 585[C29H42N6O5S-H]-
实施例108：N-[5-(2-溴乙酰基)-2-吡啶基]氨基甲酸苄基酯
按照实施例103所描述的方法，处理N-(5-乙酰基-2-吡啶基)氨基甲酸苄基酯，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.93-10.68(m,1H),8.99-8.78(m,1H),8.41-8.19(m,1H),8.05-7.89(m,1H),7.48-7.25(m,5H),5.21(s,2H),4.93-4.83(m,1.5H),4.77-4.67(m,0.5H)。
实施例109：4-[(2S,4R)-2-[5-(6-氨基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-4-(1-甲磺 酰基-4-哌啶基)吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-甲脒三(三氟乙酸盐)
按照实施例64、66、68和9所描述的方法，处理实施例63制备的化合物，得到标题化合物，白色半固体。(注释：在实施例64所对应的步骤中，使用实施例108制备的化合物)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),8.04(d,1H),7.57(s,1H),7.08(d,1H),5.12(t,1H),4.07(t,1H),3.80(d,2H),3.64(d,2H),3.53(t,1H),3.10(t,2H),2.99-2.23(m,1H),2.91(s,3H),2.82-2.62(m,3H),2.33-2.19(m,1H),1.91-1.73(m,5H),1.60-1.44(m,3H),1.44-1.27(m,2H)。
ESI MS m/z 544[C25H37N9O3S+H]+
实施例110：4-[({(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰 基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸盐酸盐
按照实施例5、66、68和69所描述的方法，处理实施例63制备的化合物，得到标题化合物，白色粉末。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.99(d,2H),7.58(d,2H),4.47-4.41(m,1H),4.02(t,1H),3.90-3.79(m,2H),3.69-3.61(m,2H),3.36(t,1H),3.23-3.08(m,2H),2.94(s,4H),2.82-2.69(m,2H),2.61-2.49(m,1H),2.09-2.22(m,1H),1.98-1.74(m,4H),1.72-1.56(m,3H)1.51-1.25(m,3H)。
ESI MS m/z 549[C25H36N6O6S+H]+
实施例111：4-[({(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶 基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸盐酸盐
按照实施例5、66、68和69所描述的方法，处理实施例63制备的化合物，得到标题化合物，白色固体。(注释：在实施例68所对应的步骤中，使用实施例18制备的化合物)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.98(d,2H),7.91-7.85(m,4H),7.75(d,2H),4.77-4.69(m,1H),3.77-3.60(m,3H),3.51(t,1H),2.79(s,3H),2.75-2.60(m,3H),2.17-2.07(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.49-1.22(m,3H)。
ESI MS m/z 542[C26H31N5O6S+H]+
实施例112：4-[({(2S,4S)-1-(4-{N'-[(苄氧基)羰基]甲脒基}苯甲酰 基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸苄基酯
按照实施例69、2和22所描述的方法，处理实施例19制备的化合物，得到标题化合物，白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.17(br.s,2H),8.03(d,2H),7.95(d,2H),7.76(d,2H),7.66(d,2H),7.49-7.24(m,10H),5.31(s,2H),5.10(s,2H),4.62(dd,2H),3.69-3.59(m,1H),3.53(t,,1H),3.14-2.88(m,5H),2.83(s,3H),2.64-2.31(m,4H),1.85-1.63(m,1H)。
实施例113：4-[({(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪 基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸乙酯双(三氟乙酸盐)
在0℃，向实施例20制备的化合物(500mg)的乙醇(25mL)搅拌溶液中加入浓硫酸(20滴)。将得到的混合物在60℃下搅拌44小时，并将该混合物真空浓缩。用制备HPLC纯化所得到的残余物(含有0.1％TFA的CH3CN-水的梯度溶液)，提供标题化合物(307mg)。
1H NMR(300MHz,D2O,出现旋转异构体)δ8.07(d,1H),7.97-7.93(m,2H),7.86-7.77(m,2H),7.69-7.65(m,2H),7.22(m,1H),4.90-4.35(m,3H),4.12-3.75(m,3H),3.60-3.13(m,8H),3.09-2.97(m,4H),2.31(m,1H),1.44-1.34(m,3H)。
FAB MS m/z 571(M+H)+
实施例114：4-[({(2S,4S)-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪 基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸苄基酯
按照实施例5、6和8所描述的方法，处理实施例4制备的化合物，得到具有下列物理特性的标题化合物。(注释：在实施例5和8所对应的步骤中，分别使用4-氨基苯甲酸苄基酯和4-氰基苯甲酸)
TLC:Rf 0.57(5％甲醇/乙酸乙酯)
实施例115：4-[({(2S,4S)-1-[4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酰基]-4-[4-(甲磺酰 基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸苄基酯
在室温下，向实施例114制备的化合物(1.04g)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)搅拌溶液中加入磷酸钾(550mg)和盐酸羟胺(225mg)。将得到的混合物在70℃下搅拌21小时。用二氯甲烷(20ml)稀释该混合物。过滤除去不溶解的原料。真空浓缩滤液，用柱色谱纯化残余物(硅胶，0-15％甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(384mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,出现旋转异构体)δ10.05(br.s,1H),9.77(s,1H),7.97-7.94(m,2H),7.78-7.73(m,4H),7.59-7.56(m,2H),7.47-7.26(m,5H),5.88(br.s,2H),5.31(s,2H),4.61(m,1H),3.67-3.52(m,2H),3.12-3.00(m,4H),2.95-2.72(m,5H),2.62-2.34(m,4H),1.76(m,1H)。
ESI MS m/z 649(M+H)+
药理学活性
本发明的化合物具有凝血因子XIa抑制活性，例如，下列试验证明了本发明化合物的这种效果。
基于基本生物学方法，利用传统使用的技术，进行所有操作。此外，为了提高评价本发明化合物的测定方法的精确性和/或灵敏性，可以改进本发明的测定方法。所述实验方法如下。
实验方法
(1)体外试验
可以使用合适纯化的蛋白酶和合成的底物来评价本发明化合物针对凝血因子XIa、Xa、XIIa、IXa、VIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制活性。在405nm连续地测定由于相关蛋白酶造成的显色底物水解的速度。
使用如下所述的方程式，以％抑制形式计算针对每个酶的抑制活性。
％抑制＝[[(没有化合物时的速度)-(有化合物时的速度)]/(没有化合物时的速度)]×100％。
将本发明化合物的浓度相对于％抑制进行作图，测定每个半数最大抑制浓度(IC50)的值。
(1-1)凝血因子XIa酶活性
在150mM NaCl、5mM KCl、1mg/mL PEG6000、50mM HEPES-NaOH(pH7.4)以及300μM S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA，Chromogenix)中，在0.1U/mL的酶浓度下，测定人凝血因子Xia(Haematologic Technologies Inc.)的活性。
(1-2)血浆激肽释放酶活性
在200mM NaCl、5mg/mL PEG6000、100mM磷酸盐-NaOH(pH7.4)以及150μM S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA，Chromogenix)中，在0.605mU/mL的酶浓度下，测定人血浆激肽释放酶(Enzyme Research Laboratories Ltd)的活性。
(1-3)凝血因子Xa和凝血酶活性
在含有150mM NaCl、2mg/mL PEG6000、50mM Tris-HCl(pH7.4)的相同的缓冲剂中，分别在0.18U/mL和0.12U/mL的酶浓度下，测定人凝血因子Xa(American Diagnostica Inc.)和人凝血酶(Sigma)的活性，只不过反应分别起始于300μM S-2222(苯基-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA，Chromogenix)和300μMS-2366。
(1-4)凝血因子XIIa酶活性
在150mM NaCl、50mM Tris-HCl(pH7.4)以及300μM S-2302(Pro-Phe-Arg-pNA，Chromogenix)中，在0.17U/mL的酶浓度下，测定人凝血因子α-XIIa(Enzyme Research Laboratories Ltd)的活性。
(1-5)凝血因子IXa酶活性
在100mM NaCl、5mM CaCl2、30％乙二醇、50mM Tris-HCl(pH7.4)以及3mM Pefachrome IXa 3960(Leu-Ph'Gly-Arg-pNA，Pentapharm)中，在13U/mL的酶浓度下，测定人凝血因子IXa(Haematologic Technologies Inc.)的活性。
(1-6)凝血因子VIIa酶活性
在含有150mM NaCl、5mM CaCl2、0.5mg/mL PEG6000、50mMHEPES-NaCl(pH7.4)以及3mM S-2288(Ile-Pro-Arg-pNA,Chromogenix)的缓冲剂中，在重组人类组织因子(按照文献(Protein expression and purification,3,453-460(1992)所描述方法制备)的存在下，使用重组人凝血因子VIIa(American Diagnostica Inc.)，测定人凝血因子VIIa的活性。
(1-7)APTT、PT测定
使用自动凝血分析仪(CA-1500,Sysmex Corporation)，测定活化部分凝血激酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)。对于APTT或PT测定，将标准人血浆(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)与每个化合物稀释物混合，而后自动加入APTT试剂(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)和0.02M氯化钙或PT试剂(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)，开始形成凝块。本发明化合物的抗凝血活性(APTT2或PT2)表示为：载体(1％DMSO)组的双倍凝血时间所必需的浓度。将本发明化合物的浓度相对于凝血时间的倍数增加进行作图，测定APTT2或PT2。
在上述凝血因子XIa试验中，检验本发明的化合物，发现其具有良好的凝血因子XIa抑制活性，以及针对其它血浆丝氨酸蛋白酶的良好选择性。下述表1列出了下列实施例测定的凝血因子XIa、凝血酶和FXa的IC50值。
表1
因此，结果表明，本发明的化合物具有凝血因子XIa抑制活性，以及针对其它血浆丝氨酸蛋白酶的高选择性。
另外，使用下列实验方法，可以测定本发明化合物的良好的口服生物利用率。
(2-1)大鼠中的药代动力学(PK)研究
将每个本发明化合物在20％wellsolve(celeste)中的溶液给予禁食雄性Crj:CD(SD)大鼠，用填喂法给予单一剂量3mg/kg p.o.。在口服给药之后0.5、1、3、7小时，将血样从颈静脉中抽取到含有3.2％柠檬酸钠(血液与抗凝血剂的体积比＝9:1)的注射器或肝素化注射器中。离心获得血浆，并在-20℃保存，直到测定血浆浓度为止。
为了测定本发明化合物的血浆浓度，用乙腈脱去血浆样品的蛋白，而后使乙腈挥发至干。然后，将样品在移动相中重溶，并用LC/MS/MS分析。使用分析柱(Shim-pack XR-ODSⅡ，2.0mm×75mm，2.2μm)和移动相(0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈，流速0.5mL/min)。在多反应监测(MRM)模式(带有正离子检测)中，使用该系统。
(2-2)大鼠中的带有官能团(例如酯基、取代的脒基团、取代的胍基团， 等等)的化合物的药代动力学(PK)研究
将每个本发明化合物在20％wellsolve(celeste)中的溶液给予禁食雄性Crj:CD(SD)大鼠，用填喂法给予单一剂量3mg/kg p.o.。在口服给药之后0.5、1、3、7小时，将血样从颈静脉中抽取到肝素-二异丙基氟磷酸混合物(500:1)处理的注射器中。离心获得血浆，并在-20℃保存，直到测定血浆浓度为止。
为了测定本发明化合物的血浆浓度，用乙腈脱去血浆样品的蛋白，而后使乙腈挥发至干。然后，将样品在移动相中重溶，并用LC/MS/MS分析。使用分析柱(Shim-pack XR-ODSⅡ，2.0mm×75mm，2.2μm)和移动相(0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈，流速0.5mL/min)。在多反应监测(MRM)模式(带有正离子检测)中，使用该系统。
另外，使用下列实验方法，可以测定本发明化合物中的官能团(例如酯基、取代的脒基团、取代的胍基团，等等)的酶水解。
(3-1)使用各种物种(大鼠、狗、猴子、人)制备的肝细胞，分析本发明化 合物中的官能团(例如酯基、取代的脒基团、取代的胍基团，等等)的酶水解
使用由各种物种制备的冷藏保存的肝细胞，进行典型的试验操作。将肝细胞、缓冲剂(pH7.4)和每个试验化合物的混合物进行培养。对于所有物种，最终试验化合物浓度典型地是100ng/mL，常规细胞密度为1,000,000个细胞/ml。在37℃培养，在120分钟内获取时间点。向乙腈/乙醇(7/3)中加入等份的肝细胞/试验化合物混合物，进行蛋白沉淀，使反应终止，而后离心。然后，将样品用蒸馏水稀释，并用LC/MS/MS分析。使用分析柱(Shim-packXR-ODSⅡ，2.0mm×75mm，2.2μm)和移动相(0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈，流速0.5mL/min)。在多反应监测(MRM)模式(带有正离子检测)中，使用该系统。
(3-2)使用各种物种(大鼠、狗、猴子、人)的血液，分析本发明化合物中 的官能团(例如酯基、取代的脒基团、取代的胍基团，等等)的酶水解
将每个本发明化合物的乙腈溶液在各种物种的血液中培养。通常在100ng/mL的试验化合物浓度下、在37℃进行培养，在60分钟内获取时间点。向乙腈/乙醇(7/3)中加入等份的血液/试验化合物混合物，进行蛋白沉淀，使反应终止，而后离心。然后，将样品用蒸馏水稀释，并用LC/MS/MS分析。使用分析柱(Shim-pack XR-ODSⅡ，2.0mm×75mm，2.2μm)和移动相(0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈，流速0.5mL/min)。在多反应监测(MRM)模式(带有正离子检测)中，使用该系统。
制剂实施例1
用常规方法将下列组份混合，并冲压，获得10,000个片剂，每个片剂含有10mg活性成份。
·[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯：100g
·羧甲纤维素钙(崩解剂)：20g
·硬脂酸镁(润滑剂)：10g
·微晶纤维素：870g
制剂实施例2
用常规方法，将下列组份混合。将溶液用常规方式消毒，通过除尘设备过滤，将5mL放到安瓿中，并用高压消毒锅消毒，获得10,000个安瓿，每个含有20mg活性成份。
·[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯：200g
·甘露醇：20g
·蒸馏水：50升
工业实用性
式(I)所代表的本发明化合物充当凝血因子XIa的有效的和选择性的抑制剂，同时没有副作用，例如出血。尤其是，本发明的化合物充当凝血因子XIa抑制剂。由此，本发明的化合物可用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病，例如，动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症。因此，本发明的化合物用作药物。

Claims (22)

1.式(I)所代表的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药：
其中，环A代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
环B代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
环C代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
每个R1可以相同或不同，并且代表：(1)-C(＝NH)NH2，(2)5至10元杂芳基，(3)被1至5个选自下列的基团取代的C6-C10芳基或5至10元杂芳基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、CN、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CO-NH2、-OCONH2、-OCONH-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-NHCOO-C1-4烷基和-NHCO-C1-4烷基，(4)C6-C10芳基，(5)-NH-C(＝NH)NH2，(6)C1-4烷基，(7)C2-4烯基，(8)C2-4炔基，(9)-C1-4亚烷基-NH2，(10)C1-4烷氧基，(11)CN，(12)-CO-C1-4烷基，(13)卤素，或(14)-R10-C(＝NR11)NR12R13；
其中，R10代表：(1)键，或(2)NH；
R11、R12和R13各自独立地代表：(1)氢，(2)OH，(3)C1-4烷基，(4)C2-4烯基，(5)C2-4炔基，(6)C1-4烷氧基，(7)-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(8)-CO-C1-4烷基，(9)-COO-C1-4烷基，(10)-OCO-C1-4烷基，(11)-CO-R14，(12)-COO-R15，或(13)-OCO-R16，条件是，R11、R12和R13不能同时代表氢；
其中R14、R15和R16各自独立地代表C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基，其被1至5个选自下列的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、三氟甲基、OH、-COO-C1-4烷基、COOH、氧代基、C1-4烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和NR17R18；
其中，R17和R18各自独立地代表：(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)C2-4烯基，或(4)C2-4炔基；
t代表0至6的整数；
每个R2可以相同或不同，并且代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-COO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(4)-NH2，(5)-NH-C1-4烷基，(6)-NH-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(7)-NHCO-C1-4烷基，(8)-NHCO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(9)-NHCOO-C1-4烷基，(10)-NHCOO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(11)-CONH2，(12)-CONH-C1-4烷基，(13)-CONH-C2-4亚烷基-C1-4烷氧基，(14)卤素，(15)-SO2-C1-4烷基，(16)氧代基，(17)C1-4烷氧基，(18)-CO-C1-4烷基，(19)-CO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，或(20)被1至5个选自下列的基团取代的-COO-C1-4烷基：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、三氟甲基、OH、-COO-C1-4烷基、COOH、氧代基、C1-4烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和NR19R20；
其中，R19和R20各自独立地代表：(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)C2-4烯基，或(4)C2-4炔基；
m代表0至6的整数；
每个R3可以相同或不同，并且代表：(1)-SO2-R6-R7，(2)氧代基，(3)-CO-C1-4烷基，(4)-CO-NH2，(5)-SO2-NH2，或(6)-COO-C1-4烷基；
n代表0至6的整数；
R6代表：(1)键，或(2)NH；
R7代表：(1)C1-4烷基，(2)环D，或(3)被1至5个R8取代的C1-4烷基或环D；
其中，环D代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
每个R8可以相同或不同，并且代表：(1)-COOH，(2)-COO-C1-4烷基，(3)-COO-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，(4)-NH2，(5)-NH-C1-4烷基，(6)-NHCO-C1-4烷基，(8)-CONH2，(12)-CONH-C1-4烷基，(13)OH，或(14)卤素；
R4代表：(1)键，(2)C1-4亚烷基，(3)C2-4亚烯基，或(4)C2-4亚炔基；
R5代表：(1)-CONH-，(2)环E，或(3)被1至5个R9取代的环E；
其中，环E代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；和
每个R9可以相同或不同，并且代表C1-4烷基或卤素。
2.权利要求1的化合物，其中所述式(I)所代表的化合物为式(I-A)所代表的化合物：
其中，所有符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
3.权利要求2的化合物，其中所述式(I-A)所代表的化合物为式(I-A-1)所代表的化合物：
其中tA代表0至5的整数；和
其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
4.权利要求1的化合物，其中所述式(I)所代表的化合物为式(I-B)所代表的化合物：
其中p代表0至5的整数；和
其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
5.权利要求4的化合物，其中所述式(I-B)所代表的化合物为式(I-B-1)所代表的化合物：
其中tB代表0至5的整数；和
其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
6.权利要求4或5的化合物，其中环E代表咪唑基。
7.任一前述权利要求的化合物，其中环A代表C3-C6环烷基、C6-C10芳基或5至6元杂环烷基。
8.权利要求7的化合物，其中环A代表环己基、苯基、哌啶基或哌嗪基。
9.任一前述权利要求的化合物，其中环B代表C6-C10芳基或5至6元杂芳基。
10.权利要求9的化合物，其中环B代表苯基或吡啶基。
11.任一前述权利要求的化合物，其中环C代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
12.权利要求1至11的任一项的化合物，其中-环C-(R3)n代表
其中nB代表0至5的整数；
箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
13.权利要求12的化合物，其中-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和
其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
14.权利要求1至5的任一项的化合物，其中，该化合物选自：
(1)4-[({(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
(2)4-[({(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
(3)4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷基]羰基}氨基)苯甲酸，
(4)(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-N-苯基-4-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷甲酰胺，
(5)(2S,4S)-N-(1H-苯并三唑-6-基)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-(4-吗啉基)-2-吡咯烷甲酰胺，
(6)4-[({(2S,4S)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[4-(环丙基磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
(7)(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[(3S)-3-甲基-4-氨基磺酰基-1-哌嗪基]-N-苯基-2-吡咯烷甲酰胺，
(8)[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(9)[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(10)[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-胍基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(11)[4-(2-{(2S,4R)-1-({反式-4-[(1S)-1-氨基乙基]环己基}羰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(12)[4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-甲脒基-1-哌嗪基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(13)4-[({(2S,4R)-1-[(3-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸，
(14)[4-(4-氯-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(15)[4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(氨基甲基)环己基]羰基}-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(16)[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(17)[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(18)[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(19)[4-(2-{(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，
(20)[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}-4-氯-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸甲酯，和
(21)4-[({(2S,4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基)-4-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基)氨基]苯甲酸。
15.药物组合物，其含有权利要求1至14的任一项的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药。
16.权利要求15的药物组合物，其是凝血因子XIa抑制剂。
17.权利要求16的药物组合物，其是治疗或预防血栓栓塞性疾病的药剂。
18.权利要求1至14的任一项的化合物，用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
19.按照权利要求18的用途的化合物，其中所述血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症。
20.按照权利要求19的用途的化合物，其中所述血栓栓塞性疾病选自：弥散性血管内凝血病(DIC)、败血症、心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、冠状动脉病、心肌梗塞、心房颤动、缺血性猝死、暂时性缺血性发作、中风、急性中风、血栓形成、动脉粥样硬化、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓、脑血栓、脑动脉血栓、脑栓塞、心源性栓塞、肾栓塞、门静脉血栓、肺栓塞、肺梗死、肝栓塞、肠系膜动脉和/或静脉栓塞、视网膜静脉和/或动脉的堵塞、系统性栓塞、抗磷脂抗体综合征、由冠状动脉旁路移植术引起的血栓以及起因于下列的血栓：医学植入、装置或程序，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触。
21.治疗患有血栓栓塞性疾病或对血栓栓塞性疾病敏感的患者的方法，该方法包括：给予所述患者治疗有效量的权利要求1至14的任一项的化合物。
22.权利要求1至14的任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026100A (zh) * 2015-08-11 2018-05-11 爱杜西亚药品有限公司 经取代的1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮抗菌剂
CN110240591A (zh) * 2018-03-08 2019-09-17 天津药物研究院有限公司 脯氨酸衍生物及其制备方法和用途
CN112915106A (zh) * 2021-02-05 2021-06-08 张虎山 一种肿瘤免疫微环境调控剂的制备及其应用
CN114507245A (zh) * 2022-02-23 2022-05-17 江苏丽源医药有限公司 一种伊多塞班及其中间体的制备方法
CN115010638A (zh) * 2022-05-09 2022-09-06 杭州国瑞生物科技有限公司 一种奈玛特韦中间体的合成方法

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI577665B (zh) 2010-02-11 2017-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之巨環類
SI2766346T1 (sl) 2011-10-14 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane tetrahidroizokinolinske spojine kot faktor xia inhibitorji
GB201209138D0 (en) * 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
WO2014014050A1 (ja) 2012-07-19 2014-01-23 大日本住友製薬株式会社 １－（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体
BR112015002081A2 (pt) 2012-08-03 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co di-hidropiridona p1 como inibidores de fator xia
HUE031582T2 (en) 2012-08-03 2017-07-28 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyridone as xia factor inhibitors
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906551B1 (en) 2012-10-12 2018-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
JP6337750B2 (ja) * 2013-11-22 2018-06-06 小野薬品工業株式会社 化合物
CA2939326A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Condensed 5-oxazolidinone derivative
PL3099687T3 (pl) 2014-01-31 2018-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Makrocykle z heterocyklicznymi grupami p2' jako inhibitory czynnika xia
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
WO2016036893A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
EP3371162B1 (en) 2015-10-29 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
WO2017123518A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 The Rockefeller University Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases
GB201608453D0 (en) * 2016-05-13 2016-06-29 Univ Liverpool Muscle regeneration
TW201808908A (zh) 2016-08-22 2018-03-16 美商默沙東藥廠 因子XIa抑制劑
EP3661922A1 (en) * 2017-08-04 2020-06-10 Dyax Corp. Inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
JPWO2020059812A1 (ja) * 2018-09-20 2021-08-30 小野薬品工業株式会社 ４−（｛（４ｓ）−１−（４−カルバムイミドイルベンゾイル）−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−ｌ−プロリル｝アミノ）安息香酸の新規塩およびその新規結晶形
US11918570B2 (en) 2020-04-13 2024-03-05 The Research Foundation For The State University Of New York Method of treatment for prevention of glucocorticoid toxicity and/or enhancement of muscle regeneration via neutrophil elastase inhibition

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007131982A2 (de) * 2006-05-16 2007-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte prolinamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA951618B (en) 1994-03-04 1996-08-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
HUP0303901A2 (hu) 2000-11-07 2004-03-01 Bristol-Myers Squibb Co. Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR20060023154A (ko) * 2003-06-18 2006-03-13 메르크 파텐트 게엠베하 혈전증 치료용 응고 인자 ｘａ 및 ｖｉｉａ의 저해제로서의피롤리딘-１,２-디카르복실산-１-[(４-에티닐-페닐)-아미드]-２-[(페닐)-아미드] 유도체
US7453002B2 (en) * 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
JP5225098B2 (ja) 2005-12-14 2013-07-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
JP2009539873A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗凝固剤として有用な第ＶＩＩａ因子インヒビターとしての２−アミノカルボニルフェニルアミノ−２−フェニルアセトアミド類
EP2099778A2 (en) * 2006-11-21 2009-09-16 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
ES2546815T3 (es) * 2006-12-15 2015-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Análogos de arilpropilamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor XIa
WO2008079759A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic lactam factor viia inhibitors useful as anticoagulants
CL2008001724A1 (es) * 2007-06-13 2008-08-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos derivados de analogos dipeptidos, inhibidores del factor de coagulacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de un trastorno tromboembolico, infarto de miocardio, trombosis, ate
ES2380648T3 (es) * 2008-03-13 2012-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de piridazina como inhibidores del factor XIA
TW201011006A (en) * 2008-06-16 2010-03-16 Nuevolution As IAP binding compounds
USRE48334E1 (en) 2008-09-19 2020-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
MX2011003991A (es) 2008-10-17 2011-06-24 Exelixis Inc Antagonistas del receptor esfingosina-1-fosfato.
GB201209138D0 (en) * 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007131982A2 (de) * 2006-05-16 2007-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte prolinamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026100A (zh) * 2015-08-11 2018-05-11 爱杜西亚药品有限公司 经取代的1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮抗菌剂
CN108026100B (zh) * 2015-08-11 2020-09-18 爱杜西亚药品有限公司 经取代的1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮抗菌剂
CN110240591A (zh) * 2018-03-08 2019-09-17 天津药物研究院有限公司 脯氨酸衍生物及其制备方法和用途
CN112915106A (zh) * 2021-02-05 2021-06-08 张虎山 一种肿瘤免疫微环境调控剂的制备及其应用
CN114507245A (zh) * 2022-02-23 2022-05-17 江苏丽源医药有限公司 一种伊多塞班及其中间体的制备方法
CN114507245B (zh) * 2022-02-23 2024-03-19 江苏丽源医药有限公司 一种伊多塞班及其中间体的制备方法
CN115010638A (zh) * 2022-05-09 2022-09-06 杭州国瑞生物科技有限公司 一种奈玛特韦中间体的合成方法
WO2023216317A1 (zh) * 2022-05-09 2023-11-16 杭州国瑞生物科技有限公司 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN115010638B (zh) * 2022-05-09 2024-02-13 杭州国瑞生物科技有限公司 一种奈玛特韦中间体的合成方法

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