MX2011003991A - Antagonistas del receptor esfingosina-1-fosfato. - Google Patents

Antagonistas del receptor esfingosina-1-fosfato.

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halo
fluorophenoxy
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Patrick Kearney
James W Leahy
John M Nuss
Mohamed Abdulkader Ibrahim
Henry William Beecroft Johnson
Gary L Lewis
Robin Tammie Noguchi
Joon Won Jeong
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Exelixis Inc
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Abstract

L presente descripción se relaciona con antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P), con composiciones que comprenden los antagonistas del receptor S1P y con métodos de uso y con procesos para elaborar los antagonistas del receptor S1P. En particular, esta descripción se relaciona con antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (S1P1), con composiciones que comprenden el antagonista del receptor S1P1 y con métodos para usar el antagonista del receptor de S1P1, tal como en el tratamiento de cáncer, y con procesos para elaborar los antagonistas del receptor de S1P1.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR ESFINGOSINA-1-FOSFATO Campo de la Invención Esta descripción se relaciona con antagonistas del receptor de esfingosina-l-fosfato (S1P) , con composiciones que comprenden los antagonistas del receptor S1P y con métodos para el uso y procesos para elaborar los antagonistas del receptor S1P. En particular, esta descripción se relaciona con antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (S1P1) , con composiciones que comprenden el antagonista del receptor S1P1 y con métodos para usar el antagonista del receptor S1P1, tal como en el tratamiento de cáncer, y con procesos para elaborar los antagonistas del receptor S1P1.
Antecedentes de la Invención Esfingosina 1-fosfato (S1P) se deriva de esfingosina, que proporciona la estructura a todos los esfingolipidos . La fosforilación de la esfingosina, un metabolito de la ceramida lipidica pro-apoptótica, a S1P, es mediada por las cinasas lipidicas llamadas esfingosina cinasas (SphK) . Hay dos isoenzimas SphK: SphKl o SphK2. S1P puede desactivarse reversiblemente a través de la desfosforilación por varias fosfatasas o desactivarse irreversiblemente por S1P liasa.
S1P se produce intracélularmente en organelos y la membrana plasmática y después se secreta. La S1P nuevamente generada Ref.:219423 después se secreta y se une extensivamente por albúmina y otras proteínas de plasma. Esto proporciona un depósito estable en los fluidos extracelulares, presumiblemente a concentraciones totales superiores que en los tejidos, y una rápida liberación a los receptores de la superficie celular. S1P, por medio de sus cinco receptores acoplados a la proteína G cognados (GPCRs) , S1P1-5 Rs, regula diversas funciones biológicas, que incluyen las respuestas inflamatorias, proliferación celular, apoptosis, migración celular, tráfico de linfocitos y envejecimiento celular. De esta manera, las actividades coordinadas de las enzimas biosintéticas y biodegradantes ayudan a mantener y regular las concentraciones de S1P en la gama requerida para las actividades fisiológicas.
S1P se ha mostrado que es un mediador importante de la angiogénesis y tumorigénesis . Una manera de modular los niveles de S1P es dirigir SphK, y de esta manera afectar la biosíntesis de S1P. SphKl se ha mostrado que estimula la proliferación in vitro, y es tumorigénica in vivo. También imparte resistencia a la radioterapia y quimioterapia y está elevada en algunos tumores sólidos. Los inhibidores de SphKl se han mostrado que tienen efectos anti-cáncer in vivo. Estos efectos se han atribuido a la inhibición de la formación de S1P. Además, un anticuerpo monoclonal contra S1P reduce la progresión de, o elimina los tumores en modelos de xenoinjerto y aloinjerto de murino. De esta manera, la disminución de los niveles de SIP inhibiendo SphK o por un anticuerpo SIP específico tiene efectos anti-tumorigénicos .
Dado que muchos, sino es que todos los efectos de SIP son mediados por cinco GPCRs, un método alternativo para la terapia de cáncer puede ser la inhibición de los receptores SIP. De los cinco receptores SIP conocidos, S1P1R se ha mostrado que juega un papel importante en la permeabilidad vascular y los ratones modificados genéticamente S1P1R tienen un fenotipo letal embriónico. Además, hay una evidencia aumentada de diafonía entre S1P1R y otros receptores del factor de crecimiento, tal como PDGFR. De esta manera, los antagonistas del receptor S1P1 tienen el potencial de ofrecer un beneficio clínico como terapéuticos anti-cáncer.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I : en donde : X es O o NR6; R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquenilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquenilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, alquenilo sustituido con ciano, -X1OR7, -X1C(0)OR7, X^ÍOJ R'R7, -X1NR7C(0)OR7, -X^CtOlNRV, -X 'C (0)NR7R7, X^ÍOJmOR7, -X1S(0)mNR7R7, -X1NR7S (0) mNR7R7 , -xW, -X^ÍOjR7, -X^CtO 8, -X1NR7C(0)R8, -X^ ÍOimR8, -X10S(0)mR8 o X1NR7S (O) niR8 , en donde ni es 0 , 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci_4) , alquilo (C1-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (C1-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, o R1 es -X2CR9R9Rn, -X^R11, -X2C(0)0Rn, -X2C (0) NR10RX1 , -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10Rn, -X2NR10C (O) NR10R11 , -X2S (0) naOR11 , -X2S -X2NR10Rn, -X2C(0)R11, X20C(0)R11, -X^R'CÍOJR11, -X2S (0)n2R11, -X20S (0) nzR11 o -R11, en donde n2 es 0, 1 ó 2, X2 es un enlace o alquileno, R9 en cada caso es independientemente halo, R10 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R11 es -X3R12, en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo , arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde : R12 puede sustituirse con -X4CR13R13R15 , -X4OR15, X4C(0)0R15, -X4C(0)NR14R15, -X4NR14C (0) OR15 , -X40C (0) NR14R15 , -X4NR14C(0)NR14R15, -X4S(0)n3OR15, -X4S (O) n3NR1R15, X4NR14S(0)n3NR142R15, -X4NR14R15, -X4C(0)R15, -X4OC(0)R15, X4NR13C(0)R15, -X4S (0)n3R15, -XOS (O) n3R15 o -R15 , en donde n3 es 0, 1 ó 2, X4 es un enlace o alquileno (Ci_3) , R13 en cada caso es independientemente halo, R14 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R15 es -X5R16 en donde Xs es un enlace o alquileno (Ci-3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde: cualquier grupo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (Ci_4) sustituido con, alquilo (Ci-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2-4) , -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6C (0)NR17R17, -X6NR17C (O) OR17 , -X60C (0) NR17R17 , -X6NR17C(0)NR17R17, -X6S(O)n40R17, -X6S (0) n4NR17R17 , X6NR17S (0)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6OC(0)R18, X6NR17C(0)R18, -X6S(0)n4R18, -X60S (0) n4R13 y -X6NR17S (O) n4R18 , en donde n4 es 0, 1 ó 2, X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo; R2 es -X7NHC(0)R19, -X7NR20C (0) OR22 , -X7CR21R21R22 , -X7OR22, -X7S (0) n5OR22 o -R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno (Ci-3) , R19 es alquilo (Ci-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo, R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R21 es halo y R22 es -XaR23, en donde X8 es un enlace o alquileno (Ci-3) , y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometoxi o trifluorometilo o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : en donde R24 es -X9OR29, -X9NR28C (0) OR29 , -X9NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci-3) , X10 es alquileno (C1-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci- ) , alcoxi (Ci. 4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo o tioxo; R3 es fenilo sustituido con -R31 o R3 es un grupo de Fórmula (c) : en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, y R32 junto con R6 forma un enlace, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, como se definió anteriormente, con la condición de que R3 no sea 4-fenoxifenilo cuando X es 0 y R2 es benciloximetilo; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula II: en donde : R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquenilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquenilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, alquenilo sustituido con ciano, -X1OR7, -X1C(0)OR7, X1C(0)NR R7, -X1NR7C(0)0R7, -Xx0C (0) NR7R7 , -X1NR7C (0) NR7R7 , X^COmOR7, -X^ÍOJmNR'R7, -XW'S (0)n:LNR7R7, -X1NR R7, -X^ÍOjR7, o X1NR7S (O) niR8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo o R1 es -X2CRSR9 U, -X20Rn, -X'clOjOR11, -X2C (0) NR^R11 , -X2NR10C(0)ORn, -X2OC(0)NR10Rn, -X2NR10C (0) NR^R11 , -X2S (O) n20Ri:L , -X2S (0)n2NR10R11, -X2NR10S -X2NR10Rn, -X2C(0)R11, -X20C(0)R", -X2NR9C (O) R11, -X2S (0) n2R11 , -X20S (0) ^R11 o -R11 , en donde n2 es 0, 1 ó 2, X2 es un enlace o alquileno, R9 en cada caso es independientemente halo, R10 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R11 es -X3R12, en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde : R12 puede sustituirse con -X4CR13R13R15 , -X4OR15, X4C(0)OR15, -X4C(0)NR14R15, -X4NR14C (0) OR15 , -X40C (0) NR14R15 , -X NR14C(0)NR14R1S, -X4S(0)n3OR15, -X S (O) n3NR1 R15, X4NR14S(0)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(0)R15, -X4OC(0)R15, X4NR13C(0)R15, -X4S (0)n3R15, -X40S (O) n3R15 o -R15, en donde n3 es 0, 1 ó 2, X4 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R13 en cada caso es independientemente halo, R14 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci- ) sustituido con halo y R15 es -X5R16 en donde X5 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde: cualquiera del grupo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (??. 4) sustituido con halo, alquilo (Ci-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2.4) , -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6C (0) NR17R17, -X¾R17C (0) 0R17, -X6OC(0)NR17R17, -X¾R17C(0) R17R17, -X6S (O) n4OR17, -X6S (O) n4 R17R17, -X6NR17S(0)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6OC(0)R18, -X6NR17C (0) R18, -X6S(0)n4R18, -X6OS(0)n4R18 y -X6NR17S (O) n4R18, en donde n4 es 0, 1 ó 2, X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo; R2 es -X7NHC(0)R19, -X7MR20C(O) OR22 , -X7CR21R21R2 , -X7OR22, -X7S(0)n50R22 o -R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno (Ci-3) , R19 es alquilo (Ci-4) o sustituido con halo alquilo (Ci-4) , R20 es hidrógeno, alquilo (C1-) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R21 es halo y R22 es -X8R23, en donde X8 es un enlace o alquileno (Ci-3) , y R23 es fenilo, o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : (a) <) en donde R24 es -X9OR29, -X9NR8C (0) OR29 , -X9NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C (O) OR29 , -X10NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci-3) , X10 es alquileno (Ci-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (C1-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci. 4) , halo y trifluorometilo y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo o tioxo; R3 es fenilo sustituido con -R31, en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (C1-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (C1-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Uh aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula II, como se definió anteriormente, con la condición de que R3 no sea 4-fenoxifenilo cuando X es 0 y R2 es benciloximetilo; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula III: en donde: X es O o NR6 ; R36 es 1- (4-clorobencil) -5-oxopirrolidin-3-ilo, 2-fluorobencilo, lH-imidazol-4-ilmetilo, lH-indol-4-ilo, 2-metiltiopirid-3-ilo, l.R-hidroxi-2-feniletilo, 2-hidroxifenoximetilo, lS-acetiloxietilo, (R) - 2 -clorofenil (hidroxi) metilo, tetrahidrofur-2R-ilo, 3-metiloxazol-5-ilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2-ciclopropilcarboniletilo, 2 -bromo-5-fluorofenilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indan-2-ilo, 3-metil-2-nitrofenilo, metilsulfonilmetilo, 5-metilpirid-3-ilo, 4-acetiloxifenilo, 3 -hidroxifenil (hidroxil)metilo, 5- (2,5-dioxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) pentilo, fur-2-ilcarbonilo, 2i?-metil-2-feniletilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, 5-cloro-2-fluorobencilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, l-acetilpirrolidin-2-ilo, iV-benzoil-N-metilaminometilo, lH-imidazol-4-ilmetilo, lH-tetrazol-l-ilmetilo, l-metilimidazol-4-ilo, 2-fluorobencilo, 1H- 1 , 2 , 4 - triazol - 1-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, 2 , 5-diclorobencilo, ( (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) me ilamino) metilo ó 2 , 5-dioxoimidazolidin-4-ilmetilo; R2 es -X7NHC(0)R19, -X7NR20C (0) OR22 , -X7CR 1R21R22 , -X7OR22 , -X7S (0) nsOR22 o -R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno ( Ci- 3 ) , R19 es alquilo ( Ci-4 ) o sustituido con halo alquilo ( Ci-4) , R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R21 es halo y R22 es -X8R23, en donde X8 es un enlace o alquileno (C1-3) , y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometoxi o trifluorometilo, o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : en donde R24 es -X9OR29, -X9NR28C (O) OR29 , -X9NR28R29, -X9C( 0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C (0 ) OR29, -X10NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno ( Ci- 3 ) , X10 es alquilen ( Ci-3 ) y R28 es hidrógeno, alquilo ( Ci-4 ) o alquilo ( Ci-4 ) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno ( Ci- 3 ) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( Ci- 4 ) , alcoxi ( CV 4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo o tioxo; R3 es fenilo sustituido con -R31 o R3 es un grupo de la Fórmula en donde R31 es -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, y R32 junto con R6 forma un enlace, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (C1-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula IV: en donde : R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquenilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquenilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, alquenilo sustituido con ciano, -X^OR7, -X1C(0)OR7, X1C(0)NR7R7, -X1NR7C (0) OR7 , -X^C (O) NR7R7 , -X1NR7C (O) NR7R7 , X1S(0)niOR7, -XXS (0)nlNR7R7, -X1NR7S (0 ) nlNR7R7 , -XWR7, -X1C(0)R7, -X^CtOlR8, -X1NR7C(0)R8, -XXS (0) ?1?* , -X^S (0) nlRe o X1NR S (0) nlR8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci- ) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci- ) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, o R1 es -X2CR9R9R1:L, -X20Rn, -X2C (0) OR11, -X2C (0) NR^R11 , -X2NR10C(0)ORn, -X20C (OjNR^R11, -X2NR10C (0) NR^R11 , -X2S (0) n20R11 , -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10Rn, -X 1, -X2C(0)R11, -X20C(0)R11, -X2NR9C(0)R11, -X2S (0) nzR11 , -X20S (O) ^R11 o -R11, en donde n2 es 0, 1 ó 2, X2 es un enlace o alquileno, R9 en cada caso es independientemente halo, R10 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci- ) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R11 es -X3R12, en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde : R12 puede sustituirse con -X4CR13R13R15 , -X4OR15, X4C(0)OR15, -X4C(0)NR1 R15, -X4NR1 C (0) OR15 , -X40C (O) NR14R15 , -X4NR14C(0)NR14R15, -X S(0)n3OR15, -X4S (0) n3NR14R15 , X4NR14S(0)n3NR14R15, -X NR1 R15, -X4C(0)R15, -X4OC(0)R15, X4NR13C (O) R15, -X4S (0)n3R15, -X 0S (O) n3R15 o -R15, en donde n3 es 0, 1 ó 2, X4 es un enlace o alquileno (C1-3) , R13 en cada caso es independientemente halo, R14 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R15 es -X5R16 en donde X5 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde: cualquier grupo de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (Ci-4) sustituido con halo, alquilo (C1-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2-4) , -X60R17, -X6C(0)OR17, -X6C (0) NR1 R17 , -X6NR1 C (0) OR17, -X6OC(0)NR17R17, -X6NR17C (0) NR17R17 , -X6S (0) n4OR17 , -X6S (0) n4NR17R17, -X6NR17S (O) n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, X6OC(0)R18, -X6NR17C(0)R18, -X6S (O) n4R18 , -X60S (O) n4R18 y X6NR17S (0) n4R18, en donde n4 es 0, 1 ó 2, X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo; R24 es -X9OR29, -X9NR28C(0)OR29, -X9NR28R29, -X9C(0)OR29 o - R29, en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R29 es -X11R30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci-4) , halo y trifluorometilo; R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo o tioxo; R3 es fenilo sustituido con -R31, en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un método para preparar un compuesto de la Fórmula I, 1(a) , II, 11(a) , III, III (a) , IV o IV (a), en donde el método comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V: con un compuesto de la fórmula R1C00H, en donde cada X, R2, R3, R4 y R5 son como se describen para la Fórmula I, II, III o IV, respectivamente, en la Breve Descripción de la Invención. Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula V(a) : en donde R37 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y cada uno de X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen para la Fórmula II en la Breve Descripción de la Invención.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula V (b) : en donde cada uno de R3 , R5, R24, R26 y R27 son como se describen para la Fórmula IV en la Breve Descripción de la Invención.
Un aspecto de la invención es un método para preparar un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III, III (a), IV o IV(a), en donde R1 es -CH2R12, en donde R12 es un derivado de azolilo, en donde el método comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V(c) : con un derivado de azol, en donde L es un grupo saliente y cada uno de X, R2, R3, R4 y R5 son como se describen para la Fórmula I, II, III o IV, respectivamente, en la Breve Descripción de la Invención.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III, III (a) , IV o IV(a) o un isómero individual o una mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en mezcla con uno o más excipientes apropiados.
Un aspecto de la invención es un método para el tratamiento de cáncer, en donde el método comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, I (a) , II, 11(a), III, III (a) , IV o IV(a) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos sola o en combinación con uno o más de otros agentes anticáncer.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones : "Acetamido" significa acetilamino, es decir, el grupo -NHC (0) CH3.
"Administración" y variantes de los mismos (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal en necesidad del tratamiento. Cuando un. compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más de otros agentes activos y/o tratamientos (por ejemplo, cirugía, radiación, quimioterapia y similares) , la "administración" y sus variantes se entiende que incluye cada una la introducción simultánea o secuencia del compuesto o profármaco del mismos y otros agentes.
"Alquenilo" significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble. Ejemplos representativos incluyen vinilo, propenilo, l-but-3 -enilo, pent-3 -enilo, hex-5-enilo, 4-metilhex-2-enilo, 4-metilhepta-2 , 5-dienilo, dimetilocta-2,5-dienilo y similares.
"Alcoxi" significa el grupo -0R en donde R es alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi , butoxi , pentiloxi, hexiloxi, 4-metilhexiloxi, 4 -metilheptiloxi , 4 , 7-dimetiloctiloxi y similares .
"Alquileno sustituido con alcoxi significa alquileno sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi seleccionados independientemente de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, isobutoxi y ter-butoxi . Ejemplos representativos de alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi incluyen metoximetileno, 2 -metoxietileno, etoxietiletileno y similares .
"Alquilo" significa un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o el número de átomos de carbono indicado. Ejemplos representativos para alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 4-metilhexilo, 4 -metilheptilo, 4 , 7-dimetiloctilo y similares. Alquilo (C1-4) significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo y ter-butilo.
"Alquileno" se refiere a un hidrocarburo divalente lineal o ramificado, - que no contiene insaturación y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o el número de átomos de carbono indicado. Ejemplos representativos de alquileno incluyen metileno (-CH2-), metilmetileno (-CH(CH3)-), etilmetileno (-CH(CH2CH3) -) , etileno (-CH2CH2-), 2 -metiletileno ( -CH2CH (CH3) -), dimetilmetileno (-C(CH3)2-), 1-metiletileno ( -CH (CH3) CH2-) , trimetileno ( -CH2CH2CH2-) , 2 , 2 -dimetiltrimetileno (- CH2C (CH3) 2CH2.) , y similares. Alquileno (C1-3) significa metileno, metilmetileno, etilmetileno, etileno, 2-metiletileno, 1-metiletileno y trimetileno.
"Alquinilo" significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y por lo menos un enlace triple e incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares.
"Amino" significa un grupo -NH2.
"Arilo" significa un radical monovalente, monocíclico o policíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono de anillo. El radical arilo monocíclico es aromático, mientras que el radical arilo policíclico puede ser parcialmente saturado, por lo menos uno de los anillos que comprende un radical policíclico es aromático. El radical arilo policíclico incluye sistemas de anillos fusionados, de puente y espiro. Cualquiera de 1 ó 2 átomos de carbono de anillo de cualquiera de los anillos no aromáticos que comprende un radical arilo policíclico puede reemplazarse por un grupo -C(0)-, -C(S)- o -C(=NH)-. Rx es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo . A menos que se establezca lo contrario, la valencia puede localizarse en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo arilo, lo que permitan las reglas de valencia. Ejemplos representativos incluyen fenilo, naftilo, indanilo y similares.
"Derivado azol" significa una clase de compuestos de anillo de nitrógeno de cinco miembros que pueden contener otros heteroátomos , por ejemplo, nitrógeno, azufre u oxígeno. Los compuestos de azol incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, pentazol, oxazol, isooxazol, tiazol e isotiazol . Un derivado de azol puede sustituirse con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci_ 4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (Ci-4) sustituido con halo, alquilo (Ci-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2-4) , -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6C (0) NR17R17 , -X6NR17C(0)0R17, -X6OC(0)NR1R17, -X5NR1C (0) NR1R1 , -X6S (0) n4OR1 , -X6S (0)n4NR17R17, -X6NR1S (0) n4NR17R17 , -X6NR17R17, -X6C(0)R17, X6OC(0)R18, -X6NR17C(0)R18, -X6S (0) n4R18 , -X60S (0) n4R18 y X6NR17S (0)„ R18, en donde n4 es 0, 1 ó 2, X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci- ) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo.
"Derivado de azolilo" significa una clase de radicales de anillo de nitrógeno de cinco miembros que contienen otros heteroátomos , por ejemplo, nitrógeno, azufre u oxigeno. Los compuestos de azolilo apropiados incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pentazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo . Un derivado de azolilo puede sustituirse con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (Ci-4) sustituido con halo, alquilo (Ci-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2- ) , -X60R17, -X6C(0)OR17, -X6C (0) NR17R17, -X6NR17C(0)0R17, -X60C(0)NR17R17, -X6NR17C (O) NR17R17 , -X6S (0) n4OR17 , -X6S (0)n4NR17R17, -X6NR17S (0) n4NR17R17 , -X6NR17R17, -X6C(0)R17, X6OC(0)R18, -X6NR17C(0)R18, -X6S (O) n4R18 , -X60S (0) n4R18 y X6NR17S (0) n4R18, en donde n4 es 0, 1 ó 2, X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (C1- ) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo.
"Carbamoilo" significa aminocarbonilo, es decir, el grupo -C(0)NH2.
"Alquilo sustituido con carboxi" significa un grupo alquilo, como se define en la presente, sustituido con uno, dos o tres grupos -C(0)OH.
"Ciano" significa un grupo -CN.
"Alquilo sustituido con ciano" o "alquenilo sustituido con ciano" significa un radical alquilo o alquenilo, como se define en la presente, sustituido con por lo menos uno, por ejemplo, uno, dos o tres grupos ciano.
"Cicloalquilo" significa un radical de hidrocarburo monocíclico o policíclico que tiene 3 a 13 átomos de anillo de carbono. El radical cicloalquilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, pero no puede contener un anillo aromático. El radical cicloalquilo incluye sistemas de anillos fusionados, de puente y espiro. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Sistema de anillo fusionado" y "anillo fusionado" se refieren a un sistema de anillo policíclico que contiene anillos de puente o fusionados; esto es, cuando dos anillos tienen más de un átomo compartido en sus estructuras de anillo. En esta solicitud, los sistemas de anillos fusionados y policíclicos fusionados no son necesariamente todos los sistemas de anillos aromáticos. Típicamente, pero no necesariamente, los policíclicos fusionados comparten un grupo vecino de átomos, por ejemplo naftaleno ó 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno. Un sistema de anillo espiro no es un policíclico fusionado por esta definición, sino que los sistemas de anillos policíclicos fusionados de la invención pueden tener por sí mismos anillos espiro unidos a los mismos por medio de un átomo de anillo simple del policíclico fusionado. En algunos ejemplos, como se aprecia por un experimentado en la técnica, dos grupos adyacentes en un sistema aromático pueden fusionarse entre sí para formar una estructura de anillo. La estructura de anillo fusionado puede contener heteroátomos y puede sustituirse opcionalmente con uno o más grupos. Además, debería observarse que los carbonos saturados de tales grupos fusionados (es decir, estructura de anillo saturado) pueden contener dos grupos de sustitución.
"Halo" significa un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. "Alquilo sustituido con halo" o "alquenilo sustituido con halo" significa un radical alquilo o alquenilo, como se define en la presente, sustituido con uno o más átomos de halo. Por ejemplo, alquilo (Ci- ) sustituido con halo incluye trifluorometilo, 2 , 2-dicloroetilo, 2 , 2 , 2 - trifluoroetilo, percloroetilo, 2 -bromopropilo y similares.
"Heteroarilo" significa un radical monocíclico o policíclico monovalente que tiene 5 a 14 átomos de anillo de los cuales uno o más de los átomos del anillo, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro átomos del anillo, son heteroátomos seleccionados independientemente de -O-, -S(0)n- (n es 0, 1 ó 2), -N-, -N(RX)-, y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono. El radical de heteroarilo monocíclico es aromático y mientras que el radical de heteroarilo policíclico puede ser parcialmente saturado, por lo menos uno de los anillos que comprende un radical policíclico es aromático. El radical de heteroarilo policíclico incluye sistemas de anillos fusionados, de puente y espiro. Cualquiera de 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de cualquiera de los anillos no aromáticos que comprende un radical de heteroarilo policíclico puede reemplazarse por un grupo -C(0)-, -C(S)- o -C(=NH)-. Rx es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo . A menos que se establezca lo contrario, la valencia puede localizarse en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarilo, lo que permitan las reglas de valencia. En particular, cuando el punto de valencia se localiza en el nitrógeno, Rx está ausente. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1, 3 , 5-triazolilo, ftalimidilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, 2 , 3 -dihidro- 1H- indolilo (que incluye, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-lH-indol-2-ilo, 2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo, y similares) , isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzodioxol-4-ilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indolizinilo, naftiridin-3 -ilo, ftalazin-3-ilo, ftalazin-4-ilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (que incluye, por ejemplo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo, tetrahidroisoquinolin- 6 - ilo y similares), 2 , 3 , 3a, 7a-tetrahidro-lH-isoindolilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo (que incluye, por ejemplo, pirrólo [3,2-c] piridin-2-ilo, pirrólo [3 , 2-c] piridin-7-ilo y similares), benzopiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, y los derivados de N-óxido de los mismos.
"Heterocicloalquilo" significa un radicales de hidrocarburo monovalente, monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 13 átomos del anillo de los cuales uno o más de los átomos del anillo, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo, son heteroátomos seleccionados independientemente de -O-, -S(0)n- (n es 0, 1 ó 2), -N= y -N (Ry) - (en donde Ry es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo, como se define en la presente) , y los átomos del anillo restantes son carbono. El radical heterocicloalquilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, pero no puede contener un anillo aromático. El radical heterocicloalquilo incluye sistemas de anillos fusionados, de puente y espiro. Cualquiera de 1 ó 2 átomos de carbono del anillo puede reemplazarse independientemente con un grupo -C(0)-, -C(S)- o -C(=NH)-. A menos que se establezca lo contrario, la valencia del grupo puede localizarse en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, lo que permitan las reglas de valencia. En particular, cuando el punto de valencia se localiza en un átomo de nitrógeno, Ry está ausente. Más específicamente el término heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a, azetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2 , 5-dihidro-lH-pirrolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, perhidroazepinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo, l,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-ilo y tetrahidropiranilo, y los derivados de N-óxido de los mismos.
"Alquileno sustituido con hidroxi" significa un radical alquileno, como se define en la presente, sustituido con por lo menos uno, por ejemplo uno, dos o tres, grupos hidroxi, con la condición de que si dos grupos hidroxi están presentes, no están ambos en el mismo átomo de carbono. Ejemplos, representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetileno, 2-hidroxietileno, 2-hidroxitrimetileno, 3-hidroxitrimetileno, 1- (hidroximetil) -2-metiltrimetileno, 2-hidroxitetrametileno, 3 -hidroxitetrametileño, 4 -hidroxitetrametileno, 2 , 3-dihidroxitrimetileno, 1- (hidroximetil) -2-hidroxietileno, 2 , 3 -dihidroxitetrametileno, 3 , 4-dihidroxitetrametileno, 2- (hidroximetil ) -3-hidroxitrimetileno, 2-hidroxietileno, 2 , 3 -dihidroxitrimetileno, 1- (hidroximetil) -2-hidroxietileno y similares .
"Nitro" significa un grupo -N02.
"Alquilo sustituido con nitro" o "alquenilo sustituido con nitro" significa un radical alquilo o alquenilo, como se define en la presente, significa un radical alquileno, como se define en la presente, sustituido con por lo menos uno, por ejemplo uno, dos o tres grupos nitro, con la condición de que si dos grupos nitro están presentes, no están ambos en el mismo átomo de carbono.
El término "puede ser sustituido" significa que la sustitución se puede o no presentar e incluye los casos en donde la sustitución se presenta y los casos en los que no.
Un experimentado en la técnica entendería que con respecto a cualquier molécula descrita como conteniendo uno o más sustituyentes, sólo se entiende que se incluyen los compuestos estéricamente prácticos y/o sintéticamente factibles .
"Propanamido" significa propionilamino, es decir, NHC(0)CH2CH3.
"Sistema de anillo de puente saturado" se refiere a un sistema de anillo bicíclico o policíclico que no es aromático. Tal sistema puede contener insaturación aislada o conjugada, pero no los anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura central (pero pueden tener una sustitución aromática en el mismo). Por ejemplo, hexahidro-furo [3 , 2-b] f rano, 2 , 3 , 3a, 4 , 7 , 7a-hexahidro- lH-indeno, 7-aza-biciclo [2.2.1] heptano y 1 , 2 , 3 , 4 , 4a , 5 , 8 , 8a-octahidro-naftaleno se incluyen en la clase de "sistema de anillo de puente saturado" .
"Anillo espiro" se refiere a un anillo que se origina de un carbono anular particular de otro anillo. Por ejemplo, como se representa a continuación: un átomo de anillo de un sistema de anillo de puente saturado (anillos C y C ) , pero no un átomo de cabeza de puente, puede ser un átomo compartido entre el sistema de anillo de puente saturado y un anillo espiro (anillo D) enlazado al mismo. Un ejemplo representativo de un sistema de anillo espiro es 2 , 3-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8- ilo .
Los "isómeros" significan compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en el arreglo de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo entre sí se llaman "diastereómeros" y los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo superimpuestas se llaman "enantiómeros" o a menudo "isómeros ópticos" . Un átomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes no idénticos se llama un "centro quiral" . Un compuesto con un centro quiral que tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta se llama una "mezcla racémica" . Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2n~1 pares enantioméricos , en donde n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, llamada una "mezcla diastereomérica" . Cuando un centro quiral está presente, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de tal centro quiral. Configuraciones absolutas se refiere al arreglo en el espacio de los sustituyentes enlazados al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen por las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold and Prelog. Las convenciones para la nomenclatura estereoquímica, los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (por ejemplo, ver "Advanced Organic Chemistry," 3rd edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985) . Los nombres y la ilustración usada en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, a menos que se indique lo contrario, se entiende que están abarcados todos los estereoisómeros posibles y cualquier mezcla, racémica o diferente, de los mismos.
Los compuestos descritos en la presente, así como sus metabolitos correspondientes, sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, profármacos, solvatos, hidratos u otros derivados de los mismos, pueden existir en la forma marcada isotópicamente, en la que uno o más átomos de los compuestos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada usualmente en la naturaleza. Ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H (deuterio) , 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, así como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, solvatos, hidratos u otros derivados de los mismos, pueden preparase en general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción y/o en los siguientes Ejemplos y Preparaciones, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente para un reactivo marcado no isotópicamente.
En los compuestos de la invención, a menos que se establezca lo contrario, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular, se entiende que representa cualquier isótopo estable de tal átomo en su abundancia natural. Cuando una posición se designa como "H" o "hidrógeno", la posición se entenderá que tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural, con el entendimiento de que se presenta alguna variación de la abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. Cuando se designa una posición particular como "D" o "deuterio" , se entenderá que la abundancia de deuterio en tal posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0.015%, y típicamente tiene por lo menos 50% de incorporación de deuterio en tal posición.
Los métodos descritos en la presente también incluyen los métodos de tratamiento de enfermedades mediante la administración de compuestos deuterados de la invención u otros compuestos marcados isotópicamente de la invención solos o como composiciones farmacéuticas. En algunas de estas situaciones, la sustitución de los átomos de hidrógeno con isótopos más pesados, tales como deuterio, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducidos) .
Además, algunos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan los isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en las pruebas de distribución tisular de fármacos y/o sustratos, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) . Los isótopos tritiado, (3H) y carbono-14 (14C) son útiles para estas modalidades debido a su detectabilidad.
La presente invención también incluye derivados de N-óxido de los compuestos de la invención. Derivados de N-óxido significa derivados de los compuestos de la invención en los que los nitrógenos están en un estado oxidado (es decir, N-?0) , por ejemplo, N-óxido de piridina y que poseen la actividad farmacológica deseada.
"Cáncer" se refiere a cualquier estado de enfermedad proliferativa celular, que incluye, pero no se limita a cáncer de pulmón, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario y cáncer de mama. De esta manera, el término "célula cancerosa" como se proporciona en la presente, incluye una célula afectada por cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente .
"Metabolito" se refiere a la ruptura o producto final de un compuesto o su sal producida por metabolismo o biotransformación en el cuerpo animal o humano; por ejemplo, biotransformación a una molécula más polar, tal como por oxidación, reducción o hidrólisis, o a un conjugado (ver goodman and gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8. sup . th Ed. , Pergamon Press, gilman et al. (eds) , 1990 para una descripción de la biotransformación) . Como se usa en la presente, el metabolito de un compuesto de la invención o su sal, puede ser la forma biológicamente activa del compuesto en el cuerpo. En un ejemplo, un profármaco puede usarse de modo que la forma biológicamente activa, un metabolito, se libere in vivo. En otro ejemplo, un metabolito biológicamente activo se descubre accidentalmente, esto es, no se entendió un diseño de profármaco per se. Una prueba para la actividad de un metabolito de un compuesto de la presente invención se conoce por un experimentado en la técnica desde el punto de vista de la presente descripción.
"Paciente" para los propósitos de la presente invención incluye los humanos y otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. De esta manera, los métodos son aplicables a aplicaciones de terapia humana y veterinarias. En otra modalidad, el paciente es un mamífero, y en otra modalidad el paciente es un humano.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. La información adicional sobre las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas puede encontrarse en Remington's Pha.rma.ceutica.1 Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora en la presente por referencia o S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" , J. Pharm. Sci . , 1977;66:1-19 los cuales se incorporan en la presente por referencia. También se entiende que el compuesto puede tener una o más sales farmacéuticamente aceptables asociadas con éste.
Ejemplos de las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; así como ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4 -toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4 ' -metilenbis-(3-hidroxi-2-en-l-carboxílico) , ácido 3 -fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.
Ejemplos de las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto padre se reemplaza por un ión metálico, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Ejemplos de las bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina , tripropilamina , etanolamina, 2 -dimetilaminoetanol , 2-dietilaminoetanol , diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, troraetamina, N-metilglucamina, resinas de poliamina y similares. Son ejemplos de las bases orgánicas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Profármaco" se refiere a compuestos que se transforman (por lo general rápidamente) in vivo para producir el compuesto padre de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Ejemplos comunes incluyen, pero no se limitan a, las formas de éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un radical de ácido carboxílico. Ejemplos de los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo (por ejemplo con entre aproximadamente uno a aproximadamente seis carbonos) el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo y ésteres de arilalquilo, tales como, pero no se limitan a bencilo. Ejemplos de las amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, amidas primarias y alquilamidas secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos) . Las amidas y ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales. Una descripción completa de los profármacos se proporciona en T. Higuchi and v. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol . 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos se incorporan en la presente por referencia para todos los propósitos.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la invención, que cuando se administra a un paciente, trata efectivamente la enfermedad. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de diversos factores, que incluyen la actividad, la estabilidad metabólica, la velocidad de excreción y la duración de la acción del compuesto, la edad, el peso, la salud general, el sexo, la dieta y la especie del paciente, el modo y el tiempo de administración del compuesto, la administración simultánea de adyuvantes o las terapias adicionales y la gravedad de la enfermedad para la cual se busca el efecto terapéutico. La cantidad terapéuticamente efectiva para una circunstancia dada puede determinarse sin la experimentación indebida.
"Que trata" o "tratamiento" de una enfermedad, trastorno o síndrome, como se usa en la presente, incluye (i) prevenir la enfermedad, trastorno o síndrome de presentarse en un humano, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno, o síndrome no se desarrollen en un animal que puede exponerse o estar predispuesto a la enfermedad, trastorno, o síndrome, pero no experimenta o exhibe síntomas aún de la enfermedad, trastorno o síndrome; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o síndrome, es decir, interrumpir su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o síndrome, es decir, causar la regresión de la enfermedad, trastorno o síndrome. Como se conoce en la técnica, pueden ser necesarios ajustes para la liberación sistémica contra la localizada, la edad, el peso, la salud general, el sexo, la dieta y la especie del paciente, el modo y el tiempo de administración del compuesto, la administración simultánea de adyuvantes o los ingredientes terapéuticamente activos adicionales y la gravedad de la enfermedad para la cual se busca el efecto terapéutico, y serán discernibles con la experimentación de rutina.
OTROS ASPECTOS DE LA INVENCIÓN: Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I , en donde : X es 0 o NR6; R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, -X^R7, -X^fOjOR7, -X^Oj R^7, -X1NR7R7, -X^OjR7, -X^fOlmR8 o -X1OC(0)R8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquilo (C1-4) sustituido con alcoxi o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, o R1 es -X2NR10R11, -X2ORl:L, -X2C(0)Rl:L, -X2NR9C (O) R11 O -R11, en donde X2 es un enlace o alquileno, R10 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con halo y R11 es -X3R12 en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde R12 puede sustituirse con -X4C(0)R15 o -R15, en donde X4 es un enlace o alquileno (C1-3) y R15 es -X5R16, en donde X5 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde cualquiera de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-3) , halo, nitro, alquilo (Ci_3) sustituido con halo, -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6C (0) NR17R17 , -X6OC(0)R18 y -X6S (O) n4R18, en donde X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci- ) o alquilo (Ci- ) sustituido con halo y R18 es alquilo (C1-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo; R2 es -X7NHC(0)R19, -X7 R20C (0) OR22 , -X70R22 o -R22, en donde n5 es O, 1 ó 2, X7 es alquileno (C1-3) , R19 es alquilo (Ci-4) o alquilo (C1-) sustituido con halo, R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R22 es -X8R23, en donde X8 es un enlace o alquileno (Ci-3) , y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometoxi o trifluorometilo o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : en donde R24 es -X9OR29, -X9NR28C (O) OR29 , -X9NR28R29, - X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C (O) OR29 , -X10NR8R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci_3) , X10 es alquileno (Ci-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci. 4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo; R3 es fenilo sustituido con -R31 o R3 es un grupo de la Fórmula (c) : en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, y R32 junto con R6 forma un enlace, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci.-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, como se definió inmediatamente antes, con la condición de que R3 no sea 4 - fenoxifenilo cuando X es 0 y R2 es benciloximetilo; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I (a) : en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención o en cualquier otro aspecto de la invención, para un compuesto de la Fórmula I; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula II en donde: R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, -X^R7, -X1C(0)0R7, -X^lOlNRV, -X1NRR7, -X1C(0)R1, -X^ÍOmR8 o -X1OC(0)R8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) , alquilo (Ci- ) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci- ) sustituido con halo, o R1 es -X¾R10Rn, -X20R11, -X2C(0)Rn, -X2NR9C (0) R11 o -R11, en donde X2 es un enlace o alquileno, R10 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con halo y R11 es -X3R12 en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde R12 puede sustituirse con -X4C(0)R15 o -R15, en donde X4 es un enlace o alquileno (C1-3) y R15 es -X5R16, en donde X5 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde cualquiera de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-3) , halo, nitro, alquilo (Ci-3) sustituido con halo, -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6C (0) NR17R17, -X6OC(0)R18 y -X6S (O) n4R18, en donde X6 es un enlace o alquileno (C1-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci- ) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo; R2 es -X7NHC(0)R19, -X7 R20C(O)OR22, -X7OR22 o -R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno (C^) , R19 es alquilo (Ci- ) o alquilo (C1- ) sustituido con halo, R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R22 es -X8R23, en donde X8 es un enlace o alquileno (Ci-3) , y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trif luorometoxi o trif luorometilo, o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : <b) en donde R24 es -X9OR29, -X9NR28C (O) OR29 , -X9NR28R29, X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C (0) OR29, -X10NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (C1-3) , X10 es alquileno (Ci-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci_ 4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo ; R3 es fenilo sustituido con -R31 en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (C1-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) .
R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ,- y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula II, como se definió inmediatamente antes, con la condición de que R3 no sea 4 -fenoxifenilo cuando X es O y R2 es benciloximetilo; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula II (a) : en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención o en cualquier otro aspecto de la invención para un compuesto de la Fórmula II; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula III, en donde : X es O o NR6; R36 es 1- (4-clorobencil) -5-oxopirrolidin-3-ilo, 2-fluorobencilo, lH-imidazol-4-ilmetilo, lH-indol-4-ilo, 2-metiltiopirid-3-ilo, li?-hidroxi-2-feniletilo, 2-hidroxifenoximetilo, lS-acetiloxiet ilo, {R) -2-clorofenil (hidroxi) metilo, tetrahidrofur-2R-ilo, 3-metiloxazol-5-ilo, 2 , 2 , 2 - trifluoroet ilo, 2-ciclopropilcarboniletilo, 2-bromo-5-fluorofenilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indan-2-ilo, 3-metil-2-nitrofenilo, metilsulfonilmetilo, 5-metilpirid-3-ilo, 4 -acetiloxifenilo, 3 -hidroxifenil (hidroxil) metilo, 5- (2, 5-dioxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) pentilo, fur-2-ilcarbonilo, 2J?-metil-2-feniletilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, 5-cloro-2-fluorobencilo, 3 -cloro-2 - fluorobencilo, l-acetilpirrolidin-2 -ilo, N-benzoil-N-metilaminometilo, lH-imidazol-4-ilmetilo, lH-tetrazol-l-ilmetilo, l-metilimidazol-4-ilo, 2-fluorobencilo, 1H-1, 2 , 4-triazol-l-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, 2 , 5 -diclorobencilo, ( ( 1-metil- ??-benzo [d] imidazol-2 -il) metilamino) metilo o 2 , 5-dioxoimidazolidin-4-ilmetilo; R2 es -X7NHC(0)R19, -X7 R20C(O)OR22, -X7OR22 o -R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno (Ci-3) , R19 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci_4) sustituido con halo y R22 es -X8R23, en donde X8 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometoxi o trifluorometilo, o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : (a) (b) en donde R24 es -X9OR29, -X9NR28C (O) OR29, -X9NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C (0) OR29 , -X10NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci-3) , X10 es alquileno (Ci-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Cx- 4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo; R3 es fenilo sustituido con -R31 o R3 es un grupo de la Fórmula (c) : en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, y R32 junto con R6 forma un enlace, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (C1-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula en donde X, R2, R3, R4, R5 y R36 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención o en cualquier otro aspecto de la invención para un compuesto de la Fórmula II; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula IV en donde: R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquenilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquenilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, alquenilo sustituido con ciano, -X1OR7, -X1C(0)OR7, X^ÍONR'R7, -X1NR7C(O)0R7, -X^CtONRY, - X1NR7C ( 0 ) NR7R , X1S(0)mOR7, -XXS (0)mNR7R7, -X1NR7S (O) nlNR7R7, -X^RV, -X^OJR7, -X1OC(0)R8, -X1NR7C(0)R8, -X^S (O) nlRB , -X^OS (0) mR8 o X1NR7S (0) niR8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, o R1 es -X2CR9R9R11, -X^R11, -X'cíOOR11, -X2C (0) NR^R11 , -X2NR10C (0) OR11, -X^CÍOJNR^R11, -X2NR10C (0) NR^R11 , -X2S (0) n20R11 , -XS(O)n2NR10R11, -X2NR10S (O)n2NR10R11, -X2NR10Rn, -X2C(0)R11, X0C(0)RX1, -X2NR9C(0)R11, -X2S (O) n2R1:L , -XOS (O) n2R1:L o -R11, en donde n2 es 0, 1 ó 2, X2 es un enlace o alquileno, R9 en cada caso es independientemente halo, R10 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R11 es -X3R12, en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde : cualquiera del grupo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (C1-4) sustituido con halo, alquilo (C1-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2-4) , -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6C (0) NR17R17, -X6NR17C(0)OR17, -X60C(O)NR17R17, -XeNR1C (0) NR17R1 , -X6S (O) n40R17 , -X6S (0)n4NR17R17, -X6NR17S (0) n4NR17R17 , -X6NR17R17, -X6C(0)R17, X6OC(0)R18, -X6NR17C(0)R18, -X6S (O) n4R18 , -X60S (0) n4R18 y X6NR17S (0) n4R18, en donde n4 es 0, 1 ó 2, X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci- ) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo; R24 es -X1:LR30, en donde X11 es metileno, y R30 es fenilo o tienilo, en donde el fenilo puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, metoxi , metilo y trifluorometilo y el tienilo puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo ; R26 y'R27 son ambos hidrógeno; R3 es 4- (4-fluorofenoxi) fenilo, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci_4) ; y R5 es hidrógeno; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula IV en donde : R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, -XW, -X^ÍC OR7, -X1C (0)NR7R7, -X1NR7R7, -X^ÍOR7, -XXS (O) nlR8 o -X10C(0)R8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci- ) sustituido con alcoxi o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R es alquilo (C1-4) , sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, o R1 es -X2NR10R1X, -X^R11, -X2C(0)Rn, -X2NR9C (0) R11 o -R11, en donde X2 es un enlace o alquileno, R10 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con halo y R11 es -X3R12 en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde cualquiera de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci_3) , halo, nitro, alquilo (Ci-3) sustituido con halo, -X6OR17, -X6C (0) 0R17 , -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6C(0)NR17R17, -X6OC(0)R18 y -X6S (0) n4R18 , en donde X6 es un enlace o alquileno (Ci_3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquilo (Ci_ 4) sustituido con halo y R18 es alquilo (C1-4) o alquilo (C1- ) sustituido con halo; R24 es -X1:LR30, en donde X11 es metileno, y R30 es fenilo o tienilo, en donde el fenilo puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo y el tienilo puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo; R26 y R27 son ambos hidrógeno; R3 es 4- (4 -fluorofenoxi) fenilo, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) ; y R5 es hidrógeno; y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros ; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula IV(a) : en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención o en cualquier otro aspecto de la invención para un compuesto de la Fórmula IV; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula IV(a) : en donde R1 es heteroarilo de cinco miembros, (4-fluorofenoxi) fenilo, R5 es hidrógeno, R24 es -X1:LR30, en donde X11 es metileno, y R30 es fenilo o tienilo, en donde el fenilo puede sustituirse con uno o dos sust ituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo y el tienilo puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo ; y R26 y R27 son ambos hidrógeno; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula IV(a) en donde R1 es 2H- 1 , 2 , 3 - triazol -2- ilmetilo, 1H-1,2,4-triazol-l-ilmetilo ó 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilo; R3 es 4- (4-fluorofenoxi) fenilo, R5 es hidrógeno, R24 es -X1:LR30, en donde X11 es metileno, y R30 es fenilo o tienilo, en donde el fenilo puede sustituirse con uno o dos sust ituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo y el tienilo puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de bromo, cloro y fluoro y R26 y R27 son ambos hidrógeno; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (2S, 4R) - 1- (2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 - triazol- 1-il)acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4i?) -1- (2 - (1H-1,2, 4 -triazol- 1-il) acetil) - 4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) irrolidin-2- carboxamida; (2S,4i?) -1- (2- ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol- 1-il ) acet il ) -4-(2-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4J?) -1- (2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetil) -4-(4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin- 2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (2- (2H-1, 2 , 3 -1 iazol - 2 - i 1 ) acetil ) -4- (2-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4i?) -1- (2- (1H-1, 2 , 4 -triazol - 1- il ) acetil ) -N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2-metilbencil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4J?) -1- (2- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acetil) -4- (4 -fluorobencil) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) pirrolidin- 2-carboxamida; (2S,4R) -1- (2- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2- (trifluorometil) bencil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S,4J?)-1- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil) -4- (2-cloro-4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida ; (2S, 4i?) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (tiofen-3-ilmetil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4J?) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -4- (2 , 4 -difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S,4J?) -1- (2 - (1H-1,2, 4-triazol-l-il) acetil) -4- (3 -clorobencil ) -N- (4 - (4- fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida; (2fí,4£)-l-(2- (2H-1 , 2 , 3 -triazol -2 -il) acetil) -4- (2 , 4 -difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 - carboxamida; (2S, 4J?) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) - 4-(3 -fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, R) -1- (2- (1H-1, 2 , 3 -triazol-l-il) acetil) -4-(2 , 4 -difluorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4i?) -1- (2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acetil) -4-(3-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) irrolidin-2 -carboxamida; (2S,4R) -5- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (4 -metilbencil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (2 - (2H-1 , 2 , 3 -triazol-2 -il) acetil) - 4-( 3 -fluorobencil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S,4R) -1- (2- ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol -1-il ) acetil ) -4-(4-fluoro-2-metilbencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4J¾) -1- (2- (2H-1, 2 , 3 -triazol -2 -il) acetil) -4- (4-fluoro-2 -metilbencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4i?) -1- (2- (1H-1, 2, 3 -triazol-l-il) acetil) -4- (4-fluoro- 2 -metilbencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4J?) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -4- (3 -metoxibencil) pirrolidin-2 -carboxamida; dieron [2S, 4R) - 1- (2 - (2H-1 , 2 , 3 - triazol-2 -il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (3-metoxibencil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S,4S) -1- (2- (1H- 1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -4- ( (5-clorotien-2-il) metil) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida ; (2S, S) -1- (2- (2H-1, 2 , 3 -triazol -2 -il) acetil) -4- ( (5-clorotien-2-il) metil) -N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4S) -1-(2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4 -tien- 2- ilmetilpirrolidin- 2 -carboxamida; (2S,4J?) -1- (2 - (2H-1, 2,3 -triazol-2-il) acetil) -4- (2-cloro-4-fluorobencil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (2- (1H-1, 2, 3 -triazol-l-il) acetil) -4-(2-cloro-4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; ( 2 S , 4R) -1- (2 - (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -4-(2-metilbencil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4i?) -1- (2- (1H- 1, 2, 3 -triazol-l-il) acetil) -4- ( 3 -clorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; ( 2 S , 4R) - 1- (2- (lH-l,2,3-triazol-l-il)acetil) -4- (2 -fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; ácido 2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acético y ( 2 S , R) -4 -( 2 - fluorobencil ) -N- (4 -(4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida ; { 2 S , 4R ) -1- (2-(2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acetil) -4- ( 2 - fluorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4i¾) -1- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-(3-metilbencil) irrolidin-2-carboxamida; { 2 S , 4R) -1- (2- (2H- 1,2, 3-triazol-2-il) acetil) -4- (4 -clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) f nil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4i¾) -1- (2- (1H-1, 2 , 3 -triazol-l-il) acetil) -4- (4 -clorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida; ( 2 S , R ) -1- (2-(1H-1, 2, 4 -triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2,4, 6-trifluorobencil) pirrolidin- 2 -carboxamida; (2S, 4. ) -1-(2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -4- (2,4, 6-trifluorobencil) pirrolidin- 2 -carboxamida; (2S,4R) -1- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil) -N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2,4,6-trifluorobencil) pirrolidin-2-carboxamida; y (2S, 4J?) -1- (2- (1H-1,2, 3-triazol-l-il) acetil) -4- (3 , 4 -di fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida; y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, 1(a), II, 11(a), IV o IV(a) en donde R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquenilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquenilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, alquenilo sustituido con ciano, -X^R7, -X^ÍOjOR7, -X1C (0) NR7R7, -X1NR7C (0) OR7 , -X^CÍOJNRV, -X1NR7C(0)NR7R7, -XXS (0)nl0R7, -X^ (0)nlNR7R7, X1NR7S (0) niNR7R7, -X1NR7R7, - CfOlR7, -X^CfOlR8, -X1NR7C (O) R8 , -X1S(0)nlRs, -X^SÍOJmR8 o -X1NR7S (0)nlR8, en donde ni es 0, 1, o 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, o R1 es -X2CR9R3Rn, -X^R11, -X2C(0)0Ru, -X2C (0) NR10R1:L , -X2NR10C (0) OR11, -X20C (O) NR10R11 , -X2NR10C (O) NR^R11 , -X2S (O) ^OR11 , -X2S -X2NR10Rn, -X2C(0)RX1, X2OC(0)Rn, -X2NR9C(0)Rn, -X2S (O) ^R11 , -X OS (O) nzR11 o -R11, en donde n2 es 0, 1 ó 2, X2 es un enlace o alquileno, R9 en cada caso es independientemente halo, R10 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R11 es -X3R12, en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde : R12 puede sustituirse con -X CR13R13R15 , -X0R15, X C(0)OR15, -X4C(0)NR14R15, -X4NR14C (O) OR15 , -X OC (O) NR1 R15, -X4NR14C(0)NR14R15, -X4S(0)n3OR15, -X4S (O) n3NR1 R15 , X4NR14S(0)n3NR14R15, -X4NR1 R15, -X4C(0)R15, -X OC(0)R15, X NR13C(0)R15, -X S (0)n3R15, -X40S (O) n3R15 o -R15, en donde n3 es 0, 1 ó 2, X4 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R13 en cada caso es independientemente halo, R14 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R15 es -X5R16 en donde X5 es un enlace o alquileno (Ci_3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde: cualquier grupo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (C1-4) sustituido con halo, alquilo (Ci-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2- ) , -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6C(0)NR17R17, -X6NR1C (0) OR17 , X6OC(0)NR17R17, -X6NR17C(0)NR17R17, -X6S (0) n4OR17 , -X6S (0) n4NR17R17 , -X6NR17S (0)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6OC(0)R18, X6NR17C(0)R18, -X6S(0)n4R18, -X60S (0) n4R18 y -X6NR17S (0) n4R18 , en donde n4 es 0, 1 ó 2, Xs es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, Ka), II, 11(a), IV o IV(a) en donde R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, -X10R7, -X1C(O)0R7, -X^ÍO R'V, -X1NR7R7, - clOl 7, -X^ÍOJmR8 o -Xx0C(0)R8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquilo (C1-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, o R1 es -X2NR10Rn, -X20R11, -X2C(0)Rn, -X2NR9C (O) R11 o -R11, en donde X2 es un enlace o alquileno, R10 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con halo y R11 es -X3R12 en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde R12 puede sustituirse con -X4C(0)R15 o - R15, en donde X4 es un enlace o alquileno (C1-3) y R15 es -X5R16, en donde X5 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde cualquiera de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (C1-3) , halo, nitro, alquilo (C1-3) sustituido con halo, -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6C (O) NR17R17 , -X6OC(0) R18 y -X6S (0)n4R18, en donde X6 es un enlace o alquileno (d-a), R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, Ka), II, 11(a), IV o IV(a) en donde R1 es 4 -morfolin-4 -ilpiperidin-l-ilmetilo, 3 -dietilaminopirrolidin-l-ilmetilo, 2 -metilpirrolidin-1- ilmetilo, 4 -etilpiperazin-1- ilmetilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencil, 3-piperidin-l-ilmetilo, 4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-ilmetilo, azepan-l-ilmetilo, pent-3-enilo, lH-imidazol-4-ilmetilo, 4- (3-metoxifenil) piperazin-1-ilmetilo, 4-metoxi-3-clorofentilo, 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-ilmetilo, 4- (3-trifluorometilpirid-2 -il)piperazin-l-ilmetilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-ilmetil ) piperidin-1- ilmetilo, 4 -tetrahidrofur-2 -ilmetilpiperazin- 1- ilmetilo, 4 -metilpiperidin- 1- ilmetilo, 4-isopropilpiperazin-l-ilmetilo, 4-ter- butoxicarbonilpirrolidin- 1- ilmetilo, 3 trifluorometoxibencilo, 4- (2-fluorofenil) piperazin-1 ilmetilo, 4 -pirid- 2 -ilpiperazin-1 -ilmetilo decahidroquinolin-1- ilmetilo, 4 -fenilbutrilo decahidroisoquinolin-2 -ilmetilo, 3 -metilbutrilo, l,4-dioxa-8 azaspiro [4.5] decan-8-ilmetilo, 3-bromobencilo, 4 (tetrahidrofur-2-ilcarbonil) piperazin-l-ilmetilo, 4- (4 acetilfenil) piperazin- 1- ilmetilo, 4- (2 -metoxietil ) piperazin 1- ilmetilo, 4- (4-metoxifenil) piperazin-l-ilmetilo, 4- (2 metoxifenil) iperazin-l-ilmetilo, 4 -bencilpiperidin- 1 ilmetilo, indol-4-ilo, 2 , 4 -clorobencilo, isoindolin-2 ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo tiazolidin-3-ilo, 4- (4-fluorofenil) iperazin-l-ilmetilo bencilo, 4 - (2 -etoxietil) iperazin- 1- ilo, 4-fenilpiperazin-1 ilmetilo, 3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetilo, 2R, 6 dimetilhept-5-enilo, cis-2 , 6-dimetilmorfolin-4-ilmetilo, 2 dimetilaminoetilo, 2- (lH-imidazol-4-il) etilaminometilo, tien 2 - ilmetilo, 4-fur-2-ilcarbonilpiperazin-l -ilmetilo 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinol-2-ilmetilo, tiomorfolin-4 ilmetilo, 1- (1H- 1 , 2 , -triazol- 1- il ) -1-metiletilo, 4 formilpiperazin-l-ilmetilo, 5-fluoroindol-3 -ilmetilo, 2,5 dihidropirrol-1- ilmetilo, 3 , 5-dimetil-lH-l , 2 , 4 -triazol -1 ilmetilo, piperazin-l-ilmetilo, 2 -nitroetilo, 4-(2-cloro-6 fluorofenil ) iperazin-1- ilo, 1 , 6 -dimetilmorfolin-4 -ilmetilo 1- (lH-imidazol-4-il) -1-metiletilo, pirid-3-ilmetilo, 2- (1H imidazol-4-il) etilo, pirimidin-5-ilmetilo, 1H- 1 , 2 , 3 -triazol -1-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 3, 5-dimetiloxazol-4-ilmetilo, 1,2,3, 4 -tetrazol- 1-ilmetilo, 1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-ilmetilo, 1- (lH-imidazol-4-il) etilo, morfolin-4-ilmetilo, 4-metil-lH-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetilo, 2-metil-lH-imidazol-l-ilmetilo, 5-metil-lH-pirazol-3-ilmetilo, 3 , 5-dimetil-lH-pirazol -4 - ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, 2-metil-lH-imidazol-4-ilo, 2H-1, 2 , 3-triazol-2-ilmetilo, 3 , 5 -dimetiloxazol-4 -ilamino, 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-2 - ilmetilo, clorometilo o 1H-imidazol-l-ilmetilo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), IV o IV(a) en donde R1 es heteroarilmetilo de cinco miembros.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula i, 1(a), II, 11(a). IV o IV(a) en donde R1 es 2H-1,2,3-triazol-2-ilmetilo, 1H-1 , 2 , 4 -triazol - 1- ilmetilo ó 1H-1,2,3-triazol-l-ilo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III o III (a) en donde R2 es -X7NHC (0) R19 , -X7NR20C(O)OR22 , -X7CR21R21R22, -X7OR22, -X7S (0) n5OR22 o -R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno (Ci_3) , R19 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R21 es halo y R22 es -X8R23, en donde X8 es un enlace o alquileno (Ci-3) , y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometoxi o trifluorometilo, o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : en donde R24 es -X9OR29, -X9NR 8C (O) OR29 , -X9NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C (0) OR29 , -X10NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci_3) , X10 es alquileno (Ci-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (C1-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci-4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son hidrógeno o juntos forman oxo o tioxo.
Un aspecto de esta invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III o III (a) en la que R2 es -X7NHC(0)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7OR22 o -R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno (Ci-3) , R19 es alquilo (C1-4) o alquilo (Ci- 4) sustituido con halo, R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R es -X R , en donde X es un enlace o alquileno (C1-3) , y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometoxi o trifluorometilo, o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : en donde R24 es -X9OR29( -X9NR28C (O) OR29 , -X9NR28R29, X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C (0) OR29 , -X10NR28R29, - X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci-3) , X10 es alquileno (Ci-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci_4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci- 4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III o III (a) en donde R2 es -XOR22 o -X7R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos halo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III o III (a) en donde R2 es -X7OR22 o -X7R22, en donde X7 es alquileno y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con un halo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III o III (a) en donde R2 es 3-fenilpropilo ó 4-fluorobenciloximetilo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula IV o IV(a) en donde R24 es -X9OR29, -X9NR28C (0) OR29, -X9NR2aR29, -X9C(0)OR29 o -R29, en donde X9 es un enlace o alquileno (C1-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci- ) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci. 3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (C1-4) , halo y trifluorometilo .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula IV o IV (a) en donde R24 es -X1XR30, en donde X11 es metileno, y R30 es fenilo o tienilo, en donde el fenilo puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo y el tienilo puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a) , II, 11(a), III, III (a) , IV o IV (a) en donde R3 es fenilo sustituido con -R31 o R3 es un grupo de la Fórmula (c) : en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, y R32 junto con R6 forma un enlace, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a) , II, 11(a) , III, III (a) o IV(a) en donde R3 es 4- (4-fluorofenoxi) fenilo, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) - Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III, 111(a) , IV o IV(a) en donde R3 es 4- (4 - fluorofenoxi ) fenilo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula i, 1(a) , II, 11(a), III o III (a) en donde X es O o NR6.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III o III (a) en donde X es O.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III o III (a) en donde R4 es hidrógeno o alquilo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III o Ill(a) en donde R4 es hidrógeno.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, Ka), II, 11(a), III, III (a) , IV o IV(a) en donde R5 es hidrógeno o alquilo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III, III (a), IV o IV(a) en donde R5 es hidrógeno .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es fenilo sustituido con -0R20, en donde R20 es -X9R21, en donde X9 es un enlace o alquileno y R21 es ciclohexilo, fenilo o heteroarilo, en donde cualquier ciclohexilo, fenilo o heteroarilo dentro de R3 puede sustituirse independientemente con alquilo, halo o -OR22, en donde R22 es alquilo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es fenilo sustituido con -OR20, en donde R20 es -X9R21, en donde X9 es un enlace y R21 es fenilo o heteroarilo, en donde cualquier fenilo o heteroarilo dentro de R3 puede sustituirse independientemente con alquilo o halo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es fenilo sustituido con -OR20, en donde R20 es -X9R21, en donde X9 es un enlace y R21 es fenilo o heteroarilo, en donde R21 puede sustituirse con alquilo o halo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es 4 - ( 4 - f luorofenoxi ) - 2 -metilfenilo, 4 - c iclohexi loxi feni lo , 4 -benc i loxi feni lo , 4 - (4 -metoxifenoxi ) fenilo, 3 - c loro - 4 - fenoxi feni lo , 3-cloro-4 - (4- c lorofenoxi )fenilo, 4-(5 -bromot iazol - 2 -i loxi ) feni lo , 4 - ( 4 -met i 1 fenoxi ) feni lo , 4 - fenoxi feni lo , 4 - (4 -clorofenoxi ) fenilo ó 4 - ( 4 - f luorofenoxi ) feni lo .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es 3 - c loro - 4 - fenoxi feni lo , 3-cloro-4- (4- c lorofeno i ) fenilo, 4-(5 -bromot ia zol - 2 -i loxi ) feni lo , 4 - ( 4 -met i 1 fenoxi ) feni lo , 4 - fenoxifenilo , 4 - (4 -clorofenoxi) fenilo ó 4 - ( 4 - f luorofenoxi ) feni lo .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es 4 - ( 5 -bromot iazol - 2 -i loxi ) feni lo , 4 - ( 4 -met i 1 fenoxi ) feni lo , 4 - fenoxifenilo , 4 - (4 -clorofenoxi ) fenilo ó 4 - ( 4 - f luorofenoxi ) feni lo .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es 4 - fenoxi feni lo , 4- (4-clorofenoxi ) fenilo ó 4 - (4 - f luorofenoxi ) fenilo .
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R4 es hidrógeno o alquilo o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan forman un anillo de cinco a seis miembros, en donde el anillo puede sustituirse con -X6C(0)OR20, - X8NR18C ( 0 ) OR20 , X8NR18R18 o -X8R19, en donde X8 es un enlace o alquileno y R18 es halo y R19 es fenilo, en donde R19 puede sustituirse con uno o dos halo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R4 es hidrógeno o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de cinco miembros, en donde el anillo puede sustituirse con -X8R19, en donde X8 es un enlace o alquileno y R19 es fenilo, en donde R19 puede sustituirse con uno o dos halo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R4 es hidrógeno o metilo o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman 4 -benc i loxi carboni Ipiperaz in - 1 , 2 - i 1 eno , 4 -benciloxicarbonilaminopir olidin- 1,2- i leño , 4-fenilpirrolidin-l , 2-ileno, 4 -bencilaminopirrol idin-1, 2-ileno ó 4-bencilpirrolidin-l, 2-ileno.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R4 es hidrógeno o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan forman 4-bencilpirrolidin-l, 2-ileno.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R5 es hidrógeno o alquilo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R5 es hidrógeno o alquilo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R5 es hidrógeno.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula V (a) : en donde R37 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y cada uno de X, R1 , R2 , R3 , R4 y R5 son como se describen para la Fórmula II en la Breve Descripción de la Invención.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula V (b) : en donde cada R3 , R5 , R24, R26 y R27 son como se describen para la Fórmula IV en la Breve Descripción de la Invención. Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, 1(a) , II, 11(a), IV o IV(a) en donde cualquiera de los aspectos alternativos descritos anteriormente para cada uno de R1 , R2 , R3 , R4 y R5 está presente en combinación con cualquier otro de los aspectos alternativos descritos anteriormente de R1, R2 , R3 , R4 y R5 y cualquier estereoisómero individual o mezcla de e s te reo i sóme ros ; y cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de cualquier combinación. Además, un aspecto de la invención es un compue s to de la Fórmul a I, 1(a), II, 11(a) , IV o IV(a) en donde cualquiera de los subgrupos de R1, R2 , R4 , R5, R6 D 7 rj8 )9 nlO / ,15 , K. , ít , K. , K. , R11, R12, R13, R14 R16, R1 , R18, R19 ^ R20 ; R21 , R22 , R23 , R24, R25, R25 , R27 R28, R29, R30, R31 , R32, R33, R34, R35, R36 y R37 y cualquiera de los subgrupos de cualquiera de los sust ituyentes de los mismos, están presentes en combinación con otros subgrupos de R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 p7 p8 p9 plO pll R12 p 13 p 1 p15 p16 p17 R18, R19 , R20, R21, R22, R23, R24 , R25 , R26, R27, R28 , R29 , R30 , R31 , R32, R33, R34, R35, R36 y R37 , y cualquiera de los subgrupos de cualquiera de los sust ituyentes de los mi smos .
Los compuestos representativos de las invenciones se establecen en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1 ?? ?? 124 125 126 84 ?? ?? 184 185 186 199 200 201 238 239 240 ?? ?? 298 299 300 313 314 315 318 ?? ?? ?? 373 374 375 8 389 390 403 Los compuestos de la invención incluyen el grupo completo de compuestos o cualquier subgrupo de compuestos numerado consecutiva o no consecutivamente o cualquier compuesto individual .
Composiciones y Administración: Un compuesto de la invención puede administrarse a un paciente mediante cualquier ruta de administración aceptada. Las rutas de administración aceptables incluyen, pero no se limitan a, bucal, cutánea, endocervical , endosinusial , endotraqueal , enteral, epidural, interstitial , intra-abdominal, intra-arterial , intrabronquial , intrabursal, intracerebral , intracisternal , intracoronaria , intradérmica, intraductal, intraduodenal , intradural, intraepidérmica , intraesofágica, intragástrica, intragingival , intraileal, intralinfática, intramedular , intrameningeal , intramuscular, intraovario, intraperitoneal , intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal , intrasinovial , intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral , intrauterina, intravascular , intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (inhalación), subcutánea, sublingual, submucosal, tópica, transdérmica, transmucosal , transtraqueal , ureteral, uretral y vaginal .
Un compuesto de la invención puede administrarse en cualquier forma sólida, semi-sólida, líquida o gaseosa aceptable. Las formas de dosificación aceptables incluyen, pero no se limitan a, aerosoles, cremas, emulsiones, gases, geles, granos, linimentos, lociones, ungüentos, pastas, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes y comprimidos. Los sistemas de liberación aceptables incluyen, pero no se limitan a, implantes biodegradables (por ejemplo, poli (DL-lacturo) , copolímeros de lacturo/glicoluro y copolímeros de lacturo/caprolactona) , capsules, duchas, enemas, inhaladores, dispositivos intrauterinos, nebulizadores , parches, bombas y supositorios .
Una forma de dosificación de la invención puede estar comprendida exclusivamente de un compuesto de la invención o el compuesto de la invención puede formularse junto con los excipientes convencionales, vehículos farmacéuticos, adyuvantes y/u otros agentes medicinales o farmacéuticos. Los excipientes aceptables incluyen, pero no se limitan a, (a) antiadherentes , tales como croscarmelosa de sodio, crosprovidona, glicolato de almidón sódico, celulosa microcristalina, almidón y talco; (b) aglomerantes, tales como celulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, lactosa, maltitol, polietilenglicol , polivinilpirrolidona, sorbitol, almidón, azúcar, sucrosa y xilitol; (c) recubrimientos, tales como celulosa, goma laca y nixtamal; (d) desintegrantes, tales como celulosa, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico y almidón; (e) agentes de relleno, tales como carbonato de calcio, celulosa, fosfato de calcio dibásico, glucosa, lactosa, manitol, sorbitol y sucrosa; (f) agentes saborizantes ; (g) agentes colorantes; (h) deslizantes, tales como estearato de calcio, dióxido de silicio coloidal, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicoles, dióxido de silicio, almidón, estearato, ácido esteárico, talco, estearilfumarato de sodio, benzoato de sodio y zinc; (i) lubricantes, tales como estearato de calcio, aceites vegetales hidrogenados, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol , estearilfumarato de sodio, estearina, ácido esteárico y talco,- y (j) conservadores, tales como clorobutanol , ácido cítrico, cisteína, metionina, metilparabeno, fenol, propilparabeno, palmitato de retinilo, selenio, citrato de sodio, ácido sórbico, vitamina A, vitamina C y vitamina E. Los vehículos farmacéuticos incluyen polímeros solubles, micropartículas elaboradas de polímeros naturales o sintéticos insolubles o biodegradables , microcápsulas , lipoproteínas , liposomas y micelas.
Una composición farmacéutica de la invención contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con el resto de la composición farmacéutica comprendido de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En general, un compuesto de la invención, o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprenderá de 1% a 99% en peso de una composición farmacéuticamente aceptable, con el resto de la composición comprendido de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Típicamente, un compuesto de la invención, o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprenderá de 5% a 75% en peso de una composición farmacéuticamente aceptable, con el resto de la composición comprendido de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los métodos para preparar las formas de dosificación de la invención son conocidos, o serán evidentes, para los experimentados en esta técnica; por ejemplo, ver Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. , (Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1990). una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención variará dependiendo de un variedad de factores, que incluyen la actividad, estabilidad metabólica, velocidad de excreción y duración de la acción del compuesto, la edad, el peso, la salud general, el sexo, la dieta y la especie del paciente, el modo y tiempo de administración del compuesto, la presencia de adyuvantes o los ingredientes terapéuticamente activos adicionales en una composición y la gravedad de la enfermedad para la cual se busca el efecto terapéutico .
Los compuestos de la invención pueden administrarse a pacientes humanos a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10,000 mg al día. De esta manera, un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos puede administrarse una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.15 pg a aproximadamente 150 mg por kilogramo de peso corporal por día. Típicamente, se administrará a un humano adulto normal, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis óptima de un compuesto de la invención para un paciente particular puede determinarse por un experimentado en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden administrarse exclusivamente como el ingrediente terapéuticamente activo o en combinación con uno o más ingredientes y/o tratamientos terapéuticamente activos adicionales. Los ingredientes terapéuticamente activos apropiados (para y/o los tratamientos que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención para el tratamiento de cáncer, incluyen, pero no se limitan a (a) inhibidores de topoisomerasa I, tales como camptotecina, topotecano, 9-nitrocamptotecina, 9-aminocamptotecina, carenitecina, irinotecano, y similares; (b) inhibidores de topoisomerasa II, tales como etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, amsacrina, derivados de epipodofilotoxina, razoxano, dexrazoxano (Zinecard) y similares; (c) agentes de alquilación clásicos, tales como (i) mostazas de nitrógeno, tales como mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, melfalan y similares, (ii) aziridinas, tales como, tiotepa, trenimon, trietilenmelamina y similares, (iii) epóxidos, tales como dianhidrogalactitol, dibromodulcitol y similares, (iv) sulfonatos de alcanos de alquilo, tales como busulfan, sulfato de dimetilo y similares, (v) nitrosoureas , tales como cloroetilnitrosourea, BCNU, CCNU (lomustina) , metil-CCNU (semustina) , estreptozotocina , clorozotocina y similares (vi) conjugados esteroides de agentes de alquilación, tales como prednimustina (clorambucilo-prednisolona) , estramustina (no mostaza de nitrógeno-estradiol) , y similares; (d) agentes de alquilación no clásicos, tales como procarbazina, dacarbazina, hexametilmelamina, pentametilmelamina, temozolomida y similares; (e) otros agentes de daño/unión de ADN, tales como cisplatinas, tales como cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, bleomicina y similares; (f) antibióticos, tales como dactinomicina , mitramicina, mitomicina C y similares; (g) antraciclinas/antracendionas, tales como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina y similares; (h) antimetabolitos , tales como (i) antifolatos, tales como metotrexato, edatrexato, trimetoprim, nolatrexed, raltitrexed (Tomudex) , hidroxiurea y similares; y (ii) análogos de ácidos nucleicos, tales como 5-fluorouracilo, ftorafur, capecitabina, furtulon, eniluracil, ara-C (Citosina arabinosa) , 5-azacitidina, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y similares; (i) agentes relacionados con el ácido ribonucleico, tales como ADN antisentido, ARN antisentido, híbridos de ADN/ARN antisentido, ribozimas y similares; (j) radiación, tales como ultravioleta, y similares; (k) alcaloides vinca, tales como vincristina, vinblastina y similares; (1) otros agentes anticáncer que tienen mecanismos de acción que podrían o no involucrar el daño de ADN; (m) taxanos, tales como axel, docetaxel, tesetaxel, ortataxel, ARG100 y similares; (n) enzimas, tales como L-asparaginasa y similares; (o) productos naturales; (p) agentes misceláneos, tales como inhibidores de cinasa, imatinib y similares; (q) mitotano; (r) aminoglutetimida ; (s) hormonas y antagonistas, tales como dietilestilbestrol, etinil estradiol, tamoxifeno, anastrozol, testosterona propionato, fluoximesterona, flutamida, leuprolida, prednisona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y similares; (t) ixabepilona; (u) epotilonesano; (v) agentes de interrupción vascular que dirigen tubulina (por ejemplo, OXÍ4503, CYT997, BNC-105, MPC-6827, indibulina, crinobulina, denibulina, tosbretabulina, plinabulina, E7974 y ABT751) ; ( ) 5 - fluoruracilo ; (x) modificadores de la respuesta biológica, tales como interferón-alfa , interleucina y similares; e (y) anticuerpos (tales como VEGF-trap (aflibercept ) y anticuerpos conjugados a fármacos activos de tubulina, tales como trastuzumab-DMl , SAR-3419, brentuximab vedotin, MEDI-547, BIIB-015 y huN901-DMl) .
En otra modalidad, los ingredientes terapéuticamente activos (para y/o tratamientos que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención para el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a, Los compuestos de la invención pueden administrarse solos como el único ingrediente terapéuticamente activo o en combinación con uno o más ingredientes terapéuticamente activos y/o tratamientos adicionales. Los ingredientes terapéuticamente activos apropiados (para y/o los tratamientos que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención para el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a (a) inhibidores de topoisomerasa I, tales como camptotecina, topotecano, 9-nitrocamptotecina, 9-aminocamptotecina, carenitecina, irinotecano y similares; (b) inhibidores de topoisomerasa II, tales como etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, amsacrina, derivados de epipodofilotoxina , razoxano, dexrazoxano (Zinecard) y similares; (c) agentes de alquilación clásicos, tales como (i) mostazas de nitrógeno, tales como mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, melfalan y similares, (ii) aziridinas, tales como, tiotepa, trenimon, trietilenmelamina y similares, (iii) epóxidos, tales como dianhidrogalactitol , dibromodulcitol y similares, (iv) sulfonatos de alcanos de alquilo, tales como busulfan, sulfato de dimetilo y similares, (v) nitrosoureas , tales como cloroetilnitrosourea, BCNU, CCNU (lomustina) , metil-CCNU (semustina) , estreptozotocina , clorozotocina y similares y (vi) conjugados esteroides de agentes de alquilación, tales como prednimustina (clorambucilo-prednisolona) , estramustina (no mostaza de nitrógeno-estradiol) y similares; (d) agentes de alquilación no clásicos, tales como procarbazina, dacarbazina, hexametilmelamina, pentametilmelamina, temozolomida y similares; (e) otros agentes de daño/unión de ADN, tales como cisplatinas, tales como cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, bleomicina y similares; (f) antibióticos, tales como dactinomicina , mitramicina, mitomicina C y similares; (g) antraciclinas/antracendionas , tales como daunorubicina , doxorubicina , epirubicina, idarubicina y similares; (h) antimetabolitos , tales como (i) antifolatos, tales como metotrexato, edatrexato, trimetoprim, nolatrexed, raltitrexed (Tomudex) , hidroxiurea y similares; y (ii) análogos de ácido nucleico tales como 5-fluorouracilo, ftorafur, capecitabina, furtulon, eniluracilo, ara-C (Citosina arabinosa) , 5-azacitidina, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y similares; (i) agentes relacionados con el ácido ribonucleico, tales como ADN antisentido, ARN antisentido, híbridos de ADN/ARN antisentido, ribozimas y similares; (j) radiación, tales como ultravioleta y similares; (k) alcaloides vinca, tales como vincristina, vinblastina y similares; (1) otros agentes anti -cáncer que tienen mecanismos de acción que pueden o no involucrar el daño de ADN; (m) taxanos, tales como axel, docetaxel, tesetaxel, ortataxel, ARG100 y similares; (n) enzimas, tales como L-asparaginasa y similares; (o) productos naturales; (p) agentes misceláneos, tales como inhibidores de cinasa, imatinib y similares; (q) mitotano; (r) aminoglutetimida ; (s) hormonas y antagonistas, tales como dietilestilbestrol , etinil estradiol, tamoxifen, anastrozol, propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, leuprolida, prednisona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y similares; (t) ixabepilona; (u) epotilonesano; (v) agentes de interrupción vascular que dirigen tubulina (por ejemplo, OXÍ4503, CYT997, BNC-105, MPC-6827, indibulina, crinobulina, denibulina, tosbretabulina, plinabulina, E7974 y ABT751) ; (w) 5-fluoruracilo; (x) modificadores de la respuesta biológica, tales como interferón-alfa, interleucina y similares; y (y) anticuerpos (tales como VEGF-trap (aflibercept) y anticuerpos conjugados a fármacos activos de tubulina, tales como trastuzumab-DMl, SAR-3419, brentuximab vedotin, MEDI-547, BIIB-015 y huN901-DMl) .
En otra modalidad, los ingredientes terapéuticamente activos (para y/o tratamientos que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención para el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a (a) inhibidores de topoisomerasa I, tales como camptotecina , topotecano, 9-nitrocamptotecina, 9-aminocamptotecina, carenitecina, irinotecano y similares; (b) inhibidores de topoisomerasa II, tales como etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, amsacrina, derivados de epipodofilotoxina, razoxano, dexrazoxano (Zinecard) y similares; (c) agentes de alquilación clásicos, tales como (i) mostazas de nitrógeno, tales como mecloretamina , ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, melfalan y similares, (ii) aziridinas, tales como, tiotepa, trenimon, trietilenmelamina y similares, (iii) epóxidos, tales como dianhidrogalactitol , dibromodulcitol y similares, (iv) sulfonatos de alcanos de alquilo, tales como busulfan, sulfato de dimetilo y similares, (v) nitrosoureas , tales como cloroetilnitrosourea, BCNU, CCNU (lomustina) , metil-CCNU (semustina) , estreptozotocina, clorozotocina y similares y (vi) conjugados de esteroides de agentes de alquilación, tales como prednimustina (clorambucilo-prednisolona) , estramustina (no mostaza de nitrógeno-estradiol) y similares; (d) agentes de alquilación no clásicos, tales como procarbazina, dacarbazina, hexametilmelamina, pentametilmelamina, temozolomida y similares; (e) otros agentes de daño/unión de ADN, tales como cisplatinas, tales como cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, bleomicina y similares; (f) antibióticos, tales como dactinomicina, mitramicina, mitomicina C y similares; (g) antraciclinas/antracendionas , tales como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina y similares; (h) antimetabolitos, tales como (i) antifolatos, tales como metotrexato, edatrexato, trimetoprim, nolatrexed, raltitrexed (Tomudex) , hidroxiurea y similares; y (ii) análogos del ácido nucleico, tales como 5-fluorouracilo, ftorafur, capecitabina, furtulon, eniluracilo, ara-C (Citosina arabinosa) , 5-azacitidina, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y similares; (i) agentes relacionados del ácido ribonucleico, tales como ADN antisentido, ARN antisentido, híbridos de ADN/ARN antisentido, ribozimas y similares; (j) radiación, tales como ultravioleta y similares; (k) enzimas, tales como L-asparaginasa y similares; (1) productos naturales; (m) agentes misceláneos, tales como inhibidores de cinasa, imatinib y similares; (n) mitotano; (o) aminoglutetimida ; (p) hormonas y antagonistas, tales como dietilestilbestrol , etinil estradiol, tamoxifen, anastrozol, propionato de testosterona, fluoximesterona , flutamida, leuprolida, prednisona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y similares; (q) ixabepilona; (r) epotilonesano; (s) agentes de interrupción vascular que dirigen la tubulina (por ejemplo, OXÍ4503, CYT997, BNC-105, MPC-6827, indibulina, crinobulina, denibulina, tosbretabulina , plinabulina, E7974 y ABT751) ; (t) 5-fluoruracilo; (u) modificadores de la respuesta biológica, tales como interferón-alfa, interleucina y similares; y (v) anticuerpos (tales como VEGF-trap (aflibercept) y anticuerpos conjugados a fármacos activos de tubulina, tales como trastuzumab-DMl, SAR-3419, brentuximab vedotina, MEDI-547, BIIB-015 y huN901-DMl) .
En otra modalidad, los ingredientes terapéuticamente activos apropiados (para y/o tratamientos que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención para el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a (a) inhibidores de topoisomerasa I; (b) inhibidores de topoisomerasa II; (c) agentes de alquilación clásicos; (d) agentes de alquilación no clásicos; (e) otros agentes de daño/unión de ADN; (f) antibióticos; (g) modificadores de la respuesta biológica; (h) anticuerpos; (i) agentes relacionados con el ácido ribonucleico; ( ) radiación; (k) enzimas; (1) productos naturales; (m) inhibidores de cinasa; (n) mitotano; (o) aminoglutetimida ; (p) hormonas y antagonistas; (q) ixabepilona; (r) epotilonesano ; y (s) 5-fluoruracilo . En otra modalidad, los ingredientes terapéuticamente activos apropiados (para y/o tratamientos que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención para el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a taxanos (tales como paclitaxel, docetaxel, tesetaxel, ortataxel y ARG100) , agentes de interrupción vascular que dirigen la tubulina (por ejemplo, OXÍ4503, CYT997, BNC-105, MPC-6827, indibulina, crinobulina, denibulina, tosbretabulina, plinabulina, E7974 y ABT751) , vincristina, vinblastina, ixabepilona, 5-fluoruracilo y epotilonas.
En otra modalidad, los ingredientes terapéuticamente activos apropiados (para y/o tratamientos que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención para el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a paclitaxel, docetaxel y vincristina.
Otros agentes apropiados para el uso en combinación con un compuesto de la invención se describen en "Cáncer Chemotherapy and Biotherapy: Principies and Practice, " Tercera edición, B. A. Chabner and D. L. Longo, eds . , 2001, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, U.S.A.; P. Calabresi and B. A. Chabner, "Chemotherapy of Neoplastic Diseases" in "Goodman and gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, " Tenth edition, J. g. Hardman and L. E. Limbird, eds., 2001, McGraw-Hill, New York, USA, pp . 1381-1388; and B. A. Chabner, D. P. Ryan, L. Paz-Ares, R. garcia-Carbonero, and P. Calabresi, "Antineoplastic Agents" in "Goodman and gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics," Décima edición, J. g. Hardman and L. E. Limbird, eds., 2001, McGraw-Hill, New York, USA, pp. 1389-1459.
Los compuestos de la invención pueden administrarse a un paciente por cualquier medio de administración, ya sea solo o en combinación, con otros ingredientes y/o tratamientos terapéuticamente activos como se describió anteriormente para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome. En otra modalidad, la enfermedad que es tratada es cáncer, y el compuesto que se administra es un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III, III (a) , IV o IV (a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya sea solo o en combinación con otros ingredientes y/o tratamientos terapéuticamente activos como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cánceres que pueden tratarse en cualquiera de las modalidades anteriores incluyen, pero no se limitan a, NSCLC, cáncer mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer cabeza y cuello, adenomas gástricos, linfornas, leucemias, mielomas múltiples, cáncer testicular, cánceres pediátricos (por ejemplo, rabdomiosarcoma , tumor de Wilms y neuroblastoma) .
Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III, III (a), IV o IV (a) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se describen a continuación en los Ejemplos de Composiciones Farmacéuticas.
Química: Los compuestos de la Fórmula I pueden elaborarse procediendo como en el Esquema de Reacción 1 : Esquema de Reacción en donde cada X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para la Fórmula I en la Breve Descripción de la Invención.
Los compuestos de la Fórmula II, III y IV pueden prepararse procediendo de una manera análoga.
El Esquema de Reacción 1 representa un procedimiento general para preparar los compuestos de la Fórmula I, en el que un compuesto de la Fórmula V se hace reaccionar con un ácido carboxílico de la fórmula í^COOH. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento apropiado, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbodiimida (DIC) , 1-benzotriazol (BTA) , dietilfosfato-l-ciclohexil-3- (2-morfoliniletil) carbodiimida (BDP) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (EDC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HBTU) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N, N-tetrametiluronio (HATU) y similares, de preferencia HATU, y una base apropiada, por ejemplo, diisopropiletilamina (DIEA) , iV-metilmorfolina (N M) , N-metilpiperidina, piridina, tributilamina (TBA) , trietilamina (TEA), trimetilamina (TMA) y similares, de preferencia DIEA, en un solvente aprótico apropiado, por ejemplo, acetona, acetonitrilo (ACN) , N,N-dimet ilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , acetato de etilo (EA) , metil etil cetona (MEK) , tetrahidrofurano (THF) y similares, de preferencia DMF, a temperaturas de ambiente a reflujo y requiere de 0.25 a 20 horas para completarse. Una descripción detallada de los procedimientos para elaborar los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción 1 se establece en los Ejemplos 1, 2 y 13, infra.
Los compuestos de la Fórmula V, en donde X es O, pueden elaborarse procediendo como en el Esquema de Reacción 2 : Esquema de Reacción 2 VII VIII en cada caso R2 , R3 , R4 , R5 y R37 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula II.
El Esquema de Reacción 2 representa un procedimiento general para elaborar los compuestos de la Fórmula V, en donde X es O (Fórmula VIII) , en la que un compuesto de la Fórmula VII se hace reaccionar con una amina de la fórmula NHR3R5 y luego se lleva a cabo una etapa de desprotección cuando R37 es un grupo protector de nitrógeno. La reacción con la amina se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento apropiado, por ejemplo, DCC, DIC, BTA, BDP, EDC, BOP, HBTU, HATU y similares, de preferencia HATU, y una base apropiada, por ejemplo, DIEA, NMM , N-metilpiperidina, piridina, TBA, TEA, TMA y similares, de preferencia DIEA, en un solvente aprótico apropiado, por ejemplo, acetona, AC , DMF, DMSO, EA, MEK, THF y similares, de preferencia DMF, a temperatura de ambiente a reflujo y requiere de 0.25 a 20 horas para completarse. La etapa de desprotección se lleva a cabo con un ácido apropiado, por ejemplo, ácido t r i f luoroacé t i co , ácido clorhídrico y similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano, hexano, cloruro de metileno, éter dietílico y similares, a temperatura ambiente a reflujo y requiere de 1 a 20 horas para completarse. Una descripción detallada de los procedimientos para elaborar los compuestos de la Fórmula VIII de acuerdo con el Esquema de Reacción 2 se establece en las Referencias 5, 6 y 10 y el Ejemplo 13, infra.
Los compuestos de la reivindicación VII son comercialmente disponibles o pueden elaborarse por los métodos conocidos ordinariamente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula VII en donde R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de cinco miembros que puede elaborarse procediendo como en el Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3 en el que PG1 es un grupo protector de nitrógeno, PG2 es un grupo protector de oxígeno y R24 es como se define en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula IV.
El Esquema de Reacción 3 representa un procedimiento general para elaborar los compuestos de la Fórmula VII, en donde R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de cinco miembros (Fórmula XIII) en la que (1) un compuesto de la Fórmula XII se hace reaccionar con un bromuro de la fórmula BrR24 para dar una 3-oxopirrolidina 4-sustituida correspondiente, (2) la 3-oxopirrolidina se reduce a una pirrolidina 4-sustituida correspondiente y (3) se remueve el grupo protector de oxígeno (PG2) . La reacción con el bromuro se lleva a cabo en presencia de una base fuerte, por ejemplo, hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) , hexametildisilazano de potasio (KHMDS) , hexametildisilazida de litio (LiHMDS) y similares, de preferencia LiHMDS, en un solvente apropiado, por ejemplo, acetona, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF y similares, de preferencia THF, a aproximadamente -78°C y requiere de 1 a 3 horas para completarse.
La reducción se lleva a cabo con condiciones de reducción apropiadas, por ejemplo, una mezcla de borano y dietil trifluoruro de boro eterado en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano, hexano, cloruro de metileno, éter dietílico y similares, a las temperaturas de 0°C a ambiente y requiere de 1 a 2 horas para completarse. La desprotección se lleva a cabo con una base apropiada, por ejemplo, hidróxido de litio, y en un solvente apropiado, por ejemplo, una mezcla de agua y metanol, a temperatura ambiente y requiere de 1 a 2 horas para completarse. Las descripciones detalladas para preparar los compuestos de la Fórmula XIII de acuerdo con el Esquema de Reacción 3 se establecen en las Referencias 3 y 4, infra.
Los compuestos que tienen la fórmula NHR3R5 están comercialmente disponibles o pueden elaborarse por los métodos conocidos de manera ordinaria en la técnica. Por ejemplo, los métodos para elaborar los compuestos que tienen la fórmula NHR3R5 se establecen en las Referencias 1 y 2, infra.
Los compuestos de la Fórmula VI en donde X es NR6 pueden elaborarse como en el Esquema de Reacción 4 : Esquema de Reacción 4 en donde PG es un grupo protector de nitrógeno y cada uno de R2, R4, R5 y R31 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula I .
El esquema de reacción 4 representa un procedimiento general para preparar los compuestos de la Fórmula VI en donde X es NR6 (Fórmula X) en la que una anilina de la Fórmula IX se trata con un ácido para efectuar el cierre del anillo y luego se remueve el grupo protector de nitrógeno (PG) . El cierre del anillo se lleva a cabo con un ácido apropiado, por ejemplo, ácido acético, o similares, de 50°C a la temperatura de reflujo y requiere de 0.5 a 2 horas para completarse. La desprotección se lleva a cabo con un ácido apropiado, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano, hexano, cloruro de metileno, éter dietílico y similares, a la temperatura ambiente a reflujo y re°quiere de 0.5 a 20 horas para completarse. Una descripción detallada para elaborar un compuesto de la Fórmula X de acuerdo con el Esquema de Reacción 4 se establece en la Referencia 9, Etapa (d) , infra.
Los compuestos de la Fórmula IX pueden elaborarse haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VII, como se describió anteriormente, en donde R37 es a grupo protector de nitrógeno con un compuesto de la Fórmula XI : XI en donde cada uno de R5 y R31 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula I . La reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado, por ejemplo, DCC, DIC, BTA, BDP, EDC, BOP, HBTU, HATU y similares, de preferencia HATU, y una base apropiada, por ejemplo, DIEA, NMM, N-metilpiperidina, piridina, TBA, TEA, TMA y similares, de preferencia DIEA, en un solvente aprótico apropiado, por ejemplo, acetona, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF y similares, de preferencia DMF, la temperatura de ambiente a reflujo y requiere de 0.25 a 20 horas para completarse.
Los compuestos de la Fórmula XI se elaboran reduciendo una 2 -nitroanilina correspondiente. La reducción se lleva a cabo con las condiciones de reducción apropiadas, por ejemplo, bajo gas hidrógeno en presencia de 10% de paladio sobre carbono, en presencia de formato de amonio y 10% de paladio sobre carbono y similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, metanol, etanol y similares, a la temperatura ambiente a reflujo y requiere de 0.5 a 5 horas para completarse. Las 2-nitroanilinas apropiadas están comercialmente disponibles o pueden prepararse por lo métodos conocidos en la técnica. Una descripción detallada para elaborar un compuesto de la Fórmula IX se establece en la Referencia 11, infra.
Los compuestos de la Fórmula IV en la que R24 es -X9NHR29 pueden elaborarse procediendo como en el Esquema de Reacción 5 : Esquema de Reacción 5 en donde cada uno de X9, R1, R3, R5 y R29 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula IV.
El Esquema de reacción 5 representa un procedimiento general para preparar los compuestos de la Fórmula IV en donde R26 y R27 son hidrógeno y R24 es -X9NHR29, en la que un compuesto de la fórmula XIV se hace reaccionar con un compuesto de BrR29. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base apropiada, por ejemplo, carbonato de potasio, o similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, acetona, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF y similares, de preferencia DMF, a la temperatura ambiente a reflujo y requiere de 0.5 a 1 horas para completarse. Las descripciones detalladas para elaborar los compuestos de la Fórmula IV de acuerdo con el Esquema de reacción 5 se establecen en los Ejemplos 5, 6 y 7, infra. Los compuestos de la Fórmula IV en la que R24 es isoindolin-2-ilo, pueden prepararse procediendo como en el Esquema de reacción 5, pero sustituyendo 1,2-bis (bromometil) benceno.
Los compuestos de la Fórmula IV en la que R24 es X9NHX10R30, en donde X9, X10 y R30 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula IV, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula XIV con un aldehido de la fórmula C(0)X13R30 en donde X13 es un enlace o alquileno (Ci-2) . La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de reducción apropiadas, por ejemplo, en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, o similares, una cantidad catalítica de ácido, por ejemplo, ácido acético, o similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, acetona, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF y similares, de preferencia DMF, a temperatura ambiente a reflujo y requiere de 16 a 24 horas para completarse, ver el Ejemplo 8, infra.
Los compuestos de la Fórmula XIV pueden prepararse a partir de un compuesto correspondiente de la Fórmula IV en la que R28 es benciloxicarbonilo ó 9H-£luoren-9-il ) metiloxicarbonilo . El grupo 9H-fluoren-9-il ) metiloxicarbonilo se remueve bajo condiciones básicas. Una base de amina secundaria, tal como piperidina, piperazina o morfolina en un solvente inerte, por ejemplo, DMF, es particularmente útil para este propósito. La reacción se lleva a cabo a las temperaturas de ambiente a reflujo y requiere de 0.5 a 1 hora para completarse, ver el Ejemplo 6, infra .
El grupo benciloxicarbonilo se remueve con las condiciones de reducción apropiadas, por ejemplo, bajo hidrógeno gas en presencia de 10% de paladio sobre carbono, en un solvente apropiado, por ejemplo, metanol, etanol y similares, de preferencia metanol, a las temperaturas de ambiente a reflujo y requiere 1 a 2 horas para completarse, ver el Ejemplo 5, infra. Alternativamente, un compuesto de la Fórmula XIV en donde X9 es metileno puede prepararse reduciendo pirrolidin-3-carbonitrilo correspondiente. La reacción se lleva a cabo en presencia de ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, y condiciones de reducción apropiadas, por ejemplo, bajo hidrógeno gas en presencia de 10% de paladio sobre carbono, en un solvente apropiado, por ejemplo, metanol, etanol y similares, de preferencia metanol, a las temperaturas de ambiente a reflujo y requiere de 18 de 24 horas para completarse, por ejemplo, ver el Ejemplo 7, infra. El carbonitrilo se prepara por los métodos análogos a aquellos para la preparación de la Fórmula I, ver la Referencia 11, infra.
Los compuestos de la Fórmula IV en la que R24 es -X9OR29 pueden prepararse procediendo como en el Esquema de reacción 6 : Esquema de Reacción 6 XVI XVII en donde cada uno de X9, R1, R3, R5 y R29 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula IV.
El esquema de reacción 6 representa un procedimiento general para preparar los compuestos de la Fórmula IV en donde R26 y R27 son hidrógeno y R24 es -X9OR29, en la que un compuesto de la Fórmula XVI se hace reaccionar con un alcohol de la fórmula HOR29. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de trifenilfosfina junto con diisopropilazodicarboxilato o azodicarboxilato de dietilo en un solvente apropiado, por ejemplo, acetona, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF y similares, de preferencia THF, a las temperaturas de ambiente a reflujo y requiere de 0.5 a 1 hora para completarse, ver el Ejemplo 3, infra.
Los compuestos de la fórmula IV en la que R24 es -X10R30 pueden prepararse procediendo como en el Esquema de reacción 7 : Esquema de Reacción 7 XVIII XIX en donde cada uno de X10, R1, R3, R5 y R30 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula IV.
El esquema de Reacción 7 representa un procedimiento general para preparar los compuestos de la Fórmula IV, en donde R26 y R27 son hidrógeno y R24 es -X10R30 en la que una 4-oxopirrolidin-2 -carboxamida de la Fórmula XVIII se hace reaccionar con un cloruro de trifenilfosfina de la fórmula R30X10PPh3+Cl" para obtener una 4-ilidenpirrolidin-2-carboxamida correspondiente, que luego se reduce para dar el compuesto de la Fórmula XIX. La reacción con la trifenilfosfina se lleva a cabo en presencia de un exceso de base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio, diisopropilamina de litio y similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, acetona, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF y similares, de preferencia DMSO, a las temperaturas de ambiente a reflujo y requiere de 12 a 24 horas para completarse.
La reducción se lleva a cabo con condiciones de reducción apropiadas, por ejemplo, bajo hidrógeno gas en presencia de 10% de paladio sobre carbono, o similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, metanol, etanol y similares, a las temperaturas de ambiente a reflujo y requiere de 1 a 3 horas para completarse. Los compuestos de la Fórmula XVIII pueden elaborarse a partir de una 4 -hidroxipirrolidin-2 -carboxamida correspondiente por los métodos acostumbrados en la técnica. Una descripción detallada para elaborar los compuestos de la Fórmula IV de acuerdo con el Esquema de Reacción 7 se establece en el Ejemplo 12, infra. Los cloruros de trifenilfosfina apropiados están comercialmente disponibles o pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula R30X10C1 con trifenilfosfina .
Los compuestos de la Fórmula I en donde R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de piperizina de la Fórmula (b) pueden elaborarse procediendo como en el Esquema de Reacción 8: Esquema de Reacción 8 XX XXI en donde X13 es alquileno (Ci-2) y cada X10, R1, R3, R5. y R30 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula I.
El esquema de reacción 8 representa un procedimiento general para preparar los compuestos de la Fórmula I en donde R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan, forman un anillo de piperizina de la Fórmula (b) en la que un compuesto de la Fórmula XX se hace reaccionar con un aldehido de la fórmula C(0)X13R3°, en donde X13 es un enlace o alquileno (Ci-2) . La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de reducción, por ejemplo, en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, o similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, metanol, etanol y similares, a las temperaturas de ambiente a reflujo y requiere de ^0.5 a 1 hora para completarse, ver el Ejemplo 14, etapa (b) , infra.
Los compuestos de la Fórmula XX pueden prepararse reduciendo un compuesto correspondiente de la Fórmula I en la que R25 es benciloxicarbonilo . La reducción se lleva a cabo con las condiciones de reducción apropiadas, por ejemplo, bajo hidrógeno gas en presencia de 10% de paladio sobre carbono, o similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, metanol, etanol, o similares, a las temperaturas de ambiente a reflujo y requiere de 12 a 24 horas para completarse, ver el Ejemplo 14, etapa (a) .
El compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III, III (a), IV o IV(a) , en donde R1 es -CH2R12, en donde R12 es un derivado de azolilo, puede elaborarse procediendo como en el Esquema de reacción 9 : Esquema de Reacción 9 V(c) XXII en donde L es un grupo saliente, R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno se enlaza, forman un derivado de azol o azolilo y cada R2, R4 y R5 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención para un compuesto de la Fórmula I.
El Esquema de reacción 9 representa un procedimiento general para preparar los compuestos de la Fórmula I, 1(a) , II, 11(a) , III, III (a) , IV o IV(a) , en donde R1 es -CH2R12, en donde R12 es un derivado de azolilo, en la que un compuesto de la Fórmula V(c) se hace reaccionar con un derivado de azol de la fórmula NHR'R'' . La reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo, acetona, ACN, DMF, DMSO, EA, EK, THF y similares, de preferencia DMF, a las temperaturas de ambiente a reflujo y requiere de 0.5 a 1 hora para completarse. Los grupos salientes apropiados incluyen cloro, bromo, yodo y similares. Una descripción detallada para elaborar los compuestos de la Fórmula XXII de acuerdo con el Esquema de reacción 9 se establece en el Ejemplo 16, infra.
Los compuestos de la Fórmula V(c) pueden prepararse por los métodos análogos a los establecidos en el Esquema de reacción 1. Una descripción detallada para elaborar los compuestos de la Fórmula V(c) se establece en el Ejemplo 15, infra .
Referencia 1 4- (5-bromotiazol-2-iloxi) anilina Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 342 mg, 8.55 mmol) se adicionó a un matraz cargado con 4-nitrofenol (1 g, 7.19 mmol) y DMF (10 mL) . La mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (20 mL) . La dilución se lavó con ácido clorhídrico (1N, 20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se combinó con metanol (20 mL) , paladio sobre carbono (100 mg) y formato de amonio (1 g, 16.1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para proporcionar 4- (5-bromotiazol-2-iloxi) anilina (600 mg, 2.20 mmol, 31%) como un sólido casi blanco. MS (El) para C9H7BrN2OS, encontrado 273.2 (MH+) .
Referencia 2 4- (4 -Fluoro-2 -metilfenoxi ) anilina Un recipiente de microondas se cargó con 4'-bromoacetoanilida (1.19 g, 5.56 mmol), 2 , 2 , 6 , 6 -tetrametil-3 , 5-heptandiona (0.23 mL, 1.1 mmol), cloruro de cobre (I) (0.22 g, 2.2 mmol), carbonato de cesio (5.42 g, 16.7 mmol), 4-fluoro-2-metilfenol (0.70 g, 5.6 mmol) y N-metil-2-pirrolidona (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 200°C en un horno de microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua desionizada (20 mL) . La dilución se extrajo con acetato de etilo (20 mL) y el extracto se combinó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 100 mL) . La mezcla se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico concentrado (15 mL) y la dilución se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con hidróxido de sodio 4 N hasta ser básica. La dilución se extrajo con cloruro de metileno (30 mL) y el extracto se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar 4- (4-fluoro-2-metilfenoxi) anilina (0.33 g, 1.5 mmol, 27% de rendimiento) como un sólido casi blanco. MS (El) para C13H12ENO, encontrado 218.1 (MU4-).
Procediendo como en la Referencia 2, pero sustituyendo 4-fluoro-3-metilfenol, dio 4- (4-fluoro-3-metilfenoxi) anilina (0.35 g, 1.6 mmol, 28% de rendimiento) . MS (El) para C13H12FNO, encontrado 218.1 (MH+) .
Referencia 3 Ácido (2S, 4J?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (4- fluorobencil) pirrolidin-2 -carboxílico Etapa (a) Ortoformato de trietilo (16.6 mL, 100 mmol) y el ácido p- toluensulfónico monohidratado (0.95 g, 5 mmol) se adicionaron a una solución del ácido (S) -5-oxopirrolidin-2-carboxílico (12.9 g, 100 mmol) en etanol seco (100 mL) . La solución se calentó a reflujo durante 1.5 horas, destilando en formato de etilo (-18 mL) . El reflujo se continuó durante 2.5 horas y luego la mezcla se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo se colocó al vacío a 50 °C durante 30 minutos para remover el solvente residual. El residuo se disolvió en acetonitrilo (80 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Se adicionaron dicarbonato de di- er-butilo (24 g, 110 mmol) y 4 - (dimetilamino) piridina (1.22 g, 10 mmol) a la solución y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre cloruro de metileno (100 mL) y ácido clorhídrico 0.1 N (100 mL) . La fase orgánica se separó, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y luego salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en hexano (100 mL) y metil ter-butil éter (50 mL) y la solución se sembró mientras se agitaba a temperatura ambiente para inducir la cristalización. La mezcla se enfrió a 0°C y los sólidos se colectaron por filtración en frío, se lavaron con una sola porción de hexano y se secaron para dar 5-oxopirrolidin-l , 2-dicarboxilato de (S) -1- er-butil 2-etilo (14.9 g, 58%) como agujas finas casi blancas. XH RMN (400 MHz, CDC13) s 4.6 (dd, J = 3.2, 9.6, 1H) , 4.24 (q, J = 7.2, 2H) , 2.69-2.59 (m, 1H) , 2.53-2.46 (m, 1H) , 2.38-2.27 (m, 1H) , 2.07-1.99 (m, 1H) , 1.50 (s, 9H) , 1.30 (t, J = 7.2, 3H) .
Etapa (b) LiHMDS 1 M (27.5 mL, 27.5 mmol) se adicionó a una solución de 5-oxopirrolidin-l , 2 -dicarboxilato de (S)-l-ter-butil 2-etilo (6.4 g, 25 mmol) en THF (20 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 50 minutos y luego se adicionó gota a gota bromuro de 4-fluorobencilo (3.25 mL, 26.5 mmol) en THF (2 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora y 40 minutos y se apagó con cloruro de amonio en exceso. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo sólido se disolvió en una mezcla de solvente de hexano/metil ter-butil éter 3:1 (100 mL) y se dejó la cristalización lenta a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y el sólido se colectó por filtración, se lavó con una mezcla de solvente de hexano/metil ter-butil éter 3:1 (50 mL) y se secó para dar 4- (4-fluorobencil) -5-oxopirrolidin-l, 2-dicarboxilato de (2S, R) -1- ter-butil 2-etilo (3.59 g, 39%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , CDC13) s 7.15-7.12 (m, 2H) , 7.01-6.96 (m, 2H) , 4.47 (dd, J = 2.0, 9.2, 1H) , 4.22-4.17 (m, 2H) , 3.22 (dd, J = 4.4, 14.4, 1H) , 2.94-2.85 (m, 1H) , 2.71-2.65 (m, 1H) , 2.08-1.94 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) , 1.26 (t, 3H) .
Etapa (c) borano 1M en THF (10 mL, 10 mmol) seguido de dietil trifluoruro de boro eterado (1.25 mL, 10 mmol) se adicionaron a una solución de 4- (4-fluorobencil) -5-oxopirrolidin- 1 , 2 -dicarboxilato de (2S, AR) -1- fcer-butil 2-etilo (1.8 g, 5 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C y después se adicionó lentamente cloruro de amonio saturado (25 mL) . Se adicionó agua para disolver los sólidos precipitados y luego la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (15 mL) y luego se adicionaron a la solución, agua (5 mL) seguido de hidróxido de litio (1.05 g, 25 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró a presión reducida y se diluyó con agua (20 mL) . La solución acuosa se dividió con metil ter-butil éter y la fase acuosa se separó, se filtró, se enfrió a 0°C, se acidificó (pH = 3) con ácido clorhídrico 6 N y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el ácido (2S, 4J?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (4-fluorobencil) pirrolidin-2 -carboxílico (1.31 g, 81%) como un sólido blanco. ? RMN (400 MHz, CD30D) s 7.22-7.18 (m, 2H) , 7.03-6.99 (m, 2H) , 4.29-4.22 (m, 2H) , 3.57-3.50 (m, 1H) , 3.07 (dd, J = 8.0, 10.4, 1H) , 2.68-2.65 (m, 2H) , 2.58-2.50 (m, 1H) , 2.04-1.97 (m, 2H) , 1.44, 1.41 (2s, 9H) ; MS (El) para Ci7H22F 04, encontrado 322.1 (M-H) - .
Referencia 4 Ácido (2S, 4i?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (4-fluoro-2- metilbencil) pirrolidin-2 -carboxilico Etapa (a) Se adicionó ácido perclórico acuoso (70%, 5 mL) a una solución del ácido (S) -5-oxopirrolidin-2-carboxílico (20 g, 154.9 mmol) en acetato de ter-butilo (260 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en un matraz de fondo redondo de 500 mL sellado con un septo de caucho y luego se vertió cuidadosamente en bicarbonato de sodio saturado (200 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x200 mL) y el extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El producto crudo se solidificó al alto vacío. El sólido se trató con una mezcla de hexanos/éter dietílico 10:1. Los sólidos se colectaron por filtración y se secaron para dar 5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-ter-butilo (21.65 g, 116.9 mmol, 75.5%), limpio como un sólido blanco .
Etapa (b) El 5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-ter-butilo (21.65 g, 116.9 mmol) se disolvió en acetonitrilo (300 mL) con 4 -dimetilaminopiridina (1.29 g, 10.6 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C en un baño de enfriamiento. Una solución de dicarbonato de di- ter-butilo (33.20 g, 152.0 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se adicionó lentamente a la mezcla durante 5 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento después de 30 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en una mezcla de hexanos/éter dietílico 1:1 (400 mL) . La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2x20 mL) y luego salmuera (40 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió in vacuo y el residuo se pasó a través de una columna corta de gel de sílice (eluida con una mezcla de hexanos/acetato de etilo 4:1) para dar un aceite amarillo claro, que solidificó en reposo. El sólido se trató con hexanos y los sólidos se colectaron por filtración y se secaron para dar un sólido blanco (24.22 g) . El licor madre se concentró para dar un sólido blanco (4.05 g) . Los sólidos se combinaron para dar 5-oxopirrolidin- 1 , 2 -dicarboxilato de (S) -di-ter-butilo (28.27 g, 99.2 mmol, 84.8%) .
Etapa (c) 5-oxopirrolidin-l , 2 -dicarboxilato de (S) -di-ter-butilo (1.15 g, 4.0 mmol) se disolvió en THF seco (20 mL) y la solución se enfrió a -78°C. Después se adicionó gota a gota bajo nitrógeno una solución de LiHMDS (1M en hexanos, 4.4 mL, 4.4 mmol). La mezcla se enfrió a -78°C durante 40 minutos y después se adicionó lentamente una solución de bromuro de 2-metil-4-fluorobencilo (975 mg, 4.8 mmol) en THF (5 mL) . La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y luego se apagó con cloruro de amonio saturado (20 mL) . La mezcla se extrajo con éter dietílico (3x70 mL) y el extracto combinado se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El producto se purificó del residuo por columna instantánea (eluida con mezcla de hexanos/éter dietílico 4:1) para dar 4- (4-fluoro-2-metilbencil) -5-oxopirrolidin-l , 2 -dicarboxilato de (2S,4i¾)-di-ter-butilo (810 mg, 2.0 nmol, 49.7%), limpio como un sólido blanco .
Etapa (d) El 4- (4-fluoro-2-metilbencil) -5-oxopirrolidin-1 , 2 -dicarboxilato de (2S, 4JJ) -di - ter-butilo (810 mg, 2.0 mmol) se disolvió en THF seco (5 mL) . La solución se enfrió a -78°C con un baño de enfriamiento y luego se adicionó gota a gota una solución de trietilborohidruro de litio (1M en THF, 2.4 mL, 2.4 mmol) . El baño de enfriamiento se retiró después de 30 minutos y se adicionó bicarbonato de sodio saturado (5 mL) . El recipiente de la mezcla de reacción se sumergió en un baño de agua helada y se adicionó peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (10 gotas) . La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0°C y luego se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y la dilución se extrajo con cloruro de metileno (3x40 mL) . El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (20 mL) y trietilsilano (0.31 mL, 2.0 mmol) . La solución se enfrió a -78-°C y luego se adicionó gota a gota trifluoruro de boro eterado (0.27 mL, 2.13 mmol) . La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se adicionaron trietilsilano adicional (0.31 mL, 2.0 mmol) y trifluoruro de boro eterado (0.27 mL, 2.13 mmol) . La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y luego se retiró el baño de enfriamiento y se adicionó bicarbonato de sodio saturado (4 mL) . La mezcla se dejó en reposo durante 5 minutos y luego se extrajo con cloruro de metileno (3x40 mL) . El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) y se adicionó a la solución ácido trifluoroacético (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se secó al alto vacío para dar la sal del ácido trifluoroacético del ácido (2S, 4i?) -4- (4-fluoro-2-metilbencil) pirrolidin-2 -carboxílico (651 mg, 100%) como un aceite amarillo claro.
Etapa (e) Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2S, 4J?) -4 - (4 -fluoro-2 -metilbencil) pirrolidin-2-carboxílico (703 mg, 2.0 mmol) se disolvió en dioxano (10 mL) , acetonitrilo (16 mL) y N, iV-diisopropiletilamina (0.94 mL) a temperatura ambiente y después se adicionó a la mezcla una solución de dicarbonato de di- er-butilo (640 mg, 2.94 mmol) en acetonitrilo (6 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en bicarbonato de sodio saturado (60 mL) y la solución se lavó con éter dietílico (3x40 mL) . La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico a pH 4 y luego se extrajo con cloruro de metileno (3x40 mL) . El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para dar el ácido (2S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (4-fluoro-2-metilbencil ) pirrolidin-2 -carboxílico (540 mg, 1.6 mmol, 76.8%) como un aceite incoloro.
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 2-cloro-4 -fluorobencilo, dio el ácido (2S,4J?)-1-( ter-butoxicarbonil) -4- (2-cloro-4-fluorobencil) pirrolidin-2 -carboxílico.
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 4-metilbencilo, dio el ácido (2S, 4i?) -1- (ter-butoxicarbonil ) -4- (4-metilbencil)pirrolidin-2-carboxílico (100 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de bencilo dio (2S, 4R) -1- ( ter-butoxicarbonil) -4 -(bencil)pirrolidin-2-carboxílico (200 mg, 60%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 3 - fluorobencilo, dio el ácido (2S, R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3 -fluorobencil) pirrolidin-2-carboxílico (200 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 2-trifluorometilbencilo, dio el ácido (2S,4J?)-1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2-trifluorometilbencil) pirrolidin-2-carboxílico (180 mg, 55%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 2 -clorobencilo, dio ácido (2S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2-clorobencil)pirrolidin-2-carboxílico (185 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 3 -clorobencilo, dio el ácido (2S, 4i?) -1- (ter-butoxicarbonil ) -4- (3-clorobencil)pirrolidin-2-carboxílico (200 mg, 60%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 2 -metilbencilo, dio el ácido (2S, 4i?) -1- (ter-butoxicarbonil ) -4- (2-metilbencil) pirrolidin-2-carboxílico (210 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 4 -metoxibencilo, dio el ácido (2S, 4R) -1- ( ter-butoxicarbonil) -4- (4-metoxibencil) pirrolidin-2 -carboxílico (200 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 5-clorotien-2-ilmetilo, dio el ácido (2S,4i?)-l-( ter-butoxicarbonil ) -4- ( 5-clorotien-2 - il ) pirrolidin-2 -carboxilicó (180 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 3 -metoxibencilo, dio el ácido ( 2S , 4R) - 1 -( ter-butoxicarbonil ) -4- (3 -metoxibencil) pirrolidin-2-carboxílicó (180 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 2 , 4-diclorobencilo, dio el ácido (2S, 4i?) -1- ( ter-butoxicarbonil ) -4- (2 , 4 -diclorobencil) pirrolidin-2-carboxílico (180 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 2 - fluorobencilo, dio el ácido (2S, R) -1- ( ter-butoxicarbonil ) -4- (2-fluorobencil) pirrolidin-2-carboxílico (180 mg, 55%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de fenilo, dio el ácido (2S, 4.R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (fenil) pirrolidin-2-carboxílico (180 mg, 55%) .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 3 -metilbencilo, dio el ácido (2S, 4J?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3 -metilbencil) pirrolidin-2 -carboxilicó .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo el ácido (2S, 4i?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3 , 4-difluorobencil) pirrolidin-2 -carboxí1 ico .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 4 -clorobencilo, dio el ácido (25, AR) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (4 -clorobencil ) pirrolidin-2 -carboxílico .
Procediendo como en la Referencia 4, pero sustituyendo bromuro de 2 , 4 , 6-trifluorobencilo, dio el ácido (2S,4. )-1-(ter-butoxicarbonil) -4- (2,4, 6-trifluorobencil) pirrolidin-2-carboxílico .
Referencia 5 2-Amino-3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida Un matraz se cargó con el ácido 3 -benciloxi -2 - er-butoxicarbonilaminopropiónico (5.0 g, 16.9 mmoles) , HATU (7.0 g, 18.6 mmoles) y DMF (5 mL) . Se adicionó DIEA (8.8 mL, 50.7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se adicionó 4-fenoxianilina (3.4 g, 18.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua desionizada. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
El extracto combinado se lavó secuencialmente con cloruro de litio al 5% (3x10 mL) , bicarbonato de sodio 1 N (2x10 mL) , ácido cítrico al 5% (2x10 mL) , agua desionizada (2x10 mL) y luego salmuera (1x10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se recristalizó a partir de metanol para proporcionar un sólido blanco. El sólido se combinó con cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (25 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles después se removieron bajo evaporación rotatoria. El aceite resultante se dividió entre bicarbonato de sodio 1 N y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con salmuera (2x10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El crudo se recristalizó a partir de metanol para dar 2-amino-3 -benciloxi-N- (4 -fenoxifenil) propanamida (2 g, 5.47 mmoles, 33% de rendimiento), como un sólido casi blanco. 1H-RM (400 MHz, CDCl3) : s 9.55 (s, 1H) , 7.60-7.50 (m, 2H) , 7.40-7.27 (m, 5H) , 7.08 (t, 1H) , 7.01-6.95 (m, 3H) , 4.57 (t, 2H) , 3.85-3.70 (m, 3H) , 1.97 (2, 2H) . MS (El) para C^zN^, encontrado 363.0 (MH+) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo el ácido (S) - 2 - ( ter-butoxicarbonilamino) -5-fenilpentanoico, dio (S) -2-amino-N- (4-fenoxifenil) -5-fenilpentanamida (200 mg, 90%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 3- fenoxianilina y el ácido (S) -23- (benciloxi) -2- ( er-butoxicarbonilamino) ropanoico, dio (S) -2 -amino-3 -(benciloxi) -N- (3-fenoxifenil) ropanamida (250 mg, 90%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo el ácido (S) -3- (benciloxi) -2- (ter-j utoxicarjbonilamino propanoico, dio (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- fenoxifenil) propanamida (2700 mg, 44%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (p-toliloxi) anilina y el ácido (S) -3 - (benciloxi) -2 -( ter-butoxicarboni lamino) propanoico, dio (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (p-toliloxi) fenil) ropanamida (350 mg, 92%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (benciloxi) anilina y el ácido (S) -3- (benciloxi) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) ropanoico, dio (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (benciloxi) fenil) ropanamida (160 mg, 84%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (4-clorofenoxi) anilina y el ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino) -4-fenilbutanoico, dio (S) -2 -amino-N- (4 - (4 -clorofenoxi) fenil) -4-fenilbutanamida (320 mg, 94%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (4-fluorofenoxi) anilina y el ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino) -5-fenilpentanoico, dio (S) -2 -amino-N- (4 - (4-fluorofenoxi) fenil) -5-fenilpentanamida (165 mg, 21%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (4-clorofenoxi) anilina y (S) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) -3-fenilpropanoico, dio (S) -2-amino-N- (4- (4-clorofenoxi) fenil) - 3- fenilpropanamida (45 mg, 13%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (tiazol-2-iloxi) anilina y el ácido (S) -3- (benciloxi) -2-( er-butoxicarbonilamino) propanoico, dio (S) -2-amino-3-(benciloxi) -N- (4-tiazol-2-iloxifenil) ropanamida (200 mg, 60%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (4-fluorofenoxi) anilina y el ácido (S) -5-acetamido-2- ( ter-butoxicarbonilamino) pentanoico, dio (S) - 5 -acetamido-2 -amino-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) entanamida (200 mg, 56%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4 - (ciclohexiloxi) anilina y el ácido (S) -3 - (benciloxi ) -2 -( ter-butoxicarbonilamino) propanoico, dio (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (ciclohexiloxi) fenil) propanamida (200 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo el ácido (£) -3- (benciloxi) -2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) propanoico, dio (S) -3- (benciloxi) - 2- (metilamino) -N- (4-fenoxifenil) propanamida (192 mg, 90%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 3- cloro-4-fenoxianilina y el ácido (S) -3- (benciloxi) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) propanoico, dio (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (3-cloro-4-fenoxifenil) propanamida (470 mg, 70%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4 - (4 -fluorofenoxi) anilina y el ácido (S) -3- (benciloxi) -2-( ter-butoxicarbonilamino) ropanoico, dio (S) -2-amino-3-(benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (443 mg, 69%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (4-clorofenoxi) anilina (329 mg, 1.5 mmoles) y el ácido (S) - 3 - (benciloxi) -2 -( ter-butoxicarbonilamino) propanoico (487 mg, 1.65 mmoles), dio (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-clorofenoxi ) fenil ) ropanamida (290 mg, 48%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (3-clorofenoxi) anilina y el ácido (S) -3 - (benciloxi ) -2 -( er-butoxicarbonilamino) propanoico, dio (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (3-clorofenoxi) fenil) propanamida (349 mg, 90%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4 - (4 -clorofeniltio) anilina y (S) -3 - (benciloxi ) -2 -( ter-butoxicarbonilamino) propanoico, dio (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofeniltio) fenil) propanamida (200 mg, 90%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (4 -metoxifenoxi) anilina y el ácido (5) -3- (benciloxi) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) ropanoico, dio (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-metoxifenoxi) fenil) propanamida (710 mg, 90%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (5-bromotiazol-2-iloxi) anilina y el ácido (S)-3-(benciloxi) -2- (ter-butoxicarbonilamino) propanoico, dio (S)-2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (5-bromotiazol-2-iloxi) fenil) ropanamida (200 mg, 20%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (4-fluorofenoxi) anilina y el ácido (S) -5- (benciloxicarbonilamino) -2- (ter-butoxicarbonilamino) pentanoico, dio 4-amino-5- (4- (4-fluorofenoxi) fenilamino) -5 -oxopentilcarbamato de (S) -bencilo (1901 mg, 80%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4 - (4 -fluorofenoxi ) anilina y el ácido (S) -2- ( er-butoxicarbonilamino) -3- (4-fluorobenciloxi) propanoico, dio (S) -2-amino-3- (4-fluorobenciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (200 mg, 84%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4 - ( -bromofenoxi ) anilina y el ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino) -3- (4-fluorobenciloxi) propanoico, dio (S) -2-amino-N- (4- (4 -bromofenoxi) fenil) -3- (4-fluorobenciloxi) propanamida (200 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (4-clorofenoxi) anilina y el ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino) -3 - (4 -fluorobenciloxi ) propanoico, dio (S) -2-amino-N- (4- (4 -clorofenoxi) fenil) -3- (4-fl orobenci loxi ) propanamida (200 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 3 - cloro-4 - (4 -clorofenoxi ) anilina y el ácido (S) -3-(benciloxi) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) propanoico, dio (S)-2-amino-3- (benciloxi) -N- (3-cloro-4- (4-clorofenoxi ) fenil ) propanamida (80 mg, 89%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4- (4-fluorofenoxi) -2 -met ilanilina y el ácido (S)-3-(benciloxi) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) propanoico, dio (S)-2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) -2-metilfenil) propanamida (613 mg, 58%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo 4 - (4 -fluorofenoxi ) anilina y (S) -2 -( er-butoxicarbonilamino) -3 - (2 - (trifluorometoxi ) benciloxi) propanoico, dio (S) -2-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -3- (2- (trifluorometoxi) benciloxi) propanamida (150 mg, 80%) .
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo el ácido (2S, 4R) -1- ( ter-butoxicarbonil ) -4 -hidroxipirrolidin-2 -carboxílico y 4- (4-fluorofenoxi) anilina, dio 2- (4- (4-fluorofenoxi ) fenilcarbamoil) -4-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de (2S, 4R) -ter-butilo.
Procediendo como en la Referencia 5, pero sustituyendo el ácido (2S,4S) -4- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) pirrolidin-2 -carboxílico y 4- (4-fluorofenoxi) anilina, dio el ácido (2S, 4S) -4- ( ( (9H-fluoren-il ) metoxi) carbonilamino) irrolidin-2 -carboxí1ico .
Referencia 6 (2S,4J?) - (4-fluoro-2-metilbencil) -N-4- (4- fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida del ácido trifluoroacético Etapa (a) Una mezcla del ácido (2S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (4-fluoro-2 -metilbencil ) pirrolidin-2 -carboxílico (540 mg, 1.54 mmol) , preparada como en la Referencia 4, 4 - (4 - fluorofenoxi ) anilina (313 mg, 1.54 mmol), DIEA (0.4 mL) y HATU (586 mg, 1.54 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mL) y luego salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El producto se purificó del residuo por columna instantánea (eluida con una mezcla de hexanos/acetato de etilo 3:1) para dar 4- (4-fluoro-2-metilbencil) -2- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil ) irrolidin-l-carboxilato de (2S, 4i?) - ter-butilo (826 mg, 1.59 mmol, 103%) como un aceite roj izo .
Etapa (b) El 4 - (4 - fluoro-2 -metilbencil ) -2 -( 4 - (4 -fluorofenoxi) fenilcarbamoil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 4J?) - ter-butilo (826 mg, 1.59 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) y luego se adicionó a la solución ácido trifluoroacético (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró in vacuo y se secó al alto vacío para dar (2S, 4i¾) -4- (4-fluoro-2 -metilbencil) -N- (4-(4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida del ácido trifluoroacético (826 mg, 1.54 mmol, 100%) como un aceite amarillo .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4J?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (bencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4J?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida (200 mg, 50%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo 4- (4-clorofenoxi) anilina y el ácido (2S, 4J?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (bencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4J?) -4-bencil-N- (4- (4 -clorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (190 mg, 47%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido {2S, 4i¾) -1- ( ter-butoxicarbonil) -4- (4-fluorobencil)pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4i?) -4- (4- fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil)pirrolidin-2-carboxamida (340 mg, 45%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4R) -1- ( ter-butoxicarbonil ) -4- (2, 4-diclorobencil) pirrolidin-2 -carboxílico, dio {2S, R) -4 - (2 , 4 -diclorobencil) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (54 mg, 77%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo 4- (4-fluoro-3 -metilfenoxi) anilina y el ácido (2S, 4J?) -1- ( ter-butoxicarbonil) -4- (4-fluorobencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S,4£) -N- (4- (4-fluoro- 3 -metilfenoxi ) fenil) -4- (4-fluorobencil ) irrolidin-2 -carboxamida (282 mg, 73%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo 4- (4-fluoro-2 -metilfenoxi ) anilina y el ácido (2S, 4R) -1- ( ter-butoxicarbonil) -4- (4 -fluorobencil) pirrolidin-2 -carboxílico , dio (2S,4R) -N- (4- (4-fluoro-2-metilfenoxi) fenil) -4- (4-fluorobencil)pirrolidin-2-carboxamida (359 mg, 93%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2-metilbencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4J2) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -4- (2-metilbencil) pirrolidin-2 -carboxamida (262 mg, 38%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2-clorobencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4i?) -4- (2-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (460 mg, 73%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, R) -1- ( ter-butoxicarbonil ) -4- (3-fluorobencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4.R) -4- (3-fluorobencil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (360 mg, 92%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3-clorobencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4i?) -4 - (3 -clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (200 mg, 75%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (25, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2-trifluorometilbencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S,4i¾)-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2- ( trifluorometil) bencil ) pirrolidin-2 -carboxamida (90 mg, 74%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, AR) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2-cloro-4-fluorometilbencil)pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4R) -4- (2-cloro- 4 - fluorobencil) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (90 mg, 95%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4£) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2, 4-difluorometilbencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S,4i?)-4- (2 , 4 -difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida (475 mg, 79%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- ( fenil ) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4S) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-(fenil) irrolidin-2 -carboxamida (375 mg, 68%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 41?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (4-metoxifenil) pirrolidin-2 -carboxílico, dio (2S, S) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (4 -metoxifenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (200 mg, 70%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4J?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (benciloxi) irrolidin-2-carboxílico, obtenido comercialmente , dio (2S, 4i?) -4- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (190 mg, 29%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3-metoxibencil)pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S,4i?) -N- (4 - (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (3 -metoxibencil ) pirrolidin-2-carboxamida (525 mg, 47%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4i?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (5-clorotien-2-ilmetil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, S) -4- ( (5-clorotien-2-il)metil) -N- (4- ( - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (600 mg, 46%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4K) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (tien-3-ilraetil) pirrolidin-2-carboxílico, dio ( 2S, 4.R) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) -4- (tien-3 - ilmetil) pirrolidin-2 -carboxamida (348 mg, 90%) .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4J?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3-metilbencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (25, 4J?) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil) -4- (3-metilbencil) pirrolidin-2 -carboxamida .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S,4£) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3,4-difluorobencil ) pirrolidin-2 -carboxílico, dio (2S, 4i?) -4- (3 , 4-difluorobencil ) -N- (4 - (4 - fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (25, 4.R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (4-clorobencil) irrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4R) -4- (4-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyendo el ácido (2S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2-fluorobencil)pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 4R) -4- (2-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2- carboxaraida .
Procediendo como en la Referencia 6, pero sustituyend el ácido (2S, 41?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2 , 4 , 6 trifluorobencil) pirrolidin-2-carboxílico, dio (2S, 41?) -N- (4 (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2,4, 6 -trifluorobencil ) pirrolidin-2-carboxamida .
Referencia 7 (2S, 4S) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-hidroxipirrolidin-2- carboxamida Etapa (a) Un matraz se cargó con el ácido (2S,4J2)-1- (ter-butoxicarbonil) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (2.1 g, 9.1 mmol) , HATU (3.80 g, 10.0 mmol) , 4- (4-fluorofenoxi) anilina (1.85 g, 9.09 mmol), DIEA (4.8 mL, 27 mmol) y DMF (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 20 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (30 mL) y luego con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 2- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil) -4-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de (2S, 4R) - ter-butilo crudo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa (b) 2- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil) -4-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de (2S, R) - er-butilo se combinó con cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 100 mL) . Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (30 mL) y luego con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar (2S, 4J?) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-hidroxipirrolidin-2 -carboxamida (1.47 g, 4.65 mmol, 51% de rendimiento) como un sólido casi blanco.
Referencia 8 (2S, 4J2) -4-ciano-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 - carboxamida Etapa (a) Un matraz se cargó con el ácido (2S,4i?)-l- (ter-butoxicarbonil) -4-cianopirrolidin-2-carboxílico (1.0 g, 4.16 mmol), HATU (1.74 g, 4.58 mmol) , 4- (4-fluorofenoxi) anilina (0.844 g, 4.16 mmol) , DIEA (4.8 mL, 27 mmol) y DMF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 20 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (30 mL) , y luego con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 4 -ciano-2 - (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenilcarbamoil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S , 4R) -ter-butilo . La mezcla cruda se usó sin purificación adicional .
Etapa (b) El 4 -ciano-2 - (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenilcarbamoil ) pirrolidin- 1-carboxilato de (2S , 4R) -ter-butilo crudo se combinó con cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac. , 100 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (30 mL) y luego con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar (2S, 4J¾) -4-ciano-N- (4- (4-fluorofenoxi ) feni 1 ) pirrol idin- 2 - carboxamida (0.88 g, 2.69 mmol, 65% de rendimiento durante 2 etapas) como un sólido casi blanco.
Referencia 9 ( R) -2- (benciloxi) -1- (5- (4-fluorofenoxi) -IH-benzo [d] imidazol- 2 - i1 ) etanamina Etapa (a) Una mezcla de 5-cloro-2-nitroanilina (345 mg, 2.00 mmol) , 4-fluorofenol (224 mg, 2 mmol) , carbonato de potasio (549 mg, 4 mmol) y DMF (8 mL) se agitó a 120°C durante 1 día. La mezcla se enfrió y luego se adicionó agua (10 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4x2 mL) . El extracto combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se purificó del residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (eluida con una mezcla de hexano/EtOAc 6:1) para dar 5- (4-fluorofenoxi) -2-nitroanilina (510 mg, cuantitativo) como un polvo amarillo.
Etapa (b) Una mezcla de 5- (4-fluorofenoxi) -2-nitroanilina (410 mg, 1.65 mmol), formato de amonio (520 mg, 8.26 mmol), 10% de paladio sobre carbono (123 mg, 0.116 mmol) y metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto se purificó del residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (eluida con 2:3 ? 1:2 de hexano/EtOAc) para dar 4 - (4 -fluorofenoxi) bencen-1 , 2 -diamina (370 mg, cuantitativo) como un aceite café.
Etapa (c) DIEA (0.88 mL, 5.10 mmol) y HATU (750 mg, 2 mmol) se adicionaron a una solución agitada de 4- (4-fluorofenoxi) bencen-1, 2 -diamina (370 mg, 1.7 mmol), ácido (S) -3- (benciloxi) -2- ( teir-butoxicarbonilamino) propanoico (550 mg, 1.86 mmol) y DMF (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se adicionó una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (8 mL) . La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (4x2 mL) y el extracto combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se purificó del residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con una mezcla 3:1 ? 2:1 de hexano/EtOAc) para dar 1- (2-amino-4- (4-fluorofenoxi) fenilamino) -3- (benciloxi) -l-oxo-propan-2-ilcarbamato de (S) - ter-butilo (610 mg, 72%) como una espuma café .
Etapa (d) Una mezcla de 1- (2-amino-4- (4-fluorofenoxi) fenilamino) -3- (benciloxi) -l-oxopropan-2 -ilcarbamato de (5) -ter-butilo (610 mg, 1.23 mmol) y ácido acético (6 mL) se agitó a 60°C durante 1 hora. El ácido acético se removió al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno (4 mL, 4N en dioxano) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró. El producto se purificó del residuo por LC preparativa, para dar (R) -2- (benciloxi) -1- (5- (4-fluorofenoxi) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina (250 mg, 54%) como una espuma amarillo pálido.
Referencia 10 (3R, 5S) -5- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil ) pirrolidin-3- ilcarbamato de bencilo Etapa (a) Cloroformato de bencilo (1.40 mL, 9.79 mraol) se adicionó a un matraz cargado con la sal de clorhidrato de 4 -aminopirrolidin-1, 2 -dicarboxilato de (2S, 4i?) - 1- ter-butil 2-metilo (2.5 g, 8.9 mmol) , DIEA (5.0 mL, 29 mmol) y THF (20 mL) . La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 20 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (40 mL) y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con metanol (30 mL) e hidróxido de potasio 2N (10 mL, 20 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad del volumen y se apagó con ácido clorhídrico frío 1N (30 mL, 30 mmol) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (30 mL) y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el ácido (2S,4J?)-4-(benciloxicarbonilamino) -1- (ter-butoxicarbonil) pirrolidin-2-carboxílico (2.51 g, 6.86 mmol) como un sólido blanco.
Etapa (b) Un matraz se cargó con el ácido (2S,4i?)-4- (benciloxicarbonilamino) -1- (ter-butoxicarbonil) irrolidin-2-carboxílico (2.51 g, 6.86 mmol), HATU (2.87 g, 7.55 mmol) , 4-fluorofenoxianilina (1.41 g, 6.86 mmol) , DIEA (5.0 mL, 29 mmol) y DMF (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 20 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (30 mL) y luego con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 4 - (benciloxicarbonilamino) -2 - (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenilcarbamoil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S, R) -ter-butilo como una mezcla cruda que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa (c) Un matraz se cargó con 4- (benciloxicarbonilamino) -2- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 4R) -ter-butilo y cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac. , 100 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (30 mL) y luego con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar (3J?, 5S) -5- (4- (4-fluorofenoxi ) fenilcarbamoil ) pirrolidin-3 - ilcarbamato de bencilo (1.20 g, 2.67 mmol, 30% de rendimiento durante 4 etapas) como un sólido casi blanco.
Referencia 11 (2S, 42?) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -4-ciano-N- (4- (4- fluorofenoxi ) fenil) irrolidin-2-carboxamida Un matraz se cargó con (2S, 42?) -4-ciano-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (0.88 g, 2.69 mmol), preparada como en la Referencia 8, ácido 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il) acético (340 mg, 2.69 mmol) , DIEA (3.0 mL, 17 mmol), HATU (1.12 g, 2.96 mmol) y DMF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 10 mL) . La mezcla fue de acetato de etilo (20 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (10 mL) y luego con salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por cromatografía (EtOAc a EtOAc/MeOH (9:1) + 1% de NEt3) para dar ( 2 S , 4 R) - 1 - ( 2 - ( 1H - 1 , 2 , 4 - t r iazol - 1 -il ) acet i 1 ) - 4 -ciano-N- ( 4 - (4 -f luorof enoxi ) feni 1 ) pirrol idin- 2 - carboxamida (0.72 g, 1.66 mmol, 62% de rendimiento) como un sólido casi blanco. 1H"RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 10.20 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.22 -7.17 (m, 2H) , 7.03 -6.95 (m, 4H) , 5.38-5.26 (m, 2H) , 4.59-4.55 (m, 1H) , 4.08-3.94 (m, 2H) , 3.84-3.50 (m, 2H) , 2.39-2.32 (m, 1H) . MS (El) para C22 H 1 9 F 6O 3 , encontrado 517.3 (MH+) .
Procediendo como en la Referencia 11, pero sustituyendo el ácido 2 - ( 1H - 1 , 2 , 4 - t r ia zol - 1 -il)acético y 2 - ( 4 - ( 4 - f luorof enoxi ) f eni 1 carbamoil ) - 4 -hidroxipir rol idin- 1 - carboxi 1 ato de ( 2 S , 4 R ) - t er -butilo, dio (2S, R) -1- (2- (1H-1, 2 , 4 -triazol - 1 -il) acetil) -N- (4- (4- f luorof enoxi ) fenil) - 4 -hidroxip irrol idin- 2 -carboxamida.
Procediendo como en la Referencia 11, pero sus t i tuyendo (2J?,4J?) -N- (4- (4 - f luorof enoxi ) fenil ) - 4 -hidroxipirrolidin-2 -carboxamida y el ácido 2- (lH-1 , 2 , 4 -triazol - 1 - il ) acético , dio ( 2 R , 4 R ) - 1 - ( 2 - ( 1H -1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) - N - (4- (4- fluorofenoxi) fenil) - - hidroxi i rrol idin - 2 - carboxamida (1.37 g, 3.25 mmol, 70% de rendimiento) como un sólido casi blanco.
Referencia 12 Sal de clorhidrato de ( 2 S, 4 S) - 1 - ( 2 - ( 1H - 1 , 2 , 4 - t ri a zol - 1-il) acetil) -4 -aminome t i 1-N- (4- ( 4 - fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2- carboxam ida Un matraz se cargó con ( 2S, 4£) - 1 - ( 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4-ciano-N- (4- ( 4 -f luorofenoxi ) f eni 1 ) i rrol i din- 2 - carboxamida (260 mg , 0.599 mmol) , preparada como en la Referencia 11, metanol (4 mL) , cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 16 mmol) y paladio sobre carbono (10%, 100 mg) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) . La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar la sal de clorhidrato de ( 2 S , 4 S) - 1 - ( 2 - ( 1H - 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4- aminome t i 1-N- (4- (4- f luorofenoxi ) fenil)pirrolidin-2- carboxamida (0.247 g, 0.564 mmol) .
Ejemplo 1 2- (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -3 -benciloxi-N- fenoxifenil) propanamida Un matraz se cargó con 2-amino-3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida (150 mg, 0.42 mmoles) , preparada como en la Referencia 5, clorhidrato del ácido lH-imidazol-4-ilacético (81 mg, 0.50 mmoles), HATU (188 mg, 0.50 moles) y se adicionó DMF (1 mL) . DIEA (370 ]ih, 2.1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20 desionizada. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con cloruro de litio al 5% (3x5 mL) , bicarbonato de sodio 1 N (2x5 mL) y después agua desionizada (2x5 mL) y se concentró in vacuo. El producto se purificó del residuo por HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) . El producto purificado se colocó en metanol y la solución se neutralizó con resina básica, se filtró y se concentró in vacuo para dar el Compuesto 142, 2 - ( 2 - ( 1H- imidazol -5 - il ) acetamido) - 3 -benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida (118 mg, 60% de rendimiento) , como un sólido blanco. 1H"RMN (400 MHz, CDC13) : 9.23 (s, 1H) , 7.53-7.40 (m, 4H) , 7.35-7.27 (m, 6H) , 7.08 (t, 1H) , 7.00-6.92 (m, 3H) , 6.87 (s, 1H) , 4.77 (m, 1H) , 4.55 (dd, 2H) , 4.18 (dd, 1H) , 3.70-3.58 (m, 3H) . MS (El) para C27H26 4O4, encontrado 471.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4 -clorofenoxi ) fenil) propanamida, dio el Compuesto 145, (S) - 2 - (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -3-benciloxi-N- (4- (4 -clorofenoxi ) fenil) propanamida (250 mg, 71%). Isómero mayor: 1H"R N (400 MHz, DMS0-D6) : s 11.95 (br s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 7.66-7.63 (m, 3H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.33-7.25 (m, 5H) , 7.05-6.98 (m, 5H) , 4.72-4.65 (m, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 3.73-3.63 (m, 2H) , 3.54-3.40 (m, 2H) . MS (El) para C27H25CIN4O4 , encontrado 505.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4-fenoxifenil) propanamida, dio el Compuesto 143, (S) - 2 - (2- ( 1H- imidazol - 5 - il ) acetamido) -3-benciloxi-N- (4 -fenoxifenil) propanamida (45 mg, 20%). 1H~RMN (400 MHz, CDCI3) : 9.23 (s, 1H) , 7.53-7.40 (m, 4H) , 7.35-7.27 (m, 6H) , 7.08 (t, 1H) , 7.00-6.92 (m, 3H) , 6.87 (s, 1H) , 4.77 (m, 1H) , 4.55 (dd, 2H) , 4.18 (dd, 1H) , 3.70-3.58 (m, 3H) . MS (El) para C27H26N404, encontrado 471.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) - 2 - (lH-tetrazol-l-il) acético, dio el Compuesto 144, (S) -2- (2- (lH-tetrazol-l-il) acetamido) -3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida (25 mg, 66%) . 1H"RMN (400 MHz, CDC13) : s 8.85 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.38 (m, 9H) , 7.13 (t, 1H) , 6.99 (m, 5H) , 5.19 (s, 2H) , 4.69 (m, 2H) , 4.59 (d, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.62 (t, 1H) . MS (El) para Czs-^ eO* encontrado 473.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3-metilisoxazol-5-il) acético, dio el Compuesto 185, 2- (2- (3-metilisoxazol-5-il) acetamido) -3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) ropanamida (125 mg, 63%) . 1H~RMN (400 MHz, CDC13) : 8.40 (s, 1H) , 7.40-7.30 (m, 8H) , 7.12-7.06 (m, 1H) , 7.00-6.94 (m, 3H) , 6.78 (d, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.73-4.53 (dd, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.60 (t, 1H) , 2.28 (s, 3H) . MS (El) para C28H27 3O5, encontrado 486.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) - 2 - ( (benzoil) (metil) amino) acético, dio el Compuesto 194, (S)-2-{2- ( (benzoil) (metil) amino) acetamido} -3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida (63 mg, 84%) . 1H"RMN (400 MHz, CDCl3) : 8.80 (s, 1H) , 7.63 (d, 2H) , 7.53-7.30 (m, 11H) , 7.10-6.92 (m, 5H) , 4.72 (m, 1H) , 4.60 (dd, 2H) , 4.28-4.15 (m, 2H) 4.10-4.00 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.17 (s, 3H) . MS (El) para C32H31 305, encontrado 538.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) - 2 - (l-metil-lH-imidazol-4-il)acético, dio el Compuesto 195, (S) -2- (2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) acetamido) -3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida (10.1 mg, 8%) . 1H~RM (400 MHz , CDC13) : s 9.25 (s, 1H) , 7.51-7.34 (m, 3H) , 7.35-7.30 (ra, 7H) , 7.10-7.59 (m, 1H) , 6.99-6.96 (m, 4H) , 6.79 (s, 1H) , 4.79-4.75 (m, 1H) , 4.62 (d, 1H) , 4.53 (d, 1H) , 4.14 (dd, 1H) , 3.68-3.65 (ra, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 3.59 (d, 2H) . MS (El) para C28H28 4O4, encontrado 485.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (l-acetilpirrolidin-2-il) acético, dio el Compuesto 193, 2- (2- (l-acetilpirrolidin-2-il) acetamido) -3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida (11 mg, 5%) . 1H~RMN (400 MHz, CDCI 3 ) : s 8.78 (s, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.39-7.25 (m, 8H) , 7.10-6.94 (m, 5H) , 4.68-4.58 (m, 2H) , 4.54-4.45 (m, 2H) , 4.21-4.15 (m, 1H) , 3.72-3.66 (m, 1H) , 3.63-3.48 (m, 2H) , 2.23-2.16 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.05-1.91 (m, 2H) . MS (El) para C29H31 3O5 , encontrado 502.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) - 2 - (tien-2-il) acético, dio el Compuesto 198, (S) - 2 - (2- (tien-2-il) acetamido) -3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida (80 mg, 59%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.28 (br s, 1H) , 8.57-8.59 (d, 1H) , 7.64-7.62 (d, 2H) , 7.38-7.24 (m, 8H) , 7.14-7.07 (t, 1H) , 7.03-6.90 (m, 6H) , 4.74-4.69 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.67-3.65 (m, 2H) . MS (El) para C28H26 2O4S , encontrado 487.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) - 2 - (2-fluorofenil) acético, dio el Compuesto 196, (S) -2- (2- (2-fluorofenil) acetamido) -3-benciloxi-N- (4 - fenoxifenil) propanamida (165 mg, 48%) . 1H"RMN (400 MHz, CDCI3) : s 8.43 (s, 1H) , 7.40-7.22 (m, 10H) , 7.18-7.04 (m, 2H) , 7.01-6.89 (m, 3H) , 6.60 (d, 1H) , 4.76-4.68 (m, 1H) , 4.64-4.47 (m, 2H) , 4.03-3.95 (m, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 3.61-3.54 (m, 1H) . MS (El) para C30H27F 2O4 , encontrado 498.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) -2- (2 , 5-diclorofenil) acético, dio el Compuesto 199, (S) -2- (2- (2 , 5-diclorofenil) acetamido) -3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida (60 mg, 79%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.23 (br s, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 7.66-7.62 (d, 2H) , 7.50-7.44 (m, 2H) , 7.39-7.34 (m, 3H) , 7.32-7.25 (m, 5H) , 7.13-7.08 (t, 1H) , 7.03-6.96 (m, 4H) , 4.78-4.70 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 3.76-3.65 (m, 4H) . MS (El) para C30H26CI2N2O4 , encontrado 549.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) -2- (lH-indol-4-il) acético, dio el Compuesto 197, (S) - 2 - (2- ( 1H- indol -4 - il ) acetamido) -3-benciloxi-N- (4-fenoxifenil) propanamida (111 mg, 80%) . "RMN (400 MHz , CDC13) : s 8.36 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.38-7.24 (m, 14H) , 7.12-7.07 (m, 1H) , 7.09-6.95 (m, 4H) , 4.93 (s, 2H) , 4.67-4.64 (m, 2H) , 4.55 (d, 1H) , 4.00 (dd, 1H) , 3.57 (t, 1H) . MS (El) para C31H27 3O4, encontrado 506.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) - 2 -amino- 3 - (benciloxi ) -N- ( - (4 - fluorofenoxi ) fenil ) propanamida , dio el Compuesto 131, (S) -2- (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) - 3 -benciloxi-N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil) propanamida (184 mg, 22%) . 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 11.94 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.31-7.14 (m, 8H) , 7.04-6.94 (m, 4H) , 4.70-4.64 (ra, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.73-3.63 (m, 2H) , 3.54-3.25 (m, 2H) . MS (El) para C27H25FN4O4 , encontrado 489.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) - 2-amino-3- (4-fluoro) benciloxi-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 133, (S)-2- (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -3- (4-fluorobenciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) propanamida (24 mg, 8%) . 1H~RMN (400 MHz , CDCI3) : s 9.27 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.49-7.44 (m, 2H) , 7.29-7.23 (m, 3H) , 7.04-6.87 (m, 8H) , 4.82-4.76 (m, 1H) , 4.51 (q, 2H) , 4.06 (dd, 1H) , 3.70-3.56 (m, 3H) . MS (El) para C27H24F2 4O , encontrado 506.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-N- (4-fenoxifenil) -5-fenilpentanamida, dio el Compuesto 1, (S) -2- (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -5-fenil-N-(4-fenoxifenil)pentanamida (40 mg, 6%) . 1H~RMN (400 MHz, CDC13) : s 9.17 (s, 1H) , 7.60-7.40 (m, 4H) , 7.33-7.19 (ra, 4H) , 7.18-7.02 (m, 4H) , 6.98-6.86 (m, 3H) , 6.81 (s, 1H) , 4.66-4.55 (m, 1H) , 3.62-3.49 (m, 2H) , 2.68-2.51 (m, 2H) , 2.07-1.91 (m, 1H) , 1.81-1.59 (m, 3H) . MS (El) para C28H28N4O3 , encontrado 469.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -5-fenilpentanamida, dio el Compuesto 137, (S) -2- (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -5-fenil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pentanamida (69 mg, 84%) . 1H" RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 12.03 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.64-7.57 (m, 3H) , 7.30-7.13 (m, 7H) , 7.06-6.94 (m, 4H) , 6.90 (s, 1H) , 4.49-4.40 (m, 1H) , 3.48-3.37 (m, 2H) , 2.64-2.54 (m, 2H) , 1.82-1.49 (m, 4H) . MS (El) para C28H27FN4O3 , encontrado 487.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (4-fluorobenciloxi) -N- (4- (4-clorofenoxi ) fenil ) propanamida , dio el Compuesto 132, (S)-2- (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -3- (4-fluorobenciloxi) -N- (4- (4-clorofenoxi) fenil) propanamida (250 mg, 60%) . 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.10 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.50-7.25(m, 7H) , 7.15-6.90 (m, 8H) , 4.60.00 (m, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.60-3.80 (m, 4H) . MS (El) para C27H24 ClFN404 encontrado 523 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (4-fluorobenciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida y clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético, dio el Compuesto 135, (S)-2-(2-( 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il ) acetamido) -3 - (4 -fluorobenciloxi ) -N- (4 -(4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (75 mg, 55%) . 1H~RMN (400 MHz, CDC13) : s 8.40 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.40-7.25(m, 7H) , 7.15-6.90 (m, 6H) , 5.00 (s, 2H) , 4.79-4.60 (m, 3H) , 4.00 (m, 1H) , 3.70-3.60 (m, 1H) . MS (El) para C26H23F2 5O4 encontrado 508 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) - 2 - amino-3 - (benciloxi) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil ) propanamida y clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acético, dio el Compuesto 149, (S) -2 - (2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 - triazol-1- il ) acetamido) - 3 -benciloxi-N- (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenil) propanamida (45 mg, 66%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.26 (br s, 1H) , 8.84-8.78 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) 7.96 (s, 2H) , 7.63-7.59 (d, 2H) , 7.32-7.28 (m, 5H) , 7.23-7.19 (t, 2H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 5.03 (s, 2H) , 4.76-4.69 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.69-3.67 (d, 2H) . MS (El) para C26H24FN504, encontrado 490.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) - 2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida y clorhidrato del ácido 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilcarbámico, dio el Compuesto 172, (S) -2- (3- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) ureido) -3 -benciloxi-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) propanamida . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 11.99 (br s, 1H) , 9.62 (br s, 1H) , 8.40-8.38 (d, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.36-7.19 (m, 8H) , 7.07-7.02 (m, 2H) , 6.94-6.76 (m, 3H) , 4.74-4.69 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.77-3.64 (m, ' 2H) , 3.53-3.42 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) . MS (El) para C28H27FN404/ encontrado 503.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida y clorhidrato del ácido 2 - (2H-1 , 2 , 3 - triazol-2 - il) acético, dio el Compuesto 138, (S) -2- (2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida . 1H~RM (400 MHz, CDC13) : s 8.33 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.38-7.21 (m, 7H) , 7.04-7.00 (m, 2H) , 6.96-6.89 (m, 4H) , 5.29-5.20 (m, 2H) , 4.71-4.61 (m, 3H) , 4.53 (d, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 3.53 (t, 1H) . MS (El) para Czgí^FNsOí, encontrado 489.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-N- (4- (4-clorofenoxi) fenil) -4-fenilbutanamida, dio el Compuesto 157, (S) -2- (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -N- (4- (4-clorofenoxi) fenil) -4-fenilbutanamida (89 mg, 23%) . 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.23 (s, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 7.32-7.24 (m, 2H) , 7.23-7.15 (m, 2H) , 7.08-6.94 (m, 4H) , 4.46-4.37 (m, 1H) , 3.58-3.47 (m, 2H) , 2.74-2.53 (m, 2H) , 2.11-1.84 (m, 2H) . MS (El) para C27H25CIN4O3, encontrado 489.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo 4- amino-5- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenilamino) -5-oxopentilcarbamato de (S) -bencilo y clorhidrato del ácido 2 - ( 1H-1 , 2 , 4 - triazol- 1-il)acético, dio el Compuesto 165, 4- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetamido) -5- (4- (4 -fluorofenoxi) fenilamino) -5-oxopentilcarbamato de (S) -bencilo (90.1 mg, 20%) . 1H~RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 10.19 (s, 1H) , 8.69 (d, 1H) , 8.48 (s( 1H) , 7.96 (S, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.39-7.29 (m, 5H) , 7.21 (m, 2H) , 7.04-6.96 (m, 4H) , 5.00-4.97 (m, 4H) , 4.46-4.39 (m, 1H) , 3.04-2.99 (m, 2H) , 1.75-1.39 (m, 4H) . MS (El) para C29H29FN605, encontrado 560.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 1- (4 -clorobencil ) - 5 -oxopirrolidin-3 -carboxílico, dio el Compuesto 29, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4 - fenoxifenilamino) propan-2- il ) -1- (4 -clorobencil ) -5-oxopirrolidin-3 -carboxamida . MS (El) para C34H32CIN3O5 encontrado 598.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2-fluorofenil) acético, dio el Compuesto 183, 3 - (benciloxi ) -2 -( 2 -( 2 - fluorofenil ) acetamido) -N- (4 -fenoxifenil) propanamida . MS (El) para C30H27F 2O4 encontrado 499.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido lH-indol-4-carboxílico, dio el Compuesto 184, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4-fenoxifenilamino) propan-2-il) -lH-indol -4 -carboxamida . MS (El) para C3iH27 304 encontrado 506.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -metiltiopiridin-3 -carboxílico, dio el Compuesto 28, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4-fenoxifenilamino) propan-2-il) -2- (metiltio) nicotinamida . MS (El) para C29H27 3O4S encontrado 514.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3-fenil-2i?-hidroxipropiónico, dio el Compuesto 27, 3- (benciloxi) -2- ( (R) -2-hidroxi-3-fenilpropanamido) -N- (4 -fenoxifenil ) propanamida . MS (El) para C31H30 2O5 encontrado 511.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2-hidroxifenoxi) acético, dio el Compuesto 26, 3- (benciloxi) -2- (2- (2-hidroxifenoxi) acetamido) -N- (4-fenoxifenil) propanamida . MS (El) para C30H28N2O6 encontrado 513.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2S-acetiloxipropiónico, dio el Compuesto 25, acetato de (2S) -1- (3- (benciloxi) -1-Oxo-l- (4-fenoxifenilamino) propan-2-ilamino) -l-oxopropan-2-ilo. MS (El) para C27H28 2Os encontrado 477.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2 -clorofenil ) -2i?-hidroxiacético, dio el Compuesto 24, 3- (benciloxi) -2- ( {R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacetamido) -N- (4-fenoxifenil) propanamida. MS (El) para C30H27CI 2O5 encontrado 531.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido tetrahidrofuran-2i?-carboxílico, dio el Compuesto 23, (2R) -N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4-fenoxifenilamino) propan-2 -il) tetrahidrofuran- 2 -carboxamida . MS (El) para C27H28 205 encontrado 461.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3 , 3 , 3-trifluoropropiónico, dio el Compuesto 22, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4-fenoxifenilamino) propan-2 - il) -3 , 3 , 3 - trifluoropropanamida . MS (El) para C25H23F3 2O4 encontrado 473.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3 -ciclopropilcarbonilpropiónico, dio el Compuesto 186, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4-fenoxifenilamino) propan-2 - il) -4 -ciclopropil-4 -oxobutanamida . MS (El) para C29H30N2O5 encontrado 487.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico, dio el Compuesto 21, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4-fenoxifenilamino) propan-2-il) -2-bromo-5-fluorobenzamida . MS (El) para C29H24BrFN20 encontrado 563.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido indol-6-carboxílico, dio el Compuesto 187, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4 -fenoxifenilamino) propan-2 -il) -lH-indol- 6 -carboxamida. MS (El) para C31H27 3O encontrado 506.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido indan-2-carboxílico, dio el Compuesto 188, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4 -fenoxifenilamino) propan-2 -il) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-carboxamida. MS (El) para C32H30 2O4 encontrado 507.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido indol-5-carboxílico, dio el Compuesto 20 , N- (3 - (benciloxi ) -1-oxo-l- (4 - fenoxifenilamino) propan-2 -il) -lH-indol-5-carboxamida . MS (El) para C3iH27 304 encontrado 506.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3-metil-2-nitro-benzoico, dio el Compuesto 189, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4-fenoxifenilamino) ropan-2-il) -3 -metil-2 -nitrobenzamida . MS (El) para C3oH27 306 encontrado 526.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -metilsulfonilacético, dio el Compuesto 19, 3 - (benciloxi )- 2 -( 2 - (metilsulfonil ) acetamido) -N- (4-fenoxifenil)propanamida. MS (El) para C25H26 2O6S encontrado 483.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 5-metilnicotínico, dio el Compuesto 18, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4 - fenoxifenilamino) ropan-2-il) -5-metilnicotinamida . MS (El) para C29H27N3O4 encontrado 482.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 , 5-diclorofenilacético, dio el Compuesto 190, 3- (benciloxi ) -2 - (2 - (2 , 5 -diclorofenil ) acetamido) -N- (4 - fenoxifenil ) propanamida . MS (El) para C3oH26Ci2 204 encontrado 549.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 4 -acetiloxibenzoico, dio el Compuesto 17, acetato de 4- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4-fenoxifenilamino) ropan-2-ilcarbamoil) fenilo. MS (El) para C31H28 2O6 encontrado 525.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2-hidroxifenil) -2-hidroxiacético, dio el Compuesto 16, 3- (benciloxi) -2- (2-hidroxi-2- (2-hidroxifenil) acetamido) -N- (4 -fenoxifenil) propanamida . MS (El) para C30H28N2O6 encontrado 513.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 6- (2 , 5-dioxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) hexanoico, dio el Compuesto 15, N- (3- (benciloxi) -1-oxo-l- (4-fenoxifenilamino) propan-2-il) -6- (2 , 5-dioxo-2 , 5 -dihidro- 1H-pirrol-l-il) hexanamida. MS (El) para C32H33 306 encontrado 556.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (furan-2-il) -2-oxoacético, dio el Compuesto 14, 3- (benciloxi) -2- (2- (furan-2-il) -2-oxoacetamido) -N- (4-fenoxifenil) ropanamida . MS (El) para C28H24N2O6 encontrado 485.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3S-fenil-3-hidroxipropiónico, dio el Compuesto 13, 3- (benciloxi) -2- ( (S) -3-hidroxi-3-fenilpropanamido) -N- (4-fenoxifenil) propanamida . MS (El) para C32H32N2O4 encontrado 509.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3-cloro-2-fluorofenil) acético, dio el Compuesto 191, 3- (benciloxi) -2- (2- (3-cloro-2-fluorofenil) acetamido) -N- (4-fenoxifenil) propanamida . MS (El) para C30H26CI F 2O4 encontrado 533.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (5-cloro-2-fluorofenil) acético, dio el Compuesto 192, 3- (benciloxi) -2- (2- (5-cloro-2-fluorofenil) acetamido) -N- (4-fenoxifenil)propanamida. MS (El) para C30H26CIF 2O4 encontrado 533.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1, 2, ) -triazol-l-ilacético y (S)-2-amino-3- (benciloxi) -N- (4-fenoxifenil) propanamida, dio el Compuesto 146, (S) -2- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4 - fenoxifenil ) ropanamida (106 mg, 82%). 1H"RM (400 MHz, CDCI3) : s 8.69 (s, 1H) , 8.41 (br s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.44 (d, 2H) , 7.39-7.25 (m, 6H) , 7.10-7.06 (m, 2H) , 6.99-6.97 (m, 4), 5.03-4.99 (m, 1H) , 4.76 (d, 1H) , 4.65 (d, 1H) , 4.25 (dd, 1H) , 3.78 (dd, 1H) . MS (El) para C26H25N5O4, encontrado 472.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (3-cloro-4-fenoxifenil) propanatnida, dio el Compuesto 147, (S) -2- (2- (lH-imidazol-4-il) acetamido) -3 - (benciloxi) -N- ( 3 -cloro-4 -fenoxifenil) propanamida (394 mg, 46%) . 1H"RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 10.41 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.36-7.25 (m, 7H) , 7.13 (d, 1H) , 7.09-7.06 (m, 1H)', 6.89 (d, 2H) , 4.68-4.61 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.73-3.32 (m, 4H) . MS (El) para C27H25CIN4O4 , encontrado 504.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4-bencilfenil) propanamida, dio el Compuesto 200, ( S) -2 - ( 2 - ( 1H- imidazol -4 - il ) acetamido) - 3 - (benciloxi) -N- (4-bencilfenil) propanamida (225 mg, 47%) . 1H~RM (400 MHz , CDCI3 ) : s 11.95 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.30-7.15 (m, 9H) , 6.96 (s, 1H) , 4.71-4.64 (m, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.71-3.61 (m, 2H) , 3.51-3.32 (m, 2H) . MS (El) para C28H23 4O3, encontrado 469.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (2 , 4 -dioxoimidazolidin- 1- il ) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4 -fenoxifenil) propanamida, dio el Compuesto 201, (S) -3- (benciloxi) -2- (2- (2 , 4-dioxoimidazolidin-l-il) acetamido) -N- (4- fenoxifenil) ropanamida (54.1 mg, 45%) . RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.62 (d, 1H) , 10.15 (d, 1H) , 8.47-8.41 (m, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.65-7.61 (m, 2H) , 7.39-7.26 (m, 6H) , 7.10 (t, 1H) , 7.02-6.96 (m, 4H) , 4.73-4.66 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.25-4.20 (m, 1H) , 3.71-3.63 (m, 2H) , 2.73-2.63 (m, 1H) . MS (El) para C27H26N406, encontrado 503.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (3-clorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 148, (S) -2- (2- (lH-imidazol-4-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (3-clorofenoxi) fenil) ropanamida (235 mg, 51%) ; Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.32 (br s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 7.69-7.66 (d, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.41-7.36 (t, 1H) , 7.34-7.25 (m, 5H) , 7.17-7.15 (d, 1H) , 7.09-7.07 (d, 2H) , 7.00-6.99 (m, 1H) , 6.94-6.91 (m, 2H) , 4.71-4.66 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.73-3.64 (m, 2H) , 3.52-3.39 (m, 2H) . MS (El) para C27H25CIN4O4 , encontrado 505.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2 -amino-3 - (benciloxi ) -N- (4 - (4 -metoxifenoxi) fenil) propanamida , dio el Compuesto 202, (S) -2- (2- ( 1H- imidazol -4 - il ) acetamido) -3 - (benciloxi) -N- (4 - (4 -metoxifenoxi) fenil ) propanamida (251 mg, 63%) . 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.2 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 7.59-7.54 (m, 3H) , 7.31-7.21 (m, 5H) , 6.94-6.82 (m, 7H) , 4.69-4.64 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.68-3.61 (m, 2H) , 3.49-3.38 (m, 2H) . MS (El) para C28H28N4O5, encontrado 501.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (3 , 5 -dimetilisoxazol-4 - il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 150, (S) -3-(benciloxi) -2- (2- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (48 mg, 72%) ; Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz , DMSO-D6) : s 10.22 (br s, 1H) , 8.52-8.50 (d, 1H) , 7.63-7.60 (d, 2H) , 7.33-7.27 (m, 5H) , 7.23-7.19 (t, 2H) , 7.03-6.98 (m, 4H) , 4.73-4.68 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.70-3.63 (m, 1H) , 3.31 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.11(s, 3H) . MS (El) para C29H28F 3O5 , encontrado 518.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( ??-benzo [d] [1, 2 , 3] triazol-1-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 151, (S)-2- (2- (??-benzo [d] [l,2,3]triazol-l-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil ) propanamida (41 mg, 59%) ; Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.25 (br s, 1H) , 9.04-9.02 (d, 1H) , 8.05-8.03 (d, 1H) , 7.78-7.76 (d, 1H) , 7.64-7.60 (d, 2H) , 7.53-7.49 (t, 1H) , 7.41-7.38 (t, 1H) , 7.33-7.28 (m, 5H) , 7.23-7.19 (t, 2H) , 7.05-6.98 (m, 4H) , 5.59 (s, 1H) , 4.77-4.72 (m, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 3.73-3.72 (d, 2H) . MS (El) para C30H26FN5O4 , encontrado 540.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -3- (benciloxi) -2- (metilamino) -N- (4-fenoxifenil) propanamida, dio el Compuesto 203, (S) -2- (2- (lH-imidazol-4-il) -limeti lacetamido) -3- (benciloxi) -N- (4-fenoxifenil) ropanamida (55 mg, 22%) . mezcla de rotámeros 1:1. 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 12.3 (s, 1H) , 12.0 (s, 1H) , 11.9 (s, 1H) , 10.2 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.40-7.27 (m, 14H) , 7.14-7.09 (m, 3H) , 7.04-6.96 (m, 9H) , 5.35-5.30 (m, 2H) , 4.62-4.48 (m, 4H) , 4.04 (d, 1H) , 3.95-3.76 (m, 4H) , 3.75 (d, 1H) , 3.59 (d, 1H) , 3.41 (d, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) . MS (El) para C28H28 404, encontrado 485.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 3 , 5 -dimetil -lH-pirazol-4 - il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) propanamida , dio el Compuesto 152, (S) -3- (benciloxi) -2- (2- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (28 mg, 42%) ; Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz, DMS0-D6) : s 11.96 (br s, 1H) 10.20 (br s, 1H) , 8.12-8.10 (d, 1H) , 7.63-7.59 (d, 2H) , 7.33-7.27 (m, 5H) , 7.23-7.19 (t, 2H) , 7.04-6.96 (m, 4H) , 4.71-4.66 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.68-3.61 (d, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 2.07 (s, 6H) . MS (El) para C29H29FN4O4 , encontrado 517.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (4 -metil - 1 , 2 , 3 - triazol-1- il ) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 153, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4-metil-lH-1, 2, 3-triazol-l-il) acetamido) ropanamida (13 mg, 18%) ; Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz , DMS0-D6) : s 10.24 (br s, 1H) , 8.84-8.82 (d, 1H) , 7.76 (s, 2H) , 7.63-7.59 (d, 2H) , 7.32-7.27 (m, 5H) , 7.23-7.19 (t, 2H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 5.15 (s, 1H) , 4.75-4.70 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.70-3.68 (d, 2H) , 2.23 (s, 3H) . MS (El) para C27H26FN5O4 , encontrado 504.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-N- (4- (4-clorofenoxi) fenil) -3-fenilpropanamida, dio el Compuesto 204, {S) - 2 - (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -N- (4- (4-clorofenoxi) fenil) -3-fenilpropanamida (21 mg, 4%) . 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 7.65-7.57 (m, 3H) , 7.44-7.38 (m, 2H) , 7.30-7.16 (m, 4H) , 7.07-6.95 (m, 4H) , 6.80 (s, 1H) , 4.70-4.61 (m, 1H) , 3.44-3.27 (m, 2H) , 3.11-3.03 (m, 1H) , 2.93-2.82 (m, 1H) . MS (El) para C26H23CI 4O3, encontrado 474.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (3-cloro-4- (4-clorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 154, (S) - 2 - (2- (lH-imidazol-4-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (3-cloro-4- (4 -clorofenoxi) fenil) propanamida (105 mg, 40%) ; Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz, DMSO-Ds) : s 11.96 (br s, 1H) , 10.46 (br s, 1H) , 8.49-8.47 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.56-7.50 (d, 1H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.26-7.23 (m, 5H) , 7.23-7.20 (d, 1H) , 6.98-6.90 (m, 3H) , 4.69-4.64 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.74-3.65 (m, 2H) , 3.53-3.35 (m, 2H) . MS (El) para C27H24Cl2N404, encontrado 539.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -morfolin-4 - ilacético y (S) -2-amino-3-(benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 155, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2 -( 2 -morfolinoacetamido) ropanamida (23 mg, 17%) ; Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.20 (br s, 1H) , 7.98-7.96 (d, 1H) , 7.61-7.57 (d, 2H) , 7.33-7.26 (m, 5H) , 7.23-7.19 (t, 2H) , 7.04-6.97 (m, 4H) , 4.72-4.67 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.78-3.68 (m, 2H) , 3.59-3.57 (t, 4H) , 2.99 (s, 2H) , 2.47-2.42 (m, 4H) . MS (El) para C28H30F 3O5 , encontrado 508.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2-piperazin-l-ilacético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 205, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2 - (2 - (piperazin- 1- il) acetamido) propanamida (15 mg, 11%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.18 (br s, 1H) , 7.97-7.95 (d, 1H) , 7.61-7.57 (d, 2H) , 7.33-7.27 (m, 5H) , 7.23-7.19 (t, 2H) , 7.04-6.97 (m, 4H) , 4.71-4.69 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.78-3.67 (m, 2H) , 2.96 (s, 2H) , 2.77-2.75 (t, 4H) , 2.42 (s, 4H) , 1.91 (s, 1H) . MS (El) para C28H31FN4O4 , encontrado 507.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (5-bromotiazol-2- iloxi ) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 156, (S) -2- (2- (1H-imidazol-4-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (5-bromotiazol-2-iloxi) fenil) propanamida (170 mg, 69%) . 1H"RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 11.92 (br s, 1H) , 10.39 (s, 1H) , 8.46 (dd, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 7.61-7.53 (m, 1H) , 7.35-7.24 (m, 7H) , 6.91 (br s, 1H) , 4.70-4.64 (m, 1H) , 4.57-4.52 (m, 1H) , 4.49-4.45 (m, 2H) , 3.74-3.56 (m, 3H) . MS (El) para C24H22Br 504S , encontrado 556.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3- (lH-imidazol-5-il) propanoico y (S) - 2 -amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 207, (S) - 2 - (3- (lH-imidazol-5-il) propanamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (18.4 mg, 5%) . 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.19 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.29-7.16 (m, 6H) , 7.01-6.94 (m, 4H) , 6.73 (s, 1H) , 4.70-4.64 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 2.73-2.67 (m, 2H) , 2.48-2.43 (m, 4H) . MS (El) para C28H27FN4O4 , encontrado 503.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2 -amino-3 - (benciloxi) -N- (4 - (ciclohexiloxi ) fenil ) propanamida , dio el Compuesto 208, (S) -2- (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (ciclohexiloxi) fenil) propanamida (70 mg, 60%) . 1H"RM (400 MHz, CDCl3) : s 8.95 (s, 1H) , 7.70-7.50(m, 2H) , 7.37-7.25 (m, 7H) , 6.96-6.87 (m, 3H) , 4.79-4.73 (m, 1H) , 4.63 (m, 2H) , 4.17-4.10 (m, 2H) , 3.68-3.59 (m, 4H) , 1.20-1.80 (m, 10H) . MS (El) para C27H32 4O4 encontrado 477 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3-dimetilaminopropiónico y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-clorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 209, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-clorofenoxi) fenil) -2- (3- (dimetilamino) propanamido) propanamida (6 mg, 10%); Isómero mayor: 1H"R (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.15 (br s, 1H) , 8.48- 8.47 (d, 1H) , 7.65-7.61 (d, 2H) , 7.42-7.39 (d, 2H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.32-7.26 (m, 5H) , 7.06-6.96 (m, 4H) , 4.72-4.67 (ra, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.65-3.64 (d, 2H) , 2.47-2.43 (m, 2H) , 2.33-2.30 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) . MS (El) para C27H30CIN3O4 , encontrado 496.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) - 2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (p-toliloxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 158, (S) -2- (2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (p-toliloxi) fenil) propanamida (136 mg, 28%). 1H~RMN (400 MHz , CDCI3) : s 9.18-9.05 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.49-7.41 (m, 3H) , 7.37-7.25 (m, 6H) , 7.12 (d, 2H) , 6.96-6.87 (m, 4H) , 4.79-4.73 (m, 1H) , 4.63 (d, 1H) , 4.53 (d, 1H) , 4.17-4.10 (m, 1H) , 3.68-3.59 (m, 3H) , 2.32 (s, 3H) . MS (El) para C28H28N4O4, encontrado 485.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (pirazin-2-il) acético y (S) -2-amino-3 - (benciloxi ) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 159, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -2- (2- (pirazin-2-il) acetamido) propanamida (66 mg, 46%) . "RMN (400 MHz , CDC13) : s 8.63-8.44 (m, 4H) , 7.40-7.19 (m, 9H) , 7.05-6.92 (m, 3H) , 4.74-4.70 (m, 1H) , 4.66 (d, 1H) , 4.55 (d, 1H) , 4.10 (dd, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 3.64 (dd, 1H) . MS (El) para C28H25FN4O4 , encontrado 501.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -morfolin-4 - ilacético y (S) -2-amino-3-(4 -fluorobenciloxi) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenil ) propanamida, dio el Compuesto 210, (S) -3 - (4 - fluorobenciloxi ) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil) -2- (2-morfolinoacetamido) propanamida (60 mg, 55%) . 1H~RMN (400 MHz, CDCI3) : o 8.45 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.37-7.25 (m, 5H) , 7.10-6.90 (m, 7H) , 4.79-4.73 (m, 1H) , 4.63 (m, 2H) , 4.00-3.80 (m, 6H) , 3.20-3.10 (s, 2H) , 2.60-2.45 (m, 4H) . MS (El) para C28H29F2 305 encontrado 526 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (lH-imidazol-4-il) -2-metilpropanoico y (S) -2-amino-3- (4 - fluorobenciloxi ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 161, (S) -2- (2- (lH-imidazol-4-il) -2 -metilpropanamido) -3- (4-fluorobenciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (92.2 mg, 60%) . 1H~RMN (400 MHz, CDCl3) : s 9.31 (s, 1H) , 8.32 (br s, 1H) , 7.49-7.45 (m, 3H) , 7.38 (d, 1H) , 7.22-7.18 (m, 2H) , 7.02-6.88 (m, 7H) , 6.83 (s, 1H) , 4.72-4.68 (m, 1H) , 4.51 (d, 1H) , 4.44 (d, 1H) , 4.04 (dd, 1H) , 3.63 (dd, 1H) , 1.56 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) . MS (El) para C29H29F2 4O4 encontrado 535 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2 -amino-3 - (benciloxi ) -N- (4 - (benciloxi ) fenil ) propanamida , dio el Compuesto 211, (S) -2- (2- (lH-imidazol-4-il) acetamido) -3-(benciloxi) -N- (4- (benciloxi) fenil) propanamida (40 mg, 41%) . 1H~RMN (400 MHz , CDCl3) : s 7.55 (s, 1H) , 7.44-7.37 (m, 6H) , 7.35-7.26 (m, 6H) , 6.94-6.90 (m, 3H) , 5.05 (s, 2H) , 4.71 (dd, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H) , 3.98 (dd, 1H) , 3.66 (dd, 1H) , 3.60 (s, 2H) . MS (El) para encontrado 485.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (5-fluoro-lH-indol-3-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) propanamida , dio el Compuesto 212, (S)-3-(benciloxi) -2- (2- (5-fluoro-??- indol-3 -i1) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (78 mg, 70%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.98 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 7.63-7.57 (m, 2H) , 7.39-7.16 (m, 9H) , 7.05-6.95 (m, 4H) , 6.93-6.86 (m, 1H) , 4.75-4.67 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.70-3.53 (m, 4H) . MS (El) para C32H27F2 3O4 , encontrado 555.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (lH-imidazol-4-il) -2-metilpropanoico y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 213, (S)-2- (2- (lH-imidazol-4-il) -2 -metilpropanamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (93.4 mg, 58%) . 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : s 9.30 (s, 1H) , 7.52-7.46 (m, 3H) , 7.37 (d, 1H) , 7.33-7.22 (m, 5H) , 7.03-6.98 (m, 2H) , 6.95-6.88 (m, 4H) , 6.82 (s, 1H) , 4.73-4.68 (m, 1H) , 4.58 (d, 1H) , 4.47 (d, 1H) , 4.08 (dd, 1H) , 3.64 (dd, 1H) , 1.56 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) . MS (EI) para C29H30FN4O4 encontrado 517 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2-metil-lH-imidazol-4-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 162, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (2-metil-lH-imidazol -4 -il) acetamido) propanamida (52 mg, 7%) . 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.19 (s, 1H) , 8.40-8.36 (m, 2H) , 7.61 (d, 2H) , 7.32-7.18 (m, 6H) , 7.04-6.97 (m, 3H) , 6.74 (br s, 1H) , 4.69-4.64 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.67-3.54 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) . MS (El) para C28H27F 4O4 , encontrado 503.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) propanamida , dio el Compuesto 214, (S)-3- (benciloxi) -2- (2- (2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida (25.7 mg, 65.6%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.27-7.32 (m, 5H) , 7.21 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 4.72 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.69-3.74 (m, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.13 (d, 1H) , 2.56 (d, 2H) , 1.72 (s, 1H) . MS (El) para C28H28FN3O , encontrado 490.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (pirrolidin-l-il) acético y (S)-2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi ) fenil) propanamida, dio el Compuesto 215, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (pirrolidin-l-il ) acetamido) ropanamida (29.4 mg, 74.8%); Isómero mayor: 1H~ RM (400 Hz, DMS0-D6) : s 10.21 ( s , 1H) , 7.92 ( d , 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.27-7.31 (m, 5H) , 7.21 (d, 2H) , 6.99-4.03 (m, 4H) , 4.72 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.70-3.75 (m, 2H) , 3.12 (d, 2H) , 2.55 (d, 4H) , 1.72 (m 4H) . MS (El) para C28H30F 3O4 , encontrado 492.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (4 -fenilpiperazin-1- il ) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 225, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4-fenilpiperazin-1-il) acetamido) propanamida (13.4 mg, 28.7%); Isómero mayor: 1H~ RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.23 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.28-7.29 (m, 4H) , 7.19-7.26 (m, 5H) , 6.99-7.04 (m, 4H) , 6.92 (d, 2H) , 6.78 (t, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 3.13 (m, 4H) , 3.07 (s, 2H) , 2.63 (m, 4H) . MS (El) para C34H35FN4O4 , encontrado 583.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4 - (2 -metoxifenil) piperazin- 1-iDacético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 217, (S) -3-(benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4- (2-metoxifenil ) piperazin- 1- il ) acetamido) propanamida (19 mg, 38.8%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.23 (1H) , 5.02 (d, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.25-4.30 (m, 4H) , 7.20-7.23 (m, 3H) , 4.00-7.04 (m, 3H) , 6.85-6.98 (m, 5H) , 4.71 (m, 1H) , 4.53 (s. 2H) , 3.80 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.72 (m, 1H) , 3.05 (d, 2H) , 2.99 (m, 4H) , 2.62 (m, 4H) . MS (El) para C35H37FN405, encontrado 613.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4 - (4 - fluorofenil) iperazin- 1-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) propanamida , dio el Compuesto 218, (S)-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2-(2-(4-(4-fluorofenil) piperazin-l-il) acetamido) propanamida (13.3 mg, 27.7%) ; Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.26-7.30 (m, 5H) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 6.98-7.01 (m, 6H) , 6.92-6.95 (m, 2H) , 4.70 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.72-3.80 (m, 2H) , 3.07 (m, 6H) , 2.59-2.65 (m, 4H) . MS (El) para C34H34F2 4O4 , encontrado 601.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2 , 6 -dimetilmorfolino) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) propanamida, dio el Compuesto 265, (2S) -3- (benciloxi) -2- (2- (2 , 6-dimetilmorfolino) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) ropanamida (11.1 mg, 25.9%); Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.20 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.27-7.32 (m, 5H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 4.69-4.71 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.71-3.77 (m, 2H) , 3.54-3.5 (m, 2H) , 2.93-3.03 (m, 2H) , 2.74 (dd, 2H) , 1.73-1.80 (m, 2H) , 1.00 (dd, 6H) . MS (El) para CaoI^F aOs, encontrado 536.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - tiomorfolinoacético y (S) -2 -amino-3 - (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 266, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2-tiomorfolinoacetamido) propanamida (14.2 g, 33.9%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.28-7.34 (m, 5H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 4.68-4.69 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.70-3.77 (m, 2H) , 3.01 (s, 2H) , 2.67-2.73 (m, 4H) , 2.60-2.63 (m, 4H) . MS (El) para C28H3oFN304S , encontrado 524.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (2 , 3 -dioxa- 8 -azaspiro [4.5] decan- 8 -il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 219, (2S) -2- (2- (2, 3 -dioxa- 8 -azaspiro [4.5] decan- 8 -il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenil) propanamida (21.7 mg, 48.1%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.27-7.33 (m, 5H) , 7.20-7.23 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 4.68-4.70 (m, 1H) , 4.52 (s( 2H) , 3.88 (s, 4H) , 3.69-3.79 (m, 2H) , 3.00 (s, 2H) , 2.51-2.54 (m, 4H) , 2.63-2.65 (m, 4H) . MS (El) para C3iH34FN306, encontrado 564.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (4 -metilpiperidin- 1- il ) acético y (S) -2 -amino-3 - (benciloxi) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 130, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4-metilpiperidin-l-il) acetamido) propanamida (19.2 mg, 46.2%) ; Isómero mayor: 1H~ RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.29-7.33 (ra, 5H) , 7.19-7.27 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 4.67-4.71 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.68-.80 (m, 2H) , 2.94 (d, 2H) , 2.77-2.90 (m, 2H) , 2.00-2.06 (m, 2H) , 1.54-1.60 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, 1H) , 1.13-1.19 (m, 2H) , 0.89 (d, 3H) . MS (El) para C30H34FN3O4 , encontrado 520.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4-bencilpiperidin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 220, (S)-3- (benciloxi) -2- (2- (4-bencilpiperidin-l-il) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) propanamida (21.4 mg, 44.9%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.26-7.34 (m, 7H) , 7.14-7.24 (m, 5H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 4.67-4.71 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.68-3.80 (m, 2H) , 2.92 (d, 2H) , 2.78-2.87 (m, 2H) , 2.47-2.50 (m, 2H) , 1.94-2.02 (m, 2H) , 1.43-1.55 (m, 3H) , 1.17-1.24 (m, 2H) . S (El) para C36H38FN304, encontrado 596.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4- (piridin-2-il) piperazin-1-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 126, (S)-3-(benciloxi) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -2- (2- (4- (piridin-2-il)piperazin-l-il)acetamido)propanamida (15.7 g, 33.6%) ; Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz , DMS0-D6) : s 10.23 (s, 1H) , 8.11-8.12 (m, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.51-7.55 (m, 1H) , 7.28-7.33 (m, 5H) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 6.81 (d, 1H) , 6.63-6.66 (m, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.72-3.78 (m, 2H) , 3.47-3.49 (m, 4H) , 3.06 (s, 2H) , 2.55-2.59 (m, 4H) . MS (El) para C33H34FN.5O4, encontrado 584.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) acético y ( S) -2 -amino- 3 - (benciloxi ) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 221, (S)-3- (benciloxi) -2- (2- (3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) acetamido) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil ) propanamida (15.6 mg, 35.2%) ; Isómero mayo : 1H~RMN (400 MHz , DMS0-D6) : s 10.20 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.22-7.26 (m, 5H) , 7.19-7.21 (m, 2H) , 7.12-7.15 (m, 3H) , 6.98-7.04 (m, 5H) , 4.73 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.71-3.79 (m, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.18 (s, 2H) , 2.83-2.86 (m, 2H) , 2.71-2.81 (m, 2H) . MS (El) para C33H32FN3O4 : 55 .6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (azepan-l-il) acético y (S) -2-amino-3-(benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 128, (S) -2- (2- (azepan-l-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (21.7 mg, 52.2%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz , DMS0-D6) : 10.22 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.27-7.33 (m, 5H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , 6.99-7.04 (m, 4H) , 4.70 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.67-3.79 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.51-2.63 (m, 4H) , 1.55-1.60 (m, 8h) . MS (El) para C30H34FN3O4 , encontrado 520.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (octahidroisoquinolin-2 (1H) -il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 222, (2S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (octahidroisoquinolin-2 (1H) -il) acetamido) ropanamida (20.6 mg, 46%) ; Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz , DMS0-D6) : 10.21 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.29-7.31 (m, 5H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 4.68 (m, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.29-3.79 (m, 2H) , 2.77-3.01 (m, 2H) , 2.63-2.73 (m, 2H) , 2.01-2.99 (m, 2H) , 0.81-1.86 (m, 12H) . MS (El) para C33H38FN3O4 , encontrado 560.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4- ( furan-2 -carbonil) piperazin-1-iDacético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 223, (S)-3-(benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4- ( furan-2 -carbonil) piperazin-l-il) acetamido) propanamida (17 mg, 35.4%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : 10.22 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.26-7.31 (m, 5H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 5H) , 6.63 (dd, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.73-3.77 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 2.51-2.54 (m, 4H) . MS (El) para C33H33FN406, encontrado 601.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4 - (2 -fluorofenil ) piperazin- 1-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 127, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4- (2-fluorofenil) iperazin-l-il) acetamido) propanamida (13.1 mg, 27.3%) ; Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : 10.23 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.25-7.30 (m, 5H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , 7.10-7.19 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 6H) , 4.71 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.72-3.80 (m, 2H) , 3.07 (d, 2H) , 3.00 (m, 4H) , 2.63 (m, 4H) . MS (El) para C34H34F2N4O , encontrado 601.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4- (4 -metoxifenil) piperazin-1-il)acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 224, (S)-3-(benciloxi) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -2- (2- (4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il) acetamido) propanamida (17.2 g, 35.1%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.30-7.65 (m, 5H) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 6.87-6.90 (d, 2H) , 6.81-6.84 (d, 2H) , 4.71 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.70-3.80 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.06 (s, 2H) , 3.02 (m, 4H) , 2.59-2.67 (m, 4H) . MS (El) para C35H37FN4O5 , encontrado 613.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (2S, 3S) -3-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin- 2-carboxamida, dio el Compuesto 163, (2S, 3S) -1- (2- ( 1H- imidazol -4-il) acetil) -3-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (95 mg, 60%) . Isómero mayor: 1H"R N (400 MHz , DMS0-D6) : s 12.28 (br s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 7.73-7.75 (m, 3H) , 7.33-7.15 (m, 7H) , 7.05-6.92 (m, 5H) , 4.54-4.48 (m, 1H) , 3.76-3.45 (m, 5H) , 2.74-2.54 (m, 4H) , 1.98-1.87 (m, 2H) . MS (El) para C29H27FN4O3 , encontrado 499.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2- (lH-imidazol-4-il) etilamino) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 216, (S) - 2 - (2- (2- (lH-imidazol-4-il) etilamino) acetamido) -3- (benciloxi) -N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida (11.2 mg, 26.3%). RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 10.24 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 7.28 (m, 6H) , 7.19 (t, 2H) , 7.02 (m, 4H) , 6.78 (s, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.68 (m, 3H) , 3.20 (s, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) . MS (El) para C29H30FN5O4 : 532.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4 - (4 -acetilfenil ) iperazin-1-il) acético y (S) -2 -amino-3 - (benciloxi) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 229, (S)-2- (2- (4- (4-acetilfenil) piperazin-l-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) ropanamida (10.2 mg, 20.4%). 1H~ RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.23 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.81 (d, 2H) , 7.60 (d, 2H) , 7.23 (m, 7H) , 7.01 (m, 6H) , 4.71 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 3.33 (m, 5H) , 3.07 (s, 2H) , 2.61 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) . MS (El) para Ca^FN^s : 625.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4-acetilpiperazin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 230, (S)-2- (2- (4-acetilpiperazin-l-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida (13.4 mg, 31.3%). 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.22 (s,lH), 8.03 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.00 (m, 4H) , 4.70 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.34 (m, 4H) , 3.06 (s, 2H) , 2.41 (m, 4H) . MS (El) para C29H31F 405: 535.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3- (dietilcarbamoil) piperidin-1-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 231, l-(2-( (S) -3- (benciloxi) -1- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilamino) -2-oxoetil) -N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (20.2 mg, 41.8%) . 1H"RMN (400 MHz , DMS0-D6) : s 10.22 (s, 1H) , 8.01 (t, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.27 (m, 6H) , 7.00 (m, 4H) , 4.70 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 3.27 (m, 4H) , 3.02 (m, 6H) , 2.15 (m, 2H) , 1.63 (m, 3H) , 1.35 (m, 1H) , 1.06 (m, 3H) , 0.93 (m, 3H) . MS (El) para C34H41F 405 : 605.8 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (3 -metilpiperidin- 1- il ) acético y (S) -2 -amino-3 - (benciloxi) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenil) propanamida, dio el Compuesto 46, (2S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -2- (2- (3-metilpiperidin-l-il) acetamido) ropanamida (17.8 mg, 42.8%) . 1H"RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.20 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 7.29 (m, 5H) , 7.21 (m, 2H) , 7.01 (m, 4H) , 4.69 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 1.98 (s, 1H) , 1.58 (m 5H) , 0.81 (m, 4H) . MS (El) para C30H34F 3O4 : 520.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (octahidroquinolin-1 ( 2H) - il ) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 45, (2S)-3-(benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- ( octahidroquinolin-1 (2H) -il) acetamido) propanamida (20.1 mg, 44.9%) . 1H~RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.22 (s, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.59 (d, 2H) , 7.28 (m, 7H) , 7.02 (m, 4H) , 4.69 (m, 1H) , 4.51 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 1.42 (m, 11H) . MS (El) para C33H38F 3O4 : 560.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2-metilpirrolidin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 63, (2S)-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (2-metilpirrolidin-l-il) acetamido) propanamida (19 mg, 47%) . 1H~ RM (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.22 (s, 1H) , 7.93 (t, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.29 (m, 5H) , 7.19 (m, 2H) , 7.00 (m, 4H) , 4.73 (s, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.05 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 1.67 (m, 2H) , 1.33 (m, 1H) , 1.03 (d, 3H) . MS (El) para C29H32FN3O4 : 506.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 43, (S)-3-(benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4- (pirrolidin-1-il) piperidin-l-il) acetamido) propanamida (22.1 mg, 48.1%) . 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.22 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.59 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.21 (m, 2H) , 7.01 (m, 4H) , 4.68 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.95 (s, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 2.09 (t, 2H) , 2.00 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 1.68 (m, 5H) , 1.44 (m, 2H) . MS (El) para C33H39FN4O4 : 575.8 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4- (3-metoxifenil) iperazin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 42, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2-(2-(4-(3-metoxifenil) piperazin-l-il) acetamido) propanamida (15.7 mg, 32%) . 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.22 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.26 (m, 7H) , 7.11 (t, 1H) , 7.01 (m, 4H) , 6.50 (d, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.37 (d, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 3.73 (m, 4H) , 3.13 (m, 4H) , 3.06 (s, 2H) , 2.61 (m, 4H) . MS (El) para C25K31FN405 : 613.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (4 - (pirimidin-2 - il) piperazin- 1-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 41, (S)-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4- (pirimidin-2 -il) piperazin-l-il) acetamido) propanamida (17.1 mg, 36.6%) . 1H~ RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.22 (s, 1H) , 8.36 (d, 2H) , 8.06 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.23 (m, 7H) , 7.02 (m, 4H) , 6.63 (t, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.73 (m, 7H) , 3.06 (s, 2H) , 2.54 (m, 5H) . MS (El) para C32H33F 604 : 585.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4-acetilpiperazin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 236, (S) -2- (2- (4-acetilpiperazin-l-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) propanamida (14.4 mg, 32.8%) . 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.30 (s, 5H) , 7.20 (t, 2H) , 7.02 (m, 4H) , 4.70 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.74 (m, 2H) , 3.41 (m, 5H) , 3.03 (s, 2H) , 2.40 (m, 3H) , 1.98 (s, 3H) . MS (El) para C30H33F 4O5 : 549.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (tiazolidin-3-il) acético y (S) -2-amino-3 - (benciloxi ) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenil) propanamida, dio el Compuesto 235, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (tiazolidin-3-il) acetamido) propanamida (9.3 mg, 22.8%) . MS (El) para C27H28F 3O4 S, encontrado 510.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4-etilpiperazin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 114, (S) -3- (benciloxi) -2- (2- (4-etilpiperazin-l-il) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (20.6 mg, 48.2%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz , DMS0-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.31-7.25 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.04-6.99 (m, 4H) , 4.69 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.76 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 2.97 (s, 2H) , 2.46 (m, 3H) , 2.38 (m, 3H) , 2.33-2.28 (m, 4H) , 0.98 (t, 3H) . S (El) para C30H35FN4O4 , encontrado 535.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2- ( ( (S) -l-metilpirrolidin-2 -il)metil)piperidin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4 - (4 - fluorofenoxi ) fenil) propanamida, dio el Compuesto 113, (2S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (2- ( ( (S) -l-metilpirrolidin-2 - il ) metil) piperidin- 1-il) acetamido) propanamida (20.9 mg, 43.3%) . Isómero mayor: 1H~ RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.27 (d, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.67-7.64 (m, 2H) , 7.31 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.03-6.98 (m, 4H) , 4.72 (m, 1H) , 4.52 (d, 2H) , 4.16 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.77- 3.73 (m, 4H) , 3.38 (s, 2H) , 2.99 (s, 2H) , 2.79 (m, 1H) , 2.43 (m, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 1.99 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.51 (m, 4H) , 1.37 (m, 2H) . MS (El) para C35H43FN4O4 , encontrado 603.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4- fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 234, (S)-3-(benciloxi) -2- (2- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) acetamido) -N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (14.8 mg, 34.5%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 4.70 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 2.98 (d, 2H) , 2.77 (d, 1H) , 2.71 (d, 1H) , 1.76 (dd, 2H) , 1.02 (d, 3H) , 0.98 (d, 3H) . MS (El) para C30H34FN3O5 , encontrado 536.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4- (3- (trifluorometil) piridin-2-il) iperazin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4-(4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 112, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4- (3-(trifluorometil) piridin-2-il) piperazin-l-il) acetamido) propanamida (16.9 mg, 32.4%) . Isómero mayor: 1H~ RM (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.23 (s, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.06 (t, 2H) , 7.61 (d, 2H) , 7.30 (m, 4H) , 7.27-7.19 (m, 4H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 4.72 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 3.20 (t, 4H) , 3.08 (s, 2H) , 2.63 (m, 4H) . MS (El) para C34H33F4 504 , encontrado 652.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4-isopropilpiperazin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 111, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) acetamido) ropanamida (19.8 mg, 45.1%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 Hz, DMSO-D6) : s 10.22 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.59 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 4.70 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 2.96 (d, 2H) , 2.61 (ra, 1H) , 2.50 (t, 8H) , 0.95 (d, 6H) . MS (El) para C31H37FN4O4 , encontrado 549.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4 - (tetrahidrofuran-2 -carbonil) piperazin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 237, (2S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -2- (2- (4-( tetrahidrofuran-2 -carbonil ) piperazin-l-il ) acetamido) propanamida (19.3 mg, 39.9%) . Isómero mayor: 1H~ RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.24 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.04-6.99 (m, 4H) , 4.70 (m, 1H) , 4.65 (t, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.78-3.72 (m, 4H) , 3.35 (m, 6H) , 3.04 (s, 2H) , 2.44 (m, 2H) , 1.97 (dd, 2H) , 1.80 (m, 2H) . MS (El) para C33H37F 4O6 , encontrado 605.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (4 - (metoxicarbonil ) piperidin- 1 -il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 238, l-(2- (3- (benciloxi) -1- (4- (4 -fluorofenoxi ) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilamino) -2-oxoetil) piperidin-4 -carboxilato de (S) -metilo (22.7 mg, 50.3%) . Isómero mayor: RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.29 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 4.69 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 2.96 (s, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 2.12 (t, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) . MS (El) para C3iH34F 306, encontrado 564.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4- (2-metoxietil) piperazin-1-il)acético y (S) -2 -amino-3 - (benciloxi ) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 241, (S)-3-(benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4- (2-metoxietil) piperazin-l-il) cetamido) propanamida (18.8 mg, 41.6%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.59 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.03-6.97 (m, 4H) , 4.68 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.41 (t, 4H) , 3.22 (s, 3H) , 2.96 (s, 2H) , 2.44 (t, 8H) . MS (El) para C3iH37FN405, encontrado 565.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (isoindolin-2-il) acético y (S) - 2 -amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi ) fenil) propanamida, dio el Compuesto 240, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -2- (2- ( isoindolin-2-il) acetamido) propanamida (11.7 g, 27.1%) . Isómero mayor: 1H" RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.23 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.26 (m, 5H) , 7.22 (m, 6H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 4.75 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.00 (s, 4H) , 3.73 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) . MS (El) para C32H30F 3O4 , encontrado 540.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (4 -( 2 -cloro-6 -fluorobencil ) piperazin-1-il) cético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 239, (S)-3-(benciloxi) -2- (2- (4- (2-cloro-6-fluorobencil) piperazin-l-il) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (20.8 mg, 40.1%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.37 (ra, 2H) , 7.29 (m, 5H) , 7.21 (t, 3H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 4.68 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 2.51 (m, 8H) . MS (El) para C35H35C1F2 04 , encontrado 650.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (4- (2 -etoxiet il) piperazin- 1-il) acético y [S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 242, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2-(2-(4-(2-etoxietil) piperazin-l-il) acetamido) propanamida (22.8 mg, 49.2%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-De) : s 10.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H) , 7.59 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 4.69 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.46-3.38 (m, 6H) , 2.97 (s, 2H) , 2.45 (t, 8H) , 1.09 (t, 3H) . MS (El) para C32H39FN4O5 , encontrado 579.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4- ( (tetrahidrofuran-2 -il)metil) piperazin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 110, (2S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4-( ( tetrahidrofuran-2 -il) metil) piperazin-l-il ) acetamido) propanamida (23.1 mg, 48.9%) . Isómero mayor: 1H~ RMN (400 Hz, DMS0-D6) : s 10.21 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.29 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.03-6.97 (m, 4H) , 4.69 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 3.79-3.68 (m, 3H) , 3.59 (m, 1H), 2.96 (s, 2H) , 2.45 (m, 5H) , 2.34 (m, 5H) , 1.89 (m, 1H) , 1.76 (m, 2H) , 1.44 (m, 1H) . MS (El) para C33H39FN4O5 , encontrado 591.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (3 - (dietilamino) pirrolidin- 1-il)acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 109, (2S)-3- (benciloxi) -2- (2- (3- (dietilamino) pirrolidin- 1-il) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (21.7 mg, 48.2%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.22 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.29 (m, 5H) , 7.21 (t, 2H) , 7.03-6.98 (m, 4H) , 4.71 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.76-3.67 (m, 2H) , 3.31 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.69-2.58 (m, 3H) , 2.48 (m, 5H) , 1.88 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) , 0.92 (t, 6H) . MS (El) para C32H39F 404, encontrado 563.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4-morfolinopiperidin-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 105, (S)-3-(benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (4-morfolinopiperidin-l-il) acetamido) propanamida (22.4 mg, 47.4%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.21 (s, 1H), 7.94 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.22 (t, 2H) , 7.03-6.98 (m, 4H) , 4.69 (ra, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.78 (m, 1H) ( 3.70 (m, 1H) , 3.56 (t, 4H) , 2.96-2.83 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) , 2.05 (m, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) . MS (El) para C33H39FN405j encontrado 591.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2-feniloxazol-4-il) acético y (S) -2-amino-3- (4-fluorobenciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 44, (S)-3- (4 - fluorobenciloxi ) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (2-feniloxazol-4-il) acetamido) propanamida (160 g, 70%) . 1H"R N (400 MHz, CDC13) : s 8.45 (s, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 7.50-7.45 (m, 2H) , 7.40-7.30 (m, 7H) , 7.05-6.80 (m, 8H) , 4.79-4.73 (m, 1H) , 4.63 (m, 2H) , 4.00-3.70 (m, 4H) . MS (El) para C33H27F2 3O5 encontrado 584 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido acético y (S) -2-amino-3- (4-fluorobenciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 164, (S) -2 -acetamido- 3- (4-fluorobenciloxi ) -N- (4-(4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (35 mg, 60%) . 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : s 8.40 (s, 1H) , 7.40-7.25 (m, 5H) , 7.10-6.90 (m, 7H) , 6.45-6.40 (m, 1H) , 4.80-4.45 (m, 3H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) . MS (El) para C24H22F2 204 encontrado 441 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido lH-imidazol-4-ilacético y (S) -2-amino-3 - (benciloxi) -N- ( 3 - fenoxifenil) propanamida , dio el Compuesto 243, (S) -2- (2- (lH-imidazol-4-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (3-fenoxifenil) ropanamida (100 mg, 21%) ; Isómero mayor: 1H~ RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 11.87 (br s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 8.42-8.41 (d, 1H) , 7.54-7.43 (m, 10H) , 7.18-7.14 (t, 1H) , 7.05-7.03 (d, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 6.75-6.67 (d, 1H) , 4.69-4.62 (m, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 3.69-3.60 (m, 2H) , 3.51-3.40 (m, 2H) . MS (El) para C27H26N4O4, encontrado 471.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3 -metilbutanoico y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4 - (4 - fluorofenoxi ) fenil) propanamida, dio el Compuesto 233, (S) -N- (3- (benciloxi) -1- (4- (4-fluorofenoxi) fenilamino) -l-oxopropan-2-il) -3 -metilbutanamida (3 mg, 53.8%) . MS (El) para C27H29F 204, encontrado 465.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (E) -hex-3-enoico y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 232, (S,E) -N- (3- (benciloxi) -1- (4- (4-fluorofenoxi) fenilamino) -l-oxopropan-2-il) hex-3 -enamida (3 mg, 52.5%) . S (El) para C28H29FN204, encontrado 477.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3-bromofenil) acético y (S)-2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) propanamida , dio el Compuesto 244, (S) -3- (benciloxi) -2- (2- (3-bromofenil ) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) enil) propanamida (3 mg, 43.3%) . MS (El) para C3oH26BrF 204 , encontrado 578.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 5-fenilpentanoico y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 104, (S) -N- (3- (benciloxi) -1- (4- (4-fluorofenoxi ) fenilamino) -l-oxopropan-2-il) - 5 - fenilpentanamida (3 mg , 46.2%) .
Procediendo como en el Ejemplo i, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3 -nitropropanoico y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 245, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2 - (3 -nitropropanamido) ropanamida (3 mg, 46.2%) . MS (El) para C25H24FN30G, encontrado 482.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (piridin-2-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 246, ( S) - 3 - (benciloxi ) -N- (4 - (4 - fluorofenoxi) fenil ) -2- (2- (piridin-2-il) acetamido) propanamida (3 mg, 50%) . MS (El) para C29H26FN3O4 , encontrado 500.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (piridin-3-il) acético y (S)-2-amino-3 - (benciloxi ) -N- (4 - (4 - fluorofenoxi) fenil ) ropanamida, dio el Compuesto 247, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (piridin-3-il) acetamido) propanamida (3 mg, 50%) . MS (El) para C29H26F 3O , encontrado 500.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3 -fluoro-4 - (trifluorometil) fenil) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 101, (S) -3- (benciloxi) -2- (2- (3-fluoro-4- ( trifluorometil) fenil) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (3 mg, 42.8%) . MS (El) para C31H25F5 2O4 , encontrado 585.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4- (trifluorometoxi) fenil) cético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-f luorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 102, (S)-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (3- ( trifluorometoxi) fenil) acetamido) ropanamida (3 mg, 42.9%) . MS (El) para C31H26F4 205, encontrado 583.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) -3 , 7-dimetiloct-6-enoico y (S)-2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi ) fenil) propanamida, dio el Compuesto 248, (S) -N- ( (S) -3- (benciloxi) -1- (4- (4-fluorofenoxi) fenilamino) -l-oxopropan-2-il) -3 , 7-dimetiloct-6-enamida (3 mg, 46.9%) . MS (El) para C32H3 F 204, encontrado 533.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) -2- (2- (ter-butoxicarbonil) pirrolidin-l-il) acético y (S) -2-amino-3-(benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 103, 1- (2- ( (S) -3- (benciloxi) -1- (4- (4-fluorofenoxi ) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilamino) -2-oxoetil ) irrolidin-2 -carboxilato de (S) - ter-butilo (3 mg, 42.3%) . MS (El) para C33H38FN306, encontrado 592.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3- (3-cloro-4-metoxifenil) ropanoico y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 81, (S)-3- (benciloxi) -2- (3- (3 -cloro-4 -metoxifenil ) propanamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (3 mg, 43.3%) . MS (El) para C32H30CI F 2O5 , encontrado 578.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - fenilacético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 249, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2 - (2 -fenilacetamido) propanamida (3 mg, 50.1%) . MS (El) para C30H27F 2O , encontrado 499.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3-metil-lH-pirazol-5-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 166, (S)-3-(benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (3-metil-lH-pirazol-5-il) acetamido) propanamida (48 mg, 49%). 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 12.07 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.65-7.58 (m, 2H) , 7.35-7.17 (m, 6H) , 7.06-6.95 (m, 4H) , 5.86 (s, 1H) , 4.73-4.64 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.66 (d, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 2.15 (s, 3H) . MS (El) para C28H27F 4O4 , encontrado 503.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (lH-imidazol-4-il) propanoico y (S)-2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4 -fluorofenoxi ) fenil ) propanamida, dio el Compuesto 167, (2S) -2- (2- ( 1H- imidazol -4 -il) propanamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (49 mg, 21%). 1H"RM (400 MHz, CDCI3 ) : s 9.80 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.38 (br s, 1H) , 7.80-7.15 (m, 9H) , 7.00-6.79 (m, 6H) , 4.82-4.71 (m, 1H) , 4.54-4.38 (m, 2H) , 4.01-3.59 (m, 3H) , 1.45-1.34 (m, 3H) . MS (El) para C28H27F 4O4 encontrado 503 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) -2-metilfenil) ropanamida, dio el Compuesto 47, (£) -2- (2- (1H-imidazol-5-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) -2 -metilfenil ) ropanamida (18 mg, 14%); Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.19 (br s, 1H) , 7.82 (br s, 1H) , 7.63-7.60 (d, 2H) , 7.32-7.25 (m, 5H) , 7.23-7.17 (m, 2H) , 7.04-6.97 (m, 4H) , 6.68-6.63 (d, 1H) , 4.61-4.55 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.76-3.63 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) . MS (El) para C28H27F 405, encontrado 519.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (2S, 4S) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4 -fenilpirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 251, (2S, 4S) -1- (2- (lH-imidazol-5-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-fenilpirrolidin-2-carboxamida (97 mg, 33%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 11.90 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 7.70-7.58 (m, 3H) , 7.39-7.16 (m, 8H) , 7.07-6.93 (m, 5H) , 4.65-4.58 (m, 1H) , 4.09 (t, 1H) , 3.75-3.44 (m, 4H) , 2.41-2.22 (m, 2H) . MS (El) para C28H25FN4O3 , encontrado 484.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (S) -2-amino-N- (4- (4-bromofenoxi) fenil) -3- (4-fluorobenciloxi) propanamida, dio el Compuesto 168, (S)-2-(2- (lH-imidazol-5-il) acetamido) -N- (4- (4-bromofenoxi) fenil) -3- (4-fluorobenciloxi) propanamida (150 mg, 70%) . 1H"RM (400 MHz, CDCI3 ) : a 9.20 (s, 1H) , 7.60-7.20(m, 9H) , 7.10-6.80 (m, 7H) , 4.79-4.70 (m, 1H) , 4.63 (m, 2H) , 4.17-4.10 (m, 1H) , 3.68-3.59 (m, 3H) . MS (El) para C27H24BrF 404 encontrado 567 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 - triazol- 1-il) acét ico y (2S, 4Í2) -4- (benciloxi) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 252, (2S, 4i?) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -4- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (36 mg, 30%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.14 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.58 (d, 2H) , 7.41-7.28 (m, 5H) , 7.19 (t, 2H) , 7.06-6.92 (m, 4H) , 5.27 (q, 2H) , 4.58 (d, 2H) , 4.49 (t, 1H) , 4.40-4.34 (m, 1H) , 3.90-3.75 (m, 2H) 2.42-2.22 (m, 1H) , 2.11-2.01 (m, 1H) . MS (El) para C28H26F 504, encontrado 516.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2-metil-2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il ) propanoico y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 255, (S) -3-(benciloxi) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -2- (2-metil-2- (1H-1 , 2 , 4 -triazol- 1- il) propanamido) propanamida (93.3 mg, 36%) . 1H~ RMN (400 MHz, CDCl3) : s 8.45 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.39-7.24 (m, 7H) , 7.11 (d, 1H) , 7.05-6.91 (m, 5H) , 4.65-4.59 (m, 2H) , 4.50 (d, 1H) , 4.00 (dd, 1H) , 3.58-3.52 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) . MS (El) para C28H28FN5O4 encontrado 518 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- ( 3 , 5-dimetil-lH- 1 , 2 , 4 - triazol- 1-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 256, (S)-3-(benciloxi) -2- (2- (3 , 5-dimetil-lH-l, 2 , 4 -triazol- 1-il) acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (219 mg, 27%) . 1H"RM (400 MHz , CDCl3) : s 8.38 (s, 1H) , 7.40-7.16 (m, 7H) , 7.05-6.92 (m, 5H) , 4.74 (s, 2H) , 4.70-4.64 (m, 3H) , 4.55 (d, 1H) , 4.02-3.97 (m, 1H) , 3.62-3.56 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) . S (El) para C28H28F 504 encontrado 518.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 174, (S) -2 - (2 - ( 1H-1 , 2 , 3 - triazol- 1-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (17.6 mg, 7%) . 1H"RMN (400 MHz, CDC13) : s 8.37 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.38-7.29 (m, 6H) , 7.02 (t, 2H) , 6.96-6.91 (m, 4H) , 6.85 (d, 1H) , 5.19-5.11 (m, 2H) , 4.70-4.65 (m, 1H) , 4.64 (d, 1H) , 4.55 (d, 1H) , 3.98 (dd, 1H) , 3.58 (t, 1H) . MS (El) para C26H24F S04, encontrado 490.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) acético y (S) -2-amino-3- (4-fluorobenciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida, dio el Compuesto 258, (S) -2- (2- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) acetamido) -3- (4- fluorobenciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanaraida (70 mg, 50%) . 1H~RM (400 MHz , CDCl3) : s 8.55 (s, 1H) , 7.40-7.25 (m, 6H) , 7.15-6.90 (m, 7H) , 6.50 (m, 1H) , 4.79-4.73 (m, 1H) , 4.63 (m, 2H) , 3.80-3.50 (m, 4H) , 2.20 (s, 6H) . MS (EI) para C29H28F2 4O4 encontrado 535 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (S) -2-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -3- (2- (trifluorometoxi) benciloxi) propanamida, dio el Compuesto 139, (S) -2- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -3- (2- (trifluorometoxi) benciloxi) ropanamida (170 mg, 65%) . 1H~RMN (400 MHz, CDCI 3 ) : s 8.40 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.50-7.25(m, 7H) , 7.15-6.90 (m, 6H) , 5.00 (s, 2H) , 4.79-4.60 (m, 3H) , 4.00 (m, 1H) , 3.70-3.60 (m, 1H) . MS (El) para C27H23F4N5O5 encontrado 574 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( ??-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol- 1-iDacético y (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil)pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 176, (2S.4R) -1- (2- (??-benzo [d] [1 , 2 , 3 ] triazol- 1- il) acet il ) -4 -bencil-N- (4- (4 -fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (17 mg, 12%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.95 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.77-7.64 (m, 1H) , 7.59-7.49 (m, 3H) , 7.44-7.12 (m, 8H) , 7.07-6.90 (m, 4H) , 5.80 (q, 2H) , 4.56-4.48 (m, 1H) , 4.02-3.93 (m, 1H) , 3.55-3.46 (m, 1H) , 2.85-2.69 (m, 3H) , 2.08-1.94 (m, 2H) . MS (El) para C32H28FN503í encontrado 549.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (5-metil-lH-pirazol-3-il) acético y (2S,4R) -4-bencil-N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 177, (2S, 4.R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (2- (5-metil-lH-pirazol-3-il ) acetil ) pirrolidin-2 -carboxamida (42 mg, 45%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 12.25 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 7.63-7.54 (m, 2H) , 7.33-7.26 (m, 2H) , 7.25-7.15 (m, 6H) , 7.05-6.93 (m, 4H) , 5.87 (s, 1H) , 4.52-4.45 (m, 1H) , 3.77-3.45 (m, 2H) , 3.34-3.27 (m, 2H) , 2.24-1.85 (m, 6H) . MS (El) para C30H29F 4O3 , encontrado 513.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y {2S,4R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 140, (2S, 4R) -1- (2 - ( 1H- 1 , 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (63 mg, 70%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.99 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.36-7.15 (m, 8H) , 7.05-6.91 (m, 4H) , 5.23 (q, 2H) , 4.54-4.47 (m, 1H) , 3.84-3.79 (m, 1H) , 2.78-2.63 (m, 3H) , 2.02-1.87 (m, 2H) . MS (El) para C28H26FN5O3 , encontrado 500.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (2S,4i?) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 141, (2S, R) -1- (2- (1H-1, 2 , 4 - triazol - 1 - il ) acetil ) -4- (4-fluorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (39 mg, 33%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.00 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.57 (d, 2H) , 7.35-7.08 (m, 7H) , 7.05-6.90 (m, 4H) , 5.23 (q, 2H) , 4.56-4.47 (m, 1H) , 3.87-3.74 (m, 1H) , 3.39-3.29 (m, 1H) , 2.79-2.62 (m, 3H) , 2.04-1.89 (m, 2H) . MS (El) para C28H25F2 5O3, encontrado 517.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofeniltio) fenil) propanamida, dio el Compuesto 178, (S) -2- (2- (1H-1,2 , 4-triazol-l-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofeniltio) fenil) propanamida (100.1 mg, 18%) . 1 ~RMN (400 MHz , CDCI3) : s 8.57 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.38-7.21 (m, 13H) , 7.03-6.96 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 4.73-4.67 (m, 1H) , 4.61 (d, 1H) , 4.52 (d, 1H) , 3.97-3.91 (dd, 1H) , 3.57 (t, 1H) . MS (El) para C26H25F 5O3S encontrado 506 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il ) acético y (25, 4R) -4- ( 2 , 4 -diclorobencil ) -N- (4- (4- fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 180, (2S,4K) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -4- (2,4-diclorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (48 mg, 35%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.03 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.68-7.35 (m, 5H) , 7.19 (t, 2H) , 7.07-6.88 (m, 4H) , 5.24 (q, 2H) , 4.57-4.48 (m, 1H) , 3.91-3.78 (m, 1H) , 2.97-2.70 (m, 3H) , 2.11-1.88 (m, 3H) . MS (El) para C2BH24FN5O3 , encontrado 569.8 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (S) -2-amino-3- (2-clorobenciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) ropanamida, dio el Compuesto 181, (S)-2- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetamido) -3 - (2-clorobenciloxi ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (100 mg, 50%). 1H"RM (400 MHz, CDCI3) : s 8.40 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.50-7.25 (m, 7H) , 7.15-6.90 (m, 6H) , 5.00 (s, 2H) , 4.79-4.60 (m, 3H) , 4.00 (m, 1H) , 3.70-3.60 (m, 1H) . MS (El) para C26H23CIFN5O4 encontrado 524 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y 2- ( (2S,4i?) -4-bencilpirrolidin-2-il) -5- (4 - fluorofenoxi ) -1H-benzo [d] imidazol , dio el Compuesto 12, 1- ( (2S, 4J?) -4-bencil-2- (5- (4-fluorofenoxi) -??-benzo [d] imidazol-2 -il) irrolidin- 1 -il) -2- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) etanona (133.3 mg, 56%). Isómero mayor: RMN (400 MHz , CDC13) : s 10.28 (br s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.35-7.20 (m, 7H) , 7.03-6.91 (m, 5H) , 5.45 (d, 1H) , 5.00 (d, 1H) , 4.89 (d, 1H) , 3.57 (t, 1H) , 3.32-3.11 (m, 4H) , 2.65 (dd, 1H) , 2.06-1.96 (m, 1H) . MS (El) para C28H25F 602 encontrado 497 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 - riazol- 1- il ) acético y {2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4 -clorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 79, (2S, 4R) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-clorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (187 mg, 37%) . 1H~ RMN (400 MHz, CDC13) : s 9.04 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 7.27-7.18 (m, 4H) , 6.93 (d, 2H) , 6.88 (d, 2H) , 5.03 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.81 (d, 1H) , 3.63 (dd, 1H) , 3.25 (dd, 1H) , 3.05-2.90 (m, 3H) , 2.70-2.63 (m, 2H) . MS (El) para C28H26CI 5O3 , encontrado 515.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol - 1-il ) acético y (2S, S) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-fenilpirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 78, (2S, 4S) -1- (2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-fenilpirrolidin-2 -carboxamida (187 mg, 68%) . 1H~RMN (400 MHz, CDCI3 ) : s 9.08 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.46 (d, 2H) , 7.40-7.37 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 2H) , 7.04-6.99 (m, 2H) , 6.96-6.92 (m, 4H) , 5.04 (d, 2H) , 4.96 (d, 1H) , 4.06 (t, 1H) , 3.96-3.86 (ra, 1H) , 3.61 (t, 1H) , 2.90 (dd, 1H) , 2.20-2.11 (ra, 1H) . MS (El) para C27H24F 503, encontrado 486.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acético y (2S, 4S) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4 -fenilpirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 77, (2S, 4S) -1- (2 - ( 2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-fenilpirrolidin-2 -carboxamida (170 mg, 62%) . 1H~RM (400 MHz, CDC13) : s 9.21 (s, 1H) , 7.74 (s, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 7.32-7.29 (m, 3H) , 7.04-6.99 (m, 2H) , 6.96-6.92 (m, 4H) , 5.35 (s, 2H) , 5.00 (d, 1H) , 3.93 (t, 1H) , 3.89-3.80 (m, 1H) , 3.54 (t, 1H) , 2.91 (dd, 1H) , 2.18-2.09 (m, 1H) . MS (El) para C27H24F 5O3 , encontrado 486.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acético y (2S,4R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 58, (2S, 4R) -1- (2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (120 mg, 43%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.95 (s, 1H) , 7.73 (s, 2H) , 7.57-7.49 (m, 2H) , 7.34-7.12 (m, 4H) , 7.03-6.89 (m, 4H) , 5.46 (q, 2H) , 4.51-4.44 (m, 1H) , 3.85-3.76 (m, 1H) , 2.77-2.60 (m, 3H) , 2.17-1.85 (m, 3H) . MS (El) para CzaHaeFNsC , encontrado 500.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (5-amino-3- (trifluorometil) -1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acético y {2S, 4i¾) -4 -bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 11, (2S,4£) -1- (2- (5-amino-3- (trifluorometil) -1H-1, 2,4-triazol-l-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (100.1 mg, 51%) . Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz , CDCl3) : s 8.90 (s, 1H) , 7.37-7.14 (m, 7H) , 7.02-6.81 (m, 6H) , 5.43 (s, 2H) , 4.82 (d, 1H) , 4.73 (d, 1H) , 4.65 (d, 1H) , 3.71 (t, 1H) , 3.24 (t, 1H) , 3.02-2.90 (m, 1H) , 2.80 (dd, 1H) , 2.65 (dd, 1H) , 2.38 (dd, 1H) , 1.99 (br s, 2H) , 1.81-1.71 (m, 1H) . MS (El) para C29H27F4N603 encontrado 583 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol - 1-il ) acét ico y (2S, 4i?) -4- (2-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 57, (2S, 4K) -1- (2- (1H-1, 2 , 4 -triazol - 1 - il ) acetil) -4- (2-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (71 mg, 55%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.03 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.59-7.52 (m, 2H) , 7.49-7.15 (m, 6H) , 7.05-6.90 (m, 4H) , 5.25 (q, 2H) , 4.60-4.49 (m, 1H) , 3.92-3.79 (m, 1H) , 2.97-2.73 (m, 3H) , 2.30-1.88 (m, 2H) . MS (El) para C28H25F 503í encontrado 533.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acético y (2S, 4J?) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 10, (2S,4i?) -1- (2- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acetil) -4-bencil-N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida (75.2 mg, 44%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz , CDC13) : s 9.00 (s, 1H) , 7.74 (d, 2H) , 7.42-7.17 (m, 7H) , 7.03-6.83 (m, 6H) , 5.28 (d, 1H) , 5.12 (d, 1H) , 4.73 (d, 1H) , 3.71-64 (m, 1H) , 3.31-3.22 (m, 1H) , 3.006-2.93 (m, 1H) , 2.89 (dd, 1H) , 2.71-2.64 (m, 1H) , 2.52 (dd, 1H) , 1.79-1.70 (m, 1H) . MS (El) para C28H27FN503 encontrado 500 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (2H- 1 , 2 , 3 - triazol-2 - il) acét ico y (2S,4R) -4- (2-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 56, (2S, 4R) -1- (2- ( 2H- 1 , 2 , 3 - triazol -2 - il ) acetil ) -4- (2-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (70 mg, 55%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.00 (s, 1H) , 7.80 (s, 2H) , 7.58-7.51 (m, 2H) , 7.48-7.39 (m, 2H) , 7.35-7.25 (m, 2H) , 7.23-7.15 (m, 2H) , 7.06-6.91, (m, 4H) , 5.50 (q, 2H) , 4.56-4.48 (m, 1H) , 3.92-3.81 (m, 1H) , 3.44-3.36 (m, 1H) , 2.94-2.73 (m, 3H) , 2.28-1.86 (m, 2H) . MS (El) para C28H25CIF 5O3 , encontrado 533.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (2S, 4i?) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2-metilbencil) irrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 55, {2S, R) -1- (2- (lH-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2 -metilbencil ) irrolidin-2 -carboxamida (36 mg, 28%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.00 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.26-7.08 (m, 6H) , 7.05-6.91 (m, 4H) , 5.24 (q, 2H) , 4.56-4.49 (m, 1H) , 3.88-3.80 (m, 1H) , 2.82-2.64 (m, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.28-1.89 (m, 2H) . MS (El) para C29H28FN503, encontrado 514.0 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (2S, 4K) -N- (4- (4-fluoro-2-metilfenoxi) fenil) -4- (4-fluorobencil) irrolidin-2 -carboxamida , dio el Compuesto 74, (2S, 4i?) -1- (2- (1H-1, 2 , 4 -triazol - 1 - il ) acetil ) -N- (4- (4-fluoro-2-metilfenoxi) fenil) -4- (4-fluorobencil) pirrolidin-2-carboxamida (189 mg, 42%) . 1H"RM (400 MHz, CDCl3) : s 8.96 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.37 (d, 2H) , 7.17-7.14 (m, 2H) , 7.01 (t, 2H) , 6.96-6.93 (m, 1H) , 6.83-6.76 (m, 4H) , 5.02 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 3.63 (t, 1H) , 3.23 (t, 1H) , 3.03-2.86 (m, 2H) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.72-1.57 (m, 1H) . MS (El) para C29H27F2N5O3 , encontrado 532.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol - 1 - il ) acético y (2S, 4i?) -N- (4- (4-fluoro-3 -metilfenoxi) fenil) - 4- (4- fluorobencil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 73, (2S,4i?) -1- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil) -N- (4- (4-fluoro-3-metilfenoxi) fenil) -4- (4-fluorobencil) pirrolidin-2-carboxamida (149 mg, 84%) . 1H~RMN (400 MHz, CDCl3) : s 8.90 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.40 (d, 2H) , 7.17-7.14 (m, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 6.95-6.88 (m, 3H) , 6.79-6.72 (m, 2H) , 5.03 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 3.64 (t, 1H) , 3.23 (t, 1H) , 3.05-2.85 (2H) , 2.69-2.61 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.72-1.67 (m, 1H) . MS (El) para Cz^vFz sOa, encontrado 530.2 ( H-) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (2S, 4S) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (4-metoxifenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 62, (25, 4S) -1- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (4 -metoxifenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (7 mg, 30%) . 1H"RMN (400 MHz, CDC13) : s 8.35 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.40-7.20 (m, 6H) , 6.90-6.80 (m, 7H) , 5.00 (dd, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 3.7 (s, 3H) , 3.20 (m, 1H) , 3.20-3.00 (m, 2H) . MS (El) para C28H26FN504 encontrado 516 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol- 1-il ) acético y (2S, 42?) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2- (trifluorometil) bencil)pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 54, ( 23, 4R) - 1 - ( 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 - triazol - 1 - il ) acetil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2- (trifluorometil) bencil) irrolidin-2 -carboxamida . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.02 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.75-7.42 (m, 6H) , 7.24-7.15 (m, 2H) , 7.03-6.91 (m, 4H) , 5.25 (q, 2H) , 4.56-4.50 (m, 1H) , 3.91-3.84 (m, 1H) , 3.39 (t, 1H) , 2.99-2.71 (m, 3H) , 2.29-1.88 (m, 2H) . MS (El) para C29H25F4N5O3 , encontrado 567.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2-cianoacético y (2S, 4R) -4-bencil-N- (4-(4 -fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 129, (2S,4R) -4-bencil-l- (2 -cianoacetil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (6.4 mg, 23.3%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.99 (s, 1H) , 7.55-7.60 (m, 2H) , 7.29-7.32 (m, 2H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 6.95-7.02 (m, 4H) , 4.49 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 3.22 (m, 2H) , 3.67 (m, 3H) , 1.93 (m, 2H) . MS (El) para C27H24F 303, encontrado 458.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 4 -metoxi -4 -oxobutanoico y (2S,4J2)-4-bencil -N- (4 - (4 - fluorofenoxi ) fenil ) irrolidin-2 -carboxamida , dio el Compuesto 125, 4- ( (2S,4J?) -4-bencil-2- (4- (4-fluorofenoxi ) fenilcarbamoil ) pirrolidin- 1 - il) -4 -oxobutanoato de metilo (8.3 mg, 27.4%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.90 (s, 1H) , 7.54-7.60 (m, 2H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.16-7.24 (m, 5H) , 6.93-7.02 (m, 4H) , 4.45 (m, 1H) , 3.64-3.68 (m, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 3.10-3.11 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 2.54 (m, 2?) , 2.47 (m, 2?) , 19.2 (m, 2?) . MS (El) para C29H29F 2O5 , encontrado 505.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 4 -oxo-4 - fenilbutanoico y (2S,4J?)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 124, (2S, 4J?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -1- (4 -oxo-4 -fenilbutanoil ) pirrolidin-2 -carboxamida (13.1 mg, 39.7%); Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.87 (s, 1H) , 7.94-7.99 (m, 2H) , 7.60-7.605 (m, 2H) , 7.50-7.56 (m, 3H) , 7.30-7.34 (m, 2H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 6.95-7.02 (m, 4H) , 4.46 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.28 (m, 4H) , 3.13 (m, 1H) , 2.66 (m, 3H) , 1.93 (m, 2H) . MS (El) para C34H31FN2O4 , encontrado 551.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 4 -oxopentanoico y (2S, 4.R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 123, (2S, 4.R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (4 -oxopentanoil ) pirrolidin-2 -carboxamida (2.2 mg, 7.5%) ; Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz , DMS0-D6) : s 9.88 (s, 1H) , 7.55-7.60 (m, 2H) , 7.29-7.32 (m, 2H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 6.95-7.02 (m, 4H) , 4.45 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 2.60-2.69 (ra, 3H) , 2.57-2.59 (m, 2H) , 2.44-2.53 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.92 (m, 2H) . MS (El) para C29H29FN2O4 , encontrado 489.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -metoxiacético y (2S, 42?) -4 -bencil-N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 122, (2S, 412) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (2-metoxiacetil) irrolidin-2 -carboxamida (12 mg, 43.2%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.97 (s, 1H) , 7.56-7.59 (m, 2H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 6.94- 7.02 (m, 4H) , 4.50 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.28 (s. 3H) , 3.18 (m, 2H) , 2.65 (m, 3H) , 1.90 (m, 2H) . MS (El) para C27H27F 2O4 , encontrado 463.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2-etoxiacético y (2S, 41?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida , dio el Compuesto 121, (2S, 41?) -4-bencil-l- (2 -etoxiacetil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (9.4 mg, 32.9%) ; Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.99 (s, 1H) , 7.55-7.60 (m, 2H) , 7.29-7.32 (m, 2H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 6.95- 7.02 (m, 4H) , 4.47 (m, 1H) , 4.06 (d, 2H) , 3.60-3.64 (m, 1H) , 3.47-3.53 (m, 2H) , 3.18-3.22 (m, 1H) , 2.50-2.89 (m, 3H) , 1.90 (m, 2H) , 1.08 (m, 3H) . MS (El) para C23H29FN204, encontrado 477.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -hidroxiacético y (2S, 41?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 120, (2S, 41?) -4-bencil-N- (4 - (4-fluorofenoxi ) fenil ) -1- (2-hidroxiacetil) irrolidin-2 -carboxamida (9.1 mg, 33.8%) ; Isómero mayor: RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 9.97 (s, 1H) , 7.55-7.59 (m, 2H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 6.94-7.02 (m, 4H) , 4.50-4.52 (m, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.50-3.59 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.63-2.73 (m, 3H) , 1.89-1.93 (m, 2H) . MS (El) para C2SH25FN204, encontrado 449.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (2 , 6 -diclorofenil ) acét ico y (2S,4i?)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 119, (2S, 4J?) -4-bencil -1- (2 - (2 , 6 -diclorofenil) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (12.1 mg, 34.9%); Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 9.92 (s, 1H) , 7.54-7.60 (m, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.25-7.34 (m, 5H) , 7.15-7.24 (m, 3H) , 6.93-7.03 (m, 4H) , 4.48-4.51 (m, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 3.50-3.59 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.63-2.73 (m, 3H) , 1.89-1.93 (m, 2H) . MS (El) para C32H27C12F 2O3 , encontrado 578.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3-hidroxibutanoico y (2S, 4. ) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 118, (2S, R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (3 -hidroxibutanoil) pirrolidin-2-carboxamida (8.5 mg, 29.7%) ; Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.93 (s, 1H) , 7.55-7.60 (m, 2H) , 7.28-7.35 (m, 2H) , 7.17-7.24 (m, 5H) , 6.94-7.02 (m, 4H) , 4.67 (m, 1H) , 4.47-4.50 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.68-3.70 (m, 1H) , 3.25-3.30 (m, 1H) , 2.63-2.73 (m, 3H) , 2.35-2.47 (m, 1?) , 2.70-2.30 (m, 1H) , 1.86-1.96 (m, 2H) , 1.01-1.13 (m, 3H) . MS (El) para C28H29FN2O4 , encontrado 477.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (tien-2-il) acético y (2S,4J?)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 117, (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (2- (tien-2-il) acetil) pirrolidin-2-carboxamida (12.3 mg, 39.8%); Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.34 (s, 1H) , 7.55-7.60 (m, 2H) , 7.37-7.39 (m, 2H) , 7.28-7.32(m, 2H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 6.94-7.03 (m, 6H) , 4.48-4.51 (m, 1H) , 3.90 (d, 2H) , 3.75-3.80 (m 1H) , 3.56 (m( 1H) , 2.63-2.73 (m, 3H) , 1.88-1.97 (m, 2H) . MS (El) para C30 H27FN203S, encontrado 515.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il) acético y (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 99, (2S, 4£) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -1- (2- (4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il) acetil) pirrolidin-2 -carboxamida (13.5 mg, 39.9%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.92 (s, 1H) , 7.51 (d, 2H) , 7.30-7.16 (m, 9H) , 6.93 (m, 2H) , 4.76 (m, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 2.87 (s, 2H) , 2.68 (m, 3H) , 1.95 (m, 2H) . MS (El) para C29H26 304S2 , encontrado 564.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (lH-indol-3-il) acético y (2S,4i?)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 98, (2S, 4J2) -1- (2- (lH-indol-3-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (12.9 mg, 39.3%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.91 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 7.56 (m, 3H) , 7.35-7.07 (ra, 10H) , 7.01-6.94 (m, 5H) , 4.50 (m, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 2.61 (m, 3H) , 1.90 (m, 2H) . MS (El) para C34H30FN3O3 , encontrado 548.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1 , 3 -dioxo-2 , 3 -dihidro- lH-inden-2 -il)acético y (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 97, (2S, 4R) -4-bencil-l- (2- (1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il) acetil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (13.9 mg, 40.1%) . Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.94 (s, 1H) , 7.86 (m, 4H) , 7.51 (d, 2H) , 7.31-7.13 (m, 9H) , 6.91 (m, 2H) , 4.52 (d, 1H) , 4.47-4.40 (m, 2H) , 3.84 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 2.67 (m, 3H) , 1.94 (ra, 2H) . MS (El) para C34H28F 3O5 , encontrado 578.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (piridin-4-iltio) acético y (2S,4i?)-4-bencil-N- (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 96, (2S, 4J¾) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (2- (piridin-4 - iltio) acetil) pirrolidin-2-carboxamida (4 mg, 12.3%). Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.97 (s, 1H) , 8.34 (d, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.33-7.28 (m, 5H) , 7.25-7.18 (m, 6H) , 6.95 (m, 2H) , 4.49 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.86 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 2.69 (m, 3H) , 1.95 (m, 2H) . MS (El) para C31H28FN3O3S , encontrado 542.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2 , 6-difluorofenil) acético y (2S,4i?)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil)pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 95, (2S, 4J?) -4-bencil-l- (2- (2 , 6-difluorofenil) acetil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (12.3 mg, 37.6%). Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.92 (s, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.28 (m, 3H) , 7.24-7.14 (m, 6H) , 6.97-6.91 (m, 4H) , 4.46 (m, 1H) , 3.82 (ra, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 2.70 (m, 3H) , 1.19 (m, 2H) . MS (El) para C32H27F3 2O3 , encontrado 545.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (pirimidin-2-iltio) acético y (2S,4i?)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 94, (2S,4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -1- (2- (pirimidin-2 -iltio) acetil) pirrolidin-2-carboxamida (10.9 mg, 33.5%). Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.92 (s, 1H) , 8.59 (d, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.23-7.15 (m, 8H) , 6.93 (m, 2H) , 4.47 (m, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 2.68 (m, 3H) , 1.93 (m, 2H) . MS (El) para C3oH27FN403S , encontrado 543.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) - l-acetilpirrolidin-2 -carboxílico y (2S, R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 93, (2S, 4i?) -1- ( (S) -1-acetilpirrolidin-2-carbonil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (11.5 mg, 36.2%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.96 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.29-7.24 (m, 4H) , 7.20-7.14 (m, 5H) , 6.93 (m, 2H) , 4.46 (m, 2H) , 3.47-3.37 (m, 4H) , 2.66 (m, 2H) , 1.95-1.83 (m, 8H) , 1.76-1.69 (m, 2H) . MS (El) para C31H32FN3O , encontrado 530.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido tetrahidrofuran-2 -carboxílico y (2S,4R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 92, (2S,4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (tetrahidrofuran-2-carbonil) pirrolidin-2-carboxamida (9.8 mg, 33.4%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.97 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.21-7.15 (m, 7H) , 6.93 (m, 2H) , 4.55-4.43 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 2.64 (m, 3H) , 2.03-1.90 (m, 4H) , 1.86-1.76 (m, 4H) . MS (El) para C29H29FN204f encontrado 489.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 4-oxo-4- (tien-2-il) butanoico y (2S,4i?)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil)pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 91, (2S, 4R) -4-bencil-N- (4- (4- luorofenoxi ) fenil) -1- (4-oxo-4- (tien-2-il ) butanoil ) pirrolidin-2 -carboxamida (10.8 mg, 32.3%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz , DMS0-D6) : s 9.84 (s, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.24-7.14 (m, 8H) , 6.91 (m, 2H) , 4.43 (t, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 2.67-2.59 (m, 5H) , 1.91 (m, 2H) . MS (El) para C32H29F 204S, encontrado 557.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3 -metoxipropanoico (2S, 4.R) -4 -bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 90, (2S, 4R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- ( 3 -metoxipropanoil ) pirrolidin-2 -carboxamida (6.9 mg, 24.1%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : 9.90 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.30-7.25 (ra, 3H) , 7.21-7.16 (m, 6H) , 6.92 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 3.51 (m, 3H) , 3.19 (s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 2.09 (m, 1H) , 1.88 (m, 2H) . MS (El) para C28H29FN2O4 , encontrado 477.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 4 - (dimetilamino) -4 -oxobutanoico y (2S, 4R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 89, (2S, R) -4-bencil-l- (4- (dimetilamino) -4 -oxobutanoil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (6.2 mg, 20%) .
Isómero mayor: RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 9.68 (s, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.23-7.15 (m, 7H) , 6.93 (m, 2H) , 4.43 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.27 (m, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 2.67-2.58 (m, 4H) , 2.44 (m, 3H) , 1.91 (m, 2H) . MS (El) para C3oH32FN304( encontrado 518.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2-metoxietoxi) acético y (2S,4J¾)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 88, (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (2- (2-metoxietoxi) acetil) pirrolidin-2 -carboxamida (8.1 mg, 26.6%). Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.95 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.21- 7.15 (m, 7H) , 6.93 (m, 2H) , 4.47 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.62-3.42 (m, 6H) , 3.21 (s, 3H) , 2.63 (m, 3H) , 1.88 (m, 2H) . MS (El) para C29H31FN2O5 , encontrado 507.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (metilsulfonil) acético y (2S,4J¾)-4-bencil-N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 87, (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) - 1- (2 - (metilsulfonil) ace il) irrolidin-2 -carboxamida (7.6 mg, 24.8%). Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.96 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.23- 7.16 (m, 7H) , 6.94 (m, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 4.38 (d, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.63 (m, 3H) , 1.92 (m, 2H) . MS (El) para C27H27F 205S , encontrado 511.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3 -etoxipropanoico y (2S, 4.R) -4-bencil-N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 86, (2S, R) -4-bencil-l- (3-etoxipropanoil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (8.4 mg, 28.5%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 9.91 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.21-7.16 (m, 7H) , 6.93 (m, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.54 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.24 (m, 1H) , 2.63 (m, 5H) , 1.88 (m, 2H) , 1.04 (m, 3H) . MS (El) para C29H31F 204, encontrado 491.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 3 - (metilt io) propanoico y (2S,4J?)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 85, (2S, 4J?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (3- (metiltio) ropanoil) irrolidin-2 -carboxamida (8.3 mg, 28.1%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.91 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.22-7.15 (m, 7H) , 6.93 (m, 2H) , 4.46 (t, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 2.65-2.59 (m, 6H) , 2.56 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.90 (m, 2H) . MS (El) para C28H29FM203S : 493.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2 , 3 , 6-trifluorofenil) acético y (2S,4R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 84, (2S, 4J¾) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -l-(2-(2,3,6- trifluorofenil ) acetil ) irrolidin-2 -carboxamida (16.8 mg, 49.8%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.93 (s, 1H) , 7.52 (d, 2H) , 7.39 (m, 1H) , 7.32-7.15 (m, 9H) , 7.09 (m, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 4.46 (m, 1H) , 3.79 (m, 3H) , 3.38 (m, 1H) , 2.70 (m, 3H) , 1.93 (m, 2H) . MS (El) para C32H26F4 203 , encontrado 563.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (R) -2-hidroxi-2-fenilacético y (2S,4J?)-4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 40, (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- ( (R) -2-hidroxi-2-fenilacetil) pirrolidin-2-carboxamida (8.4 mg, 26.7%) . 1H"RM (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.03 (s, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 7.27 (m, 11H) , 6.97 (m, 5H) , 5.20 (s, 1H) , 4.44 (t, 1H) , 2.86 (t, 2H) , 2.71 (s, 1H) , 2.45 (d, 2H) , 1.80 (m, 2H) . MS (El) para C32H29F 2O4 : 525.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido (S) -5-oxotetrahidrofuran-2-carboxílico y (2.3, 4R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 39, (2S, 4J?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -1- ( (S) -5-oxotetrahidrofuran-2-carbonil) pirrolidin-2 -carboxamida (8.8 mg, 29.2%) . 1H"RMN (400 MHz , DMSO-De) : s 10.04 (s, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.18 (m, 5H) , 6.94 (m, 4H) , 5.28 (ra, 1H) , 4.52 (dd, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 2.39 (m, 3H) , 2.46 (m, 3H) , 2.15 (m, 2H) , 2.89 (m, 2H) . MS (El) para C29H27FN2O5 : 503.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -butoxiacético y (2S, 41?) -4 -bencil-N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 38, (2S, 412) -4-bencil-l- (2-butoxiacetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (9.1 mg, 30.1%) . 1H"R N (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.95 (s, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.19 (m, 5H) , 6.96 (m, 4H) , 4.47 (t, 1H) , 4.03 (t, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 2.65 (m, 3H) , 1.89 (m, 2H) , 1.35 (m, 4H) , 0.85 (t, 3H) . MS (El) para C3oH33F 204: 505.4 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2-metil-lH-indol-3-il) acético y (2S, 41?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 37, (2S, 41?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (2- (2-metil-lH-indol-3-il) acetil) pirrolidin-2 -carboxamida (12.2 mg, 36.2%) . 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.78 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.41 (d, 1H) , 7.15 (m, 8H) , 6.94 (m, 6H) , 4.59 (m, 1H) , 3.67 (m, 2H) , 3.54 (m, 1H) , 3.33 (m, 1H) , 3.19 (t, 1H) , 2.87 (s, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) . MS (El) para C35H32FN3O3 : 562.8 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido tetrahidrofuran-3 -carboxílico y (2£, 41?) -4-bencil-N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida , dio el Compuesto 36, (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1-( tetrahidrofuran-3-carbonil) pirrolidin-2-carboxamida (8.3 mg, 28.3%) . 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.95 (s, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.19 (m, 5H) , 6.92 (m, 4H) , 4.46 (m, 1H) , 3.86 (m, 1H) , 3.66 (m, 4H) , 3.31 (m, 2H) , 2.63 (m, 3H) , 1.94 (m, 4H) . MS (El) para C29H29FN204 : 489.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (4- (dimetilamino) fenil) acético y (2S, 4R) -4-bencil-N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 35, (2S, 41?) -4-bencil-l- (2- (4- (dimetilamino) fenil) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (2.5 mg, 7.6%) . 1H"RMN (400 MHz , DMS0-D6) : s 9.95 (s, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.23 (t, 2H) , 7.12 (m, 5H) , 6.98 (m, 6H) , 6.64 (m, 2H) , 4.46 (ra, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.24 (m, 1H) , 2.84 (s, 6H) , 2.60 (m, 3H) , 1.87 (m, 2H) . MS (El) para C34H34FN3O3 : 552.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 3 , 3 , 3 -trifluoropropanoico y ( 2S, 4i¾) -4 -bencil -N- (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenil ) irrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 34, (2S,AR) -4-bencil-N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) -1- (3,3, 3-trifluoropropanoil) pirrolidin-2-carboxamida (9.2 mg, 30.6%) . 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.98 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.17 (m, 5H) , 6.93 (m, 4H) , 4.49 (m, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 3.26 (m, 1H) , 2.65 (m, 3H) , 1.91 (m, 2H) . MS (El) para C27H24F4 203 : 501.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 4 - (2 , 3 -dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)butanoico y (2S, 42?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 33, (2S,4i?) -4-bencil-l- (4- (2 , 3 -dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) butanoil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida (8.4 mg, 23.5%) . 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.93 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.26 (t, 2H) , 7.18 (ra, 5H) , 6.98 (m, 4H) , 6.71 (d, 1H) , 6.45 (m, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 4.17 (m, 4H) , 3.57 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.64 (m, 3H) , 2.64 (t, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) . MS (El) para C36H35F 205 : 595.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3-metilisoxazol-5-il) acético y (25, 4R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 32, (2S, 4.R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -1- (2- (3 -metilisoxazol-5-il) acetil) pirrolidin-2 -carboxamida (9 mg, 29.2%) . 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.97 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.27 (t, 2H) , 7.19 (m, 4H) , 6.67 (m, 4H) , 6.20 (d, 1H) , 4.48 (1H) , 3.88 (m, 3H) , 2.66 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 1.91 (m, 2H) . MS (El) para C30H28F 3O4 : 514.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - fenilacético y (2S, 4R) -4-bencil-N- (4- (4 - fluorofenoxi) fenil ) irrolidin-2 -carboxamida , dio el Compuesto 31, (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1-(2-fenilacetil) irrolidin-2-carboxamida (13.4 mg, 43.9%) . 1H~ RMN (400 MHz , DMSO-D6) : s 9.97 (s, 1H) , 7.54 (t, 2H) , 7.19 (m, 12H) , 6.97 (m, 4H) , 3.74 (m, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 2.62 (m, 4H) . MS (El) para C32H29FN203 : 509.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -morfolinoacético y (2S, .R) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 116, (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -1- (2 -morfolinoacetil) irrolidin-2 -carboxamida (9.2 mg, 25.4%) ; Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.99 (s, 1H) , 7.52-7.60 (m, 2H) , 7.29-7.32 (m, 2H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 6.95-7.02 (m, 4H) , 4.67-4.71 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.42-3.50 (m, 1H) , 3.28-3.35 (m, 2H) , 3.11-3.28 (m, 4H) , 2.56-2.73 (m, 3H) , 2.33-2.40 (m, 2H) , 2.11-2.28 (m, 2H) , 1.88-1.97 (m, 2H) . MS (El) para C30 H32FN3O4, encontrado 518.5 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (4-acetilpiperazin-l-il) acético y (2S, 4R) -4-bencil-N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 115, (2S, 4i?) -1- (2- (4-acetilpiperazin-l-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (9.5 mg, 24.9%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : o 9.96 (s, 1H) ,7.96 (s, 1H) , 7.53-7.60 (m, 2H) , 7.25-7.30 (m, 2H) , 7.14-7.22 (m, 5H) , 6.92-6.99 (m, 4H) , 4.67-4.71 (m, 1H) , 3.70-3.75 (m, 1H) , 3.45-3.50 (m, 1H) , 3.23-3.30 (m, 2H) , 3.10-3.27 (m, 4H) , 2.53-2.62 (m, 3H) , 2.37-2.45 (m, 2H) , 2.14-2.30 (m, 2H) , 1.85-1.99 (m, 2H) . MS (El) para C31H33FN4O4 , encontrado 545.6 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2-tiomorfolinoacético y (2S,4J¾)-4-bencil-N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 83, (2S, 4J2) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -1- (2 -tiomorfolinoacetil) pirrolidin-2 -carboxamida (13.9 mg, 37.2%). Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz , DMSO-Dg) : s 9.95 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.21-7.16 (111, 7H) , 6.93 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.87 (m, 4H) , 2.63 (m, 3H) , 2.55 (m, 4H) , 1.85 (m, 2H) . MS (El) para C3oH32F 303S, encontrado 534.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -iDacético y (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 82, (2S, 4i?) -4-bencil-l- (2- (3 , 4-d hidroisoquinolin-2 (1H) -il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil)pirrolidin-2-carboxamida (13.7 mg, 34.7%). Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.98 (s, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 7.23-7.15 (m, 10H) , 7.09 (m, 3H) , 6.94 (m, 2H) , 4.49 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.63 (d, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.29 (s, 2H) , 2.78-2.73 (m, 4H) , 2.61 (m, 3H) , 1.91 (m, 2H) . MS (El) para Css-^F^C^, encontrado 564.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (4 - (2 -metoxietil) iperazin-1-il)acético y (2S, R) -4 -bencil-N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 100, (2S,4K) -4 -bencil-N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -l-(2-(4-(2-metoxietil) piperazin-l-il) acetil) pirrolidin-2-carboxamida (10.6 mg, 26.3%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.96 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.22-7.13 (m, 5H) , 6.99-6.92 (m, 4H) , 4.45 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.39 (m, 2H) , 3.23 (t, 1H) , 3.20 (s, 2H) , 3.13 (s, 2H) , 3.07 (m( 1H) , 2.63 (m, 2H) , 2.48 (m, 8H) , 2.43 (t, 2H) , 2.09 (t, 1H) , 1.91 (m, 2H) . MS (El) para C33H39FN4O4 , encontrado 575.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- ( (l-metil-lH-indol-2-il) metilamino) acético y (2S, 4i?) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 30, (25, 4J?) -4-bencil-N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) -1- (2- ( (1-metil-lH-indol-2-il) metilamino) acetil )pirrolidin- 2-carboxamida (12.6 mg, 30.4%) . 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.95 (s, 1H) , 7.93 (m, 2H) , 7.26 (m, 4H) , 7.17 (m, 8H) , 6.96 (m, 3H) , 4.15 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.64 (m, 2H) , 2.20 (m, 1H) , 1.89 (m, 2H) .
MS (El) para C35H34FN5O3 : 592.7 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (1H-1 , 2 , 4 - triazol - 1- il) acético y (2S,4K) -4- (2-cloro-4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 9, (2S,4J?) -1- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil) -4- (2-cloro-4-fluorobencil ) -N- (4 - (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (35.4 mg, 36%) . Isómero mayor 1H"RMN (400 MHz, CDCI3 ) : s 9.08 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.37-7.33 (m, 2H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 7.16-7.12 (m, 1H) , 7.02-6.82 (m, 7H) , 5.07 (d, 1H) , 5.00 (d, 1H) , 4.73 (d, 1H) , 3.75-3.69 (m, 1H) , 3.31 (t, 1H) , 3.08-2.98 (m, 1H) , 2.88 (d, 2H) , 2.46 (dd, 1H) , 1.82-1.73 (m, 1H) . MS (El) para C28H24CIF2 5O3 encontrado 552 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (2S, 4J¾) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) - 4- (tien-3-ilmetil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 72, (2S,4R) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- ( tiofen- 3 - ilmet il ) pirrolidin- 2 -carboxamida (172 mg, 35%) . 1H~RMN (400 MHz, CDC13. ) : s 9.03 (S, 1H) , 8.24 (S, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.32-7.30 (m, 1H) , 7.03-6.90 (m, 8H) , 5.05 (d, 1H) , 4.97 (d, 1H) , 4.81 (d, 1H) , 3.87 (t, 1H) , 3.24 (t, 1H) , 3.05-2.97 (m, 1H) , 2.96-2.89 (m, 1H) , 2.77-2.64 (m, 2H) , 1.73-1.65 (m, 1H) . MS (El) para C26H24F 5O3S encontrado 505.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) acético y (2S,4i?) -4- (2,4-difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 53, (2S, 4J2) -1- (2- (1H-1, 2,4-triazol-l-il) acetil) -4- (2,4-difluorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida. Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 10.02 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 7.47-7.37 (m, 1H) , 7.27-7.15 (m, 4H) , 7.10-6.92 (m, 7H) , 5.24 (q, 2H) , 4.55-4.49 (m, 1H) , 3.88-3.80 (m, 1H) , 3.39-3.30 (m, 1H) , 2.84-2.65 (m, 3H) , 2.02-1.92 (m, 1H) . MS (El) para C28H24F3N5O3 , encontrado 535.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (2S, 4R) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -5-oxopirrolidin- 2 -carboxamida, dio el Compuesto 71, (2S,4i¾)-l- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -5-oxopirrolidin-2-carboxamida (18.2 mg, 4%) . 1H"RM (400 MHz, CDCl3) : s 8.17 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.39 (d, 2H) , 7.19-7.15 (m, 1H) , 7.04-6.99 (m, 4H) , 9.95-6.91 (m, 4H) , 5.67 (d, 1H) , 5.59 (d, 1H) , 4.67 (d, 1H) , 3.48-3.40 (m, 1H) , 3.25 (dd, 1H) , 2.78 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.06-1.97 (m, 1H) . MS (El) para C28H23F2N5O4 , encontrado 532.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 - triazol-1- il ) acético y (2S, 4R) -4- (3-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 61, (2S,4J?) -1- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil) -4- (3-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (65 mg, 60%) . 1H"RMN (400 MHz, CDC13) : s 9.00 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.40-7.20 (m, 6H) , 6.90-6.80 (m, 6H) , 5.00 (dd, 2H) , 4.90 (d, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.00-2.80 (m, 5H) . MS (El) para C28H25CIF 5O3 encontrado 534 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acético y (2S.4R) -4- (2,4-difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 52, (2S, R) -1- (2- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) acetil) -4- (2,4-difluorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (77 mg, 63%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.00 (s, 1H) , 7.80 (s, 2H) , 7.60-7.52 (m, 2H) , 7.47-7.36 (m, 1H) , 7.29-7.14 (m, 4H) , 7.11-6.92 (m, 6H) , 5.49 (q, 2H) , 4.54-4.46 (m, 1H) , 3.92-3.80 (m, 1H) , 2.86-2.63 (m, 3H) , 2.20-1.88 (m, 2H) . MS (El) para C28H24F3N5O3 , encontrado 535.9 (MH+ ) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 -( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-1- il ) acético y ( 2 S , 4R) -4- (3-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 51, (2S, 4i?) -1- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil) -4- (3-fluorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil)pirrolidin-2-carboxamida (59 mg, 31%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.00 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.40-7.31 (m, 1H) , 7.25-6.92 (m, 10H) , 5.24 (q, 2H) , 4.55-4.48 (m, 1H) , 3.89-3.76 (m, 1H) , 2.84-2.66 (m, 3H) , 2.03-1.90 (m, 2H) . MS (El) para C28H25F2 5O3 , encontrado 517.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (2S, 4i?) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (4-metilbencil) irrolidin-2 -carboxamida , dio el Compuesto 4, (2S,4J?) - 5- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (4 -metilbencil ) pirrolidin-2 -carboxamida. 1H"RMN (400 MHz, CDCI 3 ) : s 9.02 (br s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 7.03-6.98 (m, 2H) , 6.94-6.87 (m, 4H) , 4.98 (dd, 2H) , 4.78 (d, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.23 (t, 1H) , 3.02-2.87 (m, 2H) , 2.65-2.60 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.74-1.66 (m, 1H) ; MS (El) para C29H28F 5O3 , encontrado 514.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 -triazol- 1-il ) acético y (2S, 4R) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (4- metilbencil) pirrolidin-2-carboxatnida, dio el Compuesto 3, (2S, 4J?) -5- (2- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -4- (4 -metilbencil ) pirrolidin-2 -carboxamida. 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : s 8.96 (br s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 7.03-6.98 (m, 2H) , 6.94-6.87 (m, 4H) , 5.27 (d, 1H) , 5.13 (d, 1H) , 4.76 (d, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 3.26 (t, 1H) , 3.02-2.85 (m, 2H) , 2.66-2.57 (ra, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.76-1.68 (m, 1H) ; MS (El) para C29H28F 5O3 , encontrado 514.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acético y (2S, 4K) -4- (3-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 49, (2S,4i?) -1- (2- (2H-l,2,3-triazol-2-il)acetil) -4 - (3-fluorobencil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (74 mg, 39%) . Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.96 (s, 1H) , 7.79 (s, 2H) , 7.57-7.51 (m, 2H) , 7.38-7.29 (m, 1H) , 7.22-6.90 (m, 10H) , 5.56-5.41 (m, 2H) , 4.52-4.54 (m, 1H) , 3.84-3.77 (m, 1H) , 2.79-2.63 (m, 3H) , 2.01-1.87 (m( 2H) . MS (El) para C28H25F2 5O3 , encontrado 517.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (25, 4i?) -4- (4 -fluoro-2 -metilbencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 8, (2S,4i¾) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -4- (4-fluoro-2-metilbencil) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (127.6 mg, 41%) . Isómero mayor 1H"RMN (400 MHz, CDC13) : s 9.02 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 7.31-6.82 (m, 9H) , 5.06 (d, 1H) , 4.98 (d, 1H) , 4.79 (d, 1H) , 3.69 (t, 1H) , 3.27 (t, 1H) , 3.04-2.91 (m, 1H) , 2.84 (dd, 1H) , 2.70 (dd, 1H) , 2.59 (dd, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.76-1.67 (m, 1H) . S (El) para CsgHzaFzNsC encontrado 532 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acético y (2S, 4i?) -4- (4-fluoro-2-metilbencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 7, (2S,4i?) -1- (2- (2H-l,2,3-triazol-2-il)acetil) -4- (4-fluoro-2-metilbencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (106.7 mg, 34%) . Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz , CDCI3) : s 9.15 (s, 1H) , 7.72 (s, 2H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.09-6.81 (m, 9H) , 5.29 (d, 2H) , 4.84 (d, 1H) , 3.59-3.53 (m, 1H) , 3.19 (t, 1H) , 2.96-2.87 (m, 1H) , 2.82 (dd, 1H) , 2.72-2.59 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) . MS (El) para C29H28FaN503 encontrado 532 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) acético y (2S, 4R) -4- (4-fluoro-2-metilbencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 6, (2S,4i?) -1- (2- ( 1H- 1 , 2 , 3 - triazol - 1- il ) acetil ) -4- (4-f luoro-2-metilbencil) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (142 mg, 46%) . Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz, CDC13) : s 8.96 (s, 1H) , 7.76 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 7.11-6.83 (m, 9H) , 5.31(d, 1H) , 5.15 (d, 1H) , 4.77 (d, 1H) , 3.71 (t, 1H) , 3.30 (t, 1H) , 3.02-2.91 (m, 1H) , 2.82 (dd, 1H) , 2.71 (dd, 1H) , 2.57 (dd, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.78-1.68 (m, 1H) . MS (El) para C29H28F2 5O3 encontrado 532 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (1H-1 , 2 , 4 - triazol- 1-il ) acético y (2-3,42?) -N- (4- ( 4 - fluorofenoxi ) fenil) -4- (3-metoxibencil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 70, (2S, 4i?) -1- (2 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (3-metoxibencil) pirrolidin-2 -carboxamida (160 mg, 82%) . 1H~RM (400 MHz, CDC13) : s 9.00 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.41 (d, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 6.93-6.89 (m, 4H) , 6.80-6.73 (m, 4H) , 5.03 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.63 (dd, 1H) , 3.27-3.16 (m, 1H) , 3.02-2.88 (m, 2H) , 2.68-2.59 (m, 2H) , 1.76-1.68 (m, 1H) . MS (El) para C29H28F 5O4 , encontrado 530.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acético y (2S, 4J¾) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (3-metoxibencil ) pirrolidin-2 -carboxamida , dio el Compuesto 69, (25, 4i?) -1- (2- (2H-1, 2, 3 - 1riazol - 2 - il ) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -4- (3-metoxibencil) pirrolidin-2- carboxamida (180 mg, 93%) . RMN (400 MHz , CDC13) : s 9.15 (s, 1H) , 7.71 (s, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 6.93-6.89 (m, 4H) , 6.80-6.72 (m, 4H) , 5.32-5.23 (m, 1H) , 4.84 (d( 1H) , 4.80 (d, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.51 (dd, 1H) , 3.17 (t, 1H) , 2.99-2.88 (m, 2H) , 2.69-2.59 (m, 2H) , 1.73-1.65 (m, 1H) . MS (El) para C29H28F 5O4 , encontrado 530.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acético y (2S, 4K) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (3-metoxibencil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 68, (2S, 4J?) -1- (2- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -4 - (3 -metoxibencil) pirrolidin-2 -carboxamida (176 mg, 91%) . 1H~RMN (400 MHz , CDCI3) : s 8.95 (s, 1H), 7.78 (S, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 6.93-6.89 (m, 4H) , 6.79-6.88 (m, 4H) , 5.27 (d, 1H) , 5.15 (d, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.67 (dd, 1H) , 3.27 (t, 1H) , 3.07-2.88 (m, 2H) , 2.66-2.61 (m, 2H) , 1.77-1.69 (m( 1H) . MS (El) para CzgHasF sOí , encontrado 530.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol-l-il ) acético y (2S, 4S) -4- ( (5-clorotien-2-il)metil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 67, (2S,4S) -1- (2- (1H- 1,2, 4 -triazol-l-il) acetil) -4- ( (5-clorotien-2-il)metil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (23.1 mg, 28%) . 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : s 9.01 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 6.95-6.90 (m, 4H) , 6.75 (d, 1H) , 6.63 (d( 1H) , 5.03 (dd, 2H) , 4.83 (d, 1H) , 3.76 (dd, 1H) , 3.27 (t, 1H) , 3.06-2.93 (m, 2H) , 2.85-2.79 (m, 1H) , 2.71 (dd, 1H) , 1.73-1.66 (ra, 1H) . MS (El) para C26H23CIFN5O3S , encontrado 540.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (2H- 1 , 2 , 3 -triazol -2 - il ) acético y (2S,4S) -4- ( (5-clorotien-2-il)metil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) irrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 66, (2S,4S) -1- (2- (2H-1,2, 3 -triazol - 2 - il ) acetil) -4- ( (5-clorotien-2-il)metil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) irrolidin-2-carboxamida (58.3 rag, 58%) . 1H"RM (400 MHz, CDC13) : s 9.14 (s, 1H) , 7.72 (s, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 6.95-6.90 (m, 4H) , 6.75 (d, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 4.86 (d, 1H) , 3.62 (dd, 1H) , 3.19 (t, 1H) , 3.03-2.85 (m, 2H) , 2.83-2.77 (m, 1H) , 2.72 (dd, 1H) , 1.72-1.64 (m, 1H) . MS (El) para C26H23CIF 5O3S, encontrado 540.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acético y (2S, 4S) -4- ( (5-clorotien-2-il)metil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 65, (2S,4S) -1- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil) -4- ( (5-clorotien-2 - il ) metil) -N- (4- (4 -fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (60.2 mg, 65%) . 1H"RMN (400 MHz, CDCl3) : s 8.95 (s, 1H) , 7.77 (d, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 6.94-6.89 (m, 4H) , 6.76 (d, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 5.30 (d, 1H) , 5.17 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 3.79 (dd, 1H) , 3.30 (t, 1H) , 3.04-2.93 (m, 2H) , 2.87-2.78 (ra, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 1.75-1.68 (m, 1H) . MS (El) para C26H23CI FN5O3S , encontrado 540.1 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - (2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2 - il ) acético y ( 2 S , 4K) -4- (2-cloro-4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 5, (2S,4J¾) -1- (2- (2H-1, 2, 3 -triazol-2 -il) acetil) -4- ( 2 -cloro-4-fluorobencil) -N- (4- ( - fluorofenoxi ) fenil)pirrolidin-2-carboxamida. 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : s 9.15 (s, 1H) , 7.70 (s, 2H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 7.23-7.12 (m, 2H) , 7.02-6.84 (m, 7H) , 5.31 (s, 2H) , 4.80 (d, 1H) , 3.62-3.57 (m, 1H) , 3.24 (t, 1H) , 3.04-2.95 (m, 1H) , 2.90-2.85 (m, 1H) , 2.53 (dd, 1H) , 1.79-1.70 (m, 1H) . MS (El) para C28H25CI F2 5O3 encontrado 552 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acético y (2S,4J?) -4- (2-cloro-4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 2, ( 2 S , 4J?) -1- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil) -4- (2-cloro-4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida. 1H"RMN (400 MHz, CDCI3 ) : s 8.96 (s, 1H) , 7.79-7.75 (m, 2H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.25-7.13 (m, 2H) , 7.03-6.86 (m, 7H) , 5.32 (d, 1H) , 5.18 (d, 1H) , 4.77 (d, 1H) , 3.76-3.70 (m, 1H) , 3.36 (t, 1H) , 3.08-2.96 (m, 1H) , 2.94-2.88 (m, 2H) , 2.60-2.53 (m, 1H) , 1.82-1.73 (m, 1H) . MS (El) para C28H25CIF2 5O3 encontrado 552 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acético y (2S, 4K) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2-metilbencil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 48, (2S,4R) -1- (2- (2H-1, 2, 3 -triazol - 2 - il ) acetil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -4- (2 -metilbencil ) pirrolidin-2-carboxamida. Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz, DMS0-D6) : s 9.98 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.24-7.08 (m, 6H) , 7.04-6.92 (m, 4H) , 5.49 (q, 2H) , 4.53-4.48 (m, 1H) , 3.90-3.83 (m, 1H) , 2.80-2.62 (m, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.05-1.88 (m, 2H) . MS (El) para C29H28F 503í encontrado 514.2 ( H+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero el ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y ácido (2S, 4S) -4- ( ( (9H-fluoren-9-il ) metoxi ) carboni lamino) pirrolidin-2 -carboxí1 ico, dio (3S,5S) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -5- (4- (4-fluorofenoxi ) fenilcarbamoil ) pirrolidin-3 - ilcarbamato de (9H-fluoren- 9- il) metilo .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 4-imidazolacético y (3R, SS) -5- (4- (4-fluorofenoxi ) fenilcarbamoil ) pirrolidin-3 - ilcarbamato de bencilo dio el Compuesto 253, (3J?, 5S) -1- (2- (lH-imidazol-5-il ) acetil) -5- (4- (4 -fluorofenoxi ) fenilcarbamoil ) pi rolidin-3 -ilcarbamato de bencilo (1.01 g, 1.80 mmol, 67% de rendimiento) . RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 11.92 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 7.92-7.42 (m, 4H) , 7.40-7.28 (m, 5H) , 7.23-7.17 (m, 2H) , 7.06-6.94 (m, 5H) , 5.02 (s, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 4.28-4.13 (m, 1H) , 3.85-3.41 (m, 4H) , 2.38-2.02 (m, 2H) . MS (El) para C30H28F 5O5 , encontrado 557.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (3i?,5S)-5-(4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo y el ácido 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 - triazol- 1-il) acético, dio {3R, 5S) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -5- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil) pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (1.57 g, 2.81 mmol , 72% de rendimiento) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo (R) -2- (benciloxi) -1- (5- (4-fluorofenoxi) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina y clorhidrato del ácido 4-imidazolacético dio el compuesto 59, (R) -N- (2- (benciloxi) -1- (5- (4-fluorofenoxi) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etil) -2- (lH-imidazol-4-il) acetamida (75 mg, 39%) . H RMN (400 MHz, DMSO-d6) s 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.33-7.25 (m, 5H) , 7.20-7.16 (m, 3H) , 7.00-6.96 (m, 3H) , 6.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 5.35-5.30 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.95-3.84 (m, 2H) , 3.56-3.46 (m, 2H) ; ESI MS : m/z 486.2 (M+l) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido acético y (R) -2- (benciloxi) -1- (5- (4-fluorofenoxi) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina, dio el Compuesto 60, (R) -N- (2- (benciloxi) -1- (5- (4-fluorofenoxi) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (22 mg, 32%) . 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : s 7.50 (d, 1H) , 7.38-7.30 (m, 5H) , 7.13 (br s, 1H) , 7.03-6.93 (m, 5H) , 6.71 (d, 1H) , 5.33 (q, 1H) , 4.68-4.58 (m, 2H) , 4.19 (dd, 1H) , 3.86 (dd, 1H) , 2.06 (s, 3H) . MS (El) para C24H22FN3O3 , encontrado 420.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (pirimidin-5-il) acético y (S) - 2 -amino-3 - (benciloxi) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi) fenil ) propanamida, dio el Compuesto 250, (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (pirimidin-5-il) acetamido) propanamida. 1H"RMN (400 MHz, CDC13) : s 9.17 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.42-7.21 (m, 7H) , 7.06-6.91 (m, 5H) , 6.68 (d, 1H) , 4.70-4.63 (m, 3H) , 4.57 (d, 1H) , 3.98 (dd, 1H) , 3.60-3.54 (m, 3H) . MS (El) para C28H25F 4O4 , encontrado 501.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H-1 , 2 , 3 -triazol -1-il ) acético y (2S, 423) -4- (3-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 263, (2S, 4J?) -1- (2 - (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acetil) -4- (3-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida. 1H"RMN (400 MHz, CDC13) : s 9.00 (s, 1H) , 7.80 (d, 2H) , 7.40-7.20 (m, 6H) , 6.90-6.80 (m, 6H) , 5.30 (dd, 2H) , 4.90 (d, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.00-2.80 (m, 5H) .
MS (El) para C28H25CIF 5O3 encontrado 534 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2- (1H-1, 2, 3 -triazol -1 -il ) acético y (2S, R) -4- (2-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 264, (2S,4J?) -1- (2- ( 1H- 1 , 2 , 3 - triazol -1 - il ) acetil ) -4- (2-fluorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida. 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : s 8.96 (s, 1H) , 7.76 (d, 2H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.26-7.19 (ra, 2H) , 7.14-6.85 (m, 8H) , 5.29 (d, 1H) , 5.18 (d, 1H) , 4.76 (d, 1H) , 3.74-3.68 (m, 1H) , 3.33 (t, 1H) , 3.03-2.77 (m, 3H) , 2.58 (dd, 1H) , 1.83-1.74 (m, 1H) . MS (El) para C28H25F2 5O3 encontrado 518 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (25, 4J?) -N- (4 - (4 -fluorofenoxi ) fenil) -4- (3-metilbencil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 171, (2S, 4R) - 1- (2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (3-metilbencil) pirrolidin-2-carboxamida . Isómero mayor: 1H"RM (400 MHz, DMSO-D6) : s 10.00 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.23-7.15 (m, 3H) , 7.08-6.91 (m, 8H) , 5.23 (q, 2H) , 4.53-4.48 (m, 1H) , 3.83-3.76 (m, 1H) , 2.73-2.61 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 2.00-1.89 (m, 2H) . MS (El) para C29H28F 5O3 , encontrado 514.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acético y (2S, 4í?) -4- (3 , 4- difluorobencil ) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 226, (2S, 4R) - 1- (2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) acetil) -4- (3 , 4 -difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida. Isómero mayor: 1H~RM (400 MHz , DMS0-D6) : s 9.97 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 7.42-7.31 (m, 2H) , 7.24-7.06 (m, 3H) , 7.04-6.91 (m, 4H) , 5.44 (q, 2H) , 4.55-4.49 (m, 1H) , 3.88-3.78 (m, 1H) , 3.42-3.33 (ra, 2H) , 2.80-2.68 (m, 3H) , 2.02-1.94 (m, 2H) . MS (El) para C28H24F3 5O3 , encontrado 536.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acético y (2S, 4i?) -4- (4-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 227, (2S, 4R) - 1- (2 - (2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2-il) acetil) -4- (4 -clorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida . 1H~RMN (400 MHz, CDCI3) : s 9.14 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 6.94-6.89 (m, 4H) , 5.28 (d, 2H) , 4.85 (d, 1H) , 3.51 (t, 1H) , 3.15 (t, 1H) , 2.96-2.85 (m, 2H) , 2.68-2.62 (m, 2H) , 1.70-1.61 (m, 1H) . MS (El) para C28H25CI F 5O3 encontrado 534.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acético y (2S, 4i?) -4- (4-clorobencil) -N- (4- (4- fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 228, (2S, R) -1- (2- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) acetil) -4- (4 -clorobencil) -N- (4- (4- fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida. "RM (400 MHz, CDCI3) : s 8.94 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7.14 (d, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 6794-6.89 (m, 4H) , 5.28 (d, 1H) , 5.14 (d, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 3.68 (dd, 1H) , 3.26 (t, 1H) , 3.04-2.91 (m, 1H) , 2.88 (dd, 1H) , 2.71-2.59 (m, 2H) , 1.73-1.65 (m, 1H) . MS (El) para C28H25CIFN5O3 encontrado 534.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acético y (2S, 4R) -4- (2-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil)pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 106, (2S, 4R) - 1- (2 - (1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4- (2-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida . Isómero mayor: 1H~RM (400 MHz, CDCl3) : s 9.00 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.42-7.38 (m, 2H) , 7.27-7.18 (m, 3H) , 7.13-6.86 (m, 7H) , 5.06 (d, 1H) , 4.98 (d, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 3.72-3.66 (m, 1H) , 3.31 (t, 1H) , 3.004-2.92 (m, 1H) , 2.90-2.77 (m, 2H) , 2.60 (dd, 1H) , 1.81-1.72 (m, 1H) , 1.45-1.38 (m, 1H) . MS (El) para C28H25F2 5O3 encontrado 518 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acético y (2S, 4K) -4- (2-fluorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 107, (2S, 4R) -1- (2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acetil) -4- (2-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida . Isómero mayor: RMN (400 MHz, CDCl3) : s 9.14 (s, 1H) , 7.71 (s, 2H) , 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.27-7.17 (m, 3H) , 7.12-6.86 (m, 7H) , 5.30 (d, 2H) , 4.83 (d, 1H) , 3.59-3.53 (m, 1H) , 3.23 (t, 1H) , 2.98-2.76 (m, 3H) , 2.62 (dd, 1H) , 1.78-1.69 (m, 1H) . MS (El) para C28H25F2 5O3 encontrado 518 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (1H-1,2, 4-triazol-l-il) acético y (2S,4J?) -N- (4 - (4-fluorofenoxi) fenil) -4 - (2,4, 6-trifluorobencil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 108, (2S, 4R) - 1- (2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2 , 4 , 6-trifluorobencil) pirrolidin-2-carboxamida . Isómero mayor: 1H" RMN (400 MHz, CDCI3) : o 8.96 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.03-6.85 (m, 6H) , 6.73-6.64 (m, 2H) , 5.08 (d, 1H) , 5.02 (d, 1H) , 4.76 (d, 1H) , 3.78-3.72 (m, 1H) , 3.31 (t, 1H) , 3.00-2.68 (m, 3H) , 2.56 (dd, 1H) , 1.82-1.72 (m, 1H) . MS (El) para C28H23F4 5O3 encontrado 554 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acético y (2S, 4i?) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -4- (2,4, 6-trifluorobencil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 169, (2S, 4i¾) - 1- (2 - (2H-1 , 2 , 3 -triazol-2-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2,4,6-trifluorobencil) pirrolidin-2-carboxamida . Isómero mayor: 1H~ RMN (400 MHz, CDC13) : s 9.12 (s, 1H) , 7.72 (s, 2H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.03-6.86 (m, 6H) , 6.72-6.64 (m, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 4.82 (d, 1H) , 3.63-3.57 (m, 1H) , 3.22 (t, 1H) , 2.92-2.74 (m, 3H) , 2.59 (dd, 1?) , 1.78-1.69 (m, 1H) . MS (El) para C28H23F4 5O3 encontrado 554 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acético y (2S, 4J?) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) -4 - (2,4, 6- trifluorobencil ) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 170, (2S, 4i?) - 1- (2 - ( 1H-1 , 2 , 3 -triazol-l-il) acetil ) -N- (4 - (4-fluorofenoxi) fenil) -4 - (2,4,6-trifluorobencil) pirrolidin-2-carboxamida . Isómero mayor: 1H" R N (400 MHz, CDCl3) : s 8.93 (s, 1H) , 7.80-7.74 (m, 2H) , 7.44-7.38 (m, 2H) , 7.03-6.85 (m, 6H) , 6.74-6.62 (m, 2H) , 5.31 (d, 1H) , 5.20 (d, 1H) , 4.76 (d, 1H) , 3.79-3.73 (m, 1H) , 3.34 (t, 1H) , 2.98-2.76 (m, 3H) , 2.55 (dd, 1H) , 1.83-1.74 (m, 1H) . MS (El) para C28H23F4 5O3 encontrado 554 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (lH-l,2,3-triazol-l-il)acético y (2S, 4i?) -4- (2 , 4-difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 267, (2S, 4R) - 1- ( 2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) acetil) -4- (2 , 4 -difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) irrolidin-2-carboxamida.
Procediendo como en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acético y (2S, 4i¾) -4- (3-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 268, (2S, 4R) -1- (2- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) acetil) -4- (3 -clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida .
Ejemplo 2 (2S,4S)-l-(2- (2H-1, 2, 3 - triazol - 2 - i 1 ) acetil) -N- (4- (4- fluorofenoxi) fenil) -4-tien-2-ilmetilpirrolidin-2-carboxamida Etapa (a) : Un matraz se cargó con (2S, 4S) -4- ( (5-clorotien-2-il)metil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (340 mg, 0.861 mmol) , preparado como en la Referencia 6, paladio sobre carbono (10%, 50 mg) , formato de amonio (200 mg, 3.33 mmol) y metanol (10 mL) y la mezcla se calentó a 80 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 30 minutos, se filtró y después se concentró para dar (2S,4S)-N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (tien-2-ilmetil) irrolidin-2-carboxamida cruda (0.252 mg, 0.636 mmol) , que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa (b) : Un matraz se cargó con (2S, 4S) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (tien-2-ilmetil) pirrolidin-2 -carboxamida (84 mg, 0.21 mmol) , ácido 2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acético (29 mg, 0.23 mmol), DIEA (0.5 mL, 2.9 mmol) , HATU (81 mg, 0.21 mmol) y DMF (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 10 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (10 mL) y luego con salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 64, (2S, 4S) -1- (2- (2H-1,2, 3 -triazol-2 - il ) acetil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -4 -(tien-2-ilmetil) pirrolidin-2-carboxamida (6.1 mg, 0.012 mmol , 6% de rendimiento) , como un sólido casi blanco. 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : 9.15 (s, 1H) , 7.72 (s, 2H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.18-7.16 (m, 1H) , 7.03-6.82 (m, 8H) , 5.29 (s, 2H) , 4.86 (d, J = 8.0 Hz) , 3.63-3.58 (m, 1H) , 3.25-3.20 (m, 1H) , 3.12 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H) , 3.01-2.87 (m, 2H) , 2.73 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H) , 1.75-1.68 (m, 1H) . MS (El) para C26H24F 5O3S , encontrado 506.2 (MH+) .
Ejemplo 3 (2S, 4R) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4- fluorofenoxi ) fenil) -4 -fenoxipirrolidin- 2 -carboxamida Diisopropilazodicarboxilato (0.111 mL, 0.551 mmol) adicionó a un matraz cargado con (2S, 4J?) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida (233 mg, 0.551 mmol) , preparada como en la Referencia 11, fenol (52 mg, 0.55 mmol) , trifenilfosf ina (145 mg, 0.551 mmol) y THF (3 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 30 minutos y después se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 259, (2S, 4R) -1- (2- (1H-1,2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -4-fenoxipirrolidin-2-carboxamida (15 mg, 0.012 mmol, 5% de rendimiento) , como un sólido casi blanco. 1H"RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 10.17 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.21-7.17 (m, 2H) , 7.04-6.95 (m, 7H) . S (El) para C27H24FN504, encontrado 502.3 (MH+) .
Ejemplo 4 (S) -2- (2- (lH-imidazol-4-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (tiazol-2-iloxi) fenil) propanamida Un matraz se cargó con (S) -2- (2- (lH-imidazol-4-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (5-bromotiazol-2- iloxi ) fenil ) ropanamida (25 mg, 0.045 ramol) ( preparada como en el Ejemplo 1, metanol (20 mL) , formato de amonio (300 mg, 4.84 mmol) , y paladio sobre carbono (10%, 100 mg) y la mezcla se calentó a 70°C durante 30 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto se purificó del residuo por cromatografía (EtOAc a EtOAc/MeOH (9:1)) y luego se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa para proporcionar el Compuesto 206, (S) -2- (2- (1H-imidazol-4-il) acetamido) -3- (benciloxi) -N- (4- (tiazol-2-iloxi) fenil) propanamida (10.6 mg, 51%) , como un sólido casi blanco. 1H~RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 10.35 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.31-7.23 (m, 8H) , 6.95 (s, 1H) , 4.70-4.64 (m, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 4.14-4.09 (m, 2H) , 3.69-3.63 (m, 2H) . MS (El) para C24H23N5O4S , encontrado 478.2 (MH+) .
Ejemplo 5 (2S,4R) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -4- (benci lamino) - N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida Etapa (a) : Un matraz se cargó con (3R, 5S) -1- (2- (1H 1,2, 4-triazol-l-il) acetil) -5 - (4- (4-fluorofenoxi ) fenilcarbamoil) irrolidin-3 -ilcarbamato de bencilo (1.20 g, 2.15 mmol) , preparado como en el Ejemplo 1, paladio sobre carbono (10%, 120 mg) y metanol (20 mL) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar (25, 4R) - 1- (2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida (1.44 g, 3.39 mmol) , que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa (b) : Bromuro de bencilo (0.111 mL, 0.934 mmol) se adicionó a un matraz cargado con ( 2S, 4i?) -1- ( 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (0.330 g, 0.778 mmol), DMF (3 mL) y carbonato de potasio (0.429 g, 3.11 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó con metanol (2 mL) . El producto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 179, (2S, 4i?) -1- (2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol- 1-il ) acetil ) -4 - (bencilamino) -N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (97 mg, 0.19 mmol, 24%) como un sólido casi blanco. 1H"RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 10.08 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.38-7.30 (m, 4H) , 7.26-7.16 (m, 3H) , 7.03-6.93 (m, 4H) , 5.24-5.21 (m, 2H) , 4.53-4.48 (ra, 1H) , 3.85-3.79 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.51-3.45 (m, 2H) , 3.17 (d, J = 6.0 Hz , 1H) , 2.15-2.00 (m, 2H) . MS (El) para C28H27FN603, encontrado 515.2 (MH+) .
Ejemplo 6 (2S, 4S) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -4- (benci lamino) - N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida Etapa (a) Morfolina (10 mL) se adicionó a un matraz cargado con el (3S, 5S) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -5- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil) pirrolidin-3-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il) metilo (0.859 g, 1.33 mmol) , preparado como en el Ejemplo 1, y DMF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluyó con agua desionizada (20 mL) . La dilución se extrajo con acetato de etilo (60 mL) y el extracto se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar {2S, AS) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -4-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (0..465 g, 1.10 mmol) , que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa (b) Bromuro de bencilo (0.131 tnL, 1.10 mmol) se adicionó a un matraz cargado con ( 2S, 4S) - 1 - ( 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il)acetil) -4-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) irrolidin-2 -carboxamida (0.465 g, 1.10 mmol), DMF (10 mL) y K2C03 (0.607 g, 4.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluyó con ácido clorhídrico 1N (30 mL) . La dilución se lavó con acetato de etilo (30 mL) . La capa acuosa se basificó con hidróxido de sodio 2N (40 mL) y luego se extrajo con cloruro de metileno (40 mL) . El extracto se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 80, ( 2S, 4S) - 1 - ( 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 - triazol -1-il) acetil) -4- (bencilamino) -N- ( 4 - ( 4 -fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida (126 mg, 0.245 mmol, 22%) , como un sólido casi blanco. 1H- MN (400 MHz, CDC13) : 12.08 (br. s, 1H) , 11.13 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.24-8.16 (m, 1H) , 7.99-7.94 (m, 1H) , 7.41-7.20 (m, 4H) , 7.04-6.82 (m, 7 H) , 5.21 (d, J = 16.0 Hz , 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.74-4.57 (m, 1H) , 3.96-5.59 (m, 3H) , 3.14-3.07 (m, 2H) , 2.62-2.00 (m, 2H) . MS (El) para C28H27 F 6O3 , encontrado 515.2 (MH+).
Ejemplo 7 (2S,4S)-l-(2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -4-( (bencilamino) raetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2- carboxamida Bromuro de bencilo (0.067 mL, 0.56 mmol) se adicionó a una mezcla de la sal de clorhidrato de (2S, 4S) -1- (2- (1H-1,2, 4-triazol-l-il) acetil) -4-aminometil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida (0.247 g, 0.564 mmol), DMF (10 mL) y K2C03 (0.312 g, 2.26 mmol), preparada como en la Referencia 12. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluyó con ácido clorhídrico 1N (30 mL) . La dilución se lavó con acetato de etilo (30 mL) . La capa acuosa se basificó con hidróxido de sodio 2N (40 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (40 mL) . El extracto se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 262, (2S, 4S) -1- (2- (1H-1,2, 4 -triazol-l-il) acetil) -4- ( (bencilamino) metil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida (23 mg, 0.044 mmol, 8%) , como un sólido casi blanco. 1H-RM (400 MHz, DMSO-d6) : 10.03 (s( 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.37-7.30 (m, 3H) , 7.25-7.17 (m, 3H) , 7.03-6.94 (m, 5H) , 5.30, 5.19 (m, 2H) , 4.49-4.46 (m, 2H) , 3.89-3.84 (m, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 2.69-2.52 (m, 2H) , 2.16-1.87 (m, 2H) . MS (El) para C29H29FN603, encontrado 529.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 7, pero sustituyendo 1,2-bis (bromometil) benceno y (2S, 4i?) -1- ( 2 -( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida, dio el Compuesto 260, (2S, 4R) - 1- ( 2 - ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- ( isoindolin-2 - il ) irrolidin-2 -carboxamida (47 mg, 0.088 mmol, 11%) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 10.10 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 7.29-7.17 (m, 6H) , 7.03-6.95 (m, 4H) , 5.34-5.30 (m, 2H) , 4.56-4.52 (m, 1H) , 3.95 (s, 4H) , 3.71-3.60 (m, 1H) , 3.52-3.46 (m, 2H) , 2.31-2.24 (m, 1H) , 2.17-2.09 (m, 1H) . MS (El) para C29H27FN603, encontrado 527.2 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 7, pero sustituyendo 2- (clorometil) tiofeno y (2S, 4J2) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il ) acetil) -4-amino-N- (4 - (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida, dio el Compuesto 182, (2S, 4R) -1- (2- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (tien-3- i lme t i lamino ) i rrol idin - 2 - carboxamida (30 mg , 0.058 mmol, 12%) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 10.05 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 9.6 Hz , 2H) , 7.50-7.46 (m, 1H) , 7.32-7.30 (m, 1H) , 7.21-7.17 (m, 2H) , 7.12-7.08 (m, 1H) , 7.01-6.94 (m, 4H) , 5.23 (s, 2H) , 4.51-4.47 (m, 1H) , 3.84 -3.79 (m ,1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.50-3.45 (m, 2H) , 2.13-1.99 (m, 2H) . MS (EI) para C2SH25F 603S , encontrado 521.2 (MH+) .
Ejemplo 8 (2S,4i?) -l- (2- (lH-imidazol-5-il) acetil) - 4- ( benc i lamino ) -N- ( 4 - ( 4 - f luorof enoxi ) fenil)pirrolidin-2- carboxamida Un matraz se cargó con ( 3R, 5S) - 1 - ( 2 - ( 1H- imidazol -5-il) acetil) -5- (4- (4-f luorof enoxi ) f eni lcarbamoi 1 )pirrolidin-3- i 1 carbamato de bencilo (800 mg , 1.43 mmol) , preparado como en el Ejemplo 1, paladio sobre carbono (10%, 80 mg) y metanol (30 mL) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 40 psi (agitador parr) . La reacción se dejó proceder durante 4 horas y la mezcla se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar (2S,4R)-1-(2 - (lH-imidazol-5-il)acetil) -4-amino-N- (4- ( 4 -f luorofenoxi ) f eni 1 ) pirrolidin- 2 - carboxamida (516 mg , 1.22 mmol, 85%) como un sólido casi blanco.
Un matraz se cargó con ( 2 S, 4 R ) - 1 - ( 2 - ( 1H- imidazol -5-il)acetil) -4-amino-N- (4- ( 4 -f luorofenoxi ) f eni 1 ) pi rrol idin- 2 - carboxamida (150 mg , 0.302 mmol) , benzaldehído (0.031 mL, 0.30 mmol) , cloruro de metileno (5 mL) , ácido acético (0.140 mL , 2.45 mmol) y t riacetoxiborohidruro de sodio (22 mg, 0.45 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con hidróxido de sodio 2N (10 mL) . La dilución se extrajo con acetato de etilo (20 mL) y el extracto se lavó con salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 173, ( 2 S , 4R) - 1 - ( 2 - ( 1H - imidazol - 5 -il) acetil) -4- (bencilamino) - N - (4- ( 4 -f luorof enoxi ) f eni 1 ) pirrolidin- 2 - carboxamida (47 mg, 0.091 mmol, 30%) , como un sólido casi blanco. 1H"RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 11.94 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.25-7.17 (m, 3H) , 7.03 -6.96 (m, 6H) , 4.48 (t, 1H), 3.60-3.32 (m, 7H) , 2.12-1.99 (m, 2H) . MS (El) para C2 9 H2 8 5 O 3 , encontrado 513.9 (MH+) .
Ejemplo 9 (S) -2- (2- (lH-1, 2, 4-triazol-l-il) acetamido) -5-acetamido-N- (4- (4 -fluorofenoxi) fenil ) pentanamida Etapa (a) Un matraz se cargó con 4 - ( 2 - ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetamido) -5- (4- (4-fluorofenoxi) fenilamino) -5-oxopentilcarbamato de (S)-bencilo (700 mg, 1.25 mmol), preparado como en el Ejemplo 1, paladio sobre carbono (10%, 70 mg) y metanol (30 mL) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) . La mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente y luego se concentró y se filtró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar (S) -2- (2- (lH-1, 2 , -triazol-i-il) acetamido) -5-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) pentanamida (420 mg, 0.985 mmol, 79%) como un sólido casi blanco.
Etapa (b) DIEA (0.10 mL, 0.57 mmol) y anhídrido acético (0.025 mL, 0.27 mmol) se adicionó a (S) -2 - (2- ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetamido) -5-amino-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pentanamida (115 mg, 0.269 mmol) en THF (5 mL) . La mezcla se reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 254, (S) -2- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetamido) -5-acetamido-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pentanamida (34 mg, 0.073 mmol, 27%) como un sólido casi blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 10.21 (s, 1H) , 8.75-8.73 (m, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.85-7.82 (m, 1H) , 7.63-7.58 (m, 2H) , 7.24-7.18 (m, 2H) , 7.04-6.92 (m, 4H) , 4.99 (s, 2H) , 4.46-4.38 (m, 1H) , 3.12-3.01 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) , 1.79-1.37 (m, 4H) . MS (El) para C23H25F 604, encontrado 469.1 (MH+) .
Ejemplo 10 (2S,4S)-l-(2- (1H-1, 2 , 4 - triazol - 1- il ) acetil) -4- (4- fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 - carboxamida Etapa (a) : DMSO (3.78 mmol, 0.268 mL) se adicionó gota a gota a un matraz cargado con cloruro de oxalilo (0.165 mL, 1.89 mmol) y cloruro de metileno (4 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se adicionó mediante una jeringa (2S,4R) -1- (2- (lH-1,2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4 -hidroxipirrolidin-2-carboxamida (0.20 g, 0.47 mmol), preparada como en la Referencia 11, en cloruro de metileno (1 mL) . La mezcla de reacción después se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se apagó con trietilamina (2.0 mL, 15 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales y luego se adicionó cloruro de amonio saturado (ac, 20 mL) . El producto se purificó de la capa orgánica por cromatografía (EtOAc a EtOAc/MeOH (9:1) + 1% de NEt3) para dar (S) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) -4 -oxopirrolidin-2 -carboxamida (0.11 g, 25 mmol, 53% de rendimiento) como un aceite.
Etapa (b) Cloruro de 4-fluorobencil trifenilfosf ina (1 g, 2.46 mmol) en DMSO (2 mL) se adicionó a un matraz cargado con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 124 mg, 3.10 mmol) y DMSO (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 horas y después se adicionó (S) -1- (2- (1H-1,2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4 - (4 - fluorofenoxi ) fenil) -4-oxopirrolidin- 2 -carboxamida (0.11 g, 0.25 mmol) en DMSO (2 mL) . La mezcla se agitó durante 16 horas a 70°C y después se apagó con cloruro de amonio saturado (ac, 10 mL) . Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (10 mL) . El producto se purificó de la mezcla directamente por cromatografía de columna (EtOAc a EtOAc/MeOH (9:1) + 1% de NEt3) para dar (S) - 1- (2 - ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4- (4 - fluorobenciliden) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida (15 mg, 0.027 mmol , 11% de rendimiento) como un aceite.
Etapa (c) Un matraz se cargó con (S) - 1- (2 - ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4- (4 - fluorobenciliden) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (15 mg, 0.027 mmol) , paladio sobre carbono (10%, 50 mg) y metanol (5 mL) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se concentró. El producto se purificó del residuo por cromatografía (EtOAc a EtOAc/MeOH (9:1) + 1% de NEt3) para dar el Compuesto 76, ( 2S, 4S) - 1- (2 -( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (10 mg, 0.019 mmol, 69%) , como un sólido casi blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 8.61 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 7.18-7.14 (m, 2H) , 7.03-6.91 (m, 8H) , 5.00 (m, 2H) , 4.62 (m, 1H) , 3.76 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 2.85 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H) , 2.73 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.30 (m, 2H) . MS (El) para C28H25F2N503, encontrado 518.2 (MH+) .
Ejemplo 11 4- (2- (lH-imidazol-4-il) acetil) -3- (4- (4- luorofenoxi) fenilcarbamoil) piperazin-l-carboxilato de bencilo Etapa (a) Un matraz se cargó con el ácido (S)-4- (benciloxicarbonil) -1- (ter-butoxicarbonil) piperazin-2- carboxílico (1 g, 2.74 mmol) , obtenido comercialmente , 4-(4- fluorofenoxi) anilina (558 mg, 2.75 mmol), DIEA (3 mL, 17.3 mmol), HATU (1.15 g, 3.03 mmol) y DMF (8 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 10 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (10 mL) y luego salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 2- (4- (4- fluorofenoxi) fenilcarbamoil) piperazin-1 , 4 -dicarboxilato de (S) -4-bencil 1-ter-butilo (1.46 g, 2.75 mmol) , que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa (b) Un matraz se cargó con 2- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil ) piperazin- 1 , 4 -dicarboxilato de (S) -4-bencil 1-ter-butilo (1.46 g, 2.75 mmol) y cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 40 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (10 mL) y después con salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 3- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil) piperazin-l-carboxilato de (S) -bencilo crudo (1.08 g, 2.41 mmol) , que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa (c) Un matraz se cargó con 3- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil) piperazin-l-carboxilato de (S) -bencilo (1.08 g, 2.41 mmol) , clorhidrato del ácido 4-imidazolacético (392 mg, 2.41 mmol) , DIEA (1.0 mL, 5.8 mmol) , HATU (1.01 g, 2.65 mmol) y DMF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 10 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (10 mL) y después con salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 257, 4- (2- ( 1H- imidazol -4 -il) acetil) -3- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil) piperazin-1-carboxilato de (S) -bencilo (0.80 g, 1.43 mmol , 67% de rendimiento) , como un sólido casi blanco. 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : 10.27 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 7.60-7.49 (m, 3H) , 7.47-7.21 (m, 5H) , 7.06-6.91 (ra, 6H) , 5.45 (s, 1 H) , 5.17 (s, 2H) , 5.09-5.00 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 4.09-3.97 (m, 2H) , 3.81-3.73 (m, 2H) , 3.46-3.77 (m, 1H) , 3.17 (dd J = 13.6, 4.8 Hz , 1H) , 3.13-3.00 (m, 1H) . MS (El) para C3oH28F 505, encontrado 558.2 (MH+) .
Ejemplo 12 (S) -1- (2- (lH-imidazol-4-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4- fluorofenoxi ) fenil) piperazin-2 -carboxamida Etapa (a) Un matraz se cargó con 4- (2- (lH-imidazol-4-il ) acetil ) -3 - (4 - (4 - fluorofenoxi) fenilcarbamoil ) piperazin- 1-carboxilato de (S) -bencilo (0.80 g, 1.4 mmol) , preparado como en el Ejemplo 13, metanol (10 mL) y paladio sobre carbono (10%, 100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 14 horas y luego se expuso a aire, se filtró a través de Celite y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar (S) -1- (2- (1H-imidazol-4 - il) acetil ) -N- (4 - (4 - fluorofenoxi) fenil ) piperazin-2 -carboxamida (0.5 g, 83% de rendimiento) como un sólido casi blanco. 1H"RMN (400 MHz , CDC13) : 10.02 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 7.63-7.56 (m, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.05-6.93 (m, 7H) , 5.34 (s, 1 H) , 4.05-4.00 (m, 1H) , 3.94-3.86 (m, 1H) , 3.78-3.71 (m, 2H) , 3.28-3.20 (m, 1H) , 3.00-2.94 (m, 1H) , 2.89-2.74 (m, 2H) , 2.61-2.53 (m, 1H) . MS (El) para C22H22F 5O3 , encontrado 424.2 (MH+) .
Etapa (b) Un matraz se cargó con (S) -1- (2- (lH-imidazol- 4-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) piperazin-2-carboxamida (107 mg, 0.252 mmol) , benzaldehído (0.154 mL, 1.51 mmol), metanol (10 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (534 mg, 2.52 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluyó con agua desionizada (15 mL) . La mezcla se lavó con cloruro de etileno (20 mL) y la capa acuosa se basificó con hidróxido de sodio 2N (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el Compuesto 175 (S) -1- (2- (lH-imidazol-4-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) piperazin-2 -carboxamida (41 mg, 32% de rendimiento) , como un sólido casi blanco. 1H"RMN (400 MHz, CDCI3) : 10.23 (s, 1H) , 7.63-7.18 (m, 8H) , 7.02-6.82 (m, 7H) , 5.42 (s, 1 H) , 4.02-3.90 (m, 1H) , 3.88-3.80 (m, 1H) , 3.78- 2 3.61 (m, 2H) , 3.58-3.34 (m, 2H) , 3.08-2.97 (m, 1H) , 2.78-2.64 (m 1H) , 2.28-2.18 (m, 1H) , 2.11-2.00 (m, 1H) . MS (El) para C29H28FN5O3 , encontrado 514.3 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplos 11 y 12, pero sustituyendo clorhidrato del ácido 2 - ( 1H-1 , 2 , 4 - triazol-1-il) acético y 4- (2- (1H-1, 2 , -triazol-l-il) acetil) -3- (4- (4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil)piperazin-l-carboxilato de (S) -bencilo, respectivamente, dio el Compuesto 261, (S) -1- (2- (1H-1,2, 4-triazol-l-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) iperazin-2 -carboxamida (67.9 mg, 19%) . Isómero mayor: 1H~RMN (400 MHz, DMSO-D6) : s 9.83 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.51 (d, 2H) , 7.28-7.13 (m, 7H) , 7.06-6.98 (m, 4H) , 5.49 (d, 1H) , 5.28 (d, 1H) , 4.91-4.89 (m, 1H) , 3.68-3.38 (m, 5H) , 2.92-2.85 (m, 1H) , 2.25-2.17 (m, 2H) . MS (El) para C28H27FN603, encontrado 515.3 (MH+) .
Ejemplo 13 (2S,4i?) -1- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4- fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida Un matraz se cargó con el ácido (2S, 4i?) -1- (ter-butoxicarbonil) -4 -hidroxipirrolidin-2 -carboxílico (0.310 g, 0.963 mmol) , HATU (0.439 g, 1.16 mmol) , 4-fluorofenoxianilina (0.196 g, 0.963 mmol) , DIEA (1.0 mL, 5.63 mmol) y DMF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 20 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (30 mL) y luego con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se usó sin purificación adicional.
El residuo se combinó con cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 50 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (30 mL) y luego con salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (25, 4J?) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida cruda.
Un matraz se cargó con (2S, 4i?) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida cruda (0.452 g) , ácido 2 - (1H- 1 , 2 , 3 - triazol- 1- il ) acético (169 g, 1.33 mmol), DIEA (3.0 mL, 17 mmol) , HATU (0.506 g, 1.33 mmol) y DMF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se apagó con bicarbonato de sodio saturado (ac, 10 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL) y el extracto se lavó con agua desionizada (10 mL) y luego con salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 75, (2S, 4R) - 1- (2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 -triazol - 1-il) acetil) -4 -(4-fluorobencil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida (0.115 g, 0.222 mmol , 23% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : s 8.95 (s, . 1H) , 7.77 (d, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.16 (dd, 2H) , 7.04-6.98 (m, 4H) , 6.94-6.89 (m, 3H) , 5.28 (d, 1H) , 5.14 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 4.12 (dd, 1H) , 3.68 (dd, 1H) , 3.26 (t, 1H) , 3.02-2.92 (m, 1H) , 2.89 (dd, 1H) , 2.71-2.59 (m, 1H) , 2.74-2.65 (m, 1H) . MS (El) para C28H25F2 5O3 encontrado 518.2 (MH+) .
Ejemplo 14 (2S, 4i?) -1- (2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acetil) - 4- (4- fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 - carboxamida Se cargó un matraz de fondo redondo con clorhidrato de (2S, 4R) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida (150 mg, 0.37 mmol, 1 eq.), preparado como en la Referencia 6, ácido 2H-1 , 2 , 3-triazol-2-ilacético (51 mg, 0.40 mmol, 1.1 eq) , HATU (152 mg, 0.40 mmol, 1.1 eq) y DMF (1 mL) . DIEA (195 uh, 1.11 mmol, 3 eq) se adicionó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua desionizada. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de litio al 5% (3 x 5 mL) , bicarbonato de sodio 1N (2x5 mL) y luego agua desionizada (2x5 mL) y se concentró in vacuo. El producto se purificó del residuo por medio de cromatografía instantánea (sílice, MeOH al 5%, EtOAc al 95%) . Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron in vacuo para dar el Compuesto 50, (2S,4i?)-l- (2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetil) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- ( 4 - fluorofenoxi ) fenil ) irrolidin- 2 -carboxamida (171 mg, 89% de rendimiento), como un sólido blanco. Isómero mayor: 1H" RMN (400 MHz , DMS0-D6) : s 9.97 (s, 1H) , 7.80 (s, 2H) , 7.58-7.51 (m, 2H) , 7.34-7.07 (m, 6H) , 7.04-6.90 (m, 4H) , 5.48 (q, 2H) , 4.53-4.46 (m, 1H) , 3.85-3.76 (m, 1H) , 2.77-2.61 (m, 3H) , 2.03-1.86 (m, 2H) . MS (El) para C28H25F2N503 , encontrado 517.9 (MH+).
Ejemplo 15 (S) -3- (benciloxi) -2- (2-cloroacetamido) -N- (4- (4- fluorofenoxi) fenil) propanamida Se adicionó lentamente cloruro de cloroacetilo (0.92 g, 12.20 mmol) a un matraz cargado con una solución de la sal de (S) -2-amino-3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida del ácido bis-trif luoroacético (4.95 g, 8.13 mmol) , DIEA (7.1 mL, 40.1 mmol) y cloruro de metileno (100 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y agua (100 mL) . La dilución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por cromatografía (Hex/EtOAc 2:1 a 1:1) para dar el Compuesto 136, (S) -3- (benciloxi) -2- (2-cloroacetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (2.58 g, 5.65 mmol) , como un sólido casi blanco. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) : 8.41 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 7.39-7.33 (m, 7H) , 7.04-6.91 (m, 6H) , 4.71-4.67 (m, 2H) , 4.58 (d, 1H, J = 11.6 Hz) , 4.10 (s, 2H) , 4.00 (dd, 1H, J = 10.0, 4.4 Hz) , 3.63 (t, 1H, J = 8.8 Hz) . MS (El) para C24H22CIFN2O4 , encontrado 457.0 (??+) .
Ejemplo 16 (S) -3- (benciloxi) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (2-metil- lH-imidazol-l-il) acetamido) propanamida 2 -Metilimidazol (64 mg, 0.786 mmol) se adicionó a un matraz cargado con (S) -3- (benciloxi) -2- (2-cloroacetamido) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (150 mg, 0.393 mmol) , preparada como en el Ejemplo 15, y DMF (3 mL) . La mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos, luego se diluyó con acetato de etilo (20 mL) . La dilución se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo por HPLC de fase inversa para proporcionar el Compuesto 160, ( S) - 3 - (benciloxi ) -N- (4 - (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (2- (2-metil-lH-imidazol-l-il) acetamido) propanamida (100.8 mg, 0.201 mmol, 51% de rendimiento) como un sólido casi blanco. 1H RM (400 Hz, CDCI3) : 8.38 (s, 1H) , 7.38-7.21 (m, 7H) , 7.05-6.89 (m, 7H) , 6.45 (d, 1H) , 4.66 (d, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.55 (d, 1H) , 3.91 (dd, 1H) , 3.55 (t, 1H) , 2.38 (s, 3H) . MS (El) para C28H27FN4O4 , encontrado 502.9 (MH+) .
Procediendo como en el Ejemplo 16, pero sustituyendo imidazol, dio el . Compuesto 134, (S) - 2 - (2- (lH-imidazol-1-il) acetamido) -3-benciloxi-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) propanamida (57 mg, 45%) ; Isómero mayor: 1H"RMN (400 MHz , DMS0-D6) : s 10.25 (br s, 1H) , 8.71-8.67 (d, 1H) , 7.63-7.57 (m, 3H) , 7.33-7.27 (m, 5H) , 7.23-7.19 (t, 2H) , 7.09-7.08 (s, 1H) , 6.97-6.86 (m, 4H) , 6.86 (s, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.74-4.69 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.68-3.67 (d, 2H) . MS (El) para C27H25FN4O4 , encontrado 489.0 (MH+) .
Procediendo por métodos análogos a los descritos anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Compuesto 269, N- (2 -Oxo- 1- { [ (fenilmetil ) oxi] metil } -2 -{ [4 -(feniloxi) fenil] amino}etil) acetamida; Compuesto 270, 4-(metiloxi) -N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) benzamida; 4 -benciloxi -N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) fenilacetamida; Compuesto 272, 2-bromo-5- (metiloxi) -N- (2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi ] metil }- 2 - { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) benzamida; Compuesto 273, N-(2-Oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2- { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) butanamida; Compuesto 274, 2-cloro-N- (2-0xo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) benzamida; Compuesto 275, 3-cloro-N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 276, 4-cloro-N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) benzamida; Compuesto 277, N-(2-Oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4-( feniloxi ) fenil] amino} etil ) ciclopropilamida; Compuesto 278, N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4-(feniloxi) fenil] amino} etil) -3 -ciclopentilpropanamida ,-Compuesto 279, 3 , 4-dimetil-N- (2-0xo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 280, N-(2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2 , 5-dimetoxifenilacetamida; Compuesto 281, 4- (etiloxi) -N- (2-0xo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 282, l\7-(3- (benciloxi) -1-Oxo-l- (4-fenoxifenilamino) propan-2-il) -2-etilhexanamida ; Compuesto 283, N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) furan-2-carboxamida; Compuesto 284, N- (2-0xo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2 -metoxiacetamida ; Compuesto 285, N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -3 -metoxifenilacetamida; Compuesto 286, 2-metil-N- (2-oxo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil }-2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) pentanamida,- Compuesto 287, 4- metil-N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4-(feniloxi) fenil] aminojetil) pentanamida; Compuesto 288, N-(2-0??-1-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) naftalen-2-carboxamida; Compuesto 289, N- (2-oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) fenoxiacetamida; Compuesto 290, N- (2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2- ( feniloxi ) piridin-3 -carboxamida; Compuesto 291, 3 , 4 , 5-tris (metiloxi) -N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 292, N-(2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- ( feniloxi) fenil] aminojetil) tiofen-2 -carboxamida ; Compuesto 293, N- (2-0xo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil }-2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) tien-2-ilacetamida; Compuesto 294, 4- (dimetilamino) -N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi]metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) enzamida; Compuesto 295, N-(2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) hexanamida; Compuesto 296, 2-cloro-N- (2-0xo-l- {[ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- ( feniloxi) fenil] amino} etil ) iridin-3 -carboxamida; Compuesto 297, 3-cloro-N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -1-benzotiofen-2-carboxamida; Compuesto 298, N- (2 -Oxo- 1- {[( fenilmetil ) oxi] metil } -2 -{ [4- ( feniloxi ) fenil] amino} etil ) ent-4 -enamida ; Compuesto 299, 3-cloro-2-fluoro-N- (2-0xo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 300, N-(2- Oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -4-fenilbutanamida; Compuesto 301, N- (2-Oxo-l- { [ ( fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) -2-bromofenilacetamida; Compuesto 302, N- (2-0xo-l-{ [ ( fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -1- [4- (trifluorometil) pirimidin-2 -il] piperidin-4-carboxamida; Compuesto 303, N-(2-oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2-metoxietoxiacetamida ; Compuesto 304, N- (2-oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -3 - (4-metoxifenil) ropanamida; Compuesto 305, N-(2-oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2-acetilamino-4-metiltiazol-5-ilsulfonamida; Compuesto 306, 4- (metiltio) -N- (2-0xo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metilJ-2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 307, N- (2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2- (metiltio) acetamida; Compuesto 308, 5-fluoro-2- (metiloxi) -N- (2-oxo-l- { [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 309, 2-metil-4- (metiloxi) -N- (2-oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 310, 5-0xo-N- (2-Oxo-l- { [ ( fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) hexanamida; Compuesto 311, 4-bromo-2-metil-N- (2-oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4-( feniloxi ) fenil] amino} etil ) benzamida ; Compuesto 312, 4-0xo-N-(2-0xo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4-(feniloxi) fenil] aminojetil) -4- (2-tienil) butanamida; Compuesto 313, N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4-( feniloxi) fenil] amino} etil) -2- (feniltio) acetamida; Compuesto 314, N- (2-oxo-l- { [ ( fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4-( feniloxi) fenil] aminojetil) -2- (lH-pirrol-l-il) benzamida; Compuesto 315, N- (2 -Oxo- 1- {[ (fenilmetil ) oxi] metil } -2 -{ [4 -(feniloxi) fenil] amino}etil) -2- [2- (metoxi ) etoxi] etoxiacetamida ; Compuesto 316, 3,5-bis (metiloxi) -N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 317, N-(2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -3-ciclohexilpropanamida; Compuesto 318, 5-Oxo-N- (2-0xo-l- {[ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -5-fenilpentanamida ; Compuesto 319, N- (2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metilJ-2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -4 -acetilfenoxiacetamida ; Compuesto 320, 4- [3 , 4-bis (metiloxi) fenil] -N- (2-0xo-l- { [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) butanamida; Compuesto 321, N- (2-Oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) -5- [3- (trifluorometil) fenil] furan-2 -carboxamida ; Compuesto 322, N-(2-oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil}-2-{ [4- ( feniloxi) fenil] amino} etil ) -3 -( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -il ) propanamida ; Compuesto 323, 5-0xo-N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi]metil} -2-{ [4-(feniloxi) fenil] amino} etil) -5- (2-tienil) pentanamida; Compuesto 324, N- (2-0xo-l- { [ (fenilmetil) oxi]metil} -2- { [4-(feniloxi) fenil] amino}etil) -2-oxo-2-fenilacetamida ; Compuesto 325, N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -4- (2-tienil) butanamida; Compuesto 326, 5-nitro-N- (2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) furan-2 -carboxamida; Compuesto 328, N- (2-oxo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -1, 3-benzodioxol-5-ilacetamida; Compuesto 329, 1- (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) ciclopentancarboxamida ; Compuesto 330, 4-fluoro-N- (2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil ) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2- (trifluorometil) benzamida; Compuesto 331, N- (2 -Oxo-1- {[( fenilmetil) oxi] metil } -2 -{ [4 - (feniloxi) fenil] aminojetil) -2- (pirimidin-2-iltio) acetamida; Compuesto 332, 2 , 5-bis (metiloxi) -N- (2 -Oxo-1- { [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 333, 4- (metilsulfonil) -N- (2 -oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metilJ-2- { [4 - (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 334, 2-cloro- 4 - (raetilsulfonil) -N- (2-oxo-l- { [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2- { [4-(feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 335, N-(2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) 2- (4-Oxo-2-tioxotiazolidin-3-il) acetamida; Compuesto 336, N-(2-oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- ( feniloxi) fenil] amino}etil) tetrahidrofuran-3-carboxamida; Compuesto 337, N- (2 -Oxo-1- {[ (fenilmetil) oxi] metil } -2 -{ [4 -(feniloxi) fenil] aminojetil) -3-metoxipropanamida; Compuesto 338, N- (2 -Oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil } - 2 - { [4 - (feniloxi) fenil] amino}etil) -2-etoxiacetamida; Compuesto 339, ?,?-dimetil-N1 - (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil } -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) butandiamida ; Compuesto 340, N-(2-Oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -N-benzoil-N-metilaminoacetamida; Compuesto 341, N- (2-0xo-l- {[ (fenilmetil) oxi]metilJ -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -lH-indol-3-carboxamida; Compuesto 342, N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi]metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -lH-bencimidazol-5-carboxamida; Compuesto 343, N- (2 -Oxo- 1- {[( fenilmetil ) oxi] metil } -2 -{ [4 - (feniloxi) fenil] aminojetil) -2- (4 -etoxifenil) acetamida; Compuesto 344, N- (2 -Oxo-1- {[ (fenilmetil) oxi] metil } -2- { [4 - (feniloxi) fenil] aminojetil) pent-4-inamida; Compuesto 345, N- (2 -Oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -4- (propiloxi) benzamida; Compuesto 346, 2-metil-N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) hexanamida; Compuesto 347, 4-Oxo-N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) pentanamida; Compuesto 348, N-(2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) -3- (3 , 4 -dimetoxifenil ) propanamida; Compuesto 349, -oxo-N- (2 -Oxo- 1- {[( fenilmetil ) oxi] metil }-2 -{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -4-fenilbutanamida; Compuesto 350, N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) quinolin-3-carboxamida; Compuesto 351, N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi]metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) pirazin-2 -carboxamida; Compuesto 352, N- (2-oxo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2 - { [4- ( feniloxi) fenil] aminojetil) -2- (5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il) acetamida; Compuesto 353, N-(2-oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2-metoxi -2 -fenilacetamida; Compuesto 354, N-(2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi]metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2R-fenilpropanamida ; Compuesto 355, N-(2-0xo-l- { [ (fenilmetil) oxi]metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -lH-pirazol-4-carboxamida; Compuesto 356, N-(2-0xo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2 -{ [4- ( feniloxi) fenil] aminojetil) cinolin-4 -carboxamida; Compuesto 357, N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) quinolin- 8-carboxamida; Compuesto 358, 6-hidroxi-N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) piridin-2-carboxamida; Compuesto 359, N- (2-oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2 - fenilpropanamida ; Compuesto 360, N- (2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi]metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -1- (4-metoxifenil ) ciclopropancarboxamida ; Compuesto 361, N-(2-Oxo- 1- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) - 2- (2 , 3 , 6-trifluorofenil) acetamida; Compuesto 362, N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) - 2 , 4 -bis (trifluorometil) benzamida; Compuesto 363, N-(2-oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) -2- (2 , 4-difluorofenil) acetamida; Compuesto 364, N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4 - (feniloxi) fenil] aminojetil) -2 - (l-metil-lH-indol-3-il) acetamida; Compuesto 365, N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- ( feniloxi) fenil] amino}etil) quinolin-4 -carboxamida ; Compuesto 366, N- (2-Oxo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -1-benzofuran-2 -carboxamida; Compuesto 367, 7- (metiloxi) -N- (2-0xo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2- { [4 - (feniloxi) fenil] aminojetil) -1-benzofuran-2 -carboxamida ; Compuesto 368, N- ( 2 -Coco- 1- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2- (4 -fluorofenoxi) acetamid ; Compuesto 369, N-(2-0xo-l- { [ (fenilmetil) oxi]metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -3- (piridin-3 - il) propanamida; Compuesto 370, N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2-(3 , 4-diclorofenoxi) acetamida; Compuesto 371, N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) -2-(naftalen-l-iloxi) acetamida; Compuesto 372, N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2 - { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2-p- tolilacetamida ; Compuesto 373, N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2-(2 , 5-dimetilfenil) acetamida; Compuesto 374, N- (2-0xo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2 -(benciltio) acetamida; Compuesto 375, N-(2-oxo-l- { [ ( fenilmetil ) oxi] metil}-2-{ [4- (feniloxi ) fenil] aminoj etil ) -2 - (naftalen-l-il) acetamida; Compuesto 376, N- (2-oxo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2 - { [4 - ( feniloxi ) fenil] amino} etil ) -3 -etoxipropanamida ; Compuesto 377, N- (2-oxo-l- { [ ( fenilmetil ) oxi] metil}-2-{ [4- ( feniloxi ) fenil] aminojetil ) -2 - (3-clorofenil) acetamida; Compuesto 378, 5-butil-N- (2-oxo-l-{ [ ( fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4 - (feniloxi) fenil] amino}etil) piridin-2 -carboxamida; Compuesto 379, 4-cloro-3-metil-N- (2-0xo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2 -{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 380, 4-ciano-N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 381, N-(2-Oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -2S-metoxi-2-fenilacetamida ; Compuesto 382, N- (2 -oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 -{ [4 -(feniloxi) fenil] amino}etil) -3- (2 , 5-dimetoxifenil) propanamida; Compuesto 383, N- (2 -oxo-1- { [( fenilmetil) oxi] metil } -2 -{ [4 -(feniloxi) fenil] amino}etil) -3- (lH-indol-3-il) propanamida; Compuesto 384, N- (2 -oxo-1- { [( fenilmetil ) oxi] metil } -2 -{ [4 -(feniloxi) fenil] amino}etil) -2- (3 -bromofenil) acetamida; Compuesto 385, 3 -metil -N- (2 -Oxo- 1 -{ [( fenilmetil ) oxi ] metil }- 2 -{ [4 - (feniloxi ) fenil] amino} etil ) pentanamida ; Compuesto 386, N-(2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil } -2- { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) -lH-indol-2-carboxamida; Compuesto 387 , 4-cloro-2-fluoro-N- (2 -Oxo-1- { [ ( fenilmetil ) oxi] met il } -2-{ [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) benzamida; Compuesto 388, acetato de 2 -oxo-2 - [ (2 -Oxo- 1- { [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2 - { [4 -(feniloxi) fenil] amino}etil) amino] etilo; Compuesto 389, N- (2-Oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) tiofen-3-carboxamida; Compuesto 390, N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] amino}etil) -2- (4 -bromofenil) acetamida; Compuesto 391, N- (2 -oxo-1- { [( fenilmetil ) oxi] metil } -2 -{ [4 - (feniloxi) fenil] amino}etil) -2- ( 2 -clorofenil) acetamida; Compuesto 392, N- ( 2 -Oxo- 1 - { [ ( fenilmet il ) oxi ] metil } -2 - { [4 - (feniloxi) fenil] amino} etil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) acetamida; Compuesto 393, N-(2-oxo-l-{ [ ( fenilmetil ) oxi] metil } -2 - { [4 - ( feniloxi ) fenil] amino }et il ) -2 - (p-toliloxi) acetamida; Compuesto 394, N- (2-0xo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4 - (feniloxi) fenil] amino}etil) -3-(2-metoxifenil) ropanamida; Compuesto 395, 3-hidroxi-N- (2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil) oxi] metil} -2- { [4-(feniloxi) fenil] aminojetil) quinoxalin-2-carboxamida; Compuesto 396, 4 -acetil-N- (2 -oxo- 1- { [( fenilmetil ) oxi] metil } -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 397, 4-{ [ (2-Oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) amino] carbonil }benzoato de metilo; Compuesto 398, 3-fluoro-N- (2-Oxo-l- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2- { [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) -5- (trifluorometil) benzamida; Compuesto 399, 4- [ (difluorometil ) oxi] -N- (2 -oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) benzamida; Compuesto 400, 3-fluoro-4 -metil -N- (2 -oxo-1- { [ (fenilmetil) oxi] metil } -2 - { [4- ( feniloxi ) fenil] amino} etil ) benzamida ; Compuesto 401, 3-metil-N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) furan-2 -carboxamida ; Compuesto 402, N- (2-oxo-l-{ [ (fenilmetil)oxi]metil}-2-{ [4- (feniloxi) fenil] aminojetil) ciclobutancarboxamida y Compuesto 403, N- ( 2 -oxo- 1 - { [ ( fenilmetil ) oxi ] metil } - 2 - { [4 - (feniloxi) fenil] aminojetil) -3- (tiofen-2 - il ) ropanamida.
EJEMPLO 17 Prueba de antagonista de S1P1R La prueba de antagonista S1P1R es una prueba de medición de colorante potencial de membrana fluorescente, indicativa de los cambios de cAMP intracelulares debido a la activación del receptor acoplado a la proteína G. Las células HEK293 diseñadas para expresar los receptores S1P1 humanos y un canal cíclico de puerta nucleotídica (CNG) , se obtienen de BD Biosciences, 80300-250. Los canales CNG se activan por niveles elevados de cAMP, resultando en un flujo iónico y despolarización de la membrana celular. La despolarización de la membrana se detecta con un colorante de potencial de membrana. La estimulación de las células con 5 ' - (N-etilcarboxamido) adenosina ( ECA) , un agonista del receptor A2b (Sigma, E2387) , provoca un aumento dependiente de A2bR en cAMP .
La exposición subsecuente de las células a un agonista de S1P1R suprime el aumento inducido por ÑECA en cAMP a través de la señalización específica de S1P1R inhibiendo la adenilil ciclasa y la formación de cAMP de ATP. El grado al que un compuesto de prueba supera la supresión del agonista de S1P1R del aumento inducido por ECA en cAMP es una medida de la actividad antagonista de S1P1R. La actividad antagonista se cuantifica como la IC50 (es decir, la concentración necesaria para provocar la mitad de la respuesta máxima del compuesto de prueba) y/o como la EC50 (es decir, la concentración necesaria para provocar la mitad de la estimulación inducida por ÑECA) .
Día 1: Se colocaron en placas células descongeladas frescamente en placas de 384 pozos (Corning, 3683) a una densidad de 14,000 células/pozo en 20 µ??? de medio completo y se incubaron durante 16 horas a 37°C, 5% de C02 y 99% de humedad relativa. El medio completo incluyó medio de Eagle modificado de Dulbecco (Invitrogen, 11965-092) , 10% de suero fetal de bovino (Hyclone, SH30071.03), 250 g/mL de geneticina (Invitrogen, 10131-027) y 1 ug/mL de Puromicina (Fluka, 82595) .
Día 2: Se adicionó colorante de potencial de membrana (20 µ??, BD Biosciences, 341833) a cada pozo y las placas se incubaron durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Los compuestos de prueba (20 µ???) se adicionaron a los pozos a diferentes concentraciones (= 10 µ?, 1 a 3 diluciones) en una solución base de ECA y se incubaron durante 90 minutos en presencia del agonista de S1P1R ácido {4- ( (4-fenil-5 - t r i f luoromet i l-2-tienil)metoxi)bencil} - 3 -azet idincarboxí lico (10 nM) . La solución base de ÑECA contuvo solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco (Invitrogen, 14190-136), 2.5% DMSO (Fluka, 41648) , Ro 20-1724 25 µ? (Sigma, B8279) y ECA 500 nM) .
Una línea celular HEK293 que expresa el receptor CB1 de humano y un canal de CNG (BD Biosciences, 80500-211) se usaron como la contra-pantalla. Las células CB1R se estimularon con ÑECA 500 nM y con el agonista CB1R CP-55940 (10 nM) causando una disminución específica de CB1R de los niveles elevados inducidos por ÑECA de cAMP . Los antagonistas de S1P1R específicos no tendrán efecto sobre la activación de CB1R.
Las placas de prueba se leyeron con un lector EnVision de PerkinElmer (Excitación 350 nm, Emisión 590 nm) al tiempo T= 0 minutos, antes de la adición del compuesto y al tiempo T=90 minutos. La señal se calculó como la relación T90/T0. Los datos se analizaron en ActivityBase XE y las gráficas que muestran el logaritmo de la concentración del compuesto (eje X) vs . % de actividad (eje Y) se generaron para las determinaciones de IC50. La actividad porcentual se calculó con la siguiente fórmula: (Señal - Señal de control del agonista) / (Señal de control de ECA - Señal de control del agonista) X 100.
Los agonistas de S1P1R y CB1R apropiados para el uso en la prueba de antagonista de S1P1R se conocen en la técnica. Por ejemplo, fingolimod ó 2-amino-2-( 4 -nonilfenet il ) ropan- 1 , 3 -diol , es un agonista de S1P1R conocido. Los métodos para elaborar y usar fingolimod se encuentran en la Solicitud de Patente Europea EP0627406. El ácido 1 - { 4 - ( ( 4 - feni 1 - 5 -trif luoromet il-2-tienil) metoxi) bencil} -3-azet idincarboxí lico es un agonista de S1P1R conocido y los métodos para elaborarlo y usarlo se encuentran en O 03/062252. Los agonista de CB1R apropiados se conocen en la técnica, por ejemplo, WIN55, 212-2 y CP-55940 están comercialmente disponibles (Sigma, W102 y C1112, respectivamente).
Loa antagonistas de S1P1R se esta invención se probaron por los métodos descritos en el Ejemplo 17 y se encontraron que inhiben los efectos provocados por el agonista de S1P1R a valores de IC50 y/o EC50 que oscilan en concentraciones de aproximadamente de 1 nM a aproximadamente 2 µ? . Por el contrario, los antagonistas de S1P1R de esta invención se encontraron que inhiben los efectos provocados por CB1R. Las actividades de los antagonistas de S1P1R de esta invención se indican en la Tabla 2, en donde las letras A, B y C representan, respectivamente, que un compuesto tiene un valor EC50 o IC50 de (i) menor que o igual a 0.3 µ? , (ii) mayor que 0.3 µ?, pero menor que o igual a 1 µ? , y (iii) mayor que 1 µ? .
Tabla 2 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 6 A 7 A 8 A 9 A 10 A 11 A 12 B 13 C 14 C 15 C 16 C 17 C 18 C 19 C 20 C 21 C 22 B 23 C 24 C 25 C 26 C 27 C 28 C 29 C 30 A 31 A 32 A 33 A 34 35 A 36 A 37 A 38 A 39 A 40 A 41 C 42 43 C 44 C 45 C 46 C 47 C 48 A 49 A 50 51 A 52 A 53 A 54 A 55 A 56 A 57 A 58 59 B 60 C 61 A 62 A 63 C 64 A 65 A 66 67 A 68 A 69 A 70 A 71 A 72 A 73 A 74 75 A 76 A 77 B 78 B 79 A 80 B 81 C 82 83 A 84 A 85 A 86 A 87 A 88 A 89 A 90 A 91 A 92 A 93 A 94 A 95 A 96 A 97 98 A 99 A 100 A 101 C 102 C 103 C 104 C 105 106 107 A 108 A 109 C 110 C 111 C 112 C 113 114 115 A 116 A 117 A 118 A 119 A 120 A 121 A 122 123 A 124 A 125 A 126 C 127 C 128 C 129 A 130 131 A 132 A 133 A 134 A 135 A 136 A 137 138 139 A 140 A 141 A 142 A 143 A 144 A 145 146 147 A 148 A 149 A 150 A 151 A 152 A 153 A 154 155 A 156 A 157 A 158 A 159 A 160 A 161 A 162 163 A 164 A 165 A 166 A 167 A 168 A 169 A 170 A 171 A 172 A 173 A 174 A 175 A 176 A 177 A 178 A 179 A 180 A 181 A 182 A 183 B 184 B 185 A 186 B 187 B 188 B 189 B 190 B 191 B 192 B 193 B 194 B 195 A 196 B 197 B 198 B 199 B 200 A 201 A 202 A 203 A 204 B 205 A 206 B 207 A 208 B 209 B 210 A 211 A 212 A 213 A 214 A 215 B 216 B 217 B 218 B 219 B 220 B 221 B 222 B 223 B 224 B 225 B 226 A 227 A 228 A 229 B 230 B 231 B 232 C 233 B 234 B 235 B 236 B 237 B 238 B 239 A 240 B 241 B 242 B 243 A 244 B 245 A 246 A 247 A 248 B 249 B 250 A 251 A 252 A 253 A 254 A 255 B 256 A 257 B 258 A 259 B 260 B 261 B 262 B 263 A 264 A 265 A 266 B 267 A 268 A 269 B 270 C 271 C 272 C 273 C 274 C 275 C 276 C 277 A 278 C 279 C 280 C 281 C 282 C 283 C 284 C 285 C 286 C 287 C 288 C 289 C 290 C 291 C 292 C 293 C 294 C 295 C 296 C 297 C 298 C 299 C 300 C 301 B 302 C 303 B 304 C 305 A 306 C 307 A 308 C 309 C 310 C 311 C 312 C 313 B 314 C 315 C 316 C 317 C 318 C 319 C 320 C 321 C 322 C 323 B 324 C 325 B 326 A 327 B 328 C 329 C 330 C 331 C 332 B 333 C 334 C 335 C 336 A 337 C 338 C 339 C 340 B 341 342 C 343 C 344 C 345 C 346 B 347 C 348 B 349 350 C 351 C 352 C 353 C 354 B 355 B 356 B 357 358 C 359 C 360 C 361 C 362 B 363 C 364 C 365 C 366 C 367 C 368 C 369 C 370 B 371 C 372 C 373 C 374 C 375 C 376 C 377 B 378 B 379 C 380 C 381 C 382 C 383 C 384 C 385 C 386 C 387 C 388 C 389 B 390 C 391 C 392 B 393 C 394 C 395 C 396 C 397 B 398 C 399 C 400 C 401 C 402 C 403 B Ejemplo 18 Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la invención Tabla 3 Formulación oral API 10-100 mg Ácido cítrico monohidratado 105 mg Hidróxido de sodio 18 mg Saborizante Agua c . s . a 100 mL Formulación intravenosa API 0.1-10 mg Dextrosa monohidratada c . s . para ser isotónica Tabla 3 Formulación oral Formulación de comprimido API Celulosa microcristalina Ácido esteárico Sílice coloidal El ingrediente farmacéutico activo (API) en las formulaciones farmacéuticas representativas anteriores significa un compuesto de la Fórmula I, 1(a), II, 11(a), III, III (a) , IV o IV(a) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquenilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquenilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, alquenilo sustituido con ciano, -X10R7, -X1C(0)0R7, X^ÍOlNR'R7, -X1NR7C (O) OR7, -X^OC (0)NR7R7, -X1NR7C (O) NR7R7 , X^ COniOR7, -X1S (0)mNR7R7, -X1NR7S (O) niNR7R7 , -X1NR7R7, -X1C(0)R7, -X1OC(0)R8, -X1NR7C(0)R8, -X1S(0)NiR8, -X^S (O) nlR8 o X1NR7S (O) niR8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (C1-4) sustituido con halo, o R1 es -X2CR9R9Rn, -X^R11, -X2C(0)ORu, -X2C (0) NR10R11 , -X2NR10C (0) 0R11, -X2OC(O)NR10Rn, -X2NR10C (O) NR^R11 , -X2S (0) nzOR11 , -X2S -X2NR10Rn, -X2C(0)R11, -X2OC(0)Ru, -X¾R9C(0)Rn, -X2S(0)n2R11, -X20S (0) nzR11 o -R11 , en donde n2 es 0, 1 ó 2, X2 es un enlace o alquileno, R9 en cada caso es independientemente halo, R10 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R11 es -X3R12, en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde : R12 puede sustituirse con -X4CR13R13R15, -XOR15, X4C(0)OR15, -X C(0)NR14R15, -X4NR1 C (O) 0R15 , -X40C (0) NR14R15 , -X4NR14C(0)NR14R15, -X4S(0)n3OR15, -X4S (O) n3NR14R15, X4NR1S(0)n3NR14R15, -XNR14R15, -X4C(0)R15, -X4OC(0)R15, X4NR13C(0)R15, -X4S (0)n3R15, -X40S (O) n3R15 o -R15, en donde n3 es 0, 1 ó 2, X4 es un enlace o alquileno (C1-3) , R13 en cada caso es independientemente halo, R14 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (C1- ) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R15 es -X5R16 en donde X5 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde: cualquier grupo de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci- ) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (Cx-4) sustituido con halo, alquilo (Ci_4) sustituido con nitro, alquenilo (C2-4) , -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6C (O) NR17R17 , -X6NR17C(0)OR17, -X6OC(0)NR17R17, -X6NR17C (0) NR17R17 , -X6S (0) n4OR17 , -X6S(0)n4NR17R17, -X6NR17S(0)„4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, X6OC(0)R18, -XSNR17C (O) R18, -X6S (O) n4R18 , -X60S (O) n4R18 y X6NR17S (0) n4R18, en donde n4 es 0, 1 ó 2, X6 es un enlace o alquileno (C1-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci- ) sustituido con halo; R24 es -X9OR29, -X9NR28C(0)OR29, -X9NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29, en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (C1- ) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R29 es -X11R30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci-4) , halo y trifluorometilo ; R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo o tioxo; R3 es fenilo sustituido con -R31 , en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci_4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo, en donde el compuesto de la Fórmula IV puede estar en la forma de cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquenilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquenilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, alquenilo sustituido con ciano, -X1OR7, -X1C(0)OR7, X^OjNR^7, -X1NR7C (O) OR7, -X^C (O) NR7R7 , - X1NR7C ( O ) NR7R7 , X^fOlmOR7, -X^ÍOJm RV, - X1NR7S ( O ) nlNR7R7 , -XXNR7R7, -X^ÍOjR7, -X^CfOlR8, -X1NR7C(0)R8, -X1S(0)„iR8, -X^S (O) nlR8 o X1NR7S (O) mR8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci_4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci. 4) sustituido con alcoxi o alquilo (C1-4) sustituido con halo o R1 es -X2CR9R9R1:L, -X2OR11, -X2C(0)OR11, -X2C (0) NR10R11 , -X2NR10C (0) OR11, -X 0C (0) NR^R11 , -X2NR10C (O) NR10R1X , -X2S (O) ^OR11, -X2S (O) n2NR10R11, -X2NR10S (0) n2NR10R11 , -X2NR10R1:L, -X^OJR11, X2OC(0)R11, -X2NR9C(0)R11, -XS (0) ^R11 , -X2OS (O) n2Rl o -R11, en donde n2 es 0, 1 ó 2, X2 es un enlace o alquileno, R9 en cada caso es independientemente halo, R10 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci_4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R11 es -X3R12, en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde : cualquier grupo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (Ci-4) sustituido con halo, alquilo (Ci-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2-4) , -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6C(0)NR17R17, -X6NR17C (O) OR17, X60C(0)NR17R17, -X6NR17C (0)NR17R17, -X6S (O) n4OR17 , -X6S (O) n4NR17R17, -X6NR17S (0)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6OC(0)R18, X6NR17C(0)R18, -X6S (0)n4R18, -X60S (O) n4R18 y -X6NR17S (O) n4R18 , en donde n4 es 0 , 1 ó 2, X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo; R24 es -X1:LR30, en donde X11 es metileno, y R30 es fenilo o tienilo, en donde el fenilo puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo y el tienilo puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo; R26 y R27 son ambos hidrógeno; R3 es 4- (4-fluorofenoxi) fenilo, en donde cualquiera radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (C1- ) ; y R5 es hidrógeno; en donde el compuesto de la Fórmula IV puede estar en la forma de cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, -X^R7, -X^ÍOlOR7, -X1C(0)NR7R7, -X1NRR7, -X1C(0)R7, -X1S (O) mR8 o -X1OC(0)R8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ca-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, o R1 es -X2NR10Rn, -X20R11, -X2C(0)R11, -X2NR9C (O) R11 o -R11, en donde X2 es un enlace o alquileno, R10 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con halo y R11 es -X3R12 en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde cualquiera de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-3) , halo, nitro, alquilo (Ci-3) sustituido con halo, -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6C (0) NR17R17, -X6OC(0)R18 y -X6S (0) n4R18 , en donde X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci. 4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo; R24 es -X^R30, en donde X11 es metileno, y R30 es fenilo o tienilo, en donde el fenilo puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, metoxi , metilo y trifluorometilo y el tienilo puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo; R26 y R27 son ambos hidrógeno; R3 es 4 - (4 -fluorofenoxi) fenilo, en donde cualquier radical dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (C1-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (C1-4) ; y R5 es hidrógeno; en donde el compuesto de la Fórmula IV puede estar en la forma de cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la Fórmula IV (a) : o una a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R1 es heteroarilo de cinco miembros, R3 es 4- (4-fluorofenoxi) fenilo, R5 es hidrógeno, R24 es -X1:LR30, en donde X11 es metileno, y R30 es fenilo o tienilo, en donde el fenilo puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo y el tienilo puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluorometilo; y R2S y R27 son ambos hidrógeno.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R1 es 2H-1, 2 , 3-triazol-2-ilmetilo, 1H-1,2,4-triazol-l-ilmetilo ó 1H-1 , 2 , 3 -triazol-1- ilo; R3 es 4- (4-fluorofenoxi) fenilo, R5 es hidrógeno, R24 es -X1:LR30, en donde X11 es metileno, y R30 es fenilo o tienilo, en donde el fenilo puede sustituirse con uno o dos sust ituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, metoxi, metilo y trifluoromet ilo y el tienilo puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de bromo, cloro y fluoro y R26 y R27 son ambos hidrógeno .
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (2S, 4K) -1- (2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) irrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- ( 2 - (1H-1, 2,4-triazol-l-il)acetil) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4. ) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -4- (2-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4J?) -1- (2- (2H-1, 2 , 3 -triazol-2-il) acetil) -4- (4 -fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 - carboxamida; (2S,4J?) -1- ( 2 - (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) acetil) -4-bencil-N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acetil) -4- (2-clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, AR) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (2-metilbencil) pirrolidin-2 -carboxamida ; (2S,4i?) -1- (2- (1H-l,2,3-triazol-l-il)acetil) -4- (4-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4i?) -1- (2-(1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-(2 - (trifluorometil) bencil ) pirrolidin-2 - carboxamida ; (2S, 4i?) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -4- (2-cloro-4-fluorobencil ) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (tiofen-3-ilmetil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (2- (1H-1,2, 4-triazol-l-il) acetil) -4-(2 , 4 -difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, R) -1- (2- (1H-1, 2 , -triazol -1-il ) acetil) -4-(3 -clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida; (2S, 4J?) -1- (2- (2H-1, 2, 3 -triazol- 2 -il) acetil) -4-(2 , 4 -difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida; (25, 4J?) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) - 4-( 3 - fluorobencil ) -N- (4 - (4 - fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S,4J¾) -1- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil) -4-(2 , 4 -difluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida; (2S,4i?)-l-(2-(2H-l,2, 3 - triazol -2 - il ) acetil) -4- (3 -clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S,4i?) -5- (2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (4 -metilbencil ) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4J?) -1- (2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetil) -4- (3-fluorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S,4i?) -1- (2- ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol - 1 - il ) acetil ) -4- (4-fluoro-2-metilbencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4J2) -1- (2- (2H-l,2,3-triazol-2-il)acetil) -4- (4-fluoro-2-metilbencil) -N-(4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1-(2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil) -4- (4-fluoro-2 -metilbencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (2- (1H-1, 2,4- triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -4- (3-metoxibencil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S,4J?)-l-(2-(2H-l,2, 3-triazol-2-il) acetil) -N-(4 - (4 - fluorofenoxi ) fenil ) -4 - (3 -metoxibencil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S,4S)-l-(2- (1H-1 , 2 , 4 -triazol-l-il) acetil) -4- ( (5-clorotien-2-il)metil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4S) -1- (2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) acetil) -4- ( (5-clorotien-2-il) metil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2 -carboxamida; (2S, S) -1- (2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) -4 - tien-2 -ilmetilpirrolidin-2 -carboxamida ; (2S,4R) -1- (2- (2H-1, 2, 3 - triazol - 2 - il ) acetil) -4- (2-cloro-4-fluorobencil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) irrolidin-2-carboxamida; (2S,4J?)-l-(2 - (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil) - 4- (2-cloro-4-fluorobencil) -M- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (2- (2H-1, 2 , 3 -triazol-2-il) acetil) -N- (4- (4 - fluorofenoxi ) fenil) -4- (2-metilbencil) pirrolidin-2-carboxamida; (2S,4i?) -1- (2- (1H-l,2,3-triazol-l-il)acetil) -4- (3 -clorobencil) -N- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil) irrolidin-2 -carboxamida; (2S, AR) -1- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil) -4- (2 -fluorobencil) -N- (4- (4- f luorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; ácido 2- (1?-1, 2, 4-triazol-l-il) acético y ( 25, 4R) - 4 - ( 2 - f luorobencil ) -N- (4- ( 4 - flúorofenoxi ) f enil) pirrolidin- 2 -carboxamida ; (2S,4J?) -l-(2- (2H-l,2, 3 - triazol - 2 - il ) acetil ) - 4 - (2-f luorobencil ) -N- (4 - (4 - f luorofenoxi ) fenil ) pirrolidin- 2 -carboxamida; (25, 4 R) -1 - (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- ( 4 - f luorof enoxi ) fenil) -4- ( 3 -metilbencil ) pirrolidin-2 -carboxamida; (25,4i?)-l-(2- (2H-l,2, 3 -triazol- 2-il)acetil) -4- (4 -clorobencil ) -N- (4- (4-f luorofenoxi) fenil) pirrolidin-2-carboxamida; (25,4i?) -l-(2- (1H-1, 2, 3 - triazol -1-il) acetil) -4- (4 -clorobencil) -N- (4-(4 - f luorofenoxi ) fenil) pirrolidin- 2 -carboxamida; (2S, 4J¾) -1- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil) -N- (4- (4-f luorofenoxi ) fenil) -4- (2,4, 6 - trif luorobencil ) pirrolidin-2 -carboxamida ; ( 2S, 4 R) - 1- ( 2 - (2H- 1 , 2 , 3 - triazol - 2 -il) acetil) -N- (4- (4 -f luorofenoxi) fenil) -4- (2, 4, 6-trif luorobencil) pirrolidin- 2 -carboxamida; (2S,4J?) -i- (2-(1H-1, 2, 3 -triazol -1-il) acetil) -N- (4- (4-f luorofenoxi) fenil) -4- (2,4,6 - trif luorobencil ) irrol idin -2 -carboxamida; y ( 25, 4i?) - 1- ( 2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 - triazol - 1 -il) acetil) -4- (3 , -di f luorobencil ) -N- (4- (4-f luorofenoxi) fenil) pirrolidin- 2 - carboxamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores .
8. Compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: x es O o NRe; R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquenilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquenilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, alquenilo sustituido con ciano, - ^R7, -? 0 (0) OR7, -X^ (0)NR7R7, -X1 R7C(0)OR7, -X^CiOjN V, -XXNR7C (0) R7R7, -X1S (O) ni R7 , X^ÍOm RV, - WsfOím RV, -X^JRV, -X1C(0)R7, - ^CfOjR8, -X1NR7C(0)R8, -X^tOmR8, -X^SíOmR8 o -X1NR7S (0)niR8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci- ) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci- ) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, o R1 es -X^R'R'R11, -X20R1X, -X2C(0)0RU, -X2C (0) NR^R11 , - X2NR10C(O)ORn, -X2OC(O)NR10RN, -X2NR10C (0) NR10R11 , -X2S (0) ?20 1 , -X2S -X2NR10RU, -X2C(0)R11, X OC(0)R11, -X NR9C(0)Ru, -X2S (0) n2Rxl , -X20S (O) n2R13- o -R11, en donde n2 es 0, 1 ó 2, X2 es un enlace o alquileno, R9 en cada caso es independientemente halo, R10 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R11 es -X3R12, en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R12 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde : R12 puede sustituirse con -X4CR13R13R15 , -X4OR15, X4C(0)OR15, -XC(0)NR14R15, -X4NR14C (O) OR15 , -X4OC (O) NR14R15 , X4NR14C(0)NR14R15, -X4S(0)n3OR15, -X4S (0) n3NR14R15 , X4NR14S (0)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(0)R15, -X4OC(0)R15, X4NR13C(0)R15, -X4S (0)n3R15, -X40S (O) n3R15 o -R15, en donde n3 es 0, 1 ó 2, X4 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R13 en cada caso es independientemente halo, R14 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R15 es -X5R16 en donde X5 es un enlace o alquileno (C1-3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde: cualquier grupo de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Cx-4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (Ci-4) sustituido con halo, alquilo (C1-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2-4) , -X6OR17, -X6C(0)OR17, -X6C (O) NR17R17, -X6NR17C(0)OR17, -X6OC(0)NR17R17, -X6NR17C (O) NR1R17 , -X6S (O) n4OR17, -X6S (0)n4NR17R17, -X6NR17S (0)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, X6OC(0)R18, -X6NR17C(0)R18, -X6S (0) n4R18 , -X60S (O) n4R18 y X6NR1 S (0) n4R18, en donde n4 es 0, 1 6 2, X6 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci- ) o alquilo (Ci- ) sustituido con halo y R18 es alquilo (C1-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo; R2 es -X7NHC(0)R19, -X7NR20C (0) OR22 , -X7CR 1R21R22 , -X7OR22, -X7S (0) n50R 2 o -R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno (Ci-3) , R19 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo, R21 es halo y R22 es -X8R23, en donde X8 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometoxi o trifluorometilo, o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : en donde R24 es -X9OR29, -X9NR28C (0) OR2 , -X9NR29R29, -X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C (O) OR29 , -X10NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci-3) , X10 es alquileno (C1-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci-4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo o tioxo; R3 es fenilo sustituido con -R31 o R3 es un grupo de la Fórmula (c) : en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, y R32 junto con R6 forma un enlace, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (C1-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo, en donde el compuesto de la Fórmula I puede estar en la forma de cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque : X es 0; R1 es alquilo, alquenilo, alquilo sustituido con halo, alquenilo sustituido con halo, alquilo sustituido con nitro, alquenilo sustituido con nitro, alquilo sustituido con ciano, alquenilo sustituido con ciano, -X^R7, -X1C(0)0R7, X^ÍOJ R'R"7, -X1NR7C (O) OR7, -X10C(0)NR7R7, -XXNR7C (0) NR7R7 , -X10C(0)R8, -X1NR7C(0)R8, -X^ÍOJniR8, -X^SÍO)^8 o X1NR7S (O) niR8, en donde ni es 0, 1 ó 2, X1 es un enlace o alquileno, R7 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci-4) sustituido con alcoxi o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R8 es alquilo (Ci-4) , alquilo (Ci_ 4) sustituido con alcoxi o alquilo (Cx-4) sustituido con halo, o R1 es -X2CR9 9Rn, -X20RX1, -X2C (0) OR11, -X2C (0) NR10RX1 , -X2NR10C(O)ORn, -X2OC(O)NR10Ru, -X2NR10C (O) NR10R11 , -X2S (O) n2OR11 , -X2S (0) n2 R10R11 , -X2NR10S (O) ^ R^R11 , -X2NR10Rn, -X2C(0)R11, X20C(0)R11, -X2NR9C(0)R11, -X2S (0) r^R11 / -X20S (0) ^R11 o -R11, en donde n2 es 0, 1 ó 2, X2 es un enlace o alquileno, R9 en cada caso es independientemente halo, R10 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R11 es -X3R12, en donde X3 es un enlace, alquileno o alquileno sustituido con hidroxi y R es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde : R12 puede sustituirse con -X4CR13R13R15 , -X4OR15, X4C(0)OR15, -X4C(0)NR1R15, -X4NR1C (0) OR15 , -X40C (0) NR14R15 , -X4NR14C(0)NR14R15, -XS(0)n30R15, -X4S (0) n3NR14R15, X4NR14S(0)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(0)R15, -X4OC(0)R15, X4NR13C(0)R15, -XS (0)n3R15, -X40S (O) n3R15 o -R15 , en donde n3 es 0, 1 ó 2, X4 es un enlace o alquileno (Ci-3) , R13 en cada caso es independientemente halo, R14 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R15 es -X5R16 en donde Xs es un enlace o alquileno (C1-3) y R16 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde: cualquier grupo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo dentro de R1 puede sustituirse independientemente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alquilideno, azido, ciano, halo, nitro, oxo, tioxo, alquilo (C1-4) sustituido con halo, alquilo (C1-4) sustituido con nitro, alquenilo (C2-4) , -X60R17, -X6C(0)OR17, -X6C(0)NR17R17, -X6NR17C (0) 0R17, X6OC(0)NR17R17, -X6NR17C(0)NR17R17, -X6S (O) n4OR17 , -X6S (O) nNR17R17 , -X6NR17S(0)n4NR1R17, -X6NR17R17, -X6C(0)R17, -X6OC(0)R18, X6NR17C(0)R18, -X6S (0)n4R18, -X60S (O) n4R18 y -X6NR17S (O) n4R18 , en donde n4 es 0, 1 ó 2, X6 es un enlace o alquileno (Cx-3) , R17 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R18 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo; R2 es -X7NHC(0)R19, -X7NR20C (0) OR22 , -X7CR21R21R22 , -X7OR22, -X7S (0) nsOR22 o -R22, en donde n5 es 0, 1 ó 2, X7 es alquileno (Ci-3) , R19 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R21 es halo y R22 es -X8R23, en donde X8 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R23 es fenilo, o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : en donde R24 es -X9OR29, -X9NR28C (0) OR29 , -X9NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR 8C (0) OR29 , -X10NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci-3) , X10 es alquileno (C1-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (C1-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci-4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo o tioxo; R3 es fenilo sustituido con -R31, en donde R31 es -OR33, -SR33 o -CH2R33, en donde R33 es -X12R34, en donde X12 es un enlace o metileno y R34 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (C1-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo, en donde el compuesto de la Fórmula I puede estar en la forma de cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es un compuesto de la Fórmula I (a) : o una a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque X es 0; R1 es heteroarilmetilo de cinco miembros; R2 es -X7OR22 o -XR22, en donde n5 es 0, 1 ó 2 , X7 es alquileno y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos halo; R3 es 4 - (4 - fluorofenoxi ) fenilo, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -0R35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) ; y R4 y R5 son hidrógeno.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R1 es 2H-1, 2 , 3-triazol-2-ilmetilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilmetilo ó 1H-1 , 2 , 3 -triazol- 1- ilo; R2 es -X7OR22 o -XR22, en donde X7 es alquileno y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con un halo; y R3 es 4- (4-fluorofenoxi) .
13. Un compuesto de la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: X es 0 o NR6; R36 es 1- (4-clorobencil) -5-oxopirrolidin-3-ilo, 2-fluorobencilo, lH-imidazol-4-ilmetilo, lH-indol-4-ilo, 2-metiltiopirid-3-ilo, l. -hidroxi-2-feniletilo, 2- hidroxifenoximetilo, lS-acetiloxietilo, (J?) -2-clorofenil (hidroxi) metilo, tetrahidrofur-2R-ilo, 3-metiloxazol-5-ilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2-ciclopropilcarbonilet ilo , 2 -bromo- 5 - fluorofeni lo , indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indan-2-ilo, 3-metil-2-nitrofenilo, metilsulfonilmetilo, 5 -met i lpirid- 3 - ilo , 4-acetiloxifenilo , 3 -hidroxifenil (hidroxil ) metilo, 5- (2, 5-dioxo- 2 , 5 -dihidro- ??- irrol - 1 - il ) ent ilo, fur-2 -ilcarbonilo, 2J?-met i 1 - 2 - fenilet ilo , 3-cloro-2-f luorobencilo, 5 - cloro- 2 - f luorobenci lo , 3-cloro-2-f luorobencilo , l-acetilpirrolidin-2 -ilo, N-benzoil-N-metilaminometilo, 1H- imidazol - - ilmet i lo , 1H- tetrazol - 1 -ilmetilo, 1 -met i 1 imidazol -4 - ilo , 2 -fluorobencilo, 1H-1 , 2 , 4 - 1 iazol - 1 - ilmet ilo , tien-2 - ilmetilo, 2,5-diclorobencilo, (( 1 -met il - ??-benzo [ d] imidazol - 2 -il ) met ilamino) metilo ó 2 , 5 -dioxoimidazolidin-4 - ilmeti lo ; R2 es -X7NHC ( 0 ) R19 , -X7NR20C (O) OR22 , -X7CR21R21R22 , -X7OR22, -X7S (0) n5OR22 o -R22, en donde n5 es 0 , 1 ó 2 , X7 es alquileno (Ci-3) , R19 es alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R20 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo, R21 es halo y R22 es -X8R23, en donde X8 es un enlace o alquileno (Ci-3), y R23 es fenilo, en donde R23 puede sustituirse con uno o dos sust ituyentes seleccionados independientemente de halo, trif luorometoxi o trif luoromet ilo, o R2 junto con R4 y los átomos a los que R2 y R4 se enlazan forman un anillo de cinco o seis miembros de la Fórmula (a) o (b) : en donde R24 es -X9OR29, -X9NR28C (0) OR29f -X9NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 y R25 es -X10OR29, -X10NR28C (0) OR29 , -X10NR28R29, -X9C(0)OR29 o -R29 en donde X9 es un enlace o alquileno (Ci-3) , X10 es alquileno (Ci-3) y R28 es hidrógeno, alquilo (Ci-4) o alquilo (Ci-4) sustituido con halo y R29 es -X1:LR30 en donde X11 es un enlace o alquileno (Ci-3) y R30 es fenilo o heteroarilo, en donde R30 puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (??. 4) , halo y trifluorometilo, y R26 y R27 son ambos hidrógeno o juntos forman oxo o tioxo; R3 es fenilo sustituido con -R31 o R3 es un grupo de la Fórmula (c) : en donde R es -OR , -SR33 o -CH2R33, en donde R es -X12R34, en donde ?•1·2 es un enlace o metileno 34 y R- es cicloalquilo o heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, y R32 junto con R6 forma un enlace, en donde cualquier radical cíclico dentro de R3 puede sustituirse independientemente con uno o dos alquilo (Ci-4) , halo o -OR35, en donde R35 es alquilo (Ci-4) ; R4 es hidrógeno, alquilo o como se definió anteriormente; y R5 es hidrógeno o alquilo, en donde el compuesto de la Fórmula III puede estar en la forma de cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisomeros y cualquier estereoisómero individual o mezcla de estereoisomeros.
14. Método para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V: con un compuesto de la fórmula R1COOH.
15. Método para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V(b) : (Vb) con un compuesto de la fórmula I^COOH.
16. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un isómero individual o mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más excipientes apropiados.
17. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o un isómero individual o mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más excipientes apropiados.
18. Método para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéu icamente aceptable del mismo, sola o en combinación con uno o más de otros agentes anticáncer.
19. Método para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sola o en combinación con uno o más de otros agentes anticáncer.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, adenomas gástricos, linfornas, leucemias, mielomas múltiples, cáncer testicular, rabdomiosarcoma, tumor de ilms y neuroblastoma .
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