CN109134336B - 二芳醚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二芳醚类化合物及其制备方法和应用，该二芳醚类化合物具有如下结构式：
其中，‑X‑为‑CH‑或‑N‑；‑R1、‑R2、‑R3分别独立选自‑H、‑F、‑Cl、‑Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N‑二烷基氨基、N‑烷基‑N‑酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N‑烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种。上述二芳醚类化合物能够抑制肿瘤细胞中PFKFB3的活性，有效阻断的糖酵解过程中关键酶的激活，从而从肿瘤细胞的能量源头阻断其能量供给，为肿瘤疾病的有效治疗提供了一个新的药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物领域，特别是涉及一种二芳醚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤细胞是能快速繁殖再生的异常细胞，具有无限增殖、可转化和易转移的特点。正常细胞的能量代谢主要通过葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化来完成，肿瘤细胞的能量代谢不同于正常细胞，肿瘤细胞主要通过大量摄取葡萄糖并进行糖酵解(Warburg效应)来获取能量满足肿瘤细胞的生长及增殖。酵解途径是几乎所有生物中主要的代谢途径，糖酵解过程中的受体、转运分子、关键酶的表达、活性及调控对肿瘤的发生、发展、转移及消退起着至关重要的作用，已成为新的抗肿瘤药物研究的靶点。
目前，通过抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢来抑制肿瘤细胞增殖的候选药物主要集中在噻吩磺酰胺类、苯氧吲哚类、苯并吡喃酮类、苯并吲哚类以及三唑哒嗪酮类的研究。尽管在肿瘤的诊断和治疗中取得进展，但仍然缺乏有效从源头上阻断肿瘤细胞能量供给的抗肿瘤药物。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够从源头上阻断肿瘤细胞能量供给的二芳醚类化合物及其制备方法和应用。
一种二芳醚类化合物，具有如下结构式：
其中，-X-为-CH-或-N-；
-R1选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种；
-R2选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种；
-R3选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种。
在其中一个实施方式中，具有如下结构式：
在其中一个实施例中，具有如下结构式：
在其中一个实施例中，具有如下结构式：
一种二芳醚类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将化合物A1和化合物A2发生亲核取代反应生成化合物A3，其中，所述化合物A1的结构式为
所述化合物A2的结构式为
-X-为-CH-或-N-，-R1、-R2、-R3分别独立选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种；
将所述化合物A3与还原剂进行氧化还原反应生成化合物A4；
将所述化合物A4与氮-叔丁氧羰基脯氨酸及缩合剂进行酰胺缩合反应生成化合物A5，其中所述氮-叔丁氧羰基脯氨酸的结构式为
及
脱去所述化合物A5上的叔丁氧羰基，得到所述二芳醚类化合物。
在其中一个实施例中，所述化合物A1与化合物A2的摩尔比为：1:0.8～1.5。
一种二芳醚类化合物的制备方法，包括以下步骤：
氮-叔丁氧羰基脯氨酸、化合物B2及缩合剂进行酰胺缩合反应，得化合物B3，其中所述氮-叔丁氧羰基脯氨酸的结构式为
所述化合物B2的结构式为
将所述化合物B3与化合物B4进行取代反应，得化合物B5，其中所述化合物B4为
-X-为-CH-或-N-；-R1、-R2、-R3分别独立选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基中的一种；及
脱去所述化合物B5上的叔丁氧羰基，得到所述二芳醚类化合物。
上述的二芳醚类化合物在PFKFB抑制剂中的应用。
一种PFKFB抑制剂，包括上述二芳醚类化合物。
上述的二芳醚类化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
实验结果表明，上述二芳醚类化合物能够抑制肿瘤细胞中PFKFB(6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶，6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase)的活性，有效阻断的糖酵解过程中关键酶的激活，从而从肿瘤细胞的能量源头阻断其能量供给，为肿瘤疾病的有效治疗提供了一个新的药物，同时也为抗肿瘤新药研发提供了新的思路。
上述二芳醚类化合物的制备方法简便易行，原料易得，制备条件不苛刻，易实现工业生产。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面主要结合二芳醚类化合物及其制备方法和应用对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本发明公开内容更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
一实施方式的二芳醚类化合物，其特征在于，具有如下结构式：
其中，-X-为-CH-或-N-。
-R1选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种。
-R2选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种。
-R3选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种。
具体地，该二芳醚类化合物选自如下结构式中的一种：
PFKFB是一种重要的双功能酶，由N端的激酶(6-phosphofructo-2-kinase，PFK-2)结构域和C端的酯酶(fructose-2,6-biphosphatase，FBPase-2)结构域构成，能够分别催化果糖-2,6-二磷酸(Fructose 2,6-bisphosphate，Fru-2,6-BP)的合成与水解反应。哺乳动物的PFKFB一般有4种亚型：PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3和PFKFB4。其中PFKFB3的激酶活性远大于其酯酶活性，更倾向于合成Fru-2,6-BP。
实验结果表明，上述二芳醚类化合物可有效抑制肿瘤细胞中PFKFB的活性，特别是能够有效抑制PFKFB3的激酶活性，从而降低Fru-2,6-BP水平。而在糖酵解过程中，由于限速酶6-磷酸果糖-1-激酶(6-phosphofructo-2-kinase，PFK-1)活性受到ATP、ADP、AMP、Fru-2,6-BP的调控，其中，Fru-2,6-BP是最强激活剂。因此抑制Fru-2,6-BP即能够有效抑制PFK-1的活性，抑制肿瘤细胞糖酵解代谢，使得肿瘤细胞的增殖及生长所需的能量供受限，从源头上阻断肿瘤细胞能量供给。上述二芳醚类化合物可为肿瘤疾病的有效治疗提供了一个新的途径，同时也为抗肿瘤新药研发提供了新的思路。
上述二芳醚类化合物的制备方法A，包括以下步骤：
S110、将化合物A1和化合物A2发生亲核取代反应生成化合物A3。
在其中一个实施例中，在碱性条件下，将化合物A1与化合物A2溶于有机溶剂中，在70℃～90℃搅拌反应12h～24h，分离纯化后得化合物A3。
化合物A1为对氟硝基苯，其结构式为
化合物A2的结构式为
其中，-X-为-CH-或-N-，-R1、-R2、-R3分别独立选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种。
具体地，化合物A2选自4-(氮-烯丙基丁酰胺基)苯酚、4-(氮-烯丙基苯酰胺基)苯酚、4-(氮-甲基吡啶-3-酰胺基)苯酚、4-硝基苯酚、4-(二甲胺基)苯酚、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚、4-吗啉苯酚、4-(哌啶-1-基)苯酚、4-(吡咯烷-1-基)苯酚、4-(氮杂环丁烷-1-基)苯酚、4-(二乙基氨基)苯酚、4-(二丙基氨基)苯酚、4-(二烯丙基氨基)苯酚、4-(咪唑-1-基)苯酚、4-(吡啶-4-基)苯酚、1,1’-二苯基-4-基苯酚、4-二乙基氨基甲基苯酚、4-(4-吗啉甲基)苯酚、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯酚、4-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚、4-二丙基氨基甲基苯酚、5,6,7,8-四氢萘-2-酚、4-二甲基氨基苯酚和4-氟-2-甲基硝基苯、苯酚、3-氯苯酚、3-羟基吡啶、4-三氟甲基苯酚、4-氯苯酚及4-羟基吡啶中的一种。
化合物A1与化合物A2的摩尔比为：1:0.8～1.5，优选为化合物A1与化合物A2的摩尔比为1:1.2。
本实施方式中，有机溶剂为乙腈，乙腈与化合物A1的比例为3mL:1mmol～8mL:1mmol，优选为5mL:1mmol。
本实施方式中，碱性的反应条件由碳酸钾提供，碳酸钾与化合物A1的摩尔比为1:1.5～5，优选为1:3。当然，其他实施例中，碱性反应条件也可以由其他本领域熟知的物质提供。
具体地，分离纯化的具体方法为：冷却至室温，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化得到纯净的化合物A3。更进一步优选的，加入水与化合物A1的比例为40mL:10.0mmol，胶柱层析纯化的洗脱液为正己烷及乙酸乙酯的混合液，正己烷与乙酸乙酯体积比为15～5:1。
具体地，由化合物A1及化合物A2制备化合物A3的反应式为：
S120、将化合物A3还原生成化合物A4。
在其中一个实施例中，将化合物A3溶于有机溶剂中，加入还原剂，20℃～40℃搅拌8h～15h，分离纯化得化合物A4。
本实施方式中，有机溶剂为二氯甲烷及甲醇的混合溶液，二氯甲烷和甲醇的体积比为2：1～1:2，化合物A3与二氯甲烷和甲醇混合液的比例为1mmol:5mL～15mL，化合物A3与二氯甲烷和甲醇混合液的比例优选的为1mmol:10mL。当然，在其他实施方式中，有机溶剂还可以水或乙醇中的至少一种。
本实施方式中，还原剂为锌粉和氯化铵的混合物，化合物A3、锌粉及氯化铵的摩尔比为：1:4～10:7.5～15。在其他实施例中，还原剂还可以是铁粉、钯碳加氢、铂金属加氢或镍金属加氢等本领域常见的还原剂。
具体地，分离纯化的方法具体为：硅藻土过滤，经二氯甲烷及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得纯净的化合物A4。
具体地，由化合物A3制备化合物A4的反应式为：
S130、将化合物A4与氮-叔丁氧羰基脯氨酸及缩合剂进行酰胺缩合反应生成化合物A5。
在其中一个实施例中，将化合物A4和氮-叔丁氧羰基脯氨酸溶于二氯甲烷中，加入缩合剂，20℃～40℃搅拌反应12h～24h，分离纯化得纯净的化合物A5。
具体地，氮-叔丁氧羰基脯氨酸的结构式为
具体地，化合物A4与氮-叔丁氧羰基脯氨酸的摩尔比为1:0.8～1.2。
缩合剂可以是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDCI，化合物A4与EDCI的摩尔比为1:1～1.5，优选的，化合物A4与EDCI的摩尔比为1:1.2，在其他实施例中，缩合剂还可以是DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)或DPPA(叠氮磷酸二苯酯)。
具体地，由化合物A4制备化合物A5的反应式为：
S140、脱去化合物A5上的叔丁氧羰基，得到上述二芳醚类化合物。
在其中一个实施例中，将化合物A5溶于二氯甲烷中，并向其中加入三氟乙酸，20℃～40℃搅拌4h～8h，加入碳酸氢钠水溶液，分离纯化得纯净的上述二芳醚类化合物。
具体地，化合物A5与二氯甲烷的比例为：1mmol:4mL～6mL，进一步优选的，化合物A5与二氯甲烷的比例为：1mmol:5mL。
具体地，化合物A5与三氟乙酸(TFA)的比例为1mmol:0.8mL～1.2mL，三氟乙酸作用是脱去化合物A5上的叔丁氧羰基，在其他实施例中，三氟乙酸还可以用盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸或甲酸替代。
具体地，分离纯化的具体方法为：二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化的到纯净的上述二芳醚类化合物。其中，硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷及甲醇的混合液，二氯甲烷及甲醇的体积比为5～10:1。
具体地，由化合物A5制备述二芳醚类化合物的反应式为：
上述二芳醚类化合物的制备方法简便易行，原料易得，制备条件不苛刻，易实现工业生产。
另一实施方式的二芳醚类化合物的制备方法B，包括以下步骤：
S210、氮-叔丁氧羰基脯氨酸、化合物B2及缩合剂进行酰胺缩合反应，得化合物B3。
在其中一个实施例中，将氮-叔丁氧羰基脯氨酸B1和对羟基苯胺B2溶于二氯甲烷中，加入缩合剂，室温搅拌反应12h～24h，分离纯化得到化合物B3。
具体地，氮-叔丁氧羰基脯氨酸的结构式为
具体地，化合物B2为羟基苯胺，结构式为
具体地，氮-叔丁氧羰基脯氨酸B1和对羟基苯胺B2的摩尔比为1:1～1.2。
具体地，氮-叔丁氧羰基脯氨酸B1和二氯甲烷的比例为1mmol:6mL～8mL。
具体地，缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDCI，在其他实施例中，缩合剂还可以是DCC、HATU、BOP或DPPA。
具体地，氮-叔丁氧羰基脯氨酸B1与EDCI的摩尔比为1:1～1.5。
具体地，分离纯化的方法具体为：加入水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化得到化合物B3。其中洗脱液为二氯甲烷及甲醇的混合物，其体积比为10～20:1。
具体地，由化合物B1及化合物B2制备化合物B3的反应式为：
S220、将化合物B3与化合物B4进行取代反应，得化合物B5，其中所述化合物B4为
-X-为-CH-或-N-；-R1、-R2、-R3分别独立选自-H、-F、-Cl、-Br、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基中的一种。
在其中一个实施例中，将醋酸铜和2-吡啶甲酸溶于DMSO中，在保护性气体气氛下20℃～40℃搅拌反应10min～30min，加入化合物B3、化合物B4及磷酸钾，在保护性气体气氛下在80℃～120℃搅拌8h～12h，加水淬灭，离纯化得到化合物B5。
具体地，醋酸铜、2-吡啶甲酸及DMSO的比例为0.05mmol～0.2mmol：0.1mmol～0.4mmol:2mL～4mL。
具体地，化合物B4为4-异丙基溴苯、4-氰基溴苯、4-乙氧基溴苯、4-甲氧基溴苯、3-甲氧基溴苯或2-溴嘧啶。
具体地，化合物B3、化合物B4及磷酸钾的摩尔比为：1.0：1.2～2.0：1.5～3.0。
具体地，分离纯化的具体方法：乙酸乙酯萃取，合并有机相后饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤掉无水硫酸钠后，浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析纯化得到纯净的化合物B5。其中硅胶柱层析中的洗脱液为正己烷与乙酸乙酯的混合物，正己烷与乙酸乙酯的体积比为4～8:1。在其他实施例中，化合物B4中的溴还可以用碘替代。
具体地，由化合物B3及化合物B4制备化合物B5的反应式为：
S230、脱去化合物B5上的叔丁氧羰基，得到上述二芳醚类化合物。
在其中一个实施例中，将化合物B5溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸(TFA)，20℃～40℃搅拌反应4h～8h。然后加入碳酸氢钠水溶液，分离纯化后得纯净的上述二芳醚类化合物。
具体地，化合物B5与三氟乙酸的比例为1.0mmol:0.8mL～1.5mL
具体地，分离纯化的具体方法为：二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和食盐水(洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化后得纯净的上述二芳醚类化合物。其中硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷与甲醇的混合液，两者的体积比为20～10:1。
具体地，由化合物B5制备上述二芳醚类化合物的反应式为：
上述二芳醚类化合物的制备方法简便易行，原料易得，制备条件不苛刻，易实现工业生产。
下面为具体实施例。
实施例1～34
实施例1～29采用制备方法A制备上述二芳醚类化合物。制备的具体参数见表1，具体步骤如下：
步骤一、将10.0mmol对氟硝基苯和化合物A2溶于乙腈中，对氟硝基苯与化合物A2的摩尔比为C2，并向上述溶液中加入碳酸钾，碳酸钾与对氟硝基苯的摩尔比为C3，混合物在C1表示的温度下搅拌反应18h。然后冷却至室温，加入40mL水稀释反应液，用3×40mL乙酸乙酯萃取，合并有机相后用2×50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10:1)得到化合物A3。
步骤二、将2.0mmol中间产物A3溶于等比例混合的二氯甲烷与甲醇混合液中，化合物A3与等比例的二氯甲烷与甲醇混合液的比例为C4(单位：mmol:mL)。并向上述溶液中加入锌粉和氯化铵，化合物A3、锌粉及氯化铵的摩尔比为C5，反应液在室温搅拌12h。然后硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液用2×20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物即为化合物A4。
步骤三、将1.0mmol中间产物A4和氮-叔丁氧羰基脯氨酸溶于二氯甲烷8mL，化合物A4与氮-叔丁氧羰基脯氨酸的摩尔比为C6，并向其中加入缩合剂EDCI，化合物A4与EDCI的摩尔比为C7，反应液在室温搅拌反应16h。然后向反应液中加入10mL水，用3×15mL二氯甲烷萃取，合并有机相后用2×20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝25:1)得到化合物A5。
步骤四、将1.0mmol中间产物A5溶于5mL二氯甲烷中，并向其中加入三氟乙酸，化合物A5与三氟乙酸的比例为C8(单位：mmol:mL)，反应液在室温搅拌反应6h。然后加入10mL碳酸氢钠水溶液，用3×15mL二氯甲烷萃取，合并有机相后用2×20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到目标产物。
表1
实施例30～34采用制备方法B制备上述二芳醚类化合物，制备参数见表2，具体步骤如下：
步骤一、将10.0mmol氮-叔丁氧羰基脯氨酸和对羟基苯胺溶于80mL二氯甲烷中，氮-叔丁氧羰基脯氨酸B1和对羟基苯胺的摩尔比为M1，向其中加入缩合剂EDCI，氮-叔丁氧羰基脯氨酸B1与EDCI的摩尔比为M2。反应液在室温搅拌反应16小时。然后向反应液中加入100mL水，用3×50mL二氯甲烷萃取，合并有机相后用2×50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到化合物B3。
步骤二、将0.1mmol醋酸铜和0.2mmol2-吡啶甲酸溶于DMSO中，在氮气氛下在室温搅拌反应10min，然后加入1.0mmol化合物B3和化合物B4，化合物B3与化合物B4的摩尔比为M3，加入2.0mmol磷酸钾，在氮气氛下在105℃搅拌10h。冷却后，加2mL水淬灭，用3×15mL乙酸乙酯萃取，合并有机相后用2×20mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤掉无水硫酸钠后，浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4:1)得到化合物B5。
步骤三、将1.0mmol化合物B5溶于5mL二氯甲烷中，并向其中加入三氟乙酸，化合物B5与三氟乙酸(TFA)的比例为M4(单位：mmol:mL)。反应液在室温搅拌反应6h。然后加入10mL碳酸氢钠水溶液，用3×15mL二氯甲烷萃取，合并有机相后用2×20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到目标产物。
表2
| 实施例 | B4 | M1 | M2 | M3 | M4 |
| 30 | 4-异丙基溴苯 | 1:1 | 1:1 | 1:1.2 | 1:0.8 |
| 31 | 4-氰基溴苯 | 1:1 | 1:1 | 1:1.4 | 1:0.9 |
| 32 | 4-乙氧基溴苯 | 1:1.1 | 1:1.3 | 1:1.5 | 1:1 |
| 33 | 4-甲氧基溴苯 | 1:1.1 | 1:1.3 | 1:1.6 | 1:1.3 |
| 34 | 3-甲氧基溴苯 | 1:1.2 | 1:1.5 | 1:1.8 | 1:1.5 |
制备所得的上述二芳醚类化合物采用核磁共振氢谱和高分辨质谱测定结构，结果如表3所示。
表3
PFKFB3酶活性测试
将实施例1～34的目标产物进行PFKFB3酶活性测试，该测试主要包含两个反应步骤，即
步骤一：PFKFB3催化F6P和ATP生成F-2,6-BP；步骤二：产生的F-2,6-BP激活PFK1，PFK1催化消耗NADH，用酶标仪检测NADH含量变化，根据NADH的含量定量PFKFB3酶的活性。
步骤一的反应体系由Buffer A和Buffer B+或Buffer B-组成。其中，Buffer A：主要含有酶及目标产物；Buffer B+：含底物6-磷酸果糖(F6P)；Buffer B-：不含底物F6P，用于检测反应背景。
配制一定量的Buffer A，Buffer A包含DTT(终浓度：1mM)，PFKFB3(根据酶活加入适量体积)和Mops Buffer，混匀后分装到标记好的冰置的Ep管中，200μL/管。向Ep管中分别加入4μL稀释好的梯度浓度的目标产物，目标产物的终浓度分别为：30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM，阴性对照组加入等体积的DMSO。混匀后离心，室温孵育30分钟，假设目标产物与酶结合需要一定时间。
配制Buffer B+和Buffer B-，其中，Buffer B+包含MgCl2(工作浓度：2mM)、ATP(工作浓度：50μM)、F6P(工作浓度：50μM)和MOPS buffer；Buffer B-包含MgCl2(工作浓度：2mM)、ATP(工作浓度：50μM)和MOPS buffer。将配制好的Buffer B+或Buffer B-混匀后分装到上述Buffer A对应Ep管中，每管加缓冲液B 200μL，混匀离心后37℃孵育一小时，使PFKFB3-催化F6P和ATP生成F-2,6-BP。一小时后，向Ep管中加入KOH 40μL/管(KOH的储存浓度为1M)终止反应，混匀离心后冰上放置。
步骤二的反应体系包含NADH(终浓度：0.2mM)、DTT(终浓度：5mM)、F6P(终浓度：1mM)、MgCl2(终浓度：2mM)、Aldolase(终浓度：0.7U/mL)、GDH(终浓度：0.45U/mL)、TIM(终浓度：0.6U/mL)、PFK1终浓度：0.033μg/μL)和Tris-HCl缓冲液。
配制上述步骤二的反应液，混匀后分装到标记好的Ep管中，450μL/管。向步骤二的反应液中加入终止后的步骤一的反应液，每管加6μL，混匀离心。将上述反应液转移到96孔板中，150μL/孔，每个样品加2个复孔。然后用排枪向96孔板中加入储存浓度为25mM的PPi-Na，3μL/孔。加完后，用酶标仪检测NADH消耗速率，测得Mean V数值，用GraphPad Prism 5软件计算目标产物的IC50。
部分实施例的目标产物的IC50如表4所示。
表4
| 实施例 | IC50(μM)) | 实施例 | IC50(μM) |
| 4 | 5.05 | 16 | 0.91 |
| 5 | 1.18 | 18 | 5.85 |
| 7 | 1.83 | 22 | 0.35 |
| 8 | 2.16 | 27 | 5.04 |
| 9 | 0.48 | 28 | 2.87 |
| 11 | 1.25 | 29 | 0.32 |
| 12 | 0.28 | 30 | 1.09 |
| 13 | 1.15 | 32 | 2.91 |
| 14 | 3.89 | 33 | 2.98 |
| 15 | 0.95 |
由表4可以看出，按照制备方法A和制备方法B制备的二芳醚类化合物对PFKFB3酶的激酶活性具有良好的抑制作用。PFKFB3酶的激酶活性被抑制之后，Fru-2,6-BP的合成受阻，从而抑制PFK-1的活性，进而抑制肿瘤细胞糖酵解代谢，使得肿瘤细胞的增殖及生长所需的能量供受限。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种二芳醚类化合物，其特征在于，具有如下结构式：
2.一种二芳醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述二芳醚类化合物为权利要求1所述的二芳醚类化合物中的化合物5、7、8、9、11、12、13、14、15、16、18、22、27、28或29，所述二芳醚类化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物A1和化合物A2发生亲核取代反应生成化合物A3，其中，所述化合物A1的结构式为
所述化合物A2的结构式为
其中，-X、R1、R2和-R3与所述二芳醚类化合物中的化合物5、7、8、9、11、12、13、14、15、16、18、22、27、28或29对应；
将所述化合物A3还原生成化合物A4；
将所述化合物A4与氮-叔丁氧羰基脯氨酸及缩合剂进行酰胺缩合反应生成化合物A5，其中所述氮-叔丁氧羰基脯氨酸的结构式为
及
脱去所述化合物A5上的叔丁氧羰基，得到所述二芳醚类化合物5、7、8、9、11、12、13、14、15、16、18、22、27、28或29。
3.根据权利要求2所述的二芳醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物A1与所述化合物A2的摩尔比为1:0.8～1.5。
4.根据权利要求2所述的二芳醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物A4与所述氮-叔丁氧羰基脯氨酸的摩尔比为1：0.8～1.2。
5.根据权利要求2所述的二芳醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述将化合物A1和化合物A2发生亲核取代反应生成化合物A3的步骤包括：在碱性条件下，将所述化合物A1与所述化合物A2溶于有机溶剂中，在70℃～90℃搅拌反应12h～24h，分离纯化后得所述化合物A3。
6.一种二芳醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述二芳醚类化合物为权利要求1所述的二芳醚类化合物中的化合物30、32或33，所述二芳醚类化合物的制备方法包括以下步骤：
将氮-叔丁氧羰基脯氨酸、化合物B2及缩合剂进行酰胺缩合反应，得化合物B3，其中所述氮-叔丁氧羰基脯氨酸的结构式为
所述化合物B2的结构式为
将所述化合物B3与化合物B4进行取代反应，得化合物B5，其中所述化合物B4为
-X、R1、R2和-R3与所述二芳醚类化合物中的化合物30、32或33对应；及
脱去所述化合物B5上的叔丁氧羰基，得到上述二芳醚类化合物30、32或33。
7.根据权利要求6所述的二芳醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述氮-叔丁氧羰基脯氨酸与所述化合物B2的摩尔比为1：1～1.2。
8.权利要求1所述的二芳醚类化合物在制备PFKFB抑制剂中的应用。
9.一种PFKFB抑制剂，其特征在于，包括权利要求1所述的二芳醚类化合物。
10.权利要求1所述的二芳醚类化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
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