CN111184920B - 一种药物负载引导组织再生膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物负载引导组织再生膜的制备方法，包括如下步骤：(1)选择至少2种样品，通过成型技术进行成型，得到至少2层层叠设置的初级制品，然后将其置于高压容器内；2种样品中，至少一种样品是药物负载的高分子聚合物与无机材料的复合物、或是药物负载的高分子聚合物；(2)用超临界流体置换高压容器内气体；(3)对高压容器进行增压；(4)快速泄压。本发明通过控制膜不同分层上载高分子材料的药物负载种类、含量及聚集状态，制备得到了大孔小孔层次化分布的医用生物可降解高分子膜材料，可以很好地引导缺损区域的组织再生和导轨并阻止其他组织侵入的多功能性，可以满足引导再生的要求，到达组织修复的目的。

Description

一种药物负载引导组织再生膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于牙齿修复的药物负载引导组织再生膜及其制备方法。
背景技术
牙周病是人类常见的口腔疾病之一，在病发初期，牙周支持组织的结构被破坏，随着病情加重，牙周结构逐渐丧失，造成牙齿脱落。针对该疾病，出现了引导组织再生术。引导组织再生术(Guided Tissue Regeneration，GTR)是用外科的方法放置一个物理屏障来选择性地分隔不同的牙周组织，阻止牙龈上皮和牙龈结缔组织向根面生长，造成空间，诱导具有牙周组织再生潜力的牙周膜细胞冠向移动并生长分化，实现牙周膜、牙槽骨、牙骨质再生，形成牙周新附着的技术。自Nyman S将引导组织再生(Guided tissue regenerationGTR)原理应用于牙周新附着的生理性再生，越来越多学者致力于将GTR原理应用于临床实践。但是由于病例的选择，手术的方法，所应用的屏障膜的性能的不同，往往各研究报道创口愈合，组织再生程度存在一定的差异。Cortellini P通过研究总结包括651例垂直型骨缺损的17项GTR临床研究报道指出：在651例垂直型骨缺损的病例中，GTR术后一年发生附着丧失的病例约占2.7％，临床附着获得量少于2mm者为11％，附着获得在2-3mm之间的为24.8％，附着获得超过6mm者为21.2％；一些报道显示根分歧病变在GTR术后一年的组织再生程度也存在同样的差异。目前，研究显示，影响其临床效果的因素主要包括适应症的选择、手术方法的确定、膜的选择与使用等几个方面。其中，引导组织再生膜(膜材料)是在引导再生技术中起关键作用的高技术产品，也是GTR的核心材料，在国民健康医疗领域日益重要。
现有技术中，引导组织再生膜的制备主要是采用猪皮为原料，通过脱细胞和冷冻干燥的方法进行制备的，但是，这种制备方法使用有毒的有机溶剂，制备条件严苛，需要创造极度低温，能耗较高；制备周期较长，效率低下；同时在制备过程中，猪皮中的活性因子也被去除，使得膜材料缺乏骨传导性和骨诱导性，不利于骨的引导再生。
另外，本发明人所在的科研组开发了一种采用超临界流体作为物理发泡剂的引导组织再生膜的制备方法，可以参见中国发明专利申请CN108465130A，其原理主要是通过物理发泡，在膜层内形成孔结构。然而，这种方法存在如下2个问题：(1)其必须采用无机填料来改变聚合物基体在超临界CO2环境中的热行为及流变行为，从而影响超临界CO2在熔体中扩散行为以得到适合牙齿修复用的引导组织再生膜，而无机填料的引入使得膜材料脆性增加，易于导致膜材料开裂。(2)该制备方法得到的引导组织再生膜还是停留在膜材料的状态，缺乏骨传导性和骨诱导性，不利于骨的引导再生。
因此，开发一种高效绿色的药物负载引导组织再生膜的制备方法，且由其制备的引导组织再生膜具有骨传导性和骨诱导性，以利于骨的引导再生，显然具有积极的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于牙齿修复的药物负载引导组织再生膜及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：一种药物负载引导组织再生膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)选择至少2种样品，通过成型技术进行成型，得到至少2层层叠设置的初级制品，然后将其置于高压容器内；
所述2种样品中，至少一种样品是药物负载的高分子聚合物与无机材料的复合物、或是药物负载的高分子聚合物；另一种样品选自以下6种中的一种：
(a)单一组分的高分子聚合物；(b)两种或两种以上的高分子聚合物的共聚物；(c)两种或两种以上的高分子聚合物的共混物；(d)高分子聚合物与无机材料的复合材料；(e)药物负载的高分子聚合物；(f)药物负载的高分子聚合物与无机材料的复合物；
其中，高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸衍生物、聚乙交酯、聚乙交酯衍生物、聚丙交酯乙交酯、聚丙交酯乙交酯衍生物、聚己内酯、聚己内酯衍生物、聚丁二酸丁二醇酯、甲壳素、壳聚糖或明胶中；无机材料为羟基磷灰石、生物玻璃、磷酸三钙、二氧化硅或碳酸钙；负载的药物为骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、促进胰岛素样生长因于-1(IGF-1)、甲状旁腺激素(PTH)、纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)或1-磷酸-神经鞘氨醇S1P受体拮抗剂；(FTY720))
(2)使用超临界流体置换所述高压容器内气体；
(3)对所述高压容器进行增压，使所述初级制品在高温高压的超临界流体氛围中发生饱和，并持续至少1分钟；
(4)快速泄压，即可得到药物负载引导组织再生膜。
上文中，负载的药物为骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、促进胰岛素样生长因于-1(IGF-1)、甲状旁腺激素(PTH)、纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)或1-磷酸-神经鞘氨醇S1P受体拮抗剂(FTY720))；这些都是本领域的现有药物。优选的，所述负载的药物为骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、血管内皮生长因子或1-磷酸-神经鞘氨醇S1P受体拮抗剂。
上述技术方案中，所述步骤(1)中，所述2种样品中，至少一种样品是药物负载的高分子聚合物与无机材料的复合物，其中，所述药物、无机材料和高分子聚合物的质量比为1～10：1～10：100。
优选的，所述药物、无机材料和高分子聚合物的质量比为2～7：5～6：100。
上述技术方案中，所述步骤(1)中，所述2种样品中，至少一种样品是药物负载的高分子聚合物，其中，所述药物和高分子聚合物的质量比为1～10：100。
优选的，所述药物、无机材料和高分子聚合物的质量比为2～7：100。
上述技术方案中，所述步骤(3)中，对所述高压容器进行增压，使初级制品在300-400℃的饱和温度和26-40MPa的饱和压力下持续饱和12-36小时。
上述技术方案中，所述快速泄压的泄压速率控制在250-500MPa/s。
上述技术方案中，所述药物负载引导组织再生膜包括至少2层，其中一层的孔径分布为70-400微米、连通率高于93％，另一层的孔径分布为6-30微米、连通率高于65％。优选其中一层的孔径分布为120-400微米、连通率高于93％，另一层的孔径分布为6-20微米、连通率高于70％。
该引导组织再生膜包括至少2层，且层与层之间层叠设置，例如，可以是A1B/A2B结构(A1和A2为2种不同的高分子聚合物，B为药物)，或者也可以是AB/A结构、A2B1/A1B2结构(B1和B2为不同的药物)等等。所述引导组织再生膜也可以是3层，例如，可以是A1/A2B/A1结构(A1和A2为不同高分子聚合物，B为药物)，或A1/A2B 1/A3B2结构(A1、A2和A3材料相同但分子量不同，B1和B2为不同药物)，或A1B1/A2B2/A3B1结构等等。当然，也可以是多层结构。
本发明同时请求保护由上述的制备方法制得的药物负载引导组织再生膜。
上述技术方案中，所述步骤(1)中的高压容器为高温高压反应釜。
上述技术方案中，所述步骤(1)中的成型技术选自熔融、铸造、粉碎、加压、粘结、烧结、共融、共混、静电纺丝、3D打印、多轴加工中心加工中的一种或几种。
上述技术方案中，所述步骤(2)中的超临界流体选自CO2、N2、H2O、CH4、CH3Cl、CH2Cl2、CH3OH、C5H10、CH3CH2OH、CFC-11、HCFC-14LB、HCFC-1141B、HCFC-22、HFC-245FA、FC-365MFC、HFC-134A、HFC-152A、HFE中的一种或几种。
本发明的工作原理是：一方面，本发明以成分层化药物负载高分子材料为发泡基材，采用超临界流体作为物理发泡剂来制备孔结构多层次分布的膜材料，通过采用特定的负载药物(通过控制膜不同分层上载高分子材料的药物负载种类、含量及聚集状态)，改变聚合物材料的集聚状态和相界面行为，促进发泡过程中的异相成核，提高泡孔密度；同时不同药物对发泡剂的亲和性存在差异，可改变发泡剂在聚合物基体中的溶解扩散行为，进而可调控膜材料的孔径和孔隙率，可控制备了孔结构多层次分布的膜材料；
另一方面，将促进成骨药物负载在膜材料中，随着聚合物材料的降解药物缓慢释放，使引导组织再生膜具有骨传导性和骨诱导性，可达到促进骨再生的效果。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1)本发明通过控制膜不同分层上载高分子材料的药物负载种类、含量及聚集状态，制备得到了大孔小孔层次化分布的医用生物可降解高分子膜材料，可以很好地引导缺损区域的组织再生和导轨并阻止其他组织侵入的多功能性，可以满足引导再生的要求，到达组织修复的目的；
2)本发明以超临界流体作为物理发泡剂，使用高压釜进行发泡，避免了使用有机溶液，因而更加环保可靠；
3)本发明的制备方法简单易行，且非常环保，适合规模化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1-3中复合片料的结构示意图；
图2是本发明实施例1中发泡产品截面SEM图；
图3是本发明实施例2中发泡产品截面SEM图；
图4是成纤维细胞在本发明实施例2中发泡产品上CLSM图；
图5是本发明实施例3中发泡产品截面SEM图；
图6是本发明实施例3中发泡产品小鼠体内成骨组织切片染色图；
图7是本发明实施例4中复合片料的结构示意图；
图8是本发明实施例4中发泡产品截面SEM图。
具体实施方式
结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
一种药物负载引导组织再生膜的制备方法，由如下步骤组成：
(1)将聚丙交酯乙交酯共聚物-二氧化硅(PLGA-SiO2，其GA/LA摩尔比为70:30，分子量为25，SiO2质量分率为25％，当量直径为500nm)及BMP-2负载的聚己内酯-磷酸三钙(MBP-2/PCL-β-TCP，PCL分子量为8万，β-TCP质量分率为10％，当量直径为200nm)通过热压法制得聚丙交酯乙交酯/聚己内酯复合片料，复合片料的示意图如图1所示(第一层为聚丙交酯乙交酯共聚物-二氧化硅)；
然后将片料置于反应釜中；
(2)将反应釜投入80℃的恒温水浴锅中，将釜内气体置换为二氧化碳；
(3)对所述高压容器进行增压，增压至20MPa。在80℃，20MPa的条件下使反应釜中的片料饱和1h；
(4)快速泄压，泄压速率为60MPa/s，即可得到引导组织再生膜。发泡产品截面SEM图如图2所示。
制备的发泡样品平均孔径为35微米，孔隙率为70％，连通率为91％。第一层(小孔层)的孔径分布为5-12微米、连通率高于60％，第二层(大孔层)的孔径分布为50-80微米、连通率高于92％。
实施例2
一种药物负载引导组织再生膜的制备方法，由如下步骤组成：
(1)将IGF-1负载的聚己内酯-生物玻璃(penicillin/PCL-BG，分子量为8万，BG质量分率为30％，当量直径为500nm)及聚己内酯(PCL，分子量为8万)通过热压法制得IGF-1负载的聚己内酯-生物玻璃/聚己内酯复合片料，复合片料的示意图如图1所示(第一层为IGF-1负载的聚己内酯-生物玻璃)；
然后将片料置于反应釜中；
(2)将反应釜投入60℃的恒温水浴锅中，将釜内气体置换为二氧化碳；
(3)对所述高压容器进行增压，增压至15MPa。在80℃，15MPa的条件下使反应釜中的片料饱和1.5h；
(4)快速泄压，泄压速率为60MPa/s，即可得到引导组织再生膜。发泡产品截面SEM图如图3所示。
制备的发泡样品平均孔径为150微米，孔隙率为87％，连通率为92％。第一层(小孔层)的孔径分布为7-15微米、连通率高于55％，第二层(大孔层)的孔径分布为200-300微米、连通率高于95％。同时，所制备发泡样品可有效阻隔成纤维细胞，使其只在膜表面粘附，如图4所示。
实施例3
一种药物负载引导组织再生膜的制备方法，由如下步骤组成：
(1)将聚己内酯-生物玻璃(PCL-BG，分子量为8万，BG质量分率为6％，当量直径为500nm)及MBP-7负载的聚己内酯(BMP-7/PCL，分子量为8万)通过热压法制得聚己内酯-生物玻璃/MBP-7负载的聚己内酯复合片料，复合片料的示意图如图1所示(第一层为聚己内酯-生物玻璃)；
然后将片料置于反应釜中；
(2)将反应釜投入60℃的恒温水浴锅中，将釜内气体置换为二氧化碳；
(3)对所述高压容器进行增压，增压至15MPa。在80℃，15MPa的条件下使反应釜中的片料饱和1.5h；
(4)快速泄压，泄压速率为60MPa/s，即可得到引导组织再生膜。发泡产品截面SEM图如图5所示。
制备的发泡样品平均孔径为110微米，孔隙率为88％，连通率为94％。第一层(小孔层)的孔径分布为15-20微米、连通率高于67％，第二层(大孔层)的孔径分布为90-200微米、连通率高于90％。
实施例4
一种药物负载引导组织再生膜的制备方法，由如下步骤组成：
(1)将BMP-2负载的聚乳酸-生物玻璃(BMP-2/PDLLA，分子量为5万，BG质量分率为10％，当量直径为500nm)、聚乙交酯丙交酯-生物玻璃(PLGA，LA:GA＝75:25分子量为25万，BG质量分率为20％，当量直径为500nm)及聚己内酯-羟基磷灰石(PCL，分子量为8万，HA质量分率为6％，当量直径为100nm)通过热压法制得BMP-2负载的聚乳酸-生物玻璃/聚乙交酯丙交酯-生物玻璃/聚己内酯-羟基磷灰石复合片料，复合片料的示意图如图1所示(第一层为BMP-2负载的聚乳酸-生物玻璃；第二层为聚乙交酯丙交酯-生物玻璃；第三层为聚己内酯-羟基磷灰石)；
然后将片料置于反应釜中；
(2)将反应釜投入70℃的恒温水浴锅中，将釜内气体置换为二氧化碳；
(3)对所述高压容器进行增压，增压至25MPa。在90℃，25MPa的条件下使反应釜中的片料饱和2.5h；
(4)快速泄压，泄压速率为60MPa/s，即可得到引导组织再生膜。发泡产品截面SEM图如图8所示。复合片料的结构示意图参见图7所示。
制备的发泡样品平均孔径为57微米，孔隙率为79％，连通率为90％。第一层(大孔层1)的孔径分布为60-90微米、连通率高于93％；第二层(小孔层)的孔径分布为10-16微米、连通率高于55％；第三层(大孔层2)的孔径分布为50-80微米、连通率高于92％。
对比例1
与实施例3相似，一种引导组织再生膜的制备方法，由如下步骤组成：
(1)将聚己内酯-生物玻璃(PCL-BG，分子量为8万，BG质量分率为6％，当量直径为500nm)及聚己内酯(PCL，分子量为8万)通过热压法制得聚己内酯-生物玻璃/聚己内酯复合片料，复合片料的示意图如图1所示(第一层为聚己内酯-生物玻璃)；
然后将片料置于反应釜中；
(2)将反应釜投入60℃的恒温水浴锅中，将釜内气体置换为二氧化碳；
(3)对所述高压容器进行增压，增压至15MPa。在80℃，15MPa的条件下使反应釜中的片料饱和1.5h；
(4)快速泄压，泄压速率为60MPa/s，即可得到引导组织再生膜。
制备的发泡样品平均孔径为110微米，孔隙率为88％，连通率为94％。第一层(小孔层)的孔径分布为15-20微米、连通率高于67％，第二层(大孔层)的孔径分布为90-200微米、连通率高于90％。
小鼠实验发现：实施例3的发泡制品可强化小鼠的骨缺损的再生修复；而对比例1的发泡制品的再生修复能力差很多。如图6所示。
对比例2
一种药物负载引导组织再生膜的制备方法，由如下步骤组成：
(1)将聚丙交酯乙交酯共聚物-二氧化硅(PLGA-SiO2，其GA/LA摩尔比为70:30，分子量为25，SiO2质量分率为25％，当量直径为500nm)及地塞米松负载的聚己内酯-磷酸三钙(地塞米松/PCL-β-TCP，PCL分子量为8万，β-TCP质量分率为10％，当量直径为200nm)通过热压法制得聚丙交酯乙交酯/聚己内酯复合片料，复合片料的示意图如图1所示(第一层为聚丙交酯乙交酯共聚物-二氧化硅)；
然后将片料置于反应釜中；
(2)将反应釜投入80℃的恒温水浴锅中，将釜内气体置换为二氧化碳；
(3)对所述高压容器进行增压，增压至20MPa。在80℃，20MPa的条件下使反应釜中的片料饱和1h；
(4)快速泄压，泄压速率为60MPa/s，即可得到引导组织再生膜。
实验发现，上述方法得到的引导组织再生膜出现了坍塌现象。
由上述实施例1和对比例2对比可知，当负载药物选用不当时，会出现聚合物溶体急剧下降，导致膜材料坍塌从而导致无法形成复合膜结构。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现，因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (8)

1.一种药物负载引导组织再生膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1) 选择至少2种样品，通过成型技术进行成型，得到至少2层层叠设置的初级制品，然后将其置于高压容器内；
所述2种样品中，至少一种样品是药物负载的高分子聚合物与无机材料的复合物、或是药物负载的高分子聚合物；另一种样品选自以下6种中的一种：
(a)单一组分的高分子聚合物；(b)两种或两种以上的高分子聚合物的共聚物；(c)两种或两种以上的高分子聚合物的共混物；(d)高分子聚合物与无机材料的复合材料；(e)药物负载的高分子聚合物；（f）药物负载的高分子聚合物与无机材料的复合物；
其中，高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸衍生物、聚乙交酯、聚乙交酯衍生物、聚丙交酯乙交酯、聚丙交酯乙交酯衍生物、聚己内酯、聚己内酯衍生物、聚丁二酸丁二醇酯、甲壳素、壳聚糖或明胶；无机材料为羟基磷灰石、生物玻璃、磷酸三钙、二氧化硅或碳酸钙；负载的药物为骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、促进胰岛素样生长因于-1、甲状旁腺激素、纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子或1-磷酸-神经鞘氨醇S1P受体拮抗剂；
(2) 使用超临界流体置换所述高压容器内气体；
(3) 对所述高压容器进行增压，使所述初级制品在高温高压的超临界流体氛围中发生饱和，并持续至少1分钟；
(4) 快速泄压，即可得到药物负载引导组织再生膜；
所述步骤(1)中，所述2种样品中，至少一种样品是药物负载的高分子聚合物与无机材料的复合物，其中，所述药物、无机材料和高分子聚合物的质量比为1~10：1~10：100；
根据不同药物对发泡剂的亲和性存在差异，改变发泡剂在聚合物基体中的溶解扩散行为，进而可调控膜材料的孔径和孔隙率，可控制备了孔结构多层次分布的膜材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述药物、无机材料和高分子聚合物的质量比为2~7：5~6：100。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述2种样品中，至少一种样品是药物负载的高分子聚合物，其中，所述药物和高分子聚合物的质量比为1~10：100。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述药物和高分子聚合物的质量比为2~7：100。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，对所述高压容器进行增压，使初级制品在300-400℃的饱和温度和26-40MPa的饱和压力下持续饱和12-36小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述负载的药物的粒径范围为1~200微米，纯度高于99.99%。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述药物负载引导组织再生膜包括至少2层，其中一层的孔径分布为70-400微米、连通率高于93%，另一层的孔径分布为6-30微米、连通率高于65%。
8.根据权利要求1至7中任一所述的制备方法制得的药物负载引导组织再生膜。
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