JP5941081B2 - 絹に基づく薬物送達システム - Google Patents
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Description
本発明は概して、絹に基づく薬物送達システムに関する。特に、本システムは、デバイスから持続性かつ制御可能な速度で治療剤を放出することが可能である。
本発明はNIHによって支持され、かつ米国の政府がそこへ特定の権利を有する。
絹は、この用語が一般的に当技術分野において公知であるように、カイコまたはクモのような生物によって分泌される糸状の繊維産物を意味する。昆虫、すなわち、(i)カイコガ(Bombyx mori)カイコ、および(ii)クモ、典型的にはアメリカジョロウグモ(Nephilia clavipes)の腺から生産される絹は、最も多くの場合研究される材料の形態である;しかしながら、数百から数千もの絹の自然な変種が自然界には存在する。フィブロインは、カイコの2つの絹糸腺によって生産され、かつ分泌される。
絹に基づく薬物送達システムの調製方法が記載される。特に、薬物送達システムは、インビボでの治療剤の制御放出および徐放性を可能にする。一般に、絹フィブロイン溶液は、絹フィブロイン製品を形成するために治療剤と併用される。製品は次いで、そのコンフォメーションを改変するような方法で処理される。コンフォメーションの変化はその結晶化度を増加し、したがって製剤からの治療剤の放出を制御する。
材料および方法:絹の調製
絹繭は4等分に切断され、Na2CO3溶液中で1時間、洗浄された。絹は、温水で2回、冷水で20回、洗浄された。絹は、一晩乾燥され、9M LiBrに溶解されて、10%絹フィブロイン溶液となった。溶液は、27,000 gで30分間遠心分離され、上清は、透析カセット(NWCO 3,500)に移され、2日間透析された。絹フィブロイン濃度は、250 mbarおよび45℃での蒸発により5%(水中m/V)に調整された。結果として生じた絹溶液は、150 μl絹フィブロイン溶液対20 μlのFD4溶液の比率で、デキストランに連結したFITCの溶液(4kDaの分子量;FD4;濃度10 mg/ml、Sigma)と混合されるか、または対照群について、FD-4が後で添加された(表1を参照されたい)。さらなる群として、この溶液の部分は、50Hz、2A、10秒間で超音波処理された(Hielscher, UP200H)。170 μlの溶液(FD-4/絹混合物)が、96ウェルプレートの各ウェルへ添加された。対照について、ウェルは、150 μlの絹フィブロイン溶液で満たされた。水を、室温および250mbarで、一晩蒸発させた。20 μlのFD4溶液が、絹フィブロイン溶液のみを入れたウェルへ添加された(後の固体フィルムのインキュベーションに対する、薬物と溶解された絹フィブロインとの混合の効果を分析するために)。さらなるウェルは、絹とインキュベートされなかった(絹フィブロインフィルムそれ自身の可能な蛍光を分析するために)。フィルムは、水、メタノール20%、またはメタノール90%(V/V)のいずれかで、3時間処理された。溶液は、吸引され、薬物放出研究のために300 μl PBSに置き換えられた。全放出媒体は、24時間、48時間、130時間後、新鮮なPBSで置き換えられ、蛍光は、Lumicounter(Packard, 480V, Gain Level, 1, ex. 485nm, em. 530nm)で読み取られた。
そのままの絹フィブロインフィルムは蛍光を示さない。MeOH処理無しかまたは20%MeOHでの処理で、放出は、高い最初のバーストおよび24時間後のわずかな時間の放出に特徴付けられるが(群I+0およびI+20)、20%MeOHで処理された場合、より多いFD4が放出された。これは、おそらく、MeOHの存在下におけるFD4の溶解性の低下による。90%MeOHで処理された場合、48時間後および130時間後、有意により多いFD4が放出され、変形的変化を誘導することにより絹ポリマーからの徐放性を得る可能性を実証した(I+90)。群I+0およびI+20での観察と同様に、90%へのMeOH濃度の増加は、結果として、全FD4のより高い封入を生じる。調製されたフィルムのFD4との3時間のインキュベーション(I-90)は、I+0およびI+20と同様に、結果として、高い最初のバーストを生じる。実質的な徐放性の欠如は、おそらく、(アモルファス)絹フィブロインフィルムにおける薬物拡散の妨害による。それゆえに、コンフォメーション変化は、フィルムの表面へ吸収されたFD4に実質的には影響を及ぼさない。本質的には、超音波処理でも処理された群について、同じ結果が得られた。しかしながら、超音波による処理は、非超音波処理群と比較して、薬物放出へ影響を及ぼさない。
本発明者らは、絹フィブロインに基づいた薬物送達システムを製剤化する可能性を評価した。実験は、水性フィブロイン-薬物溶液から開始し、続いて、水のゆっくりした蒸発が、結果として、懸濁された薬物分子を有する固体フィブロインフィルムを生じた。フィブロインのコンフォメーション変化は、メタノール処理を通して誘導され、結果として結晶化度の増加を生じた。結晶化度は、薬物の放出を支配した。
蛍光色素に連結したデキストランは、モデル薬物として選択された。それらは、膨潤ゲル上で薬物分子量の影響の直接的な評価を可能にする。本概要で用いられる用語FD4は、4,000 g/モルの分子量を有するデキストラン(D)に連結したFITC(F)を記載する。第1セットの実験は、水および上昇するメタノール濃度で処理されたフィブロインゲルからのFD4放出を比較した(図2)。
絹フィルムのメタノールへの曝露は、FTIR分析により測定されているように(図7A)、結晶化度における増加を示唆した。この発見は、1540cm-1から1535cm-1へのアミドII結合シフト、β結晶構造における増加に典型的な発見に基づいていた。同様に、追加の肩が、1630cm-1(アミドI)および1265cm-1(アミドIII)においてメタノール処理に応答して現れた。
絹フィルムのメタノール処理は、結果として、結晶化度(βシート)の増加、疎水性の増加、水溶性の減少、および表面トポロジーの変化を生じた。
異なる分子量を有する蛍光でマークされたデキストランの放出が、メタノール処理の関数として評価された。
絹フィルムからの薬物放出は、薬物分子量およびメタノールでのフィルム処理の関数であった。生物活性タンパク質の直線的放出を有する徐放性プロフィールが、HRPおよびLysについて観察され、結果として、3日目から8日目までほとんど零次カイネティクスを生じた(水処理されたフィルム)が、一方、実質的により少ないタンパク質薬物活性がメタノール処理において観察された。この活性の減少は、Lysのメタノール感受性と(およびHRPについて、より少ない程度で)相関した。または、結晶性は、薬物負荷フィルムの25℃での飽和Na2SO4溶液の上での24時間の水蒸気処理により誘導され得る(データ示さず)。タンパク質活性(LysまたはHRP)の損失は、予備的知見により確証される仮定から、これらの蒸気条件下では予想されない。
Claims (17)
- 制御放出のための、絹に基づく薬物送達システムを製造する方法であって、該方法は、糸、繊維、フィルム、泡、メッシュ、ヒドロゲル、三次元骨格、錠剤充填材料、錠剤コーティング、およびマイクロスフェアより選択され、かつ治療剤を含む絹フィブロイン製品を、該製品が形成された後に100%のメタノールによって処理する工程を含み、
該処理が、
(a) 結晶化度の増加、疎水性の増加、水溶性の減少、表面トポロジーの変化、およびそれらの組み合わせから選択される、未処理の製品と比較した、該製品におけるコンフォメーションの変化;ならびに
(b) 未処理の製品と比較した、該製品からの治療剤の放出速度の改変
をもたらす、方法。 - 製品が、水中5% m/Vの絹フィブロイン溶液から生産される、請求項1記載の方法。
- 結晶化度の増加が、FTIR分析によって観察される1540cm-1から1535cm-1へのアミドII結合シフトを含む、請求項1記載の方法。
- 表面トポロジーの変化が、原子間力顕微鏡法によって観察される、未処理製品と比較してより粗い表面の形成を含む、請求項1記載の方法。
- 表面トポロジーの変化が、原子間力顕微鏡法によって観察される球状構造の形成を含む、請求項1記載の方法。
- 放出速度の改変が、最初のバースト放出の不在を含む、請求項1記載の方法。
- 放出速度の改変が、最初の放出における遅滞を含む、請求項1記載の方法。
- 放出速度の改変が、複数日にわたる連続的放出を含む、請求項1記載の方法。
- 放出速度の改変が、複数日にわたる直線的放出を含む、請求項1記載の方法。
- 治療剤を送達するための組成物の製造における、絹フィブロイン製品の使用であって、該絹フィブロイン製品は、糸、繊維、フィルム、泡、メッシュ、ヒドロゲル、三次元骨格、錠剤充填材料、錠剤コーティング、およびマイクロスフェアより選択され、かつ治療剤を含み、該製品は、該製品が形成された後に100%のメタノールによって処理されたものであり、
該処理が、
(a) 結晶化度の増加、疎水性の増加、水溶性の減少、表面トポロジーの変化、およびそれらの組み合わせから選択される、未処理の製品と比較した、該製品におけるコンフォメーションの変化;ならびに
(b) 未処理の製品と比較した、該製品からの治療剤の放出速度の改変
をもたらすものである、使用。 - 結晶化度の増加が、FTIR分析によって観察される1540cm-1から1535cm-1へのアミドII結合シフトを含む、請求項10記載の使用。
- 表面トポロジーの変化が、原子間力顕微鏡法によって観察される、未処理製品と比較してより粗い表面の形成を含む、請求項10記載の使用。
- 表面トポロジーの変化が、原子間力顕微鏡法によって観察される球状構造の形成を含む、請求項10記載の使用。
- 放出速度の改変が、最初のバースト放出の不在を含む、請求項10記載の使用。
- 放出速度の改変が、最初の放出における遅滞を含む、請求項10記載の使用。
- 放出速度の改変が、複数日にわたる連続的放出を含む、請求項10記載の使用。
- 放出速度の改変が、複数日にわたる直線的放出を含む、請求項10記載の使用。
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