CN110124085A - 一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料及其制备方法，涉及医药领域。用以解决现有的敷料因不具备自粘性，需要辅助敷料加以固定，导致成本相对较高的问题。该羊膜或微液滴包载药物的复合敷料包括：敷料、羊膜、包裹缓释药物的水水微液滴；所述包裹缓释药物的水水微液滴粘合在所述羊膜的内表面；所述羊膜通过所述包裹缓释药物的水水微液滴粘合在所述敷料的内表面。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体的涉及一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料及其制备方法。
背景技术
医用敷料是覆盖疮、伤口或其他损害的医用材料。随着对创面愈合过程的病理生理的深入研究，人们对创面愈合过程的理解也越来越深刻，从而导致了医用敷料的不断改进与发展。目前，藻酸盐敷料是国际最先进的医用敷料。藻酸盐敷料其主要成分是藻酸盐，是一种天然纤维素，对人体无任何毒性。接触到伤口渗出液后，能形成柔软的凝胶，为伤口愈合提供理想的湿润环境，促进伤口愈合，缓解伤口疼痛；并且释放Ca2+，能促进凝血酶原激活物的形成，加速血凝过程。但是这种材料缺点也很明显：不具备自粘性，需要辅助敷料加以固定；成本相对较高，增加了患者的负担。
发明内容
本发明实施例提供一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料及其制备方法，用以解决现有的敷料因不具备自粘性，需要辅助敷料加以固定，导致成本相对较高的问题。
本发明实施例提供了一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，包括：敷料、羊膜、包裹缓释药物的水水微液滴；
所述包裹缓释药物的水水微液滴粘合在所述羊膜的内表面；
所述羊膜通过所述包裹缓释药物的水水微液滴粘合在所述敷料的内表面。
优选地，所述包裹缓释药物的水水微液滴直径为3nm～7nm。
优选地，所述包裹缓释药物的水水微液滴直径为5nm。
优选地，所述羊膜的尺寸根据使用面积剪切。
优选地，缓释药物包括以下一种或者多种组合：
抗炎药物、抗菌药物、伤口愈合药物。
本发明实施例还提供了一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法，包括：
将含有葡聚糖、海藻糖和明胶的水溶液A加入到含有聚乙二醇的水溶液B中形成原纤维网络，在所述原纤维网络内加入质量百分比浓度介于0.5wt％～1.0wt％鸡蛋清溶菌酶，在第一设定温度和第一设定转速下反应10h～12h，得到第一水水微液滴；
将质量介于20mg～25mg的第一水水微液滴与质量介于0.5mg～1.0mg的缓释药物按照质量比为25:1溶解于体积介于8ml～10ml的水性溶液C中，在第二设定温度和第二设定转速下反应4h～6h，得到包裹缓释药物的水水微液滴；
用含有庆大霉素、链霉素、青霉素和生理盐水的羊膜保存液将胎盘浸泡30min，洗涤后将所述胎盘的绒毛膜分离，将分离后的所述胎盘的上表面平铺于手术粘贴纸上并在含有抗生素的生理盐水中浸泡30min，得到羊膜，将所述羊膜进行真空处理并在温度为22℃～28℃下保存；
将所述羊膜浸泡于含有所述包裹缓释药物的水水微液滴的溶液的24孔板中，浸泡2h后用超纯水清洗，采用氮气干燥后得到复合敷料；或者将包裹缓释药物的水水微液滴的溶液喷涂在所述羊膜的内表面后，采用氮气干燥及辐射灭菌后得到所述羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，其中，所述所述羊膜或微液滴包载药物的复合敷料在温度为22℃～28℃下保存，所述辐射包括电子束辐射，γ射线辐射和/或紫外线辐射。
优选地，所述水性溶液C包括以下至少一种：超纯水、生理盐水、羊水或者羊膜保存液。
优选地，所述羊膜保存液包括：100％甘油、10万单位庆大霉素、80万单位青霉素、50万单位链霉素和生理盐水。
优选地，所述胎盘包括产妇、猪、牛、羊哺乳动物的胎盘；
且产妇、猪、牛、羊在产前检测时，所述胎盘供体乙肝表面抗原、艾滋病抗原、衣原体、梅毒、巨细胞病毒均呈阴性。
本发明实施例提供了一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料及其制备方法，该羊膜或微液滴包载药物的复合敷料包括敷料、羊膜、包裹缓释药物的水水微液滴；所述包裹缓释药物的水水微液滴粘合在所述羊膜的内表面；所述羊膜通过所述包裹缓释药物的水水微液滴粘合在所述敷料的内表面。该羊膜或微液滴包载药物的复合敷料包载药物具有缓释效果，能够延长药物在体内发挥药效的循环时间，最终达到预防治疗的效果；包载缓释药物的水水微液滴均匀的粘合在羊膜内表面，为伤口提供了湿润环境，能够吸收渗出的组织液，防止炎症和伤口溃烂；通过羊膜成份释放到创口，可以减少疤痕的形成；该羊膜或微液滴包载药物的复合敷料在粘合过程中未使用化学粘合剂等有机溶剂，水水微液滴既可以作为缓释药物的载体也可以作为粘合剂，解决了现有技术敷料不具备自粘性，需要辅助敷料加以固定，导致成本相对较高的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料结构示意图；
图2为本发明实施例提供的一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法流程示意图；
图3为本发明实施例提供的治疗慢性溃疡小鼠的伤口愈合、疤痕减少示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
图1为本发明实施例提供的一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料结构示意图，如图1所示，该羊膜或微液滴包载药物的复合敷料主要包括：敷料1、羊膜2和包裹缓释药物的水水微液滴3。
具体地，包裹缓释药物的水水微液滴3粘合在羊膜2的内表面，在实际应用中，为了能够提高包裹缓释药物的水水微液滴3与羊膜2的粘合度，优选地，包裹缓释药物的水水微液滴3均匀的粘合在羊膜2的内表面上；进一步地，羊膜2通过包裹缓释药物的水水微液滴3粘合在敷料1的内表面，类似地，为了能够提高羊膜2与敷料1的粘合度，优选地，包裹缓释药物的水水微液滴3均匀的粘合在敷料1的内表面。这里可以理解为，通过包裹缓释药物的水水微液滴3将羊膜2的内表面与敷料1的内表面进行了均匀粘合。
本发明实施例中提供的羊膜或微液滴包载药物的复合敷料包含有缓释药物，从而可以达到预防治疗的效果。进一步地，为了能够解决现有技术中，敷料1不具备自粘性，需要辅助敷料1加以固定，导致成本相对较高的问题。优选地，本发明实施例中，由于包裹缓释药物的水水微液滴3的表面积比羊模内表面积大，而设置在羊膜2内表面上的包裹缓释药物的水水微液滴3都是一个载药容器，可以增载药量，能够延长药物在体内发挥药效的循环时间，最终达到预防治疗的效果；进一步地，包裹缓释药物的水水微液滴3也可以作为粘合剂，将羊膜2的内表面与敷料1的内表面粘合在一起，由于包裹缓释药物的水水微液滴3可以为伤口提供了湿润环境，吸收渗出的组织液，从而可以达到防止炎症和伤口溃烂的作用。
需要说明的是，在羊膜或微液滴包载药物的复合敷料中提供的包裹缓释药物的水水微液滴3是第一水水微液滴与缓释要求按照一定的质量比进行反应后得到的。具体地，第一水水微液滴和缓释药物可以按照质量比为25：1的比例进行系列反应，从而制备成包裹缓释药物的水水微液滴3。在实际应用中，第一水水微液滴的直径介于3nm～7nm，优选地，第一水水微液滴的直径为5nm。相应地，包裹缓释药物的水水微液滴3的直径也介于3nm～7nm，优选地，包裹缓释药物的水水微液滴3的直径为5nm。
进一步地，包裹缓释药物的水水微液滴3内的缓释药物主要包括以下一种或者多种组合：抗炎药物、抗菌药物、伤口愈合药物。在本发明实施例中，对缓释药物的具体类型不做限定。
为了能够促进伤口愈合并减少疤痕的形成，解决了目前疗法不适合大面积伤口且易产生疤痕的缺点，在大面积伤口、手术创口、化学灼伤、烧伤、慢性疾病引起的难愈合创口等治疗上具有广泛的应用价值。本发明实施例中一方面提供了来自胎盘的羊膜2，另一方面，将来自于胎盘的羊膜2与缓释药物结合使用，从而可以伤口愈合并减少疤痕的形成，减少了瘢痕的形成。
需要说明的是，在本发明实施例中，羊膜在制备成羊膜或微液滴包载药物的复合敷料之前，需要先进行真空处理，并将真空处理的羊膜保存在温度为22℃～28℃之间即可。羊膜或微液滴包载药物的复合敷料在经过氮气干燥之后，还需要通过辐射灭菌，从而得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料之后，羊膜或微液滴包载药物的复合敷料需要在22℃～28℃下进行保存。
在本发明实施例中，羊膜2在制备成羊膜或微液滴包载药物的复合敷料之前，均可以根据待使用的患者的伤口的尺寸进行设计或者剪切。
在本发明实施例中，该羊膜2保存液主要由100％甘油、10万单位庆大霉素、80万单位青霉素、50万单位链霉素和生理盐水组成。
综上所述，本发明实施例提供了一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，该羊膜或微液滴包载药物的复合敷料包载药物具有缓释效果，能够延长药物在体内发挥药效的循环时间，最终达到预防治疗的效果；包载缓释药物的水水微液滴均匀的粘合在羊膜内表面，为伤口提供了湿润环境，能够吸收渗出的组织液，防止炎症和伤口溃烂；通过羊膜成份释放到创口，可以减少疤痕的形成；该羊膜或微液滴包载药物的复合敷料在粘合过程中未使用化学粘合剂等有机溶剂，水水微液滴既可以作为缓释药物的载体也可以作为粘合剂，解决了现有技术敷料不具备自粘性，需要辅助敷料加以固定，导致成本相对较高的问题。
为了更清楚的介绍本发明实施例提供的一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，本发明实施例还提供了一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法，以下实施例一结合图2提供的制备羊膜或微液滴包载药物的复合敷料流程示意图，详细介绍羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法，如图2所示，羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法包括以下步骤：
实施例一
步骤101，将含有葡聚糖、海藻糖和明胶的水溶液A加入到含有聚乙二醇的水溶液B中形成原纤维网络，在所述原纤维网络内加入质量百分比浓度介于0.5wt％～1.0wt％鸡蛋清溶菌酶，在第一设定温度和第一设定转速下反应10h～12h，得到第一水水微液滴
步骤102，将质量介于20mg～25mg的第一水水微液滴与质量介于0.5mg～1.0mg的缓释药物按照质量比为25:1溶解于体积介于8ml～10ml的水性溶液C中，在第二设定温度和第二设定转速下反应4h～6h，得到包裹缓释药物的水水微液滴；
步骤103，用含有庆大霉素、链霉素、青霉素和生理盐水的羊膜保存液将胎盘浸泡30min，洗涤后将所述胎盘的绒毛膜分离，将分离后的所述胎盘的上表面平铺于手术粘贴纸上并在含有抗生素的生理盐水中浸泡30min，得到羊膜，将所述羊膜进行真空处理并在温度为22℃～28℃下保存；
步骤104，将所述羊膜浸泡于含有所述包裹缓释药物的水水微液滴的溶液的24孔板中，浸泡2h后用超纯水清洗，采用氮气干燥后得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料；或者将所述包裹缓释药物的水水微液滴的溶液喷涂在所述羊膜的内表面后，采用氮气干燥及辐射灭菌后得到所述羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，其中，所述所述羊膜或微液滴包载药物的复合敷料在温度为22℃～28℃下保存，所述辐射包括电子束辐射，γ射线辐射和/或紫外线辐射。
在步骤101中，将含有葡聚糖、海藻糖和明胶的水溶液A加入到含有聚乙二醇的水溶液B中形成原纤维网络，进一步地，在原纤维网络内加入质量百分比浓度介于0.5wt％～1.0wt％鸡蛋清溶菌酶，在第一设定温度和第一设定转速下反应10h～12h，得到第一水水微液滴。
需要说明的是，水溶液A包括百分比浓度为1.0wt％～1.5wt％的葡聚糖，百分比浓度为0.1wt％～0.5wt％的海藻糖，百分比浓度为0.1wt％～0.5wt％的明胶，水溶液B内包含质量百分比浓度为5.5～6.5wt％的聚乙二醇。
进一步地，第一设定温度为60℃，第一设定转速为介于100rpm(revolutions perminute，转/分钟)～200rpm，形成的第一水水微液滴的直径为介于3nm～7nm，优选地，第一水水微液滴的直径为5nm。
在步骤102中，将质量介于20mg～25mg的第一水水微液滴与质量介于0.5mg～1.0mg的缓释药物按照质量比为25:1溶解于体积介于8ml～10ml的水性溶液C中，在第二设定温度和第二设定转速下进行反应4h～6h，从而可以得到包裹缓释药物的水水微液滴。
在本发明实施例中，缓释药物包括以下一种或者多种组合：抗炎药物、抗菌药物、伤口愈合药物等。
需要说明的是，第二设定温度介于0°～4℃，第二设定转速介于230rpm～260rpm，形成的包裹缓释药物的水水微液滴的直径介于3nm～7nm，优选地，包裹缓释药物的水水微液滴的直径为5nm。
在步骤103中，羊膜保存液包括100％甘油、10万单位庆大霉素、80万单位青霉素、50万单位链霉素和生理盐水。
需要说明的是，在该步骤中选用的羊膜来自于胎盘，其胎盘包括健康产妇、猪、牛、羊等高等哺乳动物的胎盘。进一步地，来自于产妇、猪、牛、羊的胎盘产前均进行检测，其检测项目包括乙肝表面抗原、艾滋病抗原、衣原体、梅毒、巨细胞病毒。需要说明的是，本发明实施例中选用的胎盘所进行的检测项目均呈阴性，而且上述产妇、猪、牛、羊等高级动物均无其他恶性肿瘤和传染性疾病史。
在从胎盘中获取到羊膜时，需要向将胎盘浸泡在羊膜保存液内浸泡30min，浸泡之后洗涤多次直至将胎盘内的血迹清洗干净。进一步地，将羊膜从胎盘的绒毛膜上钝性分离后，将分离后得到的羊膜均匀的平铺在手术粘贴纸纸上，将含有羊膜的手术粘贴纸纸浸泡在含有抗生素的生理盐水中30min，真空处理后得到羊膜。需要说明的是，在本发明实施例中，羊膜可以根据待用的尺寸进行设计以及剪切，优选地，可以将黏贴有羊膜的粘贴纸剪成2cm×4cm的圆形薄片。
需要说明的是，在实际应用中，当获取到羊膜之后，需要对羊膜进行储存。在本发明实施例中，将得到羊膜进行真空处理，然后将真空处理之后的羊膜进行室温储存即可，在本发明实施例中，室温的条件可以介于22℃～28℃。在实际应用中，低温保存的温度可以是22°，可以是28°，也可以是25°。在本发发明实施例中，对室温的具体温度不做限定。
在步骤104中，将羊膜浸泡于包含有包裹缓释药物的水水微液滴的24孔板中，浸泡1h～3h后用超纯水清洗3～5次，每次3min，最后用氮气干燥，得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料；
在本发明实施例中，还提供了另外一种制备方法，具体地，将包裹缓释药物的水水微液滴的溶液喷涂在羊膜的内表面后，然后采用氮气干燥以及辐射灭菌，最后得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料。
在该步骤中，辐射灭菌可以是电子束辐射，可以是γ射线辐射，还可以是紫外线辐射。在本发明实施例中，对辐射灭菌的具体形式不做限定。
需要说明的是，当通过上述步骤101～步骤104制备成羊膜或微液滴包载药物的复合敷料之后，需要对羊膜或微液滴包载药物的复合敷料进行保存，在本发明实施例中，羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的保存方式和羊膜的保存方式一致，均可以在室温条件下进行保存，这里的室温可以介于22℃～28℃。
综上所述，本发明实施例提供的羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法，通过该方法制备的羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法可以解决现有的敷料因不具备自粘性，需要辅助敷料加以固定，导致成本相对较高的问题。
在实际应用中，由于制备羊膜或微液滴包载药物的复合敷料中涉及到多种物质均对应不同的百分比浓度，以下以实施例一～实施例二十为例，详细介绍羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法。
实施例二
步骤201，将质量百分比浓度分别为1.5wt％、0.5wt％、0.5wt％的葡聚糖、海藻糖和明胶溶液加入到质量百分比浓度为6.5wt％的聚乙二醇溶液中形成原纤维网络，然后加入1wt％鸡蛋清溶菌酶，在60℃温度下，旋转速度为100rpm的情况下，反应10h，从而形成直径为5nm的第一水水微液滴。
步骤202，将25mg的第一水水微液滴与缓释药物按照质量比为25:1，溶解于10ml水性溶液中，在4℃温度下，旋转速度为250rpm的情况下，反应5h，最终得到包裹缓释药物的水水微液滴。
步骤203，用含有青霉素、链霉素、青霉素和生理盐水的羊膜保存液浸泡胎盘30min，洗涤数次直至胎盘上的血迹被冲净，再将羊膜从胎盘的绒毛膜上钝性分离，将分类后的羊膜上表面平铺在手术粘贴纸纸上，将粘贴有羊膜的手术粘贴纸在含有抗生素的生理盐水中浸泡30min，得到羊膜。
步骤204，将羊膜浸泡于含有包裹缓释药物的水水微液滴溶液的24孔板中，浸泡2h之后用超纯水清洗3次，每次3min，然后用氮气干燥得到羊膜或微液滴包载药物的羊膜或微液滴包载药物的复合敷料。
或者，将包裹缓释药物的水水微液滴的溶液喷涂在羊膜的内表面后，采用氮气干燥后得到羊膜或微液滴包载药物的羊膜或微液滴包载药物的复合敷料。
需要说明的是，当通过上述步骤201～步骤204制备成羊膜或微液滴包载药物的复合敷料之后，需要对羊膜或微液滴包载药物的复合敷料进行保存，在本发明实施例中，羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的保存方式和羊膜的保存方式一致，均可以在室温条件下进行保存，这里的室温可以介于22℃～28℃。
在本发明实施例中，制备羊膜或微液滴包载药物的复合敷料总共包括有第一水水微液滴的制备、包裹缓释药物的水水微液滴的制备、羊膜的获取和包裹药物的水水微液滴粘合在羊膜内表面等4个步骤。在实际应用中，羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备可以只修改其中一个步骤，剩余的几个步骤均不变，也可以制备出质量性能比较好的羊膜人工晶体。在以下实施例三～实施例十二中，因制备第一水水微液滴的物质成分有所变化，因此，对制备第一水水为液滴的步骤进行详细说明，而其它的制备步骤均没有变化，因此，在以下实施例三～实施例十二中只介绍第一水水微液滴的制备，其他步骤可以参考实施例一或者实施例二。
实施例三
步骤301第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.0wt％、0.1wt％、0.1wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为5.5wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入百分比浓度为0.5wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为65℃及旋转速度为200rpm的情况下，反应12h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
实施例四
步骤401第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.3wt％、0.3wt％、0.3wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为6.0wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入0.8wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为63℃及旋转速度为150rpm的情况下，反应11h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
实施例五
步骤501第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.5wt％、0.5wt％、0.5wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为6.5wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入1.0wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为60℃及旋转速度为100rpm的情况下，反应10h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
实施例六
步骤501第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.0wt％、0.1wt％、0.1wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为6.0wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入0.5wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为65℃及旋转速度为200rpm的情况下，反应12h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
实施例七
步骤701第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.0wt％、0.1wt％、0.1wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为6.0wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入0.8wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为65℃及旋转速度为200rpm的情况下，反应12h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
实施例八
步骤801第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.0wt％、0.1wt％、0.1wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为6.0wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入0.8wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为63℃及旋转速度为150rpm的情况下，反应11h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
实施例九
步骤901第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.3wt％、0.3wt％、0.3wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为5.5wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入0.8wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为63℃及旋转速度为150rpm的情况下，反应11h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
实施例十
步骤1001第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.3wt％、0.3wt％、0.3wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为5.5wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入0.8wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为60℃及旋转速度为100rpm的情况下，反应10h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
实施例十一
步骤1101第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.5wt％、0.5wt％、0.5wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为6.0wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入1.0wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为63℃及旋转速度为150rpm的情况下，反应11h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
实施例十二
步骤1201第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.5wt％、0.5wt％、0.5wt％的葡聚糖、海藻糖、明胶加入到含有质量百分比浓度为5.5wt％聚乙二醇的溶液中形成原纤维网络，然后加入1.0wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度为63℃及旋转速度为150rpm的情况下，反应11h，即可制备得到直径为5nm的第一水水微液滴。
在以下实施例十三～实施例二十一中，因包裹缓释药物的水水微液滴的制备方法有所变化，剩余的步骤均没有变化，所以在以下实施例中只介绍包裹缓释药物的水水微液滴的制备，其他步骤可以参考实施例一或者实施例二。
实施例十三
步骤1302包裹缓释药物的水水微液滴的制备：将20mg的第一水水微液滴与0.5mg的缓释药物按照质量比为25:1的关系溶解于8ml的水性溶液C中，在0℃及旋转速度为230rpm的情况下，反应4h，即可制备得到包裹缓释药物的水水微液滴。
为了能够进一步地说明书本发明实施例所提供的包裹缓释药物的水水微液滴增大了载药量以及长久的缓释时间。优选地，将包裹缓释药物的水水微液滴密封于透析袋中，然后放置于10ml PBS缓冲液中，在温度为37℃及旋转速度为250rpm的情况下，在10天、20天、30天、40天、50天、60天后分别取0.5ml释放物质，并分别补加0.5ml PBS缓冲液，将取出的溶液稀释100倍，测定稀释液中的缓释药物的浓度百分比，结果如表一所示。
实施例十四
步骤1402包裹缓释药物的水水微液滴的制备：将20mg的第一水水微液滴与0.5mg的缓释药物按照质量比为25:1的关系溶解于9ml的水性溶液C中，在0℃及旋转速度为230rpm的情况下，反应4h，即可制备得到包裹缓释药物的水水微液滴。
检测方法如实施例十三，结果如表一所示。
实施例十五
步骤1502包裹缓释药物的水水微液滴的制备：将20mg的第一水水微液滴与0.5mg的缓释药物按照质量比为25:1的关系溶解于10ml的水性溶液C中，在0℃及旋转速度为230rpm的情况下，反应4h，即可制备得到包裹缓释药物的水水微液滴。
检测方法如实施例十三，结果如表一所示。
实施例十六
步骤1602包裹缓释药物的水水微液滴的制备：将2mg3的第一水水微液滴与0.8mg的缓释药物按照质量比为25:1的关系溶解于8ml的水性溶液C中，在2℃及旋转速度为250rpm的情况下，反应5h，即可制备得到包裹缓释药物的水水微液滴。
检测方法如实施例十三，结果如表一所示。
实施例十七
步骤1702包裹缓释药物的水水微液滴的制备：将23mg的第一水水微液滴与0.8mg的缓释药物按照质量比为25:1的关系溶解于9ml的水性溶液C中，在2℃及旋转速度为250rpm的情况下，反应5h，即可制备得到包裹缓释药物的水水微液滴。
检测方法如实施例十三，结果如表一所示。
实施例十八
步骤1802包裹缓释药物的水水微液滴的制备：将23mg的第一水水微液滴与0.8mg的缓释药物按照质量比为25:1的关系溶解于10ml的水性溶液C中，在2℃及旋转速度为250rpm的情况下，反应5h，即可制备得到包裹缓释药物的水水微液滴。
检测方法如实施例十三，结果如表一所示。
实施例十九
步骤1902包裹缓释药物的水水微液滴的制备：将2mg5的第一水水微液滴与1.0mg的缓释药物按照质量比为25:1的关系溶解于8ml的水性溶液C中，在4℃及旋转速度为250rpm的情况下，反应4h，即可制备得到包裹缓释药物的水水微液滴。
检测方法如实施例十三，结果如表一所示。
实施例二十
步骤2002包裹缓释药物的水水微液滴的制备：将25mg的第一水水微液滴与1.0mg的缓释药物按照质量比为25:1的关系溶解于9ml的水性溶液C中，在4℃及旋转速度为250rpm的情况下，反应5h，即可制备得到包裹缓释药物的水水微液滴。
检测方法如实施例十三，结果如表一所示。
实施例二十一
步骤2102包裹缓释药物的水水微液滴的制备：将25mg的第一水水微液滴与1.0mg的缓释药物按照质量比为25:1的关系溶解于10ml的水性溶液C中，在4℃及旋转速度为250rpm的情况下，反应6h，即可制备得到包裹缓释药物的水水微液滴。
检测方法如实施例十三，结果如表一所示。
表一.包裹缓释药物的水水微液滴的的浓度百分比
在本发明实施例中，制备羊膜或微液滴包载药物的复合敷料总共包括有第一水水微液滴的制备、包裹缓释药物的水水微液滴的制备、羊膜的获取和将包裹药物的水水微液滴粘合在羊膜内表面等4个步骤。
在实际应用中，由于羊膜的获取可以包括有从胎盘获取和人工合成两种，而将包裹药物的水水微液滴粘合在羊膜内表面也包括有浸泡法粘合羊膜与包裹缓释药物的水水微液滴和将包裹缓释药物的水水微液滴的溶液喷涂在羊膜内表面两种方式，分别针对上述几种制备方法，提供实施例二十二至实施例二十五，并通过透析袋法测定体外释放，对实施例二十二至二十五制备的羊膜或微液滴包载药物的复合敷料与普通敷料装入透析袋密封置于10ml PBS缓冲液中，37℃、250rpm，与5天、10天、20天、30天、40天、50天、60天分别取0.5ml释放物质，并分别补加0.5ml PBS缓冲液，将取出的溶液稀释100倍，测定稀释液中的抗炎药物浓度，详细结果如表二提供的抗炎药物浓度表。
实施例二十二
羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法，其复合敷料是通过浸泡法粘合羊膜与包裹缓释药物的水水微液滴，羊膜为胎盘中获取，具体包括以下步骤：
步骤2201第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.5wt％、0.5wt％、0.5wt％的葡聚糖、海藻糖和明胶溶液加入到质量百分比浓度为6.5wt％的聚乙二醇溶液中形成原纤维网络，然后加入1wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度60℃及旋转速度为100rpm的情况下，反应10h，形成直径为5nm的第一水水微液滴；
步骤2202包裹药物的水水微液滴的制备：将25mg的第一水水微液滴与缓释药物按照质量比为25:1，溶解于10ml水性溶液中，在温度4℃及旋转速度为250rpm的情况下，反应5h，得到包裹药物的水水微液滴；
步骤2203羊膜的获取：采用健康产妇剖宫产的胎盘，用含有青霉素、链霉素、青霉素和生理盐水的羊膜保存液浸泡胎盘30min，洗涤数次直至胎盘上的血迹被冲净，再将羊膜从胎盘的绒毛膜上钝性分离，将分类后的羊膜上表面平铺在手术粘贴纸纸上，将粘贴有羊膜的手术粘贴纸在含有抗生素的生理盐水中浸泡30min，得到羊膜。其中，羊膜的尺寸为2cm×4cm的薄片；
步骤2204包裹药物的水水微液滴粘合在羊膜内表面：将羊膜浸泡于含有包裹缓释药物的水水微液滴的溶液的24孔板中，浸泡2h之后用超纯水清洗3次，每次3min，然后用氮气干燥后得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料。
实施例二十三
一种羊膜/微液滴包载药物的复合敷料及其制备方法，将水水微液滴喷涂在羊膜内表面而实现，羊膜为人工合成，包括以下步骤：
步骤2301第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.5wt％、0.5wt％、0.5wt％的葡聚糖、海藻糖和明胶溶液加入到质量百分比浓度为6.5wt％的聚乙二醇溶液中形成原纤维网络，然后加入1wt％鸡蛋清溶菌酶，60℃、100rpm反应10h，形成直径为5nm的第一水水微液滴；
步骤2302包裹药物的水水微液滴的制备：将25mg的第一水水微液滴与缓释药物按照质量比为25:1，溶解于10ml水性溶液中，在温度4℃及旋转速度为250rpm的情况下，反应5h，得到包裹药物的水水微液滴；
步骤2303羊膜的获取：人工合成羊膜；
步骤2304包裹药物的水水微液滴粘合在羊膜内表面：将包裹缓释药物的水水微液滴的溶液用喷涂仪喷涂在羊膜内表面，用氮气干燥后得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料；
实施例二十四
一种羊膜/微液滴包载药物的复合敷料及其制备方法，其是浸泡法粘合羊膜与水水微液滴而实现，羊膜为人工合成，包括以下步骤：
步骤2401第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.5wt％、0.5wt％、0.5wt％的葡聚糖、海藻糖和明胶溶液加入到质量百分比浓度为6.5wt％的聚乙二醇溶液中形成原纤维网络，然后加入1wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度60℃及旋转速度为100rpm的情况下，反应10h，形成直径为5nm的第一水水微液滴；
步骤2402包裹药物的水水微液滴的制备：将25mg的第一水水微液滴与缓释药物按照质量比为25:1，溶解于10ml水性溶液中，在温度为4℃及旋转速度为250rpm的情况下，反应5h，得到包裹药物的水水微液滴；
步骤2403羊膜的获取：人工合成羊膜；
步骤2405包裹药物的水水微液滴粘合在羊膜内表面：将羊膜浸泡于含有包裹缓释药物的水水微液滴的溶液的24孔板中，浸泡2h之后用超纯水清洗3次，每次3min，然后用氮气干燥后得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料。
实施例二十五
一种羊膜/微液滴包载药物的复合敷料及其制备方法，其是将水水微液滴喷涂在羊膜内表面而实现，羊膜为人工合成，包括以下步骤：
步骤2501第一水水微液滴的制备：将质量百分比浓度分别为1.5wt％、0.5wt％、0.5wt％的葡聚糖、海藻糖和明胶溶液加入到质量百分比浓度为6.5wt％的聚乙二醇溶液中形成原纤维网络，然后加入1wt％鸡蛋清溶菌酶，在温度60℃及旋转速度为100rpm的情况下，反应10h，形成直径为5nm的第一水水微液滴；
步骤2502包裹药物的水水微液滴的制备：将25mg的水水微液滴与缓释药物按照质量比为25:1，溶解于10ml水性溶液中，在温度4℃下及旋转速度为250rpm的情况下，反应5h，得到包裹药物的水水微液滴；
步骤2503羊膜的获取：采用健康产妇剖宫产的胎盘，用含有青霉素、链霉素、青霉素和生理盐水的羊膜保存液浸泡胎盘30min，洗涤数次直至胎盘上的血迹被冲净，再将羊膜从胎盘的绒毛膜上钝性分离，将分类后的羊膜上表面平铺在手术粘贴纸纸上，将粘贴有羊膜的手术粘贴纸在含有抗生素的生理盐水中浸泡30min，得到羊膜。其中，羊膜的尺寸为2cm×4cm的薄片；
步骤2504包裹药物的水水微液滴粘合在羊膜内表面：将含有包裹缓释药物的水水微液滴的溶液用喷涂仪喷涂在羊膜内表面，然后用氮气干燥得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料。
表二.抗炎药物浓度
实施例二十六
羊膜或微液滴包载药物的复合敷料减少疤痕试验
实验使用小鼠(体重500g左右)，在小鼠腹部使用强酸灼伤两个面积为2cm×2cm的伤口，并将两个伤口分别覆盖普通敷料、实施例二十二至二十五制备的羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，使用游标卡尺检测5天、10天、20天、30天、40天、50天、60天伤口愈合后疤痕的面积。图3为本发明实施例提供的治疗慢性溃疡小鼠的伤口愈合、疤痕减少示意图，如图3所示，本发明实施例制备的羊膜或微液滴包载药物的复合敷料与市售普通敷料相比，明显减少疤痕的产生。
实施例二十七
体外细胞实验测试羊膜/微液滴复合敷料细胞毒性
取对数生长期的小鼠成纤维细胞接种于96孔培养板中，每孔接种1.5/mL×104/mL的细胞悬液200μL，培养24小时。细胞毒性测试采用MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒进行测试：实验分为实验组、阴性对照组和阳性对照组，实验组为四组分别是实施例二十二至实施例二十五制备的羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，阴性对照组是细胞培养液，阳性对照组是普通敷料，将实验组、阴性对照组和对阳性对照组按照试剂盒的步骤操作，最后用酶标仪测定570nm处的吸收度。计算细胞相对增殖百分率(RGR)，评定细胞毒性级别。结果如表三所示：实验组的细胞毒性明显低于阳性对照组，安全性能明显提高。
表三.测量结果对比图
综上所述，本发明实施例提供了一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法，该方法中通过分别制备第一水水微液滴，制备包裹缓释药物的水水微液滴，制备羊膜和将包裹药物的水水微液滴粘合在羊膜内表面，其中，羊膜来自于高级动物的胎盘，并且在无菌操作下获取羊膜；进一步地，包裹缓释药物的水水微液滴均匀的粘合到羊膜的内表面，该方法中，粘合在羊膜内表面的包裹缓释药物的水水微液滴既可以作为缓释药物的载体也可以作为粘合剂，并且无生物相容性和毒性，提高了安全性，增大了载药量；解决了现有技术敷料不具备自粘性，需要辅助敷料加以固定，导致成本相对较高的问题。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
1.一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，其特征在于，包括：敷料、羊膜、包裹缓释药物的水水微液滴；
所述包裹缓释药物的水水微液滴粘合在所述羊膜的内表面；
所述羊膜通过所述包裹缓释药物的水水微液滴粘合在所述敷料的内表面。
2.如权利要求1所述的复合敷料，其特征在于，所述包裹缓释药物的水水微液滴直径为3nm～7nm。
3.如权利要求1所述的复合敷料，其特征在于，所述包裹缓释药物的水水微液滴直径为5nm。
4.如权利要求1所述的复合敷料，其特征在于，所述羊膜的尺寸根据使用面积剪切。
5.如权利要求1所述的复合敷料，其特征在于，缓释药物包括以下一种或者多种组合：
抗炎药物、抗菌药物、伤口愈合药物。
6.一种羊膜或微液滴包载药物的复合敷料的制备方法，其特征在于，包括：
将含有葡聚糖、海藻糖和明胶的水溶液A加入到含有聚乙二醇的水溶液B中形成原纤维网络，在所述原纤维网络内加入质量百分比浓度介于0.5wt％～1.0wt％鸡蛋清溶菌酶，在第一设定温度和第一设定转速下反应10h～12h，得到第一水水微液滴；
将质量介于20mg～25mg的第一水水微液滴与质量介于0.5mg～1.0mg的缓释药物按照质量比为25:1溶解于体积介于8ml～10ml的水性溶液C中，在第二设定温度和第二设定转速下反应4h～6h，得到包裹缓释药物的水水微液滴；
用含有庆大霉素、链霉素、青霉素和生理盐水的羊膜保存液将胎盘浸泡30min，洗涤后将所述胎盘的绒毛膜分离，将分离后的所述胎盘的上表面平铺于手术粘贴纸上并在含有抗生素的生理盐水中浸泡30min，得到羊膜，将所述羊膜进行真空处理并在温度为22℃～28℃下保存；
将所述羊膜浸泡于含有所述包裹缓释药物的水水微液滴的溶液的24孔板中，浸泡2h后用超纯水清洗，采用氮气干燥后得到羊膜或微液滴包载药物的复合敷料；或者将所述包裹缓释药物的水水微液滴的溶液喷涂在所述羊膜的内表面后，采用氮气干燥及辐射灭菌后得到所述羊膜或微液滴包载药物的复合敷料，其中，所述所述羊膜或微液滴包载药物的复合敷料在温度为22℃～28℃下保存，所述辐射包括电子束辐射，γ射线辐射和/或紫外线辐射。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述水性溶液C包括以下至少一种：超纯水、生理盐水、羊水或者羊膜保存液。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述羊膜保存液包括：100％甘油、10万单位庆大霉素、80万单位青霉素、50万单位链霉素和生理盐水。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述胎盘包括产妇、猪、牛、羊哺乳动物的胎盘；
且产妇、猪、牛、羊在产前检测时，所述胎盘供体乙肝表面抗原、艾滋病抗原、衣原体、梅毒、巨细胞病毒均呈阴性。
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