CN114028618A - 一种基于羊膜基底膜的生物材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种基于羊膜基底膜的生物材料及其制备方法和应用。该生物材料，包括：生物材料本体、水水微液滴以及羊膜基底膜外表层。本发明的生物材料，水水微液滴作为生物交联剂，将羊膜基底膜外表层与生物材料本体进行交联，保留羊膜基底膜的无免疫原性，羊膜基底膜外表层可实现快速内皮化并且阻隔钙盐沉积，提升了生物材料的抗钙化性能，延长基于羊膜基底膜的生物材料的使用时间；同时水水微液滴能实现大部分胶原组织的稳定交联，提高整个生物材料的结构稳定性和力学强度，避免使用化学交联剂，以免破坏生物材料的蛋白活性；整个生物材料通过水水微液滴和化学缩合作用的双交联方法提供更多的交联位点来提高生物材料的结构稳定性和力学强度。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料技术领域，尤其涉及一种基于羊膜基底膜的生物材料及其制备方法和应用。
背景技术
心脏瓣膜疾病、血管瓣膜疾病、骨膜疾病和血脑屏障疾病等等需要通过置换生物瓣膜手术来治疗，手术对病人创伤大、风险高、恢复慢、需体外循环支持，很多患者无法接受。机械瓣膜耐用，但需终身服用抗凝药物，血栓栓塞发生率较高，并可能造成出血并发症。生物瓣膜具备与人体心脏瓣膜相似的流体力学性能且生物相容性由于机械瓣膜，且患者仅需要短期或不服用抗凝药物。但是生物瓣膜易钙化，耐久性差，存在一定的免疫原性。
羊膜中的羊膜基底膜和羊膜基质层含有大量不同的胶元可以促进上皮化、抑制炎症反应和抑制实质溶解并且无免疫原性，阻止血液成分和组织液成分渗入、钙盐的沉积及血栓的形成。但是羊膜的韧性较低，耐久性差，不能直接应用于生物瓣膜。化学交联剂如戊二醛、京尼平等的使用能够使单层羊膜交联成为多层羊膜，增强了韧性和使用耐久性，但是细胞碎片或细胞膜所含的磷酸基团、化学交联剂交联导致的胶原纤维羧基、醛基、氨基等基团暴露，均会促进磷酸钙晶体形成，造成生物瓣膜钙化衰败。
基于目前的羊膜制备生物瓣膜存在的技术缺陷，有必要对此进行改进。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种基于羊膜基底膜的生物材料及其制备方法和应用，以解决或部分解决现有技术中存在的技术问题。
第一方面，本发明提供了一种基于羊膜基底膜的生物材料，包括：生物材料本体、水水微液滴以及羊膜基底膜外表层，所述水水微液滴位于所述生物材料本体以及羊膜基底膜外表层之间，所述水水微液滴将所述羊膜基底膜外表层联在所述生物材料本体外表面；所述生物材料本体的制备方法包括以下步骤：将高分子生物材料、交联剂和引发剂于65～75℃下反应20～24h，然后升温至95～100℃下继续反应20～24h即得生物材料本体。
优选的是，所述的基于羊膜基底膜的生物材料，所述高分子生物材料包括胶原、弹性蛋白、透明质酸、明胶、聚烷基、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、聚硅酸丙烯酸酯、聚硅酸丙烯酸甲酯、聚氟代丙烯酸酯、聚氟代丙烯酸甲酯、聚氟代硅酸丙烯酸酯、聚氟代硅酸丙烯酸甲酯、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚硅酸氨酯、聚亚甲基丁二酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸己酯、聚氰基丙烯酸酯、聚异氰基丙烯酸酯、二氧化硅、有机硅、聚乙烯、聚乙烯吡咯烷、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚二芳酮、甲基丙烯酸甘油酯、水凝胶、羟乙酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酸酯中的至少一种。
优选的是，所述的基于羊膜基底膜的生物材料，将高分子生物材料、交联剂和引发剂于65～75℃下反应20～24h，然后升温至95～100℃下继续反应20～24h，再将反应后的产物置于35～45℃的水中清洗，即得生物材料本体。
第二方面，本发明还提供了一种所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，包括以下步骤：
将水水微液滴涂布在生物材料本体外表面，然后再将羊膜基底膜外表层粘附在涂布了水水微液滴的生物材料本体外表面。
优选的是，所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，所述羊膜基底膜外表层的制备方法为：将羊膜基底膜浸泡于含有氨基基团小分子物质的水溶液中；然后将浸泡后的羊膜基底膜置于含有碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液中发生交联反应，即得羊膜基底膜外表层。
优选的是，所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，所述水水微液滴的制备方法为：将葡聚糖溶液、海藻糖溶液和明胶溶液加入到聚乙二醇溶液中，反应后即得到水水微液滴。
优选的是，所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，所述羊膜基底膜的制备方法为：将羊膜经过分离纤维母细胞层、海绵层、上皮细胞层和致密层，然后脱水、去细胞化后用含有青霉素、链霉素的生理盐水洗涤。
优选的是，所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，所述去细胞化具体为：将脱水后的羊膜置于去细胞化试剂中处理，所述去细胞化试剂包括去垢剂、表面活性剂、核酸酶、胰蛋白酶中的至少一种。
优选的是，所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，所述氨基基团小分子物质包括天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸中的至少一种；
所述含有氨基基团小分子物质的水溶液的质量浓度为1～5％；
所述葡聚糖溶液的质量浓度为1～2％；
所述海藻糖溶液的质量浓度为0.3～0.8％；
所述明胶溶液的质量浓度为0.3～0.8％；
所述水水微液滴的直径为3～10nm。
第三方面，本发明还提供了一种所述的基于羊膜基底膜的生物材料或所述的制备方法制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料在制备生物瓣膜、人工血管膜、人工皮肤、人工心肌瓣膜、人工骨膜以及人工血脑屏障中的应用。
本发明的一种基于羊膜基底膜的生物材料及其制备方法和应用相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明的基于羊膜基底膜的生物材料，水水微液滴作为生物交联剂，将羊膜基底膜外表层与生物材料本体进行交联，保留羊膜基底膜的无免疫原性，羊膜基底膜外表层可实现快速内皮化并且阻隔钙盐沉积，提升了生物材料的抗钙化性能，延长基于羊膜基底膜的生物材料的使用时间；同时水水微液滴能实现大部分胶原组织的稳定交联，提高整个生物材料的结构稳定性和力学强度，避免使用化学交联剂，以免破坏生物材料的蛋白活性；
(2)本发明的基于羊膜基底膜的生物材料，羊膜基底膜外表层的制备方法为：将羊膜基底膜浸泡于含有氨基基团小分子物质的水溶液中；然后将浸泡后的羊膜基底膜置于含有碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液中发生交联反应，即得羊膜基底膜外表层，即整个生物材料通过水水微液滴和化学缩合作用的双交联方法提供更多的交联位点来提高生物材料的结构稳定性和力学强度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的基于羊膜基底膜的生物材料的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
本申请实施例提供了一种基于羊膜基底膜的生物材料，如图1所示，包括：生物材料本体1、水水微液滴3以及羊膜基底膜外表层2，水水微液滴3位于生物材料本体1以及羊膜基底膜外表层2之间，水水微液滴3将羊膜基底膜外表层2联在生物材料本体1外表面；生物材料本体1的制备方法包括以下步骤：将高分子生物材料、交联剂和引发剂于65～75℃下反应20～24h，然后升温至95～100℃下继续反应20～24h即得生物材料本体。
需要的说明的是，本申请实施例的基于羊膜基底膜的生物材料，水水微液滴作为生物交联剂，将羊膜基底膜外表层与生物材料本体进行交联，保留羊膜基底膜的无免疫原性，羊膜基底膜外表层可实现快速内皮化并且阻隔钙盐沉积，提升了生物材料的抗钙化性能，延长基于羊膜基底膜的生物材料的使用时间。同时水水微液滴能实现大部分胶原组织的稳定交联，提高整个生物材料的结构稳定性和力学强度，避免使用化学交联剂，以免破坏生物材料的蛋白活性。
在一些实施例中，生物材料本体制备过程还根据使用情况使用车床进行加工以得到不同的形状，具体的，将高分子生物材料、交联剂和引发剂在液氮保护下加入至车床中，于65～75℃下反应20～24h，然后升温至95～100℃下继续反应20～24h即得生物材料本体。
在一些实施例中，交联剂为戊二醛，含量为高分子生物材料重量的1％-2％；引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)与过氧化笨甲酰叔丁酯组成的复配剂，含量为高分子生物材料重量的0.5％-0.7％。
在一些实施例中，高分子生物材料包括胶原、弹性蛋白、透明质酸、明胶、聚烷基、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、聚硅酸丙烯酸酯、聚硅酸丙烯酸甲酯、聚氟代丙烯酸酯、聚氟代丙烯酸甲酯、聚氟代硅酸丙烯酸酯、聚氟代硅酸丙烯酸甲酯、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚硅酸氨酯、聚亚甲基丁二酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸己酯、聚氰基丙烯酸酯、聚异氰基丙烯酸酯、二氧化硅、有机硅、聚乙烯、聚乙烯吡咯烷、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚二芳酮、甲基丙烯酸甘油酯、水凝胶、羟乙酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酸酯中的至少一种。
具体的，上述所采用的高分子生物材料，具有稳定的力学性能，化学惰性较好，在和人体进行血液、体液、皮肤、相关组织进行接触时，不会引发任何的化学反应，不会导致人体产生炎症，物理性能稳定，生物相容性较佳。
在一些实施例中，将高分子生物材料、交联剂和引发剂于65～75℃下反应20～24h，然后升温至95～100℃下继续反应20～24h，再将反应后的产物置于35～45℃的水中清洗，即得生物材料本体。将反应后的产物置于35～45℃的水中进行溶胀平衡反应，并洗掉未参与交联反应的高分子生物材料，实际中，所用的水为灭菌水。
基于同一发明构思，本申请实施例还提供了上述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，包括以下步骤：
将水水微液滴涂布在生物材料本体外表面，然后再将羊膜基底膜外表层粘附在涂布了水水微液滴的生物材料本体外表面。
具体的，将水水微液滴采用涂布机均匀涂布在生物材料本体外表面，涂布6～8层，涂布机每涂布一次即为一层。
在一些实施例中，羊膜基底膜外表层的制备方法为：将羊膜基底膜浸泡于含有氨基基团小分子物质的水溶液中；然后将浸泡后的羊膜基底膜置于含有碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液中发生交联反应，即得羊膜基底膜外表层。
上述实施例中，浸泡后的羊膜基底膜置于含有碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液中，碳二亚胺活化羊膜基底膜的羧基基团，而N-羟基琥珀酰亚胺使活化后的羧基基团与氨基基团发生稳定的交联，脱水缩合形成肽键，从而实现除去胶原之外的其他细胞外基质，包括弹性蛋白的稳定交联。
具体的，将浸泡后的羊膜基底膜置于含有碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液中于200～300rpm、室温下反应20～24小时，即得羊膜基底膜外表层；水溶液中碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔浓度之和为0.1～0.9M，且碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1～2)。
在一些实施例中，水水微液滴的制备方法为：将葡聚糖溶液、海藻糖溶液和明胶溶液加入到聚乙二醇溶液中，反应后即得到水水微液滴。
上述实施例中制备得到的水水微液滴，具有高度稳定的粘附性，不会暴露各种基团造成钙化。各种基团造成钙化。
在一些实施例中，羊膜基底膜的制备方法为：将羊膜经过分离纤维母细胞层、海绵层、上皮细胞层和致密层，然后脱水、去细胞化后用含有青霉素、链霉素的生理盐水洗涤。
在一些实施例中，去细胞化具体为：将脱水后的羊膜置于去细胞化试剂中处理，去细胞化试剂包括去垢剂、表面活性剂、核酸酶、胰蛋白酶中的至少一种。
在一些实施例中，氨基基团小分子物质包括天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸中的至少一种；
含有氨基基团小分子物质的水溶液的质量浓度为1～5％；
葡聚糖溶液的质量浓度为1～2％；
海藻糖溶液的质量浓度为0.3～0.8％；
明胶溶液的质量浓度为0.3～0.8％；
水水微液滴的直径为3～10nm。
本申请制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料，不限于经皮介入生物心脏瓣膜所用的生物材料，也适用于开胸瓣膜置换手术所用的生物材料、皮肤置换和修复手术所用的生物材料、骨膜置换和修复手术所用的生物材料以及血脑屏障置换和修复手术所用的生物材料。
基于同一发明构思，本申请实施例还提供了一种上述制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料在制备生物瓣膜、人工血管膜、人工皮肤、人工心肌瓣膜、人工骨膜以及人工血脑屏障中的应用。
以下进一步以具体实施例说明本申请的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法。
实施例1
本申请实施例提供了一种基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、羊膜的获取：在无菌环境中获取胎膜，用含有青霉素、链霉素和青霉素的生理盐水浸泡30min，洗涤数次冲净血迹，再将羊膜从胎盘的绒毛膜上钝性分离后，将其上表面平铺于消毒的乙酸纤维素膜上，备用；
S2、羊膜基底膜的获取：将羊膜经过分离纤维母细胞层、海绵层、上皮细胞层和致密层，然后脱水、去细胞化后用含有青霉素、链霉素的生理盐水洗涤，得到羊膜基底膜；
S3、将羊膜基底膜浸泡于质量浓度为4％的赖氨酸的水溶液中浸泡24h，然后再将羊膜基底膜置于水中，于室温下、250r/min下清洗2h；
S4、再将羊膜基底膜置于含有碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液中发生交联反应得到羊膜基底膜外表层；其中，反应时间为24h，水溶液中碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔浓度之和为0.5M，且碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1；
S5、将质量浓度为1.5％的葡聚糖溶液、质量浓度为0.5％的海藻糖溶液和质量浓度为0.5％的明胶溶液加入到质量浓度为6.5％的聚乙二醇溶液中于300r/min下反应10h，得到水水微液滴；
S6、将高分子生物材料、交联剂和引发剂在液氮保护下加入至车床中，于70℃下反应24h，然后升温至98℃继续反应20～24h，再将反应后的产物置于40℃的水中清洗，得到生物材料本体；其中，高分子生物材料为水凝胶，引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)与过氧化笨甲酰叔丁酯组成的复配剂；交联剂为戊二醛；引发剂质量为高分子生物材料质量的0.6％，交联剂质量为高分子生物材料质量的1％；
S7、将水水微液滴涂布在生物材料本体外表面，然后再将羊膜基底膜外表层粘附在涂布了水水微液滴的生物材料本体外表面，即得基于羊膜基底膜的生物材料。
性能测试
体外细胞实验测试实施例1中制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料的细胞毒性。
细胞毒性测试具体为：取对数生长期的小鼠成纤维细胞接种于96孔培养板中，每孔接种1.5/mL×104/mL的细胞悬液200μL，培养24小时。细胞毒性测试采用MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒进行测试：实验分为实验组、阴性对照组和阳性对照组，实验组为是实施例1制备的基于羊膜基底膜的生物材料，阴性对照组是细胞培养液，阳性对照组是人工瓣膜，将实验组、阴性对照组和阳性对照组按照试剂盒的步骤操作，最后用酶标仪测定570nm处的吸收度。计算细胞相对增殖百分率(RGR)，评定细胞毒性级别，结果如表1所示，表1中浓度指的是产生的毒素浓度。
表1-细胞毒性实验结果
从上表1中可以看出，实验组的细胞毒性为0-1级，明显低于阳性对照组，安全性能明显提高。
体外细胞实验测试实施例1中制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料的力学强度
实验分为实验组和阳性对照组，实验组为按照实施例1中的方法重复三次，制备得到三个基于羊膜基底膜的生物材料，将基于羊膜基底膜的生物材料样品制成50mm×8mm的哑铃状，三个样品分别记为实验组一、实验组二、实验组三；对照组为市场上购买的人工瓣膜，将实验组和阳性对照组用材料力学检测仪固定样品两端，以5mm/min的速度进行拉伸，测算力学强度，结果如下表2所示。
表2-力学强度结果
从表2中可以看出，本发明制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料的平均力学强度为24.3±3N/mm2，与市场上购买的人工瓣膜力学强度相当，满足使用要求。
体外测试实施例1中制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料的挂钙量
实验分为实验组和阳性对照组，实验组为实施例1中制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料，对照组为人工瓣膜，将实验组和阳性对照组浸泡于含有高钙元素(20mM氯化钙CaCl2和20mM磷酸二氢钠NaH2PO4)的混合溶液中72小时，然后检测挂钙量，结果如表3所示。
表3-挂钙量实验结果
从表3中可以看出，实验组抗钙化性能大大提升。
体内植入检测实施例1中制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料的挂钙量
实验分为实验组和阳性对照组，实验组为实施例1中制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料，对照组为人工瓣膜，将实验组和阳性对照组植入小鼠腹部，60天后取出检测挂钙量，结果如表4所示。
表4-挂钙量实验结果
| 组别 | 挂钙量(μg/L/mg组织干重) |
| 阳性对照组 | 32.157 |
| 实验组 | 7.835 |
从表4中可以看出，实验组抗钙化性能大大提升。
上面结合附图对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种改进，或未经改进直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。
上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于羊膜基底膜的生物材料，其特征在于，包括：生物材料本体、水水微液滴以及羊膜基底膜外表层，所述水水微液滴位于所述生物材料本体以及羊膜基底膜外表层之间，所述水水微液滴将所述羊膜基底膜外表层联在所述生物材料本体外表面；所述生物材料本体的制备方法包括以下步骤：将高分子生物材料、交联剂和引发剂于65～75℃下反应20～24h，然后升温至95～100℃下继续反应20～24h即得生物材料本体。
2.如权利要求1所述的基于羊膜基底膜的生物材料，其特征在于，所述高分子生物材料包括胶原、弹性蛋白、透明质酸、明胶、聚烷基、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、聚硅酸丙烯酸酯、聚硅酸丙烯酸甲酯、聚氟代丙烯酸酯、聚氟代丙烯酸甲酯、聚氟代硅酸丙烯酸酯、聚氟代硅酸丙烯酸甲酯、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚硅酸氨酯、聚亚甲基丁二酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸己酯、聚氰基丙烯酸酯、聚异氰基丙烯酸酯、二氧化硅、有机硅、聚乙烯、聚乙烯吡咯烷、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚二芳酮、甲基丙烯酸甘油酯、水凝胶、羟乙酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酸酯中的至少一种。
3.如权利要求1所述的基于羊膜基底膜的生物材料，其特征在于，将高分子生物材料、交联剂和引发剂于65～75℃下反应20～24h，然后升温至95～100℃下继续反应20～24h，再将反应后的产物置于35～45℃的水中清洗，即得生物材料本体。
4.一种如权利要求1～3任一所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将水水微液滴涂布在生物材料本体外表面，然后再将羊膜基底膜外表层粘附在涂布了水水微液滴的生物材料本体外表面。
5.如权利要求4所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，其特征在于，所述羊膜基底膜外表层的制备方法为：将羊膜基底膜浸泡于含有氨基基团小分子物质的水溶液中；然后将浸泡后的羊膜基底膜置于含有碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液中发生交联反应，即得羊膜基底膜外表层。
6.如权利要求4所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，其特征在于，所述水水微液滴的制备方法为：将葡聚糖溶液、海藻糖溶液和明胶溶液加入到聚乙二醇溶液中，反应后即得到水水微液滴。
7.如权利要求4所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，其特征在于，所述羊膜基底膜的制备方法为：将羊膜经过分离纤维母细胞层、海绵层、上皮细胞层和致密层，然后脱水、去细胞化后用含有青霉素、链霉素的生理盐水洗涤。
8.如权利要求7所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，其特征在于，所述去细胞化具体为：将脱水后的羊膜置于去细胞化试剂中处理，所述去细胞化试剂包括去垢剂、表面活性剂、核酸酶、胰蛋白酶中的至少一种。
9.如权利要求4所述的基于羊膜基底膜的生物材料的制备方法，其特征在于，所述氨基基团小分子物质包括天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸中的至少一种；
所述含有氨基基团小分子物质的水溶液的质量浓度为1～5％；
所述葡聚糖溶液的质量浓度为1～2％；
所述海藻糖溶液的质量浓度为0.3～0.8％；
所述明胶溶液的质量浓度为0.3～0.8％；
所述水水微液滴的直径为3～10nm。
10.一种如权利要求1～3所述的基于羊膜基底膜的生物材料或如权利要求4～9任一所述的制备方法制备得到的基于羊膜基底膜的生物材料在制备生物瓣膜、人工血管膜、人工皮肤、人工心肌瓣膜、人工骨膜以及人工血脑屏障中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220211 |
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