CN104524646A - 生物可降解药物洗脱支架及其制作方法 - Google Patents
生物可降解药物洗脱支架及其制作方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104524646A CN104524646A CN201410243194.8A CN201410243194A CN104524646A CN 104524646 A CN104524646 A CN 104524646A CN 201410243194 A CN201410243194 A CN 201410243194A CN 104524646 A CN104524646 A CN 104524646A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer
- support
- therapeutic agent
- biodegradable
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种诸如采用聚合物制作的支架等可植入式药物缓慢洗脱的医疗器械,更具体地说,所采用的聚合物是指包括生物可降解的聚酯在内的生物降可解聚合物。发明的医疗器械至少包含了一种治疗剂融入到至少一种生物可降解的聚合物内。该治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的。采用相关设备与方法进行封装的一种或多种治疗剂选自以下已披露的治疗剂:免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与消炎制剂。其它实施例中包含了制作可植入的含药医疗设备的方法。
Description
技术领域
本发明涉及至少包含了一种治疗剂融入至少一种生物可降解的聚合物内的生物可降解药物洗脱支架。融入其中的治疗剂可缓慢释放药物。药物释放的速度可是以控制的。发明的医疗设备至少包含了一种被融入到(至少)一种生物可降解的聚合物内的治疗剂。该治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的。
本发明发现借助挤出或注射成形过程至少可将一种治疗剂融入到(至少)一种具有生物相容性的聚合物内,从而获得随后制作可药物洗脱支架的固体管状物。本发明还发现被融入到这种含药聚合物管道内的治疗剂至少有一部分是由结晶体构成。
本发明进一步提供了制作诸如含有抗肿瘤制剂与免疫抑制剂的药物缓释支架等可植入的含药生物可降解的医疗设备的方法。本发明同时还发现这类医疗设备中融入了可有效抑制、避免与/或延迟诸如体内再狭窄等高增殖状态发生的药物或药物组合。因此,本发明提供了一种包含一种被被融入到(至少)一种具有生物相容性的聚合物内的抗肿瘤制剂与免疫抑制剂的可植入的含药医疗设备以及其它辅助设备等。本发明进一步提供了与发明相符的融入了至少一种治疗剂的医疗设备与其它药物输送或洗脱系统及其使用方法。
一方面,本发明涉及了一种包含至少一种被融入到(至少)一种具有生物相容性的聚合物内的治疗剂的含药可植入的医疗设备。这里所使用的药物是指可缓慢释放的免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与两种制剂的混合物(譬如至少不低于5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间)。
在部分实施例中,合适的免疫抑制剂是指西罗莫司、前体药物或类似物。在部分实施例中,合适的免疫抑制剂选自佐他莫司、他克莫司、依维莫司、百维林莫司、吡美莫司、苏普瑞林莫司、西罗莫司、TAFA 93、恩拉霉素、神经营养剂或上述物质的混合物或类似物。在部分实施例中,合适的免疫抑制剂是指紫杉醇、前体药物或其它类似物。在部分实施例中,合适的抗肿瘤制剂选自卡铂、长春瑞滨、阿霉素、吉西他滨、放线菌素D、顺铂、喜树碱、5氟尿嘧啶、环磷酰胺、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基盐酸胞嘧啶或上述物质的混合物或类似物。
在部分实施例中,与发明相符的融入到具有生物相容性的聚合物内的治疗剂进一步包括一种或多种抗血栓制剂、抗增殖制剂、抗炎症制剂、抗迁移制剂、影响胞外基质生成与组织的制剂、抗有丝分裂制剂、麻醉剂、抗凝剂、血管细胞生长促进剂与抑制剂、降胆固醇剂、血管舒张剂与/或内源性血管活性机制的干预制剂。譬如,在部分实施例中,免疫抑制剂与抗肿瘤制剂混合物中两者的质量比介于1:99与99:1之间(譬如10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20与90:10等)。在部分实施例中,抗肿瘤制剂与免疫抑制剂的质量比约为1:1(譬如50:50)。在部分实施例中,抗肿瘤制剂与免疫抑制剂的的数量介于0.1 μg/mm2到5 μg/mm2之间(譬如0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6与4.8μg/mm2)。
在部分实施例中,适用于本发明的聚合物包含生物可降解的聚合物。在部分实施例中,采用聚酯作为生物可降解的聚合物。在部分实施例中,合适的聚酯聚合物包括但不限于聚乙丙交酯(PLGA)、 聚乳酸(PLA)、聚L乳酸(PLLA)、聚D,L-乳酸(PDLA)、聚乙交酯(PGA)、聚D,L-乙交酯以及上述物质的混合物。在部分实施例中,与发明相符的聚合物进一步包含磷酸钙。在部分实施例中,合适的磷酸钙包括但不限于无定形磷酸钙(ACP)、磷酸二钙(DCP)、磷酸三钙(TCP)、羟基磷灰石五钙(HAP)、磷酸四钙一氧化碳(TTCP)与上述物质的混合物。在部分实施例中,生物可降解的聚合物与磷酸钙的质量比介于1:99与99:1之间(譬如10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20与90:10等)。
在部分实施例中,适用于本发明的聚合物包含不生物可降解的聚合物。在部分实施例中,合适的不生物可降解的聚合物包括但不限于聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯) (SIBS)与上述物质的混合物。
在部分实施例中,免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与抗血栓制剂位于同一层面。在部分实施例中,免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与抗血栓制剂位于不同的层面。
另一方面,本发明提供了制作可植入的含药医疗设备的方法,更具体地说,是一种含药的生物可降解的支架。该方法由以下步骤构成:药物-聚合物复合物的合成、含药聚合复合物管道的成形、聚合物与药物的分子取向与支架的激光切割等。在部分实施例中,采用了各种纳米技术使可复合的聚合物及药物结晶,随后通过挤压或注射成形将温度介于聚合物熔点(至少不低于聚合物熔点温度)与被封装的药物熔点之间的药物聚合物复合物挤压成包含药物的管状物。在其中一个实施例中,会在开始挤压或注射成形之前事先将纳米颗粒大小的聚合物与药物混合,然后经由挤压机将温度介于聚合物熔点与药物熔点之间的混合物挤压形成固化的含药管状结构。在另一个实施例中,借助挤压机中的下游进料器将纳米颗粒大小/结晶的药物添加到已熔化的聚合物中。在一个理想的实施例中,借助多层挤压技术可将两种以上的治疗剂添加到与聚合物相同的层面上或与管状物不同的层面上。
在部分实施例中,为了提高管状物的机械强度与药物的结晶度,会使用中空成型技术对管状物进行进一步的径向与轴向变形,从而确定聚合物与药物分子的方向。变形后的管状物会依据支架设计方案采用激光进行切割。
背景技术
在美国,自1900年以来,因冠状动脉疾病(CAD)而病逝的人数高居各类疾病致亡总人数的首位。该疾病成为美国人民健康的头号杀手。尽管医疗技术在不断地进步,该类疾病依然是导致西方人病逝的最为普遍的原因。对于CAD的治疗,目前较为普遍采用药物洗脱支架(DES)。DES不仅可以增加操作上的成功机率,而且因可降低进行紧急冠状动脉搭桥手术(CABG)的需求而使得操作变得更加安全。因此,在美国,大约两百万冠状动脉介入治疗的案例(PCL)中支架的使用率超过了85%。每年手术的直接总费用超过了两亿美元。 尽管对DES的使用较为普遍,但依然存在着诸如需要长期进行花费高昂的抗血小板治疗及血管内金属残留等缺陷。冠状动脉支架在术后提供支撑作用所需的时间不会超过六个月。然而,由于支架依然留存于血管内部,因此有可能引发潜在的长期并发症。另外,残留的金属支架阻止了血管恢复到自然状态,进而无法进行内皮的修复与动脉的重塑。目前的DES存在以下两大问题:
支架内再狭窄(ISR):支架内再狭窄(ISR)是指在植入支架之后被撑开的动脉重新变得狭窄。导致这一现象最重要的原因在于内膜的增殖反应。这里的内膜是指血管内腔由结缔组织与平滑肌细胞(SMC)组成的细胞层。ISR一直都是PCI中最大的问题。最近才面世的DES成功解决了这一难题。起初,在进行了球囊扩张术之后的六个月内,再狭窄率达到了50%以上。支架的植入将这一概率下降到20-30%,甚至低于10%。但是,若病人的血管较小或患有糖尿病及动脉扩张等方面的疾病,ISR的发生率依然出奇地高(裸金属支架的ISR发生率介于30-60%之间,而DES则介于6-18%之间)。
血栓症:尽管植入DES之后再狭窄这一临床问题的发生率接近10%,但是可以通过反复植入DES这一方法加以解决。目前最大的问题就是支架的植入会导致血栓的形成。一旦形成血栓,极有可能导致心肌梗塞甚至猝死。在植入支架的早期(植入后的30天内),无论是裸金属支架(BMS)还是DES(9),血栓形成的发病率基本相同。但是,如支架的植入时间在12个月以上,与后者,即DES相关联的血栓症发病率明显高于前者(10-13)。个中的原因在于提前终止了抗血小板的治疗。虽然人们对因支架植入的时间过长而导致的血栓形成的发病机理不是十分了解,但基本可以确定因抗增殖治疗引起的延期内皮化与不可腐蚀的聚合体联合导致了超敏反应。这个过程中,还可能存在未能洗脱的有效残留药物的影响(14)。
一方面,为了杜绝后期血栓并发症的发生,就需要在降低高危病人再狭窄发生率的同时确保治疗效果;另一方面,为了使该设备能够治愈更多病情复杂的病人,就需要加快产品输送的速度。这就是新兴技术所面临的挑战。当前,针对上述目的,研究人员陆续开发出了各种新型支架,有采用生物可降解的聚合物涂装的,也有不附带任何聚合物的。另外,在抑制增殖的同时可提高内皮化的新的生物制剂也问世了。这类制剂可单独使用也可结合上述研究成果搭配使用(15)。 从近期Abbott’s ABSORB实验的正面数据来看(16),可完全生物降解的支架(BDS)在临床上被证实成为新一代的DES。
采用生物可吸收与降解的材料制作的临时支架具有一系列的优点。传统的生物可吸收或降解的支架制作材料会随着时间的推移有助于实施诸如在发生再狭窄的情况下重新在原来植入了支架的地方再次植入支架或插入一段人造血管等介入性操作。而且,比起让动脉壁形成固定几何形状的金属支架,新一代的生物可吸收与降解的支架为血管再造创造了条件。除了无需手术摘除支架的优势之外,生物可吸收与降解的材料具有优异的生物相容性。这一特点在与常规的具有生物相容性的金属对比时就显得尤为突出。这类新型支架另一大特色就是其机械性能是可以进行设计的,以此大大降低了支架本身的硬度。这一点金属支架是无法做到的。由于强度过大,金属支架往往会损伤血管或内腔。有关新型的生物可降解的支架的例子,编号为5,957,975与10/508,739的美国专利与专利申请中有提及。上述专利在此作为参考文件整体引用。表1借助非生物降解支架对比了可完全生物降解支架潜在的优点。
然而,对于目前所有市面上有售的DES与正处于研究阶段的DES而言,支架表面药物的厚度接近10um。为了获得这种对支架进行表面处理的含有药物的聚合复合物,通常需要将一种或多种治疗剂与具有生物相容性的聚合物溶解在一种或多种溶剂中,随后清除溶液中的溶剂以形成固化的含药聚合复合物。溶剂的清除或固化技术包括但不限于:喷雾干燥(涂层制备)、溶剂浇铸或旋涂(薄膜制备)与旋转(纤维制备)。
采用这种方式制作的固化的含药涂层复合物包含无定形相的治疗剂。无定形的治疗剂非常不稳定,尤其是在温度高于其玻璃化温度的情况下。由于氧化作用,无定形的治疗剂可随时间的推移逐渐降解。当对设备进行消毒时,这种无定形的治疗剂可被塑化。此外,以这种方式涂装在医疗设备表面的治疗剂在具有生物相容性的聚合物的作用下被固定在可植入的医疗设备的表面并在4个星期内向周围的环境中释放。由于再狭窄一般发生在植入支架后的大约3个月内,同时针对受损血管的再造术则适宜在支架植入后的6个月左右实施,故从理论上讲为期4个星期的药物释放时间既无法抑制再狭窄的形成,也无法为受损血管再造术的实施创造机会。因此,就迫切需要一种新型的药物洗脱支架。这种支架应具有更长的药物释放动力学(至少在4周以上),内含的药物也更加稳定。
本发明提供了至少将一种治疗剂融入到生物可降解的聚合物内的支架构成的生物可降解的药物洗脱系统。这种支架能够以受控的速度将治疗剂向患处缓慢释放。本发明同样提供了支架的制作方法。
发明概要
一方面,本发明包含一种采用含药的聚合复合物制作的生物可吸收的药物洗脱支架。在聚合复合物中,至少有一种治疗剂被融入到(至少)一种生物可降解的聚合物内,更具体地说,是生物可降解的聚酯聚合物。 每种被封装的治疗剂选自免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与抗血栓制剂。这些制剂中至少有一部分是由结晶体构成的。
一方面,本发明包含一种采用含药的聚合复合物制作的生物可吸收的药物洗脱支架。在聚合复合物中,至少有两种或多种治疗剂被融入到(至少)一种生物可降解的聚合物内,更具体地说,是生物可降解的聚酯聚合物。 每种被封装的治疗剂选自免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与抗血栓制剂。这些制剂中至少有一部分是由结晶体构成的。
另一方面,本发明包含一种采用含药的聚合复合物制作的生物可吸收的药物输送医疗设备。在聚合复合物中,至少有两种或多种治疗剂被融入到(至少)一种生物可降解的聚合物内,更具体地说,是生物可降解的聚酯聚合物。 每种被封装的治疗剂选自免疫抑制剂、抗肿瘤制剂、抗血栓制剂与抗生素。这些制剂中至少有一部分是由结晶体构成的。
另一方面,本发明包含了一种采用含药聚合复合物制作可植入的医疗设备的方法。该方法包含如下操作:药物与聚合物的预结晶、药物与聚合复合物的合成、含药聚合复合物管道的成形、聚合物与药物分子取向与支架的激光切割等。治疗剂选自免疫抑制剂、抗肿瘤制剂、抗血栓制剂与抗生素。这些制剂中至少有一部分是由结晶体构成的。 另一方面,本发明包含了一种用于采用含药聚合复合物制作生物可降解的药物洗脱支架的方法。该方法由以下操作过程构成:基于多种纳米技术的药物与聚合物的预结晶及药物与聚合复合物的合成、含药聚合复合物管道的成形、聚合物与药物分子取向与支架的激光切割等。治疗剂选自免疫抑制剂、抗肿瘤制剂、抗血栓制剂与抗生素。这些制剂中至少有一种是无定形的。对成形的含药管状物的变形处理可至少使被融入到聚合物内的一部分治疗剂结晶化。
在理想的情况下,被融入到本发明所涉及的医疗设备中的治疗剂至少有10%是由结晶体构成的。在更为理想的情况下,被融入到本发明所涉及的医疗设备中的治疗剂至少有50%是由结晶体构成的。在最为理想的情况下,被融入到本发明所涉及的医疗设备中的治疗剂至少有90%、95%或98%是由结晶体构成的。
附图说明 图1展示了本发明涉及的一个实验性的生物可降解的药物洗脱支架。
图2展示了在挤压前后被融入到发明的生物可降解的药物洗脱支架中西罗莫司与紫杉醇的残留量的HPLC分析实验结果。
图3展示了在挤压后被融入到发明的生物可降解的药物洗脱支架中西罗莫司与紫杉醇的残留量的HPLC分析实验结果。
A: 挤压前的药物聚合复合物;B:挤压后的药物聚合物复合物。请注意在挤压后均采用254 nm的波长检测西罗莫司与紫杉醇。检测结果表明这两种药物在排气挤压过程中均未发生降解。
发明详述
再狭窄
诸如支架内再狭窄(ISR)等再狭窄的形成是一个多因素连续的过程。譬如,研究人员普遍认为ISR的形成过程主要由如下三大阶段构成:1)血栓形成阶段(在植入支架后的0-3天内)。该阶段是动脉组织对植入的支架的初期反应,主要表现为血小板与中性粒细胞的活跃、粘连、累积与沉淀,从而在受损点形成血栓。2)补给阶段该阶段发生在植入支架后的3-8天内,主要表现为强烈的炎症细胞浸润。在这一阶段,包含白细胞、单核细胞与巨噬细胞在内的炎症细胞,其活性大大增强并开始浸入受损的血管壁。紧接着,受损的血管壁内的补给的炎症细胞为平滑肌细胞(SMC)的增殖与迁移提供关键的刺激物。此外,附着细胞、细胞因子与趋化因子的释放及表达以及血小板、单核细胞与SMC的生长进一步加剧了补给与受损部位的浸润以及SMC的增殖/迁移(从中膜转移到新内膜中)。消炎药物(譬如地塞米松)与免疫抑制剂(譬如西罗莫司)被认为可抑制或推延该阶段。3)增殖阶段该阶段可持续1-3个月,具体取决于残留血栓的厚度与细胞生长的速度。在这一阶段,炎症细胞在残留的血栓中生长,在附壁血栓周围形成一个帽檐状物。细胞的继续增殖将残余的血栓再吸收,直到血栓完全消失。取而代之的是新内膜组织。上述过程受到了早期事件及循环有丝分裂原的接触的影响(譬如血管紧张素Ⅱ与血浆酶)。原来处于细胞周期中静止阶段的血管SMC现被引发进行早期的基因表达,在增殖与迁移的同时合成了更多的细胞基质与胶原蛋白,从而导致新内膜的形成。新内膜的生长过程与肿瘤的生成过程类似。在为期多周的时间内,SMC、细胞基质与巨噬细胞不断被补给。从肿瘤细胞的生长与良性新内膜的形成之间病理的相似性中发现,抗肿瘤药物可有效治愈ISR。
缓慢药物输送系统
一个用于治疗、预防与抑制再狭窄或推迟再狭窄发生时间的典型的药物输送系统由一个可植入或可插入的医疗设备(譬如支架)、涂层或涂层基质与生物活性制剂构成。诸如支架等可植入或可插入的医疗设备搭建了一个基本的平台。借助该平台,可将足量的药物输送至病变动脉血管。涂层或涂层基质为生物活性制剂的缓慢释放创造了条件。在一般情况下,可植入或可插入的医疗设备、涂层基质、药物与血管壁之间能否安全共存关系到药物输送系统的成功与否。
可植入或可插入的医疗设备
可植入或可插入的医疗设备构成了向患病的动脉血管壁输送抗再狭窄药物的典型平台。理想的药物输送平台通常具有较大的表面区域与最小的内皮细胞空隙,从而将具有较大斑块负荷区域的斑块脱垂(位移)与植入后的变形(形状的改变)最小化。适合于当前发明的典型的可植入或可插入的医疗设备包括但不限于导管、导线、球囊、过滤器、支架、覆膜支架、人造血管、血管补片或血管分流。
在部分实施例中,适合于本发明的医疗设备是支架。适合于本发明的支架包括任何老练的外科医师熟悉的用于医学用途的支架。典型支架包括但不限于诸如可自行展开的支架与球蘘可扩展支架等血管支架。有关本发明中涉及的可自行展开的支架,向Wallsten及Wallsten et al.颁布的编号分别为4,655,771、4,954,126与5,061,275的美国专利均有提及。有关合适的球蘘可扩展支架,向Pinchasik et al.颁布的编号为5,449,373的美国专利中有提到。
合适的支架可由金属或非金属制作而成。典型的具有生物相容性的无毒金属支架包括但不限于采用不锈钢、镍钛诺、钽、铂、镍钴定向凝固共晶合金、钛、金、具有生物相容性的金属合金、铱、银、钨或上述金属的混合物制作的支架。典型的具有生物相容性的非金属支架包括但不限于采用碳、碳纤维、醋酸纤维素、硝酸纤维素、硅胶、聚对苯二甲酸乙二酯、聚亚安酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚酸酐、聚已酸内酯、聚羟基丁酯或上述物质的混合物制作的支架。其它适用于制作非金属支架的聚合物为形状记忆聚合物。有关这类聚合物,颁布给Froix编号为5163952的美国专利中有详细介绍。该专利作为参考文献被本文引用。采用包括含有丙烯酸甲酯与丙烯酸的聚合物在内的形状记忆聚合物制作的支架可依据记忆的状态展开,紧压在目标血管的内腔壁上。相关说明,详见颁布给Phan编号为5603722,的美国专利。该专利作为参考文献被本文整体引用。
在比较典型的情况下,可植入或可插入的医疗设备可作为结构性的支撑来承载本文所述的基于聚合物的涂层。譬如,一种基于聚合物含药纤维可穿行在金属支架孔隙中。金属支架在被植入后可作为机械支撑将血管打开,而聚合物线则控制生物活性制剂的缓慢释放。编号为5383928的美国专利(Scott, et al)对另外一种带有含药聚合物套的支架进行了说明。此外,还存在一种可与金属支架共同展开的聚合物支架。有关该类型支架的说明,详见编号为5674242的美国专利(Pham, et al)所示。
在本发明的多个实施例中,包括诸如采用聚合物制作的支架等可植入的医疗设备,更具体地说,是采用包括但不限于生物可降解的聚酯、聚酸酐或聚醚酯作为制作材料。这里的聚合物可以是具有生物稳定性的聚合物、生物可降解的聚合物,也可以是上述两种物质的混合物。如前所述,对包括但不限于聚L-乳酸(PLLA)等聚合物的加工是指将聚合物放置在高温、高湿度、高粘性剪力以及其它譬如金属与金属催化剂等潜在的降解环境中进行反应的过程。在本发明的某些实施例中,在开始制作支架或/与在制作过程中会将一种或多种治疗剂添加到聚合物中。
一个支架可包含由结构性的元素或支柱相互连接构成的样式或网格。图1展示了一个支架的三维视图。该支架可能具有由一系列元素或支柱1相互连接而构成的样式。本发明的实施例并不限于图1所示的支架或支架类型。
尽管讨论的重点集中在以支架代表的可植入医疗设备,但本文所述的诸多实施例也可轻易地应用于其它可植入的医疗设备,包括但不限于可自行扩展的支架、球囊可扩展支架、覆膜支架与人造血管等。本文所述的诸多实施例也可轻易地应用于除了图1所示的支架之外的其它类型的支架。这里对支架的类型设计也做任何限制,具体可视情况而定。
1. 聚合物
适合于本发明的用于整合药物的聚合物包括任何具有生物惰性且不会引发任何炎症的聚合物(譬如具有生物相容性且能够避免刺激身体组织的物质)。在部分实施例中,采用了非生物可降解的聚合物。典型的非生物可降解的聚合物包括但不限于聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯) (SIBS)与上述物质的混合物或类似物。
其它适合于本发明的非生物可降解的聚合物包括诸如聚氨酯、硅胶、聚酯、聚烯烃、聚酰胺、聚已内酰胺、聚酰亚胺、聚氯乙烯、聚甲基乙烯醚、聚乙烯醇、丙烯酯类聚合物与共聚物、聚丙烯腈、带石蜡的乙烯基单体聚苯乙烯共聚物(譬如苯乙烯丙烯腈共聚物、乙烯甲基丙烯酸盐共聚物与乙烯-醋酸乙烯共聚物等)、聚醚、人造纤维、纤维质(譬如纤维素乙酸酯、硝酸纤维素与丙酸纤维素等)、聚对二甲苯及其衍生物,上述物质的混合物与共聚物。
在部分实施例中,采用聚酯作为生物可降解的聚合物。适合于本发明的典型的聚酯聚合物包括但不限于聚L-乳酸、聚D,L-乳酸、聚(L-乳酸/D,L-乳酸)、聚(乙交酯/丙交酯)、聚乙丙交酯、聚(L-乳酸/己内酯)、聚(乙交酯/己内酯)、聚(D,L-乳酸/己内酯)与上述物质的混合物。PLA与PGA作为理想的医用材料是因为它们会在降解过程中分别生成乳酸与乙醇酸。这些自然的代谢物会借助三羧酸循环中的酶被转化为水与二氧化碳,被最终通过呼吸系统排出体外。另外,PGA在酯酶的作用下会被部分分解,并通过尿液排出体外。由于具备优良的疏水性,PLA比PAG更能够抗水解。因此,如在PLAG共聚物中提高PLA对PGA的比例,会延长共聚物降解的过程。
因此,尽管本发明可使用单独的聚合物,但对聚合物的组合物使用则会获得更理想的效果。合适的聚合物的混合物可与理想的生物活性材料搭配来获得本发明所需的最终效果。
在部分实施例中,适合于本发明的聚合物包括磷酸钙。在部分实施例中,磷酸钙与生物可降解的聚合物搭配使用。研究人员认为搭配生物可降解的聚合物来使用磷酸钙可缓冲降解过程中释放的酸性物质,从而降低聚合物引发组织炎症的可能。当然,也可能存在其它更好的组合。在部分实施例中,聚酯聚合物与磷酸钙的质量比介于1:99与99:1之间(譬如10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20与90:10等)。
可用于本发明的典型的磷酸钙包括但不限于无定形磷酸钙(ACP)、磷酸二钙(DCP)、磷酸三钙(TCP)、羟基磷灰石五钙(HAP)、磷酸四钙一氧化碳(TTCP)与上述材料的复合物或类似物。
譬如,ACP是一种体内外形成磷灰石的重要的中间产物,具有高溶解性与生物降解性的特点。它主要以粉末或颗粒的形式作为无机成分混合在生物聚合物中,以此调节目标复合物的机械属性、生物可降解性与生物活性。鉴于与骨头中无机成分类似,ACP常常作为医疗设备中的生物活性添加剂来提高再矿化性。由于具有良好的溶解性,含有ACP的涂层可向水媒介中释放离子,让Ca2+与PO43离子的饱和度达到最佳水平,以有助于磷灰石的形成。释放的离子可中和因复合物生物降解形成的酸性产物、降低生物吸收率以及消除炎症的发生。
2. 治疗剂
本发明将至少一种抗肿瘤制剂与/或免疫抑制剂融入到一个聚合物内。在部分实施例中,采用紫杉醇、前体药物或其它类似物作为抗肿瘤制剂。在部分实施例中,适合于本发明的抗肿瘤制剂选自卡铂、长春瑞滨、阿霉素、吉西他滨、放线菌素D、顺铂、喜树碱、5氟尿嘧啶、环磷酰胺、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基盐酸胞嘧啶或上述物质的混合物或类似物。在部分实施例中,采用西罗莫司、前体药物或其它类似物作为免疫抑制剂。在部分实施例中,适合于本发明的免疫抑制剂选自佐他莫司、他克莫司、依维莫司、百维林莫司、吡美莫司、苏普瑞林莫司、西罗莫司、TAFA 93、恩拉霉素、神经营养剂或上述物质的混合物或类似物。
萃取于短叶红豆杉(又名太平洋紫杉??)的树皮的紫杉醇,其熔点为220摄氏度。紫杉醇的抗增殖活性源于与微管的基于浓度的可逆性结合,尤其是与N端区β微管蛋白的结合。这种结合通过降低微管蛋白聚合所需的临界浓度且防止微管的解聚来促使微管蛋白的聚合,以形成稳定的微管。星状与束状的形成稳定了微管的结构。
紫杉醇在细胞内产生了与众不同的与剂量相关的效果:当剂量较低时,紫杉醇会在细胞间期通过诱导肿瘤抑制基因p53与p21产生G1 arrest信号,从而抑制细胞生长。当剂量较高时,研究人员认为紫杉醇会影响细胞周期中的G2–M阶段的过渡。由于对微管进行分解构成了实现这两个阶段之间过渡的必要条件,紫杉醇起到了稳定微管结构的作用,同时促使有丝分裂停顿。另外,高剂量也可影响M-G1阶段的过渡,从而导致后期有丝分裂的停顿与细胞凋亡。部分蛋白激酶的活化与丝氨酸蛋白磷酸化也与微管的解聚相关联,故也受到紫杉醇的抑制。综上所述,任何具有与紫杉醇相似的对细胞周期具有抑制功能的类似物均可用于本发明。
西罗莫司(rapamycin)是天然的大环内酯类抗生素,具有较强的免疫抑制功效,其熔点为180摄氏度。西罗莫司最早于1999年被美国食品药物管理局(FDA)审批作为器官移植后的抗排斥制剂来使用。该药物应用于冠状动脉内支架植入术的前提是其抗增殖属性可抑制与支架植入后发生的再狭窄相关联的新内膜增生(NIH)。西罗莫司一个重要的机制就是在进入目标细胞之后与细胞内亲免素FK结合蛋白12(FKBP-12)结合形成西罗莫司/FKBP-12复合物。该复合物可干扰转导作用并有选择性地阻止蛋白质的合成。西罗莫司在与FKBP-12结合后可抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并最终影响周期素依赖激酶(cdk)/周期素复合物的活性及视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化,从而阻止细胞周期从G1过渡到S阶段。综上所述,任何具有与西罗莫司相似的对细胞周期具有抑制功能的类似物均可用于本发明。
在理想的实施例中,本发明提供了包含抗肿瘤制剂(譬如紫杉醇、前体药物或其它类似物)与抗免疫制剂(譬如西罗莫司、前体药物或其它类似物)这两种制剂的聚合复合物。
为了治疗支架内再狭窄,已对多种药物混合物进行了研究。然而,上述所做的研究都涉及到由抗增殖制剂(紫杉醇)或免疫抑制剂(西罗莫司)与抗血栓剂组成的混合物,譬如糖蛋白IIB/IIIA抑制剂或肝磷脂。(参考刊登在2003年出版的《美国心脏病杂志》由Leon MB与Bakhai Ameet合著的《药物释放支架与糖蛋白IIB/IIIA抑制剂:面向未来的联合疗法》;文章编号:2003; 146:S13-7)或一氧化氮(参考刊登在2004年出版的《医学化学杂志》由Lin-Chiaen与Delano Yang等人合著的《降低再狭窄发病率的紫杉醇与一氧化氮新型联合疗法》;文章编号:2004; 47:2276-2282)。在支架涂层中添加抗血栓的药物的目的在于预防血栓的形成。然而,混合物在抑制支架植入后新内膜增生方面的功效却是有限的。导致这一局面的其中一个可能的原因在于混合的药物之间缺乏生理化学相容性。相比非局部药物,血管中的局部药物更具疗效。肝磷脂与一氧化氮的复合物由于具有较强的可溶性与扩散性,故在被释放后停留在动脉中的时间很难超过几分钟。颁布给Hsu Li-Chien的编号为US-2004/0037886的美国专利申请《用于医用植入的药物洗脱支架的》介绍了一种改良的涂层系统。该系统可增强混合药物之间的相容性(亲水性与疏水性药物)。但是,正如下文所述,这种改良的涂层系统所涉及的药物混合完全不同于本发明中的联合治疗。
开发本发明中的含药聚合复合物的目的是为了控制抗肿瘤制剂与免疫抑制剂之间的相互作用。譬如,有别于上文所述的亲水性与疏水性的药物组合,西罗莫司与紫杉醇都是疏水性的药物。两者从支架中被释放出来以后可通过与其独立的结合蛋白进行结合,将其在血管壁中的停留时间延长到3天左右。这一点在Levin, A. D. 等人所著的《细胞内蛋白的特定结合决定了西罗莫司与紫杉醇的动脉输送特性》(PNAS 2004; 101(25):9463-67)中有提及。因此,如将这两种药物整合在本发明所述的涂层中,便可抑制包括新内膜增生在内的再狭窄。对于融入了由一种以上的生物活性制剂构成的混合物的医疗设备,为了获得与采用不同的制剂单独涂装的同一医疗设备同等甚至更好的抗再狭窄效果且副作用更小,就必须降低混合药物中各种药物的剂量。
本发明展示了支架涂层中的西罗莫司与紫杉醇的确能够协同作用来抑制再狭窄。而事实上,如实施例部分所述,表面采用西罗莫司与紫杉醇混合物处理的支架能够有效地抑制与预防体内再狭窄与/或推迟再狭窄的发生。譬如,涂层中含有西罗莫司与紫杉醇这两种药物的支架在降低实验鼠颈动脉再狭窄发生率方面,较之涂层中仅仅包含西罗莫司或紫杉醇的支架,其有效率高出50%。此外,在冠状动脉中被植入了表面经由西罗莫司与紫杉醇构成的混合物处理的支架的实验猪中,再狭窄的发生率(6.7%)要明显低于单独采用西罗莫司或紫杉醇进行表面处理的支架组(分别为14.5%与15.6%)。如采用西罗莫司与紫杉醇混合物涂装的支架(D)在3组中的新内膜形成率最低。被植入的这种支架的动脉血管内壁覆有一层薄薄的内皮细胞,这就明显表明正在发生再内皮化。因此,本发明展示了涂层中含有抗肿瘤制剂与免疫抑制剂的支架能够有效降低体内再狭窄的发生率。本发明提供了用于治疗再狭窄(譬如动脉再狭窄等)的有效的新型药物洗脱系统(譬如药物系统支架等)。
适合于本发明的生物活性制剂可能包括诸如肝磷脂、肝磷脂衍生物、尿激酶与右旋苯基丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲基酮(PPack)等抗血栓制剂;诸如糖皮质激素、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、雌激素、柳氮磺胺吡啶、??美沙拉嗪等消炎制剂;诸如5氟尿嘧啶、顺铂、长春碱、长春新碱、埃博霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、常山酮、亚德里亚霉素、放射菌素与突变霉素、内皮抑素、血管抑素与胸苷激酶抑制剂及其衍生物或类似物等其它抗肿瘤/抗增殖/抗有丝分裂制剂;诸如利多卡因、丁哌卡因与罗哌卡因等麻醉剂;诸如PPack、RGD含缩氨酸复合物、肝磷脂、抗凝血酶复合物、血小板受体对抗剂、 抗凝血酶抗体、阿司匹林(同样也从属于镇痛药、退热剂与消炎剂的范畴)、双嘧达莫、鱼精蛋白、水蛭素、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂与扁虱抗血小板缩氨酸等抗凝剂;诸如生长因子、血管内皮生长因子(FEGF,包括VEGF-2在内的所有类型)、生长因子受体、转录激活因子与转录促进剂等血管细胞生长促进剂;诸如抗增殖制剂、生长因子抑制剂、生长因子受体对抗剂、转录阻抑蛋白、复制抑制剂、抑制性抗体、生长因子抗体、包括生长因子与细胞毒素在内的双官能分子、包括抗体与细胞毒素在内的双官能分子、降胆固醇制剂、血管舒张剂、内源性血管活性机制干扰制剂、诸如普罗布考等抗氧化剂、诸如盘尼西林、头孢西丁、苯唑西林与妥布霉素等抗生素;诸如酸性与碱性纤维细胞生长因子与雌激素(包括雌二醇E2、雌三醇E3与Beta-雌二醇17)等血管新生成長因子;诸如地高辛、乙型阻断剂与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(包括卡托普利与依那普利)等心脏病药物。
另外,适合于本发明的生物活性制剂包括一氧化氮加合物。这类活性制剂可预防与/或治疗因医疗设备导致的诸如再狭窄与血管壁表面损伤等不利影响。典型的一氧化氮加合物包括但不限于硝酸甘油、亚硝基铁氰化钠、S-亚硝基硫醇-蛋白、S-亚硝基硫醇、长碳链亲脂S-亚硝基硫醇与亚硝酰铁复合物等。包括类人牛血清白蛋白在内的人或牛的白蛋白是比较理想的。有关一氧化氮加合物,颁布给Stamler等人的编号为6,087,479的美国专利申请中有描述。该申请作为参考文件在此被本文引用。
可采用已知的方法将生物活性制剂融入到微囊或纳米囊中。
生物活性制剂可与包括载体或赋形剂(譬如乙酸异丁酸蔗糖酯(SABERTM,SBS有售)乙醇、二甲基亚砜、苯甲酸苄酯、乙酸苄酯、白蛋白、碳水化合物与多糖)在内的非生物活性材料搭配使用。 生物活性材料与非活性材料的纳米颗粒可用于制作本发明所述的涂层。
包括抗肿瘤制剂与免疫抑制剂在内的生物活性制剂可出现在同一层上。此外,独立的制剂(诸如抗肿瘤制剂与免疫抑制剂)可出现在不同的层上。在部分实施例中,可在不含药的聚合物层(又称“外层”)表面涂装一层或多层包含抗肿瘤制剂与/或免疫抑制剂的扩散膜。
有关其它由诸如西罗莫司与紫杉醇或其前体药物或类似物等抗肿瘤制剂与免疫抑制剂构成的复合物,详见编号为11/144,917的美国专利申请。有关其它包含诸如西罗莫司与紫杉醇或其前体药物或类似物等抗肿瘤制剂、免疫抑制剂与生物可降解的聚合物的涂层配方,详见编号为11/843,528的美国专利申请。上述文件作为参考文献在此被本文引用。 结晶化的聚合物与药物纳米颗粒的制备
本发明中至少有一个具有生物相容性的聚合物可作为至少一种治疗剂的载体聚合物颗粒。
聚合物颗粒的形状(譬如球形与椭圆形等)与大小(譬如平均直径介于1nm到1mm之间)不定。在理想但并非必要的情况下,本发明中至少有一个具有生物相容性的聚合物可作为注射成形的纳米颗粒与/或微颗粒来使用。这里的“纳米颗粒”或“微颗粒”是指具有生物相容性以及可抵抗使用环境中存在的化学与/或物理破坏的载体结构,譬如在将“纳米颗粒”或“微颗粒”注入动脉血管壁目标位置之后依然存在足量的未被破坏的“纳米颗粒”或“微颗粒”。在比较典型的情况下,本发明涉及到的纳米颗粒大小介于1-1000nm之间,100-500nm的大小则比较理想。本发明涉及到的微颗粒大小介于1-1000.mu.m之间,然而10-200.mu.m则比较理想。上述药理活性制剂被加载到纳米颗粒与/或微颗粒的表面与/或内部。 在本发明一个特别理想的实施例中,首先会将至少一种治疗剂制成大小合适的晶体颗粒。随后借助挤压或注射成形过程将这些晶体颗粒融入到至少一个具有生物相容性的聚合物中。同样在理想但并非必要的情况下,治疗剂晶体颗粒的平均大小介于50nm到50 .mu.m之间,而颗粒大小如能介于100nm到200nm之间则更为理想。 为了保持含药设备的物理属性(譬如聚合物薄膜或涂层的完整性等),就必须缩小治疗剂颗粒的尺寸。治疗剂的颗粒越小,针对药物配制与处理的选择也就越多,而且不影响处理效率。大小适中的晶体药物颗粒可通过本文所述的诸多过程来获得。 纳米技术不仅提供了新的改良的颗粒制备过程,而且在使颗粒大小达到微颗粒与纳米颗粒级别方面提供了更多的选择。部分纳米技术上的新突破可利用诸如树枝状聚合物(多价分子)与富勒烯(譬如由C-60构成的巴克球等)等分子支架对颗粒进行加工,从而获得理想的颗粒大小。 采用纳米技术成形的小尺寸的药物颗粒在配制溶解性较差的药物方面尤为实用。这是因为药物颗粒随着自身大小的降低在增大其表面面积的同时也提高了药物在生物体内的扩散速度以及生物对药物的吸收速度,进而极大地改善了药物的生物可用性。 另外,诸如打磨(包括干式与湿式打磨)、超临界萃取、喷雾干燥、沉淀与再结晶化等常规技术也可用于制备微颗粒与纳米颗粒级别的药物颗粒。
打磨是一个比较成熟的技术。通过该技术可获得理想的微颗粒与纳米颗粒大小且均匀分布的药物颗粒(无论是干式还是浮在液体中均可)。 干式打磨可用于制备大小在50微米以下的颗粒。诸如喷射打磨、高速混合打磨、行星式打磨、流能喷射打磨与球磨等多种干式打磨法可用于将药物颗粒打磨至1微米的大小。与其它方法比较,打磨是一个相对经济且快速的方法 。药物颗粒在静止、振动、滚动或旋转等的多种容器配置模式下发生碰撞便导致了微粉化(颗粒与颗粒的碰撞或颗粒与其它诸如球、轴与珠等打磨媒介的碰撞)。打磨中也可用到压缩蒸汽、氮气或空气。影响打磨质量的因素包括打磨时的空气压力、颗粒位于打磨区中的时间以及喂料的速度等。 经过湿式打磨的固体药物颗粒的大小介于80-150纳米到1微米以下且分布的状况良好。玻珠打磨利用转动的搅拌机盘在一个密封的打磨室内不断移动微颗粒大小的研磨玻珠(大小介于50微米-3毫米之间),最终将药物颗粒打磨成0.1微米的颗粒。另外一个用于制备水溶性较差的药物颗粒的湿式打磨系统(由Elan Drug Delivery生产的NanoCrystal.TM.系统设备),其打磨能力介于100-200nm之间。 超临界流体(SCF)也可用于制备小尺寸的药物颗粒。在制备过程中,喷头不断将药液喷射出来,与此同时,溶剂也从溶解的药物中被萃取出来。通常采用超临界二氧化碳作为萃取过程中的反溶剂,而溶剂一般由水、乙醇、甲醇或异丙醇构成。如药物在压缩的二氧化碳中极易溶解,则无需使用溶剂。在这种情况下,可将含药的超临界二氧化碳直接喷射到压力容器中。颗粒制备的速度可通过改变压力、温度与喷射速度来加以控制。颗粒的大小主要取决于水滴的大小以及选定的SCF。将同一药物溶解在不同的溶剂中可导致两种不同的颗粒大小。采用这种方式制备的颗粒,其大小在100nm左右。对药物颗粒结晶形态的控制,就需要仔细把握药物从溶液中析出形成颗粒的这段短短的时间。 喷雾干燥与SCF方法类似。两者不同之处在于后者是采用SCF清除溶剂,而前者则是以对干燥过程的控制来清除溶剂。将药物与赋形剂溶解在单纯的溶剂中或由两种或多种溶剂构成的混合液中。随后采用喷孔非常小的喷头来喷洒溶液。喷出的溶液流经高温或低温干燥室。利用诸如氮气等干燥气体使溶剂从溶液滴中沉淀出来,形成干燥的药物颗粒。基于多室喷雾干燥机的喷雾干燥法就是一种非常理想的干燥方法,能够产生多孔的微球体。持续分布的干燥室可以不同的温度连续干燥颗粒。药物颗粒的晶体结构可通过对干燥室内温度及干燥环境的控制来进行调节。 喷雾干燥产生的颗粒,其平均大小介于700nm到2-3micron之间。这种方法适用于水溶性药物或不可溶解的药物。 沉淀是另外一种用于从溶液中生成尺寸较小的药物颗粒的方法。这种方法中有一种是利用低频声波降解法在容器内形成齐次域来加速沉淀的过程。将含药的溶液倒入安装在一块瓷板上的容器中。该容器通常以60Hz的频率进行振荡。这种频率有助于药物颗粒的沉淀。将沉淀的颗粒进行干燥或过滤。无论是改变PH值还是使用其它的溶液或对温度进行调节,都可以达到沉淀的目的。为了获得大小适中的药物颗粒,就需要调节振荡频率、容量以及方式。通过振荡获得的颗粒,其大小通常介于400-600nm之间。 如提供的药物结晶颗粒大小已经适用于配制用以制作可植入的药物洗脱医疗设备的聚合复合物,便可直接利用这些药物颗粒配制聚合复合物。但是,如提供的药物结晶颗粒大小不适(过大),便可采用上述一种或多种方法来降低颗粒的大小,以获得合适的药物颗粒。 可采用不同的方法来配制本发明所涉及的含药聚合复合物。通过这些方法,可将小型药物结晶颗粒融入到至少一个具有生物相容性的聚合物中。在经过一系列的加工之后,结晶颗粒中至少有一部分依然保持晶体的结构。结晶颗粒中如有50%以上的颗粒依然保持晶体的结构是比较理想的,如能达到75%甚至90%则更为理想。
制作药物洗脱支架
诸如支架1的支架可采用聚合物管状材料或将片状材料卷曲与焊接成管状物来制作。用于制作支架的管状与片状材料可通过挤压或注射成形来获得。有关支架的样式,譬如如图1所示的支架,可借助诸如激光切割、机械加工或化学蚀刻等技术对管状与片状材料进行加工来获得。最后,将支架固定在球囊或导管上用以输送至血管内腔中。 在加工过程中,由于温度的上升、受到剪力的影响以及暴露在湿气与辐射等环境中,聚合物与药物可能会发生降解。这种降解会导致聚合物中分子量与药物稳定性的下降。此外,聚合物与药物的降解还可能会导致生成低聚物、环状二聚物与单体。无论分子量是否发生较大幅度的下降,这种降解均可导致两者的属性与降解方式的改变。 药物输送支架制作过程的部分步骤如下: (1)通过挤压形成含药聚合物管道; (2)对成形的管道加热或/与加压,以实现径向变形; (3)采用激光对变形的管道进行切割; (5)将支架固定在诸如输送导管的球囊等支撑物上; (6)将支架与导管组件打包; (7)对支架组件实施消毒处理。
挤压与注射成形 制作药物输送支架的第一步就是获得含药聚合物管道或片状材料。可采用包括但不限于挤压或注射成形技术来制备聚合物管道或片状材料。对于呈片状的聚合物材料而言,可将材料卷曲后焊接形成一个管状物。具有代表性的挤压机实例包括但不限于单螺旋挤压机、交叉双螺旋同转与反转挤压机与其它的多螺旋挤压机。 无论是挤压还是注射成形,由药物与聚合物构成的复合物都会暴露在高温与剪力下。在挤压过程中,熔化的药物聚合复合物通过挤压机被压入一个模型中,形成薄膜状的管道。依据挤压的方式与聚合物的分子质量,挤压温度可高于、低于或接近聚合物的熔点。为了方便挤压,复合物的熔解粘滞度应限定在一定的范围内。一般而言,随着分子质量的上升,加工温度也要随之上升,以到达加工所需的熔解粘滞度。譬如,对于像聚L-乳酸这样的生物可降解的聚酯而言,为了便于挤压操作,其温度范围应介于180-220摄氏度之间。复合物在挤压机中停留的时间介于5-30分钟之间。由于药物聚合物基质在挤压过程中受到了高温、剪力、湿气、残留催化剂与其它金属的影响,聚合物可能会发生降解,药物也可能会分解。
挤压过程可应用于本发明来制作含药聚合物管道。药物的释放曲线(譬如即刻释放或缓慢释放等)取决于所使用的聚合物。另外,每种聚合物可包含两种或多种活性药物。两种或多种活性成分可发生潜在的相互作用(譬如不相容)。因此,就需要采用多层挤压技术将不同的药物分别融入到不同的层中。
具体地说,先将一种具有生物相容性且其熔点要低于被封装的治疗剂的熔点的聚合物熔化,随后将熔化的聚合物与治疗剂结晶颗粒混合形成熔融的混合物。由于治疗剂的熔点要高于聚合物,因此熔化的聚合物不会对其晶体结构产生任何影响。紧接着,利用挤压机将混合物挤压成管道后再将管道冷却至聚合物的熔点以下,以形成由连续的聚合物基质以及被融入到基质内部的治疗剂晶体颗粒构成的呈管状结构的混合物。最后对管状结构采用诸如退火、变形与激光切割等技术加以处理。
任何具有生物相容性的聚合物或聚合物混合物,只要其熔点低于治疗剂的熔点,便可用于上述熔化复合过程。以聚乳酸/聚羟基乙酸共聚物为例,其加工温度在150摄氏度左右。该物质可与西罗莫司(熔点在180摄氏度左右)搭配使用。紫杉醇的熔点在220摄氏度左右,而PLLA的加工温度在180-190摄氏度左右。因此,PLLA只能与紫杉醇搭配使用。再以聚(乙交酯/己内酯)共聚物(65/35)为例,其加工温度在120摄氏度左右。该物质可与克拉屈滨(熔点在220摄氏度左右)搭配使用。聚(己内酯/二氧环己酮)共聚物(95/5)的加工温度介于80-100摄氏度之间。该物质可与沙贝鲁唑(熔点在110摄氏度左右)搭配使用。
综上所述,一方面本发明提供了保持含药管道(或至少一部分)结晶相更为稳定的方法。在理想但并非必要的情况下,本发明的含药聚合物管道不含任何或含有少量的无定形治疗剂,即治疗剂中的绝大部分(50%以上)处于稳定的结晶相中。譬如,本发明的含药聚合物管道包含至少一种被融入到(至少)一种具有生物相容性的聚合物内的治疗剂。该治疗剂的75%以上的部分由晶体构成。如能到达90%甚至超过95%则更为理想。最为理想的状态就是复合物中不含有任何无定形的治疗剂。 聚合物与药物的分子取向
在一般情况下,施加的径向与轴向压力可引导聚合物与药物分子沿压力的方向排列,以增强压力方向的强度与模数。 对管道进行径向变形的技术之一就是中空成形技术。该技术通过将聚合物管道放置在模型中后对其施加轴向压力。也可利用压缩空气对管道进行轴向与径向变形。在压力的作用下,管道出现膨胀并与模型的内壁接触,从而增强管道的轴向强度。模型的作用在于限制了聚合物管道径向变形的幅度,即限制在模型的内直径以内。至于管道的轴向扩张幅度,则受到压力的控制。 在中空成形过程中,可采用高温的烟气、液体或水来提升聚合物管道的温度。另外也可采用加热模型的方法来达到提升管道温度的目的。当管道的直径达到一个特定值时,可继续对管道加热与加压一段时间。这段时间介于1分钟到1个小时之间或更短,即2-10分钟之间。这个步骤被称为“热定形”。
由于聚合物链的活动性大于T.sub.g,在温度高于对管道实施热定形的T.sub.g的条件下,可维持聚合物管道的变形状态,从而允许聚合物链的重新分布,接近热动平衡的状态。 此外,对于可结晶化的聚合物而言,结晶化发生在温度介于玻璃化温度与熔点温度之间的状态下。
因此,对管道实施轴向与径向扩张的温度也介于玻璃化温度与熔点温度之间。在完成扩张之后,可将管道保持在模型中一段时间。在某个实施例中,聚合物可暴露在80-160摄氏度的温度下3-15分钟。随后可依据具体情况决定是否进行热定形。
支架的切割
待聚合物管道成形并进行了径向扩张之后,便可在管道上切割出支架的样式了。支架样式的形成需要借助包括化学蚀刻、机械加工与激光切割等在内的方法。激光切割通常会产生一个热影响区(HAZ)。所谓“热影响区”是指目标基底中一个未被清除的但依然直接或间接暴露在激光束能量下的区域。直接暴露是由于基底与一段激光束接触而导致的。该段激光的强度还不足以借助热能或非热能机制来清除基底材料。基底也可借助热传导与散射辐射间接暴露在激光的能量下。暴露在热影响区内高温下可导致聚合物发生降解。
在部分实施例中,采用超短脉冲激光可缩小热影响区的范围。这主要因为激光强度的增加往往与超短脉冲相关联。强度越大,局部吸收的程度也就越高。“超短脉冲激光”是指脉冲宽度小于百亿分之一秒(=10.sup.-12)的激光。它包括微微秒激光与飞秒激光(=10.sup.-15)。其它实施例则采用常规的连续波激光或长脉冲激光(纳秒激光 (10.sup.-9))。长脉冲激光的脉冲宽度要明显大于超短脉冲激光。比较超短脉冲激光,连续波激光或长脉冲激光的热影响区相对大些。因此,聚合物降解的程度也就高些。
在其它的实施例中,采用将支架固定在导管球囊之类的支撑物上来制作支架的输送设备。因此在固定过程中,支架的温度要高于周围温度。为了固定支架,就需要对支架进行加热处理。而加热则会降低或消除支架的径向向外收缩的能力。如此一来,便会直接影响药物的输送。但是,也可在常温下固定支架。在固定支架时,周围温度介于30-60摄氏度之间,而固定的时间则为60秒-5分钟左右。
在将支架固定在譬如导管球囊之类的支撑物上之后,便可对支架输送设备进行打包与消毒处理了。通常采用环氧乙烷消毒伽玛射线照射或电子束照射对医疗设备进行终端灭菌。如采用环氧乙烷进行消毒,让设备暴露在液态或气态的环氧乙烷中,以碱化反应来防止微生物繁殖的方式进行消毒。待环氧乙烷进入设备的各个部位完成消毒任务后,将设备通气以确保将环氧乙烷的残留量降低到最小水平。这是因为环氧乙烷具有较高的毒性。此外,为了加快消毒的过程,通常是在高温下采用环氧乙烷对设备进行消毒的。为了进一步提高环氧乙烷的消毒效率,需要增加环氧乙烷的湿度。在消毒过程中,由于环氧乙烷也会与聚合物产生化学反应,故会导致聚合物发生降解。另外,由于聚合物吸收了环氧乙烷,便导致了聚合物温度升高并发生塑化,这样更是加剧了聚合物的降解。更重要的是,在湿度与高热的联合作用下,聚合物也会发生降解。 当然,也可采用照射作为终端灭菌的手段。众所周知,辐射会改变聚合物的属性。高能辐射会电离与激发聚合物分子。高能量的物质在依次经历了分离反应、减小与增加反应后对化学稳定性产生了影响。降解可发生在照射的过程中,也可发生在照射结束之后较短的时间内或几天、几个星期或几个月内。一旦发生降解,便会导致聚合物的物理与化学交叉链接或链断裂。相关的物理变化包括变脆、褪色、发臭、变硬与变软等。 此外,因电子束照射导致聚合物性能恶化与照射过程中产生的游离基以及与聚合物链中其它部分的反应有关。反应的强度取决于电子束、温度与是否存在空气有关。此外,诸如电子束之类的照射会升高被照射的聚合物样品的温度。温度提升的幅度取决于暴露的水平。照射对聚合物机械属性的影响会随着温度接近并超过其玻璃化温度(T.sub.g.)而变得越来越明显。这主要是因为温度对聚合物形态的影响以及分子量下降而导致降解的加剧。如上文所述,由于聚合物链具有较大的活动性,一旦温度超过玻璃化温度,降解便会加速。 因此,在部分实施例中,通常在低于室温的状态下采用诸如电子束之类的媒介进行照射消毒。譬如,消毒的温度可介于-30到0摄氏度之间。也可将支架冷却到这一温度范围内后采用电子束照射消毒。在消毒过程中,需要多次采用电子束来照射支架输送设备。在其它实施例中,在室温下采用诸如电子束之类的媒介进行照射消毒。
如上文所述,在支架制作过程中,聚合物与药物会被暴露在高温与其它诸如照射、湿度与溶剂等可导致降解的潜在源中。另外,聚合物原料中残留的催化剂与其它譬如来自加工设备的金属屑等可加速降解反应。聚合物与药物还会受到剪应力的影响,尤其是在挤压过程中。 总之,可导致聚合物与药物发生降解的潜在因素不止一个。
在支架制作过程中,聚合物的分子质量会明显下降。以PLLA聚合物制作支架为例。整个制作过程包括聚合物管道的挤压与径向扩张、支架的激光切割、将支架固定在导管球囊上以及对支架输送设备的消毒。整个制作过程导致平均分子质量从550 kg/mol下降到190 kg/mol。对聚合物挤压生成管道导致分子量从最初的550 kg/mol下降到380 Kg/mol。在经过径向扩张与激光切割之后,总的分子量进一步下降到280 kg/mol 左右。如采用电子束照射(25 KGy)消毒,分子量(平均质量)会最终下降到190 kg/mol左右。 通常,聚合物(譬如生物可降解的聚合物,以PLLA为例)的分解受到热量、光照、湿度与其它因素的影响。因此,当生成的游离基开始破坏聚合物链时,诸如乳酸单体、环状齐聚物与较短的聚合物链等一系列副产品便会出现。除此之外,氧气、水或譬如源于催化剂的残留金属等的存在会加剧分解。更具体地讲,聚L-乳酸类的聚酯聚合物在受热时便会发生热降解。当温度接近150摄氏度或更高时,降解更为明显(按照质量损失来计算)。聚合物还会发生随机的链断裂。为了阐述高温下的乳酸,便假设在乳酸单体与聚合物链之间存在一个平衡。除了乳酸外,降解产物还包括乙醛与其它环状齐聚物。尽管对PLLA的降解机制还不十分清楚,但降解过程中涉及到了游离基链。由于链末端受到羟基的破坏导致解聚。由于水的存在,在聚合物中发生酯水解。沿着聚合物链发生了受热解聚。对于从末端羟基的回咬导致的解聚或沿聚合物主干发生的受热解聚,聚合催化剂、金属离子与路易斯酸的存在可加速这类的解聚。
在部分实施例中,对可植入的医疗设备的制作包含至少一个针对熔化的聚合物的操作步骤,而其它的则可能包含至少两个操作步骤。在这两个操作步骤中,加工温度高于聚合物的玻璃化温度。在部分实施例中,对可植入的医疗设备的制作包含至少一个针对熔化的聚合物的操作步骤与至少一个额外的操作步骤。在执行上述操作时,加工温度高于聚合物的玻璃化温度。各个操作步骤可能发生在温度至少达到160摄氏度、180摄氏度、200摄氏度或210摄氏度的情况下。
在部分实施例中,对可植入的医疗设备的制作包含上述任何操作步骤。这些步骤包括含药聚合物管道的挤压、成形管道的径向变形、采用变形的管道制作支架、支架的固定与消毒。上述步骤是按照顺序依次执行的,但也可视具体情况将消毒过程提前。上文对实施例中涉及到的各种可能的操作步骤进行了探讨。
实施例
实施例1:生物可降解的聚酯聚合物(PLGA)与药物结晶体
首先采用干磨机将大小约2mm的PLGA(85/25;熔点介于135-150摄氏度之间;c, I.V 3.1)颗粒打磨成大小小于500um的颗粒,接着采用气流粉碎机将其进一步打磨成大小小于100nm的颗粒。 直接采用气流粉碎机将西罗莫司与紫杉醇药物粉末打磨成大小小于100nm的颗粒。采用搅拌机将聚合物与药物以98:2(质量比)的比例进行预混合。西罗莫司对紫杉醇的配比为1:1(同样采用质量比)。
实施例2:含有西罗莫司与紫杉醇的生物可降解的管状物的挤出
将上例预混合的重为200g的由药物与聚合物构成复合物在45摄氏度的条件下干燥一个晚上。挤出温度设定在160摄氏度,挤出螺旋的转速为每分钟20转。挤出的含西罗莫司与紫杉醇的生物可降解的管状物,其外径为1.8mm,厚度为150um。在最终的管状物中,至少有部分晶体结构含有1%的紫杉醇与1%的西罗莫司(以质量为标准)。
实施例3:聚合物与药物的分子取向
通过中空成形技术对上例的含有紫杉醇与西罗莫司的生物可降解的管状物进行进一步变形处理。在本例中,将管状物插入内直径为2.0mm且采用10PSI的空气加压的金属模型中。在将模型温度加热到60摄氏度(高于PLGA玻璃化温度10度)之后,让管状物停留在模型内30秒后将其取出,迅速冷却至室温。无论是药物还是聚合物的分子,均沿径向与轴向排列。
实施例4:采用激光切割生物可降解的含药管状物
采用飞秒超脉冲激光依据设计规范切割经上例变形处理的生物可降解的含药管状物。图1显示了经激光切割的采用发明的药物与聚合物挤压而成的管状物制作的支架。
实施例5:针对成形的管状物中紫杉醇与西罗莫司的HPLC分析
为了确定成形的生物可降解的含药管状物中紫杉醇与西罗莫司的稳定性,将支架与10mg的由药物与聚合物组成的混合物放在1ml的萃取溶液(50%的乙醇与50%的甲醇)中,在室温下连续振荡一个晚上。取10μl的萃取溶解对其进行HPLC分析(HP16系列1090,加利福尼亚帕罗奥图 Hewlett-Packard 有限公司)。样品在C18反相柱(HP:4.6 X 100mm RP18)上借助含有0.005%的TFA缓冲液(0.05ml的三氟乙酸与1000ml的乙腈混合)的流动相进行分析。缓冲液的输送速度为每分钟1.0ml。对于预混合的由药物与聚合物构成的复合物及支架中的紫杉醇与西罗莫司的峰值,采用波长介于218nm 与280nm之间的紫外线进行检测。图2展示了对预挤压的管状物(A)及支架(B)中紫杉醇与西罗莫司的HPLC分析过程。
实施例6:药物易受侵犯性调查
为了进一步调查被融入到支架内部的药物的易受侵犯性,将两个各重5g的管状物放入50ml的药物释放媒介中4个星期。在这整个期间保持37摄氏度的温度不变。这两个管状物,一个采用单纯的PLGA挤压而成,另一个则采用由药物与聚合物构成的复合物挤压而成。4个星期以后,对媒介进行杀菌处理后用于培养平滑肌细胞(细胞类型)1个星期。1个星期以后,药物-PLGA组的细胞总数明显小于PLGA组,这就说明药物起到了抑制肌肉细胞增殖的作用。
Claims (10)
1.一个生物可降解的药物洗脱支架包含:一个采用生物可降解的聚酯聚合物制作的支架主体,至少一种治疗剂融入到生物可降解的聚合物支架主体内,这类治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的,治疗剂选自包括免疫抑制剂在内的组;该免疫抑制剂是指西罗莫司或其前体药物或类似物,其中
该西罗莫司类似物与/或前体药物选自佐他莫司、他克莫司、依维莫司、柏欧琳莫司、吡美莫司、色普瑞琳莫司、西罗莫司、TAFA 93、恩拉霉素、神经亲免素与上述物质的混合物或类似物。
2.该生物可降解的聚酯聚合物选自PLGA、PLDLA与PLC等,选定的聚合物的熔点低于所叙的治疗剂的熔点。
3. 根据权利要求1所叙的支架,该免疫抑制剂与聚酯聚合物之间的比例介于1:99到30:70之间。
4.一个生物可降解的药物洗脱支架包含:一个采用生物可降解的聚酯聚合物制作的支架主体,至少一种治疗剂融入到生物可降解的聚合物支架主体内,这类治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的,治疗剂选自包括抗肿瘤制剂在内的组。
5. 根据权利要求4所叙的支架,该抗肿瘤制剂是指紫杉醇或其前体药物或类似物,该抗肿瘤制剂选自卡铂、长春瑞滨、阿霉素、吉西他滨、放线菌素D、顺铂、喜树碱、5氟尿嘧啶、环磷酰胺、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基盐酸胞嘧啶与上述物质的混合物或类似物。
6. 根据权利要求4所叙的支架,该生物可降解的聚酯聚合物选自PLDLA与PDLA等,选定的聚合物的熔点低于所叙的被封装的抗肿瘤制剂的熔点。
7.根据权利要求6所叙的支架,该抗肿瘤制剂与聚酯聚合物之间的比例介于1:99到30:70之间。
8.一个生物可降解的药物洗脱支架包含:一个采用生物可降解的聚酯聚合物制作的支架主体,两种或多种治疗剂融入到生物可降解的聚合物支架主体内。该类治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的治疗剂选择包括抗肿瘤制剂、免疫抑制剂与消炎制剂在内的组;该治疗剂是指由免疫抑制剂与抗肿瘤制剂构成的混合,两者的质量比介于99:1到1:99之间;该免疫抑制剂是指西罗莫司或其前体药物或类似物。
9.根据权利要求8所叙的支架,该西罗莫司类似物与/或前体药物选自佐他莫司、他克莫司、依维莫司、柏欧琳莫司、吡美莫司、色普瑞琳莫司、西罗莫司、TAFA 93、恩拉霉素、神经亲免素与上述物质的混合物或类似物;该抗肿瘤制剂是指紫杉醇或其前体药物或类似物;该抗肿瘤制剂选自卡铂、长春瑞滨、阿霉素、吉西他滨、放线菌素D、顺铂、喜树碱、5氟尿嘧啶、环磷酰胺、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基盐酸胞嘧啶与上述物质的混合物或类似物;该消炎制剂是指地塞米松;该生物可降解的聚酯聚合物选自PLGA、PLDLA与PLC等,选定的聚合物的熔点低于所叙的被封装的治疗剂、抗肿瘤制剂与消炎制剂的熔点。
10.一种制作生物可降解的含药药物洗脱支架的方法包含:对可复合的由药物与聚合物构成的复合物的选择、采用不同的纳米技术对聚合物与治疗剂进行预结晶处理、通过挤压或注射成形过程挤压含药聚合物/药物复合物、基于中空成形技术对聚合物与药物分子进行定向以及采用超脉冲激光技术依据支架的设计样式来切割支架;治疗剂的熔点要高于负责融入治疗剂的生物可降解的聚合物的熔点;采用不同的纳米技术对聚合物与治疗剂进行预结晶处理; 含药管状物或片状物的挤压或注射成形的温度要高于聚合物的熔点,同时也要低于被封装的药物的熔点;经预结晶处理的药物与聚合物被预混合、挤压或注射成形;经预结晶处理的药物单独通过挤压机中的下游进料器被添加到已熔化的聚合物中 ;在高于聚合物玻璃化温度10摄氏度的温度条件下,利用中空成形技术对成形的含药管状物进行轴向与径向变形;参考支架设计规范采用超短脉冲激光来切割已经变形处理的含药管状物;该方法进一步包含了在将复合物涂抹在支架的表面之后且在进入消毒程序之前,将支架固定在支撑膜上。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410243194.8A CN104524646A (zh) | 2014-06-03 | 2014-06-03 | 生物可降解药物洗脱支架及其制作方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410243194.8A CN104524646A (zh) | 2014-06-03 | 2014-06-03 | 生物可降解药物洗脱支架及其制作方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104524646A true CN104524646A (zh) | 2015-04-22 |
Family
ID=52840391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410243194.8A Pending CN104524646A (zh) | 2014-06-03 | 2014-06-03 | 生物可降解药物洗脱支架及其制作方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104524646A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109715224A (zh) * | 2016-09-19 | 2019-05-03 | 百多力股份公司 | 无聚合物的药物洗脱血管支架 |
CN111184920A (zh) * | 2019-09-16 | 2020-05-22 | 苏州高哲斯环境新材料有限公司 | 一种药物负载引导组织再生膜及其制备方法 |
CN117771451A (zh) * | 2024-02-28 | 2024-03-29 | 柔脉医疗(深圳)有限公司 | 一种人工血管支架及其制备方法和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1674853A (zh) * | 2002-08-26 | 2005-09-28 | 徐力健 | 用于医疗移植物的药物洗脱涂层 |
CN101007187A (zh) * | 2007-01-26 | 2007-08-01 | 复旦大学附属华山医院 | 一种复合药物洗脱支架及其药物涂层的制备方法 |
CN101346156A (zh) * | 2006-06-13 | 2009-01-14 | 阿卡摩公司 | 具有附加在电移植底涂层上的可生物降解释放层的药物洗脱支架 |
CN102166141A (zh) * | 2010-07-30 | 2011-08-31 | 深圳市信立泰生物医疗工程有限公司 | 一种药物洗脱支架的制备工艺 |
US20130084322A1 (en) * | 2010-07-29 | 2013-04-04 | Tim Wu | Drug-impregnated biodegradable stent and methods of making the same |
-
2014
- 2014-06-03 CN CN201410243194.8A patent/CN104524646A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1674853A (zh) * | 2002-08-26 | 2005-09-28 | 徐力健 | 用于医疗移植物的药物洗脱涂层 |
CN101346156A (zh) * | 2006-06-13 | 2009-01-14 | 阿卡摩公司 | 具有附加在电移植底涂层上的可生物降解释放层的药物洗脱支架 |
CN101007187A (zh) * | 2007-01-26 | 2007-08-01 | 复旦大学附属华山医院 | 一种复合药物洗脱支架及其药物涂层的制备方法 |
US20130084322A1 (en) * | 2010-07-29 | 2013-04-04 | Tim Wu | Drug-impregnated biodegradable stent and methods of making the same |
CN102166141A (zh) * | 2010-07-30 | 2011-08-31 | 深圳市信立泰生物医疗工程有限公司 | 一种药物洗脱支架的制备工艺 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109715224A (zh) * | 2016-09-19 | 2019-05-03 | 百多力股份公司 | 无聚合物的药物洗脱血管支架 |
CN111184920A (zh) * | 2019-09-16 | 2020-05-22 | 苏州高哲斯环境新材料有限公司 | 一种药物负载引导组织再生膜及其制备方法 |
CN111184920B (zh) * | 2019-09-16 | 2022-06-14 | 苏州高哲斯环境新材料有限公司 | 一种药物负载引导组织再生膜及其制备方法 |
CN117771451A (zh) * | 2024-02-28 | 2024-03-29 | 柔脉医疗(深圳)有限公司 | 一种人工血管支架及其制备方法和应用 |
CN117771451B (zh) * | 2024-02-28 | 2024-05-17 | 柔脉医疗(深圳)有限公司 | 一种人工血管支架及其制备方法和应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20130084322A1 (en) | Drug-impregnated biodegradable stent and methods of making the same | |
KR101682362B1 (ko) | 라파마이신 저장기 용출 스텐트 | |
JP5852027B2 (ja) | 制御されたモルホロジーの薬剤粉末を含むポリマーコーティング | |
US20180154051A1 (en) | Morphology Profiles For Control Of Agent Release Rates From Polymer Matrices | |
DE60308256T2 (de) | Beschichtetes medizinsches Implantat zur Behandlung von Gefässerkrankungen | |
CN1754536B (zh) | 用于治疗cad的西罗莫司及其衍生物的溶液制剂 | |
CN101549187B (zh) | 采用治疗剂液体制剂的局部和/或区域递送装置 | |
JP4740525B2 (ja) | 脈管疾患の予防および治療のためのコーティングされた医療装置 | |
CN101417152B (zh) | 与过氧化物酶体增生物激活受体刺激剂联合的mTOR抑制剂的局部血管递送 | |
CN108551759B (zh) | 药物洗脱支架和使用其用于使功能性内皮细胞层恢复的方法 | |
US20080051866A1 (en) | Drug delivery devices and methods | |
US7744928B2 (en) | Methods and compositions for treatment of lesioned sites of body vessels | |
JP2007229462A (ja) | 溶解法で形成した植え込み可能な装置 | |
JP2007229461A (ja) | ポリマー混合物から形成した植え込み可能な装置 | |
JP2009519110A (ja) | 薬物コーティングのための接着防止物質 | |
JP2007222637A (ja) | 溶融法で形成した植え込み可能な医療装置 | |
ES2248398T3 (es) | Dispositivos medicos revestidos y su esterilizacion. | |
WO2012083594A1 (en) | Biodegradable drug eluting stent and methodsof making the same. | |
EP2948198A1 (en) | Trans-arterial drug delivery | |
JP2006051364A (ja) | 手術室内で医療用装置に医薬コーティングを適用するキット | |
CN106806948B (zh) | PI3K/mTOR双重抑制剂的用途 | |
CN101874907B (zh) | 双药物支架 | |
CN104524646A (zh) | 生物可降解药物洗脱支架及其制作方法 | |
JP2007222636A (ja) | 分子構造が変更されたポリマーと可塑剤の混合物から形成した植え込み可能な装置 | |
EP3213721B1 (en) | Drug-eluting stent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150422 |