CN117771451B - 一种人工血管支架及其制备方法和应用 - Google Patents
一种人工血管支架及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117771451B CN117771451B CN202410217652.4A CN202410217652A CN117771451B CN 117771451 B CN117771451 B CN 117771451B CN 202410217652 A CN202410217652 A CN 202410217652A CN 117771451 B CN117771451 B CN 117771451B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vascular stent
- artificial vascular
- dispersion liquid
- organic dispersion
- antibacterial
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title claims abstract description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 25
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 47
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 39
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 26
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 23
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 20
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- 229920000767 polyaniline Polymers 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 11
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 238000003672 processing method Methods 0.000 claims description 3
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 12
- 238000010041 electrostatic spinning Methods 0.000 description 12
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 12
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 11
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 11
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- JYXACOFERDBGGQ-RHSMWYFYSA-N cefathiamidine Chemical compound S1CC(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CSC(NC(C)C)=NC(C)C)[C@H]21 JYXACOFERDBGGQ-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 229950005040 cefathiamidine Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229950008885 polyglycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960000468 sulfalene Drugs 0.000 description 1
- KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N sulfamethopyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Prostheses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种人工血管支架及其制备方法和应用，属于人工血管支架技术领域。本发明提供的人工血管支架包括：可降解基体和抗菌药物，所述抗菌药物分散于所述可降解基体中，所述抗菌药物具备双亲性。本发明提供的人工血管支架，能够有效提高所述人工血管支架的生物相容性和抗菌。本发明还提供了上述人工血管支架的制备方法和应用。
Description
技术领域
本发明涉及人工血管支架技术领域，尤其是涉及一种人工血管支架及其制备方法和应用。
背景技术
心血管类相关疾病已经发展成为全球致死率最高的疾病之一，主要治疗手段是依赖合适的自体血管进行手术移植。为了克服自体血管的数量限制，满足临床手术的需求，人工血管成为提升心血管移植救治率的理想方案。目前采用聚四氟乙烯或聚氨酯材料制备的人工血管已经广泛应用于大口径血管移植手术，具有良好的通畅性和治疗效果。然而对于内径小于6mm的小口径血管，血管口径较小导致血液流速缓慢，血流环境较为复杂，导致不可降解人工血管长期植入后容易发生钙化感染等问题，使用时间短。对于大多数患者来说，自身身体与家庭经济均无法承受多次进行手术置换。因此开发体内原位可降解组织工程血管移植物成为小口径血管领域亟待解决的问题。
可降解血管移植物具有两个亟待解决的问题，其一是植入后的排斥感染等反应仍不可消除，其二是血管制备过程中抗菌药难以加入。这主要是因为绝大部分药物都是水溶性的，无法在可降解高分子中良好分散。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种人工血管支架，能够有效提高所述人工血管支架的生物相容性和抗菌。
本发明还提供了上述人工血管支架的制备方法。
本发明还提供了上述人工血管支架的应用。
根据本发明第一方面的实施例，提供了一种人工血管支架，所述人工血管支架包括：
可降解基体；
抗菌药物，所述抗菌药物分散于所述可降解基体中，所述抗菌药物具备双亲性。
根据本发明实施例的人工血管支架，至少具有如下有益效果：
（1）本发明采用双亲性的抗菌药物，其在可降解基体中的分散性良好，提升了所述人工血管支架的质地均匀性，以及抗菌等性能发挥的均匀性。
（2）和传统的在可降解基体表面涂覆抗菌涂层的人工血管支架相比，本发明提供的人工血管支架中，抗菌药物的缓释性能更优，效用更长；所得人工血管支架的机械性能也更好，在拉伸、变形过程中也不会造成抗菌药物的脱落。
根据本发明的一些实施例，所述可降解基体的材质包括聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）、海藻酸钠、壳聚糖、透明质酸、聚乙醇酸（PGA）、聚对二氧环己酮（PPDO）和和聚乳酸-己内酯共聚物（PLCL）的至少一种。即所选可降解基体的材质是FDA批准的生物可降解高分子材料，具有良好的生物相容性，完全满足临床植入的安全性要求。
根据本发明的一些实施例，所述可降解基体包括聚己内酯（PCL）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）、聚乙醇酸（PGA）和聚乳酸-己内酯共聚物（PLCL）中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述可降解基体包括聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）和聚乙醇酸（PGA）中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，制备所述可降解基体的高分子中，重均分子量为5~50万。例如具体可以是约8万、10万、13万、15万、18万或45万。
根据本发明的一些实施例，所述抗菌药物包括有机小分子化合物、低聚物和功能化无机纳米颗粒中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述有机小分子化合物包括磺胺类抗菌药物、咪唑类抗菌药物、硝基咪唑类抗菌药物、喹诺酮类抗菌药物，和功能化纳米金和功能化纳米银的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述有机小分子化合物包括酞磺胺噻唑（CAS：85-73-4）、醋磺胺甲氧吡嗪（CAS：80-35-3）、替硝唑（CAS：19387-91-8）、头孢硫脒（CAS：33075-00-2）、诺氟沙星（CAS：70458-96-7）、左氧氟沙星（CAS：100986-85-4）、环丙沙星（CAS：85721-33-1）和莫西沙星（CAS：151096-09-2）中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述低聚物包括壳聚糖类衍生物和双胍类低聚物中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述壳聚糖类衍生物中含有游离氨基。
根据本发明的一些实施例，所述双胍类低聚物包括Xcid-Plus。
根据本发明的一些实施例，所述功能化无机纳米颗粒包括亲水性聚苯胺包裹的纳米金和亲水性聚苯胺包裹的纳米银中的至少一种。其中，所述亲水性聚苯胺，是以羧基等亲水性基团接枝修饰聚苯胺得到的产物。
根据本发明的一些实施例，所述功能化无机纳米颗粒的直径为2~15nm。例如具体可以是约4nm或8nm。
根据本发明的一些实施例，所述抗菌药物包括有机小分子化合物、低聚物和功能化无机纳米颗粒。
根据本发明的一些实施例，所述抗菌药物为环丙沙星、壳聚糖类衍生物和亲水性聚苯胺包裹的纳米金的组合。其中，所述壳聚糖类养生物作为载体使用，所述环丙沙星和所述亲水性聚苯胺包裹的纳米金负载在其上。
所述环丙沙星和所述壳聚糖衍生物的质量比为1μg：7~8mg。例如具体可以是1μg：7.5~7.6mg。
所述环丙沙星和所述亲水性聚苯胺包裹的纳米金的质量比为1μg：3~4mg。例如具体可以是1μg：3.2~3.5mg。
本发明选用的抗菌性药物，不仅具有双亲性，其抗菌性能还优于传统的抗菌药物，因此抗菌性能更高。最重要的是，环丙沙星、壳聚糖类衍生物和亲水性聚苯胺包裹的纳米金的组合中，三种抗菌药物具备协同作用，可显著提升所得人工血管支架的抗菌性以及抗菌长效性。
根据本发明的一些实施例，所述抗菌药物和所述可降解基体的质量比为2.5μg~28mg：1g。
根据本发明的一些实施例，所述抗菌药物和所述可降解基体的质量比为0.5~10μg：1g。例如具体可以是约2.5μg：1g。
根据本发明的一些实施例，所述抗菌药物和所述可降解基体的质量比为19~20mg：1g。例如具体可以是约19.01mg：1g。
根据本发明的一些实施例，所述抗菌药物和所述可降解基体的质量比为8~9mg：1g。例如具体可以是约8.01mg：1g。
根据本发明的一些实施例，所述抗菌药物和所述可降解基体的质量比为25~30mg：1g。
根据本发明的一些实施例，所述人工血管支架的长度为20~60cm。例如具体可以是约30cm或约40cm。
根据本发明的一些实施例，所述人工血管支架的内径为2~8mm。例如具体可以是约3mm。
根据本发明的一些实施例，所述人工血管支架的壁厚为200~400μm。例如具体可以是约300μm或约350μm。
根据本发明的一些实施例，所述人工血管支架由纳米纤维编织而成。
根据本发明的一些实施例，所述纳米纤维的直径为200~1000nm。
根据本发明第二方面的实施例，提供了一种所述的人工血管支架的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1.配制所述抗菌药物的有机分散液A；
配制所述可降解基体的有机分散液B；
S2.混合所述有机分散液A和所述有机分散液B；
S3.将步骤S2所得混合物进行微纳加工。
根据本发明实施例提供的制备方法，至少具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法简单、易行，方便进行大规模推广。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述有机分散液A的浓度为1μg/mL~60 mg/mL。例如具体可以是约1μg/mL、3μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、15μg/mL、20μg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、35mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、50mg/mL、52mg/mL、54 mg/mL、55 mg/mL或约56mg/mL。该浓度为固体的质量和液体的体积比。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述有机分散液A的分散剂包括二甲基亚砜（CAS：67-68-5）、四氢呋喃（CAS：109-99-9）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF，CAS：68-12-2）中的至少一种。
由此，特定的抗菌药物和特定的分散剂，可确保所述有机分散液A具有均匀的分散性，且和所述分散液B混合后，依然可以获得分散均匀的混合物。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述有机分散液A的分散剂包括四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。其中四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的体积比为1:0.8~1.2。进一步具体的可以是约1:1。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，当所述抗菌药物仅为所述小分子化合物时，所述有机分散液A的配置方法包括：将所述抗菌药物和所述分散剂混合后依次进行超声和搅拌。其中所述超声的时长为8~12min，例如具体可以是约10min；所述搅拌的时长为25~35min，例如具体可以是约30min。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，当所述抗菌药物包括所述壳聚糖类衍生物，同时包括所述小分子化合物和功能化无机纳米颗粒中的至少一种时，所述有机分散液A的配制方法为：
将所述小分子化合物和功能化无机纳米颗粒中的至少一种和所述壳聚糖类衍生物的有机溶液混合。其中，混合的温度为50~70℃。例如具体可以是约60℃、65℃。混合的时长为20~30h，例如具体可以是24~25h。混合的方式包括搅拌。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述有机分散液B的浓度为5~20 wt%。例如具体可以是约5%、7%、9%、11%、13%、15%、17%、19%或20%。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述有机分散液B的分散剂包括DMF（CAS：68-12-2）、二甲基亚砜（DMSO，CAS：67-68-5）、二氯甲烷（CAS：75-09-2）、三氯甲烷（CAS：67-66-3）、无水乙醇（CAS：64-17-5）、四氢呋喃（CAS：109-99-9）和六氟异丙醇（CAS：920-66-1）中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述有机分散液B的分散剂为六氟异丙醇。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述有机分散液B的配制方法包括将所述可降解基体的制备原料和所述有机分散液B的分散剂混合搅拌。其中搅拌的时长为2.5~3.5h。例如具体可以是约3h。
根据本发明的一些实施例，步骤S2中，所述混合中，所述有机分散液A和所述有机分散液B的体积比为1:10~15。例如具体可以是1:12~13。
根据本发明的一些实施例，步骤S2中，所述混合的温度为常温。即为15~40℃。进一步可以是约25℃。
根据本发明的一些实施例，步骤S2中，所述混合的方式包括搅拌混合。所述混合的时长为6~15h。例如具体可以是8~10h。
根据本发明的一些实施例，步骤S2中，还包括在所述混合后静置。所述静置的时长为20~40min。例如具体可以是约30min。所述混合静置，可去除步骤S2所得混合物中的气泡。
根据本发明的一些实施例，步骤S3中，所述微纳加工的方法包括3D打印、静电纺丝、非织造布技术和模板浇筑中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，当所述微纳加工的方法包括所述静电纺丝时，所述静电纺丝的条件包括以下几项中的至少一种：
A.步骤S2所得混合物在静电纺丝中的推注速度为0.5~1.5mL/h。例如具体可以是约1mL/h。
B.所述静电纺丝的电压为10~15kV。例如具体可以是12~13kV。
C.所述静电纺丝的接受距离为10~20cm。例如具体可以是约15cm。
D.所述静电纺丝的喷头直径为0.5~1mm。例如具体可以是约0.7mm。
E.所述静电纺丝的接收转速为800~1200rpm。例如具体可以是约1000rpm。
其中，所述静电纺丝的喷头直径，并不等于所述纳米纤维的直径。理由是在制备过程中，从所述静电纺丝的喷头中喷出的丝状物，会进一步拉伸、变细，最终形成所述纳米纤维。
根据本发明的一些实施例，所述制备方法还包括在所述微纳加工后依次进行干燥和灭菌。
根据本发明第三方面的实施例，提供了一种所述的人工血管支架在制备心血管疾病治疗器件中的应用。
由于所述的应用采用了上述实施例的人工血管支架的全部技术方案，因此至少具有上述实施例的技术方案所带来的所有有益效果。即，本发明利用一类能够在可降解基体中良好分散的抗菌药物，并将其与可降解基体结合，制备出具有长效抗菌防感染的组织工程血管支架，用于原位植入式人工血管置换。
若无特殊说明，本发明中的浓度，为目标物质和其他液体物质的浓度。例如5μg/mL的环丙沙星四氢呋喃溶液，则表示按照5μg环丙沙星：1mL四氢呋喃混合而成的溶液。
若无特殊说明，本发明的“约”实际表示的含义是允许误差在±2%的范围内，例如约100实际是100±2%×100。
若无特殊说明，本发明中的“在……之间”包含本数，例如“在2～3之间”包括端点值2和3。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
若无特殊说明，具体实施方式中：
聚己内酯（PCL）的重均分子量为8万；
聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）的重均分子量为50万；
聚乙醇酸（PGA）的重均分子量为13万；
聚乳酸（PLA）的重均分子量为13万；
聚乳酸-己内酯共聚物（PLCL）的重均分子量为15万。
聚合物从Sigma-Aldrich试剂网站购买；
具体实施方式中的抗菌药物均从MedChemExpress和Sigma试剂网站采购。
实施例1
本例制备了一种人工血管支架，具体步骤为：
S1.将35μg改性抗菌药物环丙沙星加入到3.5mL N,N-二甲基甲酰胺和3.5mL四氢呋喃混合溶剂中，超声10min、搅拌30min使得药物颗粒完全溶解，得到均匀溶解的抗菌药物的有机分散液A，浓度为5μg/mL（抗菌药物质量和分散剂体积的比）。
将1g PLA溶于6mL的六氟异丙醇溶液中，室温下磁力搅拌3h至完全溶解，得可降解基体的有机分散液B。
S2.将0.5mL的步骤S1所得的有机分散液A和所有的有机分散液B在约25℃搅拌约10h，混合得到静电纺丝前驱液；使用前静置0.5h使得静电纺丝前驱液中的气泡消除。
S3.将步骤S2所得静电纺丝前驱液进行静电纺丝；静电纺丝的参数设置为：静电纺丝液的推注速度为1mL/h，纺丝电压为13kV，接收距离为15cm，纺丝喷头的直径为0.7mm。
选择不同尺寸（直径为3mm，人工血管支架的内径）的滚筒对静电纺纳米纤维进行收集（编织成人工血管支架），接收速度为1000rpm，接收时间为1h，最终支架长度30 cm，血管厚度为300 μm。
将制备的纳米纤维人工血管支架进行真空干燥，并用75%酒精浸泡灭菌。
实施例2
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
步骤S1中，有机分散液A中，抗菌药物的质量和分散剂的体积比为1μg/mL。
实施例3
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
步骤S1中，有机分散液A中，抗菌药物的质量和分散剂的体积比为20μg/mL。
实施例4
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
（1）有机分散液B中，可降解基体的材质为PCL。
实施例5
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
有机分散液B中，可降解基体的材质为PGA。
实施例6
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
有机分散液A中，抗菌药物为壳聚糖类衍生物（带游离氨基，CAS：9012-76-4，Sigma-Aldrich购买）以及负载其上的环丙沙星，有机分散液A的配制方法为：
负载过程：将100μg环丙沙星加入到20mL的壳聚糖溶液中（浓度为38mg/mL，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃1:1体积比混合溶剂中），65℃加热搅拌24h。
实施例7
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
有机分散液A中，抗菌药物为亲水性聚苯胺包裹的纳米金颗粒（采购于Sigma-Aldrich；CAS：7440-57-5）和环丙沙星的复合物，其中纳米金颗粒直径分布范围为4~8nm；有机分散液A的配制方法为：将100μg环丙沙星加入到20mL的纳米金颗粒溶液中（浓度为16mg/mL），50℃加热搅拌24h。
实施例8
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
有机分散液A中，抗菌药物为壳聚糖类衍生物（带游离氨基，来源同实施例6）以及负载其上的亲水性聚苯胺包裹的纳米金颗粒（来源同实施例7），其中纳米金颗粒直径为4~8nm。有机分散液A的配制方法为：将320mg亲水性聚苯胺包裹的纳米金颗粒加入到20mL的壳聚糖溶液中（浓度为38mg/mL，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃1:1体积比混合溶剂中），65℃加热搅拌24h。
实施例9
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
有机分散液A中，抗菌药物为壳聚糖类衍生物（带游离氨基），其上负载有环丙沙星与亲水性聚苯胺包裹的纳米金颗粒；有机分散液A的配制方法为，将100μg环丙沙星、320mg纳米金颗粒加入到20mL的壳聚糖溶液中（浓度为38mg/mL），65℃加热搅拌24h。
实施例10
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
有机分散液A中，抗菌药物为等量的头孢硫脒。
实施例11
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
有机分散液A中，抗菌药物为壳聚糖类衍生物（带游离氨基），浓度为38mg/mL。
实施例12
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
有机分散液A中，抗菌药物为亲水性聚苯胺包裹的纳米金颗粒，其直径为4~8nm，浓度为16mg/mL。
对比例1
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
有机分散液A中不添加抗菌药物。
对比例2
本例制备了一种人工血管支架，具体和实施例1的区别在于：
（1）直接以实施例1的有机分散液B进行纺丝，过程参考实施例1步骤S3，血管基底；
（2）将血管基底浸泡在实施例1所得分散液A中，25℃浸泡在溶液里24 h。得本例的人工血管支架。
测试例1
本例测试了实施例对比例所得人工血管支架的抗菌性能，具体的采用两种常见致病菌革兰氏阳性致病菌金黄色葡萄球菌（ATCC25923）和革兰氏阴性菌大肠杆菌（ATCC25922）作为测试菌种，采用琼脂平皿扩散法测试表征抗菌纳米水凝胶的抗菌效果。抗菌性能评价参考标准GB/T20944.3—2008纺织品抗菌性能的评价第3部分：振荡法。将13种人工血管支架分别截取3cm长，放入13个具有10mL细菌个数105的稀释细菌溶液试管中，37℃条件下在营养肉汤中振荡培养。培养一段时间后，分别在4h、24h和48h使用移液器取100μL培养液在琼脂培养基上进行培养。琼脂培养基在37℃条件下过夜培养。计数培养皿上细菌的菌落并用计量单位cfu/mL（每毫升所形成的菌落单位）来表示。测试结果如表1所示。
表1 人工血管支架的抗菌性能评价（单位：cfu/mL）
表1结果显示，综合比较实施例1~3和对比例1，在单独使用环丙沙星且浓度5μg/mL时，血管在前期抗菌性能良好，后期出现染菌，浓度更低时染菌更快，不添加药物时，细菌生长最快。当环丙沙星浓度较高时，48h对金黄葡萄球菌抑制明显，但无法完全抑制大肠杆菌。
实施例1与对比例2相比，通过涂层方式将抗菌药物环丙沙星亲附在血管支架表面，会在一段时间后涂层遭到破坏，性能下降，因此，在整只支架中混合抗菌药物才是更好的选择。
对比实施例1、4和5，三种不同聚合物基体，发现环丙沙星在PLA基体中复合最好，抗菌效果最优，PCL与PGA中抗菌效果较差，可能是由于二者与环丙沙星相容性差。
对比实施例1、6~9和实施例11~12，发现当环丙沙星和壳聚糖类衍生物或亲水性聚苯胺包裹的纳米金颗粒单独复合时，杀菌作用略微增强，但无法完全杀菌；同时，没有环丙沙星，采用壳聚糖类衍生物负载亲水性聚苯胺包裹的纳米金颗粒时，也无法完全杀菌，当三者共同使用时，能够在48h后完全杀菌。由此说明，环丙沙星、壳聚糖类养生物（带游离氨基），以及亲水性聚苯胺包裹的纳米金颗粒中任何两者之间，以及三者之间，均存在显著的协同作用。
比较实施例1和实施例10，发现当和PLA做可降解基体时，环丙沙星可起到更优的抗菌效果。
综上所述，最优的抗菌条件为选用PLA作为基材，由壳聚糖类衍生物负载环丙沙星和纳米金颗粒的复合物作为复合型杀菌剂，能够有效抑制菌落生长。
测试例2
本例测试了实施例和对比例所得人工血管支架的机械性能，具体的参照标准YY0500-2004《心血管植入物人工血管》中公开的方法进行。轴向拉伸强度是测定人工血管支架管型状态下的轴向拉伸强度。试验中将样品的两端分别固定在万能材料试验机的夹具上，夹具间距为50mm。小心确保样本没有被拉伸、扭曲或被夹具损坏，应尽量保持自然状态。然后以150mm·min-1的速率匀速拉伸样本，直至样本断裂，记录断裂时的载荷值即为其轴向拉伸强度。测试结果如表2所示。
表2部分实施例所得人工血管支架的机械性能
表2结果显示，当抗菌药物浓度相同时，PLA与PGA组织工程支架的断裂强度很高，但是断裂伸长率差，其中PGA组织工程支架比PLA低很多。PCL支架的断裂伸长率很大，但是其强度较低。因此综合比较聚合物的机械性能和其复合抗菌药物的能力，PLA为最优选择。机械强度更优的原因可能也包括抗菌药物在可降解基体中的分散性更均匀。
对比实施例1~3三种人工血管支架的机械性能可得，掺入药物会一定程度上损害人工血管支架的机械性能，但是对于7 ug/mL这个浓度，机械性能下降不明显，当浓度上升至20 ug/mL时，机械性能明显降低。
综上，本发明提供的人工血管支架，具有较高的机械性能、抗菌性能，有望在临床中取得广泛应用。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (6)
1.一种人工血管支架，其特征在于，所述人工血管支架包括：
可降解基体；
抗菌药物，所述抗菌药物分散于所述可降解基体中，所述抗菌药物具备双亲性；
所述可降解基体的材质选自聚乳酸；
所述抗菌药物包括有机小分子化合物、低聚物和功能化无机纳米颗粒；
所述有机小分子化合物选自环丙沙星；
所述低聚物选自壳聚糖类衍生物；
所述功能化无机纳米颗粒选自亲水性聚苯胺包裹的纳米金。
2.根据权利要求1所述的人工血管支架，其特征在于，所述人工血管支架的内径为2~8mm；和/或，所述人工血管支架的壁厚为200~400μm。
3.一种如权利要求1或2所述的人工血管支架的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1.配制所述抗菌药物的有机分散液A；
配制所述可降解基体的有机分散液B；
S2.混合所述有机分散液A和所述有机分散液B；
S3.将步骤S2所得混合物进行微纳加工。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机分散液A的浓度为1μg/mL~60mg/mL；和/或，步骤S1中，所述有机分散液B的浓度为5~20 wt%。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述微纳加工的方法包括3D打印、静电纺丝、非织造布技术和模板浇筑中的至少一种。
6.一种如权利要求1或2所述的人工血管支架在制备心血管疾病治疗器件中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410217652.4A CN117771451B (zh) | 2024-02-28 | 2024-02-28 | 一种人工血管支架及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410217652.4A CN117771451B (zh) | 2024-02-28 | 2024-02-28 | 一种人工血管支架及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117771451A CN117771451A (zh) | 2024-03-29 |
| CN117771451B true CN117771451B (zh) | 2024-05-17 |
Family
ID=90380233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410217652.4A Active CN117771451B (zh) | 2024-02-28 | 2024-02-28 | 一种人工血管支架及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117771451B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101454086A (zh) * | 2005-07-15 | 2009-06-10 | 胶束技术股份有限公司 | 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层 |
| CN104524646A (zh) * | 2014-06-03 | 2015-04-22 | 东莞天天向上医疗科技有限公司 | 生物可降解药物洗脱支架及其制作方法 |
| CN104927348A (zh) * | 2014-03-20 | 2015-09-23 | 北京化工大学 | 抗菌抗凝血高分子材料及其制备方法和应用 |
| CN106381555A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-02-08 | 华南理工大学 | 一种含有聚集诱导发光分子的复合纤维及其制法和应用 |
| CN110641012A (zh) * | 2019-09-25 | 2020-01-03 | 青岛五维智造科技有限公司 | 聚合物全降解血管支架微尺度3d打印制备方法、装置及其应用 |
| CN117599261A (zh) * | 2024-01-23 | 2024-02-27 | 柔脉医疗(深圳)有限公司 | 一种可视化人工血管支架及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008061431A1 (fr) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Lepu Medical Technology (Beijing) Co., Ltd. | Stent à plusieurs couches de médicaments |
-
2024
- 2024-02-28 CN CN202410217652.4A patent/CN117771451B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101454086A (zh) * | 2005-07-15 | 2009-06-10 | 胶束技术股份有限公司 | 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层 |
| CN104927348A (zh) * | 2014-03-20 | 2015-09-23 | 北京化工大学 | 抗菌抗凝血高分子材料及其制备方法和应用 |
| CN104524646A (zh) * | 2014-06-03 | 2015-04-22 | 东莞天天向上医疗科技有限公司 | 生物可降解药物洗脱支架及其制作方法 |
| CN106381555A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-02-08 | 华南理工大学 | 一种含有聚集诱导发光分子的复合纤维及其制法和应用 |
| CN110641012A (zh) * | 2019-09-25 | 2020-01-03 | 青岛五维智造科技有限公司 | 聚合物全降解血管支架微尺度3d打印制备方法、装置及其应用 |
| CN117599261A (zh) * | 2024-01-23 | 2024-02-27 | 柔脉医疗(深圳)有限公司 | 一种可视化人工血管支架及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117771451A (zh) | 2024-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sedghi et al. | Electrospun triazole-based chitosan nanofibers as a novel scaffolds for bone tissue repair and regeneration | |
| Naveen et al. | Synthesis of nonwoven nanofibers by electrospinning–a promising biomaterial for tissue engineering and drug delivery | |
| Nada et al. | A smart methodology to fabricate electrospun chitosan nanofiber matrices for regenerative engineering applications | |
| Yang et al. | Study on chitosan/polycaprolactone blending vascular scaffolds by electrospinning | |
| López-Córdoba et al. | A simple green route to obtain poly (vinyl alcohol) electrospun mats with improved water stability for use as potential carriers of drugs | |
| CN103585675B (zh) | 一种抗菌组合物及使用其制备的缓释抗菌膜和植入材料 | |
| Moydeen et al. | Single-nozzle core-shell electrospun nanofibers of PVP/dextran as drug delivery system | |
| Wang et al. | Multifunctional electrospun nanofibers for wound application–Novel insights into the control of drug release and antimicrobial activity | |
| Chang et al. | Controlled release of an antibiotic, gentamicin sulphate, from gravity spun polycaprolactone fibers | |
| Sarkar et al. | Physico-chemical/biological properties of tripolyphosphate cross-linked chitosan based nanofibers | |
| Chuysinuan et al. | Enhanced structural stability and controlled drug release of hydrophilic antibiotic-loaded alginate/soy protein isolate core-sheath fibers for tissue engineering applications | |
| CN110787316B (zh) | 一种aie复合静电纺丝纤维膜及其制备方法和应用 | |
| Xi et al. | Biomimetic bioactive multifunctional poly (citrate-siloxane)-based nanofibrous scaffolds enable efficient multidrug-resistant bacterial treatment/non-invasive tracking in vitro/in vivo | |
| Piarali et al. | Activated polyhydroxyalkanoate meshes prevent bacterial adhesion and biofilm development in regenerative medicine applications | |
| Dias et al. | Solution-blown poly (hydroxybutyrate) and ε-poly-l-lysine submicro-and microfiber-based sustainable nonwovens with antimicrobial activity for single-use applications | |
| Dzikowski et al. | Antibiotic incorporation in jet-sprayed nanofibrillar biodegradable scaffolds for wound healing | |
| Fan et al. | Biomaterial-based scaffolds as antibacterial suture materials | |
| Zhang et al. | Hydrophilic poly (ethylene glycol) coating on PDLLA/BCP bone scaffold for drug delivery and cell culture | |
| Aynali et al. | Production and characterization of non-leaching antimicrobial and hydrophilic polycaprolactone based nanofiber mats | |
| Liu et al. | Antibacterial antiadhesion membranes from silver‐nanoparticle‐doped electrospun poly (l‐lactide) nanofibers | |
| Ibrahim et al. | Coaxial nanofibers outperform uniaxial nanofibers for the loading and release of pyrroloquinoline quinone (PQQ) for biomedical applications | |
| Chee et al. | Electrospun hydrogels composites for bone tissue engineering | |
| Pebdeni et al. | Synthesis of chitosan/peo/silica nanofiber coating for controlled release of cefepime from implants | |
| CN115518195A (zh) | 一种长效抗菌复合微球及其制备方法和应用 | |
| CN117771451B (zh) | 一种人工血管支架及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |