CN104927348A - 抗菌抗凝血高分子材料及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗菌抗凝血高分子材料，该材料包含聚合物基体材料、一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂，且相对于100重量份的聚合物基体材料，所述一氧化氮供体物质的含量为1-30重量份，所述抗菌剂的含量为1-35重量份，所述亲水性材料的含量为1-35重量份。本发明的抗菌抗凝血高分子材料兼具抗凝血和抗菌功能，特别适合用作医用高分子材料。本发明还涉及抗菌抗凝血高分子材料的制备及其作为医用抗菌抗凝血高分子材料的用途。

Description

抗菌抗凝血高分子材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种抗菌抗凝血高分子材料及其制备方法和应用，该抗菌抗凝血高分子材料可用作医用高分子材料。

背景技术

生物材料是一类可用于动物器官和组织的修复与替换、疾病的诊断与治疗且与动物生物相容、具有特殊性能或功能的材料。抗菌抗凝血生物材料是生物材料的重要组成部分，被广泛应用于与人类血液和组织相接触的医用材料上，如血液透析系统、体外循环系统、人工心脏瓣膜、心脏起搏器、人工血管、血管支架、外科手术线和导管等。随着人口老龄化进程的发展，心血管疾病患者在我国呈逐年增加的趋势，对抗菌抗凝血生物材料需求日益增大。

在生物体中，当外来物与血液接触时，会破坏血红细胞，使血小板活化、聚集，进而形成血栓。因此，当抗凝血抗菌生物材料与活体组织相接触时，要求该材料不仅具有组织相容性，不会对生物体组织引起炎症；还应具有血液相容性，能够抗血栓，不会在材料的表面发生凝血现象。

在制备抗凝血材料时，当对抗凝血材料用的基体材料进行抗凝血改性时，要从抗凝血剂的牢固程度、抗凝血剂的生物活性以及抗凝血剂在基体材料表面的浓度等几个方面综合考虑。目前，制备抗凝血材料的主要方法为将基体材料表面肝素化、通过改性在基体材料表面得到聚氧乙炔结构和通过将基体材料改性得到聚磷酰胆碱类物质。一般来说，上述方法通过物理改性和化学结合来实现。

在对基体材料表面涂覆抗凝血剂进行改性的方法中，抗凝血剂与基体材料之间的结合力主要是依靠离子键。该方法中，一方面，由于离子键的断裂而极易使抗凝血材料的抗凝血功能遭到破坏，从而导致抗凝血剂的释放速率较快,使得这种以离子结合方式得到的抗凝血材料会过快地失去抗凝血性能；另一方面，由于涂覆物质在使用过程中的洗脱会引起毒性问题，因此失去临床上应用的目的。在CN1225281A中，徐伟等人公开了对材料表面进行涂覆获得抗凝血效果，但是其动物实验显示18天后已产生了少量血栓，抗凝血持久性不够。CN101156970A公开了一种高稳定性的涂层，但其主要应用于NiTi合金。该涂层的应用成本较高，且该涂层与聚合物基体材料之间的结合很差，从而导致抗凝血效果的持久性差。

化学结合方法制备抗凝血剂材料时，通常在材料表面化学接枝抗凝血剂。这种方法中通过共价键将抗凝血剂牢固地键合在材料表面,改变了抗凝血剂的正常构象，导致具有抗凝血功能过的活性部分可能被包埋或破坏，因而降低了其生物活性,使得抗凝血效果不同程度地降低，有的甚至完全消失，失去临床上的应用意义。因此，至今仍未有能在聚合物基体材料的表面直接接枝抗凝血剂，并获得良好的抗凝血效果的报道。

此外，在临床应用中，由于医院特殊环境等因素，抗凝血生物材料容易引起感染，其一方面原因是引入的外来物质可刺激体内的金黄色葡萄球菌增殖，进而引起炎症感染；另一方面原因在医院环境中，细菌通过医务人员的衣物、手套和医院中的物品的传播，容易引发感染。据称美国每年有接近十万人死于此类感染。基于上述原因，因此，在制备抗凝血生物材料时，尤其是抗凝血高分子材料时，需要抗凝血生物材料兼具良好的抗凝血性能和抗菌性能。

基于现有技术的状况，目前在临床方面，亟需一种能兼具抗菌和抗凝血效果的高分子材料。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术的缺陷，提供一种兼抗菌抗凝血高分子材料及其制备方法和应用。

一氧化氮(NO)具有有效地阻止血小板在正常的血管壁上粘附和活化，并且能促使周围环境中的血管舒张的功效。在正常人的血管中，NO从内皮细胞(EC)中不断地释放出来，其流量大约在0.5×10^－10-1.0×10^－10mol·cm^{－ 2}·min^－1，在化学物质的刺激下，NO的流量能达到4×10^－10mol·cm^－2·min^－1。此外，NO能够有效地阻止平滑细胞表面的细胞增殖。如果对聚合物基体材料进行改性，通过改性使得聚合物基体材料在生物体内使用时能够产生一氧化氮，并且使得释放出的NO流量与EC释放的NO流量相当或是高于EC释放的NO流量，那么这种材料就会大大地减少血栓形成的可能性。

本发明的发明人经过广泛的研究发现，通过在聚合物基体材料中加入可以在生物体血液中酶的作用下，能够从聚合物基体材料中释放出NO的物质以及亲水性材料和抗菌剂，即可实现前述目的，获得一种兼具抗凝血和抗菌并且综合性能优异的抗菌抗凝血高分子材料。本发明人正是基于前述发现完成了本发明。

因此，本发明的第一方面是提供一种抗菌抗凝血高分子材料，其中该材料包含聚合物基体材料、一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂，且相对于100重量份的聚合物基体材料，所述一氧化氮供体物质的含量为1-30重量份，所述抗菌剂的含量为1-35重量份，所述亲水性材料的含量为1-35重量份。

本发明的第二方面是提供一种制备本发明的抗凝血抗菌高分子材料的方法，该方法包括将含聚合物基体材料、一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂的物料混炼。

本发明的第三方面是提供了本发明的抗菌抗凝血高分子材料作为抗菌抗凝血医用高分子材料的用途。

本发明提供的抗菌抗凝血高分子材料与现有技术中的生物医用材料相比，能兼具好的抗菌和抗凝血功能，且综合性能好。

附图说明

图1是本发明实施例1中使用的聚醚聚氨酯的体外静态血小板粘附扫描电镜图。

图2是本发明实施例1中制备的抗菌抗凝血高分子材料的体外静态血小板粘附扫描电镜图。

具体实施方式

本发明提供了一种抗菌抗凝血高分子材料，该材料包含聚合物基体材料、一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂，且相对于100重量份的聚合物基体材料，所述一氧化氮供体物质的含量为1-30重量份，所述抗菌剂的含量为1-35重量份，所述亲水性材料的含量为1-35重量份。优选相对于100重量份的聚合物基体材料，所述一氧化氮供体物质的含量为5-20重量份，所述抗菌剂的含量为5-30重量份，所述亲水性材料的含量为5-30重量份。

本发明对所述聚合物基体材料的种类没有特殊限制，各种现有技术中的常规生物材料用的聚合物基体材料均可以用于本发明。为了获得更好的抗菌抗凝血效果，所述聚合物基体材料优选为聚醚聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、硅橡胶、聚酯、尼龙、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙二醇、聚乳酸、聚砜和聚醚砜中的一种或多种，进一步优选所述聚合物基体材料为聚醚聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、尼龙(PA6)、聚乳酸、聚苯乙烯和硅橡胶中的一种或多种。

本发明对于所述聚合物基体材料的分子量并无特别的限制，可以为本领域技术人员所熟知的分子量范围。一般地，所述聚合物基体材料的重均分子量可以为2万-45万，优选为5万-42万。

本发明的抗菌抗凝血高分子材料的一个突出特点在于包含一氧化氮供体物质。一氧化氮供体物质在生物体内，在血液中酶的作用下可以释放出NO，从而有效地阻止血小板在正常的血管壁上粘附和活化而引起血液凝固。本发明对所述一氧化氮供体物质的种类没有特别限制，现有技术中各种在血液中酶的作用下，可以释放出NO的物质均可以用于本发明，例如，所述一氧化氮供体物质可以选自s-亚硝基硫醇类、偶氮烯二醇类、L-半胱氨酸和L-精氨酸中的一种或多种，s-亚硝基硫醇类的具体实例可以但不限于为S-亚硝基谷胱甘肽、S-亚硝基血红蛋白、S-亚硝基血清白蛋白、S-亚硝基-N-乙酰半胱胺酸、S-亚硝基半胱氨酸和S-亚硝基-N-乙酰青霉胺；偶氮烯二醇类的具体实例可以但不限于为二丁基己二胺偶氮烯二醇盐、二乙烯三胺偶氮烯二醇盐、二甲基己二胺偶氮烯二醇盐、二乙基偶氮烯二醇盐、精胺偶氮烯二醇盐和聚乙烯胺偶氮烯二醇盐，优选一氧化氮供体物质为S-亚硝基谷胱甘肽、S-亚硝基血红蛋白、S-亚硝基血清白蛋白、S-亚硝基-N-乙酰半胱胺酸、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、二丁基己二胺偶氮烯二醇盐、二乙烯三胺偶氮烯二醇盐、二甲基己二胺偶氮烯二醇盐、二乙基偶氮烯二醇盐、精胺偶氮烯二醇盐和L-精氨酸中的一种或多种。对本发明而言，一氧化氮供体物质的用量应使得，基于每100重量份的聚合物基体材料，本发明高分子材料通常包含1-30重量份的一氧化氮供体物质，优选5-20重量份的一氧化氮供体物质。

本发明的抗菌抗凝血高分子材料还包含亲水性材料，该亲水性材料含有亲水性基团如羟基且羟值比较高。它们的加入使得材料的表面亲水性提高，降低了材料与血液间的表面自由能，增加了血液相容性，提高了抗凝血性。本发明对亲水性材料的种类没有特别的限制，可以为本领域常用的亲水性材料。具体地，亲水性材料可以为甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、海藻酸钠、玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酰乙氧基磷酰胆碱或这些亲水性材料的任何混合物。从进一步改善加工性能以及进一步增强抗菌抗凝血高分子材料的抗凝血性出发，优选亲水性材料为聚乙二醇、聚乙烯亚胺、甲基丙烯酸羟乙酯、海藻酸钠和玻尿酸中的一种或多种。对本发明而言，亲水性材料的用量应使得基于每100重量份的聚合物基体材料，本发明高分子材料通常包含1-35重量份的亲水性材料，优选5-30重量份的亲水性材料，更优选10-20重量份的亲水性材料。

当亲水性材料为亲水性聚合物时，亲水性聚合物的重均分子量可以为100-2000000，优选400-600000。还优选的是，该亲水性聚合物的分子量分散系数M_w/M_n为1-50，优选1-10。

本发明高分子材料的另一个特点在于包含抗菌剂，从而为本发明高分子材料提供抗菌功能。对于本发明而言，所有可用于生物材料用聚合物基体材料中的抗菌剂均可用于本发明。优选所述抗菌剂为纳米金属氧化物抗菌剂、壳聚糖、头孢呋辛钠、丁胺卡那霉素、盐酸四环素、氯霉素、红霉素、盐酸环丙沙星、甲硝唑、利福平和林可霉素中的一种或多种，特别优选使用纳米金属氧化物抗菌剂、壳聚糖、头孢呋辛钠和盐酸四环素中的一种或多种，尤其优选使用纳米金属氧化物抗菌剂如纳米氧化铜、纳米氧化锌、纳米二氧化钛、纳米氧化银、纳米二氧化锰、纳米二氧化锡和纳米三氧化二铁中的一种或多种，特别优选纳米二氧化钛、纳米二氧化锰、纳米二氧化锡和纳米三氧化二铁中的一种或多种。这些抗菌剂，例如纳米二氧化钛在有光照的情况下会产生羟基自由基，使得细菌氧化分解为二氧化碳和水，从而赋予材料以抗菌性能。壳聚糖是天然物质，具有消炎、止痛、促进愈合的功能。对本发明而言，抗菌剂的用量应使得基于每100重量份本发明高分子材料所包含的聚合物基体材料，本发明高分子材料通常包含1-35重量份的抗菌剂，优选5-30重量份的抗菌剂。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的抗菌剂选自纳米二氧化钛、纳米二氧化锰、纳米二氧化锡和纳米三氧化二铁中的一种或多种；所述一氧化氮供体物质优选为S-亚硝基血红蛋白、S-亚硝基-N-乙酰半胱胺酸、二乙烯三胺偶氮烯二醇盐、二甲基己二胺偶氮烯二醇盐、精胺偶氮烯二醇盐、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、L-精氨酸和S-亚硝基谷胱甘肽中的一种或多种。此时得到的抗菌抗凝血高分子材料的抗凝血效果特别优异。更优选所述抗菌剂为纳米二氧化钛，所述一氧化氮供体物质为S-亚硝基谷胱甘肽；所述抗菌剂为纳米三氧化二铁，所述一氧化氮供体物质为L-精氨酸；所述抗菌剂为纳米二氧化锡，所述一氧化氮供体物质为S-亚硝基血红蛋白和S-亚硝基谷胱甘肽；所述抗菌剂为纳米三氧化二铁，所述一氧化氮供体物质为S-亚硝基-N-乙酰半胱胺酸；所述抗菌剂为纳米二氧化锰，所述一氧化氮供体物质为二乙烯三胺偶氮烯二醇盐；所述抗菌剂为纳米二氧化钛，所述一氧化氮供体物质为S-亚硝基谷胱甘肽；所述抗菌剂为纳米二氧化锰，所述一氧化氮供体物质为精胺偶氮烯二醇盐和二甲基己二胺偶氮烯二醇盐。

本发明还进一步提供了一种本发明抗凝血抗菌高分子材料的制备方法，该方法包括将含聚合物基体材料、一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂的物料混炼。

在本发明的抗菌抗凝血高分子材料的制备方法中，对将含聚合物基体材料、一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂的物料进行混炼的方法没有特别的限制，例如可以为熔融混炼方法。本发明对于混炼的条件没有特别限定，现有技术中各种用于混炼的方法均可以用于本发明。例如，混炼可以在挤出机、开炼机和密炼机上进行。从产品的性能角度考虑，优选所述混炼的条件可以包括：混炼温度为20-400℃；混炼时间为2分钟-2小时。

根据本发明，在混炼为在挤出机中进行的实施方案中，挤出机的转速可以根据聚合物基体材料的种类进行选择，具体地，挤出机的转速可以为60-600转/分钟，优选挤出机的转速为100-600转/分钟。

根据本发明，为了赋予本发明的抗凝血抗菌材料以更好的力学性能和抗凝血性能，在一种优选的实施方案中，所述混炼的方法可以包括：

a)将一氧化氮供体物质、亲水性材料与抗菌剂以及任选的溶剂混合均匀后超声分散以及任选干燥，得到混合物；

b)将聚合物基体材料与步骤a)得到的混合物混炼。

本发明对于步骤a)中所用的溶剂的种类和用量没有特别要求，所述溶剂可以为水、乙醇、异丙醇、庚烷和甘油中的一种或多种，优选为水和/或乙醇。

本发明对于溶剂的用量没有特别要求，以使一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂充分分散为宜。优选以所述一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂的总重量为基准，所述溶剂的用量为100-2000重量%，优选为150-1500重量%。

根据本发明的方法，本发明对步骤a)中的混合条件没有特别要求，从混合效率的角度考虑，优选混合的条件可以包括：混合温度为20-150℃，混合时间为0.5-10小时；优选混合温度为25-100℃，混合时间为0.5-8小时。

根据本发明的方法，本发明对超声分散的条件没有特别要求。优选所述超声分散的功率为100-2000W，优选为400-1600W。所述超声分散的条件可以包括：超声分散的时间为30-250分钟，超声分散的温度为5-120℃；优选超声分散的时间为30-120分钟，超声分散的温度为20-60℃。

步骤a)中的干燥可以采用常规干燥方法和条件如采用真空干燥的方法进行，例如干燥可在常温或升高的温度如25-60℃下，在常压或降低的压力下如0.01-0.1MP下进行。合适的干燥方法例如为在升高的温度如25-60℃下减压如0.01-0.1MP干燥。

根据本发明，本发明对步骤b)中的混炼没有特别要求，从混合效率的角度考虑，步骤b)的混炼在挤出机中进行，所述混炼的条件可以包括：混炼温度为20-400℃；混炼时间为2分钟-2小时；优选混炼温度为30-370℃；混炼时间为2分钟-2小时。

在这种实施方案中，物料的混炼可以在挤出机中进行。挤出机的转速可以根据聚合物基体材料的种类进行选择，例如挤出机的转速可以为60-600转/分钟，优选为100-600转/分钟。

根据本发明，当聚合物基体材料为橡胶尤其是硅橡胶时，本发明还可以包括对步骤b)得到的混合物进行硫化。硫化可以采用本领域常规的方法进行。硫化剂的用量是常规的，只要能将步骤b)得到的混合物交联即可。通常而言，硫化剂的用量为每100重量份本发明高分子材料所包含的聚合物基体材料使用1-2g。

硫化剂的种类可以为过氧化二异丙苯、2,5-二甲基-2,5-双(叔丁基过氧基)己烷、过氧化苯甲酰、过苯甲酸叔丁酯和过氧化二叔丁基中的一种或多种，优选硫化剂为双二四催化剂和/或2,5-二甲基-2,5-双(叔丁基过氧基)己烷。

本发明对硫化的条件没有特别要求，可以根据医用高分子基体橡胶材料的种类进行相应地选择，优选硫化的条件可以包括：硫化的时间为5分钟-5小时，优选为10分钟-4小时；硫化的温度可以为80-400℃，优选为100-180℃。

本发明的抗菌抗凝血高分子材料兼具抗凝血和抗菌功能，并且包括力学性能和生物性能在内的综合性能优异，使得产品更安全可靠，特别适合用作医用高分子材料。因此，根据本发明的最后一个方面，提供了本发明的抗菌抗凝血高分子材料作为医用高分子材料的用途，尤其是在医用导管中的用途。

实施例

以下实施例和对比例中的力学性能测试所用设备为英国LIOYD公司的LR30K型电子万能材料试验机，测试条件为拉伸速度500mm/分钟，测试样条尺寸为115mm×6mm×2mm。

在溶血率测试中，采用YBB0003-2003标准。

在抗菌率测试中，采用QB/T2591-2003标准。

复钙时间测试方法如下：

采用心脏穿刺法抽取兔血5mL与抗凝的3.8重量％的柠檬酸三钠水溶液按体积比9：1配制成新鲜抗凝血。取上述新鲜抗凝血与0.9重量％NaCl水溶液按体积比1:1.25配制成稀释兔血，然后以1000r/min转速离心分离10分钟，取上清液作为血浆备用。将各实施例制备的复合材料剪成0.2cm×0.2cm的小条，置入0.9重量％NaCl水溶液中浸泡24小时，然后移至Φ1×7.5cm的试管内。每组三个平行样，分别加入0.2mL血浆和0.2mL0.025mol/L的CaCl₂水溶液，置于37℃恒温水浴中，秒表计时，轻轻摇晃试管使CaCl₂水溶液与上清液混合均匀。当试管中出现一丝白色纤状物时，即按停秒表，可得复钙时间。复钙时间可反映抗凝血性，复钙时间越长，抗凝血性越好。

实施例1

1.将20g S-亚硝基谷胱甘肽(苏州亚科化学试剂股份有限公司，Mw：335.3)、30g纳米二氧化钛(由杭州万景新材料有限公司市购获得，牌号为VK-TA18S)和20g聚乙烯亚胺(国药集团化学试剂北京有限公司，Mw：7000，M_W/M_n=2.5)加入300ml乙醇中，在40℃下充分搅拌30分钟混合均匀，然后在60℃超声分散(超声波的功率为1600W)30分钟，最后在40℃，0.08MPa下减压干燥至恒重，备用。

2.取100g聚醚聚氨酯(巴斯夫，牌号为E1195A)和70g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为600转/分钟，混炼温度250℃，挤出之后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

该实施例中使用的聚醚聚氨酯(基体材料)的体外静态血小板粘附扫描电镜图见图1，该实施例制备的抗菌抗凝血高分子材料的体外静态血小板粘附扫描电镜图见图2。所用扫描电镜为日本HITACHI公司的S-4700型扫描电镜。

从图1中可以看出，有大量的血小板粘附在材料表面上，并且其中一些血小板发生了变形，生出伪足，有些血小板聚集形成小块，说明材料的抗凝血性能不佳。从图2中可以看出，本发明实施例1制备的抗凝血抗菌材料表面几乎没有血小板吸附，表面干净光滑，表明材料具有较好的抗凝血性能。

实施例2

1.将10g S-亚硝基血清白蛋白(上海时代生物技术有限公司，级别：BR，总蛋白含量：≥95.0重量%)、10g壳聚糖(上海伯奥生物科技有限公司，重均分子量为15000，淡黄色粉末，脱乙酰度≥90%)和5g聚乙二醇(北京蓝利精细化工，重均分子量：400)加入100ml乙醇中，在25℃下充分搅拌100分钟混合均匀，然后在25℃下超声分散(超声波的功率为1600W)60分钟，最后在40℃，0.08MPa下减压干燥至恒重，备用。

2.取100g聚丙烯(日本C小时ISSO公司，牌号XF1800)和25g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为400转/分钟，混炼温度220℃，然后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

实施例3

1.将15g S-亚硝基半胱氨酸(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、20g头孢呋辛钠(利伟国际有限公司)和15g海藻酸钠(国药集团化学试剂北京有限公司，25℃时粘度为0.45-0.55Pa·S)加入50ml去离子水中，在40℃下充分搅拌30分钟混合均匀，然后在30℃下超声分散(超声波的功率为800W)30分钟，最后在50℃，0.08MPa下减压干燥至恒重，备用。

2.取100g聚四氟乙烯(美国杜邦，挤出级，牌号：6356造粒料)和50g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为600转/分钟，混炼温度370℃，然后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

实施例4

1.将10g L-精氨酸(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、10g纳米三氧化二铁(上海谱振生物科技有限公司，平均粒径为20nm)和30g玻尿酸(山东福瑞达生物化工有限公司)加入50ml去离子水中，在80℃下充分搅拌30分钟混合均匀，然后在50℃下超声分散(超声波的功率为400W)140分钟，最后在50℃，0.08MPa下减压干燥至恒重，备用。

2.取100g聚甲基丙烯酸甲酯(璐彩特，牌号：cp-81)和50g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为500转/分钟，混炼温度190℃，然后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

实施例5

1.将10g S-亚硝基血红蛋白(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、10g盐酸四环素(上海晶纯实业有限公司)和5g甲基丙烯酸羟乙酯(上海紫一试剂厂，含量：96重量%)加入200ml去异丙醇中，在60℃下充分搅拌60分钟混合均匀，然后在30℃下超声分散(超声波的功率为1200W)60分钟，最后在40℃，0.08MPa下减压干燥至恒重，备用。

2.取100g聚氯乙烯(淄博浩润化工有限公司，牌号：SG-5)和25g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为300转/分钟，混炼温度190℃，然后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

实施例6

1.将5g S-亚硝基血红蛋白(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、5g S-亚硝基谷胱甘肽(苏州亚科化学试剂股份有限公司，Mw：335.3)、20g二氧化锡(上海高成工贸有限公司，含量99重量%，平均粒径15nm)和10g甲基丙烯酸羟乙酯(上海紫一试剂厂，含量：96重量%)在30℃下充分搅拌40分钟混合均匀，然后在30℃下超声分散(超声波的功率为800W)50分钟，备用。

2.取100g聚氯乙烯(淄博浩润化工有限公司，牌号：SG-5)和40g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为600转/分钟，混炼温度190℃，然后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

实施例7

1.将10g S-亚硝基-N-乙酰半胱胺酸(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、10g盐酸四环素(上海晶纯实业有限公司)、10g纳米三氧化二铁(上海谱振生物科技有限公司，平均粒径20nm)和15g甲基丙烯酸羟乙酯(上海紫一试剂厂，含量：96%)在40℃下充分搅拌350分钟混合均匀，然后在60℃下超声分散(超声波的功率为600W)120分钟，备用。

2.取100g尼龙PA6(弘进国际贸易有限公司，牌号：KN180D)和45g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为500转/分钟，混炼温度230℃，然后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

实施例8

1.将10g二丁基乙二胺偶氮烯二醇盐(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、5g头孢呋辛钠(利伟国际有限公司)和20g海藻酸钠(国药集团化学试剂北京有限公司，25℃时粘度为0.45-0.55Pa·S)在60℃下充分搅拌30分钟混合均匀，然后在50℃下超声分散(超声波的功率为1400W)120分钟，备用。

2.取100g聚乳酸(深圳市光华伟业实业有限公司，分子量为15000，医用级)和35g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为100转/分钟，混炼温度175℃，然后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

实施例9

1.将10g二乙烯三胺偶氮烯二醇盐(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、5g S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、5g纳米二氧化锰(湘潭伟鑫锰制品有限公司，平均粒径20nm)、5g头孢呋辛钠(利伟国际有限公司)和5g海藻酸钠(国药集团化学试剂北京有限，粘度为0.45-0.55Pa·S)加入50ml去离子水中，在25℃下充分搅拌混合30分钟混合均匀，然后在50℃下超声分散(超声波的功率为800W)30分钟，最后在50℃，0.08MPa下减压干燥至恒重，备用。

2.取100g聚苯乙烯(东莞市常平毓峰塑胶原料商行，牌号ZR-9)和30g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为200转/分钟，混炼温度240℃，然后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

实施例10

取100g聚醚聚氨酯(巴斯夫，牌号E1195A)、5g S-亚硝基谷胱甘肽(苏州亚科化学试剂股份有限公司，Mw：335.3)、5g纳米二氧化钛(由杭州万景新材料有限公司市购获得，牌号为VK-TA18S)和5g聚乙烯亚胺(国药集团化学试剂北京有限公司，Mw：7000)经过挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为200转/分钟，混炼温度250℃，然后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

实施例11

1.取10g二甲基己二胺偶氮烯二醇盐(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、5g精胺偶氮烯二醇盐(国药集团化学试剂北京有限公司，级别：BR)、5g纳米二氧化锰(湘潭伟鑫锰制品有限公司，平均粒径20nm)、5g头孢呋辛钠(利伟国际有限公司)和5g海藻酸钠(国药集团化学试剂北京有限，25℃时粘度为0.45-0.55Pa·S)混入50ml去离子水中，在25℃充分搅拌混合30分钟，超声波功率800W下超声分散30分钟，最后在50℃，0.08MPa下减压干燥至恒重，备用。

2.取100g硅橡胶(深圳市凯沃特有机硅材料有限公司，重均分子量42万)和步骤1)中制得的30g混合物经双辊密炼机混炼，混炼时间20分钟，混炼温度30℃，得到混炼胶。

3.将步骤2)得到的混炼胶在1.1g双二四催化剂(深圳市凯沃特有机硅材料有限公司)存在下在平板硫化仪中于120℃下硫化4小时，制得具有抗菌抗凝血功能的硅橡胶材料。

对比例1

将30g S-亚硝基谷胱甘肽(苏州亚科化学试剂股份有限公司，Mw：335.3)与100g聚醚聚氨酯(巴斯夫，牌号E1195A)混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为500转/分钟，混炼温度250℃，挤出之后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

对比例2

1.将5g纳米二氧化钛(由杭州万景新材料有限公司市购获得，牌号为VK-TA18S)和30g聚乙烯亚胺(国药集团化学试剂北京有限公司，Mw：7000，M_W/M_n=2.5)，在40℃下充分搅拌30分钟后混合均匀，然后在60℃超声分散(超声波的功率为1600W)30分钟，备用。

2.取100g聚醚聚氨酯(巴斯夫，牌号E1195A)和75g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为500转/分钟，混炼温度250℃，挤出之后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

对比例3

1.将30g S-亚硝基谷胱甘肽(苏州亚科化学试剂股份有限公司，Mw：335.3)和30g聚乙烯亚胺(国药集团化学试剂北京有限公司，Mw：7000，M_W/M_n=2.5)，在40℃下充分搅拌30分钟后混合均匀，然后在60℃超声分散(超声波的功率为1600W)30分钟，备用。

2.取100g聚醚聚氨酯(巴斯夫，牌号E1195A)和75g步骤1)中制得的混合物经挤出机混炼，挤出机的螺杆转速为500转/分钟，混炼温度250℃，挤出之后造粒，得到抗菌抗凝血高分子材料。

对比例4

1.取30g S-亚硝基谷胱甘肽(苏州亚科化学试剂股份有限公司，Mw：335.3)、5g纳米二氧化钛(由杭州万景新材料有限公司市购获得，牌号为VK-TA18S)和30g聚乙烯亚胺(国药集团化学试剂北京有限公司，Mw：7000，M_W/M_n=2.5)混炼，在40℃下充分搅拌30分钟，然后在60℃超声分散(超声波的功率为1600W)30分钟，备用。

2.取75g步骤1)中制得的混合物涂抹在100g聚醚聚氨酯(巴斯夫，牌号E1195A)的表面，步骤1)得到的混合物基本不能粘附粘在聚醚聚氨酯上。

表1

从表1可以看出，实施例1、4、6、7、9、10、11中使用了纳米金属氧化物抗菌剂，制备得到抗菌抗凝血高分子材料的复钙时间显著高于其他实施例中采用非金属氧化物抗菌剂制备得到的抗菌抗凝血高分子材料的复钙时间，由此显示同时使用一氧化氮供体物质和纳米金属氧化物表现出强烈的协同效应。

此外，由表1的数据还可知，本发明方法制备的抗菌抗凝血高分子材料不仅获得了较好的抗菌性能，也获得了优异的抗凝血性能，同时力学性能优异。

Claims (12)

1.一种抗菌抗凝血高分子材料，其特征在于该材料包含聚合物基体材料、一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂，且相对于100重量份的聚合物基体材料，所述一氧化氮供体物质的含量为1-30重量份，所述抗菌剂的含量为1-35重量份，所述亲水性材料的含量为1-35重量份。

2.根据权利要求1所述的高分子材料，其中相对于100重量份的聚合物基体材料，所述一氧化氮供体物质的含量为5-20重量份，所述抗菌剂的含量为5-30重量份，所述亲水性材料的含量为5-30重量份。

3.根据权利要求1所述的高分子材料，其中所述聚合物基体材料选自聚醚聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、硅橡胶、聚酯、尼龙、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙二醇、聚乳酸、聚砜和聚醚砜中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的高分子材料，其中所述一氧化氮供体物质选自s-亚硝基硫醇类、偶氮烯二醇类、L-半胱氨酸和L-精氨酸中的一种或多种；优选一氧化氮供体物质为S-亚硝基谷胱甘肽、S-亚硝基半胱氨酸、S-亚硝基血红蛋白、S-亚硝基血清白蛋白、S-亚硝基-N-乙酰半胱胺酸、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、二丁基己二胺偶氮烯二醇盐、二乙烯三胺偶氮烯二醇盐、二甲基己二胺偶氮烯二醇盐、二乙基偶氮烯二醇盐、精胺偶氮烯二醇盐和L-精氨酸中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的高分子材料，所述亲水性材料为甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、海藻酸钠、玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酰乙氧基磷酰胆碱中的一种或多种；优选为聚乙二醇、聚乙烯亚胺、甲基丙烯酸羟乙酯、海藻酸钠和玻尿酸中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的高分子材料，其中所述抗菌剂为纳米金属氧化物抗菌剂、壳聚糖、头孢呋辛钠、丁胺卡那霉素、盐酸四环素、氯霉素、红霉素、盐酸环丙沙星、甲硝唑、利福平和林可霉素中的一种或多种；优选为纳米金属氧化物抗菌剂、壳聚糖、头孢呋辛钠和盐酸四环素中的一种或多种，尤其优选为纳米氧化铜、纳米氧化锌、纳米二氧化钛、纳米氧化银、纳米二氧化锰、纳米二氧化锡和纳米三氧化二铁中的一种或多种，特别优选纳米二氧化钛、纳米二氧化锰、纳米二氧化锡和纳米三氧化二铁中的一种或多种。

7.根据权利要求1或6所述的高分子材料，其中所述抗菌剂选自纳米二氧化钛、纳米二氧化锰、纳米二氧化锡和纳米三氧化二铁中的一种或多种；所述一氧化氮供体物质优选为S-亚硝基血红蛋白、S-亚硝基-N-乙酰半胱胺酸、二乙烯三胺偶氮烯二醇盐、二甲基己二胺偶氮烯二醇盐、精胺偶氮烯二醇盐、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、L-精氨酸和S-亚硝基谷胱甘肽中的一种或多种。

8.一种制备权利要求1-7中任一项的抗凝血抗菌高分子材料的方法，其特征在于，该方法包括将含聚合物基体材料、一氧化氮供体物质、亲水性材料和抗菌剂的物料混炼。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述混炼的方法包括：

a)将一氧化氮供体物质、亲水性材料与抗菌剂以及任选的溶剂混合均匀后超声分散以及任选干燥，得到混合物，

b)将聚合物基体材料与步骤a)得到的混合物混炼。

10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤a)中的混合的条件包括:混合温度为20-150℃，混合时间为0.5-10小时；步骤b)的混炼在挤出机中进行，所述混炼的条件包括：混炼温度为20-400℃；混炼时间为2分钟至2小时。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述聚合物基体材料为硅橡胶，该方法还包括在步骤b)之后进行硫化。

12.根据权利要求1-7中任一项的所述的抗菌抗凝血高分子材料作为医用高分子材料的用途。