CN110292653A - 一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料及其制备方法。本发明制得的止血材料由I型胶原、纳米二氧化钛和聚乙烯吡咯烷酮复合而成。本发明从猪皮中提取I型胶原,然后使用溶胶‑凝胶法制备纳米二氧化钛,接着制备聚乙烯吡咯烷酮溶液,最后混合,加入培养器皿,冷冻干燥后得到白色或微黄色多孔膜。本发明克服了单一胶原伤口敷料无法杀菌的缺陷,也避免了目前胶原/壳聚糖配合纳米二氧化钛制得的敷料结构不够稳定、力学性能不够好以及纳米二氧化钛难以长期稳定存在的缺陷。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域,具体涉及一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料。
背景技术
在军事和民用医学中,尽管十分注重身体设备保护和医疗干预,但创伤性出血仍是最具挑战性问题之一。其中,未控制性出血是死亡的主要原因,占战场死亡率的50%,占平民创伤死亡率的39%。因此,对于一线医护急诊人员,能做到有效的控制出血是非常重要的。传统的初级压力止血方法,包括直接定向压力、止血带、绷带及止血钳等。近些年,控制出血的医用敷料由于具有加快血液凝结过程的特性,逐渐在战场和临床试验中得到了广泛的应用,并且在伤口愈合过程中,医用敷料可以替代受损的皮肤起到暂时性屏障作用,避免或控制伤口感染,提供有利于创面愈合的环境。所以,使用止血医用敷料是进行创伤治疗的有效手段。
吸收性创伤敷料是医用敷料中一个主要分支。许多大型医药公司都致力于研制和开发新型止血材料。这种材料通常由半粘附性或非粘附性表层与高吸收纤维层(如纤维、棉花或人造纤维)组成,一般作为主要或者辅助治疗手术切口、擦伤、烧伤等渗出性创伤。例如,ChitoFlex®PRO止血敷料,它基于静电作用机制,以壳聚糖为载体层,带正电荷的生物相容性多糖作为接触层,在酸性环境下,多糖的正电荷与细胞表面负电荷静电吸引而促进红细胞的吸附,红细胞聚集到一定程度后,形成一个致密的表层以阻止继续出血。作为世界上首个负压吸引创面辅料,Drawtex®采用独特的Leva纤维工艺,通过毛细管作用、水能导电作用及静电作用三种机制的联合作用,持续地吸收人体外部伤口的分泌物,有效地吸附创面的伤口碎片、腐肉和细菌等有毒物质,加速创面愈合。
胶原是广泛存在于动物组织中的天然蛋白质,组成胶原的氨基酸很容易被细胞受体识别,不仅是一种重要的结构蛋白和细胞外基质,而且对细胞、组织及器官行使正常的生理功能都起着非常重要的作用;胶原天然的四级结构是具有凝血能力的基础,能诱导组织再生,促进伤口愈合;胶原在体内容易被胶原蛋白酶酶解,具有良好的生物相容性。同时,胶原在结缔组织中扮演着黏合剂的作用,提供一个稳定有力的支架结构,即胶原纤维作为蛋白质和蛋白多糖相互作用网络的一部分,构成细胞外基质的主要成分。因此,胶原作为一种应用广泛的天然生物材料,将其用于吸收性止血材料基本框架的构建,可以显著提高所得产品的生物学性能,从而满足其医学性能。
专利申请号为CN201510336200.9的发明公开了一种胶原/壳聚糖复合海绵生物敷料及其制备方法。该发明是将胶原和壳聚糖溶于醋酸溶液中得到胶原/壳聚糖混合液,然后利用溶胶-凝胶技术制备纳米二氧化钛水溶胶,再将纳米二氧化钛水溶胶加入到胶原/壳聚糖混合液中,除泡,于0-8℃下放置8-12h后,冷冻干燥即得。该发明加入二氧化钛的意图是想让二氧化钛与胶原、壳聚糖形成氢键,增强该敷料的力学性能,但是,氢键的结合力相对较弱,所以,实际使用效果并不理想。
专利申请号为CN201310123232.1的发明公开了一种具有自抗炎功能的胶原基海绵伤口敷料的制备方法。该发明提到的敷料是将PVP在氢氧化钾溶液中经高温高压部分开环,再将开环聚乙烯吡咯烷酮与胶原蛋白混合配制成溶液,以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺为活化剂交联,之后将交联产品经去离子水浸泡、冲洗,去除多余的活化剂,之后冷冻干燥得到的。该发明能够有效降低伤患处炎症因子的分泌,消除伤口炎症,但是,一方面,使用了化学交联剂,在实际应用中,其生物安全性表现不够理想,另一方面,该发明制得的产品仅具有抗炎功能,是对抗自身机体产生的炎症反应,但是,无法对外界病菌造成的不良反应不能进行有效地抑制。
专利申请号为CN201510229099.7的发明公开了温敏型胶原基复合止血凝胶及其制备方法。该发明其特点是首先在25-37℃的恒温培养箱中,将I型胶原在中性缓冲液环境下通过分子自组装形成再生胶原纤维溶液,接着使用谷氨酰胺转氨酶对上述再生胶原纤维溶液进行羟基化修饰,得到羟化再生胶原纤维溶液。然后将泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮和止血药物加入到上述羟化再生胶原纤维溶液中,充分搅拌,最终制备得到温敏型胶原基复合止血凝胶。该发明没有使用化学交联剂,但是该复合止血凝胶不具有抗炎杀菌的作用,使得其医用价值不明显。
因此,如何制备一种力学性能好、抗炎杀菌效果强、生物安全性高的止血材料成为目前要解决的问题。
发明内容
为了解决背景技术中的问题,第一,本发明给出了一种具有抑菌功能的胶原基纳米复合止血材料,第二,本发明给出了一种具有抑菌功能的胶原基纳米复合止血材料的制备方法。下面就该复合止血材料以及止血材料的制备过程进行详细说明。
1)Ⅰ型胶原的提取
取新鲜猪皮去杂质,浸于10%的NaCl水溶液中过夜;除皮下脂肪,脱毛,将猪皮剪碎,蒸馏水洗涤,浸于2倍体积的丙酮8h脱脂,双蒸水洗涤后置于10倍体积的0.5mol/L冰醋酸溶液中4℃浸泡96h。取皮块加适量双蒸水匀浆,向浆液中加入20倍体积的0.5mol/L冰醋酸溶液,冰醋酸溶液中含有500mg胃蛋白酶/100g猪皮的胃蛋白酶,搅拌均匀,4℃下间断搅拌72h酶解。将上述浆液置于冷冻离心机内以10000rpm离心30min,取上层清液。用NaOH溶液调节pH至8,用NaCl溶液进行盐析沉淀二次。将得到的胶原溶液置于蒸馏水中进行透析,用0.01mol/L的AgNO3溶液检测透析液中Cl-含量,直至透析液中Cl-含量为0。将透析后的胶原溶液置于4℃条件下密封保存备用。
2)溶胶-凝胶法制备纳米二氧化钛(TiO2)溶胶
将36-74g去离子水和0.1-0.25g浓盐酸混合均匀后,倒入250ml单口烧瓶,置于40℃水浴中磁力搅拌;将7g钛酸四丁酯(TBT)、3.5-15g乙醇和1.1g浓盐酸混合均匀后,加入到恒压滴液漏斗,在充分搅拌下向单口烧瓶中滴加,滴加速度约1d/2sec;滴加完毕后,保温搅拌2h,取出室温放置,备用。
3)胶原/PVP/TiO2三元纳米复合止血材料的制备
将1-4g聚乙烯吡咯烷酮(PVP,K-30)在40℃下溶解于10ml蒸馏水中,形成PVP水溶液,备用;称取6g纳米TiO2溶胶,在磁力搅拌下于室温加入上述PVP水溶液,继续搅拌0.5h,保护其纳米TiO2胶体的稳定性。将100ml胶原溶液(其密度为2mg/ml)加入到上述混合液中,并在室温下持续搅拌2h,将一定质量凝胶状的混合液倒入同等大小的玻璃培养器皿中,于-50℃冷冻干燥,即得到具有抗菌功效和多孔结构的胶原基三元纳米复合止血材料。
所述步骤1)中的前处理:配置5%的Na2S溶液100ml,向上述溶液中逐渐加入Ca(OH)2直至溶液变为粘稠糊状,用作对猪皮的脱毛;将脱毛后猪皮剪成约1cm2小块;将猪皮浸于2倍体积的丙酮8h脱脂;胃蛋白酶的用量为500mg/100g猪皮。
作为优化,在步骤2)中,将恒压滴液漏斗的混合液以1d/2sec的速度滴加入单口烧瓶中,其制备的TiO2的平均粒径为24.4-105.2nm。
作为优化,步骤3)中,将均匀三元混合体系,加入到6孔板,每孔5mL使溶液平铺板底,冻干后得到不同的胶原膜。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
1. 使用PVP作为原料之一,使得胶原、PVP、纳米TiO2之间都具有相互作用力,胶原与PVP间存在大量氢键,胶原与纳米TiO2之间也存在氢键,PVP与纳米TiO2间则存在化学键作用,使得原料间具有更强的作用力,整个止血材料结构更为稳定,力学性能更好,降解速度得到减缓。
2. 利用PVP与纳米TiO2间的化学键,使得纳米TiO2得到长期稳定存在,使得该止血材料的杀菌效果可以。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例一
1)Ⅰ型胶原的提取
取新鲜猪皮去杂质,浸于10%的NaCl水溶液中过夜;除皮下脂肪,脱毛,将猪皮剪碎,蒸馏水洗涤,脱脂,双蒸水洗涤后置于10倍体积的0.5mol/L冰醋酸溶液中4℃浸泡96h。取皮块加适量双蒸水匀浆,向浆液中加入20倍体积的含胃蛋白酶的0.5mol/L冰醋酸溶液中,搅拌均匀,4℃下间断搅拌72h酶解。将上述浆液置于4℃下以10000rpm离心30min,取上层清液。用NaOH溶液调节pH至8,用NaCl溶液进行盐析沉淀二次。将得到的胶原溶液置于蒸馏水中进行透析,用0.01mol/L的AgNO3溶液检测透析液中Cl-离子含量,直至透析液中Cl-含量为0。将透析后的胶原溶液置于4℃条件下密封保存备用。
2)溶胶-凝胶法制备纳米二氧化钛(TiO2)溶胶
将36g去离子水和0.1g浓盐酸混合均匀后,倒入250ml单口烧瓶,置于40℃水浴中磁力搅拌;将7gTBT、3.5g乙醇和1.1g浓盐酸混合均匀后,加入到恒压滴液漏斗,在充分搅拌下向单口烧瓶中缓慢滴加;滴加完毕后,保温搅拌2h,取出室温放置,备用。
3)胶原基纳米复合止血辅料的制备
将1gPVP(K-30)在40℃下溶解于10ml蒸馏水中,备用;称取6g纳米TiO2溶胶,在磁力搅拌下于室温加入上述PVP溶液,继续搅拌0.5h,保护其纳米TiO2胶体的稳定性。将100ml胶原溶液(其密度为2mg/ml)加入到上述混合液中,并在室温下持续搅拌2h,形成均匀三元混合体系,将凝胶状的混合液倒入同等大小的玻璃培养皿中,于-50℃冷冻干燥,即得到具有抗菌功效和多孔结构的胶原基三元纳米复合止血辅料。
经过检测分析,得到具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料的性能参数为:
止血材料的孔径尺寸为183.58μm,纳米二氧化钛平均粒径为24.4nm,断裂强度为929kPa,细胞毒性反应0级,金黄色葡萄球菌抑菌率100%。
实施例二
1)Ⅰ型胶原的提取
取新鲜猪皮去杂质,浸于10%的NaCl水溶液中过夜;除皮下脂肪,脱毛,将猪皮剪碎,蒸馏水洗涤,脱脂,双蒸水洗涤后置于10倍体积的0.5mol/L冰醋酸溶液中4℃浸泡96h。取皮块加适量双蒸水匀浆,向浆液中加入20倍体积的含胃蛋白酶的0.5mol/L冰醋酸溶液中,搅拌均匀,4℃下间断搅拌72h酶解。将上述浆液置于4℃下以10000rpm离心30min,取上层清液。用NaOH溶液调节pH至8,用NaCl溶液进行盐析沉淀二次。将得到的胶原溶液置于蒸馏水中进行透析,用0.01mol/L的AgNO3溶液检测透析液中Cl-离子含量,直至透析液中Cl-含量为0。将透析后的胶原溶液置于4℃条件下密封保存备用。
2)溶胶-凝胶法制备纳米二氧化钛(TiO2)溶胶
将50g去离子水和0.15g浓盐酸混合均匀后,倒入250ml单口烧瓶,置于40℃水浴中磁力搅拌;将7gTBT、7.5g乙醇和1.1g浓盐酸混合均匀后,加入到恒压滴液漏斗,在充分搅拌下向单口烧瓶中缓慢滴加;滴加完毕后,保温搅拌2h,取出室温放置,备用。
3)胶原基纳米复合止血辅料的制备
将2gPVP(K-30)在40℃下溶解于10ml蒸馏水中,备用;称取6g纳米TiO2溶胶,在磁力搅拌下于室温加入上述PVP溶液,继续搅拌0.5h,保护其纳米TiO2胶体的稳定性。将100ml胶原溶液(其密度为2mg/ml)加入到上述混合液中,并在室温下持续搅拌2h,形成均匀三元混合体系,将凝胶状的混合液倒入6孔板中,每孔5ml,于-50℃冷冻干燥,即得到具有抗菌功效和多孔结构的胶原基三元纳米复合止血辅料。
止血材料的孔径尺寸为143.23μm,纳米二氧化钛平均粒径为51.3nm,断裂强度为1048kPa,细胞毒性反应1级,金黄色葡萄球菌抑菌率88%。
实施例三
1)Ⅰ型胶原的提取
取新鲜猪皮去杂质,浸于10%的NaCl水溶液中过夜;除皮下脂肪,脱毛,将猪皮剪碎,蒸馏水洗涤,脱脂,双蒸水洗涤后置于10倍体积的0.5mol/L冰醋酸溶液中4℃浸泡96h。取皮块加适量双蒸水匀浆,向浆液中加入20倍体积的含胃蛋白酶的0.5mol/L冰醋酸溶液中,搅拌均匀,4℃下间断搅拌72h酶解。将上述浆液置于4℃下以10000rpm离心30min,取上层清液。用NaOH溶液调节pH至8,用NaCl溶液进行盐析沉淀二次。将得到的胶原溶液置于蒸馏水中进行透析,用0.01mol/L的AgNO3溶液检测透析液中Cl-离子含量,直至透析液中Cl-含量为0。将透析后的胶原溶液置于4℃条件下密封保存备用。
2)溶胶-凝胶法制备纳米二氧化钛(TiO2)溶胶
将60g去离子水和0.2g浓盐酸混合均匀后,倒入250ml单口烧瓶,置于40℃水浴中磁力搅拌;将7gTBT、11.5g乙醇和1.1g浓盐酸混合均匀后,加入到恒压滴液漏斗,在充分搅拌下向单口烧瓶中缓慢滴加;滴加完毕后,保温搅拌2h,取出室温放置,备用。
3)胶原基纳米复合止血辅料的制备
将3gPVP(K-30)在40℃下溶解于10ml蒸馏水中,备用;称取6g纳米TiO2溶胶,在磁力搅拌下于室温加入上述PVP溶液,继续搅拌0.5h,保护其纳米TiO2胶体的稳定性。将100ml胶原溶液(其密度为2mg/ml)加入到上述混合液中,并在室温下持续搅拌2h,形成均匀三元混合体系,将凝胶状的混合液倒入同等大小的玻璃培养皿中,于-50℃冷冻干燥,即得到具有抗菌功效和多孔结构的胶原基三元纳米复合止血辅料。
止血材料的孔径尺寸为102.84μm,纳米二氧化钛平均粒径为79.8nm,断裂强度为1237kPa,细胞毒性反应0级,金黄色葡萄球菌抑菌率74%。
实施例四
1)Ⅰ型胶原的提取
取新鲜猪皮去杂质,浸于10%的NaCl水溶液中过夜;除皮下脂肪,脱毛,将猪皮剪碎,蒸馏水洗涤,脱脂,双蒸水洗涤后置于10倍体积的0.5mol/L冰醋酸溶液中4℃浸泡96h。取皮块加适量双蒸水匀浆,向浆液中加入20倍体积的含胃蛋白酶的0.5mol/L冰醋酸溶液中,搅拌均匀,4℃下间断搅拌72h酶解。将上述浆液置于4℃下以10000rpm离心30min,取上层清液。用NaOH溶液调节pH至8,用NaCl溶液进行盐析沉淀二次。将得到的胶原溶液置于蒸馏水中进行透析,用0.01mol/L的AgNO3溶液检测透析液中Cl-离子含量,直至透析液中Cl-含量为0。将透析后的胶原溶液置于4℃条件下密封保存备用。
2)溶胶-凝胶法制备纳米二氧化钛(TiO2)溶胶
将74g去离子水和0.25g浓盐酸混合均匀后,倒入250ml单口烧瓶,置于40℃水浴中磁力搅拌;将7gTBT、15g乙醇和1.1g浓盐酸混合均匀后,加入到恒压滴液漏斗,在充分搅拌下向单口烧瓶中缓慢滴加;滴加完毕后,保温搅拌2h,取出室温放置,备用。
3)胶原基纳米复合止血辅料的制备
将4gPVP(K-30)在40℃下溶解于10ml蒸馏水中,备用;称取6g纳米TiO2溶胶,在磁力搅拌下于室温加入上述PVP溶液,继续搅拌0.5h,保护其纳米TiO2胶体的稳定性。将100ml胶原溶液(其密度为2mg/ml)加入到上述混合液中,并在室温下持续搅拌2h,形成均匀三元混合体系,将凝胶状的混合液倒入6孔板中,每孔5ml,于-50℃冷冻干燥,即得到具有抗菌功效和多孔结构的胶原基三元纳米复合止血辅料。
止血材料的孔径尺寸为62.48μm,纳米二氧化钛平均粒径为105.2nm,断裂强度为1331kPa,细胞毒性反应1级,金黄色葡萄球菌抑菌率60%。
Claims (9)
1.一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料,其特征在于:该止血材料由I型胶原、纳米二氧化钛和聚乙烯吡咯烷酮复合而成;该止血材料的孔径尺寸为62.48-183.58μm;所述的纳米二氧化钛的平均粒径为24.4-105.2nm;其断裂强度为929kPa-1331kPa,细胞毒性反应不大于1级,对金黄色葡萄球菌的抑菌率为60-100%,且无迟发型超敏反应。
2.一种如权利要求1所述的具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料的制备方法,其特征在于:首先从猪皮中提取I型胶原,其次使用溶胶-凝胶法制备纳米二氧化钛溶胶,然后制备聚乙烯吡咯烷酮溶液,最后混合,加入培养器皿,冷冻干燥后得到胶原基纳米复合止血材料。
3.如权利要求2所述的一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料的制备方法,其特征在于:所述的从猪皮中提取I型胶原的过程为,取新鲜猪皮去杂质,浸于10%的NaCl水溶液中过夜;除皮下脂肪,用脱毛剂脱毛,将猪皮剪碎,蒸馏水洗涤,浸于2倍体积的丙酮8h脱脂,双蒸水洗涤后置于10倍体积的0.5mol/L冰醋酸溶液中4℃浸泡96h;取皮块加适量双蒸水匀浆,向浆液中加入20倍体积的0.5mol/L冰醋酸溶液,搅拌均匀,4℃下间断搅拌72h酶解;将上述浆液置于冷冻离心机内以10000rpm离心30min,取上层清液;用NaOH溶液调节pH至8,用NaCl溶液进行盐析沉淀二次;将得到的胶原溶液置于蒸馏水中进行透析,用0.01mol/L的AgNO3溶液检测透析液中Cl-含量,直至透析液中Cl-含量为0;将透析后的胶原溶液置于4℃条件下密封保存备用。
4.如权利要求3所述的一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料的制备方法,其特征在于:所述的脱毛剂配置方法为:向质量分数为5%的100ml Na2S中逐渐加入Ca(OH)2直至溶液变为粘稠糊状,从而制得脱毛剂。
5.如权利要求3所述的一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料的制备方法,其特征在于:所述的猪皮剪碎指将脱毛后的猪皮剪为1cm2小块。
6.如权利要求3所述的一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料的制备方法,其特征在于:所述的向将浆液中加入的20倍体积的0.5mol/L冰醋酸溶液中,含有500mg胃蛋白酶/100g猪皮的胃蛋白酶。
7.如权利要求2所述的一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料的制备方法,其特征在于:所述的溶胶-凝胶法制备纳米二氧化钛溶胶的过程为:将36-74g去离子水和0.1-0.25g浓盐酸混合均匀后,倒入250ml单口烧瓶,置于40℃水浴中磁力搅拌;将7g钛酸四丁酯、3.5-15g乙醇和1.1g浓盐酸混合均匀后,加入到恒压滴液漏斗,在充分搅拌下向单口烧瓶中滴加,滴加速度约1d/2sec;滴加完毕后,保温搅拌2h,取出室温放置,备用。
8.如权利要求2所述的一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料的制备方法,其特征在于:将1-4g聚乙烯吡咯烷酮在40℃下溶解于10ml蒸馏水中,形成PVP水溶液,备用;称取6g纳米TiO2溶胶,在磁力搅拌下于室温加入上述PVP水溶液,继续搅拌0.5h,保护其纳米TiO2胶体的稳定性;然后将100ml胶原溶液加入到上述混合液中,并在室温下持续搅拌2h,将凝胶状的混合液倒入同等大小的培养器皿中,于-50℃冷冻干燥,即得到具有抗菌功效和多孔结构的胶原基三元纳米复合止血材料。
9.如权利要求2所述的一种具有抑菌功效的胶原基纳米复合止血材料的制备方法,其特征在于:所述的培养器皿为6孔板。
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