CN115518195A - 一种长效抗菌复合微球及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种长效抗菌复合微球及其制备方法和应用。本发明的长效抗菌复合微球包括表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球、可降解高分子材料、聚多巴胺；所述表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球分散在所述可降解高分子材料中，所述聚多巴胺包裹在所述可降解高分子材料表面。水溶性高分子材料和可降解高分子材料均具有良好的生物相容性，能够有效地固定纳米银和保护纳米银不被氧化。聚多巴胺可促进细胞的微球表面的黏附与增殖，并与水溶性高分子微球和可降解高分子材料协同控制银离子的释放速率，从而达到同时抗菌和促组织再生修复的效果。

Description

一种长效抗菌复合微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种长效抗菌复合微球及其制备方法和应用。
背景技术
严重开放性骨折、骨科术后感染、急慢性骨髓炎所导致的感染性骨缺损的修复重建已成为临床医生面临的巨大挑战，常需要多次手术，早期局部抗生素的应用能有效减少开放伤骨感染，抗菌人工骨支架材料有望用于治疗感染性骨缺损。将抗菌性药物与载体结合的药物控释系统是有效解决骨感染难题的选择之一，药物控释系统可以在植入部位直接或间接地促进药物的延长释放，除了持续和可控的给药外，这些给药载体还可以保护活性因子和蛋白质分子免于解离或失活，提高整体生物利用度和临床疗效。与全身用药相比，局部给药降低了血浆药物浓度，从而避免了一些不良反应或一般毒性；而且靶向骨感染部位的局部给药载体通常具有一定的骨诱导活性，结合抗菌性药物和骨修复材料的局部给药系统在骨感染治疗中表现出显著的优势。
研究表明纳米银颗粒对数十种致病微生物都有强烈的抑制和杀灭作用，无耐药性，无细胞毒性，能够促进伤口的愈合。金属离子如银离子对细菌的影响是多方面的，它们通过改变正常生物膜内外的极化状态形成新的细胞内外离子浓度差，阻碍或破坏维持细胞生理功能的小分子和大分子物质的运输。一些金属离子如银离子也可以进入微生物细胞内，使大多数酶失活，发挥抗菌效能。但是，当金属离子如银离子的浓度过高时，会造成生物毒性。因此，需要生物材料作为银的载体材料，使之缓慢释放银离子，在抗菌的同时不造成生物毒性。
同时，用传统的沉淀法制备的纳米银材料，粒度大且尺寸分布较宽，影响其抗菌性能的高效性。如何制备出一种具有良好抗菌性，低生物毒性，而且能够有效促进伤口愈合的材料仍是本领域亟需解决的问题。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种长效抗菌复合微球，能够实现长效抗菌和促进组织修复和重建。
本发明还提出上述长效抗菌复合微球的制备方法和应用。
本发明的第一方面，提出一种长效抗菌复合微球，所述长效抗菌复合微球包括表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球、可降解高分子材料、聚多巴胺；所述表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球分散在所述可降解高分子材料中，所述聚多巴胺包裹在所述可降解高分子材料表面。
根据本发明的第一方面，至少具有如下的有益效果：
水溶性高分子材料和可降解高分子材料均具有良好的生物相容性，纳米银包裹在水溶性高分子微球表面，再分散在可降解高分子材料中，能够有效地固定纳米银和保护纳米银不被氧化。复合微球具有三维结构，可作为组织相关细胞的支架材料，为细胞的增殖和分化提供位点；纳米银层或其氧化产生的银离子均具有良好的抗菌效果，可有效避免感染，保证组织再生的顺利进行；聚多巴胺可促进细胞在复合微球表面的黏附与增殖，并与水溶性高分子微球和可降解高分子材料协同控制银离子的释放速率，从而达到同时抗菌和促组织再生修复的效果。
优选地，所述复合微球的粒径为20～700μm；更优选50～500μm。
优选地，所述纳米银层的厚度为2～100nm，更优选5～50nm。
优选地，所述聚多巴胺层的厚度为5～500nm，更优选10～300nm。
优选地，所述水溶性高分子微球的制备原料包括壳聚糖、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯、明胶、甲基丙烯酸酐化明胶、胶原、透明质酸、丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮中至少一种。
优选地，所述水溶性高分子材料的分子量为2000～500000Da。
优选地，所述水溶性高分子微球的平均粒径为0.05～20μm，更优选0.1～10μm。
优选地，所述可降解高分子材料为可降解聚酯树脂，更优选的可降解高分子材料包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的至少一种。
优选地，所述可降解高分子材料的分子量为0.5万道尔顿～15.0万道尔顿，更优选1.0万道尔顿～10.0万道尔顿。
本发明的第二方面，提出所述长效抗菌复合微球的制备方法，包括如下步骤：
S1，将水溶性高分子微球、银盐、氨水、还原剂混合，反应得到表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球；
S2，将表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球依次在可降解高分子材料溶液、表面活性剂溶液、多巴胺溶液中进行分散和反应，得到所述长效抗菌复合微球。
优选地，所述制备方法还包括对水溶性高分子微球的改性，具体为，将水溶性高分子微球与保护剂混合，反应；所述保护剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺中的至少一种。保护剂能够使水溶性高分子微球均匀地在分散在体系中，同时兼具偶联剂的作用，与银生成Ag-NH键，使得银离子能够附着在水溶性高分子微球表面。
优选地，所述水溶性高分子微球与保护剂的质量比为0.1～8：1，更优选0.5～6：1，进一步优选0.5～5：1。
优选地，所述对水溶性微球的改性过程中还加入了溶剂，所述溶剂为醇类物质，如如乙醇、丙醇等。所述水溶性高分子微球与溶剂的质量体积比为1g：10～70mL，更优选1g：15～55mL，进一步优选1g：17.5～50mL。
优选地，步骤S1中，所述水溶性高分子微球与银盐的质量比为1～5：1，更优选1～3：1，进一步优选2：1左右。
优选地，步骤S1中，所述银盐包括硝酸银、氯酸银中的至少一种。
优选地，步骤S1中，所述银盐以银盐溶液的形式参与反应，所述银盐溶液的溶剂为水，浓度为0.01～1g/mL，更优选0.02～0.3g/mL，进一步优选0.05～0.15g/mL。所述银盐溶液的加入量为5～50mL，更优选5～25mL，进一步优选7～20mL。
优选地，步骤S1中，所述氨水的质量浓度为20～40％，更优选25～28％。所述氨水的加入量为5～70mL，更优选15～50mL。
优选地，步骤S1中，所述还原剂与水溶性高分子微球的质量比为0.1～4：1，更优选0.2～3：1，进一步优选0.5～2.5：1。
优选地，步骤S1中，所述还原剂为还原糖，更优选的还原剂包括葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖中的至少一种。
优选地，步骤S1中，所述还原剂以溶液的形式参与反应，还原剂溶液的溶剂为水，浓度为0.05～1g/mL，更优选0.1～0.8g/mL，进一步优选0.25～0.6g/mL。
优选地，步骤S1中，还加入了碱，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的至少一种。所述碱与水溶性高分子微球的质量比为1～3：1，更优选1.1～2.3：1。
优选地，所述碱以碱溶液的形式参与反应，所述碱溶液的溶剂为水，浓度为0.01～0.5g/mL，更优选0.06～0.12g/mL；所述碱溶液的加入量为10～20mL，更优选15mL左右。
优选地，步骤S1中，所述反应的时间为5～100min，更优选10～60min；所述反应的温度为20～60℃，更优选20～40℃，进一步优选室温。
优选地，步骤S1具体为，将水溶性高分子微球、保护剂、溶剂混合，后加入银盐、氨水、碱，再滴加还原剂反应，得到表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球。
优选地，步骤S1还包括离心、干燥处理，具体为，反应结束后加入水，离心、干燥得到所述表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球。所述水溶性高分子微球与水的质量体积比为1g：20～30mL，更优选1g：25mL。
优选地，所述干燥为真空干燥，所述干燥的温度为20～80min，更优选40～65min；干燥的时间为2～30h，更优选6～24h。
优选地，步骤S2具体为，将步骤S1得到的表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球分散在可降解高分子材料溶液中，得到共混液；将共混液滴加到表面活性剂溶液中，搅拌、分离得到含有纳米银层包裹水溶性微球的可降解高分子材料微球；将含有纳米银层包裹水溶性微球的可降解高分子材料微球分散在多巴胺溶液中，反应得到所述长效抗菌复合微球。
优选地，步骤S2中，所述表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球与可降解高分子材料的质量比为1：1～60，更优选1：2～60，进一步优选1：4～50。
优选地，步骤S2中，所述可降解高分子材料溶液的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种；浓度为0.05～0.5g/mL，更优选0.1g/mL左右。
优选地，步骤S2中，所述表面活性剂包括甲基纤维素、明胶、聚乙烯醇1799、聚乙烯醇1788中的至少一种。
优选地，步骤S2中，所述表面活性剂溶液的溶剂为水，浓度为1～60mg/mL，更优选2.5～50mg/mL；用量为100～800mL，更优选200～600mL。
优选地，步骤S2中，将共混液滴入表面活性剂溶液过程中的搅拌速度为100～1000rpm，更优选300～800min；搅拌时间为5～30h，更优选8～20h。
优选地，步骤S2中，所述含有纳米银层包裹水溶性微球的可降解高分子材料微球与多巴胺的质量比为20～300：1，更优选50～250：1，进一步优选80～200：1。
优选地，步骤S2中多巴胺溶液的溶剂为水，浓度为0.1～3mg/mL，更优选0.2～2mg/mL；加入量为5～20mL，更优选8～18mL。
本发明的第三方面，所述长效抗菌复合微球在制备抗菌材料、促组织修复和重建材料中的应用。
优选地，所述长效抗菌复合微球在制备兼具抗菌、促组织修复和重建功能的材料中的应用。
优选地，所述兼具抗菌、促组织修复和重建功能的材料包括细胞支架。
与现有技术相比，本发明至少具有如下的有益效果：
(1)本发明的复合微球的银离子释放周期及抑菌效果可达28天以上，更适用于存在细菌感染下的组织修复与重建的应用。
(2)本发明通过在水溶性高分子微球表面包裹纳米银层，随后将表面包裹纳米银的水溶性高分子微球均匀分散于可降解高分子材料中并形成微球，可以控制银在微球中的空间分布，有利于调控银离子的释放速率。
(3)本发明的复合微球使用保护剂(聚乙烯亚胺或聚乙烯吡咯烷酮)改性，以及可降解高分子材料包裹纳米银后，可保护纳米银不易被氧化。
(4)本发明的聚多巴胺层可促进细胞在微球表面的粘附与增殖，并可与保护剂(聚乙烯亚胺或聚乙烯吡咯烷酮)以及可降解高分子材料协同起到控制银离子的释放速率，从而达到同时抗菌和促组织再生修复的效果。
(5)本发明的制备方法工艺简单，对设备的要求不高，原料均已产业化、来源易得，成本低廉，易于实现产业化。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例和对比例制得的复合微球的体外银离子释放性能图；
图2为本发明实施例的对比例制得的复合材料的体外诱导前成骨细胞成骨分化性能图；
图3为本发明长效抗菌复合微球的结构示意图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明使用的原料为本领域常用的原料；试验/测试方法为本领域常规使用的方法，反应温度为室温。
实施例1
将2g壳聚糖微球和1g聚乙烯亚胺分散于50mL无水乙醇中，随后依次加入14mL含1g硝酸银的水溶液，25mL氨水(质量浓度为25～28％)，15mL含0.9gNaOH的水溶液。依次滴加10mL含5g葡萄糖的水溶液，反应10min后加入50mL去离子水，离心、65℃真空干燥6h，得到表面包银壳聚糖微球。将150mg表面包银壳聚糖微球分散于10mL含1g聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯(分子量：5万)溶液中，得到表面包银壳聚糖微球/聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯共混液；配制400mL 20mg/mL的甲基纤维素水溶液；然后将上述共混液缓慢滴加到甲基纤维素水溶液中，500rpm下持续搅拌15h后将容器底部含有表面包裹银壳聚糖微球的聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯微球分离出来，制得含有表面包裹银壳聚糖微球的聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯微球。将1.6g含有表面包裹银壳聚糖微球的聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯微球分散于10mL浓度为2mg/mL的多巴胺水溶液中，搅拌9h，离心、清洗获得具有聚多巴胺层的复合微球。
实施例2
将2g聚甲基丙烯酸甲酯微球和4g聚乙烯吡咯烷酮分散于35mL无水乙醇中，随后依次加入7mL含1g硝酸银的水溶液，30mL氨水(质量浓度为25～28％)，15mL含1.1g NaOH的水溶液。依次滴加5mL含3g葡萄糖的水溶液，反应20min后加入50mL去离子水，离心、50℃真空干燥10h，得到表面包银聚甲基丙烯酸甲酯微球。将250mg表面包银聚甲基丙烯酸甲酯微球分散于10mL含1g聚乳酸(分子量：6万)溶液中，得到表面包银聚甲基丙烯酸甲酯微球/聚乳酸共混液；配制200mL 2.5mg/mL的明胶水溶液；然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，500rpm下持续搅拌12h后将容器底部含有表面包银聚甲基丙烯酸甲酯微球的聚乳酸微球分离出来，制得含有表面包银聚甲基丙烯酸甲酯微球的聚乳酸微球。将0.9g含有表面包银聚甲基丙烯酸甲酯微球的聚乳酸微球分散于10mL浓度为0.6mg/mL的多巴胺水溶液中，搅拌18h，离心、清洗获得具有聚多巴胺层的复合微球。
实施例3
将2g明胶微球和2g聚乙烯亚胺分散于75mL无水乙醇中，随后依次加入20mL含1g硝酸银的水溶液，20mL氨水(质量浓度为25～28％)，15mL含1.5gNaOH的水溶液。依次滴加7mL含2.5g葡萄糖的水溶液，反应30min后加入50mL去离子水，离心、45℃真空干燥18h，得到表面包银明胶微球。将80mg表面包银明胶微球分散于10mL含1g聚三亚甲基碳酸酯(分子量：10万)溶液中，得到表面包银明胶微球/聚三亚甲基碳酸酯共混液；配制500mL 8mg/mL的明胶水溶液；然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，400rpm下持续搅拌18h后将容器底部含有表面包银明胶微球的聚三亚甲基碳酸酯微球分离出来，制得含有表面包银明胶微球的聚三亚甲基碳酸酯微球。将1g含有表面包银明胶微球的聚三亚甲基碳酸酯微球分散于8mL浓度为1.2mg/mL的多巴胺水溶液中，搅拌3h，离心、清洗获得具有聚多巴胺层的复合微球。
实施例4
将2g甲基丙烯酸酐化明胶微球和3g聚乙烯吡咯烷酮分散于60mL无水乙醇中，随后依次加入8mL含1g硝酸银的水溶液，15mL氨水(质量浓度为25～28％)，15mL含1.3gNaOH的水溶液。依次滴加6mL含2g葡萄糖的水溶液，反应15min后加入50mL去离子水，离心、60℃真空干燥6h，得到表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球。将100mg表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球分散于10mL含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)溶液中，得到表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配制300mL 10mg/mL的聚乙烯醇1799水溶液；然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，300rpm下持续搅拌20h后将容器底部含有表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球分离出来，制得含有表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球。将1g含有表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球分散于15mL浓度为0.5mg/mL的多巴胺水溶液中，搅拌12h，离心、清洗获得具有聚多巴胺层的复合微球。
实施例5
将2g聚乙烯醇微球和0.4g聚乙烯吡咯烷酮分散于100mL无水乙醇中，随后依次加入15mL含1g硝酸银的水溶液，50mL氨水(质量浓度为25～28％)，15mL含1.8gNaOH的水溶液。依次滴加4mL含1g葡萄糖的水溶液，反应60min后加入50mL去离子水，离心、40℃真空干燥24h，得到表面包银聚乙烯醇微球。将20mg表面包银聚乙烯醇微球分散于10mL含1g聚己内酯(分子量：1万)溶液中，得到表面包银聚乙烯醇微球/聚己内酯共混液；配制600mL 50mg/mL的聚乙烯醇1788水溶液；然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1788水溶液中，800rpm下持续搅拌8h后将容器底部含有表面包银聚乙烯醇微球的聚己内酯微球分离出来，制得含有表面包银聚乙烯醇微球的聚己内酯微球。将0.72g含有表面包银聚乙烯醇微球的聚己内酯微球分散于18mL浓度为0.2mg/mL的多巴胺水溶液中，搅拌24h，离心、清洗获得具有聚多巴胺层的复合微球。
对比例1
本对比例与实施例4的不同之处在于：不使用水溶性高分子微球，其包括以下步骤：
将3g聚乙烯吡咯烷酮分散于60mL无水乙醇中，随后依次加入8mL含1g硝酸银的水溶液，15mL氨水(质量浓度为25～28％)，15mL含1.3g NaOH的水溶液。依次滴加6mL含2g葡萄糖的水溶液，反应15min后加入50mL去离子水，离心、60℃真空干燥6h，得到纳米银。将100mg纳米银分散于10mL含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)溶液中，得到纳米银/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配制300mL 10mg/mL的聚乙烯醇1799水溶液；然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，300rpm下持续搅拌20h后将容器底部的纳米银/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球分离出来，制得纳米银/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球。将1g纳米银/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球分散于15mL浓度为0.5mg/mL的多巴胺水溶液中，搅拌12h，离心、清洗获得具有聚多巴胺层的复合微球。
对比例2
本对比例与实施例4的不同之处在于：不使用硝酸银，其包括以下步骤：
将2g甲基丙烯酸酐化明胶微球和3g聚乙烯吡咯烷酮分散于60mL无水乙醇中，随后依次加入15mL氨水(质量浓度为25～28％)，15mL含1.3g NaOH的水溶液。依次滴加6mL含2g葡萄糖的水溶液，反应15min后加入50mL去离子水，离心、60℃真空干燥6h，得到甲基丙烯酸酐化明胶微球。将100mg甲基丙烯酸酐化明胶微球分散于10mL含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)溶液中，得到甲基丙烯酸酐化明胶微球/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配制300mL 10mg/mL的聚乙烯醇1799水溶液；然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，300rpm下持续搅拌20h后将容器底部含有甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球分离出来，制得含有甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球。将1g含有甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球分散于15mL浓度为0.5mg/mL的多巴胺水溶液中，搅拌12h，离心、清洗获得具有聚多巴胺层的复合微球。
对比例3
本对比例与实施例4的不同之处在于：不使用保护剂(聚乙烯吡咯烷酮)，其包括以下步骤：
将2g甲基丙烯酸酐化明胶微球分散于60mL无水乙醇中，随后依次加入8mL含1g硝酸银的水溶液，15mL氨水(质量浓度为25～28％)，15mL含1.3g NaOH的水溶液。依次滴加6mL含2g葡萄糖的水溶液，反应15min后加入50mL去离子水，离心、60℃真空干燥6h，得到表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球。将100mg表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球分散于10mL含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)溶液中，得到表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配制300mL10mg/mL的聚乙烯醇1799水溶液；然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，300rpm下持续搅拌20h后将容器底部含有表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球分离出来，制得含有表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球。将1g含有表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球分散于15mL浓度为0.5mg/mL的多巴胺水溶液中，搅拌12h，离心、清洗获得具有聚多巴胺层的复合微球。
对比例4
本对比例与实施例4的不同之处在于：不使用聚多巴胺，其包括以下步骤：
将2g甲基丙烯酸酐化明胶微球和3g聚乙烯吡咯烷酮分散于60mL无水乙醇中，随后依次加入8mL含1g硝酸银的水溶液，15mL氨水(质量浓度为25～28％)，15mL含1.3g NaOH的水溶液。依次滴加6mL含2g葡萄糖的水溶液，反应15min后加入50mL去离子水，离心、60℃真空干燥6h，得到表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球。将100mg表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球分散于10mL含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)溶液中，得到表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配制300mL 10mg/mL的聚乙烯醇1799水溶液；然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，300rpm下持续搅拌20h后将容器底部含有表面包银甲基丙烯酸酐化明胶微球的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球分离出来，制得复合微球。
试验例
将实施例1～5和对比例1～4中制备得到的复合微球进行如下性能评价。
1.体外细胞毒性评价
取制得的复合微球，按GB/T 16886.5的要求进行评价和计分。实验结果如下表：
表1实施例及对比例所制得复合微球的体外细胞毒性计分
Figure BDA0003846784950000101
由表1可知，本发明实施例1～5制备的复合微球均无细胞毒性，而对比例1不使用水溶性高分子微球，得到复合微球银离子释放较快，浸提液中银离子浓度过高，导致其细胞毒性较高。
2.体外银离子缓释性能检测
将实施例1～5和对比例1、3和4中制备得到的复合微球进行体外溶质释放评价，结果见图1。
评价方法：
(1)首先精密称取2mg载银材料(复合微球)至离心管中，加入PBS缓冲液至总体积为5mL，密封后，保持温度在37±1℃，100rpm下置于摇床中振摇。
(2)隔一段时间点，停止振摇，将释放介质经微孔滤膜过滤，测定释放的银离子浓度，根据投入的银离子量及取样的体积可计算出此时银离子释放的百分比。
(3)往沉淀中加入新鲜PBS缓冲液至总体积为5mL，继续按第一步条件振摇，然后重复进行步骤(2)～(3)。
(4)释放总时间为35天，最后根据时间和累积释放百分比得到银离子释放曲线。
由图1可知，本发明实施例1～5都具有长效的银离子缓释性能及抗菌效果。而对比例1不使用水溶性高分子微球，复合微球中的银单质由于没有水溶性高分子微球进行预载，银离子在21天内就完全释放，不仅增加了细胞毒性，同时也无法达到长效的抗菌效果。相较于实施例4，对比例3由于没有添加保护剂(聚乙烯吡咯烷酮)，缓释效果明显变差，说明保护剂的加入不仅能够作为分散剂使高分子微球均匀地分散在乙醇溶液中，还可以作为偶联剂使银离子能够更好地附着在水性高分子微球表面，有效地固定纳米银及其氧化产物银离子。对比例4制备的复合微球表面不含聚多巴胺，银离子缓释速度较快，聚多巴胺能够协同控制银离子的释放速率。
3.复合微球抗菌性能检测
取金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的斜面新鲜培养物，将菌液进行活菌计数，并用稀释液(1％蛋白胨的0.03mol/L PBS(pH＝7.2～7.4))配制成含菌量均为5×105～10×106cfu/mL的菌悬液。将样本分别放入无菌平皿中，加菌悬液50μL于各样本上记录各管加菌时间，于加菌后60min接种血平板，同时将样本放入5mL营养肉汤管内。将接种细菌的血平板及肉汤管放37℃培养48h，观察初步结果，在无菌生长管继续培养至第28天。若肉汤管浑浊及血平板有菌生长，记为阳性，以(+)表示；如第35天仍澄清，视为无菌生长，以(–)表示。
表2实施例及对比例制得的复合微球的抗菌效果
Figure BDA0003846784950000111
由表2可知，本发明实施例1～5制备的复合微球均有良好的长效抗菌效果，35天无菌生长。对比例2不使用硝酸银，得到的复合微球无银离子释放，不具备抗菌效果；对比例1不使用水溶性高分子微球，银离子的缓释效果较差，21天内就释放完全，无法实现长效抗菌；对比例3不使用保护剂(聚乙烯吡咯烷酮)，使用过程中，银离子释放速率较快，同样无法实现长效抗菌。
4.体外诱导前成骨细胞成骨分化性能检测
复合微球辐照灭菌后按照10mg/mL的浓度浸泡在DMEM基础培养基内，放入37℃摇床内120rpm浸提24h。浸提完成后将微球及培养基1000rpm离心后收集上清。将收集的浸提液分别用相应的DMEM培养基稀释2倍，最后添加10％胎牛血清得到完全培养基。
将MC3T3-E1细胞按照每孔1×105个的密度接种于24孔板，贴壁培养24h后分别更换完全培养基，在温度为37℃且5％二氧化碳气氛下的培养箱中培养。培养基每2～3d更换一次，培养7天后，MC3T3-E1细胞的成骨分化性能通过其分泌的碱性磷酸酶检测，利用pNPP法进行测定，具体步骤如下：细胞用PBS溶液洗涤后，浸没于含有0.1M甘氨酸、1mM氯化镁以及0.05％曲拉通X-100的PBS溶液。待细胞溶解后，将溶解液与对硝基苯磷酸二钠盐均匀混合，将混合液置于37℃下30min。随后，将混合液滴加到96孔板，用酶标仪测定405nm波长下各孔的吸光值，绘制标准曲线，从而得到碱性磷酸酶的量(ALP)。
蛋白总量是指每孔细胞中所包含的所有蛋白的量，采用Bradford蛋白检测试剂盒，用酶标仪测定其在595nm波长的吸光度，并制作标准曲线，从而得到蛋白总量。
ALP的量与蛋白总量及反应时间相除计算得到每种微球上细胞中实际的碱性磷酸酶含量。
由图2可知，本发明实施例1～5都具有较高的诱导细胞分泌磷酸酶的效果，表明本发明制备的复合微球对前成骨细胞成骨分化具有良好的诱导效果。而对比例1不使用水溶性高分子微球预载纳米银，对比例3不使用保护剂固定纳米银，银离子的缓释速率都较快，浸提液中的银离子浓度较高，对细胞活性有不利的影响，进而影响细胞分泌碱性磷酸酶。对比例2不使用硝酸银，虽然其体外诱导前成骨细胞成骨分化性能较好，但是其并不具备抗菌效果。本发明在对水溶性高分子微球镀银的过程中，以银氨溶液作为银源，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯亚胺为保护剂/分散剂，葡萄糖溶液为还原剂，先滴加葡萄糖溶液，可以控制银离子还原成单质银。聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯亚胺不仅作为分散剂能够使水溶性高分子微球很好分散在溶液中，与银生成Ag-NH键，使得银离子能够附着在水溶性高分子微球表面。葡萄糖可以与银氨溶液发生化学反应，生成银单质。采用聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯亚胺作为分散剂和保护剂，将硝酸银还原为银粒子分散在水溶性高分子微球表面得到表面包银的水溶性高分子微球，并将它分散在可降解聚酯网络中，再通过乳化溶剂挥发法使之固化成微球，并在微球表面形成聚多巴胺层，得到如图3所示的长效抗菌的复合微球。
表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球分散在可降解聚酯材料中；聚多巴胺层包裹在可降解聚酯材料表面的复合微球具有良好的生物相容性，可降解聚酯材料可保护水溶性高分子微球表面的纳米银，使其不易被氧化；聚多巴胺层可促进细胞在微球表面的粘附与增殖，并可与水溶性高分子微球及可降解聚酯材料协同起到控制银离子的释放速率，从而达到同时抗菌和促组织再生修复的效果；银离子释放周期及抑菌效果可达28天以上，无细胞毒性，可促进组织的修复和重建。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种长效抗菌复合微球，其特征在于，所述长效抗菌复合微球包括表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球、可降解高分子材料、聚多巴胺；所述表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球分散在可降解高分子材料中，所述聚多巴胺包裹在所述可降解高分子材料表面。
2.根据权利要求1所述的复合微球，其特征在于，所述复合微球的粒径为20～700μmμm。
3.根据权利要求1所述的复合微球，其特征在于，所述水溶性高分子微球的制备原料包括壳聚糖、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯、明胶、甲基丙烯酸酐化明胶、胶原、透明质酸、丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮中至少一种。
4.根据权利要求1所述的复合微球，其特征在于，可降解高分子材料包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的至少一种。
5.权利要求1-4任一项所述的复合微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，将水溶性高分子微球、银盐、氨水、还原剂混合，反应得到表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球；
S2，将表面包裹纳米银层的水溶性高分子微球依次在可降解高分子材料溶液、表面活性剂溶液、多巴胺溶液中进行分散和反应，得到所述长效抗菌复合微球。
6.根据权利要求5所述的复合微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对水溶性高分子微球的改性，具体为，将水溶性高分子微球与保护剂混合，反应。
7.根据权利要求6所述的复合微球的制备方法，其特征在于，所述保护剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的复合微球的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述水溶性高分子微球与银盐的质量比为1～5：1。
9.根据权利要求5所述的复合微球的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述还原剂与水溶性高分子微球的质量比为0.1～4：1。
10.权利要求1-4任一项所述的长效抗菌复合微球在制备抗菌材料、促组织修复和重建材料中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116005362A (zh) * 2023-01-17 2023-04-25 广西大学 一种AgNPs-PLA微球/PLA-TPU多层次抗菌薄膜及其制备方法
CN116005362B (zh) * 2023-01-17 2024-05-31 广西大学 一种AgNPs-PLA微球/PLA-TPU多层次抗菌薄膜及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103219090A (zh) * 2013-04-10 2013-07-24 张宇 一种纳米银包覆高分子微球复合导电银浆的制备方法
WO2014074503A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Imbed Biosciences, Inc. Methods and compositions for wound healing
CN110804247A (zh) * 2019-11-26 2020-02-18 泉州师范学院 一种壳聚糖微球负载纳米银抗菌聚丙烯材料、复合抗菌剂及其制备方法
CN114129542A (zh) * 2021-10-21 2022-03-04 广东省科学院健康医学研究所 一种高分子复合微球及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014074503A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Imbed Biosciences, Inc. Methods and compositions for wound healing
CN103219090A (zh) * 2013-04-10 2013-07-24 张宇 一种纳米银包覆高分子微球复合导电银浆的制备方法
CN110804247A (zh) * 2019-11-26 2020-02-18 泉州师范学院 一种壳聚糖微球负载纳米银抗菌聚丙烯材料、复合抗菌剂及其制备方法
CN114129542A (zh) * 2021-10-21 2022-03-04 广东省科学院健康医学研究所 一种高分子复合微球及其制备方法和应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116005362A (zh) * 2023-01-17 2023-04-25 广西大学 一种AgNPs-PLA微球/PLA-TPU多层次抗菌薄膜及其制备方法
CN116005362B (zh) * 2023-01-17 2024-05-31 广西大学 一种AgNPs-PLA微球/PLA-TPU多层次抗菌薄膜及其制备方法

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