ES2248398T3 - Dispositivos medicos revestidos y su esterilizacion. - Google Patents

Dispositivos medicos revestidos y su esterilizacion.

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ES2248398T3 ES01979348T ES01979348T ES2248398T3 ES 2248398 T3 ES2248398 T3 ES 2248398T3 ES 01979348 T ES01979348 T ES 01979348T ES 01979348 T ES01979348 T ES 01979348T ES 2248398 T3 ES2248398 T3 ES 2248398T3
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Abstract

Procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento, comprendiendo el procedimiento las etapas de: situar al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, dentro de una cámara de esterilización; crear un vacío en la cámara de esterilización; aumentar y mantener la temperatura en la cámara de esterilización entre veinticinco grados C y treinta y cinco grados C y la humedad relativa en la cámara de esterilización entre el cuarenta por ciento y el ochenta y cinco por ciento para un primer periodo predeterminado; inyectar un agente de esterilización en una concentración predeterminada dentro de la cámara de esterilización y mantener la temperatura de la cámara de esterilización entre veinticinco grados C y treinta y cinco grados C y la humedad relativa entre el cuarenta por ciento y el ochenta y cinco por ciento para un segundo periodo predeterminado; y eliminar el agente de esterilización de la cámara de esterilización mediante una pluralidadde lavados por vacío y con nitrógeno a lo largo de un tercer periodo predeterminado, siendo mantenida la temperatura de la cámara de esterilización a una temperatura entre treinta grados C y cuarenta grados C.

Description

Dispositivos médicos revestidos y su esterilización.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a la administración de medicamentos/combinaciones de medicamentos para la prevención y tratamiento de enfermedades vasculares, y más concretamente al campo de los dispositivos médicos intraluminales destinados al suministro de medicamentos/combinaciones de medicamentos para la prevención y tratamiento de enfermedades vasculares ocasionadas por lesiones y a unos procedimientos para mantener los medicamentos/combinaciones de medicamentos sobre los dispositivos médicos intraluminales. La presente invención se refiere también a unos dispositivos médicos que incorporan medicamentos, agentes o compuestos fijados a aquellos para reducir al mínimo o sustancialmente eliminar una reacción biológica del organismo en la introducción del dispositivo médico en el organismo.
2. Análisis de la técnica relacionada
Muchas personas padecen trastornos circulatorios ocasionados por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que perfunden de nutrientes el corazón y otros órganos importantes. Un bloqueo más pronunciado de los vasos sanguíneos en dichas personas a menudo conduce a hipertensión, lesión isquémica, accidente cerebrovascular, o infarto de miocardio. Las lesiones arteroescleróticas, las cuales limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario, son la causa principal de las lesiones cardiacas isquémicas. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es un procedimiento médico cuya finalidad es incrementar el flujo sanguíneo en una arteria. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es el tratamiento predominante para la estenosis de los vasos coronarios. El uso creciente de este procedimiento puede atribuirse al porcentaje de éxitos relativamente alto y a su carácter minimamente invasivo en comparación con la cirugía de bypass coronaria. Una limitación asociada con la angioplastia coronaria transluminal percutánea es el abrupto cierre del vaso que puede tener lugar inmediatamente después del procedimiento y de la reestenosis que se produce gradualmente después del procedimiento. Adicionalmente, la reestenosis es un problema crónico en pacientes que han sido sometidos a injerto de bypass de la vena safena. El mecanismo de oclusión aguda parece responder a diversos factores y puede provocar la retracción vascular con el cierre resultante de la arteria y/o la deposición de trombocitos y fibrina a lo largo de la extensión dañada del vaso sanguíneo recién abierto.
La reestenosis después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por una lesión vascular. Múltiples procesos, incluyendo trombosis, inflamación, factor de crecimiento y liberación de citocina, proliferación celular, migración celular y síntesis de la matriz extracelular, contribuyendo cada una al proceso de reestenosis.
Aunque el exacto mecanismo de la reestenosis no se ha llegado totalmente a comprender, los aspectos generales del proceso de la reestenosis han sido identificados. En la pared arterial normal, las paredes del músculo liso proliferan a un ritmo bajo, aproximadamente inferior al 0,1 por ciento al día. Las células del músculo liso situada en las paredes vasculares existen en un fenotipo contráctil caracterizado porque de un ochenta a un noventa por ciento del volumen citoplasmático celular está ocupado por el aparato contráctil. El retículo endoplasmático, las células de Golgi, y los ribosomas libres son escasos y están situados en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea las células del músculo liso y se consideran responsables del mantenimiento de las células del músculo liso en el estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985).
Tras la expansión a presión de un catéter con globo intracoronario durante la angioplastia las células del músculo liso situadas dentro de la pared vascular resultan lesionadas, iniciando una respuesta inflamatoria y trombótica. Los factores de crecimiento celular derivados, como por ejemplo el factor de proliferación derivado de los trombocitos, el factor de crecimiento de los fibroplastos básicos, el factor de proliferación epidérmico, la trombina, etc., liberados de los trombocitos, de los macrófagos invasores y/o de los leucocitos, o directamente de las células musculares lisas, provocan una respuesta migratoria y proliferativa en las células del músculo liso medial. Estas células experimentan un cambio desde el fenotipo contráctil al fenotipo sintético caracterizado por únicamente unos pocos haces de filamentos contráctiles, un retículo endoplasmático rugoso extensivo, el aparato de Golgi y ribosomas libres. La proliferación/migración usualmente se inicia en uno o dos días después de la lesión y asciende durante varios días después de ésta (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985).
Células hijas migran hasta la capa de la íntima del músculo liso arterial y continúan hasta proliferar y segregar cantidades significativas de proteínas de la matriz celular. La proliferación, la migración y la síntesis de la matriz extracelular continúan hasta que la capa endotelial dañada es reparada momento en el cual la proliferación se ralentiza dentro de la íntima, normalmente de entre siete a catorce días después de la lesión. El tejido nuevamente formado se denomina neoíntima. El estrechamiento vascular adicional que se produce durante los siguientes tres a seis meses es debido fundamentalmente a una reorganización constrictora o negativa.
Simultáneamente a la proliferación y migración locales, las células inflamatorias se adhieren a la zona de la lesión vascular. Dentro de los tres a siete días después de la lesión, las células inflamatorias han migrado hacia capas más profundas de la pared vascular. En experimentos con animales que emplean, o bien lesiones de balón o implantes con stents, las células inflamatorias pueden persistir en la zona de la lesión muscular durante al menos treinta días (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Por consiguiente están presentes células inflamatorias y pueden contribuir tanto a fases agudas como crónicas de reestenosis.
Se han estudiado numerosos agentes para posibles acciones antiproliferativas en la reestenosis y han mostrado alguna actividad en experimentos con animales. Algunos de los agentes que han mostrado reducir con éxito la extensión de la hiperplasia de la íntima en experimentos con animales incluyen: la heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A.W. y Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol, 137: 313-330, 1990; Okada, T. et. al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), colquicina (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), taxol (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ACE) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), angiopeptina (Lundergan, C.F. et al., Am. J. Cardiol 17 (Suppl. B): 132B-136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), anticuerpo del PDGF cabra anticonejo (Ferns, G.A.A., et al., Science 253:1129-1132, 1991), terbinafina (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1988), trapidilo (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), tranilasta (Fukuyama, J. et. al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), interferón-gamma (Hansson, G.K. y Holm, J., Circ. 84 : 1266-1272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76 : 412-417, 1995) esteroides (Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), véase también Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), radiación ionizante (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), toxinas de fusión (Farb. A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997) oligonucleótidos de hebra complementaria (Simons, M. et al., Nature 359 : 67-70, 1992) y vectores genéticos (Chang. M.W. et al., J. Clin, Invest. 96 : 2260-2268, 1995). Se ha demostrado la acción antiproliferativa sobre células del músculo liso in vitro en muchos de estos agentes, incluyendo heparina y conjugados de heparina, taxol, tramizasta, colquicina, IECA, toxinas de fusión, oligonucleótidos de hebra complementaria, rapamicina y radiación de ionización. Así, agentes con diversos mecanismos de inhibición de las células del músculo liso pueden tener utilidad terapéutica en la reducción de la hiperplasia de la íntima.
Sin embargo, por contraste con los experimentos con animales, las tentativas en pacientes con angioplastia humana para impedir la reestenosis mediante medios farmacológicos generalizados no han tenido éxito hasta ahora. Ni la aspirina-dipiridamole, la ticlopidina, la terapia anticoagulante (heparina con dosis única, warfarina de aplicación prolongada, hirudina o hiruloga), antagonismo receptor del tromboxano ni los esteroides han sido eficaces en la prevención de la reestenosis, aunque los inhibidores de los trombocitos han sido eficaces en la prevención de la reoclusión aguda después de la angioplastia (Mak y Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). El receptor GP II_{b}/III_{a} de los trombocitos, antagonista, Reopro® está todavía en estudio pero el Reopro® no ha mostrado resultados definitivos en la reducción de la reestenosis después de la angioplastia y de la colocación del stent. Otros agentes, que no han tenido éxito a la hora de impedir la reestenosis, incluyen los antagonistas del calcio, miméticos de la prostaciclina, inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina, antagonistas receptores de la serotonina, y agentes antiproliferantes. Estos agentes pueden aplicarse sistemáticamente y, sin embargo, no ser posible alcanzar una dosis terapéuticamente eficaz; las concentraciones antiproliferativas (o antireestenosis) pueden exceder las concentraciones tóxicas conocidas de estos agentes, de forma que pueden no alcanzarse los niveles suficientes para producir la inhibición del músculo liso (Mak y Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).
Determinadas pruebas clínicas adicionales, en las cuales se ha examinado la eficacia en la evitación de la reestenosis utilizando suplementos alimenticios de aceite de pescado o agentes reductores del colesterol, prueban que muestran resultados conflictivos o negativos, de forma que no se encuentran clínicamente disponibles agentes farmacolóicos destinados a impedir la reestenosis posterior a la angioplastia (Mak y Topol, 1997; Franklin y Faxon, 1993: Serruys, P.W et al., 1993). Recientes observaciones apuntan a que el agente antilípido/antioxidante, probucol, puede ser útil para evitar la reestenosis, pero este trabajo requiere confirmación (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). El uso de probucol no ha sido actualmente aprobado en los Estados Unidos y un periodo de pretratamiento de treinta días precluiría su uso en una angioplastia de emergencia. Adicionalmente, la aplicación de radiación ionizante ha resultado ser una prometedora propuesta en la reducción o eliminación de la reestenosis después de la angioplastia en pacientes con stents (Teirstein et al., 1997). Actualmente, sin embargo, el tratamiento más eficaz para la reestenosis son repetir la angioplastia, la aterectomía o el injerto de bypass de las arterías coronarias, porque en la actualidad no hay ningún agente que tenga la aprobación del Departamento de Alimentación y Medicamentos [Food and Drug Administration] para su uso contra la reestenosis posterior a la angioplastia.
A diferencia de la terapia farmacológica general, los stents se han demostrado útiles en la reducción significativa de la reestenosis. Típicamente, los stents son tubos de metal ranurados expansibles con globo (habitualmente de, sin que quede limitado al, acero inoxidable), los cuales, cuando se expanden dentro de la luz de una arteria coronaria a la que se ha practicado una angioplastia, proporcionan un soporte estructural mediante un armazón rígido de la pared arterial. Este soporte es útil en el mantenimiento de la permeabilidad de la luz del vaso. En dos pruebas clínicas al azar, los stents incrementaron el éxito angiográfico después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea, incrementando el mínimo diámetro de la luz y reduciendo, pero no elimando la incidencia de la reestenosis en seis meses (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).
Adicionalmente, el revestimiento de heparina de los stents parece tener el beneficio añadido de producir una reducción en una trombosis subaguda después de la implantación del stent (Serruys et al., 1996). Así, una expansión mecánica sostenida de una arteria coronaria estenosada con un stent ha resultado proporcionar una cierta forma de impedimento de la reestenosis, y el revestimiento de stents con heparina ha demostrado tanto la viabilidad como la utilidad clínica del suministro de medicamentos de forma local, en la zona del tejido lesionado.
Como se manifestó con anterioridad, el empleo de stents revestidos con heparina demuestra la viabilidad y la utilidad clínica del suministro de medicamentos locales; sin embargo, la manera en la cual el concreto medicamento o la combinación de medicamentos se fija al dispositivo de descarga local jugará un papel en la eficacia de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los procedimientos y materiales utilizados para fijar el medicamento/combinación de medicamentos al dispositivo de descarga local no debe interferir con las operaciones relativas al medicamento/combinaciones de medicamentos. Así mismo, los procedimientos y materiales utilizados deben ser biocompatibles y mantener el medicamento/combinaciones de medicamento en el dispositivo local durante el suministro y durante un determinado periodo de tiempo. Por ejemplo, la retirada del medicamento/combinaciones de medicamentos durante la descarga del dispositivo de descarga local puede potencialmente ocasionar el fallo del dispositivo.
De acuerdo con ello existe la necesidad de un medicamento/combinaciones de medicamentos y dispositivos de descarga local asociados para la prevención y tratamiento de lesiones vasculares que ocasionan un engrosamiento de la íntima que es o biológicamente inducido, por ejemplo a causa de la arteroesclerosis, o mecánicamente inducido, por ejemplo, a causa de la angioplastia coronaria transluminal percutánea. Así mismo, existe la necesidad de mantener el medicamento/combinaciones de medicamentos sobre el dispositivo de descarga durante la descarga y posicionamiento así como para asegurar que el medicamento/combinación de medicamentos sea liberado en dosis terapéuticas a lo largo de un periodo de tiempo dado.
Se han propuesto una variedad de revestimientos y compuestos para stents para la prevención y tratamiento de la lesión que provoca el engrosamiento de la íntima. Los revestimientos pueden por sí mismos ser capaces de reducir el estímulo que el stent proporciona a la pared de la luz lesionada, reduciendo así la tendencia a la trombosis o reestenosis. Alternativamente, el revestimiento puede suministrar un agente o medicamento farmacéutico/terapéutico a la luz que reduzca la proliferación o reestenosis del tejido del músculo liso. El mecanismo para el suministro del agente se desarrolla a través de la difusión del agente a través de, o bien un polímero masivo, o bien a través de poros que se creen en la estructura polimérica, o por erosión de un revestimiento biodegradable.
Como revestimientos para stents se han dado a conocer compuestos bioabsorbibles y bioestables. Se ha tratado en general de revestimientos poliméricos que, o bien encapsulan un agente o medicamento farmacéutico/terapéutico, por ejemplo rapamicina, taxol, etc., o bien aglutinan dicho agente en la superficie, por ejemplo, los stents revestidos con heparina. Estos revestimientos son aplicados al stent de distintas formas incluyendo, aunque no limitadas, a procedimientos de inmersión, spray, o de rotación.
Una clase de materiales bioestables que ha sido dado a conocer como revestimientos para stents, son los homopolímeros polifluoro. Los homopolímeros de politetrafluoroetileno (PTFE) han sido utilizados como implantes durante muchos años. Estos homopolímeros no son solubles en cualquier disolvente y, por tanto, son difíciles de revestir sobre pequeños dispositivos médicos pero mantienen a un tiempo importantes características de los dispositivos (por ejemplo ranuras en los stents).
Se han propuesto stents con revestimientos hechos de homopolímeros de fluoruro de polivinilideno y que contienen agentes o medicamentos farmacéuticos/terapéuticos de liberación. Sin embargo, como la mayoría de los homopolímeros polifluoro cristalinos, son difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre las superficies sin someterlos a temperaturas relativamente altas, que corresponden a la temperatura de fusión del polímero.
Sería ventajoso desarrollar un revestimiento destinado a dispositivos médicos implantables que redujeran la trombosis, la reestenosis u otras reacciones adversas, que pueden incluir, pero que no requieren, el empleo de agentes o medicamentos farmacéuticos o terapéuticos para obtener dichos efectos, y que posea unas propiedades físicas y mecánicas eficaces para el empleo de dichos dispositivos incluso cuando dichos dispositivos revestidos son sometidos a temperaturas máximas relativamente bajas.
El documento US-5702669 se refiere a un procedimiento y a un aparato de esterilización que utiliza óxido de etileno. Dicho documento analiza una etapa de preacondicionamiento, una etapa de esterilización y una etapa de desgasificación. El preacondicionamiento tiene lugar a 49-54ºC y con una humedad relativa del 50 al 60%. La etapa de esterilización tiene también lugar a una humedad relativa de 50-60%. La etapa de desgasificación utiliza una serie de vacíos y purgas de aire calentadas.
El documento WO-A-00/27441 se refiere a un procedimiento para eliminar un material esterilizante de unos objetos sometidos a esterilización gaseosa. Analiza la esterilización a una temperatura de 30-60% C, preferentemente 54ºC a una humedad relativa de más del 30%, preferentemente más del 65%. El esterilizante es retirado utilizando gas de difusión, que puede ser nitrógeno, con una temperatura del orden de 30-70ºC, preferentemente 60ºC.
El documento WO-A-96/00093 analiza un material de esterilización no tejido con óxido de etileno. Analiza un procedimiento que implica un preacondicionamiento a 46ºC y con un 63% de humedad relativa. A ello siguen unas etapas de esterilización y desgasificación a 54ºC.
El documento EP-A-1040840 es considerado como un equivalente inglés del documento JP-A-2000-237289. Analiza la desgasificación de productos de sutura. La etapa de desgasificación tiene dos etapas distintas: una primera etapa a una temperatura de 45-65ºC y una segunda etapa a una temperatura de 60-75ºC.
Sumario de la invención
Las terapias de medicamento/combinaciones de medicamentos, portadores de medicamento/combinación de medicamentos y asociadas a dispositivos de suministro locales de la presente invención, proporcionan un medio para resolver las dificultades asociadas con los procedimientos y dispositivos actualmente en uso, como se describió brevemente con anterioridad. Así mismo, los procedimientos para mantener el medicamento/combinaciones de medicamentos y los portadores de medicamento/combinaciones de medicamento sobre el dispositivo de descarga local, aseguran que las terapias de medicamento/combinación de medicamentos alcanzan la zona elegida como objetivo. El procedimiento de esterilización de la presente invención proporciona un proceso seguro, eficaz y eficiente para esterilizar dispositivos médicos revestidos con medicamento.
De acuerdo con un primer aspecto la presente invención se dirige a un procedimiento para esterilizar dispositivos médicos revestidos con medicamento. El procedimiento comprende las etapas de situar al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, dentro de una cámara de esterilización, creando un vacío en la cámara de esterilización; incrementar y mantener la temperatura dentro de la cámara de esterilización entre aproximadamente, los veinticinco grados C y aproximadamente los treinta y cinco grados C y la humedad relativa de la cámara de esterilización entre aproximadamente el cuarenta por ciento y aproximadamente el ochenta y cinco por ciento durante un primer periodo predeterminado, inyectar un agente de esterilización en una concentración predeterminada dentro de la cámara de esterilización y mantener la temperatura en la cámara de esterilización entre aproximadamente los veinticinco grados C y aproximadamente treinta y cinco grados C y la humedad relativa entre aproximadamente el cuarenta por ciento y aproximadamente y el ochenta y cinco por ciento durante un segundo periodo predeterminado, y eliminar el agente de esterilización de la cámara de esterilización mediante una pluralidad de lavados por vacío y con nitrógeno en un tercer periodo predeterminado, manteniéndose la temperatura de la cámara de esterilización a una temperatura entre aproximadamente los treinta grados C y aproximadamente los cuarenta grados C.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la invención está dirigida a un procedimiento para esterilizar dispositivos médicos revestidos con medicamento. El procedimiento comprende las etapas de cargar al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, dentro de una cámara de preacondicionamiento, manteniéndose la cámara de preacondicionamiento a una primera temperatura predeterminada y con una humedad relativa predeterminada durante un primer periodo de tiempo predeterminado, situar al menos un dispositivo médico revestido con medicamento dentro de una cámara de esterilización creando un vacío dentro de la cámara de esterilización incrementar y mantener la temperatura de la cámara de esterilización entre aproximadamente veinticinco grados C y aproximadamente treinta y cinco grados C y la humedad relativa de la cámara de esterilización entre aproximadamente el cuarenta por ciento y aproximadamente el ochenta y cinco por ciento durante un primer periodo determinado, inyectar un agente de esterilización en una concentración predeterminada dentro de la cámara de esterilización y mantener la temperatura de la cámara de esterilización entre aproximadamente veinticinco grados C y aproximadamente treinta y cinco grados C y la humedad relativa entre aproximadamente desde el cuarenta por ciento y aproximadamente el ochenta y cinco por ciento en un segundo periodo predeterminado; y eliminar el agente de esterilización de la cámara de esterilización mediante una pluralidad de lavados por vacío y con nitrógeno durante un tercer periodo predeterminado, manteniéndose la temperatura de la cámara de esterilización a una temperatura entre aproximadamente treinta grados C y aproximadamente cuarenta grados C.
Los dispositivos médicos, los procedimientos y revestimientos y medicamentos para mantener los revestimientos o vehículos de medicamentos sobre dichos dispositivos de la presente invención utilizan una combinación de materiales para tratar la enfermedad, y las reacciones por los organismos vivos debido a la implantación de dispositivos médicos para el tratamiento de la enfermedad u otras dolencias. El suministro local de medicamentos, agentes o compuestos, reduce en términos generales de manera sustancial la toxicidad potencial de los medicamentos, agentes o compuestos, en comparación con el suministro generalizado al tiempo que incrementa su eficacia.
Los medicamentos, agentes o compuestos pueden fijarse a cualquier tipo de dispositivos médicos para tratar diversas enfermedades. Los medicamentos, agentes o compuestos puede también fijarse para reducir al mínimo o eliminar sustancialmente la reacción del organismo biológico a la introducción del dispositivo médico utilizado para tratar una afección separada. Por ejemplo, pueden introducirse stents para abrir arterías coronarias u otras luces del cuerpo, como por ejemplo los conductos biliares. La introducción de estos stents ocasiona un efecto de proliferación de las células del músculo liso así como inflamación. De acuerdo con ello, los stents pueden revestirse con medicamentos, agentes o compuestos para combatir estas reacciones.
Los medicamentos, agentes o compuestos pueden variar dependiendo del tipo de dispositivo médico, la reacción a la introducción del dispositivo médico y/o la enfermedad buscada que va a tratarse. El tipo de revestimiento o vehículo utilizado para inmovilizar los medicamentos, agentes o compuestos en el dispositivo médico puede también variar dependiendo de una serie de factores, incluyendo el tipo de dispositivo médico, el tipo de medicamento, agente o compuesto y el ritmo de liberación de éstos.
Con el fin de que sean eficaces, los medicamentos, agentes o compuestos deben preferentemente permanecer en los dispositivos médicos durante su suministro e implantación. En consecuencia, pueden utilizarse diversas técnicas de revestimiento para crear unos fuertes vínculos entre los medicamentos, agentes o compuestos. Así mismo, pueden utilizarse diversos materiales como modificaciones superficiales para impedir que los medicamentos, agentes o compuestos se desprendan prematuramente.
El procedimiento de esterilización de la presente invención está particularmente adaptado a las pruebas de tolerancia de los dispositivos médicos con revestimiento de medicamento de esterilización. Específicamente, el procedimiento de esterilización está diseñado para retirar los contaminantes biológicos sin afectar al medicamento, agente o compuesto o al revestimiento polimérico.
Breve descripción de los dibujos
Las precedentes y otras características y ventajas de la invención se pondrán de manifiesto a partir de la subsecuente, más concreta descripción de las formas de realización preferentes de la invención, según se ilustra en los dibujos que se acompañan.
La Figura 1 es una vista a lo largo de la extensión de un stent (no se muestran los exremos) antes de la expansión, que muestra la superficie exterior del stent y la característica de pauta en bandas.
La Figura 2 es una vista a lo largo de la extensión del stent de la Figura 1 que tiene unos depósitos de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 indica la fracción de medicamento liberado como función de tiempo respecto de los revestimientos de la presente invención sobre los cuales no se ha dispuesto ninguna capa superior.
La Figura 4 indica la fracción de medicamento liberada como función de tiempo respecto de los revestimientos de la presente invención que incluyen una capa superior dispuesta sobre los mismos.
La Figura 5 indica la fracción de medicamento liberada como función de tiempo respecto de los revestimientos de la presente invención sobre los cuales no se ha dispuesto ninguna capa superior.
La Figura 6 indica la cinética in vivo de liberación del stent de rapamicina del poli(VDF/HFP).
La Figura 7 es una vista en sección transversal de una banda del stent de la Figura 1 que tiene unos revestimientos de medicamento sobre el mismo de acuerdo con una primera forma de realización ejemplar de la presente invención.
La Figura 8 es una vista en sección transversal de una banda del stent de la Figura 1 que tiene sobre el mismo unos revestimientos de medicamento de acuerdo con una segunda forma de realización ejemplar de la invención.
La Figura 9 es una vista en sección transversal de una banda del stent de la Figura 1 que tiene sobre el mismo unos revestimientos de medicamento de acuerdo con una tercera forma de realización ejemplar de la presente invención.
La Figura 10 es una vista en perspectiva de un stent ejemplar en su estado comprimido que puede utilizarse en combinación con la presente invención.
La Figura 11 es una vista plana en sección del stent mostrado en la Figura 10.
La Figura 12 es una vista en perspectiva del stent mostrado en la Figura 10 pero mostrado en su estado expandido.
La Figura 13 es una vista en sección de tamaño ampliado del stent mostrado en la Figura 12.
La Figura 14 es una vista de tamaño ampliado de la sección del stent mostrado en la Figura 11.
La Figura 15 es una vista similar a la de la Figura 11 pero mostrando una forma de realización alternativa del stent.
La Figura 16 es una vista en perspectiva del stent de la Figura 10 que tiene una pluralidad de marcadores fijados en los extremos de aquél de acuerdo con la presente invención.
La Figura 17 es una vista en sección transversal de un marcador de acuerdo con la presente invención.
La Figura 18 es una vista en perspectiva de tamaño ampliado de un extremo del stent con los marcadores formando una línea sustancialmente recta de acuerdo con la presente invención.
La Figura 19 es una vista en sección transversal parcial simplificada de un aparato de descarga de un stent que tiene un stent cargado en su interior, el cual puede utilizarse con un stent fabricado de acuerdo con la presente invención.
La Figura 20 es una vista similar a la de la Figura 19 pero que muestra una vista de tamaño ampliado del extremo distal del aparato.
La Figura 21 es una vista en perspectiva de un extremo del stent con los marcadores en una forma parcialmente expandida cuando emerge del aparato de descarga de acuerdo con la presente invención.
La Figura 22 es una vista en sección transversal de un globo que tiene fijado a él un revestimiento lubrificativo de acuerdo con la presente invención.
La Figura 23 es una vista en sección transversal de una banda del stent de la Figura 1 que tiene, fijado sobre él, un revestimiento lubrificativo de acuerdo con la presente invención.
La Figura 24 es una vista en sección transversal de un stent autoexpansible de un dispositivo de descarga que tiene un revestimiento lubrificativo de acuerdo con la presente invención.
La Figura 25 es una vista en sección transversal de una banda del stent de la Figura 1 que tiene un revestimiento polimérico modificado de acuerdo con la presente invención.
La Figura 26 ilustra un stent con globo expansible ejemplar que tiene una disposición alternativa de enlaces en "N" y "J" entre series de miembros de apoyo, representada en una vista en planta de dos dimensiones, plana, de acuerdo con la presente invención.
Descripción detallada de las formas de realización preferentes
El medicamento/combinaciones de medicamentos y los dispositivos de descarga de la presente invención pueden ser utilizados para impedir de manera eficaz y para tratar una enfermedad vascular, y en particular, una enfermedad vascular ocasionada por lesión. Diversos dispositivos de tratamiento médico utilizados en el tratamiento de una enfermedad vascular pueden a la postre provocar complicaciones ulteriores. Por ejemplo, una angioplastia con balón es un procedimiento utilizado para incrementar el flujo de sangre a través de una arteria y es el tratamiento predominante para la reestenosis de los vasos coronarios. Sin embargo, como se indicó anteriormente, el procedimiento típicamente ocasiona un cierto grado de perjuicio a la pared del vaso, exacerbando con ello potencialmente el problema en un momento posterior. Aunque otros procedimientos y dolencias pueden ocasionar una lesión similar, las formas de realización ejemplares de la presente invención se describirán con respecto al tratamiento de la reestenosis y a las complicaciones relacionadas posteriores a la angioplastia coronaria transluminal percutánea y a otros procedimientos arteriales/venosos similares.
Aunque las formas de realización ejemplares de la invención se describirán con respecto al tratamiento de la reestenosis y a las complicaciones relacionadas posteriores a la angioplastia coronaria transluminal percutánea, es importante destacar que el suministro local de medicamento/combinaciones de medicamentos puede utilizarse para tratar una gran variedad de dolencias utilizando cualquier tipo de dispositivos médicos, o para potenciar la función y/o duración del dispositivo. Por ejemplo, la introducción de lentes intraoculares para restaurar la visión después de una intervención de cataratas a menudo se complica por la formación de una catarata secundaria. Esta última es a menudo consecuencia de un sobrecrecimiento celular sobre la superficie de la lente pudiendo minimizarse potencialmente combinando un medicamento o unos medicamentos con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que a menudo fracasan debido al recrecimiento tisular o a la acumulación de material proteínico dentro, sobre y alrededor del dispositivo, como por ejemplo derivaciones de la hidrocefalia, injertos para hemodiálisis, dispositivos de fijación de bolsas de colostomía, tubos para drenaje de los oídos, conductores para marcapasos y desfibriladores implantables pueden beneficiarse también de la propuesta de la combinación dispositivo-medicamento.
Determinados dispositivos que sirven para mejorar la estructura y función de un tejido u órgano puede también mostrar beneficios cuando se combinan con el agente o agentes apropiados. Por ejemplo, la osteointegración mejorada de dispositivos ortopédicos para potenciar la estabilización del dispositivo implantado podría potencialmente conseguirse combinándola con agentes tales como una proteína óseo-morfogénica. De modo similar, otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas, dispositivos para anastomosis, discos vertebrales, clavijas para el hueso, anclajes de sutura, barreras hemostáticas, pinzas, tornillos, placas, abrazaderas, implantes vasculares, adhesivos y sustancias obturadoras de los tejidos, armazones titulares, diversos tipos de vendajes, sustitutos óseos, dispositivos intraluminales, y soportes vasculares podrían también proporcionar un beneficio potenciado para el paciente utilizando esta propuesta de combinación de medicamento-dispositivo. Esencialmente, cualquier tipo de dispositivo médico puede ser revestido de alguna forma con un medicamento o combinación de medicamentos que potencie el medicamento más allá del empleo del uso independiente del dispositivo o del agente farmacéutico.
Además de los diversos dispositivos médicos, los revestimientos sobre estos dispositivos pueden utilizarse para suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos incluyendo: agentes antiproliferativos/ antimitóticos que incluyen productos naturales como por ejemplo alcaloides de las vincas (esto es, vinblastina, vincristina, y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (esto es, etoposida, teniposida) antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorubicina, doxorubicina e iarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que sistemáticamente metaboliza la L-asparagina y priva de las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antitrombocitos como por ejemplo inhibidores G (GP) II_{b}III_{a} y antagonistas receptores de la vitronectina; agentes alquilizantes antiproliferativos/antimitóticos como por ejemplo mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil), etileneminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), sulfonatos-busulfán de alquilo, nitroseureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptocina), tracenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, como por ejemplo ácido fólico y análogos (metotrexato), análogos de la piramidina (fluorouracil, floxiridina, y citarabina), análogos de la purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodeoxyadenosina {cladribina}); complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbacina, hidroxiurea, mitotano, aminogrutetimida; hormonas (esto es estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (como por ejemplo un activador fibrinilogeno del tejido, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamola, ticlopidina, clopidogrel, abciximabo; antimigratorio; antisecretorio (breveldina); antiinflamatorio: como por ejemplo esteroides corticosuprarrenales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6\alpha-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona), agentes no esteroideos (ácidos derivados del ácido salicílico, esto es aspirina); derivados del para-aminofenol, esto es paracetamol; ácidos indolacético e indénico (indometacina, sulindaco, y etodalaco), ácidos acéticos heteeteroarílicos (tomeltina, diclofenaco, y quetorolaco), ácidos arilpropiónico (ibuprofeno y derivados), ácidos antramílicos (ácido mefenámico, ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicamo, tenoxicamo, fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auronofina, aurotioglucosa, timolato sódico de oro); inmunodepresores; (ciclosporina, tacrolimo (FK-506), siolimo (rapamicina), azatioprina, mocetilo de micofenolato); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF); bloqueador del receptor de la angiotensina; donantes del óxido nítrico, oligonucleótidos de hebra complementaria y combinaciones de los mismos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores mTOR, e inhibidores de la cinasa para la transducción de la señal del factor de
crecimiento.
Como se manifestó anteriormente, la implantación de un stent coronario en combinación con una angioplastia con globo es altamente eficaz en el tratamiento del cierre vascular agudo y puede reducir el riesgo de reestenosis. Estudios de ultrasonidos intravasculares (Mintz et al., 1996), apuntan a que la implantación de stents coronarios previene de modo eficaz la constricción vascular y que la mayoría de la pérdida luminal tardía después de la implantación del stent se debe al crecimiento de las placas, probablemente relacionada con la hiperplasia de la neointima. La pérdida luminal tardía después de la colocación del stent coronario es casi dos veces mayor que la observada después de la angioplastia con globo convencional. Así, en tanto en cuanto los stents impiden al menos una parte del proceso de reestenosis, una combinación de medicamentos, agentes o compuestos que impide la proliferación celular del músculo liso, reduce la inflamación y reduce la coagulación o impide la proliferación de las células del músculo liso mediante múltiples mecanismos, reduce la inflamación y reduce la coagulación combinada con un stent y puede proporcionar un tratamiento eficacísimo de la reestenosis posterior a la angioplastia. El uso sistemático de medicamentos, agentes o compuestos en combinación con el suministro local del mismo o diferente medicamento/combinación de medicamentos puede también proporcionar una opción beneficiosa del tratamiento.
El suministro local de un medicamento o combinaciones de medicamentos mediante un stent tiene las siguientes ventajas; a saber, el impedimento del retroceso del vaso y la reestructuración a través de la acción de entramado del stent y la obstaculización de múltiples componentes de la hiperplasia de la neoíntima o de la reestenosis, así como una reducción de la inflamación y de la trombosis. Esta administración local de medicamentos, agentes o compuestos en las arterias coronarias con stent puede también tener un beneficio terapéutico adicional. Por ejemplo, concentraciones de tejido más elevadas de los medicamentos, agentes o compuestos, pueden obtenerse utilizando el suministro local mejor que la administración generalizada. Así mismo, puede conseguirse una toxicidad general reducida utilizando el suministro local más que la administración generalizada manteniendo al tiempo unas concentraciones tisulares más elevadas. Así mismo, al utilizar un suministro local desde un stent y no una administración generalizada, un procedimiento único puede bastar con el añadido de un mejor comportamiento por parte del paciente. Un beneficio adicional de la combinación de terapia de medicamento, agente, y/o compuesto puede ser reducir la dosis de cada uno de los medicamentos, agentes o compuestos terapéuticos, limitando de esta forma su toxicidad, pero consiguiendo al mismo tiempo una reducción de la reestenosis, de la inflamación y la trombosis. La terapia local basada en el stent es, por consiguiente, un medio de mejorar la reacción terapéutica (eficacia/toxicidad) de los medicamentos, agentes, o compuestos antireestenosis, antiinflamatorios y antitrombóticos.
Hay una multiplicidad de diferentes stents que pueden ser utilizados después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea. Aunque puede utilizarse cualquier tipo de stent de acuerdo con la presente invención, por razones de simplicidad, se describirá una serie limitada de stents en las formas de realización ejemplares de la presente invención. Los expertos en la materia advertirán que cualquier tipo de stent puede ser utilizado en conexión con la presente invención. Así mismo, como se expuso anteriormente, pueden utilizarse otros dispositivos médicos.
Un stent habitualmente se utiliza como estructura tubular que se deposita dentro de la luz de un conducto para aliviar una obstrucción. Habitualmente, los stents se insertan dentro de la luz de forma no expandida y a continuación se expanden autónomamente, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un típico procedimiento de expansión se desarrolla mediante el empleo de un globo de angioplastia montado sobre un catéter que se infla dentro del vaso o conducto corporal estenosado a fin de rasgar o romper las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso para obtener una luz de tamaño ampliado.
La Figura 1 ilustra un stent ejemplar 100 que puede utilizarse de acuerdo con una forma de realización ejemplar de la presente invención. El stent cilíndrico expansible 100 comprende una estructura perforada para su colocación en un vaso sanguíneo, conducto o luz para mantener abierto el vaso, conducto o luz, más concretamente para proteger un segmento de arteria respecto de una reestenosis posterior a una angioplastia. El stent 100 puede expandirse circularmente y mantenerse en una configuración expandida, que es circular y radialmente rígida. El stent 100 es axialmente flexible y cuando es flexionado al nivel de una banda, el stent 100 evita cualesquiera partes componentes que sobresalgan externamente.
El stent 100 comprende genéricamente un primer y un segundo extremos con una sección intermedia entre ellos. El stent 100 tiene un eje geométrico longitudinal y comprende una pluralidad de bandas dispuestas longitudinalmente 102 en el que la banda 102 define una onda genéricamente continua a lo largo de un segmento lineal paralelo al eje geométrico longitudinal. Una pluralidad de enlaces dispuestos circularmente 104 mantienen las bandas 102 dentro de una estructura sustancialmente tubular. Esencialmente, cada banda longitudinalmente dispuesta 102 está conectada en una pluralidad de localizaciones periódicas, mediante un enlace corto 104 dispuesto circularmente 104 a una banda adyacente 102. La onda asociada con cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia, y las bandas 102 están de tal forma dispuestas que la onda asociada con ellas está genéricamente alineada de forma que se sitúa genéricamente en fase con las otras bandas. Como se ilustra en la figura, cada banda dispuesta longitudinalmente 102 se ondula aproximadamente a lo largo de dos ciclos antes de que haya un enlace con una banda adyacente 102.
El stent 100 puede fabricarse utilizando cualquier tipo de procedimiento. Por ejemplo, el stent 100 puede fabricarse a partir de un tubo de acero inoxidable plegado o hueco que puede maquinarse utilizando rayos láser, fresado de descarga eléctrica, grabado químico u otros medios. El stent 100 es insertado dentro del cuerpo y colocado en el emplazamiento deseado de forma no expandida. En una forma de realización ejemplar, la expansión puede efectuarse dentro de un vaso sanguíneo mediante un catéter con globo, en el que el diámetro final del stent 100 es una función del diámetro del catéter con globo utilizado.
Debe apreciarse que el stent 100 de acuerdo con la presente invención puede incorporarse con un material con memoria de la forma incluyendo, por ejemplo, una aleación apropiada de níquel y titanio o acero inoxidable. Las estructuras conformadas a partir de acero inoxidable pueden fabricarse autoexpansibles configurando el acero inoxidable de una forma predeterminada, por ejemplo, retorciéndolo en una configuración trenzada. En esta forma de realización, después de que el stent 100 ha sido conformado puede comprimirse para ocupar un espacio lo suficientemente pequeño como para permitir su inserción dentro de un vaso sanguíneo u otro tejido mediante un medio de inserción, en el que el medio de inserción incluye un catéter apropiado, o un vástago flexible. Al emerger del catéter, el stent 100 puede configurarse para su expansión adoptando la configuración deseada en la que la expansión es automática o se activa mediante un cambio de la presión, de la temperatura o mediante estimulación eléctrica.
La Figura 2 ilustra una forma de realización ejemplar de la presente invención que utiliza el stent 100 ilustrado en la Figura 1. Como se ilustra en la figura, el stent 100 puede modificarse de forma que comprenda uno o más depósitos 106. Cada uno de los depósitos 106 puede estar abierto o cerrado según se desee. Estos depósitos 106 pueden ser específicamente diseñados para retener el medicamento/combinaciones de medicamento que van a suministrarse. Independientemente del diseño del stent, es preferente incorporar dosis de medicamento/combinación de medicamentos aplicada con la suficiente especificidad y con la suficiente concentración para proporcionar una dosis efectiva en el área de la lesión. En este sentido, el tamaño del depósito dentro de las bandas 102 está preferentemente dimensionado para aplicar suficientemente la dosis de medicamento/combinación de medicamentos en la localización deseada y en la cantidad deseada.
En una forma de realización alternativa ejemplar, la entera superficie interior y exterior del stent 100 puede estar revestida con medicamento/combinaciones de medicamentos en las cantidades de la dosis terapéutica. Una descripción detallada de un medicamento para tratar la reestenosis, así como de las técnicas de revestimiento ejemplares, se describirá más adelante. Es, sin embargo, importante destacar que las técnicas de revestimiento pueden variar dependiendo del medicamento/combinaciones de medicamentos. Así mismo, las técnicas de revestimiento pueden variar dependiendo del material en que consista el stent u otro dispositivo médico intraluminal.
La Figura 26 ilustra otra forma de realización ejemplar de un stent expansible con globo. La Figura 26 ilustra el stent 900 en su estado replegado, predesplegado como aparecería si estuviera cortado longitudinalmente y a continuación extendido en una configuración plana de dos dimensiones. El stent 900 tiene unos miembros terminales de apoyo 902 y unos miembros de apoyo diagonales 904 estando cada serie de miembros de apoyo 906 conectados por series de enlaces flexibles 908, 910 o 912. En esta forma de realización ejemplar, se emplean tres tipos diferentes de enlaces flexibles. Una serie de enlaces "N" 910 que comprende seis enlaces "N" 914 separados circularmente y una serie de enlaces "N" 912 invertidos que comprende seis enlaces "N" 916 invertidos separados circularmente cada uno conectado por unas series adyacentes de miembros de apoyo 906 existentes en los extremos del stent 900. Una serie de enlaces "J" 918 que comprende seis enlaces "J" 908 invertidos separados circularmente se utilizan para conectar las series adyacentes de miembros de apoyo 906 en el centro del stent 900. La forma de los enlaces "N" 914 y de los enlaces "N" 916 invertidos facilita la capacidad de los enlaces para alargarse y acortarse cuando el stent se dobla alrededor de una curva durante la descarga dentro del cuerpo humano. Esta capacidad para alargarse y acortarse contribuye a evitar que la serie de miembros de apoyo sean empujados o tracionados respecto del globo durante la descarga dentro del cuerpo y es particularmente aplicable a stents cortos que tienden a presentar una retención del stent relativamente deficiente sobre un globo inflable. El stent 900, con una resistencia mayor en su zona central, se utilizaría ventajosamente en estenosis comparativamente cortas que tengan una sección central dura, calcificada. Debe también entenderse que un enlace regular "J" podría utilizarse en el stent 900 en lugar del enlace "J" invertido 908. Otras formas de realización ejemplares de stents con balón expansibles pueden encontrarse en la Patente estadounidense nº 6,190,403 B1 concedida el 20 de Febrero de 2001 y que se incorpora por referencia en la presente memoria.
La rapamicina es un antibiótico trieno macrocíclico producido por el Streptomices higroscopipus según se divulga en la Patente estadounidense nº 3,929,992. Se ha descubierto que la rapamicina entre otras cosas inhibe la proliferación de las células del músculo liso vascular in vivo. De acuerdo con ello, la rapamicina puede utilizarse en el tratamiento de la hiperplasia también de las células del músculo liso de la íntima, la reestenosis, y la oclusión vascular de un mamífero, particularmente después de, o bien una lesión vascular ocasionada biológica o mecánicamente, o bien bajo condiciones que predispondrían a un mamífero a sufrir dicha lesión vascular. La rapamicina funciona para inhibir la proliferación de las células del músculo liso y no interfiere con la reendotelización de las paredes vasculares.
La rapamicina reduce la hiperplasia vascular antagonizando la proliferación del músculo liso en respuesta a las señales mitogénicas que se liberan durante una lesión inducida por una angioplastia. La inhibición del factor de proliferación y la proliferación del músculo liso producido por la citocina en la fase tardía G1 del ciclo celular se considera como el mecanismo dominante de la acción de la rapamicina. Sin embargo, se sabe también que la rapamicina impide la proliferación y diferenciación de linfocitos T cuando es administrada sistemáticamente. Esta es la base de su actividad inmunodepresora y de su capacidad para evitar el rechazo de injertos.
Según se utiliza en la presente memoria, la rapamicina incluye la propia rapamicina y sustancias análogas, derivadas y congéneres que encuentran FKBP12, y otras inmunofilinas, y posee las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.
Aunque los efectos proliferativos de la rapamicina pueden conseguirse mediante el uso generalizado entre su uso generalizado, pueden conseguirse resultados superiores mediante el suministro local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina ejerce su efecto en los tejidos que están en proximidad al compuesto, y tienen un efecto disminuido a medida que la distancia respecto del dispositivo de suministro se incrementa. Con el fin de aprovechar este efecto, sería deseable una aplicación de la rapamicina en contacto directo con las paredes de la luz. De acuerdo con ello, en una forma de realización preferente, la rapamicina se incorpora sobre la superficie de stent o en porciones de la misma. Esencialmente, la rapamicina es preferentemente incorporada dentro del stent 100, como se ilustra en la Figura 1, donde el stent 100 contacta con la pared de la luz.
La rapamicina puede incorporarse sobre o fijada al stent de diversas maneras. En la forma de realización ejemplar, la rapamicina es directamente incorporada dentro de una matriz polimérica y rociada sobre la superficie exterior del stent. La rapamicina eluye la matriz polimérica pasado un tiempo y entra en el tejido circundante. La rapamicina preferentemente permanece sobre el stent durante al menos tres días hasta aproximadamente seis meses, y más preferentemente entre siete y treinta días.
Cualquier tipo de polímeros no erosionables puede utilizarse en combinación con la rapamicina. En una forma de realización ejemplar, la matriz polimérica comprende dos capas. La capa de la base comprende una solución de un copolímero de acetato de viniloetileno y polimetacrilato de butilo. La rapamicina se incorpora dentro de esta capa de la base. La capa exterior comprende únicamente polimetacrilato de butilo y actúa como barrera de difusión para impedir que la rapamicina se eluya demasiado rápidamente. El grosor de la capa exterior o de la capa superior determina la cadencia a la cual la rapamicina eluye la matriz. Esencialmente, la rapamicina eluye la matriz por difusión a través de la matriz polimérica. Los polímeros son permeables, permitiendo con ello que los sólidos, los líquidos y los gases escapen de ellas. El grosor total de la matriz polimérica oscila entre aproximadamente un micrómetro hasta aproximadamente veinte micrómetros o más. Es importante destacar que las primeras capas y los tratamientos superficiales metálicos pueden utilizarse antes de que la matriz polimérica se fije al dispositivo médico. Por ejemplo, una limpieza por ácido, una limpieza alcalina (base) una salinización y una deposición de parileno pueden utilizarse como parte del proceso global posteriormente descrito.
El copolímero de aceto de viniloetileno, el polimetracrilato de butilo y la solución de rapamicina pueden incorporarse dentro o sobre el stent de formas diferentes. Por ejemplo, la solución puede rociarse sobre el stent o el stent puede ser sumergido dentro de la solución. Otros procedimientos incluyen el revestimiento por rotación y la polimerización por plasma de RF. En una forma de realización ejemplar, la solución es rociada sobre el stent dejándose secar a continuación. En otra forma de realización ejemplar la solución puede ser eléctricamente cargada en una polaridad y cambiarse el stent eléctricamente a la polaridad opuesta. De este modo, la solución y el stent se atraerán entre sí. Utilizando este tipo de procedimiento de rociado, pueden reducirse las pérdidas y obtenerse un control más preciso sobre el grosor del revestimiento.
En otra forma de realización ejemplar, la rapamicina u otro agente terapéutico puede incorporarse dentro de un copolímero polifluoro superficiactivo que comprende una cantidad de un primer fragmento seleccionado a partir del grupo constituido por fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno, y una cantidad de un segundo fragmento distinto del primer fragmento y que es polimerizado con el primer fragmento, produciendo de esta forma el copolímero polifluoro, en la que en las cantidades relativas del primer fragmento y del segundo fragmento resultan eficaces para proporcionar el revestimiento y la película producidas a partir de aquellas con propiedades eficaces para su uso en el tratamiento de los dispositivos médicos implantables.
La presente invención proporciona unos revestimientos poliméricos que comprenden un copolímero polifluoro y unos dispositivos médicos implantables, por ejemplo, unos stents revestidos con una película de revestimiento polimérico en cantidades eficaces para reducir la trombosis y/o la reestenosis cuando dichos stents se utilizan en, por ejemplo, procedimientos de angioplastia.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el copolímero polifluoro se refiere a aquellos copolímeros que comprenden una cantidad de un primer fragmento seleccionado a partir del grupo compuesto de fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de un segundo fragmento distinto del primer fragmento y que es copolimerizado con el primer fragmento para producir el copolímero polifluoro, siendo el segundo fragmento capaz de proporcionar la dureza o las propiedades elastoméricos al copolímero polifluoro, en el que las cantidades relativas del primer fragmento y del segundo fragmento son eficaces para proporcionar unos revestimientos y una película de dichos copolímeros polifluoro con propidades eficaces para su uso en el revestimiento de dispositivos médicos implantables.
Los revestimientos pueden comprender agentes farmacéuticos o terapéuticos para reducir la reestenosis, la inflamación y/o la trombosis, y los stents revestidos con dichos revestimientos pueden proporcionar una liberación sostenida de los agentes. Las películas preparadas a partir de determinados revestimientos de copolímero de polifluoro de la presente invención proporcionan las propiedades físicas y mecánicas requeridas por los dispositivos médicos convencionales, incluso cuando un máximo de temperatura, a la cual son expuestos los revestimientos y películas del dispositivo, se limita a temperaturas relativamente bajas. Esto es particularmente importante al utilizar el revestimiento/película para suministrar agentes o medicamentos farmacéuticos/terapéuticos que sean termosensibles, o al aplicar el revestimiento sobre dispositivos sensibles a las temperaturas, como por ejemplo catéteres. Cuando no se trata de un máximo de temperatura de exposición, por ejemplo, cuando agentes termoestables, como por ejemplo itraconazola se incorporan en los revestimientos, pueden utilizarse copolímeros polifluoro termoplásticos de fusión más alta y, si se requiere un alargamiento y adhesión elevados, pueden utilizarse elastómeros. Si se desea o requiere, los elastómeros de polifluoro pueden constituir enlaces transversales mediante procedimientos estándar descritos en, por ejemplo, Modernos Fluoropolímeros (Modern Fluoropolymers) (J. Shires ed.) John Wiley & Sons, New York, 197, pp. 77-87.
La presente invención comprende copolímeros polifluoro que proporcionan unos revestimientos o vehículos biocompatibles mejorados para dispositivos médicos. Estos revestimientos proporcionan unas superficies biocompatibles inertes que van a estar en contacto con el tejido corporal de un mamífero, por ejemplo, una persona, el tiempo lo suficiente para reducir la reestenosis, o la trombosis, u otras reacciones indeseables. Mientras muchos revestimientos conocidos hechos de copolímeros polifluoro son insolubles y/o requieren calor elevado, por ejemplo, mayor aproximadamente a ciento veinticinco grados centígrados para obtener películas con unas propiedades físicas y mecánicas adecuadas para su uso en dispositivos implantables, por ejemplo, stents, o no son particularmente duros o elastoméricos, las películas preparadas a partir de los copolímeros polifluoro de la presente invención proporcionan una adhesión, dureza o elasticidad adecuadas. En ciertas formas de realización ejemplares, este es incluso el caso en dispositivos sometidos a temperaturas máximas relativamente bajas.
Los copolímeros polifluoro utilizados en revestimientos de acuerdo con la presente invención son preferentemente polímeros superficiactivos que tienen un peso molecular lo suficientemente alto para que no sean de consistencia cerosa o pegajosos. Los polímeros y las películas conformadas con ellos deben preferentemente adherirse al stent y no son fácilmente deformables después de la deposición sobre el stent como para ser susceptibles de ser desplazados por tensiones hemodinámicas. El peso molecular de los polímeros debe preferentemente ser lo suficientemente alto para proporcionar la suficiente dureza para que las películas que incluyan los polímeros no sean borradas durante la manipulación o despliegue del stent. En ciertas formas de realización ejemplares el revestimiento no se resquebrajará cuando tenga lugar la expansión del stent o de otros dispositivos médicos.
Los revestimientos de la presente invención comprenden copolímeros polifluoro según lo anteriormente descrito en la presente memoria. El segundo fragmento polimerizado con el primer fragmento para preparar el copolímero polifluoro puede seleccionarse a partir de aquellos monómeros biocompatibles polimerizados que proporcionarían unos polímeros biocompatibles aceptables para su implante en un mamífero, manteniendo al tiempo las suficientes propiedades elastoméricas de la película para su uso en los dispositivos médicos reivindicados en la presente memoria. Dichos monómeros incluyen, sin limitación, hexafluoropropileno (HFP), tetrafluoroetileno (TFE), fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno, perfluoro (metil venil éter), clorotrifluoroetileno (CTFE), pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.
Los copolímeros polifluoro utilizados en la presente invención típicamente comprenden fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno, en la relación en peso que oscila entre aproximadamente el cuarenta y aproximadamente el noventa y dos por ciento en peso de fluoruro de vinilideno y hasta aproximadamente el cincuenta hasta aproximadamente el ochenta por ciento en peso de HFP. Preferentemente los copolímeros polifluoro utilizados en la presente invención comprenden entre aproximadamente el cincuenta hasta aproximadamente el ochenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con entre aproximadamente el cincuenta hasta aproximadamente el quince por ciento en peso de HFP. Más preferentemente, los copolímeros polifluoro comprenderán entre aproximadamente el cincuenta y cinco y aproximadamente el setenta por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con entre aproximadamente el cuarenta y cinco hasta aproximadamente el treinta por ciento en peso de HFP. Aún más preferentemente, los copolímeros polifluoro comprenden entre aproximadamente el cuarenta y cinco por ciento hasta aproximadamente el sesenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con entre aproximadamente el cuarenta y cinco hasta aproximadamente el treinta y cinco por ciento en peso de HFP. Dichos copolímeros polifluoro son solubles, en diferentes grados, en disolventes tales como dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano, dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo y n-metilpirrolidona. Algunos son solubles en metiletilcetona (MEK), acetona, metanol y otros disolventes normalmente utilizados en la aplicación de revestimientos a los dispositivos médicos implantables convencionales.
Los homopolímeros polifluoro convencionales son cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre las superficies metálicas sin exponer los revestimientos a temperaturas relativamente altas que correspondan a la temperatura de fusión (Tm) del polímero. La temperatura elevada sirve para proporcionar películas preparadas a partir de dichos revestimientos como homopolímeros PVDF que muestran una suficiente adherencia de la película al dispositivo, aunque manteniendo preferentemente la suficiente flexibilidad para resistir al resquebrajamiento de la película tras la expansión/contracción del dispositivo médico revestido. Ciertas películas y revestimientos de acuerdo con la presente invención proporcionan estas mismas propiedades físicas y mecánicas, o esencialmente las mismas propiedades, incluso cuando las temperaturas máximas a las cuales los revestimientos y películas están expuestos es aproximadamente inferior a una temperatura máxima predeterminada. Esto es particularmente importante cuando los revestimientos/películas comprenden agentes o medicamentos farmacéuticos o terapéuticos que son termosensibles, por ejemplo, están sujetos a degradación química o física u otros efectos termoinducidos, o cuando los sustratos termosensibles de los revestimientos de los dispositivos médicos, por ejemplo, son sometidos a degradación estructural o composicional termoinducida.
Dependiendo del dispositivo particular sobre el cual van a aplicarse los revestimientos y películas de la presente invención y el particular empleo/resultado requerido del dispositivo, los copolímeros polifluoro utilizados para preparar dichos dispositivos pueden ser cristalinos, semicristalinos o amorfos.
Cuando los dispositivos no tienen restricciones o limitaciones con respecto a la exposición de los mismos a temperaturas elevadas, pueden emplearse copolímeros polifluoro cristalinos. Los copolímeros polifluoro cristalinos tienden a resistir la tendencia a fluir bajo la tensión o gravedad aplicada cuando se exponen a temperaturas por encima de sus temperaturas de transición vítrea (Tg). Los copolímeros polifluoro cristalinos proporcionan unos revestimientos y películas más duras que sus contrapartidas completamente amorfas. Así mismo, los polímeros cristalinos son más lubricados y más fácilmente manejables en los procesos de contracción y transferencia utilizados para montar stents autoexpansibles, por ejemplo stents de nitinol.
Los copolímeros polifluoro amorfos y semicristalinos son ventajosos cuando se trata de exposición a elevadas temperaturas, por ejemplo, cuando se incorporan agentes terapéuticos o farmacéuticos termosensibles en los revestimientos y películas, o cuando el diseño, estructura y/o uso del dispositivo precluyen su exposición a dichas elevadas temperaturas. Los elastómeros de copolímeros polifluoro semicristalino que comprenden niveles relativamente altos, por ejemplo, desde aproximadamente el treinta y aproximadamente el cuarenta y cinco por ciento en peso del segundo fragmento, por ejemplo, de HFP, copolimerizado con el primer fragmento, por ejemplo, VDF, tienen la ventaja de un reducido coeficiente de fricción y autobloqueo con respecto a los elastómeros copolímeros polifluoro amorfos. Dichas características pueden tener un valor significativo en el procesamiento, embalaje y suministro de los dispositivos médicos revestidos con dichos copolímeros polifluoro. Así mismo, dichos elastómeros de copolímeros polifluoro que comprenden dicho contenido relativamente alto del segundo fragmento, sirven para controlar la solubilidad de ciertos agentes, por ejemplo, rapamicina, en el polímero y por consiguiente controlan la permeabilidad del agente a través de la matriz.
Los copolímeros polifluoro utilizados en la presente invención pueden prepararse mediante diversos procedimientos de polimerización conocidos. Por ejemplo, las técnicas de polimerización por emulsión semicontinua, de radicales libres, a alta presión, como por ejemplo las divulgadas en el trabajo Dependencia de los Fluoroelastoméros de los fenómenos de relajación sobre compuestos, (Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions), [POLYMER 30, 2189, 1989, por Ajroldi, et al.], pueden emplearse para preparar copolímeros polifluoro amorfos, algunos de los cuales pueden ser elastómeros. Así mismo, las técnicas de polimerización por radicales libres de emulsión por tandas divulgadas en dicho trabajo pueden utilizarse para obtener polímeros semicristalinos, incluso cuando se incluyen niveles relativamente altos del segundo fragmento.
De acuerdo con lo anteriormente descrito, los stents pueden comprender una amplia variedad de materiales y una amplia variedad de geometrías. Los stents pueden estar hechos de materiales biocompatibles, incluyendo materiales bioestables y bioasorbibles. Los metales biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio (incluyendo nitinol), y aleaciones de cobalto (incluyendo aleaciones de níquel de cromo-cobalto). Materiales biocompatibles no metálicos incluyen, pero no se limitan a, poliamidas, poliolefinas (esto es polipropileno, polietileno, etc.), poliésteres no absorbibles (esto es tereftalato de polietileno) y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (esto es homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, lactide, glicolide, paradioxanona, carbonato de trimetileno, s-caprolactona, y mezclas de los mismos).
Los revestimientos de polímeros biocompatibles superficiactivos genéricamente se aplican al stent con el fin de reducir la turbulencia local del flujo sanguíneo mediante del stent, así como las reacciones adversas del tejido. Los revestimientos y películas conformadas con los referidos materiales también pueden utilizarse para administrar un material activo farmacéutico en el emplazamiento del stent. En términos generales, la cantidad de revestimiento de polímero que va a aplicarse al stent variará dependiendo, entre otros posibles parámetros, del concreto copolímero polilfluoro utilizado para preparar el revestimiento, del diseño del stent y del efecto deseado del revestimiento. En términos generales, el stent revestido comprenderá desde aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el quince por ciento del revestimiento, preferentemente desde aproximadamente el 0,4 a aproximadamente el diez por ciento en peso. Los revestimientos de copolímeros polifluoro pueden aplicarse en una o más etapas de revestimiento, dependiendo de la cantidad de copolímero polifluoro que va a aplicarse. Pueden utilizarse diferentes copolímeros polifluoro para diferentes capas en el revestimiento del stent. De hecho, en ciertas formas de realización ejemplares, es altamente ventajoso utilizar una primera solución de revestimiento diluida que comprenda un copolímero polifluoro como cebador de agarre para promover la adhesión de una subsecuente capa de copolímero polifluoro que puede incluir materiales farmacéuticamente activos. Los revestimientos individuales pueden prepararse a partir de diferentes copolímeros polifluoro.
Adicionalmente, puede aplicarse un revestimiento superior para retrasar la liberación del agente farmacéutico, o podría utilizarse como matriz para el suministro de un material farmacéuticamente activo diferente. La disposición en capas de los revestimientos puede utilizarse para liberar por fases el medicamento o para controlar la liberación de agentes diferentes situados en diferentes capas.
Las mezclas de copolímeros polifluoro pueden también utilizarse para controlar la cadencia de liberación de agentes diferentes o para proporcionar un balance deseable de las propiedades de los revestimientos, esto es, elasticidad, dureza, etc., y las características de suministro del medicamento, por ejemplo, la curva de la liberación. Los copolímeros polifluoro con diferentes solubilidades en disolventes pueden utilizarse para estructurar diferentes capas de polímero que pueden utilizarse para suministrar medicamentos diferentes o para controlar la curva de liberación de un medicamento. Por ejemplo, copolímeros polifluoro que comprenden un 85,5/14,5 p/p (de fluoruro de polivinilideno/HFP) y un 60,6/39,4 p/p (de fluoruro de polivinilideno/HFP) son ambos solubles en DMAc. Sin embargo, únicamente el 60,6/39,4 de copolímero de polifluoro PVDF es soluble en metanol. Por tanto una primera capa del 85,5/14,5 del copolímero polifluoro PVDF que comprenda un medicamento podría revestirse con una capa superior del 60,6/39,4 de copolímero polifluoro PVDF hecho con el disolvente de metanol. El revestimiento superior puede utilizarse para retrasar el suministro de medicamento del medicamento contenido en la primera capa. Alternativamente, la segunda capa podría comprender un medicamento diferente para proporcionar un suministro del medicamento secuencial. Podrían proporcionarse múltiples capas de medicamentos diferentes alternando con las capas del primer copolímero polifluoro, y luego el otro. Como podrán fácilmente apreciar los expertos en la materia pueden utilizarse numerosas propuestas en cuanto a disposición de capas para proporcionar el suministro deseado de medicamento.
Los revestimientos pueden elaborarse mezclando uno o más agentes terapéuticos con los copolímeros polifluoro de revestimiento en una mezcla de revestimiento. El agente terapéutico puede presentarse en forma líquida, como sólido finamente dividido, o en cualquier otra forma física apropiada. Opcionalmente, la mezcla de revestimiento puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas como por ejemplo diluyentes, portadores, excipientes, estabilizadores o similares. Otros aditivos apropiados pueden elaborarse con el polímero y el agente o compuesto farmacéuticamente activo. Por ejemplo, un polímero hidrofílico puede añadirse a un revestimiento hidrofóbico biocompatible para modificar la curva de liberación, o puede añadirse un polímero hidrofóbico a un revestimiento hidrofílico para modificar la curva de liberación. Un ejemplo sería añadir un polímero hidrofílico señalado dentro del grupo consistente en óxido de polietileno, pirrolidona de polivinilo, glicol de polietileno, celulosa de carboxilmetilo, y celulosa de hidromeximetilo en un revestimiento de copolímero de polifluoro para modificar la curva de liberación. Las cantidades relativas apropiadas pueden determinarse controlando las curvas de liberación in vitro y/o in vivo de los agentes terapéuticos.
Las mejores condiciones para la aplicación del revestimiento son cuando el copolímero polifluoro y el agente farmacéutico tienen un disolvente común. Esto proporciona un revestimiento húmedo que es una auténtica solución. Menos deseable, aunque todavía utilizable, son los revestimientos que contienen el agente farmacéutico como una dispersión sólida en una solución del polímero en un disolvente. Bajo condiciones de dispersión, debe tenerse cuidado en asegurarse de que el tamaño de las partículas del polvo farmacéutico disperso, tanto del tamaño del polvo primario como de sus agregados y aglomerados, sea lo suficientemente pequeño para no provocar la presencia de una superficie del revestimiento irregular o para bloquear las aberturas del stent que necesitan permanecer esencialmente libres del revestimiento. En los casos en los que se aplica una dispersión al stent en los que la lisura de la superficie de la película de revestimiento requiere mejora, o para asegurarse de que todas las partículas del medicamento están totalmente encapsuladas dentro del polímero, o en casos en los que la cadencia de liberación del medicamento va a ralentizarse, puede aplicarse una capa superior transparente (únicamente con copolímero polifluoro) del mismo copolímero polifluoro utilizado para proporcionar la liberación sostenida del medicamento u otro copolímero polifluoro que restrinja en mayor medida la difusión del medicamento fuera del revestimiento. La capa superior puede aplicarse mediante un revestimiento de inmersión con mandril para limpiar las aberturas. Este procedimiento se divulga en la Patente estadounidense nº 6,153,252. Otros procedimientos para aplicar la capa superior incluyen el revestimiento rotatorio y el revestimiento de rociado. El revestimiento por inmersión de la capa superior puede ser problemático si el medicamento es muy soluble en el disolvente de revestimiento, porque hincha el copolímero polifluoro, y la solución de revestimiento transparente actúa como un disipador de concentración cero y redisuelve el medicamento previamente depositado. Puede requerirse que el tiempo invertido en el baño de inmersión se limite, de forma que el medicamento no se libere dentro del baño libre de medicamento. El secado debe ser rápido para que el medicamento previamente depositado no se difunda completamente dentro de la capa superior.
La cantidad de agente terapéutico dependerá del medicamento concreto empleado y de la dolencia médica que se está tratando. Típicamente, la cantidad de medicamento representa aproximadamente del 0,001 por ciento a aproximadamente el setenta por ciento, más típicamente de aproximadamente el 0,001 por ciento hasta aproximadamente el sesenta por ciento.
La cantidad y el tipo de los copolímeros polifluoro empleados en la película de revestimiento que comprende el agente farmacéutico variará dependiendo de la curva de liberación deseada y de la cantidad de medicamento empleado. El producto puede contener mezclas de los mismos o diferentes copolímeros polifluoro que tengan pesos moleculares diferentes para proporcionar la deseada curva de liberación o la consistencia en una mezcla dada.
Los copolímeros polifluoro pueden liberar un medicamento dispersado mediante difusión. Esto puede producir un suministro prolongado (en torno, digamos, de aproximadamente una o dos mil horas, preferentemente de dos a ochocientas horas) de cantidades efectivas (0,001 \mug/cm^{2}-min hasta 1000 \mug/cm^{2}-min) del medicamento. La dosis puede adaptarse al sujeto que está siendo tratado, a la severidad de la dolencia, al juicio del médico prescriptor, y aspectos similares.
Las elaboraciones individuales de medicamentos y copolímeros polifluoro pueden ensayarse en modelos apropiados in vitro e in vivo para obtener las curvas de liberación del medicamento deseadas. Por ejemplo, podría elaborarse un medicamento con un copolímero polifluoro, o una mezcla de copolímeros polifluoro revestidos sobre un stent y colocados en un sistema de fluidos circulantes o agitados, por ejemplo, un veinticinco por ciento de etanol en agua. Podrían tomarse muestras del fluido circulante para determinar la curva de liberación (como por ejemplo mediante análisis HPLC, UV o mediante el empleo de moléculas con indicadores radiactivos). La liberación de un compuesto farmacéutico desde un revestimiento de stent dentro de la pared interior de una luz podría adaptarse en un apropiado sistema animal. La curva de liberación del medicamento podría entonces controlarse mediante medios apropiados, como por ejemplo tomando muestras en momentos específicos y analizando las muestras de la concentración de medicamento utilizando un HPLC para detectar la concentración del medicamento. Podría establecerse también un modelo respecto de la formación de trombos en experimentos con animales utilizando los procedimientos de representación en imágenes de los trombocitos descritos por Hanson y Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3184-3188 (1988). Siguiendo este u otros procedimientos similares, los expertos en la materia estarán en condiciones de formular una diversidad de fórmulas de revestimientos de stent.
Aunque no constituye una exigencia de la presente invención, los revestimientos y películas pueden estar entrecruzados una vez que son aplicados a los dispositivos médicos. El entrecruzamiento puede efectuarse por cualquier mecanismo de entrecruzamiento conocido, como por ejemplo entrecruzamiento químico, térmico o lumínico. Así mismo, pueden utilizarse iniciadores de los entrecruzamientos cuando sea aplicable y apropiado. En aquellas formas de realización ejemplar que utilizan películas entrecruzadas que comprenden agentes farmacéuticos, el curado puede afectar la cadencia a la que el medicamento se difunde desde el revestimiento. Las películas y revestimientos de copolímeros polifluoro entrecruzadas de la presente invención pueden también utilizarse sin medicamento para modificar la superficie de dispositivos médicos implantables.
Ejemplos Ejemplo 1
Un homopolímero PVDF (Solef® 1008 de Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm de aproximadamente 175ºC) y copolímeros polifluoro de fluoruro de polivinilideno/HFP, 92/8 y 91/9 por ciento en peso de fluoruro de vininidene/HFP determinado por F^{19} NMR, respectivamente (por ejemplo: Solef® 11010 y 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm de aproximadamente 159 grados C y 160 grados C, respectivamente) fueron examinados como revestimientos potenciales para stents. Estos polímeros son solubles en disolventes como por ejemplo, pero no limitados a, DMAc, N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) y acetona. Los revestimientos de polímeros fueron preparados disolviendo los polímeros en acetona, con un cinco por ciento en peso como capa de fondo, o disolviendo el polímero en 50/50 DMAc/acetona, en un treinta por ciento en peso como capa superior. Los revestimientos que fueron aplicados a los stents mediante inmersión y que fueron secados a 60 grados C al aire durante varias horas, seguido por 60 grados C durante tres horas en un vacío de < 100 mm Hg, produjeron unas películas espumadas. Cuando se aplicaron, estas películas mostraron una adherencia deficiente al stent y se desconchaban, indicando que eran demasiado frágiles. Cuando los stents revestidos de esta manera fueron calentados por encima de los 175 grados C, esto es por encima de la temperatura de fusión del polímero, se formó una película adhesiva transparente. Porque los revestimientos requieren elevadas temperaturas, por ejemplo, por encima de la temperatura de fusión del polímero, para conseguir unas películas de alta calidad. Como se dijo antes, el tratamiento térmico a elevada temperatura es inaceptable para la mayoría de los compuestos medicamentosos debido a su sensibilidad térmica.
Ejemplo 2
Se evaluó un copolímero polifluoro (Solef® 21508) comprendiendo un 85,5 por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con un 14,5 por ciento en peso de HFP, determinado por F^{19} NMR. Este copolímero es menos cristalino que el homopolímero y los copolímeros polifluoro descritos en el Ejemplo 1. También tiene un punto de fusión más bajo documentado en aproximadamente 133 grados C. Nuevamente, un revestimiento comprendiendo aproximadamente un veinte por ciento en peso del copolímero polifluoro fue aplicado a partir de una solución polimérica en 50/50 DMAc/MEK. Después de secar (al aire) a 60 grados C durante varias horas, seguido por 60 grados C durante tres horas en un vacío < 100 mtorr Hg, se obtuvieron unas películas adhesivas. Esto eliminó la necesidad de un tratamiento térmico a altas temperaturas para conseguir películas de alta calidad. Los revestimientos eran más lisos y más adherentes que los del Ejemplo 1. Algunos stents revestidos que sufrieron expansión muestran un cierto grado de pérdida adhesiva y "dilatación" cuando la película se separa del metal. En caso necesario, puede efectuarse una modificación de los revestimientos que contienen dichos copolímeros, por ejemplo, mediante la adición de plastificantes o similares a los compuestos de revestimiento. Las películas preparadas a partir de dichos revestimientos pueden utilizarse para revestir stents u otros dispositivos médicos, concretamente cuando esos dispositivos no son susceptibles de expansión hasta el grado de los stents.
El proceso de revestimiento anterior fue repetido, esta vez con un revestimiento comprendiendo el 85,5/14,6 p/p, respectivamente, de fluoruro de vinilideno/HFP y aproximadamente un treinta por ciento en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), en base al peso total de los sólidos de revestimiento. El resultado fue unas películas transparentes con resquebrajamiento o descamación tras la expansión de los stentes revestidos. Se cree que la inclusión de plastificantes y similares en el compuesto de revestimiento dará como resultado unos revestimientos y películas para su uso en stents y otros dispositivos médicos que no son susceptibles de dichos resquebrajamiento y descamación.
Ejemplo 3
Fueron examinados copolímeros polifluoro con un contenido en HFP todavía más elevado. Esta serie de polímeros eran no semicristalinos, sino que más bien son comercializados como elastómeros. Un copolímero del tipo indicado es Fluorel™ FC2261Q (de Dyneon, de 3M-Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), un copolímero de 60,6/39,4, p/p de fluoruro de vinilinedeno/ HFP. Aunque este copolímero tiene un Tg bastante por debajo de la temperatura ambiente (Tg alrededor de menos de veinte grados C) no es pegajoso a la temperatura ambiente o incluso a sesenta grados C. Este polímero no tiene una cristanilidad detectable cuando es medido por Calorimetría de Escaneo Diferencial (DSC) o por difracción de gran angular por rayos X. Las películas conformadas sobre los stents según lo anteriormente descrito eran no pegajosas, transparentes, y se expandieron sin problemas cuando los stents fueron expandidos.
El proceso de revestimiento anterior fue repetido, esta vez con revestimientos que comprendían un 60,6/39,4, p/p, de fluoruro de vinilideno/HFP y aproximadamente un nueve, un treinta y un cincuenta por ciento en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratorios, Philadelphia, PA) sobre la base del peso total de los sólidos de revestimiento, respectivamente. Los revestimientos que comprendían aproximadamente un nueve y un treinta por ciento en peso de rapamicina proporcionaron unas películas duras adherentes blancas que se expandían sin problemas sobre el stent. La inclusión de un cincuenta por ciento de medicamento, de la misma forma, produjo una cierta pérdida de adhesión tras la expansión.
Los cambios en la composición del cromonómero del copolímero polifluoro puede también afectar la naturaleza del revestimiento de estado sólido, una vez secado. Por ejemplo, el copolímero cristalino, Solef® 21508, conteniendo un 85,5 por ciento de fluoruro de vinilideno polimerizado con un 14,5 por ciento en peso de HFP forma unas soluciones homogéneas con aproximadamente un 30 por ciento de rapamicina (peso del medicamento dividido por el peso total de los sólidos, por ejemplo, medicamento más copolímero) en DMAc y 50/50 DMAc//MEK. Cuando la película se secó (60 grados C/16 horas seguido de 60 grados C/3 horas en un vacío de 100 mm Hg) se obtuvo un revestimiento transparente, indicando una disolución sólida del medicamento en el polímero. Al contrario, cuando un copolímero amorfo, Fluorel™ FC2261Q, de PDVF/HFP con 50,6/39,5, p/p, forma una solución similar del treinta por ciento de rapamicina en DMAc/MEK y cuando se secó de forma similar, se obtuvo una película blanca, indicando la separación de fases del medicamento y del polímero. Este segundo medicamento conteniendo la película resulta mucho más lento para liberar el medicamento dentro de una solución de prueba in vitro de un veinticinco por ciento de etanol en agua de lo que lo es la película transparente anterior del copolímero cristalino Solef® 21508. El análisis por rayos X de ambas películas indican que el medicamento está presente en forma no cristalina. Una deficiente o muy baja solubilidad del medicamento con un elevado HFP produce una lenta permeabilidad del medicamento a través de la fina película de revestimiento. La permeabilidad es el producto de la tasa de difusión de la especie de difusión (en este caso el medicamento) a través de la película (el copolímero) y de la solubilidad del medicamento en la película.
Ejemplo 4 Resultados de la liberación in vitro de la rapamicina procedente del revestimiento
La Figura 3 es un gráfico de datos para el copolímero polifluoro de 85,5/14,5 fluoruro de vinilideno HFP, que indica la fracción de medicamento liberado como una función de tiempo, sin capa superior. La Figura 4 es un gráfico de datos del mismo copolímero polifluoro sobre el cual se ha dispuesto una capa superior, que indica que el máximo efecto sobre la tasa de liberación es con una capa superior transparente. Tal como se muestra en la presente memoria, TC150 se refiere a un dispositivo que comprende ciento cincuenta microgramos de capa superior, TC235 se refiere a doscientos treinta y cinco microgramos de capa superior, etc. Los stents antes de su revestimiento superior tenían una media de setecientos cincuenta microgramos de revestimiento con un contenido de un treinta por ciento de rapamicina. La Figura 5 es un gráfico para un copolímero polifluoro con un 60,6/39,9 de fluoruro de vinilidene/HFP, que indica la fracción de medicamento liberada como una función de tiempo, que muestra el control significativo de la tasa de liberación desde el revestimiento sin el empleo de una capa superior. La liberación es controlada cargando el medicamento en la película.
Ejemplo 5 Cinética de la liberación del stent in vivo de rapamicina desde el copolímero de VDF/HFP
A nueve conejos blancos de Nueva Zelanda (2,5-3,0 kg) con una dieta normal se les administró aspirina veinticuatro horas antes de la intervención quirúrgica, de nuevo justo antes de la intervención y durante el resto del estudio. En el momento de la intervención, los animales fueron premedicados con Acepromazina (0,1-0,2 mg/kg) y anestesiados con una mezcla de Ketamina/Xilacina (40 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente). Se les administró una única dosis durante la intervención de heparina (150 IU/kg, i.v.).
Se efectuó una arterioctomía de la artería carótida común derecha y se colocó un introductor de catéter 5 F (Cordis, Inc.) dentro del vaso y se ancló con ligaduras. Fue inyectado un agente de contraste de iodina para visualizar la arteria carótida primitiva derecha, el tronco paracocefálico y el arco aórtico. Un alambre de guía dirigible (180 cm, Cordis, Inc.) fue insertado vía el introductor y fue avanzado secuencialmente dentro de cada artería ilíaca hasta un punto en el que la artería posee un diámetro más próximo a los 2 mm utilizando la representación angiográfica previamente efectuada. Dos stents revestidos con una película hecha de copolímero de VDF/HFP: (60,6/39,4) con un treinta por ciento de rapamicina fueron desplegados en cada animal donde fue factible, uno en cada arteria ilíaca, utilizando un globo de 3,0 y una inflación a 8-10 ATM durante treinta segundos seguida de un minuto de intervalo mediante una segunda inflación a 8-10 ATM durante treinta segundos. Se obtuvieron angiográficos de seguimiento que visualizaron ambas arterias ilíacas para confirmar el correcto despliegue del stent.
Al final del procedimiento la arteria carótida fue ligada y la piel fue cerrada con una sutura de vicrilo utilizando un cierre interrumpido de una capa. Se administró butoropanol (0,4 mg/kg) s.c.) y gentamicina (4 mg/kg, i.m.) a los animales. Tras la recuperación, los animales fueron devueltos a sus jaulas dejándoles en libertad para comer y beber.
Debido a muertes prematuras y dificultades quirúrgicas, dos animales no fueron utilizados en este análisis. En los vasos donde se aplicaron los stents fueron retirados de los restantes siete animales en los siguientes momentos temporales: un vaso (un animal) a los diez minutos después del implante; seis vasos (tres animales) entre cuarenta minutos y dos horas después del implante (media, 1,2 horas); dos vasos (dos animales) a los tres días después del implante; y dos vasos (un animal) a los siete días después del implante. En un animal, a las dos horas, el stent fue recuperado de la aorta y no de la arteria ilíaca. Tras la retirada, las arterias fueron cuidadosamente recortadas a ambos extremos proximal y distal del stent. Los vasos fueron a continuación cuidadosamente diseccionados liberándolos del stent, enrasados para retirar la sangre residual, y tanto el stent como el vaso fueron congelados inmediatamente y envueltos separadamente en papel metalizado, etiquetados y mantenidos congelados al menos a ochenta grados bajo cero. Cuando todas las muestras habían sido recogidas, los vasos y los stents fueron congelados, transportados y subsecuentemente analizados para valorar la acción de la rapamicina en el tejido y los resultados se ilustran en la Figura 4.
Ejemplo 6 Purificación del polímero
El copolímero Fluorel™ FC2261 Q fue disuelto en MEK en aproximadamente un diez por ciento en peso y fue lavado en una mezcla 50/50 de etanol/agua en una proporción 14:1 de etanol/agua con relación a la solución MEK. El polímero fue precintado y separado de la fase disolvente por centrifugación. El polímero fue nuevamente disuelto en MEK y se repitió el procedimiento de lavado. El polímero fue secado después de cada etapa de lavado a sesenta grados C en un horno de vacío (<200 mtorr) durante la noche.
Ejemplo 7 Pruebas in vivo de stents revestidos en arterias coronarias de cerdos
Los stents CrossFlex® (disponibles en Cordis, una Compañía de Johnson & Johnson) fueron revestidos con el copolímero "en el estado de recepción" ("as received") Fluorel™ FC2261 Q PVDF y con el copolímero polifluoro purificado del Ejemplo 6, utilizando la propuesta de inmersión y limpieza. Los stents fueron esterilizados utilizando óxido de etileno y un ciclo estándar. Los stents revestidos y los stents metálicos sin revestimiento (controles) se implantaron en las arterias coronarias de los cerdos, donde permanecieron durante veintiocho días.
Se efectuó una angiografía en los cerdos con la implantación y a los veintiocho días. La angiografía indicó que el stent no revestido de control mostraba aproximadamente un veintiún por ciento de reestenosis. El copolímero polifluoro "en el estado de recepción" mostraba aproximadamente un veintiséis por ciento de reestenosis (equivalente al control) y el copolímero lavado mostraba aproximadamente un 12,5 por ciento de reestenosis.
Los resultados histológicos demostraron que el área de la neoíntima a los veintiocho días era de 2,89\pm0,2, 3,57\pm0,4 y 2,75\pm0,3, respectivamente, para el control del metal sin revestimiento, el copolímero no purificado y el copolímero purificado.
Dado que la rapamicina actúa introduciéndose en el tejido circundante, es preferentemente solo fijada a la superficie del stent que está en contacto con un tejido. Típicamente, únicamente la superficie exterior del stent está en contacto con el tejido. En consecuencia, en una forma de realización ejemplar, únicamente la superficie exterior del stent es revestida con rapamicina.
El sistema circulatorio, sometido a condiciones normales, tiene que ser un sistema de cierre propio, pues en otro caso la pérdida continuada de sangre ocasionada por una herida sería potencialmente mortal. Típicamente, todas menos las hemorragias más catastróficas son rápidamente detenidas mediante un proceso conocido como hemostasia. La hemostasia tiene lugar a través de una progresión por etapas. A altas velocidades de flujo, la hemostasia es una combinación de sucesos que conllevan la agregación de trombocitos y la formación de fibrina. La agregación de trombocitos lleva a una reducción del flujo sanguíneo debido a la formación de una placa celular mientras una cascada de etapas bioquímicas lleva a la formación de un coágulo de fibrina.
Los coágulos de fibrina, según lo indicado, se forman en respuesta a una herida. Hay determinadas circunstancias en que la formación de un coágulo sanguíneo o de un coágulo en un área específica puede plantear un riesgo para la salud. Por ejemplo, durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea, las células endoteliales de las paredes arteriales son típicamente dañadas, exponiendo de esta forma las células subendoteliales Los trombocitos se adhieren a estas células expuestas. Los trombocitos agregados y el tejido dañado inician un proceso bioquímico ulterior que da como resultado la coagulación de la sangre. Los coágulos sanguíneos de trombocitos y fibrina pueden impedir el flujo normal de sangre hacia las áreas críticas. En consecuencia, existe la necesidad de controlar la formación de coágulos sanguíneos en diversos procedimientos médicos. Los compuestos que no permitirían que la sangre se coagulase son llamados anticoagulantes. Esencialmente, un anticoagulante es un inhibidor de la formación o función de trombina. Estos compuestos incluyen medicamentos como por ejemplo la heparina y la hirudina. Tal como se utiliza en la presente memoria, la heparina incluye todos los inhibidores directos o indirectos de la trombina o Factor Xa.
Además de ser un anticoagulante eficaz, la heparina ha demostrado también ser un inhibidor del crecimiento in vivo de las células del músculo liso. Así, la heparina puede ser eficazmente utilizada en combinación con la rapamicina en el tratamiento de la angiopatía. Esencialmente, la combinación de rapamicina y heparina puede inhibir el crecimiento de las células del músculo liso mediante dos mecanismos diferentes adicionales a la actuación de la heparina como anticoagulante.
Debido a su bioquímica multifuncional, la heparina puede ser inmovilizada o fijada a un stent de diversas maneras. Por ejemplo, la heparina puede ser inmovilizada sobe una diversidad de superficies mediante diversos procedimientos, incluyendo los procedimientos de fotoligado expuestos en las Patentes estadounidenses Nos. 3,959,078 y 4,722,906 de Guire et al., y Patentes estadounidenses Nos. 5,229,172; 5,308,641; 5,350,800 y 5,415,938 de Cahalan et al. También se han obtenido superficies heparinizadas mediante la liberación controlada desde una matriz polimérica, por ejemplo, de caucho de silicona, como se expone en las Patentes estadounidenses Nos. 5,837,313; 6,099,562 y 6,120,536 de Ding et al.
En una forma de realización ejemplar, la heparina puede ser inmovilizada sobre el stent como brevemente se describirá a continuación. La superficie sobre la cual va a fijarse la heparina es limpiada con peroxidisulfato de amonio. Una vez limpiada, se depositan sobre ellas superficies alternantes de polietilenimina y sulfato de dextrano. Preferentemente, cuatro capas de polietilenimina y de sulfato de dextrano son depositadas con una capa final de polietilenimina. La heparina terminada finalmente con aldehído es entonces inmovilizada en esta capa final y estabilizada con cianoborohidruro. Este proceso se expone en las Patentes estadounidenses Nos. 4,613,665; 4,810,784 de Larm y 5,049,403 de Larm et al.
A diferencia de la rapamicina, la heparina actúa sobre las proteínas circulantes en la sangre y la heparina únicamente necesita estar en contacto con la sangre para ser eficaz. En consecuencia, si se utiliza en combinación con un dispositivo médico, por ejemplo un stent, estaría preferentemente sobre el lado que está en contacto con la sangre. Por ejemplo, si la heparina tuviera que ser administrada mediante un stent, únicamente tendría que situarse sobre la superficie interior del stent para ser eficaz.
En una forma de realización ejemplar de la invención, puede utilizarse un stent en combinación con rapamicina y heparina para tratar la angiopatía. En esta forma de realización ejemplar, la heparina es inmovilizada en la superficie interior del stent, de forma que esté en contacto con la sangre y la rapamicina es inmovilizada en la superficie exterior del stent de forma que esté en contacto con el tejido circundante. La Figura 7 ilustra una sección transversal de una banda 102 del stent 100 ilustrado en la Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 está revestida con heparina 108 sobre su superficie interior 110 y con rapamicina 112 sobre su superficie exterior 114.
En una forma de realización ejemplar alternativa, el stent puede comprender una capa de heparina inmovilizada sobre su superficie interior, y rapamicina y heparina sobre su superficie exterior. Utilizando las técnicas de revestimiento actuales, la heparina tiende a formar un ligamen más fuerte con la superficie sobre la que se inmoviliza de lo que lo hace la rapamicina. En consecuencia, puede ser posible primeramente inmovilizar la rapamicina en la superficie exterior del stent y a continuación inmovilizar una capa de heparina sobre la capa de rapamicina. En esta forma de realización, la rapamicina puede ser fijada más firmemente al stent pudiendo no obstante eluirse efectivamente de su matriz polímerica, a través de la heparina y hacia el interior del tejido circundante. La Figura 8 ilustra una sección transversal de una banda 102 del stent 100 ilustrado en la Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 es revestida con heparina 108 sobre su superficie interior 110 y con rapamicina 112 y heparina 108 sobre su superficie exterior 114.
Hay una serie de posibles maneras de inmovilizar, esto es, establecer una unión de aprisionamiento o covalente con un ligamen erosionable, la capa de heparina a la capa de rapamicina. Por ejemplo, la heparina puede introducirse dentro de la capa superior de la matriz polimérica. En otras formas de realización, pueden directamente inmovilizarse diferentes formas de heparina sobre la capa superior de la matriz polimérica, por ejemplo, como se ilustra en la Figura 9. Como se ilustra, la capa de heparina hidrofóbica 116 puede inmovilizarse sobre la capa de revestimiento superior 118 de la capa de rapamicina 112. Una forma hidrofóbica de heparina se utiliza porque los revestimientos de rapamicina y heparina representan tecnologías de aplicación de revestimientos compatibles. La rapamicina es un revestimiento orgánico a base de disolvente y la heparina, en su forma original, es un revestimiento a base de agua.
Como se indicó, un revestimiento de rapamicina puede aplicarse a los stents mediante un procedimiento de inmersión, rociado o rotatorio, y/o cualquier combinación de estos procedimientos. Pueden utilizarse diversos polímeros. Por ejemplo, como se describió, pueden utilizarse un copolímero de acetato de vinilo-etileno y mezclas de metacrilato de polibutilo. Pueden utilizarse otros polímeros, por ejemplo, sin que suponga limitación, un copolímero de hexafluoropropileno de fluoruro de polivinilideno y un copolímero de hexilmetacrilato de polietilbutilo. Como también se describió unos revestimientos de barrera o superiores pueden también aplicarse para modular la disolución de rapamicina desde la matriz polimérica. En la forma de realización ejemplar antes descrita, una capa delgada de heparina es aplicada a la superficie de la matriz polimérica. Debido a que estos sistemas poliméricos son hidrofóbicos e incompatibles con la heparina hidrofílica, pueden requerirse unas modificaciones superficiales apropiadas.
La aplicación de heparina a la superficie de la matriz polimérica puede llevarse a cabo de maneras diversas utilizando diversos materiales biocompatibles. Por ejemplo, en una forma de realización, en soluciones de agua o alcohólicas, puede aplicarse sobre los stents una imina de polietileno, con cuidado de no degradar la rapamicina (por ejemplo, pH < 7, temperatura baja), seguido por la aplicación de heparina de sodio en soluciones acuosas o alcoholicas. Como extensión de esta modificación superficial, una heparina covalente puede unirse sobre la imina de polietileno utilizando una bioquímica tipo amida (utilizando un activador de carbonodiimida, por ejemplo EDC) o una bioquímica de aminación reductora (utilizando CBAS-heparina y cianoborohidruro de sodio para el acoplamiento). En otra forma de realización ejemplar, la heparina puede ser fotoligada sobre la superficie, si es adecuadamente injertada con fragmentos fotoiniciadores. Tras la aplicación de esta formulación de heparina modificada sobre la superficie del stent covalente, la exposición de luz provoca el entrecruzamiento y la inmovilización de la heparina sobre la superficie de revestimiento. En otra forma de realización ejemplar adicional, la heparina puede ser mezclada con sales de amonio cuaternario hidrofóbico, haciendo soluble la molécula en disolventes orgánicos (por ejemplo heparinato de benzalconio, heparinato de troidodecilmetilamonio). Dicha formulación de heparina puede ser compatible con el revestimiento de rapamicina hidrofóbica, y puede aplicarse directamente sobre la superficie de revestimiento, o en la formulación de rapamicina/polímero hidrofóbico.
Es importante destacar que el stent, como se describió, puede formarse a partir de cualquier serie de materiales, incluyendo metales diversos, materiales poliméricos y materiales cerámicos. En consecuencia, pueden utilizarse para inmovilizar sobre el stent diversos medicamentos, agentes, y combinaciones de compuestos. Específicamente, además de las matrices poliméricas, anteriormente descritas, puede utilizarse biopolímeros. Los biopolímeros pueden ser genéricamente clasificados como polímeros naturales, mientras que los polímeros anteriormente descritos pueden describirse como polímeros sintéticos. Los biopolímeros ejemplares que pueden utilizarse incluyen agarosa, alginato, gelatina, colágeno y elastina. Además, los medicamentos, agentes o compuestos pueden utilizarse en combinación con otros dispositivos médicos suministrados de forma percutánea, como por ejemplo injertos y globos de perfusión.
Además de la utilización de un antiproliferativo y un anticoagulante, pueden también utilizarse antiinflamatorios en combinación con aquellos. Un ejemplo de dicha combinación puede ser la adición de un corticoesteroide antiinflamatorio, como por ejemplo la dexametasona con un antiproliferante, como por ejemplo rapamicina, cladribina, vincristina, taxol, o un donante de óxido nítrico y un anticoagulante, como por ejemplo heparina. Dichas terapias combinatorias podrían dar como resultado un efecto terapéutico mejor, esto es, menor proliferación así como menor inflamación, un estímulo para la proliferación, de lo que ocurriría con uno de estos agentes por separado. El suministro de un stent que comprende un antiproliferante, anticoagulante, y un antiinflamatorio a un vaso lesionado proporcionaría el beneficio terapéutico añadido de limitar el grado de proliferación celular local del músculo liso, reduciendo el estímulo de la proliferación, esto es, la inflamación y reducción de los efectos de la coagulación potenciando así el efecto de limitación de la reestenosis del stent.
En otras formas de realización ejemplares de la invención, el inhibidor del factor de la proliferación o inhibidor de la señal de transducción de la citocina, como por ejemplo el inhibidor Ras, R115777 o el inhibidor de la quinasa P38, RWJA7657, o un inhibidor de la quinasa tirosina, como por ejemplo la tirfostina podría combinarse con un agente antiproliferativo como por ejemplo taxol, vincristina o rapamicina, de forma que la proliferación de las células del músculo liso se inhibirían mediante diferentes mecanismos. Alternativamente, un agente antiproliferativo, como por ejemplo taxol, vincristina o rapamacina podría combinarse con un inhibidor de la síntesis de la matriz extracelular, como por ejemplo halofuginona. En los casos anteriores, los agentes que actúan mediante mecanismos diferentes podrían actuar sinergéticamente para reducir la proliferación de las células del músculo liso y la hiperplasia vascular. La presente invención pretende también amparar otras combinaciones de dos o más agentes de dichos medicamentos. Como se expuso anteriormente, dichos medicamentos, agentes o compuestos podrían administrarse de forma generalizada, suministrados localmente mediante un catéter de descarga o elaborarse para su suministro desde la superficie de un stent, o proporcionado como una combinación de terapia local y general.
Además de los antiproliferantes, antiinflamatorios y anticoagulantes, pueden utilizarse otros medicamentos, agentes o compuestos en combinación con los dispositivos médicos. Por ejemplo, pueden utilizarse inmunodepresores, solos o en combinación con estos otros medicamentos, agentes o compuestos. Así mismo pueden introducirse mecanismos de suministro de tratamiento génico, como por ejemplo genes modificados (ácidos nucléicos incluyendo ADN recombinado) en vectores víricos y vectores génicos no víricos, como por ejemplo plásmidos, localmente mediante un dispositivo médico. Además, la presente invención puede utilizarse con un tratamiento a base de células.
Además de todos los medicamentos, agentes, compuestos y genes modificados anteriormente descritos, pueden también utilizarse agentes químicos que no son ordinariamente terapéutica o biológicamente activos, en combinación con la presente invención. Estos agentes químicos, normalmente designados como profármacos, son agentes que devienen biológicamente activos tras su introducción dentro del organismo vivo mediante uno o más mecanismos. Estos mecanismos incluyen la adición de compuestos suministrados por el organismo o la exfoliación de compuestos a partir de agentes ocasionados por otro agente suministrado por el organismo. Típicamente, los profármacos son más absorbibles por el organismo. Así mismo, los profármacos pueden también proporcionar alguna medida adicional de liberación temporizada.
Los revestimientos y los fármacos o los medicamentos, agentes o compuestos anteriormente descritos pueden utilizarse en combinación con cualquier serie de dispositivos médicos y, en particular, con dispositivos médicos implantables, como por ejemplo stents o injertos con stents. Otros dispositivos tales como filtros de la vena cava y dispositivos de anastomosis pueden utilizarse con revestimientos que tengan medicamentos, agentes o compuestos en su interior. El stent ejemplar ilustrado en las Figuras 1 y 2 es un stent expansible con globo. Los stents expansibles con globo pueden utilizarse en cualquier tipo de vasos o conductos y están particularmente indicados para su uso en las arterias coronarias. Los stents autoexpansibles, por otro lado, están particularmente indicados para su uso en vasos en los que la recuperación del aplastamiento es un factor crítico, por ejemplo, en la artería carótida. En consecuencia, es importante destacar que cualquiera de los medicamentos, agentes o compuestos, así como de los revestimientos anteriormente descritos, pueden utilizarse en combinación con los stents autoexpansibles del tipo de los descritos seguidamente.
En las Figuras 10 y 11 se ilustra un stent 200, el cual puede ser utilizado en conexión con la presente invención. Las Figuras 10 y 11 ilustran el stent ejemplar 200 en situación no expandida o comprimida. El stent 200 está preferentemente hecho de una aleación superelástica, como por ejemplo Nitinol. Más preferentemente, el stent 200 está hecho de una aleación que comprende desde aproximadamente un cincuenta por ciento (tal como se utiliza en la presente memoria estos porcentajes se refieren a porcentajes en peso) de Ni hasta aproximadamente un sesenta por ciento Ni, y, más preferentemente, aproximadamente un 55,8 por ciento de Ni, siendo el resto de la aleación Ti. Preferentemente, el stent 200 está diseñado de forma que sea superelástico a la temperatura corporal, y preferentemente tiene un Af que oscila entre aproximadamente veinticuatro grados C y aproximadamente treinta y siete grados C. El diseño superelástico del stent 200 le hace recuperable al aplastamiento lo que, según se expuso, la hace útil como stent o como bastidor para cualquier tipo de dispositivos basculares en diferentes aplicaciones.
El stent 200 es un miembro tubular que tiene unos extremos abiertos frontal y trasero 202 y 204 y un eje geométrico longitudinal 206 que se extiende entre ellos. El miembro tubular tiene un primer diámetro más pequeño, Figuras 10 y 11, para su inserción dentro de un paciente y su navegación a través de los vasos, y un segundo diámetro más grande, Figuras 12 y 13, para su despliegue dentro del área de acción escogida de un vaso. El miembro tubular está hecho de una pluralidad de anillos adyacentes, la Figura 10 muestra los anillos 208(a)-208(d), que se extienden entre los extremos frontal y trasero 202 y 204. Los anillos 208 incluyen una pluralidad de miembros de apoyo longitudinales 210 y una pluralidad de anillos 212 que conectan con los miembros de apoyo adyacentes, en el que los miembros de apoyo serpenteantes están conectados a unos miembros opuestos para formar un patrón sustancialmente en forma de S o Z. Los anillos 212 están curvados, en forma sustancialmente semicircular con secciones simétricas alrededor de sus centros 214.
El stent 200 incluye así mismo una pluralidad de puentes 216 que conectan con los anillos adyacentes 208 y que pueden ser descritos de forma óptima y en detalle con referencia a la Figura 14. Cada puente 216 tiene dos extremos 218 y 220. Los puentes 216 tienen un extremo fijado a un miembro de apoyo y/o un bucle y otro extremo fijado a un miembro de apoyo y/o bucle sobre un anillo adyacente. Los puentes 216 conectan los miembros de apoyo adyacentes entre sí al nivel del puente a los puntos de conexión 222 y 224 de los bucles. Por ejemplo, un extremo de puente 218 está conectado al bucle 214(a) al nivel del puente, al punto de conexión 222 del bucle y un extremo 220 del puente está conectado al bucle 214(b) al nivel del puente, al punto de conexión 224 del bucle. Cada punto de conexión del puente al bucle tiene un centro 226. Los puntos de conexión de puente a bucle están separados angularmente con respecto al eje geométrico longitudinal. Esto es, los puntos de conexión no están inmediatamente opuestos entre sí. Esencialmente, no se podría trazar una línea recta entre los puntos de conexión, en la que dicha línea fuese paralela al eje geométrico longitudinal del stent.
La geometría anteriormente descrita ayuda a distribuir mejor la tensión a lo largo del stent, impide el contacto de metal con metal cuando el stent está plegado, y reduce al mínimo el tamaño de abertura entre los medios de apoyo, bucles y puentes. El número y naturaleza del diseño de los miembros de apoyo, bucles y puentes, son factores importantes al determinar las propiedades operativas y las propiedades de longevidad a la fatiga del stent. Se creyó anteriormente que, con el fin de mejorar la rigidez del stent, los miembros de apoyo deberían ser grandes, y, por consiguiente, que debía haber pocos miembros de apoyo por anillo. Sin embargo, ahora se ha descubierto que los stents con unos miembros de apoyo pequeños y más medios de apoyo por anillo de hecho mejoran la estructura del stent y proporcionan una mayor rigidez. Preferentemente, cada anillo tiene entre veinticuatro a treinta y seis o más miembros de apoyo. Se ha determinado que un stent con una relación del número de miembros de apoyo por anillo respecto de la longitud L del medio de apoyo (en cm) que sea mayor que 157,48, tiene una rigidez incrementada sobre los stents de la técnica anterior, los cuales normalmente tienen una relación por debajo de 78,74. La longitud de un medio de apoyo se mide en su estado comprimido paralelo al eje geométrico longitudinal 206 del stent 200 como se ilustra en la Figura 10.
Como se aprecia mediante una comparación de las Figuras 10 y 12, la geometría del stent 200 cambia de forma bastante significativa cuando el stent 200 es desplegado desde su estado no expandido a su estado expandido. Cuando un stent experimenta una modificación diametral, el ángulo del miembro de apoyo y los niveles de esfuerzo de los bucles y puentes resultan afectados. Preferentemente, todas las características del stent serán sometidas a esfuerzo de una forma predecible, de manera que el stent sea fiable y uniforme en cuanto a resistencia. Además, es preferente reducir al mínimo el esfuerzo máximo experimentado por los anillos y puentes de los miembros de apoyo, dado que las propiedades del Nitinol están más limitadas en términos generales por el esfuerzo que por la tensión. Como se expondrá más adelante con mayor detalle, el stent se asienta dentro del sistema de suministro en su estado no expandido como se muestra en las Figuras 19 y 20. Cuando el stent es desplegado se permite que se expanda hacia su estado expandido, como se muestra en la Figura 12, en el cual preferentemente tiene un diámetro que es mismo o mayor que el diámetro del vaso sobre el que se actúa. Los stents de Nitinol hechos de alambre se despliegan de una forma muy parecida, y dependen de los mismos condicionamientos de diseño, que los stents cortados por rayos láser. Los stents de acero inoxidable se despliegan de manera similar en términos de cambios geométricos pues están asistidos por fuerzas derivadas de globos u otros dispositivos.
Al tratar de minimizar al máximo el esfuerzo máximo experimentado por las características del stent, la presente invención utiliza geometrías estructurales que distribuyen el esfuerzo en áreas del stent que son menos susceptibles de fallar que otras. Por ejemplo, una de las áreas más vulnerables del stent es el radio interior de los bucles de conexión. Los bucles de conexión experimentan la mayor deformación en todas las características del stent. El radio interior del bucle sería normalmente el área con el nivel más elevado de esfuerzo sobre el stent. Este área es también crítica porque es normalmente el radio más pequeño en el stent. Las concentraciones de las tensiones se controlan o minimizan genéricamente manteniendo los mayores radios posibles. De modo similar, queremos reducir al mínimo las concentraciones de esfuerzos locales sobre el puente y sobre los puntos de conexión del puente. Una forma de llevar a cabo esto es utilizar los radios más amplios posible manteniendo al tiempo las características de anchura que son coherentes con las fuerzas aplicadas. Otra consideración es reducir al mínimo el área de abertura máxima del stent. Una eficiente utilización del tubo original a partir del cual es cortado el stent, incrementa la resistencia del stent y su capacidad para capturar material embólico.
Muchos de estos objetivos del diseño ha sido llevados a cabo mediante una forma de realización ejemplar de la presente invención, ilustrada en las Figuras 10, 11 y 14. Como se aprecia en estas Figuras, los diseños más compactos que mantienen los mayores radios al nivel de las conexiones de bucle a puente son no simétricas con respecto a la línea central del bucle de conexión con el miembro de apoyo. Esto es, los centros 226 de los puntos de conexión de bucle a puente están descentrados respecto del centro 214 de los bucles 212 a los cuales están fijados. Esta característica es particularmente ventajosa en stents que tienen unas relaciones de gran expansión, lo cual a su vez les obliga a que tengan unas condiciones de flexión extremas cuando se requieren grandes esfuerzos elásticos. El Nitinol puede resistir cantidades extremadamente grandes de deformación de esfuerzo elástica, de forma que las características expuestas están precisamente indicadas para stents hechos a partir de esta aleación. Esta característica posibilita la máxima utilización de Ni-Ti u otras propiedades de los materiales para potenciar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de resistencia del stent, para mejorar su longevidad de vida minimizando los niveles de esfuerzo locales, para posibilitar unas áreas abiertas más pequeñas, lo que potencia el apresamiento de material embólico y para mejorar la colocación del stent dentro de formas y curvas irregulares de la pared del vaso.
Como se aprecia en la Figura 14, el stent 200 comprende unos bucles de conexión 212 de los miembros de apoyo que tienen una anchura W1, según se mide en el centro 214 paralelo al eje geométrico 206, que son mayores que las anchuras W2 de los miembros de apoyo, según se mide en perpendicular al eje geométrico 206 mismo. De hecho, es preferente que el grosor de los bucles varíe de forma que sean más gruesos cerca de sus centros. Esto incrementa la deformación de esfuerzo en el miembros de apoyo y reduce los niveles de esfuerzo máximos en los radios extremos del bucle. Esto reduce el riesgo de que el stent falle y nos posibilita el potenciar al máximo las propiedades de resistencia radiales. Esta característica es particularmente ventajosa para stents que tienen unas relaciones de expansión grandes, lo cual requiere que tengan unas condiciones de flexión extremas en las que se requieren unos esfuerzos elásticos grandes. El Nitinol puede resistir cantidades extremadamente grandes de deformación de esfuerzo elástica, de forma que las características anteriores están perfectamente indicadas para stents hechos a partir de esta aleación. Como se indicó anteriormente, esta característica permite una máxima utilización del Ni-Ti o de las propiedades de otros materiales para potenciar la resistencia radial, para mejorar la resistencia del stent de manera uniforme, para mejorar la longevidad de la fatiga reduciendo al mínimo los niveles de esfuerzo locales, para posibilitar unas áreas abiertas más pequeñas, lo que potencia el apresamiento de material embólico, y para mejorar la colocación del stent en curvas y formas irregulares de la pared del vaso.
Como se indicó anteriormente, la geometría del puente varía cuando un stent es desplegado a partir de su estado comprimido hasta su estado expandido y viceversa. Cuando un stent experimenta una modificación diametral, resulta afectado el ángulo de los miembros de apoyo y el esfuerzo de los bucles. Dado que los puentes están conectados, bien a los bucles, a los miembros de apoyo, o a ambos, resultan con ello afectados. Debe evitarse el torcimiento de un extremo del stent con respecto al otro, mientras está cargado en el sistema de descarga del stent. El par de torsión local suministrado a los extremos de los puentes desplaza la geometría de los puentes. Si el diseño de los puentes se duplica alrededor del perímetro del stent, este desplazamiento ocasiona un cambio rotacional de los dos bucles que están conectados a los puentes. Si el diseño de los puentes se duplica a lo largo del stent, como se produce en la presente invención, este cambio tendrá lugar hacia abajo en la extensión del stent. Esto es un efecto cumulativo si se considera la rotación de un extremo con respecto al otro tras el despliegue. Un sistema de descarga del stent, como por ejemplo el descrito más adelante, desplegará primeramente el extremo distal, a continuación permitirá que el extremo proximal se expanda. Sería deseable posibilitar que el extremo distal quedase anclado dentro de la pared del vaso manteniendo al stent fijado en rotación, liberando a continuación el extremo proximal. Esto podría provocar que el stent se retorciera o saliera impulsado en rotación para mantener el equilibrio después de que se hubiera al menos parcialmente desplegado dentro del vaso. Dicha acción de sacudida puede ocasionar daños al vaso.
Sin embargo, una forma de realización ejemplar de la presente invención, como se ilustra en las Figuras 10 y 11, reduce la posibilidad de que se produzcan tales eventualidades al desplegar el stent. Imitando la geometría en sentido longitudinal a lo largo del stent, el cambio rotacional de las secciones en Z o de las secciones en S puede llevarse a cabo para alternar y poder reducir al mínimo los amplios cambios rotacionales entre cualesquiera dos puntos en un stent determinado durante su despliegue o compresión. Esto es, los puentes 216 que conectan el bucle 208(b) al bucle 208(c) están angulados hacia arriba de izquierda a derecha, mientras que los puentes que conectan el bucle 208(c) al bucle 208(d) están angulados hacia abajo de izquierda a derecha. Esta pauta alternante se repite a lo largo de la longitud del stent 200. Esta pauta alternante de pendientes de los puentes mejora las características provisionales del stent para reducir al mínimo cualquier torsión o rotación del stent con respecto a dos anillos cualquiera. Esta pendiente alternante de los puentes es particularmente beneficiosa si el stent comienza a torcerse in vivo. Cuando el stent se tuerce el diámetro del stent se modificará. Las pendientes alternantes de los puentes tienden a reducir al mínimo este efecto. El diámetro de un stent con puentes inclinados todos en la misma dirección tenderá a crecer si se tuercen en una dirección y a contraerse si se tuercen en la otra dirección. Con las pendientes de los puentes alternadas este efecto se reduce al mínimo y se localiza.
La característica es particularmente ventajosa para stents con relaciones de expansión grandes, lo que a su vez requiere que tengan unas condiciones de plegado extremas cuando se requieren grandes esfuerzos elásticos. El Nitinol, como se expuso anteriormente, puede resistir cantidades muy grandes de deformación de esfuerzos elásticos, con lo que las características anteriores se adecúan perfectamente a los stents hechos con esta aleación. Esta característica posibilita la máxima utilización de Ni-Ti u otras propiedades de materiales para potenciar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la resistencia del stent, para mejorar la longevidad a la fatiga reduciendo al mínimo los niveles de esfuerzo locales, para posibilitar unas áreas abiertas más pequeñas que potencien el apresamiento del material embólico, y para mejorar la colocación del stent en formas y curvas irregulares de las paredes de los vasos.
Preferentemente, los stents son cortados por rayos láser a partir de tubos de diámetro pequeño. En los stents de la técnica anterior, este proceso de fabricación conducía a diseños con características geométricas, como por ejemplo miembros de apoyo, bucles y puentes, con unas anchuras axiales W2, W1, y W3, respectivamente, que son mayores que el grosor T (ilustrado en la Figura 12) de la pared del tubo. Cuando el stent es comprimido la mayor parte del plegado tiene lugar en el plano que se crea si se fuera a cortar longitudinalmente hacia abajo el stent y se abriera aplanándolo. Sin embargo, para los puentes, bucles y miembros de apoyo individuales, que tienen anchuras mayores que su grosor, hay una mayor resistencia a este plegado en el plano que al plegado fuera del plano. Debido a ello, los puentes y miembros de apoyo tienden a torcerse, de forma que el stent como un todo puede plegarse más fácilmente. Esta torcedura es una circunstancia que conduce al pandeo, lo que es impredecible y puede ocasionar potencialmente un esfuerzo elevado.
Sin embargo, este problema ha sido resuelto en una forma de realización ejemplar de la presente invención, según se ilustra en las Figuras 10 a 14. Como se observa en estas Figuras, las anchuras de los miembros de apoyo, bucles y puentes son iguales o inferiores al grosor de la pared del tubo. Por consiguiente, todos los plegados y, por consiguiente, todos los esfuerzos están "fuera de plano". Esto reduce al mínimo la torcedura del stent lo que reduce al mínimo o elimina el pandeo y las condiciones de esfuerzo impredecibles. Esta característica es particularmente ventajosa para stents con unas relaciones de expansión grandes, lo que a su vez requiere que tengan unas características de plegado extremas en las que se requieren unos grandes esfuerzos elásticos. El Nitinol, según lo expuesto, puede resistir cantidades muy grandes de deformación elástica de los esfuerzos con lo que las características anteriores están perfectamente indicadas en stents hechos de esta aleación. Esta característica permite la máxima utilización de Ni-Ti o de otras propiedades materiales para potenciar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la resistencia del stent, para mejorar la longevidad a la fatiga reduciendo al mínimo los niveles de esfuerzo locales, para posibilitar unas áreas abiertas más pequeñas lo que potencia el apresamiento de material embólico, y para mejorar la colocación del stent en curvas y configuraciones irregulares de la pared del vaso.
Una forma de realización ejemplar alternativa de un stent que puede utilizarse en conjunción con la presente invención se ilustra en la Figura 15. La Figura 15 muestra un stent 300 que es similar al stent 200 ilustrado en las Figuras 10 a 14. El stent 300 está hecho de una pluralidad de anillos adyacentes 302, mostrando la Figura 15 unos anillos 302(a) a 302(d). Los anillos 302 incluyen una pluralidad de miembros de apoyo 304 y una pluralidad de bucles 306 que conectan los miembros de apoyo adyacentes, en la que los miembros de apoyo adyacentes están conectados por sus extremos opuestos para formar una pauta sustancialmente en forma de S o Z. El stent 300 incluye también una pluralidad de puentes 308 que conectan los bucles adyacentes 302. Como se aprecia en la Figura, los puentes 308 no son lineales y se curvan entre anillos adyacentes. El tener puentes curvados posibilita que los puentes se curven alrededor de bucles y miembros de apoyo, de forma que los anillos pueden situarse más próximos entre sí lo que, a su vez, reduce al mínimo el área máxima abierta del stent e incrementa también su resistencia radial. Esto puede explicarse de forma óptima con referencia a la Figura 13. La geometría del stent anteriormente descrita pretende reducir al mínimo el círculo mayor que podría inscribirse entre los puentes, bucles y miembros de apoyo, cuando el stent está expandido. La reducción al mínimo del tamaño de este circulo teórico, mejora en gran medida el stent porque en estas condiciones está mejor dispuesto para aprisionar material embólico una vez que se inserta dentro del paciente.
Como se expuso anteriormente, es preferente que el stent de la presente invención esté hecho de una aleación superelástica y como máxima preferencia hecho de un material de aleación con un porcentaje atómico mayor del 50,5 por ciento de Níquel y el resto de Titanio. El porcentaje de titanto atómico mayor del 50,5 por ciento posibilita que una aleación en la cual la temperatura la fase de la martensita se transforma completamente en la fase de la austenita (la temperatura Af) esté por debajo de la temperatura corporal humana, y preferentemente se sitúe entre alrededor de los veinticuatro grados C y aproximadamente treinta y siete grados C, de forma que la fase de la austenita es la única fase estable a la temperatura corporal.
En la fabricación del stent de Nitinol, el material se presenta inicialmente en forma de tubo. El tubo de Nitinol es comercialmente disponible en una serie de suministradores entre los que se encuentra "Nitinol Devices and Components, Fremont Ca". El miembro tubular es entonces cargado dentro de una máquina que cortará el modelo predeterminado de stent en forma de tubo, como se expuso anteriormente y se representa en las figuras. Las máquinas para cortar pautas en dispositivos tubulares para hacer stents o similares son bien conocidas por los expertos en la materia y son comercialmente disponibles. Dichas máquinas típicamente sujetan el tubo de metal entre los extremos abiertos mientras que un láser de corte, preferentemente bajo control por microprocesador, corta la pauta. Las dimensiones y estilos de las pautas, las condiciones de colocación del láser, y demás información son programadas en el microprocesador que controla todos los aspectos de este proceso. Después de que la pauta del stent es cortada, el stent es tratado y pulido utilizando cualquier tipo de procedimientos o combinación de procedimientos sobradamente conocidos por los expertos en la materia. Por último el stent es a continuación enfriado hasta que es completamente martensítico, comprimido en su diámetro no expandido y a continuación cargado dentro de la vaina del aparato de descarga.
Como se expuso en anteriores secciones de la presente aplicación, pueden utilizarse unos marcadores con una radioopacidad mayor que la de las aleaciones superelásticas para facilitar una mas precisa colocación del stent dentro de la vasculatura. Así mismo, los marcadores pueden utilizarse para determinar cuándo y si un stent está completamente desplegado. Por ejemplo, determinando la separación entre los marcadores, se puede determinar si el stent desplegado ha conseguido su máximo diámetro y por consiguiente está ajustado utilizando un procedimiento de soldadura por puntos. La Figura 16 ilustra una forma de realización ejemplar del stent 200 ilustrado en las Figuras 10 a 14 y que tiene al menos un marcador en cada extremo del mismo. En una forma de realización preferente, un stent con treinta y seis miembros de apoyo por anillo puede incorporar seis marcadores 800. Cada marcador 800 comprende una carcasa 802 del marcador y un inserto 804 del marcador. El inserto 804 del marcador puede estar conformado con cualquier material biocompatible apropiado que tenga una radioopacidad por debajo de la fluoroscopia de los rayos X. En otras palabras, los insertos 804 de marcador deben preferentemente tener una radioopacidad más alta que la del material que constituya el stent 200. La adición de las carcasas 802 de marcador al stent necesita que las longitudes de los miembros de apoyo en al menos dos anillos en cada extremo del stent 200 sea mayores que las longitudes del miembro de apoyo del cuerpo del stent para incrementar la longevidad a la fatiga en los extremos del stent. Las carcasas 802 de marcador están preferentemente recortadas a partir del mismo tubo que el stent, como se describió brevemente con anterioridad. Por consiguiente, las carcasas 802 son integrales con el stent 200. El que las carcasas 802 sean integrales con el stent 200 sirve para asegurar que los marcadores 800 no interfieren con el funcionamiento del stent.
La Figura 17 es una vista en sección transversal de una carcasa 802 de marcador. La carcasa 802 puede ser elíptica cuando se observa desde la superficie exterior, como se ilustra en la Figura 16. Como resultado del proceso de corte por láser, el orificio 806 de la carcasa 802 de marcador es cónica en dirección radial con la superficie exterior 808 que tiene un diámetro mayor que el diámetro de la superficie interior 810, como se ilustra en la Figura 17. El ahusamiento cónico de la carcasa 802 de marcador es beneficiosa porque proporciona un ajuste de interferencia entre el inserto 804 de marcador y la carcasa 802 de marcador para evitar que el inserto 804 de marcador sea desalojado una vez que el stent 200 es desplegado. Más adelante se ofrece una descripción detallada del proceso de bloqueo del inserto 804 de marcador dentro de la carcasa 802 de marcador.
Como se expuso anteriormente, los insertos 804 de marcador pueden estar hechos de cualquier material apropiado que tenga una radioopacidad más elevada que el material superelástico que conforma el stent u otro dispositivo médico. Por ejemplo, el inserto 804 de marcador puede estar hecho de niobio, tungsteno, oro, platino o tántalo. En la forma de realización preferente, se utiliza tántalo por su proximidad al níquel-titanio en la serie galvánica y por ello reduciría al mínimo la corrosión galvánica. Así mismo, la relación de área superficial de los insertos 804 de marcador de tántalo con el níquel-titanio se potencia para proporcionar el inserto de marcador de tántalo mayor posible, fácil de ver, reduciendo al mínimo al tiempo la potencial corrosión galvánica. Por ejemplo se ha determinado que podrían colocarse en el extremo del stent 200 hasta nueve insertos 804 de marcador con un diámetro de 0,253 mm; sin embargo estos insertos de marcador serían menos visibles sometidos a fluoroscopia por rayos X. Por otro lado, podrían disponerse sobre el stent 200 de tres a cuatro insertos 804 de marcador con un diámetro de 0,63 mm; sin embargo, la resistencia a la corrosión galvánica podría quedar comprometida. Por consiguiente, en la forma de realización preferente, se utilizan seis marcadores de tántalo con un diámetro de 0,50 mm a cada extremo del stent 200 para un total de doce marcadores 800.
Los marcadores 804 de tántalo pueden fabricarse y cargarse dentro de la carcasa utilizando una diversidad de técnicas conocidas. En la forma de realización ejemplar, los marcadores de tántalo 804 son recortados de un perfil de cinta recocida y son configurados para tener la misma curvatura que el radio de la carcasa 802 de marcador como se ilustra en la Figura 17. Una vez que el inserto 804 de marcador de tántalo es cargado dentro de la carcasa 802 de marcador, se utiliza un proceso de acuñamiento para asentar adecuadamente el inserto 804 de marcador debajo de la superficie de la carcasa 802. El punzonado de acuñamiento se establece para mantener el mismo radio de curvatura que la carcasa 802 de marcador. Como se ilustra en la Figura 17, el proceso de acuñamiento deforma el material de la carcasa 802 de marcador para encerrar dentro el inserto 804 de marcador.
Como se señaló con anterioridad, el orificio 806 existente en la carcasa 802 de marcador es cónico en dirección radial teniendo la superficie exterior 808 un diámetro mayor que el diámetro de la superficie interior 810, como se ilustra en la Figura 17. Los diámetros interior y exterior varían dependiendo del radio del tubo a partir del cual se corta el stent. Los insertos 804 de marcador, según se expuso con anterioridad, se forman mediante el punzonado de un disco de tántalo a partir de un perfil de cinta recocida y configurándolo para que tenga el mismo radio de curvatura de la carcasa 802 de marcador. Es importante destacar que los insertos 804 de marcador, antes de su colocación dentro de la carcasa 804 de marcador, tienen bordes rectos. En otras palabras, no están angulados para hacerlos coincidir con el orificio 806. El diámetro del inserto 804 de marcador se sitúa entre el diámetro interior y exterior de la carcasa 802 de marcador. Una vez que el inserto 804 de marcador está cargado dentro de la carcasa de marcador, el proceso de acuñamiento se utiliza para asentar adecuadamente el inserto 804 de marcador por debajo de la superficie de la carcasa 802. En la forma de realización preferente, el grosor del inserto 804 de marcador es inferior o igual al grosor de tubo y con ello al grosor o altura del orificio 806. Por consiguiente, aplicando la presión adecuada durante el proceso de acuñamiento y utilizando una herramienta de acuñamiento que sea mayor que el inserto 804 de marcador, el inserto 804 de marcador puede ser asentado en la carcasa 802 de marcador de tal forma que quede encerrado en posición mediante un saliente radialmente orientado 812. Esencialmente, la presión aplicada, y el tamaño y configuración de la herramienta de acuñamiento fuerza al inserto 804 de marcador a formar el saliente 812 de la carcasa 802 de marcador. La herramienta de acuñamiento está también configurada para mantener el mismo radio de curvatura que la carcasa de marcador. Como se ilustra en la Figura 17, el saliente 812 impide que el inserto 804 de marcador resulte desalojado de la carcasa de marcador.
Es importante destacar que los insertos 804 de marcador están situados dentro y encerrados dentro de la carcasa 802 de marcador cuando el stent 200 está en el estado no expandido. Esto es debido al hecho de que es deseable que se utilice la curvatura natural del tubo. Si el stent estuviera en el estado expandido, el proceso de acuñamiento modificaría la curvatura debido a la presión o fuerza ejercida por la herramienta de acuñamiento.
Como se ilustra en la Figura 18, el inserto 804 de marcador forman una línea sustancialmente sólida que claramente define los extremos del stent dentro de sistema de descarga del stent cuando se aprecia con un equipo fluoroscópico. Cuando el stent 200 es desplegado depositándose mediante el sistema de descarga del stent, los marcadores 800 se desplazan alejándose mutuamente entre sí y se abren como una flor cuando el stent 200 se expande como se ilustra en la Figura 16. El cambio en el agrupamiento de los marcadores proporciona al médico o a cualquier otro asistente sanitario la capacidad de determinar cuándo el stent 200 ha sido completamente desplegado mediante el sistema de descarga del stent.
Es importante destacar que los marcadores 800 pueden estar situados en otras posiciones sobre el stent 200.
Se considera que muchas de las ventajas de la presente invención puede comprenderse mejor con una breve descripción del aparato de descarga del stent, como se muestra en las Figuras 19 y 20. Las Figuras 19 y 20 muestran un aparato 10 de descarga de un stent autoexpansible para un stent fabricado de acuerdo con la presente invención. El aparato 10 comprende unos tubos coaxiales interior y exterior. El tubo interior se llama el eje 12 y el tubo exterior se llama la vaina 14. El eje 12 tiene unos extremos proximal y distal. El extremo proximal del eje 12 termina en una boca de conexión de bloqueo Lüer 16. Preferentemente, el eje 12 tiene una porción proximal 18 que está fabricada con un material relativamente rígido, como por ejemplo acero inoxidable, Nitinol o cualquier otro material apropiado, y una porción distal 20 que puede estar hecha de polietileno, poliamida, Peletano, Pebax, Vestamida, Cristamida, Grillamida o cualquier otro material apropiado conocido por los expertos en la materia. Las dos porciones se unen entre sí mediante cualquier tipo de medio conocido por los expertos en la materia. El extremo proximal de acero inoxidable proporciona al eje la necesaria rigidez o dureza que necesita para empujar eficazmente expulsando el stent, mientras que la porción distal polimérica proporciona la necesaria flexibilidad para la navegación por vasos tortuosos.
La porción distal 20 del eje 12 tiene una punta distal 22 fijada a aquella. La punta distal 22 tiene un extremo proximal 24 cuyo diámetro es sustancialmente el mismo que el diámetro distal de la vaina 14. La punta distal 22 se ahusa adoptando un diámetro más pequeño desde su extremo proximal hasta su extremo distal, en el que el extremo distal 26 de la punta 22 tiene un diámetro más pequeño que el diámetro interior de la vaina 14. También fijado a la porción distal del eje 12 está un tope 28 que es proximal a la punta distal 22. El tope 28 puede fabricarse con cualquier tipo de materiales conocidos en la técnica, incluyendo acero inoxidable, y está incluso más preferentemente fabricado con un material altamente radioopaco como por ejemplo platino, oro o tántalo. El diámetro del tope 28 es sustancialmente el mismo que el diámetro interior de la vaina 14, y de hecho mantendría un contacto de fricción con la superficie interior de la vaina. El tope 28 ayuda a empujar el stent fuera de la vaina durante el despliegue, y ayuda a evitar que el stent migre en sentido proximal dentro de la vaina 14.
Un lecho 30 del stent se define como aquella porción del eje situada entre la punta distal 22 y el tope 28. El lecho 30 del stent y el stent 200 son coaxiales, de forma que la porción distal 20 del eje 12 que comprende el lecho 30 del stent está situada dentro de la luz del stent 200. Sin embargo el lecho 30 del stent no hace contacto alguno con el stent mismo 200. Por último, el eje 12 tiene una luz 32 de un alambre guía que se extiende a lo largo de su longitud desde su extremo proximal y que sale a través de su punta distal 22. Esto permite que el eje 12 reciba un alambre guía de una forma muy parecida a la que un catéter ordinario de angioplastia con globo recibe un alambre guía. Dichos alambres guía son bien conocidos en la técnica y contribuyen a guiar los catéteres y otros dispositivos médicos a través de la vasculatura del cuerpo.
La vaina 14 es preferentemente un catéter polimérico y tiene un extremo proximal que termina en una boca de conexión 40 de la vaina. La vaina 14 tiene también un extremo distal que termina en el extremo proximal 24 de la punta distal 22 del eje 12, cuando el stent está en su posición completamente no desplegada como se muestra en las figuras. El extremo distal de la vaina 14 incluye una banda de marcador radioopaca 34 dispuesta a lo largo de su superficie exterior. Como se explicará más adelante, el stent es completamente desplegado desde el aparato de descarga cuando la banda marcadora 34 está alineada con el tope radioopaco 28, indicando así al medico que ahora puede estar seguro de retirar el aparato10 del cuerpo. La vaina 14 preferentemente comprende una capa polimérica exterior y una capa polimérica interior. Situada entre las capas exterior está una capa de refuerzo trenzada. La capa de refuerzo trenzada está preferentemente hecha de acero inoxidable. El uso de capas de refuerzo trenzadas en otros tipos de dispositivos médicos puede encontrarse en las Patentes estadounidenses Nos. 3,585,707 concedida a Stevens el 22 de Junio de 1971, la nº 5,045,072 concedida a Castillo et al. el 3 de Septiembre de 1991, y la nº la 5,254,107 concedida a Soltesz el 19 de Octubre de 1993.
Las figuras 19 y 20 ilustran el stent 200 en su posición completamente no desplegada. Esta es la posición en la que está el stent cuando el aparato 10 es insertado dentro de la vasculatura y se hace "navegar" su extremo distal hasta el emplazamiento elegido como objetivo. El stent 200 está dispuesto alrededor del lecho 30 del stent y en el extremo distal de la vaina 14. La punta distal 22 del eje 12 es distal al extremo distal de la vaina 14, y el extremo proximal del eje 12 es proximal al extremo proximal de la vaina 14. El stent 200 está en estado comprimido y hace contacto de fricción con la superficie 36 de la vaina 14.
Cuando está siendo insertado en un paciente, la vaina 14 y el eje 12 están mutuamente bloqueados al nivel de sus extremos proximales mediante una válvula 38 Tuohy Borst. Esto impide cualquier desplazamiento deslizante entre el eje y la vaina que pudiera dar como resultado un despliegue prematuro o despliegue parcial del stent 200. Cuando el stent 200 alcanza su emplazamiento elegido como objetivo y está listo para el despliegue, la válvula 38 Tuohy Borst se abre, de forma que la vaina 14 y el eje 12 ya no están mutuamente bloqueados.
El procedimiento mediante el cual el aparato 10 despliega el stent 200 es observable con facilidad. El aparato 10 es primeramente insertado dentro del vaso hasta que los marcadores radioopacos 800 del stent (extremos frontal 200 y trasero 204, véase la Figura 16) están proximales y distales a la lesión elegida como objetivo. Una vez que esto se ha llevado a cabo el médico abriría la válvula 38 Tuohy Borst. El médico agarraría entonces la boca de conexión 36 del eje 12 para sujetarla en posición. A continuación, el médico agarraría el extremo proximal de la vaina 14 y lo deslizaría proximal con respecto al eje 12. El tope 28 impide que el stent 200 se deslice de nuevo hacia atrás con la vaina 14, de forma que cuando la vaina 14 es desplaza hacia atrás, el stent 200 es impulsado hacia fuera del extremo distal de la vaina 14. Cuando el stent 200 está siendo desplegado los marcadores radioopacos 800 del stent se separan una vez que salen del extremo distal de la vaina 14. El despliegue del stent se completa cuando el marcador 34 situado sobre la vaina exterior 14 pasa del tope 28 situado sobre el eje interior 12. El aparato 10 puede ahora retirarse a través del stent 200 y retirarse del paciente.
La Figura 21 ilustra el stent 200 en un estado parcialmente desplegado. Como se ilustra, cuando el stent 200 se expande desde el dispositivo de descarga 10 los marcadores 800 se separan entre sí y se expanden como se abre una flor.
Es importante destacar que cualquiera de los dispositivos médicos anteriormente descritos puede revestirse con revestimientos que comprendan medicamentos, agentes o compuestos o simplemente con revestimientos que no contengan medicamentos, agentes o compuestos. Así mismo, el entero dispositivo médico puede ser revestido; o únicamente una porción del dispositivo médico puede ser revestido. El revestimiento puede ser uniforme o no uniforme. El revestimiento puede ser discontinuo. Sin embargo, los marcadores situados sobre el stent están preferentemente revestidos con el fin de impedir la formación autónoma de un revestimiento, lo que puede interferir con el funcionamiento del dispositivo.
En una forma de realización ejemplar preferente, los stents autoexpansibles, anteriormente descritos, pueden estar revestidos con un polímero de rapamicina. En esta forma de realización, el stent revestido polimérico comprende rapamicina en una cantidad que oscila entre aproximadamente cincuenta hasta mil microgramos por centímetro cuadrado de área superficial del vaso que es cubierto por el stent. La rapamicina se mezcla con el polímero de fluoruro de polivinilideno-hexafluoropropileno (antes descrito) en la relación de medicamento a polímero de aproximadamente treinta/setenta. El polímero se fabrica en un proceso por lotes que utiliza los dos monómeros, el fluoruro de vinilideno y el hexafluoropropileno bajo alta presión mediante un proceso de polimerización por emulsión. En una forma de realización ejemplar alternativa, el polímero puede fabricarse utilizando un proceso de dispersión por lotes. El mismo peso del revestimiento polimérico oscila entre aproximadamente doscientos y aproximadamente mil setecientos microgramos por centímetro cuadrado de área superficial del vaso que es cubierto por el stent.
El stent revestido comprende una capa de base, comúnmente designada como capa cebadora. La capa cebadora típicamente mejora la adhesión de la capa de revestimiento que comprende la rapamicina. El cebado facilita también la humidificación uniforme de la superficie posibilitando con ello la obtención de un revestimiento de rapamicina uniforme. La capa cebadora puede aplicarse utilizando cualquiera de las técnicas anteriormente descritas. Es preferente su aplicación utilizando un proceso de revestimiento por inmersión. El revestimiento cebador oscila entre aproximadamente el uno y aproximadamente el diez por ciento del peso total del revestimiento. La siguiente capa aplicada es la capa de rapamicina. La capa de rapamicina es aplicada mediante un proceso de revestimiento de torneado y a continuación se seca en un horno de vacío durante aproximadamente dieciséis horas a una temperatura que oscila entre aproximadamente los cincuenta y los sesenta grados centígrados. Después del secado y el curado, el stent se monta en un catéter para la descarga del stent utilizando un proceso similar al del stent no revestido. El stent montado es entonces embalado y esterilizado en cualquiera de las formas posibles. En una forma de realización ejemplar, el stent es esterilizado utilizando óxido de etileno.
El proceso de esterilización para dispositivos médicos revestidos con medicamento debe ser cuidadosamente seleccionado y desarrollado debido a la particular sensibilidad del medicamento, agente o compuesto y del revestimiento o vehículo en el cual el medicamento, agente o compuesto es inmovilizado hasta parámetros del proceso de esterilización críticos. Más concretamente, medicamentos tales como la rapamicina y la heparina o cualesquiera otros medicamentos, agentes, o compuestos descritos anteriormente, son sensibles a determinados parámetros físicos que forman típicamente parte del proceso de esterilización, por ejemplo, la temperatura y la humedad. En otras palabras, si la temperatura en una particular etapa del proceso de esterilización es demasiado alta, la rapamicina o la heparina pueden volverse biológicamente inhertes o inefectivas o reducirse su eficacia. Además, la temperatura puede afectar de modo adverso el revestimiento polimérico, por ejemplo el copolímero de acetato vinilo-etileno) y el metacrilato de polibutilo y/o fluoruro de polivinilideno y hexafluoropropileno utilizados en la presente invención.
Los procesos de esterilización típicos incluyen el empleo de calor seco, vapor, o radiación. Aunque cada uno de estos procesos de esterilización son eficaces, pueden no ser efectivamente utilizados en conjunción con la presente invención debido a su potencial impacto negativo sobre el revestimiento polimérico y/o los medicamentos, agentes o compuestos o el embalaje. Como alternativa, pueden utilizarse cualquiera de los innumerables agentes de esterilización líquidos o gaseosos. En la forma de realización ejemplar descrita a continuación, puede utilizarse de modo eficaz el óxido de etileno para esterilizar los dispositivos médicos revestidos con medicamento. Típicamente, los dispositivos médicos son esterilizados en una última fase en el embalaje final. Por ejemplo, un stent revestido con medicamento sería esterilizado en un embalaje que comprendiera el catéter de suministro, con el stent cargado en su interior, cerrado herméticamente dentro de un embalaje de barrera estéril, selectivamente permeable. Por consiguiente, con el fin de conseguir una esterilización de los dispositivos médicos de la máxima eficiencia y eficacia, es preferente un agente de esterilización gaseoso. Esencialmente, los agentes gaseosos atraviesan más fácilmente el embalaje y los componentes que comprenden el dispositivo médico a los límites de presión, temperatura, concentración esterilizante típicamente utilizados en la esterilización con óxido de etileno.
En el proceso de esterilización ejemplar descrito a continuación, se controlaron los siguientes cuatro parámetros con el fin de proporcionar una esterilización de la máxima eficacia y eficiencia. El primer parámetro es la concentración de óxido de etileno en la cámara de esterilización. En la forma de realización ejemplar, la concentración de óxido de etileno puede oscilar entre aproximadamente doscientos mg/l y aproximadamente mil doscientos mg/l, y más preferentemente entre aproximadamente ochocientos mg/l y novecientos cincuenta mg/l. El óxido de etileno, utilizado según lo descrito más adelante, es eficaz en la eliminación de cualquier contaminación biológica a los estándares de esterilización actuales. El segundo parámetro es el de la humedad relativa en la cámara de esterilización. La humedad es controlada con el fin de facilitar el proceso de esterilización. El agua facilita la esterilización incrementando la capacidad del óxido de etileno de penetrar estructuras microbianas. En la forma de realización ejemplar, la humedad relativa puede oscilar entre aproximadamente el veinte por ciento y aproximadamente el noventa por ciento, y más preferentemente, entre aproximadamente el cuarenta por ciento y aproximadamente el ochenta por ciento. El tercer parámetro es la temperatura de la cámara de esterilización. La temperatura es controlada con el fin de incrementar la eficacia del proceso de esterilización. El incremento de la temperatura incrementa la velocidad de esterilización y facilita la penetración del gas para alcanzar más fácilmente todas las áreas del dispositivo médico embalado. Como se indicó anteriormente, los dispositivos médicos son genéricamente esterilizados como un embalaje unitario; por consiguiente, no solamente tiene el agente esterilizante que atravesar el material de embalaje, sino atravesar también los pasos potencialmente estrechos y tortuosos. En la forma de realización ejemplar, la temperatura puede oscilar entre aproximadamente dieciséis grados C y aproximadamente noventa y cinco grados C y más preferentemente entre aproximadamente treinta grados C y aproximadamente treinta y cinco grados C. El cuarto parámetro es la extensión de tiempo o duración que el embalaje permanece en la cámara de esterilización. La extensión del tiempo se controla con el fin de asegurar que el óxido de etileno penetre todas las áreas y esterilice todas las áreas del dispositivo médico embalado. En la forma de realización ejemplar, la extensión de tiempo puede oscilar entre aproximadamente media hora y una semana, y más preferentemente entre aproximadamente seis horas y aproximadamente catorce horas.
Es importante destacar que las variaciones en cualquiera de los parámetros afectará a los otros parámetros. Por ejemplo, el cambio en la concentración del óxido de etileno puede requerir cambios en la temperatura, humedad, y/o extensión de tiempo de la esterilización. Por consiguiente, preferentemente se alcanza un equilibrio con el fin de conseguir un proceso de esterilización de la máxima eficacia y eficiencia. Así mismo, el equilibro debe preferentemente ser compatible con el entero embalaje, por ejemplo, el dispositivo, el revestimiento, el medicamento, el agente o compuesto y el material de embalaje. Esencialmente es un equilibrio entre la esterilización eficaz y eficiente y la estabilidad del producto.
También es importante destacar que puede utilizarse un óxido de etileno líquido en el proceso de esterilización. El óxido de etileno líquido puede utilizarse determinando el equilibrio adecuado entre temperatura, humedad, tiempo y en este caso presión. La presión resulta importante para asegurar la permeabilidad del óxido de etileno líquido a través del embalaje y de los componentes que comprenden el dispositivo médico.
Para mayor facilidad en la explicación, el proceso de esterilización ejemplar de la presente invención se describirá con respecto a un dispositivo médico de embalaje único. La primera etapa del proceso de esterilización se designa genéricamente como etapa de preacondicionamiento. En la etapa de preacondicionamiento el embalaje es cargado dentro de la cámara en la que se controlan la temperatura y la humedad. La presión existente dentro de la cámara se mantiene a la presión ambiente, esto es atmosférica. La temperatura dentro de la cámara puede oscilar entre aproximadamente diez grados C y aproximadamente setenta grados C, y más preferentemente entre aproximadamente veintisiete grados C y aproximadamente treinta y dos grados C. La humedad relativa dentro de la cámara puede oscilar entre aproximadamente el veinte por ciento y aproximadamente el noventa y cinco por ciento, y más preferentemente entre aproximadamente el cincuenta por ciento y aproximadamente el setenta por ciento. El embalaje debe preferentemente permanecer en la cámara de preacondicionamiento durante una determinada extensión de tiempo que oscile entre aproximadamente una hora y aproximadamente cinco días, y más preferentemente entre aproximadamente cinco horas y aproximadamente siete horas.
La etapa siguiente del proceso de esterilización es designada genéricamente como etapa de vacío inicial. En la etapa de vacío inicial, el embalaje es transferido desde la cámara hasta una cámara de esterilización separada o puede también permanecer en la primera cámara anteriormente descrita, en la que la presión es reducida hasta un vacío por debajo de los 10 kPa. Se hace el vacío con el fin de reducir la cantidad de oxígeno en el ambiente debido a la combinación potencialmente explosiva/inflamable de óxido de etileno y oxígeno. Pueden utilizarse otras etapas para reducir la cantidad de oxígeno en la cámara de esterilización como se describe posteriormente.
En la etapa siguiente del proceso de esterilización se designa generalmente como etapa de acondicionamiento. En la etapa de acondicionamiento, la temperatura del embalaje se incrementa y mantiene entre aproximadamente veinticinco grados C y aproximadamente treinta y cinco grados C y la humedad relativa es mantenida entre aproximadamente el cuarenta por ciento y el ochenta y cinco por ciento. El embalaje es mantenido en estos límites de temperatura y humedad durante aproximadamente tres horas.
La etapa siguiente del proceso de esterilización se designa genéricamente como etapa de inyección esterilizadora. En la etapa de inyección esterilizadora, el óxido de etileno es inyectado dentro de la cámara de esterilización en una concentración predeterminada, exponiendo de esta forma inicialmente el embalaje a la combinación de óxido de etileno y vapor de agua a una temperatura que oscila entre aproximadamente los veinticinco grados C y aproximadamente los treinta y cinco grados C.
La etapa siguiente del proceso de esterilización se designa genéricamente como etapa de exposición esterilizadora. En la etapa de exposición esterilizadora, la temperatura en la cámara de esterilización es mantenida entre aproximadamente treinta grados C y aproximadamente treinta y cinco grados C y la humedad relativa entre aproximadamente el cuarenta por ciento y aproximadamente el ochenta y cinco por ciento. A una humedad relativa de este orden, puede disponerse de una cantidad de vapor de agua suficiente para facilitar la esterilización. El embalaje es expuesto a la combinación de óxido de etileno y vapor de agua durante un mínimo de seis horas.
Es importante destacar que puede introducirse una capa de nitrógeno dentro de la cámara de esterilización durante la exposición al óxido de etileno para crear un ambiente que sea menos inflamable.
La etapa siguiente del proceso de esterilización es genéricamente designada como etapa de procesamiento de post exposición. En la etapa de procesamiento de post exposición, el óxido de etileno es eliminado de la cámara de esterilización y el embalaje es desgasificado. Esta etapa se lleva a cabo mediante una serie de lavados en vacío y de nitrógeno. Los lavados en vacío y de nitrógeno son conducidos a temperaturas que oscilan entre aproximadamente treinta grados C y aproximadamente cuarenta grados C y preferentemente entre aproximadamente setenta grados C durante una extensión de tiempo que oscila entre aproximadamente dos horas y aproximadamente cuarenta y ocho horas y preferentemente entre aproximadamente seis horas y aproximadamente diecisiete horas.
Finalmente, el embalaje es retirado de la cámara de esterilización y colocado en un entorno controlado para completar el proceso de desgasificación en el que la temperatura es mantenida entre aproximadamente diez grados C y aproximadamente setenta grados C y más preferentemente entre aproximadamente veinte grados C y aproximadamente cuarenta grados C. En este entorno controlado, el embalaje es expuesto a este entorno mediante aire circulante y permanece en este entorno controlado durante una extensión de tiempo que oscila entre aproximadamente una hora y aproximadamente dos semanas, y mas preferentemente entre aproximadamente doce horas y aproximadamente siete días.
El proceso anteriormente descrito puede modificarse de diferentes formas. Por ejemplo, la etapa de preacondicionamiento puede saltarse y sustituirse totalmente por una etapa de acondicioamiento dentro de la cámara. Diversos parámetros críticos del proceso según lo anteriormente descrito pueden optimizarse para asegurar la esterilidad y estabilidad del producto.
Según lo antes descrito, pueden suministrarse varios medicamentos, agentes o compuestos de forma local mediante dispositivos médicos. Por ejemplo, la rapamicina y la heparina pueden suministrarse mediante un stent para reducir la reestenosis, la inflamación y la coagulación. Anteriormente se han analizado diversas técnicas para inmovilizar los medicamentos, agentes o compuestos; sin embargo, el mantenimiento de los medicamentos, agentes o compuestos sobre los dispositivos médicos durante su suministro y colocación resulta crítica para el éxito del procedimiento o tratamiento. Por ejemplo, la eliminación del revestimiento del medicamento, agente o compuesto durante la descarga del stent, puede ocasionar potencialmente un fallo del dispositivo. Para un stent autoexpansible, la retracción de la vaina de contención puede provocar que los medicamentos, agentes o compuestos se borren del stent. Para un stent expansible con globo, la expansión del globo puede provocar que los medicamentos, agentes o compuestos sean simplemente delaminados del stent mediante el contacto con el globo o por la expansión. Por consiguiente, es importante la prevención de este problema potencial para contar con un dispositivo médico terapéutico eficiente como el stent.
Existen unas series de propuestas que pueden utilizarse para reducir sustancialmente el problema anteriormente descrito. En una forma de realización ejemplar puede utilizarse un lubricante o agente desmoldeador. El lubricante o agente desmoldeador puede comprender cualquier revestimiento lubrificante biocompatible apropiado. Un revestimiento lubrificante ejemplar puede comprender silicona. En esta forma de realización ejemplar, una solución de revestimiento a base de silicona puede introducirse sobre la superficie del globo, sobre la matriz polimérica, y/o sobre la superficie interior de la vaina de un aparato autoexpansible de descarga del stent dejándose que se cure al aire. Alternativamente, el revestimiento a base de silicona puede incorporarse dentro de la matriz polimérica. Es importante destacar, sin embargo, que puede utilizarse un número incontable de materiales lubrificantes, con la condición básica que el material sea biocompatible, que el material no interfiera con la actividad/eficacia de los medicamentos, agentes o compuestos y que el material no interfiera con los materiales utilizados para inmovilizar los medicamentos, agentes o compuestos situados sobre el dispositivo médico. También es importante destacar que una o más, o todas las propuestas anteriormente descritas, pueden utilizarse en combinación.
Con referencia ahora a la Figura 22, en ella se ilustra un globo 400 de un catéter con globo que puede utilizarse para expandir un stent in situ. Como se ilustra, el globo 400 comprende un revestimiento lubrificante 402. El revestimiento lubrificante 402 funciona para reducir al mínimo o eliminar sustancialmente la adherencia entre el globo 400A situado sobre el dispositivo médico. En la forma de realización ejemplar antes descrita, el revestimiento lubrificante 402 reduciría al mínimo o sustancialmente eliminaría la adherencia entre el globo 400 y el revestimiento de heparina o rapamicina. El revestimiento lubrificante 402 puede fijarse a y mantenerse sobre el globo 400 de muchas formas incluyendo, pero no limitadas, al revestimiento por inmersión, rociado, cepillado o de rotación del material de revestimiento a partir de una solución o suspensión seguidas de la necesaria etapa de curado o retirada del disolvente.
Pueden también utilizarse para preparar estos revestimientos lubrificantes materiales tales como ceras sintéticas, como por ejemplo monoestearato de dietileneglicol, aceite de castor hidrogenado, ácido oleico, ácido esteárico, estearato de zinc, estearato de calcio, etilenebis (estereamida), productos naturales, como por ejemplo cera de parafina, cera de blanco de ballena, cera de camuba, alginato de sodio, ácido ascórbico y arena, compuestos fluorados como por ejemplo perfluoroalcanos, ácidos perfluorograsos y alcohol, polímeros sintéticos tales como siliconas, por ejemplo polidimetilsiloxano, politetrafluoroetileno, polifluoroéteres, polialquilglicol, por ejemplo ceras de glicol de polietileno, y materiales inorgánicos como por ejemplo talco, caolín, mica, y sílice. También pueden utilizarse para preparar estos revestimientos lubrificantes una polimerización por deposición de vapor, por ejemplo una deposición de parileno-C, o una polimerización por plasma de RF de perfluororalquenos y perfluoroalquenos.
La Figura 23 ilustra una sección transversal de una banda 102 del stent 100 ilustrado en la Figura 1. En esta forma de realización ejemplar, el revestimiento lubrificante 500 es inmovilizado sobre la superficie exterior del revestimiento polimérico. Como se describió con anterioridad, los medicamentos, agentes o compuestos pueden incorporarse dentro de una matriz polimérica. La banda 102 del stent ilustrado en la Figura 23 comprende una capa de base 502 que comprende un polímero y rapamicna y una capa superior 504 o capa de difusión 504 que comprende también un polímero. El revestimiento lubrificante 500 se fija a la capa superior 502 mediante cualquier medio apropiado, incluyendo, pero no limitados a, rociado, cepillado, inmersión o rotatorio del material de revestimiento a partir de una solución o suspensión con o sin los polímeros utilizados para crear la capa superior, seguidos de la necesaria etapa de curado o retirada del disolvente. La polimerización por deposición de vapor y la polimerización por plasma de RF pueden también utilizarse para fijar a la capa superior esos materiales de revestimiento lubrificantes que, en sí mismos, se prestan a este procedimiento de deposición. En una forma de realización ejemplar alternativa, el revestimiento lubrificante puede incorporarse directamente dentro de la matriz polimérica.
Si se utiliza un stent autoexpansible, el revestimiento lubrificante puede fijarse a la superficie interna de la vaina de contención. La Figura 24 ilustra un stent autoexpansible 200 (Figura 10) dentro de la luz de una vaina 14 de un aparato de descarga. Como se ilustra, un revestimiento lubrificante 600 está fijado a las superficies interiores de la vaina 14. Por consiguiente, tras el despliegue del stent 200, el revestimiento lubrificante 600 preferentemente reduce al mínimo o sustancialmente elimina la adherencia entre la vaina 14 y el stent 200 revestido con el medicamento, agente o compuesto.
En una propuesta alternativa, pueden aplicarse procedimientos de entrecruzado físico y/o químico para mejorar la resistencia de ligamen entre el revestimiento polimérico que contiene los medicamentos, agentes o compuestos y la superficie del dispositivo médico o entre el revestimiento médico que contiene los medicamentos, agentes o compuestos y un cebador. Alternativamente, pueden aplicarse otros cebadores mediante, o bien procedimientos de revestimiento tradicionales como la inmersión, rociado o torneado, o bien puede utilizarse la polimerización por plasma de RF para mejorar la resistencia del ligamen. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 25, la resistencia del ligamen puede mejorarse primeramente depositando una capa de cebado 700, como por ejemplo de heparileno-C polimerizado de vapor sobre la superficie del dispositivo, y a continuación colocar una segunda capa 702 que comprenda un polímero similar en cuanto a composición química al uno o más polímeros que componen la matriz 704 que contiene el medicamento, por ejemplo, un copolímero de acetato de polietileno-vinilo o metacrilato de polibutilo pero que ha sido modificado para contener fragmentos entrecruzados. Esta capa secundaria 702 es entonces entrecruzada con el cebador después de la exposición a luz ultravioleta. Debe destacarse que cualquier persona experta en la materia advertiría que podría obtenerse un resultado similar utilizando agentes de entrecruzamiento que se activaran por calor con o sin la presencia de un agente activante. La matriz 704 que contiene el medicamento es entonces depositada sobre la capa secundaria 702 utilizando un disolvente que infla, en parte o totalmente, la capa secundaria 702. Esto provoca el arrastre de las cadenas polímericas desde la matriz existente en la capa secundaria 702 y, en sentido contrario, desde la capa secundaria 702 situada dentro de la matriz 704 que contiene el medicamento. Tras la retirada del disolvente de las capas revestidas, una red de interbloqueo e interpenetración de las cadenas de polímero se constituye entre las capas incrementando de esta forma la resistencia adhesiva entre ellas. Una capa superior 706 se utiliza de acuerdo con lo anteriormente descrito.
Una dificultad relacionada se produce en los dispositivos médicos del tipo de los stents. En el estado encogido de los stents revestidos con medicamento, unos miembros de apoyo se ponen en contacto entre sí y cuando el stent se expande, el movimiento provoca que el revestimiento polimérico que comprende los medicamentos, agentes o compuestos se peguen y se estiren. Esta acción puede potencialmente provocar que el revestimiento se separe del stent en determinadas áreas. El mecanismo predominante de la autoadhesión del revestimiento se considera provocado por fuerzas mecánicas. Cuando el polímero se pone en contacto consigo mismo, sus cadenas pueden enredarse provocando que el ligamen mecánico, de modo similar a unos medios de sujeción de gancho y bucle, como por ejemplo el Velcro®. Ciertos polímeros no ligan entre sí, por ejemplo los fluoropolímeros. En otros polímeros, sin embargo, pueden utilizarse polvos. En otras palabras, puede aplicarse el polvo al uno o más polímeros que incorporan los medicamentos, agentes u otros compuestos sobre las superficies del dispositivo médico para reducir el ligamen mecánico. Puede utilizarse cualquier material biocompatible apropiado que no interfiera con los medicamentos, agentes o compuestos, o con los materiales utilizados para inmovilizar los medicamentos, agentes o compuestos sobre el dispositivo médico. Por ejemplo, un espolvoreo con un polvo soluble en agua puede reducir el grosor de la superficie de los revestimientos y esto evitará que el polímero se pegue consigo mismo reduciendo con ello la potencial delaminación. El polvo debe ser soluble en agua, de forma que no represente un riesgo de embolia. El polvo puede comprender un antioxidante, como por ejemplo vitamina C, o puede comprender un anticoagulante, como por ejemplo aspirina o heparina. Una ventaja de utilizar un antioxidante puede ser de hecho que el antioxidante puede preservar los demás medicamentos, agentes o compuestos durante periodos de tiempo más largos.
Es importante destacar que los polímeros cristalinos son genéricamente no pegajosos o viscosos. Por consiguiente, si se utilizan polímeros cristalinos y no polímeros amorfos, entonces pueden no ser necesarios materiales adicionales. Es también importante destacar que los revestimientos poliméricos sin medicamentos, agentes y/o compuestos pueden mejorar las características operativas del dispositivo médico. Por ejemplo, las propiedades mecánicas de dispositivo médico pueden mejorarse mediante un revestimiento polimérico con o sin medicamentos, agentes y/o compuestos. Un stent revestido puede tener una flexibilidad mejorada y una durabilidad también mejorada. Además, el revestimiento polimérico puede sustancialmente reducir o eliminar la corrosión galvánica entre los diferentes metales que constituyen el dispositivo médico.
Cualquiera de los dispositivos médicos anteriormente descritos puede utilizarse para el suministro local de medicamentos, agentes y/o compuestos a otras áreas, no situadas inmediatamente alrededor del dispositivo mismo. Con el fin de evitar las complicaciones potenciales asociadas con el suministro de medicamentos generalizado, los dispositivos médicos de la presente invención pueden utilizarse para suministrar agentes terapéuticos en áreas adyacentes al dispositivo médico. Por ejemplo, un stent revestido con rapamicina puede suministrar la rapamicina a los tejidos circundantes al stent así como a áreas corriente arriba del stent y corriente abajo del referido stent. El grado de penetración tisular depende de diversos factores, incluyendo el medicamento, agente o compuesto, las concentraciones del medicamento y la velocidad de liberación del agente.
El medicamento, agente y/o compuesto/portador o composiciones vehiculares anteriormente descritos pueden formularse de diversas maneras. Por ejemplo, pueden ser formulados utilizando componentes o constituyentes adicionales incluyendo una variedad de agentes excipientes y/o componentes formularios que afecten a su condición manufacturable, integridad del revestimiento, esterilizabilidad, estabilidad del medicamento, y velocidad de liberación del medicamento. Dentro de las formas de realización ejemplares de la presente invención, pueden añadirse agentes excipientes y/o componentes formularios para conseguir tanto la liberación rápida como la liberación sostenida de los perfiles de elución. Dichos agentes excipientes pueden incluir sales y/o compuestos inorgánicos como por ejemplo ácidos/bases o componentes amortiguadores, antioxidantes, surfactantes, polipéptidos, proteínas, carbohidratos incluyendo sucrosa, glucosa o drextosa, agentes quelantes como por ejemplo EDTA, glutationa u otros excipientes o agentes.
Aunque lo mostrado y descrito es lo que se considera como las formas de realización más practicas y preferentes, es evidente que para los expertos en la materia se propondrán por sí mismas determinadas desviaciones respecto de los diseños y procedimientos descritos y mostrados sin apartarse del ámbito de la invención. La presente invención no está restringida a las concretas construcciones descritas e ilustradas, sino que debe ser concebida para adaptarse a todas las modificaciones que puedan caer dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (22)

1. Procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
situar al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, dentro de una cámara de esterilización;
crear un vacío en la cámara de esterilización;
aumentar y mantener la temperatura en la cámara de esterilización entre veinticinco grados C y treinta y cinco grados C y la humedad relativa en la cámara de esterilización entre el cuarenta por ciento y el ochenta y cinco por ciento para un primer periodo predeterminado;
inyectar un agente de esterilización en una concentración predeterminada dentro de la cámara de esterilización y mantener la temperatura de la cámara de esterilización entre veinticinco grados C y treinta y cinco grados C y la humedad relativa entre el cuarenta por ciento y el ochenta y cinco por ciento para un segundo periodo predeterminado; y
eliminar el agente de esterilización de la cámara de esterilización mediante una pluralidad de lavados por vacío y con nitrógeno a lo largo de un tercer periodo predeterminado, siendo mantenida la temperatura de la cámara de esterilización a una temperatura entre treinta grados C y cuarenta grados C.
2. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamentos según la reivindicación 1, comprendiendo así mismo el procedimiento la etapa de:
cargar el al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, en una cámara de preacondicionamiento, manteniéndose la cámara de preacondicionamiento en una cuarta temperatura predeterminada y en una cuarta humedad relativa predeterminada durante un cuarto periodo de tiempo predeterminado;
antes de la etapa de colocación de al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado en una cámara de esterilización.
3. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la etapa de cargar al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, en una cámara de preacondicionamiento, incluye mantener la temperatura entre los diez gados C y los setenta grados C, la humedad relativa entre el veinte por ciento y el noventa y cinco por ciento durante un periodo que oscile entre una hora y cinco días.
4. El procedimiento para esterilizar dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la etapa de carga del al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, en una cámara de preacondicionamiento, incluye mantener la temperatura entre veintisiete grados C y treinta y dos grados C, y la humedad relativa entre el cincuenta por ciento y el setenta por ciento durante un periodo de tiempo que oscila entre cinco horas y siete horas.
5. El procedimiento de esterilización de los dispositivos médicos revestidos con medicamento, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que la etapa de crear un vacío incluye reducir la presión de la cámara de esterilización por debajo de diez kPa.
6. El procedimiento de esterilización de los dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el primer periodo de tiempo predeterminado es de tres horas.
7. El procedimiento de esterilización de los dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la etapa de inyectar un agente de esterilización dentro de la cámara de esterilización comprende inyectar óxido de etileno gaseoso en una concentración que oscile entre doscientos mg/l y aproximadamente mil doscientos mg/l y el segundo periodo predeterminado de tiempo es de seis horas.
8. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la etapa de inyectar un agente de esterilización dentro de la cámara de esterilización comprende inyectar oxido de etileno gaseoso en una concentración que oscila entre ochocientos mg/l y novecientos cincuenta mg/l y el segundo periodo predeterminado de tiempo es de seis horas.
9. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la etapa de eliminar el agente de esterilización de la cámara de esterilización incluye una serie de etapas alternantes de vacío e inyección de hidrógeno y el tercer periodo predeterminado de tiempo oscila entre dos horas y cuarenta y ocho horas.
10. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el procedimiento comprende así mismo la etapa de eliminar el agente de esterilización del al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado.
11. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la etapa de eliminar el agente de esterilización del al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, comprende las etapas de:
retirar el al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, de la cámara de esterilización y colocar el al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, en un medio controlado;
poner en circulación el aire ambiente en el medio controlado; y
mantener la temperatura en el medio controlado entre diez grados C y setenta grados C, manteniéndose el al menos un dispositivo medico revestido con medicamento, embalado, en el medio controlado durante una extensión de tiempo que oscile entre una hora y dos semanas.
12. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, es mantenido en el medio controlado durante una extensión de tiempo que oscila entre las doce horas y siete días.
13. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el dispositivo médico revestido con medicamento comprende:
un vehículo biocompatible fijado a, al menos, una porción del dispositivo médico; y
al menos un agente en dosis terapéuticas incorporado dentro del vehículo biocompatible.
14. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la matriz polimérica comprende un copolímero de acetato de vinilo-etileno y polimetacrilato de butilo.
15. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento según la reivindicación 13, en el que la matriz polimérica comprende unas primera y una segunda capas, situándose la primera capa en contacto con al menos una parte del dispositivo médico y comprendiendo una solución de un copolímero de acetato de vinilo-etileno y de metacrilato de butilo, y comprendiendo la segunda capa polimetacrilato de butilo.
16. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento según la reivindicación 15, en el que dicho al menos un agente se incorpora en la primera capa.
17. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento según la reivindicación 13, en el que el vehículo biocompatible comprende un copolímero polifluoro que comprende un residuo polimerizado de un primer fragmento seleccionado dentro del grupo consistente en fluoruro de vinilideno y tetrafluoroetileno, y un residuo polimerizado de un segundo fragmento distinto del primer fragmento y que es copolimerizado con el primer fragmento, para producir de esta manera el copolímero polifluoro, en el que las cantidades relativas del residuo polimerizado del primer fragmento y del residuo polimerizado del segundo fragmento son eficaces para producir el revestimiento biocompatible con propiedades eficaces para su uso en el revestimiento de dispositivos médicos implantables cuando el dispositivo médico revestido es sometido a una temperatura máxima predeterminada, y un disolvente en el cual el copolímero polifluoro es sustancialmente disoluble.
18. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento según la reivindicación 17, en el cual el copolímero polifluoro comprende entre el cincuenta y el noventa y dos por ciento en peso del residuo polimerizado del primer fragmento copolimerizado con entre un cincuenta y un ocho por ciento en peso del residuo polimerizado del segundo fragmento.
19. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento según la reivindicación 17, en el que dicho copolímero polifluoro comprende entre el cincuenta y el ochenta y cinco por ciento en peso del residuo polimerizado de fluoruro de vinilideno copolimerizado con entre el cincuenta y el quince por ciento en peso del residuo polimerizado del segundo fragmento.
20. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el copolímero comprende entre el cincuenta y cinco y el sesenta y cinco por ciento en peso del residuo polimerizado del fluoruro de vinilideno copolimerizado con entre el cuarenta y cinco y el treinta y cinco por ciento en peso del residuo polimerizado del segundo fragmento.
21. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el segundo fragmento es seleccionado dentro del grupo consistente en hexafluoropropileno, tetrafluoroetileno, fluoruro de vinilideno, 1-hydropentafluoropropileno, perfluoro (éter metilvinílo), clorotrifluoroetileno, pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.
22. El procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el segundo fragmento es hexafluoropropileno.
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