ES2248398T3 - Dispositivos medicos revestidos y su esterilizacion. - Google Patents
Dispositivos medicos revestidos y su esterilizacion.Info
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Abstract
Procedimiento de esterilización de dispositivos médicos revestidos con medicamento, comprendiendo el procedimiento las etapas de: situar al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, dentro de una cámara de esterilización; crear un vacío en la cámara de esterilización; aumentar y mantener la temperatura en la cámara de esterilización entre veinticinco grados C y treinta y cinco grados C y la humedad relativa en la cámara de esterilización entre el cuarenta por ciento y el ochenta y cinco por ciento para un primer periodo predeterminado; inyectar un agente de esterilización en una concentración predeterminada dentro de la cámara de esterilización y mantener la temperatura de la cámara de esterilización entre veinticinco grados C y treinta y cinco grados C y la humedad relativa entre el cuarenta por ciento y el ochenta y cinco por ciento para un segundo periodo predeterminado; y eliminar el agente de esterilización de la cámara de esterilización mediante una pluralidadde lavados por vacío y con nitrógeno a lo largo de un tercer periodo predeterminado, siendo mantenida la temperatura de la cámara de esterilización a una temperatura entre treinta grados C y cuarenta grados C.
Description
Dispositivos médicos revestidos y su
esterilización.
La presente invención se refiere a la
administración de medicamentos/combinaciones de medicamentos para la
prevención y tratamiento de enfermedades vasculares, y más
concretamente al campo de los dispositivos médicos intraluminales
destinados al suministro de medicamentos/combinaciones de
medicamentos para la prevención y tratamiento de enfermedades
vasculares ocasionadas por lesiones y a unos procedimientos para
mantener los medicamentos/combinaciones de medicamentos sobre los
dispositivos médicos intraluminales. La presente invención se
refiere también a unos dispositivos médicos que incorporan
medicamentos, agentes o compuestos fijados a aquellos para reducir
al mínimo o sustancialmente eliminar una reacción biológica del
organismo en la introducción del dispositivo médico en el
organismo.
Muchas personas padecen trastornos circulatorios
ocasionados por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que
perfunden de nutrientes el corazón y otros órganos importantes. Un
bloqueo más pronunciado de los vasos sanguíneos en dichas personas a
menudo conduce a hipertensión, lesión isquémica, accidente
cerebrovascular, o infarto de miocardio. Las lesiones
arteroescleróticas, las cuales limitan u obstruyen el flujo
sanguíneo coronario, son la causa principal de las lesiones
cardiacas isquémicas. La angioplastia coronaria transluminal
percutánea es un procedimiento médico cuya finalidad es incrementar
el flujo sanguíneo en una arteria. La angioplastia coronaria
transluminal percutánea es el tratamiento predominante para la
estenosis de los vasos coronarios. El uso creciente de este
procedimiento puede atribuirse al porcentaje de éxitos relativamente
alto y a su carácter minimamente invasivo en comparación con la
cirugía de bypass coronaria. Una limitación asociada con la
angioplastia coronaria transluminal percutánea es el abrupto cierre
del vaso que puede tener lugar inmediatamente después del
procedimiento y de la reestenosis que se produce gradualmente
después del procedimiento. Adicionalmente, la reestenosis es un
problema crónico en pacientes que han sido sometidos a injerto de
bypass de la vena safena. El mecanismo de oclusión aguda parece
responder a diversos factores y puede provocar la retracción
vascular con el cierre resultante de la arteria y/o la deposición de
trombocitos y fibrina a lo largo de la extensión dañada del vaso
sanguíneo recién abierto.
La reestenosis después de la angioplastia
coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado
por una lesión vascular. Múltiples procesos, incluyendo trombosis,
inflamación, factor de crecimiento y liberación de citocina,
proliferación celular, migración celular y síntesis de la matriz
extracelular, contribuyendo cada una al proceso de reestenosis.
Aunque el exacto mecanismo de la reestenosis no
se ha llegado totalmente a comprender, los aspectos generales del
proceso de la reestenosis han sido identificados. En la pared
arterial normal, las paredes del músculo liso proliferan a un ritmo
bajo, aproximadamente inferior al 0,1 por ciento al día. Las células
del músculo liso situada en las paredes vasculares existen en un
fenotipo contráctil caracterizado porque de un ochenta a un noventa
por ciento del volumen citoplasmático celular está ocupado por el
aparato contráctil. El retículo endoplasmático, las células de
Golgi, y los ribosomas libres son escasos y están situados en la
región perinuclear. La matriz extracelular rodea las células del
músculo liso y se consideran responsables del mantenimiento de las
células del músculo liso en el estado fenotípico contráctil
(Campbell y Campbell, 1985).
Tras la expansión a presión de un catéter con
globo intracoronario durante la angioplastia las células del músculo
liso situadas dentro de la pared vascular resultan lesionadas,
iniciando una respuesta inflamatoria y trombótica. Los factores de
crecimiento celular derivados, como por ejemplo el factor de
proliferación derivado de los trombocitos, el factor de crecimiento
de los fibroplastos básicos, el factor de proliferación epidérmico,
la trombina, etc., liberados de los trombocitos, de los macrófagos
invasores y/o de los leucocitos, o directamente de las células
musculares lisas, provocan una respuesta migratoria y proliferativa
en las células del músculo liso medial. Estas células experimentan
un cambio desde el fenotipo contráctil al fenotipo sintético
caracterizado por únicamente unos pocos haces de filamentos
contráctiles, un retículo endoplasmático rugoso extensivo, el
aparato de Golgi y ribosomas libres. La proliferación/migración
usualmente se inicia en uno o dos días después de la lesión y
asciende durante varios días después de ésta (Campbell y Campbell,
1987; Clowes y Schwartz, 1985).
Células hijas migran hasta la capa de la íntima
del músculo liso arterial y continúan hasta proliferar y segregar
cantidades significativas de proteínas de la matriz celular. La
proliferación, la migración y la síntesis de la matriz extracelular
continúan hasta que la capa endotelial dañada es reparada momento en
el cual la proliferación se ralentiza dentro de la íntima,
normalmente de entre siete a catorce días después de la lesión. El
tejido nuevamente formado se denomina neoíntima. El estrechamiento
vascular adicional que se produce durante los siguientes tres a seis
meses es debido fundamentalmente a una reorganización constrictora o
negativa.
Simultáneamente a la proliferación y migración
locales, las células inflamatorias se adhieren a la zona de la
lesión vascular. Dentro de los tres a siete días después de la
lesión, las células inflamatorias han migrado hacia capas más
profundas de la pared vascular. En experimentos con animales que
emplean, o bien lesiones de balón o implantes con stents, las
células inflamatorias pueden persistir en la zona de la lesión
muscular durante al menos treinta días (Tanaka et al., 1993;
Edelman et al., 1998). Por consiguiente están presentes
células inflamatorias y pueden contribuir tanto a fases agudas como
crónicas de reestenosis.
Se han estudiado numerosos agentes para posibles
acciones antiproliferativas en la reestenosis y han mostrado alguna
actividad en experimentos con animales. Algunos de los agentes que
han mostrado reducir con éxito la extensión de la hiperplasia de la
íntima en experimentos con animales incluyen: la heparina y
fragmentos de heparina (Clowes, A.W. y Karnovsky M., Nature
265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al.,
Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W.
y Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616,
1985; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Circ. Res. 58:
839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res.
61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J.
Pathol, 137: 313-330, 1990; Okada, T. et.
al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989),
colquicina (Currier, J.W. et al., Circ. 80:
11-66, 1989), taxol (Sollot, S.J. et al.,
J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995),
inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ACE)
(Powell, J.S. et al., Science, 245:
186-188, 1989), angiopeptina (Lundergan, C.F. et
al., Am. J. Cardiol 17 (Suppl. B):
132B-136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L.
et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988),
anticuerpo del PDGF cabra anticonejo (Ferns, G.A.A., et al.,
Science 253:1129-1132, 1991), terbinafina
(Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248:
1167-1174, 1988), trapidilo (Liu, M.W. et
al., Circ. 81: 1089-1093, 1990),
tranilasta (Fukuyama, J. et. al., Eur. J. Pharmacol.
318: 327-332, 1996),
interferón-gamma (Hansson, G.K. y Holm, J., Circ.
84 : 1266-1272, 1991), rapamicina (Marx,
S.O. et al., Circ. Res. 76 : 412-417,
1995) esteroides (Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg.
15: 510-518, 1992), véase también Berk, B.C.
et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17:
111B-117B, 1991), radiación ionizante
(Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys.
36: 767-775, 1996), toxinas de fusión (Farb.
A. et al., Circ. Res. 80: 542-550,
1997) oligonucleótidos de hebra complementaria (Simons, M. et
al., Nature 359 : 67-70, 1992) y vectores
genéticos (Chang. M.W. et al., J. Clin, Invest. 96 :
2260-2268, 1995). Se ha demostrado la acción
antiproliferativa sobre células del músculo liso in vitro en
muchos de estos agentes, incluyendo heparina y conjugados de
heparina, taxol, tramizasta, colquicina, IECA, toxinas de fusión,
oligonucleótidos de hebra complementaria, rapamicina y radiación de
ionización. Así, agentes con diversos mecanismos de inhibición de
las células del músculo liso pueden tener utilidad terapéutica en la
reducción de la hiperplasia de la íntima.
Sin embargo, por contraste con los experimentos
con animales, las tentativas en pacientes con angioplastia humana
para impedir la reestenosis mediante medios farmacológicos
generalizados no han tenido éxito hasta ahora. Ni la
aspirina-dipiridamole, la ticlopidina, la terapia
anticoagulante (heparina con dosis única, warfarina de aplicación
prolongada, hirudina o hiruloga), antagonismo receptor del
tromboxano ni los esteroides han sido eficaces en la prevención de
la reestenosis, aunque los inhibidores de los trombocitos han sido
eficaces en la prevención de la reoclusión aguda después de la
angioplastia (Mak y Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma
et al., 1991). El receptor GP II_{b}/III_{a} de los
trombocitos, antagonista, Reopro® está todavía en estudio pero el
Reopro® no ha mostrado resultados definitivos en la reducción de la
reestenosis después de la angioplastia y de la colocación del stent.
Otros agentes, que no han tenido éxito a la hora de impedir la
reestenosis, incluyen los antagonistas del calcio, miméticos de la
prostaciclina, inhibidores de la enzima conversiva de la
angiotensina, antagonistas receptores de la serotonina, y agentes
antiproliferantes. Estos agentes pueden aplicarse sistemáticamente
y, sin embargo, no ser posible alcanzar una dosis terapéuticamente
eficaz; las concentraciones antiproliferativas (o antireestenosis)
pueden exceder las concentraciones tóxicas conocidas de estos
agentes, de forma que pueden no alcanzarse los niveles suficientes
para producir la inhibición del músculo liso (Mak y Topol, 1997;
Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).
Determinadas pruebas clínicas adicionales, en las
cuales se ha examinado la eficacia en la evitación de la reestenosis
utilizando suplementos alimenticios de aceite de pescado o agentes
reductores del colesterol, prueban que muestran resultados
conflictivos o negativos, de forma que no se encuentran clínicamente
disponibles agentes farmacolóicos destinados a impedir la
reestenosis posterior a la angioplastia (Mak y Topol, 1997;
Franklin y Faxon, 1993: Serruys, P.W et al., 1993).
Recientes observaciones apuntan a que el agente
antilípido/antioxidante, probucol, puede ser útil para evitar la
reestenosis, pero este trabajo requiere confirmación (Tardif et
al., 1997; Yokoi, et al., 1997). El uso de probucol no
ha sido actualmente aprobado en los Estados Unidos y un periodo de
pretratamiento de treinta días precluiría su uso en una angioplastia
de emergencia. Adicionalmente, la aplicación de radiación ionizante
ha resultado ser una prometedora propuesta en la reducción o
eliminación de la reestenosis después de la angioplastia en
pacientes con stents (Teirstein et al., 1997). Actualmente,
sin embargo, el tratamiento más eficaz para la reestenosis son
repetir la angioplastia, la aterectomía o el injerto de bypass de
las arterías coronarias, porque en la actualidad no hay ningún
agente que tenga la aprobación del Departamento de Alimentación y
Medicamentos [Food and Drug Administration] para su uso contra la
reestenosis posterior a la angioplastia.
A diferencia de la terapia farmacológica general,
los stents se han demostrado útiles en la reducción significativa de
la reestenosis. Típicamente, los stents son tubos de metal
ranurados expansibles con globo (habitualmente de, sin que quede
limitado al, acero inoxidable), los cuales, cuando se expanden
dentro de la luz de una arteria coronaria a la que se ha practicado
una angioplastia, proporcionan un soporte estructural mediante un
armazón rígido de la pared arterial. Este soporte es útil en el
mantenimiento de la permeabilidad de la luz del vaso. En dos
pruebas clínicas al azar, los stents incrementaron el éxito
angiográfico después de la angioplastia coronaria transluminal
percutánea, incrementando el mínimo diámetro de la luz y reduciendo,
pero no elimando la incidencia de la reestenosis en seis meses
(Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).
Adicionalmente, el revestimiento de heparina de
los stents parece tener el beneficio añadido de producir una
reducción en una trombosis subaguda después de la implantación del
stent (Serruys et al., 1996). Así, una expansión mecánica
sostenida de una arteria coronaria estenosada con un stent ha
resultado proporcionar una cierta forma de impedimento de la
reestenosis, y el revestimiento de stents con heparina ha demostrado
tanto la viabilidad como la utilidad clínica del suministro de
medicamentos de forma local, en la zona del tejido lesionado.
Como se manifestó con anterioridad, el empleo de
stents revestidos con heparina demuestra la viabilidad y la utilidad
clínica del suministro de medicamentos locales; sin embargo, la
manera en la cual el concreto medicamento o la combinación de
medicamentos se fija al dispositivo de descarga local jugará un
papel en la eficacia de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los
procedimientos y materiales utilizados para fijar el
medicamento/combinación de medicamentos al dispositivo de descarga
local no debe interferir con las operaciones relativas al
medicamento/combinaciones de medicamentos. Así mismo, los
procedimientos y materiales utilizados deben ser biocompatibles y
mantener el medicamento/combinaciones de medicamento en el
dispositivo local durante el suministro y durante un determinado
periodo de tiempo. Por ejemplo, la retirada del
medicamento/combinaciones de medicamentos durante la descarga del
dispositivo de descarga local puede potencialmente ocasionar el
fallo del dispositivo.
De acuerdo con ello existe la necesidad de un
medicamento/combinaciones de medicamentos y dispositivos de descarga
local asociados para la prevención y tratamiento de lesiones
vasculares que ocasionan un engrosamiento de la íntima que es o
biológicamente inducido, por ejemplo a causa de la arteroesclerosis,
o mecánicamente inducido, por ejemplo, a causa de la angioplastia
coronaria transluminal percutánea. Así mismo, existe la necesidad
de mantener el medicamento/combinaciones de medicamentos sobre el
dispositivo de descarga durante la descarga y posicionamiento así
como para asegurar que el medicamento/combinación de medicamentos
sea liberado en dosis terapéuticas a lo largo de un periodo de
tiempo dado.
Se han propuesto una variedad de revestimientos y
compuestos para stents para la prevención y tratamiento de la lesión
que provoca el engrosamiento de la íntima. Los revestimientos
pueden por sí mismos ser capaces de reducir el estímulo que el stent
proporciona a la pared de la luz lesionada, reduciendo así la
tendencia a la trombosis o reestenosis. Alternativamente, el
revestimiento puede suministrar un agente o medicamento
farmacéutico/terapéutico a la luz que reduzca la proliferación o
reestenosis del tejido del músculo liso. El mecanismo para el
suministro del agente se desarrolla a través de la difusión del
agente a través de, o bien un polímero masivo, o bien a través de
poros que se creen en la estructura polimérica, o por erosión de un
revestimiento biodegradable.
Como revestimientos para stents se han dado a
conocer compuestos bioabsorbibles y bioestables. Se ha tratado en
general de revestimientos poliméricos que, o bien encapsulan un
agente o medicamento farmacéutico/terapéutico, por ejemplo
rapamicina, taxol, etc., o bien aglutinan dicho agente en la
superficie, por ejemplo, los stents revestidos con heparina. Estos
revestimientos son aplicados al stent de distintas formas
incluyendo, aunque no limitadas, a procedimientos de inmersión,
spray, o de rotación.
Una clase de materiales bioestables que ha sido
dado a conocer como revestimientos para stents, son los
homopolímeros polifluoro. Los homopolímeros de
politetrafluoroetileno (PTFE) han sido utilizados como implantes
durante muchos años. Estos homopolímeros no son solubles en
cualquier disolvente y, por tanto, son difíciles de revestir sobre
pequeños dispositivos médicos pero mantienen a un tiempo importantes
características de los dispositivos (por ejemplo ranuras en los
stents).
Se han propuesto stents con revestimientos hechos
de homopolímeros de fluoruro de polivinilideno y que contienen
agentes o medicamentos farmacéuticos/terapéuticos de liberación. Sin
embargo, como la mayoría de los homopolímeros polifluoro
cristalinos, son difíciles de aplicar como películas de alta calidad
sobre las superficies sin someterlos a temperaturas relativamente
altas, que corresponden a la temperatura de fusión del polímero.
Sería ventajoso desarrollar un revestimiento
destinado a dispositivos médicos implantables que redujeran la
trombosis, la reestenosis u otras reacciones adversas, que pueden
incluir, pero que no requieren, el empleo de agentes o medicamentos
farmacéuticos o terapéuticos para obtener dichos efectos, y que
posea unas propiedades físicas y mecánicas eficaces para el empleo
de dichos dispositivos incluso cuando dichos dispositivos revestidos
son sometidos a temperaturas máximas relativamente bajas.
El documento US-5702669 se
refiere a un procedimiento y a un aparato de esterilización que
utiliza óxido de etileno. Dicho documento analiza una etapa de
preacondicionamiento, una etapa de esterilización y una etapa de
desgasificación. El preacondicionamiento tiene lugar a
49-54ºC y con una humedad relativa del 50 al 60%.
La etapa de esterilización tiene también lugar a una humedad
relativa de 50-60%. La etapa de desgasificación
utiliza una serie de vacíos y purgas de aire calentadas.
El documento
WO-A-00/27441 se refiere a un
procedimiento para eliminar un material esterilizante de unos
objetos sometidos a esterilización gaseosa. Analiza la
esterilización a una temperatura de 30-60% C,
preferentemente 54ºC a una humedad relativa de más del 30%,
preferentemente más del 65%. El esterilizante es retirado utilizando
gas de difusión, que puede ser nitrógeno, con una temperatura del
orden de 30-70ºC, preferentemente 60ºC.
El documento
WO-A-96/00093 analiza un material de
esterilización no tejido con óxido de etileno. Analiza un
procedimiento que implica un preacondicionamiento a 46ºC y con un
63% de humedad relativa. A ello siguen unas etapas de esterilización
y desgasificación a 54ºC.
El documento
EP-A-1040840 es considerado como un
equivalente inglés del documento
JP-A-2000-237289.
Analiza la desgasificación de productos de sutura. La etapa de
desgasificación tiene dos etapas distintas: una primera etapa a una
temperatura de 45-65ºC y una segunda etapa a una
temperatura de 60-75ºC.
Las terapias de medicamento/combinaciones de
medicamentos, portadores de medicamento/combinación de medicamentos
y asociadas a dispositivos de suministro locales de la presente
invención, proporcionan un medio para resolver las dificultades
asociadas con los procedimientos y dispositivos actualmente en uso,
como se describió brevemente con anterioridad. Así mismo, los
procedimientos para mantener el medicamento/combinaciones de
medicamentos y los portadores de medicamento/combinaciones de
medicamento sobre el dispositivo de descarga local, aseguran que las
terapias de medicamento/combinación de medicamentos alcanzan la zona
elegida como objetivo. El procedimiento de esterilización de la
presente invención proporciona un proceso seguro, eficaz y
eficiente para esterilizar dispositivos médicos revestidos con
medicamento.
De acuerdo con un primer aspecto la presente
invención se dirige a un procedimiento para esterilizar dispositivos
médicos revestidos con medicamento. El procedimiento comprende las
etapas de situar al menos un dispositivo médico revestido con
medicamento, embalado, dentro de una cámara de esterilización,
creando un vacío en la cámara de esterilización; incrementar y
mantener la temperatura dentro de la cámara de esterilización entre
aproximadamente, los veinticinco grados C y aproximadamente los
treinta y cinco grados C y la humedad relativa de la cámara de
esterilización entre aproximadamente el cuarenta por ciento y
aproximadamente el ochenta y cinco por ciento durante un primer
periodo predeterminado, inyectar un agente de esterilización en una
concentración predeterminada dentro de la cámara de esterilización y
mantener la temperatura en la cámara de esterilización entre
aproximadamente los veinticinco grados C y aproximadamente treinta y
cinco grados C y la humedad relativa entre aproximadamente el
cuarenta por ciento y aproximadamente y el ochenta y cinco por
ciento durante un segundo periodo predeterminado, y eliminar el
agente de esterilización de la cámara de esterilización mediante una
pluralidad de lavados por vacío y con nitrógeno en un tercer periodo
predeterminado, manteniéndose la temperatura de la cámara de
esterilización a una temperatura entre aproximadamente los treinta
grados C y aproximadamente los cuarenta grados C.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, la invención está dirigida a un procedimiento para
esterilizar dispositivos médicos revestidos con medicamento. El
procedimiento comprende las etapas de cargar al menos un dispositivo
médico revestido con medicamento, embalado, dentro de una cámara de
preacondicionamiento, manteniéndose la cámara de
preacondicionamiento a una primera temperatura predeterminada y con
una humedad relativa predeterminada durante un primer periodo de
tiempo predeterminado, situar al menos un dispositivo médico
revestido con medicamento dentro de una cámara de esterilización
creando un vacío dentro de la cámara de esterilización incrementar y
mantener la temperatura de la cámara de esterilización entre
aproximadamente veinticinco grados C y aproximadamente treinta y
cinco grados C y la humedad relativa de la cámara de esterilización
entre aproximadamente el cuarenta por ciento y aproximadamente el
ochenta y cinco por ciento durante un primer periodo determinado,
inyectar un agente de esterilización en una concentración
predeterminada dentro de la cámara de esterilización y mantener la
temperatura de la cámara de esterilización entre aproximadamente
veinticinco grados C y aproximadamente treinta y cinco grados C y la
humedad relativa entre aproximadamente desde el cuarenta por ciento
y aproximadamente el ochenta y cinco por ciento en un segundo
periodo predeterminado; y eliminar el agente de esterilización de
la cámara de esterilización mediante una pluralidad de lavados por
vacío y con nitrógeno durante un tercer periodo predeterminado,
manteniéndose la temperatura de la cámara de esterilización a una
temperatura entre aproximadamente treinta grados C y aproximadamente
cuarenta grados C.
Los dispositivos médicos, los procedimientos y
revestimientos y medicamentos para mantener los revestimientos o
vehículos de medicamentos sobre dichos dispositivos de la presente
invención utilizan una combinación de materiales para tratar la
enfermedad, y las reacciones por los organismos vivos debido a la
implantación de dispositivos médicos para el tratamiento de la
enfermedad u otras dolencias. El suministro local de medicamentos,
agentes o compuestos, reduce en términos generales de manera
sustancial la toxicidad potencial de los medicamentos, agentes o
compuestos, en comparación con el suministro generalizado al tiempo
que incrementa su eficacia.
Los medicamentos, agentes o compuestos pueden
fijarse a cualquier tipo de dispositivos médicos para tratar
diversas enfermedades. Los medicamentos, agentes o compuestos puede
también fijarse para reducir al mínimo o eliminar sustancialmente la
reacción del organismo biológico a la introducción del dispositivo
médico utilizado para tratar una afección separada. Por ejemplo,
pueden introducirse stents para abrir arterías coronarias u otras
luces del cuerpo, como por ejemplo los conductos biliares. La
introducción de estos stents ocasiona un efecto de proliferación de
las células del músculo liso así como inflamación. De acuerdo con
ello, los stents pueden revestirse con medicamentos, agentes o
compuestos para combatir estas reacciones.
Los medicamentos, agentes o compuestos pueden
variar dependiendo del tipo de dispositivo médico, la reacción a la
introducción del dispositivo médico y/o la enfermedad buscada que
va a tratarse. El tipo de revestimiento o vehículo utilizado para
inmovilizar los medicamentos, agentes o compuestos en el dispositivo
médico puede también variar dependiendo de una serie de factores,
incluyendo el tipo de dispositivo médico, el tipo de medicamento,
agente o compuesto y el ritmo de liberación de éstos.
Con el fin de que sean eficaces, los
medicamentos, agentes o compuestos deben preferentemente permanecer
en los dispositivos médicos durante su suministro e implantación. En
consecuencia, pueden utilizarse diversas técnicas de revestimiento
para crear unos fuertes vínculos entre los medicamentos, agentes o
compuestos. Así mismo, pueden utilizarse diversos materiales como
modificaciones superficiales para impedir que los medicamentos,
agentes o compuestos se desprendan prematuramente.
El procedimiento de esterilización de la presente
invención está particularmente adaptado a las pruebas de tolerancia
de los dispositivos médicos con revestimiento de medicamento de
esterilización. Específicamente, el procedimiento de esterilización
está diseñado para retirar los contaminantes biológicos sin afectar
al medicamento, agente o compuesto o al revestimiento
polimérico.
Las precedentes y otras características y
ventajas de la invención se pondrán de manifiesto a partir de la
subsecuente, más concreta descripción de las formas de realización
preferentes de la invención, según se ilustra en los dibujos que se
acompañan.
La Figura 1 es una vista a lo largo de la
extensión de un stent (no se muestran los exremos) antes de la
expansión, que muestra la superficie exterior del stent y la
característica de pauta en bandas.
La Figura 2 es una vista a lo largo de la
extensión del stent de la Figura 1 que tiene unos depósitos de
acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 indica la fracción de medicamento
liberado como función de tiempo respecto de los revestimientos de la
presente invención sobre los cuales no se ha dispuesto ninguna capa
superior.
La Figura 4 indica la fracción de medicamento
liberada como función de tiempo respecto de los revestimientos de la
presente invención que incluyen una capa superior dispuesta sobre
los mismos.
La Figura 5 indica la fracción de medicamento
liberada como función de tiempo respecto de los revestimientos de la
presente invención sobre los cuales no se ha dispuesto ninguna capa
superior.
La Figura 6 indica la cinética in vivo de
liberación del stent de rapamicina del poli(VDF/HFP).
La Figura 7 es una vista en sección transversal
de una banda del stent de la Figura 1 que tiene unos revestimientos
de medicamento sobre el mismo de acuerdo con una primera forma de
realización ejemplar de la presente invención.
La Figura 8 es una vista en sección transversal
de una banda del stent de la Figura 1 que tiene sobre el mismo unos
revestimientos de medicamento de acuerdo con una segunda forma de
realización ejemplar de la invención.
La Figura 9 es una vista en sección transversal
de una banda del stent de la Figura 1 que tiene sobre el mismo unos
revestimientos de medicamento de acuerdo con una tercera forma de
realización ejemplar de la presente invención.
La Figura 10 es una vista en perspectiva de un
stent ejemplar en su estado comprimido que puede utilizarse en
combinación con la presente invención.
La Figura 11 es una vista plana en sección del
stent mostrado en la Figura 10.
La Figura 12 es una vista en perspectiva del
stent mostrado en la Figura 10 pero mostrado en su estado
expandido.
La Figura 13 es una vista en sección de tamaño
ampliado del stent mostrado en la Figura 12.
La Figura 14 es una vista de tamaño ampliado de
la sección del stent mostrado en la Figura 11.
La Figura 15 es una vista similar a la de la
Figura 11 pero mostrando una forma de realización alternativa del
stent.
La Figura 16 es una vista en perspectiva del
stent de la Figura 10 que tiene una pluralidad de marcadores fijados
en los extremos de aquél de acuerdo con la presente invención.
La Figura 17 es una vista en sección transversal
de un marcador de acuerdo con la presente invención.
La Figura 18 es una vista en perspectiva de
tamaño ampliado de un extremo del stent con los marcadores formando
una línea sustancialmente recta de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 19 es una vista en sección transversal
parcial simplificada de un aparato de descarga de un stent que
tiene un stent cargado en su interior, el cual puede utilizarse con
un stent fabricado de acuerdo con la presente invención.
La Figura 20 es una vista similar a la de la
Figura 19 pero que muestra una vista de tamaño ampliado del extremo
distal del aparato.
La Figura 21 es una vista en perspectiva de un
extremo del stent con los marcadores en una forma parcialmente
expandida cuando emerge del aparato de descarga de acuerdo con la
presente invención.
La Figura 22 es una vista en sección transversal
de un globo que tiene fijado a él un revestimiento lubrificativo de
acuerdo con la presente invención.
La Figura 23 es una vista en sección transversal
de una banda del stent de la Figura 1 que tiene, fijado sobre él, un
revestimiento lubrificativo de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 24 es una vista en sección transversal
de un stent autoexpansible de un dispositivo de descarga que tiene
un revestimiento lubrificativo de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 25 es una vista en sección transversal
de una banda del stent de la Figura 1 que tiene un revestimiento
polimérico modificado de acuerdo con la presente invención.
La Figura 26 ilustra un stent con globo
expansible ejemplar que tiene una disposición alternativa de enlaces
en "N" y "J" entre series de miembros de apoyo,
representada en una vista en planta de dos dimensiones, plana, de
acuerdo con la presente invención.
El medicamento/combinaciones de medicamentos y
los dispositivos de descarga de la presente invención pueden ser
utilizados para impedir de manera eficaz y para tratar una
enfermedad vascular, y en particular, una enfermedad vascular
ocasionada por lesión. Diversos dispositivos de tratamiento médico
utilizados en el tratamiento de una enfermedad vascular pueden a la
postre provocar complicaciones ulteriores. Por ejemplo, una
angioplastia con balón es un procedimiento utilizado para
incrementar el flujo de sangre a través de una arteria y es el
tratamiento predominante para la reestenosis de los vasos
coronarios. Sin embargo, como se indicó anteriormente, el
procedimiento típicamente ocasiona un cierto grado de perjuicio a la
pared del vaso, exacerbando con ello potencialmente el problema en
un momento posterior. Aunque otros procedimientos y dolencias pueden
ocasionar una lesión similar, las formas de realización ejemplares
de la presente invención se describirán con respecto al tratamiento
de la reestenosis y a las complicaciones relacionadas posteriores a
la angioplastia coronaria transluminal percutánea y a otros
procedimientos arteriales/venosos similares.
Aunque las formas de realización ejemplares de la
invención se describirán con respecto al tratamiento de la
reestenosis y a las complicaciones relacionadas posteriores a la
angioplastia coronaria transluminal percutánea, es importante
destacar que el suministro local de medicamento/combinaciones de
medicamentos puede utilizarse para tratar una gran variedad de
dolencias utilizando cualquier tipo de dispositivos médicos, o para
potenciar la función y/o duración del dispositivo. Por ejemplo, la
introducción de lentes intraoculares para restaurar la visión
después de una intervención de cataratas a menudo se complica por la
formación de una catarata secundaria. Esta última es a menudo
consecuencia de un sobrecrecimiento celular sobre la superficie de
la lente pudiendo minimizarse potencialmente combinando un
medicamento o unos medicamentos con el dispositivo. Otros
dispositivos médicos que a menudo fracasan debido al recrecimiento
tisular o a la acumulación de material proteínico dentro, sobre y
alrededor del dispositivo, como por ejemplo derivaciones de la
hidrocefalia, injertos para hemodiálisis, dispositivos de fijación
de bolsas de colostomía, tubos para drenaje de los oídos,
conductores para marcapasos y desfibriladores implantables pueden
beneficiarse también de la propuesta de la combinación
dispositivo-medicamento.
Determinados dispositivos que sirven para mejorar
la estructura y función de un tejido u órgano puede también mostrar
beneficios cuando se combinan con el agente o agentes apropiados.
Por ejemplo, la osteointegración mejorada de dispositivos
ortopédicos para potenciar la estabilización del dispositivo
implantado podría potencialmente conseguirse combinándola con
agentes tales como una proteína óseo-morfogénica. De
modo similar, otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas,
dispositivos para anastomosis, discos vertebrales, clavijas para el
hueso, anclajes de sutura, barreras hemostáticas, pinzas,
tornillos, placas, abrazaderas, implantes vasculares, adhesivos y
sustancias obturadoras de los tejidos, armazones titulares, diversos
tipos de vendajes, sustitutos óseos, dispositivos intraluminales, y
soportes vasculares podrían también proporcionar un beneficio
potenciado para el paciente utilizando esta propuesta de combinación
de medicamento-dispositivo. Esencialmente, cualquier
tipo de dispositivo médico puede ser revestido de alguna forma con
un medicamento o combinación de medicamentos que potencie el
medicamento más allá del empleo del uso independiente del
dispositivo o del agente farmacéutico.
Además de los diversos dispositivos médicos, los
revestimientos sobre estos dispositivos pueden utilizarse para
suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos incluyendo: agentes
antiproliferativos/ antimitóticos que incluyen productos naturales
como por ejemplo alcaloides de las vincas (esto es, vinblastina,
vincristina, y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (esto
es, etoposida, teniposida) antibióticos (dactinomicina (actinomicina
D) daunorubicina, doxorubicina e iarubicina), antraciclinas,
mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina,
enzimas (L-asparaginasa que sistemáticamente
metaboliza la L-asparagina y priva de las células
que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina);
agentes antitrombocitos como por ejemplo inhibidores G (GP)
II_{b}III_{a} y antagonistas receptores de la vitronectina;
agentes alquilizantes antiproliferativos/antimitóticos como por
ejemplo mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y
análogos, melfalán, clorambucil), etileneminas y metilmelaminas
(hexametilmelamina y tiotepa), sulfonatos-busulfán
de alquilo, nitroseureas (carmustina (BCNU) y análogos,
estreptocina), tracenos-dacarbazinina (DTIC);
antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, como por ejemplo
ácido fólico y análogos (metotrexato), análogos de la piramidina
(fluorouracil, floxiridina, y citarabina), análogos de la purina e
inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y
2-clorodeoxyadenosina {cladribina}); complejos de
coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbacina,
hidroxiurea, mitotano, aminogrutetimida; hormonas (esto es
estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y
otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (como por
ejemplo un activador fibrinilogeno del tejido, estreptoquinasa y
uroquinasa), aspirina, dipiridamola, ticlopidina, clopidogrel,
abciximabo; antimigratorio; antisecretorio (breveldina);
antiinflamatorio: como por ejemplo esteroides corticosuprarrenales
(cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona,
6\alpha-metilprednisolona, triamcinolona,
betametasona, y dexametasona), agentes no esteroideos (ácidos
derivados del ácido salicílico, esto es aspirina); derivados del
para-aminofenol, esto es paracetamol; ácidos
indolacético e indénico (indometacina, sulindaco, y etodalaco),
ácidos acéticos heteeteroarílicos (tomeltina, diclofenaco, y
quetorolaco), ácidos arilpropiónico (ibuprofeno y derivados), ácidos
antramílicos (ácido mefenámico, ácido meclofenámico), ácidos
enólicos (piroxicamo, tenoxicamo, fenilbutazona y oxifentatrazona),
nabumetona, compuestos de oro (auronofina, aurotioglucosa, timolato
sódico de oro); inmunodepresores; (ciclosporina, tacrolimo
(FK-506), siolimo (rapamicina), azatioprina,
mocetilo de micofenolato); agentes angiogénicos: factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento
fibroblástico (FGF); bloqueador del receptor de la angiotensina;
donantes del óxido nítrico, oligonucleótidos de hebra complementaria
y combinaciones de los mismos; inhibidores del ciclo celular,
inhibidores mTOR, e inhibidores de la cinasa para la transducción
de la señal del factor de
crecimiento.
crecimiento.
Como se manifestó anteriormente, la implantación
de un stent coronario en combinación con una angioplastia con globo
es altamente eficaz en el tratamiento del cierre vascular agudo y
puede reducir el riesgo de reestenosis. Estudios de ultrasonidos
intravasculares (Mintz et al., 1996), apuntan a que la
implantación de stents coronarios previene de modo eficaz la
constricción vascular y que la mayoría de la pérdida luminal tardía
después de la implantación del stent se debe al crecimiento de las
placas, probablemente relacionada con la hiperplasia de la
neointima. La pérdida luminal tardía después de la colocación del
stent coronario es casi dos veces mayor que la observada después de
la angioplastia con globo convencional. Así, en tanto en cuanto los
stents impiden al menos una parte del proceso de reestenosis, una
combinación de medicamentos, agentes o compuestos que impide la
proliferación celular del músculo liso, reduce la inflamación y
reduce la coagulación o impide la proliferación de las células del
músculo liso mediante múltiples mecanismos, reduce la inflamación y
reduce la coagulación combinada con un stent y puede proporcionar un
tratamiento eficacísimo de la reestenosis posterior a la
angioplastia. El uso sistemático de medicamentos, agentes o
compuestos en combinación con el suministro local del mismo o
diferente medicamento/combinación de medicamentos puede también
proporcionar una opción beneficiosa del tratamiento.
El suministro local de un medicamento o
combinaciones de medicamentos mediante un stent tiene las siguientes
ventajas; a saber, el impedimento del retroceso del vaso y la
reestructuración a través de la acción de entramado del stent y la
obstaculización de múltiples componentes de la hiperplasia de la
neoíntima o de la reestenosis, así como una reducción de la
inflamación y de la trombosis. Esta administración local de
medicamentos, agentes o compuestos en las arterias coronarias con
stent puede también tener un beneficio terapéutico adicional. Por
ejemplo, concentraciones de tejido más elevadas de los medicamentos,
agentes o compuestos, pueden obtenerse utilizando el suministro
local mejor que la administración generalizada. Así mismo, puede
conseguirse una toxicidad general reducida utilizando el suministro
local más que la administración generalizada manteniendo al tiempo
unas concentraciones tisulares más elevadas. Así mismo, al utilizar
un suministro local desde un stent y no una administración
generalizada, un procedimiento único puede bastar con el añadido de
un mejor comportamiento por parte del paciente. Un beneficio
adicional de la combinación de terapia de medicamento, agente, y/o
compuesto puede ser reducir la dosis de cada uno de los
medicamentos, agentes o compuestos terapéuticos, limitando de esta
forma su toxicidad, pero consiguiendo al mismo tiempo una reducción
de la reestenosis, de la inflamación y la trombosis. La terapia
local basada en el stent es, por consiguiente, un medio de mejorar
la reacción terapéutica (eficacia/toxicidad) de los medicamentos,
agentes, o compuestos antireestenosis, antiinflamatorios y
antitrombóticos.
Hay una multiplicidad de diferentes stents que
pueden ser utilizados después de una angioplastia coronaria
transluminal percutánea. Aunque puede utilizarse cualquier tipo de
stent de acuerdo con la presente invención, por razones de
simplicidad, se describirá una serie limitada de stents en las
formas de realización ejemplares de la presente invención. Los
expertos en la materia advertirán que cualquier tipo de stent puede
ser utilizado en conexión con la presente invención. Así mismo, como
se expuso anteriormente, pueden utilizarse otros dispositivos
médicos.
Un stent habitualmente se utiliza como estructura
tubular que se deposita dentro de la luz de un conducto para aliviar
una obstrucción. Habitualmente, los stents se insertan dentro de la
luz de forma no expandida y a continuación se expanden
autónomamente, o con la ayuda de un segundo dispositivo in
situ. Un típico procedimiento de expansión se desarrolla
mediante el empleo de un globo de angioplastia montado sobre un
catéter que se infla dentro del vaso o conducto corporal estenosado
a fin de rasgar o romper las obstrucciones asociadas con los
componentes de la pared del vaso para obtener una luz de tamaño
ampliado.
La Figura 1 ilustra un stent ejemplar 100 que
puede utilizarse de acuerdo con una forma de realización ejemplar de
la presente invención. El stent cilíndrico expansible 100 comprende
una estructura perforada para su colocación en un vaso sanguíneo,
conducto o luz para mantener abierto el vaso, conducto o luz, más
concretamente para proteger un segmento de arteria respecto de una
reestenosis posterior a una angioplastia. El stent 100 puede
expandirse circularmente y mantenerse en una configuración
expandida, que es circular y radialmente rígida. El stent 100 es
axialmente flexible y cuando es flexionado al nivel de una banda,
el stent 100 evita cualesquiera partes componentes que sobresalgan
externamente.
El stent 100 comprende genéricamente un primer y
un segundo extremos con una sección intermedia entre ellos. El stent
100 tiene un eje geométrico longitudinal y comprende una pluralidad
de bandas dispuestas longitudinalmente 102 en el que la banda 102
define una onda genéricamente continua a lo largo de un segmento
lineal paralelo al eje geométrico longitudinal. Una pluralidad de
enlaces dispuestos circularmente 104 mantienen las bandas 102 dentro
de una estructura sustancialmente tubular. Esencialmente, cada banda
longitudinalmente dispuesta 102 está conectada en una pluralidad de
localizaciones periódicas, mediante un enlace corto 104 dispuesto
circularmente 104 a una banda adyacente 102. La onda asociada con
cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma frecuencia
espacial fundamental en la sección intermedia, y las bandas 102
están de tal forma dispuestas que la onda asociada con ellas está
genéricamente alineada de forma que se sitúa genéricamente en fase
con las otras bandas. Como se ilustra en la figura, cada banda
dispuesta longitudinalmente 102 se ondula aproximadamente a lo largo
de dos ciclos antes de que haya un enlace con una banda adyacente
102.
El stent 100 puede fabricarse utilizando
cualquier tipo de procedimiento. Por ejemplo, el stent 100 puede
fabricarse a partir de un tubo de acero inoxidable plegado o hueco
que puede maquinarse utilizando rayos láser, fresado de descarga
eléctrica, grabado químico u otros medios. El stent 100 es insertado
dentro del cuerpo y colocado en el emplazamiento deseado de forma no
expandida. En una forma de realización ejemplar, la expansión puede
efectuarse dentro de un vaso sanguíneo mediante un catéter con
globo, en el que el diámetro final del stent 100 es una función del
diámetro del catéter con globo utilizado.
Debe apreciarse que el stent 100 de acuerdo con
la presente invención puede incorporarse con un material con memoria
de la forma incluyendo, por ejemplo, una aleación apropiada de
níquel y titanio o acero inoxidable. Las estructuras conformadas a
partir de acero inoxidable pueden fabricarse autoexpansibles
configurando el acero inoxidable de una forma predeterminada, por
ejemplo, retorciéndolo en una configuración trenzada. En esta forma
de realización, después de que el stent 100 ha sido conformado puede
comprimirse para ocupar un espacio lo suficientemente pequeño como
para permitir su inserción dentro de un vaso sanguíneo u otro tejido
mediante un medio de inserción, en el que el medio de inserción
incluye un catéter apropiado, o un vástago flexible. Al emerger del
catéter, el stent 100 puede configurarse para su expansión
adoptando la configuración deseada en la que la expansión es
automática o se activa mediante un cambio de la presión, de la
temperatura o mediante estimulación eléctrica.
La Figura 2 ilustra una forma de realización
ejemplar de la presente invención que utiliza el stent 100
ilustrado en la Figura 1. Como se ilustra en la figura, el stent
100 puede modificarse de forma que comprenda uno o más depósitos
106. Cada uno de los depósitos 106 puede estar abierto o cerrado
según se desee. Estos depósitos 106 pueden ser específicamente
diseñados para retener el medicamento/combinaciones de medicamento
que van a suministrarse. Independientemente del diseño del stent, es
preferente incorporar dosis de medicamento/combinación de
medicamentos aplicada con la suficiente especificidad y con la
suficiente concentración para proporcionar una dosis efectiva en el
área de la lesión. En este sentido, el tamaño del depósito dentro
de las bandas 102 está preferentemente dimensionado para aplicar
suficientemente la dosis de medicamento/combinación de medicamentos
en la localización deseada y en la cantidad deseada.
En una forma de realización alternativa ejemplar,
la entera superficie interior y exterior del stent 100 puede estar
revestida con medicamento/combinaciones de medicamentos en las
cantidades de la dosis terapéutica. Una descripción detallada de un
medicamento para tratar la reestenosis, así como de las técnicas de
revestimiento ejemplares, se describirá más adelante. Es, sin
embargo, importante destacar que las técnicas de revestimiento
pueden variar dependiendo del medicamento/combinaciones de
medicamentos. Así mismo, las técnicas de revestimiento pueden variar
dependiendo del material en que consista el stent u otro dispositivo
médico intraluminal.
La Figura 26 ilustra otra forma de realización
ejemplar de un stent expansible con globo. La Figura 26 ilustra el
stent 900 en su estado replegado, predesplegado como aparecería si
estuviera cortado longitudinalmente y a continuación extendido en
una configuración plana de dos dimensiones. El stent 900 tiene unos
miembros terminales de apoyo 902 y unos miembros de apoyo diagonales
904 estando cada serie de miembros de apoyo 906 conectados por
series de enlaces flexibles 908, 910 o 912. En esta forma de
realización ejemplar, se emplean tres tipos diferentes de enlaces
flexibles. Una serie de enlaces "N" 910 que comprende seis
enlaces "N" 914 separados circularmente y una serie de enlaces
"N" 912 invertidos que comprende seis enlaces "N" 916
invertidos separados circularmente cada uno conectado por unas
series adyacentes de miembros de apoyo 906 existentes en los
extremos del stent 900. Una serie de enlaces "J" 918 que
comprende seis enlaces "J" 908 invertidos separados
circularmente se utilizan para conectar las series adyacentes de
miembros de apoyo 906 en el centro del stent 900. La forma de los
enlaces "N" 914 y de los enlaces "N" 916 invertidos
facilita la capacidad de los enlaces para alargarse y acortarse
cuando el stent se dobla alrededor de una curva durante la descarga
dentro del cuerpo humano. Esta capacidad para alargarse y acortarse
contribuye a evitar que la serie de miembros de apoyo sean empujados
o tracionados respecto del globo durante la descarga dentro del
cuerpo y es particularmente aplicable a stents cortos que tienden a
presentar una retención del stent relativamente deficiente sobre un
globo inflable. El stent 900, con una resistencia mayor en su zona
central, se utilizaría ventajosamente en estenosis comparativamente
cortas que tengan una sección central dura, calcificada. Debe
también entenderse que un enlace regular "J" podría utilizarse
en el stent 900 en lugar del enlace "J" invertido 908. Otras
formas de realización ejemplares de stents con balón expansibles
pueden encontrarse en la Patente estadounidense nº 6,190,403 B1
concedida el 20 de Febrero de 2001 y que se incorpora por referencia
en la presente memoria.
La rapamicina es un antibiótico trieno
macrocíclico producido por el Streptomices higroscopipus
según se divulga en la Patente estadounidense nº 3,929,992. Se ha
descubierto que la rapamicina entre otras cosas inhibe la
proliferación de las células del músculo liso vascular in
vivo. De acuerdo con ello, la rapamicina puede utilizarse en el
tratamiento de la hiperplasia también de las células del músculo
liso de la íntima, la reestenosis, y la oclusión vascular de un
mamífero, particularmente después de, o bien una lesión vascular
ocasionada biológica o mecánicamente, o bien bajo condiciones que
predispondrían a un mamífero a sufrir dicha lesión vascular. La
rapamicina funciona para inhibir la proliferación de las células del
músculo liso y no interfiere con la reendotelización de las paredes
vasculares.
La rapamicina reduce la hiperplasia vascular
antagonizando la proliferación del músculo liso en respuesta a las
señales mitogénicas que se liberan durante una lesión inducida por
una angioplastia. La inhibición del factor de proliferación y la
proliferación del músculo liso producido por la citocina en la fase
tardía G1 del ciclo celular se considera como el mecanismo
dominante de la acción de la rapamicina. Sin embargo, se sabe
también que la rapamicina impide la proliferación y diferenciación
de linfocitos T cuando es administrada sistemáticamente. Esta es la
base de su actividad inmunodepresora y de su capacidad para evitar
el rechazo de injertos.
Según se utiliza en la presente memoria, la
rapamicina incluye la propia rapamicina y sustancias análogas,
derivadas y congéneres que encuentran FKBP12, y otras inmunofilinas,
y posee las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.
Aunque los efectos proliferativos de la
rapamicina pueden conseguirse mediante el uso generalizado entre su
uso generalizado, pueden conseguirse resultados superiores mediante
el suministro local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina
ejerce su efecto en los tejidos que están en proximidad al
compuesto, y tienen un efecto disminuido a medida que la distancia
respecto del dispositivo de suministro se incrementa. Con el fin de
aprovechar este efecto, sería deseable una aplicación de la
rapamicina en contacto directo con las paredes de la luz. De acuerdo
con ello, en una forma de realización preferente, la rapamicina se
incorpora sobre la superficie de stent o en porciones de la misma.
Esencialmente, la rapamicina es preferentemente incorporada dentro
del stent 100, como se ilustra en la Figura 1, donde el stent 100
contacta con la pared de la luz.
La rapamicina puede incorporarse sobre o fijada
al stent de diversas maneras. En la forma de realización ejemplar,
la rapamicina es directamente incorporada dentro de una matriz
polimérica y rociada sobre la superficie exterior del stent. La
rapamicina eluye la matriz polimérica pasado un tiempo y entra en el
tejido circundante. La rapamicina preferentemente permanece sobre el
stent durante al menos tres días hasta aproximadamente seis meses, y
más preferentemente entre siete y treinta días.
Cualquier tipo de polímeros no erosionables puede
utilizarse en combinación con la rapamicina. En una forma de
realización ejemplar, la matriz polimérica comprende dos capas. La
capa de la base comprende una solución de un copolímero de acetato
de viniloetileno y polimetacrilato de butilo. La rapamicina se
incorpora dentro de esta capa de la base. La capa exterior comprende
únicamente polimetacrilato de butilo y actúa como barrera de
difusión para impedir que la rapamicina se eluya demasiado
rápidamente. El grosor de la capa exterior o de la capa superior
determina la cadencia a la cual la rapamicina eluye la matriz.
Esencialmente, la rapamicina eluye la matriz por difusión a través
de la matriz polimérica. Los polímeros son permeables, permitiendo
con ello que los sólidos, los líquidos y los gases escapen de ellas.
El grosor total de la matriz polimérica oscila entre
aproximadamente un micrómetro hasta aproximadamente veinte
micrómetros o más. Es importante destacar que las primeras capas y
los tratamientos superficiales metálicos pueden utilizarse antes de
que la matriz polimérica se fije al dispositivo médico. Por ejemplo,
una limpieza por ácido, una limpieza alcalina (base) una
salinización y una deposición de parileno pueden utilizarse como
parte del proceso global posteriormente descrito.
El copolímero de aceto de viniloetileno, el
polimetracrilato de butilo y la solución de rapamicina pueden
incorporarse dentro o sobre el stent de formas diferentes. Por
ejemplo, la solución puede rociarse sobre el stent o el stent puede
ser sumergido dentro de la solución. Otros procedimientos incluyen
el revestimiento por rotación y la polimerización por plasma de RF.
En una forma de realización ejemplar, la solución es rociada sobre
el stent dejándose secar a continuación. En otra forma de
realización ejemplar la solución puede ser eléctricamente cargada en
una polaridad y cambiarse el stent eléctricamente a la polaridad
opuesta. De este modo, la solución y el stent se atraerán entre
sí. Utilizando este tipo de procedimiento de rociado, pueden
reducirse las pérdidas y obtenerse un control más preciso sobre el
grosor del revestimiento.
En otra forma de realización ejemplar, la
rapamicina u otro agente terapéutico puede incorporarse dentro de un
copolímero polifluoro superficiactivo que comprende una cantidad de
un primer fragmento seleccionado a partir del grupo constituido por
fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno, y una
cantidad de un segundo fragmento distinto del primer fragmento y que
es polimerizado con el primer fragmento, produciendo de esta forma
el copolímero polifluoro, en la que en las cantidades relativas del
primer fragmento y del segundo fragmento resultan eficaces para
proporcionar el revestimiento y la película producidas a partir de
aquellas con propiedades eficaces para su uso en el tratamiento de
los dispositivos médicos implantables.
La presente invención proporciona unos
revestimientos poliméricos que comprenden un copolímero polifluoro y
unos dispositivos médicos implantables, por ejemplo, unos stents
revestidos con una película de revestimiento polimérico en
cantidades eficaces para reducir la trombosis y/o la reestenosis
cuando dichos stents se utilizan en, por ejemplo, procedimientos de
angioplastia.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
copolímero polifluoro se refiere a aquellos copolímeros que
comprenden una cantidad de un primer fragmento seleccionado a partir
del grupo compuesto de fluoruro de vinilideno polimerizado y
tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de un segundo
fragmento distinto del primer fragmento y que es copolimerizado con
el primer fragmento para producir el copolímero polifluoro, siendo
el segundo fragmento capaz de proporcionar la dureza o las
propiedades elastoméricos al copolímero polifluoro, en el que las
cantidades relativas del primer fragmento y del segundo fragmento
son eficaces para proporcionar unos revestimientos y una película de
dichos copolímeros polifluoro con propidades eficaces para su uso en
el revestimiento de dispositivos médicos implantables.
Los revestimientos pueden comprender agentes
farmacéuticos o terapéuticos para reducir la reestenosis, la
inflamación y/o la trombosis, y los stents revestidos con dichos
revestimientos pueden proporcionar una liberación sostenida de los
agentes. Las películas preparadas a partir de determinados
revestimientos de copolímero de polifluoro de la presente invención
proporcionan las propiedades físicas y mecánicas requeridas por los
dispositivos médicos convencionales, incluso cuando un máximo de
temperatura, a la cual son expuestos los revestimientos y películas
del dispositivo, se limita a temperaturas relativamente bajas. Esto
es particularmente importante al utilizar el revestimiento/película
para suministrar agentes o medicamentos farmacéuticos/terapéuticos
que sean termosensibles, o al aplicar el revestimiento sobre
dispositivos sensibles a las temperaturas, como por ejemplo
catéteres. Cuando no se trata de un máximo de temperatura de
exposición, por ejemplo, cuando agentes termoestables, como por
ejemplo itraconazola se incorporan en los revestimientos, pueden
utilizarse copolímeros polifluoro termoplásticos de fusión más alta
y, si se requiere un alargamiento y adhesión elevados, pueden
utilizarse elastómeros. Si se desea o requiere, los elastómeros de
polifluoro pueden constituir enlaces transversales mediante
procedimientos estándar descritos en, por ejemplo, Modernos
Fluoropolímeros (Modern Fluoropolymers) (J. Shires ed.)
John Wiley & Sons, New York, 197, pp. 77-87.
La presente invención comprende copolímeros
polifluoro que proporcionan unos revestimientos o vehículos
biocompatibles mejorados para dispositivos médicos. Estos
revestimientos proporcionan unas superficies biocompatibles inertes
que van a estar en contacto con el tejido corporal de un mamífero,
por ejemplo, una persona, el tiempo lo suficiente para reducir la
reestenosis, o la trombosis, u otras reacciones indeseables.
Mientras muchos revestimientos conocidos hechos de copolímeros
polifluoro son insolubles y/o requieren calor elevado, por ejemplo,
mayor aproximadamente a ciento veinticinco grados centígrados para
obtener películas con unas propiedades físicas y mecánicas adecuadas
para su uso en dispositivos implantables, por ejemplo, stents, o no
son particularmente duros o elastoméricos, las películas preparadas
a partir de los copolímeros polifluoro de la presente invención
proporcionan una adhesión, dureza o elasticidad adecuadas. En
ciertas formas de realización ejemplares, este es incluso el caso
en dispositivos sometidos a temperaturas máximas relativamente
bajas.
Los copolímeros polifluoro utilizados en
revestimientos de acuerdo con la presente invención son
preferentemente polímeros superficiactivos que tienen un peso
molecular lo suficientemente alto para que no sean de consistencia
cerosa o pegajosos. Los polímeros y las películas conformadas con
ellos deben preferentemente adherirse al stent y no son fácilmente
deformables después de la deposición sobre el stent como para ser
susceptibles de ser desplazados por tensiones hemodinámicas. El peso
molecular de los polímeros debe preferentemente ser lo
suficientemente alto para proporcionar la suficiente dureza para
que las películas que incluyan los polímeros no sean borradas
durante la manipulación o despliegue del stent. En ciertas formas de
realización ejemplares el revestimiento no se resquebrajará cuando
tenga lugar la expansión del stent o de otros dispositivos
médicos.
Los revestimientos de la presente invención
comprenden copolímeros polifluoro según lo anteriormente descrito en
la presente memoria. El segundo fragmento polimerizado con el primer
fragmento para preparar el copolímero polifluoro puede seleccionarse
a partir de aquellos monómeros biocompatibles polimerizados que
proporcionarían unos polímeros biocompatibles aceptables para su
implante en un mamífero, manteniendo al tiempo las suficientes
propiedades elastoméricas de la película para su uso en los
dispositivos médicos reivindicados en la presente memoria. Dichos
monómeros incluyen, sin limitación, hexafluoropropileno (HFP),
tetrafluoroetileno (TFE), fluoruro de vinilideno,
1-hidropentafluoropropileno, perfluoro (metil venil
éter), clorotrifluoroetileno (CTFE), pentafluoropropeno,
trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.
Los copolímeros polifluoro utilizados en la
presente invención típicamente comprenden fluoruro de vinilideno
copolimerizado con hexafluoropropileno, en la relación en peso que
oscila entre aproximadamente el cuarenta y aproximadamente el
noventa y dos por ciento en peso de fluoruro de vinilideno y hasta
aproximadamente el cincuenta hasta aproximadamente el ochenta por
ciento en peso de HFP. Preferentemente los copolímeros polifluoro
utilizados en la presente invención comprenden entre aproximadamente
el cincuenta hasta aproximadamente el ochenta y cinco por ciento en
peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con entre
aproximadamente el cincuenta hasta aproximadamente el quince por
ciento en peso de HFP. Más preferentemente, los copolímeros
polifluoro comprenderán entre aproximadamente el cincuenta y cinco y
aproximadamente el setenta por ciento en peso de fluoruro de
vinilideno copolimerizado con entre aproximadamente el cuarenta y
cinco hasta aproximadamente el treinta por ciento en peso de HFP.
Aún más preferentemente, los copolímeros polifluoro comprenden entre
aproximadamente el cuarenta y cinco por ciento hasta aproximadamente
el sesenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno
copolimerizado con entre aproximadamente el cuarenta y cinco hasta
aproximadamente el treinta y cinco por ciento en peso de HFP. Dichos
copolímeros polifluoro son solubles, en diferentes grados, en
disolventes tales como dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano,
dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo y
n-metilpirrolidona. Algunos son solubles en
metiletilcetona (MEK), acetona, metanol y otros disolventes
normalmente utilizados en la aplicación de revestimientos a los
dispositivos médicos implantables convencionales.
Los homopolímeros polifluoro convencionales son
cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta calidad
sobre las superficies metálicas sin exponer los revestimientos a
temperaturas relativamente altas que correspondan a la temperatura
de fusión (Tm) del polímero. La temperatura elevada sirve para
proporcionar películas preparadas a partir de dichos revestimientos
como homopolímeros PVDF que muestran una suficiente adherencia de la
película al dispositivo, aunque manteniendo preferentemente la
suficiente flexibilidad para resistir al resquebrajamiento de la
película tras la expansión/contracción del dispositivo médico
revestido. Ciertas películas y revestimientos de acuerdo con la
presente invención proporcionan estas mismas propiedades físicas y
mecánicas, o esencialmente las mismas propiedades, incluso cuando
las temperaturas máximas a las cuales los revestimientos y películas
están expuestos es aproximadamente inferior a una temperatura máxima
predeterminada. Esto es particularmente importante cuando los
revestimientos/películas comprenden agentes o medicamentos
farmacéuticos o terapéuticos que son termosensibles, por ejemplo,
están sujetos a degradación química o física u otros efectos
termoinducidos, o cuando los sustratos termosensibles de los
revestimientos de los dispositivos médicos, por ejemplo, son
sometidos a degradación estructural o composicional
termoinducida.
Dependiendo del dispositivo particular sobre el
cual van a aplicarse los revestimientos y películas de la presente
invención y el particular empleo/resultado requerido del
dispositivo, los copolímeros polifluoro utilizados para preparar
dichos dispositivos pueden ser cristalinos, semicristalinos o
amorfos.
Cuando los dispositivos no tienen restricciones o
limitaciones con respecto a la exposición de los mismos a
temperaturas elevadas, pueden emplearse copolímeros polifluoro
cristalinos. Los copolímeros polifluoro cristalinos tienden a
resistir la tendencia a fluir bajo la tensión o gravedad aplicada
cuando se exponen a temperaturas por encima de sus temperaturas de
transición vítrea (Tg). Los copolímeros polifluoro cristalinos
proporcionan unos revestimientos y películas más duras que sus
contrapartidas completamente amorfas. Así mismo, los polímeros
cristalinos son más lubricados y más fácilmente manejables en los
procesos de contracción y transferencia utilizados para montar
stents autoexpansibles, por ejemplo stents de nitinol.
Los copolímeros polifluoro amorfos y
semicristalinos son ventajosos cuando se trata de exposición a
elevadas temperaturas, por ejemplo, cuando se incorporan agentes
terapéuticos o farmacéuticos termosensibles en los revestimientos y
películas, o cuando el diseño, estructura y/o uso del dispositivo
precluyen su exposición a dichas elevadas temperaturas. Los
elastómeros de copolímeros polifluoro semicristalino que comprenden
niveles relativamente altos, por ejemplo, desde aproximadamente el
treinta y aproximadamente el cuarenta y cinco por ciento en peso del
segundo fragmento, por ejemplo, de HFP, copolimerizado con el primer
fragmento, por ejemplo, VDF, tienen la ventaja de un reducido
coeficiente de fricción y autobloqueo con respecto a los elastómeros
copolímeros polifluoro amorfos. Dichas características pueden tener
un valor significativo en el procesamiento, embalaje y suministro de
los dispositivos médicos revestidos con dichos copolímeros
polifluoro. Así mismo, dichos elastómeros de copolímeros polifluoro
que comprenden dicho contenido relativamente alto del segundo
fragmento, sirven para controlar la solubilidad de ciertos
agentes, por ejemplo, rapamicina, en el polímero y por consiguiente
controlan la permeabilidad del agente a través de la matriz.
Los copolímeros polifluoro utilizados en la
presente invención pueden prepararse mediante diversos
procedimientos de polimerización conocidos. Por ejemplo, las
técnicas de polimerización por emulsión semicontinua, de radicales
libres, a alta presión, como por ejemplo las divulgadas en el
trabajo Dependencia de los Fluoroelastoméros de los fenómenos de
relajación sobre compuestos,
(Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena
on compositions), [POLYMER 30, 2189, 1989, por Ajroldi, et
al.], pueden emplearse para preparar copolímeros polifluoro
amorfos, algunos de los cuales pueden ser elastómeros. Así mismo,
las técnicas de polimerización por radicales libres de emulsión por
tandas divulgadas en dicho trabajo pueden utilizarse para obtener
polímeros semicristalinos, incluso cuando se incluyen niveles
relativamente altos del segundo fragmento.
De acuerdo con lo anteriormente descrito, los
stents pueden comprender una amplia variedad de materiales y una
amplia variedad de geometrías. Los stents pueden estar hechos de
materiales biocompatibles, incluyendo materiales bioestables y
bioasorbibles. Los metales biocompatibles adecuados incluyen, pero
no se limitan a, acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio
(incluyendo nitinol), y aleaciones de cobalto (incluyendo aleaciones
de níquel de cromo-cobalto). Materiales
biocompatibles no metálicos incluyen, pero no se limitan a,
poliamidas, poliolefinas (esto es polipropileno, polietileno, etc.),
poliésteres no absorbibles (esto es tereftalato de polietileno) y
poliésteres alifáticos bioabsorbibles (esto es homopolímeros y
copolímeros de ácido láctico, lactide, glicolide, paradioxanona,
carbonato de trimetileno, s-caprolactona, y mezclas
de los mismos).
Los revestimientos de polímeros biocompatibles
superficiactivos genéricamente se aplican al stent con el fin de
reducir la turbulencia local del flujo sanguíneo mediante del
stent, así como las reacciones adversas del tejido. Los
revestimientos y películas conformadas con los referidos materiales
también pueden utilizarse para administrar un material activo
farmacéutico en el emplazamiento del stent. En términos generales,
la cantidad de revestimiento de polímero que va a aplicarse al stent
variará dependiendo, entre otros posibles parámetros, del concreto
copolímero polilfluoro utilizado para preparar el revestimiento, del
diseño del stent y del efecto deseado del revestimiento. En términos
generales, el stent revestido comprenderá desde aproximadamente el
0,1 a aproximadamente el quince por ciento del revestimiento,
preferentemente desde aproximadamente el 0,4 a aproximadamente el
diez por ciento en peso. Los revestimientos de copolímeros
polifluoro pueden aplicarse en una o más etapas de revestimiento,
dependiendo de la cantidad de copolímero polifluoro que va a
aplicarse. Pueden utilizarse diferentes copolímeros polifluoro para
diferentes capas en el revestimiento del stent. De hecho, en ciertas
formas de realización ejemplares, es altamente ventajoso utilizar
una primera solución de revestimiento diluida que comprenda un
copolímero polifluoro como cebador de agarre para promover la
adhesión de una subsecuente capa de copolímero polifluoro que puede
incluir materiales farmacéuticamente activos. Los revestimientos
individuales pueden prepararse a partir de diferentes copolímeros
polifluoro.
Adicionalmente, puede aplicarse un revestimiento
superior para retrasar la liberación del agente farmacéutico, o
podría utilizarse como matriz para el suministro de un material
farmacéuticamente activo diferente. La disposición en capas de los
revestimientos puede utilizarse para liberar por fases el
medicamento o para controlar la liberación de agentes diferentes
situados en diferentes capas.
Las mezclas de copolímeros polifluoro pueden
también utilizarse para controlar la cadencia de liberación de
agentes diferentes o para proporcionar un balance deseable de las
propiedades de los revestimientos, esto es, elasticidad, dureza,
etc., y las características de suministro del medicamento, por
ejemplo, la curva de la liberación. Los copolímeros polifluoro con
diferentes solubilidades en disolventes pueden utilizarse para
estructurar diferentes capas de polímero que pueden utilizarse para
suministrar medicamentos diferentes o para controlar la curva de
liberación de un medicamento. Por ejemplo, copolímeros polifluoro
que comprenden un 85,5/14,5 p/p (de fluoruro de polivinilideno/HFP)
y un 60,6/39,4 p/p (de fluoruro de polivinilideno/HFP) son ambos
solubles en DMAc. Sin embargo, únicamente el 60,6/39,4 de copolímero
de polifluoro PVDF es soluble en metanol. Por tanto una primera capa
del 85,5/14,5 del copolímero polifluoro PVDF que comprenda un
medicamento podría revestirse con una capa superior del 60,6/39,4 de
copolímero polifluoro PVDF hecho con el disolvente de metanol. El
revestimiento superior puede utilizarse para retrasar el suministro
de medicamento del medicamento contenido en la primera capa.
Alternativamente, la segunda capa podría comprender un medicamento
diferente para proporcionar un suministro del medicamento
secuencial. Podrían proporcionarse múltiples capas de medicamentos
diferentes alternando con las capas del primer copolímero
polifluoro, y luego el otro. Como podrán fácilmente apreciar los
expertos en la materia pueden utilizarse numerosas propuestas en
cuanto a disposición de capas para proporcionar el suministro
deseado de medicamento.
Los revestimientos pueden elaborarse mezclando
uno o más agentes terapéuticos con los copolímeros polifluoro de
revestimiento en una mezcla de revestimiento. El agente terapéutico
puede presentarse en forma líquida, como sólido finamente dividido,
o en cualquier otra forma física apropiada. Opcionalmente, la mezcla
de revestimiento puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo,
sustancias auxiliares no tóxicas como por ejemplo diluyentes,
portadores, excipientes, estabilizadores o similares. Otros aditivos
apropiados pueden elaborarse con el polímero y el agente o compuesto
farmacéuticamente activo. Por ejemplo, un polímero hidrofílico puede
añadirse a un revestimiento hidrofóbico biocompatible para modificar
la curva de liberación, o puede añadirse un polímero hidrofóbico a
un revestimiento hidrofílico para modificar la curva de liberación.
Un ejemplo sería añadir un polímero hidrofílico señalado dentro del
grupo consistente en óxido de polietileno, pirrolidona de
polivinilo, glicol de polietileno, celulosa de carboxilmetilo, y
celulosa de hidromeximetilo en un revestimiento de copolímero de
polifluoro para modificar la curva de liberación. Las cantidades
relativas apropiadas pueden determinarse controlando las curvas de
liberación in vitro y/o in vivo de los agentes
terapéuticos.
Las mejores condiciones para la aplicación del
revestimiento son cuando el copolímero polifluoro y el agente
farmacéutico tienen un disolvente común. Esto proporciona un
revestimiento húmedo que es una auténtica solución. Menos deseable,
aunque todavía utilizable, son los revestimientos que contienen el
agente farmacéutico como una dispersión sólida en una solución del
polímero en un disolvente. Bajo condiciones de dispersión, debe
tenerse cuidado en asegurarse de que el tamaño de las partículas del
polvo farmacéutico disperso, tanto del tamaño del polvo primario
como de sus agregados y aglomerados, sea lo suficientemente pequeño
para no provocar la presencia de una superficie del revestimiento
irregular o para bloquear las aberturas del stent que necesitan
permanecer esencialmente libres del revestimiento. En los casos en
los que se aplica una dispersión al stent en los que la lisura de la
superficie de la película de revestimiento requiere mejora, o para
asegurarse de que todas las partículas del medicamento están
totalmente encapsuladas dentro del polímero, o en casos en los que
la cadencia de liberación del medicamento va a ralentizarse, puede
aplicarse una capa superior transparente (únicamente con copolímero
polifluoro) del mismo copolímero polifluoro utilizado para
proporcionar la liberación sostenida del medicamento u otro
copolímero polifluoro que restrinja en mayor medida la difusión del
medicamento fuera del revestimiento. La capa superior puede
aplicarse mediante un revestimiento de inmersión con mandril para
limpiar las aberturas. Este procedimiento se divulga en la Patente
estadounidense nº 6,153,252. Otros procedimientos para aplicar la
capa superior incluyen el revestimiento rotatorio y el revestimiento
de rociado. El revestimiento por inmersión de la capa superior puede
ser problemático si el medicamento es muy soluble en el disolvente
de revestimiento, porque hincha el copolímero polifluoro, y la
solución de revestimiento transparente actúa como un disipador de
concentración cero y redisuelve el medicamento previamente
depositado. Puede requerirse que el tiempo invertido en el baño de
inmersión se limite, de forma que el medicamento no se libere
dentro del baño libre de medicamento. El secado debe ser rápido para
que el medicamento previamente depositado no se difunda
completamente dentro de la capa superior.
La cantidad de agente terapéutico dependerá del
medicamento concreto empleado y de la dolencia médica que se está
tratando. Típicamente, la cantidad de medicamento representa
aproximadamente del 0,001 por ciento a aproximadamente el setenta
por ciento, más típicamente de aproximadamente el 0,001 por ciento
hasta aproximadamente el sesenta por ciento.
La cantidad y el tipo de los copolímeros
polifluoro empleados en la película de revestimiento que comprende
el agente farmacéutico variará dependiendo de la curva de liberación
deseada y de la cantidad de medicamento empleado. El producto puede
contener mezclas de los mismos o diferentes copolímeros polifluoro
que tengan pesos moleculares diferentes para proporcionar la deseada
curva de liberación o la consistencia en una mezcla dada.
Los copolímeros polifluoro pueden liberar un
medicamento dispersado mediante difusión. Esto puede producir un
suministro prolongado (en torno, digamos, de aproximadamente una o
dos mil horas, preferentemente de dos a ochocientas horas) de
cantidades efectivas (0,001 \mug/cm^{2}-min
hasta 1000 \mug/cm^{2}-min) del medicamento. La
dosis puede adaptarse al sujeto que está siendo tratado, a la
severidad de la dolencia, al juicio del médico prescriptor, y
aspectos similares.
Las elaboraciones individuales de medicamentos y
copolímeros polifluoro pueden ensayarse en modelos apropiados in
vitro e in vivo para obtener las curvas de liberación
del medicamento deseadas. Por ejemplo, podría elaborarse un
medicamento con un copolímero polifluoro, o una mezcla de
copolímeros polifluoro revestidos sobre un stent y colocados en un
sistema de fluidos circulantes o agitados, por ejemplo, un
veinticinco por ciento de etanol en agua. Podrían tomarse muestras
del fluido circulante para determinar la curva de liberación (como
por ejemplo mediante análisis HPLC, UV o mediante el empleo de
moléculas con indicadores radiactivos). La liberación de un
compuesto farmacéutico desde un revestimiento de stent dentro de la
pared interior de una luz podría adaptarse en un apropiado sistema
animal. La curva de liberación del medicamento podría entonces
controlarse mediante medios apropiados, como por ejemplo tomando
muestras en momentos específicos y analizando las muestras de la
concentración de medicamento utilizando un HPLC para detectar la
concentración del medicamento. Podría establecerse también un modelo
respecto de la formación de trombos en experimentos con animales
utilizando los procedimientos de representación en imágenes de los
trombocitos descritos por Hanson y Harker, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 85:3184-3188 (1988). Siguiendo este u otros
procedimientos similares, los expertos en la materia estarán en
condiciones de formular una diversidad de fórmulas de revestimientos
de stent.
Aunque no constituye una exigencia de la presente
invención, los revestimientos y películas pueden estar entrecruzados
una vez que son aplicados a los dispositivos médicos. El
entrecruzamiento puede efectuarse por cualquier mecanismo de
entrecruzamiento conocido, como por ejemplo entrecruzamiento
químico, térmico o lumínico. Así mismo, pueden utilizarse
iniciadores de los entrecruzamientos cuando sea aplicable y
apropiado. En aquellas formas de realización ejemplar que utilizan
películas entrecruzadas que comprenden agentes farmacéuticos, el
curado puede afectar la cadencia a la que el medicamento se difunde
desde el revestimiento. Las películas y revestimientos de
copolímeros polifluoro entrecruzadas de la presente invención pueden
también utilizarse sin medicamento para modificar la superficie de
dispositivos médicos implantables.
Un homopolímero PVDF (Solef® 1008 de Solvay
Advanced Polymers, Houston, TX, Tm de aproximadamente 175ºC) y
copolímeros polifluoro de fluoruro de polivinilideno/HFP, 92/8 y
91/9 por ciento en peso de fluoruro de vininidene/HFP determinado
por F^{19} NMR, respectivamente (por ejemplo: Solef® 11010 y
11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm de aproximadamente
159 grados C y 160 grados C, respectivamente) fueron examinados como
revestimientos potenciales para stents. Estos polímeros son solubles
en disolventes como por ejemplo, pero no limitados a, DMAc,
N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo
(DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), tetrahidrofurano
(THF) y acetona. Los revestimientos de polímeros fueron preparados
disolviendo los polímeros en acetona, con un cinco por ciento en
peso como capa de fondo, o disolviendo el polímero en 50/50
DMAc/acetona, en un treinta por ciento en peso como capa superior.
Los revestimientos que fueron aplicados a los stents mediante
inmersión y que fueron secados a 60 grados C al aire durante varias
horas, seguido por 60 grados C durante tres horas en un vacío de
< 100 mm Hg, produjeron unas películas espumadas. Cuando se
aplicaron, estas películas mostraron una adherencia deficiente al
stent y se desconchaban, indicando que eran demasiado frágiles.
Cuando los stents revestidos de esta manera fueron calentados por
encima de los 175 grados C, esto es por encima de la temperatura de
fusión del polímero, se formó una película adhesiva transparente.
Porque los revestimientos requieren elevadas temperaturas, por
ejemplo, por encima de la temperatura de fusión del polímero, para
conseguir unas películas de alta calidad. Como se dijo antes, el
tratamiento térmico a elevada temperatura es inaceptable para la
mayoría de los compuestos medicamentosos debido a su sensibilidad
térmica.
Se evaluó un copolímero polifluoro (Solef® 21508)
comprendiendo un 85,5 por ciento en peso de fluoruro de vinilideno
copolimerizado con un 14,5 por ciento en peso de HFP, determinado
por F^{19} NMR. Este copolímero es menos cristalino que el
homopolímero y los copolímeros polifluoro descritos en el Ejemplo 1.
También tiene un punto de fusión más bajo documentado en
aproximadamente 133 grados C. Nuevamente, un revestimiento
comprendiendo aproximadamente un veinte por ciento en peso del
copolímero polifluoro fue aplicado a partir de una solución
polimérica en 50/50 DMAc/MEK. Después de secar (al aire) a 60 grados
C durante varias horas, seguido por 60 grados C durante tres horas
en un vacío < 100 mtorr Hg, se obtuvieron unas películas
adhesivas. Esto eliminó la necesidad de un tratamiento térmico a
altas temperaturas para conseguir películas de alta calidad. Los
revestimientos eran más lisos y más adherentes que los del Ejemplo
1. Algunos stents revestidos que sufrieron expansión muestran un
cierto grado de pérdida adhesiva y "dilatación" cuando la
película se separa del metal. En caso necesario, puede efectuarse
una modificación de los revestimientos que contienen dichos
copolímeros, por ejemplo, mediante la adición de plastificantes o
similares a los compuestos de revestimiento. Las películas
preparadas a partir de dichos revestimientos pueden utilizarse para
revestir stents u otros dispositivos médicos, concretamente cuando
esos dispositivos no son susceptibles de expansión hasta el grado de
los stents.
El proceso de revestimiento anterior fue
repetido, esta vez con un revestimiento comprendiendo el 85,5/14,6
p/p, respectivamente, de fluoruro de vinilideno/HFP y
aproximadamente un treinta por ciento en peso de rapamicina
(Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), en
base al peso total de los sólidos de revestimiento. El resultado fue
unas películas transparentes con resquebrajamiento o descamación
tras la expansión de los stentes revestidos. Se cree que la
inclusión de plastificantes y similares en el compuesto de
revestimiento dará como resultado unos revestimientos y películas
para su uso en stents y otros dispositivos médicos que no son
susceptibles de dichos resquebrajamiento y descamación.
Fueron examinados copolímeros polifluoro con un
contenido en HFP todavía más elevado. Esta serie de polímeros eran
no semicristalinos, sino que más bien son comercializados como
elastómeros. Un copolímero del tipo indicado es Fluorel™ FC2261Q (de
Dyneon, de 3M-Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), un
copolímero de 60,6/39,4, p/p de fluoruro de vinilinedeno/ HFP.
Aunque este copolímero tiene un Tg bastante por debajo de la
temperatura ambiente (Tg alrededor de menos de veinte grados C) no
es pegajoso a la temperatura ambiente o incluso a sesenta grados C.
Este polímero no tiene una cristanilidad detectable cuando es medido
por Calorimetría de Escaneo Diferencial (DSC) o por difracción de
gran angular por rayos X. Las películas conformadas sobre los stents
según lo anteriormente descrito eran no pegajosas, transparentes, y
se expandieron sin problemas cuando los stents fueron
expandidos.
El proceso de revestimiento anterior fue
repetido, esta vez con revestimientos que comprendían un 60,6/39,4,
p/p, de fluoruro de vinilideno/HFP y aproximadamente un nueve, un
treinta y un cincuenta por ciento en peso de rapamicina
(Wyeth-Ayerst Laboratorios, Philadelphia, PA) sobre
la base del peso total de los sólidos de revestimiento,
respectivamente. Los revestimientos que comprendían aproximadamente
un nueve y un treinta por ciento en peso de rapamicina
proporcionaron unas películas duras adherentes blancas que se
expandían sin problemas sobre el stent. La inclusión de un cincuenta
por ciento de medicamento, de la misma forma, produjo una cierta
pérdida de adhesión tras la expansión.
Los cambios en la composición del cromonómero del
copolímero polifluoro puede también afectar la naturaleza del
revestimiento de estado sólido, una vez secado. Por ejemplo, el
copolímero cristalino, Solef® 21508, conteniendo un 85,5 por ciento
de fluoruro de vinilideno polimerizado con un 14,5 por ciento en
peso de HFP forma unas soluciones homogéneas con aproximadamente un
30 por ciento de rapamicina (peso del medicamento dividido por el
peso total de los sólidos, por ejemplo, medicamento más copolímero)
en DMAc y 50/50 DMAc//MEK. Cuando la película se secó (60 grados
C/16 horas seguido de 60 grados C/3 horas en un vacío de 100 mm Hg)
se obtuvo un revestimiento transparente, indicando una disolución
sólida del medicamento en el polímero. Al contrario, cuando un
copolímero amorfo, Fluorel™ FC2261Q, de PDVF/HFP con 50,6/39,5, p/p,
forma una solución similar del treinta por ciento de rapamicina en
DMAc/MEK y cuando se secó de forma similar, se obtuvo una película
blanca, indicando la separación de fases del medicamento y del
polímero. Este segundo medicamento conteniendo la película resulta
mucho más lento para liberar el medicamento dentro de una solución
de prueba in vitro de un veinticinco por ciento de etanol en
agua de lo que lo es la película transparente anterior del
copolímero cristalino Solef® 21508. El análisis por rayos X de ambas
películas indican que el medicamento está presente en forma no
cristalina. Una deficiente o muy baja solubilidad del medicamento
con un elevado HFP produce una lenta permeabilidad del medicamento a
través de la fina película de revestimiento. La permeabilidad es el
producto de la tasa de difusión de la especie de difusión (en este
caso el medicamento) a través de la película (el copolímero) y de la
solubilidad del medicamento en la película.
La Figura 3 es un gráfico de datos para el
copolímero polifluoro de 85,5/14,5 fluoruro de vinilideno HFP, que
indica la fracción de medicamento liberado como una función de
tiempo, sin capa superior. La Figura 4 es un gráfico de datos del
mismo copolímero polifluoro sobre el cual se ha dispuesto una capa
superior, que indica que el máximo efecto sobre la tasa de
liberación es con una capa superior transparente. Tal como se
muestra en la presente memoria, TC150 se refiere a un dispositivo
que comprende ciento cincuenta microgramos de capa superior, TC235
se refiere a doscientos treinta y cinco microgramos de capa
superior, etc. Los stents antes de su revestimiento superior tenían
una media de setecientos cincuenta microgramos de revestimiento con
un contenido de un treinta por ciento de rapamicina. La Figura 5 es
un gráfico para un copolímero polifluoro con un 60,6/39,9 de
fluoruro de vinilidene/HFP, que indica la fracción de medicamento
liberada como una función de tiempo, que muestra el control
significativo de la tasa de liberación desde el revestimiento sin el
empleo de una capa superior. La liberación es controlada cargando
el medicamento en la película.
A nueve conejos blancos de Nueva Zelanda
(2,5-3,0 kg) con una dieta normal se les administró
aspirina veinticuatro horas antes de la intervención quirúrgica, de
nuevo justo antes de la intervención y durante el resto del
estudio. En el momento de la intervención, los animales fueron
premedicados con Acepromazina (0,1-0,2 mg/kg) y
anestesiados con una mezcla de Ketamina/Xilacina (40 mg/kg y 5
mg/kg, respectivamente). Se les administró una única dosis durante
la intervención de heparina (150 IU/kg, i.v.).
Se efectuó una arterioctomía de la artería
carótida común derecha y se colocó un introductor de catéter 5 F
(Cordis, Inc.) dentro del vaso y se ancló con ligaduras. Fue
inyectado un agente de contraste de iodina para visualizar la
arteria carótida primitiva derecha, el tronco paracocefálico y el
arco aórtico. Un alambre de guía dirigible (180 cm, Cordis, Inc.)
fue insertado vía el introductor y fue avanzado
secuencialmente dentro de cada artería ilíaca hasta un punto en el
que la artería posee un diámetro más próximo a los 2 mm utilizando
la representación angiográfica previamente efectuada. Dos stents
revestidos con una película hecha de copolímero de VDF/HFP:
(60,6/39,4) con un treinta por ciento de rapamicina fueron
desplegados en cada animal donde fue factible, uno en cada arteria
ilíaca, utilizando un globo de 3,0 y una inflación a
8-10 ATM durante treinta segundos seguida de un
minuto de intervalo mediante una segunda inflación a
8-10 ATM durante treinta segundos. Se obtuvieron
angiográficos de seguimiento que visualizaron ambas arterias ilíacas
para confirmar el correcto despliegue del stent.
Al final del procedimiento la arteria carótida
fue ligada y la piel fue cerrada con una sutura de vicrilo
utilizando un cierre interrumpido de una capa. Se administró
butoropanol (0,4 mg/kg) s.c.) y gentamicina (4 mg/kg, i.m.) a los
animales. Tras la recuperación, los animales fueron devueltos a sus
jaulas dejándoles en libertad para comer y beber.
Debido a muertes prematuras y dificultades
quirúrgicas, dos animales no fueron utilizados en este análisis. En
los vasos donde se aplicaron los stents fueron retirados de los
restantes siete animales en los siguientes momentos temporales: un
vaso (un animal) a los diez minutos después del implante; seis vasos
(tres animales) entre cuarenta minutos y dos horas después del
implante (media, 1,2 horas); dos vasos (dos animales) a los tres
días después del implante; y dos vasos (un animal) a los siete días
después del implante. En un animal, a las dos horas, el stent fue
recuperado de la aorta y no de la arteria ilíaca. Tras la retirada,
las arterias fueron cuidadosamente recortadas a ambos extremos
proximal y distal del stent. Los vasos fueron a continuación
cuidadosamente diseccionados liberándolos del stent, enrasados para
retirar la sangre residual, y tanto el stent como el vaso fueron
congelados inmediatamente y envueltos separadamente en papel
metalizado, etiquetados y mantenidos congelados al menos a ochenta
grados bajo cero. Cuando todas las muestras habían sido recogidas,
los vasos y los stents fueron congelados, transportados y
subsecuentemente analizados para valorar la acción de la rapamicina
en el tejido y los resultados se ilustran en la Figura 4.
El copolímero Fluorel™ FC2261 Q fue disuelto en
MEK en aproximadamente un diez por ciento en peso y fue lavado en
una mezcla 50/50 de etanol/agua en una proporción 14:1 de
etanol/agua con relación a la solución MEK. El polímero fue
precintado y separado de la fase disolvente por centrifugación. El
polímero fue nuevamente disuelto en MEK y se repitió el
procedimiento de lavado. El polímero fue secado después de cada
etapa de lavado a sesenta grados C en un horno de vacío (<200
mtorr) durante la noche.
Los stents CrossFlex® (disponibles en Cordis, una
Compañía de Johnson & Johnson) fueron revestidos con el
copolímero "en el estado de recepción" ("as received")
Fluorel™ FC2261 Q PVDF y con el copolímero polifluoro purificado del
Ejemplo 6, utilizando la propuesta de inmersión y limpieza. Los
stents fueron esterilizados utilizando óxido de etileno y un ciclo
estándar. Los stents revestidos y los stents metálicos sin
revestimiento (controles) se implantaron en las arterias coronarias
de los cerdos, donde permanecieron durante veintiocho días.
Se efectuó una angiografía en los cerdos con la
implantación y a los veintiocho días. La angiografía indicó que el
stent no revestido de control mostraba aproximadamente un veintiún
por ciento de reestenosis. El copolímero polifluoro "en el estado
de recepción" mostraba aproximadamente un veintiséis por ciento
de reestenosis (equivalente al control) y el copolímero lavado
mostraba aproximadamente un 12,5 por ciento de reestenosis.
Los resultados histológicos demostraron que el
área de la neoíntima a los veintiocho días era de 2,89\pm0,2,
3,57\pm0,4 y 2,75\pm0,3, respectivamente, para el control del
metal sin revestimiento, el copolímero no purificado y el copolímero
purificado.
Dado que la rapamicina actúa introduciéndose en
el tejido circundante, es preferentemente solo fijada a la
superficie del stent que está en contacto con un tejido.
Típicamente, únicamente la superficie exterior del stent está en
contacto con el tejido. En consecuencia, en una forma de realización
ejemplar, únicamente la superficie exterior del stent es revestida
con rapamicina.
El sistema circulatorio, sometido a condiciones
normales, tiene que ser un sistema de cierre propio, pues en otro
caso la pérdida continuada de sangre ocasionada por una herida sería
potencialmente mortal. Típicamente, todas menos las hemorragias más
catastróficas son rápidamente detenidas mediante un proceso conocido
como hemostasia. La hemostasia tiene lugar a través de una
progresión por etapas. A altas velocidades de flujo, la hemostasia
es una combinación de sucesos que conllevan la agregación de
trombocitos y la formación de fibrina. La agregación de trombocitos
lleva a una reducción del flujo sanguíneo debido a la formación de
una placa celular mientras una cascada de etapas bioquímicas lleva a
la formación de un coágulo de fibrina.
Los coágulos de fibrina, según lo indicado, se
forman en respuesta a una herida. Hay determinadas circunstancias en
que la formación de un coágulo sanguíneo o de un coágulo en un área
específica puede plantear un riesgo para la salud. Por ejemplo,
durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea, las
células endoteliales de las paredes arteriales son típicamente
dañadas, exponiendo de esta forma las células subendoteliales Los
trombocitos se adhieren a estas células expuestas. Los trombocitos
agregados y el tejido dañado inician un proceso bioquímico ulterior
que da como resultado la coagulación de la sangre. Los coágulos
sanguíneos de trombocitos y fibrina pueden impedir el flujo normal
de sangre hacia las áreas críticas. En consecuencia, existe la
necesidad de controlar la formación de coágulos sanguíneos en
diversos procedimientos médicos. Los compuestos que no permitirían
que la sangre se coagulase son llamados anticoagulantes.
Esencialmente, un anticoagulante es un inhibidor de la formación o
función de trombina. Estos compuestos incluyen medicamentos como por
ejemplo la heparina y la hirudina. Tal como se utiliza en la
presente memoria, la heparina incluye todos los inhibidores directos
o indirectos de la trombina o Factor Xa.
Además de ser un anticoagulante eficaz, la
heparina ha demostrado también ser un inhibidor del crecimiento
in vivo de las células del músculo liso. Así, la heparina
puede ser eficazmente utilizada en combinación con la rapamicina en
el tratamiento de la angiopatía. Esencialmente, la combinación de
rapamicina y heparina puede inhibir el crecimiento de las células
del músculo liso mediante dos mecanismos diferentes adicionales a
la actuación de la heparina como anticoagulante.
Debido a su bioquímica multifuncional, la
heparina puede ser inmovilizada o fijada a un stent de diversas
maneras. Por ejemplo, la heparina puede ser inmovilizada sobe una
diversidad de superficies mediante diversos procedimientos,
incluyendo los procedimientos de fotoligado expuestos en las
Patentes estadounidenses Nos. 3,959,078 y 4,722,906 de Guire et
al., y Patentes estadounidenses Nos. 5,229,172; 5,308,641;
5,350,800 y 5,415,938 de Cahalan et al. También se han
obtenido superficies heparinizadas mediante la liberación
controlada desde una matriz polimérica, por ejemplo, de caucho de
silicona, como se expone en las Patentes estadounidenses Nos.
5,837,313; 6,099,562 y 6,120,536 de Ding et al.
En una forma de realización ejemplar, la
heparina puede ser inmovilizada sobre el stent como brevemente se
describirá a continuación. La superficie sobre la cual va a fijarse
la heparina es limpiada con peroxidisulfato de amonio. Una vez
limpiada, se depositan sobre ellas superficies alternantes de
polietilenimina y sulfato de dextrano. Preferentemente, cuatro capas
de polietilenimina y de sulfato de dextrano son depositadas con una
capa final de polietilenimina. La heparina terminada finalmente con
aldehído es entonces inmovilizada en esta capa final y estabilizada
con cianoborohidruro. Este proceso se expone en las Patentes
estadounidenses Nos. 4,613,665; 4,810,784 de Larm y 5,049,403 de
Larm et al.
A diferencia de la rapamicina, la heparina actúa
sobre las proteínas circulantes en la sangre y la heparina
únicamente necesita estar en contacto con la sangre para ser eficaz.
En consecuencia, si se utiliza en combinación con un dispositivo
médico, por ejemplo un stent, estaría preferentemente sobre el lado
que está en contacto con la sangre. Por ejemplo, si la heparina
tuviera que ser administrada mediante un stent, únicamente tendría
que situarse sobre la superficie interior del stent para ser
eficaz.
En una forma de realización ejemplar de la
invención, puede utilizarse un stent en combinación con rapamicina y
heparina para tratar la angiopatía. En esta forma de realización
ejemplar, la heparina es inmovilizada en la superficie interior del
stent, de forma que esté en contacto con la sangre y la rapamicina
es inmovilizada en la superficie exterior del stent de forma que
esté en contacto con el tejido circundante. La Figura 7 ilustra una
sección transversal de una banda 102 del stent 100 ilustrado en la
Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 está revestida con heparina
108 sobre su superficie interior 110 y con rapamicina 112 sobre su
superficie exterior 114.
En una forma de realización ejemplar alternativa,
el stent puede comprender una capa de heparina inmovilizada sobre su
superficie interior, y rapamicina y heparina sobre su superficie
exterior. Utilizando las técnicas de revestimiento actuales, la
heparina tiende a formar un ligamen más fuerte con la superficie
sobre la que se inmoviliza de lo que lo hace la rapamicina. En
consecuencia, puede ser posible primeramente inmovilizar la
rapamicina en la superficie exterior del stent y a continuación
inmovilizar una capa de heparina sobre la capa de rapamicina. En
esta forma de realización, la rapamicina puede ser fijada más
firmemente al stent pudiendo no obstante eluirse efectivamente de su
matriz polímerica, a través de la heparina y hacia el interior del
tejido circundante. La Figura 8 ilustra una sección transversal de
una banda 102 del stent 100 ilustrado en la Figura 1. Como se
ilustra, la banda 102 es revestida con heparina 108 sobre su
superficie interior 110 y con rapamicina 112 y heparina 108 sobre
su superficie exterior 114.
Hay una serie de posibles maneras de inmovilizar,
esto es, establecer una unión de aprisionamiento o covalente con un
ligamen erosionable, la capa de heparina a la capa de rapamicina.
Por ejemplo, la heparina puede introducirse dentro de la capa
superior de la matriz polimérica. En otras formas de realización,
pueden directamente inmovilizarse diferentes formas de heparina
sobre la capa superior de la matriz polimérica, por ejemplo, como se
ilustra en la Figura 9. Como se ilustra, la capa de heparina
hidrofóbica 116 puede inmovilizarse sobre la capa de revestimiento
superior 118 de la capa de rapamicina 112. Una forma hidrofóbica de
heparina se utiliza porque los revestimientos de rapamicina y
heparina representan tecnologías de aplicación de revestimientos
compatibles. La rapamicina es un revestimiento orgánico a base de
disolvente y la heparina, en su forma original, es un revestimiento
a base de agua.
Como se indicó, un revestimiento de rapamicina
puede aplicarse a los stents mediante un procedimiento de inmersión,
rociado o rotatorio, y/o cualquier combinación de estos
procedimientos. Pueden utilizarse diversos polímeros. Por ejemplo,
como se describió, pueden utilizarse un copolímero de acetato de
vinilo-etileno y mezclas de metacrilato de
polibutilo. Pueden utilizarse otros polímeros, por ejemplo, sin que
suponga limitación, un copolímero de hexafluoropropileno de fluoruro
de polivinilideno y un copolímero de hexilmetacrilato de
polietilbutilo. Como también se describió unos revestimientos de
barrera o superiores pueden también aplicarse para modular la
disolución de rapamicina desde la matriz polimérica. En la forma de
realización ejemplar antes descrita, una capa delgada de heparina es
aplicada a la superficie de la matriz polimérica. Debido a que estos
sistemas poliméricos son hidrofóbicos e incompatibles con la
heparina hidrofílica, pueden requerirse unas modificaciones
superficiales apropiadas.
La aplicación de heparina a la superficie de la
matriz polimérica puede llevarse a cabo de maneras diversas
utilizando diversos materiales biocompatibles. Por ejemplo, en una
forma de realización, en soluciones de agua o alcohólicas, puede
aplicarse sobre los stents una imina de polietileno, con cuidado de
no degradar la rapamicina (por ejemplo, pH < 7, temperatura
baja), seguido por la aplicación de heparina de sodio en soluciones
acuosas o alcoholicas. Como extensión de esta modificación
superficial, una heparina covalente puede unirse sobre la imina de
polietileno utilizando una bioquímica tipo amida (utilizando un
activador de carbonodiimida, por ejemplo EDC) o una bioquímica de
aminación reductora (utilizando CBAS-heparina y
cianoborohidruro de sodio para el acoplamiento). En otra forma de
realización ejemplar, la heparina puede ser fotoligada sobre la
superficie, si es adecuadamente injertada con fragmentos
fotoiniciadores. Tras la aplicación de esta formulación de heparina
modificada sobre la superficie del stent covalente, la exposición de
luz provoca el entrecruzamiento y la inmovilización de la heparina
sobre la superficie de revestimiento. En otra forma de realización
ejemplar adicional, la heparina puede ser mezclada con sales de
amonio cuaternario hidrofóbico, haciendo soluble la molécula en
disolventes orgánicos (por ejemplo heparinato de benzalconio,
heparinato de troidodecilmetilamonio). Dicha formulación de heparina
puede ser compatible con el revestimiento de rapamicina hidrofóbica,
y puede aplicarse directamente sobre la superficie de revestimiento,
o en la formulación de rapamicina/polímero hidrofóbico.
Es importante destacar que el stent, como se
describió, puede formarse a partir de cualquier serie de materiales,
incluyendo metales diversos, materiales poliméricos y materiales
cerámicos. En consecuencia, pueden utilizarse para inmovilizar sobre
el stent diversos medicamentos, agentes, y combinaciones de
compuestos. Específicamente, además de las matrices poliméricas,
anteriormente descritas, puede utilizarse biopolímeros. Los
biopolímeros pueden ser genéricamente clasificados como polímeros
naturales, mientras que los polímeros anteriormente descritos pueden
describirse como polímeros sintéticos. Los biopolímeros ejemplares
que pueden utilizarse incluyen agarosa, alginato, gelatina, colágeno
y elastina. Además, los medicamentos, agentes o compuestos pueden
utilizarse en combinación con otros dispositivos médicos
suministrados de forma percutánea, como por ejemplo injertos y
globos de perfusión.
Además de la utilización de un antiproliferativo
y un anticoagulante, pueden también utilizarse antiinflamatorios en
combinación con aquellos. Un ejemplo de dicha combinación puede ser
la adición de un corticoesteroide antiinflamatorio, como por ejemplo
la dexametasona con un antiproliferante, como por ejemplo
rapamicina, cladribina, vincristina, taxol, o un donante de óxido
nítrico y un anticoagulante, como por ejemplo heparina. Dichas
terapias combinatorias podrían dar como resultado un efecto
terapéutico mejor, esto es, menor proliferación así como menor
inflamación, un estímulo para la proliferación, de lo que ocurriría
con uno de estos agentes por separado. El suministro de un stent que
comprende un antiproliferante, anticoagulante, y un antiinflamatorio
a un vaso lesionado proporcionaría el beneficio terapéutico añadido
de limitar el grado de proliferación celular local del músculo liso,
reduciendo el estímulo de la proliferación, esto es, la inflamación
y reducción de los efectos de la coagulación potenciando así el
efecto de limitación de la reestenosis del stent.
En otras formas de realización ejemplares de la
invención, el inhibidor del factor de la proliferación o inhibidor
de la señal de transducción de la citocina, como por ejemplo el
inhibidor Ras, R115777 o el inhibidor de la quinasa P38, RWJA7657, o
un inhibidor de la quinasa tirosina, como por ejemplo la tirfostina
podría combinarse con un agente antiproliferativo como por ejemplo
taxol, vincristina o rapamicina, de forma que la proliferación de
las células del músculo liso se inhibirían mediante diferentes
mecanismos. Alternativamente, un agente antiproliferativo, como por
ejemplo taxol, vincristina o rapamacina podría combinarse con un
inhibidor de la síntesis de la matriz extracelular, como por ejemplo
halofuginona. En los casos anteriores, los agentes que actúan
mediante mecanismos diferentes podrían actuar sinergéticamente para
reducir la proliferación de las células del músculo liso y la
hiperplasia vascular. La presente invención pretende también
amparar otras combinaciones de dos o más agentes de dichos
medicamentos. Como se expuso anteriormente, dichos medicamentos,
agentes o compuestos podrían administrarse de forma generalizada,
suministrados localmente mediante un catéter de descarga o
elaborarse para su suministro desde la superficie de un stent, o
proporcionado como una combinación de terapia local y general.
Además de los antiproliferantes,
antiinflamatorios y anticoagulantes, pueden utilizarse otros
medicamentos, agentes o compuestos en combinación con los
dispositivos médicos. Por ejemplo, pueden utilizarse
inmunodepresores, solos o en combinación con estos otros
medicamentos, agentes o compuestos. Así mismo pueden introducirse
mecanismos de suministro de tratamiento génico, como por ejemplo
genes modificados (ácidos nucléicos incluyendo ADN recombinado) en
vectores víricos y vectores génicos no víricos, como por ejemplo
plásmidos, localmente mediante un dispositivo médico. Además, la
presente invención puede utilizarse con un tratamiento a base de
células.
Además de todos los medicamentos, agentes,
compuestos y genes modificados anteriormente descritos, pueden
también utilizarse agentes químicos que no son ordinariamente
terapéutica o biológicamente activos, en combinación con la presente
invención. Estos agentes químicos, normalmente designados como
profármacos, son agentes que devienen biológicamente activos tras su
introducción dentro del organismo vivo mediante uno o más
mecanismos. Estos mecanismos incluyen la adición de compuestos
suministrados por el organismo o la exfoliación de compuestos a
partir de agentes ocasionados por otro agente suministrado por el
organismo. Típicamente, los profármacos son más absorbibles por el
organismo. Así mismo, los profármacos pueden también proporcionar
alguna medida adicional de liberación temporizada.
Los revestimientos y los fármacos o los
medicamentos, agentes o compuestos anteriormente descritos pueden
utilizarse en combinación con cualquier serie de dispositivos
médicos y, en particular, con dispositivos médicos implantables,
como por ejemplo stents o injertos con stents. Otros dispositivos
tales como filtros de la vena cava y dispositivos de anastomosis
pueden utilizarse con revestimientos que tengan medicamentos,
agentes o compuestos en su interior. El stent ejemplar ilustrado en
las Figuras 1 y 2 es un stent expansible con globo. Los stents
expansibles con globo pueden utilizarse en cualquier tipo de vasos o
conductos y están particularmente indicados para su uso en las
arterias coronarias. Los stents autoexpansibles, por otro lado,
están particularmente indicados para su uso en vasos en los que la
recuperación del aplastamiento es un factor crítico, por ejemplo, en
la artería carótida. En consecuencia, es importante destacar que
cualquiera de los medicamentos, agentes o compuestos, así como de
los revestimientos anteriormente descritos, pueden utilizarse en
combinación con los stents autoexpansibles del tipo de los descritos
seguidamente.
En las Figuras 10 y 11 se ilustra un stent 200,
el cual puede ser utilizado en conexión con la presente invención.
Las Figuras 10 y 11 ilustran el stent ejemplar 200 en situación no
expandida o comprimida. El stent 200 está preferentemente hecho de
una aleación superelástica, como por ejemplo Nitinol. Más
preferentemente, el stent 200 está hecho de una aleación que
comprende desde aproximadamente un cincuenta por ciento (tal como se
utiliza en la presente memoria estos porcentajes se refieren a
porcentajes en peso) de Ni hasta aproximadamente un sesenta por
ciento Ni, y, más preferentemente, aproximadamente un 55,8 por
ciento de Ni, siendo el resto de la aleación Ti. Preferentemente, el
stent 200 está diseñado de forma que sea superelástico a la
temperatura corporal, y preferentemente tiene un Af que oscila entre
aproximadamente veinticuatro grados C y aproximadamente treinta y
siete grados C. El diseño superelástico del stent 200 le hace
recuperable al aplastamiento lo que, según se expuso, la hace útil
como stent o como bastidor para cualquier tipo de dispositivos
basculares en diferentes aplicaciones.
El stent 200 es un miembro tubular que tiene unos
extremos abiertos frontal y trasero 202 y 204 y un eje geométrico
longitudinal 206 que se extiende entre ellos. El miembro tubular
tiene un primer diámetro más pequeño, Figuras 10 y 11, para su
inserción dentro de un paciente y su navegación a través de los
vasos, y un segundo diámetro más grande, Figuras 12 y 13, para su
despliegue dentro del área de acción escogida de un vaso. El miembro
tubular está hecho de una pluralidad de anillos adyacentes, la
Figura 10 muestra los anillos
208(a)-208(d), que se extienden entre
los extremos frontal y trasero 202 y 204. Los anillos 208 incluyen
una pluralidad de miembros de apoyo longitudinales 210 y una
pluralidad de anillos 212 que conectan con los miembros de apoyo
adyacentes, en el que los miembros de apoyo serpenteantes están
conectados a unos miembros opuestos para formar un patrón
sustancialmente en forma de S o Z. Los anillos 212 están curvados,
en forma sustancialmente semicircular con secciones simétricas
alrededor de sus centros 214.
El stent 200 incluye así mismo una pluralidad de
puentes 216 que conectan con los anillos adyacentes 208 y que pueden
ser descritos de forma óptima y en detalle con referencia a la
Figura 14. Cada puente 216 tiene dos extremos 218 y 220. Los puentes
216 tienen un extremo fijado a un miembro de apoyo y/o un bucle y
otro extremo fijado a un miembro de apoyo y/o bucle sobre un anillo
adyacente. Los puentes 216 conectan los miembros de apoyo
adyacentes entre sí al nivel del puente a los puntos de conexión 222
y 224 de los bucles. Por ejemplo, un extremo de puente 218 está
conectado al bucle 214(a) al nivel del puente, al punto de
conexión 222 del bucle y un extremo 220 del puente está conectado
al bucle 214(b) al nivel del puente, al punto de conexión 224
del bucle. Cada punto de conexión del puente al bucle tiene un
centro 226. Los puntos de conexión de puente a bucle están separados
angularmente con respecto al eje geométrico longitudinal. Esto es,
los puntos de conexión no están inmediatamente opuestos entre sí.
Esencialmente, no se podría trazar una línea recta entre los puntos
de conexión, en la que dicha línea fuese paralela al eje geométrico
longitudinal del stent.
La geometría anteriormente descrita ayuda a
distribuir mejor la tensión a lo largo del stent, impide el contacto
de metal con metal cuando el stent está plegado, y reduce al mínimo
el tamaño de abertura entre los medios de apoyo, bucles y puentes.
El número y naturaleza del diseño de los miembros de apoyo, bucles y
puentes, son factores importantes al determinar las propiedades
operativas y las propiedades de longevidad a la fatiga del stent. Se
creyó anteriormente que, con el fin de mejorar la rigidez del stent,
los miembros de apoyo deberían ser grandes, y, por consiguiente, que
debía haber pocos miembros de apoyo por anillo. Sin embargo, ahora
se ha descubierto que los stents con unos miembros de apoyo pequeños
y más medios de apoyo por anillo de hecho mejoran la estructura del
stent y proporcionan una mayor rigidez. Preferentemente, cada anillo
tiene entre veinticuatro a treinta y seis o más miembros de apoyo.
Se ha determinado que un stent con una relación del número de
miembros de apoyo por anillo respecto de la longitud L del medio de
apoyo (en cm) que sea mayor que 157,48, tiene una rigidez
incrementada sobre los stents de la técnica anterior, los cuales
normalmente tienen una relación por debajo de 78,74. La longitud de
un medio de apoyo se mide en su estado comprimido paralelo al eje
geométrico longitudinal 206 del stent 200 como se ilustra en la
Figura 10.
Como se aprecia mediante una comparación de las
Figuras 10 y 12, la geometría del stent 200 cambia de forma bastante
significativa cuando el stent 200 es desplegado desde su estado no
expandido a su estado expandido. Cuando un stent experimenta una
modificación diametral, el ángulo del miembro de apoyo y los
niveles de esfuerzo de los bucles y puentes resultan afectados.
Preferentemente, todas las características del stent serán sometidas
a esfuerzo de una forma predecible, de manera que el stent sea
fiable y uniforme en cuanto a resistencia. Además, es preferente
reducir al mínimo el esfuerzo máximo experimentado por los anillos y
puentes de los miembros de apoyo, dado que las propiedades del
Nitinol están más limitadas en términos generales por el esfuerzo
que por la tensión. Como se expondrá más adelante con mayor detalle,
el stent se asienta dentro del sistema de suministro en su estado no
expandido como se muestra en las Figuras 19 y 20. Cuando el stent
es desplegado se permite que se expanda hacia su estado expandido,
como se muestra en la Figura 12, en el cual preferentemente tiene un
diámetro que es mismo o mayor que el diámetro del vaso sobre el que
se actúa. Los stents de Nitinol hechos de alambre se despliegan de
una forma muy parecida, y dependen de los mismos condicionamientos
de diseño, que los stents cortados por rayos láser. Los stents de
acero inoxidable se despliegan de manera similar en términos de
cambios geométricos pues están asistidos por fuerzas derivadas de
globos u otros dispositivos.
Al tratar de minimizar al máximo el esfuerzo
máximo experimentado por las características del stent, la presente
invención utiliza geometrías estructurales que distribuyen el
esfuerzo en áreas del stent que son menos susceptibles de fallar que
otras. Por ejemplo, una de las áreas más vulnerables del stent es el
radio interior de los bucles de conexión. Los bucles de conexión
experimentan la mayor deformación en todas las características del
stent. El radio interior del bucle sería normalmente el área con el
nivel más elevado de esfuerzo sobre el stent. Este área es también
crítica porque es normalmente el radio más pequeño en el stent. Las
concentraciones de las tensiones se controlan o minimizan
genéricamente manteniendo los mayores radios posibles. De modo
similar, queremos reducir al mínimo las concentraciones de esfuerzos
locales sobre el puente y sobre los puntos de conexión del puente.
Una forma de llevar a cabo esto es utilizar los radios más amplios
posible manteniendo al tiempo las características de anchura que son
coherentes con las fuerzas aplicadas. Otra consideración es reducir
al mínimo el área de abertura máxima del stent. Una eficiente
utilización del tubo original a partir del cual es cortado el stent,
incrementa la resistencia del stent y su capacidad para capturar
material embólico.
Muchos de estos objetivos del diseño ha sido
llevados a cabo mediante una forma de realización ejemplar de la
presente invención, ilustrada en las Figuras 10, 11 y 14. Como se
aprecia en estas Figuras, los diseños más compactos que mantienen
los mayores radios al nivel de las conexiones de bucle a puente son
no simétricas con respecto a la línea central del bucle de conexión
con el miembro de apoyo. Esto es, los centros 226 de los puntos de
conexión de bucle a puente están descentrados respecto del centro
214 de los bucles 212 a los cuales están fijados. Esta
característica es particularmente ventajosa en stents que tienen
unas relaciones de gran expansión, lo cual a su vez les obliga a que
tengan unas condiciones de flexión extremas cuando se requieren
grandes esfuerzos elásticos. El Nitinol puede resistir cantidades
extremadamente grandes de deformación de esfuerzo elástica, de
forma que las características expuestas están precisamente indicadas
para stents hechos a partir de esta aleación. Esta característica
posibilita la máxima utilización de Ni-Ti u otras
propiedades de los materiales para potenciar la resistencia radial,
para mejorar la uniformidad de resistencia del stent, para mejorar
su longevidad de vida minimizando los niveles de esfuerzo locales,
para posibilitar unas áreas abiertas más pequeñas, lo que potencia
el apresamiento de material embólico y para mejorar la colocación
del stent dentro de formas y curvas irregulares de la pared del
vaso.
Como se aprecia en la Figura 14, el stent 200
comprende unos bucles de conexión 212 de los miembros de apoyo que
tienen una anchura W1, según se mide en el centro 214 paralelo al
eje geométrico 206, que son mayores que las anchuras W2 de los
miembros de apoyo, según se mide en perpendicular al eje geométrico
206 mismo. De hecho, es preferente que el grosor de los bucles varíe
de forma que sean más gruesos cerca de sus centros. Esto incrementa
la deformación de esfuerzo en el miembros de apoyo y reduce los
niveles de esfuerzo máximos en los radios extremos del bucle. Esto
reduce el riesgo de que el stent falle y nos posibilita el potenciar
al máximo las propiedades de resistencia radiales. Esta
característica es particularmente ventajosa para stents que tienen
unas relaciones de expansión grandes, lo cual requiere que tengan
unas condiciones de flexión extremas en las que se requieren unos
esfuerzos elásticos grandes. El Nitinol puede resistir cantidades
extremadamente grandes de deformación de esfuerzo elástica, de forma
que las características anteriores están perfectamente indicadas
para stents hechos a partir de esta aleación. Como se indicó
anteriormente, esta característica permite una máxima utilización
del Ni-Ti o de las propiedades de otros materiales
para potenciar la resistencia radial, para mejorar la resistencia
del stent de manera uniforme, para mejorar la longevidad de la
fatiga reduciendo al mínimo los niveles de esfuerzo locales, para
posibilitar unas áreas abiertas más pequeñas, lo que potencia el
apresamiento de material embólico, y para mejorar la colocación del
stent en curvas y formas irregulares de la pared del vaso.
Como se indicó anteriormente, la geometría del
puente varía cuando un stent es desplegado a partir de su estado
comprimido hasta su estado expandido y viceversa. Cuando un stent
experimenta una modificación diametral, resulta afectado el ángulo
de los miembros de apoyo y el esfuerzo de los bucles. Dado que los
puentes están conectados, bien a los bucles, a los miembros de
apoyo, o a ambos, resultan con ello afectados. Debe evitarse el
torcimiento de un extremo del stent con respecto al otro, mientras
está cargado en el sistema de descarga del stent. El par de torsión
local suministrado a los extremos de los puentes desplaza la
geometría de los puentes. Si el diseño de los puentes se duplica
alrededor del perímetro del stent, este desplazamiento ocasiona un
cambio rotacional de los dos bucles que están conectados a los
puentes. Si el diseño de los puentes se duplica a lo largo del
stent, como se produce en la presente invención, este cambio tendrá
lugar hacia abajo en la extensión del stent. Esto es un efecto
cumulativo si se considera la rotación de un extremo con respecto
al otro tras el despliegue. Un sistema de descarga del stent, como
por ejemplo el descrito más adelante, desplegará primeramente el
extremo distal, a continuación permitirá que el extremo proximal se
expanda. Sería deseable posibilitar que el extremo distal quedase
anclado dentro de la pared del vaso manteniendo al stent fijado en
rotación, liberando a continuación el extremo proximal. Esto podría
provocar que el stent se retorciera o saliera impulsado en rotación
para mantener el equilibrio después de que se hubiera al menos
parcialmente desplegado dentro del vaso. Dicha acción de sacudida
puede ocasionar daños al vaso.
Sin embargo, una forma de realización ejemplar de
la presente invención, como se ilustra en las Figuras 10 y 11,
reduce la posibilidad de que se produzcan tales eventualidades al
desplegar el stent. Imitando la geometría en sentido longitudinal a
lo largo del stent, el cambio rotacional de las secciones en Z o de
las secciones en S puede llevarse a cabo para alternar y poder
reducir al mínimo los amplios cambios rotacionales entre
cualesquiera dos puntos en un stent determinado durante su
despliegue o compresión. Esto es, los puentes 216 que conectan el
bucle 208(b) al bucle 208(c) están angulados hacia
arriba de izquierda a derecha, mientras que los puentes que conectan
el bucle 208(c) al bucle 208(d) están angulados hacia
abajo de izquierda a derecha. Esta pauta alternante se repite a lo
largo de la longitud del stent 200. Esta pauta alternante de
pendientes de los puentes mejora las características provisionales
del stent para reducir al mínimo cualquier torsión o rotación del
stent con respecto a dos anillos cualquiera. Esta pendiente
alternante de los puentes es particularmente beneficiosa si el stent
comienza a torcerse in vivo. Cuando el stent se tuerce el
diámetro del stent se modificará. Las pendientes alternantes de los
puentes tienden a reducir al mínimo este efecto. El diámetro de un
stent con puentes inclinados todos en la misma dirección tenderá a
crecer si se tuercen en una dirección y a contraerse si se tuercen
en la otra dirección. Con las pendientes de los puentes alternadas
este efecto se reduce al mínimo y se localiza.
La característica es particularmente ventajosa
para stents con relaciones de expansión grandes, lo que a su vez
requiere que tengan unas condiciones de plegado extremas cuando se
requieren grandes esfuerzos elásticos. El Nitinol, como se expuso
anteriormente, puede resistir cantidades muy grandes de deformación
de esfuerzos elásticos, con lo que las características anteriores
se adecúan perfectamente a los stents hechos con esta aleación. Esta
característica posibilita la máxima utilización de
Ni-Ti u otras propiedades de materiales para
potenciar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la
resistencia del stent, para mejorar la longevidad a la fatiga
reduciendo al mínimo los niveles de esfuerzo locales, para
posibilitar unas áreas abiertas más pequeñas que potencien el
apresamiento del material embólico, y para mejorar la colocación
del stent en formas y curvas irregulares de las paredes de los
vasos.
Preferentemente, los stents son cortados por
rayos láser a partir de tubos de diámetro pequeño. En los stents
de la técnica anterior, este proceso de fabricación conducía a
diseños con características geométricas, como por ejemplo miembros
de apoyo, bucles y puentes, con unas anchuras axiales W2, W1, y W3,
respectivamente, que son mayores que el grosor T (ilustrado en la
Figura 12) de la pared del tubo. Cuando el stent es comprimido la
mayor parte del plegado tiene lugar en el plano que se crea si se
fuera a cortar longitudinalmente hacia abajo el stent y se abriera
aplanándolo. Sin embargo, para los puentes, bucles y miembros de
apoyo individuales, que tienen anchuras mayores que su grosor, hay
una mayor resistencia a este plegado en el plano que al plegado
fuera del plano. Debido a ello, los puentes y miembros de apoyo
tienden a torcerse, de forma que el stent como un todo puede
plegarse más fácilmente. Esta torcedura es una circunstancia que
conduce al pandeo, lo que es impredecible y puede ocasionar
potencialmente un esfuerzo elevado.
Sin embargo, este problema ha sido resuelto en
una forma de realización ejemplar de la presente invención, según se
ilustra en las Figuras 10 a 14. Como se observa en estas Figuras,
las anchuras de los miembros de apoyo, bucles y puentes son iguales
o inferiores al grosor de la pared del tubo. Por consiguiente,
todos los plegados y, por consiguiente, todos los esfuerzos están
"fuera de plano". Esto reduce al mínimo la torcedura del stent
lo que reduce al mínimo o elimina el pandeo y las condiciones de
esfuerzo impredecibles. Esta característica es particularmente
ventajosa para stents con unas relaciones de expansión grandes, lo
que a su vez requiere que tengan unas características de plegado
extremas en las que se requieren unos grandes esfuerzos elásticos.
El Nitinol, según lo expuesto, puede resistir cantidades muy grandes
de deformación elástica de los esfuerzos con lo que las
características anteriores están perfectamente indicadas en stents
hechos de esta aleación. Esta característica permite la máxima
utilización de Ni-Ti o de otras propiedades
materiales para potenciar la resistencia radial, para mejorar la
uniformidad de la resistencia del stent, para mejorar la longevidad
a la fatiga reduciendo al mínimo los niveles de esfuerzo locales,
para posibilitar unas áreas abiertas más pequeñas lo que potencia el
apresamiento de material embólico, y para mejorar la colocación del
stent en curvas y configuraciones irregulares de la pared del
vaso.
Una forma de realización ejemplar alternativa de
un stent que puede utilizarse en conjunción con la presente
invención se ilustra en la Figura 15. La Figura 15 muestra un stent
300 que es similar al stent 200 ilustrado en las Figuras 10 a 14.
El stent 300 está hecho de una pluralidad de anillos adyacentes 302,
mostrando la Figura 15 unos anillos 302(a) a 302(d).
Los anillos 302 incluyen una pluralidad de miembros de apoyo 304 y
una pluralidad de bucles 306 que conectan los miembros de apoyo
adyacentes, en la que los miembros de apoyo adyacentes están
conectados por sus extremos opuestos para formar una pauta
sustancialmente en forma de S o Z. El stent 300 incluye también una
pluralidad de puentes 308 que conectan los bucles adyacentes 302.
Como se aprecia en la Figura, los puentes 308 no son lineales y se
curvan entre anillos adyacentes. El tener puentes curvados
posibilita que los puentes se curven alrededor de bucles y miembros
de apoyo, de forma que los anillos pueden situarse más próximos
entre sí lo que, a su vez, reduce al mínimo el área máxima abierta
del stent e incrementa también su resistencia radial. Esto puede
explicarse de forma óptima con referencia a la Figura 13. La
geometría del stent anteriormente descrita pretende reducir al
mínimo el círculo mayor que podría inscribirse entre los puentes,
bucles y miembros de apoyo, cuando el stent está expandido. La
reducción al mínimo del tamaño de este circulo teórico, mejora en
gran medida el stent porque en estas condiciones está mejor
dispuesto para aprisionar material embólico una vez que se inserta
dentro del paciente.
Como se expuso anteriormente, es preferente que
el stent de la presente invención esté hecho de una aleación
superelástica y como máxima preferencia hecho de un material de
aleación con un porcentaje atómico mayor del 50,5 por ciento de
Níquel y el resto de Titanio. El porcentaje de titanto atómico mayor
del 50,5 por ciento posibilita que una aleación en la cual la
temperatura la fase de la martensita se transforma completamente en
la fase de la austenita (la temperatura Af) esté por debajo de la
temperatura corporal humana, y preferentemente se sitúe entre
alrededor de los veinticuatro grados C y aproximadamente treinta y
siete grados C, de forma que la fase de la austenita es la única
fase estable a la temperatura corporal.
En la fabricación del stent de Nitinol, el
material se presenta inicialmente en forma de tubo. El tubo de
Nitinol es comercialmente disponible en una serie de suministradores
entre los que se encuentra "Nitinol Devices and Components,
Fremont Ca". El miembro tubular es entonces cargado dentro de una
máquina que cortará el modelo predeterminado de stent en forma de
tubo, como se expuso anteriormente y se representa en las figuras.
Las máquinas para cortar pautas en dispositivos tubulares para hacer
stents o similares son bien conocidas por los expertos en la materia
y son comercialmente disponibles. Dichas máquinas típicamente
sujetan el tubo de metal entre los extremos abiertos mientras que un
láser de corte, preferentemente bajo control por microprocesador,
corta la pauta. Las dimensiones y estilos de las pautas, las
condiciones de colocación del láser, y demás información son
programadas en el microprocesador que controla todos los aspectos de
este proceso. Después de que la pauta del stent es cortada, el stent
es tratado y pulido utilizando cualquier tipo de procedimientos o
combinación de procedimientos sobradamente conocidos por los
expertos en la materia. Por último el stent es a continuación
enfriado hasta que es completamente martensítico, comprimido en su
diámetro no expandido y a continuación cargado dentro de la vaina
del aparato de descarga.
Como se expuso en anteriores secciones de la
presente aplicación, pueden utilizarse unos marcadores con una
radioopacidad mayor que la de las aleaciones superelásticas para
facilitar una mas precisa colocación del stent dentro de la
vasculatura. Así mismo, los marcadores pueden utilizarse para
determinar cuándo y si un stent está completamente desplegado. Por
ejemplo, determinando la separación entre los marcadores, se puede
determinar si el stent desplegado ha conseguido su máximo diámetro y
por consiguiente está ajustado utilizando un procedimiento de
soldadura por puntos. La Figura 16 ilustra una forma de realización
ejemplar del stent 200 ilustrado en las Figuras 10 a 14 y que tiene
al menos un marcador en cada extremo del mismo. En una forma de
realización preferente, un stent con treinta y seis miembros de
apoyo por anillo puede incorporar seis marcadores 800. Cada marcador
800 comprende una carcasa 802 del marcador y un inserto 804 del
marcador. El inserto 804 del marcador puede estar conformado con
cualquier material biocompatible apropiado que tenga una
radioopacidad por debajo de la fluoroscopia de los rayos X. En otras
palabras, los insertos 804 de marcador deben preferentemente tener
una radioopacidad más alta que la del material que constituya el
stent 200. La adición de las carcasas 802 de marcador al stent
necesita que las longitudes de los miembros de apoyo en al menos dos
anillos en cada extremo del stent 200 sea mayores que las longitudes
del miembro de apoyo del cuerpo del stent para incrementar la
longevidad a la fatiga en los extremos del stent. Las carcasas 802
de marcador están preferentemente recortadas a partir del mismo tubo
que el stent, como se describió brevemente con anterioridad. Por
consiguiente, las carcasas 802 son integrales con el stent 200. El
que las carcasas 802 sean integrales con el stent 200 sirve para
asegurar que los marcadores 800 no interfieren con el funcionamiento
del stent.
La Figura 17 es una vista en sección transversal
de una carcasa 802 de marcador. La carcasa 802 puede ser elíptica
cuando se observa desde la superficie exterior, como se ilustra en
la Figura 16. Como resultado del proceso de corte por láser, el
orificio 806 de la carcasa 802 de marcador es cónica en dirección
radial con la superficie exterior 808 que tiene un diámetro mayor
que el diámetro de la superficie interior 810, como se ilustra en
la Figura 17. El ahusamiento cónico de la carcasa 802 de marcador es
beneficiosa porque proporciona un ajuste de interferencia entre el
inserto 804 de marcador y la carcasa 802 de marcador para evitar que
el inserto 804 de marcador sea desalojado una vez que el stent 200
es desplegado. Más adelante se ofrece una descripción detallada del
proceso de bloqueo del inserto 804 de marcador dentro de la carcasa
802 de marcador.
Como se expuso anteriormente, los insertos 804 de
marcador pueden estar hechos de cualquier material apropiado que
tenga una radioopacidad más elevada que el material superelástico
que conforma el stent u otro dispositivo médico. Por ejemplo, el
inserto 804 de marcador puede estar hecho de niobio, tungsteno, oro,
platino o tántalo. En la forma de realización preferente, se
utiliza tántalo por su proximidad al níquel-titanio
en la serie galvánica y por ello reduciría al mínimo la corrosión
galvánica. Así mismo, la relación de área superficial de los
insertos 804 de marcador de tántalo con el
níquel-titanio se potencia para proporcionar el
inserto de marcador de tántalo mayor posible, fácil de ver,
reduciendo al mínimo al tiempo la potencial corrosión galvánica. Por
ejemplo se ha determinado que podrían colocarse en el extremo del
stent 200 hasta nueve insertos 804 de marcador con un diámetro de
0,253 mm; sin embargo estos insertos de marcador serían menos
visibles sometidos a fluoroscopia por rayos X. Por otro lado,
podrían disponerse sobre el stent 200 de tres a cuatro insertos 804
de marcador con un diámetro de 0,63 mm; sin embargo, la resistencia
a la corrosión galvánica podría quedar comprometida. Por
consiguiente, en la forma de realización preferente, se utilizan
seis marcadores de tántalo con un diámetro de 0,50 mm a cada
extremo del stent 200 para un total de doce marcadores 800.
Los marcadores 804 de tántalo pueden fabricarse y
cargarse dentro de la carcasa utilizando una diversidad de técnicas
conocidas. En la forma de realización ejemplar, los marcadores de
tántalo 804 son recortados de un perfil de cinta recocida y son
configurados para tener la misma curvatura que el radio de la
carcasa 802 de marcador como se ilustra en la Figura 17. Una vez que
el inserto 804 de marcador de tántalo es cargado dentro de la
carcasa 802 de marcador, se utiliza un proceso de acuñamiento para
asentar adecuadamente el inserto 804 de marcador debajo de la
superficie de la carcasa 802. El punzonado de acuñamiento se
establece para mantener el mismo radio de curvatura que la carcasa
802 de marcador. Como se ilustra en la Figura 17, el proceso de
acuñamiento deforma el material de la carcasa 802 de marcador para
encerrar dentro el inserto 804 de marcador.
Como se señaló con anterioridad, el orificio 806
existente en la carcasa 802 de marcador es cónico en dirección
radial teniendo la superficie exterior 808 un diámetro mayor que el
diámetro de la superficie interior 810, como se ilustra en la Figura
17. Los diámetros interior y exterior varían dependiendo del radio
del tubo a partir del cual se corta el stent. Los insertos 804 de
marcador, según se expuso con anterioridad, se forman mediante el
punzonado de un disco de tántalo a partir de un perfil de cinta
recocida y configurándolo para que tenga el mismo radio de curvatura
de la carcasa 802 de marcador. Es importante destacar que los
insertos 804 de marcador, antes de su colocación dentro de la
carcasa 804 de marcador, tienen bordes rectos. En otras palabras, no
están angulados para hacerlos coincidir con el orificio 806. El
diámetro del inserto 804 de marcador se sitúa entre el diámetro
interior y exterior de la carcasa 802 de marcador. Una vez que el
inserto 804 de marcador está cargado dentro de la carcasa de
marcador, el proceso de acuñamiento se utiliza para asentar
adecuadamente el inserto 804 de marcador por debajo de la superficie
de la carcasa 802. En la forma de realización preferente, el grosor
del inserto 804 de marcador es inferior o igual al grosor de tubo y
con ello al grosor o altura del orificio 806. Por consiguiente,
aplicando la presión adecuada durante el proceso de acuñamiento y
utilizando una herramienta de acuñamiento que sea mayor que el
inserto 804 de marcador, el inserto 804 de marcador puede ser
asentado en la carcasa 802 de marcador de tal forma que quede
encerrado en posición mediante un saliente radialmente orientado
812. Esencialmente, la presión aplicada, y el tamaño y configuración
de la herramienta de acuñamiento fuerza al inserto 804 de marcador a
formar el saliente 812 de la carcasa 802 de marcador. La herramienta
de acuñamiento está también configurada para mantener el mismo radio
de curvatura que la carcasa de marcador. Como se ilustra en la
Figura 17, el saliente 812 impide que el inserto 804 de marcador
resulte desalojado de la carcasa de marcador.
Es importante destacar que los insertos 804 de
marcador están situados dentro y encerrados dentro de la carcasa 802
de marcador cuando el stent 200 está en el estado no expandido. Esto
es debido al hecho de que es deseable que se utilice la curvatura
natural del tubo. Si el stent estuviera en el estado expandido, el
proceso de acuñamiento modificaría la curvatura debido a la presión
o fuerza ejercida por la herramienta de acuñamiento.
Como se ilustra en la Figura 18, el inserto 804
de marcador forman una línea sustancialmente sólida que claramente
define los extremos del stent dentro de sistema de descarga del
stent cuando se aprecia con un equipo fluoroscópico. Cuando el stent
200 es desplegado depositándose mediante el sistema de descarga del
stent, los marcadores 800 se desplazan alejándose mutuamente entre
sí y se abren como una flor cuando el stent 200 se expande como se
ilustra en la Figura 16. El cambio en el agrupamiento de los
marcadores proporciona al médico o a cualquier otro asistente
sanitario la capacidad de determinar cuándo el stent 200 ha sido
completamente desplegado mediante el sistema de descarga del
stent.
Es importante destacar que los marcadores 800
pueden estar situados en otras posiciones sobre el stent 200.
Se considera que muchas de las ventajas de la
presente invención puede comprenderse mejor con una breve
descripción del aparato de descarga del stent, como se muestra en
las Figuras 19 y 20. Las Figuras 19 y 20 muestran un aparato 10 de
descarga de un stent autoexpansible para un stent fabricado de
acuerdo con la presente invención. El aparato 10 comprende unos
tubos coaxiales interior y exterior. El tubo interior se llama el
eje 12 y el tubo exterior se llama la vaina 14. El eje 12 tiene
unos extremos proximal y distal. El extremo proximal del eje 12
termina en una boca de conexión de bloqueo Lüer 16. Preferentemente,
el eje 12 tiene una porción proximal 18 que está fabricada con un
material relativamente rígido, como por ejemplo acero inoxidable,
Nitinol o cualquier otro material apropiado, y una porción distal 20
que puede estar hecha de polietileno, poliamida, Peletano, Pebax,
Vestamida, Cristamida, Grillamida o cualquier otro material
apropiado conocido por los expertos en la materia. Las dos
porciones se unen entre sí mediante cualquier tipo de medio conocido
por los expertos en la materia. El extremo proximal de acero
inoxidable proporciona al eje la necesaria rigidez o dureza que
necesita para empujar eficazmente expulsando el stent, mientras que
la porción distal polimérica proporciona la necesaria flexibilidad
para la navegación por vasos tortuosos.
La porción distal 20 del eje 12 tiene una punta
distal 22 fijada a aquella. La punta distal 22 tiene un extremo
proximal 24 cuyo diámetro es sustancialmente el mismo que el
diámetro distal de la vaina 14. La punta distal 22 se ahusa
adoptando un diámetro más pequeño desde su extremo proximal hasta su
extremo distal, en el que el extremo distal 26 de la punta 22 tiene
un diámetro más pequeño que el diámetro interior de la vaina 14.
También fijado a la porción distal del eje 12 está un tope 28 que es
proximal a la punta distal 22. El tope 28 puede fabricarse con
cualquier tipo de materiales conocidos en la técnica, incluyendo
acero inoxidable, y está incluso más preferentemente fabricado con
un material altamente radioopaco como por ejemplo platino, oro o
tántalo. El diámetro del tope 28 es sustancialmente el mismo que el
diámetro interior de la vaina 14, y de hecho mantendría un contacto
de fricción con la superficie interior de la vaina. El tope 28
ayuda a empujar el stent fuera de la vaina durante el despliegue, y
ayuda a evitar que el stent migre en sentido proximal dentro de la
vaina 14.
Un lecho 30 del stent se define como aquella
porción del eje situada entre la punta distal 22 y el tope 28. El
lecho 30 del stent y el stent 200 son coaxiales, de forma que la
porción distal 20 del eje 12 que comprende el lecho 30 del stent
está situada dentro de la luz del stent 200. Sin embargo el lecho 30
del stent no hace contacto alguno con el stent mismo 200. Por
último, el eje 12 tiene una luz 32 de un alambre guía que se
extiende a lo largo de su longitud desde su extremo proximal y que
sale a través de su punta distal 22. Esto permite que el eje 12
reciba un alambre guía de una forma muy parecida a la que un catéter
ordinario de angioplastia con globo recibe un alambre guía. Dichos
alambres guía son bien conocidos en la técnica y contribuyen a guiar
los catéteres y otros dispositivos médicos a través de la
vasculatura del cuerpo.
La vaina 14 es preferentemente un catéter
polimérico y tiene un extremo proximal que termina en una boca de
conexión 40 de la vaina. La vaina 14 tiene también un extremo distal
que termina en el extremo proximal 24 de la punta distal 22 del eje
12, cuando el stent está en su posición completamente no desplegada
como se muestra en las figuras. El extremo distal de la vaina 14
incluye una banda de marcador radioopaca 34 dispuesta a lo largo de
su superficie exterior. Como se explicará más adelante, el stent es
completamente desplegado desde el aparato de descarga cuando la
banda marcadora 34 está alineada con el tope radioopaco 28,
indicando así al medico que ahora puede estar seguro de retirar el
aparato10 del cuerpo. La vaina 14 preferentemente comprende una capa
polimérica exterior y una capa polimérica interior. Situada entre
las capas exterior está una capa de refuerzo trenzada. La capa de
refuerzo trenzada está preferentemente hecha de acero inoxidable. El
uso de capas de refuerzo trenzadas en otros tipos de dispositivos
médicos puede encontrarse en las Patentes estadounidenses Nos.
3,585,707 concedida a Stevens el 22 de Junio de 1971, la nº
5,045,072 concedida a Castillo et al. el 3 de Septiembre de
1991, y la nº la 5,254,107 concedida a Soltesz el 19 de Octubre de
1993.
Las figuras 19 y 20 ilustran el stent 200 en su
posición completamente no desplegada. Esta es la posición en la que
está el stent cuando el aparato 10 es insertado dentro de la
vasculatura y se hace "navegar" su extremo distal hasta el
emplazamiento elegido como objetivo. El stent 200 está dispuesto
alrededor del lecho 30 del stent y en el extremo distal de la vaina
14. La punta distal 22 del eje 12 es distal al extremo distal de la
vaina 14, y el extremo proximal del eje 12 es proximal al extremo
proximal de la vaina 14. El stent 200 está en estado comprimido y
hace contacto de fricción con la superficie 36 de la vaina 14.
Cuando está siendo insertado en un paciente, la
vaina 14 y el eje 12 están mutuamente bloqueados al nivel de sus
extremos proximales mediante una válvula 38 Tuohy Borst. Esto impide
cualquier desplazamiento deslizante entre el eje y la vaina que
pudiera dar como resultado un despliegue prematuro o despliegue
parcial del stent 200. Cuando el stent 200 alcanza su emplazamiento
elegido como objetivo y está listo para el despliegue, la válvula 38
Tuohy Borst se abre, de forma que la vaina 14 y el eje 12 ya no
están mutuamente bloqueados.
El procedimiento mediante el cual el aparato 10
despliega el stent 200 es observable con facilidad. El aparato 10
es primeramente insertado dentro del vaso hasta que los marcadores
radioopacos 800 del stent (extremos frontal 200 y trasero 204, véase
la Figura 16) están proximales y distales a la lesión elegida como
objetivo. Una vez que esto se ha llevado a cabo el médico abriría la
válvula 38 Tuohy Borst. El médico agarraría entonces la boca de
conexión 36 del eje 12 para sujetarla en posición. A continuación,
el médico agarraría el extremo proximal de la vaina 14 y lo
deslizaría proximal con respecto al eje 12. El tope 28 impide que
el stent 200 se deslice de nuevo hacia atrás con la vaina 14, de
forma que cuando la vaina 14 es desplaza hacia atrás, el stent 200
es impulsado hacia fuera del extremo distal de la vaina 14. Cuando
el stent 200 está siendo desplegado los marcadores radioopacos 800
del stent se separan una vez que salen del extremo distal de la
vaina 14. El despliegue del stent se completa cuando el marcador 34
situado sobre la vaina exterior 14 pasa del tope 28 situado sobre
el eje interior 12. El aparato 10 puede ahora retirarse a través del
stent 200 y retirarse del paciente.
La Figura 21 ilustra el stent 200 en un estado
parcialmente desplegado. Como se ilustra, cuando el stent 200 se
expande desde el dispositivo de descarga 10 los marcadores 800 se
separan entre sí y se expanden como se abre una flor.
Es importante destacar que cualquiera de los
dispositivos médicos anteriormente descritos puede revestirse con
revestimientos que comprendan medicamentos, agentes o compuestos o
simplemente con revestimientos que no contengan medicamentos,
agentes o compuestos. Así mismo, el entero dispositivo médico puede
ser revestido; o únicamente una porción del dispositivo médico puede
ser revestido. El revestimiento puede ser uniforme o no uniforme. El
revestimiento puede ser discontinuo. Sin embargo, los marcadores
situados sobre el stent están preferentemente revestidos con el fin
de impedir la formación autónoma de un revestimiento, lo que puede
interferir con el funcionamiento del dispositivo.
En una forma de realización ejemplar preferente,
los stents autoexpansibles, anteriormente descritos, pueden estar
revestidos con un polímero de rapamicina. En esta forma de
realización, el stent revestido polimérico comprende rapamicina en
una cantidad que oscila entre aproximadamente cincuenta hasta mil
microgramos por centímetro cuadrado de área superficial del vaso que
es cubierto por el stent. La rapamicina se mezcla con el polímero
de fluoruro de polivinilideno-hexafluoropropileno
(antes descrito) en la relación de medicamento a polímero de
aproximadamente treinta/setenta. El polímero se fabrica en un
proceso por lotes que utiliza los dos monómeros, el fluoruro de
vinilideno y el hexafluoropropileno bajo alta presión mediante un
proceso de polimerización por emulsión. En una forma de realización
ejemplar alternativa, el polímero puede fabricarse utilizando un
proceso de dispersión por lotes. El mismo peso del revestimiento
polimérico oscila entre aproximadamente doscientos y aproximadamente
mil setecientos microgramos por centímetro cuadrado de área
superficial del vaso que es cubierto por el stent.
El stent revestido comprende una capa de base,
comúnmente designada como capa cebadora. La capa cebadora
típicamente mejora la adhesión de la capa de revestimiento que
comprende la rapamicina. El cebado facilita también la
humidificación uniforme de la superficie posibilitando con ello la
obtención de un revestimiento de rapamicina uniforme. La capa
cebadora puede aplicarse utilizando cualquiera de las técnicas
anteriormente descritas. Es preferente su aplicación utilizando un
proceso de revestimiento por inmersión. El revestimiento cebador
oscila entre aproximadamente el uno y aproximadamente el diez por
ciento del peso total del revestimiento. La siguiente capa aplicada
es la capa de rapamicina. La capa de rapamicina es aplicada
mediante un proceso de revestimiento de torneado y a continuación se
seca en un horno de vacío durante aproximadamente dieciséis horas a
una temperatura que oscila entre aproximadamente los cincuenta y los
sesenta grados centígrados. Después del secado y el curado, el stent
se monta en un catéter para la descarga del stent utilizando un
proceso similar al del stent no revestido. El stent montado es
entonces embalado y esterilizado en cualquiera de las formas
posibles. En una forma de realización ejemplar, el stent es
esterilizado utilizando óxido de etileno.
El proceso de esterilización para dispositivos
médicos revestidos con medicamento debe ser cuidadosamente
seleccionado y desarrollado debido a la particular sensibilidad del
medicamento, agente o compuesto y del revestimiento o vehículo en el
cual el medicamento, agente o compuesto es inmovilizado hasta
parámetros del proceso de esterilización críticos. Más
concretamente, medicamentos tales como la rapamicina y la heparina
o cualesquiera otros medicamentos, agentes, o compuestos descritos
anteriormente, son sensibles a determinados parámetros físicos que
forman típicamente parte del proceso de esterilización, por ejemplo,
la temperatura y la humedad. En otras palabras, si la temperatura
en una particular etapa del proceso de esterilización es demasiado
alta, la rapamicina o la heparina pueden volverse biológicamente
inhertes o inefectivas o reducirse su eficacia. Además, la
temperatura puede afectar de modo adverso el revestimiento
polimérico, por ejemplo el copolímero de acetato
vinilo-etileno) y el metacrilato de polibutilo y/o
fluoruro de polivinilideno y hexafluoropropileno utilizados en la
presente invención.
Los procesos de esterilización típicos incluyen
el empleo de calor seco, vapor, o radiación. Aunque cada uno de
estos procesos de esterilización son eficaces, pueden no ser
efectivamente utilizados en conjunción con la presente invención
debido a su potencial impacto negativo sobre el revestimiento
polimérico y/o los medicamentos, agentes o compuestos o el embalaje.
Como alternativa, pueden utilizarse cualquiera de los innumerables
agentes de esterilización líquidos o gaseosos. En la forma de
realización ejemplar descrita a continuación, puede utilizarse de
modo eficaz el óxido de etileno para esterilizar los dispositivos
médicos revestidos con medicamento. Típicamente, los dispositivos
médicos son esterilizados en una última fase en el embalaje final.
Por ejemplo, un stent revestido con medicamento sería esterilizado
en un embalaje que comprendiera el catéter de suministro, con el
stent cargado en su interior, cerrado herméticamente dentro de un
embalaje de barrera estéril, selectivamente permeable. Por
consiguiente, con el fin de conseguir una esterilización de los
dispositivos médicos de la máxima eficiencia y eficacia, es
preferente un agente de esterilización gaseoso. Esencialmente, los
agentes gaseosos atraviesan más fácilmente el embalaje y los
componentes que comprenden el dispositivo médico a los límites de
presión, temperatura, concentración esterilizante típicamente
utilizados en la esterilización con óxido de etileno.
En el proceso de esterilización ejemplar descrito
a continuación, se controlaron los siguientes cuatro parámetros con
el fin de proporcionar una esterilización de la máxima eficacia y
eficiencia. El primer parámetro es la concentración de óxido de
etileno en la cámara de esterilización. En la forma de realización
ejemplar, la concentración de óxido de etileno puede oscilar entre
aproximadamente doscientos mg/l y aproximadamente mil doscientos
mg/l, y más preferentemente entre aproximadamente ochocientos mg/l y
novecientos cincuenta mg/l. El óxido de etileno, utilizado según lo
descrito más adelante, es eficaz en la eliminación de cualquier
contaminación biológica a los estándares de esterilización
actuales. El segundo parámetro es el de la humedad relativa en la
cámara de esterilización. La humedad es controlada con el fin de
facilitar el proceso de esterilización. El agua facilita la
esterilización incrementando la capacidad del óxido de etileno de
penetrar estructuras microbianas. En la forma de realización
ejemplar, la humedad relativa puede oscilar entre aproximadamente el
veinte por ciento y aproximadamente el noventa por ciento, y más
preferentemente, entre aproximadamente el cuarenta por ciento y
aproximadamente el ochenta por ciento. El tercer parámetro es la
temperatura de la cámara de esterilización. La temperatura es
controlada con el fin de incrementar la eficacia del proceso de
esterilización. El incremento de la temperatura incrementa la
velocidad de esterilización y facilita la penetración del gas para
alcanzar más fácilmente todas las áreas del dispositivo médico
embalado. Como se indicó anteriormente, los dispositivos médicos son
genéricamente esterilizados como un embalaje unitario; por
consiguiente, no solamente tiene el agente esterilizante que
atravesar el material de embalaje, sino atravesar también los
pasos potencialmente estrechos y tortuosos. En la forma de
realización ejemplar, la temperatura puede oscilar entre
aproximadamente dieciséis grados C y aproximadamente noventa y cinco
grados C y más preferentemente entre aproximadamente treinta grados
C y aproximadamente treinta y cinco grados C. El cuarto parámetro
es la extensión de tiempo o duración que el embalaje permanece en la
cámara de esterilización. La extensión del tiempo se controla con el
fin de asegurar que el óxido de etileno penetre todas las áreas y
esterilice todas las áreas del dispositivo médico embalado. En la
forma de realización ejemplar, la extensión de tiempo puede oscilar
entre aproximadamente media hora y una semana, y más preferentemente
entre aproximadamente seis horas y aproximadamente catorce
horas.
Es importante destacar que las variaciones en
cualquiera de los parámetros afectará a los otros parámetros. Por
ejemplo, el cambio en la concentración del óxido de etileno puede
requerir cambios en la temperatura, humedad, y/o extensión de tiempo
de la esterilización. Por consiguiente, preferentemente se alcanza
un equilibrio con el fin de conseguir un proceso de esterilización
de la máxima eficacia y eficiencia. Así mismo, el equilibro debe
preferentemente ser compatible con el entero embalaje, por ejemplo,
el dispositivo, el revestimiento, el medicamento, el agente o
compuesto y el material de embalaje. Esencialmente es un equilibrio
entre la esterilización eficaz y eficiente y la estabilidad del
producto.
También es importante destacar que puede
utilizarse un óxido de etileno líquido en el proceso de
esterilización. El óxido de etileno líquido puede utilizarse
determinando el equilibrio adecuado entre temperatura, humedad,
tiempo y en este caso presión. La presión resulta importante para
asegurar la permeabilidad del óxido de etileno líquido a través del
embalaje y de los componentes que comprenden el dispositivo
médico.
Para mayor facilidad en la explicación, el
proceso de esterilización ejemplar de la presente invención se
describirá con respecto a un dispositivo médico de embalaje único.
La primera etapa del proceso de esterilización se designa
genéricamente como etapa de preacondicionamiento. En la etapa de
preacondicionamiento el embalaje es cargado dentro de la cámara en
la que se controlan la temperatura y la humedad. La presión
existente dentro de la cámara se mantiene a la presión ambiente,
esto es atmosférica. La temperatura dentro de la cámara puede
oscilar entre aproximadamente diez grados C y aproximadamente
setenta grados C, y más preferentemente entre aproximadamente
veintisiete grados C y aproximadamente treinta y dos grados C. La
humedad relativa dentro de la cámara puede oscilar entre
aproximadamente el veinte por ciento y aproximadamente el noventa y
cinco por ciento, y más preferentemente entre aproximadamente el
cincuenta por ciento y aproximadamente el setenta por ciento. El
embalaje debe preferentemente permanecer en la cámara de
preacondicionamiento durante una determinada extensión de tiempo que
oscile entre aproximadamente una hora y aproximadamente cinco días,
y más preferentemente entre aproximadamente cinco horas y
aproximadamente siete horas.
La etapa siguiente del proceso de esterilización
es designada genéricamente como etapa de vacío inicial. En la etapa
de vacío inicial, el embalaje es transferido desde la cámara hasta
una cámara de esterilización separada o puede también permanecer en
la primera cámara anteriormente descrita, en la que la presión es
reducida hasta un vacío por debajo de los 10 kPa. Se hace el vacío
con el fin de reducir la cantidad de oxígeno en el ambiente debido
a la combinación potencialmente explosiva/inflamable de óxido de
etileno y oxígeno. Pueden utilizarse otras etapas para reducir la
cantidad de oxígeno en la cámara de esterilización como se describe
posteriormente.
En la etapa siguiente del proceso de
esterilización se designa generalmente como etapa de
acondicionamiento. En la etapa de acondicionamiento, la temperatura
del embalaje se incrementa y mantiene entre aproximadamente
veinticinco grados C y aproximadamente treinta y cinco grados C y
la humedad relativa es mantenida entre aproximadamente el cuarenta
por ciento y el ochenta y cinco por ciento. El embalaje es mantenido
en estos límites de temperatura y humedad durante aproximadamente
tres horas.
La etapa siguiente del proceso de esterilización
se designa genéricamente como etapa de inyección esterilizadora. En
la etapa de inyección esterilizadora, el óxido de etileno es
inyectado dentro de la cámara de esterilización en una concentración
predeterminada, exponiendo de esta forma inicialmente el embalaje a
la combinación de óxido de etileno y vapor de agua a una temperatura
que oscila entre aproximadamente los veinticinco grados C y
aproximadamente los treinta y cinco grados C.
La etapa siguiente del proceso de esterilización
se designa genéricamente como etapa de exposición esterilizadora. En
la etapa de exposición esterilizadora, la temperatura en la cámara
de esterilización es mantenida entre aproximadamente treinta grados
C y aproximadamente treinta y cinco grados C y la humedad relativa
entre aproximadamente el cuarenta por ciento y aproximadamente el
ochenta y cinco por ciento. A una humedad relativa de este orden,
puede disponerse de una cantidad de vapor de agua suficiente para
facilitar la esterilización. El embalaje es expuesto a la
combinación de óxido de etileno y vapor de agua durante un mínimo
de seis horas.
Es importante destacar que puede introducirse una
capa de nitrógeno dentro de la cámara de esterilización durante la
exposición al óxido de etileno para crear un ambiente que sea menos
inflamable.
La etapa siguiente del proceso de esterilización
es genéricamente designada como etapa de procesamiento de post
exposición. En la etapa de procesamiento de post exposición, el
óxido de etileno es eliminado de la cámara de esterilización y el
embalaje es desgasificado. Esta etapa se lleva a cabo mediante una
serie de lavados en vacío y de nitrógeno. Los lavados en vacío y de
nitrógeno son conducidos a temperaturas que oscilan entre
aproximadamente treinta grados C y aproximadamente cuarenta grados
C y preferentemente entre aproximadamente setenta grados C durante
una extensión de tiempo que oscila entre aproximadamente dos horas y
aproximadamente cuarenta y ocho horas y preferentemente entre
aproximadamente seis horas y aproximadamente diecisiete horas.
Finalmente, el embalaje es retirado de la cámara
de esterilización y colocado en un entorno controlado para completar
el proceso de desgasificación en el que la temperatura es mantenida
entre aproximadamente diez grados C y aproximadamente setenta grados
C y más preferentemente entre aproximadamente veinte grados C y
aproximadamente cuarenta grados C. En este entorno controlado, el
embalaje es expuesto a este entorno mediante aire circulante y
permanece en este entorno controlado durante una extensión de tiempo
que oscila entre aproximadamente una hora y aproximadamente dos
semanas, y mas preferentemente entre aproximadamente doce horas y
aproximadamente siete días.
El proceso anteriormente descrito puede
modificarse de diferentes formas. Por ejemplo, la etapa de
preacondicionamiento puede saltarse y sustituirse totalmente por una
etapa de acondicioamiento dentro de la cámara. Diversos parámetros
críticos del proceso según lo anteriormente descrito pueden
optimizarse para asegurar la esterilidad y estabilidad del
producto.
Según lo antes descrito, pueden suministrarse
varios medicamentos, agentes o compuestos de forma local mediante
dispositivos médicos. Por ejemplo, la rapamicina y la heparina
pueden suministrarse mediante un stent para reducir la reestenosis,
la inflamación y la coagulación. Anteriormente se han analizado
diversas técnicas para inmovilizar los medicamentos, agentes o
compuestos; sin embargo, el mantenimiento de los medicamentos,
agentes o compuestos sobre los dispositivos médicos durante su
suministro y colocación resulta crítica para el éxito del
procedimiento o tratamiento. Por ejemplo, la eliminación del
revestimiento del medicamento, agente o compuesto durante la
descarga del stent, puede ocasionar potencialmente un fallo del
dispositivo. Para un stent autoexpansible, la retracción de la vaina
de contención puede provocar que los medicamentos, agentes o
compuestos se borren del stent. Para un stent expansible con globo,
la expansión del globo puede provocar que los medicamentos, agentes
o compuestos sean simplemente delaminados del stent mediante el
contacto con el globo o por la expansión. Por consiguiente, es
importante la prevención de este problema potencial para contar con
un dispositivo médico terapéutico eficiente como el stent.
Existen unas series de propuestas que pueden
utilizarse para reducir sustancialmente el problema anteriormente
descrito. En una forma de realización ejemplar puede utilizarse un
lubricante o agente desmoldeador. El lubricante o agente
desmoldeador puede comprender cualquier revestimiento lubrificante
biocompatible apropiado. Un revestimiento lubrificante ejemplar
puede comprender silicona. En esta forma de realización ejemplar,
una solución de revestimiento a base de silicona puede introducirse
sobre la superficie del globo, sobre la matriz polimérica, y/o
sobre la superficie interior de la vaina de un aparato
autoexpansible de descarga del stent dejándose que se cure al aire.
Alternativamente, el revestimiento a base de silicona puede
incorporarse dentro de la matriz polimérica. Es importante
destacar, sin embargo, que puede utilizarse un número incontable de
materiales lubrificantes, con la condición básica que el material
sea biocompatible, que el material no interfiera con la
actividad/eficacia de los medicamentos, agentes o compuestos y que
el material no interfiera con los materiales utilizados para
inmovilizar los medicamentos, agentes o compuestos situados sobre el
dispositivo médico. También es importante destacar que una o más, o
todas las propuestas anteriormente descritas, pueden utilizarse en
combinación.
Con referencia ahora a la Figura 22, en ella se
ilustra un globo 400 de un catéter con globo que puede utilizarse
para expandir un stent in situ. Como se ilustra, el globo
400 comprende un revestimiento lubrificante 402. El revestimiento
lubrificante 402 funciona para reducir al mínimo o eliminar
sustancialmente la adherencia entre el globo 400A situado sobre el
dispositivo médico. En la forma de realización ejemplar antes
descrita, el revestimiento lubrificante 402 reduciría al mínimo o
sustancialmente eliminaría la adherencia entre el globo 400 y el
revestimiento de heparina o rapamicina. El revestimiento
lubrificante 402 puede fijarse a y mantenerse sobre el globo 400 de
muchas formas incluyendo, pero no limitadas, al revestimiento por
inmersión, rociado, cepillado o de rotación del material de
revestimiento a partir de una solución o suspensión seguidas de la
necesaria etapa de curado o retirada del disolvente.
Pueden también utilizarse para preparar estos
revestimientos lubrificantes materiales tales como ceras sintéticas,
como por ejemplo monoestearato de dietileneglicol, aceite de castor
hidrogenado, ácido oleico, ácido esteárico, estearato de zinc,
estearato de calcio, etilenebis (estereamida), productos naturales,
como por ejemplo cera de parafina, cera de blanco de ballena, cera
de camuba, alginato de sodio, ácido ascórbico y arena, compuestos
fluorados como por ejemplo perfluoroalcanos, ácidos perfluorograsos
y alcohol, polímeros sintéticos tales como siliconas, por ejemplo
polidimetilsiloxano, politetrafluoroetileno, polifluoroéteres,
polialquilglicol, por ejemplo ceras de glicol de polietileno, y
materiales inorgánicos como por ejemplo talco, caolín, mica, y
sílice. También pueden utilizarse para preparar estos revestimientos
lubrificantes una polimerización por deposición de vapor, por
ejemplo una deposición de parileno-C, o una
polimerización por plasma de RF de perfluororalquenos y
perfluoroalquenos.
La Figura 23 ilustra una sección transversal de
una banda 102 del stent 100 ilustrado en la Figura 1. En esta forma
de realización ejemplar, el revestimiento lubrificante 500 es
inmovilizado sobre la superficie exterior del revestimiento
polimérico. Como se describió con anterioridad, los medicamentos,
agentes o compuestos pueden incorporarse dentro de una matriz
polimérica. La banda 102 del stent ilustrado en la Figura 23
comprende una capa de base 502 que comprende un polímero y rapamicna
y una capa superior 504 o capa de difusión 504 que comprende también
un polímero. El revestimiento lubrificante 500 se fija a la capa
superior 502 mediante cualquier medio apropiado, incluyendo, pero no
limitados a, rociado, cepillado, inmersión o rotatorio del material
de revestimiento a partir de una solución o suspensión con o sin los
polímeros utilizados para crear la capa superior, seguidos de la
necesaria etapa de curado o retirada del disolvente. La
polimerización por deposición de vapor y la polimerización por
plasma de RF pueden también utilizarse para fijar a la capa superior
esos materiales de revestimiento lubrificantes que, en sí mismos, se
prestan a este procedimiento de deposición. En una forma de
realización ejemplar alternativa, el revestimiento lubrificante
puede incorporarse directamente dentro de la matriz polimérica.
Si se utiliza un stent autoexpansible, el
revestimiento lubrificante puede fijarse a la superficie interna de
la vaina de contención. La Figura 24 ilustra un stent
autoexpansible 200 (Figura 10) dentro de la luz de una vaina 14 de
un aparato de descarga. Como se ilustra, un revestimiento
lubrificante 600 está fijado a las superficies interiores de la
vaina 14. Por consiguiente, tras el despliegue del stent 200, el
revestimiento lubrificante 600 preferentemente reduce al mínimo o
sustancialmente elimina la adherencia entre la vaina 14 y el stent
200 revestido con el medicamento, agente o compuesto.
En una propuesta alternativa, pueden aplicarse
procedimientos de entrecruzado físico y/o químico para mejorar la
resistencia de ligamen entre el revestimiento polimérico que
contiene los medicamentos, agentes o compuestos y la superficie del
dispositivo médico o entre el revestimiento médico que contiene los
medicamentos, agentes o compuestos y un cebador. Alternativamente,
pueden aplicarse otros cebadores mediante, o bien procedimientos de
revestimiento tradicionales como la inmersión, rociado o torneado, o
bien puede utilizarse la polimerización por plasma de RF para
mejorar la resistencia del ligamen. Por ejemplo, como se muestra en
la Figura 25, la resistencia del ligamen puede mejorarse
primeramente depositando una capa de cebado 700, como por ejemplo de
heparileno-C polimerizado de vapor sobre la
superficie del dispositivo, y a continuación colocar una segunda
capa 702 que comprenda un polímero similar en cuanto a composición
química al uno o más polímeros que componen la matriz 704 que
contiene el medicamento, por ejemplo, un copolímero de acetato de
polietileno-vinilo o metacrilato de polibutilo pero
que ha sido modificado para contener fragmentos entrecruzados. Esta
capa secundaria 702 es entonces entrecruzada con el cebador después
de la exposición a luz ultravioleta. Debe destacarse que cualquier
persona experta en la materia advertiría que podría obtenerse un
resultado similar utilizando agentes de entrecruzamiento que se
activaran por calor con o sin la presencia de un agente activante.
La matriz 704 que contiene el medicamento es entonces depositada
sobre la capa secundaria 702 utilizando un disolvente que infla, en
parte o totalmente, la capa secundaria 702. Esto provoca el arrastre
de las cadenas polímericas desde la matriz existente en la capa
secundaria 702 y, en sentido contrario, desde la capa secundaria 702
situada dentro de la matriz 704 que contiene el medicamento. Tras la
retirada del disolvente de las capas revestidas, una red de
interbloqueo e interpenetración de las cadenas de polímero se
constituye entre las capas incrementando de esta forma la
resistencia adhesiva entre ellas. Una capa superior 706 se utiliza
de acuerdo con lo anteriormente descrito.
Una dificultad relacionada se produce en los
dispositivos médicos del tipo de los stents. En el estado encogido
de los stents revestidos con medicamento, unos miembros de apoyo se
ponen en contacto entre sí y cuando el stent se expande, el
movimiento provoca que el revestimiento polimérico que comprende los
medicamentos, agentes o compuestos se peguen y se estiren. Esta
acción puede potencialmente provocar que el revestimiento se separe
del stent en determinadas áreas. El mecanismo predominante de la
autoadhesión del revestimiento se considera provocado por fuerzas
mecánicas. Cuando el polímero se pone en contacto consigo mismo, sus
cadenas pueden enredarse provocando que el ligamen mecánico, de
modo similar a unos medios de sujeción de gancho y bucle, como por
ejemplo el Velcro®. Ciertos polímeros no ligan entre sí, por ejemplo
los fluoropolímeros. En otros polímeros, sin embargo, pueden
utilizarse polvos. En otras palabras, puede aplicarse el polvo al
uno o más polímeros que incorporan los medicamentos, agentes u otros
compuestos sobre las superficies del dispositivo médico para reducir
el ligamen mecánico. Puede utilizarse cualquier material
biocompatible apropiado que no interfiera con los medicamentos,
agentes o compuestos, o con los materiales utilizados para
inmovilizar los medicamentos, agentes o compuestos sobre el
dispositivo médico. Por ejemplo, un espolvoreo con un polvo soluble
en agua puede reducir el grosor de la superficie de los
revestimientos y esto evitará que el polímero se pegue consigo mismo
reduciendo con ello la potencial delaminación. El polvo debe ser
soluble en agua, de forma que no represente un riesgo de embolia. El
polvo puede comprender un antioxidante, como por ejemplo vitamina C,
o puede comprender un anticoagulante, como por ejemplo aspirina o
heparina. Una ventaja de utilizar un antioxidante puede ser de hecho
que el antioxidante puede preservar los demás medicamentos, agentes
o compuestos durante periodos de tiempo más largos.
Es importante destacar que los polímeros
cristalinos son genéricamente no pegajosos o viscosos. Por
consiguiente, si se utilizan polímeros cristalinos y no polímeros
amorfos, entonces pueden no ser necesarios materiales adicionales.
Es también importante destacar que los revestimientos poliméricos
sin medicamentos, agentes y/o compuestos pueden mejorar las
características operativas del dispositivo médico. Por ejemplo, las
propiedades mecánicas de dispositivo médico pueden mejorarse
mediante un revestimiento polimérico con o sin medicamentos, agentes
y/o compuestos. Un stent revestido puede tener una flexibilidad
mejorada y una durabilidad también mejorada. Además, el
revestimiento polimérico puede sustancialmente reducir o eliminar la
corrosión galvánica entre los diferentes metales que constituyen el
dispositivo médico.
Cualquiera de los dispositivos médicos
anteriormente descritos puede utilizarse para el suministro local de
medicamentos, agentes y/o compuestos a otras áreas, no situadas
inmediatamente alrededor del dispositivo mismo. Con el fin de evitar
las complicaciones potenciales asociadas con el suministro de
medicamentos generalizado, los dispositivos médicos de la presente
invención pueden utilizarse para suministrar agentes terapéuticos en
áreas adyacentes al dispositivo médico. Por ejemplo, un stent
revestido con rapamicina puede suministrar la rapamicina a los
tejidos circundantes al stent así como a áreas corriente arriba del
stent y corriente abajo del referido stent. El grado de penetración
tisular depende de diversos factores, incluyendo el medicamento,
agente o compuesto, las concentraciones del medicamento y la
velocidad de liberación del agente.
El medicamento, agente y/o compuesto/portador o
composiciones vehiculares anteriormente descritos pueden formularse
de diversas maneras. Por ejemplo, pueden ser formulados utilizando
componentes o constituyentes adicionales incluyendo una variedad de
agentes excipientes y/o componentes formularios que afecten a su
condición manufacturable, integridad del revestimiento,
esterilizabilidad, estabilidad del medicamento, y velocidad de
liberación del medicamento. Dentro de las formas de realización
ejemplares de la presente invención, pueden añadirse agentes
excipientes y/o componentes formularios para conseguir tanto la
liberación rápida como la liberación sostenida de los perfiles de
elución. Dichos agentes excipientes pueden incluir sales y/o
compuestos inorgánicos como por ejemplo ácidos/bases o componentes
amortiguadores, antioxidantes, surfactantes, polipéptidos,
proteínas, carbohidratos incluyendo sucrosa, glucosa o drextosa,
agentes quelantes como por ejemplo EDTA, glutationa u otros
excipientes o agentes.
Aunque lo mostrado y descrito es lo que se
considera como las formas de realización más practicas y
preferentes, es evidente que para los expertos en la materia se
propondrán por sí mismas determinadas desviaciones respecto de los
diseños y procedimientos descritos y mostrados sin apartarse del
ámbito de la invención. La presente invención no está restringida a
las concretas construcciones descritas e ilustradas, sino que debe
ser concebida para adaptarse a todas las modificaciones que puedan
caer dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (22)
1. Procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento, comprendiendo el
procedimiento las etapas de:
- situar al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, dentro de una cámara de esterilización;
- crear un vacío en la cámara de esterilización;
- aumentar y mantener la temperatura en la cámara de esterilización entre veinticinco grados C y treinta y cinco grados C y la humedad relativa en la cámara de esterilización entre el cuarenta por ciento y el ochenta y cinco por ciento para un primer periodo predeterminado;
- inyectar un agente de esterilización en una concentración predeterminada dentro de la cámara de esterilización y mantener la temperatura de la cámara de esterilización entre veinticinco grados C y treinta y cinco grados C y la humedad relativa entre el cuarenta por ciento y el ochenta y cinco por ciento para un segundo periodo predeterminado; y
- eliminar el agente de esterilización de la cámara de esterilización mediante una pluralidad de lavados por vacío y con nitrógeno a lo largo de un tercer periodo predeterminado, siendo mantenida la temperatura de la cámara de esterilización a una temperatura entre treinta grados C y cuarenta grados C.
2. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamentos según la
reivindicación 1, comprendiendo así mismo el procedimiento la etapa
de:
- cargar el al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, en una cámara de preacondicionamiento, manteniéndose la cámara de preacondicionamiento en una cuarta temperatura predeterminada y en una cuarta humedad relativa predeterminada durante un cuarto periodo de tiempo predeterminado;
- antes de la etapa de colocación de al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado en una cámara de esterilización.
3. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la etapa de cargar al menos un
dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, en una
cámara de preacondicionamiento, incluye mantener la temperatura
entre los diez gados C y los setenta grados C, la humedad relativa
entre el veinte por ciento y el noventa y cinco por ciento durante
un periodo que oscile entre una hora y cinco días.
4. El procedimiento para esterilizar dispositivos
médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la reivindicación
3, en el que la etapa de carga del al menos un dispositivo médico
revestido con medicamento, embalado, en una cámara de
preacondicionamiento, incluye mantener la temperatura entre
veintisiete grados C y treinta y dos grados C, y la humedad relativa
entre el cincuenta por ciento y el setenta por ciento durante un
periodo de tiempo que oscila entre cinco horas y siete horas.
5. El procedimiento de esterilización de los
dispositivos médicos revestidos con medicamento, de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2, en el que la etapa de crear un vacío incluye
reducir la presión de la cámara de esterilización por debajo de diez
kPa.
6. El procedimiento de esterilización de los
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el primer periodo de tiempo
predeterminado es de tres horas.
7. El procedimiento de esterilización de los
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la etapa de inyectar un agente de
esterilización dentro de la cámara de esterilización comprende
inyectar óxido de etileno gaseoso en una concentración que oscile
entre doscientos mg/l y aproximadamente mil doscientos mg/l y el
segundo periodo predeterminado de tiempo es de seis horas.
8. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la etapa de inyectar un agente de
esterilización dentro de la cámara de esterilización comprende
inyectar oxido de etileno gaseoso en una concentración que oscila
entre ochocientos mg/l y novecientos cincuenta mg/l y el segundo
periodo predeterminado de tiempo es de seis horas.
9. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la etapa de eliminar el agente de
esterilización de la cámara de esterilización incluye una serie de
etapas alternantes de vacío e inyección de hidrógeno y el tercer
periodo predeterminado de tiempo oscila entre dos horas y cuarenta y
ocho horas.
10. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2, en el que el procedimiento comprende así
mismo la etapa de eliminar el agente de esterilización del al menos
un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado.
11. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que la etapa de eliminar el agente de
esterilización del al menos un dispositivo médico revestido con
medicamento, embalado, comprende las etapas de:
- retirar el al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, de la cámara de esterilización y colocar el al menos un dispositivo médico revestido con medicamento, embalado, en un medio controlado;
- poner en circulación el aire ambiente en el medio controlado; y
- mantener la temperatura en el medio controlado entre diez grados C y setenta grados C, manteniéndose el al menos un dispositivo medico revestido con medicamento, embalado, en el medio controlado durante una extensión de tiempo que oscile entre una hora y dos semanas.
12. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el al menos un dispositivo médico
revestido con medicamento, embalado, es mantenido en el medio
controlado durante una extensión de tiempo que oscila entre las doce
horas y siete días.
13. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2, en el que el dispositivo médico revestido
con medicamento comprende:
- un vehículo biocompatible fijado a, al menos, una porción del dispositivo médico; y
- al menos un agente en dosis terapéuticas incorporado dentro del vehículo biocompatible.
14. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que la matriz polimérica comprende un
copolímero de acetato de vinilo-etileno y
polimetacrilato de butilo.
15. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento según la
reivindicación 13, en el que la matriz polimérica comprende unas
primera y una segunda capas, situándose la primera capa en contacto
con al menos una parte del dispositivo médico y comprendiendo una
solución de un copolímero de acetato de
vinilo-etileno y de metacrilato de butilo, y
comprendiendo la segunda capa polimetacrilato de butilo.
16. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento según la
reivindicación 15, en el que dicho al menos un agente se incorpora
en la primera capa.
17. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento según la
reivindicación 13, en el que el vehículo biocompatible comprende un
copolímero polifluoro que comprende un residuo polimerizado de un
primer fragmento seleccionado dentro del grupo consistente en
fluoruro de vinilideno y tetrafluoroetileno, y un residuo
polimerizado de un segundo fragmento distinto del primer fragmento y
que es copolimerizado con el primer fragmento, para producir de esta
manera el copolímero polifluoro, en el que las cantidades relativas
del residuo polimerizado del primer fragmento y del residuo
polimerizado del segundo fragmento son eficaces para producir el
revestimiento biocompatible con propiedades eficaces para su uso en
el revestimiento de dispositivos médicos implantables cuando el
dispositivo médico revestido es sometido a una temperatura máxima
predeterminada, y un disolvente en el cual el copolímero polifluoro
es sustancialmente disoluble.
18. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento según la
reivindicación 17, en el cual el copolímero polifluoro comprende
entre el cincuenta y el noventa y dos por ciento en peso del residuo
polimerizado del primer fragmento copolimerizado con entre un
cincuenta y un ocho por ciento en peso del residuo polimerizado del
segundo fragmento.
19. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento según la
reivindicación 17, en el que dicho copolímero polifluoro comprende
entre el cincuenta y el ochenta y cinco por ciento en peso del
residuo polimerizado de fluoruro de vinilideno copolimerizado con
entre el cincuenta y el quince por ciento en peso del residuo
polimerizado del segundo fragmento.
20. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el copolímero comprende entre el
cincuenta y cinco y el sesenta y cinco por ciento en peso del
residuo polimerizado del fluoruro de vinilideno copolimerizado con
entre el cuarenta y cinco y el treinta y cinco por ciento en peso
del residuo polimerizado del segundo fragmento.
21. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el segundo fragmento es seleccionado
dentro del grupo consistente en hexafluoropropileno,
tetrafluoroetileno, fluoruro de vinilideno,
1-hydropentafluoropropileno, perfluoro (éter
metilvinílo), clorotrifluoroetileno, pentafluoropropeno,
trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.
22. El procedimiento de esterilización de
dispositivos médicos revestidos con medicamento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el segundo fragmento es
hexafluoropropileno.
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