ES2347443T3 - Suministro vascular local de 2-metoxiestradiol en combinacion con rapamicina para prevenir la reestenosis despues de una lesion vascular. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo médico que comprende: una estructura implantable; una matriz de cubierta base, que incluye una combinación de rapamicina y 2-metoxiestradiol, en dosis terapéuticas, incorporadas en un primer material polimérico que comprende un fluoropolímero, estando la matriz de cubierta base fijada a la superficie del dispositivo médico implantable; y una cubierta superior, que incluye un segundo material polimérico que comprende un polímero acrílico, fijado a la matriz de cubierta base para controlar la velocidad de elución de la rapamicina y del 2-metoxiestradiol, en el que el segundo material polimérico es incompatible con el primer material polimérico, creando de este modo ambos una barrera física y química para la elución de rapamicina y 2-metoxiestradiol.

Description

Suministro vascular local de 2-metoxiestradiol en combinación con rapamicina para prevenir la reestenosis después de una lesión vascular.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a la administración local de fármaco/combinaciones de fármaco para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares y, más particularmente, a dispositivos médicos intraluminales para el suministro local de fármaco/combinaciones de fármaco para la prevención y el tratamiento de una enfermedad vascular causada por lesión y procedimientos y dispositivos para mantener las fármaco/combinaciones de fármaco en los dispositivos médicos intraluminales, así como para evitar el daño al dispositivo médico. La presente invención también se refiere a dispositivos médicos, incluyendo endoprótesis vasculares, injertos, dispositivos anastomóticos, vendajes perivasculares, suturas y grapas que tienen fármacos, agentes y/o compuestos fijados a ellos para tratar y prevenir la enfermedad y minimizar o eliminar sustancialmente la reacción de un organismo biológico a la introducción del dispositivo médico en el organismo. Además, los fármacos, agentes y/o compuestos pueden utilizarse para promover la curación y endotelización. La presente invención también se refiere a revestimientos para el control de las tasas de elución de fármacos, agentes y/o compuestos de dispositivos médicos implantables.

Discusión de la técnica relacionada

Muchos individuos sufren de enfermedades circulatorias causadas por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que perfunde el corazón y otros órganos principales. Bloqueos más graves de vasos sanguíneos en dichos individuos con frecuencia conducen a hipertensión, lesión isquémica, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio. Las lesiones ateroscleróticas, que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario, son la principal causa de enfermedad cardiaca isquémica. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es un procedimiento médico cuyo propósito es aumentar el flujo sanguíneo a través de una arteria. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es el tratamiento predominante para la estenosis de los vasos coronarios. El creciente uso de este procedimiento es atribuible a su tasa de éxito relativamente alta y su invasividad mínima comparada con la cirugía de derivación coronaria. Una limitación asociada con la angioplastia coronaria transluminal percutánea es el cierre brusco del vaso, que puede ocurrir inmediatamente después del procedimiento, y la reestenosis, que ocurre gradualmente después del procedimiento. Adicionalmente, la reestenosis es un problema crónico en pacientes que se han sometido a injertos de derivación de la vena safena. El mecanismo de oclusión aguda parece implicar diversos factores y puede resultar del retroceso vascular con el resultante cierre de la arteria y/o deposición de plaquetas sanguíneas y fibrina a lo largo de la longitud dañada del vaso sanguíneo que acaba de abrirse.

La reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por una lesión vascular. Múltiples procesos, incluyendo trombosis, inflamación, liberación de factores de crecimiento y citocina, proliferación celular, migración celular y síntesis de matriz extracelular contribuyen, cada uno, al proceso reestenótico.

Aunque el mecanismo exacto de la reestenosis no se comprende completamente, se han identificado los aspectos generales del proceso de reestenosis. En la pared arterial normal, las células de músculo liso proliferan a una tasa baja, aproximadamente menos de 0,1 por ciento por día. Las células de músculo liso de las paredes vasculares existen en un fenotipo contráctil caracterizado por tener del ochenta al noventa por ciento del volumen citoplásmico celular ocupado por el aparato contráctil. El retículo endoplásmico, Golgi y ribosomas libres son escasos y se localizan en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea a las células de músculo liso y es rica en glucosaminoglicanos de tipo heparina, que se cree que son responsables de mantener las células de músculo liso en su estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985).

Tas la expansión por presión de un catéter de globo intracoronario durante la angioplastia, las células de músculo liso y células endoteliales dentro de la pared vascular sufren lesiones, iniciando una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento derivados de células tales como factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos básico, factor de crecimiento epidérmico, trombina, etc., liberados de plaquetas, macrófagos invasores y/o leucocitos o procedentes directamente de las células de músculo liso provocan una respuesta proliferativa y migratoria en células de músculo liso mediales. Estas células sufren un cambio del fenotipo contráctil al fenotipo sintético caracterizado por solamente unos pocos haces de filamentos contráctiles, extenso retículo endoplásmico rugoso, Golgi y ribosomas libres. La proliferación/migración comienza usualmente en un periodo de uno a dos días después
de la lesión y alcanza su máximo varios días después (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985).

Las células hijas migran a la capa de la íntima de músculo liso arterial y continúan proliferando y secretando cantidades significativas de proteínas de la matriz extracelular. La proliferación, migración y síntesis de matriz extracelular continúan hasta que la capa endotelial dañada se repara, momento en el cual la proliferación se ralentiza dentro de la íntima, usualmente en el periodo de siete a catorce días después de la lesión. El tejido de nueva formación se llama neoíntima. El estrechamiento vascular posterior que sucede durante los siguientes tres a seis meses se debe principalmente a remodelación negativa o constrictiva.

Simultáneamente con la proliferación local y la migración, las células inflamatorias se adhieren al sitio de la lesión vascular. En el periodo de tres a siete días después de la lesión, las células inflamatorias han migrado a las capas más profundas de la pared vascular. En modelos animales que emplean lesión por globo o implantación de endoprótesis vascular, las células inflamatorias pueden persistir en el sitio de la lesión vascular durante al menos treinta días (Tanaka y col., 1993; Edelman y col., 1998). Las células inflamatorias, por lo tanto, están presentes y pueden contribuir a la fase tanto aguda como crónica de la reestenosis.

Se han examinado numerosos agentes con respecto a sus supuestas acciones antiproliferativas en reestenosis y se ha mostrado algo de actividad en modelos animales experimentales. Algunos de los agentes que han mostrado que reducen satisfactoriamente el alcance de la hiperplasia de la íntima en modelos animales incluyen: heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A.W. y Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. y col., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky y col., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow y col., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. y col., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), colchicina (Currier, J.W. y col., Circ. 80: 11-66, 1989), taxol (Sollot, S.J. y col., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ECA) (Powell, J.S. y col., Science, 245: 186-188, 1989), angiopeptina (Lundergan, C.F. y col. Am. J. Cardiol. 17(Suppl. B):132B-136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. y col., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), anticuerpo de cabra anti PDGF de conejo (Ferns, G.A.A., y col., Science 253: 1129-1132, 1991), terbinafina (Nemecek, G.M. y col., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), trapidil (Liu, M.W. y col., Circ. 81: 1089-1093, 1990), tranilast (Fukuyama, J. y col., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), interferón gamma (Hansson, G.K. y Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. y col., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), esteroides (Colburn, M.D. y col., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), véase también Berk, B.C. y col., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), radiación ionizante (Weinberger, J. y col., lnt. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), toxinas de fusión (Farb, A. y col., Circ. Res. 80: 542-550, 1997), oligonucleótidos antisentido (Simons, M. y col., Nature 359: 67-70, 1992) y vectores génicos (Chang, M.W. y col., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). La acción antiproliferativa en células de músculo liso in vitro se ha demostrado para muchos de estos agentes incluyendo heparina y conjugados de heparina, taxol, tranilast, colchicina, inhibidores de ECA, toxinas de fusión, oligonucleótidos antisentido, rapamicina y radiación ionizante. Así pues, agentes con diversos mecanismos de inhibición de células de músculo liso pueden tener utilidad terapéutica en la reducción de la hiperplasia de la íntima.

Sin embargo, al contrario que en modelos animales, los intentos en pacientes de angioplastia humanos para prevenir la reestenosis mediante medios farmacológicos sistémicos han sido infructuosos hasta el momento. Ni la aspirina-dipiridamol, triclopidina, terapia con anticoagulantes (heparina aguda, warfarina crónica, hirudina o hirulog), antagonismo de receptor de tromboxanos ni los esteroides han sido eficaces en la prevención de reestenosis, aunque los inhibidores de plaquetas han sido eficaces en la prevención de la reoclusión aguda después de angioplastia (Mak y Topol, 1997; Lang y col., 1991; Popma y col., 1991). El antagonista del receptor de plaquetas GP II_{b}/III_{a}, Reopro® aún está bajo estudio, pero el Reopro® no ha mostrado resultados definitivos para la reducción de reestenosis después de angioplastia y uso de endoprótesis vascular. Otros agentes, que también han resultado infructuosos en la prevención de reestenosis, incluyen los antagonistas de canales de calcio, miméticos de prostaciclina, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, antagonistas del receptor de serotonina y agentes antiproliferativos. Sin embargo, estos agentes deben suministrarse sistémicamente y la obtención de una dosis terapéuticamente eficaz puede no ser posible; las concentraciones antiproliferativas (o antireestenosis) pueden exceder las concentraciones tóxicas conocidas de estos agentes, de modo que pueden no conseguirse niveles suficientes para producir inhibición del músculo liso (Mak y Topol, 1997; Lang y col., 1991; Popma y col., 1991).

Los ensayos clínicos adicionales en los que se ha examinado la eficacia de prevención de la reestenosis utilizando suplementos dietéticos de aceite de pescado o agentes reductores de colesterol han mostrado resultados conflictivos o negativos, de modo que no hay aún agentes farmacológicos disponibles clínicamente para prevenir la reestenosis después de angioplastia (Mak y Topol, 1997; Franklin y Faxon, 1993: Serruys, P.W. y col., 1993). Recientes observaciones sugieren que el agente antilípidos/antioxidante probucol, puede ser útil en la prevención de reestenosis, pero este trabajo requiere confirmación (Tardif y col., 1997; Yokoi, y col., 1997). El probucol actualmente no está aprobado para su uso en Estados Unidos y un periodo de pretratamiento de treinta días impediría su uso en angioplastia de urgencia. Adicionalmente, la aplicación de radiación ionizante se ha mostrado significativamente prometedora en la reducción o prevención de reestenosis después de angioplastia en pacientes con endoprótesis vasculares (Teirstein y col., 1997). Actualmente, sin embargo, los tratamientos más eficaces para la reestenosis son angioplastia de repetición, aterectomía o injerto de derivación arterial coronaria, porque ningún agente terapéutico tiene actualmente la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos para su uso en la prevención de reestenosis tras angioplastia.

Al contrario que la terapia farmacológica sistémica, las endoprótesis vasculares han resultado ser útiles en la reducción significativa de la reestenosis. Típicamente, las endoprótesis vasculares son tubos metálicos perforados expandibles en globo, (usualmente de, pero no limitado a, acero inoxidable) que, cuando se expanden dentro del lumen de una arteria coronaria que se ha sometido a angioplastia, proporcionan un soporte estructural a través de un armazón rígido a la pared arterial. Este soporte es útil en el mantenimiento de la permeabilidad del lumen vascular. En dos ensayos clínicos aleatorios, las endoprótesis vasculares aumentaron el éxito angiográfico después de angioplastia coronaria transluminal percutánea mediante el incremento del diámetro mínimo del lumen y la reducción, pero no eliminación, de la incidencia de reestenosis a los seis meses (Serruys y col., 1994; Fischman y col., 1994).

\newpage

Adicionalmente, el revestimiento de heparina de las endoprótesis vasculares parece tener el beneficio añadido de producir una reducción de la trombosis subaguda después de la implantación de la endoprótesis vascular (Serruys y col., 1996). Así pues, se ha demostrado que la expansión mecánica prolongada de una arteria coronaria estenosada con una endoprótesis vascular proporciona cierta medida de prevención reestenótica y el revestimiento de las endoprótesis vasculares con heparina ha demostrado tanto la viabilidad como la utilidad clínica del suministro de fármacos localmente en el sitio del tejido lesionado.

Como se ha indicado anteriormente, el uso de endoprótesis vasculares revestidas de heparina demuestra la viabilidad y utilidad clínica del suministro local de fármaco; sin embargo, la forma en la que el fármaco o la combinación de fármacos particular se fija al dispositivo de suministro local cumplirá una función en la eficacia de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los procedimientos y materiales utilizados para fijar el fármaco/combinaciones de fármacos en el dispositivo de suministro local no deberían interferir con las operaciones del fármaco/combinaciones de fármacos. Además, los procedimientos y materiales utilizados deberían ser biocompatibles y mantener el fármaco/combinaciones de fármacos en el dispositivo local durante el suministro y a lo largo de un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, la retirada del fármaco/combinación de fármaco durante el suministro del dispositivo de suministro local puede potencialmente causar un fallo del dispositivo.

En consecuencia, existe la necesidad de fármacos/combinaciones de fármacos y dispositivos de suministro local asociados para la prevención y el tratamiento de lesiones vasculares que causan engrosamientos de la íntima que se inducen biológicamente, por ejemplo, aterosclerosis, o se induce mecánicamente, por ejemplo, a través de angioplastia coronaria transluminal percutánea. Además, existe la necesidad de mantener el fármaco/combinaciones de fármacos en el dispositivo de suministro local durante el suministro y colocación así como de asegurar que el fármaco/combinación de fármaco se libere en dosificaciones terapéuticas durante un periodo de tiempo dado.

Se han propuesto una diversidad de revestimientos y composiciones de endoprótesis vascular para la prevención y tratamiento de lesiones que causan engrosamiento de la íntima. Los revestimientos pueden ser capaces por si mismos de reducir el estímulo que proporciona la endoprótesis vascular a la pared del lumen dañada, reduciendo así la tendencia a trombosis o reestenosis. Como alternativa, el revestimiento puede suministrar al lumen un agente farmacéutico/terapéutico o un fármaco que reduce la proliferación del tejido muscular liso o reestenosis. El mecanismo para el suministro del agente es a través de difusión del agente a través de un polímero de carga o a través de poros que se crean en la estructura polimérica o mediante erosión de un revestimiento biodegradable.

Se han presentado tanto composiciones bioabsorbibles como composiciones bioestables como revestimientos para endoprótesis vasculares. Éstas generalmente han sido revestimientos poliméricos que encapsulan un agente farmacéutico/terapéutico o fármaco, por ejemplo rapamicina, taxol etc., o unen dicho agente a la superficie, por ejemplo en endoprótesis vasculares revestidas de heparina. Estos revestimientos se aplican a la endoprótesis vascular de varias maneras, incluyendo, aunque sin limitarse a, procedimientos de revestimiento por inmersión, pulverización o rotación.

Una clase de materiales bioestables que se han presentado como revestimientos para endoprótesis vasculares son los homopolímeros de polifluoro. Se han usado homopolímeros de politetrafluoroetileno (PTFE) como implantes durante muchos años. Estos homopolímeros no son solubles en ningún disolvente a temperaturas razonables y por lo tanto son difíciles de usar para revestir dispositivos médicos pequeños manteniendo a la vez características importantes de los dispositivos (por ejemplo, ranuras en endoprótesis vasculares).

Se han sugerido endoprótesis vasculares con revestimientos hechos de homopolímeros de fluoruro de polivinilideno y que contienen agentes farmacéuticos/terapéuticos o fármacos para su liberación. Sin embargo, como la mayoría de los homopolímeros de polifluoro cristalinos, es difícil aplicarlos como películas de alta calidad en superficies sin someterlos a temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura de fusión del polímero.

Sería ventajoso desarrollar revestimientos para dispositivos médicos implantables que reduzcan la trombosis, reestenosis u otras reacciones adversas, que puedan incluir, pero no requieran, el uso de agentes farmacéuticos o terapéuticos o fármacos para conseguir dichos efectos y que posean propiedades físicas y mecánicas eficaces para su uso en dichos dispositivos incluso cuando dichos dispositivos revestidos se someten a temperaturas máximas relativamente bajas. También sería ventajoso desarrollar dispositivos médicos implantables en combinación con diversos fármacos, agentes y/o compuestos que traten la enfermedad y minimicen o eliminen sustancialmente la reacción de organismos vivos a la implantación del dispositivo médico. En ciertas circunstancias, puede ser ventajoso desarrollar dispositivos médicos implantables en combinación con diversos fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la curación de heridas y endotelización del dispositivo médico.

Sería ventajoso desarrollar dispositivos de suministro que posibiliten el suministro de los dispositivos médicos implantables revestidos sin afectar de forma adversa al revestimiento o al dispositivo médico en si mismo. Además, dichos dispositivos médicos deberían proporcionar al médico los medios para colocar de forma fácil y precisa el dispositivo médico en el área diana.

También sería ventajoso desarrollar revestimientos para dispositivos médicos implantables que permitan el control preciso de la velocidad de elución de fármacos, agentes y/o compuestos desde los dispositivos médicos implantables.

También sería ventajoso desarrollar dispositivos de suministro que posibiliten la liberación de uno o más agentes que actúen a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan a la proliferación celular

Sumario de la invención

El suministro local de Panzem® en combinación con rapamicina de acuerdo con la presente invención supera las desventajas asociadas con el uso de un único fármaco, agente y/o compuesto como se ha descrito brevemente con anterioridad.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un dispositivo médico. El dispositivo médico comprende una estructura implantable, una matriz de cubierta base y una cubierta superior. La matriz de cubierta base incluye una combinación de rapamicina y 2-metoxiestradiol (Panzem®) en dosificaciones terapéuticas, incorporada en un primer material polimérico. La matriz de cubierta base se fija a la superficie del dispositivo médico implantable. La cubierta superior incluye un segundo material polimérico. La cubierta superior se fija a la matriz de cubierta base para controlar la velocidad de elución de la rapamicina y el 2-metoxiestradiol.

También se describe en el presente documento un procedimiento para tratar la reestenosis. El procedimiento comprende la administración de una dosis terapéutica de una combinación de rapamicina y 2-metoxiestradiol.

También se describe en el presente documento un procedimiento para tratar la reestenosis. El procedimiento comprende la administración de una dosis terapéutica de una combinación de rapamicina y 2-metoxiestradiol.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un dispositivo médico. El dispositivo médico comprende una estructura implantable y una combinación de rapamicina y 2-metoxiestradiol, en dosificaciones terapéuticas, fijada a la estructura implantable para el tratamiento de reestenosis tras una lesión vascular.

Pueden utilizarse diversas combinaciones de fármacos, agentes y/o compuestos para tratar diversas afecciones. Por ejemplo, pueden utilizarse rapamicina y tricostatina A para tratar o prevenir la reestenosis después de una lesión vascular. Como la rapamicina y la tricostatina A actúan a través de mecanismos moleculares diferentes que afectan a la proliferación celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco, puedan potenciar sus actividades antireestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación de células tanto del músculo liso como inmunes (proliferación de células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. Esta potenciación de actividad anti-proliferativa de sirolimus mediante tricostatina A puede traducirse en una potenciación de la eficacia antireestenótica después de una lesión vascular durante la revascularización y otros procedimientos quirúrgicos vasculares y una reducción de la cantidad requerida de ambos agentes para conseguir el efecto antireestenótico.

La Tricostatina A puede bloquear la formación de neoíntima mediante aplicación vascular local (por ejemplo, mediante suministro basado en endoprótesis vascular o en catéter) en virtud del bloqueo completo y potente de la proliferación celular del músculo liso arterial coronario humano. La combinación de sirolimus y tricostatina A (y otros agentes dentro de su clase farmacológica) representa una nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra la reestenosis/engrosamiento de la neoíntima que la rapamicina por sí sola. Diferentes dosis de la combinación pueden conducir a aumentos adicionales en la inhibición del crecimiento de la neoíntima con respecto a los simples efectos aditivos de rapamicina más tricostatina A. La combinación de rapamicina y tricostatina A puede ser eficaz para otras enfermedades cardiovasculares tales como la placa aterosclerótica vulnerable.

La rapamicina puede utilizarse en combinación con ácido micofenólico. Puesto que la rapamicina y el ácido micofenólico actúan a través de mecanismos moleculares diferentes que afectan a la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define en el presente documento, puedan potenciar sus actividades anti-reestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación de células tanto de músculo liso como inmunes mediante diferentes mecanismos.

La rapamicina puede utilizarse en combinación con cladribina. Puesto que la rapamicina y la cladribina actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan a la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define en el presente documento, puedan potenciar sus actividades anti-reestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación celular tanto del músculo liso como inmune mediante mecanismos diferentes. Esencialmente, la combinación de rapamicina y cladribina representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que cualquiera de ambos agentes por sí solos o la simple suma de los efectos de los dos agentes. Además, diferentes dosis de la combinación pueden conducir a aumentos adicionales en la inhibición del crecimiento de la neoíntima que la rapamicina o la cladribina por sí solas.

La rapamicina puede utilizarse en combinación con topotecán u otros inhibidores de la topoisomerasa 1, incluyendo irinotecán, camptotecina, camptosar y DX-8951f. Puesto que la rapamicina y el topotecán actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan a la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define en el presente documento, puedan potenciar sus actividades anti-reestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación tanto de las células del músculo liso como de las células inmunes (proliferación de células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. Esencialmente, la combinación de rapamicina y topotecán u otros inhibidores de la topoisomerasa 1 representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que cada agente por sí solo o la simple suma de los dos agentes. Además, diferentes dosis de la combinación pueden conducir a aumentos adicionales en la inhibición del crecimiento de la neoíntima que la rapamicina o el topotecán por sí solos.

La rapamicina puede utilizarse en combinación con etopósido u otros glucósidos citostáticos, incluyendo podofilotoxina y sus derivados y tenipósido. Puesto que la rapamicina y el etopósido actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan a la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define en el presente documento, pueden potenciar sus actividades anti-reestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación tanto de las células del músculo liso como de las células inmunes (proliferación de células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. Esencialmente, la combinación de rapamicina y etopósido u otros glucósidos citostáticos, incluyendo podofilotoxina y sus derivados y tenipósido, representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que cada agente por sí solo o la simple suma de los dos agentes. Además, diferentes dosis de la combinación pueden conducir a aumentos adicionales de la inhibición del crecimiento de la neoíntima con respecto a la rapamicina o el etopósido por sí solos.

El 2-metoxiestradiol o Panzem® puede utilizarse en combinación con la rapamicina para prevenir la reestenosis después de una lesión vascular. Puesto que la rapamicina o el sirolimus y el Panzem® actúan inhibiendo la proliferación celular a través de diferentes mecanismos moleculares, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se describe en el presente documento, puedan potenciar sus actividades anti-reestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación de células tanto de músculo liso como inmunes, mediante múltiples mecanismos distintos. Esencialmente, la combinación de rapamicina y Panzem® u otros moduladores del receptor de estrógenos, representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que cada agente por sí solo o la simple suma de los dos agentes. Además, diferentes dosis de la combinación pueden conducir a aumentos adicionales de inhibición del crecimiento de la neoíntima con respecto a la rapamicina o el Panzem® por sí solos.

Los dispositivos médicos de la presente invención utilizan una combinación de materiales para tratar enfermedades y reacciones de organismos vivos debido a la implantación de dispositivos médicos para el tratamiento de enfermedades u otras afecciones. El suministro local de fármacos, agentes o compuestos generalmente reduce sustancialmente la toxicidad potencial de los fármacos, agentes o compuestos cuando se compara con un suministro sistémico a la vez que aumenta su eficacia.

Los fármacos, agentes o compuestos pueden fijarse a cualquier número de dispositivos médicos para tratar diversas enfermedades. Los fármacos, agentes o compuestos también pueden fijarse para minimizar o eliminar sustancialmente la reacción del organismo biológico a la introducción del dispositivo médico utilizado para tratar una afección distinta. Por ejemplo, las endoprótesis vasculares puede introducirse en arterias coronarias abiertas u otros lúmenes corporales tales como conductos biliares. La introducción de estas endoprótesis vasculares causa un efecto proliferativo en las células del músculo liso así como inflamación. En consecuencia, las endoprótesis vasculares pueden revestirse con fármacos, agentes o compuestos para combatir estas reacciones. Los dispositivos de anastomosis, utilizados rutinariamente en ciertos tipos de cirugía, también pueden causar un efecto proliferativo de células de músculo liso así como inflamación. Las endoprótesis-injertos y sistemas que utilizan endoprótesis-injertos, por ejemplo, sistemas de derivación para aneurisma, pueden estar revestidos con fármacos, agentes y/o compuestos que evitan efectos adversos causados por la introducción de estos dispositivos además de promover la curación e incorporación. Por lo tanto, los dispositivos también pueden estar revestidos con fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la curación y endotelización, reduciendo de este modo el riesgo de endofugas u otros fenómenos similares.

Los fármacos, agentes o compuestos variarán dependiendo del tipo de dispositivo médico, la reacción a la introducción de dispositivo médico y/o la enfermedad que se pretende tratar. El tipo de revestimiento o vehículo utilizado para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos en el dispositivo médico también puede variar dependiendo de varios factores, incluyendo el tipo de dispositivo médico, el tipo de fármaco, agente o compuesto y la velocidad de liberación del mismo.

Para ser eficaces, los fármacos, agentes o compuestos preferentemente deberían permanecen en los dispositivos médicos durante el suministro e implantación. En consecuencia, pueden utilizarse diversas técnicas de revestimiento para crear fuertes enlaces entre los fármacos, agentes o compuestos. Además, pueden utilizarse diversos materiales como modificaciones de superficie para evitar que los fármacos, agentes o compuestos se separen prematuramente.

Como alternativa, los dispositivos de suministro para el dispositivo médico implantable revestido pueden modificarse para minimizar el riesgo potencial de daño al revestimiento o al dispositivo en sí mismo. Por ejemplo, pueden realizarse diversas modificaciones en los dispositivos de suministro de endoprótesis vascular con el fin de reducir las fuerzas de fricción asociadas con el despliegue de endoprótesis vasculares autoexpandibles. Específicamente, los dispositivos de suministro pueden revestirse con diversas sustancias o incorporar elementos para reducir las fuerzas que actúan sobre áreas específicas de la endoprótesis vascular revestida.

El sistema de suministro de la endoprótesis vascular autoexpandible de la presente invención comprende una envoltura revestida con una capa de carbono pirolítico o una sustancia similar. La capa de carbono pirolítico puede fijarse al lumen interior de la envoltura en la región de la endoprótesis vascular o a lo largo de la longitud completa de la envoltura. El carbono pirolítico es suficientemente duro para evitar que la endoprótesis vascular autoexpandible se incluya en la envoltura polimérica más blanda. Además, el carbono pirolítico es un material resbaladizo. Estas dos propiedades reducen el riesgo de daño a la endoprótesis vascular durante su despliegue, reducen las fuerzas requeridas para el despliegue de la endoprótesis vascular, haciendo de esta manera más fácil para el médico lograr la colocación, y posibilitan un despliegue de endoprótesis vascular más preciso.

El carbono pirolítico puede fijarse directamente al lumen interior de la envoltura o a un sustrato que se fija después al lumen interior de la envoltura. Pueden utilizarse una diversidad de técnicas conocidas en el proceso de fabricación. El carbono pirolítico es biocompatible y se utiliza actualmente en varios dispositivos médicos implantables. La capa de carbono pirolítico es suficientemente gruesa como para proporcionar las características descritas anteriormente y suficientemente fina como para mantener el perfil global y la flexibilidad del sistema de suministro.

La naturaleza resbaladiza del carbono pirolítico es particularmente ventajosa con endoprótesis vasculares revestidas de fármaco. Los revestimientos de fármacos y los polímeros que contienen fármacos, agentes o compuestos deberían permanecer preferentemente en la endoprótesis vascular para obtener los mejores resultados. Un revestimiento resbaladizo en la envoltura reduce sustancialmente el riesgo de que el fármaco o el polímero se retiren por frotación durante el suministro.

El sistema de suministro de la endoprótesis vascular autoexpandible de la presente invención también puede comprender un vástago modificado. El vástago modificado puede incluir una variedad de elementos que sobresalen desde el vástago en los huecos entre los elementos de la endoprótesis vascular. Estos elementos pueden reducir significativamente las fuerzas que actúan sobre la endoprótesis vascular durante su despliegue mediante la prevención o la reducción sustancial de la compresión de la endoprótesis vascular. Sin la pluralidad de elementos, la endoprótesis vascular puede moverse y comprimirse contra un tope del vástago interior del sistema de suministro. La compresión de la endoprótesis vascular lleva a mayores fuerzas de despliegue. En consecuencia, un vástago que comprende una pluralidad de elementos elimina o reduce sustancialmente el movimiento longitudinal de la endoprótesis vascular, eliminando o reduciendo sustancialmente de esta manera la compresión. Además, los elementos que sobresalen distribuyen la fuerza total que actúa sobre la endoprótesis vascular a lo largo de la pluralidad de elementos de modo que hay menos tensión localizada sobre la endoprótesis vascular y cualquier revestimiento de la misma.

La composición para revestir la superficie de un dispositivo médico implantable de la presente invención utiliza una combinación de dos polímeros químicamente diferentes para conseguir un revestimiento que proporcione una barrera química y física ante la liberación del fármaco. Esta combinación es duradera, resbaladiza y proporciona control sobre la velocidad de elución de cualquier fármaco, agente y/o compuesto contenido en el revestimiento.

Breve descripción de los dibujos

Las características anteriores y otras características y ventajas de la invención se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción más particular de realizaciones preferidas de la invención y aspectos de la divulgación, como se ilustra en los dibujos adjuntos.

La Figura 1 es una vista a lo largo de la longitud de una endoprótesis vascular (no se muestran los extremos) antes de la expansión, que muestra la superficie exterior de la endoprótesis vascular y el patrón característico en bandas.

La Figura 2 es una vista en perspectiva a lo largo de la longitud de la endoprótesis vascular de la Figura 1, que tiene depósitos de acuerdo con la presente invención.

La Figura 3 indica, por medio de un ejemplo comparativo, la fracción de fármaco liberada como una función del tiempo a partir de revestimientos de la presente invención sobre los que no se han dispuesto cubiertas superiores.

La Figura 4 indica la fracción de fármaco liberado como una función del tiempo a partir de revestimientos de la presente invención que incluyen una cubierta superior dispuesta sobre los mismos.

La Figura 5 indica por medio de un ejemplo comparativo la fracción de fármaco liberado como una función del tiempo a partir de revestimientos de la presente invención sobre los que no se ha dispuesto cubierta superior.

La Figura 6 indica la cinética de liberación de endoprótesis vascular in vivo de rapamicina a partir de poli(VDF/HFP).

La Figura 7 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene revestimientos de fármaco sobre la misma de acuerdo con una primera realización a modo de ejemplo de la invención.

La Figura 8 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene revestimientos de fármaco sobre la misma.

La Figura 9 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene revestimientos de fármaco sobre la misma.

Las Figuras 10-13 ilustran una realización de una pieza ejemplar de un dispositivo de anastomosis que tiene una pestaña de cierre y miembros de grapas unidos de acuerdo con la presente invención.

La Figura 14 es una vista lateral de un aparato para unir estructuras anatómicas entre sí, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la invención.

La Figura 15 es una vista en sección transversal que muestra una porción de aguja del aparato de la Figura 14 pasando a través de los bordes de estructuras anatómicas, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la invención.

La Figura 16 es una vista en sección transversal que muestra el aparato de la Figura 14 atravesando una anastomosis, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la invención.

La Figura 17 es una vista en sección transversal que muestra una grapa del aparato de la Figura 14 colocándose en la proximidad de las estructuras anatómicas, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la invención.

La Figura 18 es una vista en sección transversal que muestra una grapa del aparato de la Figura 14 acoplándose a ambos lados de la anastomosis, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la invención.

La Figura 19 es una vista en sección transversal que muestra una grapa después de que se ha engarzado para unir las estructuras anatómicas, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la invención.

La Figura 20 es una vista en sección transversal de un globo que tiene un revestimiento resbaladizo unido al mismo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 21 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene un revestimiento resbaladizo fijado al mismo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 22 es una vista en sección transversal parcial de una endoprótesis vascular autoexpandible en un dispositivo de suministro que tiene un revestimiento resbaladizo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 23 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene un revestimiento polimérico modificado de acuerdo con la presente invención.

La Figura 24 es un alzado lateral de una endoprótesis-injerto ejemplar de acuerdo con la presente invención.

La Figura 25 es una vista en sección transversal fragmentaria de otra realización a modo de ejemplo alternativa de una endoprótesis-injerto de acuerdo con la presente invención.

La Figura 26 es una vista en sección transversal fragmentaria de otra realización a modo de ejemplo alternativa de una endoprótesis-injerto de acuerdo con la presente invención.

La Figura 27 es una vista en alzado de un sistema de reparación aórtica completamente desplegado de acuerdo con la presente invención.

La Figura 28 es una vista en perspectiva de una endoprótesis vascular para una primera prótesis, mostrada por claridad en un estado expandido, de acuerdo con la presente invención.

La Figura 29 es una vista en perspectiva de una primera prótesis que tiene una endoprótesis vascular cubierta por un material de junta de acuerdo con la presente invención.

La Figura 30 es una representación esquemática de una grapa quirúrgica no revestida de acuerdo con la presente invención.

La Figura 31 es una representación esquemática de una grapa quirúrgica que tiene una variedad de agujeros pasantes de acuerdo con la presente invención.

La Figura 32 es una representación esquemática de una grapa quirúrgica que tiene un revestimiento en la superficie exterior de la misma de acuerdo con la presente invención.

La Figura 33 es una representación esquemática de una sección de material de sutura que tiene un revestimiento sobre el mismo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 34 es una representación esquemática de una sección de material de sutura que tiene un revestimiento impregnado en la superficie del mismo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 35 es una vista en alzado simplificada de un aparato de suministro de endoprótesis vascular realizado de acuerdo con la presente invención.

La Figura 36 es una vista similar a la de la Figura 35 pero que muestra una vista aumentada del extremo distal del aparato que tiene una sección cortada para mostrar la endoprótesis vascular cargada en el mismo.

La Figura 37 es una vista en alzado simplificada del extremo distal del vástago interior realizado de acuerdo con la presente invención.

La Figura 38 es una vista en sección transversal de la Figura 37 tomada a lo largo de las líneas 38-38.

De la Figura 39 a la 43 son vistas en sección transversal parciales del aparato de la presente invención que muestran secuencialmente el despliegue de la endoprótesis vascular autoexpandible dentro del sistema vascular.

La Figura 44 es una vista en alzado simplificada de un vástago para un aparato de suministro de endoprótesis vascular realizado de acuerdo con la presente invención.

La Figura 45 es una vista en sección transversal parcial del vástago y de la envoltura del aparato de suministro de endoprótesis vascular de acuerdo con la presente invención.

La Figura 46 es una vista en sección transversal parcial del vástago y la envoltura modificada del sistema de suministro de endoprótesis vascular de acuerdo con la presente invención.

La Figura 47 es una vista en sección transversal parcial del vástago y de la envoltura modificada del sistema de suministro de endoprótesis vascular de acuerdo con la presente invención.

La Figura 48 es una vista en sección transversal parcial de un vástago modificado del sistema de suministro de endoprótesis vascular de acuerdo con la presente invención.

La Figura 49 indica la fracción o porcentaje de rapamicina liberada a lo largo del tiempo a partir de diversos revestimientos poliméricos durante los ensayos in vivo de acuerdo con la presente invención y con el ejemplo comparativo.

La Figura 50 indica la fracción o porcentaje de rapamicina liberada a lo largo del tiempo a partir de diversos revestimientos poliméricos durante los ensayos in vitro de acuerdo con la presente invención y con el ejemplo comparativo.

La Figura 51 es una representación gráfica de la inhibición de la proliferación celular del músculo liso de arteria coronaria utilizando tricostatina A en un estudio de cultivo celular in vitro.

La Figura 52 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de la rapamicina con diversas concentraciones de ácido micofenólico en células de músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas de forma no sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento.

La Figura 53 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de rapamicina a partir de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos.

La Figura 54 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo del ácido micofenólico a partir de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos.

La Figura 55 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de rapamicina a partir de una combinación de rapamicina y ácido micofenólico.

La Figura 56 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo tanto de rapamicina como de ácido micofenólico en estudios farmacocinéticos porcinos.

La Figura 57 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de rapamicina con diversas concentraciones de cladribina en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma no sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento.

La Figura 58 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de cladribina en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de manera no sincronizada con suero bovino fetal al dos por ciento.

La Figura 59 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de cladribina a partir de revestimientos de cladribina no estériles en una cubierta base de PVDF/HFP incorporada en un medio de liberación de etanol/agua al veinticinco por ciento a temperatura ambiente.

La Figura 60 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de cladribina a partir de revestimientos de cladribina estériles en una cubierta base de PVDF/HFP incorporada en un medio de liberación etanol/agua al veinticinco por ciento a temperatura ambiente.

La Figura 61 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de cladribina a partir de un revestimiento polimérico en estudios farmacocinéticos porcinos.

La Figura 62 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de rapamicina a partir de un combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios fármacocinéticos porcinos.

La Figura 63 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de cladribina a partir de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos.

La Figura 64 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de rapamicina con diversas concentraciones de topotecán en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento.

La Figura 65 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de rapamicina con diversas concentraciones de etopósido en células de músculo liso coronarias humanas cultivadas de forma sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención.

La Figura 66 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de Panzem® en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención.

La Figura 67 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de rapamicina en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención.

La Figura 68 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de rapamicina con diversas concentraciones de Panzem® en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento de acuerdo con la presente invención.

La Figura 69 es una representación gráfica de un ensayo MTS de Panzem® de acuerdo con la presente invención.

La Figura 70 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de rapamicina a partir de un revestimiento en capas de rapamicina, Panzem® y polimérico de acuerdo con la presente invención.

La Figura 71 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de Panzem® a partir de un revestimiento en capas de rapamicina, Panzem® y polimérico de acuerdo con la presente invención.

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Los fármacos/combinaciones de fármacos y los dispositivos de suministro de la presente invención pueden utilizarse para prevenir y tratar de manera eficaz enfermedades vasculares y, en particular, enfermedades vasculares causadas por lesión. Diversos dispositivos de tratamiento médico utilizados en el tratamiento de la enfermedad vascular pueden, en última instancia, inducir complicaciones posteriores. Por ejemplo, la angioplastia con globo es un procedimiento utilizado para incrementar el flujo sanguíneo a través de una arteria y es el tratamiento predominante para la estenosis de vasos coronarios. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, el procedimiento típicamente causa un cierto grado de daño a la pared vascular, empeorando potencialmente de esta manera el problema en un momento posterior en el tiempo. Aunque otros procedimientos y enfermedades pueden causar lesiones similares, se describirán realizaciones ejemplares de la presente invención con respecto al tratamiento de reestenosis y complicaciones relacionadas después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea y otros procedimientos arteriales/venosos similares, incluyendo la unión de arterias, venas y otros conductos portadores de fluidos. Además, se describirán diversos procedimientos y dispositivos para el suministro eficaz de los dispositivos médicos revestidos.

Aunque se describirán realizaciones ejemplares de la invención con respecto al tratamiento de reestenosis y complicaciones relacionadas después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea, es importante tener en cuenta que puede utilizarse el suministro local de fármaco/combinaciones de fármacos para tratar una amplia diversidad de afecciones utilizando cualquier número de dispositivos médicos o para mejorar la función y/o la vida del dispositivo. Por ejemplo, las lentes intraoculares, colocadas para restaurar la visión después de cirugía de cataratas, se ven afectadas con frecuencia por la formación de una segunda catarata. Esta última es, con frecuencia, el resultado de un sobrecrecimiento celular en la superficie de la lente y puede minimizarse potencialmente mediante la combinación de un fármaco o fármacos con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que a menudo fracasan debido al crecimiento tisular o acumulación de material proteico en, sobre y alrededor del dispositivo, tal como derivaciones para hidrocefalia, injertos de diálisis, dispositivos de unión a bolsas de colostomía, tubos de drenaje del oído, cables para marcapasos y desfibriladores implantables también pueden beneficiarse del planteamiento de combinación de fármaco-dispositivo. Los dispositivos que sirven para mejorar la estructura y función de un tejido u órgano también pueden mostrar beneficios cuando se combinan con el agente o agentes apropiados. Por ejemplo la osteointegración mejorada de dispositivos ortopédicos para potenciar la estabilización del dispositivo implantado puede conseguirse potencialmente mediante su combinación con agentes tales como proteína morfogénica de hueso. De forma similar, otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas, dispositivos de anastomosis, discos vertebrales, clavos para huesos, anclajes de sutura, barreras hemostáticas, abrazaderas, tornillos, placas, pinzas, implantes vasculares, adhesivos y sellantes tisulares, armazones tisulares, diversos tipos de vendajes, sustitutos de hueso, dispositivos intraluminales y soportes vasculares también pueden proporcionar un beneficio mejorado al paciente usando este enfoque de combinación fármaco-dispositivo. Los vendajes perivasculares pueden ser particularmente ventajosos, solos o en combinación con otros dispositivos médicos. Los vendajes perivasculares también pueden proporcionar fármacos adicionales a un sitio de tratamiento. Esencialmente, cualquier tipo de dispositivo médico puede revestirse de alguna manera con un fármaco o una combinación de fármacos que mejoran el tratamiento frente al uso singular del dispositivo o agente farmacéutico.

Además de diversos dispositivos médicos, los revestimientos en estos dispositivos pueden usarse para suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos incluyendo: agentes antiproliferativos/antimitóticos incluyendo productos naturales tales como alcaloides de vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad para sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios tales como inhibidores de G(GP) II_{b}/III_{a} y antagonistas del receptor de vitronectina; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquil sulfonatos-busulfán, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), triacenos - dacarbacinina (DTIC); antimetabolitos anti-proliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina)); complejos coordinados de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógenos); anti-coagulantes (heparina, sales sintéticas de heparina y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorios; antisecretores (breveldina); anti-inflamatorios: tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6\alpha-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroides (derivados de ácido salicílico, es decir, aspirina; derivados de para-aminofenol, es decir, acetaminofeno; ácidos indol e indenoacéticos (indometacina, sulindac y etodolac), ácidos heteroaril acéticos (tolmetina, diclofenaco y ketorolaco), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxipentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, mofetil micofenolato); agentes angiogénicos: factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); bloqueadores del receptor de angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores de mTOR e inhibidores de la quinasa de transducción de señales de receptores de factores de crecimiento; retenoides, inhibidores de ciclina/CDK; inhibidores de la HMG coenzima reductasa (estatinas); e inhibidores de proteasa.

Como se ha indicado previamente, la implantación de una endoprótesis vascular coronaria junto con angioplastia de globo es altamente eficaz en el tratamiento del cierre vascular agudo y puede reducir el riesgo de reestenosis. Los estudios ultrasónicos intravasculares (Mintz y col., 1996) sugieren que la colocación de endoprótesis vasculares coronarias previene de manera eficaz la constricción de los vasos y que la mayoría de la pérdida luminal tardía después de la implantación de la endoprótesis vascular se debe al crecimiento de placas, probablemente relacionado con hiperplasia de la neoíntima. La pérdida luminal tardía después de la colocación de una endoprótesis vascular coronaria es casi dos veces mayor que la observada después de una angioplastia de globo convencional. Así pues, en la medida en que las endoprótesis vasculares previenen al menos una porción del proceso de reestenosis, una combinación de fármacos, agentes o compuestos que previene la proliferación celular muscular lisa, reduce la inflamación y reduce la coagulación o evita la proliferación celular de músculo liso mediante mecanismos múltiples, combinada con una endoprótesis vascular, puede proporcionar el tratamiento más eficaz para la reestenosis después de una angioplastia. El uso sistémico de fármacos, agentes o compuestos en combinación con el suministro local del mismo o diferente fármaco/combinaciones de fármaco también puede proporcionar una opción de tratamiento beneficiosa.

El suministro local de fármaco/combinaciones de fármacos desde una endoprótesis vascular tiene las siguientes ventajas; concretamente, la prevención de la remodelación y retroceso vascular a través de la acción de armazón de la endoprótesis vascular y la prevención de múltiples componentes de hiperplasia de la neoíntima o reestenosis así como una reducción de la inflamación y la trombosis. Esta administración local de fármaco, agentes o compuestos a arterias coronarias con endoprótesis vasculares también puede tener beneficios terapéuticos adicionales. Por ejemplo, pueden conseguirse mayores concentraciones tisulares de los fármacos, agentes o compuestos utilizando suministro local, en lugar de administración sistémica. Además, puede conseguirse una reducción de la toxicidad sistémica utilizando suministro local en lugar de administración sistémica manteniendo a la vez concentraciones tisulares mayores. Además, al utilizar el suministro local desde una endoprótesis vascular en lugar de administración sistémica, puede ser suficiente un procedimiento único, conllevando un mejor consentimiento del paciente. Un beneficio adicional de la terapia de combinación de fármaco, agente y/o compuesto puede ser la reducción de la dosis de cada uno de los fármacos, agentes o compuestos terapéuticos, limitando de este modo su toxicidad, mientras que se sigue consiguiendo una reducción de la reestenosis, inflamación y trombosis. La terapia local basada en endoprótesis vascular es, por lo tanto, un medio de mejorar la relación terapéutica (eficacia/toxicidad) de fármacos, agentes o compuestos antireestenóticos, antiinflamatorios y antitrombóticos.

Existe una multiplicidad de diferentes endoprótesis vasculares que pueden utilizarse después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea. Aunque puede utilizarse cualquier número de endoprótesis vasculares de acuerdo con la presente invención, para simplificar, se describirá un número limitado de endoprótesis vasculares en las realizaciones ejemplares de la presente invención. El experto en la materia reconocerá que puede utilizarse cualquier número de endoprótesis vasculares en relación con la presente invención. Además, como se ha indicado anteriormente, pueden utilizarse otros dispositivos médicos.

Una endoprótesis vascular se utiliza comúnmente como una estructura tubular situada dentro del lumen de un conducto para disipar una obstrucción. Comúnmente, las endoprótesis vasculares se insertan en el lumen en una forma no expandida y después se expanden autónomamente o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un procedimiento típico de expansión se produce a través del uso de un globo de angioplastia montado sobre un catéter que se infla dentro del vaso o vía corporal estenosada con el fin de cortar y romper las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso y obtener un lumen ampliado.

La Figura 1 ilustra una endoprótesis vascular 100 ejemplar que puede utilizarse de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención. La endoprótesis vascular 100 cilíndrica expandible comprende una estructura fenestrada para su colocación en un vaso, conducto o lumen sanguíneo para mantener el vaso, conducto o lumen abierto, más particularmente para proteger un segmento de arteria de la reestenosis después de angioplastia. La endoprótesis vascular 100 puede expandirse circunferencialmente y mantenerse en una configuración expandida, que es rígida circunferencialmente o radialmente. La endoprótesis vascular 100 es flexible axialmente y cuando se flexiona en una banda, la endoprótesis vascular 100 evita que las partes componentes sobresalgan externamente.

La endoprótesis vascular 100 generalmente comprende un primer y segundo extremos con una sección intermedia entre ellos. La endoprótesis vascular 100 tiene un eje longitudinal y comprende una pluralidad de bandas dispuestas longitudinalmente 102, en las que cada banda 102 define una onda generalmente continua a lo largo de un segmento lineal paralelo al eje longitudinal. Una pluralidad de enlaces 104 dispuestos circunferencialmente mantienen las bandas 102 en una estructura sustancialmente tubular. Esencialmente, cada banda 102 dispuesta longitudinalmente se conecta en una pluralidad de localizaciones periódicas, mediante un enlace 104 corto dispuesto circunferencialmente, a una banda 102 adyacente. La onda asociada con cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia y las bandas 102 se disponen de tal modo que las ondas asociadas con ellas generalmente se alinean de modo que están generalmente en fase entre sí. Como se ilustra en la figura, cada banda 102 dispuesta longitudinalmente ondula durante aproximadamente dos ciclos antes de que haya un enlace a una banda adyacente 102.

La endoprótesis vascular 100 puede fabricarse utilizando cualquier número de procedimientos. Por ejemplo, la endoprótesis vascular 100 puede fabricarse a partir de un tubo de acero inoxidable hueco o conformado que puede labrarse a máquina usando láseres, fresado por descarga eléctrica, decapado químico u otros medios. La endoprótesis vascular 100 se inserta en el cuerpo y se coloca en el sitio deseado en una forma no expandida. En una realización a modo de ejemplo, la expansión puede efectuarse en un vaso sanguíneo mediante un catéter de globo, siendo el diámetro final de la endoprótesis vascular 100 una función del diámetro del catéter en globo usado.

Debería apreciarse que una endoprótesis vascular 100 de acuerdo con la presente invención puede incorporarse en un material con memoria de forma, incluyendo, por ejemplo una aleación apropiada de níquel y titanio o acero inoxidable. Las estructuras formadas a partir de acero inoxidable pueden hacerse autoexpandibles mediante la configuración del acero inoxidable de una manera predeterminada, por ejemplo, girándolo hasta una configuración trenzada. En esta realización, después de que se haya formado la endoprótesis vascular 100, ésta puede comprimirse de modo que ocupe un espacio suficientemente pequeño como para permitir su inserción en un vaso sanguíneo u otro tejido mediante medios de inserción, en los que los medios de inserción incluyen un catéter adecuado o una varilla flexible. Al emerger del catéter, la endoprótesis vascular 100 puede configurarse para que se expanda hasta la configuración deseada cuando la expansión es automática o desencadenada por un cambio en la presión, temperatura o estimulación eléctrica.

La Figura 2 ilustra una realización a modo de ejemplo de la presente invención que utiliza la endoprótesis vascular 100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la endoprótesis vascular 100 puede modificarse para comprender uno o más depósitos 106. Cada uno de los depósitos 106 puede abrirse o cerrarse según se desee. Estos depósitos 106 pueden diseñarse específicamente para contener el fármaco/combinaciones de fármacos a suministrar. Independientemente del diseño de la endoprótesis vascular 100, es preferible aplicar la dosificación de fármaco/combinación de fármacos con suficiente especificidad y una concentración suficiente para proporcionar una dosificación eficaz en el área de la lesión. En este sentido, el tamaño del depósito en las bandas 102 se ajusta preferentemente para aplicar adecuadamente la dosificación de fármaco/combinación de fármacos en la localización deseada y en la cantidad deseada.

En una realización a modo de ejemplo alternativa, la superficie interna y externa completa de la endoprótesis vascular 100 puede revestirse con fármacos/combinaciones de fármacos en cantidades de dosificación terapéuticas. Más adelante se describe descripción detallada de un fármaco para el tratamiento de la reestenosis, así como técnicas de revestimiento ejemplares. Es, sin embargo, importante observar que las técnicas de revestimiento pueden variar dependiendo del fármaco/combinaciones de fármacos. Además, las técnicas de revestimiento pueden variar dependiendo del material que comprende la prótesis vascular u otro dispositivo médico intraluminal.

La rapamicina es un antibiótico trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 3.929.992. Se ha descubierto que la rapamicina, entre otras cosas, inhibe la proliferación de células de músculo liso vascular in vivo. En consecuencia, la rapamicina puede utilizarse en el tratamiento de hiperplasia celular de músculo liso de la íntima, reestenosis y oclusión vascular en un mamífero, particularmente después de una lesión vascular mediada biológica o mecánicamente o en condiciones que harían a un mamífero propenso a sufrir dicha lesión vascular. La rapamicina actúa inhibiendo la proliferación de células de músculo liso y no interfiere con la reendotelización de las paredes vasculares.

La rapamicina reduce la hiperplasia vascular mediante la antagonización de la proliferación del músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que se liberan durante una lesión inducida por angioplastia. La inhibición del factor de crecimiento y la proliferación del músculo liso mediada por citocinas en la fase G1 tardía del ciclo celular se cree que es el mecanismo dominante de acción de la rapamicina. Sin embargo, también se sabe que la rapamicina evita la proliferación y diferenciación de células T cuando de administra sistémicamente. Esta la base para su actividad inmunosupresora y su capacidad para prevenir el rechazo de injertos.

Como se usa en el presente documento, la rapamicina incluye rapamicina y todos los análogos, derivados y conjugados que se unen a FKBP12 y otras inmunofilinas y posee las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina incluyendo la inhibición de TOR.

Aunque los efectos antiproliferativos de la rapamicina pueden conseguirse a través del uso sistémico, se pueden conseguir resultados superiores a través del suministro local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina funciona en los tejidos que están próximos al compuesto y tiene un efecto disminuido a medida que aumenta la distancia con el dispositivo de suministro. Para aprovecharse de este efecto, se querría que la rapamicina estuviera en contacto directo con las paredes del lumen. En consecuencia, en una realización preferida, la rapamicina se incorpora a la superficie de la endoprótesis vascular o porciones de la misma. Inicialmente, la rapamicina se incorpora preferentemente en la endoprótesis vascular 100, ilustrada en la Figura 1, contactando la endoprótesis vascular 100 con la pared del lumen.

La rapamicina puede incorporarse o fijarse a la endoprótesis vascular de varias maneras. En la realización a modo de ejemplo, la rapamicina se incorpora directamente en una matriz polimérica y se pulveriza sobre la superficie exterior de la endoprótesis vascular. La rapamicina eluye de la matriz polimérica a lo largo del tiempo y entra en el tejido circundante. La rapamicina permanece preferentemente en la endoprótesis vascular durante al menos tres días hasta aproximadamente seis meses y más preferentemente entre síete y treinta días.

Puede utilizarse cualquier número de polímeros no erosionables junto con rapamicina. En una realización a modo de ejemplo, la rapamicina u otro agente terapéutico puede incorporarse en un copolímero de polifluoro formador de película que comprende una cantidad de un primer resto seleccionado del grupo que consiste en fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado y una cantidad de un segundo resto distinto del primer resto y que está copolimerizado con el primer resto, produciendo de este modo el copolímero de polifluoro, siendo capaz el segundo resto de proporcionar tenacidad o propiedades elastoméricas al copolímero de polifluoro, en el que las cantidades relativas del primer resto y el segundo resto son eficaces para proporcionar al revestimiento y la película producidos a partir de los mismos propiedades eficaces para su uso en el tratamiento de dispositivos médicos implantables.

La presente invención proporciona revestimientos poliméricos que comprenden un copolímero de polifluoro y dispositivos médicos implantables, por ejemplo, endoprótesis vasculares revestidas con una película del revestimiento polimérico en cantidades eficaces para reducir la trombosis y/o la reestenosis cuando se utilizan dichas endoprótesis vasculares en, por ejemplo, procedimientos de angioplastia. Como se usa en el presente documento, los copolímeros de polifluoro se refieren a aquellos copolímeros que comprenden una cantidad de un primer resto seleccionado del grupo que consiste en fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado y una cantidad de un segundo resto distinto del primer resto y que está copolimerizado con el primer resto para producir el copolímero de polifluoro, siendo capaz el segundo resto de proporcionar tenacidad o propiedades elastoméricas al copolímero de polifluoro, en el que las cantidades relativas del primer resto y el segundo resto son eficaces para proporcionar cubiertas y películas hechas a partir de dichos copolímeros de polifluoro con propiedades eficaces para su uso en el revestimiento de dispositivos médicos implantables.

Los revestimientos pueden comprender agentes farmacéuticos o terapéuticos para la reducción de reestenosis, inflamación y/o trombosis y las endoprótesis vasculares revestidas con dichos revestimientos pueden proporcionar la liberación prolongada de los agentes. Las películas preparadas a partir de ciertos revestimientos de copolímero de polifluoro de la presente invención proporcionan las propiedades físicas y mecánicas requeridas de los dispositivos médicos revestidos convencionales, incluso cuando la temperatura máxima, a la que se exponen los revestimientos del dispositivo y las películas, se limitan a temperaturas relativamente bajas. Esto es particularmente importante cuando se usa el revestimiento/película para suministrar agentes farmacéuticos/terapéuticos o fármacos que son sensibles al calor o cuando se aplica el revestimiento a dispositivos sensibles a la temperatura tales como catéteres. Cuando la temperatura de exposición máxima no es un problema, por ejemplo, cuando se incorporan agentes termoestables tales como itraconazol en los revestimientos, pueden usarse copolímeros de polifluoro termoplásticos de mayor punto de fusión y, si se requiere una elongación y adhesión muy altas, pueden usarse elastómeros. Si se desea o se requiere, los elastómeros de polifluoro pueden reticularse mediante procedimientos convencionales descritos en, por ejemplo, Modem Fluoropolymers, (J. Shires ed.), John Wiley & Sons, Nueva York, 1997, pág. 77-87.

También se describen en el presente documento copolímeros polifluoro que proporcionan revestimientos o vehículos biocompatibles mejorados para dispositivos médicos. Estos revestimientos proporcionan superficies biocompatibles inertes para estar en contacto con un tejido corporal de un mamífero, por ejemplo un ser humano, suficientes para reducir la reestenosis o la trombosis u otras reacciones no deseables. Aunque muchos revestimientos presentados hechos de homopolímeros de polifluoro son insolubles y/o requieren alto calor, por ejemplo, más de aproximadamente ciento veinticinco grados centígrados, para obtener películas con propiedades físicas y químicas adecuadas para su uso en dispositivos implantables, por ejemplo, endoprótesis vasculares, o no son particularmente resistentes o elastoméricos, las películas preparadas a partir de copolímeros de polifluoro de la presente invención proporcionan adhesión, tenacidad o elasticidad adecuadas y resistencia a la fractura cuando se transforman en dispositivos médicos. En ciertos casos, este es el caso incluso cuando los dispositivos se someten a temperaturas máximas relativamente bajas.

Los copolímeros de polifluoro usados para los revestimientos de acuerdo con la presente invención son preferentemente polímeros formadores de película que tienen un peso molecular suficientemente alto como para no ser cerosos o pegajosos. Los polímeros y películas formados a partir de ellos deberían adherirse preferentemente a la endoprótesis vascular y no ser fácilmente deformables después de la deposición en la endoprótesis vascular como para poder desplazarse por tensiones hemodinámicas. El peso molecular del polímero debería ser preferentemente lo suficientemente alto como para proporcionar tenacidad suficiente de modo que las películas que comprenden los polímeros no se retiren por frotación durante el manejo o despliegue de la endoprótesis vascular. En ciertas realizaciones ejemplares el revestimiento no se fraccionará cuando tenga lugar una expansión de la endoprótesis vascular u otros dispositivos médicos.

Los revestimientos de la presente invención comprenden copolímeros de polifluoro como se han definido anteriormente en el presente documento. El segundo resto polimerizado con el primer resto para preparar el copolímero de polifluoro puede seleccionarse de los monómeros polimerizados biocompatibles que proporcionarían polímeros biocompatibles aceptables para su implantación en mamíferos, mientras que mantienen propiedades de película elastomérica suficientes para su uso en dispositivos médicos reivindicados en el presente documento. Dichos monómeros incluyen, sin limitación, hexafluoropropileno (HFP), tetrafluoroetileno (TFE), fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno, perfluoro (metil vinil éter), clorotrifluoroetileno (CTFE), pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.

Los copolímeros de polifluoro usados en la presente invención comprenden típicamente fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno, con una relación en peso en el intervalo de aproximadamente un cincuenta a aproximadamente un noventa y dos por ciento en peso de fluoruro de vinilideno para de aproximadamente un cincuenta a aproximadamente un ochenta por ciento en peso de HFP. Preferentemente, los copolímeros de polifluoro usados en la presente invención comprenden de aproximadamente un cincuenta a aproximadamente un ochenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con aproximadamente un cincuenta a aproximadamente un quince por ciento en peso de HFP. Más preferentemente, los copolímeros de polifluoro comprenderán de aproximadamente un cincuenta y cinco a aproximadamente un setenta por ciento de fluoruro de vinilideno copolimerizado con aproximadamente un cuarenta y cinco a aproximadamente un treinta por ciento en peso de HFP. Incluso más preferentemente, los copolímeros de polifluoro comprenden de aproximadamente un cincuenta y cinco a aproximadamente un sesenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con aproximadamente un cuarenta y cinco a aproximadamente un treinta y cinco por ciento en peso de HFP. Dichos copolímeros de polifluoro son solubles, en diversos grados, en disolventes tales como dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano, dimetil formamida, dimetil sulfóxido y n-metil pirrolidona. Algunos son solubles en metiletilcetona (MEK), acetona, metanol y otros disolventes comúnmente usados en la aplicación de revestimientos para dispositivos médicos implantables convencionales.

Los homopolímeros de polifluoro convencionales son cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta calidad en superficies metálicas sin exponer los revestimientos a temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura de fusión (Tm) del polímero. La temperatura elevada sirve para proporcionar películas preparadas a partir de dichos revestimientos de homopolímeros de PVDF que muestran suficiente adhesión de la película al dispositivo, mientras mantienen preferentemente suficiente flexibilidad para resistir a la fractura de la película tras la expansión/contracción del dispositivo médico revestido. Ciertas películas y revestimientos de acuerdo con la presente invención proporcionan estas mismas propiedades físicas y mecánicas, o esencialmente las mismas propiedades, incluso cuando las temperaturas máximas a las que los revestimientos y películas se exponen son menores de aproximadamente una temperatura máxima predeterminada. Esto es particularmente importante cuando los revestimientos/películas comprenden agentes farmacéuticos o terapéuticos o fármacos que son sensibles al calor, por ejemplo, están sujetos a degradación química o física u otros efectos negativos inducidos por calor, o cuando se recubren sustratos sensibles al calor de dispositivos médicos, por ejemplo, sujetos a degradación de la composición o la estructura inducida por calor.

Dependiendo del dispositivo particular sobre el que se van a aplicar los revestimientos y películas de la presente invención y el uso/resultado particular requerido del dispositivo, los copolímeros de polifluoro usados para preparar dichos dispositivos pueden ser cristalinos, semicristalinos o amorfos.

Cuando los dispositivos no tienen restricciones o limitaciones con respecto a la exposición de los mismos a temperaturas elevadas, pueden emplearse copolímeros de polifluoro cristalinos. Los copolímeros de polifluoro cristalinos tienden a resistir a la tendencia a fluir bajo tensión aplicada o gravedad cuando se exponen a temperaturas por encima de sus temperaturas de transición vítrea (Tg). Los copolímeros de polifluoro cristalinos proporcionan revestimientos y películas más tenaces que sus equivalentes completamente amorfos. Además, los polímeros cristalinos son más resbaladizos y se manejan con más facilidad mediante procedimientos de engarzado y transferencia usados para montar endoprótesis vasculares autoexpandibles, por ejemplo, endoprótesis vasculares de nitinol.

Los copolímeros de polifluoro semicristalinos y amorfos son ventajosos cuando la exposición a temperaturas elevadas es un problema, por ejemplo, cuando se incorporan agentes farmacéuticos y terapéuticos sensibles al calor en los revestimientos y películas o cuando el diseño, estructura y/o uso del dispositivo impiden la exposición a dichas temperaturas elevadas. Los elastómeros de copolímero de polifluoro semicristalino que comprenden niveles relativamente altos, por ejemplo, de aproximadamente un treinta a aproximadamente un cuarenta y cinco por ciento en peso del segundo resto, por ejemplo, HFP copolimerizado con el primer resto, por ejemplo, VDF, tienen la ventaja de un coeficiente de fricción y un autobloqueo reducidos en relación con los elastómeros de copolímero de polifluoro amorfos. Dichas características pueden tener un valor significativo cuando se procesan, empaquetan y suministran los dispositivos médicos revestidos con ciertos copolímeros de polifluoro. Además, dichos elastómeros de copolímero de polifluoro que comprenden dicho contenido relativamente alto del segundo resto sirven para controlar la solubilidad de dichos agentes, por ejemplo, rapamicina, en el polímero y por tanto controlan la permeabilidad del agente a través de la matriz.

Los copolímeros de polifluoro utilizados en la presente invención pueden prepararse mediante diversos procedimientos de polimeración conocidos. Por ejemplo, pueden emplearse técnicas de polimerización por emulsión de alta presión, de radicales libres, semicontinuas tales como las desveladas en Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions (Dependencia de fluoroelastómeros en fenómenos de relajación en composiciones), POLYMER 30, 2180, 1989, por Ajroldi, y col., para preparar copolímeros de polifluoro amorfos, de los que algunos pueden ser elastómeros. Además, pueden usarse técnicas de polimerización por emulsión discontinuas de radicales libres desveladas en el presente documento para obtener polímeros que son semicristalinos, incluso cuando se incluyen niveles relativamente altos del segundo resto.

Como se ha descrito anteriormente, las endoprótesis vasculares pueden comprenden una amplia diversidad de materiales y una amplia diversidad de geometrías. Las endoprótesis vasculares pueden estar hechas de materiales biocompatibles, incluyendo materiales bioestables y bioabsorbibles. Los metales biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio (incluyendo nitinol) y aleaciones de cobalto (incluyendo aleaciones de cobalto-cromo níquel). Los materiales biocompatibles no metálicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliamidas, poliolefinas (es decir, polipropileno, polietileno etc.), poliésteres no absorbibles (es decir, tereftalato de polietileno) y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (es decir, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, lactida, glicolida, paradioxanona, carbonato de trimetileno, s-caprolactona y mezclas de los mismos).

Los revestimientos poliméricos biocompatibles formadores de películas se aplican generalmente a la endoprótesis vascular con el fin de reducir la turbulencia local en el flujo sanguíneo a través de la endoprótesis vascular, así como las reacciones tisulares adversas. Los revestimientos y las películas formadas a partir de ellos también pueden usarse para administrar un material farmacéuticamente activo al sitio de colocación de la endoprótesis vascular. Generalmente, la cantidad de revestimiento polimérico que se aplica a la endoprótesis vascular variará dependiendo de, entre otros posibles parámetros, el copolímero de polifluoro particular usado para preparar el revestimiento, el diseño de la endoprótesis vascular y el efecto deseado del revestimiento. Generalmente, la endoprótesis vascular revestida comprenderá de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el quince por ciento en peso del revestimiento, preferentemente de aproximadamente el 0,4 a aproximadamente el diez por ciento en peso. Los revestimientos del copolímero de polifluoro pueden aplicarse en una o más etapas de revestimiento, dependiendo de la cantidad de copolímero de polifluoro a aplicar. Pueden usarse diferente copolímeros de polifluoro para diferentes capas del revestimiento de la endoprótesis vascular. De hecho, en ciertas realizaciones ejemplares, es altamente ventajoso usar una primera solución de revestimiento diluida que comprende un copolímero de polifluoro como imprimación para promover la adhesión de una capa de revestimiento de copolímero de polifluoro posterior que puede incluir materiales farmacéuticamente activos. Los revestimientos individuales pueden prepararse a partir de diferentes copolímeros de polifluoro.

Adicionalmente puede aplicarse una cubierta superior para retardar la liberación del agente farmacéutico o pueden usarse como matriz para el suministro de un material farmacéuticamente activo diferente. La aplicación en capas de los revestimientos puede usarse para escalonar la liberación del fármaco o para controlar la liberación de los diferentes agentes colocados en diferentes capas.

Las mezclas de copolímeros de polifluoro también pueden usarse para controlar la velocidad de liberación de diferentes agentes o para proporcionar un equilibrio deseable de propiedades de revestimiento, es decir, elasticidad, tenacidad, etc., y características de suministro de fármacos, por ejemplo, perfil de liberación. Pueden usarse copolímeros de polifluoro con diferentes solubilidades en disolventes para construir diferentes capas poliméricas que pueden usarse para suministrar diferentes fármacos o controlar el perfil de liberación de un fármaco. Por ejemplo, los copolímeros de polifluoro que comprenden 85,5/14,5 (p/p) o poli(fluoruro de vinilideno/HFP) y 60,6/39,4 (p/p) de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) son ambos solubles en DMAc. Sin embargo, sólo el copolímero de polifluoro de 60,6/39,4 PVDF es soluble en metanol. Por lo tanto, una primera capa del copolímero de polifluoro 85,5/14,5 PVDF que comprende un fármaco podría revestirse con una cubierta superior del copolímero de polifluoro 60,6/39,4 PVDF preparado con el disolvente metanol. La cubierta superior puede usarse para retardar el suministro del fármaco contenido en la primera capa. Como alternativa, la segunda capa podría comprender un fármaco diferente para posibilitar el suministro de fármacos secuencial. Podrían proporcionarse múltiples capas de diferentes fármacos mediante la alternancia de capas de primero un copolímero de polifluoro y después el otro. Como apreciarán fácilmente los expertos en la materia, pueden usarse numerosos enfoques de estratificación para proporcionar el suministro de fármaco deseado.

Los revestimientos pueden formularse mediante la mezcla de uno o más agentes terapéuticos con los copolímeros de polifluoro de revestimiento en una mezcla de revestimiento. El agente terapéutico puede estar presente como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier otra forma física apropiada. Opcionalmente, la mezcla de revestimiento puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizadores o similares. Otros aditivos adecuados pueden formularse con el polímero y el agente o compuesto farmacéuticamente activo. Por ejemplo, puede añadirse un polímero hidrófilo a un revestimiento hidrófobo biocompatible para modificar el perfil de liberación o puede añadirse un polímero hidrófobo a un revestimiento hidrófilo para modificar el perfil de liberación. Un ejemplo sería la adición de un polímero hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, carboxilmetilcelulosa e hidroximetilcelulosa a un revestimiento de copolímero de polifluoro para modificar el perfil de liberación. Las cantidades relativas apropiadas pueden determinarse mediante el control de los perfiles de liberación in vitro y/o in vivo de los agentes terapéuticos.

Las mejores condiciones para la aplicación del revestimiento se dan cuando el copolímero de polifluoro y el agente farmacéutico tienen un disolvente común. Esto proporciona un revestimiento húmedo que es una verdadera solución. Son menos deseables, aunque utilizables, los revestimientos que contienen el agente farmacéutico como una dispersión sólida en una solución del polímero en un disolvente. En las condiciones de dispersión, debe tenerse cuidado para asegurar que el tamaño de partícula del polvo farmacéutico disperso, tanto el tamaño de partícula primario como el de sus agregados y aglomerados, es suficientemente pequeño como para no causar una superficie de revestimiento irregular u obturar las ranuras de la endoprótesis vascular que necesitan permanecer esencialmente libres de revestimiento. En los casos en los que se aplica una dispersión a la endoprótesis vascular y la suavidad de la superficie de la película de revestimiento requiere una mejora o para asegurarse de que todas las partículas del fármaco están completamente encapsuladas en el polímero o en los casos en los que la velocidad de liberación del fármaco debe ralentizarse, puede aplicarse una cubierta superior clara (solamente de copolímero de polifluoro) del mismo copolímero de polifluoro usado para proporcionar la liberación prolongada del fármaco u otro copolímero de polifluoro que restringe más la difusión del fármaco fuera del revestimiento. La cubierta superior puede aplicarse mediante revestimiento por inmersión con un mandril para despejar las ranuras. Este procedimiento se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 6.153.252. Otros procedimientos para la aplicación de la cubierta superior incluyen revestimiento por rotación y revestimiento por pulverización. El revestimiento por inmersión de la cubierta superior puede ser problemático si el fármaco es muy soluble en el disolvente del revestimiento, que hincha el copolímero de polifluoro, y la solución de revestimiento clara actúa como un sumidero de concentración cero y redisuelve el fármaco previamente depositado. El tiempo empleado en el baño de inmersión puede tener que limitarse para que el fármaco no se extraiga al baño libre de fármacos. El secado debería ser rápido para que el fármaco previamente depositado no se difunda completamente hacia la cubierta superior.

La cantidad de agente terapéutico dependerá del fármaco particular empleado y la afección médica que se trata. Típicamente, la cantidad de fármaco representa aproximadamente del 0,001 por ciento a aproximadamente el setenta por ciento del peso total del revestimiento, más típicamente de aproximadamente el 0,001 por ciento a aproximadamente el sesenta por ciento del peso total del revestimiento. Es posible que el fármaco pueda representar tan poco como el 0,0001 por ciento del peso total del revestimiento.

La cantidad y tipo de copolímeros de polifluoro empleados en la película de revestimiento que comprenden el agente farmacéutico variarán dependiendo del perfil de liberación deseado y la cantidad de fármaco empleado. El producto puede contener mezclas del mismo o diferentes copolímeros de polifluoro que tienen diferentes pesos moleculares para proporcionar el perfil de liberación o la consistencia deseados a una formulación dada.

Los copolímeros de polifluoro pueden liberar los fármacos dispersados por difusión. Esto puede dar como resultado un suministro prologado (a lo largo de aproximadamente una a dos mil horas, preferentemente dos a ochocientas horas) de cantidades eficaces (de 0,001 \mug/cm^{2}-minuto a 1000 \mug/cm^{2}-minuto) del fármaco. La dosificación puede adaptarse al sujeto que se está tratando, la gravedad de la enfermedad, el juicio del médico a cargo del caso y similares.

Las formulaciones individuales de los fármacos y copolímeros de polifluoro deben ensayarse en modelos in vitro e in vivo apropiados para conseguir los perfiles de liberación de fármaco deseados. Por ejemplo, un fármaco puede formularse con un copolímero de polifluoro, o mezcla de copolímeros de polifluoro, usados para revestir una endoprótesis vascular y situados en un sistema fluido agitado o circulante, por ejemplo, veinticinco por ciento de etanol en agua. Podrían tomarse muestras del fluido circulante para determinar el perfil de liberación (tal como mediante HPLC, análisis por UV o uso de moléculas radiomarcadas). La liberación de un compuesto farmacéutico a partir de un revestimiento de endoprótesis vascular a la pared interior de un lumen podría modelarse en un sistema animal apropiado. El perfil de liberación del fármaco podría después controlarse mediante los medios apropiados tales como por la toma de muestras a tiempos específicos y el ensayo de las muestras con respecto a su concentración de fármaco (usando HPLC para detectar la concentración de fármaco). La formación de trombos puede modelase en modelos animales usando los procedimientos de formación de imágenes con plaquetas marcadas con In descritos por Hanson y Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 3184-3188 (1988). Después de este o similares procedimientos, los expertos en la materia serán capaces de formular una diversidad de formulaciones de revestimiento de endoprótesis vascular.

Aunque no sea un requisito de la presente invención, los revestimientos y películas pueden reticularse una vez aplicados a los dispositivos médicos. La reticulación pueden verse afectada por cualquiera de los mecanismos de reticulación conocidos, tales como químicos, calor o luz. Además, cuando sea aplicable y apropiado pueden usarse iniciadores y promotores de reticulación. En las realizaciones ejemplares que utilizan películas reticuladas que comprenden agentes farmacéuticos, la curación puede afectar a la tasa a la que el fármaco se difunde desde el revestimiento. Las películas y revestimientos de copolímeros de polifluoro reticulados de la presente invención también pueden usarse sin fármaco para modificar la superficie de dispositivos médicos implantables.

Ejemplos Ejemplo 1

Se examinaron un homopolímero de PVDF (Solef® 1008 de Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm de aproximadamente 175ºC) y copolímeros de polifluoro de poli(fluoruro de vinilideno/HFP), 92/8 y 91/9 por ciento en peso de fluoruro de vinilideno/HFP como se determinó mediante RMN de F^{19}, respectivamente (por ejemplo: Solef® 11010 y 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm de aproximadamente 159 grados C y 160 grados C, respectivamente) como revestimientos potenciales para endoprótesis vasculares. Estos polímeros son solubles en disolventes tales como, pero no limitados a, DMAc, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) y acetona. Los revestimientos de polímero se prepararon mediante la disolución de los polímeros en acetona, al cinco por ciento en peso como una imprimación, o mediante la disolución del polímero en DMAc/acetona 50/50, al treinta por ciento en peso como una cubierta superior. Los revestimientos que se aplicaron a las endoprótesis vasculares mediante inmersión y secado a 60 grados C en aire durante varias horas, seguido de 60 grados C durante tres horas en un vacío <100 mm de mercurio, dieron como resultado películas espumosas blancas. Cuando se aplicaron, estas películas tuvieron una baja adherencia a la endoprótesis vascular y se descascarillaron, indicando que eran demasiado quebradizas. Cuando las endoprótesis vasculares revestidas de esta manera se calentaron por encima de 175 grados C, es decir, por encima de la temperatura de fusión del polímero, se formó una película adherente transparente. Puesto que los revestimientos requieren altas temperaturas, por ejemplo, por encima de la temperatura de fusión del polímero, para conseguir películas de alta calidad. Como se ha mencionado anteriormente, el tratamiento con calor de alta temperatura no es aceptable para la mayoría de los compuestos farmacológicos debido a su sensibilidad térmica.

Ejemplo 2

Se evaluó un copolímero de polifluoro (Solef® 21508) que comprendía un 85,5 por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con un 14,5 por ciento en peso de HFP, como se determinó mediante RMN de F^{19}. Este copolímero es menos cristalino que el homopolímero de polifluoro y los copolímeros descritos en el Ejemplo 1. También tiene un punto de fusión más bajo que se ha notificado que es de aproximadamente 133 grados C. Una vez más, un revestimiento que comprende aproximadamente un veinte por ciento en peso del copolímero de polifluoro se aplicó a partir de una solución de polímero en DMAc/MEK 50/50. Después del secado (al aire) a 60 grados C durante varias horas, seguido de 60 grados centígrados durante tres horas en un vacío a <100 mm de mercurio, se obtuvieron películas adherentes transparentes. Esto eliminó la necesidad de un tratamiento con calor de alta temperatura para conseguir películas de alta calidad. Los revestimientos eran más suaves y más adherentes que los del Ejemplo 1. Algunas endoprótesis vasculares revestidas que se sometieron a expansión mostraron cierto grado de pérdida de adhesión y "angulación" al separarse la película del metal. Cuando sea necesario puede realizarse una modificación de los revestimientos que contienen dichos copolímeros, por ejemplo mediante la adición de plastificantes o similares a las composiciones de revestimiento. Las películas preparadas a partir de dichos revestimientos pueden usarse para revestir endoprótesis vasculares u otros dispositivos médicos, particularmente cuando esos dispositivos no son susceptibles de expansión hasta el grado de las endoprótesis vasculares.

El procedimiento de revestimiento anterior se repitió, esta vez con un revestimiento que comprendía 85,5/14,6 (p/p) (fluoruro de vinilideno/HFP) y aproximadamente un treinta por ciento en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), basándose en el peso total de los sólidos de revestimiento. El resultado fueron películas transparentes que ocasionalmente se fraccionaban o se desprendían tras la expansión de las endoprótesis vasculares revestidas. Se cree que la inclusión de plastificantes y similares en la composición de revestimiento dará como resultado revestimientos y películas para su uso en endoprótesis vasculares y otros dispositivos médicos que no son susceptibles de dicha fracturación y desprendimiento.

Ejemplo 3

Después se examinaron copolímeros de polifluoro de un contenido aún mayor de HFP. Esta serie de polímeros no eran semicristalinos, sino que se comercializan como elastómeros. Un polímero de este tipo es Fluorel^{TM} FC2261Q (de Dyneon, una empresa de 3M-Hoechst, Oakdale, MN), un copolímero de fluoruro de vinilideno/HFP a 60,6/39,4 (p/p). Aunque este copolímero tiene una Tg bastante por debajo de la temperatura ambiente (Tg de aproximadamente menos veinte grados C) no es pegajoso a temperatura ambiente o incluso a 60ºC. Este polímero no tiene cristalinidad detectable cuando se mide mediante Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) o mediante difracción de rayos X de ángulo ancho. Las películas formadas en endoprótesis vasculares como se ha descrito anteriormente eran no pegajosas, transparentes y se expandieron sin incidentes cuando se expandieron las endoprótesis vasculares.

El proceso de revestimiento anterior se repitió, esta vez con revestimientos que comprendían el 60,6/39,4 (p/p) (fluoruro de vinilideno/HFP) y aproximadamente el nueve, treinta y cincuenta por ciento en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), basándose en el peso total de sólidos de revestimiento, respectivamente. Los revestimientos que comprenden aproximadamente el nueve y treinta por ciento en peso de rapamicina proporcionaron películas blancas, adherentes, tenaces que se expandieron sin incidentes en la endoprótesis vascular. La inclusión de cincuenta por ciento de fármaco, de la misma manera, dio como resultado cierta pérdida de adhesión tras la expansión.

Los cambios en la composición del comonómero del copolímero de polifluoro también pueden afectar a la naturaleza del revestimiento en estado sólido, una vez seco. Por ejemplo, el copolímero semicristalino, Solef® 21508, que contiene un 85,5 por ciento de fluoruro de vinilideno polimerizado con un 14,5 por ciento en peso de HFP, forma soluciones homogéneas con aproximadamente un 30 por ciento de rapamicina (peso del fármaco dividido por peso de los sólidos totales, por ejemplo, fármaco más copolímero) en DMAc y DMAc/MEK 50/50. Cuando se seca la película (60 grados C/16 horas seguido de 60 grados C/3 horas al vacío de 100 mm de mercurio) se obtiene un revestimiento transparente, lo que indica una solución sólida del fármaco en el polímero. A la inversa, cuando un copolímero amorfo, Fluorel^{TM} FC2261Q, de PDVF/HFP a 60,6/39,5 (p/p) forma una solución similar del treinta por ciento de rapamicina en DMAc/MEK y se seca de forma similar, se obtiene una película blanca que indica una separación de fases del fármaco y el polímero. Esta segunda película que contiene fármaco es mucho más lenta para liberar el fármaco en una solución de ensayo in vitro del veinticinco por ciento de etanol en agua que la anterior película transparente de Solef® 21508. El análisis por rayos X de ambas películas indica que el fármaco está presente en una forma no cristalina. La solubilidad baja o muy baja del fármaco en el copolímero con un alto contenido de HFP da como resultado una difusión lenta del fármaco a través de la película de revestimiento fina. La permeabilidad es el producto de la tasa de difusión de la especie que se difunde (en este caso el fármaco) a través de la película (el copolímero) y la solubilidad del fármaco en la película.

Ejemplo 4 Resultados de liberación in vitro de rapamicina desde el revestimiento

La Figura 3 es una representación gráfica de los datos para el copolímero de fluoruro de vinilideno/HFP 85,5/14,5, que indica la fracción de fármaco liberada como una función del tiempo, sin cubierta superior. La Figura 4 es una representación gráfica de los datos para el mismo copolímero de polifluoro sobre el que se ha dispuesto una cubierta superior, que indica que la mayor parte del efecto sobre la velocidad de liberación se da con una cubierta superior clara. Como se muestra en el presente documento, TC150 se refiere a un dispositivo que comprende 150 microgramos de cubierta superior, TC235 se refiere a doscientos treinta y cinco microgramos de cubierta superior, etc. Las endoprótesis vasculares antes de la aplicación de la cubierta superior tenían una media de setecientos cincuenta microgramos de revestimiento que contenía un treinta por ciento de rapamicina. La Figura 5 es una representación gráfica para el copolímero de polifluoro de fluoruro de vinilideno/HFP 60,6/39,4, que indica una fracción de fármaco liberado como función del tiempo, mostrando un control significativo de la velocidad de liberación del revestimiento sin el uso de una cubierta superior. La liberación se controla mediante la carga del fármaco en la película.

Ejemplo 5 Cinética de la liberación in vivo en la endoprótesis vascular de rapamicina desde poli(VDF/HFP)

Se administró aspirina a nueve conejos blancos de Nueva Zelanda (2,5-3,0 kg) con una dieta normal veinticuatro horas antes de la cirugía, de nuevo justo antes de la cirugía y durante el resto del estudio. En el momento de la cirugía, se premedicó a los animales con Acepromacina (0,1-0,2 mg/kg) y se les anestesió con una mezcla de Ketamina/Xilacina (40 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente). Se dio a los animales una dosis intraprocedural única de heparina (150 UI/kg, i.v.).

Se realizó una arteriectomía de la artería carótida común derecha y se colocó un introductor de catéter 5 F (Cordis, Inc.) en el vaso y se ancló con ligaduras. Se inyectó un agente de contraste de yodo para visualizar la artería carótida común derecha, el tronco braquiocefálico y el arco aórtico. Un alambre guía dirigible ((0,36 mm) 0,014 pulgadas/180 cm, Cordis, Inc.) se insertó mediante el introductor y se hizo avanzar secuencialmente hacia cada arteria ilíaca hasta una localización en la que la arteria posee un diámetro más cercano a 2 mm usando el mapa angiográfico trazado previamente. Dos endoprótesis vasculares revestidas con una película hecha de poli(VDF/HFP):(60,6/39,4) con un treinta por ciento de rapamicina se desplegaron en cada animal cuando fue factible, una en cada arteria ilíaca, usando un globo de 3,0 mm y una inflación a 8-10 ATM durante treinta segundos seguido después de un intervalo de un minuto de una segunda inflación a 8-10 atmósferas durante treinta segundos. Se obtienen angiografías de seguimiento que visualizan ambas arterías ilíacas para confirmar la correcta posición de desarrollo de la endoprótesis vascular.

Al final del procedimiento, se ligó la arteria carótida y se cerró la piel con sutura 3/0 de vicril usando un cierre interrumpido de una capa. Se administró butoropanol (0,4 mg/kg, s.c.) y gentamicina (4 mg/kg, i.m.) a los animales. Después de la recuperación, se devolvió a los animales a sus jaulas y se les permitió acceso libre a comida y agua.

Debido a muertes tempranas y dificultades quirúrgicas, dos animales no se usaron en este análisis. Los vasos con endoprótesis vasculares se retiraron de los siete animales restantes en los siguientes puntos temporales: un vaso (un animal) a los diez minutos después del implante; seis vasos (tres animales) entre cuarenta minutos y dos horas después del implante (media, 1,2 horas); dos vasos (dos animales) a los tres días después del implante; y dos vasos (un animal) a los siete días después del implante. En un animal a las dos horas, la endoprótesis vascular se recuperó de la aorta en lugar de la arteria ilíaca. Tras la retirada, las arterias se recortaron cuidadosamente tanto en el extremo proximal como distal de la endoprótesis vascular. Los vasos se diseccionaron después cuidadosamente liberándolos de la endoprótesis vascular, se lavaron abundantemente para eliminar cualquier residuo de sangre y tanto el vaso como la endoprótesis vascular se congelaron inmediatamente, se envolvieron separadamente en papel de aluminio, se etiquetaron y se mantuvieron congelados a menos ochenta grados C. Cuando todas las muestras se hubieron recogido, los vasos y las endoprótesis vasculares se congelaron, se transportaron y posteriormente se analizaron con respecto a la rapamicina en el tejido y los resultados se ilustran en la Figura 4.

Ejemplo 6 Purificación del polímero

El copolímero Fluorel^{TM} FC2261Q se disolvió en MEK a aproximadamente un diez por ciento en peso y se lavó en una mezcla de etanol/agua 50/50 a una relación de disolución de etanol/agua con respecto a MEK de 14:1. El polímero se precipitó y se separó de la fase de disolvente por centrifugación. Se volvió a disolver el polímero en MEK y se repitió el procedimiento de lavado. El polímero se secó después de cada etapa de lavado a sesenta grados C en un horno de vacío (<200 mtorr de mercurio) durante una noche.

Ejemplo 7 Ensayo in vivo de endoprótesis vasculares en arterias coronarias porcinas

Se revistieron endoprótesis vasculares CrossFlex® (disponibles de Cordis, una compañía de Johnson & Johnson) con el copolímero de PVDF Fluorel^{TM} FC2261Q "tal como se recibió" y con el copolímero de polifluoro purificado del Ejemplo 6, usando el enfoque de inmersión y secado. Las endoprótesis vasculares revestidas se esterilizaron usando óxido de etileno y un ciclo estándar. Las endoprótesis vasculares revestidas y las endoprótesis vasculares metálicas desnudas (controles) se implantaron en arterias coronarias porcinas, en las que permanecieron durante veintiocho días.

Se realizó una angiografía en los cerdos en el momento de la implantación y a los veintiocho días. La angiografía indicó que la endoprótesis vascular no revestida de control mostraba aproximadamente un veintiún por ciento reestenosis. El copolímero de polifluoro "tal como se recibió" mostró aproximadamente un veintiséis por ciento de reestenosis (equivalente al control) y el copolímero lavado mostró aproximadamente un 12,5 por ciento de reestenosis.

Los resultados histológicos presentaron un área de la neoíntima a los veintiocho días de 2,89 \pm 0,2, 3,57 \pm 0,4 y 2,75 \pm 0,3, respectivamente, para el control metálico desnudo, el copolímero no purificado y el copolímero purificado.

Puesto que la rapamicina actúa mediante su entrada en el tejido circundante, preferentemente se fija sólo a la superficie de la endoprótesis vascular que contacta con un tejido. Típicamente, solamente la superficie exterior de la endoprótesis vascular contacta con el tejido. En consecuencia, en una realización a modo de ejemplo, solamente la superficie exterior de la endoprótesis se reviste con rapamicina.

El sistema circulatorio, en condiciones normales, tiene que ser autosellante, de otro modo la pérdida de sangre continuada de una lesión pondría en peligro la vida. Típicamente, todos los sangrados, excepto los más catastróficos, se detienen rápidamente mediante un procedimiento conocido como hemostasis. La hemostasis se produce a través de una serie de etapas. A velocidades de flujo altas, la hemostasis es una combinación de acontecimientos que implican la agregación de plaquetas y la formación de fibrina. La agregación de plaquetas conduce a una reducción en el flujo sanguíneo debido a la formación de un tapón celular mientras que una cascada de etapas bioquímicas conduce a la formación de un coágulo de fibrina.

Los coágulos de fibrina, como se ha indicado anteriormente, se forman en respuesta a una lesión. Existen ciertas circunstancias en las que la coagulación de la sangre o la coagulación en un área específica pueden suponer un riesgo para la salud. Por ejemplo, durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea, las células endoteliales de las paredes arteriales típicamente se lesionan, exponiendo de este modo las células subendoteliales. Las plaquetas se adhieren a estas células expuestas. Las plaquetas agregadas y el tejido dañado inician un proceso bioquímico posterior que da como resultado la coagulación sanguínea. Los coágulos sanguíneos de fibrina y plaquetas pueden evitar el flujo normal de la sangre a áreas críticas. En consecuencia, existe la necesidad de controlar la coagulación sanguínea en diversos procedimientos médicos. Los compuestos que no permiten que la sangre coagule se llaman anticoagulantes. Esencialmente, un anticoagulante es un inhibidor de la formación o función de la trombina. Estos compuestos incluyen fármacos tales como heparina e hirudina. Como se usa en el presente documento, la heparina incluye todos los inhibidores directos o indirectos de trombina o factor Xa.

Además de ser un anticoagulante eficaz, la heparina también ha demostrado inhibir el crecimiento celular del músculo liso in vivo. Así pues, la heparina puede utilizarse eficazmente junto con rapamicina en el tratamiento de enfermedades vasculares. Esencialmente, la combinación de rapamicina y heparina puede inhibir el crecimiento de células de músculo liso mediante dos mecanismos diferentes además de actuar la heparina como un anticoagulante.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Debido a su química multifuncional, la heparina puede inmovilizarse o fijarse a una endoprótesis vascular de varias maneras. Por ejemplo, la heparina puede inmovilizarse en una diversidad de superficies mediante diversos procedimientos, incluyendo los procedimientos de photolink expuestos en las Patentes de Estados Unidos Nº 3.959.078 y 4.722.906 de Guire y col. y las Patentes de Estados Unidos Nº 5.229.172; 5.308.641; 5.350.800 y 5.415.938 de Cahalan y col. También se han conseguido superficies heparinizadas mediante la liberación controlada desde una matriz polimérica, por ejemplo, goma de silicona, como se ha expuesto en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.837.313; 6.099.562 y 6.120.536 de Ding y col.

Al contrario que la rapamicina, la heparina actúa en proteínas circulantes de la sangre y la heparina sólo necesita contactar con la sangre para ser eficaz. En consecuencia, si se usa junto con un dispositivo médico, tal como una endoprótesis vascular, sería preferible que estuviera solamente en el lado que entra en contacto con la sangre. Por ejemplo, si la heparina se administrara mediante una endoprótesis vascular, sólo tendría que estar en la superficie interior de la endoprótesis vascular para ser eficaz.

Una endoprótesis vascular puede utilizarse en combinación con rapamicina y heparina para tratar una enfermedad vascular. La heparina se inmoviliza en la superficie interior de la endoprótesis vascular de modo que está en contacto con la sangre y la rapamicina se inmoviliza en la superficie exterior de la endoprótesis vascular de modo que está en contacto con el tejido circundante. La Figura 7 ilustra una sección transversal de una banda 102 de la endoprótesis vascular 100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 está revestida con heparina 108 en su superficie interior 110 y con rapamicina 112 en su superficie exterior 114.

La endoprótesis vascular puede comprender una capa de heparina inmovilizada en su superficie interior, y rapamicina y heparina en su superficie exterior. Utilizando las técnicas de revestimiento actuales, la heparina tiende a formar un enlace más fuerte con la superficie en la que está inmovilizada que la rapamicina. En consecuencia, es posible inmovilizar primero la rapamicina en la superficie exterior de la endoprótesis vascular y después inmovilizar una capa de heparina en la capa de rapamicina. La rapamicina puede fijarse de forma más segura a la endoprótesis vascular eluyendo aún de forma eficaz de su matriz polimérica, a través de la heparina y hacia el tejido circundante. La Figura 8 ilustra una sección transversal de una banda 102 de la endoprótesis vascular 100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 está revestida con heparina 108 en su superficie interior 110 y con rapamicina 112 y heparina 108 en su superficie exterior 114.

Existen varias maneras posibles para inmovilizar, es decir, inclusión o enlace covalente con una unión erosionable, la capa de heparina a la capa de rapamicina. Por ejemplo, la heparina puede introducirse en la cubierta superior de la matriz polimérica. Diferentes formas de heparina pueden inmovilizarse directamente sobre la cubierta superior de la matriz polimérica, por ejemplo, como se ilustra en la Figura 9. Como ilustra, una capa de heparina hidrófoba 116 puede inmovilizarse en la capa de cubierta superior 118 de la capa de rapamicina 112. Se utiliza una forma hidrófoba de la heparina porque los revestimientos de rapamicina y heparina representan tecnologías de aplicación de revestimiento incompatibles. La rapamicina es un revestimiento basado en un disolvente orgánico y la heparina, en su forma nativa, es un revestimiento basado en agua.

Como se ha indicado anteriormente, puede aplicarse un revestimiento de rapamicina a endoprótesis vasculares mediante un procedimiento de revestimiento por inmersión, pulverización o por rotación y/o cualquier combinación de estos procedimientos. Pueden utilizarse diversos polímeros. Por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, puede utilizarse poli(etileno-co-acetato de vinilo) y mezclas de metacrilato de polibutilo. Además, pueden utilizarse otros polímeros, pero sin limitarse a, por ejemplo, cloruro de polivinilideno-co-hexafluoropropileno y metacrilato de polietilbutilo-co-metacrilato de hexilo. También como se ha descrito anteriormente, también pueden aplicarse revestimientos de barrera o superiores para modular la disolución de rapamicina desde la matriz polimérica. En los descritos anteriormente, se aplica una fina capa de heparina a la superficie de la matriz polimérica. Debido a que estos sistemas poliméricos
son hidrófobos e incompatibles con la heparina hidrófila, se pueden requerir modificaciones de superficie apropiadas.

La aplicación de heparina a la superficie de la matriz polimérica puede realizarse de diversas maneras y utilizando diversos materiales biocompatibles. Por ejemplo, en soluciones acuosas o alcohólicas, puede aplicarse polietilenimina en las endoprótesis vasculares, cuidando de no degradar la rapamicina (por ejemplo, pH < 7, temperatura baja), seguida de la aplicación de heparinato de sodio en soluciones acuosas o alcohólicas. Como una extensión de esta modificación de superficie, la heparina covalente puede unirse a la polietilenimina usando química tipo amida (usando un activador de carbondiimida, por ejemplo EDC) o química de aminación reductora (usando CBAS-heparina y cianoborohidruro de sodio para el acoplamiento). Como alternativa, la heparina puede fotoenlazarse en la superficie, si está apropiadamente injertada con restos de fotoiniciadores. Tras la aplicación de esta formulación de heparina modificada en la superficie de la endoprótesis vascular covalente, la exposición a luz causa reticulación e inmovilización de la heparina en la superficie de revestimiento. Como alternativa, la heparina puede estar en complejos con sales de amonio cuaternarias hidrófobas, haciendo que la molécula sea soluble en disolventes orgánicos (por ejemplo, heparinato de benzalconio, heparinato de troidodecilmetilamonio). Dicha formulación de heparina puede ser compatible con el revestimiento de rapamicina hidrófobo y puede aplicarse directamente sobre la superficie de revestimiento o en la formulación de rapamicina/polímero hidrófobo.

Es importante tener en cuenta que la endoprótesis vascular, como se ha descrito anteriormente, puede formarse a partir de cualquier número de materiales, incluyendo diversos metales, materiales poliméricos y materiales cerámicos. En consecuencia, pueden utilizarse diversas tecnologías para inmovilizar las diversas combinaciones de fármacos, agentes y compuestos en los mismos. Específicamente, además de las matrices poliméricas descritas anteriormente pueden utilizarse biopolímeros. Los biopolímeros generalmente pueden clasificarse como polímeros naturales, mientras que los polímeros descritos anteriormente pueden describirse como polímeros sintéticos. Los biopolímeros ejemplares que pueden utilizarse incluyen agarosa, alginato, gelatina, colágeno y elastina. Además, los fármacos, agentes o compuestos pueden utilizarse junto con otros dispositivos médicos suministrados por vía percutánea tales como injertos y globos de profusión.

Además de utilizar un antiproliferativo y anticoagulante, también pueden utilizarse antiinflamatorios en combinación con ellos. Un ejemplo de dicha combinación seria la adición de un corticosteroide antiinflamatorio tal como dexametasona con un antiproliferativo, tal como rapamicina, cladribina, vincristina, taxol o un donador de óxido nítrico y un anticoagulante, tal como heparina. Dichas terapias de combinación podrían dar como resultado un efecto terapéutico mejor, es decir, menos proliferación así como menos inflamación, un estímulo para la proliferación, que el que aparecería con cada agente por sí solo. El suministro de una endoprótesis vascular que comprende un antiproliferativo, anticoagulante y un antiinflamatorio a un vaso lesionado proporcionaría el beneficio terapéutico añadido de limitar el grado de proliferación de células de músculo liso locales, reduciendo un estímulo para la proliferación, es decir, la inflamación y reduciendo los efectos de la coagulación potenciando así la acción limitante de reestenosis de la endoprótesis vascular.

En otros casos, el inhibidor de factor de crecimiento o el inhibidor de la transducción de señales de citocina, tal como el inhibidor de ras, R115777, o inhibidor de quinasa P38, RWJ67657, o un inhibidor de tirosina quinasa, tal como tirfostina, podrían combinarse con un agente antiproliferativo tal como taxol, vincristina o rapamicina de modo que la proliferación de las células de músculo liso pueda inhibirse por diferentes mecanismos. Como alternativa, un agente antiproliferativo tal como taxol, vincristina o rapamicina podría combinarse con un inhibidor de la síntesis de la matriz extracelular tal como halofuginona. En los casos anteriores, los agentes que actúan mediante mecanismos diferentes podrían actuar de manera sinérgica para reducir la proliferación de las células de músculo liso y la hiperplasia vascular. Esta divulgación también cubre otras combinaciones de dos o más de dichos agentes farmacológicos. Como se ha mencionado anteriormente, dichos fármacos, agentes o compuestos podrían administrarse sistémicamente, suministrarse localmente mediante un catéter de suministro de fármaco o formularse para el suministro desde la superficie de una endoprótesis vascular o administrarse como una combinación de terapia sistémica y local.

Además de los antiproliferativos, antiinflamatorios y anticoagulantes, pueden utilizarse otros fármacos, agentes o compuestos junto con los dispositivos médicos. Por ejemplo, los inmunosupresores pueden utilizarse por sí solos o en combinación con estos otros fármacos, agentes o compuestos. También pueden introducirse mecanismos de suministro de terapia génica tales como genes modificados (ácidos nucleicos que incluyen ADN recombinante) en vectores virales y vectores génicos no virales tales como plásmidos localmente mediante un dispositivo medico. Además, la presente invención puede utilizarse con terapia basada en células.

Además de todos los fármacos, agentes, compuestos y genes modificados descritos anteriormente, también pueden utilizarse agentes químicos que no están comúnmente terapéuticamente o biológicamente activos junto con la presente invención. Estos agentes químicos, comúnmente denominados profármacos, son agentes que se vuelven biológicamente activos tras su introducción en el organismo vivo mediante uno o más mecanismos. Estos mecanismos incluyen la adición de compuestos proporcionados por el organismo o la escisión de compuestos a partir de los agentes causada por otro agente proporcionado por el organismo. Típicamente, los profármacos son más absorbibles por el organismo. Además, los profármacos también pueden proporcionar alguna medida adicional de liberación temporal.

Como se ha indicado anteriormente, la rapamicina puede utilizarse sola o en combinación con uno o más fármacos, agentes y/o compuestos para la prevención de la estenosis después de una lesión vascular.

Las proteínas histonas son parte de la cromatina celular que ayuda en el empaquetamiento del ADN y la transcripción de genes. Existen varias proteínas histonas, expresando cada una cargas positivas netas capaces de interactuar con el ADN aniónico. Estas proteínas histonas forman subunidades de nucleosoma alrededor de las cuales se enrolla el ADN. La modificación química de las histonas a través de acetilación/desacetilación por las enzimas acetiltransferasa y desacetilasa así como otras modificaciones post-traduccionales ayudan a regular la forma de las proteínas histonas y, consecuentemente, la accesibilidad del ADN a las enzimas de transcripción. En las células en reposo, la transcripción génica está, al menos en parte, regulada por un equilibrio de acetilación (transcripción ON) y desacetilación (transcripción OFF) de las proteínas histonas que se unen al ADN. Por lo tanto, la influencia en el equilibrio entre acetilación y desacetilación puede, en última instancia, afectar a la transcripción génica y, consecuentemente, a la proliferación celular puesto que las vías proliferativas dependen hasta un grado significativo de la transcripción génica. Las histona desacetilasas son de dos clases generales, proteínas tipo RPd3 y tipo Hda1.

Otros fármacos, agentes y/o compuestos que pueden utilizarse incluyen otros inhibidores de histona desacetilasa, que incluye tricostatina A, sus análogos y derivados así como agentes similares. Estos agentes incluyen ácidos grasos de cadena corta, tales como butirato, fenilbutirato y valproato, ácidos hidroxámicos, tales como tricostatinas, SAHA y sus derivados, oxamflatina, ABHA, scriptaid, piroxamida, y propenamidas, tetrapéptidos cíclicos que contienen epoxicetona, tales como trapoxinas, toxina HC, clamidocina, diheteropeptina, WF-3161 y Cyl-1 y Cyl-2, tetrapéptidos cíclicos que no contienen hepoxicetona tales como, FR901228 y apicidina, benzamidas, tales como MS-275 (MS-27-275), CI-994 y otros análogos de benzamida y diversas estructuras variadas, tales como depudecina y compuestos organosulfurados.

La tricostatina A es un inhibidor de la histona desacetilasa que detiene la proliferación de células tumorales predominantemente en las fases G1 y G2 del ciclo celular. Las fases G1 y G2 del ciclo celular son las fases caracterizadas por la transcripción génica. La actividad antiproliferativa y el perfil del punto de detención del ciclo celular de la tricostatina A se han caracterizado principalmente en líneas de células tumorales con CI50 antiproliferativas en un intervalo nM bajo (Woo y col., J. Med Chem, 45: 2877-2885, 2002). Además, se ha mostrado que la tricostatina A tiene actividad antiangiogénica (Deroanne y col., Oncogene 21 (3): 427-436, 2002).

En estudios de cultivos celulares in vitro, se ha mostrado que la tricostatina A inhibe completamente la proliferación de células de músculo liso de arteria coronaria humana y tiene una CI50 antiproliferativa de aproximadamente 6 nM. La Figura 51 es un gráfico de la inhibición de las células de músculo liso de arteria coronaria por tricostatina A en un estudio de cultivo celular. Es por tanto posible que la tricostatina A, suministrada localmente, pueda inhibir sustancialmente la formación de la neoíntima tras una lesión vascular.

La rapamicina, como se ha descrito anteriormente, es un antibiótico trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 3.929.992. Se ha descubierto que la rapamicina inhibe la proliferación de células de músculo liso vascular in vivo. En consecuencia, la rapamicina puede utilizarse en el tratamiento de la hiperplasia de células de músculo liso de la íntima, la reestenosis y la oclusión vascular en un mamífero, particularmente después de una lesión vascular producida biológica o mecánicamente mediada o en condiciones que predispondrían a un mamífero a sufrir dicha lesión vascular. La rapamicina actúa inhibiendo la proliferación de células de músculo liso y no interfiere con la reendotelización de las paredes vasculares.

La rapamicina actúa inhibiendo la proliferación de células de músculo liso a través de varios mecanismos. Además, la rapamicina reduce los otros efectos causados por la lesión vascular, por ejemplo, inflamación. Los mecanismos de acción y diversas funciones de la rapamicina se describen en detalle más adelante. La rapamicina, como se usa a lo largo de la presente solicitud, incluirá rapamicina, análogos de rapamicina, y derivados y congéneres que se unen a FKB
P12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina, como se describe en detalle más adelante.

La rapamicina reduce la hiperplasia vascular mediante su antagonismo de la proliferación muscular lisa en respuesta a señales mitógenas que se liberan durante la angioplastia. La inhibición de la proliferación muscular lisa mediada por factores de crecimiento y citocina en la fase G1 tardía del ciclo celular se cree que es el mecanismo dominante de acción de la rapamicina. Sin embargo, también se sabe que la rapamicina previene la proliferación y la diferenciación de células T cuando se administra sistémicamente. Esta es la base de su actividad inmunosupresora y su capacidad para prevenir el rechazo de injertos.

Los acontecimientos moleculares que son responsables de las acciones de la rapamicina, un antiproliferativo conocido, que actúa reduciendo la magnitud y duración de la hiperplasia de la neoíntima, aun se están dilucidando. Se sabe, sin embargo, que la rapamicina entra en las células y se une a una proteína citosólica de alta afinidad llamada FKBP12. El complejo de rapamicina y FKBP12 a su vez se une a e inhibe un fosfoinosítido (PI)-3 quinasa llamada la "Diana de la Rapamicina en mamíferos" o TOR. TOR es una proteína quinasa que realiza un papel principal en la mediación de los acontecimientos de señalización corriente abajo asociados con factores de crecimiento mitógenos y citocinas en células de músculo liso y linfocitos T. Estos acontecimientos incluyen fosforilación de p27, fosforilación de p70 s6 quinasa y fosforilación de 4BP-1, un importante regulador de la traducción de proteínas.

Se reconoce que la rapamicina reduce la reestenosis mediante la inhibición de la hiperplasia de la neoíntima. Sin embargo, existen pruebas de que la rapamicina también puede inhibir los otros componentes principales de la reestenosis, en concreto, la remodelación negativa. La remodelación es un proceso cuyo mecanismo no se entiende claramente pero que da como resultado una contracción de la lámina elástica externa y una reducción del área del lumen a lo largo del tiempo, generalmente un periodo de aproximadamente tres a seis meses en seres humanos.

La remodelación vascular negativa o constrictiva puede cuantificarse angiográficamente como el diámetro porcentual de estenosis en el sitio de la lesión cuando no existe endoprótesis vascular que obstruya el procedimiento. Si la pérdida de lumen tardía se suprime en la lesión, puede inferirse que se ha inhibido la remodelación negativa. Otro procedimiento para determinar el grado de remodelación implica la medición en la lesión del área de la lámina elástica externa usando ultrasonido intravascular (USIV). El ultrasonido intravascular es una técnica que puede generar una imagen de la lámina elástica externa así como del lumen vascular. Los cambios en la lámina elástica externa proximal y distal a la endoprótesis vascular desde el punto temporal posterior al procedimiento hasta los seguimientos de cuatro meses y doce meses reflejan cambios de remodelación.

Las pruebas de que la rapamicina ejerce un efecto sobre la remodelación vienen de estudios de implantes humanos con endoprótesis vasculares revestidas con rapamicina que muestran un grado muy bajo de reestenosis en la lesión así como en la endoprótesis vascular. Los parámetros en la lesión se miden usualmente aproximadamente a cinco milímetros a cada lado de la endoprótesis vascular, es decir, proximal y distal. Puesto que la endoprótesis vascular no está presente para controlar la remodelación en estas zonas que aún se ven afectadas por la expansión del globo, puede inferirse que la rapamicina previene la remodelación vascular.

Los datos de la Tabla 1 mostrada a continuación ilustran que el diámetro porcentual de la estenosis en la lesión permanece bajo en los grupos tratados con rapamicina, incluso a los doce meses. En consecuencia, estos resultados apoyan la hipótesis de que la rapamicina reduce la remodelación.

TABLA 1.0

1

Pruebas adicionales que apoyan una reducción en la remodelación negativa con rapamicina vienen de los datos de ultrasonidos intravasculares que se obtuvieron de un programa clínico por primera vez en seres humanos como se ilustra en la Tabla 2 mostrada a continuación.

TABLA 2.0

2

Los datos ilustraron que existe una pérdida mínima de área vascular proximal o distal, lo que indica que se ha producido inhibición de la remodelación negativa en los vasos tratados con endoprótesis vasculares revestidas con rapamicina.

Además de la endoprótesis vascular en sí misma, no ha habido soluciones eficaces al problema de la remodelación vascular. En consecuencia, la rapamicina puede representar un enfoque biológico para controlar el fenómeno de la remodelación vascular.

Puede hipotetizarse que la rapamicina actúa reduciendo la remodelación negativa de varias formas. Mediante el bloqueo específico de la proliferación de fibroblastos en la pared vascular en respuesta a una lesión, la rapamicina puede reducir la formación de tejido cicatrizante vascular. La rapamicina también puede afectar a la traducción de proteínas clave implicadas en la formación de colágeno o el metabolismo.

La rapamicina usada en este contexto incluye la rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que se unen a FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.

En una realización preferida, la rapamicina se suministra mediante un dispositivo de suministro local para controlar la remodelación negativa de un segmento arterial después de una angioplastia con un globo como un medio de reducir o prevenir la reestenosis. Aunque puede utilizarse cualquier dispositivo de suministro, se prefiere que el dispositivo de suministro comprenda una endoprótesis vascular que incluya un revestimiento o envoltura que eluye o libera rapamicina. El sistema de suministro para dicho dispositivo puede comprender un catéter de infusión local que suministra rapamicina a una velocidad controlada por el administrador. En otras realizaciones puede utilizarse una aguja de inyección.

La rapamicina también puede suministrarse sistémicamente usando una forma farmacéutica oral o una forma de liberación prolongada crónica inyectable o un parche para suministrar rapamicina durante un periodo que varía de aproximadamente siete a cuarenta y cinco días para conseguir los niveles en tejido vascular que son suficientes para inhibir la remodelación negativa. Dicho tratamiento va a usarse para reducir o prevenir la reestenosis cuando se administra varios días antes de la angioplastia opcional con o sin endoprótesis vascular.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Los datos generados en modelos porcinos y de conejo muestran que la liberación de rapamicina en la pared vascular a partir de un revestimiento de endoprótesis vascular polimérico no erosionable en un intervalo de dosis (35-430 \mug/15-18 mm de endoprótesis vascular coronaria) produce una reducción máxima del cincuenta al cincuenta y cinco por ciento en hiperplasia de la neoíntima como se expone en la Tabla 3 a continuación. Esta reducción, que es máxima aproximadamente de veintiocho a treinta días, típicamente no se mantiene en el intervalo de noventa a ciento ochenta días en el modelo porcino como se expone en la Tabla 4 a continuación.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 3.0

3

4

TABLA 4.0

5

\vskip1.000000\baselineskip

La liberación de la rapamicina en la pared vascular de un ser humano a partir de un revestimiento de endoprótesis vascular polimérico no erosionable proporciona resultados superiores con respecto a la magnitud y duración de la reducción de la hiperplasia de la neoíntima dentro de la endoprótesis vascular al compararse con las paredes vasculares de animales como se ha expuesto anteriormente.

Los seres humanos con una endoprótesis vascular revestida de rapamicina implantada que comprende rapamicina en el mismo intervalo de dosis que se ha estudiado en modelos animales usando la misma matriz polimérica, como se ha descrito anteriormente, revelan una reducción mucho más profunda en la hiperplasia de la neoíntima que la que se observó en modelos animales, basándose en la magnitud y duración de la reducción de la neoíntima. La respuesta clínica humana a rapamicina revela esencialmente una supresión total de la hiperplasia de la neoíntima dentro de la endoprótesis vascular usando mediciones tanto angiográficas como ultrasónicas intravasculares. Estos resultados se mantuvieron durante al menos un año como se expone en la Tabla 5 a continuación.

TABLA 5.0

6

7

\vskip1.000000\baselineskip

La rapamicina produce un beneficio inesperado en seres humanos cuando se suministra desde una endoprótesis vascular causando una reducción profunda en la hiperplasia de la neoíntima en la endoprótesis vascular que se mantiene durante al menos un año. La magnitud y duración de este beneficio en seres humanos no se predice a partir de los datos del modelo animal. La rapamicina usada en este contexto incluye rapamicina y todos sus análogos, derivados y congéneres que se unen a FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.

Estos resultados pueden deberse a varios factores. Por ejemplo, la mayor eficacia de la rapamicina en seres humanos se debe a una mayor sensibilidad de su mecanismo o mecanismos de acción hacia la patofisiología de lesiones vasculares humanas comparado con la patofisiología de los modelos animales de angioplastia. Además, la combinación de la dosis aplicada a la endoprótesis vascular y al revestimiento polimérico que controla la liberación del fármaco es importante en la eficacia del fármaco.

Como se ha indicado anteriormente, la rapamicina reduce la hiperplasia vascular mediante su antagonismo de la proliferación de músculo liso en respuesta a señales mitógenas que se liberan durante la lesión por angioplastia. También se sabe que la rapamicina previene la proliferación y diferenciación de células T cuando se administra sistémicamente. También se ha determinado que la rapamicina ejerce un efecto inflamatorio local en la pared vascular cuando se administra desde una endoprótesis vascular en dosis bajas durante un periodo de tiempo prolongado (aproximadamente de dos a seis semanas). El beneficio antiinflamatorio local es profundo e inesperado. En combinación con el efecto antiproliferativo de músculo liso, este modo de acción dual de la rapamicina puede ser responsable de su excepcional eficacia.

En consecuencia, la rapamicina suministrada a partir de una plataforma de dispositivo local, reduce la hiperplasia de la neoíntima mediante una combinación de efectos antiinflamatorios y antiproliferativos de músculo liso. La rapamicina usada en este contexto se refiere a la rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que se unen a FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina. Las plataformas de dispositivo local incluyen revestimientos de endoprótesis vasculares, envolturas de endoprótesis vasculares, injertos y catéteres de infusión farmacológica local o globos porosos o cualesquiera otros medios adecuados para el suministro local o in situ de fármacos, agentes o compuestos.

El efecto antiinflamatorio de la rapamicina es evidente en los datos de un experimento, ilustrado en la Tabla 6, en el que la rapamicina suministrada desde una endoprótesis vascular se comparó con la dexametasona suministrada desde una endoprótesis vascular. La dexametasona, un agente esteroide antiinflamatorio potente, se usó como un patrón de referencia. Aunque la dexametasona es capaz de reducir las puntuaciones de inflamación, la rapamicina es mucho más eficaz que la dexametasona en la reducción de las puntuaciones de inflamación. Además, la rapamicina reduce significativamente la hiperplasia de la neoíntima, a diferencia de la dexametasona.

TABLA 6.0

8

También se ha descubierto que la rapamicina reduce los niveles de citocinas en el tejido vascular cuando se suministra desde una endoprótesis vascular. Los datos de la Figura 1 ilustran que la rapamicina es altamente eficaz para reducir los niveles de proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1) en la pared vascular. MCP-1 es un ejemplo de una citocina proinflamatoria/quimiotáctica que se elabora durante una lesión vascular. La reducción de MCP-1 ilustra el efecto beneficioso de la rapamicina en la reducción de la expresión de mediadores proinflamatorios y su contribución al efecto antiinflamatorio de la rapamicina suministrada localmente desde una endoprótesis vascular. Se reconoce que la inflamación vascular en respuesta a una lesión es un colaborador principal en el desarrollo de la hiperplasia de la neoíntima.

Puesto que puede mostrarse que la rapamicina inhibe los acontecimientos inflamatorios locales en el vaso, se cree que esto podría explicar la inesperada superioridad de la rapamicina en la inhibición de la neoíntima.

Como se ha expuesto anteriormente, la rapamicina actúa en varios niveles para producir efectos deseados tales como la prevención de la proliferación de células T, la inhibición de la remodelación negativa, la reducción de la inflamación y la prevención de la proliferación de células de músculo liso. Aunque los mecanismos exactos de estas funciones no se conocen completamente, los mecanismos que se han identificado pueden ampliarse.

Los estudios con rapamicina sugieren que la prevención de la proliferación de células del músculo liso mediante el bloqueo del ciclo celular es una estrategia válida para la reducción de la hiperplasia de la neoíntima. Se han observado reducciones dramáticas y prolongadas de la pérdida tardía del lumen y volumen de placa de la neoíntima en pacientes que reciben rapamicina suministrada localmente desde una endoprótesis vascular. La presente invención desarrolla el mecanismo de rapamicina para incluir enfoques adicionales para la inhibición del ciclo celular y la reducción de la hiperplasia de la neoíntima sin producir toxicidad.

El ciclo celular es una cascada bioquímica de acontecimientos firmemente controlada que regulan el proceso de replicación celular. Cuando las células se estimulan por los factores de crecimiento apropiados, pasan de la fase G_{0} (quiescencia) a la fase G1 del ciclo celular. La inhibición selectiva del ciclo celular en la fase G1, antes de la replicación de ADN (fase S), puede ofrecer ventajas terapéuticas de preservación y viabilidad celulares mientras que retiene eficacia antiproliferativa en comparación con agentes terapéuticos que actúan posteriormente en el ciclo celular, es decir, en las fases S, G2 o M.

En consecuencia, la prevención de hiperplasia de la íntima en los vasos sanguíneos y otros vasos conductores del cuerpo puede conseguirse usando inhibidores del ciclo celular que actúan selectivamente en la fase G1 del ciclo celular. Estos inhibidores de la fase G1 del ciclo celular pueden ser pequeñas moléculas, péptidos, proteínas, oligonucleótidos o secuencias de ADN. Más específicamente, estos fármacos o agentes incluyen inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (cdk) implicadas en la progresión del ciclo celular a lo largo de la fase G1, en particular cdk2 y cdk4.

Los ejemplos de fármacos, agentes o compuestos que actúan selectivamente en la fase G1 del ciclo celular incluyen pequeñas moléculas tales como flavopiridol y sus análogos estructurales que se ha descubierto que inhiben el ciclo celular en la fase G1 tardía mediante antagonismo con quinasas dependientes de ciclina. Pueden utilizarse agentes terapéuticos que elevan una proteína ^{kip} inhibidora de quinasa endógena llamada P27, a veces conocida como P27^{kip1} que inhibe selectivamente quinasas dependientes de ciclina. Esto incluye moléculas pequeñas, péptidos y proteínas que bloquean la degradación de P27 o potencian la producción celular de P27, incluyendo vectores génicos que pueden transfectar el gen para producir P27. Puede utilizarse estaurosporina y moléculas pequeñas relacionadas que bloquean el ciclo celular mediante la inhibición de proteína quinasas. También pueden utilizarse inhibidores de proteína quinasa, que incluyen la clase de tirfostinas que inhiben selectivamente las proteína quinasas para antagonizar la transducción de señales en músculo liso en respuesta a una amplia serie de factores de crecimiento tales como PDGF y FGF.

Cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos discutidos anteriormente pueden administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, vía intravenosa, vía intramuscular, vía subcutánea, vía nasal o vía intradérmica, o localmente, por ejemplo, revestimiento de endoprótesis vascular, cubierta de endoprótesis vascular o catéter de suministro local. Además, los fármacos o agentes discutidos anteriormente pueden formularse para una liberación rápida o una liberación lenta con el objetivo de mantener los fármacos o agentes en contacto con los tejidos diana durante un período que varía de tres días a ocho semanas.

Como se ha expuesto anteriormente, el complejo de rapamicina y FKPB12 se une a e inhibe un fosfoinosítido (PI)-3 quinasa llamada la Diana de Rapamicina en mamíferos o TOR. Un antagonista de la actividad catalítica de TOR, que actúa como un inhibidor de sitio activo o un modulador alostérico, es decir, un inhibidor indirecto que modula alostéricamente, imitaría las acciones de la rapamicina pero evitaría la necesidad de FKBP12. Las ventajas potenciales de un inhibidor directo de TOR incluyen mejor penetración tisular y mejor estabilidad físicoquímica. Además, otras ventajas potenciales incluyen mayor selectividad y especificidad de acción debido a la especificidad de un antagonista para una de múltiples isoformas de TOR que pueden existir en diferentes tejidos y un espectro potencialmente diferente de efectos corriente abajo que conducen a una mayor eficacia y/o seguridad del fármaco.

El inhibidor puede ser una molécula orgánica pequeña (aproximadamente pm < 1000), que es un producto sintético o natural. La wortmanina puede ser un agente que inhibe la función de esta clase de proteínas. También puede ser un péptido o una secuencia oligonucleotídica. El inhibidor puede administrarse sistémicamente (vía oral, vía intravenosa, vía intramuscular, vía subcutánea, vía nasal o vía intradérmica) o localmente (revestimiento de endoprótesis vascular, cubierta de endoprótesis vascular, catéter de suministro local de fármaco). Por ejemplo, el inhibidor puede liberarse en la pared vascular de un ser humano a partir de un revestimiento de endoprótesis vascular polimérico no erosionable. Además, el inhibidor puede formularse para liberación rápida o liberación lenta con el objetivo de mantener la rapamicina u otro fármaco, agente o compuesto en contacto con tejidos diana durante un período que varía entre tres días y ocho semanas.

Como se ha indicado previamente, la implantación de una endoprótesis vascular coronaria junto con angioplastia de globo es altamente eficaz en el tratamiento de cierre vascular agudo y puede reducir el riesgo de reestenosis. Los estudios de ultrasonido intravascular (Mintz y col., 1996) sugieren que la colocación de endoprótesis vasculares coronarias previene eficazmente la constricción vascular y que la mayor parte de la pérdida luminal tardía después de la implantación de la endoprótesis vascular se debe al crecimiento de placas, probablemente relacionado con la hiperplasia de la neoíntima. La pérdida luminal tardía después de la colocación de una endoprótesis vascular coronaria es casi dos veces mayor que la observada después de una angioplastia de globo convencional. Así pues, en la medida en que las endoprótesis vasculares previenen al menos una parte del proceso de reestenosis, el uso de fármacos, agentes o compuestos que previenen la inflamación y la proliferación o previenen la proliferación mediante múltiples mecanismos, combinado con una endoprótesis vascular puede proporcionar el tratamiento más eficaz para la reestenosis después de angioplastia.

Además, los pacientes diabéticos suplementados con insulina que reciben dispositivos vasculares con elución de rapamicina, tales como endoprótesis vasculares, pueden mostrar una mayor incidencia de reestenosis que sus equivalentes diabéticos no suplementados con insulina. En consecuencia, las combinaciones de fármacos pueden ser beneficiosas.

El suministro local de fármacos, agentes o compuestos desde una endoprótesis vascular tiene las siguientes ventajas; en concreto, la prevención de retroceso vascular y remodelación a través de la acción de armazón de la endoprótesis vascular y los fármacos, agentes o compuestos y la prevención de múltiples componentes de la hiperplasia de la neoíntima. Esta administración local de fármacos, agentes o compuestos a las arterias coronarias que tienen endoprótesis vasculares también puede tener beneficios terapéuticos adicionales. Por ejemplo, podrían conseguirse mayores concentraciones tisulares que las que aparecerían con administración sistémica, toxicidad sistémica reducida y tratamientos únicos y facilidad de administración. Un beneficio adicional de la terapia con fármacos podría ser la reducción de la dosis de los compuestos terapéuticos, limitando de este modo su toxicidad, mientras se sigue consiguiendo una reducción de la reestenosis.

Puesto que la rapamicina y la tricostatina A actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan a la proliferación celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en un dispositivo médico tal como una endoprótesis vascular con elución de fármacos, puedan potenciar sus actividades antireestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación celular tanto de músculo liso como inmune (proliferación de células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. Esta potenciación de la actividad antiproliferativa de la rapamicina mediante tricostatina A puede traducirse en una potenciación de la eficacia antireestenótica después de una lesión vascular durante la revascularización y otros procedimientos quirúrgicos vasculares y una reducción en la cantidad requerida de cada agente para conseguir el efecto antireestenótico.

La tricostatina A puede fijarse a cualquiera de los dispositivos médicos descritos en el presente documento utilizando cualquiera de las técnicas y materiales descritos en el presente documento. Por ejemplo, la tricostatina A podría fijarse a una endoprótesis vascular, con o sin polímeros, o suministrarse localmente mediante un sistema de suministro basado en catéter. La tricostatina A puede bloquear sustancialmente la formación de la neoíntima mediante la aplicación vascular local en virtud de un bloqueo sustancialmente completo y potente de la proliferación celular del músculo liso arterial coronario humano. La combinación de rapamicina y tricostatina A, así como otros agentes dentro de su clase farmacológica, representa una nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra reestenosis/engrosamiento de la neoíntima que la rapamicina por sí sola. Además, diferentes dosis de la combinación pueden llevar a aumentos adicionales de la inhibición del crecimiento de la neoíntima con respecto a simples efectos aditivos de la rapamicina más la tricostatina A. La combinación de rapamicina y tricostatina A puede ser eficaz en otras enfermedades cardiovasculares tales como placa aterosclerótica vulnerable.

En otro aspecto más de la divulgación, la rapamicina puede utilizarse en combinación con ácido micofenólico. Como la rapamicina, el ácido micofenólico es un antibiótico, un antiinflamatorio y un agente inmunosupresor. La rapamicina, como se ha indicado anteriormente, actúa reduciendo la proliferación de linfocitos mediante la detención de las células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición de la diana de la rapamicina en mamíferos. Los efectos corriente abajo de la rapamicina en la diana de la rapamicina en mamíferos bloquean la actividad posterior de las proteínas quinasas asociadas con el ciclo celular. En cambio, el ácido micofenólico inhibe la proliferación de células inmunes en la fase S del ciclo celular a través de la inhibición de la inosina monofosfato deshidrogenasa, una enzima necesaria para la biosíntesis de purina. Además de sus efectos inmunosupresores y antiinflamatorios, la rapamicina y el ácido micofenólico son ambos potentes inhibidores de la proliferación celular de músculo liso arterial coronario humano.

Puesto que la rapamicina y el ácido micofenólico actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan a la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármacos o cualquier otro dispositivo médico como se define en el presente documento, puedan potenciar sus actividades antireestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación celular tanto de músculo liso como inmune mediante diferentes mecanismos.

Haciendo referencia a la Figura 52, se ilustra, en formato gráfico, la actividad antiproliferativa de rapamicina, con diversas concentraciones de ácido micofenólico en células de músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas de forma no sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las múltiples curvas representan diversas concentraciones de ácido micofenólico, que varían desde concentraciones cero a mil nanomolar. Como se ve en la Figura 52, la adición de ácido micofenólico a células tratadas con rapamicina dio como resultado un desplazamiento hacia la izquierda y hacia arriba de la curva de respuesta a la dosis de rapamicina antiproliferativa, lo que indica que el ácido micofenólico potencia la actividad antiproliferativa de la rapamicina en las células de músculo liso de la arteria coronaria. Esta potenciación observada en células de músculo liso de la arteria coronaria cultivadas se traduce preferentemente en una potenciación de la eficacia antireestenótica después de una lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de cualquier agente para conseguir el efecto antireestenótico deseado.

La Figura 53 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de rapamicina a partir de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos. En el estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico se incorporan en una cubierta base polimérica de EVA/BMA. El peso total de la cubierta base es de seiscientos microgramos, comprendiendo tanto la rapamicina como el ácido micofenólico un treinta por ciento, en peso, de la cubierta base (ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de ácido micofenólico y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA). La curva 5302 representa la liberación de rapamicina desde la cubierta base cuando no se utiliza una cubierta superior. La curva 5304 representa la liberación de rapamicina a partir de la cubierta base cuando se utiliza una cubierta superior de cien microgramos de BMA. La curva 5306 representa la liberación de rapamicina a partir de la cubierta base cuando se utiliza una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. La cubierta superior de BMA ralentiza la liberación de rapamicina a partir de la cubierta base, lo que a su vez proporciona un mecanismo para un mayor control de la liberación del fármaco.

La Figura 54 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de ácido micofenólico a partir de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos. En el estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico se incorporan en una cubierta base polimérica de EVA/BMA. El peso total de la cubierta base es de seiscientos microgramos, comprendiendo tanto la rapamicina como el ácido micofenólico el treinta por ciento, en peso, de la cubierta base (ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de ácido micofenólico y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA). La curva 5402 representa la liberación de ácido micofenólico a partir de la cubierta base cuando no se utiliza cubierta superior. La curva 5404 representa la liberación de ácido micofenólico a partir de la cubierta base cuando se utiliza una cubierta superior de cien microgramos de BMA. La curva 5406 representa la liberación de ácido micofenólico a partir de la cubierta base cuando se utiliza una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. De forma similar a la farmacocinética de la rapamicina, la cubierta superior de BMA ralentiza la liberación del ácido micofenólico de la cubierta base, lo que a su vez proporciona un mecanismo para un mayor control de la liberación del fármaco. Sin embargo, el ácido micofenólico eluye más completamente durante un tiempo más corto que la rapamicina.

La Figura 55 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de la rapamicina a partir de una combinación de rapamicina y ácido micofenólico. En el estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico se incorporan en una cubierta base polimérica de EVA/BMA. El peso total de la cubierta base es de seiscientos microgramos, comprendiendo tanto la rapamicina como el ácido micofenólico el treinta por ciento, en peso, de la cubierta base (ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de ácido micofenólico y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA). Los ensayos in vitro se llevaron a cabo dos veces para cada escenario de revestimiento. Las curvas 5502 representan la liberación de rapamicina a partir de la cubierta base cuando no se utiliza cubierta superior. Las curvas 5504 representan la liberación de rapamicina a partir de la cubierta base cuando se utiliza una cubierta superior de cien microgramos de BMA. Las curvas 5506 representan la liberación de rapamicina a partir de la cubierta base cuando se utiliza una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. La cubierta superior de BMA ralentiza la liberación de rapamicina a partir de la cubierta base en los ensayos in vitro; sin embargo, las velocidades de liberación son más rápidas que en los ensayos in vivo.

La Figura 56 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo tanto de la rapamicina como del ácido micofenólico en estudios farmacocinéticos porcinos. En este estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico se incorporan en una cubierta base polimérica de PVDF con una cubierta superior de PVDF. El peso total de la cubierta base es de seiscientos microgramos, comprendiendo la rapamicina y el ácido micofenólico igualmente dos tercios, en peso, de la cubierta base. La cubierta superior es de doscientos microgramos. La curva 5602 representa la velocidad de liberación de ácido micofenólico y la curva 5604 representa la velocidad de liberación de rapamicina. Como puede verse fácilmente en la figura, la rapamicina tiene una velocidad de liberación más lenta que la del ácido micofenólico, que es coherente con los resultados encontrados con una cubierta base de EVA/BMA y la cubierta superior de BMA. Sin embargo, una cubierta base de EVA/BMA con una cubierta superior de BMA parece ralentizar la velocidad de liberación y proporcionar de este modo un mayor control de la velocidad de liberación o de la velocidad de elución que una cubierta base de PVDF y una cubierta superior de PVDF.

En otro aspecto más de la divulgación, la rapamicina puede utilizarse en combinación con cladribina. La cladribina (2-clorodesoxiadenosina o 2-CdA) es el derivado 2-cloro-2'-desoxi del nucleósido de purina, adenosina. La cladribina es resistente a la degradación mediante la adenosina desaminasa, una de dos enzimas reguladoras de nucleótidos de adenina intracelulares, encontrada en la mayoría de las células. La otra enzima, 5'-nucleotidasa, está presente en cantidades variables en diferentes tipos celulares (Carson y col., 1983). Después de la fosforilación inicial a su derivado de monofosfato mediante la enzima intracelular, desoxicitidina quinasa, 2-CdA se convierte en un 5'-trifosfato (2-CdATP) que se acumula en niveles que pueden ser cincuenta veces mayores que los niveles normales de dATP. Así pues, en células tales como leucocitos que contienen una alta relación (>0,04) de desoxicitidina quinasa con respecto a la 5'-nucleotidasa, la 2-CdA y sus metabolitos posteriores tenderán a acumularse en concentraciones farmacológicas (Carson y col., 1983). Tales niveles altos de un nucleósido trifosfato se sabe que inhiben la enzima ribonucleótido reductasa en células que se dividen rápidamente, previniendo así la síntesis de desoxinucleótidos requeridos para la síntesis de ADN.

En células en reposo, el 2-CdATP se incorpora al ADN, lo que da como resultado roturas monocatenarias. Las roturas en el ADN dan como resultado la activación de poli(ADP-ribosa) polimerasa que a su vez conduce a un agotamiento de NAD, ATP y una alteración del metabolismo celular (Carson y col., 1986; Seto y col., 1985). La posterior activación de la endonucleasa dependiente de Ca^{2+}/Mg^{2+} da como resultado la escisión del ADN dañado en fragmentos, lo que conduce a muerte celular programada (apoptosis). Así pues, la 2-CdA puede ser citotóxica para células tanto en reposo como en división (Beutler, 1992). La cladribina ha mostrado actividad en otros tipos celulares que se sabe que representan un papel en el proceso inflamatorio que acompaña a la reestenosis. Adicionalmente, datos presentados en el presente documento demuestran que la cladribina también posee una capacidad de inhibición de proliferación de células de músculo liso, una acción previamente desconocida para la cladribina (véase el ejemplo de cladribina). Por lo tanto, la cladribina puede poseer un espectro único de acción terapéutica, que incluye la prevención de la acumulación de leucocitos que se sabe que aparece en sitios de lesión arterial e inflamación y la prevención de hiperplasia de músculo liso que resulta de la angioplastia y la implantación de endoprótesis vasculares.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de cladribina

Para evaluar la capacidad de la cladribina para prevenir la proliferación celular, se sembraron células de músculo liso humano o endoteliales (Clonetics, Walkersville, MD) a una densidad de 2000 células/cm^{2} (aproximadamente 3600 células/pocillo) en cada pocillo de placas de 12 pocillos y se cultivaron con 1,5 ml de medio de crecimiento que contenía suero de ternera fetal (FCS) al cinco por ciento. Después de veinticuatro horas, se cambió el medio de crecimiento y se añadió medio nuevo que contenía 10 ng/ml de factor de crecimiento derivado de plaquetas AB (PDGF AB; LIFE Technologies), así como diversas concentraciones de cladribina (de 0,001 a 10.000 nM) con pocillos triplicados. El medio se reemplazó con medio nuevo que contenía cladribina después de tres días. El día seis, las células se separaron mediante tripsinización para producir una suspensión celular, se centrifugaron suavemente hasta formar un sedimento y después se contaron manualmente usando un sistema de hemocitómetro Neubauer. La viabilidad celular se evaluó mediante exclusión de azul triptán.

La Tabla 7 proporciona la inhibición porcentual de las diversas concentraciones ensayadas de cladribina en células de músculo liso humano y endoteliales en cultivo. La cladribina produjo una disminución relacionada con la concentración en la proliferación tanto de células de músculo liso como endoteliales en este sistema de modelo. Los valores de CI_{50} (concentración requerida para producir una reducción de la proliferación del 50 por ciento del recuento celular tratado por vehículo) para la inhibición del crecimiento de células de músculo liso y células endoteliales fueron de 23 nanomolar y 40 nanomolar, respectivamente. Por lo tanto, la cladribina fue aproximadamente dos veces más potente como inhibidor de células de músculo liso que como inhibidor de células endoteliales. Ambos valores de CI50 están dentro del intervalo de concentraciones inhibidoras presentado para cladribina en monocitos humanos (Carrera y col., J. Clin. Invest. 86:1480-1488, 1990) y líneas celulares de médula ósea normal, linfocíticas y linfoblásticas (Carson, D.A. y col., Blood 62: 737-743, 1983). Así pues, las concentraciones de cladribina que se sabe que son eficaces en la inhibición de la proliferación de células sanguíneas y leucémicas periféricas y células de médula ósea también son eficaces en la inhibición de la proliferación de células de músculo liso vascular y endoteliales. La cladribina puede, por lo tanto, ser terapéuticamente útil para la inhibición de la proliferación de células de músculo liso de la íntima que acompañan a la implantación de endoprótesis vasculares.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 7 Inhibición de proliferación de células vasculares humanas con cladribina

9

La cladribina o 2-clorodesoxiadenosina es un profármaco antimetabolito de purina que sufre una fosforilación intracelular y una incorporación al ADN de células proliferativas. Esto conduce a roturas de cadena de ADN e inhibición de síntesis de ADN. La cladribina es capaz de detener células en la interfase entre fase G1 y S. Así pues, es posible que la cladribina inhiba la proliferación de células de músculo liso vascular e inhiba la función de las células inflamatorias secundarias a los procedimientos de revascularización.

La Figura 58 ilustra, en un formato gráfico, la actividad antiproliferativa de cladribina en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma no sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Como se ilustra, la cladribina inhibe completamente la proliferación de células de músculo liso de la arteria coronaria humana y tiene una CI_{50} antiproliferativa de aproximadamente 241 nanomolar. Por lo tanto, es posible que la cladribina, en sí misma, suministrada localmente, pueda inhibir sustancialmente la formación de la neoíntima después de una lesión vascular.

Puesto que la rapamicina y la cladribina actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan a la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco o cualquier dispositivo médico como se define en el presente documento, puedan potenciar sus actividades antireestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación tanto de células de músculo liso como de células inmunes mediante diferentes mecanismos. En estudios de células de músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas de forma no sincronizada, la adición de cladribina a las células tratadas con rapamicina dio como resultado un desplazamiento hacia la izquierda y hacia arriba de las curvas de respuesta a dosis de rapamicina antiproliferativa, como se expone con detalle posteriormente, lo que sugiere que la cladribina potencia efectivamente la actividad antiproliferativa de la rapamicina en las células de músculo liso de la arteria coronaria. La combinación de rapamicina y cladribina puede utilizarse para potenciar la eficacia antireestenótica después de una lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de cada agente para conseguir el efecto antireestenótico. La combinación puede ser particularmente relevante para las subpoblaciones de pacientes que son resistentes a los regímenes de fármacos únicos tales como endoprótesis vasculares revestidas con rapamicina o paclitaxel.

Haciendo referencia a la Figura 57, se ilustra, en formato gráfico, la actividad antiproliferativa de rapamicina, con diversas concentraciones de cladribina en células de músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas de forma no sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las múltiples curvas representan diversas concentraciones de cladribina, que varían de concentración cero a novecientos nanomolar. Como se ve en la Figura 57, la adición de cladribina a las células tratadas con rapamicina aumenta el porcentaje de inhibición de la rapamicina por sí sola. La curva 5702 representa la respuesta de solamente rapamicina. La curva 5704 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 56,25 nanomolar de cladribina. La curva 5706 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 112,5 nanomolar de cladribina. La curva 5708 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 225 nanomolar de cladribina. La curva 5710 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 450 nanomolar de cladribina. La curva 5712 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 900 nanomolar de cladribina. Como se ilustra, el porcentaje de inhibición aumenta sustancialmente al aumentar la dosis de cladribina.

La Figura 59 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de cladribina a partir de revestimientos de cladribina no estériles en una cubierta base de PVDF/HFP incorporada en un medio de liberación de etanol/agua al veinticinco por ciento a temperatura ambiente. La cubierta base comprende una relación de PVDF/HFP (85/15) y cladribina. La cladribina comprende el treinta por ciento de la cubierta base. La cubierta base también comprende una relación de 85/15 de PVDF y HFP, pero sin cladribina. La curva 5902 representa la cinética de liberación de cladribina en la que el peso de la cubierta base es de seiscientos microgramos (ciento ochenta microgramos de cladribina). La curva 5904 representa la cinética de liberación de cladribina en la que el peso de la cubierta base es de mil ochocientos microgramos (quinientos cuarenta microgramos de cladribina). La curva 5906 representa la cinética de liberación de cladribina en la que el peso de la cubierta base es de seiscientos microgramos (ciento ochenta microgramos de cladribina) y el peso de la cubierta superior es de cien microgramos. La curva 5908 representa la cinética de liberación de cladribina en la que el peso de la cubierta base es de mil ochocientos microgramos (quinientos cuarenta microgramos de cladribina) y el peso de la cubierta superior es de trescientos microgramos. La curva 5910 representa la cinética de liberación de cladribina en la que el peso de la cubierta base es de seiscientos microgramos (ciento ochenta microgramos de cladribina) y el peso de la cubierta superior es de trescientos microgramos. Como se puede ver a partir de las diversas curvas, un aumento en el peso o grosor de la cubierta superior condujo a una disminución de la velocidad de liberación de cladribina a partir del revestimiento.

La Figura 60 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de cladribina a partir de un revestimiento de PVDF/HFP estéril incorporado en un medio de liberación de etanol/agua al veinticinco por ciento a temperatura ambiente. La curva 6002 representa la cinética de liberación cuando no se utiliza cubierta superior y la curva 6004 representa la cinética de liberación cuando se utiliza una cubierta superior. Como se ve en la figura, una cubierta superior de tres veces condujo a una disminución drástica de la velocidad de liberación de cladribina.

La Figura 61 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de cladribina a partir de un revestimiento polimérico en endoprótesis vasculares Bx Velocity® disponible de Cordis Corporation, implantadas en un cerdo de Yorkshire. La cubierta base comprende una relación 85/15 de PVDF y HFP y cladribina para un peso combinado total de mil ochocientos microgramos (comprendiendo la cladribina un treinta por ciento del peso total). La cubierta superior comprende una relación 85/15 de PVDF/HFP y sin cladribina. El peso total de la cubierta superior es de trescientos microgramos. Como puede verse a partir de la curva 6102, después del primer día, la elución de cladribina se estabiliza significativamente.

La Figura 62 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de rapamicina a partir de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios farmacocinéticos porcinos. En el estudio, rapamicina y cladribina se incorporan en una cubierta base polimérica de EVA/BMA (50/50). La cubierta base se aplica a endoprótesis vasculares Bx Velocity® y se implantan en cerdos de Yorkshire. La curva 6202 representa las cinéticas de liberación de la rapamicina a partir de una cubierta base de seiscientos microgramos que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de cladribina y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA con una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 6204 representa la cinética de liberación de la rapamicina a partir de una cubierta base de seiscientos microgramos que comprende ciento veinte microgramos de rapamicina, ciento veinte microgramos de cladribina y trescientos sesenta microgramos de EVA/BMA con una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 6206 representa la cinética de liberación de la rapamicina a partir de una cubierta base de seiscientos microgramos que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, noventa microgramos de cladribina y trescientos treinta microgramos de EVA/BMA con una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. Las velocidades de liberación de rapamicina a partir del revestimiento polimérico son sustancialmente similares la una a la otra.

La Figura 63 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de cladribina a partir de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios fármacocinéticos porcinos. En el estudio, la rapamicina y cladribina se incorporan en una cubierta base polimérica de EVA/BMA. La cubierta base se aplica a endoprótesis vasculares Bx Velocity® y se implantan en cerdos de Yorkshire. La curva 6302 representa la cinética de liberación de cladribina a partir de una cubierta base de seiscientos microgramos que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de cladribina y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA con una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 6304 representa la cinética de liberación de la cladribina a partir de una cubierta base de seiscientos microgramos que comprende ciento veinte microgramos de rapamicina, ciento veinte microgramos de cladribina y trescientos sesenta microgramos de EVA/BMA con una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 6306 representa la cinética de liberación de la cladribina a partir de una cubierta base de seiscientos microgramos que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, noventa microgramos de cladribina y trescientos treinta microgramos de EVA/BMA con una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 3608 representa la cinética de liberación de cladribina a partir de una cubierta base de seiscientos microgramos que no comprende rapamicina y comprende ciento ochenta microgramos de cladribina y cuatrocientos microgramos de EVA/BMA con una cubierta superior de doscientos microgramos de BMA. Como se ilustra en la Figura 63, parece haber cierto grado de elución de cladribina controlada a partir del revestimiento polimérico de la endoprótesis; sin embargo, se puede concluir generalmente que la cladribina eluye más rápidamente que la rapamicina como se ve a partir de una comparación con los resultados presentados con respecto a la Figura 62. En general, parece que cuanto más gruesa o pesada sea la cubierta superior, más lenta será la velocidad de elución, independientemente del agente.

En otro aspecto más de la divulgación, el topotecán en combinación con rapamicina puede utilizarse para prevenir la reestenosis tras una lesión vascular. La rapamicina actúa reduciendo la proliferación de células de músculo liso y linfocitos mediante la detención de las células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición de la diana de la rapamicina en mamíferos. La actividad posterior de las proteína quinasas asociadas con el ciclo celular se bloquea por los efectos corriente abajo de la rapamicina en la diana de la rapamicina en mamíferos. El topotecán es un análogo de camptotecina que interacciona con la síntesis de ADN a través de la inhibición de la topoisomerasa I. Esta inhibición conduce a una acumulación de roturas bicatenarias de ADN y una detención de la división celular en la fase S del ciclo celular. El topotecán ha mostrado que inhibe la proliferación de células de músculo liso de la arteria coronaria humana (Brehm y col., 2000).

La camptotecina es un alcaloide basado en quinolina que se encuentra en la corteza del árbol camptoteca chino y el árbol notapodites asiático. La camptotecina, aminocamptotecina, amerogentina, CPT-11 (irinotecán), DX-8951f y el topotecán son todos inhibidores de la ADN topoisomerasa I. El topotecán, irinotecán y camptotecina pertenecen al grupo de medicinas o agentes generalmente conocidos como antineoplásicos y se utilizan para tratar varias formas de cáncer, incluyendo el cáncer de ovarios y ciertos tipos de cáncer pulmonar. La camptotecina puede ser particularmente ventajosa en suministro local debido a su alta solubilidad en lípidos y baja solubilidad en agua. Su baja solubilidad en agua puede ayudar a retener el fármaco cerca del sitio de liberación durante un periodo más largo de tiempo de acción, cubriendo potencialmente más células a medida que experimentan el ciclo celular. La alta solubilidad en lípidos puede llevar a una penetración mayor del fármaco a través de la membrana celular lipídica, dando como resultado una mejor eficacia.

Puesto que la rapamicina y el topotecán (y los análogos camptotecina e irinotecán) actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan a la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco u otro dispositivo médico como se define en el presente documento, puedan potenciar sus actividades antireestenóticas respectivas mediante la regulación negativa de la proliferación tanto de células de músculo liso como de células inmunes (proliferación de células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. En estudios de células de músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada, la adición de topotecán a las células tratadas con rapamicina dio como resultado un desplazamiento a la izquierda y hacia arriba de las curvas de respuesta a la dosis de rapamicina antiproliferativa, como se expone en detalle posteriormente, sugiriendo que el topotecán y por extensión, otros agentes de la clase de inhibidores de la topoisomerasa I, efectivamente potencia la actividad antiproliferativa de rapamicina en las células de músculo liso de la arteria coronaria. La combinación de rapamicina y topotecán puede utilizarse para potenciar la eficacia antireestenótica tras una lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de cada agente para conseguir el efecto antireestenótico. La combinación puede ser particularmente relevante para las subpoblaciones de pacientes que son resistentes a regímenes de fármaco único tales como las endoprótesis vasculares revestidas con rapamicina o paclitaxel.

Haciendo referencia a la Figura 64, se ilustra, en formato gráfico, la actividad antiproliferativa de la rapamicina, con diversas concentraciones de topotecán en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las múltiples curvas representan diversas concentraciones de topotecán, que varían de concentración cero a trescientos nanomolar. Se descubrió que el topotecán no era citotóxico en un ensayo de viabilidad celular separado a concentraciones de hasta uno micromolar. Como se ve en la Figura 64, la adición de topotecán a las células tratadas con rapamicina aumenta el porcentaje de inhibición de la rapamicina por sí sola. La curva 6402 representa la respuesta de rapamicina solamente. La curva 6404 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 18,8 nanomolar de topotecán. La curva 6406 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 37,5 nanomolar de topotecán. La curva 6408 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 75 nanomolar de topotecán. La curva 6410 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 150 nanomolar de topotecán. La curva 6412 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 300 nanomolar de topotecán.

La combinación de rapamicina y topotecán, así como de otros inhibidores de la topoisomerasa I, puede proporcionar una nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra la reestenosis/engrosamiento de la neoíntima que la rapamicina por sí sola. Diferentes dosis de rapamicina y topotecán, así como de otros inhibidores de la topoisomerasa I, pueden conducir a aumentos adicionales de la inhibición del crecimiento de la neoíntima con respecto a simples efectos aditivos de rapamicina y topotecán. Además, la combinación de topotecán, así como de otros inhibidores de la topoisomerasa I, puede ser eficaz en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares tales como placa aterosclerótica vulnerable.

La combinación de rapamicina y topotecán, así como de otros inhibidores de la topoisomerasa I, puede suministrarse al tejido diana a través de cualquier número de medios incluyendo endoprótesis vasculares y catéteres. El suministro de la combinación de fármacos puede conseguirse a diferentes velocidades de dosificación para conseguir el efecto deseado y, como se explica en más detalle posteriormente, cada fármaco puede cargarse en diferentes niveles de la matriz polimérica.

En otra realización a modo de ejemplo, alternativa más, se puede utilizar etopósido en combinación con rapamicina para prevenir la reestenosis después de una lesión vascular. La rapamicina actúa reduciendo la proliferación de células de músculo liso y la proliferación de linfocitos mediante la detención de las células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición de la diana de la rapamicina en mamíferos. La actividad posterior de las proteína quinasas asociadas al ciclo celular se bloquea por los efectos corriente abajo de la rapamicina sobre la diana de la rapamicina en mamíferos. El etopósido es un derivado glucosídico citostático de podofilotoxina que interfiere con la síntesis de ADN a través de la inhibición de la topoisomerasa II. Esta inhibición conduce a roturas de cadenas de ADN y una acumulación de células en la fase G2/M del ciclo celular, la desregulación del punto de control G2/M y la apoptosis posterior.

La podofilotoxina (podofilox) y sus derivados, etopósido y tenipósido, son todos glucósidos citostáticos (antimitóticos). Podofilox es un extracto del podófilo. Las células proliferativas son particularmente vulnerables a podofilox. El etopósido se utiliza para tratar el cáncer testicular, pulmonar y otros tipos de cáncer. Tanto el etopósido como el tenipósido bloquean el ciclo celular en dos lugares específicos. El etopósido y tenipósido bloquean la fase entre la última división y el comienzo de la replicación de ADN y también bloquean la replicación de ADN.

Puesto que la rapamicina y el etopósido actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan a la proliferación celular en diferentes fases del ciclo celular, es probable que esos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico como se define en el presente documento puedan potenciar sus actividades antireestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación tanto de células de músculo liso como de células inmunes (proliferación de células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. En estudios de células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma no sincronizada, la adición de etopósido a células tratadas con rapamicina dio como resultado un cambio a la izquierda y hacia arriba de las curvas de respuesta a dosis de rapamicina antiproliferativa, como se expone en detalle posteriormente, lo que sugiere que el etopósido y, por extensión, los dos agentes de la clase de inhibidores de la topoisomerasa II, potencian la actividad antiproliferativa de rapamicina en las células de músculo liso de arteria coronaria. La combinación de rapamicina y etopósido puede utilizarse para potenciar la eficacia antireestenótica después de una lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de cada agente para conseguir el efecto antireestenótico. La combinación puede ser particularmente relevante para la subpoblación de pacientes que son resistentes a regímenes de fármaco único tales como endoprótesis vasculares revestidas de rapamicina o paclitaxel.

Haciendo referencia a la Figura 65, se ilustra, en formato gráfico, la actividad antiproliferativa de rapamicina con diversas concentraciones de etopósido en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las múltiples curvas representan diversas concentraciones de etopósido, que varían desde concentración cero a ochocientos nanomolar. Se descubrió que el etopósido era no citotóxico en un ensayo de viabilidad celular a concentraciones de hasta diez micromolar. Como se ve en la Figura 65, la adición de etopósido a las células tratadas con rapamicina aumenta la inhibición porcentual de la rapamicina por sí sola. La curva 6502 representa la respuesta de rapamicina sola. La curva 6504 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 255,7 nanomolar de etopósido. La curva 6506 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 340,04 nanomolar de etopósido. La curva 6508 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 452,3 nanomolar de etopósido. La curva 6510 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 601,5 nanomolar de etopósido. La curva 6512 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración de 800 nanomolar de etopósido.

La combinación de rapamicina y etopósido, así como de otros glucósidos citostáticos, incluyendo podofilotoxina, sus derivados y tenipósido, puede proporcionar una nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra reestenosis/engrosamiento de la neoíntima que la rapamicina por sí sola. Diferentes dosis de rapamicina y etopósido, así como de otros glucósidos citostáticos, incluyendo la podofilotoxina, sus derivados y el tenipósido, pueden conducir a aumentos adicionales de la inhibición del crecimiento de la neoíntima con respecto a simples efectos aditivos de la rapamicina y el etopósido. Además, la combinación de etopósido, así como de otros glucósidos citostáticos, incluyendo podofilotoxina, sus derivados y tenipósido, puede ser eficaz en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares tales como placa aterosclerótica vulnerable.

La combinación de rapamicina y etopósido, así como de otros glucósidos citostáticos, incluyendo podofilotoxina, sus derivados y tenipósido, pueden suministrarse al tejido diana a través de cualquier número de medios incluyendo las endoprótesis vasculares y los catéteres. El suministro de la combinación farmacológica puede conseguirse a diferentes velocidades de dosificación para conseguir el efecto deseado y, como se explica en más detalle posteriormente, cada fármaco puede cargarse en diferentes niveles de la matriz polimérica.

En otra realización a modo de ejemplo, alternativa más, Panzem® puede utilizarse solo o en combinación con rapamicina para prevenir la reestenosis después de una lesión vascular. La rapamicina o sirolimus actúa reduciendo la proliferación de células de músculo liso y linfocitos mediante la detención de las células en la fase G1 del ciclo celular a través de la inhibición de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). La rapamicina o sirolimus ha mostrado excelentes efectos antireestenóticos cuando se administra durante procedimientos de revascularización usando endoprótesis vasculares con elución de fármacos. En recientes pruebas clínicas, la endoprótesis vascular Cypher®, disponible de Cordi Corporation, que contiene rapamicina o sirolimus en un revestimiento polimérico, demostró consistentemente una eficacia superior contra reestenosis después de la implantación de la endoprótesis vascular en comparación con una endoprótesis de metal desnuda. Aunque el suministro local de rapamicina desde una endoprótesis vascular con elución de fármaco u otro dispositivo médico es eficaz en la reducción de la reestenosis, unas mayores reducciones de la hiperplasia de la neoíntima beneficiarían a ciertas poblaciones de pacientes. Así pues, la combinación de rapamicina con otro agente, por ejemplo, otro agente antiproliferativo de una endoprótesis vascular u otro dispositivo médico puede reducir más las respuestas vasculares fibroproliferativas secundarias a procedimientos que implican lesión vascular.

El Panzem® o 2-metoxiestradiol (2ME2) es un metabolito de origen natural de estrógenos endógenos. Sus muchas propiedades posibilitan una amplia serie de formulaciones potenciales para el suministro de fármacos para tratar numerosas indicaciones. Se ha demostrado que Panzem® muestra actividad antineoplásica en pacientes con cáncer de mama, cáncer de próstata y mieloma múltiple. Panzem® es un producto secundario del metabolismo de los estrógenos y está normalmente presente en el cuerpo en cantidades pequeñas. El Panzem®; sin embargo, no actúa como una hormona. El Panzem® es un inhibidor potente de la angiogénesis, que es lo que hace que sea un agente antitumoral tan eficaz. Esencialmente, el Panzem® inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos que proporcionan oxígeno y nutrientes a las células tumorales. El Panzem® también parece tener múltiples efectos directos e indirectos antimieloma como se ha descrito brevemente con anterioridad.

El Panzem®, 2-metoxiestradiol (2ME2) o metoxi-\beta-estradiol es, como se ha descrito anteriormente, un producto del metabolismo de los estrógenos y actualmente se está evaluando clínicamente para una diversidad de indicaciones oncológicas. El Panzem® tiene actividad antiangiogénica, bloquea la producción del factor de crecimiento endotelial vascular e inhibe directamente el crecimiento de varios tipos de células tumorales. El Panzem® también es proapoptótico (muerte celular programada) para células de mieloma. Se ha descubierto que Panzem® regula positivamente el número de receptores DR-5 (de la familia del receptor de TNF) responsable de la apoptosis mediada por TRAIL (AACR, 2003) y tiene propiedades estabilizadoras de microtúbulos y reduce el factor 1 inducible por hipoxia (AACR, 2003). Además, como se ilustra en detalle posteriormente, Panzem® reduce la proliferación de células de músculo liso de la arteria coronaria humana sin afectar negativamente a la viabilidad de las células de músculo liso de la arteria coronaria.

Haciendo referencia a la Figura 66, se ilustra, en formato gráfico, la actividad antiproliferativa de Panzem® en células de músculo liso de la arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada, estimuladas con suero bovino fetal al 2%. Como se ilustra mediante la curva 6600, el Panzem® es un inhibidor extremadamente eficaz de la proliferación de células de músculo liso de arteria coronaria humana in vitro. La Figura 67 ilustra, en formato gráfico, la actividad antiproliferativa de rapamicina o sirolimus en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al 2%. Como puede verse en una comparación entre las curvas 6700 y 6600, ambos agentes son eficaces en los estudios in vitro.

Puesto que la rapamicina o sirolimus y el Panzem® u otros moduladores de receptor de estrógenos actúan inhibiendo la proliferación celular a través de diferentes mecanismos moleculares, es posible que estos agentes, cuando se combinan en una endoprótesis vascular con elución de fármaco u otro dispositivo medico como se define en el presente documento, puedan potenciar sus actividades antireestenóticas mutuas mediante la regulación negativa de la proliferación tanto de células de músculo liso como de células inmunes (proliferación de células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. La Figura 68 ilustra la potenciación de rapamicina mediante Panzem® antiproliferativos de rapamicina en células de músculo liso de arteria coronaria. Esta potenciación de la actividad antiproliferativa de rapamicina mediante Panzem® y compuestos relacionados puede traducirse en una potenciación de la eficacia antireestenótica después de una lesión vascular durante la revascularización y otros procedimientos quirúrgicos vasculares y una reducción de la cantidad requerida de cualquier agente para conseguir el efecto antireestenótico. Además, la aplicación local de Panzem® y compuestos relacionados, solo o en combinación con rapamicina, puede ser terapéuticamente útil en el tratamiento de placa vulnerable.

Haciendo referencia a la Figura 68 se ilustra, en formato gráfico, la actividad antiproliferativa de la rapamicina con diversas concentraciones de Panzem® en células de músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas de forma sincronizada estimuladas con suero bovino fetal al 2%. Las múltiples curvas representan diversas contracciones de Panzem®, que varían de concentración 0 a 100 micromolar. Como se ve en la Figura 68, la adición de Panzem® a células tratadas con rapamicina aumenta el porcentaje de inhibición de rapamicina por sí sola. La curva 6802 representa la respuesta de rapamicina solamente. La curva 6804 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 0,813 micromolar de Panzem®. La curva 6806 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 2,71 micromolar de Panzem®. La curva 6808 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 9,018 micromolar de Panzem®. La curva 6810 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 30,03 micromolar de Panzem®. La curva 6812 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 100 micromolar de Panzem®.

Los ensayos o pruebas de citotoxicidad in vitro pueden utilizarse para determinar si los fármacos, agentes y/o compuestos son potencialmente tóxicos y el nivel de toxicidad. Esencialmente, los ensayos de citotoxicidad in vitro determinan efectos necróticos agudos por un fármaco que causa daño celular directo. La idea detrás de estos ensayos es que los compuestos químicos tóxicos afectan a funciones básicas de las células que son comunes a todas las células. Típicamente se utiliza un control para determinar la toxicidad basal. Existen varios ensayos diferentes que pueden utilizarse. En la presente invención, el ensayo de citotoxicidad utilizado está basado en la medición de actividad metabólica celular. Una reducción de la actividad metabólica es una indicación de daño celular. Los ensayos que pueden medir función metabólica miden niveles celulares de ATP o actividad mitocondrial mediante metabolismo de MTS. La Figura 69 es una representación gráfica de los resultados de un ensayo de MTS de Panzem®. Como se ilustra, las concentraciones de Panzem® que varían de una concentración 6,6 nanomolar a 30.000,00 nanomolar, se ensayaron sin fluctuaciones significativas en citotoxicidad. Los resultados del ensayo indican que las concentraciones de Panzem® hasta 30.000,00 nanomolar no reducen la supervivencia de células de músculo liso de arteria coronaria humana.

La Figura 70 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de rapamicina o sirolimus a partir de una combinación de rapamicina y Panzem®. En el estudio, la rapamicina y Panzem® se incorporan en diferentes capas de un revestimiento polimérico. En este estudio, se reviste una endoprótesis vascular Bx Velocity con una capa interior de 400 microgramos y una capa exterior de 300 microgramos. La capa interior comprende un 45% de Panzem® y un 55% de EVA/BMA (50/50). La capa exterior comprende un 40% de rapamicina y un 60% de EVA/BMA (50/50). No hay cubierta superior de solamente polímero en este estudio. La curva 7000 ilustra la cinética de liberación de rapamicina desde la combinación.

La Figura 71 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de Panzem® a partir de una combinación de rapamicina o sirolimus y Panzem®. En el estudio, la rapamicina y el Panzem® se incorporan en diferentes capas de un revestimiento polimérico. En este estudio, una endoprótesis vascular Bx Velocity se reviste con una capa interior de 400 microgramos y una capa exterior de 300 microgramos. La capa interior comprende un 45% de Panzem® y un 55% de EVA/BMA (50/50). La capa exterior comprende un 40% de rapamicina y un 60% de EVA/BMA (50/50). No existe cubierta superior de solamente polímero en este estudio. La curva 7100 ilustra la cinética de liberación de Panzem® a partir del revestimiento. Como puede verse en una comparación de las figuras 70 y 71, la rapamicina eluye más lentamente que el Panzem® en las condiciones del ensayo.

Como se explica en más detalle posteriormente, puede utilizarse una combinación de polímeros incompatibles en combinación con rapamicina y acido micofenólico, rapamicina y tricostatina A, rapamicina y cladribina, rapamicina y topotecán, rapamicina y etopósido, rapamicina y Panzem® y/o cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos en el presente documento para posibilitar el suministro local controlado de estos fármacos, agentes y/o compuestos o combinaciones de los mismos a partir de un dispositivo médico. Además, esos polímeros incompatibles pueden utilizarse en diversas combinaciones para controlar las velocidades de liberación de agentes individuales a partir de combinaciones de agentes. Por ejemplo, en los ensayos descritos anteriormente, se ve que los ácidos micofenólicos eluyen más rápidamente que la rapamicina. En consecuencia, puede utilizarse la combinación correcta de polímeros incompatibles para asegurar que ambos agentes se eluyan a la misma velocidad si así se desea.

Los revestimientos y fármacos, agentes o compuestos descritos anteriormente pueden utilizarse en combinación con cualquier número de dispositivos médicos y, en particular, con dispositivos médicos implantables tales como endoprótesis vasculares e injertos-endoprótesis vasculares. Otros dispositivos tales como filtros de la vena cava y dispositivos de anastomosis pueden utilizarse con revestimientos que tienen fármacos, agentes o compuestos en ellos. La endoprótesis vascular ejemplar ilustrada en las figuras 1 y 2 es una endoprótesis vascular expandible de globo. Las endoprótesis vasculares expandibles de globo pueden utilizarse en cualquier número de vasos o conductos y son particularmente adecuadas para su uso en arterias coronarias. Las endoprótesis vasculares autoexpandibles, por otro lado, son particularmente adecuadas para su uso en vasos en los que la recuperación de aplastamiento es un factor crítico, por ejemplo, en la arteria carótida. En consecuencia, es importante observar que cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos, así como los revestimientos descritos anteriormente pueden utilizarse en combinación con endoprótesis vasculares autoexpandibles que se conocen en la técnica.

La anastomosis quirúrgica es la unión quirúrgica de estructuras, específicamente la unión de órganos tubulares para crear una intercomunicación entre ellos. La cirugía vascular con frecuencia implica la creación de una anastomosis entre vasos sanguíneos o ente un vaso sanguíneo y un injerto vascular para crear o restaurar una vía de flujo sanguíneo a tejidos esenciales. La cirugía de injerto de derivación en arteria coronaria (CABG) es un procedimiento quirúrgico para restaurar el flujo sanguíneo al músculo cardiaco isquémico cuyo suministro sanguíneo se ha visto afectado por la oclusión o estenosis de una o más de las arterias coronarias. Un procedimiento para realizar la cirugía CABG implica la extracción de una vena safena u otro conducto venoso o arterial de otra parte del cuerpo o el uso de un conducto artificial tal como uno hecho de tubos de Dacron® o GoreTex®, y la conexión de este conducto como un injerto de derivación desde una arteria viable, tal como la aorta, a la arteria coronaria corriente abajo del bloqueo o estrechamiento. Es preferible utilizar injertos naturales en lugar de injertos sintéticos. Un injerto con los extremos tanto proximal como distal del injerto separados se conoce como "injerto libre". Un segundo procedimiento implica la desviación de una arteria menos esencial, tal como la arteria mamaria interna, de su localización nativa de modo que pueda conectarse con la arteria coronaria corriente abajo del bloqueo. El extremo proximal del vaso injertado permanece unido en su posición nativa. Este tipo de injerto se conoce como "injerto pediculado". En el primer caso, el injerto de derivación debe unirse a las arterias nativas mediante una anastomosis en forma término/lateral en los extremos tanto proximal como distal del injerto. En la segunda técnica, al menos una anastomosis en forma término/lateral debe realizarse en el extremo distal de la arteria usada para la derivación. En la descripción de la realización a modo de ejemplo dada posteriormente se hará referencia a las anastomosis en un injerto libre como la anastomosis proximal y la anastomosis distal. Una anastomosis proximal es una anastomosis en el extremo del vaso injertado conectado a una fuente de sangre, por ejemplo, la aorta, y una anastomosis distal es una anastomosis en el extremo del vaso injertado conectada al destino de la sangre que fluye a través de él, por ejemplo una arteria coronaria. Las anastomosis también se llamarán en ocasiones la primera anastomosis o la segunda anastomosis, que se refieren al orden en el que las anastomosis se realizan independientemente de si la anastomosis está en el extremo proximal o distal del injerto.

Actualmente, esencialmente todas las anastomosis vasculares se realizan mediante sutura manual convencional. La sutura de las anastomosis es una tarea difícil y que consume tiempo, que requiere mucha habilidad y práctica por parte del cirujano. Es importante que cada anastomosis proporcione una vía de flujo uniforme y abierta para la sangre y que la unión esté completamente libre de fugas. Un sellado completamente libre de fugas no siempre se consigue al primer intento. Por consiguiente, existe una frecuente necesidad de volver a suturar las anastomosis para cerrar cualquier fuga que se haya detectado.

La naturaleza costosa en tiempo de las anastomosis suturadas a mano es de interés especial en la cirugía CABG por varias razones. Primero, el paciente requiere un soporte en la derivación cardiopulmonar (CPB) durante la mayor parte del procedimiento quirúrgico, el corazón debe aislarse de la circulación sistémica (es decir, "pinzado"), y el corazón usualmente debe pararse, típicamente mediante la infusión de una solución de cardioplegia fría, de modo que el sitio de anastomosis en el corazón esté parado y libre de sangre durante la sutura de la anastomosis. La derivación cardiopulmonar, aislamiento circulatorio y detención cardiaca son inherentemente muy traumáticos y se ha descubierto que la frecuencia de ciertas complicaciones post-quirúrgicas, varía directamente con la duración durante la que el corazón está en detención cardioplégica (frecuentemente conocida como "tiempo de pinzamiento"). Segundo, debido al alto coste del tiempo de quirófano cardíaco, cualquier prolongación del procedimiento quirúrgico puede incrementar significativamente el coste de la operación de derivación al hospital y al paciente. Así pues, es deseable reducir la duración del tiempo de pinzamiento y de la cirugía completa facilitando el procedimiento de anastomosis sin reducir la calidad o eficacia de las anastomosis.

El alto grado de habilidad manual requerido para las anastomosis suturadas manualmente de forma convencional es aún más elevado en el caso de cirugía de derivación teracoscópica a pecho cerrado o por acceso por orificio, un nuevo procedimiento quirúrgico desarrollado para reducir la morbilidad de la cirugía CABG en comparación con el procedimiento convencional de CABG a pecho abierto. En el procedimiento a pecho cerrado, el acceso quirúrgico al corazón se realiza a través de orificios estrechos de acceso realizados en los espacios intercostales del pecho del paciente y el procedimiento se realiza bajo observación toracoscópica. Debido a que no se abre el pecho del paciente, la sutura de las anastomosis debe realizarse a cierta distancia, utilizando instrumentos alargados posicionados a través de los orificios de acceso para aproximarse a los tejidos y para sostener y manipular las agujas y suturas usadas para realizar las anastomosis. Esto requiere incluso más habilidad manual que el procedimiento ya de por sí difícil de la sutura de las anastomosis durante la cirugía CABG a pecho abierto.

Con el fin de reducir la dificultad en la creación de las anastomosis vasculares durante la cirugía CABG tanto a pecho abierto como a pecho cerrado, sería deseable proporcionar un medio rápido para realizar una anastomosis en forma término/lateral entre un injerto de derivación o arteria y la aorta o los vasos nativos del corazón. Un primer enfoque para facilitar y mejorar los procedimientos de anastomosis se ha realizado mediante tecnología de grapado. La tecnología de grapado se ha utilizado satisfactoriamente en muchas áreas diferentes de la cirugía para realizar uniones tisulares más rápidas y de forma más fiable. El mayor progreso en la tecnología de grapado se ha realizado en el área de la cirugía gastrointestinal. Se han desarrollado diversos instrumentos de grapado quirúrgicos para anastomosis en forma término/lateral, latero/lateral y término/término de órganos huecos o tubulares tales como el intestino. Estos instrumentos, desafortunadamente, no son fácilmente adaptables para su uso en la creación de anastomosis vasculares. Esto se debe parcialmente a la dificultad de la miniaturización de instrumentos para hacerlos adecuados para órganos pequeños tales como vasos sanguíneos. Posiblemente, es incluso más importante la necesidad de proporcionar una vía de flujo uniforme y abierta para la sangre. Los instrumentos de grapado gastrointestinal conocidos para anastomosis en forma término/lateral o término/término de órganos tubulares están diseñados para crear una anastomosis invertida, es decir, una en la que el tejido se pliega hacia dentro del lumen del órgano al que se está uniendo. Esto es aceptable en cirugía gastrointestinal en la que lo más importante es aproximar las capas exteriores del tracto intestinal (la serosa). Éste es el tejido que confluyen para formar una conexión fuerte permanente. Sin embargo, en cirugía vascular esta geometría es inaceptable por diversas razones. Primero, las paredes vasculares invertidas causarían una interrupción en el flujo sanguíneo. Esto podría causar un flujo disminuido y una isquemia corriente abajo de la interrupción o, aún peor, o la interrupción del flujo o los remolinos creados podrían convertirse en un lugar para trombosis que podría esparcir émbolos u ocluir el vaso en el sitio de anastomosis. Segundo, al contrario que en el tracto intestinal, las superficies exteriores de los vasos sanguíneos (la adventicia) no confluirán cuando se aproximan. Las suturas, grapas u otros dispositivos de unión pueden necesitarse permanentemente para mantener la integridad estructural de la anastomosis vascular. Tercero, para establecer un vaso permanente no trombogénico, la capa más interna (el endotelio) debería confluir para un revestimiento continuo e ininterrumpido del vaso completo. Así pues, sería preferible tener un instrumento de grapado que creara anastomosis vasculares que se evierten, es decir, se pliegan hacia fuera, o que crean una coaptación directa de borde a borde sin inversión.

Al menos un instrumento de grapado se ha aplicado para realizar anastomosis vasculares durante cirugía CABG. Este dispositivo, primero adaptado para su uso en cirugía CABG por el doctor Vasilii I. Kolesov y más tarde perfeccionado por el doctor Evgenii V. Kolesov (Patente de Estados Unidos Nº 4.350.160) se usó para crear una anastomosis término/término entre la arteria mamaria interna (AMI) o un injerto venoso y una de las arterias coronarias, principalmente la arteria coronaria descendiente anterior izquierda (DAI). Puesto que el dispositivo sólo podía realizar anastomosis término/término, la arteria coronaria primero tuvo que seccionarse y diseccionarse del miocardio circundante y el extremo expuesto se evertió para su unión. Esa técnica limitó las indicaciones del dispositivo a casos en los que la arteria coronaria estaba totalmente ocluida y, por lo tanto, no había perdida del flujo sanguíneo por la sección completa de la atería coronaria corriente abajo del bloqueo para realizar la anastomosis. Por consiguiente, este dispositivo no es aplicable cuando la arteria coronaria sólo está parcialmente ocluida y no es aplicable en absoluto para realizar la anastomosis proximal en forma término/lateral entre un injerto de derivación y la aorta.

Un intento de proporcionar un dispositivo de grapado vascular para anastomosis vasculares en forma término/lateral se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.234.447, expedida a Kaster y col. para un aparato de grapa anastomótico vascular término/lateral. Kaster y col. proporcionan una grapa en forma de anillo, extendiéndose las patas de la grapa desde los extremos proximales y distales del anillo para unir dos vasos sanguíneos entre sí en una anastomosis término/lateral. Sin embargo, Kaster y col. no proporcionan un sistema completo para realizar rápida y automáticamente una anastomosis. El procedimiento de aplicar la grapa de anastomosis descrito por Kaster y col. implica una gran cantidad de manipulación manual de la grapa, utilizando herramientas accionadas manualmente para deformar individualmente los dientes distales de la grapa después de que el injerto se haya unido y antes de que se inserte en la abertura realizada en la pared aórtica. Una de las maniobras más difíciles al aplicar la grapa de Kaster y col. implica la eversión cuidadosa del vaso injertado sobre los extremos agudos de las patas de la grapa, perforando después el extremo igualado del vaso con las patas de la grapa. Los intentos experimentales para aplicar esta técnica han resultado ser muy problemáticos, debido a la dificultad de manipulación del vaso injertado y el potencial para dañar la pared del vaso injertado. Por velocidad, fiabilidad y conveniencia es preferible evitar la necesidad de maniobras complejas cuando se realiza la anastomosis. Después, deben realizarse peraciones de doblado adicionales, por lo tanto, en las patas de la grapa. Una vez que los dientes distales de la grapa se han deformado, puede ser difícil insertar la grapa a través de la abertura de aortotomía. Otra desventaja del dispositivo de Kaster y col. es que los dientes distales de la grapa perforan la pared del vaso injertado en el punto en el que está igualado sobre la grapa. Perforar la pared del vaso injertado invita potencialmente la fuga de la anastomosis y puede comprometer la integridad estructural de la pared del vaso injertado, sirviendo como un lugar para una disección o incluso un desgarro, que podría llevar a un fallo catastrófico. Debido a que las patas de la grapa de Kaster y col. solamente aplican presión a la anastomosis en puntos seleccionados, existe la posibilidad de fugas entre las patas de la grapa. Los dientes distales de la grapa también están expuestos a la vía de flujo sanguíneo en el sitio anastomótico en el que es más crítico evitar el potencial de trombosis. También existe el potencial de que la exposición de que las capas medias del vaso injertado donde la grapa perfora la pared pueda ser un sitio para la aparición de hiperplasia de la íntima, lo que comprometería la permeabilidad a largo plazo del injerto como se ha descrito anteriormente. Debido a estos inconvenientes potenciales, es deseable realizar la unión al vaso injertado de una manera tan poco traumática para la pared vascular como sea posible y eliminar tanto como sea posible la exposición de cualquier material extraños o cualquier capa vascular excepto una capa de la íntima no interrumpida uniforme dentro del sitio de anastomosis o dentro del lumen del vaso
injertado.

Un segundo enfoque para facilitar y mejorar los procedimientos de la anastomosis es a través del uso de equipamientos anastomóticos para unir vasos sanguíneos entre sí. Un intento de proporcionar un dispositivo de equipamiento anastomótico vascular para anastomosis vasculares término/laterales se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.366.819 expedida a Kaster para un equipamiento anastomótico. Este dispositivo es un equipamiento anastomótico en cuatro partes que tiene un miembro tubular sobre el que se iguala un vaso de injerto, una pestaña anular que se acopla a la pared aórtica desde el interior del lumen aórtico y un anillo de fijación y un anillo de seguridad que se acoplan al exterior de la pared aórtica. Otro equipamiento anastómotico similar se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.368.736 también de Kaster. Este dispositivo es un equipamiento tubular con un extremo distal con una pestaña que se sujeta a la pared aórtica con un anillo de unión y un extremo proximal con un collar de fijación de injerto para unirse al vaso de injerto. Estos dispositivos tienen varios inconvenientes. Primero, los equipamientos anastomóticos descritos exponen el material extraño del dispositivo anastomótico a la vía de flujo sanguíneo dentro de las arterias. Esto no es deseable debido a que los materiales extraños dentro de la vía de flujo sanguíneo pueden tener tendencia a causar hemólisis, deposición de plaquetas y trombosis. Las respuestas inmunes al material extraño, tales como rechazo del material extraño o respuestas auto-inmunes activadas por la presencia del material extraño, tienden a ser más fuertes cuando el material se expone al torrente sanguíneo. Como tal, es preferible que lo máximo posible de las superficies interiores de un equipamiento anastomótico que se va a exponer a la vía de flujo sanguíneo se cubra con tejido vascular, del vaso diana o del vaso de injerto, de modo que se presente una capa endotelial uniforme, continua, hemocompatible al torrente sanguíneo. El equipamiento anastomótico descrito por Kaster en la Patente 819 también tiene el inconveniente potencial de que las puntas que sostienen el vaso de injerto en el equipamiento anastomótico están muy cerca de la vía de flujo sanguíneo, causando potencialmente trauma al vaso sanguíneo que puede llevar a fugas en la anastomosis o comprometer la integridad mecánica de los vasos. Por consiguiente, es deseable proporcionar un equipamiento anastomótico que sea tan poco traumático para el vaso de injerto como sea posible. Cualquier característica afilada tal como puntas de unión deberían colocarse tan lejos de la vía de flujo sanguíneo y del sitio de anastomosis como sea posible de modo que no haya deterioro del sello de la anastomosis o de la integridad estructural de los vasos.

Otro dispositivo, el dispositivo 3M-Unilink para anastomosis término/término (Patentes de Estados Unidos Nº 4.624.257; 4.917.090; 4.917.091) está diseñado para su uso en microcirugía, tal como para reunión de vasos seccionados en accidentes. Este dispositivo proporciona una pinza de anastomosis que tiene dos anillos de eversión que se inmovilizan juntos mediante una serie de puntas de perforación en sus caras opuestas. Sin embargo, este dispositivo es incómodo para su uso en anastomosis término/lateral y tiende a deformar el vaso diana; por lo tanto, no se usa actualmente en cirugía CABG. Debido al delicado proceso que se necesita para insertar los vasos en el dispositivo, también sería inadecuado para cirugía de acceso por orificio.

Con el fin de resolver estos y otros problemas, es deseable proporcionar un dispositivo de anastomosis que realice una anastomosis término/lateral entre vasos sanguíneos u otros órganos y vasos huecos. También es deseable proporcionar un dispositivo de anastomosis que minimice el traumatismo de los vasos sanguíneos mientras que se realiza la anastomosis, lo que minimiza la cantidad de materiales extraños expuestos a la vía de flujo sanguíneo dentro de los vasos sanguíneos y evita problemas de fugas y promueve la endotelización y la curación rápidas. También es deseable proporcionar un sistema completo para realizar rápida y automáticamente una anastomosis con una cantidad mínima de manipulación manual.

Los dispositivos de anastomosis pueden utilizarse para unir tejidos biológicos y, más particularmente, unir órganos tubulares para crear un canal fluido. Las conexiones entre los órganos tubulares o vasos pueden realizarse de lateral a lateral, de extremo a extremo y/o término/lateral. Típicamente, existe un vaso de injerto y un vaso diana. El vaso diana puede ser una arteria, vena o cualquier otro conducto o vaso de transporte de fluido, por ejemplo, arterias coronarias. El vaso de injerto puede comprender un material sintético, un vaso autólogo, un vaso homólogo o un xenoinjerto. Los dispositivos de anastomosis pueden comprender cualquier material biocompatible adecuado, por ejemplo, metales, polímeros y elastómeros. Además, existe una amplia diversidad de diseños y configuraciones para dispositivos de anastomosis dependiendo del tipo de conexión que vaya a realizarse. De forma similar a las endoprótesis vasculares, los dispositivos de anastomosis causan algo de lesión a los vasos diana, provocando de este modo una respuesta del cuerpo. Por lo tanto, como en el caso de las endoprótesis vasculares, existe la posibilidad de proliferación de células de músculo liso que pueden conducir a un bloqueo de las conexiones. En consecuencia, existe la necesidad de minimizar o eliminar sustancialmente la proliferación de células de músculo liso y la inflamación en el sitio anastomótico. La rapamicina y/u otros fármacos, agentes o compuestos pueden utilizarse de una manera análoga a las endoprótesis vasculares, como se ha descrito anteriormente. En otras palabras, al menos una porción del dispositivo de anastomosis puede revestirse con rapamicina u otro fármaco, agente y/o compuesto.

Las Figuras 10-13 ilustran un dispositivo de anastomosis ejemplar 200 para una anastomosis término/lateral. El dispositivo de anastomosis ejemplar 200 comprende una pestaña de sujeción 202 y miembros de grapas 204 unidos. Como se ha indicado anteriormente, el dispositivo de anastomosis puede comprender cualquier material biocompatible adecuado. Preferentemente, el dispositivo de anastomosis 200 comprende un metal biocompatible deformable, tal como una aleación de acero inoxidable, una aleación de titanio o una aleación de cobalto. También como se ha descrito anteriormente, puedeutilizarse un revestimiento de superficie o un revestimiento de superficie que comprende un fármaco, agente o compuesto para mejorar la biocompatibilidad u otras características del material del dispositivo, así como para reducir o eliminar sustancialmente la respuesta corporal a su colocación en el mismo.

En la realización a modo de ejemplo, la pestaña de sujeción 202 reside en la superficie interior 206 de la pared del vaso diana 208 cuando la anastomosis se ha completado. Con el fin de reducir sustancialmente el riesgo de hemólisis, trombogénesis o reacciones a cuerpos extraños, la masa total de la pestaña de sujeción 202 preferentemente es tan pequeña como sea posible para reducir la cantidad de material extraño dentro del lumen 210 del vaso diana.

La pestaña de sujeción 202 está en forma de un anillo de alambre con un diámetro interno, que cuando se expande completamente, es ligeramente más grande que el diámetro exterior de la pared del vaso del injerto 214 y la abertura 216 realizada en la pared del vaso diana 208. Inicialmente el anillo de alambre de la pestaña de sujeción 202 tiene una forma de tipo ondulado para reducir el diámetro del anillo de modo que se ajuste fácilmente a través de la abertura 216 en la pared del vaso diana 208. La pluralidad de miembros de grapa 204 se extiende de forma sustancialmente perpendicular desde el anillo de alambre en dirección proximal. En la realización a modo de ejemplo ilustrativa, existen nueve miembros de grapa 204 unidos a la pestaña de sujeción 202 de anillo de alambre. Otras variaciones del dispositivo de anastomosis 200 podrían típicamente tener de cuatro a doce miembros de grapa 204 dependiendo del tamaño de los vasos que van a unirse y la seguridad de unión requerida en la aplicación particular. Los miembros del grapa 204 pueden formarse integralmente con la pestaña de sujeción 202 de anillo de alambre o los miembros de grapa 204 pueden unirse a la pestaña de sujeción 202 mediante soldadura, soldadura fuerte o cualquier otro procedimiento de unión adecuado. Los extremos proximales 218 de los miembros de grapa 204 están afilados para perforar fácilmente la pared del vaso diana 208 y la pared del vaso de injerto 214. Preferentemente, los extremos proximales 218 de los miembros de grapa 204 tienen púas 220 para mejorar la seguridad de la unión cuando el dispositivo de anastomosis 200 se despliegue. El dispositivo de anastomosis 200 se prepara para su uso mediante el montaje del dispositivo en el extremo distal de un instrumento de aplicación 222. La pestaña de sujeción 202 se monta sobre un yunque 224 unido al extremo distal del vástago elongado 226 del instrumento de aplicación 222. Los miembros de grapa 204 se comprimen hacia dentro contra un soporte cónico 228 unido al instrumento 222 proximal al yunque 224. Los miembros de grapa 204 están asegurados en esta posición mediante un tapón 230 que se monta de forma deslizable en el vástago elongado 226. El tapón 230 se mueve distalmente para cubrir los extremos proximales 218 afilados con púas de los miembros de grapa 204 y para sostenerlos contra el soporte cónico 228. El instrumento de aplicación 222 se inserta después a través del lumen 232 del vaso de injerto 214. Esto puede hacerse mediante insertando el instrumento de aplicación 222 a través del lumen 232 del vaso de injerto desde el extremo proximal al distal del vaso de injerto 214, o puede hacerse mediante la carga trasera del vástago elongado 226 del instrumento de aplicación 222 en el lumen 232 del vaso de injerto desde el extremo distal al extremo proximal, lo que sea más conveniente en cada caso. El yunque 224 y el soporte cónico 228 del extremo distal del instrumento de aplicación 222 con el dispositivo de anastomosis 200 unido se extiende a través de la abertura 216 al lumen 210 del vaso diana.

A continuación, el extremo distal 234 de la pared del vaso de injerto 214 se evierte contra la superficie exterior 236 de la pared del vaso diana 208 con el lumen 232 del vaso del injerto centrado sobre la abertura 216 en la pared del vaso diana 208. La tapa 230 se retira de los extremos proximales 218 de los miembros de grapa 204, permitiendo que los miembros de grapa 204 se desplieguen hacia fuera a su posición expandida. El instrumento de aplicación 222 después se estira en la dirección proximal para que los miembros de grapa perforen la pared del vaso diana 208 rodeando la abertura 216 y el extremo distal evertido 234 del vaso de injerto 214.

El instrumento de aplicación 222 tiene un formador de grapa anular 238 que rodea el exterior del vaso de injerto 214. Una ligera presión en la pared del vaso de injerto evertida desde el formador de grapa anular 238 durante la etapa de perforación ayuda a los miembros de grapa 204 en la perforación a través de la pared del vaso de injerto 214. Debe tenerse cuidado de no aplicar demasiada presión con el formador de grapa anular 238 en este punto del procedimiento debido a que los miembros de grapa 204 pueden deformarse prematuramente antes de que hayan atravesado completamente las paredes vasculares. Si se desea, se puede proporcionar una superficie anular hecha de un material más blando, tal como un elastómero, en el instrumento de aplicación 222 para soportar las paredes vasculares mientras los miembros de grapa 204 las perforan.

Una vez que los miembros de grapa 204 han atravesado completamente la pared del vaso diana 208 y la pared del vaso de injerto 214, el formador de grapas 238 se baja con mayor fuerza mientras se sostiene la pestaña de sujeción 202 con el yunque 224. Los miembros de grapa 204 se deforman hacia fuera de modo que los extremos afilados con púas 218 perforan hacia atrás el extremo distal evertido 234 y hacia la pared del vaso diana 208 para formar una unión permanente. Para completar la anastomosis, el yunque 224 se retira a través del lumen 232 del vaso de injerto. A medida que el yunque 224 pasa a través de la pestaña de sujeción del anillo de alambre 202, endereza las ondas de modo que la pestaña del anillo de alambre 202 asume su diámetro expandido completo. Como alternativa, la pestaña de sujeción del anillo de alambre 202 puede realizarse de un material resiliente de modo que la pestaña 202 pueda comprimirse y mantenerse en una posición ondulada o plegada hasta que se libera dentro del lumen 210 del vaso diana, momento en el cual volverá a asumir su diámetro expandido completo. Otra construcción alternativa sería mover el dispositivo de anastomosis de una aleación con memoria de forma para que la pestaña de sujeción pueda comprimirse e insertarse a través de la abertura en el vaso diana, momento en el cual volvería a su diámetro expandido completo mediante el calentamiento del dispositivo 200 hasta una temperatura por encima de la temperatura de transición de memoria de forma.

En el ejemplo descrito anteriormente, los miembros de grapa 204 y/o la pestaña de sujeción de anillo de alambre 202 pueden estar revestidos con cualquiera de los agentes, fármacos o compuestos descritos anteriormente tales como rapamicina para prevenir o reducir sustancialmente la proliferación de la pared de músculo liso.

La Figura 14 ilustra una realización a modo de ejemplo alternativa de un dispositivo de anastomosis. La Figura 14 es una vista lateral de un aparato para la unión de al menos dos estructuras anatómicas, de acuerdo con otra realización a modo de ejemplo de la presente invención. El aparato 300 incluye una sutura 302 que tiene un primer extremo 304 y un segundo extremo 306, construyéndose la sutura 302 para el paso a través de estructuras anatómicas de la manera que se va a describir a continuación. La sutura 302 puede formarse a partir de una amplia diversidad de materiales, por ejemplo, materiales monofilamento que tengan la memoria mínima, incluyendo polipropileno o poliamida. Puede utilizarse cualquier tamaño de diámetro apropiado, por ejemplo, de 8 a 0. Por supuesto, también son posibles otros tipos y tamaños de sutura y se contemplan igualmente por la presente invención.

Una aguja 308 preferentemente está curvada y se dispone en el primer extremo 304 de la sutura 302. Un extremo afilado 310 de la aguja 308 permite una penetración fácil de diversas estructuras anatómicas y permite a la aguja 308 y a la sutura 302 pasar a través de ellas fácilmente. La aguja 308 puede estar unida a la sutura 302 de diversas maneras, por ejemplo, mediante escariado, preferentemente igualando sustancialmente el diámetro exterior de la aguja 308 y de la sutura 302 tanto como sea posible.

El aparato 300 también incluye un dispositivo de contención 312 dispuesto en el segundo extremo 306 de la sutura 302. El dispositivo de contención 312 incluye la primera y segunda ramas 314, 316, de acuerdo con la realización a modo de ejemplo ilustrada y es preferentemente de mayor rigidez que la sutura 302. La primera rama 314 puede estar conectada a la sutura 302 de varias formas, por ejemplo, mediante escariado, preferentemente igualando sustancialmente el diámetro exterior de la sutura 302 y el dispositivo de contención 312 tanto como sea posible. El dispositivo de contención 312 incluye una estructura en grapa que comprende un material plegable que preferentemente es suficientemente blando y maleable como para engarzar y sostener su posición engarzada en el exterior de una anastomosis. Dichos materiales pueden incluir titanio o acero inoxidable. El dispositivo de contención 312 también puede conocerse como una grapa, de acuerdo con la realización ilustrada, y la sutura 302 y la aguja 308 como un sistema de suministro para la grapa 312

La Figura 14 ilustra una de las muchas configuraciones iniciales posibles del dispositivo de contención 312, es decir, la configuración en la que está el dispositivo de contención 312 tras el paso inicial a través de las estructuras anatómicas y/o en un punto en el tiempo anterior. Como se describirá, el dispositivo de contención 312 pude moverse desde la configuración inicial hasta una configuración de contención, en la que el dispositivo de contención 312 mantiene las estructuras anatómicas juntas. De acuerdo con las realizaciones ejemplares ilustradas, el dispositivo de contención 312 asume su configuración de contención cuando está doblado o engarzado, como se muestra en la Figura 19 (descrita en más profundidad posteriormente).

El dispositivo de contención 312 está preferentemente en forma sustancialmente de V o sustancialmente de U, como se ilustra, pero puede asumir una amplia diversidad de formas para ajustarse a situaciones quirúrgicas particulares y/o preferencias del cirujano. Por ejemplo, una de las ramas 314, 316 puede ser recta y la otra curvada, o las ramas 314, 316 pueden ser co-lineales. El dispositivo de contención 312 es preferentemente tan uniforme y redondo en sección transversal como la aguja 308. Además, los diámetros de la aguja 308, la sutura 302 y el dispositivo de contención 312 preferentemente son sustancialmente idénticos, especialmente la aguja 308 y el dispositivo de contención 312, para evitar la creación de agujeros en las estructuras anatómicas que son mayores que el diámetro de la grapa 312. Dichos agujeros causarían probablemente sangrados y/o fugas.

En las Figuras 15-19 se ilustra un procedimiento para usar el aparato 300. Primero, como se ilustra en la Figura 15, la aguja 308 pasa a través de las estructuras anatómicas 318, 320, que son, por ejemplo, estructuras vasculares. Específicamente, de acuerdo con la realización a modo de ejemplo ilustrada, la aguja 308 pasa a través de los bordes 322, 324 de las estructuras vasculares 318, 320. Después, como se muestra en la Figura 116, la aguja 308 tira de la sutura 302 hacia el interior y a través de ambas estructuras 318, 320. La grapa 312 se arrastra después hasta una proximidad deseada a la estructura 318, 320, como se muestra en las figuras 17-19, de modo que se acopla a ambos lado de la anastomosis ilustrada y del lumen asociado 326. De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, se aplica tracción en la sutura 302 para sujetar la grapa 312 en su posición.

Como ilustra la figura 19 y como se ha mencionado anteriormente, la grapa 312 se mueve después desde su configuración inicial a una configuración de contención o engarzada 328, en la que las estructuras anatómicas 318, 320 se unen entre sí para efectuar una anastomosis entre ellas. La grapa 312 crea un bucle sustancialmente de 360º en el borde de la anastomosis, con la porción engarzada 330 fuera del lumen 321. Puede utilizarse una amplia diversidad de herramientas y/o mecanismos para engarzar la grapa 312 en su configuración de contención, por ejemplo, en forma de cierre de una pinza vascular. La misma herramienta, o una herramienta alternativa, puede usarse después para separar la grapa 312 de la sutura 302, por ejemplo, cortando.

Así pues, la grapa 312 mantiene las estructuras vasculares 318, 320 juntas desde el interior de las estructuras vasculares, así como desde el exterior, a diferencia de muchas grapas de la técnica anterior que aseguran estructuras opuestas sólo externamente. Esto consigue varias ventajas, como se ha descrito anteriormente. No sólo se consigue una mejor aproximación, sino que engarzar una grapa es más sencillo que atar uno o más nudos y es también probablemente menos traumático para el tejido. El cierre de la grapa con un simple engarce proporciona menos tensión en una anastomosis, por ejemplo, que un nudo que requiere varias pasadas. Las realizaciones de la invención son especialmente ventajosas en situaciones quirúrgicas mínimamente invasivas, ya que el atado de nudos con, por ejemplo, un bajanudos en un escenario mínimamente invasivo a través de un pequeño orificio es particularmente tedioso y puede requerir hasta cuatro o cinco pasadas para prevenir el deslizamiento. El engarce de una grapa a través del orificio, como en realizaciones de la invención, es mucho más simple y elimina gran parte de la dificultad.

De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, el cirujano colnsigue una aproximación precisa de las estructuras vasculares o de otro tipo con, preferentemente, un número limitado de grapas u otros dispositivos de contención, y después completa la anastomosis con pegamento biológico o técnicas de láser. Los dispositivos de contención, por ejemplo, dos o más en número, pueden usarse para orientar o alinear las estructuras inicialmente y así usarse como un "piloto" para guiar la finalización de la anastomosis.

En el aspecto descrito anteriormente de la divulgación, el dispositivo de contención 312 puede revestirse con cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos anteriormente descritos, tales como la rapamicina, para prevenir o reducir sustancialmente la proliferación de células del músculo liso.

Como se ha descrito anteriormente, diversos fármacos, agentes o compuestos pueden suministrarse localmente mediante dispositivos médicos. Por ejemplo, la rapamicina y heparina pueden suministrarse mediante una endoprótesis vascular para reducir la reestenosis, inflamación y coagulación. Anteriormente, se han analizado diversas técnicas para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos, sin embargo, mantener los fármacos, agentes o compuestos en los dispositivos médicos durante el suministro y la colocación es crítico para el éxito del procedimiento o tratamiento. Por ejemplo, la retirada del revestimiento de fármaco, agente o compuesto durante el suministro de la endoprótesis vascular puede causar potencialmente un fallo del dispositivo. Para una endoprótesis vascular autoexpandible, la retracción de la envoltura restrictiva puede hacer que los fármacos, agentes o compuestos se retiren por frotación de la endoprótesis vascular. Para una endoprótesis vascular expandidle de globo, la expansión del globo puede hacer que los fármacos, agentes o compuestos simplemente se desprendan de la endoprótesis vascular a través del contacto con el globo o mediante expansión. Por lo tanto, la prevención de este problema potencial es importante para tener un dispositivo medico terapéutico satisfactorio, tal como una endoprótesis vascular.

Existen varios enfoques que pueden utilizarse para reducir sustancialmente la preocupación anteriormente descrita. En un ejemplo, puede utilizarse un agente lubricante o de liberación de molde. El agente lubricante o de liberación de molde puede comprender cualquier revestimiento resbaladizo biocompatible adecuado. Un revestimiento resbaladizo ejemplar puede comprender silicona. En este ejemplo, puede introducirse una solución del revestimiento de base de silicona en la superficie del globo, en la matriz polimérica y/o en la superficie interna de la envoltura de un aparato de suministro de endoprótesis vascular autoexpandible y puede dejarse curar al aire. Como alternativa, el revestimiento basado en silicona puede incorporarse en la matriz polimérica. Es importante tener en cuenta, sin embargo, que puede utilizarse cualquier número de materiales resbaladizos, siendo los requisitos básicos que el material sea biocompatible, que el material no interfiera con las acciones/eficacia de los fármacos, agentes o compuestos y que el material no interfiera con los materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos en el dispositivo médico. También es importante tener en cuenta que uno o más, o todos los enfoques anteriormente descritos pueden utilizarse en combinación.

En referencia ahora a la figura 20, se ilustra un globo 400 de un catéter de globo que puede utilizarse para expandir una endoprótesis vascular in situ. Como se ilustra, el globo 400 comprende un revestimiento resbaladizo 402. El revestimiento resbaladizo 402 actúa minimizando o eliminando sustancialmente la adhesión entre el globo 400 y el revestimiento del dispositivo médico. En el ejemplo descrito anteriormente, el revestimiento resbaladizo 402 minimizaría o eliminaría sustancialmente la adhesión entre el globo 400 y el revestimiento de heparina o rapamicina. El revestimiento resbaladizo 402 puede unirse a, o mantenerse en, el globo 400 de cualquier número de maneras incluyendo, pero no limitado a, revestimiento por inmersión, pulverización, aplicación directa o rotación del material de revestimiento a partir de una solución o suspensión, seguido de una etapa de curado o retirada del disolvente según se necesite.

Para preparar estos revestimientos, pueden usarse materiales tales como ceras sintéticas, por ejemplo, monestearato de dietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado, ácido oleico, ácido esteárico, estearato de cinc, estearato de calcio, etilenobis(estearamida), productos naturales tales como cera de parafina, cera de esperma de ballena, cera de carnauba, alginato sódico, ácido ascórbico y flúor, compuestos fluorados tales como perfluoralcanos, perfluoro-ácidos grasos y alcohol, polímeros sintéticos tales como siliconas, por ejemplo, polidimetilsiloxano, politetrafluoroetileno, polifuoroéteres, polialquilglicol, por ejemplo ceras de polietilén glicol y materiales inorgánicos tales como talco, caolín, mica y sílice pueden usarse para preparar estos revestimientos. Para preparar estos revestimientos resbaladizos, también pueden usarse la polimerización por deposición de vapor, por ejemplo, deposición de parileno-C o polimerización por RF-plasma de perfluoroalquenos y perfluoroalcanos.

La Figura 21 ilustra una sección transversal de una banda 102 de la endoprótesis vascular 100 ilustrada en la Figura 1. En esta realización a modo de ejemplo, el revestimiento resbaladizo 500 está inmovilizado en la superficie exterior del revestimiento polimérico. Como se ha descrito anteriormente, los fármacos, agentes o compuestos pueden incorporarse en una matriz polimérica. La banda de endoprótesis vascular 102 ilustrada en la Figura 21 comprende una cubierta base 502 que comprende un polímero y rapamicina y una cubierta superior 504 o capa de difusión 504 que también comprende un polímero. El revestimiento resbaladizo 500 está fijado a la cubierta superior 502 mediante cualquier medio adecuado, incluyendo pero no limitado a, revestimiento por pulverización, aplicación directa, inmersión o rotación con el material del revestimiento a partir de una solución o suspensión con o sin los polímeros usados para crear la cubierta superior, seguido de una etapa de curado o de retirada del disolvente según se necesite. También puede usarse polimerización por deposición por vapor y polimerización por RF-plasma para fijar estos materiales de revestimiento resbaladizos que se prestan a este procedimiento de deposición, a la cubierta superior. En una realización a modo de ejemplo alternativa, el revestimiento resbaladizo puede incorporarse directamente a la matriz
polimérica.

Si se utiliza una endoprótesis vascular auto-expandidle, el revestimiento resbaladizo puede fijarse a la superficie interior de la envoltura de restricción. La Figura 22 ilustra una vista parcial en sección transversal de un endoprótesis vascular autoexpandible 200 dentro del lumen de una envoltura del aparato de suministro 14. Como se ilustra, un revestimiento resbaladizo 600 está fijado a las superficies internas de la envoltura 14. En consecuencia, tras el despliegue de la endoprótesis vascular 200, el revestimiento resbaladizo 600 preferentemente minimiza o elimina sustancialmente la adhesión entre la envoltura 14 y la endoprótesis vascular revestida de fármaco, agente o compuesto 200.

En un enfoque alternativo, pueden aplicarse procedimientos de reticulación físicos y/o químicos para mejorar la fuerza de unión entre el revestimiento polimérico que contiene los fármacos, agentes o compuestos y la superficie de dispositivo médico o entre el revestimiento polimérico que contiene los fármacos, agentes o compuestos y una imprimación. Como alternativa, también pueden usarse otras imprimaciones aplicadas mediante procedimientos de revestimiento tradicionales tales como revestimiento por inmersión, pulverización o rotación, o por polimerización por RF-plasma para mejorar la fuerza del enlace. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 23, la fuerza del enlace puede mejorarse depositando primero una capa de imprimación 700 tal como parilen-C polimerizado por vapor en la superficie del dispositivo y después poniendo una capa secundaria 702 que comprende un polímero que es similar en composición química al polímero o polímeros que componen la matriz que contiene fármaco 704, por ejemplo, polietilen-co-acetato de vinilo o metacrilato de polibutilo, pero se ha modificado para contener restos de reticulación. Esta capa secundaria 702 se retícula después con la imprimación después de la exposición a luz ultravioleta. Debe tenerse en cuenta que cualquier persona familiarizada con la técnica reconocería que podría obtenerse un resultado similar usando agentes de reticulación que se activen por calor con o sin la presencia de un agente activador. La matriz que contiene fármaco 704 se aplica después en capas sobre la capa secundaria 702 usando un disolvente que hincha, en parte o por completo, la capa secundaria 702. Esto promueve el arrastre de cadenas poliméricas de la matriz a la capa secundaria 702 e inversamente desde la capa secundaria 702 a la matriz que contiene fármaco 704. Tras la retirada del disolvente de las capas revestidas, se forma una red interpenetrante o entrelazada de las cadenas de polímero entre las capas aumentando de este modo la fuerza de adhesión entre ellas. Una cubierta superior 706 se usa como se ha descrito anteriormente.

Aparece una dificultad relacionada en los dispositivos médicos tales como endoprótesis vasculares. En el estado engarzado de las endoprótesis vasculares revestidas de fármaco, algunas riostras entran en contacto entre sí y cuando la endoprótesis vascular está expandida, el movimiento causa que el revestimiento polimérico que comprende los fármacos, agentes o compuestos se pegue y se estire. Esta acción puede hacer potencialmente que el revestimiento se separe de la endoprótesis vascular en ciertas áreas. El mecanismo predominante de autoadhesión del revestimiento se cree que se debe a fuerzas mecánicas. Cuando el polímero entra en contacto consigo mismo, sus cadenas pueden enredarse causando el enlace mecánico, similar al Velcro®. Ciertos polímeros no se unen entre sí, por ejemplo los fluoropolímeros. Para otros polímeros, sin embargo, pueden utilizarse polvos. En otras palabras, puede aplicarse un polvo a uno o más polímeros que incorporan los fármacos, agentes u otros compuestos en las superficies del dispositivo medico para reducir el enlace mecánico. Puede utilizarse cualquier material biocompatible adecuado que no interfiera con los fármacos, agentes, compuestos o materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos en el dispositivo médico. Por ejemplo, un espolvoreado con un polvo soluble en agua puede reducir la adherencia de la superficie de los revestimientos y esto evitará que el polímero se pegue a sí mismo reduciendo de este modo el potencial de desprendimiento. El polvo debe ser soluble en agua de modo que no presente un riesgo de embolia. El polvo puede comprender un antioxidante, tal como vitamina C, o puede comprender un anticoagulante, tal como aspirina o heparina. Una ventaja de utilizar un antioxidante puede ser el hecho de que el antioxidante pueda conservar los otros fármacos, agentes o compuestos durante periodos de tiempo más largos.

Es importante tener en cuenta que los polímeros cristalinos generalmente no son adherentes o pegajosos. En consecuencia, si se utilizan polímeros cristalinos en lugar de polímeros amorfos, pueden no ser necesarios materiales adicionales. También es importante tener en cuenta que los revestimientos poliméricos sin fármacos, agentes y/o compuestos pueden mejorar las características operativas del dispositivo médico. Por ejemplo, las propiedades mecánicas del dispositivo médico pueden mejorarse mediante un revestimiento polimérico, con o sin fármacos, agentes y/o compuestos. Una endoprótesis vascular revestida puede tener una mejor flexibilidad y una mayor duración. Además, el revestimiento polimérico puede reducir o eliminar sustancialmente la corrosión galvánica entre los diferentes metales que constituyen el dispositivo médico. Lo mismo ocurre para los dispositivos de anastomosis.

Como se ha indicado anteriormente, para una endoprótesis vascular autoexpandible, la retracción de la envoltura de restricción puede hacer que los fármacos, agentes o compuestos se retiren por frotación del revestimiento. En consecuencia, en una realización a modo de ejemplo alternativa, el dispositivo de suministro de endoprótesis vascular puede modificarse para reducir la posibilidad de que el revestimiento se retire por frotación. Esto es especialmente importante para endoprótesis vasculares largas, por ejemplo, endoprótesis vasculares revestidas de rapamicina largas. Además, existe también el potencial de dañar la propia endoprótesis vascular en si misma cuando la envoltura de suministro se retrae durante el despliegue de la endoprótesis vascular. En consecuencia, el dispositivo de suministro de la endoprótesis vascular puede modificarse para reducir sustancialmente las fuerzas que actúan en ciertas áreas de la endoprótesis vascular mediante la distribución de fuerzas a más áreas de la endoprótesis vascular. Se pretende que la endoprótesis vascular y el sistema de suministro de la endoprótesis vascular descritos en el presente documento sean meramente de naturaleza ilustrativa y los expertos en la materia reconocerán que los diseños desvelados pueden incorporarse a cualquier número de endoprótesis vasculares y sistemas de suministro de endoprótesis
vasculares.

Las Figuras 35 y 36 ilustran un aparato de suministro de endoprótesis vascular autoexpandible ejemplar 5010 de acuerdo con la presente invención. El aparato 5010 comprende tubos coaxiales interiores y exteriores. El tubo interior se llama el vástago 5012 y el tubo exterior se llama envoltura 5014. Una endoprótesis vascular autoexpandible 7000 está localizada dentro de la envoltura 5014, haciendo contacto friccional la endoprótesis vascular 7000 con la envoltura 5014 y etando dispuesto coaxialmente el vástago 5012 dentro de un lumen de la endoprótesis vascular 7000.

El vástago 5012 tiene extremos proximal y distal 5016 y 5018 respectivamente. El extremo proximal 5016 del vástago 5012 tiene un eje de alambre guía Luer 5020 unido a él. Como se ve mejor en la Figura 44, el extremo proximal 5016 del vástago 5012 es preferentemente un hipotubo de acero inoxidable básico. En una realización a modo de ejemplo, el hipotubo es de acero inoxidable y tiene un diámetro exterior de 1,07 mm (0,042 pulgadas) en su extremo proximal y después se estrecha hasta un diámetro posterior de 0,91 mm (0,036 pulgadas) en su extremo distal. El diámetro interior del hipotubo es de 0,81 mm (0,032 pulgadas) a lo largo de toda su longitud. El diámetro exterior ahusado se utiliza para cambiar gradualmente la rigidez del hipotubo a lo largo de su longitud. Este cambio en la rigidez del hipotubo permite un extremo proximal o extremo de asa más rígido que se necesita durante el despliegue de la endoprótesis vascular. Si el extremo proximal no es suficientemente rígido, la sección de hipotubo que se extiende más allá de la válvula Tuohy Borst descrita posteriormente podría doblarse a medida que se transmiten las fuerzas de despliegue. El extremo distal del hipotubo es más flexible permitiendo una mejor capacidad de seguimiento en los vasos intrincados. El extremo distal del hipotubo también necesita ser flexible para minimizar la transición entre el hipotubo y la sección en espiral descrita a continuación.

Como se describirá en más detalle posteriormente, el vástago 5012 tiene una porción corporal 5022, en la que al menos una sección de la misma está hecha de un miembro en espiral flexible 5024 que se parece mucho a un muelle comprimido o en espiral cerrada. El vástago 5012 también incluye una porción distal 5026, distal a la posición corporal 5022, que está hecha preferentemente de una coextrusión de polietileno de alta densidad y Nylon®. Las dos porciones 5022 y 5026 están unidas entre sí mediante cualquier número de medios conocidos para los expertos en la materia, incluyendo fusión por calor, enlace adhesivo, enlace químico o unión mecánica.

Como se ve mejor en la Figura 37, la porción distal 5026 del vástago 5012 tiene una punta distal 5028 unida a ella. La punta distal 5028 puede estar hecha de cualquier número de materiales adecuados conocidos en la técnica, incluyendo poliamida, poliuretano, politetrafluoroetileno y polietileno incluyendo construcciones multicapa o de una sola capa. La punta distal 5028 tiene un extremo proximal 5030 cuyo diámetro es sustancialmente el mismo que el diámetro exterior de la envoltura 5014 que está inmediatamente adyacente a ella. La punta distal 5028 se estrecha hasta un diámetro menor desde su extremo proximal 5030 a su extremo distal 5032, teniendo el extremo distal 5032 de la punta distal 5028 un diámetro menor que el diámetro interior de la envoltura 5014.

El aparato de suministro de endoprótesis vascular 5010 se desliza sobre un cable guía 8000 (mostrado en la Figura 35) durante la navegación al sitio de despliegue de la endoprótesis vascular. Como se usa en el presente documento, el alambre guía también puede referirse a dispositivos de guía similares que tienen un aparato de protección distal incorporado. Un dispositivo de protección distal preferido se desvela en la solicitud PCT publicada 98/33443, que tiene una fecha de presentación internacional del 3 de Febrero de 1998. Como se ha analizado anteriormente, si la punta distal 5028 es demasiado rígida, sobrepasará la vía del alambre guía y empujará el alambre guía 8000 contra la pared del lumen y, en algunos entornos muy intrincados, el aparato de suministro de la endoprótesis vascular 5010 podría desprender el alambre. Sobrepasar el alambre y empujar el aparato contra la pared del lumen puede evitar que el dispositivo alcance el área diana porque el alambre de guía ya no dirigirá el dispositivo. Además, a medida que el dispositivo avanza y se le empuja contra la pared del lumen, pueden desprenderse residuos de la lesión y desplazarse corriente arriba causando complicaciones en los lúmenes vasculares distales. La punta vascular 5028 está diseñada con un borde anterior extremadamente flexible y una transición gradual hasta una porción menos flexible. La punta distal 5028 puede estar hueca y puede estar hecha de cualquier número de materiales adecuados, incluyendo Nylon® 40D. Su flexibilidad puede cambiarse mediante el incremento gradual del grosor de su diámetro de sección transversal, por lo cual el diámetro es más fino en su extremo distal y es más grueso en su extremo proximal. Es decir, el diámetro en sección transversal y el grosor de la pared de la punta distal 5028 aumenta a medida que te mueves en la dirección proximal. Esto da al extremo distal 5032 de la punta distal 5028 la capacidad de estar dirigida por el cable guía antes de que la posición menos flexible de diámetro más grande de pared de la punta distal 5028 sobrepase el cable guía. Sobrepasar el cable guía, como se ha indicado anteriormente, es cuando el aparato, debido a su rigidez, dicta la dirección del dispositivo en lugar de seguir el alambre.

El lumen de alambre guía 5034 tiene un diámetro que se iguala para abrazar el cable guía de tamaño recomendado de modo que haya un ligero acoplamiento de fricción entre el alambre guía 8000 y el lumen del alambre guía 5034 de la punta distal 5028. La punta distal 5028 tiene una sección redondeada 5036 entre su porción distal 5032 y su porción proximal 5030. Esto ayuda a evitar que la envoltura 5014 se deslice distalmente sobre la punta distal 5028 y exponga de este modo los bordes rectangulares de la envoltura 5014 al vaso, lo que podría causarle daño. Esto mejora la "capacidad de empuje" del dispositivo. Cuando la punta distal 5028 encuentra resistencia no permite que la envoltura 5014 se monte por encima exponiendo de este modo el borde de corte rectangular de la envoltura 5014. En su lugar, la envoltura 5014 entra en contacto con la sección redondeada 5036 de la punta distal 5028 y transmite así las fuerzas aplicadas a la punta distal 5028. La punta distal 5028 también tiene una sección ahusada proximalmente 5038 que ayuda a guiar la punta distal 5028 a través de la endoprótesis vascular desplegada 7000 sin proporcionar un borde afilado que podría asir o colgarse de un extremo de la riostra de la endoprótesis vascular u otra irregularidad en el diámetro interior del lumen.

Unido a la porción distal 5026 del vástago 5012 hay un tope 5040, que es proximal a la punta distal 5028 y a la endoprótesis vascular 7000. El tope 5040 puede realizarse a partir de cualquier número de materiales adecuados conocidos en la técnica, incluyendo acero inoxidable, y está hecho incluso más preferentemente de un material altamente radio-opaco, tal como platino, tántalo de oro o un polímero radio-opaco lleno. El tope 5040 puede estar unido al vástago 5012 por cualquier medio adecuado, incluyendo unión mecánica o adhesiva, o por cualquier otro medio conocido para los expertos en la materia. Preferentemente, el diámetro del tope 5040 es lo suficientemente grande como para hacer un contacto suficiente con la endoprótesis vascular cargada 7000 sin tener contacto friccional con la envoltura 5014. Como se explicará posteriormente, el tope 5040 ayuda a "empujar" la endoprótesis vascular 7000 o mantener su posición relativa durante el despliegue, evitando que la endoprótesis vascular 7000 migre proximalmente dentro de la envoltura 5014 durante la retracción de la envoltura 5014 para el despliegue de la endoprótesis vascular. El tope radio-opaco 5040 también ayuda a la colocación de la endoprótesis vascular 7000 dentro del área de la lesión diana durante el despliegue dentro de un vaso, como se describe posteriormente.

Un lecho de endoprótesis vascular 5042 se define como la porción del vástago 5012 entre la punta distal 5028 y el tope 5040 (figura 36). El lecho de endoprótesis vascular 5042 y la endoprótesis vascular 7000 son coaxiales de modo que la porción distal 5026 del vástago 5012 que comprende el lecho de endoprótesis vascular 5042 está localizada dentro del lumen de la endoprótesis vascular 7000. El lecho de endoprótesis vascular 5042 tiene un contacto mínimo con la endoprótesis vascular 7000 debido al espacio que existe entre el vástago 5012 y la envoltura 5014. Como la endoprótesis vascular 7000 está sometida a temperaturas durante la transformación en fase de austenita, trata de recuperar su forma programada mediante un movimiento exterior en dirección radial dentro de la envoltura 5014. La envoltura 5014 restringe a la endoprótesis vascular 7000 como se explicará en detalle posteriormente. Distal al extremo distal de la endoprótesis vascular cargada 7000 unida al vástago 5012 hay un marcador radio-opaco 5044 que puede estar hecho de platino, platino revestido de iridio, tántalo de oro, acero inoxidable, un polímero lleno radio-opaco o cualquier otro material adecuado conocido en la técnica.

Como se ve en las figuras 36, 37 y 44, la porción corporal 5022 del vástago 5012 está hecha de un miembro en espiral flexible 5024, similar a una espiral cerrada o un muelle comprimido. Durante el despliegue de la endoprótesis vascular 7000, la transmisión de las fuerzas compresoras desde el tope 5042 al eje del alambre guía de Luer 5020 es un factor importante en la precisión del despliegue. Un vástago más compresor 5012 da como resultado un despliegue menos preciso debido a que la compresión del vástago 5012 no se tiene en cuenta cuando se visualiza la endoprótesis vascular 7000 bajo formación de imágenes fluoroscópicas. Sin embargo, un vástago menos compresor 5012 habitualmente quiere decir una menor flexibilidad, lo que también reduce la capacidad del aparato 5012 para navegar a lo largo de los vasos intrincados. Un conjunto enrollado permite tanto flexibilidad como resistencia a la compresión. Cuando el aparato 5010 navega a través de las arterias, el vástago 5012 no está en compresión y por tanto el miembro en espiral 5024 es libre de doblarse con la vía de suministro. Cuando se despliega la endoprótesis vascular 7000, se aplica tensión a la envoltura 5014 a medida que la envoltura 5014 se retrae sobre la endoprótesis vascular encapsulada 7000. Debido a que la endoprótesis vascular 7000 es autoexpandible, está en contacto con la envoltura 5014 y las fuerzas se transfieren a lo largo de la endoprótesis vascular 7000 y hasta la parada 5040 del vástago 5012. Esto hace que el vástago 5012 esté bajo fuerzas compresoras. Cuando esto sucede, el miembro en espiral flexible 5024, sin huecos entre los miembros en espiral, transfiere la fuerza compresora de una espiral a la siguiente.

El miembro en espiral 5024 flexible incluye además una cubierta 5046 que se ajusta sobre el miembro en espiral flexible 5024 para ayudar a resistir el pandeo del miembro en espiral 5024 en los modos tanto de doblez como compresor. La cubierta 5046 es un tubo polimérico extruido y es preferentemente un material blando que puede elongarse ligeramente para acomodar los dobleces del miembro en espiral flexible 5024, pero no permite que las espirales se monten unas sobre otras. Las cubierta 5046 pude estar hecha de cualquier número de materiales adecuados, incluyendo coextrusiones de Nylon® y polietileno de alta densidad, poliuretano, poliamida, politetrafluoroetileno, etc. La extrusión también se une al tope 5040. El miembro en espiral flexible 5024 puede estar hecho de cualquier número de materiales conocidos en la técnica incluyendo acero inoxidable, nitinol y polímeros rígidos. En una realización a modo de ejemplo, el miembro en espiral flexible 5024 está hecho de alambre de cinta de acero inoxidable de 0,08 mm (0,003 pulgadas) de grosor por 0,25 mm (0,010 pulgadas) de anchura. El alambre puede ser redondo o, más preferentemente, plano para reducir el perfil del miembro en espiral flexible 5024.

La envoltura 5014 es preferentemente un catéter polimérico y tiene un extremo proximal 5048 que termina en un eje de envoltura 5050 (figura 35). La envoltura 5014 también tiene un extremo distal 5052 que termina en el extremo proximal 5030 de la punta distal 5028 del vástago 5012, cuando la endoprótesis vascular 7000 está en una posición no desplegada como se muestra en la Figura 36. El extremo distal 5052 de la envoltura 5014 incluye una banda marcadora radio-opaca 5054 dispuesta a lo largo de su superficie exterior (figura 35). Como se explicará posteriormente, la endoprótesis vascular 7000 está completamente desplegada cuando la banda marcadora 5054 está próxima al tope radio-opaco 5040, indicando así al médico que ahora es seguro retirar el aparato de suministro 5010 del cuerpo.

Como se detalla en la Figura 36, el extremo distal 5052 de la envoltura 5014 incluye una sección ampliada 5056. La sección ampliada 5056 tiene diámetros interiores y exteriores mayores que los diámetros interiores y exteriores de la envoltura 5014 proximal a la sección ampliada 5056. La sección ampliada 5056 aloja la endoprótesis vascular 7000 precargada, el tope 5040 y el lecho de la endoprótesis vascular 5042. La envoltura exterior 5014 se estrecha proximalmente al extremo proximal de la sección ampliada 5056 hasta un diámetro de un tamaño menor. Este diseño se expone más concretamente en la Solicitud de Estados Unidos en trámite junto con la presente Nº de serie 09/243.750, presentada el 3 de Febrero de 1999, que se incorpora por la presente en el presente documento por referencia. Una ventaja particular de la reducción en tamaño del diámetro exterior de la envoltura 5014 proximal a la sección ampliada 5056 es un aumento en la holgura entre el aparato de suministro 5010 y el catéter de guía o la envoltura a través de la que se coloca el aparato de suministro 5010. Usando fluoroscopia, el médico verá una imagen del sitio diana dentro del vaso, antes y después del despliegue de la endoprótesis vascular, mediante la inyección de una solución radio-opaco a través del catéter de guía o de la envoltura con el aparato de suministro 5010 colocado dentro del catéter de guía. Debido a que aumenta la holgura entre la envoltura 5014 y el catéter de guía mediante el estrechamiento o la reducción del diámetro exterior de la envoltura 5014 proximal a la sección aumentada 5016, pueden conseguirse velocidades de inyección más altas, dando como resultado mejores imágenes del sitio diana para el médico. El estrechamiento de la envoltura 5014 posibilita mayores velocidades de inyección del fluido radio-opaco, tanto antes como después del despliegue de la endoprótesis vascular.

Un problema que se encontró con sistemas de suministro de endoprótesis vasculares autoexpandibles anteriores es que la endoprótesis vascular se incluía dentro de la envoltura en la que estaba dispuesta. Haciendo referencia a la Figura 45, se ilustra una construcción de envoltura que puede utilizarse eficazmente para evitar sustancialmente que la endoprótesis vascular se incluya en la envoltura así como proporcionar otros beneficios como se describe en detalle posteriormente. Como se ilustra, la envoltura 5014 comprende una estructura compuesta de al menos dos capas y preferentemente tres capas. La cubierta superior 5060 puede estar formada por cualquier material biocompatible adecuado. Preferentemente, la capa exterior 5060 se forma mediante un material resbaladizo para facilitar la inserción y la retirada de la envoltura 5014. En una realización preferida, la capa exterior 5060 comprende un material polimérico tal como Nylon®. La capa interior 5062 también puede estar formada por cualquier material biocompatible adecuado. Por ejemplo, la capa interior 5062 puede estar formada por cualquier número de polímeros incluyendo polietileno, poliamida o politetrafluoroetileno. En una realización preferida, la capa interior 5062 comprende politetrafluoroetileno. El politetrafluoroetileno también es un material resbaladizo que hace que el suministro de la endoprótesis vascular sea más fácil, previniendo de este modo el daño a la endoprótesis vascular 7000. La capa interior 5062 también puede estar revestida con otro material para aumentar la lubricidad de la misma para facilitar el despliegue de la endoprótesis vascular. Puede utilizarse cualquier número de materiales biocompatibles adecuados. En una realización a modo de ejemplo, pueden utilizarse revestimientos basados en silicona. Esencialmente, puede inyectarse una solución de revestimiento basada en silicona a través del aparato y dejarse curar a temperatura ambiente. La cantidad de revestimiento basado en silicona utilizado debe minimizarse para prevenir la transferencia del revestimiento a la endoprótesis vascular 7000. Situado entre las capas exterior e interior 5060 y 5062, respectivamente, hay una capa de refuerzo de alambre 5064. La capa de refuerzo de alambre 5064 puede tomar cualquier número de configuraciones. En la realización a modo de ejemplo, la capa de refuerzo de alambre 5064 comprende una honda sencilla superior e inferior o patrón de entrelazado. El alambre usado para formar la capa de refuerzo de alambre 5064 puede comprender cualquier material adecuado y cualquier forma de sección transversal adecuada. En la realización a modo de ejemplo ilustrada, el alambre que forma la capa de refuerzo de alambre 5064 comprende acero inoxidable y tiene una sección transversal sustancialmente circular. Para que funcione para su propósito pretendido, como se describe en detalle posteriormente, el alambre tiene un diámetro de 0,05 mm (0,002 pulgadas).

Las tres capas 5060, 5062 y 5064 que comprenden la envoltura 5014 potencian colectivamente el despliegue de la endoprótesis vascular. La capa exterior 5060 facilita la inserción y la retirada del aparato completo 5010. La capa interior 5062 y la capa de refuerzo del alambre 5064 actúan evitando que la endoprótesis vascular 7000 se incluya en la envoltura 5014. Las endoprótesis vasculares autoexpandibles tales como la endoprótesis vascular 7000 de la presente invención tienden a expandirse hasta su diámetro programado a una temperatura dada. A medida que la endoprótesis vascular trata de someterse a expansión, ejerce una fuerza dirigida hacia fuera radial y puede incluirse en la envoltura 5014 evitando su expansión. En consecuencia, la capa de refuerzo del alambre 5064 proporciona una fuerza radial o en aro a la capa interior 5062 creando de este modo suficiente resistencia a la fuerza radial dirigida hacia fuera de la endoprótesis vascular 7000 dentro de la envoltura 5014. La capa interior 5062, también como se ha analizado anteriormente, proporciona una superficie de menor coeficiente de fricción para reducir las fuerzas requeridas para desplegar la endoprótesis vascular 7000 (típicamente en el intervalo de aproximadamente 2,27 kg a 3,63 kg (de cinco a ocho libras)). La capa de refuerzo del alambre 5064 también proporciona fuerza de tracción a la envoltura 5014. En otras palabras, la capa de refuerzo del alambre 5064 proporciona a la envoltura 5014 una mejor capacidad de empuje, es decir, la capacidad de transmitir una fuerza aplicada por el médico en una localización proximal en la envoltura 5014 a la punta distal 5028, lo que ayuda a la navegación a lo largo de lesiones estenóticas estrechas dentro del sistema vascular. La capa de refuerzo del alambre 5064 también proporciona a la envoltura 5014 una mejor resistencia a la elongación y al estrechamiento como resultado de una carga de tracción durante la retracción de la envoltura para el despliegue de la endoprótesis vascular.

La envoltura 5014 puede comprender las tres capas a lo largo de su longitud completa o solamente en ciertas secciones, por ejemplo, a lo largo de la longitud de la endoprótesis vascular 7000. En una realización preferida, la envoltura 5014 comprende las tres capas a lo largo de su longitud completa.

Los sistemas de suministro de endoprótesis vascular autoexpandible de la técnica anterior no utilizaban capas de refuerzo del alambre. Puesto que el tamaño de las endoprótesis autoexpandibles típicas es relativamente grande, en comparación con endoprótesis vasculares coronarias expandibles por globo, el diámetro o perfil de los dispositivos de suministro debe ser por lo tanto también grande. Sin embargo, siempre es ventajoso tener sistemas de suministro que sean lo más pequeños posibles. Esto es deseable para que los dispositivos puedan conseguir los vasos más pequeños y se cause así un menor traumatismo al paciente. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, las ventajas de una capa de refuerzo fina en un aparato de suministro de endoprótesis vascular superan a las desventajas de un perfil ligeramente aumentado.

Con el fin de minimizar el impacto de la capa de refuerzo del alambre sobre el perfil del aparato 5010, la configuración de la capa de refuerzo de alambre 5064 puede modificarse. Por ejemplo, esto puede lograrse de varias maneras, incluyendo el cambio del el cabeceo del trenzado, el cambio de la forma del alambre, el cambio del diámetro del alambre y/o el cambio del número de alambres utilizados. En una realización preferida, el alambre utilizado para formar la capa de refuerzo del alambre comprende una sección transversal sustancialmente rectangular como se ilustra en la Figura 46. Al utilizar un alambre de sección transversal sustancialmente rectangular, las características de fuerza de la capa de refuerzo 5064 pueden mantenerse con una reducción significativa del perfil del aparato de suministro. En esta realización preferida, el alambre de sección transversal rectangular tiene una anchura de 0,08 mm (0,003 pulgadas) y una altura de 0,03 mm (0,001 pulgadas). En consecuencia, el trenzado del alambre de manera similar a la Figura 45, da como resultado una disminución del cincuenta por ciento en el grosor de la capa de refuerzo del alambre 5064 mientras que mantiene las mismas características beneficiosas que el alambre redondo de 0,05 (0,002). El alambre plano puede comprender cualquier material adecuado y preferentemente comprende acero inoxidable.

En otra realización a modo de ejemplo, alternativa, la envoltura del sistema de suministro puede comprender una capa o revestimiento interior en su superficie interior que evita sustancialmente que la endoprótesis vascular se incluya en ella mientras que aumenta la lubricidad de la misma. Esta capa interior o revestimiento puede utilizarse con las envolturas ilustradas en las Figuras 45 y 46 o como un medio alternativo para disminuir las fuerzas de despliegue de la endoprótesis vascular. Dada la delgadez del revestimiento, como se describe en más detalle posteriormente, el perfil global del sistema de suministro sufrirá un impacto mínimo o nulo. Además de aumentar la fuerza de la envoltura y hacerla más resbaladiza, el revestimiento es extremadamente biocompatible, lo que es importante puesto que entra en contacto con la sangre, al menos temporalmente.

Esencialmente, en la realización a modo de ejemplo, un revestimiento duro y resbaladizo se aplica a o se fija a la superficie interior de la envoltura del sistema de suministro autoexpandible. El revestimiento proporciona varias ventajas sobre los sistemas de suministro de endoprótesis vascular autoexpandible utilizados actualmente. Por ejemplo, el revestimiento proporciona una superficie dura contra la que la endoprótesis vascular ejerce una fuerza dirigida hacia fuera radialmente. Como se ha descrito anteriormente, las endoprótesis vasculares autoexpandibles tienen una fuerza de expansión constante hacia fuera cuando se cargan en el sistema de suministro. Esta fuerza dirigida hacia fuera radialmente constante y relativamente alta puede forzar a los materiales poliméricos que constituyen la envoltura del sistema de suministro a deformarse y permitir que las endoprótesis vasculares se incluya en la superficie polimérica. Como las plataformas de la endoprótesis vascular se desarrollan con endoprótesis vasculares de diámetros mayores y posteriormente fuerzas dirigidas hacia fuera radialmente mayores, la aparición de este fenómeno aumentará. Por consiguiente, la inclusión aumenta la fuerza requerida para desplegar la endoprótesis vascular porque causa resistencia mecánica al movimiento de la endoprótesis vascular dentro del sistema de suministro, evitando de este modo un despliegue preciso y causando daño potencial a la endoprótesis vascular. Además, el revestimiento es resbaladizo, es decir, tiene un coeficiente de fricción bajo. Un revestimiento resbaladizo, como se ha indicado anteriormente, actúa reduciendo más la fuerza requerida para desplegar la endoprótesis vascular, aumentando de este modo la facilidad con la que las endoprótesis vasculares se suministran y se despliegan por los médicos. Esto es especialmente importante con respecto a diseños de endoprótesis vasculares de mayor diámetro más nuevas y/o diseños de endoprótesis vascular revestidas con fármaco/polímero que tienen mayores fuerzas radiales, mayores perfiles o mayores diámetros globales. Un revestimiento resbaladizo es particularmente ventajoso con respecto a endoprótesis vasculares revestidas con fármaco/polímero. En consecuencia, el revestimiento actúa evitando que la endoprótesis vascular se incluya en la envoltura del sistema de suministro antes del despliegue y reduciendo la fricción entre la envoltura y la endoprótesis vascular, reduciendo ambas cosas las fuerzas de despliegue.

Varios fármacos, agentes o compuestos pueden suministrarse localmente mediante dispositivos médicos tales como endoprótesis vasculares. Por ejemplo, la rapamicina y/o heparina pueden suministrarse mediante una endoprótesis vascular para reducir la reestenosis, inflamación y coagulación. Se conocen diversas técnicas para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos en la endoprótesis vascular; sin embargo, mantener los fármacos, agentes o compuestos en la endoprótesis vascular durante el suministro y colocación es crítico para el éxito del procedimiento o tratamiento. Por ejemplo, la retirada del fármaco, agente o compuesto durante el suministro de la endoprótesis vascular puede causar potencialmente un fallo del dispositivo. Para una endoprótesis vascular autoexpandible, la retracción de la envoltura de restricción puede hacer que los fármacos, agentes o compuestos se retiren por frotación de la endoprótesis vascular. Por lo tanto, la prevención de este problema potencial es importante para tener dispositivos médicos terapéuticos satisfactorios tales como endoprótesis vasculares.

La Figura 47 ilustra una vista en sección transversal parcial del vástago y de la envoltura modificada del sistema de suministro de la endoprótesis vascular de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención. Como se muestra, un revestimiento o capa de material 5070 se fija o se une de otra manera a la circunferencia interior de la envoltura 5014. Como se ha indicado anteriormente, el revestimiento o capa de material 5070 comprende una sustancia dura y resbaladiza. En una realización preferida, la envoltura 5070 comprende carbono pirolítico. El carbono pirolítico es una sustancia bien conocida que se utiliza en una amplia diversidad de prótesis médicas implantables y se utiliza más comúnmente en válvulas cardiacas, puesto que combina una gran fuerza con una excelente compatibilidad con tejidos y con la sangre.

La utilidad del carbono pirolítico en el área del dispositivo médico implantable es un resultado de su combinación única de características físicas y químicas, incluyendo inertidad química, isotropía, peso bajo, compacidad y elasticidad. El carbono pirolítico pertenece a una familia específica de carbonos turbostráticos que son similares a la estructura del grafito. En el grafito, los átomos de carbono están unidos covalentemente en series hexagonales planas que se acumulan en capas con enlaces entre capas relativamente débiles. En los carbonos turbostráticos, la secuencia de apilamiento está desordenada y pueden existir distorsiones dentro de cada una de las capas. Estas distorsiones estructurales en las capas son responsables de la ductilidad y durabilidad superiores del carbono pirolítico. Esencialmente, la microestructura del carbono pirolítico hace al material duradero, fuerte y resistente al desgaste. Además, el carbono pirolítico es altamente tromborresistente y tiene biocompatibilidad celular inherente con la sangre y los tejidos blandos.

La capa de carbono pirolítico 5070 puede depositarse a lo largo de la longitud completa de la envoltura 5014 o solamente cerca del lecho de la endoprótesis vascular 5042, ilustrado en las Figuras 36 y 37. En una realización preferida, la capa de carbono pirolítico 5070 está fijada a la envoltura 5014 en la región del lecho de endoprótesis vascular 5042. La capa de carbono pirolítico 5070 puede depositarse o fijarse a la circunferencia interior utilizando cualquier número de técnicas conocidas que son compatibles o utilizables con los materiales poliméricos que constituyen la envoltura 5014. El grosor de al capa de carbono pirolítico 5070 se selecciona de modo que evite o reduzca sustancialmente la posibilidad de que la endoprótesis vascular se incluya en la envoltura 5014 sin disminuir la flexibilidad de la envoltura 5014 o aumentar el perfil del sistema de suministro de la endoprótesis vascular autoexpandible. Como se ha descrito anteriormente, es importante que la envoltura sea tanto flexible como impulsable para navegar por las vías intrincadas dentro del cuerpo. Además, siempre es deseable reducir el perfil de los dispositivos suministrados por vía
percutánea.

Como se ha indicado anteriormente, las superficies de carbono pirolítico se reconocen como biocompatibles, especialmente con respecto a aplicaciones en contacto con la sangre. Esto es, sin embargo, sólo un beneficio menor en términos de las aplicaciones de suministro de endoprótesis vascular porque la localización de la capa de carbono pirolítico 5070 dentro de la envoltura 5014 sólo se expone mínimamente a la sangre y sólo está dentro del cuerpo durante un periodo suficiente para suministrar una endoprótesis vascular.

La capa de carbono pirolítico 5070 puede fijarse al lumen de la envoltura de cualquier número de maneras como se ha mencionado anteriormente. En una realización a modo de ejemplo, la capa de carbono pirolítico 5070 puede fijarse directamente al lumen de la envoltura 5014. En otra realización a modo de ejemplo, la capa de carbono pirolítico 5070 puede aplicarse indirectamente al lumen de la envoltura 5014 aplicándola primero a una diversidad de sustratos, utilizando también cualquier número de técnicas conocidas. Independientemente de si la capa de carbono pirolítico 5070 se deposita directamente en la envoltura 5014 o primero en un sustrato, puede utilizarse cualquier número de técnicas conocidas, por ejemplo, deposición química de vapor. En la deposición química de vapor, el material de carbono se deposita a partir de compuestos de hidrocarburo gaseosos en sustratos subyacentes adecuados, por ejemplo materiales de carbono, metales, materiales cerámicos así como otros materiales, a temperaturas que varían de aproximadamente 727ºC (1000 K) a aproximadamente 2227ºC (2500 K). A estas temperaturas puede entenderse la necesidad de utilizar posiblemente sustratos. Cualquier sustrato adecuado biocompatible, duradero y flexible puede utilizarse y después fijarse al lumen de la envoltura 5014 utilizando técnicas bien conocidas tales como adhesivos. Como se ha indicado anteriormente, el perfil y la flexibilidad son características de diseño importante; en consecuencia, deben considerarse el tipo de material de sustrato elegido y/o su grosor. Es importante tener en cuenta que en carbonos pirolíticos puede existir una amplia variedad de microestructuras, por ejemplo isotrópicas, lamelares, nucleadas en sustrato y un contenido diverso de hidrógeno remanente, dependiendo de las condiciones de deposición, incluyendo temperatura, tipo, concentración y velocidades de flujo del gas fuente y el área de superficie del sustrato subyacente.

Otras técnicas que pueden utilizarse para fijar la capa de carbono pirolítico 5070 directamente en la envoltura 5014 o sobre un sustrato incluyen deposición por ablación por láser por pulsos, modificación de plasma por radiofrecuencia, deposición física de vapor así como otras técnicas conocidas. Además del carbono pirolítico, otros materiales que podrían ser beneficiosos para proporcionar propiedades similares incluyen los revestimientos de carbono tipo rombo, las superficies tipo vidrio de silano/silicona y los revestimientos cerámicos finos tales como alúmina, hidroxiapatito y dióxido de titanio.

En una realización a modo de ejemplo alternativa, el revestimiento de carbono pirolítico puede aplicarse con una porosidad finita controlada como se ha descrito brevemente con anterioridad. Esta porosidad finita controlada proporciona dos ventajas distintas. Primero, la porosidad puede servir para reducir el área de superficie de contacto de la endoprótesis vascular con el revestimiento de carbono pirolítico 5070, reduciendo de este modo la fricción entre la endoprótesis vascular y el lumen interior de la envoltura 5014. Segundo, los materiales resbaladizos tales como aceites biocompatibles, ceras y polvos podrían infundirse o impregnarse dentro de la superficie porosa del revestimiento proporcionando de este modo un depósito de material resbaladizo que reduce más el coeficiente de fricción.

Las Figuras 35 y 36 muestran la endoprótesis vascular 7000 en su posición completamente no desplegada. Esta es la posición en la que está la endoprótesis vascular cuando el aparato 5010 se inserta en el sistema vascular y su extremo distal se desplaza hasta un sitio diana. La endoprótesis vascular 7000 se dispone alrededor del lecho de endoprótesis 5042 y en el extremo distal 5052 de la envoltura 5014. La punta distal 5028 del vástago 5012 es distal con respecto al extremo distal 5052 de la envoltura 5014. La endoprótesis vascular 7000 está en un estado comprimido y tiene contacto friccional con la superficie interior de la envoltura 5014.

Cuando se está insertando en un paciente, la envoltura 5014 y el vástago 5012 se fijan entre sí por sus extremos proximales mediante una válvula Tuohy Borst 5058. Esto evita cualquier movimiento de deslizamiento entre el vástago 5012 y la envoltura 5014, que podría dar como resultado un despliegue prematuro o despliegue parcial de la endoprótesis vascular 7000. Cuando la endoprótesis vascular 100 alcanza su sitio diana y está lista para el despliegue, la válvula Tuohy Borst 5058 se abre de modo que la envoltura 5014 y el vástago 5012 ya no están fijados entre sí.

El procedimiento mediante el cual el aparato de suministro 5010 despliega la endoprótesis vascular 7000 puede describirse mejor haciendo referencia a las Figuras 39-43. En la Figura 39, el aparato de suministro 5010 se ha insertado en un vaso 9000 de modo que el lecho de endoprótesis vascular 5042 está en un sitio enfermo diana. Una vez que el médico determina que la banda marcadora radio-opaca 5054 y el tope 5040 en el vástago 5012 que indica los extremos de la endoprótesis vascular 7000 están suficientemente colocados alrededor del sitio enfermo diana, el médico puede abrir la válvula Tuohy Borst 5058. El médico tomaría después el eje del alambre guía Luer 5020 del vástago 5012 de modo que se mantenga el vástago 5012 en una posición fija. Posteriormente, el médico tomaría la válvula Tuohy Borst 5058, unida proximalmente a la envoltura 5014, y la deslizaría en sentido proximal, en relación al vástago 5012 como muestran las Figuras 40 y 41. El tope 5040 evita que la endoprótesis vascular 7000 se deslice hacia atrás con la envoltura 5014, de modo que la envoltura 5014 se mueve hacia atrás, la endoprótesis vascular 7000 se "empuja" eficazmente fuera del extremo distal 5052 de la envoltura 5014 o se mantiene en posición con respecto al sitio diana. La endoprótesis vascular 7000 debería desplegarse en una dirección distal a proximal para minimizar la posibilidad de crear embolias con el vaso enfermo 9000. El despliegue de la endoprótesis vascular se completa cuando la banda radio-opaca 5054 en la envoltura 5014 está proximal al tope radio-opaco 5040, como se muestra en la Figura 42. El aparato 5010 puede retirarse ahora a través de la endoprótesis vascular 7000 y extraerse del paciente.

Las Figuras 36 y 43 muestran una realización preferida de una endoprótesis vascular 7000, que puede usarse junto con la presente invención. La endoprótesis vascular 7000 se muestra en su estado comprimido no expandido, antes de que se despliegue, en la Figura 36. La endoprótesis vascular 7000 está hecha preferentemente de una aleación superelástica tal como Nitinol. Más preferentemente, la endoprótesis vascular 7000 está hecha de una aleación que comprende desde aproximadamente un 50,5 por ciento (como se usa en el presente documento esos porcentajes se refieren a porcentajes atómicos) de Ni hasta aproximadamente un 60 por ciento de Ni, y más preferentemente aproximadamente un 55 por ciento de Ni, siendo el resto de la aleación Ti. Preferentemente, la endoprótesis vascular 7000 es tal que es superelástica a la temperatura corporal y preferentemente tiene un Af en el intervalo de aproximadamente veintiún grados C a aproximadamente treinta y siete grados C. El diseño superelástico de la endoprótesis vascular la hace recuperable tras aplastamiento por lo que, como se ha analizado anteriormente, puede usarse como una endoprótesis vascular o un marco para cualquier número de dispositivos vasculares para diferentes
aplicaciones.

La endoprótesis vascular 7000 es un miembro tubular que tiene extremos abiertos frontales y posteriores con un eje longitudinal que se extiende entre los mismos. El miembro tubular tiene un diámetro primero más pequeño, Figura 30, para su inserción en un paciente y la navegación a lo largo de los vasos, y un segundo diámetro más grande para su despliegue en el área diana de un vaso. El miembro tubular está hecho de una pluralidad de aros adyacentes 7002 que se extienden entre los extremos frontales y traseros. Los aros 7002 incluyen una pluralidad de riostras longitudinales 7004 y una pluralidad de aros 7006 que se conectan a riostras adyacentes, estando conectadas dichas riostras adyacentes a extremos opuestos de manera que se forma un patrón en forma sustancialmente de S o Z. La endoprótesis vascular 7000 incluye además una pluralidad de puentes curvados 7008, que conectan aros adyacentes 7002. Los puentes 7008 conectan riostras adyacentes entre sí en puntos de conexión de puente a aro que se compensan desde el centro de un aro.

La geometría descrita anteriormente ayuda a distribuir mejor la tensión a lo largo de la endoprótesis vascular, evita el contacto metal con metal cuando la endoprótesis vascular está doblada y minimiza el tamaño de apertura entre los elementos, riostras, aros y puentes. El número y naturaleza del diseño de las riostras, aros y puentes son factores importantes a la hora de determinar las propiedades de trabajo y las propiedades de vida de fatiga de la endoprótesis vascular. Preferentemente, cada aro tiene entre veinticuatro y treinta y seis o más riostras. Preferentemente, la endoprótesis vascular tiene una relación entre el número de riostras por aro y la longitud de riostra (en centímetros) que es mayor de 78,7 (doscientos por pulgada). La longitud de una riostra se mide en su estado comprimido paralela al eje longitudinal de la endoprótesis vascular.

Al tratar de minimizar la máxima tensión experimentada por sus elementos, la endoprótesis vascular utiliza geometrías estructurales que distribuyen la tensión a áreas de la endoprótesis vascular que son menos susceptibles de fallar que otras. Por ejemplo, un área vulnerable de la endoprótesis vascular es el radio interior de los aros que conectan. Los aros que conectan sufren la mayor deformación de todos los elementos de la endoprótesis vascular. El radio interior del aro normalmente sería el área con el mayor nivel de tensión de la endoprótesis vascular. Esta área es crítica en tanto que es usualmente el radio más pequeño de la endoprótesis vascular. Las concentraciones de presión generalmente se controlan o minimizan manteniendo los mayores radios posibles. De forma similar, se desea minimizar las concentraciones de tensión local en el puente y los puntos de conexión de puente a aro. Una forma de conseguir esto es utilizar los mayores radios posibles mientras se mantienen las anchuras de los elementos, lo cual es coherente con las fuerzas aplicadas. Otra consideración es minimizar el área abierta máxima de la endoprótesis vascular. Una utilización eficaz del tubo original desde el que se ha cortado la endoprótesis vascular aumenta la fuerza de la endoprótesis vascular y su capacidad para atrapar material embólico.

Como se ha expuesto anteriormente, las endoprótesis vasculares revestidas con combinaciones de polímeros y fármacos, agentes y/o compuestos pueden incrementar potencialmente las fuerzas que actúan en la endoprótesis vascular durante el despliegue de la endoprótesis vascular. Este aumento en las fuerzas puede a su vez dañar la endoprótesis vascular. Por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, durante el despliegue, la endoprótesis vascular se fuerza contra un tope para superar la fuerza de deslizamiento de la envoltura exterior hacia atrás. Con una endoprótesis vascular más larga, por ejemplo mayor de 200 mm, las fuerzas ejercidas en el extremo de la endoprótesis vascular durante la retracción de la envoltura pueden ser excesivas y podrían causar daños potencialmente en el extremo de la endoprótesis vascular o en otras secciones de la endoprótesis vascular. En consecuencia, sería beneficioso un dispositivo de suministro de endoprótesis vascular que distribuye las fuerzas por un área mayor de la endoprótesis vascular.

La Figura 48 ilustra un vástago modificado 5012 de la sección de suministro de endoprótesis vascular. En esta realización a modo de ejemplo, el vástago 5012 comprende una pluralidad de secciones elevadas 5200. Las secciones elevadas 5200 pueden comprender cualquier tamaño y geometría adecuados y pueden formarse de cualquier manera adecuada. Las secciones elevadas 5200 pueden comprender cualquier material adecuado, incluyendo el material que forma el vástago 5012. El número de secciones elevadas 5200 también puede variarse. Esencialmente, las secciones elevadas 5200 pueden ocupar los espacios abiertos entre los elementos de la endoprótesis vascular 7000. Pueden llenarse todos los espacios o pueden llenarse espacios seleccionados. En otras palabras, el patrón y número de secciones elevadas 5200 está determinado preferentemente por el diseño de la endoprótesis vascular. En la realización ilustrada, las secciones elevadas o protuberancias 5200 se disponen de tal modo que ocupan los espacios formados entre los aros adyacentes 7006 en aros adyacentes 7002 y entre los puentes 7008.

Las secciones elevadas 5200 pueden formarse de cualquier número de maneras. Por ejemplo, las secciones elevadas 5200 pueden formarse usando un enfoque de molde en concha caliente o de troquel caliente de plancha de gofres. Cada procedimiento permite la producción en masa de bajo coste de vástagos interiores que comprenden protuberancias.

El tamaño, forma y patrón de las secciones elevadas 5200 puede modificarse para acomodar cualquier diseño de endoprótesis vascular. La altura de cada una de las secciones elevadas 5200 es preferentemente lo suficientemente grande como para compensar el ligero hueco existente entre el vástago interior 5012 y la envoltura exterior 5014. La altura, A, de las secciones elevadas o protuberancias 5200 en el vástago 5012 deberían ser preferentemente, al menos, mayores que la diferencia en el radio entre el diámetro exterior del vástago 5012, IM(r), y el diámetro interior de la envoltura 5014, OM(r), menos el grosor de la pared de dispositivo o de la endoprótesis vascular 7000, GP. La ecuación que representa esta relación se da por

10

Por ejemplo, si el vástago 5012 tiene un diámetro exterior de 2,03 mm (0,08 pulgadas), la envoltura 5014 tiene un diámetro interior de 2,54 mm (0,1 pulgadas) y el grosor de la pared de la endoprótesis vascular 7000 es de 0,20 mm (0,008 pulgadas), entonces la altura de las secciones elevadas o protuberancias 5200 es

11

Es importante tener en cuenta que la altura de las secciones elevadas 5200 preferentemente debería ser menor que la diferencia entre el radio de la envoltura y el radio del vástago a menos que las protuberancias 5200 sean comprimibles.

Aunque cada sección elevada 5200 es pequeña, el número de secciones elevadas 5200 puede ser grande y cada una de las secciones elevadas 5200 aplica una pequeña cantidad de fuerza a diferentes partes de la endoprótesis vascular 7002, distribuyendo de este modo la fuerza para desplegar la endoprótesis vascular 7000 y previniendo el daño a la endoprótesis vascular 7000 particularmente en su extremo proximal. Las secciones elevadas 5200 también protegen a la endoprótesis vascular 7000 durante la carga de la endoprótesis vascular 7000 en el sistema de suministro. Esencialmente, las mismas fuerzas que actúan en la endoprótesis vascular 7000 durante su despliegue actúan en la endoprótesis vascular 7000 durante la carga. La flexibilidad longitudinal de la endoprótesis vascular necesita que se aplique tan poca fuerza como sea posible en la endoprótesis vascular a medida que se libera o despliega para asegurar una retracción repetible y una colocación precisa. Esencialmente, es preferible que el movimiento longitudinal de la endoprótesis vascular 7000 se elimine o se reduzca sustancialmente durante el despliegue eliminando o reduciendo sustancialmente de este modo la compresión de la endoprótesis vascular. Sin las secciones elevadas 5200, a medida que la endoprótesis vascular 7000 se está desplegando, las fuerzas compresoras comprimirán el sistema de suministro así como la endoprótesis vascular 7000. Esta energía compresiva se liberará tras el despliegue, reduciendo las posibilidades de una colocación precisa de la endoprótesis vascular 7000 y contribuyendo a la posibilidad de "salto" de la endoprótesis vascular. Con las secciones elevadas 5200, es menos probable que la endoprótesis vascular 7000 se mueva, eliminando o sustancialmente reduciendo de este modo la compresión.

En una realización a modo de ejemplo alternativa, una vez que la endoprótesis vascular está posicionada en el vástago del dispositivo de suministro, la endoprótesis vascular puede calentarse y presionarse externamente para realizar una impresión especular en el vástago interior del sistema de suministro. La impresión proporciona una superficie tridimensional que permite a la endoprótesis vascular mantener su posición a medida que la envoltura se retrae. La impresión tridimensional puede realizarse usando sólo calor, sólo presión o con un dispositivo separado.

Cualquiera de los dispositivos médicos anteriormente descritos puede utilizarse para el suministro local de fármacos, agentes y/o compuestos a otras áreas, no inmediatamente alrededor del propio dispositivo. Con el fin de evitar las complicaciones potenciales asociadas con el suministro de fármacos sistémicos, los dispositivos médicos de la presente invención pueden utilizarse para suministrar agentes terapéuticos a áreas adyacentes del dispositivo médico. Por ejemplo, una endoprótesis vascular revestida con rapamicina puede suministrar la rapamicina a los tejidos que rodean a la endoprótesis vascular así como a áreas corriente arriba de la endoprótesis vascular y corriente abajo de la endoprótesis vascular. El grado de penetración tisular depende de varios factores, incluyendo el fármaco, agente o compuesto, las concentraciones del fármaco y la velocidad de liberación del agente. Lo mismo ocurre para dispositivos de anastomosis revestidos.

El fármaco, agente y/o compuesto/composiciones de excipiente o vehículo descritos anteriormente pueden formularse de varias maneras. Por ejemplo, pueden formularse utilizando componentes o constituyentes adicionales, incluyendo una diversidad de agentes excipientes y/o componentes de formulación que afectan a la capacidad de fabricación, integridad del revestimiento, capacidad de esterilización, estabilidad del fármaco y velocidad de liberación del fármaco. Dentro de las realizaciones ejemplares de la presente invención, los agentes excipientes y/o componentes de formulación pueden añadirse para conseguir perfiles de elución de fármaco de liberación rápida como de liberación prolongada. Tales agentes excipientes pueden incluir sales y/o compuestos inorgánicos tales como ácidos/bases o componentes de tampón, antioxidantes, tensioactivos, polipéptidos, proteínas, carbohidratos incluyendo sacarosa, glucosa o dextrosa, agentes quelantes tales como EDTA, glutatión u otros excipientes o agentes.

Es importante tener en cuenta que cualquiera de los dispositivos médicos anteriormente descritos puede revestirse con revestimientos que comprenden fármacos, agentes o compuestos o simplemente con revestimientos que no contienen fármacos, agentes o compuestos. Además, puede revestirse el dispositivo médico completo o puede revestirse sólo una porción del dispositivo. El revestimiento puede ser uniforme o no uniforme. El revestimiento puede ser discontinuo.

Como se ha descrito anteriormente, cualquier número de fármacos, agentes y/o compuestos pueden suministrarse localmente mediante cualquier número de dispositivos médicos. Por ejemplo, las endoprótesis vasculares y los dispositivos de anastomosis pueden incorporar revestimientos que comprenden fármacos, agentes y/o compuestos para tratar diversos estados de enfermedad y reacciones por el cuerpo como se ha descrito en detalle anteriormente. Otros dispositivos que pueden estar revestidos con o incorporar de otra manera dosificaciones terapéuticas de fármacos, agentes y/o compuestos incluyen endoprótesis-injertos, que se han descrito brevemente con anterioridad y dispositivos que utilizan endoprótesis-injertos, tales como dispositivos para el tratamiento de aneurismas aórticos abdominales así como otros aneurismas, por ejemplo aneurismas de la aorta torácica.

Las endoprótesis-injertos, como el nombre implica, comprenden una endoprótesis vascular y un material de injerto unido a ella. La Figura 24 ilustra una endoprótesis-injerto ejemplar 800. La endoprótesis-injerto 800 puede comprender cualquier tipo de endoprótesis vascular y cualquier tipo de material de injerto como se describe en detalle posteriormente. En la realización a modo de ejemplo ilustrada, la endoprótesis vascular 802 es un dispositivo autoexpandible. Una endoprótesis vascular autoexpandible típica comprende una estructura reticular o red expandible de riostras interconectadas. En una realización preferida de la invención, la estructura reticular está fabricada, por ejemplo cortada con láser, a partir de un tubo integral de material.

De acuerdo con la presente invención, la endoprótesis vascular puede configurarse de maneras diversas. Por ejemplo, la endoprótesis vascular puede estar configurada con riostras o similares que forman formas geométricas repetidas. Un experto en la materia reconocerá fácilmente que una endoprótesis vascular puede configurarse o adaptarse para incluir ciertos elementos y/o realizar una cierta función/funciones, y que pueden usarse diseños alternativos para promover ese elemento o función.

En la realización a modo de ejemplo de la invención ilustrada en la Figura 24, la matriz o riostras de la endoprótesis vascular 802 pueden configurarse en al menos dos aros 804, comprendiendo cada aro 804 un número de riostras 806 formadas en forma de rombo, teniendo aproximadamente nueve rombos. La endoprótesis vascular 802 puede además incluir un anillo en forma de zig-zag 808 para conectar aros adyacentes entre sí. Los anillos en forma de zig-zag 808 pueden formarse a partir de varias riostras alternativas 810, teniendo cada anillo cincuenta y cuatro riostras.

Una superficie interior o exterior de la endoprótesis vascular 802 puede estar cubierta por o soportar material de injerto. El material de injerto 812 puede estar hecho de cualquier número de materiales conocidos para los expertos en la materia incluyendo configuraciones tejidas u otras configuraciones de poliéster, Dacron®, Teflon®, poliuretano poroso de poliuretano, silicona, polietileno, tereftalato, politetrafluoretileno expandido (ePTFE) y mezclas de diversos materiales.

El material de injerto 812 puede estar configurado de diversas maneras, preferentemente para conseguir propiedades mecánicas predeterminadas. Por ejemplo, el material de injerto puede incorporar un entramado sencillo o múltiple y/o patrones de plegamiento o puede estar plegado o no plegado. Por ejemplo, el material de injerto puede configurarse en una trama sencilla, una trama satinada, incluir pliegues longitudinales, pliegues interrumpidos, pliegues anulares o helicoidales, pliegues orientados radialmente o combinaciones de los mismos. Como alternativa, el material de injerto puede estar tejido o trenzado. En las realizaciones de la invención en las que el material de injerto está plegado, los pliegues pueden ser continuos o discontinuos. Además, los pliegues pueden estar orientados longitudinalmente, circunferencialmente o combinaciones de los mismos.

Como se ilustra en la Figura 24, el material de injerto 812 puede incluir una pluralidad de pliegues longitudinales 814 que se extienden a lo largo de su superficie, generalmente paralelos al eje longitudinal de la endoprótesis-injerto 800. Los pliegues 814 permiten que la endoprótesis-injerto 800 se colapse alrededor de su centro, de forma similar a como lo haría cuando se suministra a un paciente. Esto proporciona un sistema de suministro de perfil relativamente bajo y posibilita un despliegue controlado y consistente a partir del mismo. Se cree que esta configuración minimiza la formación de arrugas y otras irregularidades geométricas. Tras la expansión posterior, la endoprótesis-injerto 800 asume su forma cilíndrica natural y los pliegues 814 se abren de manera uniforme y simétrica.

Además, los pliegues 814 ayudan a facilitar la fabricación de la endoprótesis-injerto, en tanto que indica la dirección paralela al eje longitudinal, permitiendo la unión de endoprótesis a injerto a lo largo de estas líneas e inhibiendo de este modo el giro accidental del injerto en relación con la endoprótesis vascular después de la unión. La fuerza requerida para empujar la endoprótesis-injerto 800 fuera del sistema de suministro también puede reducirse, en tanto que solamente los bordes plegados del injerto realizan contacto friccional con la superficie interior del sistema de suministro. Una ventaja adicional de los pliegues 814 es que la sangre tiende a coagularse de forma generalmente uniforme en las depresiones de los pliegues 814, evitando la formación de coágulos asimétricos o grandes en la superficie del injerto, reduciendo de este modo el riesgo de embolia.

\newpage

Como se muestra en la Figura 24, el material de injerto 812 también puede incluir uno o más, y preferentemente una pluralidad de, interrupciones de pliegue orientadas radialmente 816. Las interrupciones de pliegue 816 son típicamente sustancialmente circulares y se orientan perpendicularmente al eje longitudinal. Las interrupciones de pliegue 816 permiten que el injerto y la endoprótesis vascular se doblen mejor en puntos seleccionados. Este diseño posibilita un material de injerto que tiene una buena capacidad de engarce y una resistencia mejorada al acodamiento.

Los materiales de injerto precedentes pueden estar trenzados, tejidos o entramados y pueden tejerse en urdimbre o trama. Si el material se teje en urdimbre, puede proporcionarse con un terciopelo, o una superficie de tipo toalla; que se cree que acelera la formación de coágulos sanguíneos, promoviendo de este modo la integración de la endoprótesis-injerto o el componente de endoprótesis-injerto en la estructura celular circundante.

Un material de injerto puede unirse a una endoprótesis vascular o a otro material de injerto mediante cualquier número de estructuras o procedimientos conocidos para los expertos en la materia, incluyendo adhesivos, tales como pegamento de poliuretano; una pluralidad de suturas convencionales de fluoruro de polivinilideno, polipropileno, Dacron® o cualquier otro material adecuado; soldadura ultrasónica; ajuste por interferencia mecánica; y grapas.

La endoprótesis vascular 802 y/o material de injerto 812 puede revestirse con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos anteriormente. En una realización a modo de ejemplo, puede fijarse rapamicina al menos a una porción del material de injerto 812 utilizando cualquiera de los materiales y procedimientos descritos anteriormente. En otro aspecto de la divulgación, puede fijarse rapamicina al menos a una porción del material de injerto 812 y pueden fijarse heparina u otros antitrombóticos al menos a una porción de la endoprótesis 802. Con esta configuración, el material de injerto revestido de rapamicina 812 puede utilizarse para minimizar o eliminar sustancialmente la hiperproliferación de células de músculo liso y la endoprótesis vascular revestida de heparina puede reducir sustancialmente la posibilidad de trombosis.

El polímero o polímeros particulares utilizados dependen del material particular sobre el que se fijan. Además, el fármaco, agente y/o compuesto particular puede también afectar a la selección del polímero o polímeros. Como se ha expuesto anteriormente, la rapamicina puede fijarse al menos a una porción del material de injerto 812 utilizando el polímero o los polímeros y los procedimientos descritos anteriormente. En otra realización a modo de ejemplo, alternativa, la rapamicina o cualquier otro fármaco, agente y/o compuesto puede impregnarse directamente en el material de injerto 812 utilizando cualquier número de técnicas conocidas.

En otra realización a modo de ejemplo, alternativa más, la endoprótesis-injerto puede formarse a partir de dos endoprótesis vasculares con el material de injerto intercalado entre ellas. La Figura 25 es una ilustración sencilla de una endoprótesis vascular-injerto 900 formada desde una endoprótesis vascular interna 902, una endoprótesis vascular externa 904 y material de injerto 906 intercalado entre ellas. Las endoprótesis vasculares 902, 904 y el material de injerto 906 pueden formarse a partir de los mismos materiales que se han descrito anteriormente. Como antes, la endoprótesis vascular interna 902 puede estar revestida con un antitrombótico o anticoagulante tal como heparina mientras que la endoprótesis vascular externa 904 puede estar revestida con un antiproliferativo tal como la rapamicina. Como alternativa, el material de injerto 906 puede revestirse con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos anteriormente, así como con combinaciones de los mismos, o los tres elementos pueden estar revestidos con los mismos o distintos fármacos, agentes y/o compuestos.

En otra realización a modo de ejemplo, alternativa más, el diseño de endoprótesis-injerto puede modificarse para incluir una vaina de injerto. Como se ilustra en la Figura 26, el material de injerto 906 puede doblarse alrededor de la endoprótesis vascular exterior 904 para formar vainas 908. En esta realización a modo de ejemplo, las vainas 908 pueden cargarse con diversos fármacos, agentes y/o compuestos, incluyendo rapamicina y heparina. Los fármacos, agentes y/o compuestos pueden fijarse a las vainas 908 utilizando los procedimientos y materiales descritos anteriormente o a través de otros medios. Por ejemplo, los fármacos, agentes y/o compuestos pueden quedar atrapados en las vainas 908 con el material de injerto 906 actuando como barrera de difusión a través de la que el fármaco, agente y/o compuesto se eluye. El material particular seleccionado así como sus características físicas determinarían la velocidad de elución. Como alternativa, el material de injerto 906 que forma las vainas 908 puede estar revestido con uno o más polímeros para controlar la velocidad de elución como se ha descrito anteriormente.

Las endoprótesis-injertos pueden utilizarse para tratar aneurismas. Un aneurisma es una dilatación anormal de una capa o capas de una pared arterial, usualmente causada por un defecto sistémico de síntesis o estructural del colágeno. Un aneurisma aórtico abdominal es un aneurisma en la porción abdominal de la aorta, usualmente localizado en o cerca de una o las dos arterias ilíacas o cerca de las arterias renales. El aneurisma con frecuencia surge en la porción infrarrenal de la aorta enferma, por ejemplo, por debajo de los riñones. Un aneurisma aórtico torácico es un aneurisma en la porción torácica de la aorta. Cuando se deja sin tratar, el aneurisma puede romperse, causando usualmente una hemorragia rápida fatal.

Los aneurismas pueden clasificarse o establecerse en tipos según su posición así como según el número de aneurismas en un grupo. Típicamente, los aneurismas aórticos abdominales pueden clasificarse en cinco tipos. Un aneurisma de Tipo I es una dilatación sencilla localizada entre las arterias renales y las arterias ilíacas. Típicamente, en un aneurisma de Tipo 1, la aorta está sana entre las arterias renales y el aneurisma y entre el aneurisma y las arterias ilíacas.

\newpage

Un aneurisma Tipo II A es una dilatación sencilla localizada entre las arterias renales y las arterias ilíacas. En un aneurisma Tipo II A, la aorta está sana entre las arterias renales y el aneurisma, pero no está sana entre el aneurisma y las arterias ilíacas. En otras palabras, la dilatación se extiende a la bifurcación aórtica. Un aneurisma Tipo II B comprende tres dilataciones. Una dilatación está localizada entre las arterias renales y las arterias ilíacas. Como en un aneurisma Tipo II A, la aorta está sana entre el aneurisma y las arterias renales, pero no está sana entre el aneurisma y las arterias ilíacas. Las otras dos dilataciones se localizan en las arterias ilíacas entre la bifurcación aórtica y las bifurcaciones entre las ilíacas externas y las ilíacas internas. Las arterias ilíacas están sanas entre la bifurcación ilíaca y los aneurismas. Un aneurisma Tipo II C también comprende tres dilataciones. Sin embargo, en un aneurisma Tipo II C, las dilataciones de las arterias ilíacas se extienden hasta la bifurcación ilíaca.

Un aneurisma Tipo III es una dilatación sencilla localizada entre las arterias renales y las arterias ilíacas. En un aneurisma Tipo III, la aorta no está sana entre las arterias renales y el aneurisma. En otras palabras, la dilatación se extiende a las arterias renales.

Un aneurisma aórtico abdominal con ruptura es actualmente la décimo tercera causa principal de muerte en los Estados Unidos. El tratamiento rutinario de aneurismas aórticos abdominales ha sido la derivación quirúrgica, con la colocación de un injerto en el segmento implicado o dilatado. Aunque el enfoque de resección con un injerto sintético por vía transperitoneal o retroperitoneal ha sido el tratamiento convencional, se asocia con un riesgo significativo. Por ejemplo, las complicaciones incluyen isquemia miocárdica perioperatoria, fallo renal, impotencia eréctil, isquemia intestinal, infección, isquemia de las extremidades inferiores, lesión de la médula espinal con parálisis, fístula aorta-entérica, y muerte. El tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos abdominales está asociado con una tasa de mortalidad global del cinco por ciento en paciente asintomáticos, del dieciséis al diecinueve por ciento en pacientes sintomáticos y tan alta como el cincuenta por ciento en pacientes con aneurismas aórticos abdominales con ruptura.

Las desventajas asociadas con la cirugía convencional, además de la alta tasa de mortalidad, incluyen un periodo de recuperación prolongado asociado con una incisión quirúrgica grande y la apertura de la cavidad abdominal, dificultades en la sutura del injerto a la aorta, pérdida de trombosis existente para sostener y reforzar el injerto, la no adecuación de la cirugía para muchos pacientes que tienen aneurismas aórticos abdominales y los problemas asociados con la realización de la cirugía de forma urgente después de que el aneurisma se haya roto. Además, el periodo de recuperación típico es de una a dos semanas en el hospital y un periodo de convalecencia en casa desde dos a tres meses o más, si surgen complicaciones. Puesto que muchos pacientes que tienen aneurismas aórticos abdominales tienen otras enfermedades crónicas, tales como enfermedad cardiaca, pulmonar, hepática y/o renal, junto con el hecho de que muchos de estos pacientes son mayores, son candidatos poco adecuados para la cirugía.

La aparición de aneurismas no se limita a la región abdominal. Aunque los aneurismas aórticos abdominales son generalmente los más comunes, son posibles los aneurismas en otras regiones de la aorta o una de sus ramas. Por ejemplo, pueden aparecer aneurismas en la aorta torácica. Como ocurre con los aneurismas aórticos abdominales, el enfoque ampliamente aceptado para el tratamiento de un aneurisma en la aorta torácica es la reparación quirúrgica, que implica el reemplazar el segmento con aneurisma con un dispositivo protésico. Esta cirugía, como se ha descrito anteriormente, es una empresa importante, con altos riesgos asociados y mortalidad y morbilidad significativas.

A lo largo de los últimos cinco años, ha habido una gran cantidad de investigación dirigida al desarrollo de técnicas menos invasivas, percutáneas, por ejemplo, dirigidas por catéter, para el tratamiento de aneurismas, específicamente aneurismas aórticos abdominales. Esto se ha facilitado mediante el desarrollo de endoprótesis vasculares, que pueden y se han usado junto con material de injerto convencional o de pared fina con el fin de crear una endoprótesis-injerto o un endoinjerto. Las ventajas potenciales de tratamientos menos invasivos han incluido morbilidad y mortalidad quirúrgicas reducidas además de estancias más cortas en hospital y en unidad de cuidados intensivos.

Las endoprótesis-injertos o endoprótesis están ahora aprobadas por la FDA (administración de alimentos y fármacos) y están disponibles en el mercado. El procedimiento de suministro típicamente implica técnicas angiográficas avanzadas realizadas a través de accesos vasculares logrados mediante corte quirúrgico de una arteria remota, tal como las arterias femorales o braquiales comunes. Sobre un alambre guía, se colocará el introductor de tamaño apropiado. El catéter y el alambre guía se pasan a través del aneurisma y, con el introductor de tamaño apropiado que contiene una endoprótesis-injerto, la endoprótesis-injerto avanzará a lo largo del alambre guía hasta la posición apropiada. El despliegue típico del dispositivo de endoprótesis-injerto requiere la retirada de una envoltura exterior mientras que se mantiene la posición de la endoprótesis-injerto con un dispositivo de estabilización interna. La mayoría de las endoprótesis-injertos son autoexpandibles; sin embargo, puede requerirse un procedimiento de angioplastia adicional, por ejemplo, angioplastia de globo para asegurar la posición de la endoprótesis-injerto. Después de la colocación de la endoprótesis-injerto, pueden obtenerse vistas angiográficas convencionales.

Debido al gran diámetro de los dispositivos anteriormente descritos, típicamente mayores de veinte French (3F = 1 mm), el cierre de la arteriotomía requiere reparación quirúrgica. Algunos procedimientos pueden requerir técnicas quirúrgicas adicionales, tales como embolización arterial hipogástrica, ligamiento de vasos o derivación quirúrgica, con el fin de tratar adecuadamente el aneurisma o mantener el flujo a ambas extremidades inferiores. De igual modo, algunos procedimientos requerirán técnicas adicionales, dirigidas por catéter avanzadas, tales como angioplastia, colocación de endoprótesis vascular y embolización, con el fin de excluir satisfactoriamente el aneurisma y tratar eficazmente las fugas.

Mientras que las endoprótesis descritas anteriormente representan una mejora significativa sobre las técnicas quirúrgicas convencionales, existe la necesidad de mejorar las endoprótesis, su procedimiento de uso y su capacidad de aplicación a diversas condiciones biológicas. En consecuencia, con el fin de proporcionar medios alternativos seguros y eficaces para el tratamiento de aneurismas, incluyendo aneurismas aórticos abdominales y aneurismas aórticos torácicos, deben superarse varias dificultades asociadas con las endoprótesis conocidas actualmente y sus sistemas de suministro. Una preocupación en el uso de la endoprótesis es la prevención de endofugas y la alteración de la dinámica de fluidos normal del sistema vascular. Los dispositivos que usan cualquier tecnología deberían ser preferentemente sencillos de colocar y recolocar cuando sea necesario, deberían preferentemente proporcionar un sello hermético de fluido agudo y deberían preferentemente anclarse para evitar la migración sin interferir con el flujo sanguíneo normal tanto en el vaso con aneurisma como en los vasos de ramificación. Además, los dispositivos que usan la tecnología deberían preferentemente poder anclarse, sellarse y mantenerse en vasos bifurcados, vasos intrincados, vasos muy angulosos, vasos parcialmente enfermos, vasos calcificados, vasos de formas extrañas, vasos cortos y vasos largos. Con el fin de lograr esto, las endoprótesis deberían ser preferentemente extensibles y reconfigurables mientras que mantienen sellos herméticos para fluidos agudos y a largo plazo y posiciones de
anclaje.

Las endoprótesis también deberían preferentemente ser capaces de suministrarse por vía percutánea utilizando catéteres, alambres guía y otros dispositivos que eliminan sustancialmente la necesidad de una intervención quirúrgica abierta. En consecuencia, el diámetro de las endoprótesis en el catéter es un factor importante. Esto es especialmente verdad para los aneurismas en los vasos grandes, tales como la aorta torácica.

Como se ha indicado anteriormente, una o más endoprótesis-injertos pueden utilizarse para tratar aneurismas. Estas endoprótesis-injertos o endoprótesis pueden comprender cualquier número de materiales y configuraciones. La Figura 27 ilustra un sistema ejemplar para el tratamiento de aneurismas aórticos abdominales. El sistema 1000 incluye una primera prótesis 1002 y dos segundas prótesis 1004 y 1006 que, en combinación, derivan un aneurisma 1008. En la realización a modo de ejemplo ilustrada, una porción proximal del sistema 1000 puede colocarse en una sección 1010 de una arteria corriente arriba del aneurisma 1008 y una porción distal del sistema 1000 puede colocarse en una sección corriente abajo de la arteria o una arteria diferente tal como las ilíacas 1012 y 1014.

Una prótesis usada en un sistema de acuerdo con la presente invención incluye típicamente un soporte, endoprótesis vascular o estructura reticular de riostras interconectadas que definen un espacio interior o lumen que tiene un extremo proximal abierto y un extremo distal abierto. La estructura reticular también define una superficie interior y una superficie exterior. Las superficies interior y/o exterior de la estructura reticular, o una porción de la estructura reticular, pueden cubrirse mediante o sostener al menos un material de junta o material de injerto.

En realizaciones preferidas de la invención, una prótesis sepuede mover entre una posición expandida o inflada y una posición no expandida o desinflada y cualquier posición entre las mismas. En algunas realizaciones ejemplares de la invención, puede ser deseable proporcionar una prótesis que se mueva solamente desde completamente colapsada a completamente expandida. En otras realizaciones ejemplares de la invención, puede ser conveniente expandir la prótesis, y después colapsar o parcialmente colapsar la prótesis. Dicha capacidad es beneficiosa para el cirujano para colocar o recolocar apropiadamente la prótesis. De acuerdo con la presente invención, la prótesis puede ser autoexpandible o puede ser expandible usando un dispositivo de inflado, tal como un globo o similar.

Haciendo referencia de nuevo a la Figura 27, el sistema 1000 se despliega en el cuello infrarrenal 1010 de la aorta abdominal, corriente arriba de donde la arteria se divide en las arterias ilíacas comunes primera y segunda 1012, 1014. La Figura 27 muestra la primera prótesis o junta de endoprótesis vascular 1002 colocada en el cuello infrarrenal 1010; dos segunda prótesis 1004, 1006 cuyos extremos proximales se acoplan de forma cruzada a una porción proximal de la junta de la endoprótesis vascular 1002 y cuyos extremos distales se extienden a una arteria ilíaca común 1012 o 1014. Como se ilustra, el cuerpo de cada segunda prótesis forma un conducto o vía de flujo de fluidos que pasa a través de la localización del aneurisma 1008. En realizaciones preferidas de la invención, los componentes del sistema 1000 definen una vía de flujo de fluido que deriva a la sección de la arteria donde se localiza el aneurisma.

La primera prótesis incluye un matriz de soporte o endoprótesis vascular que soporta un material de sellado o espuma, del que al menos una porción se coloca a lo largo de una vía de flujo de fluido biológico, por ejemplo, a lo largo de una vía de flujo sanguíneo. En realizaciones preferidas de la invención, la primera prótesis, la endoprótesis vascular y el material sellante son expandibles radialmente y definen un espacio hueco entre una porción proximal de la prótesis y una porción distal de la prótesis. La primera prótesis puede incluir también una o más estructuras para la colocación y anclaje de la prótesis en la arteria y una o más estructuras para acoplar y fijar al menos una segunda prótesis en su sitio, por ejemplo, una prótesis de derivación.

La matriz de soporte o endoprótesis vascular de la primera prótesis puede formarse de una amplia diversidad de materiales, puede configurarse en una amplia diversidad de formas y sus formas y usos son bien conocidos en la técnica. Se desvelan endoprótesis vasculares ejemplares de la técnica anterior en las Patentes de Estados Unidos 4.733.665 (Palmaz); Patente de Estados Unidos 4.739.762 (Palmaz); y Patente de Estados Unidos 4.776.337 (Palmaz), incorporándose cada una de las patentes anteriores en el presente documento por referencia.

En realizaciones preferidas de la invención, la endoprótesis vascular de la primera prótesis es una matriz o estructura reticular colapsable, flexible y autoexpandible formada a partir de un metal o una aleación metálica, tal como nitinol o acero inoxidable. Las estructuras formadas a partir de acero inoxidable pueden hacerse autoexpandibles mediante la configuración del acero inoxidable de una manera predeterminada, por ejemplo, mediante su retorcimiento en una configuración trenzada. Más preferentemente, la endoprótesis vascular es un marco tubular que sostiene material de sellado. El término tubular, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier forma que tiene una pared lateral o paredes laterales que definen un espacio hueco o lumen que se extiende entre las mismas; la forma de sección transversal puede ser generalmente cilíndrica, elíptica, ovalada, rectangular, triangular o de cualquier otra forma. Además, la forma puede cambiar o ser deformable como consecuencia de diversas fuerzas que pueden presionar contra la endoprótesis vascular o la prótesis.

El material de sellado o el miembro de junta soportado por la endoprótesis vascular puede formarse de una amplia diversidad de materiales, puede configurarse en una amplia diversidad de formas y sus formas y usos son bien conocidos en la materia. Se desvelan materiales ejemplares para su uso en este aspecto de la invención en la Patente de Estados Unidos 4.739.762 (Palmaz) y la Patente de Estados Unidos 4.776.337 (Palmaz), incorporadas ambas en el presente documento como referencia.

El material sellante o miembro de junta puede comprender cualquier material adecuado. Los materiales ejemplares comprenden preferentemente un material bioduradero y biocompatible, incluyendo pero no limitado a, materiales de espuma de celda abierta y materiales de espuma de celda cerrada. Los materiales ejemplares incluyen poliuretano, polietileno, politetrafluoroetileno; y otros diversos materiales poliméricos, preferentemente entramados o tejidos, que proporcionan una estructura flexible, tal como Dacron®. Se prefieren particularmente espumas altamente comprimibles, preferentemente para mantener el perfil de engarce bajo para un mejor suministro. El material sellante o espuma es preferentemente sustancialmente impermeable a la sangre cuando está en un estado comprimido.

El material sellante puede cubrir una o más superficies de la endoprótesis vascular es decir, puede localizarse a lo largo de una pared interior o exterior, o ambas, y preferentemente se extiende a lo largo del extremo proximal o una porción proximal de la endoprótesis vascular. El material sellante ayuda a impedir cualquier intento de la sangre de fluir alrededor de la primera prótesis, por ejemplo, entre la primera prótesis y la pared arterial y alrededor de una o más prótesis de derivación después de que se hayan desplegado dentro del lumen de la primera prótesis (descrito en más detalle posteriormente).

En realizaciones preferidas de la invención, el material sellante se estira o cubre una porción del extremo proximal de la endoprótesis vascular y a lo largo de al menos una porción de la pared exterior de la endoprótesis vascular.

En algunas realizaciones de la invención, puede ser deseable que la porción del material sellante que cubre la porción proximal de la endoprótesis vascular incluya uno o más agujeros, aperturas, puntos, rendijas, fundas, solapas, puntos debilitados, guías o similares para la colocación de un alambre guía, para la colocación de un componente del sistema, tal como una segunda prótesis y/o para el acoplamiento, preferentemente acoplamiento con cruce, de uno o más componentes del sistema, tal como una segunda prótesis. Por ejemplo, un material sellante configurado como una cubierta o similar, y que tiene un agujero, puede ocluir parcialmente el lumen de la endoprótesis vascular.

Estas aberturas pueden estar configuradas de diversas maneras, principalmente para adaptarse a su uso. Estas estructuras promueven una colocación lado a lado apropiada de una o más, preferentemente múltiples, prótesis dentro de la primera prótesis y, en algunas realizaciones de la invención, el material sellante puede configurarse o adaptarse para ayudar a mantener una cierta forma del sistema o componente completamente desplegado. Además, estas aberturas pueden existir antes del despliegue de la prótesis o pueden formarse en la prótesis como parte de un procedimiento de despliegue. Las diversas funciones de las aberturas serán evidentes a partir de la descripción posterior. En realizaciones ejemplares de la invención, el material sellante es una cubierta de espuma que tiene un agujero único.

El material sellante puede unirse a la endoprótesis vascular mediante cualquiera de una diversidad de conectores, incluyendo una pluralidad de suturas convencionales de fluoruro de polivinilideno, polipropileno, Dacron®, o cualquier otro material adecuado y unido a los mismos. Otros procedimientos para unir el material sellante a la endoprótesis vascular incluyen adhesivos, soldadura ultrasónica, ajuste de interferencia mecánica y grapas.

Opcionalmente pueden disponerse uno o más marcadores en o sobre la endoprótesis vascular entre el extremo proximal y el extremo distal. Preferentemente, dos o más marcadores se ajustan en tamaño y/o colocan para identificar una localización en la prótesis o identificar la posición de la prótesis, o una porción de la misma, en relación con un elemento anatómico u otro componente del sistema.

Primero la prótesis se despliega típicamente en una vía arterial corriente arriba de un aneurisma y actúa abriendo y/o expandiendo la arteria, para colocar y anclar de manera apropiada los diversos componentes del sistema y, en combinación con otros componentes, sellar el sistema o porciones del mismo de fugas de fluido. Por ejemplo, la prótesis de sellado puede desplegarse dentro del cuello infrarrenal, entre un aneurisma aórtico abdominal y las arterias renales de un paciente, para ayudar en la reparación de un aneurisma aórtico abdominal.

Las Figuras 27-29 muestran una prótesis de sellado ejemplar de la presente invención. La prótesis de sellado 1002 incluye una estructura reticular cilíndrica u ovalada autoexpandible, y un soporte, o endoprótesis vascular 1016, típicamente hecho a partir de una pluralidad de riostras interconectadas 1018. La endoprótesis vascular 1016 define un espacio interior o lumen 1020 que tiene dos extremos abiertos, un extremo proximal 1022 y un extremo distal 1024. Opcionalmente pueden disponerse uno o más marcadores 1026 en o sobre la endoprótesis vascular entre el extremo proximal 1022 y el extremo distal 1024.

La endoprótesis vascular 1016 puede incluir además al menos dos, pero preferentemente ocho (como se muestra en la Figura 28) patas longitudinales espaciadas 1028. Preferentemente, existe una pata que se extiende desde cada ápice 1030 de los rombos formados por riostras 1018. Al menos una pata, pero preferentemente cada pata, incluye una pestaña 1032 adyacente a su extremo distal que permite que la endoprótesis vascular 1016 sea recuperable hacia su aparato de suministro después de un despliegue parcial o casi completo de la misma, de modo que pueda girarse o recolocarse de otro modo para un alineamiento apropiado.

La Figura 29 muestra el material de sellado 1034 que cubre el extremo proximal 1022 de la junta de endoprótesis vascular 1002. En la realización a modo de ejemplo mostrada en la Figura 29, la prótesis de sellado 1002 incluye un material sellante 1034 que tiene una primera abertura o agujero 1036 y una segunda abertura o rendija 1038. El material de junta cubre al menos una porción del interior o el exterior de la endoprótesis vascular y más preferentemente cubre sustancialmente todo el exterior de la endoprótesis vascular. Por ejemplo, el material de junta 1034 puede configurarse para cubrir la endoprótesis vascular 1016 desde el extremo proximal 1022 al extremo distal 1024, pero preferentemente sin cubrir las patas longitudinales 1028.

El material sellante 1034 ayuda a impedir que la sangre intente fluir alrededor de las prótesis de derivación 1004 y 1006 después de que se han desplegado (como se muestra en la Figura 27) y que fluya alrededor de la junta de endoprótesis vascular 1002 en sí misma. Para esta realización, el material de sellado 1034 es un miembro o junta comprimible localizado a lo largo del exterior de la endoprótesis vascular 1016 y al menos en una porción del interior de la endoprótesis vascular 1016.

Las segundas prótesis 1004 y 1006 pueden comprender endoprótesis-injertos tal como se ha descrito con respecto a la Figura 24 y pueden estar revestidas con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos como se han descrito anteriormente. En otras palabras, la endoprótesis vascular y/o el material de injerto pueden estar revestidos con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos anteriormente descritos utilizando cualquiera de los polímeros y procedimientos descritos anteriormente. La junta de la endoprótesis vascular 1002 también puede revestirse con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos anteriormente descritos. En otras palabras, la endoprótesis vascular y/o el material sellante pueden revestirse con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos anteriormente descritos utilizando cualquiera de los polímeros y procedimientos anteriormente descritos. En particular, la rapamicina y la heparina pueden ser de importancia para prevenir la hiperproliferación de células de músculo liso y la trombosis. También pueden utilizarse otros fármacos, agentes y/o compuestos. Por ejemplo, pueden utilizarse fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la reendotelización para facilitar la incorporación de la prótesis al organismo vivo. También puede incorporarse material embólico a la endoprótesis-injerto para reducir la probabilidad de endofugas.

Es importante tener en cuenta que el sistema descrito anteriormente para reparar aneurismas aórticos abdominales es un ejemplo de dicho sistema. Cualquier número de sistemas de reparación de aneurismas que comprendan endoprótesis-injertos pueden revestirse con los fármacos, agentes y/o compuestos apropiados, así como combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los aneurismas de aorta torácica pueden repararse de manera similar. Independientemente del tipo de aneurisma o su posición dentro del organismo vivo, los componentes que comprenden los sistemas de reparación pueden revestirse con el fármaco, agente y/o compuesto apropiado como se ha descrito anteriormente con respecto a endoprótesis-injertos.

Una dificultad asociada con el tratamiento de aneurismas, específicamente aneurismas aórticos abdominales, son las endofugas. Una endofuga se define generalmente como la persistencia de flujo sanguíneo fuera del lumen de la endoprótesis-injerto, pero dentro del saco de aneurisma o del segmento vascular adyacente que está siendo tratado con la endoprótesis-injerto. Esencialmente, las endofugas están causadas por uno de dos mecanismos principales, teniendo cada mecanismo un número de posibles modalidades. El primer mecanismo implica el sellado incompleto o exclusión del saco del aneurisma o el segmento vascular. El segundo mecanismo implica un flujo retrógrado. En este tipo de endofugas, el flujo sanguíneo al saco del aneurisma está revertido debido a un flujo retrógrado desde los vasos colaterales permeables, particularmente las arterias lumbares o la arteria mesentérica inferior. Este tipo de de endofuga puede suceder incluso cuando se ha alcanzado un sellado completo alrededor de las endoprótesis-injertos. También es posible que una endofuga pueda desarrollarse debido a un fallo en la endoprótesis-injerto, por ejemplo, un desgarro en el tejido del injerto.

Las endofugas pueden clasificarse por tipo. Una endofuga tipo I es una fuga en la periferia del injerto en los sitios de unión proximal o distal de las endoprótesis-injertos. Esencialmente, este tipo de endofuga sucede cuando un canal o flujo sanguíneo persistente en la periferia del injerto se desarrolla debido a un sellado ineficaz o inadecuado en los extremos de la endoprótesis-injerto. Existe un número de posibles causas de una endofuga tipo I, incluyendo ajuste de tamaño inapropiado de la endoprótesis-injerto, migración de la endoprótesis-injerto, expansión incompleta de la endoprótesis-injerto y una forma irregular del lumen arterial. Una endofuga tipo II es un flujo sanguíneo colateral persistente hacia el saco del aneurisma a partir de una rama permeable de la aorta. Esencialmente, la presión en el saco de aneurisma es más baja que en las ramas colaterales, causando de este modo un flujo sanguíneo retrógrado. Las fuentes de endofugas tipo II incluyen las arterias renales accesorias, las arterias testiculares, las arterias lumbares, la arteria sacra media, la arteria mesentérica inferior y la arteria espinal. Una endofuga tipo III puede estar causada por un fallo estructural del sistema de reparación de aneurisma aórtico abdominal o sus componentes, por ejemplo, las endoprótesis-injertos. Una endofuga tipo III también puede estar causada por un fallo en la unión en sistemas que emplean componentes modulares. Las fuentes de endofugas tipo III incluyen desgarros, roturas o agujeros en el tejido de la endoprótesis-injerto, un ajuste de tamaño inadecuado de los componentes modulares y solapamiento limitado de los componentes modulares. Una endofuga tipo IV es un flujo sanguíneo a través del propio material de injerto. El flujo sanguíneo a través de los poros del material de injerto o a través de pequeños agujeros en el tejido causados por las grapas o suturas que unen el material de injerto a la endoprótesis vascular. El flujo sanguíneo a través de los poros típicamente aparece con tejidos de injerto altamente porosos. Una endofuga tipo V o endotensión es una presurización persistente o recurrente del saco del aneurisma sin ninguna endofuga detectable radiológicamente. Las posibles causas de una endofuga tipo V incluyen transmisión de presión por trombos, material de injerto altamente poroso o el lumen aórtico adyacente.

Existe varias opciones posibles de tratamiento para cada tipo de endofuga descrita anteriormente. La opción del tratamiento particular depende principalmente de la causa de la endofuga y las opciones no siempre son exitosas. La presente invención se refiere a una modificación de sistemas o dispositivos de reparación de aneurisma aórtico abdominal endovasculares existentes, tales como los dispositivos ejemplares descritos en el presente documento, que se pretende que eliminen o reduzcan sustancialmente la incidencia de endofugas.

La modificación comprende un revestimiento de al menos una porción de los diversos componentes que constituyen un sistema de reparación de aneurisma aórtico abdominal con fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la curación de heridas como se describe posteriormente. Por ejemplo, porciones del sistema ejemplar 1000, ilustrado en la Figura 27, pueden revestirse con uno o más fármacos, agentes y/o compuestos que inducen o promueven el proceso de curación de heridas, reduciendo o reduciendo sustancialmente de este modo el riesgo de endofugas. Puede ser particularmente ventajoso revestir los extremos de las dos segundas prótesis 1004 y 1006 y la primera prótesis 1002 completa, puesto que éstas son las regiones con mayor probabilidad de endofugas. Sin embargo, el revestimiento de la endoprótesis-injerto completa, es decir, material de injerto y endoprótesis vascular, puede resultar beneficioso dependiendo del tipo de endofuga. Puesto que no siempre es posible detener las endofugas utilizando procedimientos disponibles actualmente, el uso de agentes de curación de heridas, suministrados localmente, de acuerdo con la presente invención, puede servir para detener o prevenir endofugas agudas o crónicas. Es importante tener en cuenta que la presente invención puede utilizarse en combinación con cualquier sistema de reparación de aneurisma aórtico abdominal o con cualquier otro tipo de componente de injerto en el que la fuga sea un problema potencial. La presente invención puede utilizarse junto con la endofugas tipo I, III, IV y V.

La curación de heridas normal esencialmente se realiza en tres etapas o fases, que tienen un cierto grado de solapamiento. La primera fase es la migración celular y la inflamación. Esta fase dura varios días. La segunda fase es la proliferación de fibroblastos durante dos a cuatro semanas con nueva síntesis de colágeno. La tercera fase es la remodelación de la cicatriz y típicamente dura de un mes a un año. Esta tercera fase incluye reticulación de colágeno y renovación de colágeno activo.

Como se ha indicado anteriormente, existen ciertos fármacos, agentes y/o compuestos que pueden suministrarse localmente al sitio de reparación, mediante el sistema de reparación, que promueven la curación de heridas y que a su vez pueden eliminar o reducir sustancialmente la incidencia de endofugas. Por ejemplo, una producción incrementada de colágeno temprana en la curación de heridas conduce a una mayor resistencia a heridas. En consecuencia, el colágeno puede combinarse con el sistema de reparación para aumentar la resistencia a heridas y promover la agregación de plaquetas y formación de fibrina. Además, ciertos factores de crecimiento pueden combinarse con el sistema de reparación para promover la agregación de plaquetas y la formación de fibrina así como para aumentar la resistencia a heridas.

El Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas induce mitosis y el principal mitógeno en el suero para el crecimiento de tejido conectivo. El Factor Plaquetario 4 es una proteína liberada por plaquetas que promueve la coagulación sanguínea mediante la neutralización de la heparina. El factor de crecimiento derivado de plaquetas y el Factor Plaquetario 4 son importantes en la inflamación y la reparación. Se activan mediante monocitos humanos, neutrófilos, células de músculo liso, fibroblastos y células inflamatorias. El Factor de Crecimiento transformante \beta es parte de una familia compleja de hormonas polipeptídicas o factores biológicos que se producen por el cuerpo para controlar el crecimiento, división y maduración de células sanguíneas por la médula ósea. El Factor de Crecimiento transformante \beta se encuentra en tejidos y plaquetas y se sabe que estimula el contenido total de proteína, colágeno y ADN en las cámaras de heridas implantadas in vivo. El Factor de Crecimiento transformante \beta en combinación con colágeno ha mostrado que es extremadamente eficaz en la curación de heridas.

Tienen lugar una serie de reacciones en el cuerpo cada vez que se empieza a formar un coágulo sanguíneo. Un iniciador principal de estas reacciones es un sistema enzimático llamado el complejo Factor Tisular/VIIa. En consecuencia, el Factor Tisular/VIIa puede utilizarse para promover la formación de coágulos sanguíneos y potenciar así la curación de heridas. Otros agentes que se sabe que inician formación de trombos incluyen trombina, fibrina, iniciador del activador de plasminógeno, adenosina difosfato y colágeno.

El uso de estos fármacos, agentes y/o compuestos junto con los diversos componentes del sistema de reparación puede usarse para eliminar o reducir sustancialmente la incidencia de endofugas a través de la formación de coágulos sanguíneos y curación de heridas.

La endoprótesis vascular y/o el material de injerto que comprende los componentes del sistema 1000 pueden revestirse con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos anteriormente descritos. Los fármacos, agentes y/o compuestos anteriormente descritos pueden fijarse a una porción de los componentes o a todos los componentes utilizando cualquiera de los materiales y procedimientos descritos anteriormente. Por ejemplo, los fármacos, agentes y/o compuestos pueden incorporarse en una matriz polimérica o fijarse directamente a diversas porciones de los componentes del sistema.

El polímero o polímeros particulares utilizados dependen del material particular sobre el que se fija. Además, el fármaco, agente y/o compuesto particular también puede afectar a la selección de polímero o polímeros.

Como se ha descrito anteriormente, otros dispositivos médicos implantables que pueden revestirse con diversos fármacos, agentes y/o compuestos incluyen grapas y suturas quirúrgicas. Estos dispositivos médicos pueden revestirse con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos anteriormente descritos para tratar diversas afecciones y/o minimizar o eliminar sustancialmente la reacción de los organismos a la implantación del dispositivo.

La Figura 30 ilustra una grapa quirúrgica no revestida o desnuda 3000. La grapa 3000 puede formarse a partir de cualquier material adecuado biocompatible que tenga los requisitos de fuerza requeridos para una aplicación dada. Generalmente las grapas quirúrgicas comprenden acero inoxidable. La Figura 31 ilustra una realización a modo de ejemplo de una grapa quirúrgica 3000 que comprende una multiplicidad de agujeros pasantes 3002, que contienen preferentemente uno o más fármacos, agentes y/o compuestos como se ha descrito anteriormente. El o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden inyectarse en los agujeros pasantes 3002 con o sin una mezcla polimérica. Por ejemplo, en una realización a modo de ejemplo, los agujeros pasantes 3002 pueden ajustarse en tamaño de modo que el o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden inyectarse directamente en los mismos y eluir a una velocidad específica basada en el tamaño de los agujeros pasantes 3002. En otra realización a modo de ejemplo, el o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden mezclarse con el polímero apropiado, que controla la velocidad de elución e inyectarse en o cargarse en los agujeros pasantes 3002. En otra realización a modo de ejemplo, alternativa más, el o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden inyectarse en o cargarse en los agujeros pasantes 3002 y después cubrirse con un polímero para controlar la velocidad de elución.

La Figura 32 ilustra un ejemplo de una grapa quirúrgica 3000 que comprende un revestimiento 3006 que cubre sustancialmente la superficie completa de la misma. En este ejemplo, el o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden fijarse directamente a la grapa 3000 utilizando cualquier número de técnicas conocidas incluyendo pulverización o inmersión o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden mezclarse con o incorporarse en una matriz polimérica y después fijarse a la grapa 3000. Como alternativa, el o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden fijarse directamente a la superficie de la grapa 3000 y después puede aplicarse una barrera de difusión sobre la capa de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos.

Aunque cualquier número de fármacos, agentes y/o compuestos pueden usarse junto con la grapa quirúrgica 3000 para tratar una diversidad de afecciones y/o minimizar eliminar sustancialmente la reacción de los organismos a la implantación de la grapa 3000, en un ejemplo preferido, la grapa quirúrgica 3000 se reviste con un antiproliferativo. La ventaja de dicho dispositivo es que el revestimiento antiproliferativo funcionaría como una defensa profiláctica frente a hiperplasia de la neoíntima. Como se ha descrito anteriormente, la hiperplasia de la neoíntima con frecuencia se da en el sitio de lo que el cuerpo percibe como lesiones, por ejemplo, sitios anastomáticos, tanto de tejido a tejido como de tejido a implante, que son con frecuencia sitios de acontecimientos hiperplásicos. Mediante la utilización de una grapa que comprende un agente antiproliferativo, la incidencia de hiperplasia de la neoíntima puede reducirse sustancialmente o eliminarse.

La rapamicina es un antiproliferativo conocido que puede utilizarse sobre o en la grapa quirúrgica 3000 y puede incorporarse a cualquiera de los materiales poliméricos anteriormente descritos. Un beneficio adicional de utilizar rapamicina es su acción como un antiinflamatorio. La acción dual no sólo actúa reduciendo la hiperplasia de la neoíntima, sino también la inflamación. Como se usa en el presente documento, la rapamicina incluye rapamicina, sirolimus, everolimus y todos los análogos, derivados y conjugados que se unen a FKBP12 y otras inmunofilinas y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina incluyendo la inhibición de MTOR.

En otro ejemplo alternativo más, la grapa quirúrgica 3000 puede fabricarse a partir de un material, tal como un material polimérico, que incorpora el o los fármacos, agentes y/o compuestos. Independientemente del ejemplo particular, la velocidad de elución del o los fármacos, agentes y/o compuestos puede controlarse como se ha descrito anteriormente.

En referencia ahora a la Figura 33, se ilustra una sección de material de sutura 4000. La sutura 4000 puede comprender cualquier material adecuado utilizado comúnmente en la fabricación de suturas tanto absorbibles como no absorbibles. Como se ilustra, la sutura 4000 comprende un revestimiento 4002 de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos. Como en el revestimiento de la grapa quirúrgica 3000, el o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden aplicarse directamente a la sutura 4000 o pueden mezclarse o incorporarse en una matriz polimérica y después fijarse a la sutura 4000. También como se ha descrito anteriormente, el o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden fijarse a la sutura 4000 y después una barrera de difusión o cubierta superior puede fijarse al fármaco o a los fármacos, agentes y/o compuestos para controlar la velocidad de elución o liberación.

La Figura 34 ilustra una sección del material de sutura 4000 impregnado con uno o más fármacos, agentes y/o compuestos 4004. El o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden impregnarse directamente en el material de sutura 4000, o incorporarse en una matriz polimérica y después impregnarse en el material de sutura 4000. Como alternativa, el o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden impregnarse en el material de sutura 4000 y después cubrirse con un material polimérico.

En otro ejemplo alternativo más, la sutura 4000 puede formarse a partir de un material, por ejemplo, un material polimérico que incorpora el o los fármacos, agentes y/o compuestos. Por ejemplo, el o los fármacos, agentes y/o compuestos pueden mezclarse dentro de la matriz polimérica y después extruirse y/o formarse mediante un procedimiento de inmersión para formar el material de sutura.

El polímero o polímeros particulares utilizados dependen del material particular sobre el que se fijan. Además, el fármaco, agente y/o compuesto particular también puede afectar a la selección de polímeros. La rapamicina puede utilizarse con poli(fluoruro de vinilideno)/hexafluoropropileno.

La introducción de dispositivos médicos en un organismo vivo, y más particularmente en el sistema vascular de un organismo vivo, provoca una respuesta por parte del organismo vivo. Típicamente el beneficio proporcionado por el dispositivo médico excede con creces cualquier complicacio'n asociada con la respuesta del organismo vivo. La endotelización es una manera o medio preferible para realizar dispositivos fabricados a partir de materiales sintéticos más compatibles con la sangre. El endotelio es una capa sencilla de células endoteliales que forman el revestimiento de todos los vasos sanguíneos. El endotelio regula el intercambio entre la sangre y los tejidos circundantes y está rodeado por una lámina basal, es decir, una matriz extracelular que separa las capas de epitelio y otros tipos celulares, incluyendo células adiposas y musculares, del tejido conectivo.

Las células endoteliales cubren o revisten la superficie interior del sistema vascular completo, incluyendo el corazón, arterias, venas, capilares y todo lo que está en medio. Las células endoteliales controlan el paso de materiales y el tránsito de glóbulos blancos dentro y fuera del torrente sanguíneo. Mientras que los vasos sanguíneos más grandes comprenden múltiples capas de diferentes tejidos, los vasos sanguíneos más pequeños están constituidos esencialmente por células endoteliales y una lámina basal. Las células endoteliales tienen una alta capacidad para modificar o ajustar sus números y disposición para adecuarse a los requisitos locales. Esencialmente, si no fuera por la multiplicación y remodelación de las células endoteliales, la red de vasos sanguíneos/crecimiento tisular y reparación sería imposible.

Incluso en un organismo vivo adulto, las células endoteliales a lo largo del sistema vascular conservan una capacidad de división celular y movimiento. Por ejemplo, si a una porción de vena o arteria le faltan células endoteliales debido a una lesión o enfermedad, las células endoteliales vecinas proliferan y migran al área afectada con el fin de cubrir la superficie expuesta. Las células endoteliales no sólo reparan áreas de células endoteliales perdidas, sino que son capaces de crear nuevos vasos sanguíneos. Además, y directamente relacionado con la presente invención, las células endoteliales recién formadas cubrirán los dispositivos médicos implantables, incluyendo endoprótesis vasculares y otros dispositivos similares.

Como se ha indicado anteriormente, la endotelización es un medio para hacer que dispositivos fabricados a partir de materiales sintéticos más compatibles con la sangre y por lo tanto más aceptables para el organismo vivo. Para la introducción de ciertos dispositivos médicos en cualquier punto del sistema vascular, un objetivo es la reducción de la trombogenia del dispositivo médico. Ésta es específica de dispositivo, por ejemplo, ciertos dispositivos médicos requerirían formación de trombos para la curación y fijación. Por lo tanto, la endotelización de estos dispositivos médicos específicos es preferible. La fuente de células endoteliales autólogas es crucial y por lo tanto es preferible una etapa de amplificación para obtener suficientes células para cubrir oda la superficie expuesta del dispositivo médico independientemente de la complejidad del diseño del dispositivo médico. En consecuencia, sería preferible revestir el dispositivo médico o proporcionar algún medio localizado para la introducción de un producto químico, agente, fármaco, compuesto y/o elemento biológico para la promoción o proliferación de células endoteliales en el sitio del implante.

De acuerdo con un aspecto de la divulgación, los dispositivos médicos intraluminales implantables, tales como endoprótesis vasculares, pueden fijarse con, en cualquiera de las maneras descritas anteriormente, factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF, que actúa selectivamente en células endoteliales. El factor de crecimiento endotelial vascular y sus diversas isoformas relacionadas puede fijarse directamente a cualquiera de los dispositivos médicos ilustrados o mostrados en el presente documento mediante cualquiera de los medios descritos en el presente documento. Por ejemplo, el VEGF puede incorporarse en una matriz polimérica o fijarse directamente al dispositivo médico.

Otros factores que promueven la estimulación de células endoteliales incluyen miembros de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos. Diversos agentes que aceleran la migración celular pueden incrementar la endotelización, incluyendo agentes que regulan positivamente intregrinas. El óxido nítrico puede promover la endotelización. Además, los agentes proangiogénicos pueden estimular la endotelización.

Como alternativa, el dispositivo médico puede fabricarse a partir de un material que, por sus características físicas materiales, promueva la migración de células endoteliales hacia el dispositivo. Esencialmente, puesto que el organismo vivo crea células endoteliales, sería preferible cualquier material o revestimiento que atrae células endoteliales.

Se conoce generalmente en la técnica que la aplicación de una cubierta superior de material biocompatible, por ejemplo un polímero, puede utilizarse para controlar la elución de una dosificación terapéutica de un fármaco, agente y/o compuesto farmacéutico o combinaciones de los mismos, a partir de una cubierta base del dispositivo médico, por ejemplo una cubierta base de una endoprótesis vascular. La cubierta base generalmente comprende una matriz de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos y un material biocompatible tal como un polímero. El control sobre la elución se debe a una barrera física, una barrera química o una combinación de barrera física y química proporcionada por el material de la cubierta superior. Cuando el material de la cubierta superior actúa como una barrera física, la elución se controla mediante la variación del grosor de la cubierta superior, cambiando de este modo la longitud de la vía de difusión para que los fármacos, agentes y/o compuestos se difundan hacia fuera de la matriz de la cubierta base. Esencialmente, los fármacos, agentes y/o compuestos en la matriz de la cubierta base se difunden a través de los espacios intersticiales de la cubierta superior. En consecuencia, cuanto más gruesa es la cubierta superior, más larga es la vía de difusión y al contrario, cuanto más fina es la cubierta superior, más corta la vía de difusión. Es importante tener en cuenta que tanto la cubierta base como el grosor de la cubierta superior pueden limitarse por el perfil global deseado del dispositivo médico. Para su acción como barrera química, la cubierta superior preferentemente comprende un material que es menos compatible con los fármacos, agentes y/o compuestos para prevenir sustancialmente o ralentizar la difusión o que es menos compatible con la matriz de la cubierta base para proporcionar una barrera química que los fármacos, agentes y/o compuestos deben cruzar antes de liberarse. Es importante tener en cuenta que la concentración de los fármacos, agentes y/o compuestos puede afectar a la tasa de difusión; sin embargo, la concentración de los fármacos, agentes y/o compuestos se dicta hasta cierto grado por la dosificación terapéutica requerida como se describe en el presente documento.

En una realización a modo de ejemplo, un dispositivo médico tal como una endoprótesis vascular, puede utilizar un material polimérico que actúa principalmente como una barrera química para el control de la elución de rapamicina desde una endoprótesis vascular. Como se usa en el presente documento, la rapamicina incluye rapamicina, sirolimus, everolimus y todos los análogos, derivados y conjugados que se unen a FKBP12 y otras inmunofilinas y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina incluyendo la inhibición de mTOR. En esta realización a modo de ejemplo, el revestimiento comprende un fármaco, agente y/o compuesto de cubierta base y una matriz polimérica con una cubierta superior que incluye solamente un polímero. El polímero de la cubierta superior y el polímero de la cubierta base son inmiscibles o incompatibles, creando de este modo la barrera química. Las comparaciones, sin embargo, se realizan con cubiertas base y cubiertas superiores que comprenden exactamente los mismos polímeros o con polímeros que contienen los mismos constituyentes en relaciones diferentes. Aunque el mecanismo de control primario es la barrera química, la cubierta superior también proporciona una barrera física limitada, como se describirá posteriormente.

En esta realización a modo de ejemplo, la cubierta base puede comprender cualquier fluoropolímero adecuado y la cubierta superior puede comprender cualquier acrilato o metacrilato adecuado. En realizaciones preferidas, los fármacos, agentes y/o compuestos/matriz polimérica de la cubierta base comprenden el copolímero fluoruro de polivinilideno-co-hexafluoropropileno (PVDF/HFP) como se ha descrito anteriormente en detalle. Los copolímeros utilizados en esta realización de cubierta base ejemplar comprenden fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno en una relación en peso del sesenta por ciento en peso de fluoruro de vinilideno a cuarenta por ciento en peso de hexafluoropropileno. El polímero de la cubierta superior puede, como se ha descrito anteriormente, comprender cualquier acrilato o metacrilato adecuado. En la realización preferida, el polímero de cubierta superior comprende poli(n-butilmetacrilato) o BMA.

PVDF/HFP y BMA son polímeros inmiscibles o incompatibles que cuando se mezclan y precipitan en una solución utilizando técnicas conocidas, experimentan separación de fases. Es esta incompatibilidad lo que permite que una cubierta superior de un polímero acrílico actúe tanto como barrera química (mecanismo primario) como barrera física (mecanismo secundario) para la liberación de un fármaco, agente y/o compuesto, tal como rapamicina, a partir de la matriz de cubierta base.

La combinación de una cubierta base de PVDF/HFP y una cubierta superior de BMA ofrece varias ventajas sobre otras combinaciones, incluyendo una durabilidad aumentada, lubricidad aumentada y un control de velocidad de elución aumentado. PVDF/HFP es un polímero flexible. Los polímeros flexibles dan como resultado unos revestimientos de dispositivo médico más duraderos y tienden a moverse o ceder a medida que la endoprótesis vascular u otro dispositivo experimenta deformaciones. El poli(n-butilmetacrilato) o BMA es un polímero más termoplástico en lugar de un polímero más elastomérico y es, por lo tanto, más rígido que PVDF/HFP. Un polímero más rígido equivale a una superficie más dura y una superficie más dura es una superficie más resbaladiza. La lubricidad de la cubierta superior polimérica es importante durante el suministro del dispositivo y su despliegue, como se ha descrito en detalle en el presente documento. Un revestimiento resbaladizo es particularmente ventajoso en el suministro de endoprótesis vasculares autoexpandibles que típicamente requieren la retracción de una envoltura de suministro. Si el revestimiento no fuera resbaladizo, la retracción de la envoltura de suministro puede retirar una posición del revestimiento, incluyendo los fármacos, agentes y/o compuestos contenidos en el mismo. Los revestimientos resbaladizos también son ventajosos para endoprótesis vasculares expandibles en globo en las que la separación entre la endoprótesis y el globo durante el despliegue también puede retirar el revestimiento. Los polímeros acrílicos utilizados junto con fluoropolímeros son excelentes barreras químicas y físicas como se ha descrito anteriormente y proporcionan, por lo tanto, un aumento en el control de la velocidad de elución.

\newpage

Aunque los revestimientos en esta realización a modo de ejemplo pueden utilizarse en cualquier número de dispositivos médicos implantables como se describe en el presente documento, las realizaciones de revestimiento ejemplares descritas posteriormente se utilizan junto con endoprótesis vasculares autoexpandibles de níquel-titanio.

En referencia ahora a la Figura 49, se ilustran curvas de liberación del fármaco in vivo para varias formulaciones de revestimiento de fluoropolímero/fluoropolímero y fluoropolímero/acrílico. El procedimiento in vivo implicó la evaluación de las características de elución de las endoprótesis vasculares con elución de rapamicina con varias formulaciones de revestimiento poliméricas para tanto la cubierta base como la cubierta superior. Los cerdos son una especie animal establecida para los estudios de endoprótesis intravasculares y aceptada para dichos estudios por las agencias reguladoras apropiadas. Este estudio in vivo utilizó cerdos macho de la especie Sus Scrofa y la cepa Yorkshire. Las endoprótesis vasculares S.M.A.R.T.^{TM}, disponibles de Cordis Corporation, se colocaron en las arterias ilíaca y femoral, las endoprótesis PALMAZ® GENESIS^{TM}, disponibles de Cordis Corporation, se situaron en las arterias renales y las endoprótesis CYPHER^{TM}, disponibles de Cordis Corporation, se colocaron en las arterias coronarias. Se sacrificó un tercio de los cerdos en cada uno de los días 2, 4 y 8 y las endoprótesis vasculares y los vasos circundantes se explantaron y analizaron con respecto a su contenido en fármaco.

Los datos presentados en la Figura 49 representan la liberación de rapamicina in vivo a partir de endoprótesis vasculares S.M.A.R.T.^{TM} que, como se describe en el presente documento, son endoprótesis vasculares de níquel-titanio de veinte milímetros de longitud. La relación en peso de rapamicina y polímero es de treinta/setenta para cada cubierta base de PVDF/HFP y treinta y tres/sesenta y siete para la cubierta base de polietilen-co-vinilacetato/poli(n-butilmetacrilato) (EVA/BMA). La curva 4902 representa la velocidad de liberación de elución para una endoprótesis vascular revestida con una cubierta base de PVDF/HFP (relación de sesenta/cuarenta en peso de VDF:HFP) y rapamicina con una cubierta superior de ciento sesenta y siete microgramos de PVDF/HFP (relación de sesenta/cuarenta en peso de VDF:HFP). La curva 4904 representa la velocidad de liberación de elución para una endoprótesis vascular revestida con una cubierta base de PVDF/HFP (relación de sesenta/cuarenta en peso de VDF:HFP) y rapamicina con una cubierta superior de trescientos cincuenta microgramos de PVDF/HFP (relación de ochenta y cinco/quince en peso de VDF:HFP). La curva 4906 representa la velocidad de liberación de elución para una endoprótesis vascular revestida con una cubierta base de EVA/BMA y rapamicina (treinta y tres por ciento de EVA, treinta y tres por ciento de BMA y treinta y tres por ciento de rapamicina) con una cubierta superior de trescientos cincuenta microgramos de BMA. La curva 4908 representa la velocidad de liberación de elución para una endoprótesis vascular revestida con una cubierta base de PVDF/HFP (relación de sesenta/cuarenta en peso de VDF:HFP) y rapamicina con una cubierta superior de ciento cincuenta microgramos de BMA. La curva 4910 representa la velocidad de liberación de elución para una endoprótesis vascular revestida con una cubierta base de PVDF/HFP (relación de sesenta/cuarenta en peso de VDF:HFP) con una cubierta superior de trescientos cincuenta microgramos de BMA. La curva 4912 representa la velocidad de liberación de elución para una endoprótesis vascular revestida con una cubierta base de PVDF/HFP (relación de sesenta/cuarenta en peso de VDF:HFP) y rapamicina con una cubierta superior de cuatrocientos noventa microgramos de BMA.

Los datos representados en la Figura 49 proporcionan un entendimiento de la velocidad de elución de rapamicina a partir de diversas combinaciones de revestimientos. Una cubierta base de PVDF/HFP con una cubierta superior de PVDF/HFP proporciona una barrera física menor para la elución del fármaco y una barrera química mínima debido a que la cubierta base y la cubierta superior son químicamente idénticas. Una cubierta superior de BMA en una cubierta base de EVA/BMA proporciona una barrera física debido a la compatibilidad entre las químicas de la matriz del fármaco EVA/BMA y la cubierta superior de BMA. La cubierta superior de BMA proporciona una barrera ligeramente más eficaz a la elución debido a la diferencia entre las químicas de la matriz de cubierta base (EVA/BMA) y de cubierta superior (solamente BMA). La barrera más sustancial para la elución de rapamicina, sin embargo, se observó con una matriz de cubierta base de PVDF/HFP y una cubierta superior de BMA debido a la barrera química que resulta de las químicas poliméricas incompatibles. Incluso dentro la barrera química, sin embargo, los cambios en el grosor de la cubierta superior o de densidad, aun proporcionan niveles adicionales de barreras físicas a la elución de fármacos, dando como resultado un sistema de revestimiento que proporciona una barrera tanto física como química para controlar la liberación de un compuesto farmacéutico como se indica en las curvas 4908, 4910 y
4912.

La idea de utilizar químicas de polímeros incompatibles junto con la variación del grosor de la cubierta superior de acuerdo con la presente invención aprovecha lo que normalmente puede verse como un aspecto negativo de incompatibilidad química para conseguir un efecto deseado. Como se indica en la curva 4912, la liberación de elución máxima a los tres días es sustancialmente menor del cincuenta por ciento, mientras que la liberación de elución máxima a los tres días para una cubierta base de PVDF/HFP y una cubierta superior de PVDF/HFP es sustancialmente mayor del setenta y cinco por ciento como indica la curva 4902.

Aunque se ha demostrado aquí con ejemplos específicos de un copolímero PVDF/HFP (relación sesenta-cuarenta en peso de VDF:HFP) y un polímero BMA, el concepto se aplicaría a cualquier polímero en la familia de los fluoropolímeros en combinación con cualquier polímero en la familia de los acrílicos (poli(alquil)acrilato y poli(alquil)met)acrilato).

Haciendo referencia a la Figura 50, se ilustran las curvas de liberación del fármaco in vitro para las mismas formulaciones de recubrimiento de fluoropolímero/acrílico descritas anteriormente con respecto a la Figura 49. En procedimientos de ensayo in vitro, las endoprótesis vasculares se exponen a un flujo continuo de un medio tensioactivo durante un periodo de veinticuatro horas. La exposición de los medios provoca la elución del fármaco, agente y/o compuesto (rapamicina en este caso) de las endoprótesis vasculares. El flujo de los medios se dirige a través de un espectrofotómetro ultravioleta/visible y la concentración de la rapamicina que eluye de la endoprótesis vascular se determina como una función del tiempo. Los cálculos se realizan basándose en la fracción de rapamicina que se libera en comparación con el contenido total del fármaco, como se determina a partir de un ensayo de contenido de fármaco en endoprótesis vasculares del mismo lote.

Los resultados de los ensayos in vitro son similares a los resultados in vivo. Esencialmente, una revisión de 5002, 5004, 5006, 5008, 5010 y 5012 indica que una vez más, la barrera más sustancial para la elución de rapamicina se observa con una matriz de cubierta base de PVDF/HFP y una cubierta superior de BMA debido a la barrera química que resulta de las químicas de polímero incompatibles y la barrera física proporcionada por la cubierta superior más gruesa como se muestra mediante la curva 5012.

También es de interés observar que una endoprótesis vascular revestida con una matriz de cubierta base de PVDF/
HFP (relación de sesenta/cuarenta en peso de VDF:HFP) y una cubierta superior de BMA es más duradera que una endoprótesis vascular revestida con una matriz de cubierta base de PVDF/HFP (relación de sesenta/cuarenta en peso de VDF:HFP) y una cubierta superior de PVDF/HFP (relación de sesenta/cuarenta en peso de VDF:HFP).

El diseño de un dispositivo médico implantable revestido que eluye un fármaco, agente y/o compuesto terapéutico requiere el equilibrio de varios factores de diseño. Por ejemplo, la adición de un revestimiento a un dispositivo médico implantable altera el perfil del dispositivo lo que a su vez puede tener un impacto en el suministro del dispositivo. Más específicamente, la adición de un revestimiento en una endoprótesis vascular aumenta el diámetro de la endoprótesis vascular, lo que a su vez puede hacer el suministro más difícil. En consecuencia, puede ser preferible minimizar el grosor del revestimiento mientras que se aumenta la concentración del fármaco, agente y/o compuesto terapéutico. El aumento de la concentración del fármaco, agente y/o compuesto terapéutico puede aumentar su velocidad de elución hacia el tejido circundante o al torrente sanguíneo. El aumento de la velocidad de elución puede a su vez agotar el fármaco, agente y/o compuesto terapéutico prematuramente. Por lo tanto, la presente invención proporciona un mecanismo mediante el cual las concentraciones de fármaco, agente y/o compuesto pueden aumentarse mientras que se mantiene un control sobre la velocidad de elución y se mantiene un perfil más bajo. Esencialmente, la barrera química y física proporcionada por la cubierta superior en el enfoque de dos capas proporciona un medio para aumentar las concentraciones de fármaco, agente y/o compuesto, si es preferible, manteniendo un perfil más bajo, si es preferible, y manteniendo un control más preciso sobre las tasas de elución.

Además, es importante enfatizar que el enfoque de capa múltiple y polímero múltiple ofrece las ventajas de durabilidad, flexibilidad y lubricidad que un enfoque de una capa única puede no ser capaz de proporcionar.

Claims (4)

1. Un dispositivo médico que comprende:

una estructura implantable;

una matriz de cubierta base, que incluye una combinación de rapamicina y 2-metoxiestradiol, en dosis terapéuticas, incorporadas en un primer material polimérico que comprende un fluoropolímero, estando la matriz de cubierta base fijada a la superficie del dispositivo médico implantable; y

una cubierta superior, que incluye un segundo material polimérico que comprende un polímero acrílico, fijado a la matriz de cubierta base para controlar la velocidad de elución de la rapamicina y del 2-metoxiestradiol,

en el que el segundo material polimérico es incompatible con el primer material polimérico, creando de este modo ambos una barrera física y química para la elución de rapamicina y 2-metoxiestradiol.

2. El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la estructura implantable comprende una endoprótesis vascular.

3. El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la estructura implantable comprende una endoprótesis-injerto.

4. El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la estructura implantable comprende un dispositivo de anastomosis.