ES2275737T3 - Dispositivos medicos revestidos. - Google Patents

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Gerard H. Llanos
Mark B. Roller
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Abstract

Un dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, que comprende: un dispositivo de anastomosis para conectar un vaso de injerto a un vaso diana de manera que los dos vasos estén en comunicación fluida; un vehículo polímero biocompatible fijado al menos a una parte del dispositivo de anastomosis, y al menos un agente en dosificación terapéutica incorporado al vehículo biocompatible.

Description

Dispositivos médicos revestidos.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a la administración local de fármacos/combinaciones de fármacos para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares y, más en particular, a dispositivos médicos intraluminales para el suministro local de fármacos/combinaciones de fármacos para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares causadas por lesiones, y a procedimientos para mantener el fármaco/las combinaciones de fármacos en los dispositivos médicos intraluminales. La presente invención se refiere también a dispositivos médicos que tienen fijados a ellos fármacos, agentes o compuestos para minimizar o eliminar sustancialmente una reacción biológica del organismo a la introducción del dispositivo médico en el organismo.
2. Discusión de la técnica afín
Muchos individuos padecen una enfermedad circulatoria causada por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que perfunden con nutrientes el corazón y otros órganos importantes. A menudo, un bloqueo más severo de los vasos sanguíneos en tales individuos conduce a hipertensión, lesión isquémica, apoplejía o infarto de miocardio. Las lesiones ateroescleróticas, que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario, son la causa principal de enfermedades cardíacas isquémicas. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es un procedimiento médico cuyo propósito es aumentar el flujo sanguíneo a través de una arteria. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es el tratamiento predominante para la estenosis coronaria vascular. El uso creciente de este procedimiento es atribuible a su éxito relativamente alto y su carácter mínimamente invasivo en comparación con la cirugía de bypass coronario. Una limitación asociada con la angioplastia coronaria transluminal percutánea es el cierre abrupto del vaso, que se puede producir inmediatamente después de la práctica del procedimiento, y la reestenosis que se presenta gradualmente después de practicado el procedimiento. Además, la reestenosis es un problema crónico en pacientes a los que se ha injertado un bypass en la vena safena. Parece que el mecanismo de la oclusión aguda implica varios factores y puede resultar de un retroceso vascular del que puede derivar el cierre de la arteria, y/o el depósito de plaquetas de la sangre y fibrina a lo largo de la zona dañada del vaso sanguíneo abierto de nuevo.
La reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por una lesión vascular. Múltiples procesos, entre los que están incluidos trombosis, inflamación, el factor de crecimiento y la liberación de citoquinas, la proliferación celular, la migración de células y la síntesis de matriz extracelular, contribuyen al proceso restenótico.
Si bien no se conoce completamente el mecanismo exacto de la reestenosis, se han identificado los aspectos generales de la reestenosis. En la pared arterial normal, las células del músculo liso proliferan a una velocidad baja, aproximadamente de menos de 0,1% por día. Las células del músculo liso de las paredes vasculares existen en un fenotipo contractil caracterizado por estar ocupado de ochenta a noventa por ciento del volumen citoplasmático celular con el aparato contráctil. El retículo endoplasmático, el aparato de Golgi, y los ribosomas libres son pocos y están situados en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea las células del músculo liso y es rica en glicosilaminoglicanos de tipo heparina que se cree que son respensables del mantenimiento de las células del músculo liso en estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985).
Al expandirse bajo presión un catéter de balón intracoronario durante la angioplastia, se lesionan las células del músculo liso de la pared vascular, iniciándose una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento derivados de células, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento básico de fibroblastos, el factor de crecimiento epidérmico, la trombina, etc., liberados de plaquetas, que invaden macrófagos y/o leucocitos, o directamente de células del músculo liso, provocan una respuesta proliferativa y migratoria en las células mediales del músculo liso. Estas células experimentan un cambio desde el fenotipo contráctil a un fenotipo sintético caracterizado por unos pocos haces filamentosos contráctiles, un retículo endoplasmático rugoso extensivo, aparato de Golgi y ribosomas libres. Usualmente, la proliferación/migración comienza en uno a dos días después de la lesión y alcanza un pico varios días después (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985).
Las células hija emigran a la capa intimal del músculo liso arterial y continúan proliferando y secretando cantidades significativas de proteínas de la matriz extracelular. La proliferación, la migración y la síntesis de la matriz extracelular continúan hasta que se repara la capa endotelial dañada, momento en el que se ralentiza la proliferación íntimal, usualmente entre siete y catorce días después de la lesión. El tejido nuevo formado se denomina neoíntimal. El estrechamiento vascular posterior que se presenta durante los de tres a seis meses siguientes se debe principalmente a un remodelado negativo o constrictivo.
Simultáneamente a la proliferación local y la migración, las células inflamatorias se adhieren al sitio de la lesión vascular. Entre tres y siete días después de la lesión, las células inflamatorias han emigrado a las capas más profundas de la pared vascular. En modelos de animales en los que se emplean la lesión por el balón o la implantación de una prótesis estenótica, las células inflamatorias pueden persistir en el sitio de la lesión vascular durante al menos treinta días (Tanaka y otros, 1993; Edelman y otros, 1998). Por tanto, están presentes las células inflamatorias y pueden contribuir a las fases aguda y crónica de la estenosis.
Se han examinado numerosos agentes en cuanto a las presumidas acciones antiproliferativas en la reestenosis y han presentado alguna actividad en modelos experimentales animales. Algunos de los agentes que han demostrado reducir con éxito la extensión de la hiperplasia intimal en modelos de animales incluyen: heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A.W. y Karnovsky M., Nature 265:25-26, 1977; Guyton, J.R. y otros, Circ. Res. 46:625-634; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Lab. Inv. 52:611-616, 1985; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Circ. Res. 58:839-845; Majesky y otros, Circ. Res. 61:296-300; Snow y otros, Am. J. Pathol. 137:313-330, 1990; Okada, T. y otros, Neurosurgery 25:92-98, 1989), colquicina (Currier, J.W. y otros, Circ. 80:11-66, 1989), taxol (Sollot, S.J. y otros, J. Clin. Invest. 95:1869-1876, 1995), inhibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) (Powell, J.S. y otros, Science 245:186-188, 1989); angiopeptina (Lundergan, C.F. y otros, Am. J. Cardiol. 17(suplem. B):132B-136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. y otros, Proc. Natl. Acad. Sci., 85:2303, 1988), anticuerpo de cabra anti-PDGF de conejo (Ferns, G.A.A. y otros, Science 253:1129-1132, 1991), terbinafina (Nemececk, G.M. y otros, J. Pharmacol. Exp. Thera. 248:1167-1174, 1989), trapidil (Liu, M.W. y otros, Circ. 81:1089-1093, 1996), tranilast (Fukuyama, J. y otros, Eur. J. Pharmacol. 318:327-332, 1996), interferón-gamma (Hansson, G.K. y Holm, J., Circ. 84:1266-1272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. y otros, Circ. Res. 76:412-417, 1995), esteroides (Colburn, M.D. y otros, J. Vasc. Surg. 15:510-518, 1992; véase también Berk, B.C. y otros, J. Am. Coll. Cardiol. 17:111B-117B, 1991), radiación ionizante (Weinberger, J. y otros, Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36:767-755, 1996), toxinas de fusión (Farb, A. y otros, Circ. Res. 80:542-550, 1997), oligonucleótidos antisentido (Simons, M. y otros, Nature 359:67:70, 1992) y vectores de genes (Chang, M.W. y otros, J. Clin. Invest. 96:2260-2268, 1995). Para muchos de estos agentes se ha demostrado una acción antiproliferativa sobre las células del músculo liso in vitro, entre ellos para la heparina y conjugados de heparina, taxol, tranilast, colquicina, inhibidores de ACE, toxinas de fusión, oligonucleótidos antisentido, rapamicina y radiación ionizante. Así, agentes con diversos mecanismos de inhibición de células del músculo liso pueden tener utilidad terapéutica para reducir la hiperplasia intimal.
Sin embargo, a diferencia con los modelos animales, los intentos en pacientes humanos con angioplastia para prevenir la reestenosis por medios farmacológicos sistémicos no han tenido éxito hasta ahora. Ni la aspirina-dipiridamol, ticlopidina, la terapia anticoagulante (heparina aguda, warfarina crónica, hirudina o hirulog), el antagonismo del receptor de tromboxano ni los esteroides han sido efectivos en la prevención de la reestenosis, aunque los inhibidores de plaquetas han sido efectivos en la prevención de la reoclusión aguda después de angioplastia (Mak y Topot, 1997; Lang y otros, 1991; Popma y otros, 1991). El antagonista del receptor GPII_{b}/III_{a} de plaquetas, Reopro® está todavía en estudio, pero el Reopro® no ha dado resultados definitivos para la reducción de la reestenosis derivada de angioplastia e inserción de una prótesis estenótica. Entre otros agentes que han revelado no tener éxito en la prevención de la reestenosis están incluidos antagonistas de canal de calcio, miméticos de prostaciclina, inhibidores enzimáticos conversores de angiotensina, antagonistas de receptores de serotonina y agentes antiproliferativos. Estos agentes, sin embargo, se deben administrar sistémicamente y puede no ser posible alcanzar una dosis terapéuticamente efectiva; las concentraciones antiproliferativas (o antirreestenosis) pueden exceder de las concentraciones tóxicas conocidas de estos agentes, de manera que pueden no alcanzarse niveles suficientes para producir la inhibición del músculo liso (Mak y Topol, 1997; Lang y otros, 1991; Popma y otros, 1991).
Otros intentos clínicos en los que se ha examinado la eficacia de la prevención de la reestenosis utilizando complementos dietéticos de aceite de pescado o agentes que rebajan el colesterol han dado resultados conflictivos o negativos, por lo que actualmente no hay disponibles clínicamente agentes farmacológicos para prevenir la reestenosis que sigue a la angioplastia (Mak y Topol, 1997; Franklin y Faxon, 1993; Serruys, P.W. y otros, 1993). Observaciones recientes sugieren que el agente antilipídico/antioxidante probucol puede ser útil en la prevención de la reestenosis, pero este trabajo requiere confirmación (Tardif y otros, 1997; Yokoi y otros, 1997). Actualmente no se ha aprobado el probucol para uso en EE.UU. y un período de pretratamiento de treinta días imposibilitaría su uso en angipolastia de emergencia. Además, la aplicación de radiación ionizante ha revelado ser una promesa significativa en la reducción o prevención de la reestenosis después de la angioplastia en pacientes con prótesis estenóticas (Teirstein y otros, 1997). Actualmente, sin embargo, los tratamientos más efectivos para la angioplastia son la angioplastia repetida, la ateroctomía o el injerto de bypass de arterias coronarias, porque hasta ahora la Food and Drug Administration no ha aprobado agentes terapéuticos para uso para la prevención de la reestenosis después de angioplastia.
A diferencia de la terapia farmacológica sistémica, las prótesis estenóticas han demostrado ser útiles para reducir significativamente la reestenosis. Típicamente, las prótesis estenóticas son tubos metálicos ranurados (usualmente, aunque no únicamente, de acero inoxidable) expandibles con balón que, cuando se expanden en el interior de una arteria coronaria angioplastificada, proporcionan soporte estructural a través de un andamiaje rígido a la pared arterial. Este soporte es útil para mantener la luz del vaso. En dos ensayos clínicos al azar, las prótesis estenóticas aumentaron el éxito angiográfico después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, aumentando el diámetro mínimo interior y reduciendo, pero no eliminando, la incidencia de la reestenosis a los seis meses (Serruys y otros, 1994; Fischman y otros, 1994).
Además, el revestimiento de las prótesis estenóticas con heparina parece que tiene el beneficio añadido de producir una reducción de la trombosis subaguda después de implantar la prótesis estenótica (Serruys y otros, 1996). Así, la expansión mecánica sostenida de una arteria coronaria estenosada con una prótesis estenótica ha demostrado que proporciona una cierta prevención de la reestenosis, y el revestimiento con heparina de las prótesis estenóticas ha demostrado la viabilidad y la utilidad clínica de suministrar localmente fármacos en el sitio del tejido dañado.
Como se ha indicado antes, el uso de prótesis estenóticas revestidas con heparina demuestra la viabilidad y la utilidad clínica del suministro local de fármacos; pero la manera en que el fármaco particular o la combinación de fármacos se fija al dispositivo de suministro puede desempeñar un papel en la eficacia de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los procedimientos y materiales utilizados para fijar el fármaco/las combinaciones de fármacos al dispositivo de suministro local no deben interferir con la acción de fármaco/combinaciones de fármacos. Además, los procedimientos y materiales utilizados deben ser biocompatibles y mantener el fármaco/las combinaciones de fármacos en el dispositivo de suministro local a lo largo del suministro y durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, la eliminación del fármaco/la combinación de fármacos durante el suministro por el dispositivo de suministro local, potencialmente puede causar el fallo del dispositivo.
Consecuentemente, hay necesidad de fármacos/combinaciones de fármacos y dispositivos asociados de suministro local para la prevención y el tratamiento de lesiones vasculares que causan un espesamiento intimal que está inducido biológicamente, por ejemplo, ateroesclerosis, o está inducido mecánicamente, por ejemplo, por angioplastia coronaria transluminal percutánea. Además, existe necesidad de mantener el fármaco/las combinaciones de fármacos en el dispositivo de suministro local mediante el suministro y colocación así como asegurando que el fármaco/la combinación de fármacos se libere en dosificaciones terapéuticas durante un período de tiempo dado.
Para la prevención y el tratamiento del espesamiento intimal que causa una lesión, se han propuesto varios revestimientos y composiciones de prótesis estenóticas. Los revestimientos pueden ser capaces en sí de reducir el estímulo que proporciona la prótesis estenótica a la pared del vaso lesionado, reduciéndose así la tendencia a la trombosis o la reestenosis. Alternativamente, el revestimiento puede proporcionar al vaso un agente o fármaco farmacéutico/terapéutico que reduce la proliferación del tejido del músculo liso o la reestenosis. El mecanismo del suministro del agente es el de difusión del agente a través de un polímero en bloque o de poros que se crean en la estructura del polímero, o por erosión de un revestimiento biodegradable.
Para los revestimientos de las prótesis estenóticas se ha dado cuenta de composiciones bioabsorbibles y bioestables. Generalmente han sido revestimientos polímeros que tienen encapsulado un agente o fármaco farmacéutico/terapéutico, por ejemplo, rapamicina, taxol, etc, o que unen tal agente a la superficie, por ejemplo, prótesis estenóticas revestidas con heparina. Estos revestimientos se aplican a la prótesis estenótica de varias maneras, entre ellas, mediante procedimientos de inmersión, proyección o revestimiento por giro.
Una clase de materiales bioestables que se han descrito como revestimientos para prótesis estenótica es la de homopolímeros polifluorados. Durante muchos años se han usado como implantes los homopolímeros de politetrafluoroetileno (PTFE). Estos homopolímeros no son solubles en cualquier disolvente a temperaturas razonables y, por tanto, su aplicación como revestimiento sobre dispositivos médicos pequeños es difícil si se mantienen características importantes de los dispositivos (por ejemplo, ranuras en las prótesis estenóticas).
Han sido sugeridas prótesis estenóticas hechas de homopolímeros de poli(fluoruro de vinilideno) y que contienen agentes farmacéuticos/terapéuticos o fármacos para liberación Sin embargo, al igual que la mayoría de polímeros polifluorados cristalinos, son difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies sin someterlos a temperaturas relativamente altas, que corresponden a la temperatura de fusión del polímero.
El documento WO-A-99/2149 discute un sistema mecánico de anastomosis para estructuras huecas. Un dispositivo tiene la forma de un elemento anular o tubular con medios dispuestos circunferencialmente (tales como elementos con forma de alfiler) para unir las paredes contiguas de las estructuras huecas.
Sería ventajoso desarrollar revestimientos para dispositivos médicos implantables que redujeran la trombosis, la reestenosis u otras reacciones adversas, que puedan incluir, pero no requerir, el uso de agentes o fármacos farmacéuticos o terapéuticos para conseguir tales efectos, y que posean propiedades físicas y mecánicas efectivas para uso en tales dispositivos aún cuando tales dispositivos revestidos se sometan a temperaturas máximas relativamente bajas.
Sumario de la invención
Las terapias de combinación de fármaco/fármaco, los vehículos de combinación de fármaco/fármaco y los dispositivos asociados de suministro local de la presente invención proporcionan un medio para superar las dificultades asociadas con los procedimientos y dispositivos actualmente en uso, descritos brevemente en lo que antecede. Además, los procedimientos para mantener las terapias de combinación de fármaco/fármaco, los vehículos de combinación de fármaco/fármaco sobre el dispositivo de suministro local aseguran que las terapias de combinación de fármaco/fármaco alcancen el sitio diana.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención está dirigida a un dispositivo de anastomosis para unir órganos sustancialmente tubulares de un organismo vivo. El dispositivo comprende un dispositivo de anastomosis para conectar un vaso de injerto a un vaso diana de manera que los dos vasos estén en comunicación fluida, un vehículo biocompatible fijado a al menos una parte del dispositivo de anastomosis y al menos un agente en dosificaciones terapéuticas incorporado en el vehículo biocompatible.
En una realización, el dispositivo de anastomosis es una grapa quirúrgica para conectar herméticamente un vaso de injerto a un vaso diana.
Los dispositivos médicos, los revestimientos de fármaco y los procedimientos para mantener los revestimientos de fármaco o los vehículos sobre los primeros de esta invención utilizan una combinación de materiales para tratar la enfermedad y las reacciones del organismo vivo debidas a la implantación de dispositivos médicos para el tratamiento de la enfermedad u otras afecciones. El suministro local de fármacos, agentes o compuestos reduce sustancialmente, por lo general, la toxicidad potencial de los fármacos, agentes o compuestos en comparación con el sistema de suministro sistémico, a la vez que aumenta su eficacia.
Los fármacos, agentes o compuestos se pueden fijar a cualquier dispositivo médico para tratar varias enfermedades. Los fármacos, agentes o compuestos se pueden fijar también para minimizar o eliminar sustancialmente la reacción biológica del organismo frente a la introducción del dispositivo médico utilizado para tratar una afección separada. Por ejemplo, se pueden introducir prótesis estenóticas para abrir arterias coronarias u otros conductos del cuerpo tales como conductos biliares. La introducción de estas prótesis estenóticas causa un efecto de proliferación de células del músculo liso, así como inflamación. Consecuentemente, las prótesis estenóticas se pueden revestir con fármacos, agentes o compuestos para combatir estas reacciones. Los dispositivos de anastomosis, utilizados rutinariamente en ciertos tipos de cirugía, también pueden causar un efecto de proliferación de células del músculo liso así como inflamación. Por tanto, los dispositivos también se pueden revestir con fármacos, agentes o compuestos para combatir estas reacciones.
Los fármacos, agentes o compuestos variarán dependiendo del tipo de dispositivo médico, la reacción a la introducción del dispositivo médico y/o la enfermedad que se vaya a tratar. El tipo de revestimiento o vehículo utilizado para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos al dispositivo médico puede variar también dependiendo de varios factores, entre ellos el tipo de dispositivo médico, el tipo de fármaco, agente o compuesto y la velocidad de su liberación.
Con el fin de que sean eficaces, preferiblemente, los fármacos, agentes o compuestos deben permanecer sobre el dispositivo médico durante el suministro e implantación. Consecuentemente, se pueden utilizar varias técnicas para crear unas uniones fuertes entre los fármacos, agentes o compuestos. Además, como modificaciones de la superficie se pueden utilizar varios materiales para prevenir que desaparezcan prematuramente los fármacos, agentes o compuestos.
Breve descripción de los dibujos
Las características anteriores y otras ventajas de la invención serán evidentes al considerar la descripción siguiente, más particular, de realizaciones preferentes de la invención, como se ilustra en los dibujos que se acompañan.
La Figura 1 es una vista longitudinal de una prótesis estenótica (no representados los extremos) antes de la expansión, que muestra la superficie exterior de la prótesis estenótica y la configuración bandeada característica.
La Figura 2 es una vista len perspectiva de la prótesis de la Figura 1 que tiene depósitos de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 indica la fracción de fármaco liberado en función del tiempo desde el revestimiento de la presente invención sobre el que no se ha aplicado un revestimiento de cobertura.
La Figura 4 indica la fracción de fármaco liberado en función del tiempo desde un revestimiento de la presente invención sobre el que se ha aplicado un revestimiento de cobertura.
La Figura 5 indica la fracción de fármaco liberado en función del tiempo desde un revestimiento de la presente invención sobre el que no se ha aplicado un revestimiento de cobertura.
La Figura 6 indica la cinética de liberación in vivo de rapamicina desde una prótesis estenótica hecha de poli(VDF/HFD).
La Figura 7 es una vista en sección transversal de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene sobre ella revestimientos de fármaco de acuerdo con una primera realización ejemplar de la invención.
La Figura 8 es una vista en sección transversal de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene sobre ella revestimientos de fármaco de acuerdo con una segunda realización ejemplar de la invención.
La Figura 9 es una vista en sección transversal de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene sobre ella revestimientos de fármaco de acuerdo con una tercera realización ejemplar de la invención.
Las Figuras 10-13 ilustran una realización ejemplar de una pieza de un dispositivo de anastomosis que tiene una pestaña de fijación y miembros de enganche, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 14 es una vista lateral de un aparato para unir juntas estructuras anatómicas, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 15 es una vista en corte transversal que muestra una parte acicular del aparato de la Figura 14 que pasa a través de los bordes de estructuras anatómicas, de acuerdo con una realización de la invención.
La Figura 16 es una vista en corte transversal que muestra el aparato de la Figura 14 introducido a través de una anastomosis, de acuerdo con una realización de la invención.
La Figura 17 es una vista en corte transversal que muestra un enganche del aparato de la Figura 14 que se está poniendo en la proximidad de estructuras anatómicas, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 18 es una vista en corte transversal que muestra un enganche del aparato de la Figura 14 que se está enganchando en ambos lados de la anastomosis, de acuerdo con una realización de la invención.
La Figura 19 es una vista en corte transversal que muestra un enganche después de haber sido comprimido para unir estructuras anatómicas, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 20 es una vista en corte transversal de un balón que tiene fijado a él un revestimiento lubricativo, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 21 es una vista en corte transversal de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene fijado a ella un revestimiento lubricativo, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 22 es una vista en corte transversal de una prótesis estenótica autoexpandible en un dispositivo de suministro que tiene un revestimiento lubricativo, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 23 es una vista en corte transversal de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene un revestimiento de polímero modificado de acuerdo con la presente invención.
Descripción detallada de realizaciones preferentes
Los fármacos/combinaciones de fármacos y los dispositivos de suministro de la presente invención se pueden utilizar para prevenir y tratar eficazmente una enfermedad vascular y, en particular, una enfermedad vascular causada por una lesión. Varios dispositivos de tratamiento médico utilizados en el tratamiento de una enfermedad vascular pueden inducir finalmente complicaciones. Por ejemplo, la angioplastia con balón es un procedimiento utilizado para aumentar el flujo sanguíneo a través de una arteria y es el tratamiento predominante para la estenosis vascular coronaria. Sin embargo, como se ha indicado antes, típicamente, el procedimiento causa un cierto grado de daño a la pared vascular, lo que potencialmente exacerba el problema más tarde. Aunque otros procedimientos y enfermedades pueden causar una lesión similar, se describirán realizaciones ejemplares de la presente invención en cuanto al tratamiento de la reestenosis y complicaciones similares que siguen a la angioplastia coronaria transluminal percutánea y otros procedimientos arterio-venosos similares, incluida la unión de arterias, venas y otros conductos portadores de fluidos.
Si bien se describirán seguidamente realizaciones ejemplares de esta invención en cuanto al tratamiento de la reestenosis y complicaciones afines que siguen a la angioplastia coronaria transluminal percutánea, es importante tener en cuenta que el suministro local de fármacos/combinaciones de fármacos se puede utilizar para el tratamiento de una amplia variedad de afecciones utilizando diversos dispositivos médicos, o para intensificar la función y/o la vida del dispositivo. Por ejemplo, las lentes intraoculares, puestas para recuperar la visión después de cirugía de cataratas, frecuentemente son comprometidas por la formación de una catarata secundaria. Frecuentemente, ésta es resultado de un hipercrecimiento celular sobre la superficie de la lente y potencialmente se puede minimizar combinando un fármaco o unos fármacos con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que a menudo fallan debido al crecimiento del tejido o la acumulación de material proteínico en el dispositivo o en torno a él, tales como válvulas para hidrocefalia, injertos de diálisis, dispositivos de unión de una bolsa de colostomía, tubos de drenaje del oído, cables para marcapasos y desfibriladores implantables, también pueden beneficiarse de la combinación de dispositivo-fármaco. Los dispositivos que sirven para mejorar la estructura y la función del tejido u órgano pueden ser también beneficiosos cuando se combinan con el agente o los agentes apropiados. Por ejemplo, potencialmente se puede lograr una osteointegración mejorada de dispositivos ortopédicos para intensificar la estabilización del dispositivo implantado, combinándolo con agentes tales como proteína osteomorfogénica. Análogamente, otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas, dispositivos anastomósicos, discos vertebrales, clavos de huesos, anclajes de sutura, barreras hemostáticas, grapas, tornillos, placas, pinzas, implantes vasculares, adhesivo y selladuras para tejidos, andamios de tejidos, varios tipos de apósitos, sustitutivos del hueso, dispositivos intraluminales y soportes vasculares podrían proporcionar también un beneficio intensificado al paciente usando este medio de combinación de fármaco y dispositivo. Esencialmente, se puede revestir cualquier tipo de dispositivo médico de alguna manera con un fármaco o una combinación de fármacos que intensifique el tratamiento en relación al uso del dispositivo solo o el agente farmacéutico solo.
Además de los varios dispositivos médicos, se pueden usar los revestimientos de estos dispositivos para suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos, entre los que están incluidos: agentes antiproliferativos/ antimitóticos, incluidos productos naturales como vincalcaloides (esto es, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (esto es, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina, (actinomicina D)-daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicin(mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente L-asparagina y elimina células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetas tales como inhibidores G(GP)II_{b}III_{a} y antagonistas de receptores de vitronectina; agentes de alquilación antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloroetamina, ciclofosfamida y análogos, melfalano, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos-busulfano, nirtosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluoroacil, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores afines (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina [cladribina]); complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (esto es, estrógenos); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógéno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorios; antisecretores (breveldina); antiinflamatorios tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6\alpha-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroideos (derivados del ácido salicílico, esto es, aspirina); derivados de para-aminofenol, esto es, acetominofenona; indol y ácidos indenacéticos (indometacina, sulindac y etodalac), ácidos heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenac y cetorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentantrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato aurosódico); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); agentes angiogénicos; factor de crecimiento endolelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); agente de bloqueo del receptor de angiotensina; dadores de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de ellos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores mTOR e inhibidores de quinasa de la transducción de señales de factor de crecimiento.
Como se ha señalado antes, la implantación de una prótesis estenótica coronaria con balón de angioplastia es muy efectiva en el tratamiento de un cierre agudo de un vaso y puede reducir el riesgo de reestenosis. Los estudios intravasculares con ultrasonidos (Mintz y otros, 1996) sugieren que la prótesis estenótica coronaria previene efectivamente la constricción del vaso y que la mayor parte de la pérdida luminal tardía después de la implantación de la prótesis coronaria es debida al crecimiento de la placa, probablemente relacionado con hiperplasia neointimal. La pérdida luminal tardía después de implantación de una prótesis estenótica es casi dos veces más alta que la observada después de la angioplastia convencional con balón. Así, dado que las prótesis estenóticas previenen al menos una parte el proceso de reestenosis, una combinación de fármacos, agentes o compuestos que evita la proliferación de células del músculo liso, reduce la inflamación y reduce la coagulación o previene la proliferación de células de músculo liso por múltiples mecanismos, reduce la inflamación y reduce la coagulación combinada con una prótesis estenótica puede proporcionar el tratamiento más eficaz de una estenosis después de angioplastia. El uso sistémico de fármacos, agentes o compuestos en combinación con el suministro local del mismo (misma) fármaco/combinación de fármacos puede proporcionar también una opción beneficiosa de tratamiento.
El suministro local de fármaco/combinaciones de fármacos desde una prótesis estenótica tiene las ventajas siguientes, a saber: la prevención del retroceso del vaso y el remodelado mediante la acción de andamio de la prótesis estenótica y la prevención de múltiples componentes de la hiperplasia neointimal o la reestenosis, así como una reducción de la inflamación y la trombosis. Esta administración local de fármacos, agentes o compuestos a arterias coronarias estenosadas también puede proporcionar otros beneficios terapéuticos. Por ejemplo, se pueden lograr mayores concentraciones de los fármacos, agentes o compuestos utilizando suministro local y no la administración sistémica. Por ejemplo, utilizando el suministro local y no la administración sistémica, se pueden conseguir en los tejidos concentraciones más altas de los fármacos, agentes o compuestos. Además, utilizando el suministro local y no la administración sistémica, se puede conseguir una toxicidad sistémica reducida a la vez que se mantienen concentraciones más altas en el tejido. También, utilizando el suministro local desde una prótesis estenótica y no la administración sistémica, un solo procedimiento puede ser suficiente, con una mejor aceptación por el paciente. Un beneficio adicional de la terapia de combinación de fármaco, agente o compuesto puede ser la reducción de la dosis de cada uno de los fármacos, agentes o compuestos terapéuticos, limitándose así su toxicidad, a la vez que se logra una reducción de la reestenosis, la inflamación y la trombosis. Por tanto, la terapia local basada en una prótesis estenótica es un medio para mejorar la relación terapéutica (eficacia/toxicidad) de fármacos, agentes o compuestos anti-reestenosis, antiinflamatorios, antitrombóticos.
Hay multiplicidad de diferentes prótesis estenóticas que se pueden utilizar después de angioplastia coronaria transluminal percutánea. Aunque de acuerdo con la invención se pueden usar numerosas prótesis estenóticas, por razones de simplicidad se describirá en realizaciones ejemplares de la presente invención un número limitado de prótesis estenóticas. El especialista experto reconocerá que, en el marco de la presente invención, se puede utilizar cualquier prótesis estenótica. Además, como se ha indicado antes, se pueden utilizar otros dispositivos médicos.
Comúnmente, una prótesis estenótica se usa como estructura tubular que se deja en el interior de un conducto para liberar una obstrucción. Comúnmente, las prótesis estenóticas se insertan en el interior de un vaso en forma no expandida y luego se expanden autónomamente o con ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un procedimiento típico de expansión es el que se hace usando un balón de angioplastia montado sobre un catéter, que se infla dentro del vaso o vía de paso estenosado con el fin de cortar y deshacer las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso y obtener un lumen agrandado.
La Figura 1 ilustra una prótesis estenótica ejemplar 100 que se puede utilizar de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención. La prótesis estenótica cilíndrica 100 expandible comprende una estructura fenestrada para colocarla en un vaso sanguíneo, conducto o paso para soportar el vaso, el conducto o el paso, más en particular, para proteger de la reestenosis después de angioplasta un segmento de una arteria. La prótesis estenótica 100 puede expandirse circunferencialmente y mantenerse en una configuración expandida que es circunferencial o radialmente rígida. La prótesis estenótica 100 es flexible axialmente y, cuando se flexiona en una banda, la prótesis estenótica 100 evita cualesquiera partes componentes que sobresalen externamente.
Por lo general, la prótesis estenótica 100 comprende los extremos primero y segundo con una parte intermedia entre ellos. La prótesis estenótica 100 tiene un eje longitudinal y comprende una pluralidad de bandas 102 dispuestas longitudinalmente, definiendo cada banda una onda generalmente continua a lo largo de un segmento de la línea paralelo al eje longitudinal. Una pluralidad de conexiones 104 dispuestas circunferencialmente mantiene las bandas 102 en una estructura sustancialmente tubular. Esencialmente, cada banda 102 dispuesta longitudinalmente está conectada, en una pluralidad de sitios periódicos, por una conexión corta 104 dispuesta circunferencialmente, a una banda adyacente 102. La onda asociada con cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia, y las bandas 102 están dispuestas de manera que las ondas asociadas con ellas están alineadas en general de manera que generalmente estén en fase con otra. Como se ilustra en la figura, cada banda 102 dispuesta longitudinalmente se ondula en aproximadamente dos ciclos antes de que haya una conexión en una banda 102 adyacente.
La prótesis estenótica 100 se puede fabricar por varios procedimientos. Por ejemplo, la prótesis estenótica 100 se puede fabricar a partir de un tubo de acero inoxidable hueco o conformado que se puede mecanizar usando láseres, erosión por descarga eléctrica, ataque químico o por otros procedimientos. La prótesis estenótica 100 se inserta en el cuerpo y se coloca en el sitio deseado en forma no expandida. En una realización ejemplar, la expansión se puede efectuar en un vaso sanguíneo por un catéter de balón, siendo el diámetro final de la prótesis estenótica 100 función del diámetro del catéter de balón usado.
Debe tenerse en cuenta que una prótesis estenótica 100 de acuerdo con la presente invención se puede realizar en un material con memoria de forma, por ejemplo, una aleación apropiada de níquel y titanio, o acero inoxidable. Las estructuras formadas partiendo de acero inoxidable se pueden autoexpandir por conformación del acero inoxidable de manera predeterminada, por ejemplo, por torcimiento, en una configuración trenzada. En esta realización, después de haber formado la prótesis estenótica 100, se puede comprimir ésta para que ocupe un espacio suficientemente pequeño que permita su inserción en un vaso sanguíneo u otro tejido con medios de inserción, entre los que están incluidos un catéter adecuado o una varilla flexible. Al salir del catéter, la prótesis estenótica 100 se puede configurar para que se expanda a la configuración que se desee, siendo la expansión automática o desencadenada por un cambio de presión o temperatura, o por estimulación eléctrica.
La Figura 2 ilustra una realización ejemplar de la presente invención utilizando la prótesis estenótica 100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la prótesis estenótica 100 puede modificarse para que comprenda uno o más depósitos 106. Cada uno de los depósitos 106 se puede abrir o cerrar como se desee. Estos depósitos 106 pueden diseñarse específicamente para contener el fármaco/las combinaciones de fármacos a suministrar. Independientemente del diseño de la prótesis estenótica 100, es preferible tener la dosificación de fármaco/combinación de fármacos a aplicar con una especifidad suficiente y a una concentración suficiente para proporcionar una dosis eficaz en la zona de la lesión. A este respecto, el tamaño del depósito en las bandas 102 preferiblemente es el que permite aplicar adecuadamente la dosis de fármaco/combinación de fármacos en el punto deseado y en la cantidad deseada.
En una realización ejemplar alternativa, la totalidad de la superficie interior y exterior de la prótesis estenótica 100 se puede revestir con fármaco/combinaciones de fármacos en cantidades de dosificación terapéuticas. Se presenta más adelante una descripción detallada de un fármaco para tratar la reestenosis, así como técnicas de revestimiento ejemplares. Es importante señalar, no obstante, que las técnicas de revestimiento pueden variar dependiendo del fármaco/combinación de fármacos. Además, las técnicas de revestimiento pueden variar dependiendo del material que comprende la prótesis estenótica u otro dispositivo médico intraluminal.
La rapamicina es un antibiótico trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus como se describe en la patente U.S. nº. 3.929.992. Se ha encontrado que, entre otras cosas, la rapamicina inhibe la proliferación de células vasculares de músculo liso in vivo. Consecuentemente, la rapamicina se puede usar en el tratamiento de la hiperplasia de células intimales de músculo liso, la reestenosis y la oclusión vascular en un mamífero, en particular después de una lesión vascular mediada biológica o mecánicamente, o en condiciones que predispusieran a que un mamífero tuviera tal lesión vascular. La rapamicina actúa para inhibir la proliferación celular del músculo liso y no interfiere con la reendotelización de las paredes vasculares.
La rapamicina reduce la hiperplasia vascular por antagonizar la proliferación del músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que se liberan durante una lesión inducida por angioplastia. Se cree que la inhibición de la proliferación del músculo liso mediada por un factor de crecimiento y citoquinas en la fase tardía G1 del ciclo celular, es el mecanismo de acción dominante de la rapamicina. Sin embargo, se conoce también que la rapamicina previene la proliferación y diferenciación de células T cuando se administra sistémicamente. Esta es la base de su actividad inmunosupresora y su capacidad para prevenir el rechazo de injertos.
Tal como se usa aquí, el término rapamicina incluye la rapamicina y todos sus análogos, derivados y congéneres que proveen FKBP12 y otras inmunofilinas, y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.
Aunque los efectos antiproliferativos de la rapamicina se pueden conseguir a través de un uso sistémico, se pueden conseguir resultados superiores mediante un suministro local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina actúa en los tejidos que están próximos al compuesto, y tiene un efecto decreciente a medida que aumenta la distancia al sitio de suministro. Con el fin de aprovechar este efecto, sería necesario que la rapamicina tuviera contacto directo con las paredes del vaso. Consecuentemente, en una realización preferente, la rapamicina se incorpora sobre la superficie de la prótesis estenótica o porciones de ella. Esencialmente, la rapamicina se incorpora con preferencia en la prótesis estenótica 100, ilustrada en la Figura 1, en la que la prótesis estenótica 100 está en contacto con la superficie interior de la pared del vaso.
La rapamicina se puede incorporar a la prótesis estenótica o fijarse a ésta de varias maneras. En la realización ejemplar, la rapamicina se incorpora directamente en la matriz polímera y se proyecta sobre la superficie exterior de la prótesis estenótica. La rapamicina eluye desde la matriz polímera con el tiempo y entra en el tejido circundante. Preferiblemente, la rapamicina permanece sobre la prótesis estenótica durante al menos de 3 días a aproximadamente seis meses y, más preferiblemente entre siete y treinta días.
Se pueden utilizar, junto con la rapamicina, numerosos polímeros no erosionables. En una realización ejemplar, la matriz polímera comprende dos capas. La capa de base comprende una solución de poli(etileno-co-acetato de vinilo) y poli(metacrilato de butilo). La rapamicina se incorpora en esta capa de base. La capa exterior comprende sólo poli(metacrilato de butilo) y actúa como barrera de difusión para impedir que la rapamicina eluya demasiado rápidamente. El espesor de la capa exterior o capa de cobertura determina la velocidad a la que la rapamicina eluye desde la matriz. Esencialmente, la rapamicina eluye desde la matriz por difusión a través de la matriz de polímero. Los polímeros son permeables, lo que permite que escapen de ellos sólidos, líquidos y gases. El espesor total de la matriz polímera está en el intervalo de aproximadamente una milésima de mm a aproximadamente veinte milésimas de mm o más. Es importante notar que las capas de imprimación y los tratamientos superficiales de metales se pueden utilizar antes de fijar la matriz polímera al dispositivo médico. Por ejemplo, como parte del proceso global que se ha descrito antes, se puede usar la limpieza con ácido, la limpieza con álcalis (bases), la salinización y el depósito de parileno.
La solución de poli(etileno-co-acetato de vinilo), poli(metacrilato de butilo) y rapamicina se puede incorporar en la prótesis estenótica o sobre ella de varias maneras. Por ejemplo, la solución se puede proyectar sobre la prótesis estenótica, o la prótesis estenótica se puede sumergir en la solución. Entre otros procedimientos están el revestimiento por giro y la polimerización con RF-plasma. En una realización ejemplar, la solución se proyecta sobre la prótesis estenótica y luego se deja secar. En otra realización ejemplar, la solución se puede cargar eléctricamente a una polaridad y la prótesis estenótica se carga eléctricamente a la polaridad opuesta. De esta manera, la solución y la prótesis estenótica se atraerán mutuamente. Usando este tipo de proceso de proyección se pueden reducir los desechos y se puede lograr un control más preciso del espesor del revestimiento.
En otra realización ejemplar, la rapamicina u otro agente terapéutico se puede incorporar en un copolímero polifluorado que forma película que comprende una cantidad de un primer resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de un segundo resto que no es el primer resto y que se copolimeriza con el primer resto, con lo que se produce el copolímero polifluorado, siendo capaz el segundo resto de proporcionar tenacidad o propiedades elastómeras al copolímero polifluorado, en el que las cantidades relativas del primer resto y el segundo resto son efectivas para proporcionar el revestimiento y la película producida a partir de ellos con unas propiedades eficaces para uso en el tratamiento de dispositivos médicos implantables.
La presente invención proporciona revestimientos polímeros que comprenden un copolímero polifluorado, y dispositivos médicos implantables, por ejemplo, prótesis estenóticas revestidas con una película del revestimiento polímero en cantidades eficaces para reducir la trombosis y/o la reestenosis cuando tales prótesis estenóticas se usan, por ejemplo, en procedimientos de angioplastia. Tal como se usa aquí, copolímeros polifluorados significa copolímeros que comprenden una cantidad de un primer resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de un segundo resto que no es el primer resto y que se copolimeriza con el primer resto para producir el copolímero polifluorado, siendo capaz el segundo resto de proporcionar tenacidad o propiedades elastómeras al copolímero polifluorado, en el que las cantidades relativas del primer resto y el segundo resto son eficaces para proporcionar el revestimiento y la película producida a partir de ellos, con unas propiedades efectivas para uso en el tratamiento de dispositivos médicos implantables.
Los revestimientos pueden comprender agentes farmacéuticos o terapéuticos para reducir la reestenosis, la inflamación y/o la trombosis, y las prótesis estenóticas revestidas con tales revestimientos pueden proporcionar una liberación sostenida de los agentes. Las películas preparadas con ciertos revestimientos de copolímeros polifluorados de la presente invención proporcionan las propiedades físicas y mecánicas requeridas para dispositivos médicos revestidos convencionales, hasta cuando la temperatura máxima a la que se exponen los revestimientos y películas del dispositivo está limitada a temperaturas relativamente bajas. Esto es particularmente importante cuando se usa el revestimiento/película para suministrar agentes o fármacos farmacéuticos/terapéuticos que son sensibles al calor, o cuando el revestimiento se aplica sobre dispositivos sensibles a la temperatura, tales como catéteres. Cuando la temperatura máxima a la que se expone no es un problema, por ejemplo, cuando se incorporan a los revestimientos agentes estables al calor tales como itraconazol, se pueden usar copolímeros polifluorados termoplásticos de más alta temperatura de fusión y, si se requiere un alargamiento y una adherencia muy altos, se pueden usar elastómeros. Si se desea o se requiere, los elastómeros polifluorados pueden reticularse por procedimientos estándar descritos en, por ejemplo, Modern Fluoropolymers, (J. Shires ed.), John Wiley & Sons, New York, 1997, págs. 77-87.
La presente invención comprende copolímeros polifluorados que proporcionan unos revestimientos o vehículos biocompatibles mejorados para dispositivos médicos. Estos revestimientos proporcionan superficies biocompatibles inertes para que estén en contacto con tejidos del cuerpo de un mamífero, por ejemplo, una persona humana, suficientes para reducir la reestenosis o la trombosis, u otras reacciones no deseadas. Si bien muchos revestimientos considerados, hechos de homopolímeros polifluorados, son insolubles y/o requieren un calentamiento fuerte, por ejemplo, de más de aproximadamente 125ºC, para obtener películas con propiedades físicas y mecánicas adecuadas para uso en dispositivos implantables, por ejemplo, prótesis estenóticas, o no son particularmente tenaces o elastómeros, las películas preparadas con copolímeros polifluorados de la presente invención proporcionan una adherencia, tenacidad o elasticidad adecuada y resistencia al agrietamiento cuando se forman sobre dispositivos médicos. En ciertas realizaciones ejemplares, éste es el caso incluso cuando los dispositivos se sometan a temperaturas máximas relativamente bajas.
Preferiblemente, los copolímeros polifluorados usados para revestimientos de acuerdo con la presente invención son polímeros formadores de película que tienen un peso molecular suficientemente alto para no ser cerosos o pegajosos. Preferiblemente, los polímeros y las películas formadas con ellos deben adherirse a la prótesis estenótica y no deben ser tan fácilmente deformables después de depositarse sobre la prótesis estenótica que se puedan desplazar por la acción de las fuerzas hemodinámicas. Preferiblemente, el peso molecular del polímero debe ser lo suficientemente alto para proporcionar una tenacidad suficiente para que las películas que comprenden los polímeros no se erosionen por roce durante la manipulación o el despliegue de la prótesis estenótica. En ciertas realizaciones ejemplares, el revestimiento no se agrietará cuando se produzca la expansión de la prótesis estenótica u otros dispositivos médicos.
Como se ha definido antes, los revestimientos de la presente invención comprenden copolímeros polifluorados. El segundo resto polimerizado con el primer resto para preparar el copolímero polifluorado se puede seleccionar entre los polímeros biocompatibles polimerizados que proporcionen polímeros biocompatibles aceptables para implantación en un mamífero, a la vez que se mantienen unas propiedades elastómeras de la película suficientes para uso en los dispositivos médicos que se reivindican aquí. Entre tales monómeros están incluidos, sin limitación, hexafluoropropileno (HFP), tetrafluoroetileno (TFE); fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno, perfluoro(metil vinil éter), clorotrifluoroetileno (CTFE), pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoro-acetona y hexafluoroisobutileno.
Los copolímeros polifluorados usados en la presente invención, típicamente comprenden fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno, en una relación ponderal de aproximadamente cincuenta a aproximadamente noventa y dos por ciento en peso de fluoruro de vinilideno, a aproximadamente de cincuenta a aproximadamente ocho por ciento en peso de HFP. Preferiblemente, los copolímeros polifluorados usados en la presente invención comprenden de aproximadamente cincuenta a aproximadamente ochenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de aproximadamente cincuenta a aproximadamente quince por ciento en peso de HFP. Más preferiblemente, los copolímeros polifluorados comprenderán de aproximadamente cincuenta y cinco a aproximadamente setenta por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de aproximadamente cuarenta y cinco a aproximadamente treinta por ciento en peso de HFP. Aún más preferiblemente, los copolímeros polifluorados comprenden de aproximadamente cincuenta y cinco a aproximadamente sesenta por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de aproximadamente cuarenta y cinco a aproximadamente treinta y cinco por ciento en peso de HFP. Tales copolímeros polifluorados son solubles, en grado variable, en disolventes tales como dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y n-metilpirrolidona. Algunos son solubles en metiletilcetona (MEK), acetona, metanol y otros disolventes comúnmente usados en la aplicación de revestimientos a dispositivos médicos implantables convencionales.
Los homopolímeros polifluorados convencionales son cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies metálicas sin exponer los revestimientos a temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura de fusión (Tf) del polímero. La temperatura elevada sirve para proporcionar películas preparadas a partir de tales revestimientos de homopolímeros de PVDF que presentan una adherencia suficiente de la película al dispositivo, a la vez que mantienen una flexibilidad suficiente para resistir al agrietamiento de la película después de una expansión/contracción del dispositivo médico revestido. Ciertas películas y revestimientos de acuerdo con la presente invención proporcionan estas mismas propiedades físicas y mecánicas, o esencialmente las mismas propiedades, incluso cuando las temperaturas máximas a las que se exponen estos revestimientos y películas son inferiores a aproximadamente una temperatura máxima predeterminada. Esto es particularmente importante cuando los revestimientos/las películas comprenden agentes o fármacos farmacéuticos o terapéuticos que son sensibles al calor, por ejemplo, susceptibles a degradación química o física o a otras acciones negativas inducidas por calor, o cuando los sustratos de los revestimientos sensibles al calor de los dispositivos médicos, por ejemplo, son susceptibles de degradación estructural o de la composición inducida por calor.
Dependiendo del dispositivo particular al que se han de aplicar los revestimientos o películas de la presente invención y el uso/resultado particular requerido del dispositivo, los copolímeros polifluorados usados para preparar tales dispositivos pueden ser cristalinos, semicristalinos o amorfos.
Cuando los dispositivos no tienen restricciones o limitaciones respecto a su exposición a elevadas temperaturas, se pueden emplear copolímeros polifluorados cristalinos. Los copolímeros polifluorados cristalinos tienden a resistir a deslizarse por la acción de una tensión aplicada o la gravedad cuando se exponen a temperaturas por encima de la temperatura de transición vítrea (Tv). Los copolímeros polifluorados cristalinos proporcionan unos revestimientos y películas más tenaces que los correspondientes copolímeros totalmente amorfos. Además, los polímeros cristalinos son más lubricativos y más fáciles de manipular por procedimientos tales como fruncido y transferencia usados para el montaje de prótesis estenóticas autoexpandibles, por ejemplo, prótesis estenóticas de nitinol.
Los copolímeros polifluorados semicristalinos y amorfos son ventajosos cuando la exposición a temperaturas elevadas es una cuestión importante, por ejemplo, cuando en los revestimientos y películas se incorporan agentes farmacéuticos o terapéuticos sensibles al calor, o cuando el diseño, la estructura y/o el uso del dispositivo excluyen la exposición a tales temperaturas elevadas. Los elastómeros copolímeros polifluorados semicristalinos que comprenden niveles relativamente altos, por ejemplo, de aproximadamente treinta a aproximadamente cuarenta y cinco por ciento del segundo resto, por ejemplo HFP, copolimerizado con el primer resto, por ejemplo VDF, tienen la ventaja de un coeficiente de fricción y de autobloqueo bajos comparativamente con los elastómeros de copolímeros polifluorados amorfos. Tales características pueden ser significativamente valiosas en la producción, embalaje y suministro de los dispositivos médicos revestidos con tales copolímeros polifluorados. Además, tales elastómeros copolímeros polifluorados que comprenden un contenido relativamente alto del segundo resto sirven para controlar la solubilidad de ciertos agentes, por ejemplo rapamicina, en el polímero y, por tanto controlan la permeabilidad del agente a través de la matriz.
Los copolímeros polifluorados utilizados en la presente invención pueden prepararse por varios procedimientos de polimerización conocidos. Por ejemplo, para preparar copolímeros polifluorados amorfos, algunos de los cuales pueden ser elastómeros, se pueden emplear técnicas de polimerización en emulsión por radicales libres a alta presión, en régimen semicontinuo, tales como las descritas en Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, por Ajroldi y otros. Además, las técnicas de polimerización en emulsión por radicales libres en lotes descritas aquí se pueden usar para obtener polímeros que son semicristalinos, incluso cuando se incluyen niveles relativamente altos del segundo resto.
Como se ha descrito antes, las prótesis estenóticas pueden comprender una amplia variedad de materiales y una amplia variedad de geometrías. Las prótesis estenóticas se pueden hacer de materiales biocompatibles, incluidos materiales bioestables y bioabsorbibles. Entre los metales biocompatibles adecuados están incluidos, aunque no únicamente, acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio (incluido el nitinol) y aleaciones de cobalto (incluidas aleaciones de cobalto-cromo-níquel). Entre los materiales no metálicos biocompatibles adecuados están incluidos, aunque no únicamente, poliamidas, poliolefinas (esto es, polipropileno, polietileno, etc.), poliésteres no absorbibles (esto es, poli(tereftalato de etileno)) y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (esto es, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, láctidos, glicólidos, para-dioxano, carbonato de trimetileno, \varepsilon-caprolactona, y mezclas de ellos).
Generalmente, los revestimientos de polímeros biocompatibles que forman película se aplican a la prótesis estenótica para reducir la turbulencia local del flujo sanguíneo a través de la prótesis estenótica, así como para reducir las reacciones adversas del tejido. Los revestimientos y películas formados con ellos se pueden usar también para administrar un material farmacéuticamente activo en el sitio de colocación de la prótesis estenótica. Generalmente, la cantidad de revestimiento polímero a aplicar a la prótesis estenótica variará dependiendo de, entre otros posibles parámetros, el copolímero polifluorado particular usado para preparar el revestimiento, el diseño de la prótesis estenótica y el efecto deseado del revestimiento. Generalmente, la prótesis estenótica revestida comprenderá de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% en peso del revestimiento, preferiblemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 10% en peso. Los revestimientos de copolímeros polifluorados pueden aplicarse en una o más etapas de revestimiento, dependiendo de la cantidad de copolímero polifluorado a aplicar. En el revestimiento de la prótesis estenótica se pueden aplicar diferentes copolímeros polifluorados para diferentes capas. De hecho, en ciertas realizaciones ejemplares es muy ventajoso usar una solución de un primer revestimiento que comprende como imprimación un copolímero polifluorado, con el fin de promover la adherencia de una posterior capa de revestimiento de copolímero polifluorado que puede incluir materiales farmacéuticamente activos. Los revestimientos individuales se pueden preparar de diferentes copolímeros polifluorados.
Además, se puede aplicar una capa de cobertura para demorar la liberación del agente farmacéutico, o se podrían usar como la matriz para el suministro de un material farmacéuticamente activo diferente. Se puede usar un revestimiento en capas para liberar en etapas el fármaco o controlar la liberación de diferentes agentes puestos en diferentes capas.
También se pueden usar mezclas de copolímeros polifluorados para controlar la velocidad de liberación de diferentes agentes o para proporcionar un conjunto deseable de propiedades del revestimiento, esto es, elasticidad, tenacidad, etc., y características del suministro de los fármacos, por ejemplo, perfil de liberación. Se pueden usar copolímeros polifluorados con diferentes solubilidades en los disolventes para formar diferentes capas de polímero que se pueden usar para suministrar diferentes fármacos o para controlar el perfil de suministro de un fármaco. Por ejemplo, los copolímeros polifluorados que comprenden 85,5/14,5 (p/p) de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) y 60,6/39,4 (p/p) de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) son solubles en DMAc. Sin embargo, sólo el copolímero polifluorado de PVDF 60,6/39,4 (p/p) es soluble en metanol. Así una primera capa de copolímero polifluorado PVDF 85,5/14,5 que comprende un fármaco podría ser revestida con una capa de cobertura del copolímero polifluorado PVDF 60,6/39,4 hecha con el disolvente metanol. La capa de cobertura se puede usar para demorar el suministro de fármaco contenido en la primera capa. Alternativamente, la segunda capa podría comprender un fármaco diferente para proporcionar un suministro secuencial de fármaco. Se podrían proporcionar múltiples capas de diferentes fármacos alternando capas del primer copolímero polifluorado, luego los otros. Como lo apreciarán fácilmente los expertos en la técnica, se pueden usar numerosas maneras de formar capas para proporcionar el suministro deseado de fármacos.
Los revestimientos se pueden formular mezclando uno o varios agentes terapéuticos con los copolímeros polifluorados de revestimiento en una mezcla de revestimiento. El agente terapéutico puede estar presente como líquido, sólido finamente dividido o en cualquier forma adecuada. Opcionalmente, la mezcla de revestimiento puede incluir un aditivo o varios, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizadores, etc. Con el polímero y el agente o compuesto farmacéuticamente activo se pueden formular otros aditivos adecuados. Por ejemplo, se puede añadir un polímero hidrófilo a un revestimiento hidrófobo biocompatible para modificar el perfil de liberación, o se puede añadir un polímero hidrófobo a un revestimiento hidrófilo para modificar el perfil de liberación. Un ejemplo seria añadir un polímero hidrófilo seleccionado entre el grupo constituido por poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona, polietilenglicol, carboximetilcelulosa e hidroximetilcelulosa a un revestimiento de copolímero polifluorado para modificar el perfil de liberación. Las cantidades relativas apropiadas se pueden determinar controlando los perfiles de liberación in vitro y/o in vivo de los agentes terapéuticos.
Las mejores condiciones para la aplicación del revestimiento se dan cuando el copolímero polifluorado y el agente farmacéutico tienen un disolvente común. Esto proporciona un revestimiento húmedo que es una solución verdadera. Son menos deseables, pero aún utilizables, revestimientos que contienen el agente farmacéutico como una dispersión sólida en una solución de polímero en el disolvente. En condiciones de dispersión, se debe tener cuidado de asegurar que el tamaño de partícula del polvo farmacéutico dispersado, tanto el tamaño del polvo primario como el de sus agregados y aglomerados, sea suficientemente pequeño para no causar una superficie irregular del revestimiento u obturar las ranuras de la prótesis estenótica que es necesario que permanezcan esencialmente libres de revestimiento. En los casos en que se aplica una dispersión a la prótesis estenótica y la lisura de la superficie de la película de revestimiento requiera una mejora, o que sea preciso que todas las partículas del fármaco estén totalmente encapsuladas en el polímero, o en los casos en que haya que rebajar la velocidad de liberación del fármaco, se puede aplicar una capa transparente (sólo copolímero polifluorado) de cobertura del mismo copolímero polifluorado usado para proporcionar una liberación sostenida del fármaco u otro copolímero polifluorado que restrinja más la difusión del fármaco fuera del revestimiento. La capa de cobertura se puede aplicar mediante revestimiento por inmersión con mandril para dejar libres las ranuras. Este procedimiento se describe en la patente U.S. nº. 6.153.252. Entre otros procedimientos para aplicar la capa de cobertura están el revestimiento por giro y el revestimiento por proyección. El revestimiento por inmersión puede ser problemático si el fármaco es muy soluble en el disolvente del revestimiento, que hincha el copolímero polifluorado, y la solución de revestimiento transparente actúa como un sumidero de concentración cero y redisuelve el fármaco depositado previamente. Puede ser necesario limitar el tiempo en el baño de inmersión de manera que no se extraiga el fármaco al baño exento de fármaco. El secado debe ser suficientemente rápido para que el fármaco previamente depositado no difunda completamente a la capa de cobertura.
La cantidad de agente terapéutico dependerá del fármaco particular empleado y de la afección médica que se está tratando. Típicamente, la cantidad de fármaco representa de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 70%, más típicamente, de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 60%:
La cantidad y el tipo de copolímeros polifluorados empleados en la película de revestimiento que comprende el agente farmacéutico dependerá del perfil de liberación deseado y la cantidad empleada de fármaco. El producto puede contener mezclas del mismo o diferentes copolímeros polifluorados que tienen diferentes pesos moleculares para proporcionar el perfil de liberación deseado o consistencia a una formulación dada.
Los copolímeros polifluorados pueden liberar fármaco dispersado por difusión. Esto puede dar por resultado un suministro prolongado (de, digamos, aproximadamente una a dos mil horas, preferiblemente de dos a ochocientas horas) de cantidades eficaces (0,001 \mug/cm^{2}/min a 1000 \mug/cm^{2}/min) del fármaco. La dosificación se puede ajustar al sujeto que se está tratando, la severidad de la afección, el criterio del médico que prescribe, etc.
Las formulaciones individuales de fármacos y copolímeros polifluorados se pueden ensayar en modelos apropiados in vitro e in vivo para conseguir los perfiles de liberación deseados. Por ejemplo, se podía formular un fármaco con un copolímero polifluorado, o una mezcla de copolímeros polifluorados, que reviste una prótesis estenótica y poner ésta en un sistema en agitación o circulante de un fluido, por ejemplo, 25% de etanol en agua. Se podían tomar muestras del fluido circulante para determinar el perfil de liberación (tales como las muestras para análisis por HPLC o con luz UV, o usando moléculas radiomarcadas). La liberación de un compuesto farmacéutico desde el revestimiento de una prótesis estenótica a la pared interior de un vaso podría modelarse en un sistema animal apropiado. El perfil de liberación del fármaco se podría controlar luego por medios apropiados, tales como, por ejemplo, toma de muestras en tiempos específicos y ensayo de las muestras para determinar la concentración de fármaco (usando HPLC para detectar la concentración de fármaco). La formación de trombos se puede modelar en modelos animales usando el procedimiento de obtención de imágenes en plaquetas descrito por Hanson y Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:3184-3188 (1988). Siguiendo este procedimiento u otros similares, los expertos en la técnica serán capaces de formular una variedad de formulaciones de revestimiento de prótesis estenóticas.
Si bien no es un requerimiento de la presente invención, los revestimientos y películas se pueden reticular una vez aplicados a los dispositivos médicos. La reticulación se puede efectuar por cualquiera de los mecanismos de reticulación conocidos, tales como los químicos, por calor o luz. Además, cuando sean aplicables y apropiados, se pueden usar iniciadores y promotores de reticulación. En las realizaciones ejemplares en las que se utilizan películas reticuladas que comprenden agentes farmacéuticos, el curado puede afectar a la velocidad a la que el fármaco se difunde desde el revestimiento. Las películas y revestimientos de copolímeros polifluorados reticulados de la presente invención se pueden usar también sin fármaco para modificar la superficie de dispositivos médicos implantables.
Ejemplos Ejemplo 1
Se examinaron como potenciales revestimientos para prótesis estenóticas un homopolímero de PVDF (Solef® 1008, de Solvay Advanced Polymers, Houston, TM, Tf aprox. 175ºC) y copolímeros polifluorados de poli(fluoruro de vinilideno/HFP), 92/8 y 91/9 por ciento en peso de fluoruro de vinilideno/HFP, determinado por RMN ^{19}F, respectivamente (por ejemplo, Solef® 11010 y 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX; Tf aprox. 159ºC y 160ºC, respectivamente). Estos polímeros son solubles en disolventes tales como DMAc, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) y acetona, lista que no es limitativa. Los revestimientos de polímeros se prepararon disolviendo los polímeros en acetona, a 5% en peso, como imprimación, o disolviendo el polímero en DMAc/acetona 50/50, a 30% en peso como capa de cobertura. Los revestimientos que se aplicaron a las prótesis estenóticas por inmersión y se secaron a 60ºC al aire durante varias horas y, seguidamente, a 60ºC durante 3 horas en un horno de vacío a menos de 100 mm de Hg, dieron unas películas espumadas blancas. En la condición de aplicadas, estas películas tenían una pobre adherencia a la prótesis estenótica y se descamaban, lo que indicaba que eran demasiado frágiles. Cuando las prótesis estenóticas revestidas de esta manera se calentaron por encima de 175ºC, esto es, por encima de la temperatura de fusión del polímero, se formó una película transparente, adherente. Así, los revestimientos requieren temperaturas altas, por ejemplo superiores a la temperatura de fusión del polímero, para conseguir películas de alta calidad. Como se ha mencionado antes, el tratamiento térmico a alta temperatura es inaceptable para la mayoría de los compuestos de fármacos debido a su sensibilidad al
calor.
Ejemplo 2
Se evaluó un copolímero polifluorado (Solef® 21508) que comprende 85,5% en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con 14,5% en peso de HFP, según se determinó por RMN ^{19}F. Este copolímero es menos cristalino que el homopolímero y los copolímeros polifluorados descritos en el Ejemplo 1. También tiene una temperatura de fusión más baja, de aproximadamente 133ºC. Nuevamente, se aplicó, a partir de una solución de polímero en DMAc/MEK 50/50, un revestimiento que comprendía aproximadamente 20% en peso de copolímero polifluorado. Después de secar al aire a 60ºC durante varias horas y seguidamente a 60ºC durante 3 horas bajo vacío de menos de 100 mtorr de Hg, se obtuvieron unas películas transparentes adherentes. Esto eliminó la necesidad de un tratamiento térmico a alta temperatura para conseguir películas de alta calidad. Los revestimientos eran más uniformes y más adherentes que las del Ejemplo 1. Algunas prótesis estenóticas que experimentaron expansión presentaban una cierta pérdida de adherencia y "ampollamiento" a medida que la película se separa del metal. Cuando sea necesario, se pueden modificar los revestimientos que contienen tales copolímeros, por ejemplo, añadiendo plastificantes o similares a las composiciones de revestimiento. Las películas preparadas con tales revestimientos se pueden usar para revestir prótesis estenóticas u otros dispositivos médicos, en particular cuando esos revestimientos no son susceptibles de expansión en la cuantía de las prótesis estenóticas.
Se repitió el procedimiento de revestimiento anterior, esta vez con un revestimiento que comprendía 85,4/14,6 (p/p) de fluoruro de vinilideno/HFP y aproximadamente 30% de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA) en relación al peso total de sólidos del revestimiento. Resultaron películas transparentes que ocasionalmente se agrietaron o pelaron al expansionar las prótesis revestidas. Se cree que la inclusión de plastificantes y productos similares en las composiciones de revestimiento dará revestimientos y películas no susceptibles de agrietamiento y pelado para uso en prótesis estenóticas y otros dispositivos médicos.
Ejemplo 3
Se examinaron luego copolímeros polifluorados con un contenido de HFP aún más alto. Los polímeros de esta serie no eran semicristalinos, sino que se comercializan como elastómeros. Uno de estos copolímeros es Fluorel^{MC} FC2261Q (de Dyneon, una empresa de 3M-Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), un copolímero de fluoruro de vinilideno/HFP 60,6/39,4 (p/p). Aunque este copolímero tiene una Tv bien por debajo de la temperatura ambiente (Tv de aproximadamente -20ºC), no es pegajoso a temperatura ambiente o incluso a aproximadamente 60ºC). Este polímero no tiene cristalinidad detectable cuando se mide por calorimetría diferencial de barrido (DSC) o por difracción de rayos X a ángulos anchos. Las películas formadas sobre prótesis estenóticas como se ha descrito antes eran no pegajosas, transparentes y se expandían sin incidencias cuando se expandían las prótesis estenóticas.
Se repitió el procedimiento de revestimiento descrito antes, esta vez con revestimientos que comprendían el fluoruro de vinilideno/HFP 60,6/39,4 (p/p) y aproximadamente 30 y 50% en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA) en relación al peso total de sólidos del revestimiento, respectivamente. Los revestimientos que comprendían aproximadamente 9 y 30 por ciento de en peso de rapamicina proporcionaron películas blancas, adherentes, tenaces que se expandían sin incidencias sobre la prótesis estenótica. De la misma manera, la inclusión de 50% de fármaco dio por resultado alguna pérdida de la adherencia después de expansión.
Los cambios en la composición de los comonómeros del copolímero polifluorado también pueden afectar a la naturaleza del revestimiento en estado sólido, una vez seco. Por ejemplo, el copolímero semicristalino Solef® 21508, que contiene 85,5% de fluoruro de vinilideno polimerizado con 14,5% en peso de HFP, forma una solución homogénea con aproximadamente 30% de rapamicina (peso del fármaco dividido por peso total de sólidos, por ejemplo, fármaco más copolímero) en DMAc y DMAc/MEK 50/50. Cuando se seca la película (60ºC durante 16 horas y seguidamente a 60ºC durante 3 horas en vacío de 100 mm de Hg) se obtiene un revestimiento transparente, lo que indica una solución sólida del fármaco en el polímero. Recíprocamente, cuando un copolímero amorfo, Fluorel^{MC} FC2261Q, de PDVF/HFP a 60,6/39,5 (p/p) forma una solución similar al 30% de rapamicina en DMAc/MEK y se seca de forma similar, se obtiene una película blanca, lo que indica que ha habido una separación de fases del fármaco y el polímero. Esta segunda película que contiene fármaco libera mucho más lentamente el fármaco en una solución de ensayo in vitro de 25% de etanol en agua, que la anterior película transparente de Solef® 21508 cristalino. El análisis de rayos X de ambas películas indica que el fármaco está presente en una forma no cristalina. La deficiente o escasa solubilidad del fármaco en el copolímero con alto contenido de HFP da por resultado una lenta difusión del fármaco a través de la película de revestimiento delgada. La permeabilidad es el producto de la velocidad de difusión de la especie que se difunde (en este caso el fármaco) a través de la película (el copolímero) y la solubilidad del fármaco en la
película.
Ejemplo 4 Resultados de la liberación in vitro de rapamicina desde el revestimiento
La Figura 3 es un gráfico de datos para el copolímero polifluorado fluoruro de vinilideno/HFP 85,5/14,5, que indica la fracción de fármaco liberada en función del tiempo, sin capa de cobertura. La Figura 4 es un gráfico de datos para el mismo copolímero polifluorado sobre el cual se ha dispuesto una capa de cobertura, que indica que el efecto mayor sobre la velocidad de liberación se logra con una capa de cobertura transparente. Como se muestra, TC150 se refiere a un dispositivo que comprende 150 microgramos de capa de cobertura, TC 235 se refiere a 235 microgramos de capa de cobertura, etc. Las prótesis estenóticas, antes de aplicar la capa de cobertura, tenían una media de 750 microgramos de revestimiento que contenía 30% de rapamicina. La Figura 5 es un gráfico para un copolímero de fluoruro de vinilideno/HFP 60,6/39,4 que indica la fracción liberada de fármaco en función del tiempo, que pone de manifiesto un control significativo de la velocidad de liberación desde el revestimiento sin usar una capa de cobertura. La liberación está controlada por la carga de fármaco en la película.
Ejemplo 5 Cinética de liberación in vivo de rapamicina desde poli(VDF/HFP) en una prótesis estenótica
A nueve conejos blancos de Nueva Zelanda (2,5-3,0 kg), con una dieta normal, se administró aspirina veinticuatro horas antes de cirugía, luego justo antes de la cirugía y posteriormente durante el resto del estudio. En el momento de la cirugía, los animales se premedicaron con acepromazina (0,1-0,2 mg/kg) y se anestesiaron con una mezcla de cetamina/xilazina (40 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente). Se administró a los animales una dosis individual de heparina (150 IU/kg i.v.).
Se realizó la arterioctomía de la arteria carótida común derecha y se puso en el vaso un introductor de catéter F (Cordis, Inc.) y se ancló con ligaduras. Se inyectó agente de contraste de yodo para visualizar la arteria carótida común derecha, el tronco bracocefálico y el arco aórtico. Se insertó un alambre de guía dirigible (0,36 mm/100 cm, Cordis, Inc.) mediante el introductor y se avanzó secuencialmente en cada arteria ilíaca hasta una zona en la que la arteria posee un diámetro muy próximo a 2 mm usando el mapa angiográfico hecho previamente. En cada animal en que era factible, se desplegaron dos prótesis estenóticas revestidas con una película hecha de poli(VDF/HFP) 60,6/39,4 con 30% de rapamicina, una en cada arteria ilíaca, usando un balón de 3,0 mm e inflando a 8-10 atm durante 30 segundos y, después de un intervalo de 1 minuto, a 8-10 atm durante 30 segundos. Se obtuvieron angiografías completas con ambas arterias ilíacas para confirmar que la prótesis estenótica se había colocado en la posición
apropiada.
Al terminar el proceso, se ligó la arteria carótida y se cerró la piel con sutura de vicrilo 3/0 usando un cierre interrumpido de una capa. Se administró butoropanol a los animales (0,4 mg/kg, s.c.) y gentamicina (4 mg/kg, i.m.). Después de su recuperación, se retornaron los animales a sus jaulas y se dejó que tuvieran libre acceso a alimento y bebida.
No se usaron dos animales en este análisis debido a muerte prematura y dificultades quirúrgicas. Se extrajeron los vasos estenosados de los siete animales restantes a los tiempos siguientes: un vaso (un animal) a los 10 min después de implantación; seis vasos (tres animales) entre 40 min y 2 horas después de implantación (media, 1,2 horas); dos vasos (dos animales) a los tres días después de implantación; y dos vasos (un animal) a los siete días después de implantación. En un animal, a las dos horas se recuperó el implante de la aorta y no de la arteria ilíaca. Después de su extracción, las arterias se cortaron cuidadosamente en ambos extremos de la prótesis estenótica, el proximal y el distal. Los vasos se diseccionaron luego cuidadosamente liberándolos de la prótesis estenótica, se enjuagaron a chorro para eliminar sangre residual, y la prótesis estenótica y los vasos se congelaron inmediatamente, se envolvieron separadamente en unas hojas, se marcaron y se mantuvieron congelados a -80ºC. Cuando se habían recogido todas las muestras, se congelaron los vasos y las prótesis estenóticas, se transportaron y posteriormente se analizaron en cuanto a la rapamicina de los tejidos; los resultados se ilustran en la Figura 4.
Ejemplo 6 Purificación del polímero
El copolímero Fluorel^{MC} FC2261Q se disolvió en MEK a aproximadamente 10% en peso y se lavó en una mezcla 50/50 de etanol/agua a una relación 14:1 de etanol/agua a solución de MEK. Precipitó el polímero y se separó de la fase del disolvente por centrifugación. El polímero se disolvió nuevamente en MEK y se repitió el proceso de lavado. Después de cada etapa de lavado, el polímero se secó a 60ºC en un horno de vacío (<200 mtorr) durante la noche.
Ejemplo 7 Ensayo in vivo de prótesis estenóticas revestidas en arterias coronarias de porcino
Prótesis estenóticas CrossFlex® (obtenibles de Cordis, una compañía de Johnson & Johnson) se revistieron con el copolímero Fluorel^{MC} FC2261Q PVDF, en la condición de recepción, y con el copolímero polifluorado purificado del Ejemplo 6, usando el procedimiento de inmersión y arrastre. Las prótesis estenóticas revestidas se esterilizaron usando óxido de etileno y un ciclo estándar. Las prótesis estenóticas revestidas y prótesis estenóticas de metal desnudo (controles) se implantaron en arterias coronarias de porcino, en las que permanecieron durante 28 días.
Se realizó una angiografía de los cerdos al implantar las prótesis estenóticas y 28 días después. La angiografía indicó que la prótesis estenótica de control no revestida presentaba aproximadamente 21% de reestenosis. El copolímero polifluorado, en la condición de recepción, presentaba aproximadamente 26% de reestenosis (equivalente a la de control) y el copolímero lavado presentaba aproximadamente 12,5% de reestenosis.
Los resultados de la histología revelaron que la zona neointimal a los 28 días era de 2,89\pm0,2, 3,57\pm0,4 y 2,75\pm0,3, respectivamente, para el control de metal desnudo, el copolímero purificado y el copolímero purificado.
Puesto que la rapamicina actúa entrando en el tejido circundante, preferiblemente se fija sólo a la superficie de prótesis estenótica que tiene contacto con un tejido. Típicamente, sólo la superficie exterior da la prótesis estenótica tiene contacto con el tejido. Consecuentemente, en una realización ejemplar, sólo la superficie exterior de la prótesis estenótica está revestida con rapamicina.
El sistema circulatorio, en condiciones normales, tiene un autocierre; de otra manera, una pérdida continuada de sangre de una herida sería una amenaza para la vida. Típicamente, todas las hemorragias, salvo las hemorragias catastróficas, se paran rápidamente por un proceso conocido como hemostasis. La hemostasis se produce por una progresión de etapas. A caudales elevados, la hemostasis es una combinación de acontecimientos que implican la agregación de plaquetas y la formación de fibrina. La agregación de plaquetas conduce a una reducción del flujo sanguíneo debido a la formación de un tapón celular, mientras que una cascada de etapas bioquímicas conduce a la formación de un coágulo de fibrina.
Los coágulos de fibrina, como se ha indicado antes, se forman en respuesta a una lesión. Hay ciertas circunstancias en las que el coágulo de sangre o la formación de coágulos en una zona específica puede ser un riesgo para la salud. Por ejemplo, durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea, típicamente, las células endoteliales de las paredes arteriales se lesionan, quedando por ello expuestas las células subendoteliales. Las plaquetas se adhieren a estas células expuestas. Las plaquetas que se agregan y el tejido dañado inician otro proceso bioquímico que da por resultado la coagulación de la sangre. Las plaquetas y los coágulos de fibrina de la sangre pueden impedir el flujo normal de sangre a zonas críticas. Consecuentemente, hay necesidad de controlar la coagulación de la sangre en varios procesos médicos. Los compuestos que no permiten los coágulos de sangre se denominan anticoagulantes. Esencialmente, un anticoagulante es un inhibidor de la formación de trombina o de su acción. Entre estos compuestos están incluidos fármacos tales como heparina e hirudina. Tal como se usa aquí, el término heparina incluye todos los inhinbidores directos o indirectos de trombina o factor Xa.
Además de ser un anticoagulante eficaz, la heparina ha demostrado que inhibe el crecimiento de células de los músculos lisos in vivo. Así, la heparina puede utilizarse eficazmente junto con la rapamicina en el tratamiento de enfermedades vasculares. Esencialmente, la combinación de rapamicina y heparina puede inhibir el crecimiento de células de músculo liso mediante dos mecanismos diferentes, además de que actúa como anticoagulante.
A causa de su química multifuncional, la heparina puede inmovilizarse o fijarse a una prótesis estenótica por varias vías. Por ejemplo, la heparina se puede inmovilizar sobre una variedad de superficies por varios procedimientos, incluidos los procedimiento de fotounión descritos en las patentes U.S. nº. 3.959.078 y nº. 4.722.906, expedidas a Guire y otros, y las patentes U.S. nº. 5.229.172, nº. 5.308.641 nº. 5.350.800 y nº. 5.415.938, expedidas a Cahalan y otros. También se han conseguido superficies heparinizadas por liberación controlada desde una matriz de polímero, por ejemplo, caucho de silicona, como se propugna en las patentes U.S. nº. 5.837.313, nº. 6.099.562 y nº. 6.120.536, expedidas a Ding y otros.
En una realización ejemplar, la heparina se puede inmovilizar sobre la prótesis estenótica como se describe brevemente en lo que sigue. La superficie sobre la que se ha de fijar la heparina se limpia con peroxidisulfato amónico. Una vez limpia, se depositan capas alternantes de polietilenimina y sulfato de dextrano. Preferiblemente, se depositan cuatro capas de polietilenimina y sulfato de dextrano, con una capa final de polietilenimina. Se inmoviliza luego heparina con terminal aldehído a esta capa final y se estabiliza con cianoborohidruro sódico. Este procedimiento se presenta en las patentes U.S. nº. 4.613.665, nº. 4.810.784 expedida a Larm y nº. 5.049.403, expedida a Larm y otros.
A diferencia de la rapamicina, la heparina actúa sobre proteínas circulantes en la sangre, y la heparina necesita sólo tener contacto con la sangre para ser eficaz. Consecuentemente, si se usa junto con un dispositivo médico tal como una prótesis estenótica, preferiblemente estaría sólo en el lado que tiene contacto con la sangre. Por ejemplo, si se tuviera que administrar la heparina mediante una prótesis estenótica, sólo tendría que estar en la superficie interior de la prótesis estenótica para ser efectiva.
En una realización ejemplar de la invención, una prótesis estenótica se puede utilizar en combinación con rapamicina y heparina para tratar una enfermedad vascular. En esta realización ejemplar, la heparina está inmovilizada en la superficie interior de la prótesis estenótica de manera que está en contacto con la sangre, y la rapamicina está inmovilizada en la superficie exterior de la prótesis estenótica de manera que está en contacto con el tejido circundante. La Figura 7 ilustra una sección transversal de una banda 102 de la prótesis 100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 está revestida con heparina 108 en su superficie interior 110 y con rapamicina 112 en su superficie exterior 114.
En otra realización ejemplar, la prótesis estenótica puede comprender una capa de heparina inmovilizada a su superficie interior, y de rapamicina y heparina en su superficie exterior. Utilizando técnicas actuales de revestimiento, la heparina tiende a formar una unión más fuerte con la superficie si está inmovilizada a ella que la unión que forma la rapamicina. Consecuentemente, puede ser posible inmovilizar primeramente la rapamicina a la superficie exterior de la prótesis e inmovilizar luego una capa de heparina a la capa de rapamicina. En esta realización, la rapamicina puede fijarse de forma más segura a la prótesis a la vez que eluye eficazmente desde su matriz polímera a través de la heparina y al tejido circundante. La Figura 8 ilustra una sección transversal de una banda 102 de la prótesis estenótica 100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 está revestida con heparina 108 en su superficie interior 110 y con rapamicina 112 y heparina 108 en su superficie exterior 114.
Hay varias vías posibles para inmovilizar, esto es, atraer o establecer una unión covalente con un cuerpo erosinable, la capa de heparina a la capa de rapamicina. Por ejemplo, la heparina se puede introducir en la capa de cobertura de la matriz de polímero. En otras realizaciones, diferentes formas de heparina se pueden inmovilizar directamente sobre la capa de cobertura de la matriz de polímero, por ejemplo, como se ilustra en la Figura 9. Como se ilustra, una capa de heparina hidrófoba 116 se puede inmovilizar sobre la capa de cobertura 118 de la capa de rapamicina 112. Se utiliza una forma hidrófoba de heparina porque los revestimientos de rapamicina y heparina representan tecnologías de aplicación de revestimientos incompatibles. La rapamicina es un revestimiento basado en un disolvente orgánico y la heparina, en su forma nativa, es un revestimiento basado en agua.
Como se ha indicado antes, un revestimiento de rapamicina se puede aplicar a prótesis estenóticas por un procedimiento de inmersión, proyección o giro, y/o por una combinación de estos procedimientos. Se pueden utilizar varios polímeros. Por ejemplo, como se ha descrito antes, se pueden utilizar mezclas de poli(etilen-co-acetato de vinilo) y poli(metacrilato de butilo). También se pueden utilizar otros polímeros, por ejemplo, aunque no únicamente, poli(fluoruro de vinilideno)-co-hexafluoropropileno y poli(metacrilato de etilbutilo)-co-metacrilato de hexilo. También, como se ha descrito antes, pueden aplicarse revestimientos barrera o cobertura para modular la disolución de rapamicina desde la matriz de polímero. En la realización ejemplar descrita antes, sobre la superficie de la matriz de polímero se aplica una delgada capa de heparina. A causa de que estos sistemas polímeros son hidrófobos e incompatibles con la heparina hidrófila, pueden ser requeridas unas modificaciones apropiadas de la superficie.
La aplicación de heparina a la superficie de la matriz polímera puede realizarse de varias maneras y utilizando varios materiales biocompatibles. Por ejemplo, en una realización, sobre las prótesis estenóticas se puede aplicar polietilenimina, en solución acuosa o alcohólica, cuidando de no degradar la rapamicina (por ejemplo, pH<7, temperatura baja) y aplicar seguidamente heparinato sódico en solución acuosa o alcohólica. Como una extensión de esta modificación de la superficie, se puede unir la heparina covalente sobre polietilenimina usando la química de tipo amida (usando un activante carbonodiimida, por ejemplo, EDC) o la química de aminación reductora (usando CBAS-heparina y cianoborohidruro sódico para acoplamiento). En otra realización ejemplar, la heparina se puede fotounir a la superficie si se injecta apropiadamente con restos de fotoiniciador. Después de aplicar esta formulación de heparina modificada sobre la superficie covalente de la prótesis estenótica, la exposición a la luz causa la reticulación e inmovilización de la heparina sobre la superficie del revestimiento. En otra realización ejemplar más, se puede complejar la heparina con sales de amonio cuaternario hidrófobas, haciendo que la molécula sea soluble en disolventes orgánicos (por ejemplo, heparinato de benzalconio, heparinato de troidodecilmetilamonio). Una formulación así de heparina puede ser compatible con el revestimiento hidrófobo de rapamicina y se puede aplicar directamente sobre la superficie del revestimiento, o en la formulación de rapamicina/polímero hidrófobo.
Es importante notar que la prótesis estenótica, según se ha descrito antes, puede estar hecha de cualquiera de varios materiales, incluidos varios metales, materiales polímeros y materiales cerámicos. Consecuentemente, se pueden utilizar varias técnicas para inmovilizar sobre ellas los diversos fármacos, agentes y combinaciones de compuestos. Específicamente, además de las matrices polímeras descritas antes, se pueden utilizar biopolímeros. Los biopolímeros se pueden clasificar en general como polímeros naturales, mientras que los polímeros antes descritos se pueden describir como polímeros sintéticos. Entre los ejemplos de biopolímeros que se pueden utilizar están incluidos agarosa, alginato, gelatina, colágeno y elastina. Además, los fármacos, agentes o compuestos se pueden utilizar junto con otros dispositivos médicos suministrados percutáneamente, tales como injertos y balones de profusión.
Además de utilizar un antiproliferativo y anticoagulante, en combinación con ellos se pueden utilizar también antiinflamatorios. Un ejemplo de tal combinación sería la adición de un corticoesteroide antiinflamatorio tal como dexametasona con un antiproliferativo, tal como rapamicina, cladribina, vincristina, taxol o un dador de óxido nítrico y un anticoagulante tal como heparina. Tales terapias de combinación pueden dar por resultado un efecto terapéutico mejor, esto es, menos proliferación y asimismo menos inflamación, un estímulo para la proliferación, que el que resultaría con cualquier agente solo. El suministro de una prótesis estenótica que comprende un antiproliferativo, anticoagulante y un antiinflamatorio a un vaso dañado proporcionaría el beneficio terapéutico añadido de limitar el grado de proliferación local de un músculo liso, reduciendo el estímulo para la proliferación, esto es, la inflamación, y reduciendo los efectos de la coagulación, intensificando así la acción limitativa de la reestenosis de la prótesis estenótica.
En otras realizaciones ejemplares de las invenciones, un inhibidor del factor de crecimiento o un inhibidor de la transducción de señales de citoquinas, tal como el inhibidor ras, R115777 o el inhibidor de P38 quinasa RWJ67657, o un inhibidor de tirosinaquinasa, tal como tirfostina, puede combinarse con un agente antiproliferativo tal como taxol, vincristina o rapamicina de manera que la proliferación de células del músculo liso pudiera inhibirse por diferentes mecanismos. Alternativamente, un agente antiproliferativo tal como taxol, vincristina o rapamicina podría combinarse con un inhibidor de la síntesis de matriz extracelular, tal como halofuginona. En los casos anteriores, los agentes que actúan por diferentes mecanismos podrían actuar sinérgicamente para reducir la proliferación de células del músculo liso y la hiperplasia vascular. Esta invención también prevé cubrir otras combinaciones de dos o más de tales agentes y fármacos. Como se ha mencionado antes, tales fármacos, agentes o compuestos se podrían administrarse sistémicamente, suministrar localmente por vía de un catéter de suministro de fármacos o formular para un suministro desde la superficie de una prótesis estenótica, o se pueden dar como una combinación de terapia sistémica y local.
Además de los antiproliferativos, antiinflamatorios y anticoagulantes, se pueden utilizar otros fármacos, agentes o compuestos junto con los dispositivos médicos. Por ejemplo, se pueden utilizar inmunosupresores solos o en combinación con estos otros fármacos, agentes o compuestos. También se pueden introducir localmente, por la vía de un dispositivo médico, mecanismos de suministro de terapia de genes, tales como genes modificados (ácidos nucleicos que incluyen DNA recombinante) en vectores virales y vectores de genes no virales tales como plásmidos. Además, la presente invención se puede utilizar con terapia basada en células.
Además de todos los fármacos, agentes, compuestos y genes modificados descritos antes, en la presente invención se pueden utilizar también agentes químicos que ordinariamente no son terapéutica o biológicamente activos. Estos agentes químicos, comúnmente denominados profármacos, son agentes que se convierten en biológicamente activos después de su introducción en el organismo vivo por uno o varios mecanismos. Entre estos mecanismos están incluidos la adición de compuestos suministrados por el organismo o la escisión de compuestos de los agentes causada por otro agente suministrado por el organismo. Típicamente, los profármacos son más absorbibles por el organismo. Además, los profármacos también pueden proporcionar cierta medida adicional de la liberación en el tiempo.
Los revestimientos y fármacos, agentes o compuestos descritos antes pueden utilizarse en combinación con cualquiera de varios dispositivos médicos y, en particular, con dispositivos médicos implantables tales como prótesis estenóticas e injertos-prótesis estenótica. Otros dispositivos tales como filtros de la vena cava y dispositivos de anastomosis se pueden usar con revestimientos que tienen fármacos, agentes o compuestos. La prótesis estenótica ejemplar de las Figuras 1 y 2 es una prótesis estenótica expandible con balón. Las prótesis estenóticas expandibles con balón se pueden utilizar en cualquiera de los vasos o conductos y son particularmente adecuadas para uso en arterias coronarias. Por otra parte, las prótesis estenóticas autoexpandibles son particularmente adecuadas para uso en vasos en los que la recuperación de la oclusión es un factor crítico, por ejemplo, en la arteria carótida. Consecuentemente, es importante tener en cuenta que cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos, así como los revestimientos descritos antes, se pueden utilizar en combinación con prótesis estenóticas autoexpandibles que son conocidas en la técnica.
La anastomosis es la unión quirúrgica de tejidos, especialmente la unión de órganos tubulares para crear una intercomunicación entre ellos. Frecuentemente, la cirugía vascular implica cerrar una anastomosis entre vasos o entre un vaso sanguíneo y un injerto vascular para crear o restaurar un paso del flujo sanguíneo a tejidos esenciales. La cirugía de injerto de un bypass en las arteria coronarias (CABG) es un procedimiento quirúrgico para restaurar el flujo sanguíneo al músculo isquémico del corazón cuyo suministro ha sido comprometido por oclusión o estenosis de una o más de las arterias coronarias. Un procedimiento para realizar la cirugía CABG implica tomar una vena safena u otro conducto arterial o venoso de cualquier otra parte del cuerpo, o usar un conducto artificial tal como uno hecho de un tubo Dacron® o Goretex® y conectar este conducto como un injerto de bypass desde una arteria viable, tal como la aorta, a la arteria coronaria corriente abajo del bloqueo o estrechamiento. Un injerto con los extremos proximal y distal del injerto separados es conocido como "injerto libre". Un segundo procedimiento implica reconducir una arteria menos esencial, tal como una arteria mamaria interna, desde su situación nativa de manera que pueda conectarse a la arteria coronaria aguas abajo del bloqueo. El extremo proximal del vaso de injerto permanece unido a su posición nativa. Este tipo de injerto es conocido como "injerto pedical". En el primer caso, el injerto de bypass debe unirse a las arterias nativas por una anastomosis de extremo a lado en ambos extremos, el proximal y el distal, del injerto. En la segunda técnica, se debe hacer en el extremo distal de la arteria usada para el bypass al menos una anastomosis extremo a lado. En la descripción de la realización ejemplar presentada más adelante se hará referencia a las anastomosis sobre un injerto libre como la anastomosis proximal y la anastomosis distal. Una anastomosis proximal es una anastomosis en el extremo del vaso de injerto conectado a una fuente de sangre, por ejemplo, la aorta, y una anastomosis distal es una anastomosis en el extremo del vaso de injerto conectado al destino de la sangre que fluye a través, por ejemplo, una arteria coronaria. Las anastomosis se denominarán a veces primera anastomosis o segunda anastomosis, lo que se refiere al orden en el que se realizan las anastomosis independientemente de si la anastomosis está en el extremo proximal o el distal del injerto.
Actualmente, esencialmente todas las anastomosis se realizan por suturación manual convencional. La suturación de las anastomosis es una tarea difícil y que requiere tiempo, que exige mucha habilidad y práctica por parte del cirujano. Es importante que cada anastomosis proporcione un paso abierto, uniforme, de la corriente sanguínea y que cada unión esté completamente exenta de escapes. En un primer intento, no siempre se consigue un cierre completamente exento de escapes. Consecuentemente, hay necesidad frecuente de volver a suturar la anastomosis con el fin de cerrar cualesquier escapes que se detecten.
La característica de las anastomosis suturadas a mano de exigir tiempo para su realización es de especial preocupación en la cirugía CABG por varias razones. Primero, se requiere que el paciente sea soportado por un bypass cardiopulmonar (CPB) durante la mayor parte del proceso quirúrgico, el corazón se debe aislar de la circulación sistémica (esto es, "aislamiento") y usualmente, el corazón se debe parar, típicamente por infusión de una solución cardiopléjica fría, de manera que el sitio de anastomosis del corazón esté inmóvil y sin sangre durante la suturación de la anastomosis. El bypsas cardiopulmonar, el aislamiento circulatorio y la detención cardíaca inherentemente son traumáticos y se ha encontrado que la frecuencia de ciertas complicaciones posquirúrgicas varía directamente con el tiempo durante el cual el corazón está en parada cardipopléjica (frecuentemente denominado "tiempo de detención"). Segundo, a causa del alto coste del tiempo empleado en el quirófano de operaciones cardíacas, una prolongación del proceso quirúrgico puede aumentar significativamente el coste de la operación de implantación de bypass para el hospital y el paciente. Por tanto, es deseable reducir la duración del tiempo de detención y la cirugía entera acelerando el procedimiento de anastomosis sin reducir la calidad o eficacia de las anastomosis.
El alto grado de habilidad manual requerido para suturar manualmente las anastomosis convencionales es más alto, incluso, para la cirugía de bypas toracoscópica a corazón cerrado o acceso por puertos, un procedimiento quirúrgico desarrollado recientemente diseñado para reducir la morbilidad de la cirugía CABG en comparación con el procedimiento CABG convencional a corazón abierto. En el procedimiento de corazón cerrado, el acceso quirúrgico al corazón se hace a través de puertos de acceso estrechos hechos en los espacios intercostales del pecho del paciente, y el procedimiento se realiza bajo observación toracoscópica. A causa de que no se abre el pecho del paciente, la suturación de las anastomosis se debe realizar a cierta distancia usando un instrumento alargado colocado a través de los puertos de acceso para acercar los tejidos y mantener y manipular las agujas y suturas usadas para hacer las anastomosis. Esto requiere aún más destreza manual que el procedimiento, ya de por sí difícil, de suturar las anastomosis durante la cirugía CABG a corazón abierto.
Con el fin de reducir la dificultad de crear las anastomosis vasculares durante la cirugía CABG a corazón abierto o corazón cerrado, sería deseable proporcionar un medio rápido para hacer una anastomosis de extremo a lado fiable entre un injerto de bypass o una arteria y la aorta o los vasos nativos del corazón. Un primer enfoque para acelerar y mejorar los procedimientos de anastomosis es la tecnología de grapado. La tecnología de grapado se ha utilizado con éxito en muchas áreas de la cirugía para hacer uniones de tejidos más rápida y fiablemente. El mayor progreso en la tecnología del grapado ha sido el campo de la cirugía gastrointestinal. Se han desarrollado varios instrumentos quirúrgicos de grapado para anastomosis de extremo a extremo, de lado a lado y de extremo a lado de órganos huecos o tubulares, tales como el intestino. Desafortunadamente, estos instrumentos no son fácilmente adaptables para uso en la realización de anastomosis vasculares. Esto se debe en parte a la dificultad de miniaturizar los instrumentos para hacerlos adecuados para órganos menores tales como vasos sanguíneos. Posiblemente, incluso es más importante la necesidad de proporcionar un paso abierto para que la sangre fluya uniformemente. Se han diseñado instrumentos conocidos de grapado gastrointestinal para anastomosis de extremo a lado o de extremo a extremo de órganos tubulares para cerrar una anastomosis invertida, esto es, una en la que el tejido se pliega hacia adentro en el interior del conducto al que se está uniendo. Esto es aceptable en cirugía gastrointestinal, en la que lo más importante es acercar las capas exteriores del tracto intestinal (tejido seroso). Éste es un tejido que crece para formar una conexión fuerte permanente. Sin embargo, en cirugía vascular esta geometría es inaceptable por varias razones. Primeramente, las paredes del vaso invertido causarían un desorden en el flujo sanguíneo. Esto causaría un flujo aminorado e isquemia corriente abajo del punto en que se desordena o, peor todavía, el flujo desordenado o los remolinos formados podrían ser un sitio para la trombosis que podría producir los émbolos u ocluir el vaso en el sitio de la anastomosis. Segundo, a diferencia del tracto intestinal, las superficies exteriores de los vasos sanguíneos (la vaina adventicia) no crecerán juntas cuando se aproximen. Por tanto, son necesarios suturas, grapas u otros dispositivos de unión para mantener la integridad estructural de la anastomosis vascular. Tercero, para establecer un vaso permanente no trombogénico, la capa más interna (el endotelio) debe crecer junta para que se forme un forro continuo, no interrumpido, del vaso entero. Así, sería preferible tener un instrumento de grapado que creara anastomosis vasculares eversivas, esto es, plegadas hacia fuera, o que creen directamente una coacomodación de borde a borde directa sin inversión.
Se ha aplicado al menos un instrumento de grapado para realizar anastomosis vasculares durante la cirugía CABG. Este dispositivo, adaptado para uso en cirugía CABG por el Dr. Vasilii I. Kolesov y afinado luego por el Dr. Evgenil V. Kolesov (patente U.S. nº. 4.350.160) se usó para crear una anastomosis de extremo a extremo entre la arteria mamaria interna (IMA) o un injerto de vena y una de las arterias coronarias, principalmente la arteria coronaria descendente izquierda anterior (LAD). A causa de que el dispositivo sólo podía realizar anastomosis de extremo a extremo, primeramente se tenía que separar la arteria coronaria y diseccionarla del miocardio circundante, y luego exponerla y evertirla para unirla. Esta técnica limitaba las indicaciones del dispositivo a casos en los que la arteria coronaria estable totalmente ocluída y, por tanto, no había pérdida de flujo sanguíneo separando completamente la arteria coronaria corriente abajo del sitio de bloqueo para hacer la anastomosis. Consecuentemente, este dispositivo no es aplicable cuando la arteria coronaria sólo está ocluida parcialmente y no es aplicable en absoluto para hacer la anastomosis de lado proximal a extremo entre un injerto de bypass y la aorta.
Un intento para proporcionar un dispositivo de grapado vascular para anastomosis de extremo a lado se describe en la patente U.S. nº. 5.234.447, expedida a Kaster y otros para una aparato de grapado anastomótico vascular de lado a extremo. Kaster y otros proporcionan una grapa anular con brazos de grapa que se extienden desde los extremos proximal y distal del anillo para unir juntos dos vasos sanguíneos en una anastomosis de extremo a lado. Sin embargo, Kaster y otros no proporcionan un sistema completo para realizar rápida y automáticamente una anastomosis. El procedimiento de Kaster y otros de aplicar la grapa de anastomosis implica un mayor trabajo de manipulación de la grapa, usando herramientas accionadas a mano para deformar individualmente las púas distales de la grapa después de que el injerto se haya unido y antes de insertarlo en la pared aórtica. Una de las maniobras más difíciles al aplicar la grapa de Kaster y otros implica la eversión cuidadosa del vaso de injerto sobre los extremos aguzados de los brazos de la grapa, penetrar luego el borde alisado del vaso con los brazos de la grapa. Los intentos experimentales para aplicar esta técnica han revelado que es muy problemática porque es difícil manipular el vaso de injerto y por la posibilidad de dañar la pared del vaso de injerto. Por razones de brevedad, fiabilidad y conveniencia, es preferible evitar la necesidad de maniobras complejas mientras que se realiza la anastomosis. Luego se deben realizar otras operaciones de flexión en los brazos de la grapa. Una vez que se han deformado las púas de la grapa, puede ser difícil insertar la grapa a través de la abertura aortatómica. Otro inconveniente del dispositivo de Kaster y otros es que las púas distales de la grapa penetran la pared del vaso de injerto en un punto en el que está allanado sobre la grapa. La penetración de la pared del vaso de injerto potencialmente invita a la pérdida de hermeticidad de la anastomosis y puede comprometer la integridad estructural de la pared del vaso de injerto sirviendo como punto de una disección o incluso un desgarro que podría conducir a un fallo catastrófico. A causa de que los brazos de la grapa de Kaster y otros sólo aplican presión a la anastomosis en puntos seleccionados, hay la posibilidad de rezumamientos entre los brazos de la grapa. Las púas distales de la grapa también están expuestas al paso de la corriente sanguínea en el sitio anastomótico en el que es más crítico evitar la posibilidad de una trombosis. Hay también la posibilidad de que la exposición de las capas mediales del vaso de injerto en el que la grapa penetra la pared sea un sitio para iniciar la hiperplasia intimal, que compremetería la operatividad de la grapa a largo plazo, como se ha descrito antes. A causa de estos inconvenientes potenciales, es deseable hacer la unión del vaso de injerto a la pared del vaso tan traumática como sea posible y eliminar en la medida de lo posible la exposición a cualesquier materiales foráneos o cualquiera de las capas de la pared que no sean una capa lisa intimal no interrumpida en el sitio de anastomosis o dentro del vaso de injerto.
Un segundo enfoque para realizar y mejorar los procedimientos de anatomosis es el uso de piezas de ajuste anastomóticas para unir entre sí vasos sanguíneos. Un intento para proporcionar un dispositivo de ajuste anastomótico vascular para anastomosis vasculares de extremo a lado se describe en la patente U.S. nº. 4.366.819, expedida a Kaster para un ajuste anastomótico. El dispositivo es una pieza de ajuste anastomótico de cuatro partes que tiene un miembro tubular sobre el que se nivela el vaso de injerto, una pestaña anular que se acopla a la pared aórtica desde el interior de la aorta, y un anillo de fijación y un anillo de bloqueo que se acoplan al exterior de la pared aórtica. Otro dispositivo similar de ajuste anastomótico se describe en la patente U.S. nº. 4.368.736, también expedida a Kaster. Este dispositivo es una pieza tubular con un extremo distal con pestaña que se fija a la pared aórtica con un anillo de fijación, y un extremo proximal con un collarín de fijación del injerto para unirse al vaso de injerto. Estos dispositivos tienen varios inconvenientes. Primero, los ajustes anastomóticos descritos exponen el material foráneo del dispositivo anostomótico al paso de la corriente sanguínea dentro de las arterias. Esto es indeseable porque los materiales foráneos dentro del paso de la corriente sanguínea pueden tener tendencia a causar hemolisis, depósito de plaquetas y trombosis. Las respuestas inmunes al material foráneo, tales como el rechazo del material foráneo o las respuestas autoinmunes desencadenadas por la presencia de material foráneo tienen tendencia a ser más fuertes cuando el material se expone a la corriente sanguínea. Así, es preferible que, en la medida de lo posible, las superficies interiores de un ajuste anastomótico que se expondrán al paso de la corriente sanguínea estén cubiertas con tejido vascular, bien del vaso diana o bien del vaso de injerto, de manera que a la corriente sanguínea se presente una superficie endotelial hemocompatible lisa, continua. La pieza anastomótica de ajuste descrita por Kaster en la patente `819 también tiene el inconveniente potencial de que las espigas que mantienen el vaso de injerto sobre la pieza de ajuste anastomótica están muy próximas al paso de la corriente sanguínea, causando potencialmente un trauma al vaso sanguíneo que podría conducir a escapes en la anastomosis o comprometer la integridad mecánica de los vasos. Consecuentemente, es deseable proporcionar una pieza anastomótica de ajuste que sea en todo lo posible atraumática para el vaso de injerto. Cualesquier elementos agudos, tales como espigas de unión, deben colocarse alejados en lo posible del paso de la corriente sanguínea y el sitio de anastomosis de manera que no 
\hbox{esté comprometida la hermeticidad de la
anastomosis o la integridad estructural de los vasos.}
Otro dispositivo, el dispositivo 3M-Unilink para anastomosis de extremo a extremo (patentes U.S. nº. 4.624.257, nº. 4.917.090, nº. 4.917.091) está diseñado para uso en microcirugía, como puede ser para volver a unir vasos seccionados en accidentes. Este dispositivo proporciona una pinza para anastomosis que tiene dos anillos de eversión que están cerrados juntos por una serie de espigas que espetan en sus caras opuestas. Sin embargo, este dispositivo es inoportuno para uso en anastomosis de extremo a lado y tiende a deformar el vaso diana; por tanto, no se usa actualmente en cirugía CABG. Debido al delicado proceso necesario para insertar los vasos en el dispositivo, sería también inadecuado para cirugía de acceso por puertos.
Con el fin de resolver este y otros problemas, es deseable proporcionar un dispositivo de anastomosis que realice una anastomosis de extremo a lado entre vasos sanguíneos u otros órganos huecos y vasos. También es deseable proporcionar un dispositivo de anastomosis que minimice el daño a los vasos sanguíneos mientras que se realiza la anastomosis, que minimice la cantidad de materiales foráneos expuestos a la corriente sanguínea dentro de los vasos sanguíneos y que evite problemas de rezumamiento y que promueva una rápida endotelización y sanado. Es también deseable que la invención proporcione un sistema completo para realizar rápida y automáticamente una anastomosis con una mínima manipulación manual.
Los dispositivos de anastomosis se pueden utilizar para unir tejidos biológicos y, más en particular, para unir órganos tubulares para crear un canal para fluidos. Las conexiones entre los órganos tubulares o vasos se pueden hacer de lado a lado, de extremo a extremo y/o de extremo a lado. Típicamente, hay un vaso de injerto y un vaso diana. El vaso diana puede ser una arteria, vena u otro conducto o vaso por el que pasa un fluido, por ejemplo, arterias coronarias. El vaso de injerto puede comprender un material sintético, un vaso autólogo o un xenoinjerto. Los dispositivos de anastomosis pueden comprender cualesquier materiales biocompatibles adecuados, por ejemplo, metales, polímeros y elastómeros. Además, hay una amplia variedad de diseños y configuraciones para dispositivos de anastomosis, dependiendo del tipo de conexión a realizar. Análogamente a las prótesis estenóticas, los dispositivos de anastomosis causan alguna lesión al vaso diana, lo que provoca una respuesta del cuerpo. Por tanto, como en el caso de las prótesis estenóticas, hay una potencial proliferación de células de músculo liso que puede conducir a conexiones bloqueadas. Consecuentemente, hay necesidad de minimizar o eliminar sustancialmente la proliferación de células del músculo liso y la inflamación en el sitio anastomótico. De forma análoga a la de las prótesis estenóticas, descrita antes, se puede usar rapamicina y/u otros fármacos, agentes o compuestos. Con otras palabras, al menos una parte del dispositivo de anastomosis se puede revestir con rapamicina u otro fármaco, agente o compuesto.
Las Figuras 10-13 ilustran un dispositivo 200 ejemplar de anastomosis para una anastomosis de extremo a lado. El dispositivo ejemplar 200 de anastomosis comprende una pestaña 202 de sujeción y los miembros 204 anexos de grapado. Como se ha señalado antes, el dispositivo de anastomosis puede comprender cualquier material biocompatible adecuado. Preferiblemente, el dispositivo de anastomosis 200 comprende un metal biocompatible deformable, tal como una aleación de acero inoxidable, una aleación de titanio o una aleación de cobalto. También, como se ha señalado antes, se puede utilizar un revestimiento de superficie o un revestimiento de superficie que comprende un fármaco, agente o compuesto para mejorar la biocompatibilidad u otras características materiales del dispositivo así como para reducir o eliminar sustancialmente la respuesta del cuerpo a su implantación.
En una realización ejemplar, la pestaña 202 permanece sobre la superficie interior 206 de la pared 208 del vaso diana cuando se finaliza la anastomosis. Con el fin de reducir sustancialmente el riesgo de hemolisis, trombogénesis u otras reacciones al cuerpo foráneo, la masa total de la pestaña de sujeción 202 preferiblemente es tan pequeña como sea posible para reducir la cantidad de material extraño dentro de conducto 210 del vaso diana.
La pestaña 202 de sujeción tiene la forma de un anillo de alambre con un diámetro interior que, cuando se expande totalmente, es ligeramente mayor que el diámetro exterior de la pared 214 del vaso de injerto y de la abertura 216 hecha en la pared 208 del vaso diana. Inicialmente, el anillo de alambre de la pestaña 202 de sujeción tiene una forma corrugada de tipo de onda para reducir el diámetro del anillo de forma que sea fácilmente ajustarla a través de la abertura 216 en la pared 208 del vaso diana La pluralidad de miembros de grapa 204 se extiende sustancialmente perpendicularmente del anillo de alambre en dirección proximal. En la realización ejemplar ilustrativa, hay nueve miembros de grapa 204 unidos a la pestaña 202 de sujeción de anillo de alambre. Típicamente, otras variaciones del dispositivo de anastomosis 200 pueden tener de 4 a 12 miembros 204 de grapa dependiendo del tamaño de los vasos a unir y la seguridad de unión requerida en la aplicación particular. Los miembros 204 de grapa pueden estar integralmente formados con la pestaña 202 de unión de anillo de alambre, o los miembros 204 de grapa pueden estar unidos a la pestaña 202 de sujeción por soldadura, soldadura fuerte o por cualquier otro procedimiento de unión adecuado. Los extremos proximales 218 de los miembros 204 de grapa están afilados para penetrar fácilmente la pared 208 del vaso diana y la pared 214 del vaso de injerto. Preferiblemente, los extremos proximales 218 de los miembros 204 de grapa tienen unas lengüetas 220 para mejorar la seguridad de la unión cuando se despliega el dispositivo 200 de anastomosis. El dipositivo 200 de anastomosis se prepara para uso montando el dispositivo sobre el extremo distal de un instrumento de aplicación 222. La pestaña 202 de sujeción se monta sobre un yunque 224 unido al extremo distal de un eje alargado 226 del instrumento de aplicación 222. Los miembros 204 de grapa se comprimen hacia adentro contra un soporte cónico 228 unido al instrumento 222 proximalmente al yunque 224. Los miembros 204 de grapa están asegurados en esta posición por una caperuza 230 que está montada de forma deslizable sobre el eje alargado 226. La caperuza 230 se mueve distalmente para cubrir los extremos proximales 218 afilados, que tienen lengüeta, de los miembros 204 de grapa y mantenerlos contra el soporte cónico 228. El instrumento de aplicación 222 se inserta luego a través del conducto 232 del vaso 214 de injerto. Esto puede hacerse insertando el instrumento de aplicación 222 a través del interior del vaso de injerto 232 desde el extremo proximal al extremo distal del vaso 214 de injerto, o se puede hacer retrocargando el eje alargado 226 del instrumento de aplicación 222 en el interior del vaso de injerto 232 desde el extremo distal al extremo proximal, lo que sea más conveniente en el caso. El yunque 224 y el soporte cónico 228 del extremo distal del instrumento 222 de aplicación con el dispositivo 200 de anastomosis unido se extiende a través de la abertura 216 en el interior del vaso diana.
Seguidamente, se evierte el extremo distal 234 de la pared 214 del vaso de injerto contra la superficie exterior 236 de la pared 208 del vaso diana estando centrado el interior 232 del vaso de injerto en la abertura 216 en la pared 208 del vaso diana. Se retira la caperuza 230 de los extremos proximales 218 de los miembros 204 de grapa dejando que los miembros 204 de grapa salten hacia fuera a su posición expandida. El instrumento de aplicación 222 se lleva en la dirección proximal de manera que los miembros de grapa pinchen la pared 208 del vaso diana rodeando la abertura 216 y el extremo 234 evertido del vaso 214 de injerto.
El instrumento de aplicación 222 tiene un formador anular 238 de grapa que rodea la parte exterior del vaso de injerto 214. Una ligera presión sobre la pared evertida del vaso de injerto desde el formador anular 238 de grapa durante la etapa de penetración ayuda a que los miembros 204 de grapa penetren en la pared 215 del vaso de injerto. Se debe tener cuidado de no aplicar demasiada presión con el formador anular 238 de grapa en este punto durante el proceso porque los miembros 204 de grapa podrían deformarse prematuramente antes de que hubieran atravesado completamente las paredes de vasos. Si se desea, se puede dotar al instrumento de aplicación 222 con una superficie anular hecha de un material más blando, tal como un elastómero, para apoyar las paredes de los vasos a medida que los miembros 204 de grapa penetran en ellos.
Una vez que los miembros 204 de grapa han atravesado completamente la pared 208 del vaso diana y la pared 214 del vaso de injerto, se baja el formador 238 de grapa con una fuerza mayor a la vez que se soporta la pestaña 202 de sujeción con el yunque 224. Los miembros 204 de grapa se deforman hacia fuera de manera que los extremos afilados 218 con lengüeta penetran a través del extremo 234 evertido en la pared 208 del vaso diana para formar una unión permanente. Para completar la anastomosis, se retira el yunque 224 a través del interior 232 del vaso de injerto. A medida que el yunque 224 pasa a través de la pestaña 202 de sujeción, endereza las corrugas de tipo onda de manera que la pestaña 202 de anillo de alambre adquiere su diámetro totalmente expandido. Alternativamente, la pestaña 202 de sujeción puede hacerse de un material resiliente de manera que la pestaña 202 se pueda comprimir y mantener en posición corrugada o plegada hasta que sea liberada en el interior 210 del conducto, después de lo cual adquirirá su diámetro totalmente expandido. Otra construcción alternativa sería mover el dispositivo de anastomosis de una superaleación con memoria de forma de manera que la pestaña de sujeción pueda comprimirse y ser insertada a través de la abertura en el vaso diana, después de lo cual volvería a su diámetro totalmente expandido calentando el dispositivo 200 a una temperatura por encima de la temperatura de transición de la memoria de forma.
En la realización ejemplar descrita, los miembros 204 de grapa y/o la pestaña 202 de sujeción de anillo de alambre, se pueden revestir con cualquiera de los agentes, fármacos o compuestos antes descritos, tales como rapamicina, para prevenir o reducir sustancialmente la proliferación de la pared del músculo liso.
La Figura 14 ilustra una realización ejemplar alternativa de un dispositivo de anastomosis. La Figura 14 es una vista lateral de un aparato para unir al menos dos estructuras anatómicas, de acuerdo con otra realización ejemplar de la presente invención. El aparato 300 incluye una sutura 302 que tiene un primer extremo 304 y un segundo extremo 306, estando construida la sutura 302 para el paso a través de estructuras anatómicas de una manera que se describirá seguidamente. La sutura 302 puede hacerse de una amplia variedad de materiales, por ejemplo, materiales monofilamentosos que tienen una memoria mínima, incluidos polipropileno o poliamida. Se puede usar cualquier tamaño de diámetro adecuado, por ejemplo, de 8-0. Obviamente, también son posibles otros tipos y tamaños de sutura, que la presente invención también contempla.
Preferiblemente, una aguja 308 es curva y está situada en el primer extremo 304 de la sutura 302. Una punta afilada 310 de la aguja 308 permite una penetración fácil de varias estructuras anatómicas y permite que la aguja 308 y la sutura 302 pase fácilmente a través de ellas. La aguja 308 puede unirse a la sutura 302 de varias maneras, por ejemplo, por recalcado, preferiblemente casando tan ajustadamente como sea posible el diámetro exterior de la aguja 308 y la sutura 302.
El aparato 300 incluye también un dispositivo de enganche 312 situado en el segundo extremo 306 de la sutura 302. El dispositivo de enganche 312 incluye los miembros 314, 316, de acuerdo con la realización ejemplar ilustrada y, preferiblemente, de una rigidez mayor que la de la sutura 302. El primer miembro 314 se puede conectar a la sutura 302 de varias maneras, por ejemplo, por recalcado, preferiblemente casando sustancialmente tan ajustadamente como sea posible el diámetro exterior de la sutura 302 y el dispositivo de enganche 312. El dispositivo de enganche 312 incluye una estructura de grapa que comprende un material doblable que preferiblemente es blando y lo suficientemente maleable para rizarse y mantenerse en posición rizada sobre el lado exterior de una anastomosis. Tales materiales pueden incluir titanio o acero inoxidable. El dispositivo de enganche 312 puede denominarse grapa, de acuerdo con la realización ilustrada, y la sutura 302 y la aguja 308 pueden recibir el nombre de sistema de suministro para la grapa 312.
La Figura 14 ilustra una de las muchas configuraciones iniciales posibles del dispositivo de enganche 312, esto es, la configuración que tiene el dispositivo de enganche 312 después del paso inicial a través de las estructuras anatómicas y/o un poco anticipadamente. Como se describirá, el dispositivo de enganche 312 es móvil desde la configuración inicial a una configuración de enganche en la que el dispositivo de enganche 312 mantiene juntas las estructuras anatómicas. De acuerdo con las realizaciones ejemplares ilustradas, el dispositivo de enganche 312 adquiere la configuración de enganche cuando se dobla o riza, como se muestra en la Figura 19 (que se describe más adelante).
Preferiblemente, el dispositivo de enganche 312 tiene una forma sustancialmente en V o sustancialmente en U, como se ilustra, pero puede tener una variedad de formas para adaptarse a situaciones quirúrgicas particulares y/o a la preferencia del cirujano. Por ejemplo, uno de los miembros 314, 316 puede ser recto y el otro curvado, o los miembros 314, 316 pueden ser colineales. Preferiblemente, el dispositivo de enganche es liso y de sección redonda como la aguja 308. Además, preferiblemente, los diámetros de la aguja 308, la sutura 302 y el dispositivo de enganche son sustancialmente idénticos, especialmente la aguja 308 y el dispositivo de enganche 312, para evitar que se creen agujeros en las estructuras anatómicas mayores que el diámetro de la grapa 312. Tales agujeros probablemente causarían hemorragia y/o rezumamiento.
En las Figuras 15-19 se ilustra un procedimiento de uso del aparato 300. Primeramente, como se ilustra en la Figura 15, la aguja 308 pasa a través de las estructuras anatómicas 318, 320 que son, por ejemplo, estructuras vasculares. Específicamente, de acuerdo con la realización ejemplar ilustrada, la aguja 308 pasa a través de los bordes 322, 324 de las estructuras vasculares 318, 320. Luego, como se ilustra en la Figura 16, la aguja 308 tira de la sutura 302 y a través de ambas estructuras 318, 320. La grapa 312 se lleva luego a la proximidad deseada con las estructuras 318, 320, como se ilustra en las Figuras 17-19, de manera que queda acoplada en ambos lados de la anastomosis ilustrada y asociada al interior del conducto 326. De acuerdo con una realización ejemplar, sobre la sutura 302 se ejerce un esfuerzo de tracción para enganchar la grapa en su posición.
Como se ilustra en la Figura 19 y se ha hecho referencia a ello antes, la grapa 312 se mueve luego desde su configuración inicial a la configuración de sujeción o rizada 328, en la que las estructuras anatómicas 318, 320 están unidas juntas para efectuar una anastomosis entre ellas. La grapa 312 crea un lazo sustancialmente de 360º en el borde de la anastomosis, con la parte rizada 330 fuera del conducto 321. Para engatillar la grapa 312 en su configuración de sujeción se puede usar una amplia variedad de herramientas y/o mecanismos, por ejemplo, a manera de cierre de una pinza vascular. Luego se puede usar la misma herramienta u otra para separar la grapa 312 de la sutura 302, por ejemplo, por corte.
Así, la grapa 312 mantiene juntas las estructuras vasculares 318, 320 desde el interior de las estructuras vasculares, así como desde fuera, a diferencia de las muchas grapas de la técnica interior que aseguran sólo desde fuera las estructuras opuestas. Esto tiene varias ventajas, como se ha descrito antes. No sólo se consigue una aproximación mejor, sino que el rizado de una grapa es más simple que anudar uno o más puntos y también es potencialmente menos traumático para el tejido. El cierre de una grapa con un solo rizado proporciona menos tensión a la anastomosis, por ejemplo, que un nudo que exige varias pasadas. Las realizaciones de la presente invención son especialmente ventajosas en situaciones quirúrgicas mínimamente invasivas puesto que el anudado con, por ejemplo, un anudador en un montaje mínimamente invasivo a través de un puerto pequeño es particularmente tedioso y puede requerir hasta cuatro o cinco empujes para prevenir el deslizamiento. El rizado de una grapa a través del puerto, como con las realizaciones de la invención, es mucho más simple y elimina muchas dificultades.
De acuerdo con una realización ejemplar, el cirujano consigue una aproximación precisa de las estructuras vasculares u otras con preferiblemente un número limitado de grapas u otros dispositivos de sujeción, y luego completa la anastomosis con pegamento biológico o técnicas de láser. Los dispositivos de sujeción, por ejemplo en número de dos o más, se pueden usar para orientar o alinear las estructuras inicialmente y usarlas como un "piloto" para guiar al finalización de la anastomosis.
En la realización ejemplar descrita, el dispositivo de sujeción 312 se puede revestir con cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos antes descritos, por ejemplo rapamicina para prevenir o reducir sustancialmente la proliferación de células del músculo liso.
Como se ha descrito antes, mediante dispositivos médicos se pueden suministrar localmente varios fármacos, agentes o compuestos. Por ejemplo, se puede suministrar rapamicina y heparina con una prótesis estenótica para reducir la reestenosis, inflamación y coagulación. Se han discutido antes varias técnicas para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos; pero el mantenimiento de los fármacos, agentes o compuestos en los dispositivos médicos durante el suministro y la colocación es crítico para el éxito del proceso o tratamiento. Por ejemplo, la eliminación del revestimiento de fármaco, agente o compuesto durante el suministro de la prótesis estenótica potencialmente puede causar el fallo del dispositivo. Para una prótesis estenótica autoexpandible, la retracción de la vaina limitativa puede causar que los fármacos, agentes o compuestos salgan de la prótesis estenótica por fricción. Para una prótesis expandible con balón, la expansión del balón puede causar que los fármacos, agentes o compuestos se descamen de la prótesis estenótica por contacto con el balón o por expansión. Por tanto, es importante la prevención de este potencial problema para tener un dispositivo médico terapéutico satisfactorio, tal como una prótesis estenótica.
Hay varias maneras para reducir sustancialmente los recelos antes descritos. En una realización ejemplar, se puede utilizar un agente lubricativo o desmoldeador. El agente lubricativo o desmoldeador puede comprender cualquier revestimiento lubricativo biocompatible adecuado. Un revestimiento lubricativo ejemplar puede comprender silicona. En esta realización ejemplar, se puede introducir una solución del revestimiento basado en silicona en la superficie del balón, sobre la matriz polímera y/o sobre la superficie interior de la vaina de un aparato de suministro de la prótesis estenótica autoexpandible y dejar que cure al aire. Alternativamente, el revestimiento basado en silicona se puede incorporar a la matriz polímera. Es importante tener en cuenta, sin embargo, que se puede utilizar cualquier material lubricativo, con la exigencia básica de que el material sea biocompatible, que el material no interfiera con la acción/eficacia de los fármacos, agentes o compuestos y que el material no interfiera con los materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos sobre el dispositivo médico. También es importante tener en cuenta que uno o más, o la totalidad, de los medios antes descritos se pueden utilizar en
combinación.
Considerando ahora la Figura 20, se ilustra en ella un balón 400 de un catéter de balón que se puede utilizar para expandir in situ una prótesis estenótica. Como se ilustra, el balón 400 comprende un revestimiento lubricativo 402. El revestimiento lubricativo 402 funciona para minimizar o eliminar sustancialmente la adherencia entre el balón 400 y el revestimiento del dispositivo médico. En la realización ejemplar descrita antes, la capa lubricativa 402 minimizaría o eliminaría sustancialmente la adherencia entre el balón 400 y el revestimiento de heparina o rapamicina. La capa lubricativa 402 se puede unir al balón 400 y mantener sobre él de varias maneras, incluidos el revestimiento por inmersión, proyección, con brocha o giro con el material de revestimiento desde una solución o suspensión, a lo que sigue la etapa de curado o eliminación del disolvente según sea necesario.
Para preparar estos revestimientos se pueden usar materiales tales como ceras sintéticas, por ejemplo, monoestearato de dietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado, ácido oleico, ácido esteárico, estearato de zinc, estearato cálcico, etilenbis(estearamida), productos naturales tales como cera de parafina, cera de espermaceti, cera de carnauba, alginato sódico, ácido ascórbico y harina, compuestos fluorados tales como perfluoroalcanos, ácidos perfluorograsos y alcohol, polímeros sintéticos tales como siliconas, por ejemplo, polidimetilsiloxano, politetrafluoroetileno, polifluoroéteres, polialcoholglicol, por ejemplo, ceras de polietilenglicol, y materiales inorgánicos tales como talco, caolín, mica y sílice. Para preparar estos revestimientos lubricativos se puede usar también la polimerización por depósito de vapor, por ejemplo, depósito de parilen-C, o la polimerización con RF-plasma de perfluoroalquenos y perfluoroalcanos.
La Figura 21 ilustra un corte transversal de una banda 102 de la prótesis estenótica 100 ilustrada en la Figura 1. En esta realización ejemplar, el revestimiento lubricativo 500 se inmoviliza sobre la superficie exterior del revestimiento polímero. Como se ha descrito antes, en la matriz polímera se pueden incorporar los fármacos, agentes o compuestos. La banda 102 de la prótesis estenótica ilustrada en la Figura 21 comprende un revestimiento 502 de base que comprende un polímero y rapamicina y un revestimiento de cobertura 504 o capa de difusión 504 que también comprende un polímero. El revestimiento lubricativo 500 se fija a la capa 502 de cobertura por cualquier medio adecuado, entre los que están incluidos, aunque no únicamente, proyección, aplicación con brocha, inmersión o por giro del material de revestimiento desde una solución o suspensión con o sin los polímeros usados para crear el revestimiento de cobertura, a lo que sigue la etapa de curado o eliminación del disolvente, según sea necesario. También se puede usar la polimerización por depósito de vapor y la polimerización con plasma RF para fijar esos materiales de revestimiento lubricativos, que se prestan en sí a este procedimiento de depósito, al revestimiento de cobertura. En otra realización ejemplar, el revestimiento lubricativo se puede incorporar directamente a la matriz polímera.
Si se utiliza una prótesis estenótica autoexpandible, el revestimiento lubricativo se puede fijar a la superficie interior de la vaina limitativa. La Figura 22 ilustra una prótesis estenótica 200 autoexpandible con la luz de la vaina 14 de un aparato de suministro. Como se ilustra, un revestimiento lubricativo 600 se fija a las superficies interiores de la vaina 14. Consecuentemente, después del despliegue de la prótesis estenótica 200, el revestimiento lubricativo 600 preferiblemente minimiza o elimina sustancialmente la adherencia entre la vaina 14 y el fármaco, agente o compuesto que reviste la prótesis estenótica 200.
En un enfoque alternativo, se pueden aplicar procedimientos de reticulación físicos y/o químicos para mejorar la resistencia de la unión entre el revestimiento polímero que contiene los fármacos, agentes o compuestos y la superficie del dispositivo médico, o entre el revestimiento polímero que contiene los fármacos, agentes o compuestos y una imprimación. Alternativamente, para mejorar la resistencia de la unión, se pueden usar también otras imprimaciones aplicadas por procedimientos de revestimiento tradicionales tales como revestimiento por inmersión, proyección o giro, o por polimerización con RF-plasma. Por ejemplo, como se representa en la Figura 25, la resistencia de unión se puede mejorar depositando primeramente sobre la superficie del dispositivo médico una capa de imprimación 700, tal como parileno-C polimerizado en fase vapor, y aplicando luego una segunda capa 702 que comprende un polímero con una composición química similar a la del polímero o los polímeros que componen la matriz 704 que contiene el fármaco, por ejemplo, polietileno-co-acetato de vinilo o poli(metacrilato de butilo) pero que ha sido modificada para contener restos reticuladores. Esta segunda capa 702 se reticula luego a la imprimación después de exposición a la luz ultravioleta. Se debe notar que cualquiera a quien sea familiar la técnica reconocería que se podría conseguir lo mismo usando agentes de reticulación que se activan por calor en presencia o sin presencia de un agente activante. La matriz 704 que contiene fármaco se aplica luego como capa sobre la capa secundaria 702 usando un disolvente que hincha, en parte o totalmente, la capa secundaria 702. Esto promueve el paso de cadenas de polímero de la matriz a la capa secundaria 702 y, recíprocamente, de la capa secundaria 702 a la matriz 704 que contiene fármaco. Después de eliminar el disolvente de las capas de revestimiento, se forma entre las capas una red de interpenetración o interbloqueo de las cadenas de polímero, con lo que aumenta la resistencia de adherencia entre ellas. Se usa una capa 706 de cobertura como se ha descrito antes.
Una dificultad afín se presenta en dispositivos médicos tales como prótesis estenóticas. En el estado rizado de las prótesis estenóticas, algunas riostras están en contacto entre sí y, cuando la prótesis estenótica se expande, el movimiento causa que se pegue y estire el revestimiento polímero que comprende los fármacos, agentes o compuestos. Esta acción potencialmente puede causar que el revestimiento se separe de la prótesis estenótica en ciertas zonas. El mecanismo predominante de la autoadherencia del revestimiento se cree que es debido a fuerzas mecánicas. Cuando el polímero se pone en contacto consigo mismo, sus cadenas se pueden trabar causando la unión mecánica, similar a la las sujeciones de gancho y lazo tales como Velcro®. Ciertos polímeros no se unen entre sí, por ejemplo, los fluoropolímeros. Para otros polímeros, sin embargo, se pueden utilizar polvos. Con otras palabras, se puede aplicar un polvo a uno o más polímeros que incorporan los fármacos, agentes u otros compuestos sobre las superficies del dispositivo médico para reducir la unión mecánica. Sobre el dispositivo médico se puede utilizar cualquier material biocompatible adecuado que no interfiera con los fármacos, agentes, compuestos o materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos. Por ejemplo, un rociado con un polvo soluble en agua puede reducir la pegajosidad de la superficie de los revestimientos y esto evitará que el polímero se pegue consigo mismo, reduciéndose la posibilidad de descamación. El polvo debe ser soluble en agua de manera que no sea un riesgo de émbolos. El polvo puede comprender un antioxidante tal como vitamina C, o puede comprender un anticoagulante tal como aspirina o heparina. Una ventaja de ultilizar un antioxidante puede ser el hecho de que el antioxidante puede preservar los otros fármacos, agentes o compuestos durante prolongados períodos de tiempo.
Es importante notar que, por lo general, los polímeros cristalinos no son pegajosos. Consecuentemente, si se utilizan polímeros cristalinos y no polímeros amorfos, pueden no ser necesarios materiales adicionales. También es importante notar que revestimientos polímeros sin fármacos, agentes y/o compuestos pueden mejorar las características operativas del dispositivo médico. Por ejemplo, las propiedades mecánicas del dispositivo médico se pueden mejorar con un revestimiento polímero, con o sin fármacos, agentes y/o compuestos. Una prótesis estenótica revestida puede tener una flexibildad mejorada y una durabilidad mayor. Además, el revestimiento polímero puede reducir sustancialmente o eliminar la corrosión galvánica entre los diferentes metales que comprende el dispositivo médico. Lo mismo es valido para dispositivos de anastomosis.
Para el suministro local de fármacos, agentes y/o compuestos en otras zonas, no inmediatamente en torno al propio dispositivo, se puede utilizar cualquiera de los dispositivos médicos descritos. Con el fin de evitar las potenciales complicaciones asociadas con un suministro sistémico de fármacos, se pueden utilizar los dispositivos médicos de la presente invención para suministrar agentes terapéuticos en zonas adyacentes al dispositivo médico. Por ejemplo, una prótesis estenótica revestida con rapamicina puede suministrar la rapamicina a los tejidos circundantes de la prótesis estenótica, así como a zonas corriente arriba y corriente debajo de la prótesis estenótica. El grado de penetración en el tejido depende de varios factores, incluidos el fármaco, agente o compuesto, la concentración del fármaco y la velocidad de liberación del agente.
Las composiciones de fármaco, agente y/o compuesto/vehículo o vehículo descritas antes se pueden formular de varias maneras. Por ejemplo, se pueden formular utilizando componentes o constituyentes adicionales, incluida una variedad de agentes, excipientes y/o componentes de formulación para influir sobre la facilidad de preparación, la integridad del revestimiento, la facilidad de esterilización, la estabilidad del fármaco y la velocidad de liberación del fármaco. En las realizaciones ejemplares de la presente invención, para alcanzar los perfiles de elución de liberación rápida y liberación sostenida del fármaco, se pueden añadir agentes excipientes y/o componentes de formulación. Tales agentes excipientes pueden incluir sales y/o compuestos inorgánicos tales como ácidos/bases o componentes tampón, antioxidantes, tensioactivos, polipéptidos, proteínas, hidratos de carbono como sacarosa, glucosa o dextrosa, agentes quelantes tales como EDTA, glutationa u otros excipientes o agentes.
Es importante señalar que cualquiera de los dispositivos médicos antes descritos se puede revestir con revestimientos que comprenden fármacos, agentes o compuestos o, simplemente, con revestimientos que no contienen fármacos, agentes o compuestos. Además, el dispositivo médico se puede revestir entero o se puede revestir sólo una porción del dispositivo. El revestimiento puede ser uniforme o no uniforme. El revestimiento puede ser discontinuo.

Claims (34)

1. Un dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, que comprende:
un dispositivo de anastomosis para conectar un vaso de injerto a un vaso diana de manera que los dos vasos estén en comunicación fluida;
un vehículo polímero biocompatible fijado al menos a una parte del dispositivo de anastomosis, y
al menos un agente en dosificación terapéutica incorporado al vehículo biocompatible.
2. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dispositivo de anastomosis comprende una pestaña y una pluralidad de miembros de sujeción.
3. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el vehículo biocompatible comprende una matriz polímera.
4. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la matriz polímera comprende poli(etileno-co-acetato de vinilo) y poli(metacrilato de butilo).
5. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la matriz polímera comprende las capas primera y segunda, en la que la primera capa está en contacto con al menos una parte del dispositivo médico y que comprende una solución de poli(etileno-co-acetato de vinilo) y poli(metacrilato de butilo), y la segunda capa comprende poli(metacrilato de butilo).
6. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 5, en el que al menos un agente se incorpora en la primera capa.
7. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el vehículo biocompatible comprende un copolímero polifluorado que comprende un residuo polimerizado de un primer resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro de vinilideno y tetrafluoroetileno, y un residuo polimerizado de un segundo resto que no es el primer resto y que está copolimerizado con el primer resto, con lo que se produce el copolímero polifluorado.
8. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el copolímero polifluorado comprende de 50 a 92 por ciento en peso del residuo polimerizado del primer resto copolimerizado con de 50 a 8 por ciento en peso del residuo polimerizado del segundo resto.
9. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el mencionado copolímero polifluorado comprende de 50 a 85 por ciento en peso del residuo polimerizado de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de 50 a 15 por ciento en peso del residuo polimerizado del segundo resto.
10. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el mencionado copolímero comprende de 55 a 65 por ciento en peso del residuo polimerizado del fluoruro de vinilideno copolimerizado con de 45 a 35 por ciento en peso del residuo polimerizado del segundo resto.
11. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el segundo resto se selecciona entre el grupo constituido por hexafluoropropileno, tetrafluoroetileno, fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno, perfluoro(metil vinil éter), clorotrifluoroetileno, pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.
12. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el segundo resto es hexafluoropropileno.
13. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende un antiproliferativo.
14. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende un antiinflamatorio.
15. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende un anticoagulante.
16. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende rapamicina.
17. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende heparina.
18. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dispositivo de anastomosis es una grapa quirúrgica para conectar herméticamente un vaso de injerto a un vaso diana.
19. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la grapa quirúrgica comprende un dispositivo de sujeción que penetra las paredes de los vasos de injerto y diana y los une herméticamente cuando se riza.
20. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el vehículo biocompatible comprende una matriz polímera.
21. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la matriz polímera comprende poli(etileno-co-acetato de vinilo) y poli(metacrilato de butilo).
22. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la matriz polímera comprende las capas primera y segunda, en la que la primera capa hace contacto con al menos una parte del dispositivo médico y comprende una solución de poli(etileno-co-acetato de vinilo) y poi(metacrilato de butilo), y la segunda capa comprende poli(metacrilato de butilo).
23. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 22, en el que se incorpora al menos un agente en la primera capa.
24. El dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el vehículo biocompatible comprende un copolímero polifluorado que comprende un residuo polimerizado de un primer resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro de vinilideno y tetrafluoroetileno, y un residuo polimerizado de un segundo resto que no es el primer resto y que está copolimerizado con el primer resto, con lo que se produce el copolímero polifluorado.
25. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el copolímero polifluorado comprende de 50 a 92 por ciento en peso del residuo polimerizado del primer resto copolimerizado con de 50 a 8 por ciento en peso del residuo polimerizado del segundo resto.
26. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el mencionado copolímero polifluorado comprende de 50 a 85 por ciento en peso del residuo polimerizado de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de 50 a 15 por ciento en peso del residuo polimerizado del segundo resto.
27. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el mencionado copolímero comprende de 55 a 65 por ciento en peso del residuo polimerizado de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de 45 a 35 por ciento en peso del residuo polimerizado del segundo resto.
28. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el segundo resto se selecciona entre el grupo constituido por hexafluoropropileno, tetrafluoroetileno, fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno, perfluoro(metil vinil éter), clorotrifluoroetileno, pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.
29. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el segundo resto es hexafluoropropileno.
30. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende un antiproliferativo.
31. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende un antiinflamatorio.
32. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende un anticoagulante.
33. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende rapamicina.
34. El dispositivo médico para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende heparina.
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