ES2275737T3 - Dispositivos medicos revestidos. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo para unir órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, que comprende: un dispositivo de anastomosis para conectar un vaso de injerto a un vaso diana de manera que los dos vasos estén en comunicación fluida; un vehículo polímero biocompatible fijado al menos a una parte del dispositivo de anastomosis, y al menos un agente en dosificación terapéutica incorporado al vehículo biocompatible.
Description
Dispositivos médicos revestidos.
La presente invención se refiere a la
administración local de fármacos/combinaciones de fármacos para la
prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares y, más en
particular, a dispositivos médicos intraluminales para el
suministro local de fármacos/combinaciones de fármacos para la
prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares causadas por
lesiones, y a procedimientos para mantener el fármaco/las
combinaciones de fármacos en los dispositivos médicos
intraluminales. La presente invención se refiere también a
dispositivos médicos que tienen fijados a ellos fármacos, agentes o
compuestos para minimizar o eliminar sustancialmente una reacción
biológica del organismo a la introducción del dispositivo médico en
el organismo.
Muchos individuos padecen una enfermedad
circulatoria causada por un bloqueo progresivo de los vasos
sanguíneos que perfunden con nutrientes el corazón y otros órganos
importantes. A menudo, un bloqueo más severo de los vasos
sanguíneos en tales individuos conduce a hipertensión, lesión
isquémica, apoplejía o infarto de miocardio. Las lesiones
ateroescleróticas, que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo
coronario, son la causa principal de enfermedades cardíacas
isquémicas. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es un
procedimiento médico cuyo propósito es aumentar el flujo sanguíneo a
través de una arteria. La angioplastia coronaria transluminal
percutánea es el tratamiento predominante para la estenosis
coronaria vascular. El uso creciente de este procedimiento es
atribuible a su éxito relativamente alto y su carácter mínimamente
invasivo en comparación con la cirugía de bypass coronario. Una
limitación asociada con la angioplastia coronaria transluminal
percutánea es el cierre abrupto del vaso, que se puede producir
inmediatamente después de la práctica del procedimiento, y la
reestenosis que se presenta gradualmente después de practicado el
procedimiento. Además, la reestenosis es un problema crónico en
pacientes a los que se ha injertado un bypass en la vena safena.
Parece que el mecanismo de la oclusión aguda implica varios
factores y puede resultar de un retroceso vascular del que puede
derivar el cierre de la arteria, y/o el depósito de plaquetas de la
sangre y fibrina a lo largo de la zona dañada del vaso sanguíneo
abierto de nuevo.
La reestenosis después de angioplastia coronaria
transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por una
lesión vascular. Múltiples procesos, entre los que están incluidos
trombosis, inflamación, el factor de crecimiento y la liberación de
citoquinas, la proliferación celular, la migración de células y la
síntesis de matriz extracelular, contribuyen al proceso
restenótico.
Si bien no se conoce completamente el mecanismo
exacto de la reestenosis, se han identificado los aspectos
generales de la reestenosis. En la pared arterial normal, las
células del músculo liso proliferan a una velocidad baja,
aproximadamente de menos de 0,1% por día. Las células del músculo
liso de las paredes vasculares existen en un fenotipo contractil
caracterizado por estar ocupado de ochenta a noventa por ciento del
volumen citoplasmático celular con el aparato contráctil. El
retículo endoplasmático, el aparato de Golgi, y los ribosomas libres
son pocos y están situados en la región perinuclear. La matriz
extracelular rodea las células del músculo liso y es rica en
glicosilaminoglicanos de tipo heparina que se cree que son
respensables del mantenimiento de las células del músculo liso en
estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985).
Al expandirse bajo presión un catéter de balón
intracoronario durante la angioplastia, se lesionan las células del
músculo liso de la pared vascular, iniciándose una respuesta
trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento derivados de
células, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas,
el factor de crecimiento básico de fibroblastos, el factor de
crecimiento epidérmico, la trombina, etc., liberados de plaquetas,
que invaden macrófagos y/o leucocitos, o directamente de células del
músculo liso, provocan una respuesta proliferativa y migratoria en
las células mediales del músculo liso. Estas células experimentan un
cambio desde el fenotipo contráctil a un fenotipo sintético
caracterizado por unos pocos haces filamentosos contráctiles, un
retículo endoplasmático rugoso extensivo, aparato de Golgi y
ribosomas libres. Usualmente, la proliferación/migración comienza
en uno a dos días después de la lesión y alcanza un pico varios días
después (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985).
Las células hija emigran a la capa intimal del
músculo liso arterial y continúan proliferando y secretando
cantidades significativas de proteínas de la matriz extracelular. La
proliferación, la migración y la síntesis de la matriz extracelular
continúan hasta que se repara la capa endotelial dañada, momento en
el que se ralentiza la proliferación íntimal, usualmente entre
siete y catorce días después de la lesión. El tejido nuevo formado
se denomina neoíntimal. El estrechamiento vascular posterior que se
presenta durante los de tres a seis meses siguientes se debe
principalmente a un remodelado negativo o constrictivo.
Simultáneamente a la proliferación local y la
migración, las células inflamatorias se adhieren al sitio de la
lesión vascular. Entre tres y siete días después de la lesión, las
células inflamatorias han emigrado a las capas más profundas de la
pared vascular. En modelos de animales en los que se emplean la
lesión por el balón o la implantación de una prótesis estenótica,
las células inflamatorias pueden persistir en el sitio de la lesión
vascular durante al menos treinta días (Tanaka y otros, 1993;
Edelman y otros, 1998). Por tanto, están presentes las células
inflamatorias y pueden contribuir a las fases aguda y crónica de la
estenosis.
Se han examinado numerosos agentes en cuanto a
las presumidas acciones antiproliferativas en la reestenosis y han
presentado alguna actividad en modelos experimentales animales.
Algunos de los agentes que han demostrado reducir con éxito la
extensión de la hiperplasia intimal en modelos de animales incluyen:
heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A.W. y Karnovsky M.,
Nature 265:25-26, 1977; Guyton, J.R. y otros, Circ.
Res. 46:625-634; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Lab.
Inv. 52:611-616, 1985; Clowes, A.W. y Clowes, M.M.,
Circ. Res. 58:839-845; Majesky y otros, Circ. Res.
61:296-300; Snow y otros, Am. J. Pathol.
137:313-330, 1990; Okada, T. y otros, Neurosurgery
25:92-98, 1989), colquicina (Currier, J.W. y otros,
Circ. 80:11-66, 1989), taxol (Sollot, S.J. y otros,
J. Clin. Invest. 95:1869-1876, 1995), inhibidores de
enzima conversora de angiotensina (ACE) (Powell, J.S. y otros,
Science 245:186-188, 1989); angiopeptina (Lundergan,
C.F. y otros, Am. J. Cardiol. 17(suplem.
B):132B-136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. y
otros, Proc. Natl. Acad. Sci., 85:2303, 1988), anticuerpo de cabra
anti-PDGF de conejo (Ferns, G.A.A. y otros, Science
253:1129-1132, 1991), terbinafina (Nemececk, G.M. y
otros, J. Pharmacol. Exp. Thera. 248:1167-1174,
1989), trapidil (Liu, M.W. y otros, Circ.
81:1089-1093, 1996), tranilast (Fukuyama, J. y
otros, Eur. J. Pharmacol. 318:327-332, 1996),
interferón-gamma (Hansson, G.K. y Holm, J., Circ.
84:1266-1272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. y otros,
Circ. Res. 76:412-417, 1995), esteroides (Colburn,
M.D. y otros, J. Vasc. Surg. 15:510-518, 1992; véase
también Berk, B.C. y otros, J. Am. Coll. Cardiol.
17:111B-117B, 1991), radiación ionizante
(Weinberger, J. y otros, Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys.
36:767-755, 1996), toxinas de fusión (Farb, A. y
otros, Circ. Res. 80:542-550, 1997),
oligonucleótidos antisentido (Simons, M. y otros, Nature 359:67:70,
1992) y vectores de genes (Chang, M.W. y otros, J. Clin. Invest.
96:2260-2268, 1995). Para muchos de estos agentes
se ha demostrado una acción antiproliferativa sobre las células del
músculo liso in vitro, entre ellos para la heparina y
conjugados de heparina, taxol, tranilast, colquicina, inhibidores de
ACE, toxinas de fusión, oligonucleótidos antisentido, rapamicina y
radiación ionizante. Así, agentes con diversos mecanismos de
inhibición de células del músculo liso pueden tener utilidad
terapéutica para reducir la hiperplasia intimal.
Sin embargo, a diferencia con los modelos
animales, los intentos en pacientes humanos con angioplastia para
prevenir la reestenosis por medios farmacológicos sistémicos no han
tenido éxito hasta ahora. Ni la
aspirina-dipiridamol, ticlopidina, la terapia
anticoagulante (heparina aguda, warfarina crónica, hirudina o
hirulog), el antagonismo del receptor de tromboxano ni los
esteroides han sido efectivos en la prevención de la reestenosis,
aunque los inhibidores de plaquetas han sido efectivos en la
prevención de la reoclusión aguda después de angioplastia (Mak y
Topot, 1997; Lang y otros, 1991; Popma y otros, 1991). El
antagonista del receptor GPII_{b}/III_{a} de plaquetas, Reopro®
está todavía en estudio, pero el Reopro® no ha dado resultados
definitivos para la reducción de la reestenosis derivada de
angioplastia e inserción de una prótesis estenótica. Entre otros
agentes que han revelado no tener éxito en la prevención de la
reestenosis están incluidos antagonistas de canal de calcio,
miméticos de prostaciclina, inhibidores enzimáticos conversores de
angiotensina, antagonistas de receptores de serotonina y agentes
antiproliferativos. Estos agentes, sin embargo, se deben administrar
sistémicamente y puede no ser posible alcanzar una dosis
terapéuticamente efectiva; las concentraciones antiproliferativas (o
antirreestenosis) pueden exceder de las concentraciones tóxicas
conocidas de estos agentes, de manera que pueden no alcanzarse
niveles suficientes para producir la inhibición del músculo liso
(Mak y Topol, 1997; Lang y otros, 1991; Popma y otros, 1991).
Otros intentos clínicos en los que se ha
examinado la eficacia de la prevención de la reestenosis utilizando
complementos dietéticos de aceite de pescado o agentes que rebajan
el colesterol han dado resultados conflictivos o negativos, por lo
que actualmente no hay disponibles clínicamente agentes
farmacológicos para prevenir la reestenosis que sigue a la
angioplastia (Mak y Topol, 1997; Franklin y Faxon, 1993; Serruys,
P.W. y otros, 1993). Observaciones recientes sugieren que el agente
antilipídico/antioxidante probucol puede ser útil en la prevención
de la reestenosis, pero este trabajo requiere confirmación (Tardif y
otros, 1997; Yokoi y otros, 1997). Actualmente no se ha aprobado el
probucol para uso en EE.UU. y un período de pretratamiento de
treinta días imposibilitaría su uso en angipolastia de emergencia.
Además, la aplicación de radiación ionizante ha revelado ser una
promesa significativa en la reducción o prevención de la reestenosis
después de la angioplastia en pacientes con prótesis estenóticas
(Teirstein y otros, 1997). Actualmente, sin embargo, los
tratamientos más efectivos para la angioplastia son la angioplastia
repetida, la ateroctomía o el injerto de bypass de arterias
coronarias, porque hasta ahora la Food and Drug Administration no ha
aprobado agentes terapéuticos para uso para la prevención de la
reestenosis después de angioplastia.
A diferencia de la terapia farmacológica
sistémica, las prótesis estenóticas han demostrado ser útiles para
reducir significativamente la reestenosis. Típicamente, las prótesis
estenóticas son tubos metálicos ranurados (usualmente, aunque no
únicamente, de acero inoxidable) expandibles con balón que, cuando
se expanden en el interior de una arteria coronaria
angioplastificada, proporcionan soporte estructural a través de un
andamiaje rígido a la pared arterial. Este soporte es útil para
mantener la luz del vaso. En dos ensayos clínicos al azar, las
prótesis estenóticas aumentaron el éxito angiográfico después de
angioplastia coronaria transluminal percutánea, aumentando el
diámetro mínimo interior y reduciendo, pero no eliminando, la
incidencia de la reestenosis a los seis meses (Serruys y otros,
1994; Fischman y otros, 1994).
Además, el revestimiento de las prótesis
estenóticas con heparina parece que tiene el beneficio añadido de
producir una reducción de la trombosis subaguda después de implantar
la prótesis estenótica (Serruys y otros, 1996). Así, la expansión
mecánica sostenida de una arteria coronaria estenosada con una
prótesis estenótica ha demostrado que proporciona una cierta
prevención de la reestenosis, y el revestimiento con heparina de
las prótesis estenóticas ha demostrado la viabilidad y la utilidad
clínica de suministrar localmente fármacos en el sitio del tejido
dañado.
Como se ha indicado antes, el uso de prótesis
estenóticas revestidas con heparina demuestra la viabilidad y la
utilidad clínica del suministro local de fármacos; pero la manera en
que el fármaco particular o la combinación de fármacos se fija al
dispositivo de suministro puede desempeñar un papel en la eficacia
de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los procedimientos y
materiales utilizados para fijar el fármaco/las combinaciones de
fármacos al dispositivo de suministro local no deben interferir con
la acción de fármaco/combinaciones de fármacos. Además, los
procedimientos y materiales utilizados deben ser biocompatibles y
mantener el fármaco/las combinaciones de fármacos en el dispositivo
de suministro local a lo largo del suministro y durante un período
de tiempo dado. Por ejemplo, la eliminación del fármaco/la
combinación de fármacos durante el suministro por el dispositivo de
suministro local, potencialmente puede causar el fallo del
dispositivo.
Consecuentemente, hay necesidad de
fármacos/combinaciones de fármacos y dispositivos asociados de
suministro local para la prevención y el tratamiento de lesiones
vasculares que causan un espesamiento intimal que está inducido
biológicamente, por ejemplo, ateroesclerosis, o está inducido
mecánicamente, por ejemplo, por angioplastia coronaria transluminal
percutánea. Además, existe necesidad de mantener el fármaco/las
combinaciones de fármacos en el dispositivo de suministro local
mediante el suministro y colocación así como asegurando que el
fármaco/la combinación de fármacos se libere en dosificaciones
terapéuticas durante un período de tiempo dado.
Para la prevención y el tratamiento del
espesamiento intimal que causa una lesión, se han propuesto varios
revestimientos y composiciones de prótesis estenóticas. Los
revestimientos pueden ser capaces en sí de reducir el estímulo que
proporciona la prótesis estenótica a la pared del vaso lesionado,
reduciéndose así la tendencia a la trombosis o la reestenosis.
Alternativamente, el revestimiento puede proporcionar al vaso un
agente o fármaco farmacéutico/terapéutico que reduce la
proliferación del tejido del músculo liso o la reestenosis. El
mecanismo del suministro del agente es el de difusión del agente a
través de un polímero en bloque o de poros que se crean en la
estructura del polímero, o por erosión de un revestimiento
biodegradable.
Para los revestimientos de las prótesis
estenóticas se ha dado cuenta de composiciones bioabsorbibles y
bioestables. Generalmente han sido revestimientos polímeros que
tienen encapsulado un agente o fármaco farmacéutico/terapéutico,
por ejemplo, rapamicina, taxol, etc, o que unen tal agente a la
superficie, por ejemplo, prótesis estenóticas revestidas con
heparina. Estos revestimientos se aplican a la prótesis estenótica
de varias maneras, entre ellas, mediante procedimientos de
inmersión, proyección o revestimiento por giro.
Una clase de materiales bioestables que se han
descrito como revestimientos para prótesis estenótica es la de
homopolímeros polifluorados. Durante muchos años se han usado como
implantes los homopolímeros de politetrafluoroetileno (PTFE). Estos
homopolímeros no son solubles en cualquier disolvente a temperaturas
razonables y, por tanto, su aplicación como revestimiento sobre
dispositivos médicos pequeños es difícil si se mantienen
características importantes de los dispositivos (por ejemplo,
ranuras en las prótesis estenóticas).
Han sido sugeridas prótesis estenóticas hechas
de homopolímeros de poli(fluoruro de vinilideno) y que
contienen agentes farmacéuticos/terapéuticos o fármacos para
liberación Sin embargo, al igual que la mayoría de polímeros
polifluorados cristalinos, son difíciles de aplicar como películas
de alta calidad sobre superficies sin someterlos a temperaturas
relativamente altas, que corresponden a la temperatura de fusión del
polímero.
El documento
WO-A-99/2149 discute un sistema
mecánico de anastomosis para estructuras huecas. Un dispositivo
tiene la forma de un elemento anular o tubular con medios dispuestos
circunferencialmente (tales como elementos con forma de alfiler)
para unir las paredes contiguas de las estructuras huecas.
Sería ventajoso desarrollar revestimientos para
dispositivos médicos implantables que redujeran la trombosis, la
reestenosis u otras reacciones adversas, que puedan incluir, pero no
requerir, el uso de agentes o fármacos farmacéuticos o terapéuticos
para conseguir tales efectos, y que posean propiedades físicas y
mecánicas efectivas para uso en tales dispositivos aún cuando tales
dispositivos revestidos se sometan a temperaturas máximas
relativamente bajas.
Las terapias de combinación de fármaco/fármaco,
los vehículos de combinación de fármaco/fármaco y los dispositivos
asociados de suministro local de la presente invención proporcionan
un medio para superar las dificultades asociadas con los
procedimientos y dispositivos actualmente en uso, descritos
brevemente en lo que antecede. Además, los procedimientos para
mantener las terapias de combinación de fármaco/fármaco, los
vehículos de combinación de fármaco/fármaco sobre el dispositivo de
suministro local aseguran que las terapias de combinación de
fármaco/fármaco alcancen el sitio diana.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención
está dirigida a un dispositivo de anastomosis para unir órganos
sustancialmente tubulares de un organismo vivo. El dispositivo
comprende un dispositivo de anastomosis para conectar un vaso de
injerto a un vaso diana de manera que los dos vasos estén en
comunicación fluida, un vehículo biocompatible fijado a al menos
una parte del dispositivo de anastomosis y al menos un agente en
dosificaciones terapéuticas incorporado en el vehículo
biocompatible.
En una realización, el dispositivo de
anastomosis es una grapa quirúrgica para conectar herméticamente un
vaso de injerto a un vaso diana.
Los dispositivos médicos, los revestimientos de
fármaco y los procedimientos para mantener los revestimientos de
fármaco o los vehículos sobre los primeros de esta invención
utilizan una combinación de materiales para tratar la enfermedad y
las reacciones del organismo vivo debidas a la implantación de
dispositivos médicos para el tratamiento de la enfermedad u otras
afecciones. El suministro local de fármacos, agentes o compuestos
reduce sustancialmente, por lo general, la toxicidad potencial de
los fármacos, agentes o compuestos en comparación con el sistema de
suministro sistémico, a la vez que aumenta su eficacia.
Los fármacos, agentes o compuestos se pueden
fijar a cualquier dispositivo médico para tratar varias
enfermedades. Los fármacos, agentes o compuestos se pueden fijar
también para minimizar o eliminar sustancialmente la reacción
biológica del organismo frente a la introducción del dispositivo
médico utilizado para tratar una afección separada. Por ejemplo, se
pueden introducir prótesis estenóticas para abrir arterias
coronarias u otros conductos del cuerpo tales como conductos
biliares. La introducción de estas prótesis estenóticas causa un
efecto de proliferación de células del músculo liso, así como
inflamación. Consecuentemente, las prótesis estenóticas se pueden
revestir con fármacos, agentes o compuestos para combatir estas
reacciones. Los dispositivos de anastomosis, utilizados
rutinariamente en ciertos tipos de cirugía, también pueden causar un
efecto de proliferación de células del músculo liso así como
inflamación. Por tanto, los dispositivos también se pueden revestir
con fármacos, agentes o compuestos para combatir estas
reacciones.
Los fármacos, agentes o compuestos variarán
dependiendo del tipo de dispositivo médico, la reacción a la
introducción del dispositivo médico y/o la enfermedad que se vaya a
tratar. El tipo de revestimiento o vehículo utilizado para
inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos al dispositivo médico
puede variar también dependiendo de varios factores, entre ellos el
tipo de dispositivo médico, el tipo de fármaco, agente o compuesto y
la velocidad de su liberación.
Con el fin de que sean eficaces,
preferiblemente, los fármacos, agentes o compuestos deben permanecer
sobre el dispositivo médico durante el suministro e implantación.
Consecuentemente, se pueden utilizar varias técnicas para crear
unas uniones fuertes entre los fármacos, agentes o compuestos.
Además, como modificaciones de la superficie se pueden utilizar
varios materiales para prevenir que desaparezcan prematuramente los
fármacos, agentes o compuestos.
Las características anteriores y otras ventajas
de la invención serán evidentes al considerar la descripción
siguiente, más particular, de realizaciones preferentes de la
invención, como se ilustra en los dibujos que se acompañan.
La Figura 1 es una vista longitudinal de una
prótesis estenótica (no representados los extremos) antes de la
expansión, que muestra la superficie exterior de la prótesis
estenótica y la configuración bandeada característica.
La Figura 2 es una vista len perspectiva de la
prótesis de la Figura 1 que tiene depósitos de acuerdo con la
presente invención.
La Figura 3 indica la fracción de fármaco
liberado en función del tiempo desde el revestimiento de la presente
invención sobre el que no se ha aplicado un revestimiento de
cobertura.
La Figura 4 indica la fracción de fármaco
liberado en función del tiempo desde un revestimiento de la presente
invención sobre el que se ha aplicado un revestimiento de
cobertura.
La Figura 5 indica la fracción de fármaco
liberado en función del tiempo desde un revestimiento de la presente
invención sobre el que no se ha aplicado un revestimiento de
cobertura.
La Figura 6 indica la cinética de liberación
in vivo de rapamicina desde una prótesis estenótica hecha de
poli(VDF/HFD).
La Figura 7 es una vista en sección transversal
de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene
sobre ella revestimientos de fármaco de acuerdo con una primera
realización ejemplar de la invención.
La Figura 8 es una vista en sección transversal
de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene
sobre ella revestimientos de fármaco de acuerdo con una segunda
realización ejemplar de la invención.
La Figura 9 es una vista en sección transversal
de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene
sobre ella revestimientos de fármaco de acuerdo con una tercera
realización ejemplar de la invención.
Las Figuras 10-13 ilustran una
realización ejemplar de una pieza de un dispositivo de anastomosis
que tiene una pestaña de fijación y miembros de enganche, de
acuerdo con la presente invención.
La Figura 14 es una vista lateral de un aparato
para unir juntas estructuras anatómicas, de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 15 es una vista en corte transversal
que muestra una parte acicular del aparato de la Figura 14 que pasa
a través de los bordes de estructuras anatómicas, de acuerdo con una
realización de la invención.
La Figura 16 es una vista en corte transversal
que muestra el aparato de la Figura 14 introducido a través de una
anastomosis, de acuerdo con una realización de la invención.
La Figura 17 es una vista en corte transversal
que muestra un enganche del aparato de la Figura 14 que se está
poniendo en la proximidad de estructuras anatómicas, de acuerdo con
la presente invención.
La Figura 18 es una vista en corte transversal
que muestra un enganche del aparato de la Figura 14 que se está
enganchando en ambos lados de la anastomosis, de acuerdo con una
realización de la invención.
La Figura 19 es una vista en corte transversal
que muestra un enganche después de haber sido comprimido para unir
estructuras anatómicas, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 20 es una vista en corte transversal
de un balón que tiene fijado a él un revestimiento lubricativo, de
acuerdo con la presente invención.
La Figura 21 es una vista en corte transversal
de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene
fijado a ella un revestimiento lubricativo, de acuerdo con la
presente invención.
La Figura 22 es una vista en corte transversal
de una prótesis estenótica autoexpandible en un dispositivo de
suministro que tiene un revestimiento lubricativo, de acuerdo con la
presente invención.
La Figura 23 es una vista en corte transversal
de una banda de la prótesis estenótica de la Figura 1 que tiene un
revestimiento de polímero modificado de acuerdo con la presente
invención.
Los fármacos/combinaciones de fármacos y los
dispositivos de suministro de la presente invención se pueden
utilizar para prevenir y tratar eficazmente una enfermedad vascular
y, en particular, una enfermedad vascular causada por una lesión.
Varios dispositivos de tratamiento médico utilizados en el
tratamiento de una enfermedad vascular pueden inducir finalmente
complicaciones. Por ejemplo, la angioplastia con balón es un
procedimiento utilizado para aumentar el flujo sanguíneo a través
de una arteria y es el tratamiento predominante para la estenosis
vascular coronaria. Sin embargo, como se ha indicado antes,
típicamente, el procedimiento causa un cierto grado de daño a la
pared vascular, lo que potencialmente exacerba el problema más
tarde. Aunque otros procedimientos y enfermedades pueden causar una
lesión similar, se describirán realizaciones ejemplares de la
presente invención en cuanto al tratamiento de la reestenosis y
complicaciones similares que siguen a la angioplastia coronaria
transluminal percutánea y otros procedimientos
arterio-venosos similares, incluida la unión de
arterias, venas y otros conductos portadores de fluidos.
Si bien se describirán seguidamente
realizaciones ejemplares de esta invención en cuanto al tratamiento
de la reestenosis y complicaciones afines que siguen a la
angioplastia coronaria transluminal percutánea, es importante tener
en cuenta que el suministro local de fármacos/combinaciones de
fármacos se puede utilizar para el tratamiento de una amplia
variedad de afecciones utilizando diversos dispositivos médicos, o
para intensificar la función y/o la vida del dispositivo. Por
ejemplo, las lentes intraoculares, puestas para recuperar la visión
después de cirugía de cataratas, frecuentemente son comprometidas
por la formación de una catarata secundaria. Frecuentemente, ésta
es resultado de un hipercrecimiento celular sobre la superficie de
la lente y potencialmente se puede minimizar combinando un fármaco
o unos fármacos con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que
a menudo fallan debido al crecimiento del tejido o la acumulación de
material proteínico en el dispositivo o en torno a él, tales como
válvulas para hidrocefalia, injertos de diálisis, dispositivos de
unión de una bolsa de colostomía, tubos de drenaje del oído, cables
para marcapasos y desfibriladores implantables, también pueden
beneficiarse de la combinación de
dispositivo-fármaco. Los dispositivos que sirven
para mejorar la estructura y la función del tejido u órgano pueden
ser también beneficiosos cuando se combinan con el agente o los
agentes apropiados. Por ejemplo, potencialmente se puede lograr una
osteointegración mejorada de dispositivos ortopédicos para
intensificar la estabilización del dispositivo implantado,
combinándolo con agentes tales como proteína osteomorfogénica.
Análogamente, otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas,
dispositivos anastomósicos, discos vertebrales, clavos de huesos,
anclajes de sutura, barreras hemostáticas, grapas, tornillos,
placas, pinzas, implantes vasculares, adhesivo y selladuras para
tejidos, andamios de tejidos, varios tipos de apósitos,
sustitutivos del hueso, dispositivos intraluminales y soportes
vasculares podrían proporcionar también un beneficio intensificado
al paciente usando este medio de combinación de fármaco y
dispositivo. Esencialmente, se puede revestir cualquier tipo de
dispositivo médico de alguna manera con un fármaco o una
combinación de fármacos que intensifique el tratamiento en relación
al uso del dispositivo solo o el agente farmacéutico solo.
Además de los varios dispositivos médicos, se
pueden usar los revestimientos de estos dispositivos para
suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos, entre los que
están incluidos: agentes antiproliferativos/ antimitóticos,
incluidos productos naturales como vincalcaloides (esto es,
vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel,
epidipodofilotoxinas (esto es, etopósido, tenipósido), antibióticos
(dactinomicina, (actinomicina D)-daunorrubicina,
doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona,
bleomicinas, plicamicin(mitramicina) y mitomicina, enzimas
(L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente
L-asparagina y elimina células que no tienen la
capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetas
tales como inhibidores G(GP)II_{b}III_{a} y
antagonistas de receptores de vitronectina; agentes de alquilación
antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno
(mecloroetamina, ciclofosfamida y análogos, melfalano, clorambucil),
etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa),
alquilsulfonatos-busulfano, nirtosoureas (carmustina
(BCNU) y análogos, estreptozocina),
trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos
antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido
fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluoroacil,
floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores afines
(mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y
2-clorodesoxiadenosina [cladribina]); complejos de
coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina,
hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (esto es,
estrógenos); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética
y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como
activador de plasminógéno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa),
aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab;
antimigratorios; antisecretores (breveldina); antiinflamatorios
tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona,
fludrocortisona, prednisona, prednisolona,
6\alpha-metilprednisolona, triamcinolona,
betametasona y dexametasona), agentes no esteroideos (derivados del
ácido salicílico, esto es, aspirina); derivados de
para-aminofenol, esto es, acetominofenona; indol y
ácidos indenacéticos (indometacina, sulindac y etodalac), ácidos
heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenac y cetorolac), ácidos
arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido
mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam,
tenoxicam, fenilbutazona y oxifentantrazona), nabumetona, compuestos
de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato aurosódico);
inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus
(FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina,
micofenolato mofetil); agentes angiogénicos; factor de crecimiento
endolelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF); agente de bloqueo del receptor de angiotensina; dadores de
óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de
ellos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores mTOR e inhibidores
de quinasa de la transducción de señales de factor de
crecimiento.
Como se ha señalado antes, la implantación de
una prótesis estenótica coronaria con balón de angioplastia es muy
efectiva en el tratamiento de un cierre agudo de un vaso y puede
reducir el riesgo de reestenosis. Los estudios intravasculares con
ultrasonidos (Mintz y otros, 1996) sugieren que la prótesis
estenótica coronaria previene efectivamente la constricción del
vaso y que la mayor parte de la pérdida luminal tardía después de
la implantación de la prótesis coronaria es debida al crecimiento de
la placa, probablemente relacionado con hiperplasia neointimal. La
pérdida luminal tardía después de implantación de una prótesis
estenótica es casi dos veces más alta que la observada después de
la angioplastia convencional con balón. Así, dado que las prótesis
estenóticas previenen al menos una parte el proceso de reestenosis,
una combinación de fármacos, agentes o compuestos que evita la
proliferación de células del músculo liso, reduce la inflamación y
reduce la coagulación o previene la proliferación de células de
músculo liso por múltiples mecanismos, reduce la inflamación y
reduce la coagulación combinada con una prótesis estenótica puede
proporcionar el tratamiento más eficaz de una estenosis después de
angioplastia. El uso sistémico de fármacos, agentes o compuestos en
combinación con el suministro local del mismo (misma)
fármaco/combinación de fármacos puede proporcionar también una
opción beneficiosa de tratamiento.
El suministro local de fármaco/combinaciones de
fármacos desde una prótesis estenótica tiene las ventajas
siguientes, a saber: la prevención del retroceso del vaso y el
remodelado mediante la acción de andamio de la prótesis estenótica
y la prevención de múltiples componentes de la hiperplasia
neointimal o la reestenosis, así como una reducción de la
inflamación y la trombosis. Esta administración local de fármacos,
agentes o compuestos a arterias coronarias estenosadas también
puede proporcionar otros beneficios terapéuticos. Por ejemplo, se
pueden lograr mayores concentraciones de los fármacos, agentes o
compuestos utilizando suministro local y no la administración
sistémica. Por ejemplo, utilizando el suministro local y no la
administración sistémica, se pueden conseguir en los tejidos
concentraciones más altas de los fármacos, agentes o compuestos.
Además, utilizando el suministro local y no la administración
sistémica, se puede conseguir una toxicidad sistémica reducida a la
vez que se mantienen concentraciones más altas en el tejido.
También, utilizando el suministro local desde una prótesis
estenótica y no la administración sistémica, un solo procedimiento
puede ser suficiente, con una mejor aceptación por el paciente. Un
beneficio adicional de la terapia de combinación de fármaco, agente
o compuesto puede ser la reducción de la dosis de cada uno de los
fármacos, agentes o compuestos terapéuticos, limitándose así su
toxicidad, a la vez que se logra una reducción de la reestenosis, la
inflamación y la trombosis. Por tanto, la terapia local basada en
una prótesis estenótica es un medio para mejorar la relación
terapéutica (eficacia/toxicidad) de fármacos, agentes o compuestos
anti-reestenosis, antiinflamatorios,
antitrombóticos.
Hay multiplicidad de diferentes prótesis
estenóticas que se pueden utilizar después de angioplastia coronaria
transluminal percutánea. Aunque de acuerdo con la invención se
pueden usar numerosas prótesis estenóticas, por razones de
simplicidad se describirá en realizaciones ejemplares de la presente
invención un número limitado de prótesis estenóticas. El
especialista experto reconocerá que, en el marco de la presente
invención, se puede utilizar cualquier prótesis estenótica. Además,
como se ha indicado antes, se pueden utilizar otros dispositivos
médicos.
Comúnmente, una prótesis estenótica se usa como
estructura tubular que se deja en el interior de un conducto para
liberar una obstrucción. Comúnmente, las prótesis estenóticas se
insertan en el interior de un vaso en forma no expandida y luego se
expanden autónomamente o con ayuda de un segundo dispositivo in
situ. Un procedimiento típico de expansión es el que se hace
usando un balón de angioplastia montado sobre un catéter, que se
infla dentro del vaso o vía de paso estenosado con el fin de cortar
y deshacer las obstrucciones asociadas con los componentes de la
pared del vaso y obtener un lumen agrandado.
La Figura 1 ilustra una prótesis estenótica
ejemplar 100 que se puede utilizar de acuerdo con una realización
ejemplar de la presente invención. La prótesis estenótica cilíndrica
100 expandible comprende una estructura fenestrada para colocarla
en un vaso sanguíneo, conducto o paso para soportar el vaso, el
conducto o el paso, más en particular, para proteger de la
reestenosis después de angioplasta un segmento de una arteria. La
prótesis estenótica 100 puede expandirse circunferencialmente y
mantenerse en una configuración expandida que es circunferencial o
radialmente rígida. La prótesis estenótica 100 es flexible
axialmente y, cuando se flexiona en una banda, la prótesis
estenótica 100 evita cualesquiera partes componentes que sobresalen
externamente.
Por lo general, la prótesis estenótica 100
comprende los extremos primero y segundo con una parte intermedia
entre ellos. La prótesis estenótica 100 tiene un eje longitudinal y
comprende una pluralidad de bandas 102 dispuestas
longitudinalmente, definiendo cada banda una onda generalmente
continua a lo largo de un segmento de la línea paralelo al eje
longitudinal. Una pluralidad de conexiones 104 dispuestas
circunferencialmente mantiene las bandas 102 en una estructura
sustancialmente tubular. Esencialmente, cada banda 102 dispuesta
longitudinalmente está conectada, en una pluralidad de sitios
periódicos, por una conexión corta 104 dispuesta
circunferencialmente, a una banda adyacente 102. La onda asociada
con cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma
frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia, y las
bandas 102 están dispuestas de manera que las ondas asociadas con
ellas están alineadas en general de manera que generalmente estén en
fase con otra. Como se ilustra en la figura, cada banda 102
dispuesta longitudinalmente se ondula en aproximadamente dos ciclos
antes de que haya una conexión en una banda 102 adyacente.
La prótesis estenótica 100 se puede fabricar por
varios procedimientos. Por ejemplo, la prótesis estenótica 100 se
puede fabricar a partir de un tubo de acero inoxidable hueco o
conformado que se puede mecanizar usando láseres, erosión por
descarga eléctrica, ataque químico o por otros procedimientos. La
prótesis estenótica 100 se inserta en el cuerpo y se coloca en el
sitio deseado en forma no expandida. En una realización ejemplar,
la expansión se puede efectuar en un vaso sanguíneo por un catéter
de balón, siendo el diámetro final de la prótesis estenótica 100
función del diámetro del catéter de balón usado.
Debe tenerse en cuenta que una prótesis
estenótica 100 de acuerdo con la presente invención se puede
realizar en un material con memoria de forma, por ejemplo, una
aleación apropiada de níquel y titanio, o acero inoxidable. Las
estructuras formadas partiendo de acero inoxidable se pueden
autoexpandir por conformación del acero inoxidable de manera
predeterminada, por ejemplo, por torcimiento, en una configuración
trenzada. En esta realización, después de haber formado la prótesis
estenótica 100, se puede comprimir ésta para que ocupe un espacio
suficientemente pequeño que permita su inserción en un vaso
sanguíneo u otro tejido con medios de inserción, entre los que
están incluidos un catéter adecuado o una varilla flexible. Al salir
del catéter, la prótesis estenótica 100 se puede configurar para
que se expanda a la configuración que se desee, siendo la expansión
automática o desencadenada por un cambio de presión o temperatura,
o por estimulación eléctrica.
La Figura 2 ilustra una realización ejemplar de
la presente invención utilizando la prótesis estenótica 100
ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la prótesis estenótica
100 puede modificarse para que comprenda uno o más depósitos 106.
Cada uno de los depósitos 106 se puede abrir o cerrar como se desee.
Estos depósitos 106 pueden diseñarse específicamente para contener
el fármaco/las combinaciones de fármacos a suministrar.
Independientemente del diseño de la prótesis estenótica 100, es
preferible tener la dosificación de fármaco/combinación de fármacos
a aplicar con una especifidad suficiente y a una concentración
suficiente para proporcionar una dosis eficaz en la zona de la
lesión. A este respecto, el tamaño del depósito en las bandas 102
preferiblemente es el que permite aplicar adecuadamente la dosis de
fármaco/combinación de fármacos en el punto deseado y en la
cantidad deseada.
En una realización ejemplar alternativa, la
totalidad de la superficie interior y exterior de la prótesis
estenótica 100 se puede revestir con fármaco/combinaciones de
fármacos en cantidades de dosificación terapéuticas. Se presenta
más adelante una descripción detallada de un fármaco para tratar la
reestenosis, así como técnicas de revestimiento ejemplares. Es
importante señalar, no obstante, que las técnicas de revestimiento
pueden variar dependiendo del fármaco/combinación de fármacos.
Además, las técnicas de revestimiento pueden variar dependiendo del
material que comprende la prótesis estenótica u otro dispositivo
médico intraluminal.
La rapamicina es un antibiótico trieno
macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus como se
describe en la patente U.S. nº. 3.929.992. Se ha encontrado que,
entre otras cosas, la rapamicina inhibe la proliferación de células
vasculares de músculo liso in vivo. Consecuentemente, la
rapamicina se puede usar en el tratamiento de la hiperplasia de
células intimales de músculo liso, la reestenosis y la oclusión
vascular en un mamífero, en particular después de una lesión
vascular mediada biológica o mecánicamente, o en condiciones que
predispusieran a que un mamífero tuviera tal lesión vascular. La
rapamicina actúa para inhibir la proliferación celular del músculo
liso y no interfiere con la reendotelización de las paredes
vasculares.
La rapamicina reduce la hiperplasia vascular por
antagonizar la proliferación del músculo liso en respuesta a
señales mitogénicas que se liberan durante una lesión inducida por
angioplastia. Se cree que la inhibición de la proliferación del
músculo liso mediada por un factor de crecimiento y citoquinas en la
fase tardía G1 del ciclo celular, es el mecanismo de acción
dominante de la rapamicina. Sin embargo, se conoce también que la
rapamicina previene la proliferación y diferenciación de células T
cuando se administra sistémicamente. Esta es la base de su
actividad inmunosupresora y su capacidad para prevenir el rechazo de
injertos.
Tal como se usa aquí, el término rapamicina
incluye la rapamicina y todos sus análogos, derivados y congéneres
que proveen FKBP12 y otras inmunofilinas, y poseen las mismas
propiedades farmacológicas que la rapamicina.
Aunque los efectos antiproliferativos de la
rapamicina se pueden conseguir a través de un uso sistémico, se
pueden conseguir resultados superiores mediante un suministro local
del compuesto. Esencialmente, la rapamicina actúa en los tejidos
que están próximos al compuesto, y tiene un efecto decreciente a
medida que aumenta la distancia al sitio de suministro. Con el fin
de aprovechar este efecto, sería necesario que la rapamicina
tuviera contacto directo con las paredes del vaso. Consecuentemente,
en una realización preferente, la rapamicina se incorpora sobre la
superficie de la prótesis estenótica o porciones de ella.
Esencialmente, la rapamicina se incorpora con preferencia en la
prótesis estenótica 100, ilustrada en la Figura 1, en la que la
prótesis estenótica 100 está en contacto con la superficie interior
de la pared del vaso.
La rapamicina se puede incorporar a la prótesis
estenótica o fijarse a ésta de varias maneras. En la realización
ejemplar, la rapamicina se incorpora directamente en la matriz
polímera y se proyecta sobre la superficie exterior de la prótesis
estenótica. La rapamicina eluye desde la matriz polímera con el
tiempo y entra en el tejido circundante. Preferiblemente, la
rapamicina permanece sobre la prótesis estenótica durante al menos
de 3 días a aproximadamente seis meses y, más preferiblemente entre
siete y treinta días.
Se pueden utilizar, junto con la rapamicina,
numerosos polímeros no erosionables. En una realización ejemplar,
la matriz polímera comprende dos capas. La capa de base comprende
una solución de
poli(etileno-co-acetato de
vinilo) y poli(metacrilato de butilo). La rapamicina se
incorpora en esta capa de base. La capa exterior comprende sólo
poli(metacrilato de butilo) y actúa como barrera de difusión
para impedir que la rapamicina eluya demasiado rápidamente. El
espesor de la capa exterior o capa de cobertura determina la
velocidad a la que la rapamicina eluye desde la matriz.
Esencialmente, la rapamicina eluye desde la matriz por difusión a
través de la matriz de polímero. Los polímeros son permeables, lo
que permite que escapen de ellos sólidos, líquidos y gases. El
espesor total de la matriz polímera está en el intervalo de
aproximadamente una milésima de mm a aproximadamente veinte
milésimas de mm o más. Es importante notar que las capas de
imprimación y los tratamientos superficiales de metales se pueden
utilizar antes de fijar la matriz polímera al dispositivo médico.
Por ejemplo, como parte del proceso global que se ha descrito antes,
se puede usar la limpieza con ácido, la limpieza con álcalis
(bases), la salinización y el depósito de parileno.
La solución de
poli(etileno-co-acetato de
vinilo), poli(metacrilato de butilo) y rapamicina se puede
incorporar en la prótesis estenótica o sobre ella de varias
maneras. Por ejemplo, la solución se puede proyectar sobre la
prótesis estenótica, o la prótesis estenótica se puede sumergir en
la solución. Entre otros procedimientos están el revestimiento por
giro y la polimerización con RF-plasma. En una
realización ejemplar, la solución se proyecta sobre la prótesis
estenótica y luego se deja secar. En otra realización ejemplar, la
solución se puede cargar eléctricamente a una polaridad y la
prótesis estenótica se carga eléctricamente a la polaridad opuesta.
De esta manera, la solución y la prótesis estenótica se atraerán
mutuamente. Usando este tipo de proceso de proyección se pueden
reducir los desechos y se puede lograr un control más preciso del
espesor del revestimiento.
En otra realización ejemplar, la rapamicina u
otro agente terapéutico se puede incorporar en un copolímero
polifluorado que forma película que comprende una cantidad de un
primer resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro
de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una
cantidad de un segundo resto que no es el primer resto y que se
copolimeriza con el primer resto, con lo que se produce el
copolímero polifluorado, siendo capaz el segundo resto de
proporcionar tenacidad o propiedades elastómeras al copolímero
polifluorado, en el que las cantidades relativas del primer resto y
el segundo resto son efectivas para proporcionar el revestimiento y
la película producida a partir de ellos con unas propiedades
eficaces para uso en el tratamiento de dispositivos médicos
implantables.
La presente invención proporciona revestimientos
polímeros que comprenden un copolímero polifluorado, y dispositivos
médicos implantables, por ejemplo, prótesis estenóticas revestidas
con una película del revestimiento polímero en cantidades eficaces
para reducir la trombosis y/o la reestenosis cuando tales prótesis
estenóticas se usan, por ejemplo, en procedimientos de
angioplastia. Tal como se usa aquí, copolímeros polifluorados
significa copolímeros que comprenden una cantidad de un primer
resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro de
vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una
cantidad de un segundo resto que no es el primer resto y que se
copolimeriza con el primer resto para producir el copolímero
polifluorado, siendo capaz el segundo resto de proporcionar
tenacidad o propiedades elastómeras al copolímero polifluorado, en
el que las cantidades relativas del primer resto y el segundo resto
son eficaces para proporcionar el revestimiento y la película
producida a partir de ellos, con unas propiedades efectivas para uso
en el tratamiento de dispositivos médicos implantables.
Los revestimientos pueden comprender agentes
farmacéuticos o terapéuticos para reducir la reestenosis, la
inflamación y/o la trombosis, y las prótesis estenóticas revestidas
con tales revestimientos pueden proporcionar una liberación
sostenida de los agentes. Las películas preparadas con ciertos
revestimientos de copolímeros polifluorados de la presente
invención proporcionan las propiedades físicas y mecánicas
requeridas para dispositivos médicos revestidos convencionales,
hasta cuando la temperatura máxima a la que se exponen los
revestimientos y películas del dispositivo está limitada a
temperaturas relativamente bajas. Esto es particularmente importante
cuando se usa el revestimiento/película para suministrar agentes o
fármacos farmacéuticos/terapéuticos que son sensibles al calor, o
cuando el revestimiento se aplica sobre dispositivos sensibles a la
temperatura, tales como catéteres. Cuando la temperatura máxima a
la que se expone no es un problema, por ejemplo, cuando se
incorporan a los revestimientos agentes estables al calor tales como
itraconazol, se pueden usar copolímeros polifluorados
termoplásticos de más alta temperatura de fusión y, si se requiere
un alargamiento y una adherencia muy altos, se pueden usar
elastómeros. Si se desea o se requiere, los elastómeros
polifluorados pueden reticularse por procedimientos estándar
descritos en, por ejemplo, Modern Fluoropolymers, (J. Shires
ed.), John Wiley & Sons, New York, 1997, págs.
77-87.
La presente invención comprende copolímeros
polifluorados que proporcionan unos revestimientos o vehículos
biocompatibles mejorados para dispositivos médicos. Estos
revestimientos proporcionan superficies biocompatibles inertes para
que estén en contacto con tejidos del cuerpo de un mamífero, por
ejemplo, una persona humana, suficientes para reducir la
reestenosis o la trombosis, u otras reacciones no deseadas. Si bien
muchos revestimientos considerados, hechos de homopolímeros
polifluorados, son insolubles y/o requieren un calentamiento fuerte,
por ejemplo, de más de aproximadamente 125ºC, para obtener
películas con propiedades físicas y mecánicas adecuadas para uso en
dispositivos implantables, por ejemplo, prótesis estenóticas, o no
son particularmente tenaces o elastómeros, las películas preparadas
con copolímeros polifluorados de la presente invención proporcionan
una adherencia, tenacidad o elasticidad adecuada y resistencia al
agrietamiento cuando se forman sobre dispositivos médicos. En
ciertas realizaciones ejemplares, éste es el caso incluso cuando los
dispositivos se sometan a temperaturas máximas relativamente
bajas.
Preferiblemente, los copolímeros polifluorados
usados para revestimientos de acuerdo con la presente invención son
polímeros formadores de película que tienen un peso molecular
suficientemente alto para no ser cerosos o pegajosos.
Preferiblemente, los polímeros y las películas formadas con ellos
deben adherirse a la prótesis estenótica y no deben ser tan
fácilmente deformables después de depositarse sobre la prótesis
estenótica que se puedan desplazar por la acción de las fuerzas
hemodinámicas. Preferiblemente, el peso molecular del polímero debe
ser lo suficientemente alto para proporcionar una tenacidad
suficiente para que las películas que comprenden los polímeros no
se erosionen por roce durante la manipulación o el despliegue de la
prótesis estenótica. En ciertas realizaciones ejemplares, el
revestimiento no se agrietará cuando se produzca la expansión de la
prótesis estenótica u otros dispositivos médicos.
Como se ha definido antes, los revestimientos de
la presente invención comprenden copolímeros polifluorados. El
segundo resto polimerizado con el primer resto para preparar el
copolímero polifluorado se puede seleccionar entre los polímeros
biocompatibles polimerizados que proporcionen polímeros
biocompatibles aceptables para implantación en un mamífero, a la
vez que se mantienen unas propiedades elastómeras de la película
suficientes para uso en los dispositivos médicos que se reivindican
aquí. Entre tales monómeros están incluidos, sin limitación,
hexafluoropropileno (HFP), tetrafluoroetileno (TFE); fluoruro de
vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno,
perfluoro(metil vinil éter), clorotrifluoroetileno (CTFE),
pentafluoropropeno, trifluoroetileno,
hexafluoro-acetona y hexafluoroisobutileno.
Los copolímeros polifluorados usados en la
presente invención, típicamente comprenden fluoruro de vinilideno
copolimerizado con hexafluoropropileno, en una relación ponderal de
aproximadamente cincuenta a aproximadamente noventa y dos por
ciento en peso de fluoruro de vinilideno, a aproximadamente de
cincuenta a aproximadamente ocho por ciento en peso de HFP.
Preferiblemente, los copolímeros polifluorados usados en la presente
invención comprenden de aproximadamente cincuenta a aproximadamente
ochenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno
copolimerizado con de aproximadamente cincuenta a aproximadamente
quince por ciento en peso de HFP. Más preferiblemente, los
copolímeros polifluorados comprenderán de aproximadamente cincuenta
y cinco a aproximadamente setenta por ciento en peso de fluoruro de
vinilideno copolimerizado con de aproximadamente cuarenta y cinco a
aproximadamente treinta por ciento en peso de HFP. Aún más
preferiblemente, los copolímeros polifluorados comprenden de
aproximadamente cincuenta y cinco a aproximadamente sesenta por
ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de
aproximadamente cuarenta y cinco a aproximadamente treinta y cinco
por ciento en peso de HFP. Tales copolímeros polifluorados son
solubles, en grado variable, en disolventes tales como
dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido y n-metilpirrolidona. Algunos son
solubles en metiletilcetona (MEK), acetona, metanol y otros
disolventes comúnmente usados en la aplicación de revestimientos a
dispositivos médicos implantables convencionales.
Los homopolímeros polifluorados convencionales
son cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta
calidad sobre superficies metálicas sin exponer los revestimientos a
temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura
de fusión (Tf) del polímero. La temperatura elevada sirve para
proporcionar películas preparadas a partir de tales revestimientos
de homopolímeros de PVDF que presentan una adherencia suficiente de
la película al dispositivo, a la vez que mantienen una flexibilidad
suficiente para resistir al agrietamiento de la película después de
una expansión/contracción del dispositivo médico revestido. Ciertas
películas y revestimientos de acuerdo con la presente invención
proporcionan estas mismas propiedades físicas y mecánicas, o
esencialmente las mismas propiedades, incluso cuando las
temperaturas máximas a las que se exponen estos revestimientos y
películas son inferiores a aproximadamente una temperatura máxima
predeterminada. Esto es particularmente importante cuando los
revestimientos/las películas comprenden agentes o fármacos
farmacéuticos o terapéuticos que son sensibles al calor, por
ejemplo, susceptibles a degradación química o física o a otras
acciones negativas inducidas por calor, o cuando los sustratos de
los revestimientos sensibles al calor de los dispositivos médicos,
por ejemplo, son susceptibles de degradación estructural o de la
composición inducida por calor.
Dependiendo del dispositivo particular al que se
han de aplicar los revestimientos o películas de la presente
invención y el uso/resultado particular requerido del dispositivo,
los copolímeros polifluorados usados para preparar tales
dispositivos pueden ser cristalinos, semicristalinos o amorfos.
Cuando los dispositivos no tienen restricciones
o limitaciones respecto a su exposición a elevadas temperaturas, se
pueden emplear copolímeros polifluorados cristalinos. Los
copolímeros polifluorados cristalinos tienden a resistir a
deslizarse por la acción de una tensión aplicada o la gravedad
cuando se exponen a temperaturas por encima de la temperatura de
transición vítrea (Tv). Los copolímeros polifluorados cristalinos
proporcionan unos revestimientos y películas más tenaces que los
correspondientes copolímeros totalmente amorfos. Además, los
polímeros cristalinos son más lubricativos y más fáciles de
manipular por procedimientos tales como fruncido y transferencia
usados para el montaje de prótesis estenóticas autoexpandibles, por
ejemplo, prótesis estenóticas de nitinol.
Los copolímeros polifluorados semicristalinos y
amorfos son ventajosos cuando la exposición a temperaturas elevadas
es una cuestión importante, por ejemplo, cuando en los
revestimientos y películas se incorporan agentes farmacéuticos o
terapéuticos sensibles al calor, o cuando el diseño, la estructura
y/o el uso del dispositivo excluyen la exposición a tales
temperaturas elevadas. Los elastómeros copolímeros polifluorados
semicristalinos que comprenden niveles relativamente altos, por
ejemplo, de aproximadamente treinta a aproximadamente cuarenta y
cinco por ciento del segundo resto, por ejemplo HFP, copolimerizado
con el primer resto, por ejemplo VDF, tienen la ventaja de un
coeficiente de fricción y de autobloqueo bajos comparativamente con
los elastómeros de copolímeros polifluorados amorfos. Tales
características pueden ser significativamente valiosas en la
producción, embalaje y suministro de los dispositivos médicos
revestidos con tales copolímeros polifluorados. Además, tales
elastómeros copolímeros polifluorados que comprenden un contenido
relativamente alto del segundo resto sirven para controlar la
solubilidad de ciertos agentes, por ejemplo rapamicina, en el
polímero y, por tanto controlan la permeabilidad del agente a
través de la matriz.
Los copolímeros polifluorados utilizados en la
presente invención pueden prepararse por varios procedimientos de
polimerización conocidos. Por ejemplo, para preparar copolímeros
polifluorados amorfos, algunos de los cuales pueden ser
elastómeros, se pueden emplear técnicas de polimerización en
emulsión por radicales libres a alta presión, en régimen
semicontinuo, tales como las descritas en
Fluoroelastomers-dependence of relaxation
phenomena on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, por Ajroldi y
otros. Además, las técnicas de polimerización en emulsión por
radicales libres en lotes descritas aquí se pueden usar para obtener
polímeros que son semicristalinos, incluso cuando se incluyen
niveles relativamente altos del segundo resto.
Como se ha descrito antes, las prótesis
estenóticas pueden comprender una amplia variedad de materiales y
una amplia variedad de geometrías. Las prótesis estenóticas se
pueden hacer de materiales biocompatibles, incluidos materiales
bioestables y bioabsorbibles. Entre los metales biocompatibles
adecuados están incluidos, aunque no únicamente, acero inoxidable,
tántalo, aleaciones de titanio (incluido el nitinol) y aleaciones
de cobalto (incluidas aleaciones de
cobalto-cromo-níquel). Entre los
materiales no metálicos biocompatibles adecuados están incluidos,
aunque no únicamente, poliamidas, poliolefinas (esto es,
polipropileno, polietileno, etc.), poliésteres no absorbibles (esto
es, poli(tereftalato de etileno)) y poliésteres alifáticos
bioabsorbibles (esto es, homopolímeros y copolímeros de ácido
láctico, ácido glicólico, láctidos, glicólidos,
para-dioxano, carbonato de trimetileno,
\varepsilon-caprolactona, y mezclas de ellos).
Generalmente, los revestimientos de polímeros
biocompatibles que forman película se aplican a la prótesis
estenótica para reducir la turbulencia local del flujo sanguíneo a
través de la prótesis estenótica, así como para reducir las
reacciones adversas del tejido. Los revestimientos y películas
formados con ellos se pueden usar también para administrar un
material farmacéuticamente activo en el sitio de colocación de la
prótesis estenótica. Generalmente, la cantidad de revestimiento
polímero a aplicar a la prótesis estenótica variará dependiendo de,
entre otros posibles parámetros, el copolímero polifluorado
particular usado para preparar el revestimiento, el diseño de la
prótesis estenótica y el efecto deseado del revestimiento.
Generalmente, la prótesis estenótica revestida comprenderá de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% en peso del revestimiento,
preferiblemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 10% en
peso. Los revestimientos de copolímeros polifluorados pueden
aplicarse en una o más etapas de revestimiento, dependiendo de la
cantidad de copolímero polifluorado a aplicar. En el revestimiento
de la prótesis estenótica se pueden aplicar diferentes copolímeros
polifluorados para diferentes capas. De hecho, en ciertas
realizaciones ejemplares es muy ventajoso usar una solución de un
primer revestimiento que comprende como imprimación un copolímero
polifluorado, con el fin de promover la adherencia de una posterior
capa de revestimiento de copolímero polifluorado que puede incluir
materiales farmacéuticamente activos. Los revestimientos
individuales se pueden preparar de diferentes copolímeros
polifluorados.
Además, se puede aplicar una capa de cobertura
para demorar la liberación del agente farmacéutico, o se podrían
usar como la matriz para el suministro de un material
farmacéuticamente activo diferente. Se puede usar un revestimiento
en capas para liberar en etapas el fármaco o controlar la liberación
de diferentes agentes puestos en diferentes capas.
También se pueden usar mezclas de copolímeros
polifluorados para controlar la velocidad de liberación de
diferentes agentes o para proporcionar un conjunto deseable de
propiedades del revestimiento, esto es, elasticidad, tenacidad,
etc., y características del suministro de los fármacos, por ejemplo,
perfil de liberación. Se pueden usar copolímeros polifluorados con
diferentes solubilidades en los disolventes para formar diferentes
capas de polímero que se pueden usar para suministrar diferentes
fármacos o para controlar el perfil de suministro de un fármaco.
Por ejemplo, los copolímeros polifluorados que comprenden 85,5/14,5
(p/p) de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) y 60,6/39,4 (p/p)
de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) son solubles en DMAc. Sin
embargo, sólo el copolímero polifluorado de PVDF 60,6/39,4 (p/p) es
soluble en metanol. Así una primera capa de copolímero polifluorado
PVDF 85,5/14,5 que comprende un fármaco podría ser revestida con una
capa de cobertura del copolímero polifluorado PVDF 60,6/39,4 hecha
con el disolvente metanol. La capa de cobertura se puede usar para
demorar el suministro de fármaco contenido en la primera capa.
Alternativamente, la segunda capa podría comprender un fármaco
diferente para proporcionar un suministro secuencial de fármaco. Se
podrían proporcionar múltiples capas de diferentes fármacos
alternando capas del primer copolímero polifluorado, luego los
otros. Como lo apreciarán fácilmente los expertos en la técnica, se
pueden usar numerosas maneras de formar capas para proporcionar el
suministro deseado de fármacos.
Los revestimientos se pueden formular mezclando
uno o varios agentes terapéuticos con los copolímeros polifluorados
de revestimiento en una mezcla de revestimiento. El agente
terapéutico puede estar presente como líquido, sólido finamente
dividido o en cualquier forma adecuada. Opcionalmente, la mezcla de
revestimiento puede incluir un aditivo o varios, por ejemplo,
sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos,
excipientes, estabilizadores, etc. Con el polímero y el agente o
compuesto farmacéuticamente activo se pueden formular otros aditivos
adecuados. Por ejemplo, se puede añadir un polímero hidrófilo a un
revestimiento hidrófobo biocompatible para modificar el perfil de
liberación, o se puede añadir un polímero hidrófobo a un
revestimiento hidrófilo para modificar el perfil de liberación. Un
ejemplo seria añadir un polímero hidrófilo seleccionado entre el
grupo constituido por poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona,
polietilenglicol, carboximetilcelulosa e hidroximetilcelulosa a un
revestimiento de copolímero polifluorado para modificar el perfil de
liberación. Las cantidades relativas apropiadas se pueden
determinar controlando los perfiles de liberación in vitro
y/o in vivo de los agentes terapéuticos.
Las mejores condiciones para la aplicación del
revestimiento se dan cuando el copolímero polifluorado y el agente
farmacéutico tienen un disolvente común. Esto proporciona un
revestimiento húmedo que es una solución verdadera. Son menos
deseables, pero aún utilizables, revestimientos que contienen el
agente farmacéutico como una dispersión sólida en una solución de
polímero en el disolvente. En condiciones de dispersión, se debe
tener cuidado de asegurar que el tamaño de partícula del polvo
farmacéutico dispersado, tanto el tamaño del polvo primario como el
de sus agregados y aglomerados, sea suficientemente pequeño para no
causar una superficie irregular del revestimiento u obturar las
ranuras de la prótesis estenótica que es necesario que permanezcan
esencialmente libres de revestimiento. En los casos en que se aplica
una dispersión a la prótesis estenótica y la lisura de la
superficie de la película de revestimiento requiera una mejora, o
que sea preciso que todas las partículas del fármaco estén
totalmente encapsuladas en el polímero, o en los casos en que haya
que rebajar la velocidad de liberación del fármaco, se puede aplicar
una capa transparente (sólo copolímero polifluorado) de cobertura
del mismo copolímero polifluorado usado para proporcionar una
liberación sostenida del fármaco u otro copolímero polifluorado que
restrinja más la difusión del fármaco fuera del revestimiento. La
capa de cobertura se puede aplicar mediante revestimiento por
inmersión con mandril para dejar libres las ranuras. Este
procedimiento se describe en la patente U.S. nº. 6.153.252. Entre
otros procedimientos para aplicar la capa de cobertura están el
revestimiento por giro y el revestimiento por proyección. El
revestimiento por inmersión puede ser problemático si el fármaco es
muy soluble en el disolvente del revestimiento, que hincha el
copolímero polifluorado, y la solución de revestimiento transparente
actúa como un sumidero de concentración cero y redisuelve el
fármaco depositado previamente. Puede ser necesario limitar el
tiempo en el baño de inmersión de manera que no se extraiga el
fármaco al baño exento de fármaco. El secado debe ser
suficientemente rápido para que el fármaco previamente depositado
no difunda completamente a la capa de cobertura.
La cantidad de agente terapéutico dependerá del
fármaco particular empleado y de la afección médica que se está
tratando. Típicamente, la cantidad de fármaco representa de
aproximadamente 0,001% a aproximadamente 70%, más típicamente, de
aproximadamente 0,001% a aproximadamente 60%:
La cantidad y el tipo de copolímeros
polifluorados empleados en la película de revestimiento que
comprende el agente farmacéutico dependerá del perfil de liberación
deseado y la cantidad empleada de fármaco. El producto puede
contener mezclas del mismo o diferentes copolímeros polifluorados
que tienen diferentes pesos moleculares para proporcionar el perfil
de liberación deseado o consistencia a una formulación dada.
Los copolímeros polifluorados pueden liberar
fármaco dispersado por difusión. Esto puede dar por resultado un
suministro prolongado (de, digamos, aproximadamente una a dos mil
horas, preferiblemente de dos a ochocientas horas) de cantidades
eficaces (0,001 \mug/cm^{2}/min a 1000 \mug/cm^{2}/min) del
fármaco. La dosificación se puede ajustar al sujeto que se está
tratando, la severidad de la afección, el criterio del médico que
prescribe, etc.
Las formulaciones individuales de fármacos y
copolímeros polifluorados se pueden ensayar en modelos apropiados
in vitro e in vivo para conseguir los perfiles de
liberación deseados. Por ejemplo, se podía formular un fármaco con
un copolímero polifluorado, o una mezcla de copolímeros
polifluorados, que reviste una prótesis estenótica y poner ésta en
un sistema en agitación o circulante de un fluido, por ejemplo, 25%
de etanol en agua. Se podían tomar muestras del fluido circulante
para determinar el perfil de liberación (tales como las muestras
para análisis por HPLC o con luz UV, o usando moléculas
radiomarcadas). La liberación de un compuesto farmacéutico desde el
revestimiento de una prótesis estenótica a la pared interior de un
vaso podría modelarse en un sistema animal apropiado. El perfil de
liberación del fármaco se podría controlar luego por medios
apropiados, tales como, por ejemplo, toma de muestras en tiempos
específicos y ensayo de las muestras para determinar la
concentración de fármaco (usando HPLC para detectar la
concentración de fármaco). La formación de trombos se puede modelar
en modelos animales usando el procedimiento de obtención de imágenes
en plaquetas descrito por Hanson y Harker, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 85:3184-3188 (1988). Siguiendo este
procedimiento u otros similares, los expertos en la técnica serán
capaces de formular una variedad de formulaciones de revestimiento
de prótesis estenóticas.
Si bien no es un requerimiento de la presente
invención, los revestimientos y películas se pueden reticular una
vez aplicados a los dispositivos médicos. La reticulación se puede
efectuar por cualquiera de los mecanismos de reticulación
conocidos, tales como los químicos, por calor o luz. Además, cuando
sean aplicables y apropiados, se pueden usar iniciadores y
promotores de reticulación. En las realizaciones ejemplares en las
que se utilizan películas reticuladas que comprenden agentes
farmacéuticos, el curado puede afectar a la velocidad a la que el
fármaco se difunde desde el revestimiento. Las películas y
revestimientos de copolímeros polifluorados reticulados de la
presente invención se pueden usar también sin fármaco para modificar
la superficie de dispositivos médicos implantables.
Se examinaron como potenciales revestimientos
para prótesis estenóticas un homopolímero de PVDF (Solef® 1008, de
Solvay Advanced Polymers, Houston, TM, Tf aprox. 175ºC) y
copolímeros polifluorados de poli(fluoruro de
vinilideno/HFP), 92/8 y 91/9 por ciento en peso de fluoruro de
vinilideno/HFP, determinado por RMN ^{19}F, respectivamente (por
ejemplo, Solef® 11010 y 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston,
TX; Tf aprox. 159ºC y 160ºC, respectivamente). Estos polímeros son
solubles en disolventes tales como DMAc,
N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido
(DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), tetrahidrofurano
(THF) y acetona, lista que no es limitativa. Los revestimientos de
polímeros se prepararon disolviendo los polímeros en acetona, a 5%
en peso, como imprimación, o disolviendo el polímero en
DMAc/acetona 50/50, a 30% en peso como capa de cobertura. Los
revestimientos que se aplicaron a las prótesis estenóticas por
inmersión y se secaron a 60ºC al aire durante varias horas y,
seguidamente, a 60ºC durante 3 horas en un horno de vacío a menos de
100 mm de Hg, dieron unas películas espumadas blancas. En la
condición de aplicadas, estas películas tenían una pobre adherencia
a la prótesis estenótica y se descamaban, lo que indicaba que eran
demasiado frágiles. Cuando las prótesis estenóticas revestidas de
esta manera se calentaron por encima de 175ºC, esto es, por encima
de la temperatura de fusión del polímero, se formó una película
transparente, adherente. Así, los revestimientos requieren
temperaturas altas, por ejemplo superiores a la temperatura de
fusión del polímero, para conseguir películas de alta calidad. Como
se ha mencionado antes, el tratamiento térmico a alta temperatura es
inaceptable para la mayoría de los compuestos de fármacos debido a
su sensibilidad al
calor.
calor.
Se evaluó un copolímero polifluorado (Solef®
21508) que comprende 85,5% en peso de fluoruro de vinilideno
copolimerizado con 14,5% en peso de HFP, según se determinó por RMN
^{19}F. Este copolímero es menos cristalino que el homopolímero y
los copolímeros polifluorados descritos en el Ejemplo 1. También
tiene una temperatura de fusión más baja, de aproximadamente 133ºC.
Nuevamente, se aplicó, a partir de una solución de polímero en
DMAc/MEK 50/50, un revestimiento que comprendía aproximadamente 20%
en peso de copolímero polifluorado. Después de secar al aire a 60ºC
durante varias horas y seguidamente a 60ºC durante 3 horas bajo
vacío de menos de 100 mtorr de Hg, se obtuvieron unas películas
transparentes adherentes. Esto eliminó la necesidad de un
tratamiento térmico a alta temperatura para conseguir películas de
alta calidad. Los revestimientos eran más uniformes y más adherentes
que las del Ejemplo 1. Algunas prótesis estenóticas que
experimentaron expansión presentaban una cierta pérdida de
adherencia y "ampollamiento" a medida que la película se separa
del metal. Cuando sea necesario, se pueden modificar los
revestimientos que contienen tales copolímeros, por ejemplo,
añadiendo plastificantes o similares a las composiciones de
revestimiento. Las películas preparadas con tales revestimientos se
pueden usar para revestir prótesis estenóticas u otros dispositivos
médicos, en particular cuando esos revestimientos no son
susceptibles de expansión en la cuantía de las prótesis
estenóticas.
Se repitió el procedimiento de revestimiento
anterior, esta vez con un revestimiento que comprendía 85,4/14,6
(p/p) de fluoruro de vinilideno/HFP y aproximadamente 30% de
rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia,
PA) en relación al peso total de sólidos del revestimiento.
Resultaron películas transparentes que ocasionalmente se agrietaron
o pelaron al expansionar las prótesis revestidas. Se cree que la
inclusión de plastificantes y productos similares en las
composiciones de revestimiento dará revestimientos y películas no
susceptibles de agrietamiento y pelado para uso en prótesis
estenóticas y otros dispositivos médicos.
Se examinaron luego copolímeros polifluorados
con un contenido de HFP aún más alto. Los polímeros de esta serie
no eran semicristalinos, sino que se comercializan como elastómeros.
Uno de estos copolímeros es Fluorel^{MC} FC2261Q (de Dyneon, una
empresa de 3M-Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), un
copolímero de fluoruro de vinilideno/HFP 60,6/39,4 (p/p). Aunque
este copolímero tiene una Tv bien por debajo de la temperatura
ambiente (Tv de aproximadamente -20ºC), no es pegajoso a temperatura
ambiente o incluso a aproximadamente 60ºC). Este polímero no tiene
cristalinidad detectable cuando se mide por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) o por difracción de rayos X a ángulos
anchos. Las películas formadas sobre prótesis estenóticas como se ha
descrito antes eran no pegajosas, transparentes y se expandían sin
incidencias cuando se expandían las prótesis estenóticas.
Se repitió el procedimiento de revestimiento
descrito antes, esta vez con revestimientos que comprendían el
fluoruro de vinilideno/HFP 60,6/39,4 (p/p) y aproximadamente 30 y
50% en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst
Laboratories, Philadelphia, PA) en relación al peso total de sólidos
del revestimiento, respectivamente. Los revestimientos que
comprendían aproximadamente 9 y 30 por ciento de en peso de
rapamicina proporcionaron películas blancas, adherentes, tenaces
que se expandían sin incidencias sobre la prótesis estenótica. De la
misma manera, la inclusión de 50% de fármaco dio por resultado
alguna pérdida de la adherencia después de expansión.
Los cambios en la composición de los comonómeros
del copolímero polifluorado también pueden afectar a la naturaleza
del revestimiento en estado sólido, una vez seco. Por ejemplo, el
copolímero semicristalino Solef® 21508, que contiene 85,5% de
fluoruro de vinilideno polimerizado con 14,5% en peso de HFP, forma
una solución homogénea con aproximadamente 30% de rapamicina (peso
del fármaco dividido por peso total de sólidos, por ejemplo, fármaco
más copolímero) en DMAc y DMAc/MEK 50/50. Cuando se seca la
película (60ºC durante 16 horas y seguidamente a 60ºC durante 3
horas en vacío de 100 mm de Hg) se obtiene un revestimiento
transparente, lo que indica una solución sólida del fármaco en el
polímero. Recíprocamente, cuando un copolímero amorfo,
Fluorel^{MC} FC2261Q, de PDVF/HFP a 60,6/39,5 (p/p) forma una
solución similar al 30% de rapamicina en DMAc/MEK y se seca de forma
similar, se obtiene una película blanca, lo que indica que ha
habido una separación de fases del fármaco y el polímero. Esta
segunda película que contiene fármaco libera mucho más lentamente el
fármaco en una solución de ensayo in vitro de 25% de etanol
en agua, que la anterior película transparente de Solef® 21508
cristalino. El análisis de rayos X de ambas películas indica que el
fármaco está presente en una forma no cristalina. La deficiente o
escasa solubilidad del fármaco en el copolímero con alto contenido
de HFP da por resultado una lenta difusión del fármaco a través de
la película de revestimiento delgada. La permeabilidad es el
producto de la velocidad de difusión de la especie que se difunde
(en este caso el fármaco) a través de la película (el copolímero) y
la solubilidad del fármaco en la
película.
película.
La Figura 3 es un gráfico de datos para el
copolímero polifluorado fluoruro de vinilideno/HFP 85,5/14,5, que
indica la fracción de fármaco liberada en función del tiempo, sin
capa de cobertura. La Figura 4 es un gráfico de datos para el mismo
copolímero polifluorado sobre el cual se ha dispuesto una capa de
cobertura, que indica que el efecto mayor sobre la velocidad de
liberación se logra con una capa de cobertura transparente. Como se
muestra, TC150 se refiere a un dispositivo que comprende 150
microgramos de capa de cobertura, TC 235 se refiere a 235
microgramos de capa de cobertura, etc. Las prótesis estenóticas,
antes de aplicar la capa de cobertura, tenían una media de 750
microgramos de revestimiento que contenía 30% de rapamicina. La
Figura 5 es un gráfico para un copolímero de fluoruro de
vinilideno/HFP 60,6/39,4 que indica la fracción liberada de fármaco
en función del tiempo, que pone de manifiesto un control
significativo de la velocidad de liberación desde el revestimiento
sin usar una capa de cobertura. La liberación está controlada por la
carga de fármaco en la película.
A nueve conejos blancos de Nueva Zelanda
(2,5-3,0 kg), con una dieta normal, se administró
aspirina veinticuatro horas antes de cirugía, luego justo antes de
la cirugía y posteriormente durante el resto del estudio. En el
momento de la cirugía, los animales se premedicaron con acepromazina
(0,1-0,2 mg/kg) y se anestesiaron con una mezcla de
cetamina/xilazina (40 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente). Se
administró a los animales una dosis individual de heparina (150
IU/kg i.v.).
Se realizó la arterioctomía de la arteria
carótida común derecha y se puso en el vaso un introductor de
catéter F (Cordis, Inc.) y se ancló con ligaduras. Se inyectó
agente de contraste de yodo para visualizar la arteria carótida
común derecha, el tronco bracocefálico y el arco aórtico. Se insertó
un alambre de guía dirigible (0,36 mm/100 cm, Cordis, Inc.)
mediante el introductor y se avanzó secuencialmente en cada arteria
ilíaca hasta una zona en la que la arteria posee un diámetro muy
próximo a 2 mm usando el mapa angiográfico hecho previamente. En
cada animal en que era factible, se desplegaron dos prótesis
estenóticas revestidas con una película hecha de
poli(VDF/HFP) 60,6/39,4 con 30% de rapamicina, una en cada
arteria ilíaca, usando un balón de 3,0 mm e inflando a
8-10 atm durante 30 segundos y, después de un
intervalo de 1 minuto, a 8-10 atm durante 30
segundos. Se obtuvieron angiografías completas con ambas arterias
ilíacas para confirmar que la prótesis estenótica se había colocado
en la posición
apropiada.
apropiada.
Al terminar el proceso, se ligó la arteria
carótida y se cerró la piel con sutura de vicrilo 3/0 usando un
cierre interrumpido de una capa. Se administró butoropanol a los
animales (0,4 mg/kg, s.c.) y gentamicina (4 mg/kg, i.m.). Después
de su recuperación, se retornaron los animales a sus jaulas y se
dejó que tuvieran libre acceso a alimento y bebida.
No se usaron dos animales en este análisis
debido a muerte prematura y dificultades quirúrgicas. Se extrajeron
los vasos estenosados de los siete animales restantes a los tiempos
siguientes: un vaso (un animal) a los 10 min después de
implantación; seis vasos (tres animales) entre 40 min y 2 horas
después de implantación (media, 1,2 horas); dos vasos (dos
animales) a los tres días después de implantación; y dos vasos (un
animal) a los siete días después de implantación. En un animal, a
las dos horas se recuperó el implante de la aorta y no de la
arteria ilíaca. Después de su extracción, las arterias se cortaron
cuidadosamente en ambos extremos de la prótesis estenótica, el
proximal y el distal. Los vasos se diseccionaron luego
cuidadosamente liberándolos de la prótesis estenótica, se
enjuagaron a chorro para eliminar sangre residual, y la prótesis
estenótica y los vasos se congelaron inmediatamente, se envolvieron
separadamente en unas hojas, se marcaron y se mantuvieron
congelados a -80ºC. Cuando se habían recogido todas las muestras,
se congelaron los vasos y las prótesis estenóticas, se
transportaron y posteriormente se analizaron en cuanto a la
rapamicina de los tejidos; los resultados se ilustran en la Figura
4.
El copolímero Fluorel^{MC} FC2261Q se disolvió
en MEK a aproximadamente 10% en peso y se lavó en una mezcla 50/50
de etanol/agua a una relación 14:1 de etanol/agua a solución de MEK.
Precipitó el polímero y se separó de la fase del disolvente por
centrifugación. El polímero se disolvió nuevamente en MEK y se
repitió el proceso de lavado. Después de cada etapa de lavado, el
polímero se secó a 60ºC en un horno de vacío (<200 mtorr)
durante la noche.
Prótesis estenóticas CrossFlex® (obtenibles de
Cordis, una compañía de Johnson & Johnson) se revistieron con
el copolímero Fluorel^{MC} FC2261Q PVDF, en la condición de
recepción, y con el copolímero polifluorado purificado del Ejemplo
6, usando el procedimiento de inmersión y arrastre. Las prótesis
estenóticas revestidas se esterilizaron usando óxido de etileno y
un ciclo estándar. Las prótesis estenóticas revestidas y prótesis
estenóticas de metal desnudo (controles) se implantaron en arterias
coronarias de porcino, en las que permanecieron durante 28
días.
Se realizó una angiografía de los cerdos al
implantar las prótesis estenóticas y 28 días después. La angiografía
indicó que la prótesis estenótica de control no revestida
presentaba aproximadamente 21% de reestenosis. El copolímero
polifluorado, en la condición de recepción, presentaba
aproximadamente 26% de reestenosis (equivalente a la de control) y
el copolímero lavado presentaba aproximadamente 12,5% de
reestenosis.
Los resultados de la histología revelaron que la
zona neointimal a los 28 días era de 2,89\pm0,2, 3,57\pm0,4 y
2,75\pm0,3, respectivamente, para el control de metal desnudo, el
copolímero purificado y el copolímero purificado.
Puesto que la rapamicina actúa entrando en el
tejido circundante, preferiblemente se fija sólo a la superficie de
prótesis estenótica que tiene contacto con un tejido. Típicamente,
sólo la superficie exterior da la prótesis estenótica tiene
contacto con el tejido. Consecuentemente, en una realización
ejemplar, sólo la superficie exterior de la prótesis estenótica
está revestida con rapamicina.
El sistema circulatorio, en condiciones
normales, tiene un autocierre; de otra manera, una pérdida
continuada de sangre de una herida sería una amenaza para la vida.
Típicamente, todas las hemorragias, salvo las hemorragias
catastróficas, se paran rápidamente por un proceso conocido como
hemostasis. La hemostasis se produce por una progresión de etapas.
A caudales elevados, la hemostasis es una combinación de
acontecimientos que implican la agregación de plaquetas y la
formación de fibrina. La agregación de plaquetas conduce a una
reducción del flujo sanguíneo debido a la formación de un tapón
celular, mientras que una cascada de etapas bioquímicas conduce a
la formación de un coágulo de fibrina.
Los coágulos de fibrina, como se ha indicado
antes, se forman en respuesta a una lesión. Hay ciertas
circunstancias en las que el coágulo de sangre o la formación de
coágulos en una zona específica puede ser un riesgo para la salud.
Por ejemplo, durante la angioplastia coronaria transluminal
percutánea, típicamente, las células endoteliales de las paredes
arteriales se lesionan, quedando por ello expuestas las células
subendoteliales. Las plaquetas se adhieren a estas células
expuestas. Las plaquetas que se agregan y el tejido dañado inician
otro proceso bioquímico que da por resultado la coagulación de la
sangre. Las plaquetas y los coágulos de fibrina de la sangre pueden
impedir el flujo normal de sangre a zonas críticas.
Consecuentemente, hay necesidad de controlar la coagulación de la
sangre en varios procesos médicos. Los compuestos que no permiten
los coágulos de sangre se denominan anticoagulantes. Esencialmente,
un anticoagulante es un inhibidor de la formación de trombina o de
su acción. Entre estos compuestos están incluidos fármacos tales
como heparina e hirudina. Tal como se usa aquí, el término heparina
incluye todos los inhinbidores directos o indirectos de trombina o
factor Xa.
Además de ser un anticoagulante eficaz, la
heparina ha demostrado que inhibe el crecimiento de células de los
músculos lisos in vivo. Así, la heparina puede utilizarse
eficazmente junto con la rapamicina en el tratamiento de
enfermedades vasculares. Esencialmente, la combinación de rapamicina
y heparina puede inhibir el crecimiento de células de músculo liso
mediante dos mecanismos diferentes, además de que actúa como
anticoagulante.
A causa de su química multifuncional, la
heparina puede inmovilizarse o fijarse a una prótesis estenótica
por varias vías. Por ejemplo, la heparina se puede inmovilizar sobre
una variedad de superficies por varios procedimientos, incluidos
los procedimiento de fotounión descritos en las patentes U.S. nº.
3.959.078 y nº. 4.722.906, expedidas a Guire y otros, y las
patentes U.S. nº. 5.229.172, nº. 5.308.641 nº. 5.350.800 y nº.
5.415.938, expedidas a Cahalan y otros. También se han conseguido
superficies heparinizadas por liberación controlada desde una
matriz de polímero, por ejemplo, caucho de silicona, como se
propugna en las patentes U.S. nº. 5.837.313, nº. 6.099.562 y nº.
6.120.536, expedidas a Ding y otros.
En una realización ejemplar, la heparina se
puede inmovilizar sobre la prótesis estenótica como se describe
brevemente en lo que sigue. La superficie sobre la que se ha de
fijar la heparina se limpia con peroxidisulfato amónico. Una vez
limpia, se depositan capas alternantes de polietilenimina y sulfato
de dextrano. Preferiblemente, se depositan cuatro capas de
polietilenimina y sulfato de dextrano, con una capa final de
polietilenimina. Se inmoviliza luego heparina con terminal aldehído
a esta capa final y se estabiliza con cianoborohidruro sódico. Este
procedimiento se presenta en las patentes U.S. nº. 4.613.665, nº.
4.810.784 expedida a Larm y nº. 5.049.403, expedida a Larm y
otros.
A diferencia de la rapamicina, la heparina actúa
sobre proteínas circulantes en la sangre, y la heparina necesita
sólo tener contacto con la sangre para ser eficaz.
Consecuentemente, si se usa junto con un dispositivo médico tal
como una prótesis estenótica, preferiblemente estaría sólo en el
lado que tiene contacto con la sangre. Por ejemplo, si se tuviera
que administrar la heparina mediante una prótesis estenótica, sólo
tendría que estar en la superficie interior de la prótesis
estenótica para ser efectiva.
En una realización ejemplar de la invención, una
prótesis estenótica se puede utilizar en combinación con rapamicina
y heparina para tratar una enfermedad vascular. En esta realización
ejemplar, la heparina está inmovilizada en la superficie interior
de la prótesis estenótica de manera que está en contacto con la
sangre, y la rapamicina está inmovilizada en la superficie exterior
de la prótesis estenótica de manera que está en contacto con el
tejido circundante. La Figura 7 ilustra una sección transversal de
una banda 102 de la prótesis 100 ilustrada en la Figura 1. Como se
ilustra, la banda 102 está revestida con heparina 108 en su
superficie interior 110 y con rapamicina 112 en su superficie
exterior 114.
En otra realización ejemplar, la prótesis
estenótica puede comprender una capa de heparina inmovilizada a su
superficie interior, y de rapamicina y heparina en su superficie
exterior. Utilizando técnicas actuales de revestimiento, la
heparina tiende a formar una unión más fuerte con la superficie si
está inmovilizada a ella que la unión que forma la rapamicina.
Consecuentemente, puede ser posible inmovilizar primeramente la
rapamicina a la superficie exterior de la prótesis e inmovilizar
luego una capa de heparina a la capa de rapamicina. En esta
realización, la rapamicina puede fijarse de forma más segura a la
prótesis a la vez que eluye eficazmente desde su matriz polímera a
través de la heparina y al tejido circundante. La Figura 8 ilustra
una sección transversal de una banda 102 de la prótesis estenótica
100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 está
revestida con heparina 108 en su superficie interior 110 y con
rapamicina 112 y heparina 108 en su superficie exterior 114.
Hay varias vías posibles para inmovilizar, esto
es, atraer o establecer una unión covalente con un cuerpo
erosinable, la capa de heparina a la capa de rapamicina. Por
ejemplo, la heparina se puede introducir en la capa de cobertura de
la matriz de polímero. En otras realizaciones, diferentes formas de
heparina se pueden inmovilizar directamente sobre la capa de
cobertura de la matriz de polímero, por ejemplo, como se ilustra en
la Figura 9. Como se ilustra, una capa de heparina hidrófoba 116 se
puede inmovilizar sobre la capa de cobertura 118 de la capa de
rapamicina 112. Se utiliza una forma hidrófoba de heparina porque
los revestimientos de rapamicina y heparina representan tecnologías
de aplicación de revestimientos incompatibles. La rapamicina es un
revestimiento basado en un disolvente orgánico y la heparina, en su
forma nativa, es un revestimiento basado en agua.
Como se ha indicado antes, un revestimiento de
rapamicina se puede aplicar a prótesis estenóticas por un
procedimiento de inmersión, proyección o giro, y/o por una
combinación de estos procedimientos. Se pueden utilizar varios
polímeros. Por ejemplo, como se ha descrito antes, se pueden
utilizar mezclas de
poli(etilen-co-acetato de
vinilo) y poli(metacrilato de butilo). También se pueden
utilizar otros polímeros, por ejemplo, aunque no únicamente,
poli(fluoruro de
vinilideno)-co-hexafluoropropileno y
poli(metacrilato de
etilbutilo)-co-metacrilato de
hexilo. También, como se ha descrito antes, pueden aplicarse
revestimientos barrera o cobertura para modular la disolución de
rapamicina desde la matriz de polímero. En la realización ejemplar
descrita antes, sobre la superficie de la matriz de polímero se
aplica una delgada capa de heparina. A causa de que estos sistemas
polímeros son hidrófobos e incompatibles con la heparina hidrófila,
pueden ser requeridas unas modificaciones apropiadas de la
superficie.
La aplicación de heparina a la superficie de la
matriz polímera puede realizarse de varias maneras y utilizando
varios materiales biocompatibles. Por ejemplo, en una realización,
sobre las prótesis estenóticas se puede aplicar polietilenimina, en
solución acuosa o alcohólica, cuidando de no degradar la rapamicina
(por ejemplo, pH<7, temperatura baja) y aplicar seguidamente
heparinato sódico en solución acuosa o alcohólica. Como una
extensión de esta modificación de la superficie, se puede unir la
heparina covalente sobre polietilenimina usando la química de tipo
amida (usando un activante carbonodiimida, por ejemplo, EDC) o la
química de aminación reductora (usando
CBAS-heparina y cianoborohidruro sódico para
acoplamiento). En otra realización ejemplar, la heparina se puede
fotounir a la superficie si se injecta apropiadamente con restos de
fotoiniciador. Después de aplicar esta formulación de heparina
modificada sobre la superficie covalente de la prótesis estenótica,
la exposición a la luz causa la reticulación e inmovilización de la
heparina sobre la superficie del revestimiento. En otra realización
ejemplar más, se puede complejar la heparina con sales de amonio
cuaternario hidrófobas, haciendo que la molécula sea soluble en
disolventes orgánicos (por ejemplo, heparinato de benzalconio,
heparinato de troidodecilmetilamonio). Una formulación así de
heparina puede ser compatible con el revestimiento hidrófobo de
rapamicina y se puede aplicar directamente sobre la superficie del
revestimiento, o en la formulación de rapamicina/polímero
hidrófobo.
Es importante notar que la prótesis estenótica,
según se ha descrito antes, puede estar hecha de cualquiera de
varios materiales, incluidos varios metales, materiales polímeros y
materiales cerámicos. Consecuentemente, se pueden utilizar varias
técnicas para inmovilizar sobre ellas los diversos fármacos, agentes
y combinaciones de compuestos. Específicamente, además de las
matrices polímeras descritas antes, se pueden utilizar biopolímeros.
Los biopolímeros se pueden clasificar en general como polímeros
naturales, mientras que los polímeros antes descritos se pueden
describir como polímeros sintéticos. Entre los ejemplos de
biopolímeros que se pueden utilizar están incluidos agarosa,
alginato, gelatina, colágeno y elastina. Además, los fármacos,
agentes o compuestos se pueden utilizar junto con otros
dispositivos médicos suministrados percutáneamente, tales como
injertos y balones de profusión.
Además de utilizar un antiproliferativo y
anticoagulante, en combinación con ellos se pueden utilizar también
antiinflamatorios. Un ejemplo de tal combinación sería la adición de
un corticoesteroide antiinflamatorio tal como dexametasona con un
antiproliferativo, tal como rapamicina, cladribina, vincristina,
taxol o un dador de óxido nítrico y un anticoagulante tal como
heparina. Tales terapias de combinación pueden dar por resultado un
efecto terapéutico mejor, esto es, menos proliferación y asimismo
menos inflamación, un estímulo para la proliferación, que el que
resultaría con cualquier agente solo. El suministro de una prótesis
estenótica que comprende un antiproliferativo, anticoagulante y un
antiinflamatorio a un vaso dañado proporcionaría el beneficio
terapéutico añadido de limitar el grado de proliferación local de un
músculo liso, reduciendo el estímulo para la proliferación, esto
es, la inflamación, y reduciendo los efectos de la coagulación,
intensificando así la acción limitativa de la reestenosis de la
prótesis estenótica.
En otras realizaciones ejemplares de las
invenciones, un inhibidor del factor de crecimiento o un inhibidor
de la transducción de señales de citoquinas, tal como el inhibidor
ras, R115777 o el inhibidor de P38 quinasa RWJ67657, o un inhibidor
de tirosinaquinasa, tal como tirfostina, puede combinarse con un
agente antiproliferativo tal como taxol, vincristina o rapamicina
de manera que la proliferación de células del músculo liso pudiera
inhibirse por diferentes mecanismos. Alternativamente, un agente
antiproliferativo tal como taxol, vincristina o rapamicina podría
combinarse con un inhibidor de la síntesis de matriz extracelular,
tal como halofuginona. En los casos anteriores, los agentes que
actúan por diferentes mecanismos podrían actuar sinérgicamente para
reducir la proliferación de células del músculo liso y la
hiperplasia vascular. Esta invención también prevé cubrir otras
combinaciones de dos o más de tales agentes y fármacos. Como se ha
mencionado antes, tales fármacos, agentes o compuestos se podrían
administrarse sistémicamente, suministrar localmente por vía de un
catéter de suministro de fármacos o formular para un suministro
desde la superficie de una prótesis estenótica, o se pueden dar
como una combinación de terapia sistémica y local.
Además de los antiproliferativos,
antiinflamatorios y anticoagulantes, se pueden utilizar otros
fármacos, agentes o compuestos junto con los dispositivos médicos.
Por ejemplo, se pueden utilizar inmunosupresores solos o en
combinación con estos otros fármacos, agentes o compuestos. También
se pueden introducir localmente, por la vía de un dispositivo
médico, mecanismos de suministro de terapia de genes, tales como
genes modificados (ácidos nucleicos que incluyen DNA recombinante)
en vectores virales y vectores de genes no virales tales como
plásmidos. Además, la presente invención se puede utilizar con
terapia basada en células.
Además de todos los fármacos, agentes,
compuestos y genes modificados descritos antes, en la presente
invención se pueden utilizar también agentes químicos que
ordinariamente no son terapéutica o biológicamente activos. Estos
agentes químicos, comúnmente denominados profármacos, son agentes
que se convierten en biológicamente activos después de su
introducción en el organismo vivo por uno o varios mecanismos. Entre
estos mecanismos están incluidos la adición de compuestos
suministrados por el organismo o la escisión de compuestos de los
agentes causada por otro agente suministrado por el organismo.
Típicamente, los profármacos son más absorbibles por el organismo.
Además, los profármacos también pueden proporcionar cierta medida
adicional de la liberación en el tiempo.
Los revestimientos y fármacos, agentes o
compuestos descritos antes pueden utilizarse en combinación con
cualquiera de varios dispositivos médicos y, en particular, con
dispositivos médicos implantables tales como prótesis estenóticas e
injertos-prótesis estenótica. Otros dispositivos
tales como filtros de la vena cava y dispositivos de anastomosis se
pueden usar con revestimientos que tienen fármacos, agentes o
compuestos. La prótesis estenótica ejemplar de las Figuras 1 y 2 es
una prótesis estenótica expandible con balón. Las prótesis
estenóticas expandibles con balón se pueden utilizar en cualquiera
de los vasos o conductos y son particularmente adecuadas para uso
en arterias coronarias. Por otra parte, las prótesis estenóticas
autoexpandibles son particularmente adecuadas para uso en vasos en
los que la recuperación de la oclusión es un factor crítico, por
ejemplo, en la arteria carótida. Consecuentemente, es importante
tener en cuenta que cualquiera de los fármacos, agentes o
compuestos, así como los revestimientos descritos antes, se pueden
utilizar en combinación con prótesis estenóticas autoexpandibles
que son conocidas en la técnica.
La anastomosis es la unión quirúrgica de
tejidos, especialmente la unión de órganos tubulares para crear una
intercomunicación entre ellos. Frecuentemente, la cirugía vascular
implica cerrar una anastomosis entre vasos o entre un vaso
sanguíneo y un injerto vascular para crear o restaurar un paso del
flujo sanguíneo a tejidos esenciales. La cirugía de injerto de un
bypass en las arteria coronarias (CABG) es un procedimiento
quirúrgico para restaurar el flujo sanguíneo al músculo isquémico
del corazón cuyo suministro ha sido comprometido por oclusión o
estenosis de una o más de las arterias coronarias. Un procedimiento
para realizar la cirugía CABG implica tomar una vena safena u otro
conducto arterial o venoso de cualquier otra parte del cuerpo, o
usar un conducto artificial tal como uno hecho de un tubo Dacron® o
Goretex® y conectar este conducto como un injerto de bypass desde
una arteria viable, tal como la aorta, a la arteria coronaria
corriente abajo del bloqueo o estrechamiento. Un injerto con los
extremos proximal y distal del injerto separados es conocido como
"injerto libre". Un segundo procedimiento implica reconducir
una arteria menos esencial, tal como una arteria mamaria interna,
desde su situación nativa de manera que pueda conectarse a la
arteria coronaria aguas abajo del bloqueo. El extremo proximal del
vaso de injerto permanece unido a su posición nativa. Este tipo de
injerto es conocido como "injerto pedical". En el primer
caso, el injerto de bypass debe unirse a las arterias nativas por
una anastomosis de extremo a lado en ambos extremos, el proximal y
el distal, del injerto. En la segunda técnica, se debe hacer en el
extremo distal de la arteria usada para el bypass al menos una
anastomosis extremo a lado. En la descripción de la realización
ejemplar presentada más adelante se hará referencia a las
anastomosis sobre un injerto libre como la anastomosis proximal y la
anastomosis distal. Una anastomosis proximal es una anastomosis en
el extremo del vaso de injerto conectado a una fuente de sangre, por
ejemplo, la aorta, y una anastomosis distal es una anastomosis en
el extremo del vaso de injerto conectado al destino de la sangre que
fluye a través, por ejemplo, una arteria coronaria. Las anastomosis
se denominarán a veces primera anastomosis o segunda anastomosis, lo
que se refiere al orden en el que se realizan las anastomosis
independientemente de si la anastomosis está en el extremo proximal
o el distal del injerto.
Actualmente, esencialmente todas las anastomosis
se realizan por suturación manual convencional. La suturación de
las anastomosis es una tarea difícil y que requiere tiempo, que
exige mucha habilidad y práctica por parte del cirujano. Es
importante que cada anastomosis proporcione un paso abierto,
uniforme, de la corriente sanguínea y que cada unión esté
completamente exenta de escapes. En un primer intento, no siempre se
consigue un cierre completamente exento de escapes.
Consecuentemente, hay necesidad frecuente de volver a suturar la
anastomosis con el fin de cerrar cualesquier escapes que se
detecten.
La característica de las anastomosis suturadas a
mano de exigir tiempo para su realización es de especial
preocupación en la cirugía CABG por varias razones. Primero, se
requiere que el paciente sea soportado por un bypass cardiopulmonar
(CPB) durante la mayor parte del proceso quirúrgico, el corazón se
debe aislar de la circulación sistémica (esto es,
"aislamiento") y usualmente, el corazón se debe parar,
típicamente por infusión de una solución cardiopléjica fría, de
manera que el sitio de anastomosis del corazón esté inmóvil y sin
sangre durante la suturación de la anastomosis. El bypsas
cardiopulmonar, el aislamiento circulatorio y la detención cardíaca
inherentemente son traumáticos y se ha encontrado que la frecuencia
de ciertas complicaciones posquirúrgicas varía directamente con el
tiempo durante el cual el corazón está en parada cardipopléjica
(frecuentemente denominado "tiempo de detención"). Segundo, a
causa del alto coste del tiempo empleado en el quirófano de
operaciones cardíacas, una prolongación del proceso quirúrgico puede
aumentar significativamente el coste de la operación de
implantación de bypass para el hospital y el paciente. Por tanto, es
deseable reducir la duración del tiempo de detención y la cirugía
entera acelerando el procedimiento de anastomosis sin reducir la
calidad o eficacia de las anastomosis.
El alto grado de habilidad manual requerido para
suturar manualmente las anastomosis convencionales es más alto,
incluso, para la cirugía de bypas toracoscópica a corazón cerrado o
acceso por puertos, un procedimiento quirúrgico desarrollado
recientemente diseñado para reducir la morbilidad de la cirugía CABG
en comparación con el procedimiento CABG convencional a corazón
abierto. En el procedimiento de corazón cerrado, el acceso
quirúrgico al corazón se hace a través de puertos de acceso
estrechos hechos en los espacios intercostales del pecho del
paciente, y el procedimiento se realiza bajo observación
toracoscópica. A causa de que no se abre el pecho del paciente, la
suturación de las anastomosis se debe realizar a cierta distancia
usando un instrumento alargado colocado a través de los puertos de
acceso para acercar los tejidos y mantener y manipular las agujas y
suturas usadas para hacer las anastomosis. Esto requiere aún más
destreza manual que el procedimiento, ya de por sí difícil, de
suturar las anastomosis durante la cirugía CABG a corazón
abierto.
Con el fin de reducir la dificultad de crear las
anastomosis vasculares durante la cirugía CABG a corazón abierto o
corazón cerrado, sería deseable proporcionar un medio rápido para
hacer una anastomosis de extremo a lado fiable entre un injerto de
bypass o una arteria y la aorta o los vasos nativos del corazón. Un
primer enfoque para acelerar y mejorar los procedimientos de
anastomosis es la tecnología de grapado. La tecnología de grapado
se ha utilizado con éxito en muchas áreas de la cirugía para hacer
uniones de tejidos más rápida y fiablemente. El mayor progreso en la
tecnología del grapado ha sido el campo de la cirugía
gastrointestinal. Se han desarrollado varios instrumentos
quirúrgicos de grapado para anastomosis de extremo a extremo, de
lado a lado y de extremo a lado de órganos huecos o tubulares,
tales como el intestino. Desafortunadamente, estos instrumentos no
son fácilmente adaptables para uso en la realización de anastomosis
vasculares. Esto se debe en parte a la dificultad de miniaturizar
los instrumentos para hacerlos adecuados para órganos menores tales
como vasos sanguíneos. Posiblemente, incluso es más importante la
necesidad de proporcionar un paso abierto para que la sangre fluya
uniformemente. Se han diseñado instrumentos conocidos de grapado
gastrointestinal para anastomosis de extremo a lado o de extremo a
extremo de órganos tubulares para cerrar una anastomosis invertida,
esto es, una en la que el tejido se pliega hacia adentro en el
interior del conducto al que se está uniendo. Esto es aceptable en
cirugía gastrointestinal, en la que lo más importante es acercar las
capas exteriores del tracto intestinal (tejido seroso). Éste es un
tejido que crece para formar una conexión fuerte permanente. Sin
embargo, en cirugía vascular esta geometría es inaceptable por
varias razones. Primeramente, las paredes del vaso invertido
causarían un desorden en el flujo sanguíneo. Esto causaría un flujo
aminorado e isquemia corriente abajo del punto en que se desordena
o, peor todavía, el flujo desordenado o los remolinos formados
podrían ser un sitio para la trombosis que podría producir los
émbolos u ocluir el vaso en el sitio de la anastomosis. Segundo, a
diferencia del tracto intestinal, las superficies exteriores de los
vasos sanguíneos (la vaina adventicia) no crecerán juntas cuando se
aproximen. Por tanto, son necesarios suturas, grapas u otros
dispositivos de unión para mantener la integridad estructural de la
anastomosis vascular. Tercero, para establecer un vaso permanente
no trombogénico, la capa más interna (el endotelio) debe crecer
junta para que se forme un forro continuo, no interrumpido, del
vaso entero. Así, sería preferible tener un instrumento de grapado
que creara anastomosis vasculares eversivas, esto es, plegadas hacia
fuera, o que creen directamente una coacomodación de borde a borde
directa sin inversión.
Se ha aplicado al menos un instrumento de
grapado para realizar anastomosis vasculares durante la cirugía
CABG. Este dispositivo, adaptado para uso en cirugía CABG por el Dr.
Vasilii I. Kolesov y afinado luego por el Dr. Evgenil V. Kolesov
(patente U.S. nº. 4.350.160) se usó para crear una anastomosis de
extremo a extremo entre la arteria mamaria interna (IMA) o un
injerto de vena y una de las arterias coronarias, principalmente la
arteria coronaria descendente izquierda anterior (LAD). A causa de
que el dispositivo sólo podía realizar anastomosis de extremo a
extremo, primeramente se tenía que separar la arteria coronaria y
diseccionarla del miocardio circundante, y luego exponerla y
evertirla para unirla. Esta técnica limitaba las indicaciones del
dispositivo a casos en los que la arteria coronaria estable
totalmente ocluída y, por tanto, no había pérdida de flujo
sanguíneo separando completamente la arteria coronaria corriente
abajo del sitio de bloqueo para hacer la anastomosis.
Consecuentemente, este dispositivo no es aplicable cuando la arteria
coronaria sólo está ocluida parcialmente y no es aplicable en
absoluto para hacer la anastomosis de lado proximal a extremo entre
un injerto de bypass y la aorta.
Un intento para proporcionar un dispositivo de
grapado vascular para anastomosis de extremo a lado se describe en
la patente U.S. nº. 5.234.447, expedida a Kaster y otros para una
aparato de grapado anastomótico vascular de lado a extremo. Kaster
y otros proporcionan una grapa anular con brazos de grapa que se
extienden desde los extremos proximal y distal del anillo para unir
juntos dos vasos sanguíneos en una anastomosis de extremo a lado.
Sin embargo, Kaster y otros no proporcionan un sistema completo para
realizar rápida y automáticamente una anastomosis. El procedimiento
de Kaster y otros de aplicar la grapa de anastomosis implica un
mayor trabajo de manipulación de la grapa, usando herramientas
accionadas a mano para deformar individualmente las púas distales
de la grapa después de que el injerto se haya unido y antes de
insertarlo en la pared aórtica. Una de las maniobras más difíciles
al aplicar la grapa de Kaster y otros implica la eversión cuidadosa
del vaso de injerto sobre los extremos aguzados de los brazos de la
grapa, penetrar luego el borde alisado del vaso con los brazos de
la grapa. Los intentos experimentales para aplicar esta técnica han
revelado que es muy problemática porque es difícil manipular el
vaso de injerto y por la posibilidad de dañar la pared del vaso de
injerto. Por razones de brevedad, fiabilidad y conveniencia, es
preferible evitar la necesidad de maniobras complejas mientras que
se realiza la anastomosis. Luego se deben realizar otras operaciones
de flexión en los brazos de la grapa. Una vez que se han deformado
las púas de la grapa, puede ser difícil insertar la grapa a través
de la abertura aortatómica. Otro inconveniente del dispositivo de
Kaster y otros es que las púas distales de la grapa penetran la
pared del vaso de injerto en un punto en el que está allanado sobre
la grapa. La penetración de la pared del vaso de injerto
potencialmente invita a la pérdida de hermeticidad de la anastomosis
y puede comprometer la integridad estructural de la pared del vaso
de injerto sirviendo como punto de una disección o incluso un
desgarro que podría conducir a un fallo catastrófico. A causa de que
los brazos de la grapa de Kaster y otros sólo aplican presión a la
anastomosis en puntos seleccionados, hay la posibilidad de
rezumamientos entre los brazos de la grapa. Las púas distales de la
grapa también están expuestas al paso de la corriente sanguínea en
el sitio anastomótico en el que es más crítico evitar la posibilidad
de una trombosis. Hay también la posibilidad de que la exposición
de las capas mediales del vaso de injerto en el que la grapa
penetra la pared sea un sitio para iniciar la hiperplasia intimal,
que compremetería la operatividad de la grapa a largo plazo, como
se ha descrito antes. A causa de estos inconvenientes potenciales,
es deseable hacer la unión del vaso de injerto a la pared del vaso
tan traumática como sea posible y eliminar en la medida de lo
posible la exposición a cualesquier materiales foráneos o cualquiera
de las capas de la pared que no sean una capa lisa intimal no
interrumpida en el sitio de anastomosis o dentro del vaso de
injerto.
Un segundo enfoque para realizar y mejorar los
procedimientos de anatomosis es el uso de piezas de ajuste
anastomóticas para unir entre sí vasos sanguíneos. Un intento para
proporcionar un dispositivo de ajuste anastomótico vascular para
anastomosis vasculares de extremo a lado se describe en la patente
U.S. nº. 4.366.819, expedida a Kaster para un ajuste anastomótico.
El dispositivo es una pieza de ajuste anastomótico de cuatro partes
que tiene un miembro tubular sobre el que se nivela el vaso de
injerto, una pestaña anular que se acopla a la pared aórtica desde
el interior de la aorta, y un anillo de fijación y un anillo de
bloqueo que se acoplan al exterior de la pared aórtica. Otro
dispositivo similar de ajuste anastomótico se describe en la patente
U.S. nº. 4.368.736, también expedida a Kaster. Este dispositivo es
una pieza tubular con un extremo distal con pestaña que se fija a
la pared aórtica con un anillo de fijación, y un extremo proximal
con un collarín de fijación del injerto para unirse al vaso de
injerto. Estos dispositivos tienen varios inconvenientes. Primero,
los ajustes anastomóticos descritos exponen el material foráneo del
dispositivo anostomótico al paso de la corriente sanguínea dentro
de las arterias. Esto es indeseable porque los materiales foráneos
dentro del paso de la corriente sanguínea pueden tener tendencia a
causar hemolisis, depósito de plaquetas y trombosis. Las respuestas
inmunes al material foráneo, tales como el rechazo del material
foráneo o las respuestas autoinmunes desencadenadas por la
presencia de material foráneo tienen tendencia a ser más fuertes
cuando el material se expone a la corriente sanguínea. Así, es
preferible que, en la medida de lo posible, las superficies
interiores de un ajuste anastomótico que se expondrán al paso de la
corriente sanguínea estén cubiertas con tejido vascular, bien del
vaso diana o bien del vaso de injerto, de manera que a la corriente
sanguínea se presente una superficie endotelial hemocompatible
lisa, continua. La pieza anastomótica de ajuste descrita por Kaster
en la patente `819 también tiene el inconveniente potencial de que
las espigas que mantienen el vaso de injerto sobre la pieza de
ajuste anastomótica están muy próximas al paso de la corriente
sanguínea, causando potencialmente un trauma al vaso sanguíneo que
podría conducir a escapes en la anastomosis o comprometer la
integridad mecánica de los vasos. Consecuentemente, es deseable
proporcionar una pieza anastomótica de ajuste que sea en todo lo
posible atraumática para el vaso de injerto. Cualesquier elementos
agudos, tales como espigas de unión, deben colocarse alejados en lo
posible del paso de la corriente sanguínea y el sitio de anastomosis
de manera que no
\hbox{esté comprometida la hermeticidad de la anastomosis o la integridad estructural de los vasos.}
Otro dispositivo, el dispositivo
3M-Unilink para anastomosis de extremo a extremo
(patentes U.S. nº. 4.624.257, nº. 4.917.090, nº. 4.917.091) está
diseñado para uso en microcirugía, como puede ser para volver a unir
vasos seccionados en accidentes. Este dispositivo proporciona una
pinza para anastomosis que tiene dos anillos de eversión que están
cerrados juntos por una serie de espigas que espetan en sus caras
opuestas. Sin embargo, este dispositivo es inoportuno para uso en
anastomosis de extremo a lado y tiende a deformar el vaso diana;
por tanto, no se usa actualmente en cirugía CABG. Debido al delicado
proceso necesario para insertar los vasos en el dispositivo, sería
también inadecuado para cirugía de acceso por puertos.
Con el fin de resolver este y otros problemas,
es deseable proporcionar un dispositivo de anastomosis que realice
una anastomosis de extremo a lado entre vasos sanguíneos u otros
órganos huecos y vasos. También es deseable proporcionar un
dispositivo de anastomosis que minimice el daño a los vasos
sanguíneos mientras que se realiza la anastomosis, que minimice la
cantidad de materiales foráneos expuestos a la corriente sanguínea
dentro de los vasos sanguíneos y que evite problemas de rezumamiento
y que promueva una rápida endotelización y sanado. Es también
deseable que la invención proporcione un sistema completo para
realizar rápida y automáticamente una anastomosis con una mínima
manipulación manual.
Los dispositivos de anastomosis se pueden
utilizar para unir tejidos biológicos y, más en particular, para
unir órganos tubulares para crear un canal para fluidos. Las
conexiones entre los órganos tubulares o vasos se pueden hacer de
lado a lado, de extremo a extremo y/o de extremo a lado.
Típicamente, hay un vaso de injerto y un vaso diana. El vaso diana
puede ser una arteria, vena u otro conducto o vaso por el que pasa
un fluido, por ejemplo, arterias coronarias. El vaso de injerto
puede comprender un material sintético, un vaso autólogo o un
xenoinjerto. Los dispositivos de anastomosis pueden comprender
cualesquier materiales biocompatibles adecuados, por ejemplo,
metales, polímeros y elastómeros. Además, hay una amplia variedad de
diseños y configuraciones para dispositivos de anastomosis,
dependiendo del tipo de conexión a realizar. Análogamente a las
prótesis estenóticas, los dispositivos de anastomosis causan alguna
lesión al vaso diana, lo que provoca una respuesta del cuerpo. Por
tanto, como en el caso de las prótesis estenóticas, hay una
potencial proliferación de células de músculo liso que puede
conducir a conexiones bloqueadas. Consecuentemente, hay necesidad de
minimizar o eliminar sustancialmente la proliferación de células
del músculo liso y la inflamación en el sitio anastomótico. De
forma análoga a la de las prótesis estenóticas, descrita antes, se
puede usar rapamicina y/u otros fármacos, agentes o compuestos. Con
otras palabras, al menos una parte del dispositivo de anastomosis se
puede revestir con rapamicina u otro fármaco, agente o
compuesto.
Las Figuras 10-13 ilustran un
dispositivo 200 ejemplar de anastomosis para una anastomosis de
extremo a lado. El dispositivo ejemplar 200 de anastomosis
comprende una pestaña 202 de sujeción y los miembros 204 anexos de
grapado. Como se ha señalado antes, el dispositivo de anastomosis
puede comprender cualquier material biocompatible adecuado.
Preferiblemente, el dispositivo de anastomosis 200 comprende un
metal biocompatible deformable, tal como una aleación de acero
inoxidable, una aleación de titanio o una aleación de cobalto.
También, como se ha señalado antes, se puede utilizar un
revestimiento de superficie o un revestimiento de superficie que
comprende un fármaco, agente o compuesto para mejorar la
biocompatibilidad u otras características materiales del
dispositivo así como para reducir o eliminar sustancialmente la
respuesta del cuerpo a su implantación.
En una realización ejemplar, la pestaña 202
permanece sobre la superficie interior 206 de la pared 208 del vaso
diana cuando se finaliza la anastomosis. Con el fin de reducir
sustancialmente el riesgo de hemolisis, trombogénesis u otras
reacciones al cuerpo foráneo, la masa total de la pestaña de
sujeción 202 preferiblemente es tan pequeña como sea posible para
reducir la cantidad de material extraño dentro de conducto 210 del
vaso diana.
La pestaña 202 de sujeción tiene la forma de un
anillo de alambre con un diámetro interior que, cuando se expande
totalmente, es ligeramente mayor que el diámetro exterior de la
pared 214 del vaso de injerto y de la abertura 216 hecha en la
pared 208 del vaso diana. Inicialmente, el anillo de alambre de la
pestaña 202 de sujeción tiene una forma corrugada de tipo de onda
para reducir el diámetro del anillo de forma que sea fácilmente
ajustarla a través de la abertura 216 en la pared 208 del vaso diana
La pluralidad de miembros de grapa 204 se extiende sustancialmente
perpendicularmente del anillo de alambre en dirección proximal. En
la realización ejemplar ilustrativa, hay nueve miembros de grapa 204
unidos a la pestaña 202 de sujeción de anillo de alambre.
Típicamente, otras variaciones del dispositivo de anastomosis 200
pueden tener de 4 a 12 miembros 204 de grapa dependiendo del tamaño
de los vasos a unir y la seguridad de unión requerida en la
aplicación particular. Los miembros 204 de grapa pueden estar
integralmente formados con la pestaña 202 de unión de anillo de
alambre, o los miembros 204 de grapa pueden estar unidos a la
pestaña 202 de sujeción por soldadura, soldadura fuerte o por
cualquier otro procedimiento de unión adecuado. Los extremos
proximales 218 de los miembros 204 de grapa están afilados para
penetrar fácilmente la pared 208 del vaso diana y la pared 214 del
vaso de injerto. Preferiblemente, los extremos proximales 218 de
los miembros 204 de grapa tienen unas lengüetas 220 para mejorar la
seguridad de la unión cuando se despliega el dispositivo 200 de
anastomosis. El dipositivo 200 de anastomosis se prepara para uso
montando el dispositivo sobre el extremo distal de un instrumento de
aplicación 222. La pestaña 202 de sujeción se monta sobre un yunque
224 unido al extremo distal de un eje alargado 226 del instrumento
de aplicación 222. Los miembros 204 de grapa se comprimen hacia
adentro contra un soporte cónico 228 unido al instrumento 222
proximalmente al yunque 224. Los miembros 204 de grapa están
asegurados en esta posición por una caperuza 230 que está montada
de forma deslizable sobre el eje alargado 226. La caperuza 230 se
mueve distalmente para cubrir los extremos proximales 218 afilados,
que tienen lengüeta, de los miembros 204 de grapa y mantenerlos
contra el soporte cónico 228. El instrumento de aplicación 222 se
inserta luego a través del conducto 232 del vaso 214 de injerto.
Esto puede hacerse insertando el instrumento de aplicación 222 a
través del interior del vaso de injerto 232 desde el extremo
proximal al extremo distal del vaso 214 de injerto, o se puede
hacer retrocargando el eje alargado 226 del instrumento de
aplicación 222 en el interior del vaso de injerto 232 desde el
extremo distal al extremo proximal, lo que sea más conveniente en el
caso. El yunque 224 y el soporte cónico 228 del extremo distal del
instrumento 222 de aplicación con el dispositivo 200 de anastomosis
unido se extiende a través de la abertura 216 en el interior del
vaso diana.
Seguidamente, se evierte el extremo distal 234
de la pared 214 del vaso de injerto contra la superficie exterior
236 de la pared 208 del vaso diana estando centrado el interior 232
del vaso de injerto en la abertura 216 en la pared 208 del vaso
diana. Se retira la caperuza 230 de los extremos proximales 218 de
los miembros 204 de grapa dejando que los miembros 204 de grapa
salten hacia fuera a su posición expandida. El instrumento de
aplicación 222 se lleva en la dirección proximal de manera que los
miembros de grapa pinchen la pared 208 del vaso diana rodeando la
abertura 216 y el extremo 234 evertido del vaso 214 de injerto.
El instrumento de aplicación 222 tiene un
formador anular 238 de grapa que rodea la parte exterior del vaso
de injerto 214. Una ligera presión sobre la pared evertida del vaso
de injerto desde el formador anular 238 de grapa durante la etapa
de penetración ayuda a que los miembros 204 de grapa penetren en la
pared 215 del vaso de injerto. Se debe tener cuidado de no aplicar
demasiada presión con el formador anular 238 de grapa en este punto
durante el proceso porque los miembros 204 de grapa podrían
deformarse prematuramente antes de que hubieran atravesado
completamente las paredes de vasos. Si se desea, se puede dotar al
instrumento de aplicación 222 con una superficie anular hecha de un
material más blando, tal como un elastómero, para apoyar las
paredes de los vasos a medida que los miembros 204 de grapa penetran
en ellos.
Una vez que los miembros 204 de grapa han
atravesado completamente la pared 208 del vaso diana y la pared 214
del vaso de injerto, se baja el formador 238 de grapa con una fuerza
mayor a la vez que se soporta la pestaña 202 de sujeción con el
yunque 224. Los miembros 204 de grapa se deforman hacia fuera de
manera que los extremos afilados 218 con lengüeta penetran a través
del extremo 234 evertido en la pared 208 del vaso diana para formar
una unión permanente. Para completar la anastomosis, se retira el
yunque 224 a través del interior 232 del vaso de injerto. A medida
que el yunque 224 pasa a través de la pestaña 202 de sujeción,
endereza las corrugas de tipo onda de manera que la pestaña 202 de
anillo de alambre adquiere su diámetro totalmente expandido.
Alternativamente, la pestaña 202 de sujeción puede hacerse de un
material resiliente de manera que la pestaña 202 se pueda comprimir
y mantener en posición corrugada o plegada hasta que sea liberada
en el interior 210 del conducto, después de lo cual adquirirá su
diámetro totalmente expandido. Otra construcción alternativa sería
mover el dispositivo de anastomosis de una superaleación con memoria
de forma de manera que la pestaña de sujeción pueda comprimirse y
ser insertada a través de la abertura en el vaso diana, después de
lo cual volvería a su diámetro totalmente expandido calentando el
dispositivo 200 a una temperatura por encima de la temperatura de
transición de la memoria de forma.
En la realización ejemplar descrita, los
miembros 204 de grapa y/o la pestaña 202 de sujeción de anillo de
alambre, se pueden revestir con cualquiera de los agentes, fármacos
o compuestos antes descritos, tales como rapamicina, para prevenir
o reducir sustancialmente la proliferación de la pared del músculo
liso.
La Figura 14 ilustra una realización ejemplar
alternativa de un dispositivo de anastomosis. La Figura 14 es una
vista lateral de un aparato para unir al menos dos estructuras
anatómicas, de acuerdo con otra realización ejemplar de la presente
invención. El aparato 300 incluye una sutura 302 que tiene un primer
extremo 304 y un segundo extremo 306, estando construida la sutura
302 para el paso a través de estructuras anatómicas de una manera
que se describirá seguidamente. La sutura 302 puede hacerse de una
amplia variedad de materiales, por ejemplo, materiales
monofilamentosos que tienen una memoria mínima, incluidos
polipropileno o poliamida. Se puede usar cualquier tamaño de
diámetro adecuado, por ejemplo, de 8-0. Obviamente,
también son posibles otros tipos y tamaños de sutura, que la
presente invención también contempla.
Preferiblemente, una aguja 308 es curva y está
situada en el primer extremo 304 de la sutura 302. Una punta
afilada 310 de la aguja 308 permite una penetración fácil de varias
estructuras anatómicas y permite que la aguja 308 y la sutura 302
pase fácilmente a través de ellas. La aguja 308 puede unirse a la
sutura 302 de varias maneras, por ejemplo, por recalcado,
preferiblemente casando tan ajustadamente como sea posible el
diámetro exterior de la aguja 308 y la sutura 302.
El aparato 300 incluye también un dispositivo de
enganche 312 situado en el segundo extremo 306 de la sutura 302. El
dispositivo de enganche 312 incluye los miembros 314, 316, de
acuerdo con la realización ejemplar ilustrada y, preferiblemente,
de una rigidez mayor que la de la sutura 302. El primer miembro 314
se puede conectar a la sutura 302 de varias maneras, por ejemplo,
por recalcado, preferiblemente casando sustancialmente tan
ajustadamente como sea posible el diámetro exterior de la sutura 302
y el dispositivo de enganche 312. El dispositivo de enganche 312
incluye una estructura de grapa que comprende un material doblable
que preferiblemente es blando y lo suficientemente maleable para
rizarse y mantenerse en posición rizada sobre el lado exterior de
una anastomosis. Tales materiales pueden incluir titanio o acero
inoxidable. El dispositivo de enganche 312 puede denominarse grapa,
de acuerdo con la realización ilustrada, y la sutura 302 y la aguja
308 pueden recibir el nombre de sistema de suministro para la grapa
312.
La Figura 14 ilustra una de las muchas
configuraciones iniciales posibles del dispositivo de enganche 312,
esto es, la configuración que tiene el dispositivo de enganche 312
después del paso inicial a través de las estructuras anatómicas y/o
un poco anticipadamente. Como se describirá, el dispositivo de
enganche 312 es móvil desde la configuración inicial a una
configuración de enganche en la que el dispositivo de enganche 312
mantiene juntas las estructuras anatómicas. De acuerdo con las
realizaciones ejemplares ilustradas, el dispositivo de enganche 312
adquiere la configuración de enganche cuando se dobla o riza, como
se muestra en la Figura 19 (que se describe más adelante).
Preferiblemente, el dispositivo de enganche 312
tiene una forma sustancialmente en V o sustancialmente en U, como se
ilustra, pero puede tener una variedad de formas para adaptarse a
situaciones quirúrgicas particulares y/o a la preferencia del
cirujano. Por ejemplo, uno de los miembros 314, 316 puede ser recto
y el otro curvado, o los miembros 314, 316 pueden ser colineales.
Preferiblemente, el dispositivo de enganche es liso y de sección
redonda como la aguja 308. Además, preferiblemente, los diámetros de
la aguja 308, la sutura 302 y el dispositivo de enganche son
sustancialmente idénticos, especialmente la aguja 308 y el
dispositivo de enganche 312, para evitar que se creen agujeros en
las estructuras anatómicas mayores que el diámetro de la grapa 312.
Tales agujeros probablemente causarían hemorragia y/o
rezumamiento.
En las Figuras 15-19 se ilustra
un procedimiento de uso del aparato 300. Primeramente, como se
ilustra en la Figura 15, la aguja 308 pasa a través de las
estructuras anatómicas 318, 320 que son, por ejemplo, estructuras
vasculares. Específicamente, de acuerdo con la realización ejemplar
ilustrada, la aguja 308 pasa a través de los bordes 322, 324 de las
estructuras vasculares 318, 320. Luego, como se ilustra en la Figura
16, la aguja 308 tira de la sutura 302 y a través de ambas
estructuras 318, 320. La grapa 312 se lleva luego a la proximidad
deseada con las estructuras 318, 320, como se ilustra en las Figuras
17-19, de manera que queda acoplada en ambos lados
de la anastomosis ilustrada y asociada al interior del conducto 326.
De acuerdo con una realización ejemplar, sobre la sutura 302 se
ejerce un esfuerzo de tracción para enganchar la grapa en su
posición.
Como se ilustra en la Figura 19 y se ha hecho
referencia a ello antes, la grapa 312 se mueve luego desde su
configuración inicial a la configuración de sujeción o rizada 328,
en la que las estructuras anatómicas 318, 320 están unidas juntas
para efectuar una anastomosis entre ellas. La grapa 312 crea un lazo
sustancialmente de 360º en el borde de la anastomosis, con la parte
rizada 330 fuera del conducto 321. Para engatillar la grapa 312 en
su configuración de sujeción se puede usar una amplia variedad de
herramientas y/o mecanismos, por ejemplo, a manera de cierre de una
pinza vascular. Luego se puede usar la misma herramienta u otra para
separar la grapa 312 de la sutura 302, por ejemplo, por corte.
Así, la grapa 312 mantiene juntas las
estructuras vasculares 318, 320 desde el interior de las estructuras
vasculares, así como desde fuera, a diferencia de las muchas grapas
de la técnica interior que aseguran sólo desde fuera las
estructuras opuestas. Esto tiene varias ventajas, como se ha
descrito antes. No sólo se consigue una aproximación mejor, sino
que el rizado de una grapa es más simple que anudar uno o más puntos
y también es potencialmente menos traumático para el tejido. El
cierre de una grapa con un solo rizado proporciona menos tensión a
la anastomosis, por ejemplo, que un nudo que exige varias pasadas.
Las realizaciones de la presente invención son especialmente
ventajosas en situaciones quirúrgicas mínimamente invasivas puesto
que el anudado con, por ejemplo, un anudador en un montaje
mínimamente invasivo a través de un puerto pequeño es
particularmente tedioso y puede requerir hasta cuatro o cinco
empujes para prevenir el deslizamiento. El rizado de una grapa a
través del puerto, como con las realizaciones de la invención, es
mucho más simple y elimina muchas dificultades.
De acuerdo con una realización ejemplar, el
cirujano consigue una aproximación precisa de las estructuras
vasculares u otras con preferiblemente un número limitado de grapas
u otros dispositivos de sujeción, y luego completa la anastomosis
con pegamento biológico o técnicas de láser. Los dispositivos de
sujeción, por ejemplo en número de dos o más, se pueden usar para
orientar o alinear las estructuras inicialmente y usarlas como un
"piloto" para guiar al finalización de la anastomosis.
En la realización ejemplar descrita, el
dispositivo de sujeción 312 se puede revestir con cualquiera de los
fármacos, agentes o compuestos antes descritos, por ejemplo
rapamicina para prevenir o reducir sustancialmente la proliferación
de células del músculo liso.
Como se ha descrito antes, mediante dispositivos
médicos se pueden suministrar localmente varios fármacos, agentes o
compuestos. Por ejemplo, se puede suministrar rapamicina y heparina
con una prótesis estenótica para reducir la reestenosis,
inflamación y coagulación. Se han discutido antes varias técnicas
para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos; pero el
mantenimiento de los fármacos, agentes o compuestos en los
dispositivos médicos durante el suministro y la colocación es
crítico para el éxito del proceso o tratamiento. Por ejemplo, la
eliminación del revestimiento de fármaco, agente o compuesto durante
el suministro de la prótesis estenótica potencialmente puede causar
el fallo del dispositivo. Para una prótesis estenótica
autoexpandible, la retracción de la vaina limitativa puede causar
que los fármacos, agentes o compuestos salgan de la prótesis
estenótica por fricción. Para una prótesis expandible con balón, la
expansión del balón puede causar que los fármacos, agentes o
compuestos se descamen de la prótesis estenótica por contacto con el
balón o por expansión. Por tanto, es importante la prevención de
este potencial problema para tener un dispositivo médico terapéutico
satisfactorio, tal como una prótesis estenótica.
Hay varias maneras para reducir sustancialmente
los recelos antes descritos. En una realización ejemplar, se puede
utilizar un agente lubricativo o desmoldeador. El agente lubricativo
o desmoldeador puede comprender cualquier revestimiento lubricativo
biocompatible adecuado. Un revestimiento lubricativo ejemplar puede
comprender silicona. En esta realización ejemplar, se puede
introducir una solución del revestimiento basado en silicona en la
superficie del balón, sobre la matriz polímera y/o sobre la
superficie interior de la vaina de un aparato de suministro de la
prótesis estenótica autoexpandible y dejar que cure al aire.
Alternativamente, el revestimiento basado en silicona se puede
incorporar a la matriz polímera. Es importante tener en cuenta, sin
embargo, que se puede utilizar cualquier material lubricativo, con
la exigencia básica de que el material sea biocompatible, que el
material no interfiera con la acción/eficacia de los fármacos,
agentes o compuestos y que el material no interfiera con los
materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o
compuestos sobre el dispositivo médico. También es importante tener
en cuenta que uno o más, o la totalidad, de los medios antes
descritos se pueden utilizar en
combinación.
combinación.
Considerando ahora la Figura 20, se ilustra en
ella un balón 400 de un catéter de balón que se puede utilizar para
expandir in situ una prótesis estenótica. Como se ilustra, el
balón 400 comprende un revestimiento lubricativo 402. El
revestimiento lubricativo 402 funciona para minimizar o eliminar
sustancialmente la adherencia entre el balón 400 y el revestimiento
del dispositivo médico. En la realización ejemplar descrita antes,
la capa lubricativa 402 minimizaría o eliminaría sustancialmente la
adherencia entre el balón 400 y el revestimiento de heparina o
rapamicina. La capa lubricativa 402 se puede unir al balón 400 y
mantener sobre él de varias maneras, incluidos el revestimiento por
inmersión, proyección, con brocha o giro con el material de
revestimiento desde una solución o suspensión, a lo que sigue la
etapa de curado o eliminación del disolvente según sea
necesario.
Para preparar estos revestimientos se pueden
usar materiales tales como ceras sintéticas, por ejemplo,
monoestearato de dietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado,
ácido oleico, ácido esteárico, estearato de zinc, estearato
cálcico, etilenbis(estearamida), productos naturales tales
como cera de parafina, cera de espermaceti, cera de carnauba,
alginato sódico, ácido ascórbico y harina, compuestos fluorados
tales como perfluoroalcanos, ácidos perfluorograsos y alcohol,
polímeros sintéticos tales como siliconas, por ejemplo,
polidimetilsiloxano, politetrafluoroetileno, polifluoroéteres,
polialcoholglicol, por ejemplo, ceras de polietilenglicol, y
materiales inorgánicos tales como talco, caolín, mica y sílice.
Para preparar estos revestimientos lubricativos se puede usar
también la polimerización por depósito de vapor, por ejemplo,
depósito de parilen-C, o la polimerización con
RF-plasma de perfluoroalquenos y
perfluoroalcanos.
La Figura 21 ilustra un corte transversal de una
banda 102 de la prótesis estenótica 100 ilustrada en la Figura 1.
En esta realización ejemplar, el revestimiento lubricativo 500 se
inmoviliza sobre la superficie exterior del revestimiento polímero.
Como se ha descrito antes, en la matriz polímera se pueden
incorporar los fármacos, agentes o compuestos. La banda 102 de la
prótesis estenótica ilustrada en la Figura 21 comprende un
revestimiento 502 de base que comprende un polímero y rapamicina y
un revestimiento de cobertura 504 o capa de difusión 504 que
también comprende un polímero. El revestimiento lubricativo 500 se
fija a la capa 502 de cobertura por cualquier medio adecuado, entre
los que están incluidos, aunque no únicamente, proyección,
aplicación con brocha, inmersión o por giro del material de
revestimiento desde una solución o suspensión con o sin los
polímeros usados para crear el revestimiento de cobertura, a lo que
sigue la etapa de curado o eliminación del disolvente, según sea
necesario. También se puede usar la polimerización por depósito de
vapor y la polimerización con plasma RF para fijar esos materiales
de revestimiento lubricativos, que se prestan en sí a este
procedimiento de depósito, al revestimiento de cobertura. En otra
realización ejemplar, el revestimiento lubricativo se puede
incorporar directamente a la matriz polímera.
Si se utiliza una prótesis estenótica
autoexpandible, el revestimiento lubricativo se puede fijar a la
superficie interior de la vaina limitativa. La Figura 22 ilustra
una prótesis estenótica 200 autoexpandible con la luz de la vaina
14 de un aparato de suministro. Como se ilustra, un revestimiento
lubricativo 600 se fija a las superficies interiores de la vaina
14. Consecuentemente, después del despliegue de la prótesis
estenótica 200, el revestimiento lubricativo 600 preferiblemente
minimiza o elimina sustancialmente la adherencia entre la vaina 14
y el fármaco, agente o compuesto que reviste la prótesis estenótica
200.
En un enfoque alternativo, se pueden aplicar
procedimientos de reticulación físicos y/o químicos para mejorar la
resistencia de la unión entre el revestimiento polímero que contiene
los fármacos, agentes o compuestos y la superficie del dispositivo
médico, o entre el revestimiento polímero que contiene los fármacos,
agentes o compuestos y una imprimación. Alternativamente, para
mejorar la resistencia de la unión, se pueden usar también otras
imprimaciones aplicadas por procedimientos de revestimiento
tradicionales tales como revestimiento por inmersión, proyección o
giro, o por polimerización con RF-plasma. Por
ejemplo, como se representa en la Figura 25, la resistencia de
unión se puede mejorar depositando primeramente sobre la superficie
del dispositivo médico una capa de imprimación 700, tal como
parileno-C polimerizado en fase vapor, y aplicando
luego una segunda capa 702 que comprende un polímero con una
composición química similar a la del polímero o los polímeros que
componen la matriz 704 que contiene el fármaco, por ejemplo,
polietileno-co-acetato de vinilo o
poli(metacrilato de butilo) pero que ha sido modificada para
contener restos reticuladores. Esta segunda capa 702 se reticula
luego a la imprimación después de exposición a la luz ultravioleta.
Se debe notar que cualquiera a quien sea familiar la técnica
reconocería que se podría conseguir lo mismo usando agentes de
reticulación que se activan por calor en presencia o sin presencia
de un agente activante. La matriz 704 que contiene fármaco se aplica
luego como capa sobre la capa secundaria 702 usando un disolvente
que hincha, en parte o totalmente, la capa secundaria 702. Esto
promueve el paso de cadenas de polímero de la matriz a la capa
secundaria 702 y, recíprocamente, de la capa secundaria 702 a la
matriz 704 que contiene fármaco. Después de eliminar el disolvente
de las capas de revestimiento, se forma entre las capas una red de
interpenetración o interbloqueo de las cadenas de polímero, con lo
que aumenta la resistencia de adherencia entre ellas. Se usa una
capa 706 de cobertura como se ha descrito antes.
Una dificultad afín se presenta en dispositivos
médicos tales como prótesis estenóticas. En el estado rizado de las
prótesis estenóticas, algunas riostras están en contacto entre sí y,
cuando la prótesis estenótica se expande, el movimiento causa que
se pegue y estire el revestimiento polímero que comprende los
fármacos, agentes o compuestos. Esta acción potencialmente puede
causar que el revestimiento se separe de la prótesis estenótica en
ciertas zonas. El mecanismo predominante de la autoadherencia del
revestimiento se cree que es debido a fuerzas mecánicas. Cuando el
polímero se pone en contacto consigo mismo, sus cadenas se pueden
trabar causando la unión mecánica, similar a la las sujeciones de
gancho y lazo tales como Velcro®. Ciertos polímeros no se unen
entre sí, por ejemplo, los fluoropolímeros. Para otros polímeros,
sin embargo, se pueden utilizar polvos. Con otras palabras, se
puede aplicar un polvo a uno o más polímeros que incorporan los
fármacos, agentes u otros compuestos sobre las superficies del
dispositivo médico para reducir la unión mecánica. Sobre el
dispositivo médico se puede utilizar cualquier material
biocompatible adecuado que no interfiera con los fármacos, agentes,
compuestos o materiales utilizados para inmovilizar los fármacos,
agentes o compuestos. Por ejemplo, un rociado con un polvo soluble
en agua puede reducir la pegajosidad de la superficie de los
revestimientos y esto evitará que el polímero se pegue consigo
mismo, reduciéndose la posibilidad de descamación. El polvo debe
ser soluble en agua de manera que no sea un riesgo de émbolos. El
polvo puede comprender un antioxidante tal como vitamina C, o puede
comprender un anticoagulante tal como aspirina o heparina. Una
ventaja de ultilizar un antioxidante puede ser el hecho de que el
antioxidante puede preservar los otros fármacos, agentes o
compuestos durante prolongados períodos de tiempo.
Es importante notar que, por lo general, los
polímeros cristalinos no son pegajosos. Consecuentemente, si se
utilizan polímeros cristalinos y no polímeros amorfos, pueden no ser
necesarios materiales adicionales. También es importante notar que
revestimientos polímeros sin fármacos, agentes y/o compuestos pueden
mejorar las características operativas del dispositivo médico. Por
ejemplo, las propiedades mecánicas del dispositivo médico se pueden
mejorar con un revestimiento polímero, con o sin fármacos, agentes
y/o compuestos. Una prótesis estenótica revestida puede tener una
flexibildad mejorada y una durabilidad mayor. Además, el
revestimiento polímero puede reducir sustancialmente o eliminar la
corrosión galvánica entre los diferentes metales que comprende el
dispositivo médico. Lo mismo es valido para dispositivos de
anastomosis.
Para el suministro local de fármacos, agentes
y/o compuestos en otras zonas, no inmediatamente en torno al propio
dispositivo, se puede utilizar cualquiera de los dispositivos
médicos descritos. Con el fin de evitar las potenciales
complicaciones asociadas con un suministro sistémico de fármacos, se
pueden utilizar los dispositivos médicos de la presente invención
para suministrar agentes terapéuticos en zonas adyacentes al
dispositivo médico. Por ejemplo, una prótesis estenótica revestida
con rapamicina puede suministrar la rapamicina a los tejidos
circundantes de la prótesis estenótica, así como a zonas corriente
arriba y corriente debajo de la prótesis estenótica. El grado de
penetración en el tejido depende de varios factores, incluidos el
fármaco, agente o compuesto, la concentración del fármaco y la
velocidad de liberación del agente.
Las composiciones de fármaco, agente y/o
compuesto/vehículo o vehículo descritas antes se pueden formular de
varias maneras. Por ejemplo, se pueden formular utilizando
componentes o constituyentes adicionales, incluida una variedad de
agentes, excipientes y/o componentes de formulación para influir
sobre la facilidad de preparación, la integridad del revestimiento,
la facilidad de esterilización, la estabilidad del fármaco y la
velocidad de liberación del fármaco. En las realizaciones
ejemplares de la presente invención, para alcanzar los perfiles de
elución de liberación rápida y liberación sostenida del fármaco, se
pueden añadir agentes excipientes y/o componentes de formulación.
Tales agentes excipientes pueden incluir sales y/o compuestos
inorgánicos tales como ácidos/bases o componentes tampón,
antioxidantes, tensioactivos, polipéptidos, proteínas, hidratos de
carbono como sacarosa, glucosa o dextrosa, agentes quelantes tales
como EDTA, glutationa u otros excipientes o agentes.
Es importante señalar que cualquiera de los
dispositivos médicos antes descritos se puede revestir con
revestimientos que comprenden fármacos, agentes o compuestos o,
simplemente, con revestimientos que no contienen fármacos, agentes
o compuestos. Además, el dispositivo médico se puede revestir entero
o se puede revestir sólo una porción del dispositivo. El
revestimiento puede ser uniforme o no uniforme. El revestimiento
puede ser discontinuo.
Claims (34)
1. Un dispositivo para unir
órganos sustancialmente tubulares en un organismo vivo, que
comprende:
un dispositivo de anastomosis para conectar un
vaso de injerto a un vaso diana de manera que los dos vasos estén
en comunicación fluida;
un vehículo polímero biocompatible fijado al
menos a una parte del dispositivo de anastomosis, y
al menos un agente en dosificación terapéutica
incorporado al vehículo biocompatible.
2. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el dispositivo de anastomosis comprende
una pestaña y una pluralidad de miembros de sujeción.
3. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el vehículo biocompatible comprende una
matriz polímera.
4. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que la matriz polímera comprende
poli(etileno-co-acetato de
vinilo) y poli(metacrilato de butilo).
5. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que la matriz polímera comprende las capas
primera y segunda, en la que la primera capa está en contacto con
al menos una parte del dispositivo médico y que comprende una
solución de
poli(etileno-co-acetato de
vinilo) y poli(metacrilato de butilo), y la segunda capa
comprende poli(metacrilato de butilo).
6. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que al menos un agente se incorpora en la
primera capa.
7. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el vehículo biocompatible comprende un
copolímero polifluorado que comprende un residuo polimerizado de un
primer resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro de
vinilideno y tetrafluoroetileno, y un residuo polimerizado de un
segundo resto que no es el primer resto y que está copolimerizado
con el primer resto, con lo que se produce el copolímero
polifluorado.
8. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el copolímero polifluorado comprende de
50 a 92 por ciento en peso del residuo polimerizado del primer
resto copolimerizado con de 50 a 8 por ciento en peso del residuo
polimerizado del segundo resto.
9. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el mencionado copolímero polifluorado
comprende de 50 a 85 por ciento en peso del residuo polimerizado
de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de 50 a 15 por ciento
en peso del residuo polimerizado del segundo resto.
10. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el mencionado copolímero comprende de 55
a 65 por ciento en peso del residuo polimerizado del fluoruro de
vinilideno copolimerizado con de 45 a 35 por ciento en peso del
residuo polimerizado del segundo resto.
11. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el segundo resto se selecciona entre el
grupo constituido por hexafluoropropileno, tetrafluoroetileno,
fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno,
perfluoro(metil vinil éter), clorotrifluoroetileno,
pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y
hexafluoroisobutileno.
12. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el segundo resto es
hexafluoropropileno.
13. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende un
antiproliferativo.
14. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende un
antiinflamatorio.
15. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende un
anticoagulante.
16. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende
rapamicina.
17. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que al menos un agente comprende
heparina.
18. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el dispositivo de anastomosis es una
grapa quirúrgica para conectar herméticamente un vaso de injerto a
un vaso diana.
19. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que la grapa quirúrgica comprende un
dispositivo de sujeción que penetra las paredes de los vasos de
injerto y diana y los une herméticamente cuando se riza.
20. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que el vehículo biocompatible comprende una
matriz polímera.
21. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que la matriz polímera comprende
poli(etileno-co-acetato de
vinilo) y poli(metacrilato de butilo).
22. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que la matriz polímera comprende las capas
primera y segunda, en la que la primera capa hace contacto con al
menos una parte del dispositivo médico y comprende una solución de
poli(etileno-co-acetato de
vinilo) y poi(metacrilato de butilo), y la segunda capa
comprende poli(metacrilato de butilo).
23. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que se incorpora al menos un agente en la
primera capa.
24. El dispositivo para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que el vehículo biocompatible comprende un
copolímero polifluorado que comprende un residuo polimerizado de un
primer resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro de
vinilideno y tetrafluoroetileno, y un residuo polimerizado de un
segundo resto que no es el primer resto y que está copolimerizado
con el primer resto, con lo que se produce el copolímero
polifluorado.
25. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que el copolímero polifluorado comprende de
50 a 92 por ciento en peso del residuo polimerizado del primer
resto copolimerizado con de 50 a 8 por ciento en peso del residuo
polimerizado del segundo resto.
26. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que el mencionado copolímero polifluorado
comprende de 50 a 85 por ciento en peso del residuo polimerizado
de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de 50 a 15 por ciento
en peso del residuo polimerizado del segundo resto.
27. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que el mencionado copolímero comprende de
55 a 65 por ciento en peso del residuo polimerizado de fluoruro de
vinilideno copolimerizado con de 45 a 35 por ciento en peso del
residuo polimerizado del segundo resto.
28. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que el segundo resto se selecciona entre el
grupo constituido por hexafluoropropileno, tetrafluoroetileno,
fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno,
perfluoro(metil vinil éter), clorotrifluoroetileno,
pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y
hexafluoroisobutileno.
29. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo, de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que el segundo resto es
hexafluoropropileno.
30. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende un
antiproliferativo.
31. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende un
antiinflamatorio.
32. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende un
anticoagulante.
33. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende
rapamicina.
34. El dispositivo médico para unir órganos
sustancialmente tubulares en un organismo vivo de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que al menos un agente comprende
heparina.
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