ES2347573T3

ES2347573T3 - Administracion vascular local de etoposido en combinacion con rapamicina para prevenir la reestenosis posterior a la lesion vascular.

Info

Publication number: ES2347573T3
Application number: ES05251710T
Authority: ES
Inventors: Robert Falotico; Tom Jay Parry; Jonathon Z Zhao
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 2004-03-22
Filing date: 2005-03-21
Publication date: 2010-11-02
Anticipated expiration: 2025-03-21
Also published as: EP1579877A1; ATE475438T1; JP2005270657A; US7695731B2; CA2499220A1; JP5042460B2; CN1672745B; DE602005022515D1; CA2499220C; EP1579877B1; CN1672745A; US20050208092A1

Abstract

Un dispositivo médico que comprende: una estructura implantable; y una matriz de recubrimiento de base, que incluye una combinación de rapamicina y un glucósido citostático, en dosis terapéuticas, incorporada en un primer material polimérico que comprende un fluoropolímero, estando la matriz de recubrimiento de base está fijada a la superficie del dispositivo médico implantable para el tratamiento de reestenosis posterior a la lesión vascular; un recubrimiento superior, que incluye un segundo material polimérico que comprende un polímero acrílico, fijado a la matriz de recubrimiento de base para controlar la velocidad de elución de la rapamicina y el glucósido citostático; en el que el segundo material polimérico es incompatible con el primer material polimérico, lo que crea de esta manera tanto una barrera física como una barrera química a la elución de la rapamicina y el glucósido citostático.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

La presente invención se refiere a la administración local de combinaciones fármaco/fármaco para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares y, más particularmente, a dispositivos médicos intraluminales para la administración local de combinaciones fármaco/fármaco para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares causadas por lesiones, y procedimientos y dispositivos para mantener las combinaciones fármaco/fármaco en los dispositivos médicos intraluminales, así como también para prevenir el daño del dispositivo médico. La presente invención también se refiere a dispositivos médicos, con inclusión de stents, injertos, dispositivos anastomóticos, envolturas perivasculares, suturas y grapas que tienen fármacos, agentes y/o compuestos adheridos en los mismos para tratar y prevenir la enfermedad y minimizar o sustancialmente eliminar una reacción biológica del organismo a la introducción del dispositivo médico en el organismo. Asimismo, los fármacos, agentes y/o compuestos pueden ser utilizados para promover la curación y endotelialización. La presente invención también se refiere a los recubrimientos para controlar las velocidades de elución de los fármacos, agentes y/o compuestos de los dispositivos médicos implantables.

Análisis de la técnica relacionada

Muchos sujetos padecen de enfermedades circulatorias causadas por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que irrigan el corazón y otros órganos principales. El bloqueo más severo de los vasos sanguíneos en tales sujetos con frecuencia provoca hipertensión, lesión isquémica, accidente cerebrovascular o infarto del miocardio. Lesiones ateroscleróticas –que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario– son la causa principal de la cardiopatía isquémica. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es un procedimiento médico cuyo propósito es incrementar el flujo sanguíneo a través de una arteria. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es el tratamiento predominante para la estenosis de los vasos coronarios. El uso creciente de este procedimiento puede atribuirse a su índice de éxito relativamente alto y a su mínima invasividad en comparación con la cirugía de bypass coronario. Una limitación asociada con la angioplastia coronaria transluminal percutánea es el cierre abrupto del vaso, lo que puede ocurrir inmediatamente después del procedimiento, y la reestenosis, que aparece gradualmente después del procedimiento. Además, la reestenosis es un problema crónico en los pacientes que se han sometido a un injerto de bypass de vena safena. El mecanismo de oclusión aguda parece implicar varios factores y puede originarse a partir del retroceso elástico con cierre resultante de la arteria y/o deposición de las plaquetas sanguíneas y fibrina en la longitud dañada del vaso sanguíneo nuevamente abierto.

La reestenosis después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por la lesión vascular. Múltiples procesos –con inclusión de trombosis, inflamación, liberación de citosina y factor de crecimiento, proliferación celular, migración celular y síntesis de matriz extracelular– contribuyen, cada uno, al proceso restenótico.

Si bien el mecanismo exacto de la reestenosis no se entiende completamente, los aspectos generales del proceso de reestenosis han sido identificados. En la pared arterial normal, las células del músculo liso proliferan a una velocidad lenta, aproximadamente inferior al 0,1% por día. Las células del músculo liso en las paredes de los vasos existen en un fenotipo contráctil caracterizado por el 80 al 90% del volumen citoplásmico celular ocupado con el aparato contráctil. El retículo endoplasmático, el aparato de Golgi y las ribosomas libres son pocos y se ubican en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea las células del músculo liso y es rica en glucoasilaminoglicanos de tipo heparina, que se cree son responsables de mantener las células del músculo liso en estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985).

Ante la expansión por presión de un catéter con balón intracoronario durante la angioplastia, las células del músculo liso y las células endoteliales dentro de la pared del vaso se lesionan, lo que inicia una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento derivados de las células tales como factor de crecimiento derivado de plaqueta, factor de crecimiento del fibroblasto básico, factor de crecimiento epidérmico, trombina, etc., liberados de las plaquetas, que invaden los macrófagos y/o leucocitos, o directamente de las células del músculo liso, provocan una respuesta proliferativa y migratoria en las células mediales del músculo liso. Estas células cambian del fenotipo contráctil a un fenotipo sintético caracterizado solamente por unos pocos haces de filamentos contráctiles, retículo endoplasmático rugoso extensivo, aparato de Golgi y ribosomas libres. La proliferación/migración por lo general comienza dentro de uno a dos días posteriores a la lesión y alcanza su pico varios días después (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985).

Las células hijas migran a la capa íntima del músculo liso arterial y continúan proliferando y segregando cantidades significativas de proteínas de matriz extracelular. La proliferación, migración y síntesis de matriz extracelular continúan hasta que la capa endotelial dañada es reparada, en cuyo momento la proliferación se ralentiza dentro de la íntima, usualmente dentro de siete a catorce días después de la lesión. El tejido nuevamente formado se denomina “neoíntima”. El estrechamiento vascular adicional que aparece durante los siguientes tres a seis meses se debe principalmente a la remodelación negativa o constrictiva.

En forma simultánea con la proliferación y migración locales, las células inflamatorias se adhieren al sitio de la lesión vascular. Dentro de los tres a siete días posteriores a la lesión, las células inflamatorias han migrado a las capas más profundas de la pared del vaso. En los modelos animales que emplean ya sea lesión por balón o implantación de stent, las células inflamatorias pueden persistir en la lesión vascular durante al menos treinta días (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Por consiguiente, las células inflamatorias están presentes y pueden contribuir a las fases tanto agudas como crónicas de la reestenosis.

Se han examinado numerosos agentes para las supuestas acciones antiproliferativas en la reestenosis y éstos han mostrado cierta actividad en modelos animales experimentales. Algunos de los agentes que han mostrado reducir con éxito el alcance de la hiperplasia de la íntima en los modeles animales incluyen heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A. W. y Karnovsky M., Nature 265: 25–26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625–634, 1980; Clowes, A.W. y Clowes, MM., Lab. Invest. 52: 611–616, 1985; Clowes, A. W. y Clowes, MM., Circ. Res. 58: 839–845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296–300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313–330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92–98, 1989), colchicina (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11–66, 1989), taxol (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869– 1876, 1995), inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186–188, 1989), angiopeptina (Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Suppl. B):132B–136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. et al., Proc. Nati., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), anticuerpo del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) cabra–anti– conejo (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129–1132, 1991), terbinafina (Nemecek, G.M. et al.,

J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167–1174, 1989), trapidil (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089– 1093, 1990), tranilast (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327–332, 1996), interferón– gamma (Hansson, G.K. y Holm, J., Circ. 84: 1266–1272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412–417, 1995), esteroides (Colburn, M.D. et al., J. Vessel. Surg. 15: 510–518, 1992), ver también Berk, B.C. et al., J. Am. Coil. Cardiol. 17: 111 B–117B, 1991), radiación ionizante (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Ono. Biol. Phys. 36: 767–775, 1996), toxinas de fusión (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542–550, 1997) oligonucleótidos antisentido (Simons, M. et al., Nature 359: 67–70, 1992) y vectores génicos (Chang, M. W. et al., J. Clin. Invest. 96:2260– 2268, 1995). Se ha demostrado la acción antiproliferativa sobre las células del músculo liso in vitro para muchos de estos agentes, con inclusión de heparina y conjugados de heparina, taxol, tranilast, colchicina, inhibidores de la ACE, toxinas de fusión, oligonucleótidos antisentido, rapamicina y radiación ionizante. Por ende, los agentes con diversos mecanismos de inhibición de las células del músculo liso pueden tener utilidad terapéutica al reducir la hiperplasia de la íntima.

Sin embargo, a diferencia de los modelos animales, los intentos de angioplastia en los pacientes humanos para prevenir la reestenosis a través de medios farmacológicos sistémicos no han tenido éxito hasta el momento. Ni la terapia anticoagulante con ticlopidina y aspirina– dipiridamol (heparina aguda, warfarina crónica, hirudina o hirulog), ni el antagonismo de receptores del tromboxano ni los esteroides han sido efectivos para prevenir la reestenosis, si bien los inhibidores de plaquetas han sido efectivos para prevenir la reoclusión aguda después de la angioplastia (Mak y Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). El Reopro®, antagonista del receptor plaquetario GP IIB/111a, se encuentra todavía en estudio, pero el Reopro® no ha mostrado resultados definitivos para la reducción en la reestenosis después de la angioplastia y colocación de stent. Otros agentes, que también demostraron no tener éxito en la prevención de la reestenosis, incluyen los antagonistas de los canales de calcio, miméticos de prostaciclina, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la serotonina, y agentes antiproliferativos. Estos agentes, sin embargo, se deben administrar en forma sistémica, y el alcance de una dosis terapéuticamente efectiva puede no ser posible; las concentraciones antiprolíferativas (o antirreestenosis) pueden exceder las concentraciones tóxicas conocidas de estos agentes por lo que pueden no alcanzarse los niveles suficientes para producir la inhibición del músculo liso (Mak y Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).

Se han realizados ensayos clínicos adicionales en los cuales la efectividad para prevenir la reestenosis utilizando suplementos dietarios de aceite de pescado o agentes de reducción del colesterol, que mostraron resultados conflictivos o negativos, por lo que aún no existen agentes farmacológicos disponibles a nivel clínico para prevenir la reestenosis posterior a la angioplastia (Mak y Topol, 1997; Franklin y Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Las observaciones recientes sugieren que el agente antilipídico/antioxidante, probucol, puede ser útil para prevenir la reestenosis pero este trabajo requiere confirmación (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). El probucol no está aprobado actualmente para uso en los Estados Unidos y un período de pretratamiento de treinta días impediría su uso en la angioplastia de emergencia. Además, la aplicación de radiación ionizante ha mostrado una promesa significativa para reducir o prevenir la reestenosis después de la angioplastia en pacientes con stents (Teirstein et al., 1997). Actualmente, sin embargo, los tratamientos más efectivos para la reestenosis son la angioplastia repetida, la aterectomía o el injerto de bypass de la arteria coronaria, puesto que ningún agente terapéuticos tiene actualmente la aprobación de la Food and Drug Administration para ser usado en la prevención de la reestenosis posterior a la

angioplastia.

A diferencia de la terapia farmacológica sistémica, las stents han demostrado ser útiles para reducir la reestenosis de manera significativa. Por lo general, las stents son tubos de metal ranurados expansibles a balones (por lo general, mas no exclusivamente, de acero inoxidable), las cuales, cuando se expanden dentro del lumen de una arteria coronaria sometida a angioplastia, proveen soporte estructural a través de andamiaje rígido a la pared arterial. Este soporte ayuda a mantener la permeabilidad del lumen del vaso. En dos ensayos clínicos aleatorizados, las stents incrementaron el éxito angiográfico después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea, al incrementar el diámetro mínimo del lumen y reducir, mas no eliminar, la incidencia de la reestenosis a seis meses (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

Además, el recubrimiento de heparina de las stents parece tener el beneficio agregado de producir una reducción en la trombosis subaguda después de la implantación de la stent (Serruys et al., 1996). Por ende, la expansión mecánica sostenida de una arteria coronaria estenosada con un stent ha mostrado proveer cierta medida de la prevención de la reestenosis, y el recubrimiento de las stents con heparina ha demostrado tanto la factibilidad como la utilidad clínica de suministrar fármacos de manera local, en el sitio del tejido lesionado.

Tal como se estableció con anterioridad, el uso de stents recubiertas en heparina demuestra la factibilidad y utilidad clínica dla administración local del fármaco; sin embargo, la forma en la cual el fármaco o combinación de fármacos particulares se adhiere al dispositivo de suministro local es preponderante para la eficacia de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los procesos y materiales utilizados para fijar las combinaciones fármaco/fármaco al dispositivo de suministro local no deberían interferir con las operaciones de las combinaciones fármaco/fármaco. Asimismo, los procesos y materiales utilizados deberían ser biocompatibles y mantener las combinaciones fármaco/fármaco en el dispositivo local durante la administración y en un cierto período de tiempo. Por ejemplo, la extracción de la combinación fármaco/fármaco durante la administración del dispositivo de suministro local puede causar potencialmente la falla del dispositivo.

Por consiguiente, existe la necesidad de obtener combinaciones fármaco/fármaco y dispositivos de suministro local asociados para la prevención y el tratamiento de lesiones vasculares que causan el engrosamiento de la íntima que es biológicamente inducido –por ejemplo, aterosclerosis– o mecánicamente inducido, por ejemplo, a través de angioplastia coronaria transluminal percutánea. Asimismo, existe la necesidad de mantener las combinaciones fármaco/fármaco en el dispositivo de suministro local durante la administración y el posicionamiento así como también asegurar que la combinación fármaco/fármaco se

liberada en dosis terapéuticas en un cierto período de tiempo.

Se ha propuesto una variedad de recubrimientos de stents y composiciones para la prevención y el tratamiento de lesiones que causan engrosamiento de la íntima. Los recubrimientos pueden ser capaces en sí mismos de reducir el estímulo que la stent provee a la pared del lumen lesionada, de esta manera reduciendo la tendencia a la trombosis o reestenosis. En forma alternativa, el recubrimiento puede suministrar un agente o fármaco farmacéutico/terapéutico al lumen que reduce la proliferación o reestenosis del tejido del músculo liso. El mecanismo para la administración del agente es mediante de la difusión del agente ya sea a través de un polímero en masa o bien a través de poros que son creados en la estructura polimérica, o mediante la erosión de un recubrimiento biodegradable.

Se han descrito composiciones tanto bioabsorbibles como bioestables para recubrimientos para stents. Por lo general son recubrimientos poliméricos que encapsulan un agente o fármaco farmacéutico/terapéutico (por ejemplo, rapamicina, taxol etc.) o bien unen dicho agente a la superficie (por ejemplo, stents recubiertas en heparina). Estos recubrimientos se aplican a la stent de numerosas maneras que incluyen, mas no se limitan a: proceso de inmersión, asperjado o recubrimiento por rotación.

Una clase de materiales bioestables que han sido descritos como recubrimientos para stents son los homopolímeros de poliflúor. Los homopolímeros politetrafluoroetileno (PTFE) han sido usados como implantes durante muchos años. Estos homopolímeros no son solubles en solvente a temperaturas razonables y, por esto, son difíciles de recubrir dispositivos médicos pequeños y al mismo tiempo mantener las características importantes de los dispositivos (por ejemplo, ranuras en las stents).

Se han sugerido las stents con recubrimientos hechos de homopolímeros fluoruro de polivinilideno y que contienen agentes o fármacos farmacéuticos/terapéuticos para liberación. Sin embargo, como la mayoría de los homopolímeros de poliflúor cristalino, son difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre las superficies sin someterlas a temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura de fusión del polímero.

Sería ventajoso desarrollar recubrimientos para dispositivos médicos implantables que reduzcan la trombosis, reestenosis, u otras reacciones adversas, que puedan incluir, mas no requieran, el uso de agentes o fármacos farmacéuticos o terapéuticos para alcanzar dichos efectos, y que posean propiedades físicas y mecánicas efectivas para uso en dichos dispositivos, incluso cuando dichos dispositivos recubiertos son sometidos a temperaturas máximas relativamente bajas. También sería ventajoso desarrollar dispositivos médicos implantables en combinación con varios fármacos, agentes y/o compuestos para tratar enfermedades y minimizar o sustancialmente eliminar una reacción de un organismo vivo a la implantación del dispositivo médico. En ciertas circunstancias, puede ser ventajoso desarrollar dispositivos médicos implantables en combinación con varios fármacos, agentes y/o compuestos que promuevan la curación de heridas y la endotelialización del dispositivo médico.

También sería ventajoso desarrollar dispositivos de suministro que provean la administración de los dispositivos médicos implantables recubiertos sin afectar de manera adversa el recubrimiento o el dispositivo médico en sí mismo. De igual manera, dichos dispositivos de suministro deberían brindar al médico un medio para colocar en forma fácil y certera el dispositivo médico en el área destinada.

También sería ventajoso desarrollar recubrimientos para dispositivos médicos implantables que permitan el control preciso de la velocidad de elución de fármacos, agentes y/o compuestos a partir de los dispositivos médicos implantables.

También sería ventajoso desarrollar dispositivos de suministro que provean la liberación de uno o más agentes que actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La administración local de etopósido u otros glucósidos citostáticos en combinación con rapamicina de acuerdo con la presente invención supera las desventajas asociadas con el uso de un único fármaco, agente y/o compuesto, tal como de describió brevemente con anterioridad.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención está dirigida a un dispositivo médico. El dispositivo médico comprende una estructura implantable, una matriz de recubrimiento de base y un recubrimiento superior. La matriz de recubrimiento de base incluye una combinación de rapamicina y un glucósido citostático, en dosis terapéuticas, incorporada en un primer material polimérico. La matriz de recubrimiento de base se adhiere a la superficie del dispositivo médico implantable. El recubrimiento superior incluye un segundo material polimérico. El recubrimiento superior se adhiere a la matriz de recubrimiento de base para controlar la velocidad de elución de la rapamicina y un glucósido citostático.

En la presente, también se revela un procedimiento para tratar reestenosis. El procedimiento comprende la administración de una dosis terapéutica de una combinación de rapamicina y un glucósido citostático.

En la presente, también se revela un procedimiento para tratar reestenosis. El procedimiento comprende la administración de una dosis terapéutica de una combinación de rapamicina y etopósido.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención está dirigida a un dispositivo médico. El dispositivo médico comprende una estructura implantable y una combinación de rapamicina y un glucósido citostático, en dosis terapéuticas, adherida a la estructura implantable para el tratamiento de reestenosis posterior a la lesión vascular.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención está dirigida a un dispositivo médico. El dispositivo médico comprende una estructura implantable y una combinación de rapamicina y etopósido, en dosis terapéuticas, adherida a la estructura implantable para el tratamiento de reestenosis posterior a la lesión vascular.

Se pueden utilizar combinaciones de fármacos, agentes y/o compuestos para tratar varias condiciones. Por ejemplo, se puede utilizar rapamicina y tricostatina A para tratar o prevenir la reestenosis posterior a la lesión vascular. Como la rapamicina y la tricostatina A actúan mediante diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular, es posible que estos agentes, cuando se combinan con un stent de elución de fármaco, pueden potenciar la actividad antirrestenótica del otro al regular en forma descendente la proliferación tanto de las células del músculo liso como las células inmunes (proliferación celular inflamatoria) por medio de múltiples mecanismos. Esta potenciación de la actividad antiproliferativa del sirolimus mediante tricostatina A puede traducirse a un potencialmente en la eficacia antirrestenótica posterior a la lesión vascular durante la revascularización y otros procedimientos quirúrgicos vasculares y una reducción en la cantidad requerida de cualquier agente para alcanzar el efecto antirrestenótico.

La tricostatina A puede bloquear la formación de la neoíntima mediante la aplicación vascular local (por ejemplo, mediante la administración basado en stent o catéter) en virtud del bloqueo completo y potente de la proliferación de las células del músculo liso de la arteria coronaria humana. La combinación de sirolimus y tricostatina A (y otros agentes dentro de su clase farmacológica) representa un nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz en contra de la reestenosis/engrosamiento de la neoíntima que la rapamicina por sí sola. Las diferentes dosis de la combinación pueden generar aportes adicionales de la inhibición del crecimiento de la neoíntima que los simples efectos aditivos de la rapamicina más la tricostatina

A. La combinación de rapamicina y tricostatina A pueden ser eficaces respecto de otras enfermedades cardiovasculares tales como placa aterosclerótica vulnerable.

La rapamicina se puede utilizar en combinación con ácido micofenólico. Como la rapamicina y el ácido micofenólico actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en fases diferentes del ciclo celular, es posible que estos agentes, al combinarse en un stent de elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico tal como se define en la presente, puedan potenciar la actividad antirrestenótica del otro al regular en forma descendente la proliferación tanto de las células inmunes como las del músculo liso por medio de diferentes mecanismos.

La rapamicina se puede utilizar en combinación con cladribina. Como la rapamicina y la cladribina actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en fases diferentes del ciclo celular, es posible que estos agentes, al combinarse en un stent de elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico tal como se define en la presente, puedan potenciar la actividad antirrestenótica del otro al regular en forma descendente la proliferación tanto de las células inmunes como las del músculo liso por medio de diferentes mecanismos. Esencialmente, la combinación de la rapamicina y la cladribina representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que cualquier agente por sí solo o la simple suma de los efectos de los dos agentes. Asimismo, las diferentes dosis de la combinación pueden generar aportes adicionales de la inhibición del crecimiento de la neoíntima que la rapamicina o la cladribina por sí solas.

La rapamicina se puede utilizar en combinación con topotecán u otros inhibidores de la topoisomerasa I, con inclusión de irinotecán, camptotecina, camptosar y DX–8951f. Como la rapamicina y el topotecán actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en fases diferentes del ciclo celular, es posible que estos agentes, al combinarse en un stent de elución de fármaco o cualquier otro dispositivo médico tal como se define en la presente, puedan potenciar la actividad antirrestenótica del otro al regular en forma descendente la proliferación tanto de las células inmunes como las del músculo liso (proliferación celular inflamatoria) mediante múltiples mecanismos distintos. Esencialmente, la combinación de rapamicina y topotecán u otros inhibidores de la topoisomerasa I representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que cualquier agente por sí solo o la simple suma de los dos agentes. Asimismo, las diferentes dosis de la combinación pueden generar aportes adicionales de la inhibición del crecimiento de la neoíntima que la rapamicina o el topotecán por sí solos.

En otra forma de realización alternativa a modo de ejemplo, la rapamicina se puede utilizar en combinación con etopósido u otros glucósidos citostáticos, con inclusión de podofilotoxina y sus derivados y tenipósido. Como la rapamicina y el etopósido actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que afectan la proliferación celular en fases diferentes del ciclo celular, es posible que estos agentes, al combinarse en un stent de elución de fármaco

o cualquier otro dispositivo médico tal como se define en la presente, puedan potenciar la actividad antirrestenótica del otro al regular en forma descendente la proliferación tanto de las células inmunes como las del músculo liso (proliferación celular inflamatoria) mediante múltiples mecanismos distintos. Esencialmente, la combinación de rapamicina y etopósido u otros glucósidos citostáticos, con inclusión de podofilotoxina y sus derivados y tenipósido, representa una combinación terapéutica que puede ser más eficaz que cualquier agente por sí solo o la simple suma de los dos agentes. Asimismo, las diferentes dosis de la combinación pueden generar aportes adicionales de la inhibición del crecimiento de la neoíntima que la rapamicina o el etopósido por sí solos.

Los dispositivos médicos de la presente invención utilizan una combinación de materiales para tratar la enfermedad, y las reacciones por parte de los organismos vivos debido a la implantación de dispositivos médicos para el tratamiento de la enfermedad u otras condiciones. La administración local de fármacos, agentes o compuestos por lo general reduce sustancialmente la toxicidad potencial de los fármacos, agentes o compuestos cuando se compara con la administración sistémico, al tiempo que incrementa su eficacia.

Los fármacos, agentes o compuestos pueden fijarse a cualquier número de dispositivos médicos para tratar varias enfermedades. Los fármacos, agentes o compuestos también pueden fijarse para minimizar o sustancialmente eliminar la reacción biológica del organismo a la introducción del dispositivo médico utilizado para tratar una condición separada. Por ejemplo, las stents pueden ser introducidas para abrir las arterias coronarias y otros lúmenes del cuerpo, tales como ductos biliares. La introducción de estas stents causa un efecto de proliferación de las células del músculo liso así como también inflamación. Por consiguiente, las stents pueden ser recubiertas con fármacos, agentes o compuestos con el objeto de combatir estas reacciones. Los dispositivos para anastomosis, que se utilizan rutinariamente en ciertos tipos de cirugías, también pueden causar un efecto de proliferación de las células del músculo liso así como también inflamación. La stent–injerto y los sistemas que utilizan stent–injerto, por ejemplo, sistemas de bypass en aneurisma pueden recubrirse con fármacos, agentes y/o compuestos que previenen efectos adversos causados por la introducción de estos dispositivos así como también para promover la curación y la incorporación. Por ende, los dispositivos también pueden estar recubiertos con fármacos, agentes y/o compuestos a fin de combatir estas reacciones. Asimismo, los dispositivos tales como los sistemas de bypass en aneurisma pueden recubrirse con fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la curación y la endotelialización, lo que reduce de esta manera el riesgo de endofiltraciones u otros fenómenos similares.

Los fármacos, agentes o compuestos varían según el tipo de dispositivo médico, la reacción a la introducción del dispositivo médico y/o la enfermedad que se busca tratar. El tipo de recubrimiento o vehículo utilizado para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos al dispositivo médico también varían según numerosos factores, que incluyen el tipo de dispositivo médico, el tipo de fármaco, agente o compuesto y la velocidad de liberación de ellos.

Con el objeto de ser efectivos, los fármacos, agentes o compuestos deberían permanecer preferentemente en los dispositivos médicos durante la administración y la implantación. Por consiguiente, se pueden utilizar varias técnicas de recubrimiento para crear fuertes enlaces entre los fármacos, agentes o compuestos. Asimismo, se pueden utilizar varios materiales como modificaciones de superficie para evitar que los fármacos, agentes o compuestos salgan de manera prematura.

En forma alternativa, los dispositivos de suministro para el dispositivo médico implantable recubierto se pueden modificar para minimizar el potencial riesgo de daño al recubrimiento o al dispositivo en sí mismo. Por ejemplo, se pueden realizar varias modificaciones a los dispositivos de suministro de stent a fin de reducir las fuerzas de fricción asociadas con el despliegue de las stents autoexpansible. En forma específica, los dispositivos de suministro pueden ser recubiertos con varias sustancias o incorporar características para reducir las fuerzas que actúan sobre las áreas específicas de la stent recubierta.

El sistema de suministro de stent autoexpansible de la presente invención comprende una vaina recubierta con una capa de carbón pirolítico o sustancia similar. La capa de carbón pirolítico se puede fijar al lumen interno de la vaina en la región de la stent o en toda la longitud de la vaina. El carbón pirolítico es lo suficientemente duro como para prevenir que la stent autoexpansible se incruste en la vaina polimérica más blanda. Asimismo, el carbón pirolítico es un material lúbrico. Estas dos propiedades reducen la posibilidad de daño a la stent durante el despliegue, reducen las fuerzas requeridas para el despliegue de la stent, lo que de esta manera hace que sea más fácil la colocación por parte del médico y provee un despliegue de la stent más certero.

El carbón pirolítico puede fijarse directamente al lumen interno de la vaina o a un substrato que luego se adhiere al lumen interno de la vaina. Se puede utilizar una variedad de técnicas conocidas en el proceso de fabricación. El carbón pirolítico es biocompatible y actualmente se utiliza en numerosos dispositivos médicos implantables. La capa de carbón pirolítico es lo suficientemente gruesa para ofrecer las características descritas con anterioridad y lo suficientemente delgada para mantener el perfil y la flexibilidad generales del sistema de suministro.

La naturaleza lúbrica del carbón pirolítico es particularmente ventajosa con las stents recubiertas con fármacos. Los recubrimientos de fármacos y el polímero que contiene los fármacos, agentes o compuestos deberían permanecer preferentemente en la stent para obtener mejores resultados. Un recubrimiento lúbrico sobre la vaina reduce sustancialmente el riesgo de que el fármaco o polímero se pierdan por el frotamiento durante la administración.

El sistema de suministro de stent autoexpansible de la presente invención también puede comprender un eje modificado. El eje modificado puede incluir una pluralidad de elementos que sobresalen desde el eje en los orificios entre los elementos de la stent. Estos elementos pueden reducir en forma significativa las fuerzas que actúan sobre la stent durante el despliegue al prevenir o sustancialmente reducir la compresión de la stent. Sin la pluralidad de elementos, la stent puede moverse y comprimirse contra un freno en el eje interno del sistema de suministro. La compresión de la stent origina fuerzas superiores de despliegue. Por consiguiente, un eje que comprende una pluralidad de elementos elimina o sustancialmente reduce el movimiento longitudinal de la stent, lo que por ende elimina o sustancialmente reduce la compresión. Asimismo, los elementos sobresalientes distribuyen la fuerza total que actúa sobre la stent en la pluralidad de elementos de manera que hay menos tensión localizada sobre la stent y cualquier recubrimiento sobre la misma.

La composición para el recubrimiento de la superficie de un dispositivo médico implantable de la presente invención usa una combinación de dos polímeros químicamente diferentes para lograr un recubrimiento que provee una barrera fisicoquímica a la liberación del fármaco. Esta combinación es durable, lúbrica y provee control en la velocidad de elución de cualesquiera fármacos, agentes, y/o compuestos contenidos en el recubrimiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Estas y otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción más particular de las formas de realización preferentes de la invención y los aspectos de la divulgación, tal como lo ilustran las figuras adjuntas.

La Figura 1 es una vista a lo largo de la longitud de un stent (los extremos no se ilustran) antes de la expansión, que muestra la superficie exterior de la stent y el característico diagrama de bandas.

La Figura 2 es una vista en perspectiva a lo largo de la longitud de la stent de la Figura 1 que tiene reservorios de acuerdo con la presente invención.

La Figura 3 indica a modo de ejemplo comparativo la fracción de fármaco liberado como función del tiempo a partir de los recubrimientos de la presente invención sobre el cual no se ha dispuesto ningún recubrimiento superior.

La Figura 4 indica la fracción de fármaco liberado como función del tiempo a partir de los recubrimientos de la presente invención con inclusión de un recubrimiento superior dispuesto sobre el mismo.

La Figura 5 indica a modo de ejemplo comparativo la fracción de fármaco liberado como función del tiempo a partir de los recubrimientos de la presente invención sobre el cual no se ha dispuesto ningún recubrimiento superior.

La Figura 6 indica la cinética de liberación in vivo de la stent de rapamicina de

poli(VDF/HFP).

La Figura 7 es una vista transversal de una banda de la stent de la Figura 1 que tiene recubrimientos de fármacos sobre la misma de acuerdo con una primera forma de realización de ejemplo.

La Figura 8 es una vista transversal de una banda de la stent de la Figura 1 que tiene recubrimientos de fármacos sobre la misma.

La Figura 9 es una vista transversal de una banda de la stent de la Figura 1 que tiene recubrimientos de fármacos sobre la misma.

Las Figuras 10 a 13 ilustran una forma de realización en una sola pieza, a modo de ejemplo, de un dispositivo para anastomosis que tiene una brida de sujeción y miembros de grapa adheridos de acuerdo con la presente invención.

La Figura 14 es una vista lateral de un aparato para unir estructuras anatómicas, de acuerdo con una forma de realización ejemplificativa de la invención.

La Figura 15 es una vista transversal que ilustra una porción de aguja del aparato de la Figura 14 que atraviesa los bordes de las estructuras anatómicas, de acuerdo con una forma de realización ejemplificativa de la invención.

La Figura 16 es una vista transversal que ilustra el aparato de la Figura 14 empujado a través de una anastomosis, de acuerdo con una forma de realización ejemplificativa de la invención.

La Figura 17 es una vista transversal que ilustra una grapa del aparato de la Figura 14 que se ubica en proximidad con las estructuras anatómicas, de acuerdo con una forma de realización ejemplificativa de la invención

La Figura 18 es una vista transversal que ilustra una grapa del aparato de la Figura 14 que se une a ambos lados de la anastomosis, de acuerdo con una forma de realización ejemplificativa de la invención.

La Figura 19 es una vista transversal que ilustra una grapa una vez que se dobló para unirse con las estructuras anatómicas, de acuerdo con una forma de realización ejemplificativa de la invención.

La Figura 20 es una vista transversal de un balón que tiene un recubrimiento lúbrico adherido al mismo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 21 es una vista transversal de una banda de la stent en la Figura 1 que tiene un recubrimiento lúbrico adherido a la misma de acuerdo con la presente invención.

La Figura 22 es un vista transversal parcial de un stent autoexpansible en un dispositivo de suministro que tiene un recubrimiento lúbrico de acuerdo con la presente invención.

La Figura 23 es una vista transversal de una banda de la stent en la Figura 1 que tiene

un recubrimiento polimérico modificado de acuerdo con la presente invención.

La Figura 24 es una vista en alzado lateral de un stent–injerto a modo de ejemplo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 25 es una vista transversal fragmentaria de otra forma de realización alternativa a modo de ejemplo de un stent–injerto de acuerdo con la presente invención.

La Figura 26 es una vista transversal fragmentaria de otra forma de realización alternativa a modo de ejemplo de un stent–injerto de acuerdo con la presente invención.

La Figura 27 es una vista en alzado de un sistema de reparación aórtico totalmente desplegado de acuerdo con la presente invención.

La Figura 28 es una vista en perspectiva de un stent para una primera prótesis, ilustrada para mayor claridad en estado expandido, de acuerdo con la presente invención.

La Figura 29 es una vista en perspectiva de una primera prótesis que tiene un stent cubierta por un material de empaquetadura de acuerdo con la presente invención.

La Figura 30 es una representación esquemática de una grapa quirúrgica sin recubrir de acuerdo con la presente invención.

La Figura 31 es una representación esquemática de una grapa quirúrgica que tiene una multiplicidad de orificios pasantes de acuerdo con la presente invención.

La Figura 32 es una representación esquemática de una grapa quirúrgica que tiene un recubrimiento sobre la superficie externa de la misma de acuerdo con la presente invención.

La Figura 33 es una representación esquemática de una sección de material de sutura que tiene un recubrimiento sobre el mismo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 34 es una representación esquemática de una sección de material de sutura que tiene un recubrimiento impregnado en la superficie del mismo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 35 es una vista en alzado simplificada de un aparato de suministro de stent hecho de acuerdo con la presente invención.

La Figura 36 es una vista similar a la de la Figura 35 pero que ilustra una vista agrandada del extremo distal del aparato que tiene una sección recortada para ilustrar la stent cargada en la misma.

La Figura 37 es una vista en alzado simplificada del extremo distal del eje interno hecho de acuerdo con la presente invención.

La Figura 38 es una vista transversal de la Figura 37 tomada a lo largo de las líneas 38–

38.

Las Figuras 39 a 43 son vistas transversales parciales del aparato de la presente invención que muestran en secuencia el despliegue de la stent autoexpansible dentro de la

vasculatura.

La Figura 44 es una vista en alzado simplificada de un eje para un aparato de suministro de stent hecho de acuerdo con la presente invención.

La Figura 45 es una vista transversal parcial del eje y la vaina del aparato de suministro de stent de acuerdo con la presente invención.

La Figura 46 es una vista transversal parcial del eje y la vaina modificada del sistema de suministro de stent de acuerdo con la presente invención.

La Figura 47 es una vista transversal parcial del eje y la vaina modificada del sistema de suministro de stent de acuerdo con la presente invención.

La Figura 48 es una vista transversal parcial de un eje modificado del sistema de suministro de stent de acuerdo con la presente invención.

La Figura 49 indica la fracción o el porcentaje de rapamicina liberada en el tiempo a partir de varios recubrimientos poliméricos durante la evaluación in vivo de acuerdo con la presente invención y con los ejemplos comparativos.

La Figura 50 indica la fracción o el porcentaje de rapamicina liberada en el tiempo a partir de varios recubrimientos poliméricos durante la evaluación in vitro de acuerdo con la presente invención y con los ejemplos comparativos.

La Figura 51 es una representación gráfica de la inhibición de la proliferación de las células del músculo liso de la arteria coronaria que utiliza tricostatina A en un estudio de cultivo celular in vitro.

La Figura 52 es una representación gráfica de la actividad antiprolíferativa de rapamicina con concentraciones variantes de ácido micofenólico en células del músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas no sincronizadas, estimuladas con 2% de suero bovino fetal.

La Figura 53 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de rapamicina a partir de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios de farmacocinética en porcinos.

La Figura 54 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de ácido micofenólico a partir de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero en estudios de farmacocinética en porcinos.

La Figura 55 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de rapamicina a partir de una combinación de rapamicina y ácido micofenólico.

La Figura 56 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo tanto de la rapamicina como del ácido micofenólico en estudios de farmacocinética en porcinos.

La Figura 57 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de

rapamicina con concentraciones variantes de cladribina en células del músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas no sincronizadas, estimuladas con 2% de suero bovino fetal.

La Figura 58 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de cladribina en células del músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas no sincronizadas, estimuladas con 2% de suero bovino fetal.

La Figura 59 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de cladribina a partir de recubrimientos de cladribina no estériles en un recubrimiento de base de PVDF/HFP incorporado en un medio de liberación de etanol/agua al 25% a temperatura ambiente.

La Figura 60 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de cladribina a partir de recubrimientos de cladribina estériles en un recubrimiento de base de PVDF/HFP incorporado en un medio de liberación de etanol/agua al 25% a temperatura ambiente.

La Figura 61 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de cladribina a partir de un recubrimiento polimérico en estudios de farmacocinética en porcinos.

La Figura 62 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de rapamicina a partir de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios de farmacocinética en porcinos.

La Figura 63 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de cladribina a partir de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios de farmacocinética en porcinos.

La Figura 64 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de rapamicina con concentraciones variantes de topotecán en células del músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas no sincronizadas, estimuladas con 2% de suero bovino fetal.

La Figura 65 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa de rapamicina con concentraciones variantes de etopósido en células del músculo liso de arteria coronaria humana cultivadas no sincronizadas, estimuladas con 2% de suero bovino fetal de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERENTES

Las combinaciones fármaco/fármaco y los dispositivos de suministro de la presente invención se pueden utilizar para prevenir y tratar de manera efectiva las enfermedades vasculares y, en particular, las enfermedades vasculares causadas por lesiones. Varios dispositivos de tratamiento médico utilizados en el tratamiento de enfermedades vasculares pueden inducir en última instancia complicaciones adicionales. Por ejemplo, la angioplastia con balón es un procedimiento utilizado para incrementar el flujo sanguíneo a través de una arteria y es el tratamiento predominante para la estenosis de los vasos coronarios. Sin embargo, tal como se estableció con anterioridad, el procedimiento por lo general causa cierto grado de daño a la pared del vaso, lo que potencialmente exacerba el problema en algún momento posterior. si bien otros procedimientos y enfermedades pueden causar lesiones similares, las formas de realización ejemplificativas de la presente invención serán descritas con respecto al tratamiento de la reestenosis y complicaciones relacionadas después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea y otros procedimientos similares en venas/arterias, con inclusión de la unión de arterias, venas y otros conductos portadores de fluidos. Asimismo, varios procedimientos y dispositivos serán descritos para la administración efectivo de los dispositivos médicos recubiertos.

Si bien las formas de realización ejemplares de la invención serán descritas con respecto al tratamiento de la reestenosis y complicaciones relacionadas después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea, es importante notar que la administración local de combinaciones fármaco/fármaco se puede utilizar para tratar una amplia variedad de condiciones que utilizan cualquier número de dispositivos médicos, o para reforzar la función y/o duración del dispositivo. Por ejemplo, la lente intraocular, colocada para restaurar la visión después de la cirugía de cataratas con frecuencia es comprometida por la formación de cataratas secundarias. Esta última a menudo es el resultado del sobrecrecimiento celular sobre la superficie de la lente y puede minimizarse potencialmente al combinar un fármaco o fármacos con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que a menudo fallan debido al crecimiento del tejido o la acumulación de material proteináceo en, sobre y alrededor del dispositivo, tal como derivadores para hidrocefalia, injertos de diálisis, dispositivos de adherencia de bolsa de colostomía, tubos de drenaje de oído, guías para marcapasos y desfibriladores implantables también se pueden beneficiar del enfoque de combinación fármaco–dispositivo. Los dispositivos que sirven para mejorar la estructura y la función del tejido u órgano también pueden mostrar beneficios cuando se combinan con el agente o agentes apropiados. Por ejemplo, la osteointegración mejorada de los dispositivos ortopédicos para reforzar la estabilización del dispositivo implantado podría alcanzarse potencialmente al combinarlo con agentes tales como proteína morfogénica ósea. De manera similar, otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas, dispositivos para anastomosis, discos vertebrales, clavos para huesos, anclas de sutura, barreras hemostáticas, pinzas, tornillos, placas, sujetadores, implantes vasculares, adhesivos y selladores de tejidos, andamios de tejidos, varios tipos de vendajes, sustitutos óseos, dispositivos intraluminales y soportes vasculares también podrían proveer beneficio potenciado para el pacientes usando este enfoque de combinación fármaco–dispositivo. Las envolturas perivasculares pueden ser particularmente ventajosas, por sí solas o en combinación con otros dispositivos médicos. Las envolturas perivasculares pueden suministrar fármacos adicionales a un sitio de tratamiento. Esencialmente, cualquier tipo de dispositivo médico puede ser recubierto de alguna manera con un fármaco o combinación de fármacos, lo que refuerza el tratamiento con el uso singular del dispositivo o agente farmacéutico.

Además de varios dispositivos médicos, los recubrimientos sobre estos dispositivos se pueden usar para suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos que incluyen: agentes antiproliferativos/antimicóticos que incluyen productos naturales tales como alcaloides de la vinca (es decir, vínblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L–asparaginasa que sistméicamente metaboliza L–asparagina y priva las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios tales como inhibidores de G(GP) IIb/IIIa y antagonistas del receptor de vitronectina; agentes de alquilación antiproliferativos/antimicóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquil sulfonatos–busulfán, nitrosureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos – dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimicóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracil, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2–clorodesoxiadenosina {cladribina}); complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tal como activador del tejido plasminógeno, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; agente antimigratorio; agente antisecretor (breveldina); agente antiinflamatorio: tal como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6α–metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroideos (derivados de ácido salicílico, es decir, aspirina; derivados de para–aminofenol es decir, acetaminofeno; ácidos indol e indeno acético (indometacina, sulindac y etodalac), ácido heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenac y cetorolac), ácido arilpropiónico (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro); agentes inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK–506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento del fibroblasto (FGF); bloqueadores del receptor de la angiotensina; donantes de óxido nítrico; oligionucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores mTOR, e inhibidores de quinasa de transducción de la señal del factor de crecimiento; retenoides; inhibidores de ciclina/CDK; inhibidores de la coenzima reductasa HMG (estatinas); e inhibidores de la proteasa.

Tal como se estableció anteriormente, la implantación de un stent coronaria junto con la angioplastia con balón es altamente efectiva para tratar el cierre agudo de los vasos y puede reducir el riesgo de reestenosis. Los estudios de ultrasonido intravascular (Mintz et al., 1996) sugieren que la colocación de stent coronaria efectivamente previene la constricción de los vasos y que la mayoría de la pérdida luminal tardía después de la implantación de la stent se debe al crecimiento de la placa, probablemente relacionado con la hiperplasia de la neoíntima. La pérdida luminal tardía después de la colocación de la stent coronaria es casi dos veces superior que la observada después de la angioplastia con balón convencional. Por ende, tanto como las stents previenen al menos una parte del proceso de reestenosis, una combinación de fármacos, agentes o compuestos que previene la proliferación de las células del músculo liso, reduce la inflamación y reduce la coagulación o previene la proliferación de las células del músculo liso mediante múltiples mecanismos, reduce la inflamación y reduce la coagulación combinada con un stent puede ofrecer el tratamiento más eficaz para la reestenosis posterior a la angioplastia. El uso sistémico de fármacos, agentes o compuestos en combinación con la administración local de las combinaciones fármaco/fármaco iguales o diferentes también puede brindar una opción de tratamiento beneficiosa.

La administración local de combinaciones fármaco/fármaco a partir de un stent tiene las siguientes ventajas; a saber, la prevención del retroceso de los vasos y la remodelación a través de la acción de andamiaje de la stent y la prevención de múltiples componentes de hiperplasia de la neoíntima o reestenosis así como también una reducción en la inflamación y la trombosis. Esta administración local de fármacos, agentes o compuestos a las arterias coronarias con stents también puede tener un beneficio terapéutico adicional. Por ejemplo, las concentraciones superiores en los tejidos de los fármacos, agentes o compuestos se pueden alcanzar al utilizar la administración local, en lugar de la administración sistémica. Asimismo, la toxicidad sistémica reducida se puede alcanzar al utilizar la administración local en lugar de la administración sistémica al tiempo que se mantienen las concentraciones superiores en los tejidos. Además, al utilizar la administración local a partir de un stent en vez de la administración sistémica, puede bastar un único procedimiento con mejor cumplimiento del paciente. Un beneficio adicional de la terapia de combinación de fármaco, agente y/o compuesto puede ser reducir la dosis de cada uno de los fármacos, agentes o compuestos terapéuticos, limitando así su toxicidad, mientras todavía se alcanza una reducción en la reestenosis, inflamación y trombosis. La terapia basada en un stent local es, por ende, un medio de mejorar la relación terapéutica (eficacia/toxicicada) de los fármacos, agentes o compuestos antirreestenosis, antiinflamatorios y antitrombóticos.

Existe una multiplicidad de diferentes stents que se pueden utilizar después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea. Si bien se puede utilizar cualquier número de stents de acuerdo con la presente invención, a los efectos de la simplicidad, se describen un número limitado de stents en las formas de realización ejemplificativas de la presente invención. El experto en la técnica reconocerá que se puede utilizar cualquier número de stents en relación con la presente invención. Asimismo, tal como se estableció con anterioridad, se pueden utilizar otros dispositivos médicos.

Un stent por lo común se usa como una estructura tubular que permanece dentro del lumen de un conducto para liberar una obstrucción. Comúnmente, las stents se insertan en el lumen en forma no expandida y luego se expanden de manera autónoma, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un típico procedimiento de expansión se realiza mediante el uso de un balón para angioplastia montado en un catéter que se infla dentro del vaso estenosado o un pasaje en el cuerpo a fin de cortar y quebrar las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso y obtener un lumen agrandado.

La Figura 1 ilustra un stent ejemplificativa 100 que se puede utilizar de acuerdo con una forma de realización a modo de ejemplo de la presente invención. La stent cilíndrica expansible 100 comprende una estructura fenestrada para colocarse en un vaso sanguíneo, conducto o lumen para mantener abierto el vaso, conducto o lumen, más particularmente para proteger un segmento de la arteria de la reestenosis después de la angioplastia. La stent 100 se puede expandir de manera circunferencial y mantenerse en configuración expandida, es decir, de manera circunferencial o radialmente rígida. La stent 100 es axialmente flexible y, cuando se flexiona a una banda, la stent 100 evita cualesquiera partes componentes sobresalientes hacia el exterior.

La stent 100 en general comprende primeros y segundos extremos con una sección intermedia entre ellos. La stent 100 tiene un eje longitudinal y comprende una pluralidad de bandas dispuestas longitudinalmente 102, en donde cada banda 102 define una onda generalmente continua a lo largo de un segmento de línea paralelo al eje longitudinal. Una pluralidad de enlaces organizados en circunferencia 104 mantiene las bandas 102 en una estructura sustancialmente tubular. Esencialmente, cada banda dispuesta longitudinalmente 102 está conectada a una pluralidad de locaciones periódicas, mediante un enlace organizado en circunferencia corto 104 a una banda adyacente 102. La onda asociada con cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia, y las bandas 102 están dispuestas de tal manera que la onda asociada con ellas esté generalmente alineada a fin de encontrarse generalmente en fase una con la otra. Tal como se ilustra en la figura, cada banda dispuesta longitudinalmente 102 ondula a través de aproximadamente dos ciclos antes de que haya un enlace a una banda adyacente 102.

La stent 100 se puede fabricar utilizando cualquier número de procedimientos. Por ejemplo, la stent 100 se puede fabricar a partir de un tubo de acero inoxidable hueco o formado que se puede formar usando láser, mecanizado por descarga eléctrica, grabado químico u otros medios. La stent 100 se inserta en el cuerpo y se coloca en el sitio deseado en forma no expandida. En una forma de realización a modo de ejemplo, la expansión puede efectuarse en un vaso sanguíneo mediante un catéter con balón, en donde el diámetro final de la stent 100 es una función del diámetro del catéter con balón usado.

Debería advertirse que un stent 100 de acuerdo con la presente invención puede ser obtenida en un material con memoria de forma que incluyen, por ejemplo, una aleación apropiada de níquel y titanio o acero inoxidable. Las estructuras formadas a partir de acero inoxidable pueden ser fabricadas para ser autoexpansibles al configurar el acero inoxidable de manera predeterminada, por ejemplo, al retorcerlo en una configuración trenzada. En esta forma de realización, una vez formada stent 100, puede ser comprimida a fin de ocupar un espacio lo suficientemente pequeño para permitir su inserción en un vaso sanguíneo u otro tejido mediante medios de inserción, en donde los medios de inserción incluyen un catéter adecuado, o vara flexible. Al emerger del catéter, la stent 100 puede configurarse para ser expandida en la configuración deseada, donde la expansión es automática o desencadenada por un cambio en la presión, la temperatura o por estimulación eléctrica.

La Figura 2 ilustra una forma de realización a modo de ejemplo de la presente invención que utiliza la stent 100 que se muestra en la Figura 1. Tal como está ilustrada, la stent 100 puede ser modificada para comprender uno o más reservorios 106. Cada uno de los reservorios 106 puede abrirse o cerrarse como se desee. Estos reservorios 106 pueden diseñarse específicamente para contener las combinaciones fármaco/fármaco a ser suministradas. Independientemente del diseño de la stent 100, es preferible aplicar la dosis de combinación fármaco/fármaco con suficiente especificidad y suficiente concentración para proveer una dosis efectiva en el área de la lesión. Al respecto, el tamaño del reservorio en las bandas 102 es preferentemente medido para aplicar de manera adecuada la dosis de combinación fármaco/fármaco en la locación deseada y en la cantidad deseada.

En una forma de realización alternativa a modo de ejemplo, toda la superficie interna y externa de la stent 100 puede ser recubierta con combinaciones fármaco/fármaco en cantidades de dosis terapéuticas. Una descripción detallada de un fármaco para tratar reestenosis, así como también técnicas de recubrimiento de ejemplo, se describen a continuación. Sin embargo, es importante notar que las de recubrimiento pueden variar según las combinaciones fármaco/fármaco. Además, las técnicas de recubrimiento pueden variar según el material que comprende la stent u otro dispositivo médico intraluminal.

La rapamicina es un antibiótico trieno macrocíclico producido por el Streptomyces hygroscopicus tal como se revela en la solicitud de patente de los EE. UU. de América N.º

3.929.992. Se ha encontrado que la rapamicina, entre otras cosas, inhibe la proliferación de las células vasculares del músculo liso in vivo. Por consiguiente, la rapamicina se puede utilizar para tratar la hiperplasia de la íntima de las células del músculo liso, la reestenosis y la oclusión vascular en un mamífero, particularmente después de una lesión vascular mediada ya sea en forma biológica o mecánica, o bajo condiciones que predispondrían a un mamífero a padecer dicha lesión vascular. La rapamicina funciona para inhibir la proliferación de las células del músculo liso y no interfiere con la reendotelialización de las paredes de los vasos.

La rapamicina reduce la hiperplasia vascular al antagonizar la proliferación del músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que se liberan durante una lesión inducida por angioplastia. Se cree que la inhibición del factor de crecimiento y la proliferación del músculo liso mediada por citosina en la fase tardía G1 del ciclo celular son el mecanismo de acción dominante de la rapamicina. Sin embargo, también se conoce que la rapamicina previene la proliferación de las células T y la diferenciación cuando se administra en forma sistémica. Esta es la base de su actividad inmunosupresora y su habilidad para prevenir el rechazo al injerto.

Tal como se usa en la presente, la rapamicina incluye rapamicina y todos los análogos, derivados y conjugados que se unen a FKBP12, y otras inmunofilinas y posee las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina, con inclusión de inhibición de TOR.

Si bien los efectos antiproliferativos de la rapamicina se pueden alcanzar por medio del uso sistémico, se pueden alcanzar resultados superiores a través dla administración local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina funciona en los tejidos, que están en proximidad con el compuesto, y tiene un efecto disminuido a medida que se incrementa la distancia desde el dispositivo de suministro. A fin de tomar ventaja de este efecto, sería deseable que la rapamicina esté en contacto directo con las paredes del lumen. Por esta razón, en una forma de realización preferente, la rapamicina se incorpora sobre la superficie de la stent o partes de la misma. Esencialmente, la rapamicina se incorpora preferentemente en la stent 100, ilustrada en la Figura 1, en donde la stent 100 ha contacto con la pared del lumen.

La rapamicina se puede incorporar en la stent o fijarse a ella de numerosas maneras. En una forma de realización a modo de ejemplo, la rapamicina se incorpora directamente en una matriz polimérica y se asperja sobre la superficie exterior de la stent. La rapamicina se eluye de la matriz polimérica con el tiempo e ingresa en el tejido aledaño. La rapamicina preferentemente permanece en la stent durante al menos tres días hasta aproximadamente seis meses y, más preferentemente, entre siete y treinta días.

Se puede utilizar cualquier número de polímeros no erosionables junto con la rapamicina. En una forma de realización, a modo de ejemplo, la rapamicina u otro agente terapéutico se puede incorporar en un copolímero de poliflúor formador de película que comprende un número de una primera fracción seleccionada del grupo conformado por fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoretileno polimerizado, y un número de una segunda fracción distinta a la primera fracción y que se copolimeriza con la primera fracción, produciendo de esta manera el copolímero de poliflúor, y en donde la segunda fracción es capaz de brindar dureza o propiedades elastoméricas al copolímero de poliflúor, donde las cantidades relativas de la primera fracción y la segunda fracción son efectivas para proveer el recubrimiento y la película producidos a partir del mismo, con propiedades efectivas para uso para tratar dispositivos médicos implantables.

La presente invención provee recubrimientos poliméricos que comprenden un copolímero de poliflúor y dispositivos médicos implantables, por ejemplo, stents recubiertas con una película del recubrimiento polimérico en cantidades efectivas para reducir trombosis y/o reestenosis cuando dichas stents se usan en, por ejemplo, procedimientos de angioplastia. Tal como se usa en la presente, “copolímeros de poliflúor” significa que esos copolímeros comprenden un número de una primera fracción seleccionada del grupo conformado por fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoretileno polimerizado, y un número de una segunda fracción distinta a la primera fracción y que se copolimeriza con la primera fracción para producir el copolímero de poliflúor, en donde la segunda fracción es capaz de brindar dureza o propiedades elastoméricas al copolímero de poliflúor, donde las cantidades relativas de la primera fracción y la segunda fracción son efectivas para proveer recubrimientos película hechos de dichos copolímeros de poliflúor, con propiedades efectivas para uso para recubrir dispositivos médicos implantables.

Los recubrimientos pueden comprender agentes farmacéuticos o terapéuticos para reducir reestenosis, inflamación, y/o trombosis, y las stents recubiertas con dichos recubrimientos pueden proveer la liberación sostenida de los agentes. Las películas preparadas a partir de ciertos de recubrimientos de copolímero de poliflúor de la presente invención proveen las propiedades físicas y mecánicas requeridas de los dispositivos médicos recubiertos convencionales, incluso a temperatura máxima, a la cual se exponen las películas y los recubrimientos del dispositivo, se limitan a temperaturas relativamente bajas. Esto es particularmente importante cuando se usan el recubrimiento/película para suministrar los agentes o fármacos farmacéuticos/terapéuticos que son sensibles al calor, o cuando se aplica el recubrimiento sobre dispositivos sensibles a la temperatura, tales como los catéteres. Cuando la exposición a temperatura máxima no es un problema, por ejemplo, cuando agentes estables al calor tales como itraconazol se incorporan en los recubrimientos, se pueden usar copolímeros de poliflúor termoplásticos de fusión superior y, de necesitarse alta elongación y adhesión, se pueden usar elastómeros. De ser necesario o deseado, los elastómeros poliflúor pueden ser reticulados mediante procedimientos estándares como los descritos en, por ejemplo, Modern Fluoropolymers, (J. Shires ed.), John Wiley & Sons, New York, 1997, páginas 77 a 87.

En la presente también se revelan los copolímeros de poliflúor que proveen vehículos o recubrimientos biocompatibles mejorados para los dispositivos médicos. Estos recubrimientos proveen superficies biocompatibles inertes que están en contacto con el tejido corporal de un mamífero –por ejemplo, un humano– lo suficiente para reducir reestenosis, o trombosis, u otras reacciones indeseables. Si bien muchos recubrimientos descritos hechos de homopolímeros de poliflúor son insolubles y/o requieren calor alto, por ejemplo, mayor que aproximadamente 125 ºC, para obtener películas con propiedades físicas y mecánicas adecuadas para uso en dispositivos implantables, por ejemplo, stents, o no son particularmente duros o elastoméricos, las películas preparadas de copolímeros de poliflúor de la presente invención proveen adhesión adecuada, dureza o elasticidad, y resistencia a la ruptura cuando se forman sobre los dispositivos médicos. En ciertos casos, esto sucede incluso cuando los dispositivos se someten a temperaturas máximas relativamente bajas.

Los copolímeros de poliflúor usados para los recubrimientos de acuerdo con la presente invención son preferentemente polímeros formadores de película que tienen un peso molecular suficientemente alto para no ser cerosos o pegajosos. Los polímeros y las películas formadas a partir de los mismos deberían fijarse preferentemente a la stent y no deformarse con rapidez después de la deposición sobre la stent para poder ser desplazados mediante fuerzas hemodinámicas. El peso molecular del polímero debería ser con preferencia suficientemente alto para proveer la suficiente dureza de manera tal que las películas que comprenden los polímeros no se quiten por frotamiento durante la manipulación o despliegue de la stent. En ciertas formas de realización ejemplificativas, el recubrimiento no se quiebra cuando se realiza la expansión de la stent u otros dispositivos médicos.

Los recubrimientos de la presente invención comprenden copolímeros de poliflúor, tal

como se definió con anterioridad. La segunda fracción polimerizada con la primera fracción para preparar el copolímero de poliflúor se puede seleccionar de aquellos monómeros biocompatibles polimerizados que proveen polímeros biocompatibles aceptables para la implantación en un mamífero, al tiempo que se mantienen las propiedades de la película elastoméricas para uso en los dispositivos médicos descritos en la presente. Dichos monómeros incluyen, mas no se limitan a: hexafluoropropileno (HFP), tetrafluoretileno (TFE), fluoruro de vinilideno, l–hidropentafluoropropileno, perflúor (éter metil vinílico), clorotrifluoretileno (CTFE), pentafluoropropeno, trifluoretileno, hexafluoracetona y hexafluoroisobutileno.

Los copolímeros de poliflúor usados en la presente invención por lo general comprenden fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno, en la relación en peso que oscila entre 50% y 92% en peso de fluoruro de vinilideno con respecto a entre aproximadamente 50% y aproximadamente 8% en peso de HFP. Preferentemente, los copolímeros de poliflúor usados en la presente invención comprenden entre aproximadamente 50% y aproximadamente 85% en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con entre aproximadamente 50% y aproximadamente 15% en peso de HFP. Más preferentemente, los copolímeros de poliflúor comprenden entre aproximadamente 55% y entre aproximadamente 70% en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con entre aproximadamente 45% y aproximadamente 30% en peso de HFP. Incluso más preferentemente, los copolímeros de poliflúor comprenden entre aproximadamente 55% y aproximadamente 65% en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con entre aproximadamente 45% y aproximadamente 35% de HFP. Dichos copolímeros de poliflúor son solubles, en varios grados, en solventes tales como dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano, dimetil formamida, dimetilsulfóxido y n–metil pirrolidona. Algunos son solubles en metiletilcetona (MEK), acetona, metanol y otros solventes comúnmente usados para aplicar recubrimientos a dispositivos médicos implantables convencionales.

Los homopolímeros de poliflúor convencionales son cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies metálicas sin exponer los recubrimientos a temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura de fusión (Tm) del polímero. La temperatura elevada sirve para proveer películas preparadas de dichos de recubrimientos de homopolímero PVDF que exhiben suficiente adhesión de la película al dispositivo, y al mismo tiempo mantienen preferentemente suficiente flexibilidad para resistir la ruptura de la película ante la expansión/contracción del dispositivo médico recubierto. Ciertas películas y recubrimientos de acuerdo con la presente invención proveen las mismas propiedades físicas y mecánicas, o esencialmente las mismas propiedades, incluso cuando la temperatura máxima a la cual se exponen los recubrimientos y películas es inferior a aproximadamente una temperatura máxima predeterminada. Esto es particularmente importante cuando los recubrimientos/películas comprenden agentes o fármacos farmacéuticos o terapéuticos que son sensibles al calor, por ejemplo, se someten a degradación física o química u otros efectos negativos inducidos por calor, o cuando los substratos sensibles al calor del recubrimiento de los dispositivos médicos, por ejemplo, se someten a degradación inducida por calor de la estructura o de la composición.

Según el dispositivo particular sobre el cual se aplican los recubrimientos y las películas de la presente invención y el uso/resultado particulares requeridos del dispositivo, los copolímeros de poliflúor usados para preparar dichos dispositivos pueden ser cristalinos, semicristalinos o amorfos.

Cuando los dispositivos no tienen restricciones ni limitaciones con respecto a la exposición de los mismos a temperaturas elevadas, los copolímeros de poliflúor cristalinos pueden ser empleados. Los copolímeros de poliflúor cristalinos tienden a resistir la tendencia de fluir bajo tensión aplicada o gravedad cuando se exponen a temperaturas superiores a sus temperaturas de transición vítrea (Tg). Los copolímeros de poliflúor cristalinos proveen recubrimientos y películas más duros que sus contrapartes completamente amorfas. Asimismo, los polímeros cristalinos son más lúbricos y más fáciles de manipular mediante procesos de doblado y transferencia usados para montar stents autoexpansibles, por ejemplo, stents de nitinol.

Los copolímeros de poliflúor semicristalinos y amorfos son ventajosos cuando la exposición a temperaturas elevadas es un problema; por ejemplo, cuando se incorporan agentes farmacéuticos o terapéuticos sensibles al calor en los recubrimientos y las películas, o cuando el diseño, estructura y/o uso del diseño impiden la exposición a dichas temperaturas elevadas. Los elastómeros de copolímero de poliflúor semicristalino que comprenden niveles relativamente altos, por ejemplo, entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 45% en peso de la segunda fracción, por ejemplo, HFP, copolimerizada con la primera fracción, por ejemplo, VDF, tienen la ventaja del coeficiente de fricción y el autobloqueo reducidos con relación a los elastómeros de copolímero de poliflúor amorfos. Dichas características pueden ser un valor significativo cuando se procesan, envasan y suministran los dispositivos médicos recubiertos con dichos copolímeros de poliflúor. Asimismo, dichos elastómeros de copolímero de poliflúor que comprenden dicha contenido relativamente alto de la segunda fracción sirve para controlar la solubilidad de ciertos agentes, por ejemplo, la rapamicina, en el polímero y, por ende, controla la permeabilidad del agente a través de la matriz.

Los copolímeros de poliflúor utilizados en la presente invención se pueden preparar

mediante varios procedimientos conocidos de polimerización. Por ejemplo, las técnicas de polimerización de emulsión semicontinua, de radicales libres y alta presión tales como las reveladas en Fluoroelastomers–dependence of relaxation phenomena on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, de Ajroldi, et al., se pueden emplear para preparar copolímeros de poliflúor amorfos, algunos de los cuales pueden ser elastómeros. Asimismo, las técnicas de polimerización de emulsión por lotes de radicales libres reveladas en la presente se pueden usar para obtener polímeros que son semicristalinos, incluso cuando se incluyen niveles relativamente altos de la segunda fracción.

Tal como se describió con anterioridad, las stents pueden comprender una amplia variedad de materiales y una amplia variedad de formas. Las stents se pueden hacer de materiales biocompatibles, que incluyen materiales bioestables y bioabsorbibles. Los metales biocompatibles adecuados incluyen, mas no se limitan a: acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio (con inclusión de nitinol), y aleaciones de cobalto (con inclusión de aleaciones de níquel, cromo y cobalto). Los materiales biocompatibles no metálicos adecuados incluyen, mas no se limitan a: poliamidas, poliolefinas (es decir, polipropileno, polietileno, etc.), poliésteres no absorbibles (es decir, tereftalato de polietileno), y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (es decir, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, láctido, glicólido, paradioxanona, trimetilencarbonato, ε–caprolactona, y mezclas de los mismos).

Los recubrimientos de polímero biocompatible formador de película por lo general se aplican a la stent a fin de reducir la turbulencia local en el flujo sanguíneo a través de la stent, así como también reacciones adversas en el tejido. Los recubrimientos y las películas formados a partir del mismo también se pueden usar para administrar un material farmacéuticamente activo al sitio de colocación de la stent. En general, la cantidad de recubrimiento polimérico a ser aplicado a la stent varía según, entre otros parámetros posibles, el copolímero de poliflúor particular usado para preparar el recubrimiento, el diseño de la stent y el efecto deseado del recubrimiento. En general, la stent recubierta comprende desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 15% en peso del recubrimiento, preferentemente desde aproximadamente 0,4% hasta aproximadamente 10% en peso. Los recubrimientos de copolímero de poliflúor se pueden aplicar en uno o más pasos de recubrimiento, según la cantidad de copolímero de poliflúor a ser aplicada. Se pueden utilizar diferentes copolímeros de poliflúor para diferentes capas en el recubrimiento de la stent. De hecho, en ciertas formas de realización ejemplificativas, es altamente ventajoso usar una primera solución de recubrimiento diluida que comprende un copolímero de poliflúor como cebador para promover la adhesión de una capa de recubrimiento de copolímero de poliflúor posterior que puede incluir materiales farmacéuticamente activos. Se pueden preparar recubrimientos individuales a partir de

diferentes copolímeros de poliflúor.

Además, se puede aplicar un recubrimiento superior para retrasar la liberación del agente farmacéutico, o podría usarse como la matriz para la administración de un material farmacéuticamente activo diferente. La estratificación de los recubrimientos se puede usar para liberar en etapas el fármaco o para controlar la liberación de diferentes agentes colocados en diferentes capas.

Las combinaciones de los copolímeros de poliflúor también se pueden usar para controlar la velocidad de liberación de diferentes agentes o para proveer un equilibrio deseable de las propiedades de recubrimiento, es decir, elasticidad, dureza, etc., y características de suministro del fármaco, por ejemplo, perfil de liberación. Los copolímeros de poliflúor con diferentes solubilidad en los solventes se pueden usar para conformar diferentes capas poliméricas que se pueden usar para suministrar diferentes fármacos o para controlar el perfil de liberación de un fármaco. Por ejemplo, los copolímeros de poliflúor que comprenden 85,5/14,5 (p/p) de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) y 60,6/39,4 (p/p) de poli(fluoruro de vinilideno /HFP) son, ambos, solubles en DMAc. Sin embargo, solamente 60,6/39,4 PVDF copolímero de poliflúor es soluble en metanol. Por lo tanto, una primera capa del 85,5/14,5 PVDF copolímero de poliflúor que comprende un fármaco podría ser recubierta con un recubrimiento superior del 60,6/39,4 PVDF copolímero de poliflúor hecho de solvente de metanol. El recubrimiento superior se puede usar para retrasar la administración del fármaco contenido en la primera capa. En forma alternativa, la segunda capa podría comprender un fármaco diferente para proveer la administración secuencial del fármaco. Se podrían proveer múltiples capas de diferentes fármacos al alternar las capas de un primer copolímero de poliflúor, luego el otro. Como los expertos en la técnica podrán observar, se pueden utilizar numerosos enfoques de estratificación para proveer la administración del fármaco deseado.

Los recubrimientos se pueden formular al mezclar uno o más agentes terapéuticos con los copolímeros de poliflúor de recubrimiento en una mezcla de recubrimiento. El agente terapéutico puede estar presente como líquido, como sólido finamente dividido, o cualquier otra forma física apropiada. En forma opcional, la mezcla de recubrimiento puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, portadores, excipientes, estabilizadores o similares. Otros aditivos adecuados se pueden formular con el polímero y agente o compuesto farmacéuticamente activos. Por ejemplo, se puede agregar un polímero hidrófilo a un recubrimiento biocompatible hidrófobo para modificar el perfil de liberación, o se puede agregar un polímero hidrófobo a un recubrimiento hidrófilo para modificar el perfil de liberación. Un ejemplo sería agregara un polímero hidrófilo seleccionado del grupo conformado por óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, carboxilmetilcelulosa e hidroximetilcelulosa a un recubrimiento de copolímero de poliflúor para modificar el perfil de liberación. Las cantidades relativas apropiadas pueden determinarse al monitorear los perfiles de liberación in vitro y/o in vivo para los agentes terapéuticos.

Las mejores condiciones para la aplicación de recubrimiento aparecen cuando el copolímero de poliflúor y el agente farmacéutico tienen un solvente en común. Esto provee un recubrimiento húmedo que es una solución verdadera. Son menos deseables, mas incluso utilizables, los recubrimientos que contienen el agente farmacéutico como dispersión sólida en una solución del polímero en solvente. Bajo las condiciones de dispersión, debe tenerse cuidado por asegurar que el tamaño de partícula del polvo farmacéutico dispersado, tanto el tamaño del polvo primero como sus agregados y aglomerados, sea lo suficientemente pequeño como para no causar una superficie de recubrimiento irregular u tapar las ranuras de la stent que necesitan permanecer esencialmente libres de recubrimiento. En los casos donde se aplica una dispersión a la stent y la suavidad de la superficie de la película de recubrimiento necesita mejorarse, o donde es necesario asegurar que todas las partículas del fármaco estén completamente encapsuladas en el polímero, o en los casos donde la velocidad de liberación del fármaco debe ralentizarse, se puede aplicar un recubrimiento superior de limpieza (solamente copolímero de poliflúor) del mismo copolímero de poliflúor usado para proveer la liberación sostenida del fármaco u otro copolímero de poliflúor que restringe además la difusión del fármaco fuera del recubrimiento. El recubrimiento superior se puede aplicar mediante recubrimiento por inmersión con mandril para despejar las ranuras. Este procedimiento se revela en la patente de los EE. UU. de América No. 6.153.252. Otros procedimientos para aplicar el recubrimiento superior incluyen el recubrimiento por rotación y el recubrimiento por aspersión. El recubrimiento por inmersión del recubrimiento superior puede ser problemático si el fármaco es muy soluble en el solvente de recubrimiento, que hincha el copolímero de poliflúor, y la solución de limpieza de recubrimiento actúa como una pileta de concentración nula y redisuelve el fármaco previamente depositado. Puede ser necesario limitar el tiempo transcurrido en el baño de inmersión para que el fármaco no se extraiga en el baño libre de fármaco. El secado debe ser rápido de tal manera que el fármaco previamente depositado no se difunda por completo en el recubrimiento superior.

La cantidad de agente terapéutico depende del fármaco particular empleado y la condición médica que se está tratando. Por lo general, la cantidad de fármaco representa desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 70% del peso total del recubrimiento; con mayor frecuencia, desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 60% del peso total del recubrimiento. Es posible que el fármaco pueda representar un porcentaje tan bajo como del 0,0001% del peso total del recubrimiento.

La cantidad y el tipo de copolímeros de poliflúor empleados en la película de recubrimiento que comprende el agente farmacéutico varían según el perfil de liberación deseado y la cantidad de fármaco empleada. El producto puede contener combinaciones de copolímeros de poliflúor iguales o diferentes que tienen pesos moleculares distintos para proveer el perfil de liberación o consistencia deseados a una determinada formulación.

Los copolímeros de poliflúor pueden liberar el fármaco dispersado mediante difusión. Esto puede generar la administración prolongado (por ejemplo, más de entre aproximadamente 1 y 200 horas, preferentemente entre 2 y 800 horas) de cantidades efectivas (entre 0,001 µg/cm2–min y 1000 µg/cm2–min) del fármaco. La dosis se puede adaptar al sujeto que se está tratando, la gravedad de la aflicción, la determinación del médico responsable, y similares.

Las formulaciones individuales de los fármacos y copolímeros de poliflúor se pueden evaluar en modelos in vitro e in vivo para alcanzar los perfiles de liberación deseados del fármaco. Por ejemplo, un fármaco podría formularse con un copolímero de poliflúor, o combinación de copolímeros de poliflúor, recubrirse sobre un stent y colocarse en un sistema de fluidos circulantes o agitados, por ejemplo, 25% de etanol en agua. Podrían tomarse muestras del fluido circulante para determinar el perfil de liberación (tal como por HPLC, análisis UV o uso de moléculas radiomarcadas). La liberación de un compuesto farmacéutico a partir de un recubrimiento de la stent dentro de la pared interior de un lumen podría adecuar en un sistema animal apropiado. El perfil de liberación del fármaco podría entonces ser monitoreado por medios apropiados tales como la toma de muestras en tiempos específicos y la evaluación de las muestras en cuanto a la concentración del fármaco (al usar HPLC para detectar la concentración del fármaco). La formación de trombos se puede adecuar en modelos animales usando los procedimientos de visualización en plaquetas descritos en Hanson y Harker, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:3184–3188 (1988). Siguiendo éste u otros procedimientos similares, los expertos en la técnica podrán formular una variedad de formulaciones de recubrimiento de stents.

Si bien no es un requisito de la presente invención, los recubrimientos y las películas pueden entrecruzarse una vez que se aplican a los dispositivos médicos. El entrecruzamiento puede realizarse mediante cualquiera de los mecanismos de entrecruzamiento conocidos, tales como mediante químicos, calor o luz. Asimismo, los iniciadores y promotores del entrecruzamiento se pueden usar cuando sean correspondientes o apropiados. En aquellas formas de realización ejemplificativas que utilizan películas entrecruzadas que comprenden agentes farmacéuticos, el curado puede afectar la velocidad a la cual el fármaco se difunde del recubrimiento. Las películas y los recubrimientos entrecruzados de copolímeros de poliflúor de la presente invención también se pueden usar sin fármaco para modificar la superficie de los dispositivos médicos implantables.

EJEMPLOS Ejemplo 1:

Como potenciales recubrimientos para stents se estudiaron un homopolímero PVDF (Solef (R) 1008 de Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm aproximadamente 175°C) y copolímeros de poliflúor de poli(fluoruro de vinilideno/HFP), 92/8 y 91/9 % en peso de fluoruro de vinilideno/HFP como se determinó por F19 RMN, respectivamente (por ejemplo Solef® 11010 y 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm aproximadamente 159 grados centígrados y 160 grados centígrados, respectivamente). Estos polímeros son solubles en solventes tales como, pero no a título de limitación, DMAc, N,N–dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N–metilpirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) y acetona. Los recubrimientos de polímero se prepararon mediante disolución de los polímeros en acetona, a cinco por ciento como un cebador, o mediante disolución del polímero en 50/50 DMAc/acetona, a treinta por ciento como un recubrimiento superior. Los recubrimientos que se aplicaron a los stents mediante inmersión momentánea y secado a 60 grados centígrados al aire durante varias horas, seguido por 60 grados centígrados durante tres horas en un vacío de menos de 100 mm de Hg, dieron como resultado películas espumosas blancas. Tal como se aplicaron estas películas se adhirieron pobremente al stent y se descamaron, lo que indicaba que eran demasiado frágiles o quebradizas. Cuando los stents recubiertos de esta manera fueron calentados a temperaturas superiores a los 175 grados centígrados, es decir arriba de la temperatura de fusión del polímero, se formó una película transparente y adherente. Los recubrimientos requieren elevadas temperaturas, por ejemplo superiores a la temperatura de fusión del polímero, para obtener películas de elevada calidad. Como se mencionó en lo que precede, el tratamiento térmico a elevadas temperaturas no es aceptable para la mayoría de los compuestos de fármacos, debido a su sensibilidad térmica.

Ejemplo 2:

Se evaluó un copolímero de poliflúor (Solef® 21508) que comprende 85,5 % en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con 14,5 por ciento en peso de HFP, como se determinó por F19 RMN. Este copolímero es menos cristalino que el homopolímero y copolímeros de poliflúor descritos en el Ejemplo 1. También tiene un punto de fusión inferior del que se informa es de aproximadamente 133 grados centígrados. Una vez más, se aplicó un recubrimiento que comprende aproximadamente veinte por ciento en peso del copolímero de poliflúor procedente de una solución de polímero en 50/50 DMAc/MEK. Después de secado (al aire) a 60 grados centígrados durante varias horas, seguido por 60 grados centígrados durante tres horas en un vacío inferior a 100 mtorr Hg, se obtuvieron películas adherentes transparentes. Esto eliminó la necesidad de un tratamiento térmico a elevada temperatura para obtener películas de alta calidad. Los recubrimientos era más lisos y más adherentes que los del Ejemplo 1. Algunos de los stents recubiertos que experimentaron una expansión muestran algún grado de pérdida de adhesión y de “tenting (tensado)” a medida que la película se desprende y aleja del metal. Si es necesario es posible efectuar una modificación de los materiales de recubrimiento que contienen tales copolímeros, por ejemplo mediante la adición de plastificantes o similares a las composiciones de los recubrimientos. Las películas preparadas a partir de tales materiales de recubrimiento pueden utilizarse para recubrir stents u otros dispositivos médicos, particularmente cuando tales dispositivos no son propensos a expandirse en el mismo grado que los stents

Se repitió el proceso de recubrimiento arriba descrito, esta vez con un recubrimiento que comprendía el 85,5/14,6 (peso/peso) de (fluoruro de vinilideno/HFP) y aproximadamente treinta por ciento en peso of rapamicina (Wyeth–Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), basado en el peso total de los sólidos del material de recubrimiento. Resultaron películas transparentes que ocasionalmente se resquebraban o despellejaban al tener lugar la expansión de los stents recubiertos. Se considera que la inclusión de plastificantes y similares en la composición de los recubrimientos permitirá obtener recubrimientos y películas aptos para ser utilizados sobre stents y otros dispositivos médicos que no sean propensos a dicha fisuración y escamado.

Ejemplo 3:

Seguidamente se examinaron copolímeros de poliflúor con un contenido de HFP aún mayor. Estas series de polímeros no eran semicristalinos; al contrario, se los comercializa como elastómeros. Uno de tales copolímeros es el FluorelTM FC2261 Q (de Dyneon, una empresa de 3M Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), un copolímero 60,6/39,4 (peso/peso) de fluoruro de vinilideno/HFP. Si bien este copolímero tiene un Tg bien por debajo de la temperatura ambiente (Tg aproximadamente igual a menos veinte grados centígrados) no es pegajoso a temperatura ambiente, ni siquiera a sesenta grados centígrados. Este polímero no tiene una cristalinidad detectable cuando se mide mediante DSC (Differential Scanning Calorimetry) o mediante difracción de rayos X de gran ángulo. Las películas formadas sobre stents como se describe en lo que precede no eran pegajosas, eran transparentes y se expandían sin incidente cuando se expandían los stents.

Se repitió el proceso de recubrimiento arriba descrito, esta vez con recubrimientos que comprendían el 60,6/39,4 (peso/peso) de (fluoruro de vinilideno/HFP) y aproximadamente nueve, treinta y cincuenta por ciento en peso de rapamicina (Wyeth–Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), sobre la base del peso total de los sólidos del material de recubrimiento, respectivamente. Los recubrimientos que comprendían aproximadamente nueve y treinta por ciento en peso de rapamicina permitieron obtener películas blancas, adhesivas y robustas que se expandían sin incidentes sobre el stent. De la misma manera, la inclusión de cincuenta por ciento de fármaco, resultó en una pérdida de adhesión durante la expansión.

Los cambios en la composición del monómero de copolímero de poliflúor también pueden afectar la naturaleza del recubrimiento en estado sólido, una vez seco. Por ejemplo, el copolímero semicristalino, Solef® 21508, que contiene 85,5 por ciento de fluoruro de vinilideno polimerizado con 14,5 por ciento en peso de HFP forma soluciones homogéneas con aproximadamente 30 por ciento de rapamicina (peso de fármaco dividido por el peso total de sólidos, por ejemplo, fármaco + copolímero) in DMAc y 50/50 DMAC/MEK. Cuando se seca la película (60 grados centígrados/16 horas seguido por 60 grados centígrados/3 horas bajo un vacío de 100 mm de Hg) se obtiene un recubrimiento transparente, lo cual indica una solución de sólidos del fármaco en el polímero. A la inversa, cuando un copolímero amorfo, el FluorelTM FC2261 Q, de PDVF/HFP a 60,6/39,5 (peso/peso) forma una solución similar al treinta por ciento de rapamicina en DMAc/MEK y se lo seca de manera similar, se obtiene una película blanca. lo que indica una separación de las fases del fármaco y del polímero. Esta segunda película que contiene fármaco libera el fármaco mucho más lentamente en una solución de ensayo in vitro, de veinte y cinco por ciento de etanol en agua, que la película anterior transparente de Solef® 21508 cristalino. El análisis por rayos X de ambas películas indica que el fármaco se halla presente en una forma no cristalina. La solubilidad pobre o muy baja del fármaco en el copolímero que contiene una elevada concentración de HFP tiene como resultado una permeación lenta del fármaco a través de la delgada película de recubrimiento. La permeabilidad es el producto del coeficiente de difusión de la especie que difunde (en este caso el fármaco) a través de la película (el copolímero) y la solubilidad del fármaco en la película.

Ejemplo 4: resultados de la liberación in vitro de la rapamicina del recubrimiento.

La Figura 3 es un gráfico de datos para el copolímero 85,5/14,5 fluoruro de vinilideno/HFP poliflúor, que indica la fracción de fármaco liberada en forma de una función del tiempo, sin recubrimiento superior. La Figura 4 es un gráfico de datos para el mismo copolímero de poliflúor sobre el que se ha dispuesto un recubrimiento superior, lo que indica que el principal efecto sobre el coeficiente de liberación es con un recubrimiento superior transparente. Tal como se muestra en la presente, el término TC150 se refiere a un dispositivo que comprende ciento cincuenta microgramos de recubrimiento superior, el término TC235 se refiere a doscientos treinta y cinco microgramos de recubrimiento superior, etc. Antes de su recubrimiento superior los stents tenían un promedio de setecientos cincuenta microgramos de recubrimiento que contenían treinta por ciento de rapamicina. La Figura 5 es un gráfico para el copolímero de polifuoruro 60,6/39,4 de fluoruro de vinilideno /HFP copolímero de poliflúor, que indica la fracción de fármaco liberada como una función del tiempo, e indica un control significativo de la velocidad de liberación desde el recubrimiento sin la utilización de un recubrimiento superior. La liberación se controla mediante la carga del fármaco en la película.

Ejemplo 5: cinética de liberación in vivo de la rapamicina en los stents, a partir de poli(VDF/HFP).

A nueve conejos de Nueva Zelanda (2,5–3,0 kg) sometidos a una dieta normal se les administró aspirina 24 horas antes de la cirugía, nuevamente justo antes de la cirugía, y durante el resto del estudio. En el momento de la cirugía a los animales se les aplicó una medicación preliminar con Acepromazina (0,1–0,2 mg/kg) y se los anestesió con una mezcla de cetamina/xilazina (40 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente). A los animales se les administró una única dosis intraprocedural de heparina (150 IU/kg, í.v.).

Se llevó a cabo la arteriotomía en la arteria carótida común derecha y se colocó un introductor de catéter 5F (Cordis, Inc.) en el vaso sanguíneo, y se lo ancló con ligaduras. Se inyectó agente de contraste yodo a efectos de visualizar la arteria carótida común derecha, el tronco braquicocefálico y el arco aórtico. Se insertó un alambre de guía dirigible (0,014 pulg/180 cm, Cordis, Inc.) mediante el introductor y se lo hizo avanzar secuencialmente dentro de cada arteria ilíaca hasta un lugar en el que la arteria tiene un diámetro cercano a los 2 mm, para lo cual se utilizó el mapeo angiográfico efectuado anteriormente. Se implementaron 2 stents con una película hecha de poli(VDF/HFP): (60,6/39,4) con treinta por ciento de rapamicina en cada animal donde fuese factible, a razón de uno en cada arteria ilíaca, para lo cual se utilizó un balón de 3,0 mm y se infló a 8 – 10 ATM durante treinta segundos, seguido después de un intervalo de un minuto por un segundo inflado a 8–10 ATM durante treinta segundos. Se obtienen angiografías de seguimiento en las que se visualizan ambas arterias ilíacas, para confirmar la oposición de implantación correcta del stent.

Al final del procedimiento, se ligó la arteria carótida y se cerró la piel con una sutura de vicrilo 3/0, para lo cual se utilizó un cierre interrumpido monoestratificado. A los animales se les administró butoropanol (0,4 mg/kg, s.c.) y gentamicina (4 mg/kg, i.m.). Después de su recuperación se llevaron los animales el regreso a sus jaulas y se les dio acceso libre a comida y agua.

Debido a muertes prematuras y dificultades quirúrgicas, en este análisis dos de los animales no fueron utilizados. Se retiraron los vasos sanguíneos con stent de los siete animales restantes en los siguientes momentos de tiempo: un vaso sanguíneo (un animal) a los diez minutos después del implante; seis vasos sanguíneos (tres animales) entre cuarenta minutos y dos horas después del implante (promedio, 1,2 horas); dos vasos sanguíneos (dos animales) a los tres días después del implante (un animal; y dos vasos sanguíneos (un animal) a los siete días después del implante. En uno de los animales, a las dos horas se recuperó el stent de la arteria en la aorta en lugar de la arteria iliaca. En la recuperación se recortaron cuidadosamente las arterias en los extremos proximal y distal del stent. Seguidamente se disecaron los vasos sanguíneos libres del stent, se los enjuagó a efectos de remover cualquier sangre residual, y tanto el stent como el vaso sanguíneos fueron congelados de inmediato, envueltos separadamente en foil, etiquetados y conservados congelados a una temperatura de menos ocho grados centígrados. Cuando se hubieran recolectado todas las muestras, se congelaron los vasos sanguíneos y los stents, se los transportó y subsiguientemente se los analizó para establecer el contenido de rapamicina en el tejido; los resultados se ilustran en la Figura 4.

Ejemplo 6: Purificación del polímero

Un número de copolímero FluorelTM FC2261Q fue disuelta en MEK a aproximadamente diez por ciento en peso, y se lo lavó en una mezcla 50/50 de etanol/agua con una relación de solución 14:1 de etanol/agua con respecto a MEK. El polímero se precipitó y fue extraído de la fase del solvente por centrifugación. Se disolvió el polímero nuevamente en MEK, y se repitió el procedimiento de lavado. Se secó el polímero después de cada paso a 60 ºC en un horno al vacío (<26,7 Pa) durante la noche.

Ejemplo 7: ensayo in vivo de stents recubiertos en arterias coronarias porcinas.

Unos stents CrossFIex® (provistos por Cordis, a Johnson & Johnson Company) fueron recubiertos con el copolímero FluorelTM FC2261 Q PVDF “tal como se recibió” y con el copolímero de poliflúor purificado del Ejemplo 6, para lo cual se utilizó el enfoque de inmersión momentánea y fregado. Los stents recubiertos fueron esterilizados mediante óxido de etileno y un ciclo estándar. Los stents recubiertos y unos stents de metal desnudo (control) fueron implantados en arterias coronarias porcinas, donde permanecieron durante veintiocho días.

Se llevo a cabo la angiografía sobre los cerdos en el medio de la implantación y a los veintiocho días. La angiografía indicaba que el stent de control, no recubierto, presentaba una reestenosis de aproximadamente veintiún por ciento. El copolímero de poliflúor “tal como se recibió” presentó una estenosis de aproximadamente veintiséis por ciento (equivalente al control) y el copolímero lavado presentó una estenosis de aproximadamente 12,5 por ciento.

Los resultados histológicos informaron acerca de un área neointimal a los veintiocho días con un valor de 2,89 ± 0,2, 3,57 ± 0,4 y 2,75 ± 0,3, respectivamente, para el control de metal desnudo, el copolímero no purificado y el copolímero purificado.

Dado que la rapamicina actúa por el hecho de ingresar en el tejido rodeante, es preferible que se lo fije solamente a la superficie del stent que está en contacto con uno de los tejidos. Típicamente, solamente la superficie exterior del stent está en contacto con el tejido. Por lo tanto, en una forma de realización dada a título de ejemplo, solamente la superficie exterior del stent está recubierta de rapamicina.

En condiciones normales, el sistema circulatorio debe ser autocurador, en caso contrario la pérdida continua de sangre desde una región sería una amenaza para la vida. Típicamente, salvo las hemorragias más catastróficas las pérdidas de sangre se detienen rápidamente por medio de un proceso conocido como hemostasis. La hemostasis tiene lugar por medio de una sucesión de pasos. Bajo elevadas velocidades de flujo, la hemostasis es una combinación de acontecimientos que implica la agregación de plaquetas y la formación de fibrina. La agregación de las plaquetas conduce a una reducción en el flujo de sangre debido a la formación de un tapón celular mientras que una cascada de pasos bioquímicos conduce a la formación de un coágulo de fibrina.

Como se mencionó en lo que precede, los coágulos de fibrina se forman en respuesta a una lesión. Hay determinadas circunstancias bajo las cuales la coagulación sanguínea o la formación de coágulos en un área específica pueden presentar un riesgo para la salud. Por ejemplo, durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea, típicamente las células endoteliales de las paredes arteriales se lesionan, con lo cual quedan expuestas las células subendoteliales. Las plaquetas se adhieren a dichas células expuestas. Las plaquetas que se agregan y el tejido dañado dan inicio a otros procesos bioquímicos que tienen como resultado la coagulación de la sangre. Las plaquetas y los coágulos de sangre de fibrina pueden impedir el flujo normal de la sangre hacia diversas áreas críticas. Por lo tanto, en varios procedimientos médicos existe la necesidad de controlar la coagulación de la sangre. Los compuestos que no permiten la coagulación de la sangre reciben la denominación de “anticoagulantes”. Esencialmente, un anticoagulante es un inhibidor de la formación o función de la trombina. Estos compuestos incluyen fármacos tales como la heparina y la hirudina. Tal como se lo utiliza en la presente, el término “heparina” incluye la totalidad de los inhibidores directos e indirectos de la trombina o del Factor Xa.

Además de ser un anticoagulante efectivo, la heparina ha demostrado también inhibir el

desarrollo de las células musculares lisas in vivo. Por lo tanto, la heparina puede utilizarse de manera efectiva en conjunción con la rapamicina en el tratamiento de enfermedades vasculares. Esencialmente, la combinación de rapamicina y heparina puede inhibir el desarrollo de las células musculares lisas mediante dos mecanismos diferentes, además de que la heparina actúa como un anticoagulante.

Debido a su química multifuncional, la heparina puede ser inmovilizada o fijada a un stent, ello en un número de maneras. Por ejemplo, es posible inmovilizar la heparina sobre una variedad de superficies mediante diversos procedimientos, que incluyen los procedimientos de fotoenlace indicados en documentos Patentes de los Estados Unidos Nros. 3.959.078 y

4.722.906 de Guire et al. y en los documento de los EE. UU. de América Nros. 5.229.172; 5.308.641; 5.350.800 y 5.415.938 de Cahalan et al. También se han logrado superficies heparinizadas mediante la liberación controlada desde una matriz terpolímero, por ejemplo, caucho de silicona, como se indica en los documentos de los Estados Unidos Nros. 5.837.313;

6.099.562 y 6.120.536 de Ding et al.

A diferencia de la rapamicina, la heparina actúa sobre las proteínas circulantes en la sangre, y la heparina solamente ha de hacer contacto con la sangre para ser efectiva. Por lo tanto, si se la utiliza en conjunción con un dispositivo médico, sería preferible que la heparina se encuentre solamente en el lado que entra en contacto con la sangre. Por ejemplo, si se administra heparina por intermedio de un stent, solamente debería estar en la superficie interior del stent para ser efectiva.

Puede utilizarse un stent en combinación con rapamicina y heparina para tratar enfermedades vasculares. Se inmoviliza la heparina sobre la superficie interior del stent que está en contacto con la sangre, y se inmoviliza la rapamicina sobre la superficie exterior del stent de manera que se encuentre en contacto con el tejido rodeante. La Figura 7 ilustra una sección transversal de una franja 102 del stent ilustrado en la Figura 1. Tal como se ilustra, la franja 102 está recubierta de heparina 108 sobre su superficie interna 110 y con rapamicina 112 sobre su superficie externa 114.

El stent puede comprender una capa de heparina inmovilizada sobre su superficie interna, y rapamicina y heparina sobre su superficie externa. Mediante la utilización de las técnicas de recubrimiento actuales, la heparina tiende a formar una unión con la superficie sobre la cual está inmovilizada, que es más fuerte que unión que forma la rapamicina. Por lo tanto, puede ser posible inmovilizar primero la rapamicina sobre la superficie externa del stent y seguidamente inmovilizar una capa de heparina sobre la capa de rapamicina. La rapamicina puede fijarse de manera más segura sobre el stent mientras está todavía eluyendo efectivamente desde su matriz polimérica, a través de la heparina y hacia el interior del tejido rodeante. La Figura 8 ilustra una sección transversal de una franja 102 del stent 100 ilustrado en la Figura 1. Tal como se ilustra, la franja 102 está recubierta con heparina 108 sobre su superficie interior 110 y con rapamicina 112 y heparina 108 sobre su superficie externa 114.

Hay un número de maneras posibles para inmovilizar, es decir, atropamiento o enlace covalente con una unión erosionable, de la capa de heparina a la capa de rapamicina. Por ejemplo, es posible introducir la heparina dentro de la capa superior de la matriz polimérica. Es posible inmovilizar directamente diferentes formas de heparina sobre la capa superior de la matriz polimérica, por ejemplo, como se ilustra en la Figura 9. Como se ilustra, es posible inmovilizar una capa de heparina hidrófoba 116 sobre la capa de recubrimiento superior 118 de la capas de rapamicina 112. Se utiliza una forma hidrófoba de la heparina, por cuanto los recubrimientos de rapamicina y heparina representan tecnologías de aplicación de recubrimientos incompatibles entre sí. La rapamicina es un recubrimiento basado en solvente orgánico, y la heparina, en su forma nativa es un recubrimiento basado en agua.

Como se indicó en lo que precede, puede aplicarse un recubrimiento de rapamicina a los stents mediante un procedimiento de recubrimiento por inmersión breve, de rociado o de rotación rápida, y/o mediante cualquier combinación estos procedimientos. Pueden utilizarse diversos polímeros. Por ejemplo, tal como se describió en lo que precede, es posible utilizar mezclas de poli(etilen–co–vinilacetato) y metacrilato de polibutilo. También pueden utilizarse otros polímeros los cuales incluyen a título no limitativo: fluoruro de polivinilideno–co– hexafluoropropileno y metacrilato de polietilbutilo–co–hexilmetacrilato. Asimismo, y también como se describió en lo que precede, es posible aplicar recubrimientos barrera o superiores para modular la disolución de la rapamicina desde la matriz de polímero. En el ejemplo descrito en lo que precede, se aplica una delgada capa de heparina sobre la superficie de la matriz polimérica. Dado que estos sistemas de polímeros son hidrófobos e incompatibles con la heparina hidrófila, es posible que se requieran modificaciones adecuadas de la superficie.

La aplicación de heparina a la superficie de la matriz poliméricas puede llevarse a cabo de diversas maneras y utilizando diversos materiales biocompatibles. Por ejemplo, en soluciones acuosas o alcohólicas, es posible aplicar polietilenimina sobre los stents, con el cuidado de no degradar la rapamicina (por ejemplo, pH < 7, temperatura baja), seguido por la aplicación de heparinato de sodio en soluciones acuosas o alcohólicas. A título de ampliación de esta modificación superficial, puede ligarse heparina covalente sobre polietilenimina mediante la utilización de química de tipo amida (mediante la utilización de un activador de carbonodimida, por ejemplo EDC) o química de aminación reductora (para lo cual se utiliza CBAS–heparina y cianoborohidruro de sodio para el acoplamiento). Como alternativa es posible fotoligar la heparina sobre la superficie, si ha sido adecuadamente injertada con partes fotoiniciadoras. Cuando se aplica esta formulación modificada de la heparina sobre la superficie covalente del stent, la exposición a la luz ocasiona la reticulación y la inmovilización de la heparina sobre la superficie del recubrimiento. Como alternativa, es posible formar un complejo de la heparina con sales de amonio cuaternario hidrófobas, lo cual hace que la molécula sea soluble en solventes orgánicos (por ejemplo, heparinato de benzalconio, heparinato de troídodecilmetilamonio). Una formulación de este tipo de la heparina puede ser compatible con el recubrimiento de rapamicina hidrófobo, y puede aplicarse directamente sobre la superficie de recubrimiento, o en la formulación de rapamicina/polímero hidrófobo.

Es importante destacar que el stent, tal como se describió en lo que precede, puede fabricarse de cualquier cantidad de materiales, que incluyen diversos metales, materiales poliméricos y materiales cerámicos. Por lo tanto, pueden utilizarse diversas tecnologías para inmovilizar las diversas fármacos, el agente, las combinaciones de compuestos sobre los stents. Específicamente, además de las matrices poliméricas descritas en lo que precede, es posible utilizar biopolímeros. En términos generales, los biopolímeros pueden clasificarse como polímeros naturales, mientras que los polímeros descritos en lo que precede pueden describirse como polímeros sintéticos. Los biopolímeros dados a título de ejemplo, que puede utilizarse incluyen la agarosa, alginato, gelatina, colágeno y elastina. Además, los fármacos, agentes o compuestos pueden utilizarse en conjunción con otros dispositivos médicos entregados por vía percutánea tales como injertos y balones de profusión.

Además de la utilización de un antiproliferante y de un anticoagulante, también pueden utilizarse antiinflamatorios en combinación con los mismos. Un ejemplo de una combinación de este tipo sería la adición de un corticosteroide antiinflamatorio tal como la dexametasona con un antiproliferante tal como la rapamicina, cladribina, vincristina, taxol, o un donador de óxido nítrico y un anticoagulante tal como la heparina. Tales terapias de combinación pueden tener como resultado un mejor efecto terapéutico, es decir una menor proliferación así como una menor inflamación, un estímulo para la proliferación de lo que podría presentarse con otro agente administrado sólo. La entrega de un stent que comprende un antiproliferante, un anticoagulante, y un antiinflamatorio a un vaso sanguíneo lesionado proveería el beneficio terapéutico adicional de limitar el grado de proliferación de las células musculares lisas, con la reducción de un estímulo para la proliferación, es decir inflamación, y reduciéndose los efectos de la coagulación, con lo que se refuerza la acción limitadora de la reestenosis, del stent.

En otros casos, podría combinarse un inhibidor del factor de crecimiento o un inhibidor de la transducción de las señales de quinasa, tal como el inhibidor de ras, Rl 15777, o el inhibidor de la quinasa, RWJ67657, o un inhibidor de la tirosina quinasa, tal como la tirfostina, con un agente antiproliferante tal como el taxol, vincristina o rapamicina, de manera que la proliferación de las células musculares lisas podría inhibirse mediante diferentes mecanismos. Como alternativa, podría combinarse un agente antiproliferante tal como el taxol, vincristina o rapamicina, con un inhibidor de la síntesis de matrices extracelulares tales como la halofuginona. En los casos mencionados arriba, los agentes que actúen por intermedio de diferentes mecanismos podrían actuar por sinergia de manera de reducir la proliferación de las células musculares lisas y la hiperplasia vascular. Esta revelación también abarca otras combinaciones de dos o más de tales agentes fármaco. Como se mencionó en lo que precede, tales fármacos, agentes o compuestos podrían administrarse sistémicamente, entregarse localmente por intermedio de un catéter para la entrega de fármaco, o formularse para su entrega desde la superficie de un stent, o administrarse como una combinación de terapia sistémica y local.

Además de los antiproliferantes, antiinflamatorios y anticoagulantes, es posible utilizar otros fármacos, agentes o compuestos en conjunción con los dispositivos médicos. Por ejemplo, los inmunosupresores podrían utilizarse solos o en combinación con estas otros fármacos, agentes o compuestos. También podrían introducirse localmente por intermedio del dispositivo médico, mecanismos para la entrega de terapia de genes, tales como genes modificados (ácido nucleicos que incluyen ADN recombinante) en vectores virales y vectores de genes no virales tales como plásmidos. Además, la presente invención puede utilizarse con una terapia basada en células.

Además de todos los fármacos, agentes, compuestos y genes modificados descritos en lo que precede, en conjunción con la presente invención también pueden utilizarse agentes químicos que ordinariamente no son activos desde el punto de vista terapéutico o biológico. Estos agentes químicos, comúnmente designados como profármacos, son agentes que se vuelven biológicamente activos en cuanto se los introduce en el organismo vivo por intermedio de uno o más mecanismos. Estos mecanismos incluyen la adición de compuestos suministrados por el organismo o el desdoblamiento de compuestos a partir de los agentes, causado por otro agente suministrado por el organismo. Típicamente, las profármacos son más absorbibles por el organismo. Además, las profármacos también pueden proveer alguna medida adicional para la liberación a lo largo del tiempo.

Como se enunció en que precede, la rapamicina puede utilizarse sola o en combinación con uno o más fármacos, agentes y/o compuestos, para la prevención de la reestenosis después de una lesión vascular.

Las proteínas histona son parte de la cromatina celular que ayudan en el empacado del ADN y en la transcripción de los genes. Existen varias proteínas histona, cada una de las cuales expresa cargas positivas netas capaces de interactuar con el ADN aniónico. Estas proteínas histona forman subunidades de nucleosoma alrededor de cual se enrolla el ADN. La modificación química de las histonas por medio de acetilación/desacetilación y mediante enzimas acetiltransferasa y deacetilasa así como otras modificaciones postraduccionales ayudan a regular la forma de las proteínas histonas, y por lo tanto la accesibilidad del ASN a las enzimas de transcripción. En las células en reposo, la transcripción de los genes, está regulada por lo menos en parte por un equilibrio entre la acetilación (transcripción ON) y desacetilación (transcripción OFF) de proteínas histonas en que se ligan al ADN. Por ello, influir sobre el equilibrio entre acetilación y desacetilación puede en última instancia impactar sobre la transcripción de los genes, y por lo tanto sobre la proliferación de las células, ya que las trayectorias proliferativas dependen en un grado significativo de la transcripción de los genes. Las histona desacetilasas son de dos clases generales, similares a RPd3 y similares a Hda1.

Entre los otros fármacos, agentes y/o compuestos que puede utilizarse se incluyen

otros inhibidores de la histona desacetilasa, que incluyen la tricostatina, sus análogos y derivados así como agentes similares. Estos agentes incluyen ácidos grasos de cadena corta, tales como butirato, fenilbutirato y valproato, ácidos hidroxámicos, tales como las trícostatinas, SARA y sus derivados, oxamflatina, ABHA, escriptaída, piroxamida, y las propenamídas, tetrapéptidos cíclicos que contienen epoxicetona tales como las trapoxinas, HC–toxina, clamidocina, díheteropeptina, WF–3161 y Cyt–1 y Cyt–2, tetrapéptidos cíclicos que no contienen epoxicetona tales como el FR901228 y la apicidina, las benzamidas tales como el MS–275 (MS–27–275), CI–994 y otros análogos de la benzamida, y diversas estructuras misceláneas, tales como la depudecina y los compuestos de organoazufre.

La tricostatina A es inhibidor de la histona desacetilasa que detiene la proliferación de las células temporales predominantemente en las fases G1 y G2 del ciclo de las células. Las fases G1 y G2 del ciclo de las células son las fases que se caracterizan por la transcripción de los genes. La actividad antiproliferante y el punto del perfil de detención del ciclo de las células, de la tricostatina A, se han caracterizado primeramente en cepas de células tumorales con IC50 antiproliferativos en el intervalo de bajo nM (Woo et al., J. Med Chem, 45: 2877–2885, 2002). Además, la tricostatina A ha demostrado tener una actividad anti–angiogéníca (Deroanne et al., Oncogene 21 (3): 427–436, 2002).

En los estudios efectuados en células in vitro, la tricostatina A ha demostrado inhibir por completo la proliferación de las células musculares lisas de las arterias coronarias humanas, y tiene un IC50 antiproliferante de aproximadamente 6 nM. La Figura 51 es un gráfico de la inhibición de las células musculares lisas de las arterias coronarias por la tricostatina A en un estudio de cultivos de células. Por ello es posible que la tricostatina A, entregado localmente, pueda inhibir sustancialmente la formación neointimal después de una lesión vascular.

Como se describe en lo que precede, la rapamicina es un antibiótico macrocíclico trieno producido por streptomyces hygroscopicus, como se revela en la patente de los EE. UU. de América N.º 3.929.992. Se ha descubierto que la rapamicina inhibe la proliferación de las células de los músculos lisos vasculares in vivo. Por lo tanto, es posible utilizar la rapamicina para tratar la hiperplasia de las células musculares lisas intimales, la reestenosis y la oclusión vascular en un mamífero, en particular después de una lesión vascular mediada biológicamente

o mecánicamente, o bajo condiciones que predispondrían a un mamífero a experimentar una lesión vascular de este tipo. La rapamicina funciona de manera de inhibir la proliferación de las células musculares lisas y no interfiere con la reendotelización de las paredes de los vasos sanguíneos.

La rapamicina funciona para inhibir la proliferación de las células de los músculos lisos por intermedio de un número de mecanismos. Además, la rapamicina reduce los otros efectos causados por las lesiones vasculares, por ejemplo la inflamación. El mecanismo de la acción y diversas funciones de la rapamicina se describen con detalle en lo que sigue. La rapamicina, tal como se utiliza en esta solicitud, incluirá la rapamicina, los análogos de rapamicina, los derivados y congéneres que ligan el FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina, tal como se describe con detalle lo que sigue.

La rapamicina produce la hiperplasia vascular por el hecho de antagonizar la proliferación de los músculos lisos en respuesta a señales mitogénicas que se liberan durante la angioplastia. Se cree que la inhibición del factor de crecimiento y de la proliferación de los músculos lisos mediado por citoquina, en la fase final G1 del ciclo de las fases, es el mecanismo de acción dominante de la rapamicina. Sin embargo, también se sabe que la rapamicina previene la proliferación y diferenciación de las células T si se la ministra sistémicamente. Esta es la base de su actividad inmunosupresora y de su capacidad para prevenir el rechazo de injertos.

Los acontecimientos moleculares que son responsables de las acciones de la rapamicina, un conocido antiproliferante, que actúa de manera de reducir la magnitud y duración de la hiperplasia neointimal, son todavía objeto de estudio. Sin embargo, se sabe que la rapamicina ingresa en las células y se liga a una proteína citosólica de elevada afinidad llamada FKBP12. El complejo de rapamicina y FKPB12 a su vez se liga a, e inhibe, una fosfoinositida (PI)–3 quinasa que lleva la designación de “Objetivo mamífero de la rapamicina”,

o TOR (Target of Rapamycin). El TOR es una proteína quinasa que desempeña un rol clave en la mediación de los acontecimientos de señalización corriente abajo asociados con factores de crecimiento mitogénicos y citoquinas en las células musculares lisas y en los linfocitos T. Estos acontecimientos incluyen la fosforilación del p27, la fosforilación de la p70 s6 quinasa y la

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fosforilación del 4BP–1, que es un regulador importante de la traslación de las proteínas.

Se reconoce que la rapamicina reduce la reestenosis por el hecho de inhibir la hiperplasia neointimal. Sin embargo, existen evidencias de que la rapamicina puede también inhibir el otro componente importante de la reestenosis, a saber la remodelación negativa. La remodelación es un proceso cuyo mecanismo no se entiende por completo pero que tiene como resultado una retracción o encogimiento de la lámina elástica externa y la reducción del área luminal a lo largo del tiempo, que en el caso de los humanos es un periodo que por lo general es de aproximadamente tres a seis meses.

La remodelación vascular negativa o constrictiva puede cuantificarse por angiografía como la reestenosis de diámetro porcentual en el sitio de la lesión donde no hay un stent para obstruir el proceso. Si la pérdida tardía de lumen es abolida in–lesion, puede inferirse que la remodelación negativa ha sido inhibida. Otro procedimiento para determinar el grado de remodelación es el que implica medir el área de la lámina elástica externa in–lesion mediante la utilización de IVUS (intravascular ultrasound, ultrasonido intravascular). El ultrasonido intravascular es una técnica que permite representar en forma de una imagen la lámina elástica externa así como también el lumen vascular, los cambios en la lámina elástica externa, proximales y dístales con respecto al stent, desde el momento post procedimiento con seguimientos a los cuatro meses y a los doce meses, y reflejan los cambios del la remodelación.

La evidencia que la rapamicina ejerce un efecto sobre la remodelación proviene de estudios efectuados sobre implantes en humanos con stents recubiertos con rapamicina que muestran un grado muy bajo de reestenosis in–lesion así como in–stent. Los parámetros in– lesion se miden usualmente a aproximadamente cinco milímetros en ambos lados del stent, es decir, en el extremo proximal y en el extremo distal. Dado que el stent no está presente para remodelar en estas zonas que todavía están afectadas por la expansión del balón, puede inferirse que la rapamicina está impidiendo la remodelación vascular,

Los datos presentados en la siguiente Tabla 1 ilustran que la estenosis porcentual de diámetro in–lesion sigue siendo baja en los grupos tratados con rapamicina, aún a los doce meses. Por lo tanto, estos resultados respaldan la hipótesis de que la rapamicina reduce la remodelación.

Tabla 1.0

Estenosis de diámetro porcentual in–lesion según angiografía (%, media ± “n =“) en pacientes que recibieron un stent recubierto de rapamicina

Grupo de recubrimiento: Post colocación Seguimiento a los 4– 6 meses Seguimiento a los 12 meses

Brasil: 10,6 ± 5,7 (30) 13,6 ± 8,6 (30) 12,3 ± 7,2 (15)

Países Bajos: 14,7 ± 8,8 22,4 ± 8,4

Se obtuvo evidencia adicional que respalda una reducción en la remodelación negativa

con rapamicina, en base a datos de ultrasonido intravascular obtenidos de un programa clínico

de inauguración en humanos ilustrado en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2.0

Datos IVUS concordantes en pacientes que recibieron un stent recubierto de rapamicina

Parámetro de IVUS: Post (n=) Seguimiento a los 4 meses (n=) Seguimiento a los 12 meses (n=)

Área proximal media del vaso (mm): 16,53 ± 3,53 (27) 16,31 ± 4,36 (28) 13,96 ± 2,26 (13)

Área distal media del vaso (mm): 13,12 ±3,68 (26) 13,53 ±4,17 (26) 12,49 ±3,25 (14)

Los datos ilustran que hay una pérdida mínima del área del vaso, proximalmente o distalmente, lo que indica que ha tenido lugar una inhibición de la remodelación negativa en los 10 vasos tratados con stents recubiertos de rapamicina.

Aparte de los stents como tales, no ha habido soluciones efectivas al problema de la

remodelación vascular. Por lo tanto, la rapamicina puede representar un enfoque biológico para

el control del fenómeno de la remodelación vascular.

Puede suponerse teóricamente que la rapamicina actúa de manera de reducir la

15 remodelación negativa de diversas maneras. Por el hecho de bloquear específicamente la proliferación de los fibroblastos en la pared vascular en respuesta a las lesiones, es posible que la rapamicina reduzca la formación de tejido cicatricial vascular. La rapamicina puede también influir sobre la traslación de las proteínas clave que intervienen en la formación del colágeno o en el metabolismo.

20 En este contexto, la rapamicina incluye la rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que se ligan al FKBP1 2 y que posean las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.

En una forma de realización preferida, la rapamicina es entregada mediante un dispositivo de entrega local a efectos de controlar la remodelación negativa de un segmento arterial después de una angioplastia de balón, como un medio para reducir o prevenir la reestenosis. Si bien puede utilizarse cualquier dispositivo de entrega, se prefiere que el dispositivo de entrega comprenda un stent que incluye un recubrimiento o vaina que eluya o libere rapamicina. El sistema de entrega para un dispositivo de este tipo puede comprender un catéter de infusión local que entregue rapamicina con una velocidad controlada por el administrador. En otras formas de realización, puede utilizarse una aguja de inyecciones.

La rapamicina también puede entregarse sistémicamente mediante la utilización de una forma de dosificación oral o mediante una forma de deposición inyectable crónica o un parche para entregar rapamicina durante un período del tiempo que varía entre aproximadamente siete y cuarenta días, a efectos de lograr niveles en los tejidos vasculares que sean suficientes para inhibir la remodelación negativa. Un tratamiento de este tipo ha de utilizarse para reducir o prevenir la reestenosis cuando se lo administra varios días antes de una angioplastia efectiva con stent o sin el mismo.

Los datos generados en modelos porcinos y conejos muestran que la liberación de la rapamicina en la paredes vasculares desde el recubrimiento polimérico no erosionable de un stent en un intervalo de dosis (35 – 430 µg/stent coronario de 15 – 18 mm) produce una reducción pico de cincuenta a cincuenta y cinco por ciento en la hiperplasia neointimal, como se indica en la siguiente Tabla 3. Esta reducción, que es máxima a aproximadamente veintiocho a treinta días, típicamente no se mantiene en el intervalo del 90 a 180 días en el modelo porcino, tal como se muestra en la siguiente Tabla 4.

Estudios en animales con stents recubiertos de rapamicina. Los valores son medias ± error estándar de media

Estudio: Duración Stent (1) Rapamicina N Área neointimal (mm2) Porcentaje de cambio con respecto a

Polímero: Metal

Porcino

98009: 14 días Metal 8 2.04 ± 0,17

1X + rapamicina: 153 µg 8 1,66 ± 0,17 (*) –42% –19%

1X+ TC300 + rapamicina: 155 µg 8 1,51± 0,19 (*) –47% –26%

99005: 28 días Metal 10 2,29 ± 0,21

9: 3,91 ± 0,60 **

1X + TC30 +rapamicina: 130 µg 8 2,81 ± 0,34 +23%

1X + TC100 + rapamicina: 120 µg 9 2,62 ± 0,21 +14%

99006: 28 días Metal 12 4,57 ± 0,46

EVA/BMA 3X: 12 5,02 ± 0,62 +10%

1X + rapamicina: 125 µg 11 2,84 ± 0,31 *** –43% –38%

3X + rapamicina: 430 µg 12 3,06 ± 0,17 *** –39 % –33%

3 X + rapamicina: 157 µg 12 2,77 ± 0,41 *** –45% –39%

99011: 28 días Metal 11 3,09 ± 0,27

11: 4,52 ±0,37

1X + rapamicina: 189 µg 14 3,05 ± 0,35 –1%

3X + rapamicina/dex: 182/363 µg 14 2,72 ± 0,71 –12%

99021: 60 días Metal 12 2,14 ± 0,25

1X + rapamicina: 181 µg 12 2,95 ± 0,38 +38%

99034: 28 días Metal 8 5,24 ± 0,58

1X + rapamicina: 186 µg 8 2,47 ± 0,33 ** –53%

3X + rapamicina/dex: 185/369 µg 6 2,42 ± 0,64 ** –54%

20001: 28 días Metal 6 1,81 ± 0,09

1X + rapamicina: 172 µg 5 1,66 ± 0,44 –8%

Porcino

2007: 30 días Metal 9 2,94 ± 0,43

1 XTC + rapamicina: 155 µg 10 1,40 ± 0,11* –52% *

Conejo

99019: 28 días Metal 8 1,20 ± 0,07

EVA/BMA 1X: 10 1,26 ± 0,16 +5%

1X + rapamicina: 64 µg 9 0,92 ± 0,14 –27% –23%

1X + rapamicina: 196 µg 10 0,66 ± 0,12 *** –48% –45%

99020: 28 días Metal 12 1,18 ± 0,10

EVA/BMA 1X + rapamicina: 197 µg 8 0,81 ± 0,16 –32%

(1) nomenclatura de los stent: EVA/BMA 1X, 2X y 3X significa aproximadamente 500 µg, 1.000 µg y 1– 500 µg de masa total (polímero + fármaco), respectivamente. TC, recubrimiento superior de 30 µg, 100 µg o 300 µg de BMA libre de fármaco; bifásico; 2 x 1X capas de rapamicina en EVA/BMA separadas por una capa de 100 µg de BMA libre de fármaco; (2) 0,25 mg/kg/d x 14 d precedido por una dosis de carga de 0,5 mg/kg/d x 3 días antes de la implantación del stent. (*) p < 0,05 con respecto al control EVN/BMA; (**) p<0,05 con respecto a metal; (*) puntaje de triflamación: (0 = esencialmente no se afecta la parte intimal); 1 = menos de 25% de la parte intimal está afectada; 2 = está afectada un número igual o superior al 25% de la parte intimal; 3 = está afectada más del 50% de la parte intimal.

Estudio porcino de 180 días con stents recubiertos con rapamicina. Los valores son medias ± error estándar de la media

Estudio: Duración Stent (1) Rapamicina N Área neointimal (mm2) % de cambio con respecto a Puntaje de inflamación #

Polímero: Metal

20007: 3 días Metal 10 0,38 ± 0,06 1,05 ± 0,06

(ETP– 2–002233– P): 1 XTC + rapamicina 155 µg 10 0,29 ± 0,03 –24% 1,08 ± 004

30 días: Metal 9 2,94 ± 0,43 0,11 ± 008

1 XTC rapamicina: l55 µg 10 1,40± 0.11 (*) 52% 0,25± 0,10

90 días: Metal 10 3,45 ± 0,34 0,20 ± 0,08

1 XTC + rapamicina: 155 µg 10 3,03 ± 0,29 –12% 0,80 ± 0,23

1X + rapamicina: 171 µg 10 2,86 ± 0,35 –17% 0,60 ± 0,23

180 días: Metal 10 3,65 ± 0,39 0,65 ± 0,21

1 XTC + Rapamicina: 155 µg 10 3,34 ± 0,31 –8% 1,50 ± 0,34

1X + Rapamicina: 171 µg 10 3,87 ± 0,28 +6% 1,68 ± 0.37

La liberación de rapamicina en la pared vascular de un ser humano desde el recubrimiento de stent polimérico no erosionable provee resultados en cuanto a la magnitud y 5 duración de la reducción de la hiperplasia neointimal dentro del stent, que son superiores que

para el caso de las paredes vasculares de los animales, como se indica en lo que precede.

Los seres humanos que recibieron un implante de un stent recubierto de rapamicina que comprende rapamicina en el mismo intervalo de dosis que el estudiado en los modelos animales en los que se utilizó la misma matriz polimérica, como arriba descrito, revelan una

10 reducción en la hiperplasia neointimal mucho más profunda que la observada en los modelos animales, sobre la base de la magnitud y reducción en la neointimal. La respuesta clínica humana a la rapamicina revela esencialmente una abolición total de la hiperplasia neointimal dentro del stent, en base a las mediciones tanto angiográfícas como de ultrasonido intravascular. Estos resultados se mantienen durante por lo menos un año, como se indica en la siguiente Tabla 5

Tabla 5.0

Pacientes tratados (N=45 pacientes) con un stent recubierto de rapamicina

Mediciones efectivas: FIM del Stirolimus N = 45 pacientes, 45 lesiones) 95 % de límite de confiabilidad

Éxito del procedimiento (QCA): 100,0% (45/45) [92,1%,100,0%]

Estenosis de diámetro in–stent a los 4 meses (%)

Media ± SD (N): 4,8% ± 6.1% (30) [2,6%,7,0%]

Intervalo (mín, máx): (–8,2%, 14,9%)

Estenosis de diámetro in–stent a los 6 meses (%)

Media ± SD (N): 8,9% ± 7,6% (13) [4,8%,13,0%]

Intervalo (mín, máx): (–2,9%, 20,4%)

Estenosis de diámetro in–stent a los 12 meses (%)

Media ± SD (N): 8,9% ± 6,1% (15) [5,8%,12,0%]

Intervalo (mín, máx): (–3,0%, 22,0%)

Pérdida tardía in–stent a los 4 meses

Media ± SD (N): 0,00 ± 0,29 (30) [–0,10,0,10]

Intervalo (mín, máx): (–0,51, 0,45)

Pérdida tardía in–stent a los 6 meses

Media ± SD (N): 0,25 ± 0,27 (13) [0,10,0,39]

Intervalo (mín, máx): (–0,51, 0,91)

Pérdida tardía in–stent a los 1 meses (mm)

Media ± SD (N): 0,11 ± 0,36 (15) [–0,08,0,29]

Intervalo (mín, máx): (–0,51, 0,82)

Volumen de obstrucción a los 4 meses (%) (IVUS)

Media ± SD (N): 10,48% ± 2,78%(28) [9,45%,11,51%]

Intervalo (mín, máx): (4,60%, 16,35%)

Volumen de obstrucción a los 6 meses (%) (IVUS)

Medio ± SD (N): 7,22% ± 4.60% (13) [4,72%, 9,72%],

Intervalo (mín, máx): (3,82%, 19,88%)

Volumen de obstrucción a los 12 meses (%) (IVUS)

Media ± SD (N): 2,11% ± 5,28% (15) [0,00%, 4,78%],

Intervalo (mín, máx): (0,00%, 19,89%)

Revascularízación teórica de la lesión a los 6 meses (TLR): 0,0% (0/30) [0,0%, 9,5%]

Revascularízación teórica de la lesión a los 12 meses (TLR): 0,0% (0/15) [0,0%,18,1%]

OCA= Quantitative Coronary Angiography, Angiografía Coronaria Cuantitativa SD = Standard Deviation, desviación estándar IVUS = Intravascular Ultrasound, Sonido Intravascular

La rapamicina produce un beneficio no previsto en los humanos cuando se la entrega desde un stent, por el hecho de ocasionar una profunda reducción en la hiperplasia neointimal in–stent que se mantiene durante por lo menos un año. La magnitud y la duración de este beneficio en los seres humanos no han sido predichas a partir de los datos obtenidos mediante modelos animales. La rapamicina utilizada en este contexto incluye la rapamicina y todos los análogos, derivados o congéneres que se ligan con el FKBP12 y que poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.

Estos resultados pueden deberse a un número de factores. Por ejemplo, la mayor efectividad de la rapamicina en los seres humanos se debe a una mayor sensibilidad de su(s) mecanismos (s) de acción con respecto a las patofisiologías de las lesiones vasculares humanas en comparación con la patofisiología de los modelos animales de angioplastia. Además, la combinación de la dosis aplicada al stent y del recubrimiento de polímero que controla la liberación del fármaco, es importante para la efectividad del fármaco.

Como se enunció en lo que precede, la rapamicina reduce la hiperplasia vascular por el hecho de antagonizar la proliferación de los músculos lisos en respuesta a señales mitogénicas que se liberaron durante la lesión de angioplastia. Asimismo se sabe que la rapamicina previene la proliferación y diferenciación de las células T cuando se la administra sistémicamente. También se ha determinado que la rapamicina ejerce un efecto inflamatorio local en las paredes de los vasos sanguíneos cuando se la administra en bajas dosis durante un período de tiempo prolongado (de aproximadamente dos a seis semanas). El efecto antiinflamatorio local es profundo e imprevisto. En combinación con el efecto antiproliferante sobre los músculos lisos, este modo de acción dual de la rapamicina puede ser el responsable de su eficacia excepcional.

Por lo tanto, la rapamicina entregada desde la plataforma de un dispositivo local, reduce la hiperplasia neointimal mediante una combinación de efectos antiinflamatorios y antiproliferantes sobre los músculos lisos. La rapamicina utilizada en este contexto abarca la rapamicina propiamente dicha y todos sus análogos, derivados y congéneres que se ligan con el FKBP12 y que posean las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina. Las plataformas de dispositivos locales incluyen recubrimientos de stent, vainas de stent, injertos y catéteres para la infusión local de fármacos o globos porosos o cualquier otro medio adecuado para la entrega in–situ o local de fármacos, agentes o compuestos.

El efecto antiinflamatorio de la rapamicina es evidente en los datos obtenidos de un experimento, ilustrados en la Tabla 6, en la cual se comparó rapamicina entregada desde un stent con dexametasona entregada desde un stent. La dexametasona, que es un potente agente antiinflamatorio esteroide, se utilizó como patrón de referencia. Si bien la dexametasona es capaz de reducir las lesiones causadas por la inflamación, la rapamicina es mucho más efectiva que la dexametasona por reducir las lesiones causadas por la inflamación. Además, la rapamicina reduce significativamente la hiperplasia neointimal, a diferencia de la dexametasona.

Tabla 6.0

Grupo Rapamicina Rapamicina: N= Área Neointimal (mm2) % Área de estenosis Puntaje de inflamación

Sin recubrir: 8 5,24 ± 1,65 54 ± 19 0,97 ± 1,00

Dexametasona (Dex): 8 4,31 ± 3,02 45 ± 31 0,39 ± 0.24

Rapamicina (Rap): 7 2,47 ± 0,94 (*) 26 ± 10 (*) 0,13 ± 0,19 (1)

Rap + Dexametasona: 6 2,42 ± 1,58(*) 26 ± 18 (*) 0,17 ± 0,30 (*)

(*) = nivel de significancia P< 0.05

También se ha descubierto que la rapamicina reduce los niveles de citoquina cuando se

la entrega desde un stent. Los datos representados en la Figura 1 ilustran que la rapamicina es

muy efectiva en la reducción de los niveles de la proteína quimiotáctica de los monocitos

10 (MCP–1) dentro de la pared vascular. El MCP–1 es un ejemplo de citoquina proinflamatoria/quimiotáctica que se produce durante la lesión de los vasos. La reducción en los niveles de MCP–1 ilustra el efecto beneficioso de la rapamicina por el hecho de reducir la expresión de los mediadores proinflamatorios y de contribuir al efecto antiinflamatorio de la rapamicina integrada localmente desde un stent. Se reconoce que la inflamación vascular en

15 respuesta a las lesiones es una contribución importante en el desarrollo de la hiperplasia negó intimado. Dado que puede mostrarse que la rapamicina inhibe los acontecimientos inflamatorios locales en los vasos sanguíneos, se cree que esto podría explicar la superioridad, no prevista, de la rapamicina para inhibir la neointima.

20 Tal como se estableció en lo que precede, la rapamicina funciona sobre un número de niveles de manera de producir efectos deseados tales como la prevención de la proliferación de las células T, la inhibición de la remodelación negativa, la reducción de la inflamación, y la prevención de la proliferación de los músculos celulares listos. Si bien los mecanismos exactos de estas funciones no se conocen por completo, los mecanismos que se han identificado

25 pueden servir de base. Los estudios efectuados sobre la rapamicina sugieren que la prevención de la proliferación de las células musculares lisas por el bloqueo del ciclo de las células es una

estrategia válida para reducir la hiperplasia neointimal. Se han observado reducciones drásticas y sostenidas en la pérdida tardía de lumen y en el volumen de las placas neointimales, en pacientes que recibieron rapamicina entregada localmente desde un stent. La presente invención se basa sobre el mecanismo de la rapamicina para incluir enfoques adicionales para inhibir el ciclo de las células y para reducir la hiperplasia neointimal, sin producir toxicidad.

El ciclo de las células es un gran cascada bioquímica estrechamente controlada de acontecimientos que regulan el proceso de la replicación de las células. Cuando las células son estimuladas mediante factores de crecimiento adecuados, pasan de la fase Go (quietud) a la fase G1 del ciclo de las células. La inhibición selectiva del ciclo de las células en la fase G1, antes de la replicación del ADN (Fase S), puede ofrecer ventajas terapéuticas en cuanto a la preservación y viabilidad de las células sin dejar de conservar una eficacia antiproliferante en comparación con las terapias que actúan posteriormente en el ciclo de las células, es decir, en lafase S,G2o M.

Por lo tanto, la prevención de las hiperplasia neointimal en los vasos sanguíneos y en otros vasos conductores en el cuerpo puede lograrse mediante la utilización de inhibidores del ciclo de las células que actúen selectivamente en la fase G1 del ciclo de las células. Estos inhibidores de la fase G1 del ciclo de las células pueden ser moléculas pequeñas, péptidos, proteínas, oligonucleótidos o secuencias de ADN. Más específicamente, estos fármacos o agentes incluyen inhibidores de quinasas dependientes de la ciclina (cdk´s, cyclin dependent quinases) que intervienen en la progresión del ciclo de las células a través de la fase G1, en particular cdk2 y cdk4.

Los ejemplos de fármacos, agentes o compuestos que actúan selectivamente en la fase G1 del ciclo de las células incluyen moléculas pequeñas tales como el flavopiridol y sus análogos estructurales que han demostrado inhibir el ciclo de las células en la fase G1 tardía mediante el antagonismo de las quinasas dependientes de las ciclinas. Pueden utilizarse los agentes terapéuticos que elevan una proteína inhibidora de las quinasas, endógeno kip, llamada P27, que a veces lleva la denominación P27kipl, que de manera selectiva inhibe las quinasas dependientes de la ciclina. Esto incluye células pequeñas, péptidos y proteínas que sean bloquean la degradación del P27 sea refuerzan la producción celular de P27, lo que incluye vectores de genes que pueden transfectar el gen de manera de producir P27. Pueden utilizarse la estausporina y moléculas pequeñas relacionadas que bloquean el ciclo de las células por el hecho de inhibir las proteínas quinasas. Pueden utilizarse los inhibidores de las proteína quinasas, que incluyen la clase de tirfostinas que de manera selectiva inhiben las proteína quinasas para antagonizar la transducción de las señales en los músculos lisos en respuesta a

un amplio espectro de factores de crecimiento tales como el PDGF y el FGF.

Cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos revelados en la que precede puede administrarse sistémicamente, por ejemplo oralmente, por vía intravenosa, intramuscularmente, subcutáneamente, nasalmente o por vía intradérmica, o localmente, por mediante ejemplo recubrimiento de stent, revestimiento de stent o catéter para entrega local. Además, los fármacos o agentes expuestos en lo que precede pueden formularse para su liberación rápida

o liberación lenta con el objeto de mantener los fármacos o agentes en contacto con los tejidos apuntados durante un período de tiempo que varía entre tres días y ocho semanas.

Como se indicó en lo que precede, el complejo de rapamicina y FKPB12 se liga a, o inhibe una fosfoinosítida (PI)–3 quinasa llamada “objetivo mamífero de la rapamicina”, o TOR (Target of Rapamicine). Un antagonista de la actividad catalítica del TOR, que funcione sea como un inhibidor de sitios activos sea como un modulador alostérico, es decir un inhibidor indirecto que modula alostéricamente, imitaría las acciones de la rapamicina pero eludiría el requerimiento del FKBP12. Las ventajas potenciales de un inhibidor directo del TOR incluyen una mejor penetración en los tejidos y una mejor estabilidad física/química. Además, otras ventajas potenciales incluyen una mayor selectividad y especificidad de acción debido al carácter específico de un antagonista para uno o varias isoformas de TOR que pueden existir en los diferentes tejidos, y un espectro potencialmente diferente de efectos corriente abajo que conducen a una mayor eficacia y/o seguridad del fármaco.

El inhibidor puede ser una pequeña molécula orgánica (mw aproximadamente < 1.000) que es un producto sintético o derivado naturalmente. La wortmanina puede ser un agente que inhibe la función de esta clase de proteínas. También puede tratarse de un péptido o de una secuencia de oligonucleótidos. El inhibidor puede administrarse sea sistémicamente (oralmente, por vía intravenosa, intramuscularmente, por vía subcutánea, nasalmente, o por vía intradérmica) o localmente (recubrimiento de stent, revestimiento de stent, catéteres para entrega local de fármacos). Por ejemplo, es posible liberar el inhibidor en la pared vascular de un ser humano desde un recubrimiento polimérico no erosionable de un stent. Además, es posible formular el inhibidor para su liberación rápida o para su liberación lenta con el objetivo de mantener la rapamicina u otro fármaco, agente o compuesto en contacto con los tejidos apuntados durante un periodo que varía entre tres días y ocho semanas.

Como se indicó en lo que precede, la implantación de un stent coronario en conjunción con angioplastia de globo es sumamente efectiva en el tratamiento del cierre agudo de los vasos y puede reducir el riesgo de una reestenosis. Los estudios de ultrasonido intravascular (Míntz et al., 1996) sugieren que la utilización de stents coronarios previene de manera efectiva la constricción de los vasos y que la mayor parte de la pérdida luminal tardía después de la implantación de un stent se debe al desarrollo de plaquetas, probablemente relacionado con la hiperplasia neointimal. La pérdida luminal tardía después de la colocación de un stent coronario es casi el doble de la observada después de una angioplastia de globo convencional. Por lo tanto, en la medida en que los stents previenen por lo menos una porción del proceso de la reestenosis, el uso de fármacos, agentes o compuestos que previenen la inflamación y proliferación, o que previenen la proliferación mediante múltiples mecanismos, combinados con un stent, pueden proveer el tratamiento más eficaz para la reestenosis posangioplastia.

Además, los pacientes diabéticos que reciben un suplemento de insulina y que además reciben dispositivos vasculares que diluyen rapamicina, tales como stents, pueden presentar una incidencia de reestenosis más elevada que sus contrapartes diabéticos normales o que no reciben un suplemento de insulina. Por lo tanto, las combinaciones de fármacos pueden ser beneficiosas.

La entrega local de fármacos, agentes o compuestos desde un stent tiene las siguientes ventajas: a saber, la prevención del retroceso y remodelación de los vasos por medio de la acción de andamio o apuntalamiento del stent y de los fármacos, agentes o compuestos, y la prevención de múltiples componentes de la hiperplasia neointimal. Esta administración de fármacos, agentes o compuestos en las arterias coronarias provistas con un stent puede también tener un beneficio terapéutico adicional. Por ejemplo, podrían lograrse concentraciones en los tejidos que son mayores que los que serían posibles mediante la administración sistémica, una toxicidad sistémica reducida, un tratamiento simple y una fácil administración. Un beneficio adicional de la terapia con fármacos podría ser la reducción de la dosis de los compuestos terapéuticos, con lo cual se limitaría su toxicidad, sin dejar de lograr una reducción de la reestenosis.

Dado que la rapamicina y la tricostatina A actúan a través de diferentes mecanismos celulares que influyen sobre la proliferación de las células, es posible que estos agentes, cuando se los combina sobre un dispositivo médico tal como un stent que diluye una fármaco, puedan potenciarse recíprocamente en su actividad antirrestenótica por el hecho de regular descendentemente tanto la proliferación de los músculos lisos como de las inmuno células (proliferación de las células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. Esta potenciación de la actividad antiproliferante de la rapamicina por la tricostatina A puede traducirse en un refuerzo de la actividad antirrestenótica después de la lesión vascular durante la revascularización y otros procedimientos quirúrgicos vasculares y una reducción en cuanto a la cantidad requerida de otro agente para lograr el efecto antirrestenótico.

Es posible fijar la tricostatina A a cualquiera de los dispositivos médicos descritos en la presente, mediante la utilización de cualquiera de las técnicas o materiales descritos en la presente. Por ejemplo, es posible fijar la tricostatina A en un stent, con o sin polímeros, o entregársela localmente mediante un sistema de entrega basado en un catéter. La tricostatina A puede bloquear de manera sustancial la formación neointimal por aplicación vascular local en virtud de un bloqueo sustancialmente completo y potente de la proliferación de las células musculares lisas de las arterias coronarias humanas. La combinación de rapamicina y tricostatina A, así como de otros agentes dentro de su clase farmacológica, representan una novedosa combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra el engrosamiento por reestenosis/neointimal que la rapamicina sola. Además, las diferentes dosis de la combinación pueden conducir a ganancias en cuanto a la inhibición del desarrollo neointimal que se añaden a los simples efectos aditivos de rapamicina más tricostatina A. La combinación de rapamicina y tricostatina A puede ser eficaz para otras enfermedades cardiovasculares tales como la placa arteriosclerótica vulnerable.

En otro aspecto más de la revelación, la rapamicina puede utilizarse en combinación con ácido micofenólico. Lo mismo que la rapamicina, el ácido micofenólico es un antibiótico, un antiinflamatorio y un agente inmunosupresor. La rapamicina, como anteriormente enunciado, actúa de manera de reducir la proliferación de los linfocitos por el hecho de detener las células en la fase G1 del ciclo de las células por intermedio de la inhibición del objetivo mamífero de la rapamicina. Los efectos corriente abajo de la rapamicina sobre el objetivo mamífero de la rapamicina bloquean la actividad subsiguiente de las proteína quinasas asociadas con el ciclo de las células. En cambio, el ácido micofenólico inhibe la proliferación de las inmunocélulas en la fase S del ciclo de las células por intermedio de la inhibición de la inosina monofosfato deshidrogenasa, que es una enzima necesaria para la biosíntesis de la purina. Además de sus efectos inmunosupresores y antiinflamatorios, la rapamicina y el ácido micofenólico son, cada uno de ellos, potentes inhibidores de la proliferación de las células musculares lisas de las arterias coronarias humanas.

Dado que la rapamicina y el ácido micofenólico actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que influyen sobre la proliferación de las células en diferentes fases del ciclo de las células, es posible que estos agentes, cuando se los combine sobre un stent que diluye fármaco o sobre cualquier otro dispositivo médico como se define en la presente, puedan potenciar mutuamente sus actividades antirrestenóticas por el hecho de regular descendentemente tanto la proliferación de los músculos lisos como la proliferación de las inmunocélulas, mediante diferentes mecanismos.

Con referencia a la Figura 52, en la misma se ilustra en formato gráfico la actividad antiproliferante de la rapamicina, con variadas concentraciones de ácido micofenólico en células musculares lisas de las arterias coronarias humanas, en cultivos no sincronizados, estimulados con suero bovino fetal al dos por ciento. Las múltiples curvas representan diversas concentraciones de ácido micofenólico que varían entre concentraciones cero y 1000 nanomolar. Como puede observarse en la Figura 52, la adición de ácido micofenólico a las células tratadas con rapamicina tuvo como efecto un corrimiento hacia la izquierda y hacia arriba de la curva de respuesta de la dosis de rapamicina antiproliferante, lo cual indica que el ácido micofenólico potencia la actividad antiproliferante de la rapamicina en las células de los músculos lisos de las arterias coronarias. Esta potenciación, observada en células musculares lisas de las arterias coronarias, cultivadas, se traduce preferiblemente en un refuerzo de la eficacia antirrestenótica después de lesión vascular y en una reducción de la cantidad requerida de cualquier agente para lograr el efecto antirrestenótico deseado.

La Figura 53 es una representación gráfica del aspecto cinético de la liberación in vivo de rapamicina desde una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero, correspondiente a estudios farmacocinéticos en porcinos. En el estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico están incorporados en un recubrimiento base de polímero EVA/BMA. El peso total del recubrimiento de base es de seiscientos microgramos, donde tanto la rapamicina y el ácido micofenólico comprenden treinta por ciento del recubrimiento de base (ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de ácido micofenólico y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA). La curva 5302 representa la liberación de rapamicina desde el recubrimiento base cuando no se utiliza un recubrimiento superior. La curva 5304 representa la liberación de rapamicina desde el recubrimiento base cuando se utiliza un recubrimiento superior de BMA de cien microgramos. La curva 5306 representa la liberación de rapamicina desde el recubrimiento base cuando se utiliza un recubrimiento superior de BMA de doscientos microgramos. El recubrimiento superior de BMA retarda la liberación de la rapamicina desde el recubrimiento base, lo que a su vez provee un mecanismo para un mayor control de la liberación del fármaco.

La Figura 54 es una representación gráfica de estudios cinéticos de liberación de ácido micofenólico a partir de una combinación de rapamicina, ácido micofenólico y un polímero, correspondiente a estudios farmacocinéticas efectuados en porcinos. En el estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico han sido incorporados en un recubrimiento base de polímero EVA/BMA. El peso total del recubrimiento base es de seiscientos microgramos, y tanto la rapamicina como el ácido micofenólico comprenden treinta por ciento en peso del recubrimiento base (ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de ácido micofenólico y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA). La curva 5402 representa la liberación de ácido micofenólico a partir del recubrimiento base cuando no se utiliza un recubrimiento superior. La curva 5404 representa la liberación de ácido micofenólico desde el recubrimiento base cuando se utiliza un recubrimiento superior de BMA de cien microgramos. La curva 5406 representa la liberación de ácido micofenólico a partir del recubrimiento base cuando se utiliza un recubrimiento de base de BMA de doscientos microgramos. De manera similar a la farmacocinética de la rapamicina, el recubrimiento superior de BMA frena o retarda la liberación de ácido micofenólico desde el recubrimiento base, lo que a su vez provee un mecanismo para un mayor control de la liberación del fármaco. Sin embargo, el ácido micofenólico eluye más completamente en un intervalo de tiempo cuya duración es menor que para la rapamicina.

La Figura 55 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de rapamicina desde una combinación de rapamicina y ácido micofenólico. En el estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico están incorporados en un recubrimiento base de polímero EVA/BMA. El peso total del recubrimiento base es de seiscientos microgramos y tanto la rapamicina como el ácido micofenólico comprenden treinta por ciento en peso del recubrimiento base (ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de ácido micofenólico y doscientos microgramos de EVA/BMA). Los ensayos in vitro se llevaron a cabo dos veces para cada escenario de recubrimiento. Las curvas 5502 representan una liberación de rapamicina desde el recubrimiento base cuando no se utiliza un recubrimiento superior. Las curvas 5504 representan la liberación de rapamicina desde un recubrimiento base cuando se utiliza un recubrimiento superior de cien microgramos de BMA. Las curvas 5506 representan la liberación de la rapamicina desde el recubrimiento base cuando se utiliza un recubrimiento superior de doscientos microgramos de BMA. El recubrimiento superior de BMA frena o retarda la liberación de la rapamicina desde el recubrimiento base en los ensayos efectuados in vitro. Sin embargo las velocidades de liberación son más rápidas que en el ensayo in vivo.

La Figura 56 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo tanto de la rapamicina como del ácido micofenólico en estudios farmacocinéticos efectuados en porcinos. En este estudio, la rapamicina y el ácido micofenólico han sido incorporados en un recubrimiento base de polímero PVDF con un recubrimiento superior de PVDF. El peso total del recubrimiento base es de seiscientos microgramos, y la rapamicina y el ácido micofenólico comprenden igualmente dos tercios en peso del recubrimiento base. El recubrimiento superior es de doscientos microgramos. La curva 5602 representa la velocidad de liberación del ácido micofenólico, y la curva 5604 representa la velocidad de liberación de la rapamicina. Como puede observarse fácilmente en la Figura, la rapamicina tiene una velocidad de liberación más lenta que la del ácido micofenólico, lo que es compatible con los resultados encontrados con el recubrimiento base de EVA/BMA y recubrimiento superior de BMA. Sin embargo, un recubrimiento base de EVA/BMA con un recubrimiento superior de BMA parece ralentizar la velocidad de liberación y con ello proveer un mayor control de la velocidad de liberación o de la velocidad de elución que un recubrimiento base de PVDF y un recubrimiento superior de PVDF.

Y en otro aspecto de la revelación, es posible utilizar la rapamicina en combinación con la cladribina. La cladribina (2–clorodeoxiadenosina o 2–CdA) es el derivado 2–cloro–2'–desoxi del nucleósido de purina, la adenosina. La cladribina presenta una resistencia a su degradación por la adenosina desaminasa, que es una de las dos enzimas reguladoras de los nucleótidos de adenina intracelulares, que se encuentran en la mayoría de las células. La otra enzima, la 5'–nucleotidasa, se halla presente en cantidades variadas en diferentes tipos de células (Carson et al., 1983). Después de fosforilación inicial de manera obtener su derivado monofosfato mediante la enzima intercelular, la desoxicitidina quinasa, el 2–CdA, se convierte en un 5'–trifosfato (2–CdATP) que se acumula en niveles que pueden ser hasta 50 veces superiores a los niveles de dATP normales. Por lo tanto, en células tales como los leucocitos, que contienen una elevada relación (> 0,04) entre desoxicitidina quinasa y 5'–nucleotidasa, el 2–CdA y sus metabolitos subsiguientes tenderán a acumularse en concentraciones farmacológicas (Carson et al., 1983). Es sabido que tales niveles elevados de un trifosfato de nucleósido inhiben la enzima ribonucleótida reductasa en las células de división rápida, con lo que se impide la síntesis de los desoxinucleótidos requeridos para la síntesis del ADN.

En las células en reposo, el 2–CdATP se incorpora en el ADN, lo que tiene como resultado roturas de monofilamento. Las roturas en el ADN tienen como resultado la activación de la poli (ADP–ribosa) polimerasa, lo que a su vez conduce a un agotamiento de NAD, ATP y a una disrupción del metabolismo de las células (Carson et al., 1986; Seto et al., 1985). La activación posterior de una endonucleasa dependiente de Ca2+/Mg2+ tiene como resultado el desdoblamiento del ASN dañado en fragmentos, lo que conduce a una muerte programada de las células (apoptosis). Por lo tanto, el 2–CdA puede ser citotóxico tanto para las células en reposo como para las células en división (Beutler, 1992). La cladribina ha demostrado tener una actividad en otro tipo de células de las que se sabe que desempeñan un rol en el proceso inflamatorio que acompaña la reestenosis. Adicionalmente, los datos presentados en la presente demuestran que la cladribina también posee una capacidad de inhibir la proliferación de las células de los músculos lisos, acción esta anteriormente desconocida para la cladribina (véase el Ejemplo de Cladribina). Por ello, es posible que la cladribina posea un espectro, único en su especie, de acción terapéutica, lo que incluye la prevención de la acumulación de los leucocitos de la que se sabe que tiene lugar en los sitios de lesión inflamación arterial y la prevención de la hiperplasia de los músculos lisos que resulta de la angioplastia e implantación de un stent.

EJEMPLO DE LA CLADRIBINA

Para evaluar la capacidad de la cladribina para prevenir la proliferación de las células, se sembraron células de la musculatura lisa o endoteliales, humanas (Clonetics, Walkersville, MD) con una densidad de 2.000 células/cm2 (aproximadamente 3.600 cells/depresión) en cada depresión de placas de 12 depresiones, y se las cultivó con 1,5 ml de medio de cultivo que contenía suero fetal de ternero al cinco por ciento (FCS, fetal calf serum). Después de veinticuatro horas se cambió el medio de cultivo y se añadió medio fresco que contenía 10 ng/ml de factor de crecimiento derivado de plaquetas, AB (PDGF AB; LIFE Technologies), así como variadas concentraciones de cladribina (0,001 – 10,000 nM), con depresiones por triplicado. Después de tres días se sustituyó el medio con medio fresco que contenía cladribina. En el día seis, se desprendieron las células por tripsinación de manera de obtener una suspensión de células, se centrifugó ligeramente para obtener pellas, y seguidamente se contó manualmente mediante un sistema hemocitómetro de Neubauer. Se evaluó la viabilidad de las células mediante exclusión por azul triptano.

La Tabla 7 se proporciona la inhibición porcentual de las diversas concentraciones ensayadas de cladribina sobre las células de la musculatura lisa y células endoteliales, humanas, en cultivo. En este sistema de modelo, la cladribina produjo una disminución, relacionada con la concentración, en la proliferación tanto de las células de los músculos lisos como de las células endoteliales. Los valores de IC50 (concentración requerida para producir una reducción de la proliferación del 50 por ciento en el conteo de las células tratados con vehículo) para la inhibición del crecimiento de las células de los músculos lisos y de las células endoteliales, era de 23 nanomolar y de 40 nanomolar, respectivamente. Por lo tanto, la cladribina tenía una potencia inhibidora de las células de los músculos lisos que era el doble de su potencia como inhibidora de las células endoteliales. Ambos valores de IC50 se hallan dentro del intervalo de concentraciones inhibidoras informadas para la cladribina sobre los monocitos humanos (Carrera et al., J. Clin. Invest. 86:1480–1488, 1990) y sobre la médula normal de los huesos, cepas de células linfocíticas y linfoblásticas (Carson, D.A. et al., Blood 62: 737–743, 1983). Por lo tanto, las concentraciones de la cladribina conocidas como efectivas para inhibir la proliferación de las células sanguíneas leucémicas periféricas y de las células de la médula de los huesos, son también efectivas para inhibir las células de los músculos lisos vasculares y endoteliales, en proliferación. Por ello la cladribina puede ser terapéuticamente útil para inhibir la proliferación de las células intimales de los músculos lisos que acompaña la implantación de un stent.

TABLA 7. Inhibición de la proliferación de las células vasculares humanas mediante cladribina Cladribina (nM)

Control: Vehículo 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1.000 10.000

SMC: 100 108 - 104 86 85 54 58 12 -4

EC: 100 100 100 90 79 75 59 57 35 10

Los valores representan el porcentaje de incremento estimulado por PDGF en el conteo de las células. Cada % es la media de determinaciones por triplicado. SMC, células de la musculatura lisa; EC, células endoteliales.

La cladribina o 2–clorodesoxiadenosina es una profármaco antimetabolito de purina que

5 experimenta una fosforilación intracelular y su incorporación en el ADN en células proliferantes. Esto conduce a roturas de filamentos de ADN y a la inhibición de la síntesis del ADN. La cladribina tiene la capacidad de detener las células en la interfaz de las fases G /S. Por lo tanto, es posible que la cladribina pueda inhibir la proliferación de las células de los músculos lisos vasculares e inhibir la función celular inflamatoria secundaria a los procedimientos de

10 revascularización. La Figura 58 ilustra en forma gráfica la actividad antiproliferante de la cladribina en células de la musculatura lisa de arteria coronaria humana cultivada de manera no sincronizada, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Como se ilustra, la cladribina inhibe por completo la proliferación de las células de los músculos lisos de las arterias coronarias

15 humanas, y tiene un IC50 antiproliferante de aproximadamente 241 nanomolar. Por ello es posible que la cladribina de por si, entregada localmente, pueda inhibir de manera sustancial la formación neointimal después de una lesión vascular.

Dado que la rapamicina y la cladribina actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que influyen sobre la proliferación de las células en diferentes fases del ciclo de 20 las células, es posible que estos agentes, si se los combina sobre un stent que eluye fármacos

o sobre cualquier otro dispositivo médico como se define en la presente, puedan potenciarse recíprocamente en sus actividades antirrestenósicas por el hecho de regular descendentemente tanto la proliferación de las células de los músculos lisos como la proliferación de las inmunocélulas mediante mecanismos diferentes. En los estudios

25 efectuados sobre células de la musculatura lisa de arterias coronarias humanas, cultivadas de manera no sincronizada, la adición de cladribina a las células tratadas con rapamicina, tuvo como resultado un corrimiento hacia la izquierda y hacia arriba de las curvas de respuesta de las dosis antiproliferantes de rapamicina, como se indica con detalle en lo que sigue, lo cual sugiere que la cladribina de hecho potencia la actividad antiproliferante de la rapamicina en las células de los músculos lisos de las arterias coronarias. La combinación de rapamicina y cladribina puede utilizarse para reforzar la eficacia antirrestenótica después de un a lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de cualquiera de los agentes para lograr el efecto antirrestenótico. La combinación puede ser particularmente relevante para las subpoblaciones de pacientes que presentan una resistencia frente a los regímenes de una soel fármaco tales como los stents recubiertos de rapamicina o de paclitaxel.

Con referencia a la Figura 57, en la misma se ilustra en formato gráfico la actividad antiproliferante de la rapamicina, con variadas concentraciones de cladribina en las células de la musculatura lisa de arteria coronaria humana, en cultivos no sincronizados, estimulados con suero bovino fetal al dos por ciento. Las múltiples curvas representan diversas concentraciones de cladribina, que varían entre concentraciones de cero a novecientos nanomolar. Como puede verse en la Figura 57 la adición de cladribina a células tratadas con rapamicina incrementa la inhibición porcentual de la rapamicina sola. La curva 5702 representa la respuesta de rapamicina sola. La curva 5704 representa la respuesta de rapamicina combinada con una concentración 56,25 nanomolar de cladribina. La curva 5706 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 112,5 nanomolar de cladribina. La curva 5708 representa la respuesta de rapamicina en combinación con una concentración 225 nanomolar de cladribina. La curva 5710 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 450 nanomolar de cladribina. La curva 5712 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 900 nanomolar de cladribina. Tal como se ilustra, la inhibición porcentual aumenta sustancialmente a medida que aumenta la dosis de cladribina.

La Figura 59 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de la cladribina desde recubrimientos de cladribina no estériles en un reconocimiento base de PVDF/HFP incorporado en un medio de liberación de veinticinco por ciento de etanol/agua a temperatura ambiente. El recubrimiento base comprende una relación de PVDF/HFP (85/15) y cladribina. La cladribina comprende treinta por ciento de recubrimiento base. El recubrimiento superior también comprende una relación 85/0 entre PVDF y HFP, pero sin cladribina. La curva 5902 representa la cinética de liberación de la cladribina, en la que el peso del recubrimiento base es de seis cientos microgramos (ciento ochenta microgramos de cladribina). La curva 5904 representa la cinética de liberación la cladribina en la que el peso del recubrimiento base es de mil ciento microgramos (quinientos cuarenta microgramos de cladribina). La curva 5906 representa la cinética de liberación de cladribina, en la que el peso del recubrimiento base es de seis cientos microgramos (ciento ochenta microgramos de cladribina) y el peso del recubrimiento superior es de cien microgramos. La curva 5908 representa la cinética de liberación de la cladribina, en la que el peso del recubrimiento base es de mil ochocientos microgramos (quinientos cuarenta gramos de cladribina) y el del recubrimiento superior es de tres cientos microgramos. La curva 5910 representa la cinética de liberación de la cladribina, en la que el peso del recubrimiento base es de seiscientos microgramos (ciento ochenta gramos de cladribina) y el del recubrimiento superior es de trescientos microgramos. Como puede verse de las diversas curvas, un incremento en el peso o espesor de recubrimiento superior condujo a una disminución en la velocidad de la liberación de la cladribina desde el recubrimiento.

La Figura 60 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de la cladribina a partir de un recubrimiento de PVDF/HFP estéril incorporado en un medio de liberación de veinticinco por ciento de etanol/agua a la temperatura ambiente. La curva 6002 representa la cinética de liberación en la que no se utiliza ningún recubrimiento superior, y la curva 6004 representa la cinética de liberación en la cual si se utiliza un recubrimiento superior. Tal como puede verse en la Figura, un recubrimiento superior triple condujo a una disminución drástica de la velocidad de liberación de la cladribina.

La Figura 61 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de la cladribina desde un recubrimiento polimérico sobre stents Bx Velocity®, comercializados por Cordis Corporation, implantados en un cerdo Yorkshire. El recubrimiento base comprende una relación 85/15 entre PVDF y HFP y cladribina para un peso total combinado de mil ciento ochenta microgramos (cladribina que comprende treinta por ciento del peso total). El recubrimiento superior comprende una relación 85/15 entre PVDF/HFP y sin cladribina. El peso total del recubrimiento superior es de trescientos microgramos. Como puede verse en la curva 6102, después de primer día, la elución de la cladribina desciende de manera significativa.

La Figura 62 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo de la rapamicina a partir de una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios farmacocinéticos efectuados en porcinos. En el estudio, la rapamicina y la cladribina han sido incorporados en un revestimiento base de polímero EVA/BMA (50/50). El recubrimiento base se aplica sobre stents Bx Velocity®, y se incorpora en cerdos Yorkshire. La curva 6206 representa la cinética de liberación de la rapamicina desde un recubrimiento base de seiscientos microgramos que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de cladribina y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA con un recubrimiento superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 6204 representa la cinética de la liberación de la rapamicina a partir de un recubrimiento de base de seiscientos microgramos que comprende ciento veinte microgramos de rapamicina, ciento veinte microgramos de cladribina y trescientos sesenta microgramos de EVA/BMA con un recubrimiento superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 6206 representa la cinética de la liberación de rapamicina a partir de un recubrimiento base de seiscientos microgramos que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, noventa microgramos de cladribina y trescientos treinta microgramos de EVA/BMA con un recubrimiento superior de doscientos microgramos de BMA. Las velocidades de la liberación de la rapamicina desde el recubrimiento polimérico son sustancialmente similares entre sí.

La Figura 63 es una representación grafica de la cinética de la liberación in vivo de la cladribina desde una combinación de rapamicina, cladribina y un polímero en estudios farmacocinéticas efectuados en porcinos. En el estudio, la rapamicina y la cladribina están incorporadas en un recubrimiento base de polímero EVA/BMA. El recubrimiento base se aplica sobre stents Bx Velocity® y se implanta en cerdos Yorkshire. La curva 6302 representa la cinética de la liberación de la cladribina desde un recubrimiento base de seiscientos microgramos que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, ciento ochenta microgramos de cladribina y doscientos cuarenta microgramos de EVA/BMA con un recubrimiento superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 6304 representa la cinética de la liberación de la cladribina desde un recubrimiento base de seiscientos microgramos que comprende ciento veinte microgramos de rapamicina, ciento veinte microgramos de cladribina y trescientos sesenta microgramos de EVA/BMA con un recubrimiento superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 6306 representa la cinética de la liberación de la cladribina desde un recubrimiento base de seiscientos microgramos que comprende ciento ochenta microgramos de rapamicina, noventa microgramos de cladribina y trescientos treinta microgramos de EVA/BMA con un recubrimiento superior de doscientos microgramos de BMA. La curva 6308 representa la cinética de la liberación de la cladribina desde un recubrimiento base de seiscientos microgramos que no comprende rapamicina, ciento ochenta microgramos de cladribina y cuatrocientos microgramos de EVA/BMA con un recubrimiento superior de doscientos microgramos de BMA. Como se ilustra en la Figura 63, parece haber algún grado de elución controlada de la cladribina desde el recubrimiento polimérico del stent; sin embargo, en términos generales puede llegarse a la conclusión que la cladribina eluye más rápidamente que la rapamicina, como puede verse a partir de una comparación entre los resultados presentados con respecto a la Figura 62. En general, parece que cuanto más grueso o pesado sea el recubrimiento superior, tanto más lenta será la velocidad de la elusión, independientemente del agente.

En otro aspecto de la revelación, el topotecán en combinación con la rapamicina puede utilizarse para prevenir la reestenosis después de una lesión vascular. La rapamicina actúa de manera de reducir la proliferación de los linfocitos y de las células de los músculos lisos por el hecho de detener las células en la fase G1 del ciclo de las células mediante la inhibición del objetivo mamífero de la rapamicina. La subsiguiente actividad de las proteína quinasas asociadas con el ciclo de las células, se bloquea por los efectos corriente abajo de la rapamicina sobre el objetivo humano de la rapamicina. El topotecán es un análogo de la campotecina que actúa de interfaz con la síntesis del ADN a través de la inhibición de la topoísomerasa I. Esta inhibición conduce a una acumulación de rupturas del doble filamento del ADN y a una detención de la división de las células en la fase S del ciclo de las células. El topotecán ha demostrado inhibir la proliferación de las células de los músculos lisos de las arterias coronarias humanas (Brehm et al., 2000).

La campotecina es un alcaloide basado en quinolina que se encuentra en las cortezas del árbol chino de camptoteca y en el árbol asiático de nothapodytes. La campotecina, la aminocampotecina, la amerogentina, el CPT–11 (irinotecan), el DX–8951 f y el topotecán son, todos ellos, inhibidores de la topoisomerasa I del ADN. El topotecán, irinotecán y la campotecina forman parte del grupo de los medicamentos o agentes generalmente conocidos como antineoplásicos, y se utilizan para tratar diversas formas de cáncer, que incluyen el cáncer de los ovarios y determinados tipos de cáncer de los pulmones. La campotecina puede ser particularmente ventajosa para la entrega local, debido a su elevada solubilidad en los lípidos y su pobre solubilidad en el agua. La pobre solubilidad en el agua puede ayudar a retener el fármaco cerca del lugar de la entrega durante un periodo de tiempo más prolongado, con lo que potencialmente se abarca una mayor cantidad de células a medida que ciclan. La elevada solubilidad en los lípidos puede conducir a una mayor penetración del fármaco a través de la membrana lipídica de la célula, siendo el resultado una mayor eficacia.

Dado que la rapamicina y el topotecán (y sus análogos campotecina e irinotecán) actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que influyen sobre la proliferación de las células en diferentes fases del ciclo de las células, es posible que estos agentes, cuando se lo combina sobre un stent que eluye fármacos o sobre cualquier otro dispositivo médico definido en la presente, pueden potenciarse mutuamente en cuanto a su actividad antirrestenósica por el hecho de regular descendentemente la proliferación tanto de las células de los músculos lisos como la de las inmunocélulas (proliferación de las células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. En los estudios efectuados sobre células de la musculatura lisa de las arterias coronarias humanas en cultivos no sincronizados, la adición de topotecán a células tratadas con rapamicina resultó en un corrimiento hacia la izquierdo y hacia arriba de las curvas de respuesta de la dosis antiproliferantes de rapamicina, como se indica con detalle en lo que sigue, lo que sugiere que el topotecán, y por extensión, otros agentes en la clase de inhibidor topoisomerasa I, de hecho potencian la actividad antiproliferante de la rapamicina en las células de los músculos lisos de las arterias coronarias. La combinación de rapamicina y topotecán puede utilizarse para reforzar la eficacia antirrestenósica después una lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de cualquier agente para lograr el efecto antirrestenósico. La combinación puede ser particularmente relevante para las subpoblaciones de pacientes que presentan una resistencia a los regimenes de fármacos simples tales como los stents recubiertos de rapamicina o paclitaxel.

Con referencia a la Figura 64, en la misma se ilustra, en formato gráfico, la actividad antiproliferante de la rapamicina, con concentraciones variables de topotecán en células de músculos lisis de las arterias coronarias en cultivos no sincronizados, estimuladas con suero bovino fetal al dos por ciento. Las múltiples curvas representan diversas concentraciones de topotecán en el intervalo de concentraciones de cero a trescientos nanomolar. El topotecán demostró ser no citotóxico en un ensayo separado para establecer la viabilidad de las células, en concentraciones de hasta un micromolar. Como puede observarse en la Figura 64, la adición de topotecán a células tratadas con rapamicina aumenta la inhibición porcentual de la rapamicina sola. La curva 6402 representa la respuesta de rapamicina sola. La curva 6404 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 18,8 nanomolar de topotecán. La curva 6406 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 37,5 nanomolar de topotecán. La curva 6408 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 75 nanomolar de topotecán. La curva 6410 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 150 nanomolar de topotecán. La curva 6412 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 300 nanomolar de topotecán.

La combinación de rapamicina y topotecán, así como de otros inhibidores de topoisomerasa I, puede proveer una nueva combinación terapéutica que puede ser más eficaz contra la reestenosis/engrosamiento neointimal que la rapamicina sola. Diferentes dosis de rapamicina y topotecán, así como de otros inhibidores de topoisomerasa I, pueden conducir a ganancias adicionales en cuanto a la inhibición del crecimiento neointimal que van más allá de los efectivos aditivos simples de rapamicina y topotecán. Por otra parte, la combinación de topotecán, así como de otros inhibidores de topoisomerasa I, puede ser eficaz en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares tales como la placa aterosclerótica vulnerable.

La combinación de rapamicina y topotecán, así como de otros inhibidores de topoisomerasa I, puede entregarse al tejido apuntado mediante cualquier cantidad de medios, que incluyen stents y catéteres. La entrega de la combinación de fármacos puede lograrse con diferentes coeficientes de dosis para lograr el efecto deseado, y como se explica con mayor detenimiento en lo que sigue, es posible cargar cada fármaco en diferentes niveles

(concentraciones) en la matriz polimérica.

En otra forma de realización dada a título de ejemplo, es posible utilizar etopósido en combinación con rapamicina a efectos de prevenir la reestenosis después de una lesión vascular. La rapamicina actúa de manera de reducir la proliferación de las células de los músculos lisos y la proliferación de los linfocitos por el hecho de detener las células en la fase G1 del ciclo de las células por medio de la inhibición del objeto mamífero de la rapamicina. La actividad subsiguiente de las proteína quinasas asociadas con el ciclo de las células se bloquea por los efectos corriente abajo de la rapamicina sobre el objetivo mamífero de la rapamicina. El etopósido es un derivado glucósido citostático de la podofilotoxina que interfiere con la síntesis del ADN por medio de la inhibición de la topoisomerasa I. Esta inhibición conduce a roturas del filamento de ADN y a una acumulación de células en la fase G2/M del ciclo de las células, a la desregulación del punto de verificación del G2/M, y a la subsiguiente apoptosis.

La podofilotoxina (podofilox) y sus derivados, el etopósido y el tenipósido, son, todos ellos glucósidos citostáticos (antimitóticos). El podofílox es un extracto del podófilo (manzana de mayo). Las células proliferantes son particularmente vulnerables al podofilox. El etopósido se utiliza para tratar el cáncer de los testículos, pulmones y otros tipos de cáncer. Tanto el etopósido como el tenipósido bloquean el ciclo de las células en dos fases específicas. El etopósido y el tenipósido bloquean la fase entre la última división y el inicio de la replicación del ADN, y también bloquean la replicación del ADN.

Dado que la rapamicina y el etopósido actúan a través de diferentes mecanismos moleculares que influyen sobre la proliferación de las células en diferentes fases del ciclo de las células, es probable que estos agentes, si se los combina sobre un stent que eluye fármaco

o sobre cualquier otro dispositivo médico como se define en la presente, pueden potenciarse mutuamente en cuanto a sus actividades antirrestenósicas por la regulación descendente tanto de la proliferación de las células de los músculos lisos como de las inmunocélulas (proliferación de las células inflamatorias) mediante múltiples mecanismos distintos. En estudios no sincronizados sobre cultivos de células de los músculos lisos de las arterias coronarias humanas, la adición de etopósido a células tratadas con rapamicina resultó en un corrimiento hacia la izquierda y hacia arriba en las curvas de respuesta a dosis antiproliferativas de rapamicina, lo que sugiere que el etopósido, y por extensión, otros agentes en la clase de los inhibidores de topoisomerasa Il, potencian la actividad antiproliferante de la rapamicina en las células de la musculatura lisa de las arterias coronarias. La combinación de rapamicina y etopósido puede utilizarse para reforzar la eficacia antirrestenósica después de una lesión vascular y una reducción en la cantidad requerida de cualquier agente para lograr el efecto antirrestenósico. La combinación puede ser particularmente relevante para la subpoblación de pacientes que presentan una resistencia a regimenes de una soel fármaco tales como los stents recubiertos de rapamicina o de paclítaxel.

Con referencia a la Figura 65, en la misma se ilustra en formato gráfico la actividad antiproliferante de la rapamicina con variadas concentraciones de etopósido en células de la musculatura lisa de las arterias coronarias en cultivos sincronizados estimulados con suero bovino fetal al dos por ciento. Las múltiples curvas representan diversas concentraciones de etopósido en el intervalo de concentraciones de cero a ochocientos nanomolar. En los ensayos de viabilidad de las células se ha descubierto que el etopósido carece de citotoxicidad bajo concentraciones de hasta diez mícromolar. Como puede observarse en la Figura 65, la adición de etopósido a células tratadas con rapamicina aumenta la inhibición porcentual de la rapamicina sola. La curva 6502 representa la respuesta de la rapamicina sola. La curva 6504 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración de 255,7 nanomolar de etopósido. La curva 6506 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 340,04 nanomolar de etopósido. La curva 6508 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 452,3 nanomolar de etopósido. La curva 6510 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración 601,5 nanomolar de etopósido. La curva 6512 representa la respuesta de la rapamicina en combinación con una concentración ochocientos nanomolar de etopósido.

La combinación de rapamicina y etopósido, así como de otros glucósidos citostáticos, que incluyen la podofilotoxina, sus derivados y el tenipósido, puede proveer una nueva terapia combinada que puede ser más eficaz contra la reestenosis/engrosamiento neointimal que la rapamicina sola. Diferentes dosis de rapamicina y etopósido, así como de otros glucósidos citostáticos, que incluyen la podofilotoxina, sus derivados y el tenipósido, pueden conducir a ganancias adicionales en cuanto a inhibición del crecimiento neointimal que van más alla de los efectos aditivos simples de la rapamicina y del etopósido. Por otra parte, la combinación de etopósido, así como de otros glucósidos citostáticos, que incluyen la podofilotoxina, sus derivados y el tenipósido, pueden ser eficaces en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares tales como la placa aterosclerótica vulnerable.

La combinación de rapamicina y etopósido, así como de otros glucósidos citostáticos, que incluyen la podofilotoxina, sus derivados y el tenipósido, pueden entregarse al tejido apuntado mediante cualquier cantidad de medios que incluyen stents y catéteres. La entrega de la combinación de fármaco puede efectuarse a diferentes coeficientes de fármaco para lograr el efecto deseado, y, como se explica con más detenimiento en lo que sigue, cada fármaco puede ser cargada con diferentes niveles en la matriz polimérica.

Como se explica con mayor detalle en lo que sigue, es posible utilizar una combinación de polímeros incompatibles en combinación con rapamicina y ácido micofenólico, rapamicina y tricostatina A, rapamicina y cladribina, rapamicina y topotecán, rapamicina y etopósido y/o cualquier de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos en la presente a efectos de proveer la entrega local controlada de estos fármacos, agentes y/o compuestos o combinaciones de los mismos desde un dispositivo médico. Por otra parte, estos polímeros incompatibles pueden utilizarse en diversas combinaciones para controlar las velocidades de liberación de agentes individuales desde combinaciones de agentes. Por ejemplo, a partir de los ensayos arriba descritos, puede observarse que los ácidos micofenólicos eluyen más rápidamente que la rapamicina. Por lo tanto, es posible utilizar la combinación correcta de polímeros incompatibles para asegurar que ambos agentes eluyan con la misma velocidad, si así se desea.

Los recubrimientos y fármacos, agentes o compuestos arriba descritos pueden utilizarse en combinación con cualquier cantidad de dispositivos médicos, y en particular con dispositivo médicos implantables tales como stents y stent–injertos. Pueden utilizarse otros dispositivos tales como filtros para vena cava y dispositivos de anastomosis con recubrimientos que tengan fármacos, agentes o compuestos en ellos. El stent dado a título de ejemplo en las Figuras 1 y 2 es un stent que puede ser expandido mediante un globo. Los stents que pueden expandirse con globos pueden utilizarse en cualquier cantidad de conductos, y son particularmente adecuados para su uso en arterias coronarias. Por otra parte, los stents autoexpansibles son particularmente adecuados para su uso en vasos en los que su recuperación de un aplastamiento es un factor crítico, por ejemplo en la arteria carótida. Por lo tanto, es importante tener presente que cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos, así como los recubrimientos arriba descritos, puede utilizarse en combinación con stents autoexpansibles que son conocidos en la especialidad.

La anastomosis quirúrgica es la unión quirúrgica de estructuras, específicamente la unión de órganos tubulares, para crear una intercomunicación entre las mismas. La cirugía vascular implica frecuentemente la creación de una anastomosis entre los vasos sanguíneos o entre un vaso sanguíneo y un injerto vascular a efectos de crear o restaurar una trayectoria de flujo sanguíneo hacia tejidos esenciales. El CABG (coronary artery bypass graft surgery, cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria) es un procedimiento quirúrgico para restaurar el flujo de la sangre hacia el músculo cardiaco isquémico cuyo suministro de sangre se ha comprometido por oclusión o estenosis de una o más de las arterias coronarias. Uno de los procedimientos para llevar a cabo la cirugía CABG implica cosechar una vena safena u otro conducto venoso o arterial desde otra parte del cuerpo, o el uso de un conducto artificial, tal como uno hecho de tubería de Dacron® o de GoreTex®, y conectar este conducto como un injerto de bypass desde una arteria viable, tal como la aorta, a la arteria coronaria corriente abajo del bloqueo o estrechamiento. Es preferible utilizar injertos naturales en lugar de injertos sintéticos. Un injerto cuyos dos extremos, proximal y distal, están desprendidos, se conoce como “injerto libre”. Un segundo procedimiento es el que implica reencaminar una arteria menos esencial, tal como la arteria mamaria interna, desde su ubicación nativa de manera que sea posible conectarla a la arteria coronaria corriente abajo del bloqueo. El extremo proximal del vaso de injerto permanece fijado en su posición nativa. Este tipo de injerto se conoce como “injerto pediculado” En el primer caso, el injerto del bypass debe ser fijado en las arterias nativas mediante una anastomosis de extremo–a–lado en ambos extremos, proximal y distal, del injerto. En la segunda técnica, debe hacerse al menos una anastomosis de extremo–a–lado en el extremo distal de la arteria utilizada para el bypass. En la descripción de la forma de realización dada a título de ejemplo en lo que sigue, se hará referencia a las anastomosis sobre un injerto libre como la anastomosis proximal y la anastomosis distal. Una anastomosis proximal es una anastomosis en el extremo de un vaso de injerto conectado a una fuente de sangre, por ejemplo, la aorta, y una anastomosis distal es una anastomosis en el extremo del vaso de injerto conectado al destino de la sangre que fluye a través del mismo, por ejemplo, una arteria coronaria. Las anastomosis recibirán a veces la designación de primera anastomosis o de segunda anastomosis, lo que se refiere al orden en que se llevan a cabo las anastomosis independientemente entre sí de si la anastomosis se lleva a cabo en el extremo proximal o distal del injerto.

En la actualidad, esencialmente la totalidad de las anastomosis vasculares se lleva a cabo mediante suturación manual convencional. La suturación de las anastomosis es una tarea que insume tiempo y es difícil, que requiere mucha pericia y práctica de parte del cirujano. Es importante que cada anastomosis provea una trayectoria impecable y abierta para el flujo de la sangre y que la fijación esté completamente exenta de fugas. No siempre se logra un sellado completamente libre de fugas ya a la primera tentativa. Por lo tanto, existe una necesidad frecuente de volver a suturar las anastomosis para cerrar cualesquiera fugas que se detecten.

El insumo de tiempo propio de la naturaleza de las anastomosis suturadas a mano es un tema de especial preocupación en la cirugía de CABG, por varias razones. En primer lugar, se requiere que el paciente esté soportado en CPB (cardiopulmonary bypass, bypass cardiopulmonar) durante la mayor parte del procedimiento, es necesario aislar el corazón con respecto a la circulación sistémica (es decir, “cross–clamped”), y es usualmente necesario detener el corazón, típicamente mediante infusión de cardioplejia fría, para que el sitio de la anastomosis sobre el corazón esté inmóvil y se halle libre de sangre durante la suturación de la anastomosis. El bypass cardiopulmonar, el aislamiento cardíaca y la parada cardíaca son de por si muy traumáticos, y se ha descubierto que la frecuencia de determinadas complicaciones posquirúrgicas varía directamente con el tiempo durante el que el corazón se halla bajo paro cardiopléjico (que frecuentemente lleva la designación de “tiempo de crossclamp”). En segundo lugar, debido al elevado costo del quirófano para la operación cardiaca, cualquier prolongación del procedimiento quirúrgico puede incrementar de manera significativa el costo de la operación de bypass para el hospital y para el paciente. Por lo tanto, es deseable reducir la duración del tiempo de crossclamp y de la totalidad de cirugía acelerando el procedimiento de la anastomosis sin reducir la calidad ni la efectividad de las anastomosis.

El grado de habilidad manual, de por si ya elevado, requerido para las anastomosis convencionales suturadas a mano, se hace más elevado aún para la cirugía de bypass a pecho cerrado o mediante bypass toracoscópico de acceso por portillo, que es un procedimiento quirúrgico recientemente desarrollado diseñado para reducir la morbidez de la cirugía de CABG en comparación con el procedimiento de CABG Standard de pecho abierto. En el procedimiento de pecho abierto, el acceso quirúrgico al corazón tiene lugar a través de estrechos portillos de acceso efectuados en los espacios intercostales del pecho del paciente, y se lleva a cabo el procedimiento bajo observación toracoscópica. Dado que no se abre el pecho del paciente, la suturación de las anastomosis ha de llevarse a cabo a alguna distancia, para lo cual se utilizan instrumentos alargados posicionados a través de los portillos de acceso para acercar los tejidos y para sostener y manipular las agujas e hilos de sutura utilizados para efectuar las anastomosis. Esto requiere una habilidad manual aún mayor que el procedimiento, de por si ya difícil, de la suturación de anastomosis durante la cirugía CABG a pecho abierto.

A efectos de reducir la dificultad de crear las anastomosis vasculares durante la cirugía de CABG sea de pecho abierto sea de pecho cerrado, sería deseable proveer un medio rápido para efectuar una anastomosis de extremo–a–lado fiable entre un injerto de bypass y la aorta o los vasos nativos del corazón. Un primer enfoque para acelerar y mejorar los procedimientos de anastomosis, ha sido mediante la tecnología del engrapado. La tecnología del engrapado se ha utilizado con éxito en muchas áreas diferentes de cirugía para que las fijaciones de los tejidos se hagan más rápidamente y más fiablemente. El mayor uso de la tecnología del engrapado ha tenido lugar en el área de la cirugía gastrointestinal. Se han desarrollado diversos instrumentos de engrapado para las anastomosis de extremo a extremo, lado a lado, y extremo a lado, de órganos huecos o tubulares, tales como los intestinos. Lamentablemente, estos instrumentos no son tan fácilmente adaptables por su uso en la creación de anastomosis vasculares. Esto se debe parcialmente a la dificultad para miniaturizar los instrumentos para que sean adecuados para los órganos más pequeños tales como los vasos sanguíneos. Posiblemente sea más importante aún la necesidad de proveer de proveer una trayectoria lisa y abierta para el flujo de la sangre. Los instrumentos de engrapado gastrointestinal conocidos para las anastomosis lado a lado o de extremo a extremo de órganos tubulares están diseñados para crear una anastomosis invertida, es decir una en la que el tejido se pliega hacia dentro hacia el lumen del órgano que se está fijando. Esto es aceptable en la caso en la cirugía gastrointestinal, donde lo más importante es aproximar las capas externas del tracto intestinal (la serosa). Se trata de un tejido que crece conjuntamente de manera de formar una conexión fuerte y permanente. Sin embargo, en la cirugía vascular esta geometría no es aceptable, ello por diversas razones. En primer lugar, las paredes invertidas de los vasos causarían una disrupción en el flujo de la sangre. Esto podría causar una disminución del flujo y una isquemia corriente abajo de la disrupción, o lo que es peor aún, la disrupción del flujo o los remolinos creados podrían transformarse en un lugar para una trombosis que podría diseminar embolias u ocluir el sitio de la anastomosis. En segundo lugar, a diferencia del tracto intestinal, las superficies externas de los vasos sanguíneos (las adventicios) no crecerían de manera de empalmarse entre sí cuando se los aproxime. Por ello, las suturas, grapas, u otros dispositivos para unir o empalmar podrían ser necesarios a título permanente para mantener la integridad estructural de la anastomosis vascular. En tercer lugar, para establecer un vaso permanente, no trombógeno, la capa más interna (el endotelio) debería crecer de manera de empalmarse y de manera de formar un revestimiento interno continuo no interrumpido, de la totalidad del vaso. Por lo tanto, sería preferible disponer de un instrumento de engrapado que crease anastomosis vasculares evertidas, es decir plegadas hacia afuera, o que creen una coapción directa de borde al borde, sin inversión.

Se ha aplicado por lo menos un instrumento engrapador para llevar a cabo la anastomosis vascular durante la cirugía CABG. Este dispositivo, adaptado inicialmente para su uso en la cirugía de CABG por el Dr. Vasilii 1. Kolesov y posteriormente refinado por el Dr. Evgenii V. Kolesov (patente de los EE. UU. de América N.º 4.350.160), fue utilizado para crear una anastomosis de extremo a extremo entre la IMA (internal mammary artery, arteria mamaria interna) o un injerto de vena y una de las arterias coronarias, primariamente la LAD (left anterior descending coronary artery, arteria coronaria descendente izquierda anterior). Dado que el dispositivo solamente podía realizar anastomosis de extremo a extremo, era necesario empezar por cortar la arteria coronaria y disecarla separándola del miocardio rodeante, revirtiéndose el extremo opuesto para la fijación. Esta técnica limitada las indicaciones del dispositivo a aquellos casos en los que la arteria coronaria estaba totalmente ocluida, y por ello no había una pérdida de flujo de sangre por el hecho de cortar por completo la arteria coronaria corriente abajo del bloqueo para efectuar la anastomosis. Por lo tanto, este dispositivo no puede aplicarse en los casos en que la arteria coronaria están ocluidas sólo parcialmente, y no puede aplicarse para preparar una anastomosis proximal lado a extremo entre un injerto de bypass y la aorta.

Una tentativa para proveer un dispositivo engrapador vascular para las anastomosis vasculares de extremo al lado se ha descrito en el documento Patente de EE.UU. de América Nº 5,234,447, emitida a Kaster et al. para un aparato de engrapado para anastomosis vascular. Kaster et al. proveen una grapa con forma de anillo provisto de patas de grapa que se extienden desde los extremos proximal y distal del anillo a efecto de unir o empalmar dos vasos sanguíneos entre sí en una anastomosis de extremo al lado. Sin embargo, Kaster et al. no proveen un sistema completo para llevar a cabo una anastomosis de manera rápida y automática. El procedimiento de la aplicación de la grapa de anastomosis revelado por Kaster et al. implica un elevado grado de manipulación manual de la grapa, para lo cual se utilizan herramientas operadas a mano para deformar individualmente los dientes distales de la grapa después de que el injerto ha sido fijado y antes de su inserción en la abertura efectuada en la pared aórtica. Una de las maniobras más difíciles para aplicar la grapa de Kaster et al. implica evertir cuidadosamente el vado de injerto sobre los extremos afilados de las patas de la grapa, seguidamente perforar el borde emparejado del vaso con las patas de la grapa. Las tentativas experimentales para aplicar esta técnica han demostrado ser muy problemáticas debido a la dificultad para manipular el vaso de injerto y el riesgo de dañar las paredes del vaso de injerto. Por razones de velocidad, fiabilidad y comodidad, es preferible evitar la necesidad de maniobras complejas mientras se lleva a cabo la anastomosis. Seguidamente deben llevarse cabo otras operaciones de doblado sobre la patas de la grapa. Una vez que se han deformado los dientes dístales de la grapa, puede ser difícil insertar la grapa a través de la apertura de la aortomía. Otra desventaja del dispositivo de Kaster et al. es que las púas distales de la grapa atraviesan la pared del vaso en el punto en el que está emparejado sobre la grapa. Perforar la pared del paso de injerto es una invitación potencial para la presentación de fugas en la anastomosis, y puede comprometer la integridad estructural de la pared del vaso de injerto, por el hecho de servir como un lugar para una disección o aún un desgarramiento, lo cual podría llevar a un fallo catastrófico. Dado que las patas de Kasler et al, sólo aplican presión sobre la anastomosis en puntos seleccionados, existe el riesgo potencial de la presentación de fugas entre las patas de la grapa. Los dientes distales de la grapa también están expuestos a la trayectoria del flujo de la sangre en el sitio de la anastomosis donde es críticamente necesario evitar la formación potencial de trombos. También existe el riesgo de que la exposición de las capas mediales del vaso de injerto donde la grapa perfora la pared, podría ser un sitio para la iniciación de una hiperplasia intimal, lo que comprometería la abertura del injerto a largo plazo, como se describe en lo que precede. Debido a estos potenciales inconvenientes, es deseable hacer que la fijación al vaso de injerto sea lo más atraumático posible para las paredes del vaso y eliminar en todo lo posible la exposición a cualesquier materiales extraños o de cualesquiera capas del vaso que no sean una capa intimal lisa no interrumpida dentro del sitio de la anastomosis o dentro del lumen del vaso de injerto.

Un segundo enfoque para hacer más fácil y más rápido la anastomosis y para mejorar los procedimientos, es mediante la utilización de accesorios anastomóticos para empalmar vasos sanguíneos entre sí. Una de las tentativas para proveer un dispositivo accesorio anatómico vascular para las anastomosis vasculares extremos a lado, ha sido descrito en la patente de los EE. UU. de América N.º 4.366.819, emitida a Kasler, para un Accesorio Anastomótico. Este dispositivo es un accesorio anastomótico de cuatro partes que tiene un miembro tubular sobre el cual se ha aplanado el vaso de injerto, una brida anular que se acopla con la pared aórtica desde dentro del lumen aórtico, y un anillo de fijación que se acopla con el exterior de la pared aórtica. Otro Accesorio Anastomótico ha sido descrito en la patente de los EE. UU. de América N.º 4.368.736, también emitida a Kasler. Este dispositivo es un accesorio tubular con un extremo distal abridado que se sujeta a la pared aórtica mediante un anillo de fijación, y un extremo proximal con un collar para la fijación del injerto, al vaso de injerto. Estos dispositivos tienen un número de inconvenientes. En primer lugar, los accesorios anastomóticos descritos dejan al descubierto el material extraño del dispositivo anastomótico a la trayectoria del flujo sanguíneo dentro de las arterias. Esto es indeseable por cuanto los materiales extraños situados dentro la trayectoria del flujo de la sangre pueden tener una tendencia a causar hemólisis, deposición de plaquetas y trombosis. Las inmunorrespuestas al material extraño, tales como el rechazo del material extraño o las respuestas autoinmunes, disparadas por la presencia de material extraño, tienden a ser más fuertes cuando se expone el material a la corriente sanguínea. Siempre es preferible que la mayor parte posible de las superficies internas de un accesorio anastomótico que quedarán expuestas a la trayectoria de flujo de la sangre queden cubiertas con tejido vascular, procedente sea del vaso objetivo sea del vaso de injerto, de manera que a la corriente sanguínea se le presente una capa endotelial lisa, continua y hemocompatible. El accesorio anastomótico descrito por Kasler en la Patente 4,366'819 también tiene el inconveniente potencial que las púas que retienen el vaso de injerto sobre el accesorio anastomótico están muy cercanas a la trayectoria del flujo sanguíneo, con lo que potencialmente pueden causar un trauma al vaso sanguíneo que podría conducir a fugas o comprometer la integridad mecánica de los vasos. Por lo tanto, es deseable proveer un accesorio de anastomosis que sea lo más atraumático posible con respecto al vaso de injerto. Cualesquiera partes filosas tales como las púas de fijación deben colocarse lo más lejos posible de la trayectoria de flujo sanguíneo y del sitio de la anastomosis, de manera tal que no haya un compromiso con respecto al sello de la anastomosis ni en cuanto a la integridad estructural de los vasos.

Otro dispositivo, el dispositivo 3M–Unilink para la anastomosis de extremo a extremo (patentes de los EE. UU. de América Nros. 4.624.257; 4.917.090; 4.917.091) ha sido diseñado para su utilización en microcirugía, tales como para la refinación de los vasos cortados en accidentes. Este dispositivo provee una abrazadera de anastomosis que tiene dos anillos de eversión que están trabados entre sí por medio de una serie de púas empaladoras sobre sus caras opuestas. Sin embargo, este dispositivo es de una utilización extraña en la anastomosis de extremo a lado, y tiende a deformar el vaso objetivo; por ello no se lo utiliza actualmente en la cirugía de CABG. Debido al delicado proceso necesario para insertar los vasos en el dispositivo, también sería inadecuado para la cirugía de acceso por portillo.

A efectos de resolver estos problemas y otros, es deseable proveer un dispositivo de anastomosis que permita llevar a cabo una anastomosis de extremo al lado entre vasos sanguíneos u otros órganos y vasos huecos. También es deseable proveer un dispositivo de anastomosis que minimice el trauma infligido a los vasos sanguíneos mientras se lleva a cabo la anastomosis, que minimice la cantidad de materiales extraños que quedan expuestos a la trayectoria del flujo de la sangre dentro de los vasos sanguíneos, que permita evitar los problemas de las fugas, y que promueva una rápida endotelización y curado. También es deseable proveer un sistema completo para la realización rápida y automática de una anastomosis con un número mínima de manipulación manual.

Los dispositivos de anastomosis pueden utilizarse para empalmar tejidos biológicos, y más particularmente para empalmar órganos tubulares de manera de crear un canal para los fluidos. Las conexiones entre los órganos tubulares o vasos pueden efectuarse de lado a lado, de extremo a extremo y/o de extremo al lado. Típicamente hay un vaso de injerto y un vaso objetivo. El vaso objetivo puede ser una arteria, vena o cualquier otro conducto o vaso portador de un fluido, por ejemplo arterias coronarias. El vaso de injerto puede comprender un material sintético, un vaso autólogo, o un xenoinjerto. Los dispositivos de anastomosis pueden comprender cualesquiera materiales biocompatibles, por ejemplo metales, polímeros y elastómeros. Además, hay una amplia variedad de diseños y configuraciones para dispositivos de anastomosis, en función del tipo de conexión que debe efectuarse. De manera similar a los stents, los dispositivos de anastomosis causan alguna lesión al vaso objetivo, con lo cual ocasionan una respuesta del cuerpo. Por ello, lo mismo que en el caso con los stents, existe el riesgo de la proliferación de células de la musculatura lisa, lo que puede conducir a conexiones bloqueadas. Por lo tanto, existe una necesidad de minimizar o eliminar sustancialmente la proliferación de las células de los músculos lisos y la inflamación en el sitio anastomóticos. La rapamicina y/o otros fármacos, agentes o compuestos pueden utilizarse de una manera análoga a los stents, como arriba descrito. En otras palabras, es posible recubrir por lo menos una porción del dispositivo de anastomosis con rapamicina u otro fármaco, agente y/o compuesto.

Las Figuras 10 – 13 ilustran un dispositivo de anastomosis dado a título de ejemplo, 200, para una anastomosis de extremo a lado. El dispositivo de anastomosis dado a título de ejemplo, 200, comprende una brida o reborde de sujeción, 202, y miembros de grapa fijados,

204. Como se enunció en lo que precede, el dispositivo de anastomosis puede comprender cualquier material biocompatible adecuado. Es preferible que el dispositivo de anastomosis 200 comprenda un metal biocompatible deformable, tal como una aleación de acero inoxidable, una aleación de aluminio o una aleación de cobalto. También como se enunció en lo que precede, puede utilizarse un recubrimiento superficial o un recubrimiento de superficie que comprende una fármaco, agente o compuesto, para mejorar la biocompatibilidad u otras características del material del dispositivo así como para reducir o eliminar la respuesta del cuerpo a la colocación en su interior.

En la forma de realización dada a título de ejemplo, la brida de sujeción 202 está alojada sobre la superficie interna 206 de la pared 208 del vaso objetivo cuando la anastomosis se ha completado. A efectos de reducir sustancialmente el riesgo de una hemólisis, trombogénesis o reacciones de cuerpos extraños, es preferible que la masa total de la brida de sujeción 202 sea lo más pequeña posible de manera de reducir la cantidad de material extraño dentro del lumen 210 del vaso objetivo.

La brida de sujeción 202 tiene la forma de un anillo de alambre con un diámetro interno que cuando está completamente expandido es ligeramente mayor que el diámetro externo de la pared 214 del vaso de injerto y de la abertura 216 practicada en la pared 208 del vaso objetivo. Inicialmente, el anillo de alambre de la brida de sujeción 202 tiene una forma ondulada similar a la de una ola, para reducir el diámetro del anillo de manera tal que calce fácilmente a través de la apertura 216 en la pared 208 del vaso objetivo. La pluralidad de miembros grapa 204 se extiende en una dirección sustancialmente perpendicular con respecto al anillo de alambre en la dirección proximal. En la forma de realización ilustrativa dada a título de ejemplo, hay nueve miembros grapa 204 fijados a la brida de sujeción 202 del anillo de alambre. Otras variaciones del dispositivo de anastomosis 200, podrían tener típicamente de cuatro a doce miembros grapa 204, en función del tamaño de los vasos que deben empalmarse y de la seguridad requerida para la fijación en la aplicación particular. Los miembros grapa 204 pueden estar integralmente formados junto con la brida de sujeción 202 del anillo de alambre, o los miembros grapa 204 pueden estar fijados a la brida de sujeción 202 por soldadura, latonado o cualquier otro procedimiento de empalme adecuado. Los extremos proximales 218 de los miembros grapa 204 están afilados a efectos de perforar fácilmente la pared 208 del vaso objetivo y la pared 214 del vaso de injerto. Es preferible que los extremos proximal 218 de los miembros grapa 204 tengan púas 220 para mejorar la seguridad de la fijación cuando se implementa el dispositivo de anastomosis 200. El dispositivo de anastomosis 200 se prepara para su utilización mediante el montaje del dispositivo sobre el extremo distal de un instrumento de aplicación 222. Se monta la brida de sujeción 202 sobre un yunque 224 fijado en el extremo distal del vástago alargado 226 del instrumento de aplicación 222. Los miembros grapa 204 se comprimen hacia dentro contra un soporte cónico 228 fijado al instrumento 222 proximal al yunque 224. Los miembros yunque 204 están asegurados en esta posición mediante un capuchón 230 que está montado, de manera de poder deslizarse, sobre el vástago alargado

226. El capuchón 230 se mueve distalmente de manera de cubrir los extremos proximales de púa afilados, 218, de los miembros grapa 204 y para sostenerlos contra el soporte cónico 228. El instrumento de aplicación 222 se inserta seguidamente a través del lumen 232 del vaso de injerto 214. Esto puede efectuarse mediante la inserción del instrumento de aplicación 222 a través del lumen 232 del vaso de injerto desde el extremo proximal hacia el extremo distal del vaso de injerto 214, o puede hacerse cargando desde atrás el vástago alargado 226 del instrumento de aplicación 222 dentro del lumen 232 del vaso de injerto desde el extremo distal hacia el extremo proximal, lo que sea más conveniente en cada caso. El yunque 224 y el soporte cónico 228 sobre el extremo distal del instrumento de aplicación 222 con el dispositivo de anastomosis 200, se extienden a través de la apertura 216 hacia el interior del lumen 210 del vaso objetivo.

Seguidamente se evierte el extremo distal 234 de la pared 214 del vaso de injerto contra la superficie exterior 236 de la pared 208 del vaso objetivo estando el lumen 232 del vaso de injerto centrado sobre la abertura 216 en la pared 208 del vaso objetivo. Se retira el capuchón 230 desde los extremos proximales 218 de los miembros grapa 204, lo que permite que los miembros grapa 204 salten hacia fuera hacia su posición expandida. Seguidamente se lleva el instrumento de aplicación 222 en la dirección proximal de manera que los miembros grapa perforan la pared 208 del vaso objetivo que rodea la abertura 216 y el extremo distal evertido 234 del vaso de injerto 214.

El instrumento de aplicación 222 tiene un formador de grapas anular, 238, que rodea la parte externa del vaso de injerto 214. Una ligera presión sobre la pared del vaso de injerto evertida desde el formador de grapas anular 238 durante el paso de la perforación, ayuda a hacer pasar por perforación los miembros grapa 204 a través de la pared 214 del vaso de injerto. Debe tenerse cuidado de no aplicar demasiada presión con el formador de grapas anular 238 en este momento, por cuanto los miembros grapa 204 podrían deformarse prematuramente antes de haber atravesado por completo las paredes del vaso. Si se desea, es posible proveer una superficie anular hecha de un material más blando, tal como un elastómero, sobre el instrumento de aplicación 222, a efectos de respaldar las paredes del vaso a medida que los miembros de grapa 204 las perforan.

Una vez que los miembros grapa 204 han atravesado por completo la pared 208 del vaso objetivo y la pared 214 del vaso de injerto, se lleva el formador de grapas 238 hacia abajo con mayor fuerza mientras se soporta la brida de sujeción 202 con el yunque 224. Los miembros grapa 204 se deforman hacia fuera de manera tal que los extremos en púa afilados 218 perforen nuevamente a través del extremo distal evertido 234 y hacia el interior de la pared 208 del vaso objetivo de manera de formar una fijación permanente. Para completar la anastomosis, se retira el yunque 224 a través del lumen 232 del vaso de injerto. A medida que el yunque 224 pasa a través de la brida 202 para la sujeción del anillo de alambre, endereza las ondulaciones similares a olas de manera que la brida 202 del anillo de alambre adopta su diámetro completamente expandido. Como alternativa, la brida 202 para la sujeción del anillo de alambre puede estar hecha de un material elástico de manera que la brida 202 puede ser comprimida y mantenida en una posición ondulada o plegada hasta que se la libera dentro de el lumen 210 del vaso objetivo, a lo cual recuperará su diámetro completamente expandido. Otra construcción alternativa consistiría en mover el dispositivo de anastomosis de una aleación con memoria de forma de manera que sea posible comprimir la brida de sujeción e insertársela a través de la abertura en el vaso objetivo, a lo cual volvería a su diámetro completamente expandido mediante el calentamiento del dispositivo 200 a una temperatura superior a la temperatura de transición de la memoria de forma.

En el ejemplo arriba descrito, los miembros grapa 204 y/o la brida 202 para la sujeción del anillo de alambre pueden estar recubiertos con cualquiera de los agentes, fármacos o compuestos arriba descritos tales como la rapamicina, para prevenir o reducir de manera sustancial la proliferación de las paredes de los músculos lisos.

La Figura 14 ilustra una forma de realización dada a título de ejemplo de un dispositivo de anastomosis. La Figura 14 es una vista lateral de un aparato para empalmar al menos dos estructuras anatómicas, de acuerdo con otra forma de realización dada a título de ejemplo de la presente invención. El aparato 300 incluye una sutura 302 que tiene un primer extremo 304 y un segundo extremo 306, estando la sutura 302 diseñada para pasar a través de estructuras anatómicas de una manera que se describirá en lo que sigue. La sutura 302 puede estar formada de una amplia variedad de materiales, por ejemplo, materiales monofilamento que tienen una memoria mínima, que incluyen polipropileno o poliamida. Puede utilizarse un tamaño de cualquier diámetro, por ejemplo hasta 8–0. Por supuesto, son también posibles otros tipos y tamaños de sutura, y también se hallan incluidos dentro de la presente invención.

Es preferible que haya una aguja 308 curvada y dispuesta en el primer extremo 304 de la sutura 302. Una punta afilada 310 de la aguja 308 permite la fácil penetración en diversas estructuras anatómicas, y permite que la aguja 308 y la sutura 302 pasen fácilmente a su través. La aguja 308 puede estar fijada a la sutura 302 de diversas maneras, por ejemplo mediante estampado, siendo preferible que se haga coincidir de manera sustancial el diámetro exterior de la aguja 308 y la sutura 302 los más ajustadamente posible.

El aparato 300 también incluye un dispositivo de sujeción 312 dispuesto en el segundo extremo 306 de la sutura 302. El dispositivo de sujeción 312 incluye los miembros primero y segundo, 314, 316, de acuerdo con la forma de realización dada a título de ejemplo, y es preferible que su rigidez sea superior a la de la sutura 302. El primer miembro, 314, puede estar conectado a la sutura 302 de diversas maneras, por ejemplo, por estampado, siendo preferible que se haga coincidir el diámetro exterior de la sutura 302 con el dispositivo de sujeción 312 lo más ajustadamente posible. El dispositivo de sujeción 312 incluye una estructura de grapa que comprende un material curvable que preferentemente es lo suficientemente blando y maleable para festonear y sostener su posición festoneada sobre la parte exterior de una anastomosis. Los materiales de este tipo pueden incluir titanio o acero inoxidable. El dispositivo de sujeción 312 puede considerarse como una grapa, de acuerdo con la forma de realización ilustrada, y la sutura 302 y la aguja 308 pueden ser consideradas como un sistema de entrega para la grapa 312.

La Figura 14 ilustra una de las muchas configuraciones iniciales posibles del dispositivo de sujeción 312, es decir, la configuración en la cual se halla el dispositivo de sujeción 312 en el paso inicial a través de las estructuras anatómicas y/o en un momento de tiempo anterior. Como se describirá, el dispositivo de sujeción 312 puede moverse desde su configuración inicial a una configuración de sujeción, en la que el dispositivo de sujeción 312 mantiene la estructura anatómica unida. De acuerdo con las formas de realización dadas a título de ejemplos, el dispositivo de sujeción 312 adopta la configuración de sujeción cuando está curvado o festoneado, como se muestra en la Figura 19 (descrita con mayor detalle en lo que sigue).

Es preferible que el dispositivo de sujeción 312 tenga sustancialmente la forma de una “V” o de una “U”, como se ilustra, pero puede adoptar una amplia variedad de formas para adecuarse a situaciones quirúrgicas particulares y/o preferencias del cirujano. Por ejemplo, los miembros 314, 316 pueden ser rectilíneo el uno y curvado el otro, o los miembros 314, 316 pueden ser colineales. Es preferible que el dispositivo de sujeción 312 sea liso y redondo en sección transversal como la aguja 308. Por otra parte, es preferible que los diámetros de la aguja 308, la sutura 302, y el dispositivo de sujeción 312 sean sustancialmente idénticos, en especial la aguja 308 y el dispositivo de sujeción 312, a efectos de evitar la formación de orificios en las estructuras anatómicas que sean más grandes que el diámetro de la grapa 312. Es probable que tales orificios causarían hemorragias y/o fugas.

En las Figuras 15–19, se ilustra un procedimiento para utilizar un aparato de este tipo. En primer lugar, como se ilustra en la Figura 15, la aguja 308 pasa a través de las estructuras anatómicas 318, 320, que son por ejemplo, estructuras vasculares. Específicamente, de acuerdo con la forma de realización ilustrada, la aguja 308 pasa a través los bordes 322, 324 de las estructuras vasculares 318, 320. Seguidamente, como se ilustra en la Figura 16, la aguja 308 empuja la sutura 302 hacia dentro y a través de ambas estructuras 318, 320. Seguidamente se hala la grapa 312 en la proximidad deseada con las estructuras 318, 320, como se muestra en las Figuras 17–19, de manera que queda acoplada en ambos lados de la anastomosis ilustrada del lumen asociado 326. De acuerdo con una forma de realización dada a título de ejemplo, se ejerce una tracción sobre la sutura 302 para enganchar la grapa 312 en su posición.

Como se ilustra en la Figura 19 y se hace referencia en lo que precede, seguidamente se mueve la grapa 312 desde su configuración inicial hacia una configuración de sujeción o festoneada 328, en la cual las estructuras anatómicas 318, 320 se unen entre sí a efectos de efectuar una anastomosis entre ellas. La grapa 312 crea un bucle de sustancialmente trescientos sesenta grados en el borde de la anastomosis, estando la porción festoneada 330 fuera del lumen 321. Puede utilizarse una amplia variedad de herramientas y/o mecanismos para festonear la grapa 312 en su configuración de sujeción, por ejemplo, a manera de cierre de un clip vascular. Seguidamente puede utilizarse la misma herramienta, o una herramienta alternativa, para separar la grapa 312 de la sutura 302, por ejemplo, mediante corte.

Por lo tanto, la grapa 312 mantiene las estructuras vasculares 318, 320 unidas entre sí desde dentro de las estructuras vasculares, así como también desde fuera, a diferencia de las muchas grapas de la técnica anterior que solo aseguran externamente las estructuras opuestas. Esto permite obtener un número de ventajas, como arriba descrito. No solamente se logra una mejor aproximación, sino que el festoneado de una grapa es más sencillo que atar uno o más nudos y además es menos probable que resulte traumático para los tejidos. El cierre de grapa mediante un único tirón provee menor tensión sobre una anastomosis, por ejemplo, que un nudo que requiere varios tirones. Las formas de realización de la invención son especialmente ventajosas en situaciones quirúrgicas mínimamente invasivas, que la atadura de nudos, por ejemplo un dispositivo para halar de los nudos en un entorno mínimamente invasivo a través de un portillo pequeño es particularmente tedioso, y puede requerir hasta cuatro o cinco tirones para prevenir el deslizamiento. El festoneado de una grapa a través del portillo, como con las formas de realización de la invención, es mucho más sencillo y elimina gran parte de la dificultad.

De acuerdo con una forma de realización dada a título de ejemplo, el cirujano logra una aproximación precisa de las estructuras vasculares u otras, con preferentemente un número limitada de grapas o de otros dispositivos de sujeción, y seguidamente completa la anastomosis con cola biológica o técnicas de láser. Los dispositivos de sujeción, por ejemplo en un número de dos o más, pueden utilizarse para orientar o alinear las estructuras inicialmente y por lo tanto se los utiliza como “piloto” para guiar la terminación de la anastomosis.

En el aspecto anteriormente descrito de la revelación, el dispositivo de sujeción 312 puede estar recubierto de cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos anteriormente descritos tales como la rapamicina, para prevenir o reducir de manera existe sustancial la proliferación de las células de los músculos lisos.

Como se describió en lo que precede, es posible entregar localmente mediante dispositivos médicos varias fármacos, agentes o compuestos. Por ejemplo, es posible entregar rapamicina y heparina mediante un stent a efectos de reducir la reestenosis, inflamación y coagulación. En lo que precede se han analizado diversas técnicas para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos; sin embargo, mantener los fármacos, agentes o compuestos sobre los dispositivos médicos durante su entrega y posicionamiento es crítico para el éxito del procedimiento o tratamiento. Por ejemplo, la remoción del fármaco, agente o compuesto durante la entrega del stent puede potencialmente causar el fallo del dispositivo. Para un stent autoexpansivo, la retracción de la vaina de restricción puede hacer que los fármacos agentes o compuestos se desprendan del stent. Para un stent expandible mediante globo, la expansión del globo puede hacer que los fármacos, agentes o compuestos simplemente se deslaminen del stent debido al contacto con el globo o por medio de expansión. Por ello, prevenir este problema potencial es importante para tener un dispositivo médico terapéutico exitoso, tal como un stent.

Hay un número de enfoques que pueden utilizarse para reducir de manera sustancial el tema de inquietud arriba descrito. En un ejemplo, puede utilizarse un lubricante o agente de desmoldeo o agente para liberar desde un molde. El lubricante o agente de desmoldeo puede comprender cualquier recubrimiento lubricante biocompatible. Un recubrimiento lubricante dado a título de ejemplo puede comprender silicona. En este ejemplo, es posible introducir una solución de recubrimiento base de silicona sobre la superficie del globo, sobre la matriz polimérica, y/o sobre la superficie interior de la vaina del aparato de entrega de tipo stent autoexpansivo, permitiéndosele curar al aire. Como alternativa, el recubrimiento basado en silicona puede incorporarse en la matriz polimérica. Sin embargo es importante observar que es posible utilizar cualquier cantidad de materiales lubricantes, siendo el requerimiento básico que el material sea biocompatible, que el material no interfiera con las acciones/efectividad de los fármacos, agentes o compuestos y que el material no interfiera con los materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos situados sobre el dispositivo médico. También es importante observar que es posible utilizar en combinación uno o más, o la totalidad de los enfoques descritos en lo que precede.

Con referencia ahora a la Figura 20, en la misma se ilustra un globo 400 de un catéter de globo que puede utilizarse para expandir un stent in situ. Como se ilustra, el globo 400 comprende un reconocimiento lubricante 402. El reconocimiento lubricante 402 funciona de manera de minimizar o eliminar de manera sustancial la adhesión entre el globo 400 y el recubrimiento situado sobre el dispositivo médico. En el ejemplo arriba descrito, el reconocimiento lubricante 402 minimizaría o eliminaría de manera sustancial la adhesión entre el globo 400 y el recubrimiento de heparina o rapamicina. El recubrimiento de lubricación 402 puede estar fijado y puede mantenerse en el globo 400, en cualquier cantidad de maneras, que incluyen a título no limitativo el recubrimiento por inmersión momentánea, rociado, cepillado o rotación rápida del material de recubrimiento tomado de una solución o suspensión, seguido por un paso de curado o de remoción del solvente, de acuerdo con necesidad.

Para preparar estos recubrimientos pueden utilizarse materiales tales como ceras sintéticas, por ejemplo dietilenglicol monoestearato, aceite de castor hidrogenado, ácido oleico, ácido esteárico, estearato de cinc, estearato de calcio, etilenbis(estearamida), productos naturales tales como ceras de parafina, cera de espermaceti, cera de carnauba, alginato de sodio, ácido ascórbico y harina, compuestos fluorados tales como perfluoralcanos, ácidos perfluorograsos y alcohol, polímeros sintéticos tales como siliconas por ejemplo polidímetilsíloxano, politetrafluoretileno, polifluoroéteres, polialquilglicol por ejemplo ceras de polietilenglicol, y materiales inorgánicos tales como talco, caolín, mica y sílice. Para preparar estos recubrimientos de lubricación también puede utilizarse la polimerización por deposición de vapores, por ejemplo la deposición de parileno–C, o la polimerización de RF–plasma de perfluoralquenos y de perfluoroalcanos.

En la Figura 21 se ilustra una sección transversal de una franja 102 del stent 100 ilustrado en la Figura 1. En esta forma de realización dada a título de ejemplo, el recubrimiento lubricante 500 se halla inmovilizado sobre la superficie exterior del recubrimiento polimérico.

Como se describió en lo que precede, los fármacos, agentes o compuestos pueden estar incorporados en una matriz polimérica. La franja 102 del stent ilustrado en la Figura 21 comprende un recubrimiento de base 502 que comprende un polímero y rapamicina y un recubrimiento superior 504 o capa de difusión 504 que también comprende un polímero. El recubrimiento lubricante 500 está fijado al recubrimiento superior 502 mediante cualquier medio adecuado que incluye a título no limitante: recubrimiento por rociado, cepillado, inmersión momentánea o revoluciones rápidas, del material de recubrimiento procedente de una solución

o suspensión sin los polímeros utilizados para crear el recubrimiento superior, seguido por curado o paso de remoción del solvente, en función de necesidad. También puede utilizarse la polimerización por deposición de vapores y la polimerización por RF–plasma, para fijar dichos materiales de recubrimiento lubricante que se prestan a este procedimiento de disposición, al recubrimiento superior. En una forma de realización dada a título de ejemplo alternativo, el recubrimiento lubricante puede estar directamente incorporado en la matriz poliméricas.

Si se utiliza un stent autoexpansivo, el recubrimiento lubricante puede estar fijado a la superficie interna de la vaina de restricción. La Figura 22 ilustra una vista parcial en sección transversal de un stent autoexpansivo 200 dentro del lumen de la vaina 14 de un aparato de entrega. Como se ilustra, hay un revestimiento lubricante 600 fijado a las superficies internas de la vaina 14. Por lo tanto, al implementarse el stent 200, es preferible que el recubrimiento lubricante 600 minimice o elimine sustancialmente la adhesión entre la vaina 14 y el stent 200 recubierto con fármaco, agente compuesto.

En un enfoque alternativo, es posible emplear procedimientos de reticulación física y/o química para mejorar la resistencia de la unión entre el recubrimiento polimérico que contiene los fármacos, agentes o compuestos y la superficie del dispositivo médico, o entre el recubrimiento polimérico que contiene los fármacos, agentes o compuestos y un cebador. Como alternativa, para mejorar la resistencia de la unión es posible emplear otros cebadores aplicados mediante procedimientos de recubrimiento tradicionales tales como recubrimiento por inmersión momentánea, rociado o revolución rápida, sea mediante polimerización de RF– plasma. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 23, es posible mejorar la resistencia de la unión empezándose por depositar una primera capa 700 tal como parileno–C vaporizado al vapor sobre la superficie del dispositivo, después de lo cual se coloca una capa secundaria 702 que comprende un polímero cuya composición química es similar a la del uno o más polímeros que integran la matriz 704 que contiene el fármaco, por ejemplo polietilen–co–acetato de vinilo

o por dibutilmetacrilato pero que ha sido modificado de manera de contener partes reticulantes. Esta capa secundaria 702 es seguidamente reticulada con cebador después de exposición a la luz ultravioleta. Cabe observar que cualquier persona con pericia en la técnica reconocería que podría lograrse un resultado similar mediante la utilización de agentes reticulantes que se activan por calor con o sin la presencia de una gente activante. La matriz 74 que contiene el fármaco seguidamente se depositará a modo de estrato sobre la capa secundaria 702 mediante un solvente que hincha, parcial o totalmente, la capa secundaria 702. Esto promueve el arrastre de las cadenas de polímero al interior de la capa secundaria 702 e inversamente desde la capa secundaria 702 al interior de la matriz 704 que contiene fármaco. A removerse el solvente de las capas aplicadas como recubrimiento, se forma una red interpenetrante o intertrabante de las cadenas de polímero entre las capas, con lo cual aumenta la resistencia de la adhesión entre los mismos. Se utiliza un recubrimiento superior 706, como se ha descrito.

Tiene lugar una dificultad relacionada en dispositivos médicos tales como los stents. En el estado festoneado de los stents recubiertos de fármaco, algunos puntuales entran en contacto entre sí y cuando se expande el stent el movimiento hace que el recubrimiento polimérico que comprende los fármacos, agentes o compuestos, se pegotee y estire. Esta acción puede potencialmente hacer que el recogimiento se separe del stent en determinadas áreas. Se cree que el mecanismo predominante de la autoadhesión del recubrimiento se debe a fuerzas mecánicas. Cuando el polímero entra en contacto consigo mismo, sus cadenas pueden enredarse, lo que ocasiona una unión mecánica, similar a la del Velcro®. Determinados polímeros no se ligan consigo mismos, por ejemplo los fluoropolímeros. En otras palabras, es posible aplicar un polvo al uno o más polímeros que llevan incorporados los fármacos, agentes u otros compuestos sobre la superficie del dispositivo médico, a efecto de reducir la unión mecánica. Puede utilizarse cualquier material biocompatible que no interfiera con los fármacos, agentes compuestos o materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos situados sobre el dispositivo médico. Por ejemplo, un espolvoreo con un polvo soluble en el agua puede reducir la pegajosidad de la superficie de recubrimiento y esto impedirá que el polímero se pegotee sobre sí mismo, con lo que se reduce el riesgo de una deslaminación. El polvo debería ser soluble en el agua de manera de no presentar un riesgo de embolia. El polvo puede comprender un antioxidante tal como vitamina C, o puede comprender un anticoagulante tal como aspirina o heparina. Una de las ventajas de la utilización de un antioxidante puede ser que el antioxidante puede preservar los otros fármacos, agentes o compuestos, durante periodos de tiempo más prolongados.

Es importante observar que los polímeros cristalinos por lo general no son pegajosos ni se pegotean. Por lo tanto, so se utilizan polímeros cristalinos en lugar de polímeros amorfos, entonces puede no ser necesarios materiales adicionales. También es importante observar que los recubrimientos poliméricos sin fármacos, agentes y/o compuestos pueden mejorar las características operativas del dispositivo médico. Por ejemplo, las propiedades mecánicas del dispositivo médico pueden mejorarse mediante un recubrimiento polimérico, con o sin fármacos, agentes y/o compuestos. Un stent recubierto puede tener una flexibilidad mejorada y una mayor durabilidad. Además, el recubrimiento polimérico puede reducir o eliminar de manera sustancial la corrosión galvánica entre los diferentes metales que comprenden el dispositivo médico. Lo mismo rige para los dispositivos de anastomosis.

Como se enunció en lo que antecede, para un stent autoexpansivo, la retracción de la vaina de restricción puede hacer que los fármacos, agentes o compuestos se desprendan del stent por roce. Por lo tanto, en una forma de realización dada a título de ejemplo alternativo, el dispositivo para la entrega del stent puede modificarse de manera de reducir el riesgo de desprendimiento del recubrimiento por frotamiento. Esto es especialmente importante para los stents largos, por ejemplo, los stents largos recubiertos de rapamicina. Además, también existe el riesgo de dañar el stent propiamente dicho cuando se retrae la vaina de entrega durante la colocación del stent. Por lo tanto, es posible modificar el dispositivo para la entrega del stent de manera de reducir sustancialmente las fuerzas que actúan sobre determinadas áreas del stent, mediante la distribución de las fuerzas a un número mayor de áreas del stent. El stent, y el sistema para la entrega del stent, descritos en la presente tienen por objeto ser de una naturaleza meramente ilustrativa, y las personas con pericia en la especialidad reconocerán que los diseños revelados pueden incorporarse en cualquier cantidad de stents y de sistemas para la entrega de stents.

Las Figuras 35 y 36 ilustran un aparato 5010 para la entrega de stents autoexpansivos, dado a título de ejemplo, de acuerdo con la presente invención. El aparato 5010 comprende tubos coaxiales interior y exterior. El tubo interior lleva la denominación de eje 5012, y el tubo exterior recibe la denominación de vaina 5014. Dentro de la vaina 5014 hay un stent autoexpansivo 7000, y el stent 7000 hace contacto friccional con la vaina 5014, y la eje 5012 está dispuesto coaxialmente dentro de un volumen del stent 7000.

La eje 5012 tiene extremos proximal y distal, 5016 y 5018, respectivamente. El extremo proximal 5016 de la eje 5012 tiene un alambre de guía Luer 5020 fijado a él. Como puede apreciarse mejor en la Figura 44, el extremo proximal 5016 de la eje 5012 es preferentemente un hipotubo de acero inoxidable esmerilado. En una forma de realización dada a título de ejemplo, el hipotubo es de acero inoxidable y tiene un diámetro exterior de 0,11 cm en su extremo proximal y seguidamente se ahúsa hasta un diámetro interior de 0,09 cm en su extremo distal. El diámetro interior del hipotubo es de 0,08 cm a todo su largo. El diámetro exterior ahusado del hipotubo se utiliza para cambiar gradualmente la rigidez del hipotubo a todos su largo. Este cambio en la rigidez del hipotubo permite un extremo proximal o extremo de manipuleo más rígido, que es necesario durante la colocación del stent. Si el extremo distal es lo suficientemente rígido, la sección del hipotubo que se extiende más allá de la válvula Tuohy Borst descrita en lo que sigue podría alabearse a medida que se transmiten las fuerzas de la colocación. El extremo distal del hipotubo es más flexible, lo que permite una mejor posibilidad de rastreo en los vasos tortuosos. También es necesario que el extremo distal del hipotubo sea flexible, para minimizar la transición entre el hipotubo y la sección de espiras descrita en lo que sigue.

Como se describirá con mayor detalle en lo que sigue, la eje 5012 tiene una porción de cuerpo 5022, en el que al menos una sección o tramo del mismo está hecha de un miembro en espiral flexible 5024, muy parecido a un resorte de espiras comprimido o cerrado. La eje 5012 también incluye una porción distal, 5026, distal con respecto a la porción del cuerpo 5022, que preferentemente está hecha mediante una coextrusión de polietileno de alta densidad y Nylon®. Las dos porciones 5022 y 5026 están unidas entre sí mediante cualquier cantidad de medios conocidos de las personas con la pericia habitual en la técnica, que incluyen la fusión en caliente, unión mediante adhesivos, unión química o fijación mecánica.

Como puede verse mejor en la Figura 37, la porción distal 5026 de la eje 5012 tiene una punta distal 5028 fijada a ella. La punta distal 5028 puede estar hecha de cualquier cantidad de materiales adecuados conocidos en la técnica que incluyen la poliamida, poliuretano, politetrafluoretileno, y polietileno, los que incluyen una construcción multicapa o monocapa. La punta distal 5028 tiene un extremo proximal 5030 cuyo diámetro es sustancialmente el mismo que el diámetro exterior de la vaina 5014 que es inmediatamente adyacente al mismo. La punta distal 5028 se ahúsa hacia un diámetro más pequeño desde su extremo proximal 5030 hacia su extremo distal 5032, y el extremo distal 5032 de la punta distal 5028 tiene un diámetro que es más pequeño que el diámetro interior de la vaina 5014.

El aparato para la entrega del stent, 5010, se desliza sobre un alambre de guiado 8000 (mostrado en la Figura 35) durante la navegación hacia el sitio de la colocación del stent. Tal como se la utiliza en la presente, la expresión “alambre de guía” puede también referirse a dispositivos de guiado similares que tienen un aparato de protección distal fijado a ellos. Un dispositivo de protección distal, preferido, ha sido revelado en la Solicitud de PCT publicada 98/33443, que tiene una fecha de presentación internacional de 3 de febrero de 1998. Como se expuso en lo que precede, si la punta distal 5028 es demasiado rígida superará la trayectoria del alambre de guía y empujará el alambre de guía 8000 contra la pared del lumen, y en algunos entornos muy tortuosos el aparato para la entrega del stent, 5010, podría hacer colapsar el alambre. La superación del alambre y el empuje del aparato contra la pared del lumen pueden impedir que el dispositivo llegue al área apuntada por cuanto ya no estará más dirigiendo el dispositivo. Asimismo, a medida que se hace avanzar el aparato y se lo empuja contra la pared del lumen, los residuos procedentes de la lesión podrían llegar a ser desalojados y a viajar corriente abajo, causando complicaciones en los lúmenes de los vasos distales. La punta distal 5028 ha sido diseñada con un borde de guía sumamente flexible y una transición gradual hacia una porción menos flexible. La punta distal 5028 puede ser hueca y puede estar hecha de cualquier cantidad de materiales adecuados los que incluyen el 40D Nylon®. Es posible cambiar su flexibilidad incrementando gradualmente el espesor de su diámetro en sección transversal, con lo que el diámetro será el más delgado en su extremo distal, y es el más grueso en su extremo proximal. Es decir, el diámetro en sección transversal y el espesor de la pared de la punta distal 5028 aumentan a medida que uno se mueve en la dirección proximal. Esto confiere al extremo distal 5032 de la punta distal 5028 la capacidad de ser dirigida por el alambre de guía antes de que el diámetro más grande, el espesor más grueso de las paredes, la porción menos flexible, de la punta distal 5028 superen el alambre de guiado. La superación del alambre, como se mencionó en lo que precede, es cuando el aparato, debido a su rigidez, impone la dirección del dispositivo en lugar de seguir el alambre.

El lumen 5034 del alambre de guía tiene un diámetro que concuerda de manera de abrazar el alambre de guía de tamaño recomendado de manera que exista un ligero acoplamiento friccional entre el alambre de guía 8000 y el lumen 5034 para el alambre de guía de la punta distal 5028. La punta distal 5028 tiene una sección redondeada 5036 entre su porción distal 5032 y su porción proximal 5030. Esto ayuda a impedir que la vaina 5014 se deslice distalmente sobre la punta distal 5028, y con ello deje al descubierto los bordes recuadrados de la vaina 5014 al vaso, lo que podría dañar el mismo. Esto mejora la “empujabilidad” del dispositivo. Dado que la punta distal 5028 encuentra una resistencia no permite que la vaina 5014 cabalgue sobre ella de manera de exponer el borde recortado de la vaina 5014 cortado en cuadrado. En cambio, la vaina 5014 hace contacto con la sección redondeada 5036 de la punta distal 5028 y por lo tanto transmite las fuerzas aplicadas a la punta distal 5028. La punta distal 5028 tiene también una sección proximalmente ahusada 5038 que ayuda a guiar la punta distal 5028 a través del stent colocado 7000 sin proveer un borde agudo que podría morder o atrapar un extremo de puntal del stent u otra irregularidad en el diámetro interior del lumen.

Hay un tope 5040 fijado a la porción distal 5026 de la eje 5012, el cual tope es proximal con respecto a la punta distal 5028 y al stent 7000. El tope 5040 puede estar hecho de cualquier cantidad de materiales adecuados conocidos en la técnica, que incluyen acero inoxidable, y es aún más preferible que esté hecho de un material muy radioopaco tal como platino, oro tantalio, o polímero relleno de material radioopaco. El tope 5040 puede estar fijado a la eje 5012 mediante cualquier medio mecánico adecuado, lo que incluye un a unión mecánica o mediante adhesivo, o mediante cualquier otro medio conocido para las personas con pericia en la técnica. Es preferible que el diámetro del tope 5040 sea lo suficientemente grande para hacer un contacto suficiente con el stent cargado 7000 sin hacer un contacto friccional con la vaina 5014. Como se explicará en lo que sigue, el tope 5040 ayuda a “empujar” el stent 7000 o a mantener su posición relativa durante su colocación, por el hecho de impedir que el stent 7000 migre proximalmente dentro de la vaina 5014 durante la retracción de la vaina 5014 para la colocación del stent. El tope radioopaco 5040 también ayuda a posicionar el stent 7000 dentro del área de lesión objetivo durante su colocación en un vaso, como se describe en lo que sigue.

Por definición, un lecho de stent 5042 es aquella porción de la eje 5012 entre la punta distal 5028 y el tope 5040 (véase la Figura 36). El lecho de stent 5042 y el stent 7000 son coaxiales por lo que la porción distal 5026 de la eje 5012 que comprende el lecho de stent 5042 está situada dentro del lumen de stent 7000. El lecho de stent 5042 hace un contacto mínimo con el stent 7000 debido al espacio que existe entre la eje 5012 y la vaina 5014. A medida que el stent 7000 queda expuesto a temperaturas en la transformación de fase austenítica, intenta volver a su forma programada para lo cual se mueve hacia fuera en una dirección radial dentro de la vaina 5014. La vaina 5014 restringe el stent 7000, como se explicará con detalle en lo que sigue. Distalmente con respecto al extremo distal del stent cargado 7000 fijado a la eje 5012 se halla un marcador radioopaco 5044 que puede estar hecho de platino, platino recubierto de iridio, oro tantalio, acero inoxidable, polímero relleno de material radioopaco, o cualquier otro material adecuado conocido en la especialidad.

Como puede verse en las Figuras 36, 37 y 44, la porción de cuerpo 5022 de la eje 5012 está hecha de un miembro en espiral flexible 5024, similar a un resorte de espiras cerrado o comprimido. Durante la colocación del stent 7000, la transmisión de las fuerzas de compresión desde el 5040 al cubo 5020 del alambre de guía Luer es un factor importante para la exactitud de colocación. Un eje más compresivo tiene como resultado una colocación menos exacta por cuanto la compresión de la eje 5012 no se toma en cuenta cuando se visualiza el stent 7000 bajo formación de imagen fluoroscópica. Sin embargo, un eje menos compresiva 5012 significa usualmente menos flexibilidad, lo que reduciría la capacidad del aparato 5010 para navegar a través de vasos tortuosos. Un conjunto en espiral provee tanto flexibilidad como resistencia a la compresión. Cuando se hace navegar el aparato a través de las arterias, la eje 5012 no se halla en compresión por lo que el miembro en espiral 5024 tiene libertad de curvarse con la trayectoria de entrega. A medida que se implementa el stent 7000, se aplica tensión a la vaina 5013 a medida que la vaina 5014 es retraída sobre el stent encapsulado 7000. Dado que el stent 7000 es autoexopansivo, se halla en contacto con la vaina 5014, y las fuerzas se transfieren a lo largo del stent 7000 y hacia el tope 5040 de la eje 5012. Esto tiene como resultado que la eje 5012 se halla bajo fuerzas de compresión. Cuando sucede esto, el miembro en espiral flexible 5024, sin huelgos entre los miembros en espirals, transfiere la fuerza de compresión de una espira a la siguiente.

El miembro en espiral flexible 5024 incluye además una tapa 5046 que calza sobre el miembro en espiral flexible 5024 para ayudar a resistir el alabeo del miembro en espiral 5024 tanto en modo de curvado como de compresión. La tapa 5046 es un tubo de polímero extrudado, y es preferible que sea un material blando que pueda dar cabida al curvado del miembro en espiral flexible 5024, pero sin permitir que las espiras se superpongan. La tapa 5046 puede estar hecha de cualquier cantidad de materiales adecuados que incluyen coextrusiones de Nylon® y polietileno de alta densidad, poliuretano, poliamida, politetrafluoretileno, etc. El material extrudado está también fijado al tope 5040. El miembro en espiral flexible 5024 puede estar hecho de cualquier cantidad de materiales conocidos en la especialidad que incluyen acero inoxidable, Nitinol, y polímeros rígidos. En una forma de realización dada a título de ejemplo, el miembro en espiral flexible 5024 está hecho de un alambre cinta de acero inoxidable de 0,003 pulgada de espesor por 0,010 pulgada de ancho. El alambre puede ser redondo, siendo más preferible que sea plano para reducir el perfil del miembro en espiral flexible 5024.

Es preferible que la vaina 5014 sea un catéter polimérico y que tenga un extremo proximal 5048 que termina en un cubo de vaina 5050 (véase la Figura 35). La vaina 5014 también tiene un extremo distal 5052 que termina en el extremo proximal 5030 de la punta distal 5028 de la eje 5012, cuando el stent 7000 se halla en una posición no desplegada como se muestra en la Figura 36. El extremo distal 5052 de la vaina 5014 incluye una franja de marcador radioopaco 5054 dispuesta a lo largo de su superficie exterior (véase la Figura 35). Como se explicará en lo que sigue, el stent 7000 está completamente desplegado cuando la franja marcadora 5054 se halla proximal con respecto al tope radioopaco 5040, lo que indica al médico que ahora puede removerse con seguridad el aparato de entrega 5010 del cuerpo.

Como se detalla en la Figura 36, el extremo distal 5052 de la vaina 5014 incluye una sección alargada 5056. La sección ampliada 5056 tiene diámetros interior y exterior más grandes que los diámetros interior y exterior de la vaina 5014 proximal a la sección ampliada 5056. La sección ampliada 5056 aloja el stent precargado 7000, el tope 5040 y el lecho de stent 5042. La vaina exterior 5014 se ahúsa proximalmente en el extremo proximal de la sección ampliada 5056 hacia un diámetro más pequeño. Este diseño se ha descrito con mayor detenimiento en la Solicitud de Patente de los EE.UU. Serie No. 09/243,750 presentada el 3 de febrero de 1999, y que se incorpora en la presente a título de referencia. Una ventaja particular de la reducción del tamaño del diámetro exterior de la vaina 5014 proximalmente a la sección ampliada 5056, es un incremento del huelgo entre el aparato de entrega 5010 y el catéter o vaina de guía a través del cual se coloca el aparato de entrega 5010. Mediante el uso de fluoroscopia el médico verá una imagen del sitio objetivo dentro del vaso, antes y después del despliegue del stent, para lo cual se inyecta una solución radioopaca a través del catéter o vaina de guiado, estando el aparato de entrega 5010 colocado dentro del catéter de guiado. Dado que el huelgo entre la vaina 5014, y el catéter de guiado se incrementa por el ahusado o reducción del diámetro exterior de la vaina 5014 proximalmente a la sección ampliada 5056, es posible lograr mayores velocidades de inyección, resultando mejores imágenes del sitio objetivo para el medico. El ahusado de la vaina 5014 permite obtener mayor velocidades de inyección de fluido radioopaco, tanto antes como después de la colocación del stent.

Un problema encontrado con los sistemas de entrega de stents autoexpansivos de la técnica anterior, es que el stent llega a quedar encastrado dentro de la vaina dentro del cual se lo ha dispuesto. Con referencia a la Figura 45, en la misma se ilustra una construcción de vaina que puede utilizarse de manera efectiva para impedir de manera sustancial que el stent llegue a quedar encastrado dentro de la vaina, además de proveer otros beneficios como se describe en detalle en lo que sigue. Como se ilustra, la vaina 5014 comprende una estructura compuesta de por lo menos dos capas y preferiblemente de tres capas. La capa externa 5060 puede estar formada de cualquier material biocompatible adecuado. Es preferible que la capa externa 5060 esté hecha de un material lubricante para facilitar la inserción y remoción de la vaina 5014. En una forma de realización preferida, la capa externa 5060 comprende un material polimérico tal como el Nylon®. La capa interna 5062 también puede estar formada de cualquier material biocompatible adecuado. Por ejemplo, la capa interna 5062 puede está formada de cualquier cantidad de polímeros que incluyen polietileno, poliamida o politetrafluoretileno. En una forma de realización preferida, la capa interna 5062 comprende politetrafluroetileno. El politetrafluroetileno es también un material lubricante que hace más fácil la entrega de los stents, con lo cual se impide que se dañe el stent 7000. La capa interna 5062 también puede estar cubierta de otro material para incrementar la lubricación del mismo a efectos de facilitar la implementación del stent. Puede utilizarse cualquier cantidad de materiales biocompatibles adecuados. En una forma de realización dada a título de ejemplo, es posible inyectar una solución del recubrimiento basado en silicona, por intermedio del aparato, permitiéndosele curar a temperatura ambiente. La cantidad de recubrimiento basado en silicona debería minimizarse a efecto de prevenir la transferencia del recubrimiento al stent 7000. Hay una capa de refuerzo de alambre, 5064, dispuesto a modo de sándwich entre las capas interna y externa, 5060 y 5062, respectivamente. La capa de refuerzo de alambre puede adaptar cualquier configuración. En la forma de realización dada a título de ejemplo, la capa de refuerzo de alambre 5064 comprende un patrón de tejido o trenzado sencillo, por abajo y por arriba. El alambre utilizado para formar la capa de refuerzo de alambre 5064 puede comprender cualquier material adecuado y cualquier forma adecuada en sección transversal. En la forma de realización ilustrada dada a título de ejemplo, el alambre que forma la capa de refuerzo de alambre 5064 comprende acero inoxidable y tiene una sección transversal sustancialmente circular. A efectos de funcionar para su funcionalidad prevista, el alambre tiene un diámetro de 0,002 pulgada.

Las tres capas 5060, 5062, y 5064 que comprenden la vaina 5014 refuerzan conjuntamente la colocación del stent. La capa exterior 5060 facilita la inserción y remoción de la totalidad del aparato 5010. La capa interna 5062 y la capa de refuerzo de alambre 5064 funcionan de manera de impedir que el stent 7000 quede encastrado dentro de la vaina 5014. Los stents autoexpansivos tales como el stent 7000 de la presente invención tienden a expandirse hacia su diámetro programado a una temperatura dada. A medida que el stent intenta experimentar una expansión, ejerce una fuerza dirigida radialmente hacia fuera y puede llegar a quedar encastrado dentro de la vaina 5014, impidiéndole expandirse. Por lo tanto, la capas de refuerzo de alambre 5064 provee una resistencia radial o de bucle a la capa interna 5062, con lo cual crea una resistencia suficiente a la fuerza radial dirigida hacia fuera, del stent 7000 situado dentro de la vaina 5014. La capa interna 5062, también como se expuso en lo que precede, provee una menor superficie de coeficiente de fricción de manera de reducir las fuerzas requeridas para colocar el stent 7000 (típicamente en el intervalo de aproximadamente 2,27 a 3,63 kg). La capa de refuerzo de alambre 5064 también provee a la vaina 5014 una resistencia a la tracción. En otras palabras, la capa de refuerzo de alambre 5064 provee a la vaina 5014 una mejor empujabilidad, es decir, la capacidad de transmitir una fuerza aplicada por el médico en una ubicación proximal sobre la vaina 5014 hacia la punta distal 5028, lo que ayuda en la navegación a través de las lesiones estenóticas estrechas dentro de la vasculatura. La capa de refuerzo de alambre 5064 también provee a la vaina 5014 una mejor resistencia frente a la elongación y estricción como resultado de la carga de tracción durante la retracción de la vaina para la colocación del stent.

La vaina 5014 puede comprender la totalidad de las tres capas en la totalidad de su longitud o solamente en determinadas secciones, por ejemplo a lo largo de la longitud del stent 7000. En una forma de realización preferida, la vaina 5014 comprende la totalidad de las tres capas a lo largo de su longitud completa.

Los sistemas para la entrega de stents autoexpansivos de la técnica anterior no

utilizaban capas de refuerzo de alambres. Debido a que el tamaño de los stents autoexpansivos típicos es relativamente grande en comparación con los stents coronarios expansivos mediante globo, el diámetro o perfil de los dispositivos de entrega también ha de ser muy grande. Sin embargo, siempre es ventajoso que los sistemas de entrega sean lo más pequeños posible. Esto es deseable para que los dispositivos puedan penetrar en los vasos más pequeños y para que se ocasione menos trauma al paciente. Sin embargo, tal como se enunció en lo que precede, las ventajas de una delgada capa de refuerzo en un aparato para entregar stents superan las desventajas de un perfil ligeramente incrementado.

A efectos de minimizar el impacto de la capa de refuerzo de alambre sobre el perfil del aparato 5010, es posible modificar la configuración de la capa de refuerzo de alambre 5064. Por ejemplo, esto puede llevarse a cabo de diversas maneras, que incluyen cambiar el paso del trenzado, cambiar la forma del alambre, cambiar el diámetro del alambre y/o cambiar la cantidad de alambres utilizados. En una forma de realización preferida, el alambre utilizado para formar la capa de refuerzo de alambre comprende una sección transversal sustancialmente rectangular como se ilustra en la Figura 46. En la utilización de un alambre de sección transversal sustancialmente rectangular, es posible mantener los rasgos de resistencia de la capa de refuerzo 5064 junto con una significativa reducción en el perfil del aparato de entrega. En esta forma de realización preferida, el alambre de sección transversal rectangular tiene un ancho de 0,01 cm y una altura de 0,00254 cm. Por lo tanto, el trenzar el alambre de una manera similar a la mostrada en la Figura 45, tiene como resultado una disminución del cincuenta por ciento del espesor de la capa de refuerzo de alambre 5064, manteniéndose al mismo tiempo las mismas características favorables del alambre redondo 0,01 cm. El alambre plano puede comprender cualquier material adecuado, y es preferible que comprenda acero inoxidable.

En otra forma de realización dada a título de ejemplo, la vaina del sistema de entrega puede comprender una capa interior o recubrimiento sobre su superficie interna que de manera sustancial impide que el stent llegue a quedar encastrado en la vaina, aumentándose al mismo tiempo la lubricación del mismo. Esta capa interior o recubrimiento puede utilizarse con las vainas ilustradas en las Figuras 45 y 46 o como un medio alternativo para disminuir las fuerzas que intervienen en la colocación del stent. Dada la delgadez del recubrimiento, como se describe con mayor detalle en lo que sigue, el impacto sobre el perfil global del sistema de entrega será mínimo o nulo. Además de incrementar la resistencia de la vaina y de darle mayor lubricación, el recubrimiento es extremadamente biocompatible, lo que es importante por cuanto entra en contacto con la sangre, si bien al menos temporalmente.

Esencialmente, en la forma de realización ejemplificativa, se aplica o se adhiere un

recubrimiento duro y lúbrico a la superficie interna de la vaina del sistema de suministro autoexpansible. El recubrimiento provee un número de ventajas que superan los sistemas de suministro de stent autoexpansible utilizados en la actualidad. Por ejemplo, el recubrimiento provee una superficie dura contra la cual la stent ejerce una fuerza direccionada radialmente hacia afuera. Tal como se describió con anterioridad, las stents autoexpansibles tienen una fuerza de expansión hacia afuera constante cuando se cargan en el sistema de suministro. Esta fuerza direccionada radialmente hacia afuera constante y relativamente alta puede hacer que los materiales poliméricos que comprenden la vaina del sistema de suministro se deformen y permitan que la stent se incruste en la superficie polimérica. Como las plataformas de stent se desarrollan con stents de mayores diámetros y posteriormente fuerzas direccionadas radialmente hacia afuera superiores, la aparición de este fenómeno se incrementa. En consecuencia, la incrustación incrementa la fuerza requerida para desplegar la stent porque causa resistencia mecánica al movimiento de la stent dentro del sistema de suministro, lo que previene de esta manera el despliegue preciso y causa un daño potencial a la stent. Asimismo, el recubrimiento es lúbrico, es decir, tiene un coeficiente bajo de fricción. Un recubrimiento lúbrico, tal como se estableció con anterioridad, funciona para reducir adicionalmente la fuerza requerida para desplegar la stent, lo que de esta manera incrementa la facilidad con la cual las stents son suministradas y desplegadas por los médicos. Esto es especialmente importante con respecto a los diseños de stents de diámetros mayores más nuevos y/o diseños de stents recubiertas en fármaco/polímero que tienen ya sea fuerzas radiales incrementadas, perfil incrementado o bien diámetro general incrementado. Un recubrimiento lúbrico es particularmente ventajoso con respecto a las stents recubiertas en fármaco/polímero. Por consiguiente, el recubrimiento funciona para prevenir que la stent se incruste en la vaina del sistema de suministro antes del despliegue y reducir la fricción entre la vaina y la stent, lo que reduce las fuerzas de despliegue.

Varios fármacos, agentes o compuestos pueden administrarse localmente mediante dispositivos médicos tales como stents. Por ejemplo, la rapamicina y/o la heparina pueden suministrarse mediante un stent para reducir la reestenosis, inflamación y coagulación. Varias técnicas para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos sobre la stent son conocidas; sin embargo, mantener los fármacos, agentes o compuestos en la stent durante la administración y posicionamiento es crítico para el éxito del procedimiento o tratamiento. Por ejemplo, la extracción del fármaco, agente o compuesto durante la administración de la stent puede potencialmente causar la falla del dispositivo. Para un stent autoexpansible, la retracción de la vaina restrictiva puede hacer que los fármacos, agentes o compuestos se salgan por frotamiento de la stent. Por esta razón, es importante evitar este problema potencial a fin de

obtener dispositivos médicos terapéuticos exitosos, tales como stents.

La Figura 47 ilustra una vista transversal parcial del eje y vaina modificada del sistema de suministro de stent de acuerdo con una forma de realización a modo de ejemplo de la presente invención. Tal como queda ilustrado, un recubrimiento o una capa de material 5070 se una o se adhiere de alguna manera a la circunferencia interna de la vaina 5014. Tal como se estableció con anterioridad, el recubrimiento o la capa de material 5070 comprende una sustancia dura y lúbrica. En una forma de realización preferente, el recubrimiento 5070 comprende carbón pirolítico. El carbón pirolítico es una sustancia ampliamente conocida que se utiliza en una amplia variedad de prótesis médicas implantables y es utilizado más comúnmente en válvulas cardíacas, ya que combina alta resistencia con excelente compatibilidad entre el tejido y la sangre.

La utilidad del carbón pirolítico en el área del dispositivo médico implantable es resultado de su combinación única de características fisicoquímicas, que incluyen inercia química, isotrofía, bajo peso, compactamiento y elasticidad. El carbón pirolítico pertenece a una familia específica de carbonos turbostráticos que son similares a la estructura del grafito. En el grafito, los átomos de carbono se enlazan de manera covalente en disposiciones hexagonales planas que se apilan en capas con enlace entre capas relativamente débil. En los carbonos turbostráticos, la secuencia de apilamiento se desorganiza y pueden aparecer distorsiones dentro de cada una de las capas. Estas distorsiones estructurales en las capas son responsables de la ductilidad y durabilidad superiores del carbón pirolítico. Esencialmente, la microestructura del carbón pirolítico hace que el material sea durable, fuerte y resistente al desgaste. Asimismo, el carbón pirolítico es altamente resistente a los trombos y tiene biocompatibilidad celular inherente con la sangre y el tejido blando.

La capa de carbón pirolítico 5070 puede depositarse a lo largo de toda la longitud de la vaina 5014 o solamente en proximidad con el lecho de la stent 5042, que se ilustra en las Figuras 36 y 37. En una forma de realización preferente, la capa de carbón pirolítico 5070 se adhiere a la vaina 5014 en la región del lecho de la stent 5042. La capa de carbón pirolítico 5070 puede depositarse o fijarse a la circunferencia interna al utilizar cualquier número de técnicas conocidas que son compatibles o usables con los materiales poliméricos que comprenden la vaina 5014. El grosor de la capa de carbón pirolítico 5070 se selecciona de tal manera que previene o sustancialmente reduce la posibilidad de que la stent se incruste en la vaina 5014 sin disminuir la flexibilidad de la vaina 5014 o aumentar el perfil del sistema de suministro de stent autoexpansible. Tal como se describió con anterioridad, es importante que la vaina sea tanto flexible como pujable para navegar por los tortuosos pasajes del cuerpo. Asimismo, es siempre deseable reducir el perfil de los dispositivos suministrados en forma

percutánea.

Tal como se estableció con anterioridad, se reconoce que las superficies del carbón pirolítico son biocompatibles, especialmente con respecto a aplicaciones en contacto con la sangre. Esto, sin embargo, es solamente un beneficio menor en términos de las aplicaciones de suministro de stent porque la ubicación de la capa de carbón pirolítico 5070 dentro de la vaina 5014 está sólo mínimamente expuesta a la sangre y está solamente dentro del cuerpo por una duración suficiente para suministrar un stent.

La capa de carbón pirolítico 5070 se puede fijar al lumen de la vaina en cualquier número de formas, tal como se mencionó con anterioridad. En una forma de realización, a modo de ejemplo, la capa de carbón pirolítico 5070 puede fijarse directamente al lumen de la vaina 5014. En otra forma de realización ejemplificativa, la capa de carbón pirolítico 5070 puede aplicarse indirectamente al lumen de la vaina 5014 al aplicarla primero a una variedad de substratos y también utilizando cualquier número de técnicas conocidas. Independientemente de si la capa de carbón pirolítico 5070 se deposita directamente sobre la vaina 5014 o primero sobre un substrato, se puede utilizar cualquier número de técnicas conocidas, por ejemplo, deposición química por vapor. En la deposición química por vapor, el material de carbono se deposita a partir de compuestos hidrocarburos gaseosos sobre substratos subyacentes adecuados, por ejemplo, materiales de carbono, metales, cerámicas así como también otros materiales, a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 1000K y aproximadamente 2500K. A estas temperaturas, se puede entender la necesidad de posiblemente utilizar substratos. Cualquier substrato biocompatible, durable y flexible adecuado se puede utilizar y luego fijarse al lumen de la vaina 5014 usando técnicas ampliamente conocidas, tales como adhesivos. Tal como se estableció con anterioridad, el perfil y la flexibilidad son características de diseño importantes; por consiguiente, el tipo de material de substrato elegido y/o su grosor deberían tenerse en consideración. Es importante notar que puede aparecer una amplia gama de microestructuras, por ejemplo, isotrópicas, laminares, con núcleo en el substrato y un contenido variado de hidrógeno remanente en los carbones pirolíticos, según las condiciones de deposición, que incluyen temperatura, tipo, concentración y velocidades de flujo del gas fuente y área de superficie del substrato subyacente.

Otras técnicas que se pueden utilizar para fijar la capa de carbón pirolítico 5070 directamente sobre la vaina 5014 o sobre un substrato incluyen deposición de ablación por láser pulsado, modificación de plasma por radiofrecuencia, deposición física de vapor así como también otras técnicas conocidas. Además del carbón pirolítico, otros materiales que podrían ser beneficiosos para proveer propiedades similares incluyen recubrimientos de carbón de tipo diamante, superficies de tipo vítreo de silano/silicio y recubrimientos de cerámica delgados

tales como alúmina, hidroxiapatita y titania.

En una forma de realización alternativa de ejemplo, el recubrimiento de carbón pirolítico se puede aplicar con una porosidad definida controlada tal como se describió brevemente con anterioridad. Esta porosidad definida controlada provee dos ventajas distintas. Primero, la porosidad puede servir para reducir el área de superficie de contacto con la stent con el recubrimiento de carbón pirolítico 5070, lo que de esta manera reduce la fricción entre la stent y el lumen interno de la vaina 5014. Segundo, los materiales lúbricos tales como los aceites, ceras y polvos biocompatibles podrían infundirse o impregnarse dentro de la superficie porosa del recubrimiento y así proveer un reservorio de material lúbrico que reduce adicionalmente el coeficiente de fricción.

Las Figuras 35 y 36 muestran la stent 7000 en posición completamente no desplegada. Esta es la posición en la que se encuentra la stent cuando el aparato 5010 se inserta en la vasculatura y su extremo distal navega hasta un sitio destinado. La stent 7000 está dispuesta alrededor del lecho de la stent 5042 y al extremo distal 5052 de la vaina 5014. La punta distal 5028 del eje 5012 es distal respecto del extremo distal 5052 de la vaina 5014. La stent 7000 se encuentra en estado comprimido y hace contacto friccional con la superficie interna de la vaina 5014.

Cuando se inserta en un paciente, la vaina 5014 y el eje 5012 se traban juntos en sus extremos próximos mediante una válvula Tuohy Borst 5058. Esto previene cualquier movimiento de deslizamiento entre el eje 5012 y la vaina 5014, que podría provocar un despliegue prematuro o despliegue parcial de la stent 7000. Cuando la stent 100 alcanza su sitio destinado y está lista para su despliegue, la válvula Tuohy Borst 5058 se abre de manera que la vaina 5014 y el eje 5012 ya no estén trabados.

El procedimiento bajo el cual el aparato de suministro 5010 despliega la stent 7000 puede describirse de mejor forma con referencia a las Figuras 39 a 43. En la Figura 39, el aparato de suministro 5010 se ha insertado en un vaso 9000 de manera tal que el lecho de la stent 5042 se encuentra en un sitio de la enfermedad determinado. Una vez que el médico determina que la banda marcadora radioopaca 5054 y el freno 5040 en el eje 5012 que indican los extremos de la stent 7000 están suficientemente colocados en el sitio de la enfermedad destinado, el médico abre la válvula Tuohy Borst 5058. El médico entonces toma el cono Luer de alambre guía 5020 del eje 5012 para sostener el eje 5012 en posición fija. A continuación, el médico toma la válvula Tuohy Borst 5058, ajustada en sentido próximo a la vaina 5014, y la desliza próxima al eje 5012 tal como queda ilustrado en las Figuras 40 y 41. El freno 5040 evita que la stent 7000 se deslice a su posición anterior con la vaina 5014, de manera tal que la vaina 5014 se mueve hacia atrás la stent 7000 es efectivamente “empujada” del extremo distal 5052 de la vaina 5014, o sostenida en posición relativa con el sitio destinado. La stent 7000 debería desplegarse en dirección distal a próxima para minimizar el potencial para crear émbolos con el vaso enfermo 9000. El despliegue de la stent se completa cuando la banda radioopaca 5054 en la vaina 5014 se encuentra próxima al freno radioopaco 5040, tal como queda ilustrado en la Figura 42. El aparato 5010 puede entonces ser retirado a través de la stent 7000 y ser retirado del paciente.

Las Figuras 36 y 43 muestran una forma de realización preferente de un stent 7000, que se puede usar junto con la presente invención. La stent 7000 se ilustra en estado comprimido no expandido, antes de ser desplegada, en la Figura 36. La stent 7000 se hace preferentemente de una aleación súper elástica tal como Nitinol. Más preferentemente, la stent 7000 se hace de una aleación que comprende desde aproximadamente el 50,5% (tal como se usa en la presente, estos porcentajes se refieren a porcentajes atómicos) de Ni hasta aproximadamente el 60% de Ni, y con mayor preferencia, aproximadamente el 55% de Ni, con el remanente de la aleación Ti. Preferentemente, la stent 7000 es tal que es súper elástica a temperatura corporal, y preferentemente tiene Af en el rango entre aproximadamente 21 ºC y aproximadamente 37 ºC. El diseño súper elástico de la stent lo torno recuperable al estrujamiento por lo que, tal como se analizó con anterioridad, se puede usar stent o bastidor para cualquier número de dispositivos vasculares para diferentes aplicaciones.

La stent 7000 es un miembro tubular que tiene extremos abiertos frontales y traseros, entre los cuales se extiende un eje longitudinal. El miembro tubular tiene un primer diámetro más pequeño, Figura 30, para la inserción en un paciente y navegación a través de los vasos, y un segundo diámetro mayor para el despliegue en el área destinada de un vaso. El miembro tubular está hecho de una pluralidad de aros adyacentes 7002 que se extienden entre los extremos frontales y traseros. Los aros 7002 incluyen una pluralidad de montantes longitudinales 7004 y una pluralidad de lazos 7006 que conectan los montantes adyacentes, en donde los montantes adyacentes se conectan a extremos opuestos a fin de formar un patrón sustancialmente en forma de S o Z. La stent 7000 incluye, además, una pluralidad de puentes curvos 7008, que conectan los aros adyacentes 7002. Los puentes 7008 conectan los montantes adyacentes juntos al puente a puntos de conexión de lazos que están desfasados del centro de un lazo.

La forma anteriormente descrita ayuda a distribuir mejor la fuerza de deformación en toda la stent, previene el contacto metal con metal cuando la stent se dobla, y minimiza el tamaño de abertura entre las piezas, montantes, lazos y puentes. El número y la naturaleza del diseño de los montantes, lazos y puentes son factores importantes cuando se deben determinar las propiedades de funcionamiento y las propiedades de resistencia a la fatiga de la stent. Preferentemente, cada aro tiene entre 24 y 36 o más montantes. Preferentemente la stent tiene una relación de número de montantes por aro respecto de longitud del montante (en cm) que es superior a 200. La longitud de un montante se mide en su estado comprimido paralelo al eje longitudinal de la stent.

Al tratar de minimizar la deformación máxima experimentada por las piezas, la stent utiliza geometrías estructurales que distribuyen la deformación a las áreas de la stent que son menos susceptibles a la falla que otras. Por ejemplo, un área vulnerable de la stent se encuentra dentro del radio de los lazos de conexión. Los lazos de conexión sufren la mayor deformación de todas las piezas de la stent. El radio interior del lazo sería normalmente el área con el mayor nivel de deformación en la stent. Esta área también es crítica por el hecho de que es usualmente el menor radio en la stent. Las concentraciones de resistencia son controladas o minimizadas en general al mantener los radios más grandes posibles. En forma similar, queremos minimizar las concentraciones de deformación locales sobre el puente y los puntos de conexión puente a lazo. Una forma de lograr esto es utilizar los mayores radios posibles mientras se mantienen los anchos de las piezas, que son consistentes con las fuerzas aplicadas. Otro punto a considerar es la minimización del área abierta máxima de la stent. La utilización eficiente del tubo original a partir del cual se corta la stent incrementa la resistencia de la stent y su habilidad para atrapar material embólico.

Tal como se estableció con anterioridad, las stents recubiertas con combinaciones de polímeros y fármacos, agentes y/o compuestos potencialmente pueden incrementar las fuerzas que actúan sobre la stent durante el despliegue de la stent. Este incremento en las fuerzas puede, a su vez, dañar la stent. Por ejemplo, tal como se describió con anterioridad, durante el despliegue, la stent es forzada contra un freno para superar la fuerza de deslizamiento del deslizamiento de la vaina exterior a su posición anterior. Con un stent más larga, por ejemplo, superior a 200 mm, las fuerzas ejercidas sobre el extremo de la stent durante la retracción de la vaina pueden ser excesivas y podrían potencialmente causar daño al extremo de la stent u otras secciones de la stent. Por consiguiente, un dispositivo de suministro de stent que distribuye las fuerzas en un área superior de la stent sería beneficioso.

La Figura 48 ilustra un eje modificado 5012 de la sección de suministro de stent. En esta forma de realización de ejemplo, el eje 5012 comprende una pluralidad de secciones elevadas 5200. Las secciones elevadas 5200 pueden comprender cualquier tamaño y forma deseados y pueden estar formadas de cualquier manera adecuadas. Las secciones elevadas 5200 pueden comprender cualquier material adecuado, con inclusión del material que forma el eje 5012. El número de secciones elevadas 5200 también puede variar. Esencialmente, las secciones elevadas 5200 pueden ocupar los espacios abiertos entre los elementos de la stent 7000.

Todos los espacios pueden ser rellenados o pueden rellenarse solamente los espacios seleccionados. En otras palabras, el patrón y el número de secciones elevadas 5200 es preferentemente determinado por el diseño de la stent. En la forma de realización ilustrada, las secciones elevadas o salientes 5200 se disponen de tal manera que ocupan los espacios formados entre los lazos adyacentes 7006 en los aros adyacentes 7002 y entre los puentes 7008.

Las secciones elevadas 5200 pueden formarse en cualquier número de formas. Por ejemplo, las secciones elevadas 5200 pueden formarse usando un molde calentado en forma de concha o un enfoque de molde en hierro en forma de oblea calentada. Cualquiera de los dos procedimientos permite la producción en masa a bajo costo de ejes internos que comprenden salientes.

El tamaño, la forma y el patrón de las secciones elevadas 5200 se puede modificar para acomodar cualquier diseño de stent. La altura de cada una de las secciones elevadas 5200 es preferentemente lo suficientemente grande como para compensar el ligero espacio que existe entre el eje interno 5012 y la vaina externa 5014. La altura, H (del inglés Height), de las secciones elevadas o salientes 5200 en el eje 5012 debería ser preferentemente, como mínimo, superior a la diferencia en el radio entre el diámetro exterior del eje 5012, IM(r), y el diámetro interior de la vaina 5014, OM(r), menos el grosor de pared del dispositivo o stent 7000, WT. La ecuación que representa esta relación está dada por

imagen1

Por ejemplo, si el eje 5012 tiene un diámetro exterior de 0,08 pulgadas, la vaina 5014 tiene un diámetro interior de 0,03 cm, y el grosor de pared de la stent 7000 es de 0,02 cm, entonces la altura de las secciones elevadas o salientes 5200 es

H > ( 0,25 – 0,2 ) –0,02 22

o

H > 0,01 cm.

Es importante notar que la altura de las secciones elevadas 5200 debería preferentemente ser inferior a la diferencia entre el radio de la vaina y el radio del eje, a menos que las salientes 5200 sean comprimibles.

Si bien cada sección elevada 5200 es pequeña, el número de secciones elevadas 5200 puede ser grande y cada una de las secciones elevadas 5200 aplica una pequeña cantidad de fuerza a diferentes partes de la stent 7002, distribuyendo de esta manera la fuerza para desplegar la stent 7000 y evitando el daño a la stent 7000 particularmente en su extremo próximo. Las secciones elevadas 5200 también protegen la stent 7000 durante la carga de la stent 7000 en el sistema de suministro. Esencialmente, las mismas fuerzas que actúan sobre la stent 7000 durante el despliegue, actúan sobre la stent 7000 durante la carga. La flexibilidad longitudinal de la stent necesita que se coloque la menor fuerza posible sobre la stent a medida que ésta es liberada o desplegada para asegurar el acortamiento repetible y la ubicación certera. Esencialmente, es preferible que el movimiento longitudinal de la stent 7000 sea eliminado o sustancialmente reducido durante el despliegue, y así eliminar o sustancialmente reducir la compresión de la stent. Sin las secciones elevadas 5200, a medida que la stent 7000 se está desplegando, las fuerzas compresoras comprimen al sistema de suministro así como también la stent 7000. Esta energía compresora es liberada ante el despliegue, lo que reduce las posibilidades de la ubicación precisa de la stent 7000 y contribuye a la posibilidad de que la stent “salte”. Con las secciones elevadas 5200, es menos probable que la stent 7000 se mueva, lo que elimina o sustancialmente reduce la compresión.

En una forma de realización alternativa, a modo de ejemplo, una vez que la stent se posiciona en el eje del dispositivo de suministro, la stent se puede calentar y presurizar en forma externa para imprimirse de manera especular en el eje interno del sistema de suministro. La imprimación provee una superficie tridimensional que permite que la stent mantenga su posición a medida que la vaina se retrae. La imprimación tridimensional se puede realizar usando solamente calor, solamente presión o con un dispositivo separado.

Cualquiera de los dispositivos médicos descritos con anterioridad se pueden utilizar para la administración local de fármacos, agentes y/o compuestos a otras áreas, no inmediatamente alrededor del dispositivo en sí mismo. A fin de evitar las potenciales complicaciones asociadas con la administración sistémico del fármaco, los dispositivos médicos de la presente invención se pueden utilizar para suministrar agentes terapéuticos a las áreas adyacentes al dispositivo médico. Por ejemplo, un stent recubierta en rapamicina puede suministrar la rapamicina a los tejidos que rodean la stent así como también las áreas en sentido ascendente de la stent y en sentido descendente de la stent. El grado de penetración del tejido depende de numerosos factores, con inclusión del fármaco, agente o compuesto, las concentraciones del fármaco y la velocidad de liberación del agente. Lo mismo sucede para los dispositivos recubiertos para anastomosis.

Las composiciones de fármaco, agente y/o compuesto/portador o vehículo descritas con anterioridad se pueden formular de numerosas maneras. Por ejemplo, se pueden formular utilizando componentes o constituyentes adicionales, con inclusión de una variedad de excipientes, agentes y/o componentes de formulación para afectar la capacidad de fabricación, la integridad del recubrimiento, la capacidad de esterilización, la estabilidad del fármaco y la velocidad de liberación del fármaco. Dentro de las formas de realización ejemplificativas de la presente invención, se pueden agregar excipientes, agentes y/o componentes de formulación para alcanzar perfiles de elusión del fármaco tanto de liberación rápida como de liberación sostenida. Dichos excipientes o agentes pueden incluir sales y/o compuestos inorgánicos tales como ácidos/bases o componentes de amortiguamiento, antioxidantes, agentes tensioactivos, polipéptidos, proteínas, carbohidratos, con inclusión de sucrosa, glucosa o dextrosa, agentes quelantes tales como EDTA, glutatión u otros excipientes o agentes.

Es importante destacar que cualquiera de los dispositivos médicos mencionados con anterioridad pueda estar recubierto con recubrimientos que comprenden fármacos, agentes o compuestos o simplemente con recubrimientos que no contienen fármacos, agentes o compuestos. Asimismo, todo el dispositivo médico puede estar recubierto, o solamente una parte del dispositivo puede estar recubierta. El recubrimiento puede ser uniforme o no uniforme. El recubrimiento puede ser discontinuo.

Tal como se describió con anterioridad, cualquier número de fármacos, agentes y/o compuestos puede suministrarse localmente mediante cualquier número de dispositivos médicos. Por ejemplo, las stents y los dispositivos para anastomosis pueden incorporar recubrimientos que comprenden fármacos, agentes y/o compuestos para tratar varias enfermedades y reacciones del cuerpo, tal como se describió en detalle con anterioridad. Otros dispositivos que pueden estar recubiertos con o de alguna otra manera incorporar dosis terapéuticas de fármacos, agentes y/o compuestos incluyen stents–injertos, que se describieron brevemente con anterioridad, y dispositivos que utilizan stents–injertos, tales como los dispositivos para tratar aneurismas de la aorta abdominal así como también otros aneurismas, por ejemplo, aneurismas de la aorta torácica.

Los stents–injertos tal como el nombre lo indica, comprende un stent y un material de injerto adherido a la misma. La Figura 24 ilustra un stent–injerto 800 a modo de ejemplo. La stent–injerto 800 puede comprender cualquier tipo de stent y cualquier tipo de material de injerto tal como se describe en detalle con posterioridad. En la forma de realización ilustrativa de ejemplo, la stent 802 es un dispositivo autoexpansible. Una típica stent autoexpansible comprende una red expansible de montantes interconectados. En las formas de realización preferentes de la invención, la red está fabricada, por ejemplo, cortada por láser, a partir de un tubo integral de material.

De acuerdo con la presente invención, la stent puede estar configurada de manera variada. Por ejemplo, la stent puede estar configurada con montantes o similares que forman formas geométricas repetidas. El experto en la técnica ha de reconocer que un stent puede ser configurada o adaptada para incluir ciertas características y/o para realizar ciertas funciones, y

que se pueden usar diseños alternativos para promover esa característica o función.

En la forma de realización de ejemplo de la invención, que se ilustra en la Figura 24, la matriz o montantes de la stent 802 pueden configurarse en al menos dos aros 804, en donde cada aro 804 comprende un número de montantes 806 formados en forma de diamante, que tiene aproximadamente nueve diamantes. La stent 802 puede incluir, además, un anillo en zigzag 808 para conectar los aros adyacentes entre sí. El anillo en zigzag 808 puede formarse a partir de un número de montantes alternados 810, en donde cada anillo tiene 54 montantes.

Una superficie interna o externa de la stent 802 puede estar cubierta por, o soportar un material de injerto. El material de injerto 812 puede estar formado de cualquier número de materiales conocidos para los expertos en la técnica, con inclusión configuraciones tejidas u otras configuraciones de poliéster, Dacron®, Teflon®, poliuretano, poliuretano poroso, silicona, polietileno, tereftalato, politetrafluoretileno expandido (ePTFE) y combinaciones de varios materiales.

El material de injerto 812 puede estar configurado en varias formas, preferentemente para alcanzar propiedades mecánicas predeterminadas. Por ejemplo, el material de injerto puede incorporar un único patrón o múltiples patrones de tejido y/o plisado, o puede estar plisado, o no. Por ejemplo, el material de injerto puede configurarse en un tejido liso, un tejido de satén, incluir pliegues longitudinales, pliegues interrumpidos, pliegues anulares o helicoidales, pliegues radialmente orientados, o combinaciones de los mismos. En forma alternativa, el material de injerto puede estar tejido en punto o trenzado. En las formas de realización de la invención en las cuales el material de injerto es plisado, los pliegues pueden ser continuos o discontinuos. Además, los pliegues pueden estar orientados en forma longitudinal, circunferencial, o en combinaciones de estas formas.

Tal como se ilustra en la Figura 24, el material de injerto 812 puede incluir una pluralidad de pliegues longitudinales 814 que se extienden a lo largo de su superficie, en general paralelos al eje longitudinal de la stent–injerto 800. Los pliegues 814 permiten que la stent–injerto 800 colapse alrededor de su centro, tanto como lo haría cuando se suministrara en un paciente. Esto provee un sistema de suministro de perfil relativamente bajo, y provee un despliegue controlado y consiste del mismo. Se cree que esta configuración minimiza el arrugamiento y otras irregularidades geométricas. Ante la posterior expansión, la stent–injerto 800 asume su forma cilíndrica natural, y los pliegues 814 se abren de manera uniforme y simétrica.

Asimismo, los pliegues 814 ayudan a facilitar la fabricación de la stent–injerto, por el hecho de que indican la dirección paralela al eje longitudinal, lo que permite la unión stent a injerto a lo largo de estas líneas e inhibe de esta manera el retorcimiento accidental del injerto con relación a la stent después de la unión. La fuerza necesaria para empujar la stent–injerto 800 del sistema de suministro también puede reducirse, puesto que solamente los bordes plisados del injerto hacen contacto de fricción con la superficie interna del sistema de suministro. Otra ventaja adicional de los pliegues 814 es que la sangre tiende a coagularse en general de manera uniforme en las depresiones de los pliegues 814, lo que desalienta la formación de coágulos grandes o asimétricos sobre la superficie del injerto y así reduce el riesgo de embolia.

Tal como queda ilustrado en la Figura 24, el material de injerto 812 también puede incluir una o más, y preferentemente una pluralidad de, interrupciones de pliegos radialmente orientadas 816. Las interrupciones de pliegos 816 son por lo general sustancialmente circulares y están orientadas en forma perpendicular al eje longitudinal. Las interrupciones de pliegos 816 permiten que el injerto y la stent se doblen mejor en puntos selectivos. El diseño provee un material de injerto que tiene buena capacidad de doblado y mejor resistencia de retorcimiento.

Los materiales de injerto pueden trenzarse, tricotarse o tejerse, y pueden estar tejidos a punto de urdimbre o a punto de trama. Si el material está tejido a punto de urdimbre, puede estar provisto con una superficie de tipo toalla o terciopelo; lo que se cree acelera la formación de coágulos sanguíneos, y así promueve la integración de un stent–injerto o componente de stent–injerto en la estructura celular aledaña.

Se puede fijar un material de injerto a un stent u otro material de injerto mediante cualquier número de estructuras o procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, con inclusión de adhesivos, tales como pegamento de poliuretano; una pluralidad de suturas convencionales de fluoruro de polivinilideno, polipropileno, Dacron®, o cualquier otro material adecuado; soldadura ultrasónica; ajuste por interferencia mecánica; y grapas.

La stent 802 y/o material de injerto 812 pueden estar recubiertos con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos con anterioridad. En una forma de realización a modo de ejemplo, la rapamicina se puede fijar a al menos una parte del material de injerto 812 utilizando cualquiera de los materiales y procesos descritos con anterioridad. En otro aspecto de la descripción, la rapamicina se puede fijar a al menos una parte del material de injerto 812 y se puede fijar heparina u otros agentes antitrombóticos a al menos una parte de la stent 802. Con esta configuración, el material de injerto recubierto en rapamicina 812 se puede utilizar para minimizar o sustancialmente eliminar la hiperproliferación de las células del músculo liso y la stent recubierta en heparina puede sustancialmente reducir la posibilidad de trombosis.

El(los) polímero(s) particular(es) utilizado(s) depende(n) del material particular al cual se adhiere(n). Asimismo, el fármaco, agente y/o compuesto particulares también pueden afectar la selección del(los) polímero(s). Tal como se estipuló con anterioridad, la rapamicina se puede fijar a al menos una parte del material de injerto 812 al utilizar el(los) polímero(s) y procesos descritos con anterioridad. En otra forma de realización alternativa, a modo de ejemplo, la rapamicina o cualquier otro fármaco, agente y/o compuesto pueden estar directamente impregnados en el material de injerto 812 al utilizar cualquier número de técnicas conocidas.

En otra forma de realización alternativa más, a modo de ejemplo, la stent–injerto puede estar formada de dos stents con el material de injerto interpuesto entre ellas. La Figura 25 es una ilustración simple de un stent–injerto 900 formada de un stent interna 902, un stent externa 904 y el material de injerto 906 interpuesto entre ellas. Las stents 902, 904 y el material de injerto 906 pueden estar formados de los mismos materiales, tal como se describió con anterioridad. Tal como se indicó anteriormente, la stent interna 902 puede estar recubierta con una agente antítrombótico o anticoagulante tal como heparina mientras que la stent externa 904 puede estar recubierta con un agente antiprolíferativo tal como rapamicina. En forma alternativa, el material de injerto 906 puede estar recubierto con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos con anterioridad, así como también combinaciones de los mismos, o todos los tres elementos pueden estar recubiertos con los mismos fármacos, agentes y/o compuestos, o diferentes.

En otra forma de realización alternativa más, a modo de ejemplo, el diseño de la stent– injerto puede modificarse para incluir un manguito de injerto. Tal como se ilustra en la Figura 26, el material de injerto 906 puede plegarse alrededor de la stent externa 904 para formar los manguitos 908. En esta forma de realización de ejemplo, los manguitos 908 pueden estar cargados con varios fármacos, agentes y/o compuestos, con inclusión de rapamicina y heparina. Los fármacos, agentes y/o compuestos pueden estar adheridos a los manguitos 908 al utilizar los procedimientos y materiales descritos con anterioridad o a través de otros medios. Por ejemplo, los fármacos, agentes y/o compuestos pueden estar atrapados en los manguitos 908 con el material de injerto 906 actuando como la barrera de difusión a través de la cual se eluye el fármaco, agente y/o compuesto. El material particular seleccionado, así como también sus características físicas determinarían la velocidad de elución. En forma alternativa, el material de injerto 906 que forma los manguitos 908 puede estar recubierto con uno o más polímeros para controlar la velocidad de elución, tal como se describió con anterioridad.

Las stents–injertos se pueden utilizar para tratar aneurismas. Un aneurisma es una dilatación anormal de una capa o capas de una pared arterial, usualmente causado por un defecto estructural o sintético del colágeno sistémico. Un aneurisma de la aorta abdominal es un aneurisma en la parte abdominal de la aorta, que se ubica usualmente en o cerca de uno o más de las dos arterias ilíacas o cerca de las arterias renales. El aneurisma a menudo aparece en la parte infrarrenal de la aorta afectada, por ejemplo, debajo de los riñones. Un aneurisma de la aorta torácica es un aneurisma en la parte torácica de la aorta. Cuando queda sin tratar, el aneurisma puede romperse, usualmente causando rápida hemorragia fatal.

Los aneurismas se pueden clasificar o caracterizar por su posición así como también por el número de aneurismas en un grupo. Por lo general, los aneurismas de la aorta abdominal pueden clasificarse en cinco tipos. Un de Tipo I es una dilatación única ubicada entre las arterias renales y las arterias ilíacas. Por lo general, en una aneurisma de Tipo I, la aorta está sana entre las arterias renales y el aneurisma y entre el aneurisma y las arterias ilíacas.

Un aneurisma de Tipo II A es una dilatación única ubicada entre las arterias renales y las arterias ilíacas. En un aneurisma de Tipo II A, la aorta está sana entre las arterias renales y el aneurisma, pero no está sana entre el aneurisma y las arterias ilíacas. En otras palabras, la dilatación se extiende hasta la bifurcación aórtica. Un aneurisma de Tipo II B comprende tres dilataciones. Una dilatación está ubicada entre las arterias renales y las arterias ilíacas. Como un aneurisma de Tipo II A, la aorta está sana entre el aneurisma y las arterias renales, pero no está sana entre el aneurisma y las arterias ilíacas. Las otras dos dilataciones se encuentran en las arterias ilíacas entre la bifurcación aórtica y las bifurcaciones entre las arterias ilíacas externas y las arterias ilíacas internas. Las arterias ilíacas están sanas entre la bifurcación ilíaca y los aneurismas. Un aneurisma de Tipo II C también comprende tres dilataciones. Sin embargo, en un aneurisma de Tipo II C, las dilataciones en las arterias ilíacas se extienden hasta la bifurcación ilíaca.

Un aneurisma de Tipo III es una dilatación única ubicada entre las arterias renales y las arterias ilíacas. En un aneurisma de Tipo III, la aorta no está sana entre las arterias renales y el aneurisma. En otras palabras, la dilatación se extiende hasta las arterias renales.

Un aneurisma de la aorta abdominal roto es actualmente la tercera causa de muerte en los Estados Unidos. El tratamiento de rutina de los aneurismas de la aorta abdominal ha sido el bypass quirúrgico, con la colocación de un injerto en el segmento implicado o dilatado. Si bien la resección con un injerto sintético mediante un enfoque transperitoneal o retroperitoneal ha sido el tratamiento estándar, se lo asocia con un riesgo significativo. Por ejemplo, las complicaciones incluyen isquemia del miocardio perioperativo, insuficiencia renal, impotencia eréctil, isquemia intestinal, infección, isquemia del miembro inferior, lesión del cordón espinal con parálisis, fístula aortoentérica, y muerte. El tratamiento quirúrgico de los aneurismas de la aorta abdominal se asocia con una tasa de mortalidad general del 5% en pacientes asintomáticos, del 16% al 19% en pacientes sintomáticos, y alcanza hasta tanto como el 50% en pacientes con aneurismas de la aorta abdominal rotos.

Los desventajas asociadas con la cirugía convencional, además de la alta tasa de

mortalidad, incluyen un período de recuperación extendido asociado con la gran incisión quirúrgica y la abertura de la cavidad abdominal, dificultades para suturar el injerto a la aorta, pérdida de la trombosis existente para soportar y reforzar el injerto, inadecuación de la cirugía para muchos pacientes que tienen aneurismas de la aorta abdominal y los problemas asociados con realizar la cirugía en un caso de emergencia después de la ruptura del aneurisma. Además, el típico período de recuperación conlleva entre 1 y 2 semanas en el hospital, y un período de convalecencia en el hogar de entre 2 y 3 meses o más, si se prevén complicaciones. Como muchos pacientes que tienen aneurismas de la aorta abdominal tienen otras enfermedades crónicas, tales como enfermedades coronarias, pulmonares, hepáticas y/o renales, sumado al hecho de que muchos de estos pacientes son mayores, son candidatos menos que ideales para la cirugía.

La aparición de los aneurismas no está confinada a la región abdominal. Si bien los aneurismas de la aorta abdominal por lo general son los más comunes, son posibles los aneurismas en otras regiones de la aorta o una de sus ramas. Por ejemplo, los aneurismas pueden aparecer en la aorta torácica. Como sucede con los aneurismas de la aorta abdominal, el enfoque ampliamente aceptado para tratar un aneurisma en la aorta torácica es la reparación quirúrgica, que implica reemplazar el segmento del aneurisma con un dispositivo de prótesis. Esta cirugía, tal como se describió con anterioridad, es una tarea determinante, con altos riesgos asociados y con significativa mortalidad y morbidez.

Durante los últimos cinco años, se han realizado numerosas investigaciones dirigidas a desarrollar técnicas menos invasivas, percutáneas, por ejemplo, dirigidas con catéteres, para el tratamiento de los aneurismas, específicamente los aneurismas de la aorta abdominal. Esto fue facilitado por el desarrollo de stents vasculares, que pueden usarse y han sido usadas junto con material de injerto estándar o de pared delgada con el objeto de crear un stent–injerto o un endoinjerto. Las ventajas potenciales de los tratamientos menos invasivos han incluido mortalidad y morbidez quirúrgicas reducidas junto con menores estadías en unidades de cuidado intensivo y hospitales.

Las stents–injertos o endoprótesis están aprobadas ahora por la FDA y se encuentran disponibles a nivel comercial. El procedimiento de suministro por lo general implica técnicas angiográficas avanzadas realizadas a través de los accesos vasculares obtenidos mediante el corte quirúrgico de una arteria remota, tal como las arterias braquiales o femorales comunes. Por medio de un alambre guía, se coloca un introductor de tamaño apropiado. El catéter y el alambre guía atraviesan el aneurisma, y, con el introductor de tamaño apropiado que aloja un stent–injerto, la stent–injerto avanza a lo largo del alambre guía hacia la posición apropiada. El típico despliegue del dispositivo de stent–injerto requiere el retiro de una vaina externa mientras se mantiene la posición de la stent–injerto con un dispositivo de estabilización interna. La mayor parte de las stents–injertos son autoexpansibles; sin embargo, puede necesitarse un procedimiento de angioplastia adicional, por ejemplo, angioplastia con balón, para asegurar la posición de la stent–injerto. Después de la colocación de la stent–injerto, se pueden obtener vistas angiográficas estándares.

Debido al diámetro grande de los dispositivos descritos con anterioridad, por lo general mayor a 20 French (3F = 1 mm), el cierre de la arteriotomía requiere reparación quirúrgica. Algunos procedimientos pueden requerir técnicas quirúrgicas adicionales, tales como embolización de la arteria hipogástrica, ligamiento de vasos o bypass quirúrgico, a fin de tratar de manera adecuada el aneurisma o mantener el flujo a ambas extremidades inferiores. De igual modo, algunos procedimientos requieren técnicas avanzadas dirigidas con catéteres adicionales, tales como angioplastia, colocación de stent y embolización, con el objeto de excluir satisfactoriamente el aneurisma y manejar las filtraciones de manera eficiente.

Si bien las endoprótesis descritas con anterioridad representan una mejora significativa por sobre las técnicas quirúrgicas convencionales, existe la necesidad de mejorar las endoprótesis, su procedimiento de uso y su aplicabilidad a variadas condiciones biológicas. Por consiguiente, a fin de proveer un medio alternativo seguro y efectivo para tratar los aneurismas, con inclusión de aneurismas de la aorta abdominal y aneurismas de la aorta torácica, se deben superar numerosas dificultades asociadas con las endoprótesis actualmente conocidas y sus sistemas de suministro. Una preocupación respecto del uso de las endoprótesis es la prevención de las endofiltraciones y la interrupción de la dinámica normal de los fluidos de la vasculatura. Los dispositivos que usan cualquier tecnología deberían ser preferentemente fáciles de colocar y recolocar como sea necesario, deberían preferentemente proveer un sello ajustado para el fluido y deberían preferentemente estar anclados para prevenir la migración sin interferir con el flujo sanguíneo normal tanto en el vaso del aneurisma como en los vasos ramificados. Asimismo, los dispositivos que usan la tecnología deberían preferentemente ser capaces de anclarse, sellarse y mantenerse en los vasos bifurcados, vasos tortuosos, vasos altamente angulados, vasos parcialmente afectados, vasos calcificados, vasos de formas extrañas, vasos cortos y vasos largos. A fin de lograr esto, las endoprótesis deberían preferentemente ser extensibles y reconfigurables mientras mantienen sellos ajustados para los fluidos a largo plazo y agudos y posiciones de anclaje.

Las endoprótesis también deberían preferentemente ser capaces de suministrarse de manera percutánea utilizando catéteres, alambres guía y otros dispositivos que sustancialmente eliminan la necesidad de intervención quirúrgica abierta. Por consiguiente, el diámetro de la endoprótesis en el catéter es un factor importante. Esto es especialmente cierto

para los aneurismas en los vasos más grandes, tales como la aorta torácica.

Tal como se estableció con anterioridad, se pueden utilizar una o más stents–injertos para tratar los aneurismas. Estas stents–injertos o endoprótesis pueden comprender cualquier número de materiales y configuraciones. La Figura 27 ilustra un sistema de ejemplo para tratar aneurismas de la aorta abdominal. El sistema 1000 incluye una primera prótesis 1002 y dos segundas prótesis 1004 y 1006 las cuales, en combinación, desvían un aneurisma 1008. En la forma de realización ilustrada, a modo de ejemplo, una parte próxima del sistema 1000 se puede posicionar en una sección 1010 de una arteria en sentido ascendente al aneurisma 1008, y una parte distal del sistema 1000 se puede posicionar en una sección en sentido descendente de la arteria o una arteria diferente tal como las arterias ilíacas 1012 y 1014.

Una prótesis usada en un sistema de acuerdo con la presente invención por lo general incluye un soporte, stent o red de montantes interconectados que definen un espacio interior o lumen que tiene un extremo próximo abierto y un extremo distal abierto. La red también define una superficie interior y una superficie exterior. La superficie interior y/o exterior de la red, o una parte de la red, puede estar cubierta por o soportar al menos un material de empaquetadura o material de injerto.

En las formas de realización preferentes de la invención, una prótesis es movible entre una posición expandida o inflada o una posición sin expandir o desinflada, y cualquier posición entre ellas. En algunas formas de realización ejemplificativas de la invención, puede ser deseable proveer una prótesis que se mueve solamente desde una posición completamente colapsada hasta una posición completamente expandida. En otras formas de realización ejemplificativas de la invención, puede ser deseable expandir la prótesis, luego colapsar o parcialmente colapsar la prótesis. Dicha capacidad es beneficiosa para el cirujano para posicionar o reposicionar de manera adecuada la prótesis. De acuerdo con la presente invención, la prótesis puede ser autoexpansible, o puede ser expansible usando un dispositivo inflable, tal como un balón o similares.

Con referencia nuevamente a la Figura 27, el sistema 1000 es desplegado en el cuello infrarrenal 1010 de la aorta abdominal, en sentido ascendente a donde la arteria se divide en la primera y la segunda arterias ilíacas comunes 1012, 1014. La Figura 27 muestra la primera prótesis o vaina de la stent 1002 posicionada en el cuello infrarrenal 1010; dos segundas prótesis, 1004, 1006, cuyos extremos próximos se ensamblan en forma combinada con una porción próxima de la vaina de la stent 1002, y cuyos extremos distales se extienden en una arteria ilíaca común 1012 ó 1014. Tal como está ilustrado, el cuerpo de cada segunda prótesis forma un conducto o pasaje del flujo del fluido que atraviesa la ubicación del aneurisma 1008. En las formas de realización preferentes de la invención, los componentes del sistema 1000 definen un pasaje del flujo del fluido que desvía la sección de la arteria en donde se localiza el aneurisma.

La primera prótesis incluye una matriz de soporte o stent que soporta un material sellante o espuma, al menos una parte del cual se posiciona a través de un pasaje del flujo del fluido biológico, por ejemplo, a través de un pasaje de flujo sanguíneo. En las formas de realización preferentes de la invención, la primera prótesis, la stent, y el material sellante son radialmente expansibles, y definen un espacio hueco entre una porción próxima de la prótesis y una porción distal de la prótesis. La primera prótesis también puede incluir una o más estructuras para posicionar y anclar la prótesis en la arteria, y una o más estructuras para ensamblar y ajustar al menos una segunda prótesis en su lugar, por ejemplo, una prótesis bypass.

La matriz de soporte o stent de la primera prótesis puede estar formada de una amplia variedad de materiales, puede estar configurada en una amplia variedad de formas, y sus formas y usos son ampliamente conocidos en el arte. Las stents del arte previo, a modo de ejemplo, se revelan en la patente de los EE. UU. de América No. 4.733.665 (Palmaz); la patente de los EE. UU. de América No. 4.739.762 (Palmaz); y la patente de los EE. UU. de América No.4.776.337 (Palmaz), cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. En las formas de realización preferentes de la invención, la stent de la primera prótesis es una red o matriz colapsable, flexible y autoexpansible formada de un metal o aleación metálica, tal como nitinol o acero inoxidable. Las estructuras formadas de acero inoxidable pueden tornarse autoexpansibles al configurar el acero inoxidable de manera predeterminada, por ejemplo, al retorcerlo en una configuración trenzada. Más preferentemente, la stent es un bastidor tubular que soporta un material sellante. El término “tubular”, tal como se usa en la presente, se refiere a cualquier forma que tiene una pared lateral o paredes laterales que definen un espacio hueco

o lumen que se extienden entre ellas; la forma transversal puede ser generalmente cilíndrica, elíptica, ovalada, rectangular, triangular, o cualquier otra forma. Asimismo, la forma puede cambiar o ser deformable como consecuencia de varias fuerzas que ejercen presión contra la stent o prótesis.

El material sellante o miembro de vaina soportado por la stent puede estar formado de una amplia variedad de materiales, puede estar configurado en una amplia variedad de formas, y sus formas y usos son ampliamente conocidos en el arte. Los materiales de ejemplo para uso con este aspecto de la invención se revelan en la patente de los EE. UU. de América N.º

4.739.762 (Palmaz) y la patente de los EE. UU. de América N.º 4.776.337 (Palmaz), cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia.

El material sellante o miembro de vaina pueden comprender cualquier material adecuado. Los materiales de ejemplo preferentemente comprenden un material biodurable y biocompatible, que incluye, mas no se limita a: materiales de espuma celular abierta y materiales de espuma celular cerrada. Los materiales de ejemplo incluyen poliuretano, polietileno, politetrafluoroetileno; y otros varios materiales poliméricos, preferentemente tejidos

o tejidos a punto, que proveen una estructura flexible, tales como Dacron®. Las espumas altamente comprimibles son particularmente preferidas, preferentemente para mantener el perfil rizado bajo para mejor suministro. El material sellante o espuma es con preferencia sustancialmente impermeable a la sangre cuando se encuentra en estado comprimido.

El material sellante puede cubrir una o más superficies de la stent, es decir, puede estar ubicado a lo largo de una pared interior o exterior, o ambas, y preferentemente se extiende a través del extremo próximo o una porción próxima de la stent. El material sellante ayuda a impedir que la sangre fluya alrededor de la primera prótesis, por ejemplo, entre la primera prótesis y la pared arterial, y alrededor de una o más prótesis bypass una vez que se desplegó dentro del lumen de la primera prótesis (que se describe en mayor detalle a continuación).

En las formas de realización preferentes de la invención, el material sellante se estira o cubre una parte de el extremo próximo de la stent y a lo largo de al menos una parte de la pared exterior de la stent.

En algunas formas de realización de la invención, puede ser deseable que la porción del material sellante que cubre la porción próxima de la stent incluya uno o más orificios, aperturas, puntos, hendiduras, mangas, pestañas, puntos debilitados, guías o similares para posicionar un alambre guía, para posicionar un componente del sistema, tal como una segunda prótesis, y/o para ensamblar, preferentemente ensamblar de manera combinada, uno o más componentes del sistema, tal como una segunda prótesis. Por ejemplo, un material sellante configurado como una cubierta o similares, y que tiene un orificio, puede ocluir parcialmente el lumen de la stent.

Estas aberturas pueden configurarse de diversas maneras, principalmente en concordancia con su uso. Estas estructuras promueven la ubicación lado a lado apropiada de una o más, preferentemente múltiples, prótesis dentro de la primera prótesis y, en algunas formas de realización de la invención, el material sellante puede estar configurado o adaptado para ayudar a mantener cierta forma del sistema o componente totalmente desplegados. Además, estas aberturas pueden existir antes del despliegue de la prótesis, o pueden estar formadas en la prótesis como parte de un procedimiento de despliegue. Las varias funciones de las aberturas serán evidentes a partir de la descripción que sigue. En las formas de realización ejemplificativas de la invención, el material sellante es una cubierta de espuma que

tiene un único orificio.

El material sellante puede estar adherido a la stent mediante cualquiera de una variedad de conectores, que incluyen una pluralidad de suturas convencionales de fluoruro de polivinilideno, polipropileno, Dacron®, o cualquier otro material adecuado y adherido a los mismos. Otros procedimientos para fijar el material sellante a la stent incluyen adhesivos, soldadura ultrasónica, ajuste por interferencia mecánica y grapas.

Se pueden disponer opcionalmente uno o más marcadores en o sobre la stent entre el extremo próximo y el extremo distal. Preferentemente, dos o más marcadores se adaptan y/o posicionan para identificar una ubicación sobre la prótesis, o para identifica la posición de la prótesis, o una porción de la mismo, con relación a una característica anatómica u otro componente del sistema.

La primera prótesis es desplegada por lo general en un pasaje arterial en sentido ascendente a un aneurisma, y funciona para abrir y/o expandir la arteria, para posicionar y anclar de manera apropiada los varios componentes del sistema y, en combinación con otros componentes, sellar el sistema o porciones del mismo de las filtraciones de fluido. Por ejemplo, la prótesis sellante puede ser desplegada dentro del cuello infrarrenal, entre un aneurisma de la aorta abdominal y las arterias renales de un paciente, para ayudar a reparar un aneurisma de la aorta abdominal.

Las Figuras 27 a 29 muestran una prótesis sellante de la presente invención, a modo de ejemplo. Las prótesis sellantes 1002 incluyen una red, soporte, o stent 1016 autoexpansible cilíndrica u ovalada, por lo general hecha de una pluralidad de montantes interconectados 1018. La stent 1016 define un espacio interior o lumen 1020 que tiene dos extremos abiertos, un extremo próximo 1022 y un extremo distal 1024. Uno o más marcadores 1026 pueden disponerse opcionalmente en o sobre la stent entre el extremo próximo 1022 y el extremo distal 1024.

La stent 1016 puede incluir, además, al menos dos, pero preferentemente ocho (tal como queda ilustrado en la Figura 28) separados por patas longitudinales 1028. Preferentemente, hay una pata que se extiende desde cada ápice 1030 de los diamantes formados por los montantes 1018. Al menos una pata, pero preferentemente cada pata, incluye una pestaña 1032 adyacente a su extremo distal, lo que posibilita que la stent 1016 sea retráctil en su aparato de suministro después del despliegue parcial o casi total de la misma para que puede darse vuelta o de alguna manera reposicionarse para la alineación apropiada.

La Figura 29 muestra el material sellante 1 034 que cubre el extremo próximo 1022 de la vaina de la stent 1002. En la forma de realización de ejemplo ilustrada en la Figura 29, la prótesis sellante 1002 incluye un material sellante 1034 que tiene una primera abertura u orificio 1 036 y una segunda abertura o hendidura 1038. El material de empaquetadura cubre al menos una parte del interior o exterior de la stent y, más preferentemente, cubre sustancialmente todo el exterior de la stent. Por ejemplo, el material de empaquetadura 1034 puede estar configurado para cubrir la stent 1016 desde el extremo próximo 1022 hasta el extremo distal 1024, pero preferentemente sin cubrir las patas longitudinales 1028.

El material sellante 1034 ayuda a evitar que la sangre trate de fluir alrededor de la prótesis bypass 1004 y 1006 una vez que se desplegaron (tal como queda ilustrado en la Figura 27) y luego fluir alrededor de la vaina de la stent 1002 en sí misma. Para esta forma de realización, el material sellante 1034 es un miembro comprimible o vaina ubicado a lo largo del exterior de la stent 1016 y al menos una parte del interior de la stent 1016.

Las segundas prótesis 1004 y 1006 pueden comprender stents–injertos tales como los descritos con respecto a la Figura 24 y pueden estar recubiertas con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos tal como se describió con anterioridad. En otras palabras, la stent y/o el material de injerto pueden estar recubiertos con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos con anterioridad utilizando cualquiera de los polímeros y procesos descritos con anterioridad. La vaina de la stent 1002 también puede estar recubierta con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos con anterioridad. En otras palabras, la stent y/o el material sellante pueden estar recubiertos con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos con anterioridad utilizando cualquiera de los polímeros y procesos descritos con anterioridad. En particular, la rapamicina y la heparina pueden ser importantes para prevenir la hiperproliferación de las células del músculo liso y la trombosis. También se pueden utilizar otros fármacos, agentes y/o compuestos. Por ejemplo, los fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la reendotelialización se pueden lizar para facilitar la incorporación de la prótesis en el organismo vivo. Además, también se puede incorporar material embólico en la stent–injerto para reducir la posibilidad de endofiltraciones.

Es importante notar que el sistema descrito con anterioridad para reparar los aneurismas de la aorta abdominal es un ejemplo de dicho sistema. Cualquier número de sistemas de reparación de aneurismas que comprenden stents–injertos pueden estar recubiertos con los fármacos, agentes y/o compuestos apropiados, así como también combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los aneurismas de la aorta torácica pueden ser reparados de manera similar. Independientemente del tipo de aneurisma o su posición dentro del organismo vivo, los componentes que comprenden el sistema de reparación pueden estar recubiertos con el fármaco, agente y/o compuesto apropiado, tal como se describió con anterioridad con respecto a las stents–injertos.

Una dificultad asociada con el tratamiento de aneurismas, específicamente aneurismas

de la aorta abdominal, son las endofiltraciones. Una endofiltración se define en general como la persistencia de flujo sanguíneo fuera del lumen de la stent–injerto, pero dentro del saco del aneurisma o segmento vascular adyacente que están siendo tratados con la stent–injerto. Esencialmente, las endofiltraciones son causadas por uno o dos mecanismos primarios, en donde cada mecanismo tiene un número de posibles modalidades. El primer mecanismo implica el sellado o exclusión incompletos del saco del aneurisma o segmento del vaso. El segundo mecanismo implica el flujo retrógrado. En este tipo de endofiltración, el flujo sanguíneo en el saco del aneurisma se revierte debido al flujo retrógrado de los vasos colaterales patentes, particularmente las arterias lumbares o la arteria mesentérica inferior. Este tipo de endofiltración puede ocurrir aún cuando se ha logrado un sello completo alrededor de las stents–injertos. También es posible que se desarrolle una endofiltración debido a la falla de la stent–injerto, por ejemplo, una rasgadura en la tela del injerto.

Las endofiltraciones pueden ser clasificadas por el tipo. Una endofiltración de tipo I es una filtración del perinjerto en los sitios de unión próximos o distales de las stents–injertos. Esencialmente, este tipo de endofiltración ocurre cuando se desarrolla un canal de perinjerto persistente de flujo sanguíneo debido a un sello inefectivo o inadecuado en los extremos de la stent–injerto. Existe un número de posibles causas de una endofiltración de tipo I, con inclusión de la adaptación inapropiada de la stent–injerto, migración de la stent–injerto, expansión incompleta de la stent–injerto y forma irregular del lumen arterial. Una endofiltración de tipo II es un flujo sanguíneo colateral persistente en el saco del aneurisma desde una rama patente de la aorta. Esencialmente, la presión en el saco del aneurisma es menor que en las ramas colaterales, lo que causa un flujo sanguíneo retrógrado. Las fuentes de endofiltraciones de tipo II incluyen las arterias renales accesorias, las arterias testiculares, las arterias lumbares, las arterias del sacro medio, la arteria mesentérica inferior y la arteria espinal. Una endofiltración de tipo III puede estar causada por una falla estructural del sistema de reparación del aneurisma de la aorta abdominal o sus componentes, por ejemplo, las stents–injertos. Una endofiltración de tipo III también puede estar causada por una falla de unión en los sistemas que emplean componentes modulares. Las fuentes de endofiltraciones de tipo III incluyen rasgaduras, rupturas u orificios en la tela de la stent–injerto, adaptación inadecuada de los componentes modulares y superposición limitada de los componentes modulares. Una endofiltración de tipo IV es el flujo sanguíneo a través del material de injerto en sí mismo. El flujo sanguíneo a través de los poros del material de injerto o a través de pequeños orificios en la tela causados por las grapas o suturas que adhieren el material de injerto a la stent. El flujo sanguíneo a través de los poros por lo general ocurre con telas para injerto altamente porosas. Una endofiltración de tipo V o endotensión es una presurización persistente o recurrente del saco del aneurisma sin ninguna endofiltración radiológicamente detectable. Las posibles causas de una endofiltración de tipo V incluyen transmisión de presión por trombo, material de injerto altamente poroso, o lumen aórtico adyacente.

Existe un número de posibles opciones de tratamiento para cada tipo de endofiltración descrita con anterioridad. La opción de tratamiento particular depende principalmente de la causa de endofiltración y las opciones no siempre son exitosas. La presente invención está dirigida a una modificación los sistemas o dispositivos de reparación de los aneurismas de la aorta abdominal endovasculares existentes, tales como los dispositivos de ejemplo descritos en la presente, que está destinada a eliminar o sustancialmente reducir la incidencia de las endofiltraciones.

La modificación comprende recubrir al menos una parte de los varios componentes que comprenden un sistema de reparación del aneurisma de la aorta abdominal con fármacos, agentes y/o compuestos que promueven la curación de heridas, tal como se describe con posterioridad. Por ejemplo, las partes del sistema de ejemplo 1000, ilustradas en la Figura 27, pueden ser recubiertas con uno o más fármacos, agentes y/o compuestos que inducen o promueven el proceso de curación de heridas, lo que de esta manera reduce o sustancialmente reduce el riesgo de endofiltraciones. Puede ser particularmente ventajoso recubrir los extremos de las dos segundas prótesis 1004 y 1006 y toda la primera prótesis 1002, ya que son las regiones más proclives a las endofiltraciones. Sin embargo, recubrir toda la stent–injerto, es decir, el material de injerto y la stent, puede resultar beneficioso según el tipo de endofiltración. Como no siempre es posible frenar las endofiltraciones utilizando los procedimientos actualmente disponibles, el uso de agentes de curación de heridas, suministrados localmente, de acuerdo con la presente invención, pueden servir para frenar o prevenir las endofiltraciones agudas y crónicas de manera efectiva. Es importante notar que la presente invención se puede utilizar en combinación con cualquier sistema de reparación del aneurisma de la aorta abdominal, o con cualquier otro tipo de componente de injerto en el cual la filtración es un problema potencial. La presente invención se puede utilizar junto con endofiltraciones de tipo I, III, IV y V.

La cicatrización normal de heridas esencialmente ocurre en tres etapas o fases, que tienen cierto grado de superposición. La primera fase es la migración celular y la inflamación. Esta fase dura varios días. La segunda fase es la proliferación de los fibroblastos durante dos o cuatro semanas con la síntesis de colágeno nuevo. La tercera fase es la remodelación de la cicatriz y por lo general durante entre un mes y un año. Esta tercera fase incluye el entrecruzamiento del colágeno y la producción de colágeno activo.

Tal como se estableció con anterioridad, existen ciertos fármacos, agentes y/o

compuestos que se pueden suministrar localmente al sitio de reparación, mediante el sistema de reparación, que promueve la curación de heridas lo que, a su vez, puede eliminar o sustancialmente reducir la incidencia de las endofiltraciones. Por ejemplo, la producción incrementada del colágeno en forma temprana en la curación de heridas genera una mayor resistencia a la herida. Por consiguiente, el colágeno puede combinarse con el sistema de reparación para incrementar la resistencia a la herida y promover la agregación plaquetaria y la formación de fibrina. Asimismo, ciertos factores de crecimiento pueden combinarse con el sistema de reparación para promover agregación plaquetaria y la formación de fibrina así como también para incrementar la resistencia a la herida.

El factor de crecimiento derivado de plaquetas induce la mitosis y es el mitógeno principal en suero para el crecimiento en el tejido conectivo. El Factor plaquetario 4 es una proteína liberada de plaqueta que promueve la coagulación sanguínea al neutralizar la heparina. El factor de crecimiento derivado de plaquetas y el Factor plaquetario 4 son importantes para la inflamación y la reparación. Son activos para los monocitos humanos, neutrófilos, células del músculo liso, fibroblastos y células de inflamación. El factor de crecimiento β transformador es una parte de una familia compleja de hormonas polipeptídicas o factores biológicos que son producidos por el cuerpo para controlar el crecimiento, la división y la maduración de células sanguíneas por la médula espinal. El factor de crecimiento β transformador se encuentra en tejidos y plaquetas y se conoce que estimula el contenido total de proteína, colágeno y ADN en las cámaras de las heridas implantadas in vivo. El factor de crecimiento β transformador en combinación con el colágeno ha demostrado ser extremadamente efectivo para la curación de heridas.

Una serie de reacciones tiene lugar en el cuerpo siempre que se empieza a formar un coágulo. Un iniciador principal de estas reacciones es una enzima denominada “complejo Factor de Tejido/VIIa”. Por consiguiente, el Factor de Tejido/VIIa se puede utilizar para promover la formación de coágulos sanguíneos y, por ende, afianzar la curación de heridas. Otros agentes conocidos por iniciar la formación de trombos incluyen trombina, fibrina, iniciador del activador del plasminógeno, adenosina difosfato y colágeno. El uso de estos fármacos, agentes y/o compuestos junto con los varios componentes del sistema de reparación se pueden usar para eliminar o sustancialmente reducir la incidencia de endofiltraciones a través de la formación de coágulos sanguíneos y curación de heridas.

La stent y/o material de injerto que comprenden los componentes del sistema 1000 pueden estar recubiertos con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos con anterioridad. Los fármacos, agentes y/o compuestos descritos con anterioridad se pueden fijar a una parte de los componentes o a todos los componentes al utilizar cualquiera de los materiales y procesos descritos con anterioridad. Por ejemplo, los fármacos, agentes y/o compuestos se pueden incorporar en una matriz polimérica o fijarse directamente a varias porciones de los componentes del sistema.

El(los) polímero(s) particular(es) utilizado(s) depende(n) del material particular sobre el cual está(n) adherido(s). Asimismo, el fármaco, agente y/o compuesto particulares también pueden afectar la selección del(los) polímero(s).

Tal como se describió con anterioridad, otros dispositivos médicos implantables que pueden estar recubiertos con varios fármacos, agentes y/o compuestos incluyen grapas y suturas quirúrgicas. Estos dispositivos médicos pueden estar recubiertos con cualquiera de los fármacos, agentes y/o compuestos descritos con anterioridad para tratar varias condiciones y/o para minimizar o sustancialmente eliminar la reacción del organismo a la implantación del dispositivo.

La Figura 30 ilustra una grapa quirúrgica desnuda o sin recubrir 3000. La grapa 3000 puede estar formada de cualquier material biocompatible adecuado que tiene los requerimientos de resistencia necesarios para una determinada aplicación. En general, las grapas quirúrgicas comprenden acero inoxidable. La Figura 31 ilustra una forma de realización a modo de ejemplo de una grapa quirúrgica 3000 que comprende una multiplicidad de orificios pasantes 3002, que preferentemente contienen uno o más fármacos, agentes y/o compuestos tal como se describió con anterioridad. Dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden inyectar en los orificios pasantes 3002 con o sin una mezcla polimérica. Por ejemplo, en una forma de realización a modo de ejemplo, los orificios pasantes 3002 se pueden adaptar de manera tal que uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se puedan inyectar directamente en los mismos y eluirse a una velocidad específica sobre la base del tamaño de los orificios pasantes 3002. En otra forma de realización de ejemplo, dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden mezclar con el polímero apropiado, que controla la velocidad de elución, e inyectarse o cargarse en los orificios pasantes 3002. En otra forma de realización alternativa más, a modo de ejemplo, dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden inyectar o cargarse en los orificios pasantes 3002 y luego recubrirse con un polímero para controlar la velocidad de elución.

La Figura 32 ilustra un ejemplo de una grapa quirúrgica 3000 que comprende un recubrimiento 3006 que recubre sustancialmente toda la superficie de la misma. En este ejemplo, dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos pueden fijarse directamente a la grapa 3000 utilizando cualquier número de técnicas conocidas con inclusión de aspersión o inmersión, o dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden mezclar con, o incorporarse en, una matriz polimérica y luego fijarse a la grapa 3000. En forma alternativa, dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos pueden fijarse directamente a la superficie de la grapa 3000 y luego se puede aplicar una barrera de difusión por sobre la capa de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos.

Si bien se puede usar cualquier número de fármacos, agentes y/o compuestos junto con la grapa quirúrgica 3000 para tratar una variedad de condiciones y/o para minimizar o sustancialmente eliminar la reacción del organismo a la implantación de la grapa 3000, en un ejemplo preferente, la grapa quirúrgica 3000 está recubierta con un agente antiproliferativo. La ventaja de dicho dispositivo es que el recubrimiento antiproliferativo funcionaría como una defensa profiláctica contra la hiperplasia de la neoíntima. Tal como se describió con anterioridad, la hiperplasia de la neoíntima con frecuencia sucede en el sitio que el cuerpo percibe como lesiones, por ejemplo, sitios anastomáticos, ya sea tejido a tejido o tejido a implante, que a menudo son sitios de eventos hiperplásicos. Al utilizar una grapa que comprende un agente antiproliferativo, la incidencia de la hiperplasia de la neoíntima puede ser sustancialmente reducida o eliminada.

La rapamicina es un agente antiproliferativo conocido que se puede utilizar sobre o en la grapa quirúrgica 3000 y se puede incorporar en cualquiera de los materiales poliméricos descritos con anterioridad. Un beneficio adicional de utilizar rapamicina es su acción como antiinflamatorio. La acción dual no solamente funciona para reducir la hiperplasia de la neoíntima sino también la inflamación. Tal como se usa en la presente, la rapamicina incluye rapamicina, sirolimus, everolimus y todos los análogos, derivados y conjugados que unen FKBP12, y otras inmunofilinas y, y posee las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina, con inclusión de inhibición de MTOR.

En otro ejemplo alternativo más, la grapa quirúrgica 3000 puede estar fabricada de un material, tal como un material polimérico, que incorpora dicho uno o más fármacos, agentes, y/o compuestos. Independientemente del ejemplo particular, la velocidad de elución de dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se puede controlar tal como se describió con anterioridad.

Con referencia ahora a La Figura 33, se ilustra una sección de material de sutura 4000. La sutura 4000 puede comprender cualquier material adecuado comúnmente utilizado en la fabricación de suturas tanto absorbibles como no absorbibles. Tal como se ilustra, la sutura 4000 comprende un recubrimiento 4002 de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos. Tal como en el recubrimiento sobre la grapa quirúrgica 3000, dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden aplicar directamente a la sutura 4000 o mezclar o incorporar en una matriz polimérica y luego fijarse a la sutura 4000. También, tal como se describió con anterioridad, dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden fijar a la sutura 4000 y luego se puede fijar una barrera de difusión o un recubrimiento superior a dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos para controlar la tasa de elución o liberación.

La Figura 34 ilustra una sección de material de sutura 4000 impregnado con uno o más fármacos, agentes y/o compuestos 4004. Dichos uno o más fármacos, agentes, y/o compuestos pueden impregnarse directamente en el material de sutura 4000, incorporarse en una matriz polimérica y luego impregnarse en el material de sutura 4000. En forma alternativa, dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se pueden impregnar en el material de sutura 4000 y luego cubrirse con un material polimérico.

En otro ejemplo alternativo más, la sutura 4000 puede estar formada de un material, por ejemplo, un material polimérico que incorpora dichos uno o más fármacos, agentes y/o compuestos. Por ejemplo, dichos uno o más fármacos, agentes, y/o compuestos se pueden mezclar dentro de la matriz polimérico y luego extrudirse y/o formarse mediante un procedimiento de inmersión para formar el material de sutura.

El(los) polímero(s) particular(es) utilizado(s) depende(n) del material particular sobre el cual se adhiere(n). Asimismo, el fármaco, agente, y/o compuesto particulares también pueden afectar la selección de los polímeros. La rapamicina se puede utilizar con poli(fluoruro de vinilideno)/hexafluoropropileno. La introducción de los dispositivos médicos en un organismo vivo, y más particularmente en la vasculatura de un organismo vivo, provoca una respuesta por parte del organismo vivo. Por lo general, el beneficio provisto por el dispositivo médico excede en gran medida cualesquiera complicaciones asociadas con la respuesta del organismo vivo. La endotelialización es una forma o medio preferible para hacer que los dispositivos fabricados de materiales sintéticos sean más compatibles con la sangre. El endotelio es una capa de células endoteliales simple que forma el revestimiento de todos los vasos sanguíneos. El endotelio regula los intercambios entre la sangre y los tejidos aledaños y está rodeado por una lámina basal, es decir, matriz extracelular que separa las capas epiteliales y otros tipos celulares, con inclusión de grasa y células musculares del tejido conectivo.

Las células endoteliales cubren o revisten la superficie interna de todo el sistema vascular, con inclusión del corazón, las arterias, las venas, los capilares y todo lo que se encuentre entre ellos. Las células endoteliales controlan el pasaje de los materiales y el tránsito de los glóbulos blanco dentro y fuera del torrente sanguíneo. Mientras que los vasos sanguíneos más grandes comprenden múltiples capas de diferentes tejidos, los vasos sanguíneos más pequeños constan esencialmente de células endoteliales y una lamina basal. Las células endoteliales tienen una gran capacidad de modificar o ajustar sus números y disposición para cumplir con los requerimientos locales. Esencialmente, si no fuera por la multiplicación y remodelación de las células endoteliales, la red de crecimiento y reparación de vasos sanguíneos/tejidos sería imposible.

Incluso en un organismo adulto vivo, las células endoteliales en todo el sistema vascular retienen la capacidad de movimiento y división celular. Por ejemplo, si una parte de una vena o arteria carece de células endoteliales por daño o enfermedad, las células endoteliales vecinas proliferan y migran al área afectada a fin de cubrir la superficie expuesta. Las células endoteliales no solamente reparan las áreas de células endoteliales faltantes, también son capaces de crear nuevos vasos sanguíneos. Asimismo, y en relación directa con la presente invención, las células endoteliales nuevas formadas cubren los dispositivos médicos implantables, con inclusión de stents y otros dispositivos similares.

Tal como se estableció con anterioridad, la endotelialización es un medio para hacer que los dispositivos fabricados de materiales sintéticos sean más compatibles con la sangre y, por ende, más aceptables al organismo vivo. Para la introducción de ciertos dispositivos médicos en cualquier parte de la vasculatura, un objetivo es la reducción de la trombogenicidad del dispositivo médico. Esto es específico del dispositivo, por ejemplo, ciertos dispositivos médicos requerirían la formación del trombo para la curación y reparación. Por ende, la endotelialización de estos dispositivos médicos específicos es preferible. La fuente de células endoteliales autólogas es crucial y, por ende, es preferible un paso de amplificación para obtener suficientes células para cubrir la totalidad de la superficie expuesta del dispositivo médico independientemente de la complejidad del diseño del dispositivo médico. Por consiguiente, sería preferible recubrir el dispositivo médico o provee algún medio localizado para la introducción de un químico, agente, fármaco, compuesto y/o elemento biológico para la promoción o proliferación de las células endoteliales en el sitio del implante.

De acuerdo con un aspecto de la divulgación, los dispositivos médicos intraluminales, tales como stents, pueden unirse con, en cualquiera de las maneras descritas con anterioridad, el factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF, que actúa en forma selectiva sobre las células endoteliales. El factor de crecimiento endotelial vascular y sus varias isoformas relacionadas se pueden unir directamente a cualquiera de los dispositivos médicos ilustrados y descritos en la presente mediante cualquiera de los medios descritos en la presente. Por ejemplo, el VEGF se puede incorporar en una matriz polimérica o unirse directamente al dispositivo médico.

Otros factores que promueven la estimulación de las células endoteliales incluyen los miembros de la familia de factores de crecimiento de fibroblastos. Varios agentes que aceleran la migración celular pueden incrementar la endotelialización, con inclusión de agentes que regulan las integrinas en forma ascendente. El óxido nítrico puede promover la endotelialización. Asimismo, los agentes pro–angiogénicos pueden estimular la endotelialización.

En forma alternativa, el dispositivo médico puede estar fabricado de un material que, por sus características físicas promueve la migración de las células endoteliales hacia el dispositivo. Esencialmente, como el organismo vivo crea células endoteliales, es preferible cualquier material o recubrimiento que atrae las células endoteliales.

Se conoce en general en la técnica que la aplicación de un recubrimiento superior de un material biocompatible, por ejemplo, un polímero, se puede utilizar para controlar la elución de una dosis terapéutica de un fármaco, agente y/o compuesto farmacéuticos, o combinaciones de los mismos, a partir de un recubrimiento de base del dispositivo médico, por ejemplo, un recubrimiento de base de la stent. El recubrimiento de base en general comprende un matriz de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos y un material biocompatible tal como un polímero. El control sobre la elución se origina a partir de cualquier barrera física, barrera química, o una combinación de barrera física y barrera química provista por el material de recubrimiento superior. Cuando el material de recubrimiento superior actúa como una barrera física, la elución es controlada al variar el grosor del recubrimiento superior, lo que de esta manera cambia la longitud del pasaje de difusión para los fármacos, agentes y/o compuestos que se difunden de la matriz de recubrimiento de base. Esencialmente, los fármacos, agentes y/o compuestos en la matriz de recubrimiento de base se difunden a través de los espacios intersticiales en el recubrimiento superior. Por consiguiente, cuanto más grueso es el recubrimiento superior, más largo es el pasaje de difusión y, de modo contrario, cuanto más delgado es el recubrimiento superior, más corto es el pasaje de difusión. Es importante notar que el grosor tanto del recubrimiento de base como del recubrimiento superior puede estar limitado por el perfil general deseado del dispositivo médico. Para actuar como barrera química, el recubrimiento superior preferentemente comprende un material que es menos compatible con los fármacos, agentes y/o compuestos para sustancialmente prevenir o ralentizar la difusión, o es menos compatible con la matriz de recubrimiento de base para proveer una barrea química que los fármacos, agentes y/o compuestos deben cruzar antes de ser liberados. Es importante destacar que la concentración de los fármacos, agentes y/o compuestos puede afectar la tasa de difusión; sin embargo, la concentración de los fármacos, agentes y/o compuestos es dictada hasta cierto punto por la dosis terapéutica requerida, tal como se describe en la presente.

En una forma de realización a modo de ejemplo, un dispositivo médico tal como un stent, puede utilizar un material polimérico que actúa principalmente como una barrera química para el control de la elución de la rapamicina a partir de la stent. Tal como se usa en la presente, la rapamicina incluye rapamicina, sirolimus, everolimus y todos los análogos, derivados y conjugados que unen FKBP12, y otras inmunofilinas, y posee las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina que incluye al inhibición de mTOR. En esta forma de realización de ejemplo, el recubrimiento comprende fármaco, agente y/o compuesto de recubrimiento de base y matriz polimérica con un recubrimiento superior que incluye solamente un polímero. El polímero de recubrimiento superior y el polímero de recubrimiento de base son inmiscibles o incompatibles, por lo que crean una barrera química. Se hacen comparaciones, sin embargo, con el recubrimiento de base y el recubrimiento superior que comprenden exactamente los mismos polímeros o con polímeros que contienen los mismos constituyentes en relaciones diferentes. Si bien el mecanismo de control primario es la barrera química, el recubrimiento superior también provee una barrera física limitada, tal como se describirá lo que sigue.

En esta forma de realización de ejemplo, el recubrimiento de base puede comprender cualquier fluoropolímero adecuado y el recubrimiento superior puede comprender cualquier acrilato o metacrilato adecuados. En las formas de realización preferentes, los fármacos, agente y/o compuesto/ matriz polimérica de recubrimiento de base comprenden el copolímero poli(fluoruro de vinilideno)–co–hexafluoropropileno (PVDF/HFP) tal como se describió con anterioridad en detalle. Los copolímeros utilizados en esta forma de realización de recubrimiento de base de ejemplo comprenden fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno en una relación de peso de 60% de fluoruro de vinilideno con respecto a 40% de hexafluoropropileno. El polímero de recubrimiento superior puede, tal como se describió con anterioridad, comprender cualquier acrilato o metacrilato adecuados. En las forma de realización preferida, el polímero de recubrimiento superior comprende poli(n– butilmetacrilato) o BMA.

El PVDF/HFP y el BMA son polímeros inmiscibles o incompatibles que, cuando se mezclan o precipitan de la solución usando técnicas conocidas, se someten a separación de fases. Es esta incompatibilidad lo que permite que un recubrimiento superior de un polímero acrílico actúe tanto como barrera química (mecanismo primario) cuanto como barrera física (mecanismo secundario) para la liberación de un fármaco, agente y/o compuesto, tal como rapamicina, desde la matriz de recubrimiento de base.

La combinación de un recubrimiento de base de PVDF/HFP y un recubrimiento superior de BMA ofrece numerosas ventajas por sobre otras combinaciones, con inclusión de durabilidad incrementada, lubricidad incrementada y control incrementado de la velocidad de elución. El PVDF/HFP es un polímero flexible. Los polímeros flexibles generan recubrimientos de dispositivos médicos más durables ya que tienden a moverse o a ceder a medida que la stent u otro dispositivo sufre deformaciones. El poli(n–butilmetacrilato) o BMA es un polímero más termoplástico que un polímero más elastomérico y, por lo tanto, más rígido que el PVDF/HFP. Un polímero más rígido representa una superficie más dura y una superficie más dura es una superficie más lúbrica. La lubricidad del recubrimiento polimérico superior es importante durante la administración y despliegue del dispositivo, tal como se describe en detalle en la presente. Un recubrimiento lúbrico es particularmente ventajoso para la administración de stents autoexpansibles que por lo general requieren la retracción de una vaina de suministro. Si el recubrimiento no fuera lúbrico, la retracción de la vaina de suministro puede retirar una posición del recubrimiento, con inclusión de los fármacos, agentes y/o compuestos contenidos en el mismo. Los recubrimientos lúbricos también son ventajosos para las stents con balones expansibles en donde la separación de la stent y el balón durante el despliegue también pueden retirar el recubrimiento. Los polímeros de acrílico utilizados junto con los fluoropolímeros son excelentes barreras físicas y químicas tal como se describió con anterioridad y, por ende, proveen un control mejorado de la velocidad de elución.

Si bien los recubrimientos en esta forma de realización de ejemplo se pueden utilizar en cualquier número de dispositivos médicos implantables tal como se describen en la presente, las formas de realización de recubrimiento de ejemplo descritas a continuación con utilizadas junto con stents autoexpansibles de níquel y titanio.

Con referencia ahora a la Figura 49, se ilustran curvas de liberación del fármaco in vivo para un número de formulaciones de recubrimiento de fluoropolímero/fluoropolímero y fluoropolímero/acrílico. El procedimiento in vivo comprendió evaluar las características de elución de las stents de elución de rapamicina con un número de formulaciones de recubrimiento polimérico tanto para el recubrimiento de base como para el recubrimiento superior. Los cerdos son una especie animal establecida para los estudios de stents intravasculares y aceptada para dichos estudios por los organismos reglamentarios apropiados. Este estudio in vivo utilizó cerdos macho de las especies Sus Scrofa y cerdos Yorkshire. Las stents S.M.A.R.T.TM, disponibles a través de Cordis Corporation, se colocaron en las arterias ilíacas y femorales, Y las stents PALMAZ® GENESISTM , disponibles a través de Cordis Corporation, se colocaron en las arterias renales y las stents CYPHERTM, disponibles a través de Cordis Corporation, se colocaron en las arterias coronarias. Un tercio de los cerdos fueron eutanizados en cada uno de los días 2, 4 y 8 y las stents y los vasos aledaños se explantaron y analizaron en cuanto al contenido de fármaco.

Los datos presentados en la Figura 49 representan la liberación de rapamicina in vivo a partir de las stents S.M.A.R.T.TM que, tal como se describe en la presente, son stents de níquel y titanio de 20 mm de longitud. La relación en peso de la rapamicina respecto del polímero es de 30/70 para cada recubrimiento de base de PVDF/HFP y de 35/65 para el de recubrimiento de base polietileno–co–vinilacetato/poli(n–butilmetacrilato) (EVA/BMA). La curva 4902 representa la velocidad de liberación por elución para un stent recubierta con un recubrimiento de base de PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP) y rapamicina con 167 microgramos de recubrimiento superior de PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP). La curva 4904 representa la velocidad de liberación por elución para un stent recubierta con un de recubrimiento de base PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP) y rapamicina con 350 microgramos de recubrimiento superior de PVDF/HFP (relación en peso de 85/15 de VDF:HFP). La curva 4906 representa la velocidad de liberación por elución para un stent recubierta con un recubrimiento de base de EVA/BMA y rapamicina (35% de EVA, 33% de BMA y 33% de rapamicina) con 350 50 microgramos de recubrimiento superior de BMA. La curva 4908 representa la velocidad de liberación por elución para un stent recubierta con un recubrimiento de base de PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP) y rapamicina con 150 microgramos de recubrimiento superior de BMA. La curva 4910 representa la velocidad de liberación por elución para un stent recubierta con un de recubrimiento de base PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP) y rapamicina con 350 microgramos de recubrimiento superior de BMA. La curva 4912 representa la velocidad de liberación por elución para un stent recubierta con un recubrimiento de base de PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP) y rapamicina con 490 microgramos de recubrimiento superior de BMA.

Los datos representados en la Figura 49 proveen un entendimiento de la velocidad de elución de la rapamicina a partir de varias combinaciones de recubrimientos. Un recubrimiento de base de PVDF/HFP con un recubrimiento superior de PVDF/HFP provee una barrera física menor a la elución del fármaco, y una barrera química mínima porque el recubrimiento de base y el recubrimiento superior son químicamente idénticos. Un recubrimiento superior de BMA sobre un recubrimiento de base de EVA/BMA provee una barrera física a causa de la compatibilidad entre las químicas de la matriz fármaco de EVA/BMA y el recubrimiento superior de BMA. El recubrimiento superior de BMA provee una barrera ligeramente más efectiva a la elusión a causa de la diferencia en las químicas de la matriz de recubrimiento de base (EVA/BMA) y recubrimiento superior (BMA solamente). La barrera más sustancial a la elución de la rapamicina, sin embargo, se observa con una matriz de recubrimiento de base de PVDF/HFP y un recubrimiento superior de BMA a causa de la barrera química generada por las químicas de los polímeros incompatibles. Incluso dentro de la barrera química, sin embargo, los cambios en el grosor o la densidad del recubrimiento superior, todavía proveen niveles adicionales de barreras físicas a la elución del fármaco, lo que genera un sistema de recubrimiento que provee tanto una barrera química como una barrera física para controlar la liberación de un compuesto farmacéutico tal como se indica en las curvas 4908, 4910 y 4912.

La idea de utilizar químicas de polímeros incompatibles junto con variar el grosor del recubrimiento superior de acuerdo con la presente invención toma ventaja de lo que normalmente se ve como un aspecto negativo de la incompatibilidad química para alcanzar un efecto deseado. Tal como se indica en la curva 4912, la liberación por elución pico a los tres días es sustancialmente inferior al 50%, mientras que la liberación por elución pico a los tres días para un recubrimiento de base de PVDF/HFP y un recubrimiento superior de PVDF/HFP es sustancialmente superior al 75%, tal como lo indica la curva 4902.

Si bien se demostró aquí con ejemplos específicos de un copolímero de PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP) y un polímero de BMA, el concepto se aplicaría a cualquier polímero en la familia de los fluoropolímeros en combinación con cualquier polímero en la familia de los acrílicos (poli(alquil)acrilato y poli(alquil)met)acrilato).

Con referencia a la Figura 50, se ilustran las curvas de liberación del fármaco in vitro para las mismas formulaciones de recubrimiento de fluoropolímero/acrílico descritas con anterioridad respecto de la Figura 49. En los procedimientos de evaluación in vitro, las stents se exponen a flujo continuo de un medio de agente tensioactivo durante un período de 24 horas. La exposición del medio causa la elución del fármaco, agente y/o compuesto (rapamicina, en este caso) a partir de las stents. El flujo del medio se dirige a través de un espectrofotómetro ultravioleta/visible, y la concentración de la rapamicina que se eluye desde la stent es determinada como función del tiempo. Los cálculos se realizan sobre la base de la fracción de rapamicina liberada en comparación con el contenido total de fármaco, tal como se determina a partir del ensayo del contenido de fármaco respecto de las stents del mismo lote.

Los resultados de la evaluación in vitro son similares a los resultados de la evaluación in vivo. Esencialmente, una revisión de 5002, 5004, 5006, 5008, 5010 y 5012 indican que, una vez más, la barrera más sustancial a la elución de la rapamicina se observa con una matriz de recubrimiento de base de PVDF/HFP y un recubrimiento superior de BMA a causa de la barrera química que se genera de las químicas incompatibles del polímero y la barrera física provista por el recubrimiento superior más grueso, tal como queda ilustrado por la curva 5012.

También es interesante notar que un stent recubierta con una de matriz de recubrimiento de base PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP) y un recubrimiento superior de BMA es más durable que un stent recubierta con una matriz de recubrimiento de base de PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP) y un recubrimiento superior de PVDF/HFP (relación en peso de 60/40 de VDF:HFP).

El diseño de un dispositivo médico implantable recubierto que eluye un fármaco, agente y/o compuesto terapéuticos requiere el equilibrio de un número de factores de diseño. Por ejemplo, la adición de un recubrimiento a un dispositivo médico implantable altera el perfil del

dispositivo lo que, a su vez, puede tener un impacto sobre la administración del dispositivo. En forma más específica, la adición de un recubrimiento sobre un stent incrementa el diámetro de la stent lo que, a su vez, puede hacer que la administración sea más difícil. Por consiguiente, puede ser preferible minimizar el grosor del recubrimiento al tiempo que se incrementa la 5 concentración del fármaco, agente y/o compuesto terapéuticos. El incrementar la concentración del fármaco, agente y/o compuesto terapéuticos puede incrementar su velocidad de elución en el tejido aledaño o torrente sanguíneo. Incrementar la velocidad de elución puede, a su vez, agotar el fármaco, agente y/o compuesto en forma prematura. Por ende, la presente invención provee un mecanismo por el cual las concentraciones de fármaco, agente y/o compuesto se 10 pueden incrementar al tiempo que se mantiene el control sobre la velocidad de elución y se mantiene un perfil más bajo. Esencialmente, la barrera química y física provista por el recubrimiento superior en el enfoque de dos capas provee un medio para incrementar las concentraciones de fármaco, agente y/o compuesto, de ser preferible, manteniendo un perfil más bajo, de ser preferible, y manteniendo un control más preciso sobre las velocidades de

15 elución. Asimismo, es importante destacar que el enfoque de capa múltiple y polímero múltiple ofrece las ventajas de durabilidad, flexibilidad y lubricidad que un enfoque de capa única no puede brindar.

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Claims

REIVINDICACIONES

1.

Un dispositivo médico que comprende: una estructura implantable; y una matriz de recubrimiento de base, que incluye una combinación de rapamicina y un glucósido citostático, en dosis terapéuticas, incorporada en un primer material polimérico que comprende un fluoropolímero, estando la matriz de recubrimiento de base está fijada a la superficie del dispositivo médico implantable para el tratamiento de reestenosis posterior a la lesión vascular; un recubrimiento superior, que incluye un segundo material polimérico que comprende un polímero acrílico, fijado a la matriz de recubrimiento de base para controlar la velocidad de elución de la rapamicina y el glucósido citostático; en el que el segundo material polimérico es incompatible con el primer material polimérico, lo que crea de esta manera tanto una barrera física como una barrera química a la elución de la rapamicina y el glucósido citostático.
2.

El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el glucósido citostático comprende etopósido.
3.

El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el glucósido citostático comprende tenipósido.
4.

El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el glucósido citostático comprende podofilox.
5.

El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la estructura implantable comprende un stent.
6.

El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la estructura implantable comprende un stent–injerto.
7.

El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la estructura implantable comprende un dispositivo para anastomosis.