BRPI0806154A2 - liberaÇço vascular local de inibidores mtor em combinaÇço com estimuladores de receptor ativado por proliferadores de peroxissoma - Google Patents

Abstract

LIBERAÇçO VASCULAR LOCAL DE INIBIDORES mTOR EM COMBINAÇçO COM ESTIMULADORES DE RECEPTOR ATIVADO POR PROLIFERADORES DE PEROXISSOMA. A presente invenção refere-se a dispositivos médicos, e em particular dispositivos médicos implantáveis, que podem ser revestidos para minimizar ou substancialmente eliminar uma reação biológica do organismo à introdução do dispositivo médico no organismo. Os dispositivos médicos podem ser revestidos com qualquer número de materiais biocompatíveis. Os fármacos, agentes ou compostos terapêuticos podem ser misturados com os materiais biocompatíveis e fixados a pelo menos uma porção do dispositivo médico. Estes agentes ou compostos terapêuticos também podem ainda reduzir uma reação biológica do organismo à introdução do dispositivo médico no organismo. Além disso, estes fármacos, agentes e/ou compostos terapêuticos podem ser utilizados para promover cura, incluindo a prevenção de trombose. Os fármacos, agentes, e/ou compostos podem também ser utilizados para tratar distúrbios específicos, incluindo placa vulnerável, e aterosclerose em pacientes diabéticos tipo 2. Os agentes terapêuticos podem também ser liberados para a região de um sítio de doença. Na liberação regional, as formulações líquidas podem ser desejáveis para aumentar a eficácia e capacidade de liberação do fármaco particular. Além disso, os dispositivos podem ser modificados para promover a endotelialização. Vários materiais e metodologias de revestimento podem ser utilizados para manter os agentes ou compostos no dispositivo médico até que liberado e posicionado. Além disso, os dispositivos utilizados para liberar os dispositivos médicos ímplantáveis podem ser modificados para reduzir o potencial para danificação do dispositivo médico implantável durante o desenvolvimento. Além disso, várias combinações de polimero podem ser utilizadas para controlar as taxas de eluição dos fármacos, agentes e/ou compostos terapêuticos dos dispostivos médicos implantáveis.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "LIBERAÇÃO VASCULAR LOCAL DE INIBIDORES mTOR EM COMBINAÇÃO COM ES-TIMULADORES DE RECEPTOR ATIVADO POR PROLIFERADORES DE PEROXISSOMA".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção

A presente invenção refere-se à administração local de fárma-co/combinações de fármaco para a prevenção e para o tratamento de doença vascular, e mais particularmente aos dispositivos médicos intraluminais para a liberação local de fármaco/combinações de fármaco para a prevenção e para o tratamento de doença vascular causada por dano e métodos e dispositivos para manter as combinações de fármaco/fármaco nos dispositivos médicos intraluminais, bem como prevenir dano ao dispositivo médico. A presente invenção também refere-se aos dispositivos médicos, incluindo stents, enxertos, dispositivos anastomóticos, envoltórios perivasculares, su-turas e grampos tendo fármacos, agentes e/ou compostos fixados neles para tratar e prevenir doença e minimizar ou substancialmente eliminar uma reação biológica do organismo à introdução do dispositivo médico no organismo. Além disso, os fármacos, agentes e/ou compostos podem ser utilizados para promover cicatrização e endotelialização. A presente invenção também refere-se aos revestimentos para controlar as taxas de eluição de fármacos, agentes e/ou compostos de dispositivos médicos implantaveis. A presente invenção também refere-se a fármacos e a sistemas de liberação de fármaco para a liberação regional de fármacos para tratar doença vascular bem como formulações líquidas dos fármacos. A presente invenção também refere-se a dispositivos médicos tendo fármacos, agentes e/ou compostos fixados neles para tratar placa vulnerável e outras doenças vasculares. A presente invenção também refere-se aos dispositivos médicos implantaveis em combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar doença vascu- lar em pacientes diabéticos tipo 2. Descrição da Técnica Relacionada

Muitos indivíduos sofrem de doença circulatória causada por um

PI0806154-8bloqueio progressivo dos vasos sangüíneos que perfundem o coração e outros órgãos maiores. Bloqueio mais severo de vasos sangüíneos em tais indivíduos freqüentemente induz a, hipertensão, dano isquêmico, acidente vascular cerebral, ou infarto do miocárdio. Lesões aterosclerótica, que limi- tam ou obstruem o fluxo de sangüíneo coronariano, são a principal causa de doença cardíaca isquêmica. Angioplastia coronariana transluminal percutâ-nea é um procedimento médico cujo propósito é aumentar o fluxo sangüíneo através de uma artéria. A angioplastia coronariana transluminal percutânea é o tratamento predominante para estenose de vaso coronariano. O uso cres- cente deste procedimento é atribuível a seu sucesso relativamente elevado e a sua agressividade mínima em comparação com a cirurgia de desvio coronariano. Uma limitação associada à angioplastia coronariana transluminal percutânea é o fechamento abrupto do vaso, que pode ocorrer imediatamente após o procedimento e restenose, que ocorre gradualmente após o pro- cedimento. Adicionalmente, a restenose é um problema crônico em pacientes que sofreram enxerto de desvio de veia safenosa. O mecanismo de oclu-são aguda parece envolver diversos fatores e pode resultar de recuo vascular com fechamento resultante da artéria e/ou deposição de plaquetas sangüíneas e fibrina ao longo da extensão danificada do vaso sangüíneo recen- temente aberto.

Restenose após angioplastia coronariana transluminal percutânea é um processo mais gradual iniciado por dano vascular. Múltiplos processos, incluindo trombose, inflamação, liberação de fator de crescimento e citocina, proliferação celular, migração celular e síntese de matriz extracelu- lar cada qual contribui para o processo restenótico.

Ao mesmo tempo que o mecanismo exato de restenose não é totalmente entendido, os aspectos gerais do processo de restenose foram identificados. Na parede arterial normal, as células de músculo liso proliferam-se em uma baixa taxa, aproximadamente menos do que 0,1 por cento por dia. Células de músculo liso nas paredes de vasos existem em um fenó-tipo contrátil caracterizado por oito a nove por cento do volume citoplásmico celular ocupado com o aparelho contrátil. Retículo endoplásmico, Golgi, eribossomas livres são poucos e são localizados na região perinuclear. A matriz extracelular circunda as células de músculo liso e é rica em glicosilami-noglicanos não-humano à heparina, que acredita-se serem responsáveis pela manutenção de células de músculo liso no estado fenotípico contrátil (Campbell e Campbell, 1985).

Na expansão da pressão de um cateter de balão intracoronaria-no durante angioplastia, células de músculo liso e células endoteliais dentro da parede do vaso tornam-se danificadas, iniciando uma resposta trombótica e inflamatória. Fatores de crescimento derivados de célula tais como fator de crescimento derivados de plaquetas, fator de crescimento de fibroblasto básico, fator de crescimento epidérmico, trombina, etc, liberados de plaquetas, invadindo macrófagos e/ou leucócitos, ou diretamente das células de músculo liso provocam uma resposta proliferativa e migratória em células de músculo liso medianas. Estas células sofrem uma mudança do fenótico contrátil para um fenótipo sintético caracterizado por apenas alguns feixes de filamento contrátil, retículo endoplásmico áspero extenso, Golgi e ribossomas livres. Proliferação/migração geralmente começa dentro de um a dois dias após o dano e atinge o máximo diversos dias após (Campbell e Campbell, 1987; Clowes e Schwartz, 1985). Células filhas migram para a camada íntima de músculo liso ar-

teriano e continuam a proliferar e secretar quantidades significantes de proteínas extracelulares matriz. A proliferação, a migração e a síntese de matriz extracelular continuam até a camada endotelial danificada ser reparada, em cujo tempo a proliferação fica mais lenta dentro da íntima, usualmente dentro de sete a quatorze dias após o dano. O tecido recentemente formado é chamado neoíntima. O outro estreitamento vascular que ocorre durante os três a seis meses seguintes é devido principalmente à remodelagem negativa ou constritiva.

Simultaneamente à proliferação e à migração local, as células inflamatórias aderem ao sítio de dano vascular. Dentro de três a sete dias após o dano, células inflamatórias terão migrado para as camadas mais profundas da parede do vaso. Em modelos animais empregando ou dano debalão ou implante de stent, as células inflamatórias podem persistir no sítio de dano vascular durante pelo menos trinta dias (Tanaka e outros, 1993; Edelman e outros, 1998). As células inflamatórias portanto estão presentes e podem contribuir para ambas as fases aguda e crônica de restenose. Numerosos agentes foram examinados quanto às ações antipro-

liferativas presumidas em restenose e mostraram alguma atividade em modelos animais experimentais. Alguns dos agentes que foram mostrados bem sucedidamente reduzir a extensãso de hiperplasia íntima em modelos animais incluem: heparina e fragmentos de heparina (Clowes, A.W. e Kar- novsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. e outros, Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. e Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. e Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky e outros, Circ. Res. 61; 296-300, 1987; Snow e outros, Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. e outros, Neurosurgery 25: 92-98, 1989), colquici- na (Currier, J.W. e outros, Circ. 80: 11-66, 1989), taxol (Sollot, S.J. e outros, J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995),inibidores de enzima conversora de an-giotensina (ACE) (Powell, J.S. e outros, Science, 245: 186-188, 1989), angi-opeptina (Lundergan, CF. e outros Am. J. Cardiol. 17(Suppl. B):132B-136B,

1991) , ciclosporina A (Jonasson, L. e outros, Proc. Natl., Acad. Sei., 85: 2303, 1988), anticorpo de PDGF anticoelho de cabra (Ferns, G.A.A., e outros, Science 253: 1129-1132, 1991), terbinafine (Nemecek, G.M. e outros, J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), trapidila (Liu, M.W. e outros, Circ. 81: 1089-1093, 1990), tranilast (Fukuyama, J. e outros, Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), interferon-gama (Hansson, G.K. e Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. e outros, Circ. Res. 76: 412-417, 1995), esteróides (Colburn, M.D. e outros, J. Vasc. Surg. 15: 510-518,

1992) , veja também Berk, B.C. e outros, J. Am. Coll. Cardiol. 17:111B-117B, 1991), radiação de ionização (Weinberger, J. e outros, Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), toxinas de fusão (Farb, A. e outros, Circ. Res. 80: 542-550, 1997) oligonucleotídeos anti-sentido (Simons, M. e outros, Nature 359: 67-70, 1992) e vetores de gene (Chang, M.W. e outros, J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). A ação antiproliferativa sobre células de músculo lisoin vitro tem sido demonstrada por muitos destes agentes, incluindo heparina e conjugados de heparina, taxol, tranilast, colquicina, inibidores de ACE, toxinas de fusão, oligonucleotídeos anti-sentido, rapamicina e radiação de io-nização. Desse modo, agentes com diversos mecanismos de inibição de célula de músculo liso podem ter utilidade terapêutica na redução de hiper-plasia íntima.

Entretanto, ao contrário de modelos animais, tentativas em pacientes de angioplastia humana para prevenir restenose por métodos farmaco-lógicos sistêmicos têm sido, desse modo, muito malsucedidas. Nem aspirin- dipiridamol, ticlopidina, terapia anticoagulante (heparina aguda, warfarina crônica, hirudina ou hirulog), antagonismo de receptor de tromboxano nem esteróides têm sido eficazes na prevenção de restenose, embora inibidores de plaqueta tenham sido eficazes na prevenção de reoclusão aguda após angioplastia (Mak e Topol, 1997; Lang e outros, 1991; Popma e outros, 1991). O receptor GP llb/llla de plaqueta, antagonista, Reopro® está ainda sob estudo, porém Reopro® não tem mostrado resultados definitivos quanto à redução em restenose seguindo angioplastia e colocação de stent. Outros agentes, que têm sido também malsucedidos na prevenção de restenose, incluem os antagonistas de canal de cálcio, miméticos de prostaciclina, inibi- dores de enzima conversora de angiotensina, antagonistas de receptor de serotonina, e agentes antiproliferativos. Estes agentes devem ser fornecidos sistemicamente, entretanto, e a ligação de uma dose terapeuticamente eficaz pode não ser possível; concentrações antiproliferativas (ou anti-restenose) podem exceder as concentrações tóxicas conhecidas destes a- gentes, de modo que os níveis suficientes para produzir a inibição de músculo liso não possam ser atingidos (Mak e Topol, 1997; Lang e outros, 1991; Popma e outros, 1991).

Experiências clínicas adicionais em que a eficácia para prevenir a restenose utilizando suplementos de óleo de peixe dietéticos ou agentes redutores de colesterol foram examinados mostrando resultados conflitantes ou negativos, de modo que nenhum agente farmacológico esteja como já clinicamente disponível para prevenir restenose pós-angioplastia (Mak e To-pol, 1997; Franklin e Faxon, 1993: Serruys, P.W. e outros, 1993). Recentes observações sugerem que o agente antilipídeo/antioxidante, probucol, pode ser útil na prevenção de restenose, porém este trabalho requer confirmação (Tardif e outros, 1997; Yokoi, e outros, 1997). Probucol não está atualmente aprovado para uso nos Estados Unidos e um período de pré-tratamento de trinta dias impediria seu uso em angioplastia de emergência. Adicionalmente, a aplicação de radiação de ionização tem mostrado significante promessa na redução ou na prevenção de restenose após angioplastia em pacientes com stents (Teirstein e outros, 1997). Atualmente, entretanto, os tratamentos mais eficazes para restenose são repetir angioplastia, aterectomia ou enxerto de desvio de artéria coronariana, porque nenhum agente terapêutico atualmente tem aprovação do Food and Drug Administration para uso para a prevenção de restenose pós-angioplastia.

Diferente de terapia farmacolólgica sistêmica, os stents têm se provado úteis na redução significante de restenose. Tipicamente, os stents são tubos de metal com fendas expandíveis por balão (de modo geral, porém não limitado a, aço inoxidável), que, quando expandido dentro do lúmem da artéria coronária que sofreu angioplastia, fornece suporte estrutural através de estrutura rígida para a parede arterial. Este suporte é útil na manu- tenção da permeabilidade do lúmem do vaso. Em duas experiências clínicas aleatorizadas, stents aumentaram o sucesso angiografico após angioplastia coronariana transluminal percutânea, aumentando o diâmetro do lúmen mínimo e reduzindo, porém não eliminando, a incidência de restenose em seis meses (Serruys e outros, 1994; Fischman e outros, 1994).

Adicionalmente, o revestimento de heparina dos stents parece

ter o benefício adicionado de produzir uma redução em trombose subaguda após implante de stent (Serruys e outros, 1996). Desse modo, a expansão mecânica sustentada de uma artéria coronária que sofreu estenose com um stent tem sido mostrada fornecer alguma medida de prevenção de resteno-se, e o revestimento de stents com heparina tem demonstrado tanto a viabilidade e a utilidade clínica de liberar farmacos localmente, no sítio de tecido danificado.Como acima estabelecido, o uso de stents revestidos com hepa-rina demonstra a viabilidade e utilidade clínica de liberação de fármaco local; entretanto, a maneira pela qual o fármaco particular ou a combinação de fármacos é fixada para o dispositivo de liberação local desempenhará um papel na eficácia deste tipo de tratamento. Por exemplo, os processos e os materiais utilizados para afixar o fármaco/combinações de fármaco para o dispositivo de liberação local não deve interferir com as operações do fármaco/combinações de fármaco. Além disso, os processos e os materiais utilizados devem ser biocompatíveis e manter os fármaco/combinações de fár- maco no dispositivo local através de liberação e durante um determinado período de tempo. Por exemplo, a remoção do fármaco/combinação de fármaco durante a liberação do dispositivo de liberação local pode potencialmente causar a falha do dispositivo.

Conseqüentemente, nesse contexto existe uma necessidade de fármaco/combinações de fármaco e dispositivos de liberação local associados para a prevenção e para o tratamento de dano vascular causando es-pessamento íntimo que é ou biologicamente induzido, por exemplo, ateros-clerose, ou mecanicamente induzido, por exemplo, através de angioplastia coronariana transluminal percutânea. Além disso, nesse contexto existe uma necessidade de manutenção do fármaco/combinações do fármaco no dispositivo de liberação local através de liberação e posicionamento, bem como assegurando que o fármaco/combinação de fármaco seja liberado em dosa-gens terapêuticas durante um determinado período de tempo.

Uma variedade de revestimentos de stent e composições tem sido proposta para a prevenção e para o tratamento de dano causando es-pessamento íntimo. Os revestimentos podem ser capazes sozinhos de reduzir o estímulo que o stent fornece para a parede do lúmen danificado, desse modo reduzindo a tendência à trombose ou à restenose. Alternativamente, o revestimento pode liberar um agente farmacêutico/terapêutico ou fármaco para o lúmen que reduz proliferação de tecido de músculo liso ou restenose. O mecanismo para liberação do agente é através de difusão do agente através ou de um polímero de volume ou através de poros que são criados naestrutura polímera, ou por erosão de um revestimento biodegradável.

Tanto composições bioabsorvíveis quanto bioestáveis têm sido reportadas como revestimentos para stents. Eles geralmente têm sido revestimentos poliméricos que ou encapsulam um agente farmacêutico/ terapêuti- co ou fármaco, por exemplo, rapamicina, taxol etc, ou ligam um tal agente à superfície, por exemplo, stents revestidos com heparina. Estes revestimentos são aplicados ao stent de diversas maneiras, incluindo, porém não limitado a, processos de revestimento por imersão, spray, ou rotação.

Uma classe de materiais bioestáveis que foi reportada como re- vestimentos para stents é homopolímeros de poliflúor. Homopolímeros de politetrafluoroetileno (PTFE) têm sido utilizados como implantes durante muitos anos. Estes homopolímeros não são solúveis em qualquer solvente em temperaturas razoáveis e, portanto, são difíceis de revestir sobre pequenos dispositivos médicos, ao mesmo tempo que mantendo aspectos importantes dos dispositivos (por exemplo, fendas nos stents).

Stents com revestimentos feitos de homopolímeros de polivinili-denofluoreto e contendo agentes farmacêuticos/terapêuticos ou farmacos para liberação têm sido sugeridos. Entretanto, como homopolímeros depoli-flúor mais cristalinos, eles são difíceis de aplicar como películas de alta qua- lidade sobre superfícies sem submetê-las às temperaturas relativamente elevadas que correspondem à temperatura de fusão do polímero.

Seria vantajoso desenvolver revestimentos para dispositivos médicos implantáveis que reduzirão trombose, restenose, ou outras reações adversas, que podem incluir, porém não requerem, o uso de agentes farma- cêuticos ou terapêuticos ou farmacos para obter tais efeitos, e que possuem propriedades físicas e mecânicas eficazes para uso em tais dispositivos mesmo quando tais dispositivos revestidos são submetidos a temperaturas máximas relativamente baixas. Seria também vantajoso desenvolver dispositivos médicos implantáveis em combinação com vários farmacos, agentes e/ou compostos que tratam a doença e minimizar ou substancialmente eliminar uma reação de organismos vivos ao implante do dispositivo médico. Em certas circunstâncias, pode ser vantajoso desenvolver dispositivos médicosimplantáveis em combinação com vários fármacos, agentes e/ou compostos que promovem a cicatrização de ferimento e endotelialização do dispositivo médico.

Seria também vantajoso desenvolver dispositivos de liberação que provêm a liberação dos dispositivos médicos implantáveis revestidos sem adversamente afetar o revestimento ou o próprio dispositivo médico. Além disso, tais dispositivos de liberação devem prover o médico com um recurso para facilmente e precisamente posicionar o dispositivo médico na área-alvo.

Seria também vantajoso desenvolver revestimentos para dispo-

sitivos médicos implantáveis que permitem o controle preciso da taxa de elu-ição de fármacos, agentes e/ou compostos dos dispositivos médicos implantáveis.

Seria também vantajoso desenvolver dispositivos de liberação que provêm a liberação de um ou mais agentes que agem por meio de diferentes mecanismos moleculares que afetam a proliferação celular.

Seria também vantajoso desenvolver dispositivos de liberação que provêm a administração regional de um ou mais agentes para o tratamento de placa aterosclerótica.

Seria também vantajoso desenvolver formulações líquidas dos fármacos para aumentar a eficácia e a capacidade de liberação destes. Especificamente, formas de dosagem de solução líquida de fármacos lipofílicos e insolúveis em água, são difíceis de criar sem recorrer às quantidades substanciais de tensoativos, co-solventes e similares.

Outro tipo de doença vascular de preocupação considerável é a aterosclerose. A aterosclerose é um espessamento e um enrijecimento das artérias e é geralmente acreditada ser causada pela formação progressiva de substâncias graxas, por exemplo, colesterol, células inflamatórias, produtos de resíduos celulares, cálcio e outras substâncias no revestimento inter-no ou íntima das artérias. A formação destas substâncias irritantes pode por sua vez estimular as células nas paredes das artérias afetadas para produzir substâncias adicionais que resultam na outra formação de células induzindoao desenvolvimento de uma lesão. Esta formação ou lesão é geralmente referida como placa.

Estudos recentes induziram a uma mudança no entendimento de aterosclerose e descobriu-se outro problema vascular maior ainda não bem tratado. Cientistas teorizam que pelo menos alguma doença coronaria-na é um processo inflamatório, em que a inflamação faz a placa desestabili-zar-se e romper-se. Esta placa inflamada é conhecida como placa vulnerável aterosclerótica.

Placa vulnerável consiste em um núcleo rico em lipídeo revesti- do por uma camada fina de células de músculo liso. Estas placas vulneráveis são propensas à ruptura e à erosão, e podem causar infartos significan-tes se a camada celular romper-se ou ulcerar-se. Quando as células inflama-tórias desgastam-se ou rompem-se, o núcleo de lipídeo é exposto ao fluxo sangüíneo, formando trombos na artéria. Estes trombos podem desenvolver- se rapidamente e bloquear a artéria, ou separar-se e viajar a jusante, induzindo a eventos embólicos, angina instável, infarto do miocárdio, e/ou morte súbita. De fato, alguns estudos recentes sugeriram que a ruptura de placa pode disparar sessenta a setenta por cento de todos os infartos do miocárdio fatais. Veja a Patente dos Estados Unidos ne 5.924.997 emitido por Camp- bell e Patente dos Estados Unidos ne 6.245.026 emitido por Campbell e outros para outras descrições de placas vulneráveis.

Métodos anteriores usados para detectar aterosclerose não tinham ferramentas diagnosticas para visualizar e identificar placa vulnerável em pacientes cardíacos. Entretanto, novas tecnologias diagnosticas estão sob desenvolvimento para identificar a localização de placas vulneráveis nas artérias coronarianas. Estes novos dispositivos incluem imageamento por ressonância magnética refinada (MRI), sensores térmicos que medem a temperatura da parede na premissa de que o processo inflamatório gera calor, sensores de elasticidade, ultra-som intravascular, tomografia de coerên- cia ótica.(OCT), agentes de contraste, e infravermelho próximo e luz de infravermelho. O que não está atualmente claro, entretanto, é como tratar estas lesões de placa vulneráveis, assim que elas são descobertas.O tratamento de placa vulnerável utilizando angioplastia de balão seguida por colocação de stent tradicional forneceria menos do que resultados satisfatórios. A angioplastia de balão sozinha pode romper a placa vulnerável expondo as células de tecido fresco subjacente, colágeno ou en- dotélio danificado, ao fluxo sangüíneo. Esta condição finalmente induz à formação de um trombo ou coágulo sangüíneo que pode parcialmente ou completamente ocluir o vaso. Além disso, ao mesmo tempo que nus ou não-revestidos os stents induzirão à hiperplasia neoíntima que fornecerá um revestimento protetor sobre a placa vulnerável, a restenose permanece um maior problema que pode criar mais risco para o paciente do que a placa vulnerável original.

Conseqüentemente, seria vantajoso desenvolver um stent de eluição de fármaco ou outro dispositivo médico que eficazmente trata placa vulnerável e doença vascular relacionada tal como restenose, aneurismas aórticos abdominais e acidente vascular cerebral.

A diabetes é uma doença em que o corpo não fornece suficiente insulina (diabetes tipo 1) ou não pode apropriadamente utilizar a insulina que ele produz (diabetes tipo 2). A insulina é um hormônio que é requerido para converter açúcar, amidos e ouros alimentos em energia para atividade celu- lar normal ou função. Em indivíduos sadios, a insulina é liberada ou secreta-da de células beta das Ilhotas de Langerhans, localizadas no pâncreas, após ingerir alimento e/ou beber e ela sinaliza tecidos sensíveis à insulina no corpo, por exemplo, músculo, para absorver a glicose, desse modo reduzindo os níveis de glicose sangüínea no sangue. Aproximadamente cinco a dez por cento da população diagnos- ticados com diabetes tem a diabetes tipo 1. Como resumidamente descrito acima e como conhecido na técnica médica, a diabetes tipo 1 resulta da incapacidade do corpo de produzir suficiente ou mesmo qualquer insulina. Portanto, sem suficiente insulina, a glicose não pode entrar nas células do corpo para fornecer o combustível metabólico requerido. Os noventa a noventa e cinco por cento restantes da população diagnosticados com diabetes têm a diabetes tipo 2. Como resumidamente descrito acima e como conheci-do na técnica médica, a diabetes tipo 2 resulta de resistência à insulina combinada com deficiência de insulina relativa. A resistência à insulina é uma condição na qual quantidades normais de insulina são inadequadas para produzir uma resposta de insulina normal de células de músculo, fígado e gorduras no corpo. A resistência à insulina em células de músculo reduz a captação de glicose e a resistência à insulina em células de fígado reduz a armazenagem de glicose com o efeito combinado induzindo aos níveis de glicose sangüínea elevados resultando em vários efeitos deletérios, incluindo doenças metabólicas. Resistência à insulina em células de gordura resulta na hidrólise de triglicerídeos armazenados que eleva os ácidos graxos livres no sangue que por sua vez causa outros efeitos deletérios.

A dislipidemia aterogênica ou dislipidemia diabética é uma condição associada à resistência à insulina que é caracterizada por níveis elevados de triglicerídeos, níveis elevados de lipoproteínas de baixa densidade e níveis elevados de proteínas de alta densidade. Evidência sugere que os níveis elevados de triglicerídeos, os níveis elevados de lipoproteínas de baixa densidade e os níveis elevados de lipoproteínas de alta densidade contribuem para a aterosclerose, isto é, a formação graxa nas paredes das artérias. Essencialmente, a aterosclerose começa com dano à camada interna ou endotelio da artéria e é seguida por formação de placa que pode por sua vez estimular as células que compreendem a artéria para produzir substâncias que podem induzir à outra formação de placa. O dano inicial é pelo menos parcialmente causado pelo desequilíbrio de lipídeo descrito acima. Este processo significantemente aumenta a espessura do endotelio e pode even- tualmente desenvolver-se até um ponto onde a formação de placa rompe-se. Assim que a placa rompe-se, existe uma chance de que os coágulos sangüíneos possam formar-se e bloquear o fluxo de sangue através da artéria doente. A ausência de fluxo de sangue pode ser para um órgão principal tal como o coração, desse modo causando um infarto do miocárdio, ou o cére-bro, desse modo causando um acidente vascular cerebral.

Conseqüentemente, seria vantajoso desenvolver um stent de e-luição de fármaco ou outro dispositivo médico que eficazmente trata doençavascular em pacientes com diabetes tipo 2. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os dispositivos médicos em combinação com dosagens terapêuticas de um ou mais fármacos, agentes, e/ou compostos da presente invenção fornecem um recurso para superar as dificuldades associadas aos métodos e dispositivos atualmente em uso para o tratamento de restenose, agregação de plaqueta, placa vulnerável e outra doença vascular relacionada, como resumidamente descrito acima. Além disso, combinações específicas de fármacos, agentes e/ou compostos podem ser localmente liberados por meio de um dispositivo implantável para o tratamento de doença vascular em pacientes diabéticos tipo 2.

De acordo com um aspecto, a presente invenção é direcionada a um dispositivo médico implantável. O dispositivo médico implantável compreendendo uma estrutura intraluminal e primeiro e segundo agentes em combinação, cooperativamente associados à estrutura intraluminal, para tratar pacientes de doença vascular/diabéticos tipo 2. O primeiro agente incluindo um inibidor de mTOR configurado para inibir restenose local. Uma porção substancial do inibidor de mTOR que está sendo liberado durante um primeiro período de tempo menor do que ou igual a sessenta dias. O segun- do agente incluindo um sensibilizador de insulina configurado para melhorar múltiplas funções celulares próximas da estrutura intraluminal. Uma porção terapeuticamente eficaz do sensibilizador de insulina que permanece durante um segundo período de tempo. O segundo período de tempo sendo maior do que o primeiro período de tempo.

Várias combinações de fármacos, agentes e/ou compostos po-dem ser utilizados para tratar várias condições. Por exemplo, rapamicina e tricostatina A podem ser utilizadas para tratar ou prevenir restenose após dano vascular. As rapamicina e tricostatina A agem através de diferentes mecanismos moleculares afetando proliferação celular, é possível que estes agentes, quando combinados em um stent de eluição de fármaco, possam potenciar cada atividade anti-restenótica de outros sub-regulando a proliferação tanto de músculo liso quanto de célula imune (proliferação celular i-mune) por mecanismos múltiplos distintos. Esta potenciação de atividade antiproliferativa de sirolimus por tricostatina A pode transladar para um realce em eficácia anti-restenótica seguindo dano vascular durante revasculari-zação e outros procedimentos e a redução na quantidade requerida de cada agente para obter efeito anti-restenótico.

A tricostatina A pode bloquear a formação neoíntima por aplicação vascular local (por exemplo, por meio de liberação com base em cateter de stent) em virtude de completo e potente bloqueio de proliferação celular de músculo liso de artéria coronária. A combinação de sirolimus e de tricos- tatina A (e outros agentes dentro de sua classe farmacológica) representa uma nova combinação terapêutica que pode ser mais eficaz contra resteno-se/espessamento da neoíntima do que a rapamicina sozinha. Diferentes doses da combinação podem induzir a ganhos adicionais de inibição do crescimento neoíntimo do que os efeitos aditivos simples de rapamicina mais tricostatina A. A combinação de rapamicina e de tricostatina A pode ser eficaz com relação a outras doenças vasculares tal como placa aterosclerótica vulnerável.

Em uma modalidade exemplar alternativa, a rapamicina pode ser utilizada em combinação com ácido micofenólico. Como a rapamicina e o ácido micofenólico agem através de mecanismos moleculares diferentes afetando a proliferação celular em diferentes fases do ciclo celular, é possível que estes agentes, quando combinados com um stent de eluição de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como definido aqui, podem potenciar tais outras atividades anti-restenóticas sub-regulando tanto proliferação celu- lar de músculo liso quanto imune por diferentes mecanismos.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicina pode ser utilizada em combinação com cladribina. Como a rapamicina e a cladribina agem através de diferentes mecanismos moleculares afetando a proliferação celular em diferentes fases do ciclo celular, é possível que estes agentes, quando combinados com um stent de eluição de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como definido aqui, possam potenciar cada uma das outras atividades anti-restenóticas sub-regulando a proliferaçãocelular tanto de músculo liso quanto imune por diferentes mecanismos. Essencialmente, a combinação de rapamicina e a cladribina representa uma combinação terapêutica que pode ser mais eficaz do que qualquer agente sozinho ou a soma simples dos efeitos dos dois agentes. Além disso, dife- rentes doses de uma combinação podem induzir a ganhos adicionais de ini-bição do crescimento neoíntimo do que a rapamicina ou a cladribina sozinha.

Todavia em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicina pode ser utilizada em combinação com topotecan ou outros inibidores de topoisomerase I, incluindo irinotecan, camptotecina, camptosar e DX- 8951f. A rapamicina e topotecan agem através de diferentes mecanismos moleculares afetando a proliferação celular em diferentes fases do ciclo celular, é possível que estes agentes, quando combinados com um stent de elui-ção de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como definido aqui, possam potenciar a atividade anti-restenótica de cada um dos outros sub- regulando a proliferação celular tanto de célula de músculo liso quanto imune (proliferação celular imune) por mecanismos múltiplos distintos. Essencialmente, a combinação de rapamicina e topotecan ou outros inibidores de topoisomerase I representa uma combinação terapêutica que pode ser mais eficaz do que qualquer agente sozinho ou a soma simples dos dois agentes.

Além disso, diferentes doses de uma combinação podem induzir a ganhos adicionais de inibição do crescimento neoíntimo do que a rapamicina ou topotecan sozinhos.

Todavia em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicina pode ser utilizada em combinação com etoposídeo ou outros glico- sídeos citostáticos, incluindo podofilotoxina e seus derivados e teniposídeo. A rapamicina e o etoposídeo agem através de diferentes mecanismos moleculares afetando a proliferação celular em diferentes fases do ciclo celular, é possível que estes agentes, quando combinados com um stent de eluição de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como definido aqui, possam potenciar a atividade anti-restenótica de cada dos outros sub-regulando a proliferação celular tanto de célula de músculo liso quanto imune (proliferação celular imune) por mecanismos múltiplos distintos. Essencialmente, acombinação de rapamicina e etoposídeo ou outros glicosídeos citostáticos, incluindo podofilotoxina e seus derivados e teniposídeo, representa uma combinação terapêutica que pode ser mais eficaz do que qualquer agente sozinho ou a soma simples dos dois agentes. Além disso, diferentes doses de uma combinação podem induzir a ganhos adicionais de inibição do crescimento neoíntimo do que a rapamicina ou o etoposídeo sozinho.

Todavia em ainda outra modalidade exemplar alternativa, 2-metoxiestradiol ou Panzem® pode ser utilizado sozinho ou em combinação com a rapamicina para prevenir restenose seguindo dano vascular. Como rapamicina ou sirolimus e Panzem® agem para inibir a proliferação celular através de diferentes mecanismos moleculares, é possível que estes agentes, quando combinados com um stent de eluição de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como descrito aqui, possam potenciar a atividade anti-restenótica de cada um dos outros sub-regulando a proliferação celular tanto de músculo liso quanto imune por mecanismos múltiplos distintos. Essencialmente, a combinação de rapamicina e Panzem® ou outros modulado-res de receptor de estrogênio, representa uma combinação terapêutica que pode ser mais eficaz do que qualquer agente sozinho ou a soma simples dos dois agentes. Além disso, diferentes doses de uma combinação podem in- duzir a ganhos adicionais de inibição do crescimento neoíntimo do que a rapamicina ou Panzem® sozinho.

Todavia em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicina pode ser utilizada em combinação com cilostazol. A combinação de uma rapamicina e cilostazol pode ser mais eficaz do que qualquer um dos fármacos sozinho na redução tanto de proliferação celular quanto migração de músculo liso. Além disso, a liberação de cilostazol de um revestimento de combinação pode ser controlada de um modo sustentado para obter deposição antiplaqueta prolongada e formação de trombo sobre a superfície do sangue contatando dispositivos médicos. A incorporação de cilostazol em um revestimento de combinação pode ser disposta tanto em uma única camada com a rapamicina ou em uma camada separada fora da camada contendo rapamicina.Todavia em ainda outra modalidade exemplar, a rapamicina pode ser utilizada em combinação com um inibidor de KI3 cinase. A presente invenção descreve a utilização de um inibidor de PI3 cinase (por exemplo, PX867) sozinho ou em combinação com sirolimus para prevenir hiperplasia neoíntima em aplicações de dano vascular. Como os inibidores de sirolimus e PI3 cinase agem através de mecanismos antiproliferativos divergentes, é possível que estes agentes, quando combinados em um stent de eluição de fármaco, possam potenciar a atividade anti-restenótica de cada um dos outros sub-regulando a proliferação celular tanto de músculo liso quanto imune (proliferação celular imune) por mecanismos múltiplos distintos. Esta poten-ciação de atividade antiproliferativa de sirolimus por inibidores de PI3 cinase pode transladar para um realce em eficácia anti-restenótica seguindo dano vascular durante revascúlarização e outros procedimentos cirúrgicos vasculares e a redução na quantidade requerida de qualquer agente para obter o efeito anti-restenótico.

Os dispositivos médicos, revestimentos de fármaco, dispositivos de liberação e métodos para manter os revestimentos de fármaco ou veículos neles da presente invenção utiliza a combinação de materiais para tratar doença, e reações por organismos vivos devido ao implante de dispositivos médicos para o tratamento de doença ou outras condições. A liberação local de fármacos, agentes ou compostos geral e substancialmente reduz a toxicidade potencial dos fármacos, agentes ou compostos quando comparado à liberação sistêmica ao mesmo tempo que aumentando sua eficácia.

Fármacos, agentes ou compostos podem ser fixados em qual-quer número de dispositivos médicos para tratar várias doenças. Os fármacos, agentes ou compostos podem também ser fixados para minimizar ou substancialmente eliminar a reação do organismo biológico à introdução do dispositivo médico utilizado para tratar uma condição separada. Por exemplo, stents podem ser introduzidos para abrir as artérias coronarianas ou ou-tros lúmens do corpo tal como dutos biliares. A introdução destes stents causa um efeito de proliferação celular de músculo liso bem como inflamação. Conseqüentemente, os stents podem ser revestidos com fármacos, a-gentes ou compostos para combater estas reações. Os dispositivos de anas-tomose, rotineiramente utilizados em certos tipos de cirurgia, podem também causar um efeito de proliferação celular de músculo liso bem como inflamação. Enxertos de stent e sistemas utilizando enxertos de stent, por exemplo, sistemas de desvio de aneurisma podem ser revestidos com fármacos, a-gentes e/ou compostos que previnem efeitos adversos causados pela introdução destes dispositivos bem como para promover a cicatrização e a incorporação. Portanto, os dispositivos podem também ser revestidos com fármacos, agentes e/ou compostos para combater estas reações. Além disso, dis-0 positivos tais como sistemas de desvio de aneurisma podem ser revestidos com fármacos, agentes e/ou compostos que promovem cicatrização de ferimento e endotelialização, desse modo reduzindo o risco de endovazamentos ou outros fenômenos similares.

Os fármacos, agentes ou compostos variarão dependendo do 5 tipo de dispositivo médico, a reação à introdução do dispositivo médico e/ou a doença procurada a ser tratada. O tipo de revestimento ou veículo utilizado para imobilizar os fármacos, agentes ou compostos no dispositivo médico pode também variar dependendo de diversos fatores, incluindo o tipo de dispositivo médico, o tipo de fármaco, agente ou composto e a taxa de liberação destes.

A fim de ser eficaz, os fármacos, agentes ou compostos devem preferivelmente manter-se nos dispositivos médicos durante a liberação e implante. Conseqüentemente, várias técnicas de revestimento para criar ligações fortes entre os fármacos, agentes ou compostos podem ser utilizadas. Além disso, vários materiais podem ser utilizados como modificações de superfície para impedir os fármacos, agentes ou compostos de soltarem-se prematuramente.

Alternativamente, os dispositivos de liberação para o dispositivo médico revestido implantável podem ser modificados para minimizar o risco potencial de dano ao revestimento ou o próprio dispositivo. Por exemplo, várias modificações aos dispositivos stents de liberação podem ser feitas a fim de reduzir as forças friccionais associadas ao dobramento dos stentsauto-expandíveis. Especificamente, os dispositivos de liberação podem ser revestidos com várias substâncias ou incorporam aspectos para reduzir as forças que agem sobre áreas específicas do stent revestido.

O sistema de liberação de stent auto-expandível da presente invenção compreende uma bainha revestida com uma camada de carbono pirolítico ou substância similar. A camada de carbono pirolítico pode ser fixada ao lúmen interno da bainha na região do stent ou ao longo do comprimento inteiro da bainha. O carbono pirolítico è duro o suficiente para impedir o stent de auto-expansão de tornar-se embutido na bainha polimérica mais macia. Além disso, carbono pirolítico é um material lúbrico. Estas duas propriedades reduzem a carga de dano ao stent durante um dobramento, reduzem as forças requeridas para dobramento do stent, desse modo tornando mais fácil para o médico realizar a colocação, e prove colocação mais precisa do stent.

O carbono pirolítico pode ser diretamente fixado ao lúmen inter- no da bainha ou a um substrato que é então fixado ao lúmen interno da bainha. Uma variedade de técnicas conhecidas pode ser utilizada no processo de fabricação. Carbono pirolítico é biocompatível e é atualmente utilizado em diversos dispositivos médicos implantáveis. A camada de carbono pirolítico é suficientemente espessa para fornecer os aspectos acima descritos e fino o suficiente para manter o perfil geral e flexibilidade do sistema de liberação.

A natureza lúbrica do carbono pirolítico é particularmente vantajosa com stents revestidos com fármaco. Os revestimentos de fármaco e polímero contendo fármacos, agentes ou compostos devem preferivelmente permanecer no stent para melhores resultados. Um revestimento lúbrico sobre a bainha substancialmente reduz o risco do fármaco ou polímero sair facilmente durante a liberação.

O sistema de liberação de stent auto-expandível da presente invenção pode também compreender uma haste modificada. A haste modifi- cada pode incluir uma pluralidade de elementos que projeta-se da haste nos espaços entre os elementos do stent. Estes elementos podem significante-mente reduzir as forças que agem sobre o stent durante o dobramento im-pedindo ou substancialmente reduzindo a compressão do stent. Sem a pluralidade de elementos, o stent pode mover-se e comprimir contra um batente na haste interna do sistema de liberação. A compressão do stent induz a forças de disposições maiores. Conseqüentemente, uma haste compreen- dendo uma pluralidade de elementos elimina ou substancialmente reduz o movimento longitudinal stent, desse modo eliminando ou substancialmente reduzindo a compressão. Além disso, os elementos que se projetam distribuem a força total agindo sobre o stent sobre a pluralidade de elementos, de modo que tenha menos tensão localizada sobre o stent e qualquer revesti- mento sobre ele.

A composição para revestir a superfície de um dispositivo médico implantável da presente invenção utiliza uma combinação de dois polímeros quimicamente diferentes para obter um revestimento que forneça uma barreira química e física para liberação de fármaco. Esta combinação é du- rável, lúbrica e fornece controle sobre a taxa de eluição de quaisquer fárma-cos, agentes, e/ou compostos contidos no revestimento.

Microagulhas ou outros sistemas de liberação com base em ca-teter tais como balões de perfusão podem ser utilizados para liberar um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos, incluindo rapamicina, para o sítio de placa aterosclerótica. Este tipo de liberação regional pode ser utilizado sozinho ou em combinação com um dispositivo médico implantável com os mesmos ou diferentes fármacos fixados a ele. Os mencionados um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos são preferivelmente liberados para o espaço adventicial próximo à lesão. Uma solução localmente ou regionalmente liberada de um po- tente agente terapêutico, tal como rapamicina, oferece diversas vantagens sobre um agente sistemicamente liberado ou um agente liberado por meio de um dispositivo médico implantável. Por exemplo, uma concentração de tecido relativamente elevada pode ser obtida pela deposição direta do agen- te farmacêutico na parede arterial. Dependendo da localização da deposição, um perfil de concentração de fármaco diferente pode ser obtido que não através de um stent de eluição de fármaco. Além disso, com uma soluçãolocalmente ou regionalmente liberada, não há necessidade de um dispositivo permanentemente implantado tal como um stent, desse modo eliminando os efeitos colaterais potenciais associados a ele, tal como reação inflamatória e dano ao tecido a longo prazo. É, entretanto, importante observar que a solu- ção localmente ou regionalmente liberada pode ser utilizada em combinação com stents de eluição de fármaco ou outros dispositivos médicos implantá-veis revestidos. Outra vantagem de solução ou formulações líquidas situa-se no fato de que o ajuste dos excipientes na formulação líquida facilmente alteraria os perfis de distribuição e retenção de fármaco. Além disso, a formula- ção líquida pode ser misturada imediatamente antes da injeção por meio de um dispositivo de injeção de múltiplas câmaras pré-embalada para melhorar a armazenagem e vida útil das formas de dosagem.

Placa vulnerável é uma doença vascular em que o núcleo rico em lipídeo é coberto por uma camada fina de células de músculo liso. Estas placas vulneráveis são propensas à romper-se e erosão, e podem causar infartos significantes se a camada da célula inflamatória fina romper-se ou ulcerar-se. Quando as células inflamatórias desgastam-se ou rompem-se, o núcleo de lipídeo é exposto ao fluxo sangüíneo, formando trombos na artéria. Estes trombos podem desenvolver-se rapidamente e bloquear a artéria, ou soltarem-se e viajarem a jusante, induzindo a eventos embólicos, angina instável, infarto do miocárdio, e/ou morte súbita. A presente invenção é direcionada a uma estrutura de andaime designada para manter a desobstrução do vaso e que compreende uma arquitetura de revestimento polimérico incluindo um ou mais fármacos terapêuticos, agentes e/ou compostos para tratar a inflamação e outros estados de doença associados à ruptura da placa vulnerável e ao metabolismo de núcleo de lipídeo. Fármacos, agentes e/ou compostos terapêuticos antiinflamatórios podem ser incorporados na arquitetura de revestimento para rápida para controlar a fase inflamatória aguda da doença e fármacos, agentes e/ou compostos redutores de lipídeo podem ser incorporados na arquitetura de revestimento para tornar mais lenta a liberação para controlar a fase crônica da doença. Além disso, múltiplos fármacos podem ser combinados para fornecer um efeito sinérgico. Os dife-rentes fármacos agem através de diferentes mecanismos para agir sobre diferentes aspectos da doença.

Diabetes é uma doença em que o corpo deixa de fornecer insulina suficiente (diabetes tipo 1) ou não pode apropriadamente utilizar a insu-5 lina que ele fabrica (diabetes tipo 2). A insulina é um hormônio que é requerido para converter açúcar, amidos e outros alimentos em energia para atividade ou função celular normal. Em indivíduos sadios, a insulina é liberada ou secretada das células beta das Ilhotas de Langerhans, localizadas no pâncreas, após ingerir alimento e/ou bebida e ela sinaliza tecidos sensíveis à 10 insulina no corpo, por exemplo, músculo, para absorver a glicose, desse modo reduzindo os níveis de glicose do sangue.

Aproximadamente cinco a dez por cento da população diagnosticada com diabetes tem a diabetes tipo 1. Como resumidamente descrito acima e como sabido na técnica médica, a diabetes tipo 1 resulta da incapa-15 cidade do corpo para produzir suficiente ou mesmo qualquer insulina. Portanto, sem insulina suficiente, a glicose não pode entrar nas células do corpo para fornecer o combustível metabólico requerido. Os noventa a noventa e cinco por cento restantes da população diagnosticada com diabetes têm a diabetes tipo 2. Como resumidamente descrito acima e como sabido na téc-20 nica médica, a diabetes tipo 2 resulta de resistência à insulina combinada com deficiência de insulina relativa. A resistência à insulina é uma condição em que quantidades normais de insulina são inadequadas para produzir uma resposta de insulina normal de células de músculo, fígado e gorduras no corpo. Resistência à insulina em células de músculo reduz a captação de 25 glicose e a resistência à insulina em células de fígado reduz a armazenagem de glicose com o efeito combinado induzindo a níveis de glicose sangüínea elevados resultando em vários efeitos deletérios, incluindo doenças metabó-licas. A resistência à insulina em células graxas resulta na hidrólise de trigli-cerídeos armazenados que eleva os ácidos graxos livres no sangue, o que 30 por sua vez causa outros efeitos deletérios.

A dislipidemia aterogênica ou dislipidemia diabética é uma condição associada à resistência à insulina que é caracterizada por níveis ele-vados de triglicerídeos, níveis elevados de lipoproteínas de baixa densidade e baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade. Evidência sugere que os níveis elevados de triglicerídeos, os níveis elevados de lipoproteínas de baixa densidade e os baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade contribu em para a aterosclerose, isto é, a formação graxa nas paredes da artéria. Essencialmente, a aterosclerose começa com dano à camada interna ou endotélio da artéria e é seguida por formação de placa que pode por sua vez estimular as células que compreendem a artéria para produzir substâncias que podem induzir à outra formação de placa. O dano inicial é pelo menos parcialmente causado pelo desequilíbrio de lipídeo descrito acima. Este processo significantemente aumenta a espessura do endotélio e pode eventualmente desenvolver-se até um ponto onde a formação de placa rompe-se. Assim que a placa rompe-se, existe uma chance de que os coágulos sangüíneos possam formar-se e bloquear o fluxo de sangue através da artéria doente. A ausência de fluxo de sangue pode ser para um órgão principal tal como o coração, desse modo causando um infarto do miocárdio, ou o cérebro, desse modo causando um acidente vascular cerebral.

Em biologia celular, receptores ativados por poliferadores de pe-roxissoma ou PPARs são um grupo de isoformas de fator de transcrição nu- clear que estão intimamente conectados ao metabolismo celular e diferenciação celular. Até esta data, três tipos de PPARs foram identificados. PPAR-alfa é expresso em certos tecidos, incluindo o fígado, os rins, o coração, em músculo e em adipose. PPAR-gama, embora transcrito pelo mesmo gene, existe em três formas. PPAR-gama 1 é expresso virtualmente em todos os i tecidos, incluindo o coração, o músculo, o cólon, os rins, o pâncreas e o ba-ço. PPAR-gama 2 é expresso principalmente em tecido de adipose. PPAR-gama 3 é expresso em macrófagos, no intestino grosso e no tecido branco de adipose. PPAR-delta é expresso em uma variedade de tecidos, incluindo o cérebro, a adipose e a pele.

PPAR-gama é um alvo da classe de fármaco de tiazolidinadio-

nas ou TZDs atualmente utilizados no tratamento de diabetes melito e outras doenças que são um produto de ou associadas à resistência à insulina. Gli-tazonas, uma classe química de tiazolidinadionas, incluindo troglitazona, pi-oglitazona e rosiglitazona, ativam receptores de PPAR-gama em tecidos corporais para exercer múltiplos efeitos metabólicos, o mais bem-conhecido sendo sensibilidade aumentada à insulina; entretanto, as glitazonas também parecem ter efeitos antiinflamatórios e antiproliferativos diretos em tecido vascular através da ativação de receptores de PPAR-gama localizados nos tecidos vasculares incluindo células endoteliais (EC), células de músculo liso (SMC), e as células inflamatórias.

Dados experimentais e clínicos acumulados durante a última década sugerem que os ativadores de PPAR-gama, tais como tiazolidinadionas (sensibilizadores de insulina), podem exercer função moduladora direta na vasculatura, além de seus conhecidos e atualmente eficazmente utilizados efeitos metabólicos. PPAR-gama é expresso em todas as células vasculares, como resumidamente descrito acima, onde seus ativadores exibem propriedades antiinflamatórias e antiaterogênicas, desse modo sugerindo que os ligantes de PPAR-gama podem influenciar processos críticos em todas as fases de aterosclerose. Por exemplo, as tiazolidinadionas podem inibir a formação neoíntima inibindo o ciclo celular (G1-S) em SMCs vasculares. As tiazolidinadionas podem inibir a produção de metaloprotease (MMP), particularmente MMP 9 que pode causar desgaste da placa vulnerável. Tiazolidinadionas pode melhorar o fluxo sangüíneo vascular. As tiazolidinadionas podem reduzir a inflamação por inibir a adesão de molécula super-regulando (ICAM e VCAM). As tiazolidinadionas podem também sub-regular a produção de oxido nítrico (eNOS) na célula endotelial (EC). O oxido nítrico serve para prevenir trombose e é um vasodilatador. A tiazolidinadiona pode também aumentar a produção de adiponectina por células graxas, o que melhora os efeitos da insulina.

Portanto, de acordo com outra modalidade exemplar, as tiazolidinadionas podem ser utilizadas sozinhas ou em combinação com um ou mais agentes, incluindo inibidores mTOR para tratamento localizado de doença vascular. Esta modalidade exemplar pode ser particularmente eficaz para o tratamento de indivíduos com doença vascular causada por ou contri-buída por diabetes tipo 2. Tiazolidinadionas são atualmente utilizadas no tratamento de diabetes tipo 2 reduzindo resistência periférica à insulina desse modo reduzindo níveis de glicose sangüínea. Este tipo de tratamento envolve a liberação sistêmica de tiazolidinadionas. Entretanto, com base nos dados clínicos que sugerem uma função ou efeito modulador direto na vas-culatura, as tiazolidinadionas podem ser liberadas localmente em doses muito menores para o tratamento de doença vascular, incluindo restenose e placa vulnerável. As toxicidades sistêmicas das tiazolidinadionas associadas a doses grandes e repetidas podem ser prevenidas pela aplicação local em baixas doses.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Os anteriores e outros aspectos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição mais particular de modalidades pre-feridass da invenção, como ilustrado nos desenhos de acompanhamento. Figura 1 é uma vista ao longo do comprimento de um stent (ex- tremidades não-mostradas) antes da expansão mostrando a superfície exterior do stent e o padrão de união característico.

Figura 2 é uma vista perspectiva ao longo do comprimento do stent da Figura 1 tendo reservatórios de acordo com a presente invenção.

Figura 3 indica a fração de fármaco liberada como uma função de tempo de revestimentos da presente invenção sobre o qual nenhum revestimento de topo foi disposto.

Figura 4 indica a fração de fármaco liberada como uma função de tempo de revestimentos da presente invenção incluindo um revestimento de topo disposto sobre ele.

Figura 5 indica a fração de fármaco liberada como uma função de tempo de revestimentos da presente invenção sobre o qual nenhum revestimento de topo foi disposto.

Figura 6 indica cinéticos de liberação de stent in vivo de rapami- cina de poli(VDF/HFP).

Figura 7 é uma vista transversal de uma faixa do stent da Figura 1 tendo revestimentos de fármaco sobre ele de acordo com uma primeiramodalidade exemplar da invenção.

Figura 8 é uma vista transversal de uma faixa do stent da Figura 1 tendo revestimentos de fármaco sobre ela, de acordo com uma segunda modalidade exemplar da invenção. Figura 9 é uma vista transversal de uma faixa do stent da Figura

1 tendo revestimentos de fármaco sobre ela de acordo com uma terceira modalidade exemplar da presente invenção.

Figuras 10-13 ilustram uma modalidade de uma peça exemplar de um dispositivo de anastomose tendo um flange de e membros de grampo ligados de acordo com a presente invenção.

Figura 14 é uma vista lateral de um aparelho para unir estruturas anastómicas entre si, de acordo com uma modalidade exemplar da invenção.

Figura 15 é uma vista transversal mostrando uma porção de a- gulha do aparelho da Figura 14 passando através das bordas de estruturas anatômicas, de acordo com uma modalidade exemplar da invenção.

Figura 16 é uma vista transversal mostrando o aparelho da Figura 14 tirada por meio de uma anastomose, de acordo com uma modalidade exemplar da invenção.

Figura 17 é uma vista transversal mostrando um grampo do apa-

relho da Figura 14 sendo colocado em proximidade com as estruturas anatômicas, de acordo com uma modalidade exemplar da invenção

Figura 18 é uma vista transversal mostrando um grampo do aparelho da Figura 14 sendo encaixado sobre ambos os lados da anastomose, de acordo com uma modalidade exemplar da invenção.

Figura 19 é uma vista transversal mostrando um grampo após ele ter sido franzido para unir as estruturas anatômicas, de acordo com um modalidade exemplar da invenção.

Figura 20 é uma vista transversal de um balão tendo um reves- timento lúbrico fixado nele de acordo com a presente invenção.

Figura 21 é uma vista transversal de uma faixa do stent na Figura 1 tendo um revestimento lúbrico fixado nele de acordo com a presenteinvenção.

Figura 22 é uma vista transversal parcial de um stent auto-expandível em um dispositivo de liberação tendo um revestimento lúbrico de acordo com a presente invenção.

Figura 23 é uma vista transversal de uma faixa do stent na Figu-ra 1 tendo revestimento polímero modificado de acordo com a presente invenção.

Figura 24 é uma elevação lateral de um stent-enxerto exemplar de acordo com a presente invenção.

Figura 25 é uma vista transversal fragmentar de outra modalida-de exemplar alternativa de um stent-enxerto de acordo com a presente invenção.

Figura 26 é uma vista transversal fragmentar de outra modalidade exemplar alternativa de um stent-enxerto de acordo com a presente in-venção.

Figura 27 é uma vista de elevação de um sistema de reparo aór-tico totalmente disposto de acordo com a presente invenção.

Figura 28 é uma vista em perspectiva de um stent para uma primeira prótese, mostrada para clareza em um estado expandido, de acordo com a presente invenção.

Figura 29 é uma vista em perspectiva de uma primeira prótese tendo um stent revestido por um material de gaxeta de acordo com a presente invenção.

Figura 30 é uma representação diagramática de um grampo ci-rúrgico não-revestido de acordo com a presente invenção.

Figura 31 é uma representação diagramática de um grampo cirúrgico tendo uma multiplicidade de orifícios de passagem de acordo com a presente invenção.

Figura 32 é uma representação diagramática de um grampo ci- rúrgico tendo um revestimento sobre a superfície externa dele de acordo com a presente invenção.

Figura 33 é uma representação diagramática de uma secção dematerial de sutura tendo um revestimento sobre ele de acordo com a presente invenção.

Figura 34 é uma representação diagramática de uma secção de material de sutura tendo um revestimento impregnado na superfície dele de acordo com a presente invenção.

Figura 35 é uma vista elevacional simplificada de um aparelho de liberação de stent feito de acordo com a presente invenção.

Figura 36 é uma vista similar àquela da Figura 35 porém mostrando uma vista ampliada da extremidade distai do aparelho tendo uma se- ção reduzida para mostrar o stent carregado nele.

Figura 37 é uma vista elevacional simplificada da extremidade distai da haste interna feita de acordo com a presente invenção.

Figura 38 é uma vista transversal da Figura 37 tirada ao longo das linhas 38-38.

Figuras 39 a 43 são vistas transversais parciais do aparelho da

presente invenção seqüencialmente mostrando ao dobramento do stent au-to-expandível dentro da vasculatura.

Figura 44 é uma vista elevacional simplificada de uma haste para um aparelho de liberação de stent feita de acordo com a presente inven- ção.

Figura 45 é uma vista transversal parcial da haste e bainha do aparelho de liberação de stent de acordo com a presente invenção.

Figura 46 é uma vista transversal parcial da haste e bainha modificada do sistema de liberação de stent de acordo com a presente inven-25 ção.

Figura 47 é uma vista transversal parcial da haste e bainha modificada do sistema de liberação de stent de acordo com a presente invenção.

Figura 48 é uma vista transversal parcial de uma haste modifi- cada do sistema de liberação do stent de acordo com a presente invenção.

Figura 49 indica a fração ou porcentagem de rapamicina liberada em tempo prolongado de vários revestimentos poliméricos durante testein vivo de acordo com a presente invenção.

Figura 50 indica a fração ou porcentagem de rapamicina liberada em tempo prolongado de vários revestimentos poliméricos durante teste in vivo de acordo com a presente invenção.

Figura 51 é uma representação gráfica da inibição de prolifera-

ção celular de músculo liso de artéria coronária utilizando tricostatina A em um estudo de cultura celular in vitro.

Figura 52 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina com concentrações variáveis de ácido micofenólico em células de músculo liso da artéria coronária humana cultivadas não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.

Figura 53 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vivo de rapamicina de uma combinação de rapamicina, ácido micofe- nólico e um polímero em estudos farmacocinéticos porcinos de acordo com a presente invenção.

Figura 54 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vivo de ácido micofenólico de uma combinação de rapamicina, ácido micofenólico e um polímero em estudos farmacocinéticos porcinos de acordo com a presente invenção.

Figura 55 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vitro de rapamicina de uma combinação de rapamicina e ácido micofenólico de acordo com a presente invenção.

Figura 56 é uma representação gráfica dos cinéticos de libera- ção in vivo de ambos rapamicina e ácido micofenólico em estudos farmacocinéticos porcinos de acordo com a presente invenção.

Figura 57 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina com concentrações variáveis de cladribina em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadas não-sincronizadas esti- muladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.

Figura 58 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de cladribina em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadas não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.

Figura 59 é uma representação gráfica dos cinéticos de libera- ção in vitro de cladribina de revestimentos de cladribina não-estéril em um revestimento de base de PVDF/HFP incorporado em um meio de liberação de etanol/água a 25% em temperatura ambiente de acordo com a presente invenção.

Figura 60 é uma representação gráfica dos cinéticos de libera ção in vitro de cladribina de revestimentos de cladribina estéreis em um revestimento de base de PVDF/HFP incorporado em um meio de liberação de etanol/água a 25% em temperatura ambiente de acordo com a presente invenção.

Figura 61 é uma representação gráfica dos cinéticos de libera ção in vivo de cladribina de um revestimento polimérico em estudos farma-cocinéticos porcinos de acordo com a presente invenção.

Figura 62 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vivo de rapamicina de uma combinação de rapamicina, cladribina e um polímero em estudos farmacocinéticos porcinos de acordo com a presen- te invenção.

Figura 63 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vivo de cladribina de uma combinação de rapamicina, cladribina e um polímero em estudos farmacocinéticos porcinos de acordo com a presente invenção.

Figura 64 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera- tiva de rapamicina com concentrações variáveis de topotecan em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.

Figura 65 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-

tiva de rapamicina com concentrações variáveis de etoposídeo em células de músculo liso de coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladascom dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.

Figura 66 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de Panzem® em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.

Figura 67 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.

Figura 68 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina com concentrações variáveis de Panzem® em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.

Figura 69 é uma representação gráfica de um ensaio de MTS de Panzem® de acordo com a presente invenção.

Figura 70 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vitro de rapamicina de uma rapamicina em camadas, Panzem® e revestimento polimérico de acordo com a presente invenção.

Figura 71 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vitro de Panzem® de uma rapamicina em camadas, Panzem® e revestimento polimérico de acordo com a presente invenção.

Figura 72A é uma vista em perspectiva esquemática de um dispositivo cirúrgico microfabricado para procedimentos intervencionais em uma condição não-acionada de acordo com a presente invenção.

Figura 72B é uma vista em esquemática ao longo da linha 72B-72B da Figura 72A.

Figura 72C é uma vista em esquemática ao longo da linha 72C-72C da Figura 72A.

Figura 73A é uma vista perspectiva esquemática de um dispositivo cirúrgico microfabricado para procedimentos intervencionais em uma condição acionada de acordo com a presente invenção.Figura 73B é uma vista esquemática ao longo da linha 73B-73B da Figura 73A.

Figura 74 é uma vista em perspectiva esquemática do dispositivo cirúrgico microfabricado da presente invenção inserido em uma vascula-tura do paciente.

Figura 75 é uma representação diagramática de uma primeira modalidade exemplar de um stent revestido com a combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

Figura 76 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vitro de um primeiro revestimento de stent de combinação de sirolimus e cilostazol exemplar de acordo com a presente invenção.

Figura 77 é uma representação diagramática de uma segunda modalidade exemplar de um stent revestido com a combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

Figura 78 é uma representação gráfica dós cinéticos de liberação in vitro de um segundo revestimento de stent de combinação de sirolimus e cilostazol exemplar de acordo com a presente invenção.

Figura 79 é uma representação diagramática de uma terceira modalidade exemplar de um stent revestido com a combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

Figura 80 é uma representação gráfica da atividade antitrombó-tica de um stent de eluição de fármaco de combinação de sirolimus e cilostazol em um modelo de curva de sangue bovino in vitro de acordo com a presente invenção.

Figura 81 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vivo de sirolimus e cilostazol do stent ilustrado na Figura 83.

Figura 82 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vitro de sirolimus e cilostazol do stent ilustrado na Figura 83.

Figura 83 é uma representação diagramática de uma quarta modalidade exemplar de um stent revestido com a combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

Figura 84 é uma representação gráfica dos cinéticos de libera-ção in vivo de sirolimus e cilostazol do stent ilustrado na Figura 75.

Figura 85 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vitro de sirolimus e cilostazol do stent ilustrado na Figura 75.

Figura 86 é a formulação estrutural do inibidor de PI3 cinase, PX-867, de acordo com a presente invenção.

Figura 87 é uma representação gráfica da inibição percentual de células de músculo liso de artéria coronária versus a concentração de PX-867 de acordo com a presente invenção.

Figura 88 é uma representação gráfica da inibição percentual de células de músculo liso de artéria coronária versus a concentração de PX-867 e sirolimus de acordo com a presente invenção.

Figuras 89 a e b ilustram a estrutura de probucol e hidroxitolu-ceno butilado de acordo com a presente invenção.

Figura 90 mostra uma secção tomográfica de uma artéria coro- nária (estrutura simples de um estudo IVUS). A área de lúmen, a parede ou a área de placa e a membrana elástica externa são identificadas.

Figura 91 representa as curvas da freqüência cumulativa do lúmen e áreas de EEM observadas por IVUS em todos os grupos de estudo.

Figura 92 mostra a proporção de segmentos para cada grupo de tratamento mostrando um aumento na área de superfície de membrana elástica externa entre a linha de base e seguimento. As barras menores representam a proporção de segmentos mostrando um crescimento maior ou i-gual a 1 mm2.

Figura 93 mostra a fase lag para peroxidação de LDL para todos os quatro grupos de tratamento na linha de base, um mês e sete meses a-pós o início do tratamento.

Figura 94 é uma vista transversal de uma faixa de um stent na Figura 1 tendo revestimentos de fármaco para tratar doença vascular em pacientes diabéticos tipo 2 de acordo com uma primeira modalidade exem- plar da invenção.

Figura 95 é uma vista transversal de uma faixa de um stent na Figura 1 tendo revestimentos de fármaco para tratar doença vascular empacientes diabéticos tipo 2 de acordo com uma segunda modalidade exemplar da invenção.

Figura 96 é uma vista transversal de uma faixa de um stent na Figura 1 tendo revestimentos de fármaco para tratar doença vascular em pacientes diabéticos tipo 2 de acordo com a terceira modalidade exemplar da invenção.

Figura 97 é uma vista transversal de uma faixa de um stent na Figura 1 tendo revestimentos de fármaco para tratar doença vascular em pacientes diabéticos tipo 2 de acordo com uma quarta modalidade exemplar da invenção.

Figura 98 é uma vista transversal de uma faixa de um stent na Figura 1 tendo revestimentos de fármaco para tratar doença vascular em pacientes diabéticos tipo 2 de acordo com uma quinta modalidade exemplar da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

O fármaco/combinação de fármacos e dispositivos de liberação da presente invenção podem ser utilizados para eficazmente prevenir e tratar doença vascular, e em particular, doença vascular causada por dano. Vários dispositivos de tratamento médico utilizados no tratamento de doença vascular pode finalmente induzir outras complicações. Por exemplo, angio-plastia por balão é um procedimento utilizado para aumentar o fluxo sangüíneo através de uma artéria e o tratamento predominante para estenose de vaso coronariano. Entretanto, como acima estabelecido, o procedimento tipicamente causa um certo grau de dano à parede do vaso, desse modo po- tenciàlmente exacerbando o problema em um ponto posterior do tempo. Embora outros procedimentos e doenças possam causar dano similar, modalidades exemplares da presente invenção serão descritas com respeito ao tratamento de restenose e complicações relacionadas seguindo angioplastia coronariana transluminal percutânea e outros procedimentos arteriais/ veno- sos similares, incluindo a união de artérias, veias e outros tubos de transporte de fluido. Além disso, vários métodos e dispositivos serão descritos para a liberação eficaz dos dispositivos médicos revestidos.Ao mesmo tempo que modalidades exemplares da invenção serão descritas com respeito ao tratamento de restenose e complicações relacionadas seguindo angioplastia coronariana transluminal percutânea, é importante observar que a liberação local de fármaco/combinações de fár- maco pode ser utilizada para tratar uma ampla variedade de condições utilizando qualquer número de dispositivos médicos, ou para realçar a função e/ou vida do dispositivo. Por exemplo, lentes intra-oculares, colocadas para restaurar a visão após cirurgia de catarata são freqüentemente comprometidas pela formação de uma catarata secundária. A última é freqüentemente um resultado de supercrescimento celular sobre a superfície das lentes e pode ser potencialmente minimizada combinando-se um fármaco ou farmacos com o dispositivo. Outros dispositivos médicos que freqüentemente falham devido ao encravamento de tecido ou acúmulo de material proteináceo nela, sobre e em torno do dispositivo, tais como derivações para hidrocéfalo, enxertos de diálise, dispositivos de ligação de bolsa de colostomia, tubos de drenagem do ouvido, chumbos para marcapassos e defibriladores implantá-veis podem também beneficiar-se do método de combinação de dispositivo-fármaco. Dispositivos que servem para melhorar a estrutura e a função do tecido ou do órgão podem também mostrar benefícios quando combinados com o agente ou agentes apropriados. Por exemplo, osteointegração melhorada de dispositivos ortopédicos para realçar a estabilização do dispositivo implantado pode potencialmente ser obtida combinando-o com agentes tais como proteína osteomorfogênica. Similarmente outros dispositivos cirúrgicos, suturas, grampos, os dispositivos de anastomose, discos vertebrais, pinos ósseos, âncoras de sutura, barreiras hemostáticas, grampos, parafusos, placas, clipes, implantes vasculares, adesivos e selantes de tecido, andaimes de tecido, vários tipos de curativos, substitutos de osso, dispositivos intraluminais, e suportes vasculares podem também fornecer benefício realçado ao paciente utilizando este método de combinação de fármaco- dispositivo. Envoltórios perivasculares podem ser particularmente vantajosos, sozinhos ou em combinação com outros dispositivos médicos. Os envoltórios perivasculares podem suprir farmacos adicionais para um sítio detratamento. Essencialmente, qualquer tipo de dispositivo médico pode ser revestido de algum modo com um fármaco ou uma combinação de fármacos que realça o tratamento sobre o uso singular do dispositivo ou agente farmacêutico.

Além dos vários dispositivos médicos, os revestimentos sobre

estes dispositivos podem ser utilizados para liberar agentes terapêuticos e farmacêuticos incluindo: agentes antiproliferativos/antimitóticos incluindo produtos naturais tais como alcalóides vinca (isto é, vimblastina, vincristina, e vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (isto é, etoposídeos, teniposí- deo), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubi-cina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina, enzimas (L-asparaginase que sistemicamente metaboliza a L-asparagina e priva-se de células que não têm a capacidade de sintetizar sua própria asparagina); agentes antiplaquetas tais como inibi- dores de G(GP) \y\\\a e antagonistas de receptor de vitronectina; agentes de alquilação antiproliferativos/antimitóticos tais como mostardas de nitrogênio (mecloretamina, çiclofosfamída e análogos, melfalan, clorambucila), etileni-minas e metilmelaminas (hexametilmelamina tiotepa), sulfonatos de alquil busulfan, nirtosouréias (carmustina (BCNU) e análogos, estreptozocina), tra- zenos - dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tais como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos pirimidina (fluo-rouracila, floxuridina, e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodesoxiadenosina {cladribina}); complexos de coordenação de platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiuréia, mitotano, aminoglutetimida; hormônios; (isto é, estrogênio); anticoagulantes (heparina, sais de heparina sintéticos e outros inibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tais como ativador de plasmi-nogênio de tecido, estreptocinase e urocinase), aspirina, dipiridamol, ticlopi-dina, clopidogrel, abciximab; antimigratório; antissecretório (breveldina); anti- inflamatório: tais como esteróides adrenocorticais (cortisol, cortisona, fludro-cortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triancinolona, betametasona, e dexametasona), agentes não-esteroidais (derivados de á-cido salicílico, isto é, aspirina; derivados de para-aminoíenol, isto é, acetami-nofeno; ácidos acéticos de indol e indeno (indometacina, sulindac, e etoda-lac), ácidos heteroaril acéticos (tolmetina, diclofenac, e cetorolac), ácidos arilpropiônicos (ibuprofeno e derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenâ- mico, e ácido meclofenâmico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenil-butazona, e oxifentatrazona), nabumetona, compostos de ouro (auranofina, aurotioglicose, tiomalato de sódio de ouro); imunossupressivos: (ciclospori-na, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetila); agentes angiogênicos: fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de cresimento de fibroblasto (FGF); bloqueadores de receptor de angiotensina; doadores de oxido nítrico; oligonucleotídeos anti-sentido e combinações destes; inibidores de ciclo celular, inibidores de mTOR, e inibidores de cinase de transdução de sinal de receptor de fastor de crescimento; restenóides; inibidores de CDK/ciclina; inibidores de co-enzima de HMG re- dutase (estatinas); e inibidores de protease.

Como anteriormente estabelecido, o implante de um stent coro-nariano em conjunto com angioplastia por balão é altamente eficaz no tratamento de fechamento de vaso agudo e pode reduzir o risco de restenose. Estudos de ultra-som intravascular (Mintz e outros, 1996) sugerem que a colocação de stent coronariano previne eficazmente â constrição que a maior parte da perda luminal tardia após o implante de stent é devido ao crescimento de placa, provavelmente relacionado à hiperplasia neoíntima. A perda luminal tardia após colocação de stent coronariano é quase duas vezes maior do que aquela observada após angioplastia por balão convencional. Des- se modo, visto que os stents previnem pelo menos uma parte do processo de restenose, uma combinação de fármacos, agentes ou compostos que previnem a proliferação celular de músculo liso, reduz a inflamação e reduz a coagulação ou previne a proliferação celular de músculo liso por múltiplos mecanismos, reduz inflamação e reduz a coagulação combinada com um stent que pode fornecer o tratamento mais eficaz para restenose pós-angioplastia. O uso sistêmico de fármacos, agentes ou compostos em combinação com a liberação local do mesmo ou diferentes fármacos/ combina-ções de fármacos pode também fornecer uma opção de tratamento benéfico.

A liberação local de fármaco/combinações de fármaco de um stent tem as seguintes vantagens; a saber, a prevenção de recuo e remode-lagem de vaso por meio de ação de sustentação do stent e a prevenção de componentes múltiplos de hiperplasia neoíntima ou restenose bem como uma redução em inflamação e trombose. Esta administração local de fármacos, agentes ou compostos às artérias coronárias com stent pode também ter benefício terapêutico adicional. Por exemplo, concentrações maiores de tecido dos fármacos, agentes ou compostos podem ser obtidas utilizando liberação local, em vez de administração sistêmica. Além disso, toxicidade sistêmica reduzida pode ser obtida utilizando liberação local em vez de administração sistêmica, ao mesmo tempo que mantendo concentrações de tecido maiores. Também em utilização de liberação local de um stent em vez de administração sistêmica, um procedimento simples pode ser suficiente com melhor submissão do paciente. Um benefício adicional de terapia de fármaco de combinação, agente, e/ou composto pode ser para reduzir a dose de cada dos fármacos terapêuticos, agentes ou compostos, desse modo limitando sua toxicidade, ao mesmo tempo que ainda obtendo uma redução em restenose, inflamação e trombose. A terapia com base em stent local é, portanto, um método de melhorar a relação terapêutica (eficácia/toxicidade) de fármacos, agentes ou compostos anti-restenose, antiinflamatórios, anti-trombóticos.

Existe uma multiplicidade de diferentes stents que podem ser utilizados seguindo uma angioplastia coronariana translumina! percutânea. - Embora qualquer número de stents possa ser utilizado de acordo com a presente invenção, para simplicidade, um número limitado de stents será descrito em modalidades exemplares da presente invenção. O técnico versado reconhecerá que qualquer número de stents pode ser utilizado com relação à presente invenção. Além disso, como estabelecido acima, outros dispositi- vos médicos podem ser utilizados.

Um stent é comumente utilizado como uma estrutura tubular deixada dentro do lúmem de um canal para mitigar uma obstrução. Comumen-te, stents são inseridos dentro do lúmen em uma forma não-expandida e são então expandidos autonomamente, ou com o auxílio de um segundo dispositivo in si tu. Um método típico de expansão ocorre por meio do uso de um balão de antioplastias montado em um cateter que é inflado dentro do vaso estenosado ou passagem do corpo a fim de cisalhar e romper as obstruções associadas aos componentes da parede do vaso e para obter um lúmem expandido.

Figura 1 ilustra um stent 100 exemplar que pode ser utilizado de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção. O stent 100 cilíndrico expandível compreende uma estrutura fenestrada para colocação em um vaso sangüíneo, duto ou lúmem para manter o vaso, duto ou lúmen aberto, mais particularmente para proteger um segmento de artéria de reste-nose após angioplastia. O stent 100 pode ser expandido circunferencialmen-te e mantido em uma configuração expandida, que é circunferencialmente ou radialmente rígida. O stent 100 é axialmente flexível e quando dobrado em uma faixa, o stent 100 evita quaisquer partes de projetarem-se externamente.

O stent 100 geralmente compreende primeira e segunda extremidades com uma seção intermediária entre elas. O stent 100 tem um eixo longitudinal e compreende uma pluralidade de faixas longitudinalmente dispostas 102, em que cada faixa 102 define uma onda geralmente contínua ao longo de um segmento de linha paralelo ao eixo longitudinal. Uma pluralidade de ligações circunferencialmente dispostas 104 mantém as faixas 102 em uma estrutura substancialmente tubular. Essencialmente, cada faixa 102 longitudinalmente disposta é conectada em uma pluralidade de localizações periódicas, por uma ligação 104 curta circunferencialmente disposta a uma faixa 102 adjacente. As ondas associadas a cada uma das faixas 102 tem aproximadamente a mesma freqüência espacial fundamental na seção intermediária, e as faixas 102 são desse modo dispostas de modo que as on- das associadas a elas sejam geralmente alinhadas de modo a estarem geralmente em fase entre si. Como ilustrado na figura, cada faixa 102 longitudinalmente disposta ondula-se através de aproximadamente dois ciclos an-tes de existir uma ligação a uma faixa 102 adjacente.

O stent 100 pode ser fabricado utilizando qualquer número de métodos. Por exemplo, o stent 100 pode ser fabricado de um tubo inoxidável de aço formado ou oco que pode ser fabricado por máquina utilizando le-sers, moagem por descarga elétrica, gravação química ou outros métodos. O stent 100 é inserido no corpo e colocado no sítio desejado de uma forma não-expandida. Em uma modalidade exemplar, a expansão pode ser realizada em um vaso sangüíneo por um cateter de balão, onde o diâmetro final do stent 100 é uma função do diâmetro do cateter de balão utilizado.

Deve ser apreciado que um stent 100 de acordo com a presente invenção pode ser representado em um material de memória moldada, incluindo, por exemplo, uma liga apropriada de níquel e titânio ou aço inoxidável. Estruturas formadas de aço inoxidável podem ser feitas auto-expandíveis configurando o aço inoxidável de uma maneira predeterminada, por exemplo, enrolando-o em uma configuração trançada. Nesta modalidade após o stent 100 ter sido formado, ele pode ser comprimido de modo a ocupar um espaço suficientemente pequeno como para permitir sua inserção em um vaso sangüíneo ou outro tecido por métodos de inserção, onde os métodos de inserção incluem um cateter adequado, ou bastão flexível. Emergindo do cateter, o stent 100 pode ser configurado para expandir dentro da configuração desejada.onde a expansão é automática ou disparada por uma alteração de pressão, temperatura ou estimulação elétrica.

Figura 2 ilustra uma modalidade exemplar da presente invenção utilizando o stent 100 ilustrado na Figura 1. Como ilustrado, o stent 100 pode ser modificado para compreender um ou mais reservatórios 106. Cada um dos reservatórios 106 pode ser aberto ou fechado quando desejado. Estes reservatórios 106 podem ser especificamente designados para manter um fármaco/combinação de farmacos a ser liberado. Independente do projeto do stent 100, é preferível manter a dosagem do fármaco/combinação de fárma-co aplicada com suficiente especificidade e a concentração suficiente para fornecer uma dosagem eficaz na área de lesão. Com respeito a isto, o tamanho do reservatório nas faixas 102 é preferivelmente feito sob medida paraadequadamente aplicar-se à dosagem de íármaco/combinação de fármaco em uma localização desejada e na quantidade desejada.

Em uma modalidade exemplar alternativa, a superfície interna e externa inteira do stent 100 pode ser revestidas com fármaco/combinação de fármacos em quantidades de dosagem terapêutica. Uma descrição detalhada de um fármaco para tratar restenose, bem como técnicas de revestimento exemplares são descritas abaixo. É, entretanto, importante observar que as técnicas de revestimento podem variar dependendo do fármaco/ combinações de fármacos. Além disso, as técnicas de revestimento podem variar dependendo do material compreendendo o stent ou outros dispositivos médicos intraluminais.

Rapamicina é um antibiótico trieno macrocíclico produzido por Streptomyces hygroscopicus como descrito na Patente dos Estados Unidos ns 3.929.992. Descobriu-se que a rapamicina, entre outras coisas, inibe a proliferação de células de músculo liso vasculares in vivo. Conseqüentemente, a rapamicina pode ser utilizada em tratamento de hiperplasia de célula de músculo liso da íntima, restenose, e oclusão vascular em um mamífero, particularmente após dano vascular biologicamente ou mecanicamente mediado, ou sob condições que predispõem um mamífero a sofrer um tal dano vascular. Rapamicina funciona para inibir a proliferação celular de músculo liso e não interfere com a reendotelialização das paredes do vaso.

A rapamicina reduz a hiperplasia vascular antagonizando a proliferação de músculo liso em resposta aos sinais mitogênicos que são liberados durante um dano induzido por angioplastia. A inibição de proliferação de músculo liso mediada por fator de crescimento e citocina na fase G1 tardia do ciclo celular é acreditada ser o mecanismo dominante de ação de rapamicina. Entretanto, a rapamicina é também conhecida prevenir a proliferação e diferenciação de célula T quando administrada sistemicamente. Esta é a base para sua atividade imunossupressiva e sua capacidade de prevenir a rejeição ao enxerto.

Como aqui empregada, a rapamicina inclui rapamicina e todos os análogos, derivados e conjugados que ligam-se a FKBP12, e outras imu-nofilinas e possui as mesmas propriedades farmacológicas da rapamicina incluindo a inibição de TOR.

Embora os efeitos antiproliferativos da rapamicina possam ser obtidos através do uso sistêmico, resultados superiores podem ser obtiedos por meio da liberação local do composto. Essencialmente, a rapamicina trabalha nos tecidos, que estão em proximidade ao composto, e tem efeito diminuído quando a distância do dispositivo de liberação aumenta. Assim de tirar vantagem deste efeito, alguém desejaria a rapamicina em contato direto com as paredes do lúmen. Conseqüentemente, em uma modalidade preferi-da, a rapamicina é incorporada sobre a superfície do stent ou porções desta. Essencialmente, a rapamicina é preferiveímente incorporada no stent 100, ilustrado na Figura 1, onde o stent 100 faz contato com a parede do lúmen.

Rapamicina pode ser incorporada sobre ou fixada ao stent de diversas maneiras. Na modalidade exemplar, a rapamicina é diretamente incorporada em uma matriz polimérica e vaporizada sobre a superfície externa do stent. A rapamicina elui da matriz polimérica em tempo prolongado e penetra no tecido circundante. A rapamicina preferiveímente permanece sobre o stent durante pelo menos três dias até aproximadamente seis meses, e mais preferiveímente entre sete e trinta dias.

Qualquer número de polímeros não-desgastáveis pode ser utili-zado em conjunto com rapamicina. Em uma modalidade exemplar, a rapamicina ou outro agente terapêutico pode ser incorporado em um copolímero de poliflúor formador de película compreendendo uma quantidade de uma primeira porção selecionada do grupo que consiste em vinilidenofluoreto po-limerizado e tetrafluoroetileno polimerizado, e uma quantidade de uma segunda porção diferente da primeira porção e que é copolimerizada com a primeira porção, desse modo produzindo o copolímero de poliflúor, a segunda porção sendo capaz de fornecer rigidez ou propriedades elastoméricas ao copolímero de poliflúor, onde as quantidades relativas da primeira porção e da segunda porção são eficazes para fornecer o revestimento e a película produzidos delas com propriedades eficazes para a utilização no tratamento de dispositivos médicos implantáveis.A presente invenção fornece revestimentos poliméricos compreendendo um copolímero de polifluor e dispositivos médicos implantáveis, por exemplo, stents revestidos com uma película do revestimento polimérico em quantidades eficazes para reduzir trombose e/ou restenose quando tais stents são utilizados, por exemplo, em procedimentos de angioplastia. Como utilizado aqui, copolímeros de polifluor significa aqueles copolímeros compreendendo uma quantidade de uma primeira porção selecionada do grupo que consiste em vinilidenofluoreto polimerizado e tetrafluoroetileno polimeri-zado, e uma quantidade de uma segunda porção diferente da primeira porção e que é copolimerizada com a primeira porção para produzir o copolímero de polifluor, a segunda porção sendo capaz de fornecer rigidez ou propriedades elastoméricas ao copolímero de polifluor, em que as quantidades relativas da primeira porção e da segunda porção são eficazes para fornecer revestimentos e película feitos de tais copolímeros de polifluor com propriedades eficazes para uso em revestimento de dispositivos médicos implantáveis.

Os revestimentos podem compreender agentes farmacêuticos ou terapêuticos para reduzir restenose, inflamação, e/ou trombose, e stents revestidos com tais revestimentos podem fornecer liberação sustentada dos agentes. Películas preparadas de certos revestimentos de copolímero de polifluor da presente invenção fornecem as propriedades físicas e mecânicas requeridas de dispositivos médicos revestidos convencionais, mesmo onde a temperatura máxima, à qual os revestimentos do dispositivo e películas são expostos, são limitadas às temperaturas relativamente baixas. Isto é particularmente importante quando utilizando o revestimento/película para liberar os agentes farmacêuticos/terapêuticos ou fármacos que são sensíveis ao calor, ou quando aplicando o revestimento sobre dispositivos sensíveis à temperatura tais como cateteres. Quando temperatura de exposição máxima não está em questão, por exemplo, onde agentes estáveis ao calor tais como itraconazol são incorporados nos revestimentos, copolímeros de polifluor termoplástico de maior fusão pode ser usado e, se alongamento e adesão muito altos forem requeridos, elastômeros podem ser utilizados. Se desejadoou requerido, os elastômeros de poliílúor podem ser reticulados por méto-dos-padrão descritos, por exemplo, em Modem Fluoropolvmers, (J. Shires ed.), John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1997, pp. 77-87.

A presente invenção compreende copolímeros de poliflúor que fornecem revestimentos biocompatíveis melhorados ou veículos para dispositivos médicos. Estes revestimentos fornecem superfícies biocompatíveis inertes para estarem em contato com tecido corporal de um mamífero, por exemplo, um ser humano, suficiente para reduzir restenose, ou trombose, ou outras reações indesejáveis. Ao mesmo tempo que muitos revestimentos reportados feitos de homopolímeros de poliflúor são insolúveis e/ou requerem aquecimento elevado, por exemplo, maior do que cerca de cento e vinte e cinco graus centígrados, para obter películas com propriedades físicas e mecânicas adequadas para utilização em dispositivos implantáveis, por e-xemplo, stents, ou não são particularmente rígidos ou elastoméricos, pelícu- Ias preparadas dos copolímeros de poliflúor da presente invenção fornecem adequada adesão, rigidez ou elasticidade, e resistência ao craqueamento quando formadas sobre dispositivos médicos. Em certas modalidades e-xemplares, este é o caso mesmo onde os dispositivos são submetidos à temperaturas máximas relativamente baixas.

Os copolímeros de poliflúor utilizados para revestimentos de a-

cordo com a presente invenção são preferivelmente de polímeros formadores de película que têm peso molecular elevado o suficiente a fim de não ficarem cerosos ou pegajosos. Os polímeros e películas formados deles deve preferivelmente aderir ao stent e não ser facilmente deformável após de-- posição sobre o stent a fim de ser capaz de ser removido por tensões hemo-dinâmicas. O peso molecular do polímero deve preferivelmente ser elevado o suficiente para fornecer suficiente rigidez de modo que as películas compreendendo os polímeros não fossem friccionadas durante a manipulação ou dobramento do stent. Em certas modalidades exemplares, o revestimento não rachará onde a expansão do stent ou outros dispositivos médicos ocorre.

Revestimentos da presente invenção compreendem copolíme-ros de poliflúor, como definido acima. A segunda porção polimerizada com a primeira porção para preparar o copolímero de poliflúor pode ser selecionada daquelas polimerizadas, monômeros biocompatíveis que forneceriam polímeros biocompatíveis aceitáveis para implante em um mamífero, ao mesmo tempo que mantendo propriedades de película elastoméricas suficientes para utilização em dispositivos médicos reivindicados aqui. Tais monômeros incluem, sem limitação, hexafluoropropileno (HFP), tetrafluoroetileno (TFE), vinilidenofluoreto, 1-hidropentafluoropropileno, perfluoro(metil vinil éter), clo-rotrifluoroetileno (CTFE), pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroace-tona e hexafluoroisobutileno.

Copolímeros de poliflúor utilizados na presente invenção tipicamente compreendem vinilidinofluoreto copolimerizado com hexafluoropropileno, na relação de peso na faixa de cerca de cinqüenta a cerca de noventa e dois por cento em peso de vinilidinofluoreto a cerca de cinqüenta a cerca de oito por cento em peso de HFP. Preferivelmente, copolímeros de poliflúor utilizados na presente invenção compreendem de cerca de cinqüenta a cerca de oitenta e cinco por cento em peso de vinilidinofluoreto copolimerizado com cerca de cinqüenta a cerca de quinze por cento em peso de HFP. Mais preferivelmente, os copolímeros de poliflúor compreenderão de cerca de cinqüenta e cinco a cerca de setenta por cento em peso de vinilidinofluoreto copolimerizado com cerca de quarenta e cinco a cerca de trinta por cento em peso de HFP. Ainda mais preferivelmente, copolímeros de poliflúor compreendem de cerca de cinqüenta e cinco a cerca de sessenta e cinco por cento em peso de vinilidinofluoreto copolimerizado com cerca de quarenta e cinco a cerca de trinta e cinco por cento em peso de HFP. Tais copolímeros de poliflúor são solúveis, em graus variáveis, em solventes tais como dimetila-cetamida (DMAc), tetraidrofurano, dimetil formamida, dimetil sulfóxido e n-metil pirrolidona. Alguns são solúveis em metiletilcetona (MEK), acetona, metanol e outros solventes comumente utilizados em aplicação de revestimentos a dispositivos médicos convencionais implantáveis.

Homopolímeros de poliflúor convencionais são cristalinos e difíceis de aplicar como películas de alta qualidade sobre superfícies de metalsem expor os revestimentos às temperaturas relativamente elevadas que correspondem à temperatura de fusão (Tm) do polímero. A temperatura elevada serve para fornecer películas preparadas de tais Revestimentos de homopolímero de PVDF que exibem suficiente adesão do película ao dispo-sitivo, ao mesmo tempo que preferivelmente mantendo suficiente flexibilidade para resistir craqueamento de película em expansão/contração do dispositivo médico revestido. Certas películas e revestimentos de acordo com a presente invenção fornecem estas mesmas propriedades físicas e mecânicas, ou essencialmente as mesmas propriedades, mesmo quando a tempe-ratura máxima a qual os revestimentos e películas são expostos é menor do que cerca de uma temperatura máxima predeterminada. Isto é particularmente importante quando os revestimentos/películas compreendem agentes farmacêuticos ou terapêuticos ou fármacos que são sensíveis ao calor, por exemplo, submetidos à degradação química ou física ou outros efeitos nega- tivos induzidos por aquecimento, ou quando revestindo substratos de dispositivos médicos sensíveis ao calor, por exemplo, submetido à degradação composicional ou estrutural induzida por aquecimento.

Dependendo do dispositivo particular sobre o qual os revestimentos e as películas da presente invenção devem ser aplicados e do u- so/resultado particular requerido do dispositivo, copolímeros de poliflúor utilizados para preparar tais dispositivos podem ser cristalinos, semicristalinos ou amorfos.

Onde dispositivos não têm nenhuma restrição ou limitação com respeito à exposição dos mesmos às temperaturas elevadas, copolímeros cristalinos de polifllúor podem ser empregados. Copolímeros cristalinos de polifllúor tendem a resistir à tendência a fluir sob tensão aplicada ou gravidade quando exposto a temperaturas acima de suas temperaturas de transição vítrea (Tg). Copolímeros cristalinos de polifllúor fornecem revestimentos e películas mais rígidos do que suas contrapartes totalmente amorfas. Além disso, polímeros cristalinos são mais lubricos e mais facilmente manipulados por meio de processos de franzimento e transferência utilizados para montar stents auto-expandíveis, por exemplo, stents de nitinol.Copolímeros de polifllúor semicristalinos e amorfos são vantajosos onde a exposição a temperaturas elevadas é uma questão, por exemplo, onde agentes farmacêuticos ou terapêuticos sensíveis ao aquecimento são incorporados nos revestimentos e nas películas, ou onde o projeto de dispo- sitivo, estrutura e/ou utilização impede a exposição a tais temperaturas elevadas. Elastômeros de copolímero de poliflúor semicristalino compreendendo níveis relativamente elevados, por exemplo, de cerca de trinta a cerca de quarenta e cinco por cento em peso da segunda porção, por exemplo, HFP, copolimerizada com a primeira porção, por exemplo, VDF, tem a vantagem de coeficiente reduzido de fricção e autobloqueio com relação ao copolímero amorfo de elastômeros de poliflúor. Tais características podem ser de signi-ficante valor quando processando, empacotando e liberando dispositivos médicos revestidos com tais copolímeros de poliflúor. Além disso, tais elas-tômero de copolímeros de poliflúor compreendendo tal teor relativamente elevado da segunda porção servem para controlar a solubilidade de certos agentes, por exemplo, rapamicina, no polímero e, portanto, controla a permeabilidade do agente através da matriz.

Copolímeros de poliflúor utilizados na presente invenção podem ser preparados por vários métodos de polimerização conhecidos. Por exem- pio, técnicas de polimerização de emulsão de alta pressão, radical livre, se-micontínua tais como aquelas descritas em Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions. POLYMERO 30, 2180, 1989, por Ajroldi, e outros, podem ser empregados para preparar copolímeros de poliflúor amorfos, alguns dos quais podem ser elastômeros. Além disso, técni- cas de polimerização de emulsão de batelada dè radical livre descritas aqui podem ser utilizadas para obter polímeros que são semicristalinos, mesmo onde níveis relativamente elevados da segunda porção são incluídos.

Como descrito acima, stents podem compreender uma ampla variedade de materiais e uma ampla variedade de geométricos, stents po- dem ser feitos de materiais biocompatíveis, incluindo materiais bioestáveis e bioabsorvíveis. Metais biocompatíveis adequados incluem, porém não estão limitados a, ligas de aço inoxidável, tântalo, titânio (incluindo nitinol), e ligasde cobalto (incluindo ligas de níquel cromo-cobalto). Materiais biocompatí-veis não-metálicos adequados incluem, porém não estão limitados a, polia-midas, poliolefinas (isto é, polipropileno, polietileno etc), poliésteres não-absorvíveis (isto é, tereftalato de polietileno), e poliésteres alifáticos bioab-sorvíveis (isto é, homopolímeros e copolímeros de ácido lático, ácido glicóli-co, lactídeo, glicolídeo, paradioxanona, carbonato de trimetileno, £-caprolactona, e misturas destes).

Os revestimentos de polímero biocompatível formador de película geralmente são aplicados ao stent a fim de reduzir turbulência local em fluxo de sangue através do stent, bem como reações de tecido adversas. Os revestimentos e as películas formados deles também podem ser utilizados para administrar um material farmaceuticamente ativo ao sítio de colocação do stent. Geralmente, a quantidade de revestimento de polímero a ser aplicada ao stent variará dependendo de, entre outros possíveis parâmetros, do copolímero particular de poliflúor utilizado para preparar o revestimento, o projeto de stent e o efeito desejado do revestimento. Geralmente, o stent revestido compreenderá de cerca de 0,1 a cerca de quinze por cento em peso do revestimento, preferivelmente de cerca de 0,4 a cerca de dez por cento em peso. Os revestimentos de copolímero de poliflúor podem ser apli- cados em uma ou mais etapas de revestimento, dependendo da quantidade de copolímero de poliflúor a ser aplicada. Diferentes copolímeros de poliflúor podem ser utilizados para diferentes camadas no revestimento de stent. De fato, em certas modalidades exemplares, é altamente vantajoso utilizar uma solução de primeiro revestimento diluída compreendendo um copolímero de poliflúor como um iniciador para promover adesão de uma camada de revestimento de copolímero de poliflúor subseqüente que pode incluir materiais farmaceuticamente ativos. Os revestimentos individuais podem ser preparados de diferentes copolímeros de poliflúor.

Adicionalmente, um revestimento de topo pode ser aplicado pa- ra retardar a liberação do agente farmacêutico, ou ele pode ser utilizado como a matriz para a liberação de um diferente material farmaceuticamente ativo. A formação de camadas de revestimento pode ser utilizada para adap-tar-se à liberação do fármaco ou para controlar a liberação de diferentes a-gentes colocados em diferentes camadas.

Misturas de copolímeros de poliflúor podem também ser utilizadas para controlar a taxa de liberação de diferentes agentes ou para fornecer um equilíbrio desejável de propriedades de revestimento, isto é, elasticidade, rigidez, etc, e características de liberação de fármaco, por exemplo, perfil de liberação. Copolímeros de poliflúor com diferentes solubilidades em solventes podem ser utilizados para formar diferentes camadas de polímero que podem ser utilizadas para liberar diferentes fármacos ou para controlar o perfil de liberação de um fármaco. Por exemplo, copolímeros de poliflúor compreendendo 85,5/14,5 (peso/peso) de poli(vinilidinofluoreto/HFP) e 60,6/39,4 (peso/peso) de poli(vinilidinofluoreto/HFP) são ambos solúveis em DMAc. Entretanto, apenas o copolímero de poliflúor PVDF 60,6/39,4 é solúvel em metanol. Desse modo, uma primeira camada do copolímero de poliflúor PVDF 85,5/14,5 compreendendo um fármaco pode ser revestida com um revestimento de topo do copolímero de poliflúor PVDF 60,6/39,4 feito com o solvente de metanol. O revestimento de topo pode ser utilizado para retardar a liberação do fármaco contido na primeira camada. Alternativamente, a segunda camada pode compreender um diferente fármaco para prover liberação seqüencial de fármaco. Múltiplas camadas de diferentes fármacos podem ser fornecidas alternando-se camadas do primeiro copolímero de poliflúor, em seguida do outro. Como será facilmente apreciado por aqueles versados na técnica, numerosos métodos de formação de camadas podem ser utilizados para fornecer a liberação de fármaco desejada.

Revestimentos podem ser formulados misturando-se um ou mais agentes terapêuticos com os copolímeros de poliflúor de revestimento na mistura de revestimento. O agente terapêutico pode estar presente como um líquido, um sólido finamente dividido, ou qualquer outra forma física a-propriada. Opcionalmente, a mistura de revestimento pode incluir um ou mais aditivos, por exemplo, substâncias auxiliares não-tóxicas tais como di-luentes, veículos, excipientes, estabilizantes ou similares. Outros aditivos adequados podem ser formulados com o polímero e o composto ou o agentefarmaceuticamente ativo. Por exemplo, um polímero hidrofílico pode ser adicionado a um revestimento hidrofóbico biocompatível para modificar o perfil de liberação, ou um polímero hidrofóbico pode ser adicionado a um revestimento hidrofílico para modificar o perfil de liberação. Um exemplo seria adicionar um polímero hidrofílico selecionado do grupo consistindo em oxido de polietileno, polivinil pirrolidona, polietileno glicol, carboxilmetil celulose, e hi-droximetil celulose a um revestimento de copolímero de poliflúor para modificar o perfil de liberação. Quantidades relativas apropriadas podem ser determinadas monitorando-se os perfis de liberação in vitro e/ou in vivo para os agentes terapêuticos.

As melhores condições para a aplicação de revestimento são quando o copolímero de poliflúor e agente farmacêutico têm um solvente comum. Isto fornece um revestimento úmido que é uma solução real. Menos desejável, porém ainda assim utilizável, são revestimentos que contêm o agente farmacêutico como uma dispersão sólida na solução do polímero em solvente. Sob as condições de dispersão, cuidado deve ser tomado para assegurar que o tamanho de partícula do pó farmacêutico disperso, tanto o tamanho do pó primário quanto seus agregados e aglomerados, é pequeno o suficiente para não causar uma superfície de revestimento irregular ou para entupir as ranhuras do stent que necessitam manter-se essencialmente livre de revestimento. Em casos onde uma dispersão é aplicada ao stent e a maciez da superfície de película de revestimento requer melhora, ou para ser assegurado que todas as partículas do fármaco sejam totalmente encap-suladas no polímero, ou em casos onde a taxa de liberação do fármaco deve ser tornada mais lenta, um revestimento de topo transparente (copolímero de poliflúor apenas) do mesmo copolímero de poliflúor utilizado para fornecer liberação sustentada do fármaco ou um outro copolímero de poliflúor que também restringe a difusão do fármaco para fora do revestimento pode ser aplicado. O revestimento de topo pode ser aplicado por revestimento por imersão com mandril para limpar as ranhuras. Este método é descrito na Patente dos Estados Unidos n9 6.153.252. Outros métodos para aplicação do revestimento de topo incluem revestimento por rotação e revestimentopor spray. O revestimento por imersão do revestimento de topo pode ser problemático se o fármaco for muito solúvel no solvente do revestimento, que dilata o copolímero de poliflúor, e a solução de revestimento transparente age como uma pia de concentração zero e redissolve previamente o fár- maco depositado. O tempo gasto no banho de imersão pode necessitar ser limitado de modo que o fármaco não seja extraído para dentro do banho sem fármaco. A secagem deve ser rápida, de modo que o fármaco previamente depositado não difuse-se completamente dentro do revestimento de topo.

A quantidade de agente terapêutico será dependente do fárma- co particular empregado e condição médica que está sendo tratada. Tipicamente, a quantidade de fármaco representa cerca de 0,001 por cento a cerca de setenta por cento do peso de revestimento total, mais tipicamente cerca de 0,001 por cento a cerca de sessenta por cento do peso do revestimento rotal. É possível que o fármaco possa representar tão pouco quanto 0,0001 por cento para o peso de revestimento total.

A quantidade e o tipo de copolímeros de poliflúor empregados na película de revestimento compreendendo o agente farmacêutico variará dependendo do perfil de liberação desejado e a quantidade de fármaco empregada. O produto pode conter misturas dos mesmos ou diferentes copolí- meros de poliflúor tendo diferentes pesos moleculares para fornecer o desejado perfil de liberação ou consistência para uma determinada formulação.

Copolímeros de poliflúor podem liberar o fármaco disperso por difusão. Isto pode resultar em liberação prolongada (diga-se aproximadamente, acima de uma a duas mil horas, preferivelmente duzentas a oitocen- tas horas) de quantidades eficazes (0,001 ug/cm2-min a 1000 ug/cm2-min) do fármaco. A dosagem pode ser adaptada ao indivíduo que está sendo tratado, a severidade da doença, o diagnóstico do médico prescrevente, e similares.

Formulações individuais de fármacos e copolímeros de poliflúor podem ser testadas em modelos in vitro e in vivo apropriados para obter os perfis de liberação de fármaco desejados. Por exemplo, um fármaco pode ser formulado com um copolímero de poliflúor, ou mistura de copolímeros depoliflúor, revestido sobre um stent e colocado em um sistema de fluido agitado ou circulante, por exemplo, vinte e cinco por cento de etanol em água. Amostras do fluido circulante podem ser tiradas para determinar o perfil de liberação (tal como por HPLC, análise de UV ou utilização de moléculas ra-diorrotuladas). A liberação de um composto farmacêutico de um revestimento de stent na parede interna de um lúmen pode ser modelada em sistema animal apropriado. O perfil de liberação de fármaco pode então ser monitorada por métodos apropriados tais como, tirando amostras em momentos específicos e ensaiando as amostras quanto à concentração de fármaco (utilizando HPLC para detectar a concentração de fármaco). Formação de trombo pode ser modelada em modelos de animal utilizando os métodos de imageamento em plaqueta descritos por Hanson e Harker, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:3184-3188 (1988). Seguindo este ou similares procedimentos, aqueles versados na técnica serão capazes de formular uma variedade de formulações de revestimento de stent.

Ao mesmo tempo que não sendo um requisito da presente invenção, os revestimentos e as películas podem ser reticulados assim que aplicados aos dispositivos médicos. A reticulação pode ser afetada por quaisquer dos mecanismos de reticulação conhecidos, tais como químico, aquecimento ou luz. Além disso, iniciadores e promotores de reticulação podem ser utilizados onde aplicáveis e apropriados. Naquelas modalidades exemplares utilizando películas reticuladas compreendendo agentes farmacêuticos, a cura pode afetar a taxa na qual o fármaco difusa-se do revestimento. Películas e revestimentos de copolímeros de poliflúor reticulados da presente invenção também podem ser utilizados sem fármaco para modificar a superfície de dispositivos médicos implantáveis.

EXEMPLOS

Exemplo 1:

Um homopolímero de PVDF (Solef® 1008 de Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm cerca de 175eC) e copolímeros de poliflúor de poli(vinilidenofluoreto/HFP), 92/8 e 91/9 por cento em peso de vinilidenofluo-reto/HFP como determinado por F19 RMN, respectivamente (por exemplo:Solef® 11010 e 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm cerca de 159 graus C e 160 graus C, respectivamente) foram examinados como revestimentos potenciais para stents. Estes polímeros são solúveis em solventes tais como, porém não limitados a, DMAc, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), tetraidrofurano (THF) e acetona. Revestimentos de polímero foram preparados dissolvendo-se os polímeros em acetona, em cinco por cento em peso como um inicia-dor, ou dissolvendo-se o polímero em 50/50 DMAc/acetona, em trinta por cento em peso como um revestimento de topo. Os revestimentos que foram aplicados aos stents por imersão e secados a 60 graus C em ar durante diversas horas, seguido por 60 graus C durante três horas na <100 mm de Hg vácuo, resultou em películas espumantes brancas. Quando aplicadas, estas películas aderiram mal ao stent e descarnaram dele, indicando que elas estavam quebradiças. Quando os stents revestidos desta maneira foram aque- cidos acima de 175 graus C, isto é, acima da temperatura de fusão do polímero, uma película aderente, transparente, formou-se. Uma vez que os revestimentos requeiram altas temperaturas, por exemplo, acima da temperatura de fusão do polímero, para obter películas de alta qualidade. Como acima mencionado, o tratamento por aquecimento em alta temperatura é ina- ceitável para a maioria dos compostos de fármaco, devido a sua sensibilidade térmica. Exemplo 2:

Um copolímero de poliflúor (Solef® 21508) compreendendo 85,5 por cento em peso de vinilidenofluoreto copolimerizado com 14,5 por cento em peso de HFP, como determinado por F19 RMN, foi avaliado. Este copolímero é menos cristalino do que o homopolímero e os copolímeros de poliflúor descritos no Exemplo 1. Ele também tem um ponto de fusão menor reportado ser de cerca de 133 graus C. Uma vez mais, um revestimento compreendendo cerca de vinte por cento em peso do copolímero de poliflúor foi a- plicado de uma solução de polímero em 50/50 DMAc/MEK. Após secagem (em ar) a 60 graus C durante diversas horas, seguido por 60 graus C durante três horas em <100 mtorr Hg vácuo, películas aderentes transparentesforam obtidas. Isto eliminou a necessidade de um tratamento por aquecimento em temperatura elevada para obter películas de alta qualidade. Revestimentos foram mais macios e mais aderentes do que aqueles de Exemplo 1. Alguns stents revestidos que sofreram expansão mostram alguns graus de perda de adesão e "formação de tenda" quando a película afasta-se do metal. Onde necessário, modificação de revestimentos contendo tais copolímeros pode ser feita, por exemplo, pela adição de plastificantes ou similares às composições de revestimento. As películas preparadas de tais revestimentos podem ser utilizadas para revestir stents ou outros dispositi vos médicos, particularmente onde aqueles dispositivos não são suscetíveis à expansão para o grau do stent.

O processo de revestimento acima foi repetido, desta vez com um revestimento compreendendo o 85,5/14,6 (péso/peso) (vinilidenofluore-to/HFP) e cerca de trinta por cento em peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), com base no peso total de sólidos de revestimento. Películas transparentes ocasionalmente racham ou descascam sob expansão do stent revestido que resultou. Acredita-se que a inclusão de plastificantes e similares na composição de revestimento resulte em revestimentos e películas para utilização em stents e outros dispositivos médicos 20 que não são suscetíveis a tal rachamento e descascamento. Exemplo 3:

Copolímeros de poliflúor de teor de HFP ainda maior foram então examinados. Esta série de polímeros não era semicristalina, porém de preferência são comercializados como elastômeros. Um dos tais copolíme- ros é Fluorel® FC2261Q (de Dyneon, um 3M-Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), um copolímero 60,6/39,4 (peso/peso) de vinilidenofluoreto/HFP. Embora este copolímero tenha uma Tg bem abaixo da temperatura ambiente (Tg de cerca de menos de vinte graus C) ele não é pegajoso em temperatura ambiente ou mesmo em sessenta graus C. Este polímero não tem nenhuma cristalinidade detectável quando medida por Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) ou por difração de raios X de ângulo amplo. Películas formadas sobre stents como descrito acima foram não-pegajosas, claras, e ex-pandidas sem incidente quando os stents foram expandidos.

O processo de revestimento acima foi repetido, desta vez com revestimentos compreendendo o (vinilidenofluoreto/HFP) 60,6/39,4 (peso/peso) e cerca de nove, trinta e cinqüenta por cento em peso de rapamici-na (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), com base no peso total de sólidos de revestimento, respectivamente. Revestimentos compreendendo cerca de nove e trinta por cento em peso de rapamicina forneceu películas brancas, aderentes, rígidas que expandiram-se sem incidente sobre o stent. Inclusão de cinqüenta por cento de fármaco, da mesma meneira, resultou em alguma perda de adesão sob expansão.

Mudanças na composição comonômera do copolímero de poli-flúor também pode afetar a natureza do revestimento de estado sólido, uma vez seco. Por exemplo, o copolímero semicristalino, Solef® 21508, contendo 85,5 por cento de vinilidenofluoreto polimerizado com 14,5 por cento em peso de HFP forma soluções homogêneas com cerca de 30 por cento de rapamicina (peso de fármaco dividido por peso de sólidos total, por exemplo, fármaco mais copolímero) em DMAc e 50/50 DMAc/MEK. Quando a película é secada (60 graus C/16 horas seguido por 60 graus C/3 horas em vácuo de 100 mm de Hg) um revestimento transparente, indicando uma solução sólida do fármaco no polímero, é obtido. Ao contrário, quando um copolímero a-morfo, Fluorel® FC2261Q, de PDVF/HFP a 60,6/39,5 (peso/peso) forma uma solução de trinta por cento de rapamicina similar em DMAc/MEK e é similarmente secada, uma película branca, indicando separação de fase do fármaco e do polímero, é obtida. Este segundo fármaco contendo película é muito mais lento para liberar o fármaco em uma solução teste in vitro de vinte e cinco por cento de etanol em água do que é a primeira película transparente de cristalinos Solef® 21508. Análise de raios X de ambas as películas indica que o fármaco está presente na forma não-cristalina. Solubilidade fraca ou muito baixa do fármaco na HFP elevada contendo copolímero resulta em permeaçao lenta do fármaco através da película de revestimento fina. A permeabilidade é o produto de taxa de difusão das espécies de difusão (neste caso o fármaco) através da película (o copolímero) e a solubilidade dofármaco na película.

Exemplo 4: Liberação in vitro resulta de rapamicina do revestimento.

A Figura 3 é um gráfico de dados para o copolímero de poliflúor de 85,5/14,5 de vinilidenofluoreto/HFP, indicando fração de fármaco liberado como uma função de tempo, sem nenhum revestimento de topo. A Figura 4 é um gráfico de dados para os mesmos copolímeros de poliflúor sobre os quais um revestimento de topo foi disposto, indicando que o maior efeito sobre a taxa de liberação é com revestimento de topo transparente. Como mostrado aqui, TC150 refere-se a um dispositivo compreendendo cento e cinqüenta microgramas de revestimento de topo, TC235 refere-se a duzentos e trinta e cinco microgramas de revestimento de topo, etc. Os stents antes do revestimento de topo tinham uma média de setecentos e cinqüenta microgramas de revestimento contendo trinta por cento de rapamicina. A Figura 5 é um gráfico para o copolímero de poliflúor de 60,6/39,4 de vinilidenofluoreto/HFP, indicando fração de fármaco liberado como uma função de tempo, mostrando significante controle de taxa de liberação do revestimento sem o uso de um revestimento de topo. A liberação é controlada por carregamento de fármaco na película.

Exemplo 5: Cinéticos de liberação de stent in vivo de rapamicina de po-li(VDF/HFP).

Nove, coelhos brancos da Nova Zelândia (2,5-3,0 kg) em uma dieta normal foram administrados com aspirina vinte e quatro horas antes da cirurgia, novamente imediatamente antes da cirurgia e para o restante do estudo. No momento da cirurgia, os animais foram pré-medicados com Ace-promazina (0,1-0,2 mg/kg) e anestesiados com uma mistura de Cetami-na/Xilazina (40 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente). Os animais foram administrados com úma dose intraprocedural única de heparina (150 lÚ/kg, i.v.)

Arterioctomia da artéria carótida comum direita foi realizada e um introdutor de cateter 5 F (Cordis, Inc.) colocado no vaso e ancorado com ligaduras. Agente de contraste de iodo foi injetado para visualizar a artéria carótica comum direita, tronco braclocefálico e arco aórtico. Um fio guia con-duzível (0,035 cm/180 cm (0,014 pol./180 cm), Cordis, Inc.) foi inserido pormeio do introdutor e avançado seqüencialmente em cada artéria ilíaca em uma localização onde a artéria possui um diâmetro mais próximo a 2 mm utilizando o mapeamento angiográfico feito previamente. Dois stents revestidos com uma película feita de poli(VDF/HFP):(60,6/39,4) com trinta por cen- to de rapamicina foram dispostos em cada animal onde praticável, um em cada artéria ilíaca, utilizando 3,0 mm de balão e inflação para 8-10 ATM durante trinta segundos seguido após um intervalo de um minuto por uma segunda inflação para 8-10 ATM durante trinta segundos. Angiografias de a-companhamento visualizando ambas as artérias ilíacas são obtidas para confirmar posição de dobramento correta do stent.

Ao término do procedimento, a artéria carótida foi ligada e a pele é fechada com sutura de vicrila 3/0 utilizando um fechamento interrompido de uma camada. Os animais foram administrados butoropanol (0,4 mg/kg, s.c.) e gentamicina (4 mg/kg, i.m.). Seguindo recuperação, os animais foram retornados a suas gaiolas e permitido livre acesso à comida e a água.

Devido a mortes precoces e dificuldades cirúrgicas, dois animais não foram utilizados nesta análise. Os vasos com stent foram removidos dos sete animais restantes nos seguintes pontos do tempo: um vaso (um animal) em dez minutos após o implante; seis vasos (três animais) entre quarenta minutos e duas horas após o implante (média, 1,2 hora); dois vasos (dois animais) em três dias após o implante; e dois vasos (um animal) a sete dias após o implante. Em um animal em duas horas, o stent foi recuperado da aorta em vez da artéria ilíaca. Na remoção, as artérias foram cuidadosamente arrumadas tanto na extremidade proximal quanto distai do stent. Os vasos foram então cuidadosamente dessecados livres do stent, inundados para remover qualquer sangue residual, e tanto o stent quanto o vaso congelado imediatamente, embrulhado separadamente em folha de metal fino, rotulado e mantido congelado em menos oitenta graus C. Quando todas as amostras foram coletadas, vasos e stents foram congelados, transportados e subse- qüentemente analisados quanto à rapamicina em tecido e os resultados são ilustrados na Figura 4.Exemplo 6: Purificação do polímero.

O copolímero Fluorel® FC2261Q foi dissolvido em MEK a cerca de dez por cento em peso e foi lavado na mistura de 50/50 de etanol/água em uma relação de 14:1 de etanol/água para solução de MEK. O polímero precipitou-se e foi separado da fase de solvente por centrifugação. O polímero novamente foi dissolvido em MEK e o procedimento de lavagem repetido. O polímero foi secado após cada etapa de lavagem a sessenta graus C no forno a vácuo (<200 mtorr) durante a noite.

Exemplo 7: Teste in vivo de stents revestidos nas artérias coronárias porci-nas.

Stents CrossFlex® (disponibilizados por Cordis, a Johnson & Johnson Company) foram revestidos com copolímero "como recebido" Fluorel® FC2261Q PVDF e com o copolímero de poliflúor purificado do Exemplo 6, utilizando o método por imersão e esfregadela. Os stents revestidos foram esterilizados utilizando oxido de etileno e um ciclo-padrão. Os stents revestidos e os stents de metal nu (controles) foram implantados em artérias coronárias porcinas, onde eles permaneceram durante vinte e oito dias.

A angiografia foi realizada nos porcos no implante e em vinte e oito dias. A angiografia indicou que o stent não-revestido de controle exibiu cerca de vinte e um por cento de rèstenose. O copolímero de poliflúor "como recebido" exibiu cerca de vinte e seis por cento de rèstenose (equivalente ao controle) e o copolímero lavado exibiu cerca de 12,5 por cento de rèstenose.

Resultados de histologia reportaram área neoíntima em vinte e oito dias ser de 2,89 ± 0,2, 3,57 ± 0,4 e 2,75 ± 0,3, respectivamente, para o controle de metal nu, o copolímero não-purificado e o copolímero purificado.

Visto que a rapamicina age penetrando no tecido circundante, é preferivelmente apenas fixada à superfície do stent fazendo contato com um tecido. Tipicamente, apenas a superfície externa do stent faz contato com o tecido. Conseqüentemente, em uma modalidade exemplar, apenas a super- fície externa do stent é revestida com a rapamicina.

O sistema circulatório, sob condições normais, deve ser auto-selante, de outro modo a perda sangüínea continuada de um dano seria de-safiante da vida. Tipicamente, quase o máximo de sangramento catastrófico é rapidamente interrompido por meio de um processo conhecido como he-mostase. A hemostase ocorre por meio de uma progressão de etapas. Em taxas de fluxo elevadas, a hemostase é uma combinação de eventos envol- vendo a agregação de plaqueta e formação de fibrina. A agregação de pla-queta induz a uma redução no fluxo sangüíneo devido à formação de um tampão celular, ao mesmo tempo que a cascata de etapas bioquímicas induz à formação de um coágulo de fibrina.

Coágulos de fibrina, como acima estabelecido, formam-se em resposta ao dano. Existem certas circunstâncias onde o coágulo de sangue ou coagulação na área específica pode apresentar um risco à saúde. Por exemplo, durante angioplastia coronariana transluminal percutânea, as células endoteliais das paredes arteriais são tipicamente danificadas, desse modo expondo as células subendoteliais. As plaquetas aderem a estas células expostas. As plaquetas de agregação e o tecido danificado iniciam outro processo bioquímico resultando em coagulação de sangue. Os coágulos de sangue de plaqueta e fibrina podem impedir o fluxo normal do sangue para áreas críticas. Conseqüentemente, existe uma necessidade de controlar a coagulação de sangue em vários procedimentos médicos. Os compostos que não permitem o sangue coagular são chamados anticoagulantes. Essencialmente, um anticoagulante é um inibidor de formação ou função de trombina. Estes compostos incluem fármacos tais como heparina e hirudina. Como aqui utilizado, a heparina inclui todos os inibidores diretos ou indiretos de trombina ou Fator Xa. Além de ser um anticoagulante eficaz, a heparina foi também

demonstrada inibir o crescimento de célula de músculo liso in vivo. Desse modo, a heparina pode ser eficazmente utilizada em conjunto com a rapami-cina no tratamento de doença vascular. Essencialmente, a combinação de rapamicina e heparina pode inibir o crescimento de músculo liso por meio de dois diferentes mecanismos, além da ação de heparina como um anticoagulante.

Por causa de sua química multifuncional, a heparina pode serimobilizada ou fixada a um stent de diversas maneiras. Por exemplo, a heparina pode ser imobilizada sobre uma variedade de superfícies por vários métodos, incluindo os métodos de fotoligação mencionados nas Patentes dos Estados Unidos n9s 3.959.078 e 4.722.906 de Guire e outros e Patentes dos Estados Unidos nes 5.229.172, 5.308.641, 5.350.800 e 5.415.938 de Caha-lan e outros. As superfícies heparinizadas foram também obtidas por liberação controlada de uma matriz polímera, por exemplo, borracha de silicone, como mencionado nas Patentes dos Estados Unidos nes 5.837.313, 6.099.562 e 6.120.536 de Ding e outros.

Ao contrário da rapamicina, a heparina age sobre as proteínas circulantes no sangue e a heparina necessita apenas fazer contato com o sangue para ser eficaz. Conseqüentemente, se utilizadas em conjunto com um dispositivo médico, tal como um stent, preferivelmente seria apenas sobre o lado que vem em contato com o sangue. Por exemplo, se a heparina for administrada por meio de um stent, apenas deve ser sobre a superfície interna do stent para ser eficaz.

Em uma modalidade exemplar da invenção, um stent pode ser utilizado em combinação com a rapamicina e heparina para tratar doença vascular. Nesta modalidade exemplar, a heparina é imobilizada na superfície interna do stent de modo que ele esteja em contato com o sangue e a rapamicina é imobilizada na superfície externa do stent de modo que ela esteja em contato com o tecido circundante. A Figura 7 ilustra uma seção transversal de uma faixa 102 do stent 100 ilustrado na Figura 1. Como ilustrado, a faixa 102 é revestida com heparina 108 em sua superfície interna 110 e com a rapamicina 112 em sua superfície externa 114.

Em uma modalidade exemplar alternativa, o stent pode compreender uma camada de heparina imobilizada sobre sua superfície interna, e rapamicina e heparina sobre sua superfície externa. Utilizando técnicas de revestimento atuais, a heparina tende a formar uma ligação mais forte com a superfície, ela é imobilizada, em seguida ser então a rapamicina. Conseqüentemente, pode ser possível primeiro imobilizar a rapamicina à superfície externa do stent e em seguida imobilizar a camada de heparina a uma ca-mada de rapamicina. Nesta modalidade, a rapamicina pode ser mais seguramente fixada ao stent, ao mesmo tempo que também eficazmente eluindo de sua matriz polimérica, através da heparina e dentro do tecido circundante. A Figura 8 ilustra uma seção transversal de uma faixa 102 do stent 100 ilus-trada na Figura 1. Como ilustrado, a faixa 102 é revestida com heparina 108 sobre sua superfície interna 110 e com a rapamicina 112 e heparina 108 sobre sua superfície externa 114.

Existem diversas maneiras possíveis de imobilizar, isto é, captura ou ligação covalente com uma ligação desgastável, da camada de hepari- na à camada de rapamicina. Por exemplo, a heparina pode ser introduzida na camada de topo da matriz polimérica. Em outras modalidades, diferentes formas de heparina podem ser diretamente imobilizadas sobre o revestimento de topo da matriz polimérica, por exemplo, como ilustrado na Figura 9. Como ilustrado, uma camada de heparina hidrofóbica 116 pode ser imobili- zada sobre a camada de revestimento de topo 118 da camada de rapamicina 112. Uma forma hidrofóbica de heparina é utilizada porque os revestimentos de rapamicina e heparina representam tecnologias de aplicação de revestimento incompatível. A rapamicina é um revestimento com base em solvente orgânico e a heparina, em sua forma nativa, é um revestimento com base em água.

Como acima estabelecido, um revestimento de rapamicina pode ser aplicado aos stents por um método de revestimento por imersão, spray ou rotação, e/ou qualquer combinação destes métodos. Vários polímeros podem ser utilizados. Por exemplo, como descrito acima, misturas de po- li(acetato etileno-covinila) e metacrilato de polibutila podem ser utilizadas. Outros polímeros podem também ser utilizados, porém não limitados a, por exemplo, polivinilideno fluoreto-co-hexafluoropropileno e metacrilato de po-lietilbutila metacrilato de cohexila. Também como descrito acima, os revestimentos barreira ou de topo podem também ser aplicados para modular a dissolução da rapamicina da matriz polímera. Na modalidade exemplar descrita acima, uma camada fina de heparina é aplicada à superfície da matriz polimérica. Porque estes sistemas polímeros são hidrofóbicos e incompatí-veis com a heparina hidrofílica, modificações de superfície apropriadas podem ser requeridas.

A aplicação de heparina à superfície da matriz polimérica pode ser realizada de várias maneiras e utilizando vários materiais biocompatí-veis. Por exemplo, em uma modalidade, soluções em água ou alcoólicas, polietileno imina pode ser aplicada sobre os stents, com cuidados para não degradar a rapamicina (por exemplo, pH < 7, baixa temperatura), seguido pela aplicação de heparinato de sódio em soluções aquosas ou alcoólicas. Como uma extensão desta modificação de superfície, heparina covalente pode ser ligada sobre polietileno imina utilizando química tipo amida (usando um ativador de carbondiimida, por exemplo, EDC) ou química de aminação redutiva (usando a heparina CBAS e cianoboroidreto de sódio para acopla-mento). Em outra modalidade exemplar, a heparina pode ser fotoligada sobre a superfície, se ela for apropriadamente enxertada com porções fotoini-ciadoras. Na aplicação desta formulação de heparina modificada sobre a superfície de stent covalente, a exposição à luz causa reticulação e imobili-zação da heparina sobre a superfície do revestimento. Em ainda outra modalidade exemplar, a heparina pode ser complexada com sais de amônio quaternário hidrofóbicos, tornando a molécula solúvel em solventes orgânicos (por exemplo, heparinato de benzalcônio, heparinato de triiododecilmeti-lamônio). Uma tal formulação de heparina pode ser compatível com o revestimento de rapamicina hidrofóbica, e pode ser aplicada diretamente sobre a superfície do revestimento, ou na formulação polímera de rapamici-na/hidrofóbica.

É importante observar que o stent, como descrito acima, pode ser formado de qualquer número de materiais, incluindo vários metais, materiais poliméricos e materiais cerâmicos. Conseqüentemente, várias tecnologias podem ser utilizadas para imobilizar os vários fármacos, agentes, compostos de combinação sobre ele. Especificamente, além das matrizes poli-méricas descritas acima biopolímeros podem ser utilizados. Biopolímeros podem ser geralmente classificados como polímeros naturais, ao mesmo tempo que os polímeros acima descritos podem ser descritos como políme-ros sintéticos. Biopolímeros exemplares, que podem ser utilizados incluem, agarose, alginato, gelatina, colágeno e elastina. Além disso, os farmacos, agentes ou compostos podem ser utilizados em conjunto com outros dispositivos médicos percutaneamente liberados tais como enxertos e balões de profusão.

Além de utilizar um antiproliferativo e anticoagulante, antiinfla-matórios podem também ser utilizados em combinação com eles. Um exemplo de uma tal combinação seria a adição de um corticosteróide antiinflama-tório tal como dexametasona com um antiproliferativo, tais como rapamicina, cladribina, vincristina, taxol, ou um doador de oxido nítrico e um anticoagulante, tal como heparina. Tais terapias de combinação podem resultar no melhor efeito terapêutico/isto é, menos proliferação, bem como menos inflamação, um estímulo para proliferação, do que ocorreria com qualquer a-gente sozinho. A liberação de um stent compreendendo um antiproliferativo, anticoagulante, e um antiinflamatório para um vaso danificado forneceria o benefício terapêutico adicionado de limitar o grau de proliferação celular local de músculo liso, reduzindo um estímulo para a proliferação, isto é, inflamação e reduzindo os efeitos de coagulação, desse modo realçando a ação limitante de restenose do stent.

Em outras modalidades exemplares da invenção, o inibidor de

fator de crescimento ou inibidor de transdução de sinal de citocina, tal como o inibidor ras, R115777, ou inibidor de P38 cinase, RWJ67657, ou um inibidor de tirosina cinase, tal como tirfostin, pode ser combinado com um agente antiproliferativo tal como taxol, vincristina ou rapamicina de modo que a proli- feração de células de músculo liso possa ser inibida por diferentes mecanismos. Alternativamente, um agente antiproliferativo tal como taxol, vincristina ou rapamicina pode ser combinado com um inibidor de síntese de matriz extracelular tal como halofuginona. Nos casos acima, agentes que agem por diferentes mecanismos podem agir sinergicamente para reduzir a prolifera- ção celular de músculo liso e hiperplasia vascular. Esta invenção é também destinada a abranger outras combinações de dois ou mais dos tais agentes de fármaco. Como mencionado acima, tais farmacos, agentes ou compostospodem ser administrados sistemicamente, liberados localmente por meio do cateter de liberação de fármaco, ou formulados para liberação da superfície de um stent, ou administrados como uma combinação de terapia sistêmica e local.

Além dos antiproliferativos, antiinflamatórios e anticoagulantes,

outros fármacos, agentes ou compostos podem ser utilizados em conjunção com os dispositivos médicos. Por exemplo, imunossupressores podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com estes outros fármacos, agentes ou compostos. Também mecanismos de liberação de terapia genética tais como genes modificados (ácidos nucléicos incluindo DNA recombinante) em vetores virais e vetores não-virais de gene tais como plasmídeos podem também ser introduzidos localmente por meio de um dispositivo médico. A-lém disso, a presente invenção pode ser utilizada com terapia com base em célula.

Além de todos os fármacos, agentes, compostos e genes modi-

ficados descritos acima, agentes químicos que não são ordinária e terapeuti-camente ou biologicamente ativos podem também ser utilizados em conjunção com a presente invenção. Estes agentes químicos, comumente referidos como pró-fármacos, são agentes que se tornam biologicamente ativos em

sua introdução no organismo vivo por um ou mais mecanismos. Estes mecanismos incluem a adição de compostos fornecidos pelo organismo ou pela clivagem de compostos dos agentes causada por outro agente fornecido pelo organismo. Tipicamente, pró-fármacos são mais absorvíveis pelo organismo. Além disso, pró-fármacos podem também fornecer alguma medida

adicional de liberação com o tempo.

Como estabelecido acima, a rapamicina pode ser utilizada sozinha ou em combinação com um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos para a prevenção de restenose seguindo dano vascular.

Proteínas histona são parte de cromatina celular que auxilia no

empacotamento de DNA e transcrição de genes. Diversas proteínas histona existem, cada qual expressando alterações positivas em rede capazes de interagir com DNA aniônico. Estas proteínas histona formam subunidades denucleossoma ao redor das quais o DNA é ferido. Modificação química das histonas através de acetilação/desacetilação por enzimas acetiltransferase e desacetilase bem como outras modificações pós-translacionais ajudam a regular a forma das proteínas histona, e subseqüentemente, a acessibilidade de DNA para enzimas de transcrição. Em células em repouso, transcrição de gene é, pelo menos em parte, regulada por um equilíbrio de acetilação (transcrição ON) e desacetilação (transcrição OFF) de proteínas histona que se ligam ao DNA. Portanto, afetando o equilíbrio entre acetilação e desacetilação pode finalmente impactar a transcrição de gene, e subseqüentemente, a proliferação celular corfio séries de reação proliferativas depende de um grau significante de transcrição de gene. Histona desacetilase é de duas classes gerais, proteínas tipo RPd3 e tipo Hda1.

Outros fármacos, agentes e ou compostos que podem ser utilizados incluem outros inibidores de histona desacetilase, que incluem tricos- tatina A, seus análogos e derivados bem como agentes similares. Estes a-gentes incluem ácidos graxos de cadeia curta, tais como butirato, butirato de fenila e valproato, ácidos hidroxâmicos, tais como tricostatinas, SAHA e seus derivados, oxanflatina, ABHA, scríptaid, piroxamida, e propenamidas, tetra-peptídeos cíclicos contendo epoxicetona, tais como trapoxinas, HC-toxina, clamidocina, diheteropeptina, WF-3161 e Cyl-1 e Cyl-2, tetrapeptídeos cíclicos contendo não-epoxicetona tais como, FR901228 e apicidina, benzami-das, tais como MS-275 (MS-27-275), CI-994 e outros análogos de benzami-da, e várias estruturas heterogêneas, tais como depudecina e compostos organoensofre.

Tricostatina A é um inibidor de histona desacetilase que impede

a proliferação celular de tumor predominantemente nas fases G1 e G2 do ciclo celular. As fases G1 e G2 do ciclo celular são as fases caracterizadas por transcrição de gene. O perfil de atividade antiproliferativa e ponto de interrupção do ciclo celular de tricostatina A foi caracterizado primariamente em linhagens de célula de tumor com IC50's antiproliferativas na faixa n.M baixa (Woo e outros, J. Med Chem, 45: 2877-2885, 2002). Além disso, tricostatina A foi mostrada ter atividade antiangiogênica (Deroanne e outros,. Oncogene 21 (3): 427-436, 2002).

Em estudos de cultura celular in vitro, tricostatina A foi mostrada completamente inibir proliferação de célula de músculo liso de artéria coro-nária humana e ter uma IC50 antiproliferativa de aproximadamente 6 nM. Figura 51 é um gráfico da inibição de células de músculo liso de artéria co-ronária por tricostatina A em um estudo de cultura celular. É portanto possível que tricostatina A, distribuída localmente, possa substancialmente inibir formação neoíntima seguindo dano vascular.

Rapamicina, como descrito acima, é um antibiótico trieno macrocíclico pro- duzido por Streptomyces hygroscopicus como descrito em Patente dos Estados Unidos N9. 3.929.992. Foi descoberto que rapamicina inibe a proliferação de células de músculo liso vasculares in vivo. Conseqüentemente, a rapamicina pode ser utilizada no tratamento de hiperplasia de célula de músculo liso da íntima, restenose e oclusão vascular em um mamífero, particu- larmente seguindo biologicamente ou mecanicamente dano vascular mediado, ou sob condições que predispõem um mamífero a sofrer um tal dano vascular. Funções de rapamicina inibem proliferação de célula de músculo liso e não interferem com a reendotelialização das paredes do vaso.

Funções de rapamicina são para inibir proliferação de célula de músculo liso através de vários mecanismos. Além disso, rapamicina reduz os outros efeitos causados por dano vascular, por exemplo, inflamação. Os mecanismos de ação e várias funções de rapamicina são descritos em detalhes abaixo. Rapamicina como utilizada em todo este pedido deve incluir rapamicina, análogos de rapamicina, derivados e congêneres que se ligam a FKBP12 e possuem as mesmas propriedades farmacológicas como rapamicina, como descrito em detalhes abaixo.

Rapamicina reduz hiperplasia vascular antagonizando-se proliferação de músculo liso em resposta aos sinais mitogênicos que são liberados durante angioplastia. Inibição de proliferação de músculo liso mediada por fator de crescimento e citocina na fase G1 tardia do ciclo celular é acreditada ser o mecanismo dominante de ação de rapamicina. Entretanto, rapamicina é também conhecida prevenir proliferação de célula T e diferenciação quan-do administrada sistemicamente. Esta é a base para sua atividade imunos-supressora e sua capacidade de prevenir rejeição de enxerto.

Os eventos moleculares que são responsáveis pelas ações de rapamicina, uma antiproliferativa conhecida, que age para reduzir a magni- tude e duração de hiperplasia neoíntima, estão ainda sendo elucidados. É conhecido, entretanto, que rapamicina entre nas células e ligue-se a uma proteína citosólica de alta afinidade chamada FKBP12. O complexo de rapamicina e FKPB12 sucessivamente liga-se e inibe um fosfoinositídeo (PI)-3 cinase chamado o "Alvo mamífero de Rapamicina" ou TOR. TOR é uma prato teína cinase que desempenha um papel-chave na mediação dos eventos de sinalização a jusante associados a fatores de crescimento mitogênicos e a citocinas em células-de músculo liso e linfócitos T. Estes eventos incluem fosforilação de p27, fosforilação de p70 s6 cinase e fosforilação de 4BP-1, um importante regulador de translação de proteína. .

É reconhecido que rapamicina reduz restenose por inibição de

hiperplasia neoíntima. Entretanto, existe evidência de que rapamicina pode também inibir o outro componente principal de restenose, a saber, remode-lagem negativa. Remodelagem é um processo cujo mecanismo não é claramente entendido porém que resulta em contração da lâmina elástica externa e redução na área luminal durante o tempo, geralmente um período de aproximadamente três a seis meses em seres humanos.

Remodelagem vascular negativa ou constritiva pode ser quantificada angiograficamente como a estenose de diâmetro percentual no sítio de lesão onde não existe nenhum stent para obstruir o processo. Se a perda 25 de lúmen tardia for abolida na lesão, poderá ser inferido que remodelagem negativa foi inibida. Outro método de determinar o grau de remodelagem envolve medição da área de lâmina elástica externa na lesão utilizando-se ultra-som intravascular (IVUS). Ultra-som intravascular é uma técnica que pode fazer imagem da lâmina elástica externa bem como do lúmen vascular. 30 Alterações na lâmina elástica externa proximais e distais ao stent a partir do ponto do tempo pós-procedimento a quatro meses e doze meses de acompanhamento são reflexos de alterações de remodelagem.A evidência de que rapamicina exerce um efeito sobre remode-lagem vem de estudos de implante em ser humano com stents revestidos de rapamicina mostrando um grau muito baixo de restenose na lesão bem como no stent. Os parâmetros na lesão são habitualmente medidos aproximadamente cinco milímetros sobre cada lado do stent, isto é, proximal e distai. Uma vez que o stent não está presente para controlar a remodelagem nestas zonas que são ainda afetadas por expansão de balão, pode ser inferido que rapamicina está prevenindo a remodelagem vascular.

Os dados na Tabela 1 abaixo ilustram que a estenose de diâmetro percentual na lesão permanece baixa nos grupos tratados com rapamicina, mesmo em doze meses. Conseqüentemente, estes resultados sustentam a hipótese de que rapamicina reduz remodelagem.

TABELA 1 0

Estenose de diâmetro percentual na lesão angiográfica (%, média ± SP e "n=") em pacientes gue receberam um stent revestido por Rapamicina

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_ Evidência adicional sustentando a redução em remodelagem negativa com a rapamicina vem de dados de ultra-som intravascular que foram obtidos a partir de um programa clínico first-in-man como ilustrado na Tabela 2 abaixo.

TABELA 2.0

Dados de IVUS comparados em pacientes oue receberam um stent revestido por Rapamicina

<table>table see original document page 69</column></row><table>Os dados ilustram que existe perda mínima de área de vaso proximalmente ou distalmente que indica que a inibição de remodelagem negativa ocorreu nos vasos tratados com stents revestidos por rapamicina. Diferente do stent propriamente dito, neste contexto não houve nenhuma solução eficaz ao problema de remodelagem vascular. Conseqüentemente, rapamicina pode representar um método biológico de controle do fenômeno de remodelagem vascular.

Pode ser hipotetizado que rapamicina age para reduzir remodelagem negativa de diversas maneiras. Especificamente bloqueando-se a proliferação de fibroblastos na parede vascular em resposta ao dano, rapamicina pode reduzir a formação de tecido cicatrizante vascular. Rapamicina pode ^também afetar a translação de proteínas-chave envolvidas no metabolismo ou na formação de çolágeno.

Rapamicina utilizada neste contexto inclui rapamicina e todos os análogos, derivados e congêneres que se ligam a FKBP12 e possuem as mesmas propriedades farmacológicas como rapamicina.

Em uma modalidade preferida, a rapamicina é distribuída por um dispositivo de liberação local para controlar remodelagem negativa de um segmento arterial após angioplastia por balão como um método de reduzir ou prevenir restenose. Ao mesmo tempo que qualquer dispositivo de liberação pode ser utilizado, é preferido que o dispositivo de liberação compreenda um stent que inclui um revestimento ou bainha que elui ou libera rapamicina. O sistema de liberação para um tal dispositivo pode compreender um cateter de infusão local que distribui rapamicina em uma taxa controlada pelo administrador. Em outras modalidades, uma injeção necessitada pode ser utilizada.

Rapamicina pode também ser distribuída sistemicamente utilizando-se uma forma de dosagem oral ou uma forma de depósito injetável crônica ou um emplastro para distribuir rapamicina durante um período variando de cerca de sete a quarenta e cinco dias para obter níveis de tecido vascular que são suficientes para inibir remodelagem negativa. Tal tratamento deve ser utilizado para reduzir ou prevenir restenose quando administradodiversos dias anles da angioplastia eletiva com ou sem um stent.

Dados gerados em modelos de porcino e coelho mostram que a liberação de rapamicina na parede vascular a partir de um revestimento de stent polimérico não-corrosível em uma faixa de doses (35-430 ug/15-18 mm de stent de coronaria) produz uma redução de cinqüenta a cinqüenta e cinco por cento de pico em hiperplasia neoíntima como mencionado na Tabela 3 abaixo. Esta redução, que é máxima em cerca de vinte e oito a trinta dias, não é tipicamente sustentada na faixa de noventa a cento e oitenta dias no modelo de porcino como mencionado na Tabela 4 abaixo.

TABELA 3.0

Estudos em Animais com stents revestidos por Rapamicina.

Os valores são Média ± Erro-Padrão da Média

<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>

^Nomenclatura do Stent: EVA/BMA 1X, 2X, e 3X significam aprox. 500 pg, 1000 pg, e 1500 pg de massa total (polímero + fármaco), respectivamente. TC, revestimento de topo de 30 pg, 100 pg, ou 300 pg de BMA livre de fármaco; Bifásico; 2 x 1X camadas de rapamicina em EVA/BMA separadas por 100 pg de uma camada de BMA livre de fármaco. 20,25mg/kg/d x 14 d precedida por uma dose de carga de 0,5mg/kg/d x 3d antes do implante dostent.

*p<0,05 de controle de EVA/BMA. **p<0,05 de Metal; # Escore de inflamação: (0 = Essencialmente nenhum envolvimento da íntima; 1 = <25% da íntima envolvida;2= <25% da íntima envolvida; 3 = >50% da íntima envolvida).

TABELA 4.0

180 Dias de Estudo de Porcino com stents revestidos por Rapamicina. Os valores são Média ± Erro-Padrão da Média

<table>table see original document page 73</column></row><table>

A liberação de rapamicina na parede vascular de um ser huma- no a partir de um revestimento de stent polimerico não-corrosível fornece resultados superiores com respeito à magnitude e duração da redução em hiperplasia neoíntima dentro do stent quando comparadas às paredes vasculares de animais como mencionado acima.

Seres humanos implantados com um stent revestido por rapa- micina compreendendo rapamicina na mesma faixa de dose como estudadoem modelos animais utilizando-se a mesma matriz polimérica, como descrito acima, revelaram uma redução muito mais profunda em hiperplasia neoínti-ma do que observada em modelos animais, baseada na magnitude e duração de redução em neoíntima. A resposta clínica humana à rapamicina reve-lou essencialmente abolição total de hiperplasia neoíntima dentro do stent utilizando-se tanto medidas angiograficas quanto de ultra-som intravascular. Estes resultados são sustentados durante pelo menos um ano como mencionado na Tabela 5 abaixo.

TABELA 5.0

Pacientes Tratados (N=45 pacientes) com um stent revestido

<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>

Rapamicina produz um benefício inesperado em seres humanos

quando distribuída a partir de um stent causando-se uma redução profunda em hiperplasia neoíntima no stent que é sustentada durante pelo menos um ano. A magnitude e a duração deste benefício em seres humanos não são preditas de dados de modelo animal. Rapamicina utilizada neste contexto inclui rapamicina e todos os análogos, derivados e congêneres que se ligam a FKBP12 e possuem as mesmas propriedades farmacológicas como rapa-micina.

Estes resultados podem ser devido a vários fatores. Por exemplo, a maior eficácia de rapamicina em seres humanos é devido à maior sensibilidade de seu(s) mecanismo(s) de ação com respeito à patofisiologia de lesões vasculares humanas comparada à patofisiologia de modelos animais de angioplastia. Além disso, a combinação da dose aplicada ao stent e o revestimento de polímero que controla a liberação do fármaco é importante na eficácia do fármaco.

Como estabelecido acima, rapamicina reduz hiperplasia vascular antagohizando-se proliferação de músculo liso em resposta aos sinais mitogênicos que são liberados durante dano de angioplastia. Além disso, é conhecido que rapamicina previne a proliferação de célula T e diferenciação quando administrada sistemicamente. Foi também determinado que rapamicina exerce um efeito inflamatório local na parede do vaso quando administrada, a partir de um stent em doses baixas durante um período de tempo sustentado (aproximadamente duas a seis semanas). O benefício antiinflamatório local é profundo e inesperado. Em combinação com o efeito antipro-liferativo de músculo liso, este modo de ação dual de rapamicina pode ser responsável por sua eficácia excepcional.

Conseqüentemente, rapamicina distribuída a partir de uma plataforma de dispositivo local, reduz hiperplasia neoíntima pela combinação de efeitos antiinflamatórios e antiproliferativos de músculo liso. Rapamicina utilizada neste contexto significa rapamicina e todos os análogos, derivados e congêneres que se ligam a FKBP12 e possuem as mesmas propriedades farmacológicas como rapamicina. Plataformas de dispositivo local incluem revestimentos de Stent, bainhas de Stent, enxertos e cateteres de infusão de fármaco local ou balões porosos ou quaisquer outros métodos adequados para a liberação in situ ou local de fármacos, agentes ou compostos.

O efeito antiinflamatório de rapamicina é evidente em dados de um experimento, ilustrado na Tabela 6, em que rapamicina distribuída a partir de um stent foi comparada com dexametasona distribuída a partir de um stent. Dexametasona, um potente agente antiinflamatório esteroidal, foi utili-zada como um padrão de referência. Embora dexametasona seja capaz de reduzir escores de inflamação, rapamicina é muito mais eficaz do que dexametasona na redução de escores de inflamação. Além disso, rapamicina significantemente reduz hiperplasia neoíntima, ao contrário de dexametasona.

TABELA 6.0

<table>table see original document page 77</column></row><table>

* = nível de significância P < 0,05.

Rapamicina foi também descoberta reduzir níveis de citocina em tecido vascular quando distribuída a partir de um stent. Os dados na Figura 1 ilustram que rapamicina é altamente eficaz na redução de níveis de proteína quimiotática de monócito (MCP-1) na parede vascular. MCP-1 é um exemplo de uma citocina pró-inflamatória/quimiotática que é elaborada durante dano do vaso. Redução em MCP-1 ilustra o efeito benéfico de rapamicina na redução da expressão de mediadores pró-inflamatórios e contribuindo para o efeito antiinflamatório de rapamicina distribuída localmente a partir de um stent. É reconhecido que inflamação vascular em resposta ao dano é um maior contribuidor para o desenvolvimento de hiperplasia neoíntima.

Uma vez que rapamicina pode ser mostrada inibir eventos infla-matórios locais no vaso acredita-se que isto possa explicar a superioridade inesperada de rapamicina na inibição de neoíntima.

Como mencionado acima, funções de rapamicina em diversos níveis para produzir tais efeitos desejados como a prevenção de proliferação de célula T, a inibição de remodelagem negativa, a redução de inflamação, ea prevenção de proliferação de célula de músculo liso. Ao mesmo tempo que os mecanismos exatos destas funções não são completamente conhecidos, os mecanismos que foram identificados podem ser expandidos.

Estudos com a rapamicina sugerem que a prevenção de prolife- ração de célula de músculo liso por bloqueio do ciclo celular é uma estratégia válida para reduzir a hiperplasia neoíntima. Reduções dramáticas e sustentadas em perda de lúmen tardia e volume de placa neoíntima foram observadas em pacientes recebendo rapamicina distribuída localmente de um stent. A presente invenção expande o mecanismo de rapamicina para incluir métodos adicionais para inibir o ciclo celular e reduzir a hiperplasia neoíntima sem produzir toxicidade.

O ciclo celular é uma cascata bioquímica firmemente conrolada de.eventos que regulam o processo de replicação celular. Quando as células são estimuladas por fatores de crescimento apropriados, elas movem-se da fase Go (quiescência) para a G1 do ciclo celular. Inibição seletiva do ciclo celular na fase G1, antes da replicação de DNA (fase S), pode oferecer vantagens terapêuticas de preservação e viabilidade celular, ao mesmo tempo que mantendo a eficácia antiproliferativa quando comparada a terapêuticos que agem posteriormente no ciclo célula, isto é, na fase S, G2 ou M. Conseqüentemente, a prevenção de hiperplasia da íntima em

vasos sangüíneos e outros vasos de conduto no corpo pode ser obtida utilizando-se inibidores do ciclo celular que agem seletivamente na fase G1 do ciclo celular. Estes inibidores da fase G1 do ciclo celular pode ser moléculas pequenas, peptídeos, proteínas, oligonucleotídeos ou seqüências de DNA. Mais especificamente, estes fármacos ou agentes incluem inibidores de ci-nases dependentes de ciclina (cdk's) envolvidos com a progressão do ciclo celular através da fase G1, em particular cdk2 e cdk4.

Exemplos de fármacos, agentes ou compostos que agem seletivamente na fase G1 do ciclo celular incluem moléculas pequenas tais como flavopiridol e seus análogos estruturais que foram descobertos inibir o ciclo celular na fase G1 tardia por antagonismo de cinases dependentes de ciclina. Agentes terapêuticos que elevam uma proteínakip de cinase endógenainibidora chamada P27, algumas vezes referidos como P27k,p1, que seletivamente inibe cinases dependentes de ciclina podem ser utilizados. Isto inclui moléculas pequenas, peptídeos e proteínas que ou bloqueiam a degradação de P27 ou realçam a produção celular de P27, incluindo vetores de gene que podem transfectar o gene para produzir P27. Estaurosporina e moléculas pequenas relacionadas que bloqueiam o ciclo celular por inibição de proteína cinases podem ser utilizadas. Os inibidores de proteína cinase, incluindo a classe de tirfostinas que seletivamente inibem as proteína cinases de antagonizar a transdução de sinal em músculo liso em resposta à faixa ampla de fatores de crescimento tais como PDGF è FGF podem também se utilizados.

Qualquer um dos fármacos, agentes ou compostos descritos acima pode ser administrado ou sistemicamente, por exemplo, oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, nasalmente ou

intradermicamente, ou localmente, por exemplo, revestimento de stent, cobertura de stent ou cateter de liberação local. Além disso, os fármacos ou agentes descritos acima podem ser formulados para liberação rápida ou liberação lenta com o objetivo de manutenção dos fármacos ou agentes em contato com tecidos-alvo durante um período que varia de três dias a oito se-

manas.

Como mencionado acima, o complexo de rapamicina e FKPB12 liga-se a e inibe uma fosfoinositídeo (PI)-3 cinase chamada o alvo mamífero de rapamicina ou TOR. Um antagonista da atividade catalítica de TOR, funcionando como ou um inibidor de sítio ativo ou como um modulador alostéri-

co, isto é, um inibidor indireto que alostericamente modula, imitaria as ações de rapamicina, porém não atende aos requisitos para FKBP12. As vantagens potenciais de um inibidor direto de TOR incluem melhor penetração de tecido e melhor estabilidade física/química. Além disso, outras vantagens potenciais incluem maior seletividade e especificidade de ação devido à es-

pecificidade de um antagonista para uma das múltiplas isoformas de TOR que podem existir em diferentes tecidos, e um espectro potencialmente diferente de efeitos a jusante induzindo a maior eficácia e/ou segurança de fár-maco.

O inibidor pode ser uma molécula orgânica pequena (aproximado MW<1000), que é um produto sintético ou naturalmente derivado. Wort-manina pode ser um agente que inibe a função desta classe de proteínas. Pode também ser uma seqüência de peptídeo ou oligonucleotídeo. O inibidor pode ser administrado ou sistemicamente (oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, nasalmente, ou intradermicamente) ou localmente (revestimento de stent, cobertura de stent, cateter de liberação de fármaco local). Por exemplo, o inibidor pode ser liberado na parede vascular de um ser humano a partir de um revestimento de stent polimérico não-corrosível. Além disso, o inibidor pode ser formulado para liberação rápida ou liberação lenta com o objetivo de manter uma rapamicina ou outro fármaco, agente ou composto em contato com tecidos-alvo durante um período que varia de três dias a oito semanas.

Como previamente estabelecido, o implante de um stent coronariano em conjunção com angioplastia por balão é altamente eficaz no tratamento dé fechamento de vaso agudo e pode reduce o risco de restenose. Estudos intravasculares de ultra-som (Mintz e outros, 1996) sugerem que a colocação de stent coronariano previne a constrição do vaso e que a maior parte da perda luminal tardia após implante do stent é devido ao crescimento de placa, provavelmente relacionado à hiperplasia neoíntima. A perda luminal tardia após colocação de stent coronariano em quase duas vezes maior do que observado após angioplastia por balão convencional. Desse modo, visto que os stents previnem pelo menos uma parte do processo de restenose, o uso de fármacos, agentes ou compostos que previnem a inflamação e proliferação, ou previnem a proliferação por múltiplos mecanismos, combinados com um stent pode fornecer o tratamento mais eficaz para restenose pós-angioplastia.

Além disso, pacientes diabéticos suplementados com insulina recebendo dispositivos vasculares de inibição de rapamicina, tais como stents, pode exibir uma maior incidência de restenose do que seus contra-partes diabéticos normais ou de não-insulina. Conseqüentemente, a combi-nação de fármacos pode ser benéfica.

A liberação local de fármacos, agentes ou compostos de um stent tem as seguintes vantagens; a saber, a prevenção de recuo e remode-lagem de vaso através da ação de sustentação do stent e os fármacos, a-gentes ou compostos e a prevenção de componentes múltiplos de hiperpla-sia neoíntima. Esta administração local de fármacos, agentes ou compostos às artérias coronarianas com stent pode também ter benefício terapêutico adicional. Por exemplo, as concentrações mais elevadas de tecido seriam obteníveis do que aquelas que ocorreriam com administração sistêmica, toxicidade sistêmica reduzida, e tratamento único e facilidade de administração. Um benefício adicional de terapia de fármaco pode ser reduzir a dose dos compostos terapêuticos, desse modo limitando sua toxicidade, ao mesmo tempo que também obtendo uma redução em restenose.

Como rapamicina e tricostatina A agem através de diferentes mecanismos moleculares afetando proliferação celular, é possível que estes agentes, quando combinados em um dispositivo médico tal como um stent de eluição de fármaco, possam potenciar a atividade ãnti-restenótica de cada dos outros sub-regulando a proliferação celular tanto de músculo liso quanto imune (proliferação celular imune) por mecanismos múltiplos distintos. Esta potenciação de atividade antiproliferativa de rapamicina por tricostatina A pode transladar para um realce em eficácia anti-restenótica seguindo dano vascular durante a revascularização e outros procedimentos cirúrgicos vasculares e a redução na quantidade requerida de qualuer agente para obter o efeito anti-restenótico.

Tricostatina A pode ser fixada a qualquer um dos dispositivos médicos descritos aqui utilizando qualquer das técnicas e materiais descritos aqui. Por exemplo, a tricostatina A pode ser fixada a um stent, com ou sem polímeros, ou distribuída localmente por meio de um sistema de liberação com base em cateter. A tricostatina A pode substancialmente bloquear a formação neoíntima por aplicação vascular local em virtude de um bloqueio substancialmente completo e potente de proliferação de célula de músculo liso de artéria coronária humana. A combinação de rapamicina e de tricosta-tina A, bem como outros agentes dentro de sua classe íarmacológica, representa uma nova combinação terapêutica que pode ser mais eficaz contra restenose/espessamento de neoíntima, do que com a rapamicina sozinha. Além disso, diferentes doses de uma combinação podem induzir a ganhos adicionais de inibição do crescimento neoíntimo do que os efeitos aditivos simples de rapamicina mais tricostatina A. A combinação de rapamicina e tricostatina A pode ser eficaz com relação às outras doenças vasculares tais como placa aterosclerótica vulnerável.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicina pode ser utilizada em combinação com ácido micofenólico. Como a rapamicina, o ácido micofenólico é um antibiótico, um antiinflamatório e um agente imunossupressivo. A rapamicina, como previamente estabelecido, age para reduzir a proliferação de linfócito interrompendo as células na fase G1 do ciclo celular através da inibição do alvo mamífero de rapamicina. Os efeitos a jusante de rapamicina no alvo mamífero de rapamicina bloqueiam a atividade subseqüente de proteína cinases associadas ao ciclo celular. Ao contrário, o ácido micofenólico inibe a proliferação celular imune na fase S do ciclo celular por meio da inibição de inosina monofosfato desidrogenase, uma enzima necessária para a biossíntese de purina. Além de seus efeitos imunossupressivos e antiinflamatórios, a rapamicina e o ácido micofenólico são cada qual potentes inibidores de proliferação de célula de músculo liso de artéria coronária humana.

Como rapamicina e ácido micofenólico agem através de diferentes mecanismos moleculares afetando a proliferação celular em diferentes fases do ciclo celular, é possível que estes agentes, quando combinados com um stent de eluição de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como definido aqui, pode potenciar cada dos das outras atividades anti-restenóticas sub-regulando a proliferação celular tanto de músculo liso quanto imune por diferentes mecanismos.

Referindo-se à Figura 52, é ilustrada, em formato gráfico, a atividade antiproliferativa de rapamicina, com concentrações variáveis de ácido micofenólico em células de músculo liso de artéria coronária humana culti-vadas não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. As múltiplas curvas representam várias concentrações de ácido mico-fenólico variando de zero a mil concentrações nanomolares. Como observado na Figura 52, a adição de ácido micofenólico às células tratadas com a rapamicina resultou em um deslocamento para esquerda e para cima da curva de resposta de dose do antiproliferativo de rapamicina, indicando que o ácido micofenólico potência a atividade antiproliferativa de rapamicina em células de músculo liso de artéria coronária. Esta potenciação observada em células cultivadas de músculo liso de artéria coronária preferivelmente trans- lada para um realce em eficácia anti-restenótica seguindo dano vascular e a redução na quantidade requerida de qualquer agente para obter o efeito anti-restenótico desejado.

A Figura 53 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vivo de rapamicina de uma combinação de rapamicina, ácido mico- fenólico e um polímero em estudos de farmacocinéticos de porcino. No estudo, a rapamicina e o ácido micofenólico são incorporados em um revestimento de base de polímero de EVA/BMA. O peso total do revestimento de base é de seiscentos microgramas, com ambos a rapamicina e o ácido micofenólico compreendendo trinta por cento, em peso, do revestimento de base (cento e oitenta microgramas de rapamicina, cento e oitenta microgramas de ácido micofenólico e duzentos e quarenta microgramas de EVA/BMA). A curva 5302 representa a liberação de rapamicina do revestimento de base quando nenhum revestimento de topo é utilizado. A curva 5304 representa a liberação de rapamicina do revestimento de base quando cem microgramas de revestimento de topo de BMA são utilizados. A curva 5306 representa a liberação de rapamicina do revestimento de base quando duzentos microgramas de revestimento de topo de BMA são utilizados. O revestimento de topo de BMA torna mais lenta a liberação de rapamicina do revestimento de base, que sucessivamente fornece um mecanismo para maior controle da liberação de fármaco.

A Figura 54 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vivo do ácido micofenólico de uma combinação de rapamicina, áci-do micofenólico e um polímero em estudos de farmacocinéticos de porcino. No estudo, a rapamicina e o ácido micofenólico são incorporados em um revestimento de base do polímero EVA/BMA. O peso total do revestimento de base é de seiscentos microgramas, com ambos, a rapamicina e ácido micofenólico, compreendendo trinta por cento, em peso, do revestimento de base (cento e oitenta microgramas de rapamicina, cento e oitenta microgramas de ácido micofenólico e duzentos e quarenta microgramas de E-VA/BMA). A curva 5402 representa a liberação de ácido micofenólico do revestimento de base quando nenhum revestimento de topo é utilizado. A curva 5404 representa a liberação de ácido micofenólico do revestimento de base quando cem microgramas de revestimento de topo de BMA são utilizados. A curva 5406 representa a liberação de ácido micofenólico do revestimento de base quando duzentos microgramas revestimento de topo de BMA são utilizados. Similarmente aos farmacocinéticos de rapamicina, o revestimento de topo de BMA torna mais lenta a liberação de ácido micofenólico do revestimento de base, que sucessivamente fornece um mecanismo para maior controle da liberação de fármaco. Entretanto, o ácido micofenólico elui mais completamente durante uma duração mais curta do que a rapamicina.

A Figura 55 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vitro de rapamicina de uma combinação de rapamicina e ácido micofenólico. No estudo, a rapamicina e o ácido micofenólico são incorporados em um revestimento de base de polímero de EVA/BMA. O peso total do revestimento de base é de seiscentos microgramas, com ambos, a rapamicina e ácido micofenólico compreendendo trinta por cento, em peso, do revestimento de base (cento e oitenta microgramas de rapamicina, cento e oitenta de microgramas ácido micofenólico e duzentos e quarenta microgramas de EVA/BMA). Os testes in vitro foram desenvolvidos duas vezes para cada cenário de revestimento. As curvas 5502 representam a liberação de rapamicina do revestimento de base quando nenhum revestimento de topo é utilizado. As curvas 5504 representam a liberação de rapamicina do revestimento de base quando cem microgramas de revestimento de topo de BMA são utilizados. As curvas 5506 representam a liberação de rapamicina dorevestimento de base quando duzentos microgramas de revestimento de topo de BMA são utilizados. O revestimento de topo de BMA torna mais lenta a liberação de rapamicina do revestimento de base em teste in vitro; entretanto, as taxas de liberação são mais rápidas do que no teste in vivo.

A Figura 56 é uma representação gráfica dos cinéticos de liberação in vivo de ambos rapamicina e ácido micofenólico em estudos de far-macocinéticos porcinos. Neste estudo, a rapamicina e o ácido micofenólico são incorporados em um revestimento de base de polímero de PVDF com um revestimento de topo de PVDF. O peso total do revestimento de base é de seiscentos microgramas com a rapamicina e ácido micofenólico igualmente compreendendo dois terços, em peso, do revestimento de base. O revestimento de topo é de duzentos microgramas. A curva 5602 representa a taxa de liberação de ácido micofenólico e a curva 5604 representa a taxa de liberação de rapamicina. Gomo pode ser facilmente observado a partir da figura, a rapamicina tem uma taxa de liberação mais lenta do que de ácido micofenólico, que é consistente com os resultados encontrados com um revestimento de base de EVA/BMA e revestimento de topo de BMA. Entretanto, um revestimento de base de EVA/BMA com um revestimento de topo de BMA parece tornar lenta a taxa de liberação e desse modo, fornecer maior controle da taxa de liberação ou taxa de eluição do que um revestimento de base deP.VDF e revestimento de topo de PVDF.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicina pode ser utilizada em combinação com cladribina. A cladribina (2-clorodeso-xiadenosina ou 2-CdA) é o derivado 2-cloro-2'-desóxi de nucleosídeo de pu-rina, adenosina. A cladribina é resistente à degradação por adenosina de-saminase, uma das duas enzimas reguladoras de nucleotídeo de adenina intracelular, encontradas na maioria das células. A outra enzima, 5'-nucleoti-dase, está presente em quantidades variáveis em diferentes tipos celulares (Carson e outros, 1983). Após fosforilação inicial a seu derivado de monofos-fato pela enzima intracelular, desoxicitidina cinase, 2-CdA é convertido em um 5'-trifosfato (2-CdATP) que acumula-se em níveis que podem ser cinqüenta vezes maior do que os níveis normais de dATP. Desse modo, emcélulas tais como leucócitos, que contêm uma alta relação (>0,04) de deso-xicitidina cinase para 5'-nucleotidase, 2-CdA e seus subseqüentes metaboli-tos tenderão a acumular-se em concentrações farmacológicas (Carson e outros, 1983). Tais níveis elevados de um trifosfato de nucleosídeo são conhecidos inibirem a enzima ribonucleotídeo redutase em células de rápida divisão, desse modo prevenindo a síntese de desoxinucleotídeos requerida para a síntese de DNA.

Em células em repouso, 2-CdATP é incorporada em DNA que resulta em rompimentos de filamento único. Os rompimentos em DNA resultam na ativação de poli(ADP-ribose) polimerase que sucessivamente induz ao depauperamento de NAD, ÀTP e um rompimento de metabolismo celular (Carson e outros, 1986; Seto e outros, 1985). Outra ativação de uma endo-nuclease dependente de Ca27Mg2+ resulta em clivágem do DNA danificado em fragmentos induzindo à morte celular programada (apoptose). Desse modo, 2-CdA pode ser citotóxica para ambos interrupção e divisão celular (Beutler, 1992). A cladribina mostrou atividade em outros tipos celulares conhecidos desempenharem um papel no processo inflamatório que acompanha a restenose. Adicionalmente, os dados apresentados aqui demonstram que a cladribina também possui uma capacidade de inibir a proliferação de célula de músculo liso, uma ação previamente desconhecida para a cladribina (veja o exemplode cladribina). Portanto, a cladribina pode possuir um único espectro de ação terapêutica, incluindo a prevenção do acúmulo de leu-cócito conhecido ocorrer em sítios de lesão arterial e inflamação e a prevenção de hiperplasia do músculo liso que resulta de angioplastia e implante de stent.

EXEMPLO DE CLADRIBINA

Para avaliar a capacidade de cladribina prevenir a proliferação celular, células endoteliais ou do músculo liso humanas (Clonetics, Walkers-ville, MD) foram semeadas em uma densidade de 2000 células/cm2 (aproximadamente 3600 células/cavidade) em cada cavidade de placas de 12 cavidades e cultivadas com 1,5 ml de meio de crescimento contendo cinco por cento de soro de bezerro fetal (FCS). Depois de vinte e quatro horas, o meiode crescimento foi mudado e meio fresco contendo 10 ng/ml de fator de crescimento derivados de plaqueta AB (PDGF AB; LIFE Technologies), bem como várias concentrações de cladribina (0,001 - 10,000 nM) foram adicionados com cavidades triplicadas. O meio foi substituído com meio contendo cladribina fresco após três dias. No sexto dia, as células foram separadas por tripsinização para produzir uma suspensão celular, levemente centrifugada em pélete e em seguida contada manualmente utilizando um sistema de hemocitômetro Neubauer. A viabilidade celular foi medida por exclusão de azul tripano.

Tabela 7 fornece um percentual dé inibição de várias concentrações testadas de cladribina em células endoteliais e do músculo liso huma-- nas em cultura. Cladribina produziu uma diminuição relacionada à concentração na proliferação de tanto de células do músculo liso quanto de endoteliais neste sistema modelo. Valores de IC5o (concentração requerida para produzir uma redução na proliferação em 50 por cento da contagem celular tratada com veículo) para a inibição de célula do músculo liso e crescimento de célula endotelial foram 23 hanomolares e 40 nanomolares, respectivamente. Cladribina foi, desse modo, aproximadamente duas vezes tão potente quanto um inibidor de células do músculo liso como foi como um inibidor de células endoteliais. Ambos os valores de IC50 estão dentro da faixa de concentrações inibidoras relatadas para cladribina em monócitos humanos (Carrera e outros, J. Clin. Invest. 86:1480-1488, 1990) e medula óssea normal, linhagens celulares linfocíticas e linfoblásticas (Carson, D.A. e outros, Blood 62: 737-743, 1983). Desse modo, as concentrações de cladribina conhecidas por ser eficazes na inibição da proliferação de célula de sangue leucêmica periférica e células da medula óssea são da mesma forma eficazes na inibição da proliferação de células endoteliais e do músculo liso vasculares. Cladribina pode ser, portanto, terapeuticamente útil para a inibição da proliferação de célula do músculo liso íntima que acompanha o implante de stent.TABELA 7.

Inibição da proliferação de célula vascular humana com cladribina.

<table>table see original document page 88</column></row><table>

Valores representam o % de aumento estimulado por PDGF na

contagem celular. Cada % é a média de determinações triplicadas. SMC, células do músculo liso; EC, células endoteliais.

Cladribina ou 2-clorodesoxiadenosina é um pró-fármaco antime-tabolito de purina que submete-se à fosforilação intracelular e à incorporação no DNA de células proliferadoras. Isto leva às rupturas de filamento de DNA e inibição de síntese de DNA. Cladribina é capaz de interromper células na interface de fase G1/S. Desse modo, é possível que cladribina pode inibir a proliferação de célula do músculo liso vascular e inibir a função de célula inflamatória secundário em procedimentos de revascularização.

Figura 58 ilustra, em formato gráfico, a atividade antiproliferativa de cladribina em células do músculo liso da artéria coronária humana cultivada não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. Como ilustrado, cladribina inibe completamente a proliferação celular do músculo liso da artéria coronária humana e tem um IC50 antiproliferativo de aproximadamente 241 nanomolares. É, portanto, possível que cladribina propriamente dita, liberada localmente, pode substancialmente inibir a formação neoíntima depois da lesão vascular.

Como rapamicina e cladribina agem através de mecanismos moleculares diferentes que afetam a proliferação celular em fases diferentes do ciclo celular, é possível que estes agentes, quando combinados em um stent de eluição de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como definido aqui, pode potencializar cada atividade anti-restenótica do outro por infra-regulação tanto da proliferação de células do músculo liso quanto de célula imune por mecanismos diferentes. Em estudos de células do músculo liso da artéria coronária humana cultivadas não-sincronizadas humanas, aadição de cladribina em células tratadas com a rapamicina resultou em uma troca superior e à esquerda de curvas de dose resposta de rapamicina anti-proliferativa, como mencionado em detalhes abaixo, sugerindo que cladribina potencializa, de fato, a atividade antiproliferativa de rapamicina em célu- Ias do músculo liso da artéria coronária. A combinação de rapamicina e cladribina pode ser utilizada para realçar a eficácia anti-restenótica depois da lesão vascular e uma redução na quantidade requerida de qualquer agente para obter o efeito anti-restenótico. A combinação pode ser particularmente pertinente às subpopulações de pacientes que são resistentes aos regimes de fármaco simples tais como stents revestidos com a rapamicina ou paclita-xel.

Referindo-se à Figura 57, é ilustrada, em formato gráfico, a atividade antiproliferativa de rapamicina, com concentrações variadas de cladribina em células do músculo liso da artéria coronária humana cultivadas 15 não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. As curvas múltiplas representam várias concentrações de cladribina que variam de concentrações de zero a novecentos nanomolares. Como visto na Figura 57, a adição de cladribina em células tratadas apenas com a rapamicina aumenta o percentual de inibição de rapamicina. A curva 5702 representa a resposta apenas de rapamicina. A curva 5704 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração nanomolar de 56,25 de cladribina. A curva 5706 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração nanomolar de 112,5 de cladribina. A curva 5708 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentra- ção nanomolar de 225 de cladribina. A curva 5710 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração nanomolar de 450 de cladribina. A curva 5712 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração nanomolar de 900 de cladribina. Como ilustrado, o percentual de inibição aumenta substancialmente quando a dose de cla- dribina aumenta.

Figura 59 é uma representação gráfica das cinéticas de liberação de in vivo de cladribina de revestimentos de cladribina não-estéreis emum revestimento de base de PVDF/HFP incorporado em um meio de liberação de etanol/água a vinte e cinco por cento em temperatura ambiente. O revestimento de base compreende uma relação de PVDF/HFP (85/15) e cla-dribina. Cladribina compreende trinta por cento do revestimento de base. O revestimento de topo da mesma forma compreende uma relação de 85/15 de PVDF e HFP, porém nenhuma cladribina. A curva 5902 representa a ci-nética de liberação de cladribina em que o peso do revestimento de base é de seiscentos microgramas (ceto e oitenta microgramas de cladribina). A curva 5904 representa a cinética de liberação de cladribina em que o peso de revestimento de base é de mil e oitocentos microgramas (quinhentos e quarenta microgramas de cladribina). A curva 5906 representa a cinética de liberação de cladribina em que o peso de revestimento de base é de seiscentos microgramas (cento e oitenta microgramas de cladribina) e o peso do revestimento de topo é de cem microgramas. A curva 5908 representa a cinética de liberação de cladribina em que o peso de revestimento de base é de mil e oitocentos microgramas (quinhentos e quarenta microgramas de cladribina) e o revestimento de topo é de trezentos microgramas. A curva 5910 representa a cinética de liberação de cladribina em que o peso de revestimento de base é de seiscentos microgramas (cento e oitenta microgramas de cladribina) e o revestimento de topo é de trezentos microgramas. Como pode ser visto a partir das várias curvas, um aumento no peso do revestimento de topo ou espessura levou a uma diminuição na taxa de liberação de cladribina a partir do revestimento.

Figura 60 é uma representação gráfica das cinéticas de liberação in vitro de cladribina a partir de um revestimento de PVDF/HFP estéril incorporado em um meio de liberação de etanol/água a vinte e cinco por cento em temperatura ambiente. A curva 6002 representa a cinética de liberação onde nenhum revestimento de topo é utilizado e curva 6004 representa a cinética de liberação onde um revestimento de topo é utilizado. Como visto a partir da figura, um revestimento de topo de três vezes levou a uma diminuição drástica da taxa de liberação de cladribina.

Figura 61 é uma representação gráfica de cinéticas de liberaçãoin vivo de cladribina a partir de um revestimento polimérico em stents Bx Ve-locity®, disponíveis a partir de Cordis Corporation, implantados em um porco Yorkshire. O revestimento de base compreende uma relação de 85/15 de PVDF e HFP e a cladribina para um peso combinado total de mil e oitocen- tos microgramas (cladribina compreendendo trinta por cento do peso total). O revestimento de topo compreende uma relação de 85/15 de PVDF/HFP e nenhuma cladribina. O peso total do revestimento de topo é de trezentos microgramas. Como pode ser visto a partir da curva 6102, depois do primeiro dia, a eluição dos níveis de cladribina significativamente.

Figura 62 é uma representação gráfica das cinéticas de libera-

ção in vivo de rapamicina a partir de uma combinação de rapamicina, cladribina e um polímero em estudos farmacocinéticos de porcino. No estudo, a rapamicina e a cladribina são incorporadas em um revestimento de base de polímero EVA/BMA (50/50). O revestimento de base é aplicado em stents Bx Velocity® e implantado em porcos Yorkshire. A curva 6202 representa a ci-nética de liberação de rapamicina a partir de um revestimento de base de seiscéntos microgramas compreendendo cento e oitenta microgramas de rapamicina, cento e oitenta microgramas de cladribina e duzentos e quarenta microgramas de EVA/BMA com um revestimento de topo de duzentos mi- crogramas de BMA. Curva 6204 representa as cinéticas de liberação de rapamicina a partir de um revestimento de base de seiscéntos microgramas compreendendo cento e vinte microgramas de rapamicina, cento e vinte microgramas de cladribina e trezentos e sessenta microgramas de EVA/BMA com um revestimento de topo de duzentos microgramas de BMA. A curva 6206 representa a cinética de liberação de rapamicina a partir de um revestimento de base de seiscéntos microgramas compreendendo cento e oitenta microgramas de rapamicina, noventa microgramas de cladribina e trezentos e trinta microgramas de EVA/BMA com um revestimento de topo de duzentos microgramas de BMA. As taxas de liberação de rapamicina do revesti- mento polimérico é substancialmente similar um ao outro.

Figura 63 é uma representação gráfica das cinéticas de liberação in vivo de cladribina a partir de uma combinação de rapamicina, cladribi-na e um polímero em estudos farmacocinéticos de porcino. No estudo, a rapamicina e a cladribina são incorporadas em um revestimento de base de polímero EVA/BMA. O revestimento de base é aplicado em stents Bx Velo-city® e implantado em porcos de Yorkshire. A curva 6302 representa a ciné- tica de liberação de cladribina a partir de um revestimento de base de seis-centos microgramas compreendendo cento e oitenta microgramas de rapamicina, cento e oitenta microgramas de cladribina e duzentos e quarenta microgramas de EVA/BMA com um revestimento de topo de duzentos microgramas de BMA. A curva 6304 representa a cinética de liberação de cla- dribina á partir de um revestimento de base de seiscentos microgramas compreendendo cento e vinte microgramas de rapamicina, cento e vinte microgramas de cladribina e trezentos e sessenta microgramas de EVA/BMA com um revestimento de topo de duzentos microgramas de BMA. A curva 6306 representa a cinética de liberação de cladribina a partir de um revesti- mento de base de seiscentos microgramas compreendendo cento e oitenta microgramas de rapamicina, noventa microgramas de cladribina e trezentos e trinta microgramas de EVA/BMA com um revestimento de topo de duzentos microgramas de BMA. A curva 6308 representa a cinética de liberação de cladribina a partir de um revestimento de base de seiscentos microgra- mas que não compreende nenhuma rapamicina, cento e oitenta microgramas de cladnbina e quatrocentos microgramas de EVA/BMA com um revestimento de topo de duzentos microgramas de BMA. Como ilustrado na Figura 63, mostrou ser algum grau de eluição de cladribina controlado a partir do revestimento de stent polimérico; entretanto, pode ser geralmente concluído que cladribina eluti mais rapidamente que a rapamicina como é vista a partir de uma comparação aos resultados apresentados com respeito à Figura 62. Em geral, parece que quanto mais espesso ou mais pesado o revestimento de topo, mais lenta a taxa de eluição, independente do agente.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, topotecan em combinação com a rapamicina pode ser utilizada para prevenir a restenose depois da lesão vascular. Rapamicina age para reduzir linfócito e proliferação de célula do músculo liso interrompendo-se as células na fase G1 dociclo celular através da inibição do alvo mamífero de rapamicina. Atividade subseqüente de proteína cinases associadas ao ciclo celular é bloqueada pelos efeitos a jusante de rapamicina no alvo mamífero de rapamicina. Topo-tecan é um análogo de campfotecina que conecta-se com a síntese de DNA através da inibição de topoisomerase I. Esta inibição leva a um acúmulo de rupturas de filamento duplo de DNA e a uma interrupção da divisão celular na fase S do ciclo celular. Topotecan mostrou inibir a proliferação de célula do músculo liso da artéria coronária humana (Brehm e outros, 2000).

Camptotecina é um alcalóide com base em quinolina encontrado nas cascas da árvore camptotheca chinesa e a árvore nothapodytes asiática. Camptotecina, aminocamptotecina, amerogentina, CPT-11 (irinotecano), DX-8951 f e topotecan são todos inibidores de topoisomerase I de DNA. Topotecan, irinotecano e camptotecina pertencem ao grupo de medicamentos ou agentes geralmente referidos como antineoplásticos e são utilizados para tratar várias formas de câncer, incluindo câncer dos ovários e certos tipos de câncer pulmonar. Camptotecina pode ser particularmente vantajoso em liberação local por causa de sua solubilidade em lipídio alta e solubilidade em água inferior. Solubilidade em água inferior pode ajudar a reter o fármaco perto do sítio de liberação durante um período mais longo de tempo de ação, potencialmente cobrindo mais células quando elas ciclizam-se. Solubilidade em lipídio alta pode levar à penetração aumentada do fármaco através da membrana celular de lipídio, resultando na melhor eficácia.

Como a rapamicina e topotecan (e os análogos de camptotecina e irinotecana) agem através de mecanismos moleculares diferentes que afetam á proliferação celular em fases diferentes do ciclo celular, é possível que estes agentes, quando combinados em um stent de eluição de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como definido aqui, pode potencializar cada atividade anti-restenótica do outro por infra-regulação tanto da proliferação de célula imune quanto de célula do músculo liso (proliferação celular inflamatória) por mecanismos múltiplos distintos. Em estudos de células do músculo lisos da artéria coronária humana cultivadas sincronizadas, a adição de topotecan em células tratadas com a rapamicina resultou em umatroca superior e à esquerda das curvas de dose resposta de rapamicina an-tiproliferativa, como mencionado em detalhes abaixo, sugerindo que topotecan, e por extensão, outros agentes na classe de inibidor de topoisomerase I, potencialize de fato a atividade antiproliferativa de rapamicina em células do músculo liso da artéria coronária. A combinação de rapamicina e topotecan pode ser utilizada para realçar a eficácia anti-restenótica depois da lesão vascular e uma redução na quantidade requerida de qualquer agente para alcançar o efeito anti-restenótico. A combinação pode ser particularmente pertinente às subpopulações de pacientes que são resistentes aos regimes de fármaco simples tais como stents revestidos com a rapamicina ou paclita-xel.

Referindo-se à Figura 64, é ilustrado, em formato gráfico, a atividade antiproliferativa de rapamicina, com concentrações variadas de topotecan em células do músculo liso da artéria coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. As curvas múltiplas representam várias concentrações de topotecan que variam de concentrações de zero a trezentos nanomolares. Topotecan foi constatada ser não citotóxica em um ensaio de viabilidade de célula separado em concentrações até um micromolar. Como visto na Figura 64, a adição de topote- can em células tratadas com a rapamicina aumenta o percentual de inibição apenas da rapamicina. A curva 6402 representa a resposta apenas de ra-, pamicina. A curva 6404 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 18,8 nanomolares de topotecan. A curva 6406 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma con- centração de 37,5 nanomolares de topotecan. A curva 6408 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 75 nanomolares de topotecan. A curva 6410 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 150 nanomolares de topotecan. A curva 6412 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 300 nanomolares de topotecan.

A combinação de rapamicina e topotecan, bem como outros inibidores de topoisomerase I, pode fornecer uma nova combinação terapêuti-ca que pode ser mais eficaz contra restenose/espessamento neoíntimo que apenas rapamicina. Doses diferentes de rapamicina e topotecan, bem como outros inibidores de topoisomerase I, podem levar aos ganhos adicionais de inibição do crescimento neoíntimo que os efeitos aditivos simples de rapami- cina e topotecan. Além disso, a combinação de topotecan, bem como outros inibidores de topoisomerase I, pode ser eficaz no tratamento de outras doenças cardiovasculares tal como placa aterosclerótica vulnerável.

A combinação de rapamicina e topotecan, bem como outros inibidores de topoisomerase I, pode ser liberado ao tecido-alvo através de qualquer número de meios incluindo stents e cateteres. A liberação da combinação de fármaco pode ser alcançada em taxas de dose diferentes para alcançar o efeito desejado, e como explicado subseqüentemente em mais detalhes, cada fármaco pode ser carregado em níveis diferentes da matriz polimérica.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, etoposídeo em

combinação com a rapamicina pode ser utilizado para prevenir a restenose depois da lesão vascular. Rapamicina age para reduzir a proliferação de célula do músculo lisa e proliferação de linfócito interrompendo-se células na fase G1 do ciclo celular através da inibição do alvo mamífero de rapamicina.

Atividade subseqüente de proteína cinases associadas ao ciclo celular é bloqueada pelos efeitos a jusante de rapamicina no alvo mamífero de rapamicina. Etoposídeo é um glicosídeo citoestático derivado de podofilotoxina que interfere com a síntese de DNA através da inibição de topoisomerase II. Esta inibição leva às rupturas de filamento de DNA e um acúmulo de células

na fase G2/M do ciclo celular, ponto de checagem G2/M e apoptose subseqüente.

Podofilotoxina (podofHox) e seus derivados, etoposídeo e teniposídeo, são todos glicosídeos citoestáticos (antimitóticos). Podofilox é um extrato do mayapple. Células proliferadoras são particularmente vulneráveis a podofilox. Etoposídeo é utilizado para tratar câncer dos testículos, pulmões e outros tipos de câncer. Etoposídeo e teniposídeo ambos bloqueiam o ciclo celular em dois lugares específicos. Etoposídeo e teniposídeo bloqueiam afase entre a última divisão e o começo da replicação de DNA e também bloqueiam a replicação de DNA.

Como a rapamicina e etoposídeo agem através de mecanismos moleculares diferentes que afetam a proliferação celular em fases diferentes do ciclo celular, é provável que estes agentes, quando combinados em um stent de eluição de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como definido aqui podem potencializar uma atividade anti-restenótica de outro por infra-regulação de célula do músculo liso e proliferação celular imune (proliferação celular inflamatória) por mecanismos múltiplos distintos. Em estudos de célula do músculo liso de artéria coronária humana cultivadas não-sincronizadas, a adição de etoposídeo em células tratadas com a rapamicina resultou em uma troca superior e à esquerda das curvas de dose resposta de rapamicina antiproliferativa, como mencionado em detalhes abaixo, sugerindo que etoposídeo, e por extensão, outros agentes na classe de inibidor de topoisomerase II, potencializem a atividade antiproliferativa de rapamicina em células do músculo liso da artéria coronária. A combinação dè rapamicina e de etoposídeo pode ser utilizada para realçar a eficácia anti-restenótica depois da lesão vascular e uma redução na quantidade requerida de qualquer agente para alcançar o efeito anti-restenótico. A combinação pode ser particularmente pertinente à subpopulação de pacientes que são resistentes aos regimes de fármaco simples tais como stents revestidos com a rapamicina ou paclitaxel.

Referindo-se à Figura 65, é ilustrado, em formato gráfico, a atividade antiproliferativa de rapamicina com concentrações variadas de etoposídeo em células do músculo liso da artéria coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. As curvas múltiplas representam várias concentrações, de etoposídeo que variam de concentrações de zero a oitocentos nanomolares. Etoposídeo foi constatado ser não-citotóxico em um ensaio de viabilidade de célula em concentrações até dez micromolares. Como visto na Figura 65, a adição de etoposídeo em células tratadas com a rapamicina aumenta o percentual de inibição apenas de rapamicina. A curva 6502 representa a resposta apenas de ra-pamicina. A curva 6504 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 255,7 nanomolares de etoposídeo. A curva 6506 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 340,04 nanomolares de etoposídeo. A curva 6508 representa a 5 resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 452,3 nanomolares de etoposídeo. A curva 6510 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 601,5 nanomolares de etoposídeo. A curva 6512 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de oitocentos nanomolares de etoposídeo. 10 A combinação de rapamicina e etoposídeo, bem como outros

glicosídeos citoestáticos, incluindo podofilotoxina, seus derivados e teniposí-deOi pode fornecer uma nova combinação terapêutica que pode ser mais eficaz contra restenose/espessamento neoíntimo do que apenas rapamicina. Doses diferentes de rapamicina e etoposídeo, bem como outros glicosídeos 15 citoestáticos, incluindo podofilotoxina, seus derivados e teniposídeo, podem levar a ganhos adicionais de inibição do crescimento neoíntimo que os efeitos aditivos simples de rapamicina e etoposídeo. Além disso, a combinação de etoposídeo, bem como outros glicosídeos citoestáticos, incluindo podofilotoxina, seus derivados e teniposídeo, pode ser eficaz no tratamento de ou-20 tras doenças cardiovasculares tal como placa aterosclerótica vulnerável.

A combinação de rapamicina e etoposídeo, bem como outros glicosídeos citoestáticos, inclusive podofilotoxina, seus derivados e teniposídeo, pode ser liberado ao tecido-alvo através de qualquer número de meios incluindo stents e cateteres. A liberação da combinação de fármaco pode ser 25 alcançada em taxas de dose diferentes para alcançar o efeito desejado, e como explicado subseqüentemente em mais detalhes, cada fármaco pode ser carregado em níveis diferentes da matriz polimérica.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, Panzem® pode ser utilizada sozinho ou em combinação com a rapamicina para prevenir 30 restenose depois de lesão vascular. Rapamicina ou sirolimus age para reduzir proliferação de célula do músculo liso e linfócito interrompendo-se células na fase G1 do ciclo celular através da inibição do alvo mamífero de rapami-cina (mTOR). Rapamicina ou sirolimus mostrou efeitos anti-restenóticos excelentes quando administrados durante procedimentos de revascularização utilizando stents de eluição de fármaco. Em tentativas clínicas recentes, o stent de Cypher®, disponível de Cordis Corporation que contém rapamicina ou sirolimus em um revestimento de polímero, constantemente demonstrou eficácia superior contra restenose depois do implante do stent quando comparado a um stent de metal simples. Embora a liberação local de rapamicina a partir de um stent de eluição de fármaco ou outro dispositivo médico seja eficaz na redução de restenose, outras reduções em hiperplasia neoíntima beneficiariam certas populações de pacientes. Desse modo, a combinação de rapamicina com outro agente, por exemplo, outro agente antiproliferativo a partir de um stent ou outro dispositivo médico pode reduzir respostas vasculares fibroproliferativas secundárias aos procedimentos que envolvem lesão vascular.

Panzem®, ou 2-metoxiestradiol (2ME2) é um metabolito de o-

corrência natural de estrogênio endógeno. Muitas propriedades fornecem uma ampla faixa de formulações potenciais para liberação de fármaco para tratar numerosas indicações. Panzem® mostrou exibir atividade anticâncer em pacientes com câncer de mama, câncer de próstata e mieloma múltiplo. Panzem® é um subproduto do estrogênio de metabolismo e está normalmente presente no corpo em quantidades pequenas. Panzem®; porém, não age como um hormônio. Panzem® é um inibidor potente de angiogênese, que é o que torna isto um tal agente aantitumor eficaz. Essencialmente, Panzem® inibe a formação de novos vasos sangüíneos que fornecem oxi- gênio e nutrientes em células de tumor. Panzem® também parece ter efeitos antimieloma diretos e indiretos múltiplos como brevemente descrito acima.

Panzem®, 2-metoxiestradiol (2ME2) ou metóxi-p-estradiol é, como acima descrito, um produto de metabolismo de estrogênio e está atualmente sendo avaliado clinicamente por uma variedade de indicações onco-* lógicas. Panzem® tem atividade antiangiogênica, bloqueia a produção do fator de crescimento endoteliais vascular e inibe diretamente o crescimento de vários tipos de célula de tumor. Panzem® também é pró-apoptótico (mor-te celular programada) em células de mieloma. Panzem® foi constatado su-per-regular o número de receptor DR-5 (da família de receptor de TNF) responsável pela apoptose mediada por Rastro (AACR, 2003) e tem propriedades de estabilização de microtúbulo e reduz fator-1 induzível por hipoxia (A- ACR, 2003). Além disso, como ilustrado em detalhes abaixo, Panzem® reduz a proliferação de célula do músculo liso da artéria coronária humana sem impactar negativamente a viabilidade de célula do músculo liso da artéria coronária.

Referindo-se à Figura 66, é ilustrado, em formato gráfico, a ati- vidade antiproliferativa de Panzem® em células do músculo liso da artéria coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. Como ilustrado por curva 6600, Panzem® é um inibidor extremamente eficaz de proliferação de célula do músculo lisa da artéria coronária humana in vitro. Figura 67 ilustra, em formato gráfico, a atividade antiproliferativa de rapamicina ou sirolimus em células do músculo liso da artéria coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. Como pode ser visto entre uma comparação entre curvas 6700 e 6600, ambos os agentes são eficazes nos estudos in vitro.

Como rapamicina ou sirolimus e Panzem® ou outros modulado- res de receptor de estrogênio agem para inibir a proliferação celular através de mecanismos moleculares diferentes, é possível que estes agentes, quando combinados em um stent de eluição de fármaco ou outro dispositivo médico como definido aqui, possam potencializar uma atividade anti-restenótica de outro por infra-regulação tanto da proliferação de célula imune quanto do músculo liso (proliferação de célula inflamatória) por mecanismos múltiplos distintos. Figura 68 ilustra a potencialização de rapamicina por Panzem® nos efeitos antiproliferativos de rapamicina em células do músculo liso da artéria coronária. Esta potencialização da atividade antiproliferativa de rapamicina por Panzem® e compostos relacionados pode transladar em um real- ce na eficácia anti-restenótica depois da lesão vascular durante a revascula-rização e outros procedimentos cirúrgicos vasculares e uma redução na quantidade exigida de qualquer agente para alcançar o efeito anti-restenó-tico. Além disso, a aplicação local de Panzem® e compostos relacionados, sozinhos ou em combinação com a rapamicina podem ser terapeuticamente úteis no tratamento de placa vulnerável.

Referindo-se à Figura 68, é ilustrado, em formato gráfico, a atividade antiproliferativa de rapamicina com concentrações variadas de Panzem® em células do músculo liso da artéria coronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. As curvas múltiplas representam várias concentrações de Panzem® que variam a partir de concentrações de zero a 100 micromolares. Como visto na Figura 68, a adição de Panzem® em células tratadas com a rapamicina aumenta o percentual de inibição apenas de rapamicina. A curva 6802 representa a resposta apenas de rapamicina. A curva 6804 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 0,813 micromolar de Panzem®. A curva 6806 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 2,71 micromolares de Panzem®. A curva 6808 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 9,018 micromolares de Panzem®. A curva 6810 representa à resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 30,03 micromolares de Panzem®. A curva 6812 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 100 micromolares de Panzem®.

Ensaios ou testes de citotoxicidade in vitro podem ser utilizados para determinar se fármacos, agentes e/ou compostos são potencialmente tóxicos e o nível de toxicidade. Essencialmente, ensaios de citotoxicidade in vitro determinam os efeitos necróticos agudos por um fármaco que causa dano celular direto. A idéia atrás destes ensaios é que as substâncias químicas tóxicas afetam as funções básicas de células que são comuns em todas as células. Tipicamente, um controle é utilizado para determinar a toxicidade de referência. Há vários ensaios diferentes que podem ser utilizados. Na presente invenção, o ensaio de citotoxicidade utilizado é com base na medida de atividade metabólica celular. Uma redução na atividade metabólica é uma indicação de dano celular. Testes que podem medir a função metabóli-ca mede os níveis de ATP celular ou atividade mitocondrial por metabolismo de MTS. Figura 69 é uma representação gráfica dos resultados de um ensaio de MTS de Panzem®. Como ilustrado, concentrações de Panzem® que variam de concentrações de 6,6 nanomolares a 30.000,00 nanomolares fo- ram testadas sem qualquer flutuação significante na citotoxicidade. Os resultados do ensaio indicam que as concentrações de Panzem® até 30.000,00 nanomolares não reduzem a sobrevivência de célula do músculo liso da artéria coronária humana.

Figura 70 é uma representação gráfica das cinéticas de libera- ção in vitro de rapamicina ou sirolimus a partir de uma combinação de rapa-micina e Panzem®. No estudo, a rapamicina e Panzem® são incorporados em revestimentos diferentes de um revestimento polimérico. Neste estudo, um stent Bx Velocity é revestido com uma camada interna de quatrocentos microgramas e uma camada externa de trezentos microgramas. A camada interna compreende quarenta de cinco por cento de Panzem® e cinqüenta e cinco por cento de EVA/BMA (50/50). A camada externa compreende quarenta por cento de rapamicina e sessenta por cento de EVA/BMA (50/50). Não há revestimento de topo apenas de polímero neste estudo. A curva 7000 ilustra as cinéticas de liberação de rapamicina a partir da combinação.

Figura 71 é uma representação gráfica das cinéticas de libera- ção in vitro de Panzem® a partir de uma combinação de rapamicina ou sirolimus e Panzem®. No estudo, a rapamicina e Panzem® são incorporados em revestimentos diferentes de um revestimento polimérico. Neste estudo, um stent Bx Velocity é revestido com uma camada interna de quatrocentos microgramas e uma camada externa de trezentos microgramas. A camada interna compreende quarenta e cinco por cento de Panzem® e cinqüenta e cinco por cento de EVA/BMA (50/50). A camada externa compreende quarenta por cento de rapamicina e sessenta por cento de EVA/BMA (50/50). Não há revestimento de topo apenas de polímero neste estudo. A curva 7100 ilustra a cinética de liberação de Panzem® a partir da camada. Como pode ser visto a partir de uma comparação das Figuras 70 e 71, rapamicina elui mais lentamente do que Panzem® sob as condições do teste.Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, rapamicina pode ser utilizada em combinação com cilostazol. Cilostazol {6[4-(1 -cicloexil-1H-tetrazol-5-il)-butóxi]-3,4-diidro-2-(1H)-quinolinona} é um inibidor de fosfo-diesterase tipo III (GMP cíclica inibida) e tem propriedades vasodilatadores e antiplaquetárias. Cilostazol foi desenvolvido originalmente como um inibidor seletivo de nucleotídeo fosfodiesterase 3 cíclica. Inibição de fosfodiesterase 3 em plaquetas e células do músculo liso vasculares foi esperada fornecer um efeito antiplaquetário e vasodilatação; porém, estudos pré-clínicos recentes também demonstraram que cilostazol possui a capacidade de inibir a captação de adenosina por várias células, uma propriedade que distingue cilastazol de outros inibidores de fosfodiesterase 3, tal como milrinona. Conseqüentemente, cilostazol mostrou ter propriedades vasodilatadoras e anti-trombóticas únicas com base em vários novos mecanismos de ação.

Estudos também mostraram a eficácia de cilostazol na redução da restenose depois do implante de um stent. Veja, por exemplo, Matsutani M., Ueda H. e outros: "Effect of cilostazol in preventing restenosis after per-cutaneous transluminal coronary angioplasty, Am. J. Cardiol 1997, 79:1097-1099, Kunishima T., Musha H., Eto F., e outros: A randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy after successful coronary stent implantation, Clin Thor 1997, 19:1058-1066, e Tsuchikane E. Fukuhara A., Kobayashi T., e outros: Impact of cilostazol pn restenosis after perçutaneous coronary ballo-on angioplastya, Circulation 1999, 100:21-26.

De acorodo com a presente invenção, cilostazol pode ser configurado para liberação prolongada de um dispositivo médico ou revestimento de dispositivo médico para ajudar a reduzir a deposição de plaqueta e formação de trombose na superfície do dispositivo médico. Como descrito aqui, tais dispositivos médicos incluem qualquer implante a curto e longo prazo em contato constante com sangue tais como stents cardiovasculares, periféricos e intracranianos. Opcionalmente, cilostazol pode ser incorporado em um revestimento polimérico apropriado ou matriz em combinação com uma rapamicina ou outros agentes anti-restenóticos potentes.

A incorporação e a liberação prolongada subseqüente de cilos-tazol a partir de um dispositivo médico ou um revestimento de dispositivo médico preferivelmente reduzirão a deposição de plaqueta e formação de trombose sobre a superfície do dispositivo médico. Há, como descrito acima, evidência pré-clínica e clínica que indica que cilostazol da mesma forma tem efeitos anti-restenóticos em parte devido a sua ação de vasodilatação. Conseqüentemente, cilostazol é eficaz em pelo menos dois aspectos de dispositivos de contactação de sangue tais como stents de eluição de fármaco. Portanto, uma combinação de cilostazol com outro agente anti-restenótico potente incluindo uma rapamicina, tal como sirolimus, seus análogos, derivados, congêneres e conjugados ou paclitoxel, seus análogos, derivados, congêneres e conjugados podem ser utilizados para o tratamento local de doenças cardiovasculares e redução de deposição de plaquetas e formação de trombose sobre a superfície do dispositivo médico. Embora descrito com respeito a stents, é importante notar que as combinações de fármaco descritas com respeito a esta modalidade exemplar podem ser utilizadas com relação a qualquer número de dispositivos médicos alguns dos quais são descritos aqui.

Figura 75 ilustra uma primeira configuração exemplar de uma combinação de cilostazol e um rapamicina em um stent. Nesta modalidade exemplar, o stent é um stent Bx Velocity® disponível a partir de Cordis Corporation. Nesta configuração particular, o stent 7500 é revestido com três camadas. A primeira camada ou camada interna 7502 compreende cento e oitenta (180 ug) microgramas de sirolimus que é equivalente a quarenta e cinco (45) por cento em peso do peso total da camada interna 7502 e uma matriz de copolímero de polietileno-co-vinilacetato e polibutilmetacrilato, E-VA/BMA que é equivalente a cinqüenta e cinco (55) por cento em peso do peso total da camada interna 7502. A segunda camada ou a camada externa 7504 compreende cem (100 ug) microgramas de cilostazol que é equivalente a quarenta e cinco (45) por cento em peso do peso total da camada externa 7504 e uma matriz de copolímero de EVA/BMA que é equivalente a cinqüenta e cinco (55) por cento em peso do peso total da camada externa 7504. A terceira camada ou a sobrecamada de difusão 7506 compreendeduzentos (200 ug) microgramas de BMA. A faixa de recuperação do teor foi oitenta e cinco (85) por cento de teor de farmaco nominal para o sirolimus e noventa e oito (98) por cento de teor de farmaco nominal para cilostazol. As cinéticas de liberação in vitro tanto para cilostazol quanto para sirolimus são ilustradas na Figura 76 e são descritas subseqüentemente em mais detalhes.

Figura 77 ilustra uma segunda configuração exemplar de uma combinação de cilostazol e uma de rapamicina em um stent. Como descrito acima, o stent é um stent Bx Velocity® disponível de Cordis Corporation.

Nesta modalidade exemplar, o stent 7700 é revestido com três camadas. A primeira camada ou a camada interna 7702 compreende cento e oitenta (180 ug) microgramas de sirolimus que é equivalente a quarenta© cinco (45) por cento em peso do peso total da camada interna 7702 ê uma matriz de copolímero de EVA/BMA que é equivalente a cinqüenta e cinco (55) por cen-

to em peso do peso total da camada interna 7702. A segunda camada ou a camada externa 7704 compreende cem (100 ug) microgramas de cilostazol que é equivalente á quarenta e cinco (45) por cento em peso do peso total da camada externa 7704 e uma matriz de copolímero de EVA/BMA que é equivalente a cinqüenta e cinco (55) por cento em peso da camada externa

7704. A terceira camada ou a sobrecamada de difusão 7706 compreende cem (100 ug) microgramas de BMA. Mais uma vez, a faixa de recuperação do teor foi oitenta e cinco (85) por cento do teor de farmaco nominal para o sirolimus e noventa e oito (98) por cento do teor de farmaco nominal em cilostazol. A cinética de liberação in vitro tanto para cilostazol quanto para siro- limus é ilustrada na Figura 78 e é descrita subseqüentemente em mais detalhes.

Como pode ser facilmente visto a partir de uma comparação dás Figuras 76 e 78, a taxa de liberação de farmaco tanto de sirolimus quanto cilostazol foi comparativamente mais lenta a partir da configuração compre- endendo a sobrecamada de difusão mais espessa de BMA, isto é, duzentos

microgramas em vez de cem microgramas. Conseqüentemente, controle adicional sobre as taxas de eluição de farmaco para ambas os fármacos po-de ser alcançado através do uso seletivo de sobrecamadas de difusão como descrito mais completamente aqui. O uso seletivo de sobrecamadas de difusão inclui densidades bem como outros aspectos, incluindo incompatibilidade química.

Figura 79 ilustra uma terceira configuração exemplar de uma combinação de cilostazol e uma rapamicina em um stent. Esta configuração é idêntica na estrutura àquela da configuração da Figura 75, porém com a quantidade de cilostazol reduziu para cinqüenta (50 ug) microgramas. Como com a modalidade exemplar anterior, há um stent 7900 e três revestimentos adicionais 7902, 7904 e 7906. Porém, a porcentagem em peso, entretanto, permanece a mesma.

A eficácia antitrombótica das três configurações acima descritas é ilustrada na Figura 80. Figura 80 ilustra as propriedades antitrombóticas dos revestimentos de combinação de sirolimus/cilostazol descritas acima em um modelo de alça de sangue bovino in vitro. No modelo de alça de sangue bovino in vitro o sangue bovino fresco é heparinizado para ajustar o tempo de coagulação agudo (ATO) de cerca de duzentos (200) segundos. O teor de plaqueta no sangue é rotulado através do uso de índio 111. No estudo, um stent é desdobrado em um tubo de silicone, que faz parte de um sistema de alça fechado para circulação do sangue. O sangue heparinizado é circulado através do sistema de alça fechado por meio de uma bomba circulante. Coágulos sangüíneos e trombo formam-se com o passar do tempo em uma superfície do stent e reduz a taxa de fluxo de sangue através da alça com stent. O fluxo é interrompido quando a taxa de fluxo é reduzida em cinqüenta (50) por cento do valor de partida ou em noventa (90) minutos se nenhum dos stents testados reduz o fluxo por cinqüenta (50) por cento. A radioatividade total (In 111) na superfície do stent é contado por um contador beta e normalizada com a unidade de controle, fixada como cem (100) por cento no quadro. Um número menor indica que a superfície é menos trombogênica. Todos os três grupos de revestimentos de fármaco duais de sirolimus/cilostazol reduziram a deposição de plaqueta e formação de trombo na superfície do stent por mais que noventa (90) por cento comparado ao stentde eluição de fármaco de controle sem o composto de cilostazol adicional. Bar 8002 representa o stent de eluição de fármaco de controle que foi normalizado em cem (100) por cento. O stent de eluição de fármaco de controle é o stent coronário de eluição de sirolimus Cypher® disponível de Cordis Corporation. Bar 8004 é um stent revestido com heparina e está disponível de Cordis Corporation sob o HEPACOAT® na marca registrada de stent coronário Bx Velocity®. Bar 8006 é um stent configurado como mencionado com respeito à arquitetura ilustrada na Figura 75. Bar 8008 é um stent configurado como mencionado com respeito à arquitetura ilustrada na Figura 77. Bar 8010 é um stent configurado como mencionado com respeito à arquitetura ilustrada na Figura 79. Como pode ser facilmente visto a partir da Figura 80, cilostazol reduz a formação de trombo significativamente.

Outro parâmetro crítico para o desempenho da resistência do trombo de um dispositivo revestido com cilostazol é a duração da liberação de fármaco a partir do revestimento. Isto é de significação particular nas duas semanas depois do implante do dispositivo. Nos estudos PK de eluição de fármaco em porcino do revestimento de eluição de fármaco dual, tanto de cilostazol quanto de sirolimus foram liberados lentamente a partir do revestimento, resultando em um perfil de liberação de fármaco prolongado. O propósito do estudo PK em porcino é avaliar a farmacocinética local de um stent de eluição de fármaco em um determinado momento do implante. Normalmente três stents são implantados em três artérias coronárias diferentes em um porco durante um determinado ponto de tempo e, em seguida, recuperado para análise de recuperação de fármaco total. Os stents são recuperados em pontos de tempo predeterminados; isto é, 1, 3 e 8 dias. Os stents são extraídos e a quantidade total de fármaco que permanece nos stents é determinada utilizando-se análise de HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho) para a quantidade de fármaco de total. A diferença entre a quantidade original de fármaco no stent e a quantidade de fármaco recuperada em um determinado momento representa a quantidade de fármaco libertada nesse período. A liberação contínua .de fármaco em tecido arterial circundan-te é o que impede o crescimento neoíntimo e restenose na artéria coronária.Uma plotagem normal representa a porcentagem, de fármaco total libertada (%, eixo y) vs. tempo de implante (dia, eixo x). Como ilustrado na Figura 81, aproximadamente oitenta por cento (80%) dos dois fármacos permanecidas no revestimento de fármaco depois de oito (8) dias de implante. Além disso, ambas os fármacos foram liberados em uma taxa similar, apesar da diferença relativamente grande entre seus valores de logP respectivos e solubilida-de em água. A curva 8102 representa cilostazol e curva 8104 representa sirolimus. Seus respectivos perfis de liberação in vitro são ilustrados na Figura 82. Similares ao perfil de liberação in vivo, ambos sirolimus, representado por quadrados, e cilostazol, representado por diamantes, foram liberados bastante lentamente, com apenas cerca dè trinta e cinco (35) por cento de liberação de ambos õs fármacos. Figuras 81 e 82 representam as taxas de liberação in vivo e in vitro de um stent revestido de acordo com a configuração da Figura 83 respectivamente, em que o sirolimus e cilostazol estão em uma única camada, em vez de em duas revestimentos separadas. Nesta configuração exemplar, o stent 8300 é revestido com duas camadas. A primeira camada 8302 compreende uma combinação de sirolimus, cilostazol e uma matriz de copolímero de EVA/BMA. A segunda camada ou a sobrecamada de difusão 8304 compreende apenas BMA. Mais especificamente, nesta modalidade, a primeira camada 8302 compreende uma combinação de sirolimus e cilastazol que é quarenta e cinco (45) por cento em peso do peso total da primeira camada 8302 e ums matriz de copolímero de E-VA/BMA que é cinqüenta e cinco (55) por cento em peso do peso total da primeira camada 8302. A sobrecamada de difusão compreende cem (100 ug) microgramas de BMA.

Figuras 84 e 85 representam a taxa de liberação in vivoe in vitro a partir de um stent revestido de acordo com a configuração na Figura 75, respectivamente. O revestimento de eluição de fármaco dual teve uma taxa de liberação relativamente mais rápida no mesmo modelo PK de procinocomparado ao revestimento de base de fármaco dual como pode ser facilmente visto a partir de uma comparação das Figuras 84 e 81. Na Figura 84, curva 8402 representa o cilostazol e curva 8404 representa o sirolimus. Po-rém, a liberação de porcentagem de ambos os fármacos foi comparável a cada ponto de tempo. Os perfis da taxa de liberação in vitro respectivos são mostrados na Figura 84, com os diamantes representando cilostazol e os quadrados representando sirolimus. Em uma comparação ao revestimento de base de fármaco dual, ambos os fármacos foram liberadas em uma taxa muito mais rápida, refletindo os perfis de liberação rápida mostrados no estudo PK in vivo. Conseqüentemente, combinar os fármacos em uma única camada resulta em um grau mais alto de controle sobre a taxa de eluição.

A combinação de uma rapamicina, tal como sirolimus, e cilosta- zol, como descrito acima, pode ser mais eficaz que qualquer fármaco sozinho na redução tanto da migração quanto da proliferação de célula do músculo liso. Além disso, como mostrado aqui, a liberação de cilostazol do revestimento de combinação pode ser controlada em um aspecto prolongado para alcançar a deposição antiplaquetária prolongada e formação de trom- bose na superfície do stent ou na superfície de outros dispositivos médicos de contatação de sangue. A incorporação de cilostazol no revestimento de combinação pode ser organizada tanto em uma única camada com sirolimus quanto em uma camada separada externa da camada contendo sirolimus. Com sua solubilidade em água relativamente baixa, cilostazol tem um poten- ciai a ser retido no revestimento durante um período relativamente longo de tempo dentro do corpo depois do desenvolvimento do stent ou outro dispositivo médico. A eluição in vitro relativamente lenta quando comparada ao sirolimus na camada interna sugestiona uma tal possibilidade. Cilostazol é estável, solúvel em solventes orgânicos comuns e é compatível com as várias técnicas de revestimento descritas aqui. É da mesma forma importante notar que tanto o sirolimus quanto o cilostazol podem ser incorporados em uma matriz polimérica não-absorvível ou uma matriz absorvível.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, uma rapamicina pode ser utilizada em combinação com uma classe de agentes que ini- bem fosfoinositida 3-cinases. A família de fosfoinositida 3-cinases (PI3 cina-se) é ubiqüamente expressa em células, e sua ativação desempenha um papel principal na transdução de sinal intracelular. Ativadores desta enzimaincluem muitos receptores de superfície celular, especialmente aqueles ligados a tirosina cinases. PI3 cinase catalisa a fosforilação de lipídios de inosi-tol de membrana, com membros de família diferentes que produzem produtos de lipídio diferentes. Dois destes produtos, fosfatidilinositol (3,4)-bisfos-fato [Ptdlns (3,4)P2] e fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato [Ptdlns (3,4,5)P3] a-gem como mensageiros secundários que influenciam uma variedade de processos celulares e eventos.

PI3 cinase foi identificada primeiro como um complexo hetero-mérico de duas subunidades: uma subunidade catalítica de 110 kDa (p110a) e uma subunidade reguladora de 85 kDa (p85oc). Desde então, oito PI3 cinases adicionais foram identificadas. Estas PI3 cinases agrupadas em três classes principais com base nas diferenças em sua estrutura de subunidade e preferência de substrato in vitro. p110a inclui-se na Classe I, eé também categorizado na Classe Ia com base em seu mecanismo de ação in vivo. Dois outros membros íntimos neste grupo são p110p e p1105. A subunidade de adaptador de p85 tem dois domínios de SH2 que permitem PI3 cinase associar-se com receptores de superfície celular da família de tirosina cinase, e é, desse modo, crítico ativar a enzima, embora um mecanismo detalhado de ação seja desconhecido.

Logo que PI3 cinase é ativada, gera produtos de lipídio que a-,gem para estimular muitas séries de reações celulares diferentes. Muitas destas séries de reações foram descritos o grupo de Classe Ia em vários tipos de célula diferentes. É evidente que os efeitos celulares observados na ativação de PI3 cinase são o resultado de alvos a jusantes desta enzima. Por exemplo, proteína cinase B (PKB) ou AKT, e as cinases relacionadas, proteína cinases A e C (PKA e PKC), são ativadas por dois eventos de fosforilação catalisados por PDK1, uma enzima que é ativada por PI3 cinase.

Várias observações que ligam PI3 cinase funcionam com a proliferação celular e ponto de inflamação em um papel terapêutico para inibidores de PI3 cinase. Na área de oncologia, resultados mostram que a subunidade p110a de PI3K é amplificada em tumores ovarianos (L. Shayesteh e outros, Nature Genetics (1999) 21:99-102). Outras investigações tambémmostraram que atividade de PI3 cinase é elevada em linhagens celulares de câncer de ovário, e tratamento com o inibidor de PI3 cinase conhecido LY 294002 diminui a proliferação e aumenta a apoptose. Estes estudos sugerem que PI3K é um oncogene com um papel importante no câncer ovariano.

Um tumor maligno do sistema nervoso central, glioblastoma, é altamente resistente à radiação e tratamentos de quimioterapia (S. A. Leibel e outros, J Neurosurg (1987) 66:1-22). A série de reação de transdução de sinal de PI3 inibe a apoptose induzida por retirada de citocina e a separação de células a partir da matriz extracelular (T. F. Franke e outros, Cell (1997) 88:435-37). D. Haas-Kogan e outros, Curr Biol (1998) 8:1195-98 demonstraram que as células de glioblastoma, ao contrário de astrócitos humanos primário, têm atividade de PKB/AKT alta, e subseqüentemente níveis altos do segundos mensageiros de lipídio produzidos por atividade de PI3 cinase. Adição do inibidor de PI3 cinase conhecido LY 294002 reduziu os níveis dos produtos de lipídio e aboliu a atividade de PKB/AKT nas células de glioblastoma. Adicionalmente, evidência existe para suportar a desregulação da série de reação de PI 3-cinase-PKB nestas células. As células de glioblastoma contêm uma cópia mutante de 3' fosfolipídeo fosfatase putativa PTEN. Esta fosfatase normalmente remove o grupo fosfato a partir do produto de lipídio, desse modo agindo para regular a sinalização através das séries de reações de PI3 cinase. Quando PTEN tipo selvagem foi expressado nas células de tumor, atividade de PKB/AKT foi abolida. Estas experiências sugeriram um papel para PTEN na regulação da atividade da série de reação de PI3 cinase em células humanas malignas. Em outro trabalho, estes investigadores da mesma forma observaram que a inibição de PDK1 reduziu a atividade de PKB/AKT. PDK1, como descrito acima, é uma proteína cinase ativada por PI3 cinase, e é provavelmente responsável por induzir os eventos que levam à ativação da atividade de PKB/AKT. Além disso, a sobrevivência celular foi dramaticamente reduzida depois do tratamento com os oligonucleotídeos anti-sentido contra PDK1. Desse modo, inibidores da série de reação de PI3 cinase incluindo PI 3-cinase, PDK1 e PKB/AKT são todos os alvos potenciais para intervenção terapêutica para glioblastoma.Outra área potencial de intervenção terapêutica para inibidores de PI3K é a leucemia mielomonocítica juvenil. O gene NF1 codifica a proteína neurofibromina, uma proteína de ativação de GTPase ("GAP") para a GTPase Ras pequena. Células mielomonocíticas imaturas imortalizadas a partir de camundongos NF1 -/- geradas as quais têm sinalização desregula-da através da série de reação de Ras, incluindo a série de reação de PI3 cinase/PKB. Estas células sofrem apoptose quando incubadas com inibidores conhecidos de PI3 cinase, LY294002 e wortmanina, indicando um papel normal para a proteína na sobrevivência celular.

Wortmanina e outros inibidores de PI3 cinase inibem a série de reação de transdução de sinal de proteína associada à fosfatidilinositol 3-cinase (PI3 proteína kinase)-FKBP-rapamicina (FRAP). PI3 cinase é ativada por fatores de crescimento e hormônios para liberar a proliferação celular e sinais de sobrevivência. Na ativação, PI3 cinase fosforila a posição D3 de Pis, que em seguida age como mensageiros secundários para realizar as funções diferentes da PI3 cinase. Wortmanina inibe a PI3 cinase ligando-se irreversivelmente a sua subunidade catalítica. A rapamicina de fármaco imu-nossupressor é um inibidor potente de FRAP (mTOR/RAFT), um membro de uma família relacionada a PI3 cinase, que é pensada ser um alvo a jusante de PI3 cinase.

Wortmanina foi isolada em. 1957 por Brian e colegas de trabalho a partir do caldo de Penicilium wortmani klocker (Frank, T.F.D.R. Kaplan, e L.C. Cantley, 1997, PI3K: downstream AKT ion blocks apoptosis, Cell 88: 435-437). Foi, subseqüentemente, mostrado ser um composto antifúngico potente. Wortmanina é um membro da classe estruturalmente intimamente relacionada de furanóides esteroidais que incluem viridian, viridiol, demetoxi-viridina, demetoxiviridiol e wortmanolona. Outros compostos tais como Hale-naquinol, halenaquinona, e xestoquinona e seus análogos são da mesma forma incluídos para funções de inibição de PI3 Cinase similares. Em 1998, noelaquinona foi obtida a partir de um Xestopongia sp indonésio: este composto está claramente intimamente relacionado às halenaquinonas, porém nenhuma atividade biológica específica foi relatada. Wortmanina interagecom muitos alvos biológicos, porém liga-se in vitro mais fortemente em PI3 cinase. Wortmanina é desse modo um agente antiproliferativo potente, especialmente importante para tratar restenose vascular que pensa-se ser causada pela migração e proliferação de SMC vascular. Mesmo antes das descobertas da inibição de PI3 cinase, wortmanina também mostrou inibir outras cinases na família PI3 cinase, tal como mTOR.

A maioria de wortmanina e seus derivado são inibidores de PI3 cinase potentes. Os usos clínicos de wortmanina e seus muitos derivados estão limitados por sua toxicidade significativa. PX867 é uma wortmanina modificada que mostrou ser inibidor potente de células do músculo liso (SMC) que desempenha um papel significante de restenose arterial depois de um procedimento intervencional.

Como descrito aqui, sirolimus, um rapamicina, age para reduzir a proliferação de célula do músculo liso e linfócito interrompendo-se células na fase G1 do ciclo celular através da inibição do alvo mamífero de rapamicina ou mTOR. A atividade subseqüente das proteína cinases associadas ao ciclo celular é bloqueada pelo efeitos a jusantes de sirolimus em mTOR. Sirolimus mostrou efeitos anti-restenóticos excelentes quando administrados durante procedimentos de revascularização que utilizam stents de eluição de fármaco. Embora a liberação local de sirolimus seja eficaz na redução da restenose, outras reduções na hiperplasia neoíntima podem beneficiar certas populações de paciente. Conseqüentemente, a combinação de sirolums com outro agente antiproliferativa dentro de um revestimento de stent ou por outras técnicas de liberação de fármaco locais poderiam reduzir outras respostas vasculares fibropoliferativas secundárias para procedimentos que envolvem lesão vascular.

A presente invenção é direcionada ao uso de um inibidor de PI3 cinase, por exemplo, PX867, sozinho ou em combinação com sirolimus para prevenir hiperplasia neoíntima em aplicações de lesão vascular. PX867 é um inibidor de PI3 cinase protótipo cuja estrutura é ilustrada na Figura 86. Como inibidores de sirolimus e de PI3 cinase agem através de mecanismos antiproliferativo divergentes, é possível que estes agentes, quando combinadosem um stent de eluição de fármaco ou outro dispositivo intraluminal, possam potencializar cada atividade anti-restenótica de outro por infra-regulação tanto da proliferação de célula imune quanto do músculo liso (proliferação celular inflamatória) por mecanismos múltiplos distintos. Esta potencialização da atividade antiproliferativa de sirolimus por inibidores de PI3 cinase podem transladar a um encarecimento na eficácia anti-restenótica depois da lesão vascular durante a revascularização e outros procedimentos vasculares e uma redução na quantidade requerida de qualquer agente para alcançar o efeito anti-restenótica.

Um inibidor de PI3 cinase pode afetar restenose quando admi-

nistrado por liberação sistêmica ou local sozinha ou em combinação com sirolimus. Figuras 87 e 88 ilustram os efeitos antiproliferativos de PX867 sobre as células do músculo liso da artéria coronária humana cultivadas sozinhas (Figura 87) ou em combinação com sirolimus (Figura 88). Referindo-se especificamente à Figura 87, alguém pode observar que em uma concentração de cerca de 10'6, está próximo da inibição de cem por cento da proliferação da célula do músculo liso da artéria coronária apenas para PX867. A curva 8702 ilustra o percentual de inibição para várias concentrações. Na Figura 88, as seis curvas 8802, 8804, 8806, 8808, 8810 e 8812 representam várias concentrações de PX867 com várias concentrações de sirolimus. O que a Figura 88 mostra é que com concentrações mais altas de sirolimus e concentrações mais baixas de PX867 alguém pode alcançar o percentual de inibição mais alto. Em outras palavras, há um efeito sinergístico entre PX867 e sirolimus. Mais especificamente, curva 8812 ilustra o percentual de inibição para uma concentração de 240 nM de PX-867. Como alguém pode ver a partir desta curva, aumentar a concentração de sirolimus não tem nenhum efeito significante. Isto pode ser comparado à curva 8804 que representa uma concentração de 15 nM de PX-867. Como alguém pode ver, o percentual de inibição aumenta quando a concentração de sirolimus aumenta. Çon- seqüentemente, um inibidor de PI3 cinase potente, tal como PX-867, pode melhorar a inibição da proliferação de célula do músculo liso da:artéria coronária como um tratamento isolado ou por combinação com outro agente res-tenótico, tal como sirolimus. Além disso, como as figuras ilustram, há um efeito sinergístico forte entre PX-867 e sirolimus.

Voltando-se para a Tabela 8 abaixo, alguém pode facilmente ver que PX-867 tem uma recuperação do percentual em mais de oitenta por cento. Essencialmente, o que isto significa é que logo que o fármaco é carregado no revestimento polimérico e aplicado ao stent ou outro dispositivo médico como descrito aqui, e processado como descrito aqui, pelo menos oitenta por cento do fármaco permanecem no revestimento sobre o stent e está disponível como um agente terapêutico. Resultados similares são obti- dos depois da esterilização, desse modo indicando como o fármaco é forte.

Tabela 8.

Recuperação do fármaco de PX 867 a 33 por cento de carregamento do revestimento

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Nota: 1. Carregamento de fármaco teórico está em torno de 167 ug (33% de 500 ug do peso do revestimento, pEVAc/pBMA padrão em 1:1 de relação em peso foi utilizado como a matriz do revestimento. 2. Estudo de eluição de fármaco que foi feito é um dispositivo Sotax 4 proprietário.

A combinação de sirolimus e um inibidor de PI3 cinase podem ser construídos de uma maneira similar àquela de sirolimus e cilostizol e/ou qualquer dentre fármaco ou combinações de fármaco descritos aqui. Por exemplo, tanto sirolimus quanto o inibidor de PI3 cinase podem ser anexados diretamente ao dispositivo médico em uma arquitetura de única camada ou múltiplas camadas. Em outra modalidade alternativa, ambos farmacos podem ser incorporados em um polímero e em seguida afixados ao disposi-tivo médico. Nestas modalidades, sirolimus e o inibidor de PI3 cinase podem ser incorporados em uma única camada de polímero, em revestimentos de polímero diferentes, com um revestimento de topo ou camada de controle de eluição ou sem um revestimento de topo ou camada de controle de eluição. Qualquer tipo de polímeros pode ser utilizado. Polímeros dissimilares e/ou diferentes podem ser utilizados para controlar as taxas de eluição. Essencialmente, qualquer tipo de arquitetura pode ser utilizado para liberar eficazmente ambos os agentes nos momentos apropriados.

É importante reiterar que quando aqui utilizado, esta rapamicina inclui rapamicina e todos os análogos, derivados, congêneres e conjugados que ligam-se a FK3P12 e outras imunofilinas e possuem as mesmas propriedades farmacológicas como rapamicina incluindo inibição de mTOR.

Como é explicado em mais detalhes subseqüentemente, uma combinação de polímeros incompatíveis pode ser utilizada em combinação . com a rapamicina e ácido micofenólico, rapamicina e tricostatina A, rapamicina e cladribina, rapamicina e topotecan.-rapamicina e etoposídeo, rapamicina e Panzem, rapamicina e cilostazol e/ou quaisquer dos fármacos, agentes e/ou compostos descritos para fornecer a liberação local controlada destes fármacos, agentes e/ou compostos ou combinações destes a partir de um dispositivo médico. Além disso, estes polímeros incompatíveis podem ser utilizados em várias combinações para controlar as taxas de liberação de agentes individuais a partir de combinações de agentes. Por exemplo, a partir dos testes descritos acima, é visto que ácidos micofenólicos eluem mais rapidamente do que rapamicina. Conseqüentemente, a combinação correta de polímeros incompatíveis pode ser utilizada para garantir que ambos a-gentes eluem-se na mesma taxa se assim desejado.

Os revestimentos e fármacos, agentes ou compostos descritos acima podem ser utilizados em combinação com qualquer número de dispositivos médicos, e em particular, com dispositivos médicos implantáveis tais como stents e enxertos de stent. Outros dispositivos tais como filtros de veia cava e dispositivos de anastomose podem ser utilizados com revestimentos que têm fármacos, agentes ou compostos neles. O stent exemplar ilustradonas Figuras 1 e 2 é um stent expansível em balão. Stents expansíveis em balão podem ser utilizados em qualquer número de vasos ou canais, e são particularmente bem adaptados para uso em artérias coronárias. Stents au-to-expansíveis, por outro lado, são particularmente bem adaptados para uso em vasos onde a recuperação do aperto é um fator crítico, por exemplo, na artéria carótida. Conseqüentemente, é importante notar que quaisquer dos fármacos, agentes ou compostos, bem como os revestimentos descritos a-cima, podem ser utilizados em combinação com stents auto-expansíveis que são conhecidos na técnica.

Anastomose cirúrgica é a ligação cirúrgica de estruturas, especificamente a ligação de órgãos tubulares para criar uma intercomunicação entre eles. Cirurgia vascular freqüentemente envolve criar uma anastomose entre os vasos sangüíneos ou entre um vaso sangüíneo e um enxerto vascular para criar ou restabelecer um caminho do fluxo sangüíneo em tecidos essenciais. Cirurgia de enxerto de bypass da artéria coronária (CABG) é um procedimento cirúrgico para restabelecer fluxo de sangue ao músculo cardíaco isquêmico cujo fornecimento de sangue foi comprometido por oclusão ou estenose de uma ou mais das artérias coronárias. Um método de realizar cirurgia de CABG envolve colher uma veia safena ou outro conduto venoso ou arterial em outro lugar do corpo, ou utilizar um conduto artificial, tal como aquele feito de tubulação de Dacron® ou GoreTex®, e conectar este conduto como um enxerto de bypass de uma artéria viável, tal como a aorta, à artéria coronária a jusante do bloqueio ou estreitamento. É preferível utilizar enxertos naturais em vez de enxertos sintéticos. Um enxerto com as extremidades distais e proximais do enxerto separado é conhecido como um "enxerto livre". Um segundo método envolve reencaminhar uma artéria menos essencial, tal como a artéria mamaria interna, a partir de seu local nativo de forma que esta possa ser conectada à artéria coronária a jusante do bloqueio. A extremidade proximal do vaso de enxerto permanece ligada em sua posição nativa. Este tipo de enxerto é conhecido como um "enxerto pedicu-lado". No primeiro caso, p enxerto de bypass deve ser ligado às artérias nativas por uma anastomose final-a-lateral em ambas as extremidades distaise proximais. Na segunda técnica pelo menos uma anastomose final-a-lateral deve ser feita na extremidade distai da artéria utilizada para o bypass. Na descrição da modalidade exemplar dada abaixo, referência será feita às a-nastomoses em um enxerto livre como a anastomose proximal e a anasto- mose distai. Uma anastomose proximal é uma anastomose na extremidade do vaso de enxerto conectado a uma fonte de sangue, por exemplo, a aorta e uma anastomose distai é uma anastomose na extremidade do vaso de enxerto conectado ao destino do sangue que flui através disto, por exemplo, uma artéria coronária. As anastomoses serão da mesma forma às vezes chamadas de primeira anastomose ou segunda anastomose, que referem-se à ordem na qual as anastomoses são realizadas independente de se a anastomose está na extremidade proximal ou distai do enxerto.

No momento, essencialmente todas as anastomoses vasculares são realizadas por sutura manual convencional. Suturar as anastomoses é uma tarefa demorada e difícil, que requer muita experiência e prática por parte do cirurgião. É importante que cada anastomose forneça um caminho de fluxo aberto, liso, para o sangue e que o anexo esteja completamente livre de vazamentos. Um selo completamente livre de vazamento não é sempre alcançado na primeira tentativa completa. Conseqüentemente, há uma necessidade freqüente da ressuturação da anastomose fechar qualquer vazamento que é detectado.

A natureza demorada das anastomoses suturadas manuais é de preocupação especial na cirurgia de CABG por várias razões. Primeiramente, é exigido que o paciente seja suportado no bypass cardiopulmonar (CPB) para a maioria do procedimento cirúrgico, o coração deve ser isolado da circulação sistêmica (isto é, "pinçado cruzado"), e o coração deve normalmente ser interrompido, tipicamente por infusão de solução de cardioplegia fria, de forma que o sítio de anastomose no coração esteja ainda e livre de sangue durante a sutura da anastomose. Bypass cardiopulmonar, isolamento çircu- latório e ataque cardíaco são inerentemente muito traumáticos, e foi constatado que a freqüência de certas complicações pós-cirúrgicas variam diretamente com a duração para a qual o coração está sob interrupção cardioplé-gica (freqüentemente referida como o "tempo de pinçamento cruzado). Em segundo lugar, por causa do custo alto do tempo do local de operação cardíaca, qualquer prolongação do procedimento cirúrgico pode significativamente aumentar o custo da operação de bypass ao hospital e ao paciente. Desse modo, é desejável reduzir a duração do tempo de grampeamento cruzado e da cirurgia inteira expedindo-se o procedimento de anastomose sem reduzir a qualidade ou eficácia das anastomoses.

O grau anteriormente alto da experiência manual requerida para anastomoses manualmente suturadas convencionais é ainda mais elevado para cirurgia de bypass toracoscópico de ponte de safena ou tórax fechado, um procedimento cirúrgico recentemente desenvolvido projetado para reduzir a morbidez de cirurgia de CABG quando comparada ao procedimento de CABG de tórax aberto padrão. No procedimento de tórax fechado, o acesso cirúrgico ao coração é feito através de orifícios de acesso estreitos feitos nos espaços intercostais do tórax do paciente, e o procedimento é realizado sob observação toracoscópica. Porque o tórax do paciente não é aberto, a sutura das anastomoses devem ser realizadas em pouco distância, utilizando instrumentos compridos posicionados através dos orifícios de acesso para a-proximar os tecidos e para sustentar e manipular as agulhas e suturas utili- zadas para fazer as anastomoses. Isto requer experiência manual ainda maior que o procedimento anteriormente difícil de suturar as anastomoses durante a cirurgia de CABG de tórax aberto.

Para reduzir a dificuldade de criar as anastomoses vasculares durante a cirurgia de CABG de tórax aberto ou fechado, seria desejável for- necer um meio rápido para fazer uma anastomose terminal-a-lateral segura entre um enxerto de bypass ou artéria e a aorta ou os vasos nativos do coração. Um primeiro método de expedir e melhorar os procedimentos de a-nastomose foi através da tecnologia de grampeamento. A tecnologia de grampeando foi empregada bem-sucedidamente em muitas áreas diferentes de cirurgia para tornar as ligações do tecido mais rápidas e mais confiantes. O maior progresso na tecnologia de grampeamento esteve na área da cirurgia gastrointestinal. Vários instrumentos de grampeamento cirúrgicos foramdesenvolvidos para anastomoses terminal-a-terminal, lateral-a-lateral e ter-minal-a-lateral de órgãos tubulares ou ocos, tal como o intestino, Estes instrumentos, infelizmente, não são facilmente adaptáveis para uso na criação de anastomoses vasculares. Isto é parcialmente devido à dificuldade na mi-niaturização dos instrumentos para torná-los adequados para órgãos menores tais como vasos sangüíneos. Possivelmente ainda mais importante é a necessidade de fornecer um caminho de fluxo aberto, liso para o sangue. Instrumentos de grampeamento gastrointestinais conhecidos para anastomose terminal-a-lateral ou terminal-a-terminal de órgãos tubulares são projetados para criar uma anastomose invertida, isto é, uma onde o tecido dobra para dentro no lúmen do órgão que está sendo fixado. Isto e aceitável na cirurgia gastrointestinal, onde é muito importante aproximar as camadas externas do trato intestinal (a serosa). Este é o tecido que cresce junto para formar uma conexão permanente, forte. Porém, na cirurgia vascular esta geometria é inaceitável por várias razões. Primeiramente, as paredes do vaso invertido causariam um rompimento no fluxo de sangue. Isto poderia causar o fluxo diminuído e ischemia a jusante do rompimento, ou, ainda pior, o rompimento de fluxo ou redemoinhos criados poderiam se tornar um lugar para trombose que poderia derramar êmbolos ou fechar o vaso no sítio de anastomose. Em segundo lugar, ao contrário do trato intestinal, as superfícies externas dos vasos sangüíneos (os adventícios) não crescerão junto quando aproximados. As suturas, grampos, ou outro dispositivo de ligação podem, portanto, ser necessários permanentemente para manter a integridade estrutural da anastomose vascular. Em terceiro lugar, para estabelecer um vaso não-trombogênico, permanente, a camada íntima (o endotélio) deveria crescer junto a um revestimento ininterrompido, contínuo do vaso inteiro. Desse modo, seria preferível ter um instrumento de grampeamento que criaria anastomoses vasculares que são evertidas, que é externamente dobrada, ou que cria coaptação de extremidade-a-extremidade direta sem inversão.

Pelo menos um instrumento de grampeamento foi aplicado, à realização de anastomoses vasculares durante cirurgia de CABG. Este dis-positivo, primeiro adaptado para uso na cirurgia de CABG por Dr. Vasilii I. Kolesov e depois refinado por Dr. Evgenii V. Kolesov (Patente U.S. Ne 4.350.160), foi utilizado para criar uma anastomose terminal-a-terminal entre a artéria mamaria interna (IMA) ou um enxerto de veia e uma das artérias coronárias, principalmente a artéria coronária descente anterior esquerda (LAD). Porque o dispositivo poderia realizar apenas as anastomoses terminais -a-terminais, a artéria coronária teve que ser primeiro cortada e dissecada a partir do miocárdio circunvizinho, e da extremidade exposta evertida para fixação. Esta técnica limitou as indicações do dispositivo em casos on- de a artéria coronária foi totalmente fechada, e portanto não houve perda de fluxo sangüíneo cortando-se completamente a artéria coronária a jusante do bloqueio para fazer a anastomose. Conseqüentemente, este dispositivo não é aplicável onde a artéria coronária é apenas parcialmente fechada e não é aplicável para fazer a anastomose lateral-a-terminal proximal entre um en- xerto de bypass e a aorta.

Uma tentativa de fornecer um dispositivo de grampeamento vascular para anastomoses vasculares terminais-a-laterais é descrita na Patente U.S. Ne 5.234.447, emitida por Kaster e outros para um Side-to-end Vascular Anastomotic Staple Apparatus. Kaster e outros fornecem um gram- po em forma de anel com pernas principais que estendem-se das extremidades proximais e distais do anel para unir dois vasos sangüíneos junto em uma anastomose terminal-a-lateral. Entretanto, Kaster e outros não fornece um sistema completo para realizar rapidamente e automaticamente uma a-nastomose. O método de aplicar o grampo de anastomose descrito por Kas- ter e outros envolve muita manipulação manual do grampo, utilizando instrumentos operados manualmente para deformar individualmente as pontas distais do grampo depois que o enxerto foi fixado e antes que fosse inserido na abertura feita na parede aórtica. Uma das manobras mais difíceis na aplicação do grampo de Kaster e outros envolve revirar cuidadosamente o vaso de enxerto sobre as extremidades afiados das pernas do grampo, em seguida perfurando a extremidade igualada do vaso em seguida com as pernas do grampo. Tentativas experimentais de aplicar esta técnica mostrou sermuito problemáticas por causa das dificuldades na manipulação do vaso de enxerto e do potencial para o dano à parede do vaso de enxerto. Quanto a velocidade, confiança e conveniência, é preferível evitar a necessidade de manobras complexas enquanto realizando a anastomose. Outras operações de curvatura devem em seguida ser realizadas nas pernas do grampo. Logo que as pontas distais do grampo foram deformadas, pode ser difícil inserir o grampo através da abertura de aortotomia. Outra desvantagem do dispositivo de Kaster e outros é que as pontas distais do grampo perfuram a parede do vaso de enxerto no ponto onde é igualado sobre o grampo. Perfurar a parede do vaso de enxerto potencialmente convida o vazamento da anastomose e pode comprometer a integridade estrutural da parede do vaso de enxerto, servindo como um lugar para uma dissecação ou até mesmo um dilaceramento, poderia levar ao fracasso catastrófico. Porque as pernas do grampo de Kaster aplica apenas pressão à anastomose em pontos selecio- nados, há um potencial para vazamentos entre as pernas do grampo. As pontas distais do grampo são da mesma forma expostas ao camimho do fluxo sangüíneo onde é muito crítico evitar o potencial para trombose. Hà da mesma forma o potencial que exposição das camadas médias do vaso de enxerto onde o grampo que perfura a parede pode ser um sítio para o come- ço de hiperplasia íntima, que comprometeria a permeabilidade a longo prazo do enxerto como descrito acima. Por causa destas desvantagens potenciais, é desejável tornar a ligação ao vaso de enxerto tão atraumática à parede do vaso quanto possível e eliminar tanto quanto possível a exposição de quaisquer materiais estranhos ou quaisquer camadas de vaso diferente de uma camada íntima ininterrompida lisa dentro do Isítio de anastomose ou dentro do lúmen de vaso de enxerto.

Um segundo método para expedir e melhorar procedimentos de anastomose é através do uso de ajustamentos anastomóticos para unir vasos sangüíneos. Um tentativa de fornecer um dispositivo de ajustamento anastomótico vascular para anastomoses vasculares teminais-a-laterais é descrita na Patente U.S. Ns 4.366.819, emitida por Kaster para um Ajustamento Anastomótico. Este dispositivo é um ajustamento anastomótico dequatro partes tendo um membro tubular sobre o qual o vaso de enxerto é igualado, um flange de anel que compromete a parede aórtica de dentro do lúmen aórtico, e um anel de fixação e um anel de fechamento que compromete o exterior da parede aórtica. Outro Ajustamento Anastomótico similar é descrito na Patente U.S. N9 4.368.736, da mesma forma emitido por Kaster. Este dispositivo é um ajustamento tubular com uma extremidade distai rebaixada fixa-se à parede aórtica com um anel de ligação, e uma extremidade proximal com um colar de fixação de enxerto para fixar-se ao vaso de enxerto. Estes dispositivos têm várias desvantagens. Primeiramente, os ajustamentos anastomóticos descritos expõem o material estranho do dispositivo anastomótico ao caminho de fluxo sangüíneo dentro das artérias. Isto é indesejável porque os materiais estranhos dentro do caminho do fluxo de sangue podem ter uma tendência a causar hemólise, deposição de plaqueta e trombose. Respostas imunes ao material estranho, tal como rejeição do material estranho ou respostas auto-imunes ativadas pela presença do material estranho, tendem a ser mais fortes quando o material é exposto à circulação sangüínea. Como tal, é preferível que tanto quanto possível das superfícies interiores de um ajustamento anastomótico que será exposto ao caminho do fluxo sangüíneo sejam revestidas com tecido vascular, do vaso-alvo ou do vaso de enxerto, de forma que uma camada endotelial hemocompatível, contínua, lisa seja apresentada à circulação sangüínea. Os ajustamentos anastomóticos descritos por Kaster na patente '819 também têm a desvantagem potencial que as pontas que sustentam o vaso de enxerto sobre o ajustamento anastomótico estão muito perto do caminho do fluxo sangüíneo, potencialmente causando trauma ao vaso sangüíneo que poderia levar a vazamentos no anastomose ou comprometimento da integridade mecânica dos vasos. Conseqüentemente, é desejável fornecer um ajustamento de a-nastomose que é tão atraumático ao vaso de enxerto quanto possível. Quaisquer características cortantes tais como pontas de ligação deveriam ser colocadas tão distantes do caminho do fluxo sangüíneo e do sítio de a-nastomose quanto possível de forma que não haja comprometimento do selo de anastomose ou da integridade estrutural dos vasos.Outro dispositivo, o dispositivo 3M-Unilink para anastomose ter-minal-a-terminal (Patente U.S. Ne 4.624.257; 4.917.090; 4.917.091) é projetado para uso em microcirurgia, tal como para vasos religação cortados em acidentes. Este dispositivo fornece um clampe de anastomose que tem dois anéis de eversão que são fechados juntos por uma série de pontas de em-palamento em suas faces de oposição. Entretanto, este dispositivo é inconveniente para uso em anastomose terminal-a-lateral e tende a deformar o vaso-alvo; portanto não é utilizado atualmente em cirurgia de CABG. Devido ao processo delicado necessário para inserir os vasos no dispositivo, será damesma forma inadequado para cirurgia de ponte de safena.

Para solucionar estes e outros problemas, é desejável fornecer um dispositivo de anastomose que realiza uma anastomose terminal-a-lateral entre os vasos sangüíneos ou outros vasos e órgãos ocos. É da mesma forma desejável fornecer um dispositivo de anastomose que minimiza o trauma aos vasos sangüíneos enquanto realizando a anastomose, que minimiza a quantidade de materiais estranhos exposto ao caminho do fluxo sangüíneo dentro dos vasos sangüíneos e que evita problemas de vazamento, e que promove a cicatrização e endotelialização rápidas. É da mesma forma desejável que a invenção forneça um sistema completo para realizar rapidamente e automaticamente uma anastomose com uma quantidade mínima de manipulação manual.

Dispositivos de anastomose podem ser utilizados para unir os tecidos biológicos, e mais particularmente, unir órgãos tubulares para criar um canal de fluido. As conexões entre os vasos ou órgãos tubulares podem ser feitas lado a lado, terminal a terminal e/ou terminal a lateral. Tipicamente, há um vaso de enxerto e um vaso-alvo. O vaso-alvo pode ser uma artéria, veia ou qualquer outro conduto ou fluido que transporta o vaso, por exemplo, artérias coronárias. O vaso de enxerto pode compreender um material sintético, um vaso autólogo, um vaso homólogo ou um xenoenxerto. Dispositivos de anastomose podem compreender qualquer material biocompatível adequado, por exemplo, metais, polímeros e elastomeros. Além disso, há uma ampla variedade de projetos e configurações para dispositivos de anastomo-se que dependem do tipo de conexão a ser feita. Semelhantemente aos stents, dispositivos de anastomose causam alguma lesão ao vaso-alvo, desse modo provocando uma resposta do corpo. Portanto, como no caso com stents, há o potencial para proliferação de célula do músculo liso que pode levar às conexões bloqueadas. Conseqüentemente, há uma necessidade de minimizar ou substancialmente eliminar a proliferação de célula do músculo liso e inflamação no sítio anastomótico. Rapamicina e/ou outros fármacos, agentes ou compostos podem ser utilizados de uma maneira análoga aos stents como descrito acima. Em outras palavras, pelo menos uma porção do dispositivo de anastomose pode ser revestida com a rapamicina ou outro fármaco, agente e/ou composto.

Figuras 10-13 ilustram um dispositivo de anastomose exemplar 200 para uma anastomose terminal a lateral. O dispositivo de anastomose exemplar 200 compreende uma flange de fixação 202 e membros de grampo fixos 204. Como declarado acima, o dispositivo de anastomose pode compreender qualquer material biocompatível adequado. Preferivelmente, o dispositivo de anastomose 200 compreende um metal biocompatível deformá-vel, tal como uma liga de aço inoxidável, uma liga de titânio ou uma liga de cobalto. Da mesma forma como declarado acima, um revestimento de superfície ou revestimento de superfície que compreende um fármaco, agente ou composto pode ser utilizado para melhorar a biocompatibilidade ou outras características materiais do dispositivo bem como reduzir ou substancialmente eliminar a resposta do corpo a sua colocação neste.

Na modalidade exemplar, ao flange de fixação 202 reside na superfície interior 206 da parede do vaso-alvo 208 quando o anastomose é concluída. Para substancialmente reduzir o risco de hemólise, trombogênese ou reações dé corpo estranho, a massa total da flange de fixação 202 é preferivelmente tão pequena quanto possível para reduzir a quantidade de material estranho dentro do lúmen de vaso-alvo 210.

O flange de fixação 202 está na forma de um anel de arame com um diâmetro interno, que quando completamente expandido, é ligeiramente maior que o diâmetro externo da parede do vaso de enxerto 214 e daabertura 216 feita na parede do vaso-alvo 208. Inicialmente, o anel de arame do flange de fixação 202 tem uma forma similar a onda enrugada para reduzir o diâmetro do anel de forma que se ajustará facilmente através da abertura 216 na parede do vaso-alvo 208. A pluralidade de membros do grampo 204 estende-se substancialmente perpendicular ao anel de arame na direção proximal. Na modalidade exemplar ilustrativa, há nove membros de grampo 204 fixados ao flange de fixação do anel de arame 202. Outras variações do dispositivo de anastomose 200 poderiam ter tipicamente de quatro a doze membros de grampo 204 que dependem do tamanho dos vasos para serem unidos e da segurança da fixação requerida na aplicação particular. Os membros do grampo 204 podem ser formados integralmente com a flange de fixação do anel de arame 202 ou os membros do grampo 204 podem ser fixados ao flange de fixação 202 por soldagem, soldagem com solda amarela ou qualquer outro método de união adequado. As extremidades proximais 218 dos membros do grampo 204 são afiadas para perfurar facilmente a parede do vaso-alvo 208 e a parede do vaso de enxerto 214. Prefe-rivelmente, as extremidades proximais 218 dos membros do grampo 204 têm rebarbas 220 para melhorar a segurança da fixação quando o dispositivo de anastomose 200 é disposto. O dispositivo de anastomose 200 é preparado para uso montando-se o dispositivo sobre a extremidade distai de um instrumento de aplicação 222. O flange de fixação 202 é montado em uma bigorna 224 fixada à extremidade distai do eixo alongado 226 do instrumento de aplicação 222. Os membros do eixo 204 são comprimidos internamente contra um suporte cônico 228 fixado ao instrumento 222 proximal à bigorna 224. Os membros do.grampo 204 são presos nesta posição por um tampão 230 que é deslizavelmente montado no eixo alongado 226. O tampão 230 move-se distalmente para revestir as extremidades proximais com rebarba, afiadas 218 dos membros do grampo 204 e sustentá-lo contra o suporte cônico 228. O instrumento de aplicação 222 é, em seguida, inserido através do lúmen 232 do vaso de enxerto 214. Isto pode ser feito inserindo-se o instrumento de aplicação 222 através do lúmen do vaso de enxerto 232 da extremidade proximal à distai do vaso de enxerto 214, ou pode ser feito carre-gando-se outra vez o eixo alongado 226 do instrumento de aplicação 222 no lúmen do vaso de enxerto 232 da extremidade distai à extremidade proximal, qualquer que é muito conveniente no caso. A bigorna 224 e o suporte cônico 228 na extremidade distai terminam do instrumento de aplicação 222 com o dispositivo de anastomose 200 fixado são prolongados através da abertura 216 no lúmen 210 do vaso-alvo.

Em seguida, a extremidade distai 234 da parede do vaso de enxerto 214 é evertida contra a superfície exterior 236 da parede do vaso-alvo 208 com o lúmen do vaso de enxerto 232 centralizado sobre a abertura 216 na parede do vaso-alvo 208. O tampão 230 é retirado das extremidades pro-ximais 218 dos membros do grampo 204, permitindo os membros do grampo 204 surgirem externamente a sua posição expandida. O instrumento de aplicação 222 é, em seguida, retirado na direção proximal de forma que os membros do grampo perfurem a parede do vaso-alvo 208 que cerca a abertura 216 e a extremidade de destilação evertida 234 do vaso de enxerto 214.

O instrumento de aplicação 222 tem um formador de grampo anular 238 que cerca o exterior do vaso de enxerto 214. Pressão leve sobre a parede do vaso de enxerto evertido do formador de grampo anular 238 durante a etapa de penetração ajuda na penetração dos membros do grampo 204 através da parede do vaso de enxerto 214. Cuidado deveria ser tomado para não aplicar muita pressão com o formador do grampo anular 238 neste momento no processo porque os membros do grampo 204 podem ser deformados prematuramente antes de eles atravessassem completamente as paredes do vaso. Se desejado, uma superfície anular feita de um material mais macio, tal como um elastômero, pode ser fornecida no instrumento de aplicação 222 para apoiar as paredes de vaso quando os membros do grampo 204 penetram através dela.

Logo que os membros do grampo 204 atravessaram completamente a parede do vaso-alvo 208 e a parede do vaso de enxerto 214, o formador do grampo 238 é trazido com maior força enquanto suportando o flange de fixação 202 com a bigorna 224. Os membros do grampo 204 são deformados externamente de forma que as extremidades com rebarba, afia-das 218 penetrem novamente através da extremidade de destilação evertida 234 e na parede do vaso-alvo 208 para formar uma fixação permanente. Para completar a anastomose, a bigorna 224 é retirada através do lúmen do vaso de enxerto 232. Quando a bigorna 224 passa através da flange de fixação do anel de arame 202, ela corrige as dobras não-humano à onda de forma que o flange do anel de arame 202 assuma seu diâmetro expandido completo. Alternativamente, o flange de fixação do anel de arame 202 pode ser feito de um material elástico de forma que o flange 202 possa ser comprimido e sustentado em uma posição ondulada ou dobrada até que seja liberada dentro do lúmen do vaso-alvo 210, sobre o qual retomará seu diâmetro expandido completo. Outra construção alternativa seria mover o dispositivo de anastomose de uma liga com memória de forma de modo que o flange de fixação possa ser comprimido e inserido através da abertura no vaso-alvo, ao que seria devolvido ao seu diâmetro expandido completo aquecendo-se o dispositivo 200 em uma temperatura acima da temperatura de transição de memória de forma.

Na modalidade exemplar acima descrita, os membros do grampo 204 e/ou o flange de fixação do anel 202 podem ser revestidos com quaisquer dos agentes, fármacos ou compostos acima descritos tal como rapamicina para prevenir ou substancialmente reduzir a proliferação da parede do músculo liso.

Figura 14 ilustra uma modalidade exemplar alternativa de um dispositivo de anastomose. Figura 14 é uma visão lateral dê um aparelho para unir pelo menos duas estruturas anatômicas, de acordo com outra modalidade exemplar da presente invenção. Aparelho 300 inclui uma sutura 302 que tem uma primeira extremidade 304 e um segunda extremidade 306, a sutura 302 sendo construída para passagem através das estruturas anatômicas de uma maneira a ser descrita subseqüentemente. Sutura 302 pode ser formada a partir de uma ampla variedade de materiais, por exemplo, materiais de monofilamente que têm memória mínima, incluindo polipropileno ou poliamida. Qualquer tamanho de diâmetro apropriado pode ser utilizado, por exemplo, de 8-0. Outros tipos de sutura e tamanhos são da mesma for-ma possíveis, claro, e são igualmente pela presente invenção.

Uma agulha 308 preferivelmente é curva e é disposta na primeira extremidade 304 de uma sutura 302. Uma ponta pontuda 310 de agulha 308 possibilita fácil penetração de várias estruturas anatômicas e possibilita a agulha 308 e a sutura 302 facilmente passar através dela. A agulha 308 pode ser ligada a uma sutura 302 de várias maneiras, por exemplo, por ensaio de recalcamento, preferivelmente substancialmente igualando-se o diâmetro externo de uma agulha 308 e a sutura 302 tão intimamente quanto possível.

O aparelho 300 também inclui um dispositivo de retenção 312 disposto na segunda extremidade 306 de uma sutura 302. O dispositivo de retenção 312 inclui o primeiro e segundo membros 314, 316, de acordo com a modalidade exemplar ilustrada, e preferivelmente é de maior rigidez do que uma sutura 302. O primeiro membro 314 pode ser conectado à sutura 302 de diversas maneiras, por exemplo, por ensaio de recalcamento, preferivelmente substancialmente igualando-se o diâmetro externo de uma sutura 302 e o dispositivo de retenção 312 tão intimamente quanto possível. O dispositivo de retenção 312 inclui uma estrutura de grampo compreendendo um material encurvável que preferivelmente é macia e maleável o suficiente para grampear e manter sua posição franzida fora de uma anastomose. Tais materiais podem incluir titânio ou aço inoxidável. O dispositivo de retenção 312 pode ser referido como um grampo, de acordo com a modalidade ilustrada, e a sutura 302 e a agulha 308, como um sistema de liberação para grampo 312.

A Figura 14 ilustra uma das muitas configurações iniciais possíveis de dispositivo de retenção 312, isto é, a configuração do dispositivo de retenção 312 está na passagem inicial através das estruturas anatômicas e/ou em um ponto do tempo antecipadamente. Como será descrito, o dispositivo de retenção 312 é movível da configuração inicial para uma confiração de retenção, em que o dispositivo de retenção 312 mantém as estruturas anatômicas juntas. De acordo com a modalidade exemplar ilustrada, o dispositivo de retenção 312 assume a configuração de retenção quando é cur-vada ou franzida, como mostrado na Figura 19 (também descrita abaixo).

O dispositivo de retenção 312 preferivelmente é substancialmente em forma de V ou substancialmente em forma de U, como ilustrado, porém pode assumir uma ampla variedade de formas para se adequar às situações cirúrgicas particulares e/ou preferência do cirurgião. Por exemplo, um dos membros 314, 316 pode estar reto e o outro curvado, ou membros 314, 316 podem ser colineares. O dispositivo de retenção 312 preferivelmente é tão liso e redondo no corte transversal como uma agulha 308. Além disso, os diâmetros da agulha 308, uma sutura 302, e o dispositivo de retenção 312 preferivelmente são substancialmente idênticos, especialmente a agulha 308 e o dispositivo de retenção 312, para evitar a criação de buracos nas estruturas anatômicas que são maiores do que o diâmetro do grampo 312. Tais furos provavelmente causariam hemorragia e/ou vazamento.

Um método para usar aparelho 300 é ilustrado nas Figuras 15-19. Primeiro, como ilustrado na Figura 15, uma agulha 308 passa através das estruturas anatômicas 318, 320, que são, por exemplo, estruturas vasculares. Especificamente, de acordo com a modalidade exemplar ilustrada, a agulha 308 passa através das extremidades 322, 324 das estruturas vasculares 318, 320. Em seguida, como mostrado na Figura 16, a agulha 308 puxa a sutura 302 para dentro e através de ambas estruturas 318, 320. O grampo 312 então é puxado na proximidade desejada com as estruturas 318, 320, como mostrado nas Figuras 17-19, tal que ele se ajuste em ambos os lados da anastomose ilustrada e lúmen associado 326. De acordo com uma modalidade exemplar, a tração é colocada sobre a sutura 302 para curr var o grampo 312 na posição.

Como ilustrado na Figura 19 e como referenciado anteriormente, o grampo 312 é então movido de sua configuração inicial para uma configuração de contenção ou pregueada 328 na qual as estruturas anatômicas 318, 320 são unidas para efetuar uma anastomose entre elas. O grampo 312 cria uma volta de substancialmente trezentos e sessenta graus na extremidade da anastomose, com a porção pregueada 330 fora do lúmen 321. Uma variedade ampla de ferramentas e/ou mecanismos pode ser usada para pre-guear o grampo 312 em sua configuração de contenção, por exemplo, na maneira de fechamento de um grampo vascular. A mesma ferramenta, ou uma ferramenta alternativa, pode então ser usada para separar o grampo 312 de uma sutura 302, por exemplo, cortando-se.

Desse modo, os grampos 312 mantêm as estruturas vasculares 318, 320 juntas de dentro das estruturas vasculares, como também de fora, independente de muitos grampos da técnica anterior que prendem as estruturas opostas somente externamente. Isto obtém várias vantagens, como descrito acima. Não somente resulta em uma melhor abordagem, porém o pregueamento de um grampo é mais simples do que amarrar um ou mais nós e é também menos provavelmente traumático no tecido. O fechamento do grampo com uma única prega fornece menos tensão em uma anastomose, por exemplo, do que um nó que requer vários lançamentos. As modalidades da invenção são especialmente vantajosas em situações cirúrgicas minimamente invasivas, uma vez que o amarramento de nó com, por exemplo, um impulsionador de nó em um ajuste minimamente invasivo por um orifício pequeno é e particularmente tedioso e pode requerer até quatro ou cinco lançamentos para prevenir deslize. O pregueamento de um grampo através do orifício, como com modalidades da invenção, é muito mais simples e elimina muito da dificuldade.

De acordo com uma modalidade exemplar, o cirurgião alcança uma abordagem precisa da estrutura vascular ou outras estruturas com pre-ferivelmente um número limitado de grampos ou outros dispositivos de retenção, e então completa a anastomose com cola biológica ou técnicas a laser. Os dispositivos de retenção, por exemplo, dois ou mais em número, podem ser usados para orientar ou alinhar as estruturas e desse modo usadas como um "piloto" para guiar a conclusão da anastomose.

Na modalidade exemplar descrita acima, o dispositivo de retenção 312 pode ser coberto com quaisquer dos fármacos, agentes ou compostos descritos acima, tal como rapamicina para prevenir ou substancialmente reduzir a proliferação de célula do músculo liso.

Como descrito anterior, vários fármacos, agentes ou compostospodem ser liberados localmente por dispositivos médicos. Por exemplo, ra-pamicina e heparina podem ser liberadas por um stent para reduzir resteno-se, inflamação, e coagulação. Várias técnicas para imobilizar os fármacos, agentes ou compostos são descritas acima, entretanto, a conservação dos fármacos, agentes ou compostos nos dispositivos médicos durante a liberação e posicionamento são críticos para o sucesso do tratamento ou procedimento. Por exemplo, a remoção do revestimento do fármaco, composto ou agente durante a liberação do stent pode causar falha do dispositivo potencialmente. Para um stent e auto-expansão, a retração da bainha de restrição pode fazer com que os fármacos, agentes ou compostos saiam facilmente do stent. Para um stent expansível por balão, a expansão do balão pode fazer com que fármacos, agentes ou compostos simplesmente deslaminem o stent por contato com o balão ou por expansão. Entretanto, a prevenção deste problema potencial é importante para ter um dispositivo médico terapêutico bem-sucedido, tal como um stent.

Há várias abordagens que podem ser utilizadas para substancialmente reduzir a preocupação descrita acima. Em uma modalidade exemplar, um agente de liberação de molde ou lubrificante pode ser utilizado. O agente de liberação de molde ou lubrificante pode compreender qualquer revestimento lubrício biocompatível adequado. Um revestimento lubrício e-xemplar pode compreender silicone. Nesta modalidade exemplar, uma solução do revestimento com base de silicone pode ser introduzida sobre a superfície do balão, sobre a matriz polimérica, e/ou sobre a superfície interna da bainha de um aparelho de liberação de stent de auto-expansão e permitida curar em ar. Alternativamente, o revestimento com base em silicone pode ser incorporado na matriz polimérica. Entretanto, é importante notar qualquer número de materiais lubrícios pode ser utilizado, com as exigências básicas sendo que o material seja biocompatível que o material não interfira com a ação/eficácia dos fármacos, agentes ou compostos e que o material não interfira com os materiais utilizados para imobilizar fármacos dos, agentes ou compostos no dispositivo médico. É também importante notar que uma ou mais, ou todas as abordagens descritas acima podem ser utilizadas emcombinação.

Referindo-se agora à Figura 20, é ilustrado um balão 400 de um cateter de balão que pode ser utilizado para ampliar um stent in situ. Como ilustrado, o balão 400 compreende um revestimento lubrício 402. O revestimento lubrício 402 funciona para minimizar ou substancialmente eliminar a adesão entre o balão 400 e o revestimento no dispositivo médico. Na modalidade exemplar descrita acima, o revestimento lubrício 402 minimizaria ou substancialmente eliminaria a adesão entre o balão 400 e o revestimento de heparina ou rapamicina. O revestimento lubrício 402 pode ser preso e mantido no balão 400 em qualquer número de modos incluindo porém não limitado ao revestimento por imersão, vaporização, escovação ou giratório do material de revestimento de uma suspensão ou solução seguido por etapa de remoção de solvente ou cura quando necessário.

Os materiais tais como ceras sintéticas, por exemplo, monoes-tearato de dietilenoglicol, óleo de rícino hidrogenado, ácido oléico, ácido es-teárico, estearato de zinco, estearato de cálcio, etilenobis (estearamida), produtos naturais tal como cera de parafina, cera de espermacete, cera de carnaúba, alginato de sódio, ácido ascórbico e pó, compostos fluorados, tal como perfluoroalcanos, ácidos perfluorograxos e álcool, polímeros sintéticos tais como silicones, por exemplo, polidimetilsiloxano, politetrafluoroetileno, polifluoroéteres, polialquilglicol, por exemplo, cera de pofietileno glicol, e materiais inorgânicos tais como talco, caulim, mica, e sílica podem ser usados para preparar estes revestimentos. A polimerização de deposição de vapor, por exemplo, deposição de parilene-C, polimerização de RF-plasma de per-fluoroalcenos e perfluoroalcanos podem também ser usadas para preparar estes revestimentos lubrícios.

Figura 21 ilustra um corte transversal de uma faixa 102 do stent 100 ilustrado na Figura 1. Nesta modalidade exemplar, o revestimento lubrício 500 é imobilizado sobre a superfície externa do revestimento polimérico. Como descrito acima, os fármacos, agentes ou compostos podem ser incorporados em uma matriz polimérica. A faixa de stent 102 ilustrada na Figura 21 compreende uma cobertura de base 502 compreendendo um polímero erapamicina e uma cobertura de topo 504 ou camada de difusão 504 também compreendendo um polímero. O revestimento lubrício 500 é fixado à cobertura de topo 502 por qualquer meio adequado, incluindo porém não limitado à revestimento por vaporização, escovação, imersão ou giratório do material de revestimento de uma suspensão ou solução com ou sem os polímeros usados para criar a cobertura de topo, seguida por etapa de remoção de solvente ou cura quando necessário. A polimerização de deposição de vapor e polimerização de plasma RF pode também ser usada para fixar esses materiais de revestimento lubrício que se prestam a este método de deposição, ao revestimento de topo. Em uma modalidade exemplar alternativa, o revestimento lubrício pode ser incorporado diretamente na matriz polimérica.

Se um stent de auto-expansão é utilizado, o revestimento lubrício pode ser fixo à superfície interna da bainha de restrição. Figura 22 ilustra uma vista de corte transversal parcial de stent de auto-expansão 200 dentro do lúmen de uma bainha do aparelho de liberação 14. Como ilustrado, um revestimento lubrício 600 é fixado às superfícies internas da bainha 14. Conseqüentemente, sob desenvolvimento do stent 200, o revestimento lubrício 600 preferivelmente minimiza ou substancialmente elimina a adesão entre a bainha 14 e o stent coberto pelo fármaco, composto ou agente 200.

Em uma abordagem alternativa, os métodos de reticulação química e/ou física podem ser aplicados para melhorar a força de ligação entre o revestimento polimérico que contém os fármacos, agentes ou compostos e a superfície do dispositivo médico entre o revestimento polimérico que contém fármacos dos, agentes ou compostos e um iniciador. Alternativamente, outros iniciadores aplicados por qualquer método de revestimento tradicional, tal como revestimento por imersão, ou pulverização ou giratório, ou através de polimerização dé RF-plasma podem também ser usado para melhorar a resistência da ligação. Por exemplo, como mostrado na Figura 23, a resistência da ligação pode ser melhorada depositando-se primeiro uma camada iniciadora 700 tal como parileno-C polimerizado a vapor na superfície do dispositivo, e em seguida colocar uma camada secundária 702 que compreende um polímero que é similar em composição química a um ou maisdos polímeros que compõem a matriz contendo fármaco 704, por exemplo, acetato de polietileno-co-vinila ou metacrilato de polibutila, porém que foi modificado para conter porções de reticulação. Esta camada secundária 702 é então reticulada para o iniciador após a exposição à luz ultra-violeta. Deveria ser notado que qualquer um familiar com a técnica reconheceria que um resultado similar pode ser alcançado usando agentes de reticulação que são ativados através de calor com ou sem a presença de um agente de ativação. A matriz contendo fármaco 704 é então colocada em camadas sobre a camada secundária 702 usando um solvente que dilata, em parte ou completamente, a camada secundária 702. Isto promove o arrastamento de cadeias de polímero da matriz na camada secundária 702 e reciprocamente da camada secundária 702 na matriz contendo fármaco 704. Na remoção do solvente das camadas cobertas, uma rede de intertravamento ou interpenetran-te das cadeias de polímero é formada entre as camadas desse modo aumentando a força de adesão entre elas. Uma cobertura de topo 706 é usada como descrito acima.

Uma dificuldade relacionada ocorre em dispositivos médicos tais como stents. Nos stents cobertos por fármaco de estado encrespado, alguns suportes entram em contato com cada outro e quando o stent é expandido, o movimento faz com que o revestimento polimérico compreendendo os farmacos, agentes ou compostos adere estique. Esta ação pode potencialmente fazer com que o revestimento se separe do stent em certas áreas. Acredita-se que o mecanismo predominante da auto-adesão do revestimento seja devido às forças mecânicas. Quando o polímero entrar em contato com si mesmo, suas cadeias podem se enroscar causando a ligação mecânica, similar a Velcro®. Certos polímeros não se ligam entre si, por exemplo, fluo-ropolímeros. Para outros polímeros, entretanto, podem ser utilizados pós. Em outras palavras, um pó pode ser aplicado a um ou mais polímeros que incorporam os farmacos, agentes ou outros compostos nas superfícies do dispositivo médico para reduzir a ligação mecânica. Qualquer material bio-compatível adequado que não interfere com farmacos, agentes, materiais ou compostos utilizados para imobilizar os farmacos, agentes ou compostossobre o dispositivo médico, pode ser utilizado. Por exemplo, um polvilhamen-to com um pó solúvel em água, pode reduzir a viscosidade da superfície de revestimentos e isto impedirá o polímero de aderir a si mesmo desse modo reduzindo o potencial para deslaminação. O pó deveria ser solúvel em água de forma que isto não apresente um risco de êmbolos. O pó pode incluir um antioxidante, tal como vitamina C, ou pode incluir um anticoagulante, tal como heparina ou aspirina. Uma vantagem de utilizar um antioxidante pode estar no fato que o antioxidante pode preservar os outros fármacos, agentes ou compostos durante períodos mais longos de tempo.

É importante notar que polímeros cristalinos geralmente não são

pegajosos ou aderentes. Conseqüentemente, polímeros cristalinos se são utilizados no lugar de polímeros amorfos, então materiais adicionais podem não ser necessário. É também importante notar que revestimentos poliméri-cos sem fármacos, agentes e/ou compostos podem melhorar as característi- cas operacionais do dispositivo médico. Por exemplo, as propriedades mecânicas do dispositivo médico podem ser melhoradas por um revestimento polimérico, com ou sem fármacos, agentes e/ou compostos. Um stent coberto pode ter flexibilidade melhorada e durabilidade aumentada. Além disso, o revestimento polimérico pode substancialmente reduzir ou eliminar a corro- são galvânica entre os metais diferentes compreendendo o dispositivo médico. O mesmo se aplica para dispositivos de anastomose.

Como declarado acima, para um stent de auto-expansão, a retração da bainha de restrição pode fazer com que os fármacos, agentes ou compostos saiam facilmente do stent. Conseqüentemente, em uma modali- dade exemplar alternativa, o dispositivo de liberação de stent pode ser modificado para reduzir o potencial de saída fácil do revestimento. Isto é especialmente importante para stents longos, por exemplo, stents cobertos por ra-pamicina longos. Além disso, há também o potencial de danificar o próprio stent quando a bainha de liberação é retraída durante o desenvolvimento do stent. Conseqüentemente, o dispositivo de liberação de stent pode ser modificado para substancialmente reduzir as forças que agem em certas áreas do stent distribuindo-se as forças para a maioria das áreas do stent. O stent e osistema de liberação do stent descritos aqui são pretendidos serem meramente ilustrativos in natura, e aqueles versados na técnica reconhecerão que os desenhos descritos podem ser incorporados em qualquer número de stents e sistemas de liberação de stent. Figuras 35 e 36 ilustram um aparelho de liberação de stent de

auto-expansão exemplar 5010 de acordo com a presente invenção. O aparelho 5010 inclui tubos coaxiais internos e externos. O tubo interno é chamado de eixo 5012 e o tubo externo é chamado de bainha 5014. Um stent de auto-expansão 7000 fica situado dentro da bainha 5014, em que o stent 7000 faz o contato friccional com a bainha 5014 e o eixo 5012 é coaxialmente disposto dentro de um lúmen do stent 7000.

O eixo 5012 tem extremidades proximais e distais 5016 e 5018 respectivamente. A extremidade proximal 5016 do eixo 5012 tem uma parte central de arame de guia Luer 5020 preso nela. Como visto melhor da Figura 44, a extremidade proximal 5016 do eixo 5012 é preferivelmente um hipotubo de aço inoxidável básico. Em uma modalidade exemplar, o hipotubo é de aço inoxidável e tem um diâmetro externo de 0,107 cm (0,042 pol.) em sua extremidade proximal e então se afina para um diâmetro externo de (0,036 pol.) 0,091 cm em sua extremidade distai. O diâmetro interno,do hipotubo é 0,081 cm (0,032 pol) ao longo de seu comprimento. O diâmetro externo atilado é utilizado para gradualmente mudar a dureza do hipotubo ao longo de seu comprimento. Esta mudança na dureza de hipotubo permite uma extremidade proximal mais rígida ou extremidade de cabo que é necessária durante desenvolvimento do stent. Se a extremidade proximal não for dura o suficiente, a seção de hipotubo que se estende além da válvula de Tuohy Borst descrita abaixo poderia se curvar quando as forças de desenvolvimento são transmitidas. A extremidade distai do hipotubo é mais flexível permitindo melhor capacidade de rastreamento em vasos tortuosos. A extremidade distai do hipotubo também precisa ser flexível para minimizar a transição entre o hipotubo e a seção em espiral descrita abaixo.

Como será descrito em mais detalhes abaixo, o eixo 5012 tem uma porção central 5022, em que pelo menos uma seção é feita disso de ummembro em espiral flexível 5024, se parecendo muito mais com uma mola em espiral comprimida ou fechada. O eixo 5012 inclui também uma porção distai 5026, distai para porção central 5022, que é preferivelmente feita de uma coextrusão de polietileno de alta densidade e Nylon®. As duas porções 5022 e 5026 são unidas por qualquer número de meios conhecido por aqueles versados na técnica incluindo fusão térmica, ligação adesiva, ligação química ou união mecânica.

Como mais bem visto da Figura 37, a porção distai 5026 do eixo 5012 tem uma ponta distai 5028 presa nela. A ponta distai 5028 pode ser feita de qualquer número de materiais adequados conhecidos na técnica incluindo poliamida, poliuretano, politetrafluoroetileno, e polietileno incluindo construção de camada única ou multi-camada. A ponta distai 5028 tem uma extremidade proximal 5030 cujo diâmetro é substancialmente igual ao diâmetro externo da bainha 5014 que é imediatamente adjacente a ela. A ponta distai 5028 se afina para um diâmetro menor de sua extremidade proximal 5030 para sua extremidade distai 5032, em que a extremidade distai 5032 da ponta distai 5028 tem um diâmetro menor do que o diâmetro interno da bainha 5014.

O aparelho de liberação de stent 5010 desliza sobre um arame de guia 8000 (mostrado na Figura 35) durante a navegação para o sítio de desenvolvimento do stent. Como usado aqui, arame de guia pode também se referir aos dispositivos de guia não-humano que têm um aparelho de proteção distai incorporado neles. Um dispositivo de proteção distai preferido é descrito no Pedido PCT Publicado 98/33443, tendo uma data de depósito internacional de 3 de fevereiro de 1998. Como descrito acima, se a ponta distai 5028 for muito dura ela esmagará o trajeto do arame de guia e empurrará o arame de guia 8000 contra a parede de lúmen e em algumas colocações muito tortuosas o aparelho de liberação de stent 5010 poderia prolap-sar o arame. O esmagamento do arame e impulso do aparelho contra a parede do lúmen pode impedir o dispositivo de alcançar a área designada porque o arame de guia já não estará direcionando o dispositivo. Além disso, quando o aparelho é avançado e empurrado contra a parede de lúmen, osresíduos da lesão podem ser desalojados e percorrerem a montante causando complicações para os lúmens de vasos distais. A ponta distai 5028 é designada com uma borda inicial extremamente flexível e uma transição gradual para uma porção menos flexível. A ponta distai 5028 pode ser oca e pode ser feita de qualquer número de materiais adequados, incluindo 40D Nylon®. Sua flexibilidade pode ser mudada gradualmente aumentando-se as espessuras de seu diâmetro de corte transversal, por meio do qual o diâmetro fica mais fino em sua extremidade distai, e fica mais grosso em sua extremidade proximal. Isto é, o diâmetro do corte transversal e espessuras de parede da ponta distai 5028 aumentam quando se move na direção proximal. Isto dá a extremidade distai 5032 da ponta distai 5028 a capacidade de ser direcionada pelo arame de guia antes do diâmetro maior e densidades de parede mais grossas, porção menos flexível, da ponta distai 5028, esmagar o arame de guia. O esmagamento do arame, como declarado acima, é quando o aparelho, devido a sua dureza, dita a direção do dispositivo em vez de seguir o arame.

O lúmen do arame de guia 5034 tem um diâmetro que é emparelhado para abraçar o arame de guia de tamanho recomendado de forma que haja um encaixe de fricção leve entre o arame de guia 8000 e o lúmen do arame de guia 5034 de ponta distai 5028. A ponta distai 5028 tem uma seção arredondada 5036 entre sua porção distai 5032 e sua porção proximal 5030. Isto ajuda a prevenir a bainha 5014 de deslizar de modo distai sobre a ponta distai 5028, e desse modo expor as bordas quadradas da bainha 5014 ao vaso, o que poderia causar dano a este. Isto melhora a "capacidade de impulso" do dispositivo. Quando a ponta distai 5028 encontra resistência, ela não permite que a bainha 5014 se amontoe sobre ela desse modo expondo a borda cortada quadrada da bainha 5014. Ao contrário, a bainha 5014 contata a seção arredondada 5036 da ponta distai 5028 e desse modo transmite as forças aplicadas a ponta distai 5028. A ponta distai 5028 também tem uma seção afilada de modo proximal 5038 que ajuda a guiar a ponta distai 5028 pelo stent desdobrado 7000 sem fornecer uma extremidade afiada que poderia agarrar ou cair sobre uma extremidade do suporte do stent ou outrairregularidade no diâmetro interno do lúmen.

Preso à porção distai 5026 do eixo 5012 está um batente 5040 que está proximal à ponta distai 5028 e ao stent 7000. O batente 5040 pode ser feito de qualquer número de materiais adequados conhecidos na técnica, incluindo aço inoxidável, e é até mesmo mais preferivelmente feito de um material altamente radioopaco tal como platina, tântalo de ouro, ou polímero carregado de radioopaco. O batente 5040 pode ser preso ao eixo 5012 por qualquer meio adequado, incluindo ligação adesiva ou mecânica, ou por qualquer outro meio conhecido por aqueles versados na técnica. Preferivelmente, o diâmetro do batente 5040 é grande o suficiente para estabelecer contato suficiente com o stent carregado 7000 sem fazer contato de fricção com a bainha 5014. Como será explicado subseqüentemente, o batente 5040 ajuda a "empurrar" o stent 7000 ou mantêm sua posição relativa durante desenvolvimento, prevenindo-se o stent 7000 de migrar de modo proximal dentro da bainha 5014 durante a retração da bainha 5014 para desenvolvimento do stent. O batente radioopaco 5040 também ajuda no posicionamento do stent 7000 dentro da área de lesão alvo durante o desenvolvimento em um vaso, como é descrito abaixo.

Um leito de stent 5042 é definido como sendo aquela porção do eixo 5012 entre a ponta distai 5028 e o batente 5040 (Figura 36). O leito de stent 5042 e o stent 7000 são coaxiais de forma que a porção distai 5026 do eixo 5012 compreendendo o leito de stent 5042 fica localizado dentro do lúmen de stent 7000. O leito de stent 5042 faz contato mínimo com o stent 7000 por causa do espaço que existe entre o eixo 5012 e a bainha 5014. Quando o stent 7000 é submetido a temperaturas na transformação de fase de austenita que tenta recuperar a sua forma programada movendo-se externamente em uma direção radial na bainha 5014. A bainha 5014 constrai o stent 7000 como será explicado em detalhes subseqüentemente. Distai à extremidade distai do stent carregado 7000 preso ao eixo 5012 é um marcador radioopaco 5044 que pode ser feito de platina, platina revestida de irídio, tântalo de ouro, aço inoxidável, polímero carregado de radioopaco ou qualquer outro material adequado conhecido na técnica.Como visto das Figuras 36, 37 e 44, a porção central 5022 do eixo 5012 é feita de um membro enrolado flexível 5024, similar a uma mola em espiral ou comprimida fechada. Durante desenvolvimento do stent 7000, a transmissão de forças compressivas do batente 5040 para a parte central do arame de guia Luer 5020 é um fator importante na precisão de desenvolvimento. Um eixo mais compressivo 5012 resulta em um desenvolvimento menos preciso porque a compressão do eixo 5012 não é levada em conta ao visualizar o stent 7000 sob representação fluoroscópico. Entretanto, um eixo menos compressivo 5012 normalmente significa menos flexibilidade, que reduziria a capacidade do aparelho 5010 navegar por vasos tortuosos. Uma montagem em espiral permite tanto flexibilidade quanto a resistência à compressão. Quando o aparelho 5010 está sendo navegado pelas artérias, o eixo 5012 não está em compressão e então o membro em espiral 5024 fica livre para dobrar com a trilha de liberação. Quando alguém desdobra o stent 7000, tensão é aplicada à bainha 5014 quando a bainha 5014 é retraída sobre o stent encapsulado 7000. Porque o stent 7000 é de auto-expansão, ele entra em contato com a bainha 5014 e as forças são transferidas ao longo do stent 7000 e para o batente 5040 do eixo 5012. Isto resulta no eixo 5012 ficando sob as forças compressivas. Quando isto ocorrer, o membro em espiral flexível 5024, nenhuma abertura entre os membros em espiral, transfere a força compressiva de um rolo para o próximo.

O membro em espiral flexível 5024 também inclui adicional um revestimento 5046 que se ajusta sobre o membro em espiral flexível 5024 para ajudar a resista à curvatura do membro em espiral 5024 em ambos modos de dobra e compressivo. O revestimento 5046 é um tubo de polímero extrusado e é preferivelmente um material macio que pode se alongar ligeiramente para acomodar a dobra do membro em espiral flexível 5024, porém não permite que os rolos se amontoem sobre cada outro. O revestimento 5046 pode ser feito de qualquer número de materiais adequados incluindo coextrusões de Nylon® e polietileno de alta densidade, poliuretano, poliami-da, politetrafluoroetileno, etc. A extrusão é também presa ao batente 5040. o membro em espiral flexível 5024 pode ser feito de qualquer número de mate-riais conhecidos na técnica incluindo aço inoxidável, Nitinol, e polímeros rígidos. Em uma modalidade exemplar, o membro em espiral flexível é feito de um arame de fita de aço inoxidável de 0,012 cm (0,003 pol.) de espessura por 0,0040 cm (0,010 pol.) de largura. O arame pode ser redondo, ou mais preferivelmente chato para reduzir o perfil do membro em espiral flexível 5024.

A bainha 5014 é preferivelmente um cateter polimérico e tem uma extremidade proximal 5048 que termina em uma parte central da bainha 5050 (Figura 35). A bainha 5014 também tem uma extremidade distai 5052 que termina na extremidade proximal 5030 da ponta distai 5028 do eixo 5012, quando o stent 7000 está em uma posição não-desdobrada como mostrado na Figura 36. A extremidade distai 5052 da bainha 5014 inclui uma faixa marcadora radioopaco 5054 disposta ao longo de sua superfície externa (Figura 35). Como será explicado abaixo, o stent 7000 é desdobrado completamente quando a faixa marcadora 5054 é proximal ao batente radioopaco 5040, desse modo indicando ao médico que é agora seguro remover o aparelho de liberação 5010 do corpo.

Como detalhado na Figura 36, a extremidade distai 5052 da bainha 5014 inclui uma seção aumentada 5056. A seção aumentada 5056 tem maiores diâmetros internos e externos do que os diâmetros internos e externos da bainha 5014 proximal à seção aumentada 5056. A seção aumentada 5056 aloja o stent pré-carregado 7000, o batente 5040 e o leito de stent 5042. A bainha externa 5014 se afina de modo proximal à extremidade proximal da seção aumentada 5056 para um diâmetro de tamanho menor. Este desígnio é mais completamente apresentado no Pedido dos Estados Unidos de co-pendência Ng de Série 09/243.750, depositado em 3 de fevereiro de 1999 que está desse modo incorporado aqui por referência. Uma vantagem particular para a redução no tamanho do diâmetro externo da bainha 5014 proximal à seção aumentada 5056 está em um aumento na purificação entre o aparelho de liberação 5010 e o cateter-guia ou bainha a qual o aparelho de liberação 5010 é colocado completamente. Ao usar a fluoroscopia, o médico verá uma imagem do sítio-alvo dentro do vaso, antes e depois do desenvol-vimento do stent, injetando-se uma solução rádio-opaca pela bainha ou cate-ter-guia com o aparelho de liberação 5010 colocado dentro do cateter-guia.Porque a purificação entre a bainha 5014, e que o cateter-guia é aumentadaafinando-se ou reduzindo-se o diâmetro externo da bainha 5014 proximal à seção aumentada 5056, taxas de injeção mais altas podem ser alcançadas,resultando em imagens melhores do sítio alvo para o médico. O afinamentoda bainha 5014 fornece taxas de injeção mais elevadas de fluido radioopaco,tanto antes quanto após o desenvolvimento do stent.

Um problema encontrado com sistemas de liberação de stent de auto-expansão anteriores é aquele do stent tornando-se incrustado dentroda bainha na qual está disposto. Referindo-se à Figura 45, é ilustrada umaconstrução de bainha que pode ser utilizada efetivamente para substancial-mente impedir o stent de tornar-se incrustado na bainha como também for-necer outros benefícios como descrito em detalhes abaixo. Como ilustrado, a bainha 5014 inclui uma estrutura de compósito de pelo menos duas cama-das e preferivelmente três camadas. A camada externa 5060 pode ser for-mada de qualquer material biocompatível adequado. Preferivelmente, a ca-mada externa 5060 é formada de um material lubrício para facilidade de in-serção e remoção da bainha 5014. Em uma modalidade preferida, a camada externa 5060 inclui um material polimérico tal como Nylon®. A camada inter-na 5062 pode também ser formada de qualquer material biocompatível ade-quado. Por exemplo, a camada interna 5062 pode ser formada de qualquernúmero de polímeros incluindo polietileno, politetrafluroetileno ou poliamida.Em uma modalidade preferida, a camada interna 5062 inclui politetrafluoroetileno. O politetrafluoroetileno é também um material lubrício que torna a libe-ração de stent mais fácil, desse modo prevenindo dano ao stent 7000. A ca-mada interna 5062 pode também ser revestida com outro material para au-mentar a lubricidade desta para facilitar o desenvolvimento do stent. Qual-quer número de materiais biocompatíveis adequados pode ser utilizado. Em uma modalidade exemplar, os revestimentos com base em silicone podemser utilizados. Essencialmente, uma solução do revestimento com base emsilicone pode ser injetada pelo aparelho e permitida curar em temperaturaambiente. A quantidade de revestimento com base em silicone utilizada de-veria ser minimizada para prevenir transferência do revestimento para ostent 7000. Intercalado entre as camadas externas e internas em 5060 e5062, respectivamente, está uma camada de reforço de arame 5064. A ca- mada de reforço de arame 5064 pode assumir qualquer número de configu-rações. Na modalidade exemplar, a camada de reforço de arame 5064 com-preende um padrão de entrelaçamento ou tecedura simples abaixo e acima.O arame usado para formar a camada de reforço de arame 5064 pode com-preender qualquer material adequado e qualquer forma de corte transversal adequada. Na modalidade ilustrada exemplar, o arame que forma a camadade reforço de arame 5064 compreende aço inoxidável e tem um corte trans-versal substancialmente circular. Para funcionar para seu propósito preten-dido, como descrito em detalhes abaixo, o arame tem um diâmetro de 0,005cm (0,002 pol.).

As três camadas 5060, 5062, e 5064 compreendendo a bainha

5014 coletivamente realçam o desenvolvimento do stent. A camada externa5060 facilita a inserção e a remoção do aparelho inteiro 5010. A camada in-terna 5062 e a camada de reforço de arame 5064 funcionam para impedir ostent 7000 de se tornar incrustado na bainha 5014. Os stents de auto-

expansão, tal como, o stent 7000 da presente invenção, tendem a se expan-dir para o seu diâmetro programado em uma determinada temperatura.Quando o stent tenta passar pela expansão, ele exerce uma força externaradialmente direcionada e pode se tornar incrustado na bainha 5014 impe-dindo ela de se expandir. Conseqüentemente, a camada de reforço de ara-

me 5064 fornece força radial ou arqueamento à camada interna 5062 dessemodo criando resistência suficiente para a força radial externamente direcio-nada do stent 7000 na bainha 5014. A camada interna 5062, também comodescrito acima, fornece um coeficiente mais baixo de superfície de fricçãopara reduzir as forças exigidas para desdobrar o stent 7000 (tipicamente na

faixa de cerca de 2,30 a 3,70 kg (5 a 8 libras)). A camada de reforço de ara-me 5064 também fornece força de tração à bainha 5014. Em outras pala-vras, a camada de reforço de arame 5064 fornece a bainha 5014 com me-lhor capacidade de impulso, isto é, a capacidade de transmitir uma força a-plicada pelo médico em um local proximal na bainha 5014 à ponta distai5028, que ajudam na navegação por lesões estenóticas estreitas dentro davasculatura. A camada de reforço de arame 5064 também fornece a bainha5014 com melhor resistência ao alongamento e o estiramento como um re-sultado do carregamento elástico durante a retração de bainha para desen-volvimento do stent.

A bainha 5014 pode compreender todas as três camadas aolongo de todo seu comprimento ou somente em certas seções, por exemplo,ao longo do comprimento do stent 7000. Em uma modalidade preferida, abainha 5014 compreende todas as três camadas ao longo de todo seu com-primento.

Os sistemas de liberação de stent de auto-expansão anterioresnão utilizam camadas de reforço de arame. Uma vez que o tamanho dosstents de auto-expansão típicos é relativamente grande, quando comparadocom stents coronários expansíveis por balão, o diâmetro ou o perfil dos dis-positivos de liberação tem que ser bem grande também. Entretanto, sempreé vantajoso ter sistemas de liberação que são tão pequenos quanto possível.Isto é desejável de forma que os dispositivos possam alcançar em vasosmenores e de forma que menos trauma seja causado ao paciente. Entretan-to, como declarado acima, as vantagens de uma camada de reforço fina emum aparelho de liberação de stent são mais importantes do que as desvan-tagens de perfil ligeiramente aumentado.

Para minimizar o impacto da camada de reforço de arame noperfil do aparelho 5010, a configuração da camada de reforço de arame5064 pode ser modificada. Por exemplo, isto pode ser realizado de diversasmaneiras, incluindo mudar o lance da trança, mudar a forma do arame, mu-dar o diâmetro de arame e/ou mudar o número de arames utilizados. Emuma modalidade preferida, o arame utilizado para formar a camada de refor-ço de arame compreende um corte transversal substancialmente retangularcomo ilustrado na Figura 46. Ao utilizar um arame de corte transversal subs-tancialmente retangular, as características de força da camada de reforço5064 podem ser mantidas com uma redução significante no perfil do apare-lho de liberação. Nesta modalidade preferida, o arame de corte transversalretangular tem uma largura de 0,0076 cm (0,003 pol.) e uma altura de0,0025 cm (0,001 pol.). Conseqüentemente, o trançado do arame de uma maneira similar à Figura 45, resulta em uma diminuição de cinqüenta porcento nas densidades da camada de reforço de arame 5064 ao mesmo tem-po em que mantendo as mesmas características benéficas como o arameredondo de 0,0050 cm (0,002 pol.). O arame plano pode compreender qual-quer material adequado, e preferivelmente inclui aço inoxidável. Em outra modalidade exemplar alternativa, a bainha do sistema

de liberação pode compreender um revestimento ou camada interna em suasuperfície interna que substancialmente impede o stent de ficar incrustadonele ao mesmo tempo em que aumentando a lubricidade deste. Este reves-timento ou camada interna pode ser utilizado com as bainhas ilustradas nas Figuras 45 e 46 ou como um meio alternativo para diminuir as forças de de-senvolvimento do stent. Determinada a afinação do revestimento, como des-crito em mais detalhes abaixo, o perfil global do sistema de liberação seráminimamente impactado se for. Além de aumentar a força da bainha e torná-la mais lubrícia, o revestimento é extremamente biocompatível o que é im- portante uma vez que ele estabelece contato com sangue, embora pelo me-nos temporariamente.

Essencialmente, na modalidade exemplar, um revestimento lu-brício e duro é aplicado ou fixado à superfície interna da bainha do sistemade liberação de auto-expansão. O revestimento fornece várias vantagens sobre os sistemas de liberação de stent de auto-expanção atualmente utili-zados. Por exemplo, a revestimento fornece uma superfície dura contra aqual o stent exerce uma força externa radialmente direcionada. Como descri-to acima, os stents de auto-expansão têm uma força externa constante deexpansão quando carregados no sistema de liberação. Esta força externa radialmente direcionada relativamente elevada e constante pode forçar osmateriais poliméricos que compreendem a bainha do sistema de liberação adeformar e permitir que o stent fique incrustado na superfície de polímero.Como as plataformas de stent são desenvolvidas com stents de diâmetromaior e subseqüentemente forças externas radialmente direcionadas maiselevadas, a ocorrência deste fenômeno aumentará. Por conseguinte, a in-crustação aumenta a força exigida para desdobrar o stent porque causa re-sistência mecânica ao movimento do stent dentro do sistema de liberação,desse modo prevenindo o desenvolvimento preciso e causando dano poten-cial ao stent. Além disso, o revestimento é lubrício, isto é tem um baixo coe-ficiente de fricção. Um revestimento lubrício, como declarado acima, funcio-na para também reduzir a força exigida para dispor o stent, desse modo au-mentando a facilidade pela qual os stents são liberados e dispostos pelosmédicos. Isto é especialmente importante com respeito aos desígnios destent de diâmetro maior mais novos e/ou desígnios de stent revestido porfármaco/polímero que têm ou forças radiais aumentadas, perfil aumentadoou diâmetro total aumentado. Um revestimento lubrício é particularmentevantajoso com respeito aos stents revestidos por fármaco/polímero. Conse-qüentemente, o revestimento funciona para impedir o stent de incrustar nabainha do sistema de liberação antes do desenvolvimento e da redução dafricção entre a bainha e o stent, ambos dos quais reduzirão as forças de de-senvolvimento.

Vários fármacos, agentes ou compostos podem ser liberadoslocalmente por dispositivos médicos tal como stents. Por exemplo, rapamici-na e/ou heparina podem ser liberadas por um stent para reduzir restenose,inflamação e coagulação. Várias técnicas para imobilizar os fármacos, agen-tes ou compostos sobre o stent são conhecidas; entretanto, a permanênciados fármacos, agentes ou compostos no stent durante liberação e posicio-namento é crítica para o sucesso do procedimento ou tratamento. Por e-xemplo, a remoção do fármaco, composto ou agente durante a liberação dostent pode potencialmente causar o fracasso do dispositivo. Para um stentde auto-expansão, a retração da bainha de restrição pode fazer com que osfármacos, agentes ou compostos saiam facilmente do stent. Então, a pre-venção deste problema potencial é importante para ter dispositivos médicosterapêuticos bem-sucedidos tais como stents.Figura 47 ilustra uma visão de corte transversal parcial do eixo ebainha modificada do sistema de liberação de stent de acordo com uma mo-dalidade exemplar da presente invenção. Como mostrado, um revestimentoou uma camada do material 5070 é fixada ou de outro modo presa à circun- ferência interna da bainha 5014. Como declarado acima, o revestimento ou acamada do material 5070 compreende uma substância dura e lubrícia. Emuma modalidade preferida, o revestimento 5070 compreende carbono pirolí-tico. O carbono pirolítico é uma substância bem-conhecida que é utilizadaem uma ampla variedade de próteses médicas implantáveis e geralmente é utilizada em válvulas cardíacas, uma vez que combina força elevada comexcelente compatibilidade de tecido e sangue.

A utilidade de carbono pirolítico na área implantável do dispositi-vo médico é um resultado de sua combinação única de características físi-cas e químicas, incluindo inércia química, isotrofia, baixo peso, densidade e elasticidade. O carbono pirolítico pertence a uma família específica de car-bonos turboestráticos que são não-humano à estrutura de grafite. No grafite,os átomos de carbono são covalentemente ligados em disposições hexago-nais planares que são empilhadas em camadas com ligação entre-camadasrelativamente fraca. Em carbonos turboestrático, a seqüência de empilha- mento é desordenada e distorções podem existir dentro de cada das cama-das. Estas distorções estruturais nas camadas são responsáveis pela ducti-lidade e durabilidade superiores de carbono pirolítico. Essencialmente, a mi-croestrutura do carbono pirolítico torna o material durável, forte e resistenteao uso. Além disso, o carbono pirolítico é altamente trombo-resistente e tem biocompatibilidade celular inerente com sangue e tecido macio.

A camada de carbono pirolítico 5070 só pode ser depositada aolongo de todo comprimento da bainha 5014 ou somente em proximidade aoleito de stent 5042, ilustrado nas Figuras 36 e 37. Em uma modalidade prefe-rida, a camada de carbono pirolítico 5070 é fixada à bainha 5014 na região do leito de stent 5042. A camada de carbono pirolítico 5070 pode ser deposi-tada ou fixada na circunferência interna que utiliza qualquer número de téc-nicas conhecidas que são compatíveis ou utilizáveis com os materiais poli-méricos compreendendo a bainha 5014. As espessuras da camada de car-bono pirolítico 5070 são selecionadas tal que previna ou substancialmentereduza a possibilidade do stent ficar incrustado na bainha 5014 sem diminuira flexibilidade da bainha 5014 ou aumentar o perfil do sistema de liberação de stent dé auto-expansão. Como descrito acima, é importante que a bainhaseja tanto flexível quanto impulsionável para navegar trilhas tortuosas dentrodo corpo. Além disso, sempre é desejável reduzir o perfil de dispositivos per-cutaneamente liberados.

Como declarado acima, as superfícies de carbono pirolítico são reconhecidas como biocompatíveis, especialmente com respeito às aplica-ções de contato de sangue. Porém, este é somente um benefício menor emtermos de aplicações de liberação de stent porque o local da camada de car-bono pirolítico 5070 dentro da bainha 5014 é somente minimamente expostoao sangue e fica somente dentro do corpo por uma duração suficiente para liberar um stent.

A camada de carbono pirolítico 5070 pode ser fixada ao lúmenda bainha em qualquer número de modos como mencionado acima. Em umamodalidade exemplar, a camada de carbono pirolítico 5070 pode ser direta-mente fixada ao lúmen da bainha 5014. Em outra modalidade exemplar, a camada de carbono pirolítico 5070 pode ser aplicada indiretamente ao lúmenda bainha 5014 aplicando-se primeiro a uma variedade de substratos, tam-bém utilizando qualquer número de técnicas conhecidas. Não obstante se acamada de carbono pirolítico 5070 é depositada diretamente sobre a bainha5014 ou primeiro sobre um substrato, qualquer número de técnicas conhecidas pode ser utilizado, por exemplo, deposição de vapor químico. Na depo-sição de vapor químico, o material de carbono é depositado de compostosde hidrocarboneto gasoso em substratos subjacentes adequados, por exem-plo, materiais de carbono, metais, cerâmica como também outros materiais,em temperaturas que variam de cerca de 1000K a cerca de 2500K. Nestas temperaturas, alguém pode entender a necessidade de possivelmente utili-zar substratos. Qualquer substrato biocompatível, durável e flexível adequa-do pode ser utilizado e então fixado ao lúmen da bainha 5014 utilizando téc-nicas bem-conhecidas tal como adesivos. Como declarado acima, perfil eflexibilidade são características de desígnio importantes; conseqüentemente,o tipo de material de substrato escolhido e/ou suas espessuras devem serconsiderados. É importante notar que uma ampla faixa de microestruturas, por exemplo, isotrópico, lamelar, e substrato-nucleado e um conteúdo varia-do de hidrogênio restante pode ocorrer em carbonos pirolíticos, dependendodas condições de deposição, incluindo temperatura, tipo, concentração etaxas de fluxo do gás de fonte e área de superfície do substrato subjacente.

Outras técnicas que podem ser utilizadas para fixar a camada de carbono pirolítico 5070 diretamente sobre a bainha 5014 ou sobre umsubstrato incluem deposição de separação a laser pulsado, modificação deplasma por rádio freqüência, deposição de vapor físico como também outrastécnicas conhecidas. Além de carbono pirolítico, outros materiais que podemser benéficos no fornecimento de propriedades não-humano incluem reves- timentos de carbono tipo diamante, superfícies tipo vidro de silano/silício erevestimentos de cerâmica finos tal como alumínio, hidroxiapatita e titânio.

Em uma modalidade exemplar alternativa, os revestimentos decarbono pirolítico podem ser aplicados com uma porosidade finita controladacomo brevemente descrito acima. Esta porosidade finita controlada fornece duas vantagens distintas. Primeiro, a porosidade pode servir para reduzir aárea de superfície de contato se o stent com o revestimento de carbono piro-lítico 5070, desse modo reduzindo a fricção entre o stent e o lúmen internoda bainha 5014. Segundo, os materiais lubrícios tal como óleos biocompatí-veis, ceras e pós podem ser infundidos ou impregnados na superfície porosa do revestimento desse modo fornecendo um reservatório de material lubríciotambém reduzindo o coeficiente de fricção.

Figuras 35 e 36 mostram o stent 7000 como estando em suaposição completamente não-depositada. Esta é a posição na qual o stentestá quando o aparelho 5010 é inserido na vasculatura e sua extremidade distai é navegada para um sítio alvo. O stent 7000 está disposto ao redor doleito de stent 5042 e na extremidade distai 5052 da bainha 5014. A pontadistai 5028 do eixo 5012 é distai para a extremidade distai 5052 da bainha5014. O stent 7000 está em um estado comprimido estabelece o contato defricção com a superfície interna da bainha 5014.

Ao ser inserida em um paciente, a bainha 5014 e eixo 5012 sãofechados juntos em suas extremidades proximais por uma válvula TuohyBorst 5058. Isto previne qualquer movimento deslizante entre o eixo 5012 ea bainha 5014 que possa resultar em uma deposição prematura ou deposi-ção parcial do stent 7000. Quando o stent 100 alcança seu sítio alvo e estápronto para deposição, a válvula Tuohy Borst 5058 é aberta de forma que abainha 5014 e eixo 5012 não sejam mais fechados juntos.

O método sob o qual o aparelho de liberação 5010 deposita ostent 7000 pode ser descrito melhor referindo-se as Figuras 39-43. Na Figu-ra 39, o aparelho de liberação 5010 foi inserido em um vaso 9000 de formaque o leito de stent 5042 fique em um sítio doente designado. Uma vez queo médico determina qual a faixa marcadora rádio-opaca 5054 e batente 5040no eixo 5012 indicando as extremidades do stent 7000 são suficientementecolocadas sobre o sítio doente alvo, o médico abriria a válvula de TuohyBorst 5058. O médico então seguraria a parte central do arame de guia deLuer 5020 do eixo 5012 para manter o eixo 5012 em uma posição fixa. De-pois disso, o médico seguraria a válvula de Tuohy Borst 5058, presa proxi-mamente a bainha 5014, e deslizaria proximal, relativo ao eixo 5012 comomostrado nas Figuras 40 e 41. O batente 5040 previne o stent 7000 de des-lizar para trás com bainha 5014, de forma que quando a bainha 5014 formovida para trás, o stent 7000 seja efetivamente "empurrado" para fora daextremidade distai 5052 da bainha 5014, ou mantido na posição relativa aosítio alvo. O stent 7000 deveria ser depositado em uma direção distai a pro-ximal para minimizar o potencial para criar êmbolos com o vaso doente9000. A deposição do stent é concluída quando a faixa rádio-opaca 5054 nabainha 5014 é proximal ao batente radioopaco 5040, como mostrado na Fi-gura 42. O aparelho 5010 pode agora ser retirado por stent 7000 e removidodo paciente.

Figuras 36 e 43 mostram uma modalidade preferida de um stent7000, que pode ser usado junto com a presente invenção. O stent 7000 émostrado em seu estado comprimido não expandido, antes de ser deposita-do, na Figura 36. O stent 7000 é preferivelmente feito de uma liga superelás-tica tal como Nitinol. Preferivelmente, o stent 7000 é feito de uma liga com-preendendo de cerca de 50,5 por cento (quando usado aqui estas porcentagens referem-se às porcentagens atômicas) de Ni a cerca de 60 por centode Ni, e mais preferivelmente cerca de 55 por cento de Ni, com o restante daliga Ti. Preferivelmente, o stent 7000 é tal que seja superelástico em tempe-ratura corpórea, e preferivelmente tenha um Af na faixa de cerca de vinte eum graus C a cerca de trinta-sete graus C. O desígnio superelástico do stent torna o esmagamento recuperável que, como descrito acima, pode ser usa-do como um stent ou estrutura para qualquer número de dispositivos vascu-lares para aplicações diferentes.

O stent 7000 é um membro tubular tendo extremidades abertasfrontais e dianteiras e um eixo longitudinal que se estende no meio delas. O membro tubular tem um primeiro diâmetro menor, Figura 30, para inserçãoem um paciente e navegação pelos vasos, e um segundo diâmetro maiorpara deposição na área alvo de um vaso. O membro tubular é feito de umapluralidade de arcos adjacentes 7002 que se estendem entre as extremida-des frontais e dianteiras. Os arcos 7002 incluem uma pluralidade de suportes longitudinais 7004 e uma pluralidade de alças 7006 que conectam ossuportes adjacentes, em que os suportes adjacentes são conectados emextremidades opostas para formar um padrão de forma substancialmente Sou Z. O stent 7000 também inclui uma pluralidade de pontes curvadas 7008,que se conectam aos arcos adjacentes 7002. As pontes 7008 conectam os arcos adjacentes juntos em pontos de conexão de ponte para alça que sãodeslocados do centro de uma alça.

A geometria descrita acima ajuda a distribuir melhor o esforçoao longo do stent, previne o contato de metal com metal quando o stent esti-ver curvado, e minimiza o tamanho de abertura entre as características, suporte, alças e pontes. O número e natureza do desígnio dos suportes, alçase pontes são fatores importantes quando determinando as propriedades defuncionamento e propriedades de resistência à fadiga do stent. Preferível-mente, cada arco tem entre vinte e quatro a trinta e seis ou mais suportes.Preferivelmente o stent tem uma relação de número de suportes por arcopara comprimento de suportar (em polegadas) que é maior que duzentos. Ocomprimento de um suporte é medido em seu estado comprimido paraleloao eixo longitudinal do stent.

Tentando minimizar o esforço máximo experimentado através decaracterísticas, o stent utiliza geometrias estruturais que distribuem o esforçoem áreas do stent que são menos suscetíveis à falha do que outras. Por e-xemplo, uma área vulnerável do stent é o rádio interno das alças de cone-xão. As alças de conexão sofrem a maioria da deformação de todas as ca-racterísticas de stent. O rádio interno da alça normalmente seria a área como nível mais alto de esforço no stent. Esta área é também crítica pelo fato deque normalmente é o rádio menor no stent. As concentrações de esforço sãogeralmente controladas ou minimizadas mantendo-se os rádios maiorespossível. Similarmente, é pretendido minimizar as concentrações de esforçolocais na ponte e pontos de conexão de ponte a alça. Um modo para realizaristo é utilizar os possíveis rádios maiores ao mesmo tempo em que manten-do larguras características, que são de acordo com as forças aplicadas. Ou-tra consideração é minimizar a área aberta máxima do stent. A utilizaçãoeficiente do tubo original do qual o stent é cortado aumenta o esforço dostent e sua capacidade de apanhar material embólico.

Como apresentado acima, os stents revestidos com combina-ções de polímeros e fármacos, agentes e/ou compostos podem potencial-mente aumentar as forças que agem no stent durante a deposição do stent.Este aumento em forças pode, por sua vez, danificar o stent. Por exemplo,como descrito acima, durante o desenvolvimento, o stent é forçado contraum batente para superar a força de deslizamento da parte posterior da bai-nha. Com um stent mais longo, por exemplo, maior do que 200 mm, as for-ças exercidas na extremidade do stent durante a retração da bainha podemser excessivas e poderiam potencialmente causar dano a extremidade dostent ou a outras seções do stent. Conseqüentemente, um dispositivo deliberação de stent que distribui as forças sobre uma área maior do stent seriabenéfico.

Figura 48 ilustra um eixo modificado 5012 da seção de liberaçãode stent. Nesta modalidade exemplar, o eixo 5012 inclui uma pluralidade deseções elevadas 5200. As seções elevadas 5200 podem incluir qualquertamanho e geometria adequados e podem ser formadas de qualquer manei-ra adequada. As seções elevadas 5200 podem incluir qualquer material a-dequado, incluindo o material formando o eixo 5012. O número de seçõeselevadas 5200 pode também ser variado. Essencialmente, as seções eleva-das 5200 podem ocupar os espaços abertos entre os elementos do stent7000. Todos os espaços podem ser preenchidos ou espaços seletos podemser preenchidos. Em outras palavras, o padrão e número de seções eleva-das 5200 são preferivelmente determinados pelo desígnio do stent. Em umamodalidade ilustrada, as seções elevadas ou protrusões 5200 são dispostastal que elas ocupem os espaços formados entre as alças adjacentes 7006em arcos adjacentes 7002 e entre as pontes 7008.

As seções elevadas 5200 podem ser formadas de qualquer nú-mero de modos. Por exemplo, as seções elevadas 5200 podem ser forma-das usando um molde de casca de mexilhão aquecido ou um método aque-cido de forma para waffle. Qualquer método permite a produção em massade custo baixa de eixos internos compreendendo protrusões.

O tamanho, forma e padrão das seções elevadas 5200 podemser modificados para acomodar qualquer desígnio de stent. A altura de cadadas seções elevadas 5200 é preferivelmente grande bastante para compen-sar a abertura leve que existe entre o eixo interno 5012 e a bainha externa5014. A altura, H, das seções elevadas ou protrusões 5200 no eixo 5012preferivelmente deveriam ser, em um mínimo, maior do que a diferença emrádio entre o diâmetro externo do eixo 5012, IM(r), e o diâmetro interno dabainha 5014, OM(r), menos as espessuras de parede do dispositivo ou stent7000, WT. A equação que representa esta relação é determinada porH > (OM(r)-IM(r))-WT.

Por exemplo, se o eixo 5012 tiver um diâmetro externo de 0,20cm, a bainha 5014 tem um diâmetro interno de 0,254 cm, e as espessurasde parede do stent 7000 são 0,20 polegadas, então a altura das seções ele-vadas ou protrusões 5200 é

H>(^°-°f°)-0,008,ou H> 0,005 cm.

É importante notar que a altura das seções elevadas 5200 devepreferivelmente ser menor do que a diferença entre o rádio da bainha e orádio do eixo a menos que as protrusões 5200 sejam compressíveis.

Embora cada seção elevada 5200 seja pequena, o número deseções elevadas 5200 pode ser grande e cada das seções elevadas 5200aplica uma quantidade pequena de força a partes diferentes do stent 7002,desse modo distribuindo a força para depositar o stent 7000 e prevenir danoao stent 7000 particularmente em sua extremidade proximal. As seções ele-vadas 5200 também protegem o stent 7000 durante o carregamento do stent7000 no sistema de liberação. Essencialmente, as mesmas forças que agemno stent 7000 durante a deposição, agem sobre o stent 7000 durante o car-regamento. A flexibilidade longitudinal do stent necessita que tão pouca for-ça quanto possível seja colocada no stent quando ele é liberado ou deposi-tado para assegurar esboço repetível e colocação exata. Essencialmente, épreferível que o movimento longitudinal do stent 7000 seja eliminado subs-tancialmente ou reduzido durante deposição desse modo eliminando ousubstancialmente reduzindo a compressão do stent. Sem as seções eleva-das 5200, como o stent 7000 está sendo depositado, as forças compressivascomprimirão o sistema de liberação como também o stent 7000. Esta ener-gia compressiva será liberada na deposição, reduzindo as chances de colo-cação precisa do stent 7000 e contribuindo com a possibilidade do stent "sal-tar". Com as seções elevadas 5200, o stent 7000 é menos provável se mo-ver, desse modo eliminando ou substancialmente reduzindo a compressão.

Em uma modalidade exemplar alternativa, uma vez que o stenté posicionado sobre o eixo do dispositivo de liberação, o stent pode ser a-quecido e externamente pressurizado para fazer uma impressão tipo espe-lho no eixo interno do sistema de liberação. A impressão fornece uma super-fície tridimensional que permite o stent manter sua posição quando a bainhaestá retraída. A impressão tridimensional pode ser feita usando calor somen-te, pressão somente ou com um dispositivo separado.

Quaisquer dos dispositivos médicos descritos acima podem serutilizados para a liberação local de fármacos, agentes e/ou compostos paraoutras áreas, não imediatamente ao redor do próprio dispositivo. Para evitaras complicações potenciais associadas com liberação sistêmica de fármaco,os dispositivos médicos da presente invenção podem ser utilizados para libe-ração de agentes terapêuticos para áreas adjacentes ao dispositivo médico.Por exemplo, um stent revestido de rapamicina pode liberar a rapamicinapara os tecidos que cercam o stent como também áreas a montante do stente a jusante do stent. O grau de penetração de tecido depende de vários fato-res, incluindo o fármaco, composto ou agente, as concentrações do fármacoe a taxa de liberação do agente. O mesmo se aplica aos dispositivos de a-nastomose revestidos.

O fármaco, agente e/ou composto/veículo ou composições deveículo descritos acima podem ser formulados de várias maneiras. Por e-xemplo, eles podem ser formulados utilizando constituintes ou componentesadicionais, incluindo uma variedade de agentes excipientes e/ou componen-tes formulários para afetar a fabricação, integridade do revestimento, esterili-zação, estabilidade de fármaco, taxa de liberação do fármaco. Em modalida-des exemplares da presente invenção, os agentes excipientes e/ou compo-nentes formulários podem ser adicionados para alcançar ambos perfis deeluição de fármaco de liberação rápida e liberação prolongada. Tais agentesexcipientes podem incluir sais e/ou compostos inorgânicos tal como áci-dos/bases ou componentes de tampão, antioxidantes, tensoativos, polipeptí-deos, proteínas, carboidratos incluindo sacarose, dextrose ou glicose, agen-tes de qualação tal como EDTA, glutationa ou outros agentes ou excipientes.

É importante notar que quaisquer dos dispositivos médicos des-critos acima podem ser revestidos com revestimentos que compreendemfármacos, agentes ou compostos ou simplesmente com revestimentos quenão contêm nenhum fármaco, agente ou composto. Além disso, todo o dis-positivo médico pode ser revestido ou somente uma porção do dispositivopode ser revestida. O revestimento pode ser não uniforme ou uniforme. Orevestimento pode ser descontínuo.

Como descrito acima, qualquer número de fármaco, agentese/ou compostos pode ser liberado localmente por qualquer número de dis-positivos médicos. Por exemplo, os stents e dispositivos de anastomose po-dem incorporar revestimentos compreendendo fármacos, agentes e/ou com-postos para tratar vários estados doentes e reações pelo corpo como descri-to em detalhes acima. Outros dispositivos que podem ser revestidos com oude outro modo incorporam dosagens terapêuticas de fármacos, agentes e/oucompostos incluem enxertos de stent, que são descritos brevemente acima,e dispositivos que utilizam enxertos de stent, tal como dispositivos para trataraneurismas aórticos abdominais como também outros aneurismas, por e-xemplo, aneurismas da aorta torácica.

Os enxertos de stent, como insinua o nome, compreendem umstent e um material de enxerto preso nele. Figura 24 ilustra um enxerto destent exemplar 800. O enxerto de stent 800 pode incluir qualquer tipo destent e qualquer tipo de material de enxerto tal como descrito em detalhessubseqüentemente. Na modalidade exemplar ilustrada, o stent 802 é umdispositivo de auto-expansão. Um stent de auto-expansão típico compreen-de uma treliça ou rede expansível de suportes interconectados. Em modali-dades preferidas da invenção, a treliça é fabricada, por exemplo, corte a la-ser, de um tubo integrante do material.

De acordo com a presente invenção, o stent pode ser varioda-mente configurado. Por exemplo, o stent pode ser configurado com suportesou similares que formem formas geométricas de repetição. Alguém versadona técnica facilmente reconhecerá que um stent pode ser configurado ouadaptado para incluir certas características e/ou para realizar uma certa fun-ção(s), e que desígnios alternativos podem ser usados para promover talcaracterística ou função.

Na modalidade exemplar da invenção ilustrada na Figura 24, amatriz ou suporte do stent 802 pode ser configurado em pelo menos doisarcos 804, cada arco 804 compreendendo vários suportes 806 formados emuma forma de diamante, tendo aproximadamente nove diamantes. O stent802 pode também incluir um anel em forma de zigue-zague 808 para conec-tar os arcos adjacentes um ao outro. Os anéis em forma de zigue-zague 808podem ser formados de vários suportes revezados 810, em que cada anel tem cinqüenta e quatro suportes.

Uma superfície interna ou externa do stent 802 pode ser cobertapor ou suportar um material de enxerto. O material de enxerto 812 pode serfeito de qualquer número de materiais conhecido por aqueles versados natécnica, incluindo tecido ou outras configurações de poliéster, Dacron®, Te- flon®, poliuretano poroso de poliuretano, silicone, polietileno, tereftalato, poli-tetrafluoroetileno expandido (ePTFE) e combinações de vários materiais.

O material de enxerto 812 pode ser variadamente configurado,preferivelmente para alcançar propriedades mecânicas predeterminadas.Por exemplo, o material de enxerto pode incorporar um único ou múltiplos padrões de tecelagem e/ou pregueamento, ou pode ser pregueado ou nãopregueado. Por exemplo, o material de enxerto pode ser configurado emuma tecelagem plana, uma tecelagem acetinada, incluindo pregas longitudi-nais, pregas interrompidas, pregas anulares ou helicoidais, pregas radial-mente orientadas, ou combinações destes. Alternativamente, o material de enxerto pode ser tricotado ou trançado. Nas modalidades da invenção naqual o material de enxerto é pregueado, as pregas podem ser contínuas oudescontínuas. Além disso, as pregas podem ser orientadas longitudinalmen-te, circunferencialmente, ou combinações destes.

Como ilustrado na Figura 24, o material de enxerto 812 pode incluir uma pluralidade de pregas longitudinais 814 estendendo-se ao longode sua superfície, geralmente paralelas ao eixo longitudinal do enxerto destent 800. As pregas 814 permitem que o enxerto de stent 800 desmonte aoredor do seu centro, muito como seria quando ele é liberado em um pacien-te. Isto fornece um sistema de liberação de perfil relativamente baixo, e for- nece uma deposição consistente e controlada nele. Acredita-se que estaconfiguração minimiza o enrugamento e outras irregularidades geométricas.Em expansão subseqüente, o enxerto de stent 800 assume sua forma cilín-drica natural, e as pregas 814 uniformemente e simetricamente se abrem.

Além disso, as pregas 814 ajudam a facilitar a fabricação de e-xerto de stent, pelo fato de que elas indicam a direção paralela ao eixo longi-tudinal, permitindo o stent enxertar a ligação ao longo destas linhas, e desse modo inibindo a torção acidental do enxerto relativo ao stent após a ligação.A força exigida empurrar o enxerto de stent 800 para fora do sistema de libe-ração pode também ser reduzida, pelo fato de que somente as bordas pre-gueadas do enxerto fazem contato de fricção com a superfície interna dosistema de liberação. Uma outra vantagem das pregas 814 é que o sangue tende a coagular geralmente uniformemente nas depressões das pregas814, desencorajando a formação assimétrica ou de coágulo grande na su-perfície de enxerto, desse modo reduzindo o risco de embolo.

Como mostrado na Figura 24, o material de enxerto 812 podetambém incluir um ou mais, e preferivelmente uma pluralidade de, interrupções de prega radialmente orientadas 816. As interrupções de prega 816são tipicamente substancialmente circulares e são orientadas perpendicula-res ao eixo longitudinal. As interrupções de prega 816 permitem o enxerto estent dobrar melhor em pontos seletivos. Este desígnio fornece um materialde enxerto que tem boa capacidade de franzir e resistência à dobra melhorada.

Os materiais de enxerto precedentes podem ser trançados, tri-cotados, ou tecidos e podem ser tricotados por urdidura ou trama. Se o ma-terial for tricotado por urdidura, ele pode ser fornecido com uma superfícietipo toalha, veludo; acredita-se que para acelerar a formação de coágulos sangüíneos, desse modo promovendo a integração de um enxerto de stentou componente de enxerto de stent na estrutura celular circunvizinha.

Um material de enxerto pode ser preso a um stent ou a outromaterial de enxerto por qualquer número de estruturas ou métodos conheci-dos por aqueles versados na técnica, incluindo adesivos, tal como cola de poliuretano; uma pluralidade de suturas convencionais de fluoreto de polivini-lideno, polipropileno, Dacron®.. ou qualquer outro material adequado; solda-gem ultra-sônica; ajuste de interferência mecânica; e grampos.O stent 802 e/ou material de enxerto 812 podem ser revestidoscom quaisquer dos fármacos, agentes e/ou compostos descritos acima. Emuma modalidade exemplar, a rapamicina pode ser fixada a pelo menos umaporção do material de enxerto 812 utilizando quaisquer dos materiais e pro-cessos descritos. Em outra modalidade exemplar, a rapamicina pode serfixada a pelo menos uma porção do material de enxerto 812 e heparina ououtro antitrombótico pode ser fixado a pelo menos uma porção do stent 802.Com esta configuração, o material de enxerto revestido por rapamicina 812pode ser utilizado para minimizar ou substancialmente eliminar a hiperproli-feração de célula do músculo liso e o stent revestido por heparina podesubstancialmente reduzir a chance de trombose.

O polímero(s) particular utilizado depende do material particularno qual ele é fixado. Além disso, o fármaco, composto e/ou agente particularpodem também afetar a seleção de polímero(s). Como apresentado acima, arapamicina pode ser fixada a pelo menos uma porção do material de enxerto812 utilizando o polímero(s) e processos descritos acima. Em outra modali-dade exemplar substituta, a rapamicina ou de qualquer outro fármaco, com-posto e/ou agente pode ser diretamente impregnado no material de enxerto812 utilizando qualquer número de técnicas conhecidas.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o enxerto destent pode ser formado de dois stents com o material de enxerto intercaladoentre eles. Figura 25 é uma ilustração simples de um enxerto de stent 900formado de um stent interno 902, um stent externo 904 e material de enxerto906 intercalados entre eles. Os stents 902, 904 e material de enxerto 906podem ser formados dos mesmos materiais como descrito acima. Como an-tes, o stent interno 902 pode ser revestido com um antitrombótico ou antico-agulante tal como heparina ao mesmo tempo em que o stent externo 904pode ser revestido com um antiproliferativo tal como rapamicina. Alternati-vamente, o material de enxerto 906 pode ser revestido com quaisquer dosfármacos, agentes e/ou compostos, descritos acima como também combina-ções destes, ou todos os três elementos podem ser revestidos com os mes-mos ou diferentes fármacos, agentes e/ou compostos.Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o desígnio deenxerto de stent pode ser modificado para incluir um corte de enxerto. Comoilustrado na Figura 26, o material de enxerto 906 pode ser dobrado ao redordo stent externo 904 para formar manguitos 908. Nesta modalidade exemplar, os manguitos 908 podem ser carregados com vários fármacos, agentese/ou compostos, incluindo rapamicina e heparina. Os fármacos, agentese/ou compostos podem ser fixados aos manguitos 908 utilizando os métodose materiais descritos acima ou através de outros meios. Por exemplo, osfármacos, agentes e/ou compostos podem ser apanhados nos manguitos 908 com o material de enxerto 906 atuando como a barreira de difusão atra-vés da qual o fármaco, agente e/ou composto eluem. O material particularselecionado como também suas características físicas determinariam a taxade eluição. Alternativamente, o material de enxerto 906 que forma os manguitos 908 pode ser revestido com um ou mais polímeros para controlar a taxa de eluição como descrito acima.

Os enxertos de stent podem ser utilizados para tratar aneuris-mas. Um aneurisma é uma dilataçao anormal de uma camada ou camadasde uma parede arterial, geralmente causada por um defeito estrutural ou sintético do colágeno sistêmico. Um aneurisma aórtico abdominal é um aneurisma na porção abdominal da aorta, geralmente localizado dentro ou próxi-mo de uma ou ambas das duas artérias ilíacas, ou próximo das artérias re-nais. O aneurisma geralmente surge na porção infra-renal da aorta doente,por exemplo, abaixo dos rins. Um aneurisma aórtico torácico aórtico é umaneurisma na porção torácica da aorta. Quando deixado sem tratamento, o aneurisma pode romper, geralmente causando hemorragia fatal rápida.

Os aneurismas podem ser classificados ou tipificados por suaposição como também pelo número de aneurismas em um cluster. Tipicamente, os aneurismas aorticos abdominais podem ser classificados em cincotipos. Um aneurisma Tipo I é uma única dilataçao localizada entre as artérias renais e as artérias ilíacas. Tipicamente, em um aneurisma Tipo 1, a aorta ésaudável entre as artérias renais e o aneurisma e entre o aneurisma e asartérias ilíacas.Um aneurisma Tipo I! A é uma única dilatação localizada entreas artérias renais e as artérias ilíacas. Em um aneurisma Tipo II A, a aorta ésaudável entre as artérias renais e o aneurisma, porém não saudável entre oaneurisma e as artérias ilíacas. Em outras palavras, a dilatação se estende para a bifurcação aórtica. Um aneurisma Tipo II B compreende três dilata-çãos. Uma dilatação está localizada entre as artérias renais e as artériasilíacas. Como um aneurisma Tipo II A, a aorta é saudável entre o aneurismae as artérias renais, porém não saudável entre o aneurisma e as artériasilíacas. As outras duas dilatações ficam situadas nas artérias ilíacas entre a bifurcação aórtica e as bifurcações entre o ilíaco externo e o ilíaco interno.As artérias ilíacas são saudáveis entre a bifurcação ilíaca e os aneurismas.Um aneurisma Tipo II C também compreende três dilatações. Entretanto, emum aneurisma Tipo II C, as dilatações nas artérias ilíacas se estendem paraa bifurcação ilíaca.

Um aneurisma Tipo III é uma única dilatação localizada entre as

artérias renais e as artérias ilíacas. Em um aneurisma Tipo III, a aorta não ésaudável entre as artérias renais e o aneurisma. Em outras palavras, a dila-tação se estende para as artérias renais.

Um aneurisma aórtico abdominal rompido é atualmente a déci-

ma terceira causa principal de morte nos Estados Unidos. O controle rotinei-ro de aneurismas aorticos abdominais tem sido o desvio cirúrgico, com acolocação de um enxerto no segmento envolvido ou dilatado. Embora a res-secção com um enxerto sintético por abordagem transperitoneal ou retroperi-toneal tenha sido o tratamento padrão, ela está associada com risco signifi-

cante. Por exemplo, as complicações incluem isquemia miocárdica periope-rativa, fracasso renal, impotência erétil, isquemia intestinal, infecção, isque-mia de membro inferior, dano da espinha dorsal com paralisia, fístula aorta-entérica, e morte. O tratamento cirúrgico de aneurismas aorticos abdominaisestá associado com uma taxa de mortalidade total de cinco por cento em

pacientes assintomaticos, dezesseis a dezenove por cento em pacientessintomáticos, e é tão alto quanto cinqüenta por cento em pacientes com a-neurismas aorticos abdominais rompidos.As desvantagens associadas com a cirurgia convencional, alémda taxa de mortalidade alta, incluem um período de recuperação prolongadoassociado com a incisão cirúrgica grande e a abertura da cavidade abdomi-nal, dificuldades na sutura do enxerto para aorta, a perda da trombose exis-tente para suportar e reforçar o enxerto, a inadequação da cirurgia para mui-tos pacientes tendo aneurismas aórticos abdominais, e os problemas asso-ciados com a realização da cirurgia em uma base de emergência após o a-neurisma ter sido rompido. Além disso, o período de recuperação típico é deuma a duas semanas no hospital, e um período de convalescença em casade dois a três meses ou mais, se resultar em complicações. Uma vez quemuitos pacientes tendo aneurismas aórticos abdominais têm outras doençascrônicas, tal como doença do coração, pulmão, fígado e/ou rim, acopladocom o fato que muitos destes pacientes são mais velhos, eles são menos doque os candidatos ideais para cirurgia.

A ocorrência de aneurismas não está limitada à região abdomi-nal. Ao mesmo tempo em que os aneurismas aórticos abdominais geralmen-te são os mais comuns, os aneurismas em outras regiões da aorta ou umade suas ramificações são possíveis. Por exemplo, os aneurismas podemocorrer na aorta torácica. Como é o caso com aneurismas aórticos abdomi-nais, a abordagem amplamente aceita para tratar um aneurisma na aortatorácica é o reparo cirúrgico envolvendo substituindo o segmento aneurismá-tico com um dispositivo profético. Esta cirurgia, como descrito acima, é umapromessa principal, com altos riscos associados e com mortalidade e morbi-dez significante.

Durante os últimos cinco anos, houve muita pesquisa voltada aodesenvolvimento menos invasivo, percutâneo, por exemplo, técnicas volta-das ao cateter, para o tratamento de aneurismas, especificamente aneuris-mas aórticos abdominais. Isto foi facilitado pelo desenvolvimento do stentsvasculares, que podem e foram usados junto com material de enxerto deparede fina ou padrão para criar um enxerto de stent ou um endoenxerto. Asvantagens potenciais de tratamentos menos invasivos incluíram a morbideze mortalidade cirúrgica reduzida junto com permanências mais curtas nohospital e unidade de cuidado intensivo.

Os enxerto de stents ou endoproteses são agora aprovadas porFDA e comercialmente disponível. O procedimento de liberação tipicamenteenvolve técnicas angiográficas avançadas realizadas por acessos vascula-res ganhos por dissecção cirúrgico de uma artéria remota, tal como as arté-rias braquiais ou femorais comuns. Em um arame de guia, os intubadores detamanho apropriado serão colocados. O cateter e arame de guia são passa-dos pelo aneurisma, e, com o intubador de tamanho apropriado alojando umenxerto de stent, o enxerto de stent será avançado ao longo do arame deguia para a posição apropriada. O desenvolvimento típico do dispositivo deenxerto de stent requer a retirada de uma bainha externa ao mesmo tempoem que mantendo a posição do enxerto de stent com um dispositivo de es-tabilização interna. A maioria do enxerto de stents é de auto-expansão; po-rém, um procedimento de angioplastia adicional, por exemplo, angioplastiade balão, pode ser exigido para manter a posição do enxerto de stent. Se-guinte a colocação do enxerto de stent, podem ser obtidas visões angiográfi-cas padrões.

Devido ao diâmetro grande dos dispositivos descritos acima,tipicamente maior do que vinte French (3F = 1mm), o fechamento de arterio-tomia requer reparo cirúrgico. Alguns procedimentos podem requerer técni-cas cirúrgicas adicionais, tal como embolização de artéria hipogástrico, liga-ção de vaso, ou desvio cirúrgico para adequadamente tratar o aneurisma oumanter o fluxo para ambas as extremidades inferiores. Do mesmo modo,alguns procedimentos requererão técnicas voltadas ao cateter adicional, a-vançado, tal como angioplastia, colocação de stent, e embolização, para ex-cluir prosperamente o aneurisma e eficazmente controlar os vazamentos.

Ao mesmo tempo em que as endoproteses descritas acima re-presentam uma melhoria significante sobre as técnicas cirúrgicas conven-cionais, há uma necessidade de melhorar as endoproteses, seu método deuso e sua aplicabilidade para condições biológicas variadas. Conseqüente-mente, para fornecer um meio alternativo seguro e efetivo para tratar aneu-rismas, incluindo aneurismas aórticos abdominais e aneurismas aórticos to-rácicos, várias dificuldades associadas com endopróteses atualmente co-nhecidas e seus sistemas de liberação devem ser superadas. Uma preocu-pação com o uso de endopróteses é a prevenção de endo-vazamentos e orompimento dos dinâmicos de fluido normal da vasculatura. Os dispositivos que usam qualquer tecnologia preferivelmente deveriam ser simples paraposição e reposição quando necessário, preferivelmente deveriam fornecerum selo firme de fluido agudo, e devem preferivelmente ser ancorado paraprevenir migração sem interferir com fluxo de sangue normal tanto no vasoaneurismático como também nas ramificações dos vasos. Além disso, os dispositivos que usam a tecnologia preferivelmente deveriam ser capazes deserem ancorados, selados, e mantidos dentro dos vasos bifurcados, vasostortuosos, vasos altamente angulados, vasos parcialmente doentes, vasoscalcificados, vasos de forma estranha, vasos curtos, e vasos longos. Pararealizar isto, as endopróteses preferivelmente deveriam ser prolongáveis e re-configuráveis ao mesmo tempo em que mantendo os selos firmes de flui-do agudo e de longa duração e posições de ancoramento.

dopóteses preferivelmente também deveriam poder serliberadas percutaneamente utilizando cateteres, arame de guias e outrosdispositivos que substancialmente eliminam a necessidade para intervenção cirúrgica aberta. Conseqüentemente, o diâmetro da endopróteses no cateteré um fator importante. Isto é especialmente verdade para aneurismas nosvasos maiores, tal como a aorta torácica.

Como declarado acima, um ou mais enxertos de stents podemser utilizados para tratar aneurismas. Estas endopróteses ou enxerto de stents podem incluir qualquer número de materiais e configurações. Figura27 ilustra um sistema exemplar para tratar aneurismas aórticos abdominais.O sistema 1000 inclui uma primeira prótese 1002 e duas segundas próteses1004 e 1006, que em combinação, desviam um aneurisma 1008. Na modali-dade exemplar ilustrada, uma porção proximal do sistema 1000 pode está posicionada em uma seção 1010 de uma artéria a montante do aneurisma1008, e uma porção distai do sistema 1000 pode está posicionada em umaseção a jusante da artéria ou uma artéria diferente tal como ilíacas 1012 e1014.

Uma prótese usada em um sistema de acordo com a presenteinvenção tipicamente inclui um suporte, stent ou treliça de suportes interco-nectados que definem um lúmen ou espaço interno tendo uma extremidadeproximal aberta e uma extremidade distai aberta. A treliça também defineuma superfície interna e uma superfície externa. As superfícies internas e/ouexternas da treliça, ou uma porção da treliça, podem ser cobertas por ousuportam pelo menos um material de gaxeta ou material de enxerto.

Em modalidades preferidas da invenção, uma prótese é móvelentre uma posição expandida ou inflada e uma posição não expandida ouesvaziada, e qualquer posição entre estas. Em algumas modalidades exem-plares da invenção, pode ser desejável fornecer uma prótese que se movesomente de completamente desmontada para completamente expandida.Em outras modalidades exemplares da invenção, pode ser desejável expan-dir a prótese, em seguida dobrar ou parcialmente dobrar a prótese. Tal ca-pacidade é benéfica ao cirurgião para corretamente posicionar ou re-posicionar a prótese. De acordo com a presente invenção, a prótese podeser de auto-expansão, ou pode ser expansível usando um dispositivo inflá-vel, tal como um balão ou outros.

Referindo-se novamente a Figura 27, o sistema 1000 é deposi-tado no colo infra-renal 1010 da aorta abdominal, a montante de onde a arté-ria se divide em primeira e secunda artérias ilíacas comuns 1012, 1014. Fi-gura 27 mostra a primeira prótese ou gaxeta de stent 1002 posicionada nocolo infra-renal 1010; duas segundas próteses, 1004, 1006, as extremidadesproximais das quais de modo acasalado ocupam uma porção proximal degaxeta de stent 1002, e as extremidades distais das quais se estendem emuma artéria ilíaca comum 1012 ou 1014. Como ilustrado, o corpo de cadasegunda prótese forma um canal ou passagem de fluxo fluido que atravessao local do aneurisma 1008. Em modalidades preferidas da invenção, oscomponentes do sistema 1000 definem uma passagem de fluxo fluido quedesvia a seção da artéria onde o aneurisma está localizado.

A primeira prótese inclui uma matriz de suporte ou stent que su-porta um ou material de selamento ou espuma, pelo menos uma porção doqual está posicionado por uma passagem de fluxo de fluido biológico, porexemplo, por uma passagem de fluxo de sangue. Em modalidades preferi-das da invenção, a primeira prótese, o stent, e o material de selamento são radialmente expansíveis, e definem um espaço oco entre uma porção proxi-mal da prótese e uma porção distai da prótese. A primeira prótese podetambém incluir uma ou mais estruturas para posicionar e ancorar a prótesena artéria, e uma ou mais estruturas para ocupar e fixar pelo menos umasegunda prótese no lugar, por exemplo, uma prótese de desvio. A matriz de suporte ou stent da primeira prótese pode ser for-

mado de uma ampla variedade de materiais, pode ser configurado em umaampla variedade de formas, e suas formas e usos são bem-conhecidos natécnica. Os stents de técnica anterior exemplares são descritos nas Patentesdos Estados Unidos 4.733.665 (Palmaz); Patente dos Estados Unidos 4.739.762 (Palmaz); e Patente dos Estados Unidos 4.776.337 (Palmaz), ca-da das patentes precedentes sendo incorporadas aqui através de referência.

Em modalidades preferidas da invenção, o stent da primeira pró-tese um é uma matriz ou treliça dobrável, flexível, e de auto-expansão for-mada de um metal ou liga de metal, tal como nitinol ou aço inoxidável. As estruturas formadas de aço inoxidável podem ser feitas de auto-expansãoconfigurando-se o aço inoxidável de uma maneira predeterminada, por e-xemplo, torcendo em uma configuração trançada. Mais preferivelmente, ostent é uma estrutura tubular que suporta um material de selamento. O ter-mo tubular, como usado aqui, refere-se a qualquer forma tendo de uma pa- rede lateral ou paredes laterais que definem um lúmen ou espaço oco quese estende entre eles; a forma de corte transversal pode ser geralmente ci-líndrica, elíptica, oval, retangular, triangular, ou qualquer outra forma. Alémdisso, a forma pode mudar ou ser deformável como uma conseqüência devárias forças que podem prensar contra o stent ou prótese. O material de selamento ou membro de gaxeta suportado pelo

stent pode ser formado de uma ampla variedade de materiais, pode ser con-figurado em uma ampla variedade de formas, e suas formas e usos sãobem-conhecidos na técnica. Os materiais exemplares para uso com esteaspecto da invenção são descritos na Patente dos Estados Unidos4.739.762 (Palmaz) e Patente dos Estados Unidos 4.776.337 (Palmaz), am-bas incorporadas aqui por referência.

O material de selamento ou membro de gaxeta pode incluirqualquer material adequado. Os materiais exemplares preferivelmente com-preendem um material biodurável e biocompatível, incluindo porém não limi-tado aos materiais de espuma de célula aberta e materiais de espuma decélula fechada. Os materiais exemplares incluem poliuretano, polietileno,politetrafluoroetileno; e outros vários materiais de polímero, preferivelmentetecido ou tricotado, que fornecem uma estrutura flexível, tal como Dacron®.As espumas altamente compressíveis são particularmente preferidas, prefe-rivelmente para manter o perfil encrespado abaixo para melhor liberação. Omaterial de selamento ou espuma é preferivelmente substancialmente im-permeável ao sangue quando em um estado comprimido.

O material de selamento pode cobrir uma ou mais superfícies dostent isto é, pode estar localizado ao longo de uma parede interna ou exter-na, ou ambos, e preferivelmente se estende pela extremidade proximal ouuma porção proximal do stent. O material de selamento ajuda a impedirqualquer sangue de tentar fluir ao redor da primeira prótese, por exemplo,entre a primeira prótese e a parede arterial, e ao redor de uma ou mais pró-teses de desvio após elas terem sido depositadas dentro do lúmen da pri-meira prótese (descrito em mais detalhe abaixo).

Nas modalidades preferidas da invenção, o material de sela-mento se estica ou cobre uma porção da extremidade proximal do stent e aolongo de pelo menos uma porção da parede externa do stent.

Em algumas modalidades da invenção, pode ser desejável paraa porção do material de selamento cobrir a porção proximal do stent paraincluir um ou mais buracos, aberturas, pontos, fendas, mangas, retalhos,manchas fracas, guias, ou similares para posicionar um arame de guia, paraposicionar um componente de sistema, tal como uma segunda prótese, e/oupara ocupar, preferivelmente ocupar de modo acasalado, um ou mais com-ponentes de sistemas, tal como uma segunda prótese. Por exemplo, um ma-terial de selamento configurado como uma cobertura ou outros, e tendo umburaco, pode parcialmente obstruir o lúmen de stent.

Estas aberturas podem ser variadamente configuradas, princi-palmente de acordo com seu uso. Estas estruturas promovem colocaçãolado a lado apropriada de uma ou mais, preferivelmente múltiplas, prótesesdentro da primeira prótese, e, em algumas modalidades da invenção, o ma-terial de selamento pode ser configurado ou adaptado para ajudar a manteruma certa forma do componente ou de sistema completamente depositado.Além disso, estas aberturas podem existir antes do desenvolvimento da pró-tese, ou podem ser formadas na prótese como parte de um procedimento dedeposição. As várias funções das aberturas serão evidentes a partir da des-crição abaixo. Em modalidades exemplares da invenção, o material de se-lamento é uma cobertura de espuma que tem um único buraco.

O material de selamento pode ser preso ao stent por qualquerde uma variedade de conectores, incluindo uma pluralidade de suturas con-vencionais de fluoreto de polivinilideno, polipropileno, Dacron®, ou qualqueroutro material adequado e preso a este. Outros métodos de prender o mate-rial de selamento ao stent incluem adesivos, soldadura ultra-sônica, ajustede interferência mecânica e grampos.

Um ou mais marcadores podem ser opcionalmente dispostosdentro ou sobre o stent entre a extremidade proximal e a extremidade distai.Preferivelmente, dois ou mais marcadores são dimensionados e/ou posicio-nados para identificar um local na prótese, ou para identificar a posição daprótese, ou uma porção desta, em relação a uma característica anatômicaou outro componente de sistema.

A primeira prótese é tipicamente depositada em uma passagemarterial a montante de um aneurisma, e funciona para abrir e/ou expandir aartéria, para corretamente posicionar e ancorar os vários componentes dosistema, e, em combinação com outros componentes, selar o sistema ouporções destes de vazamentos de fluido. Por exemplo, a prótese de sela-mento pode ser depositada dentro do colo de infrarenal, entre um aneurismaaórtico abdominal e as artérias renais de um paciente, para ajudar no reparode um aneurisma aórtico abdominal.

Figuras 27-29 mostram uma prótese de selamento exemplar dapresente invenção. A prótese de selamento 1002 inclui uma treliça, suporte,ou stent oval ou cilíndrico de auto-expansão 1016, tipicamente feito de umapluralidade de suportes interconectados 1018. O stent 1016 define um lúmenou espaço interno 1020 tendo duas extremidades abertas, uma extremidadeproximal 1022 e uma extremidade distai 1024. Um ou mais marcadores 1026podem ser opcionalmente dispostos dentro ou sobre o stent entre a extremi-dade proximal 1022 e a extremidade distai 1024.

O stent 1016 pode também incluir pelo menos dois porém prefe-rivelmente oito (como mostrado na Figura 28) pernas longitudinais separa-damente espaçadas 1028. Preferivelmente, há uma perna que sé estendede cada ápice 1030 de diamantes formados pelos suportes 1018. Pelo me-nos uma perna, porém preferivelmente cada perna, inclui uma flange 1032adjacente a sua extremidade distai que permite o stent 1016 ser recuperávelem seu aparelho de liberação após deposição parcial ou quase completo deforma que ele possa ser virado, ou de outro modo reposicionado para ali-nhamento apropriado.

Figura 29 mostra o material de selamento 1034 que cobre a ex-tremidade proximal 1022 da gaxeta de stent 1002. Na modalidade exemplarmostrada na Figura 29, a prótese de selamento 1002 inclui um material deselamento 1034 tendo uma primeira abertura ou furo 1036 e uma segundaabertura ou fenda 1038. O material de gaxeta cobre pelo menos uma porçãodo interior ou exterior do stent, e mais preferivelmente cobre substancial-mente todo o exterior do stent. Por exemplo, o material de gaxeta 1034 podeser configurado para cobrir o stent 1016 da extremidade proximal 1022 paraa extremidade distai 1024, porém preferivelmente não cobrindo as pernaslongitudinais 1028.

O material de selamento 1034 ajudas a impedir qualquer sanguede tentar fluir ao redor da prótese de desvio 1004 e 1006 após elas teremsido depositadas (como mostrado na Figura 27) e de fluir ao redor da própriagaxeta de stent 1002. Para esta modalidade, o material de selamento 1034 éum membro ou gaxeta compressível localizado ao longo do exterior do stent1016 e pelo menos uma porção do interior do stent 1016.

As segundas próteses 1004 e 1006 podem compreender enxer-to de stents tal como descrito com respeito a Figura 24 e podem ser cober-tas com quaisquer dos fármacos, agentes e/ou compostos como descritoacima. Em outras palavras, o stent e/ou material de enxerto podem ser co-bertos com quaisquer dos fármacos, agentes e/ou compostos descritos aci-ma utilizando quaisquer dos processos e polímeros descritos acima. A gaxe-ta de stent 1002 pode também ser coberta com quaisquer dos fármacos,agentes e/ou compostos descritos acima. Em outras palavras, o stent e/oumaterial de selamento podem ser cobertos com quaisquer dos fármacos,agentes e/ou compostos descritos acima utilizando quaisquer dos processose polímeros descrito acima. Em particular, a rapamicina e heparina podemser de importância para prevenir a hiperproliferação de célula de músculoliso e trombose. Outros fármacos, agentes e/ou compostos podem ser utili-zados também. Por exemplo, os fármacos, agentes e/ou compostos quepromove a reendoteliazação podem ser utilizados para facilitar a incorpora-ção da prótese no organismo vivo. Além disso, o material embólico pode serincorporado no enxerto de stent para reduzir a probabilidade de endovaza-mentos.

É importante notar que o sistema descrito acima para repararaneurismas aórticos abdominais é um exemplo de um tal sistema. Qualquernúmero de sistemas de reparo aneurismático compreendendo enxerto destents pode ser coberto com os fármacos, agentes e/ou compostos apropri-ado, como também combinações destes. Por exemplo, os aneurismas deaorta torácicos podem ser reparados de uma maneira similar. Independentedo tipo do aneurisma ou sua posição dentro do organismo vivo, os compo-nentes compreendendo o sistema de reparo podem ser coberto com o fár-maco, composto e/ou agente apropriado como descrito acima com respeitoao enxerto de stents.

Uma dificuldade associada com o tratamento de aneurismas,especificamente aneurismas aórticos abdominais, é o endovazamento. Umendovazamento é geralmente definido como a persistência de fluxo de san-gue fora do lúmen do enxerto de stent, porém dentro do segmento vascularadjacente ou saco aneurismático sendo tratado com o enxerto de stent. Es-sencialmente, os endovazamentos são causados por um dos dois mecanis-mos primários, em que cada mecanismo tem várias possíveis modalidades.O primeiro mecanismo envolve a exclusão ou selamento incompleto do seg-mento de vaso ou saco aneurismático. O segundo mecanismo envolve ofluxo retrógrado. Neste tipo de endovazamento, o fluxo de sangue no sacoaneurismático é invertido devido ao fluxo retrógrado de vasos colaterais pa-tentes, particularmente as artérias lombares ou a artéria mesentérica inferior.Este tipo de endovazamento pode ocorrer até mesmo quando um selo com-pleto foi alcançado ao redor do enxerto de stents. É também possível queum endovazamento possa se desenvolver devido a falha do enxerto destent, por exemplo, uma lágrima no tecido de enxerto.

Os endovazamentos podem ser classificados através de tipo.Um endovazamento tipo I é um vazamento de perienxerto nos sítios de liga-ção proximal ou distai do enxerto de stents. Essencialmente, este tipo deendovazamento ocorre quando um canal de perienxerto persistente de fluxode sangue se desenvolve devido a um selo inadequado ou ineficaz nas ex-tremidades do enxerto de stent. Há várias possíveis causas de um endova-zamento tipo I, incluindo dimensionamento impróprio do enxerto de stent,migração do enxerto de stent, expansão do enxerto de stent incompleta euma forma irregular do lúmen arterial. Um endovazamento tipo II é fluxo desangue colateral persistente no saco aneurismático de uma ramificação pa-tente da aorta. Essencialmente, a pressão no saco aneurismático é maisbaixa do que as ramificações colaterais, desse modo causando um fluxo desangue retrógrado. As fontes de endovazamentos tipo II incluem as artériasrenais adicionais, as artérias testiculares, as artérias lombares, a artéria sa-cral média, a artéria mesentérica inferior e a artéria espinhal. Um endovaza-mento tipo III pode ser causado por uma falha estrutural do sistema de repa-ro de aneurisma aórtico abdominal ou seus componentes, por exemplo, oenxerto de stents. Um endovazamento tipo III pode também ser causado poruma falha de junção em sistemas que empregam componentes modulares.As fontes de endovazamentos tipo III incluem lágrimas, rasgos ou furos notecido do enxerto de stent, dimensionamento impróprio dos componentes modulares e sobreposição limitada dos componentes modulares. Um endo-vazamento tipo IV é fluxo de sangue pelo próprio material de enxerto. O flu-xo de sangue pelos poros do material de enxerto ou por buracos pequenosno tecido causado pelas suturas ou grampos que prendem o material de en-xerto ao stent. O fluxo de sangue pelos poros ocorre tipicamente com teci- dos de enxerto altamente porosos. Um endovazamento tipo V ou endoten-são é uma pressurização periódica ou persistente do saco aneurismáticosem qualquer endovazamento radiologicamente detectável. As causas pos-síveis de um endovazamento tipo V incluem transmissão de pressão portrombo, material de enxerto altamente poroso, ou o lúmen aórtico adjacente.Há várias possíveis opções de tratamento para cada tipo de en-

dovazamento descrito acima. A opção de tratamento particular dependeprincipalmente da causa de endovazamento e as opções nem sempre têmêxito. A presente invenção está voltada a uma modificação de sistemas oudispositivos de reparo de aneurisma aórtico abdominal endovascular existente, tal como os dispositivos exemplares descritos aqui, que é pretendida eli-minar ou substancialmente reduzir a incidência de endovazamentos.

A modificação compreende revestir pelo menos uma porção dosvários componentes compreendendo um sistema de reparo de aneurismaaórtico abdominal com fármacos, agentes e/ou compostos que promovem a cura de ferida como descrito abaixo. Por exemplo, as porções do sistemaexemplar 1000, ilustradas na Figura 27, podem ser cobertas com um oumais fármacos, agentes e/ou compostos que induzem ou promovem a pro-cesso curativo da ferida, desse modo reduzindo ou substancialmente redu-zindo o risco de endovazamentos. Pode ser particularmente vantajoso cobrir as extremidades das duas segundas próteses 1004 e 1006 e toda a primeiraprótese 1002, uma vez que estas regiões são as mais prováveis para endo-vazamentos. Entretanto, o revestimento de todo o enxerto de sten, isto é, ostent e o material de enxerto, pode provar dependência benéfico no tipo deendovazamento. Uma vez que não é sempre possível parar os endovaza-mentos utilizando os métodos atualmente disponíveis, o uso de agentes cu-rativos de ferida, localmente liberados, de acordo com a presente invenção pode servir para efetivamente parar ou prevenir endovazamentos crônicos eagudos. É importante notar que a presente invenção pode ser utilizada emcombinação com qualquer sistema de reparo de aneurisma aórtico abdomi-nal, ou com qualquer outro tipo de componente de enxerto onde o vazamen-to é um problema potencial. A presente invenção pode ser utilizada junto com endovazamentos tipo I, III, IV e V.

A cura de ferida normal ocorre essencialmente em três estágiosou fases, as quais têm um certo grau de sobreposição. A primeira fase é amigração e inflamação celular. Esta fase dura por vários dias. A segundafase é a proliferação de fibroblastos durante duas a quatro semanas comnova síntese de colágeno. A terceira fase é a remodelagem da cicatriz e tipi-camente dura de um mês a um ano. Esta terceira fase inclui reticulação decolágeno e renovação de colágeno ativo.

Como declarado acima, há certos fármacos, agentes e/ou com-postos que podem ser liberados localmente ao sítio de reparo, pelo sistema de reparo que promove a cura de ferida que sucessivamente pode eliminarou substancialmente reduzir a incidência de endovazamentos. Por exemplo,a produção de colágeno aumentada anterior na cura de ferida leva a maiorresistência da ferida. Conseqüentemente, o colágeno pode ser combinadocom o sistema de reparo para aumentar a resistência da ferida e promover a agregação de plaqueta e formação de fibrina. Além disso, certos fatores decrescimento podem ser combinados com o sistema de reparo para promoveragregação de plaqueta e formação de fibrina como também para aumentar aresistência da ferida.

O Fator de Crescimento derivado de plaqueta induz mitoses e é o mitógeno principal em soro para crescimento em tecido conjuntivo. O Fatorde Plaqueta 4 é uma proteína de liberação de plaqueta que promove o coá-gulo sangüíneo neutralizando-se heparina. O Fator de Crescimento derivadode plaqueta e Fator de Plaqueta 4 são importantes na inflamação e reparo.Eles são ativos para monócitos humanos, neutrófilos, células do músculoliso, fibroblastos e células de inflamação. O fator p de crescimento transfor-mador é uma de parte de uma família complexa de hormônios de polipeptí-deo ou fatores biológicos que são produzidos pelo corpo para controlar ocrescimento, divisão e maturação de células de sangue pela medula óssea.O fator |3 de crescimento transformador é encontrado em tecidos e plaque-tas, e é conhecido por estimular a proteína total, conteúdo de colágeno eDNA em câmaras de ferida implantadas in vivo. O fator p de crescimentotransformador em combinação com colágeno foi mostrado ser extremamenteefetivo na cura de ferida.

Uma série de reações ocorre no corpo sempre que um coágulosangüíneo começa a se formar. Um iniciador principal destas reações é umsistema de enzima chamado o Fator de Tecido/complexo Vila. Conseqüen-temente, o Fator de Tecido/complexo Vila podem ser utilizados para promo-ver a formação de coágulo sangüíneo e desse modo realçar a cura de ferida.Outros agentes que são conhecidos para iniciar a formação de trombo inclu-em trombina, fibrina, iniciador de ativador de plasminogina, difosfato de ade-nosina e colágeno.

O uso destes fármacos, agentes e/ou compostos junto com osvários componentes do sistema de reparo pode ser usado para eliminar ousubstancialmente reduzir a incidência de endovazamentos pela formação decoágulos sangüíneos e cura de ferida.

O material de enxerto e/ou stent compreendendo os componen-tes do de sistema 1000 podem ser revestidos com quaisquer dos fármacos,agentes e/ou. compostos descritos acima. Os fármacos, agentes e/ou com-postos descritos acima podem ser fixados a uma porção dos componentesou a todos os componentes que utilizam quaisquer dos materiais e proces-sos descritos acima. Por exemplo, os fármacos, agentes e/ou compostospodem ser incorporados em uma matriz polimérica ou fixados diretamenteem várias porções dos componentes do sistema.

O polímero(s) particular utilizado depende do material particularno qual é fixado. Além disso, o fármaco, composto e/ou agente particularpodem também afetar a seleção de polímero(s).

Como descrito acima, outros dispositivos médicos implantáveisque podem ser revestidos com vários fármacos, agentes e/ou compostosincluem grampos cirúrgico e suturas. Estes dispositivos médicos podem serrevestidos com quaisquer dos fármacos, agentes e/ou compostos descritosacima para tratar várias condições e/ou minimizar ou substancialmente eli-minar a reação do organismo à implantação do dispositivo.

Figura 30 ilustra um grampo cirúrgico descoberto ou não-revestido 3000. O grampo 3000 pode ser formado de qualquer material bio-compatível adequado tendo as exigências de força requeridas para uma de-terminada aplicação. Geralmente, os grampos cirúrgicos compreendem açoinoxidável. Figura 31 ilustra uma modalidade exemplar de um grampo cirúr-gico 3000 compreendendo uma multiplicidade de orifícios de passagem3002, que preferivelmente contém um ou mais fármacos, agentes e/ou com-postos como descrito acima. O um ou mais fármacos, agentes e/ou compos-tos podem ser injetados nos orifícios de passagem 3002 com ou sem umamistura polimérica. Por exemplo, em uma modalidade exemplar, os orifíciosde passagem 3002 podem ser dimensionados tal que um ou mais fármacos,agentes e/ou compostos possam ser injetados diretamente neles e eluir emuma taxa específica com base no tamanho dos orifícios de passagem 3002.Em outra modalidade exemplar, o um ou mais fármacos, agentes e/ou com-postos podem ser misturados com o polímero apropriado que controla a taxade eluição, e injetados em ou carregado nos orifícios de passagem 3002. Emainda outra modalidade exemplar alternativa, o um ou mais fármacos, agen-tes e/ou compostos podem ser injetados em ou carregados nos orifícios depassagem 3002 e então revestidos com um polímero para controlar a taxade eluição.

Figura 32 ilustra uma de modalidade exemplar de um grampocirúrgico 3000 compreendendo um revestimento 3006 revestindo substanci-almente toda a superfície deste. Nesta modalidade, o um ou mais fármacos,agentes e/ou compostos podem ser diretamente fixados ao grampo 3000utilizando qualquer número de técnicas conhecidas incluindo vaporização ouimersão, ou o um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos podem sermisturados com ou incorporados em uma matriz polimérica e então fixadosao grampo 3000. Alternativamente, o um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos podem ser diretamente fixados à superfície do grampo 3000 eentão uma barreira de difusão pode ser aplicada sobre a camada de um oumais fármacos, agentes e/ou compostos.

Embora qualquer número de fármacos, agentes e/ou compostospossa ser usado junto com o grampo cirúrgico 3000 para tratar uma varieda- de de condições e/ou minimizar ou substancialmente eliminar a reação dosorganismos à implantação do grampo 3000, em uma modalidade preferida, ogrampo cirúrgico 3000 é revestido com um antiproliferativo. A vantagem deum tal dispositivo é que o revestimento antiproliferativo funcionaria comouma defesa profilática contra hiperplasia neo-íntima. Como descrito acima, a hiperplasia neo-íntima freqüentemente ocorre no sítio do qual o corpo perce-be estar as lesões, por exemplo, sítios anastomáticos, ou tecido para tecidoou tecido para implante, que são freqüentemente sítios de eventos hiperplá-sicos. Ao utilizar um grampo que compreende um agente antiproliferativo, aincidência de hiperplasia neo-íntima pode ser substancialmente reduzida ou eliminada.

A rapamicina é um antiproliferativo conhecido que pode ser utili-zado sobre ou dentro do grampo cirúrgico 3000 e pode ser incorporado emquaisquer dos materiais poliméricos descritos acima. Um benefício adicionalde utilização da rapamicina é sua ação como um antiinflamatorio. A.ação

dual não somente funciona para reduzir hiperplasia neo-íntima porém tam-bém inflamação. Como usado aqui, a rapamicina inclui rapamicina, sirolimus,everolimus e todos os análogos, derivados e conjugados que ligam FKBP12,e outros imunófilos e possui as mesmas propriedades farmacologicas comoinibição de inclusão de rapamicina de MTOR.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o grampo ci-

rúrgico 3000 pode ser fabricado de um material, tal como um material poli-mérico, que incorpora o um ou mais fármacos, compostos e/ou agentes. In-dependente da modalidade particular, a taxa de eluição do um ou mais fár-macos, agentes e/ou compostos pode ser controlada como descrito acima.

Referindo-se agora a Figura 33, é ilustrada uma seção de mate-rial de sutura 4000. Uma sutura 4000 pode compreender qualquer material adequado geralmente utilizado na fabricação de ambas suturas absorvíveisou não absorvíveis. Como ilustrado, uma sutura 4000 inclui um revestimento4002 de um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos. Como no revesti-mento no grampo cirúrgico 3000, o um ou mais fármacos, agentes e/oucompostos podem ser aplicados diretamente a uma sutura 4000 ou que podem ser misturados ou incorporados em uma matriz polimérica e então fixa-dos a uma sutura 4000. Também como descrito acima, o um ou mais fárma-cos, agentes e/ou compostos podem ser fixados a uma sutura 4000 e entãouma barreira de difusão ou um revestimento de topo pode ser fixado ao umou mais fármacos, agentes e/ou compostos para controlar a taxa de eluição ou liberação.

Figura 34 ilustra uma seção de material de sutura 4000 impreg-nado com um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos 4004. O um oumais fármacos, agentes, e/ou compostos podem ser diretamente impregna-dos no material de sutura 4000, incorporado em uma matriz polimérica e então impregnado no material de sutura 4000. Alternativamente, o um ou maisfármacos, agentes e/ou compostos podem ser impregnados em um materialde sutura 4000 e então revestido com um material polimérico.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, uma sutura4000 pode ser formada de um material, por exemplo, um material polimérico que incorpora o um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos. Por exem-plo, o um ou mais fármacos, agentes, e/ou compostos podem ser misturadosdentro da matriz de polímero e então extrusados e/ou formados por um mé-todo de imersão para formar um material de sutura.

O polímero(s) particular utilizado depende do material particular no qual ele está anexado. Além disso, a fármaco, agente, e/ou compostoparticular podem também afetar a seleção de polímeros. A rapamicina podeser utilizada com poli(vinilidenofluoreto)/hexafluoropropileno.A introdução de dispositivos médicos em um organismo vivo, emais particularmente na vasculatura de um organismo vivo, provoca umaresposta pelo organismo vivo. Tipicamente o benefício fornecido pelo dispo-sitivo médico em grande parte excede qualquer complicação associada coma resposta do organismo vivo. A endotelialização é uma maneira ou meiopreferível para tornar os dispositivos fabricados de materiais sintéticos maiscompatíveis com sangue. O endotélio é uma única camada de células endo-teliais que forma o revestimento de todos os vasos sangüíneos. O endotélioregula as permutas entre sangue e tecidos circunvizinhos e é rodeado poruma lâmina basal, isto é, matriz extracelular que separa as camadas epiteli-ais e outros tipos de célula, incluindo células de gordura e músculo de tecidoconjuntivo.

As células endoteliais cobrem ou revestem a superfície internade todo o sistema vascular, incluindo o coração, artérias, veias, vasos capila-res e tudo entre. As células endoteliais controlam a passagem de materiais eo trânsito de léucócitos dentro e fora do fluxo de sangue. Ao mesmo tempoem que os vasos sangüíneos maiores compreendem múltiplas camadas detecidos diferentes, os vasos sangüíneos menores consistem essencialmenteem células endoteliais e uma lâmina basal. As células endoteliais têm umaalta capacidade de modificar ou ajustar os seus números e disposições paraadequar as exigências locais. Essencialmente, se não fossem as célulasendoteliais que multiplicam e remodelam, a rede de vaso sangüíneo/ cresci-mento de tecido e reparo seria impossível.

Até mesmo em um organismo vivo adulto, as células endoteliaisao longo do sistema vascular retêm uma capacidade de divisão e movimentode célula. Por exemplo, se uma porção de uma veia ou artéria necessita decélulas endoteliais pelo dano ou doença, as células endoteliais vizinhas proli-feram e migram para a área afetada para cobrir a superfície exposta. As cé-lulas endoteliais não somente reparam as áreas de células endoteliais au-sentes, elas são capazes de criar novos vasos sangüíneos. Além disso, ediretamente relacionadas com a presente invenção, as células endoteliaisrecentemente formadas cobrirão dispositivos médicos implantáveis, incluindostents e outros dispositivos não-humano.

Como declarado acima, endotelialização é um meio para fazerdispositivos fabricados de materiais sintéticos mais compatíveis com sanguee desse modo mais aceitáveis pelo organismo vivo. Para a introdução de certos dispositivos médicos, em qualquer lugar na vasculatura, um objetivo éa redução da trombogenicidade do dispositivo médico. Este é o dispositivoespecífico, por exemplo, certos dispositivos médicos requereriam formaçãode trombo para fixação e cura. Então, a endotelialização destes dispositivosmédicos específicos é preferível. A fonte de células endoteliais autólogas é crucial e desse modo uma etapa de ampliação é preferível para obter célulassuficientes para cobrir toda a superfície exposta do dispositivo médico inde-pendente da complexidade de desígnio do dispositivo médico. Conseqüen-temente, seria preferível cobrir o dispositivo médico ou fornecer alguns mei-os localizados para a introdução de uma substância química, agente, fármaco, composto e/ou elemento biológico para a proliferação ou promoção decélulas endoteliais no sítio do implante.

De acordo com uma modalidade exemplar, os dispositivos mé-dicos implantáveis intraluminais, tal como stents, podem ser fixados com, emquaisquer dos modos descritos acima, com fator de crescimento endotelial vascular, VEGF que age seletivamente em células endoteliais. O fator decrescimento endotelial vascular e suas várias isoformas relacionadas podemser diretamente fixados em quaisquer dos dispositivos médicos ilustrados edescritos aqui por quaisquer dos meios descritos aqui. Por exemplo, VEGFpode ser incorporado em uma matriz polimérica ou fixado diretamente ao dispositivo médico.

Outros fatores que promovem a estimulação de células endote-liais incluem os membros da família de fator de crescimento de fibroblasto.Vários agentes que aceleram a migração celular podem aumentar a endote-lialização, incluindo agentes que super-regulam as integrinas. O oxido nítrico pode promover a endotelialização. Além disso, os agentes pro-angiogênicospodem estimular a endotelialização.

Alternativamente, o dispositivo médico pode ser fabricado de ummaterial que por suas características materiais físicas promove a migraçãode endotelial para o dispositivo. Essencialmente, uma vez que o organismovivo cria células endoteliais, qualquer material ou revestimento que atrai ascélulas endoteliais seria preferível. Geralmente sabe-se na técnica que a aplicação de um revesti-

mento de topo de um material biocompatível, por exemplo, um polímero, po-de ser utilizado para controlar a eluição de uma dosagem terapêutica de umfármaco, composto e/ou agente farmacêutica, ou combinações destes, deum revestimento de base de dispositivo médico, por exemplo, um revesti- mento de base de stent. O revestimento de base geralmente inclui uma ma-triz de um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos e um material bio-compatível tal como um polímero. O controle sobre a eluição é o resultadode uma barreira física, uma barreira química, ou uma combinação de barrei-ra física e química fornecida pelo material de revestimento de topo. Quando o material de revestimento de topo age como uma barreira física, a eluição écontrolada variando as espessuras do revestimento de topo, desse modomudando o comprimento da trilha de difusão para os fármacos, agentes e/oucompostos para difundir para fora da matriz de revestimento de base. Es-sencialmente, os fármacos, agentes e/ou compostos na matriz de revesti- mento de base difundem pelos espaços intersticiais no revestimento de topo.Conseqüentemente, quanto mais grosso o revestimento de topo, mais longaa trilha de difusão, e reciprocamente, quanto mais fino o revestimento detopo, mais curta a trilha de difusão. É importante notar que ambas as densi-dades do revestimento de base e do revestimento de topo podem ser limita- das pelo perfil total desejado do dispositivo médico. Para ação como umabarreira química, o revestimento de topo preferivelmente compreende ummaterial que é menos compatível com os fármacos, agentes e/ou compostospara substancialmente prevenir ou reduzir a difusão, ou é menos compatívelcom a matriz de revestimento de base para fornecer uma barreira química dos fármacos, agentes e/ou compostos têm que cruzam antes de ser libera-do. É importante notar que a concentração de fármacos, agentes e/ou com-postos pode afetar a taxa de difusão; porém, a concentração de fármacos,agentes e/ou compostos é ditado até certo ponto pela dosagem terapêuticaexigida como descrito aqui.

Em uma modalidade exemplar, um dispositivo médico tal comoum stent, pode utilizar um material polimérico que age principalmente comouma barreira química para o controle de eluição de rapamicina do stent.Como usado aqui, a rapamicina inclui rapamicina, sirolimus, everolimus etodos os análogos, derivados e conjugados que ligam FKBP12, e outras i-munofilinas e possui as mesmas propriedades farmacológicas como rapami-cina incluindo inibição de mTOR. Nesta modalidade exemplar, a revestimen-to compreende um fármaco, composto e/ou agente de revestimento de basee matriz de polímero com um revestimento de topo que inclui somente umpolímero. O polímero de revestimento de topo e o polímero de revestimentode base são incompatíveis ou imiscíveis, desse modo criando a barreiraquímica. As comparações, entretanto, são feitas com revestimento de base erevestimento de topo compreendendo os mesmos polímeros exatos ou compolímeros que contêm os mesmos constituintes em relações diferentes. Em-bora o mecanismo de controle primário seja a barreira química, o revesti-mento de topo também fornece uma barreira física limitada, como será des-crito subseqüentemente.

Nesta modalidade exemplar, o revestimento de base pode com-preender qualquer fluoropolímero adequado e o revestimento de topo podecompreender qualquer metacrilato ou acrilato adequado. Em modalidadespreferidas, os fármacos, agentes e/ou compostos de revestimento de ba-se/matriz de polímero compreendem o copolímero polivinilidenofluoreto-co-hexafluoropropileno (PVDF/HFP) como descrito em detalhes acima. Os co-polímeros utilizados nesta modalidade de revestimento de base exemplarcompreendem vinilidenofluoreto copolimerizado com hexafluoropropileno narelação de peso de sessenta por cento em peso de vinildenofluoreto paraquarenta por cento em peso de hexafluoropropileno. O polímero de revesti-mento de topo pode, como descrito acima, compreender qualquer metacrila-to ou acrilato adequado. Na modalidade preferida, o polímero de revestimen-to de topo compreende poli(n-butilmetacrilato) ou BMA.PVDF/HFP e BMA são polímeros imiscíveis ou incompatíveisque quando misturados e precipitados de solução que utiliza técnicas co-nhecidas sofrerão a separação de fase. É esta incompatibilidade que permiteum revestimento de topo de um polímero acrílico agir tanto como uma barrei-ra química (mecanismo primário) quanto barreira física (mecanismo secun-dário) para a liberação de uma droga, composto e/ou agente, tal como ra-pamicina, da matriz de revestimento de base.

A combinação de um revestimento de base de PVDF/HFP e umrevestimento de topo de BMA oferece várias vantagens sobre outras combi-nações, incluindo durabilidade aumentada, lubrícidade aumentada e controlede taxam de eluição aumentado. PVDF/HFP é um polímero flexível. Os po-límeros flexíveis resultam em revestimentos de dispositivo médicos mais du-ráveis uma vez que eles tendem a se mover ou solta quando o stent ou outrodispositivo sofre deformações. Poli(n-butilmetacrilato) ou BMA é um polímeromais termoplástico em lugar de um polímero mais elastomérico, e portantomais rígido do que PVDF/HFP. Um polímero mais rígido se iguala a umasuperfície mais dura e uma superfície mais dura é uma superfície mais lubrí-cia. A lubricidade do revestimento de topo de polímero é importante durantea liberação e deposição de dispositivo como descrito em detalhes aqui. Umrevestimento lubrício é particularmente vantajoso na liberação de stents deauto-expansão que tipicamente requerem a retração de uma bainha de libe-ração. Se o revestimento não for lubrício, a retração da bainha de liberaçãopode remover uma posição do revestimento, incluindo os farmacos, agentese/ou compostos contidos nele. Os revestimentos lubrícios são também van-tajosos para stents expansíveis por balão onde a separação de stent/balãodurante a deposição pode também remover o revestimento. Os polímerosacrílicos utilizados junto com fluoropolímeros são excelentes barreiras físicase químicas como descrito acima e desse modo fornecem controle aumenta-do da taxa de eluição.

Embora os revestimentos nesta modalidade exemplar possamser utilizados em qualquer número de dispositivos médicos implantáveis co-mo descrito aqui, as modalidades de revestimento exemplares descritas a-baixo são utilizadas junto com stents de auto-expansão de níquel-titânio.

Referindo-se agora a Figura 49, são ilustradas curvas de libera-ção de fármaco in vivo para várias formulações de revestimento de fluoropo-límero/fluoropolímero e fluoropolímero/acrílico. O procedimento in vivo en-volveu a avaliação das características de eluição de stents de eluição derapamicina com várias formulações de revestimento de polímero para amboso revestimento de base e o revestimento de topo. Os porcos são uma espé-cie de animal estabelecida para estudos de stent intravascular e aceitos paratais estudos pelos órgãos fiscalizadores apropriados. Este estudo in vivo uti-lizou porcos machos das espécies Sus Scrofa e porcos de cepas Yoorkshire.Os stents de S.M.A.R.T.®, disponibilizados por Cordis Corporation, foramcolocados nas artérias femorais e ilíacas, stents de PALMAZ® GÊNESIS®,disponibilizados por Cordis Corporation, foram colocados nas artérias renaise os stents de CYPHER®, disponibilizados por Cordis Corporation, foramcolocado nas artérias coronárias. Um terço dos porcos foi eutanizado emcada dos dias 2, 4 e 8 e os stents e vasos circunvizinhos foram explantadose analisados quanto ao conteúdo de fármaco.

Os dados apresentados na Figura 49 representam a liberaçãode rapamicina in vivo de stents de S.M.A.R.T.® cobertos, que como descritoaqui, são stents de níquel-titânio de vinte milímetros em comprimento. A re-lação em peso de rapamicina para polímero é trinta/setenta para cada reves-timento de base de PVDF/HFP e trinta-três/sessenta e sete para o revesti-mento de base de polÍetileno-co-vinilacetato/poli(n-butilmetacrilato) (E-VA/BMA). A curva 4902 representa a taxa de liberação de eluição para umstent coberto com um PVDF/HFP (relação de peso de sessenta/quarenta deVDF:HFP) e revestimento de base de rapamicina com um revestimento detopo de PVDF/HFP de cento e sessenta e sete microgramas (relação de pe-so de sessenta/quarenta de VDF:HFP). A curva 4904 representa a taxa deliberação de eluição para um stent coberto com um revestimento de base dePVDF/HFP (relação de peso de sessenta/quarenta de VDF:HFP) e rapami-cina com um revestimento de topo de PVDF/HFP de trezentos e cinqüentamicrogramas (relação de peso de oitenta e cinco/cinqüenta de VDF:HFP). Acurva 4906 representa a taxa de liberação de eluição para um stent cobertocom um revestimento de base de EVA/BMA e rapamicina (trinta e três porcento de EVA, trinta e três por cento de BMA e trinta e três por cento de ra-pamicina) com um revestimento de topo de BMA de trezentos cinqüenta mi- crogramas. A curva 4908 representa a taxa de liberação de eluição para umstent coberto com um revestimento de base de PVDF/HFP (relação de pesode sessenta/quarenta de VDF.HFP) e rapamicina com um revestimento detopo de BMA de cento e cinqüenta microgramas. Curva 4910 representa ataxa de liberação de eluição para um stent coberto com um revestimento de base de PVDF/HFP (relação de peso de sessenta/quarenta de VDF:HFP) erapamicina com um revestimento de topo de BMA de trezentos e cinqüentamicrogramas. A curva 4912 representa a taxa de liberação de eluição paraum stent coberto com um revestimento de base de PVDF/HFP (relação depeso de sessenta/quarenta de VDF:HFP) e rapamicina com um revestimento de topo de BMA de quatrocentos e noventa microgramas.

O dados representados na Figura 49 fornecem um entendimentoda taxa de eluição de rapamicina de várias combinações de revestimento.Um revestimento de base de PVDF/HFP com um revestimento de topo dePVDF/HFP, fornece uma barreira física menor para a eluição de fármaco, e uma barreira química mínima porque o revestimento de base e revestimentode topo são quimicamente idênticos. Um revestimento de topo de BMA emum revestimento de base de EVA/BMA fornece uma barreira física por causada compatibilidade entre a matriz de fármaco de EVA/BMA e as substânciasquímicas de revestimento de topo de BMA. O revestimento de topo de BMA fornece uma barreira ligeiramente mais efetiva para eluição por causa dadiferença nas substâncias químicas da matriz de revestimento de base (E-VA/BMA) e revestimento de topo (BMA somente). A barreira mais significati-va para a eluição de rapamicina, porém, é observada com uma matriz derevestimento de base de PVDF/HFP e um revestimento de topo de BMA por causa da barreira química que é o resultado das substâncias químicas depolímero incompatíveis. Até mesmo dentro da barreira química, entretanto,as alterações na espessura ou densidade do revestimento de topo, aindafornecem níveis adicionais de barreiras físicas para eluição de fármaco, re-sultando em um sistema de revestimento que fornece tanto uma barreiraquímica quanto física para controlar a liberação de um composto farmacêuti-co como indicado nas curvas 4908, 4910 e 4912.A idéia de utilizar substâncias químicas de polímero incompatíveis junto com variação das espessuras do revestimento de topo de acordo com a presente invenção toma vantagem do que normalmente pode ser vis-to como um aspecto negativo de incompatibilidade química para alcançar umefeito desejado. Como indicado na curva 4912, a liberação de eluição máxima em três dias é substancialmente menor do que cinqüenta por cento, con-siderando que a liberação de eluição máxima em três dias para um revestimento de base de PVDF/HFP e um revestimento de topo de PVDF/HFP ésubstancialmente maior do que setenta e cinco por cento como indicado nacurva 4902.

Embora demonstrado aqui com exemplos específicos de um

copolímero de PVDF/HFP (relação de peso de sessenta-quarenta deVDF:HFP) e um polímero de BMA, o conceito se aplicaria a qualquer políme-ro na família de fluoropolímeros em combinação com qualquer polímero nafamília de (poli(alquil)acrilato acrílicos e poli(alquil)met)acrilato).

Referindo-se a Figura 50, são ilustradas curvas de liberação de

fármaco in vitro para as mesmas formulações de revestimento de fluoropolí-mero/acrílico, descritas acima com respeito a Figura 49. Em procedimentosde teste in vitro, os stents são expostos ao fluxo contínuo de um meio tenso-ativo durante um período de vinte e quatro horas. A exposição dos meios causa a eluição do fármaco, composto e/ou agente (rapamicina neste exem-plo) dos stents. O fluxo do meio é direcionado por um espectrofotômetro ul-travioleta/visível, e a concentração de rapamicina eluindo do stent é determi-nada como uma função de tempo. Os cálculos são feitos com base na fraçãode rapamicina liberada comparado com o conteúdo de fármaco total, como determinado de um ensaio de conteúdo de fármaco em stents do mesmolote.

Os resultados do teste in vitro são não-humano aos resultadosdo teste in vivo. Essencialmente, uma revisão de 5002, 5004, 5006, 5008,5010 e 5012 indica que uma vez mais, a barreira mais significativa para oeluição de rapamicina é observada com uma matriz de revestimento de basede PVDF/HFP e um revestimento de topo de BMA por causa da barreira química que é o resultado das substâncias químicas de polímero incompatí-veis e a barreira física fornecida pelo revestimento de topo mais espessocomo mostrado pela curva 5012.

É também interessante notar que um stent coberto com umamatriz de revestimento de base de PVDF/HFP (relação de peso de sessen- ta/quarenta de VDF:HFP) e um revestimento de topo de BMA é mais duráveldo que um stent coberto com uma matriz de revestimento de base dePVDF/HFP (relação de peso de sessenta/quarenta de VDF:HFP) e um re-vestimento de topo de PVDF/HFP (relação de peso de sessenta/quarenta deVDF:HFP).

O desígnio de um dispositivo médico implantável revestido que

elui um fármaco, composto e/ou agente terapêuticos requer o equilíbrio devários fatores dê desígnio. Por exemplo, a adição de um revestimento a umdispositivo médico implantável altera o perfil do dispositivo que sucessiva-mente pode ter um impacto na liberação de dispositivo. Mais especificamen-

te, a adição de um revestimento em um stent aumenta o diâmetro do stent,que sucessivamente pode tornar a liberação mais difícil. Conseqüentemente,pode ser preferível minimizar a espessura do revestimento ao mesmo tempoem que aumentando a concentração do fármaco, composto e/ou agente te-rapêuticos. O aumento da concentração do fármaco, composto e/ou agente

terapêuticos pode aumentar sua taxa de eluição no tecido circundante oucirculação sangüínea. O aumento da taxa de eluição pode sucessivamenteesgotar o fármaco, composto e/ou agente prematuramente. Entretanto, apresente invenção fornece um mecanismo por meio do qual as concentra-ções de fármaco, agente e/ou composto podem ser aumentadas ao mesmo

tempo em que mantendo o controle sobre a taxa de eluição e mantendo umperfil mais baixo. Essencialmente, as barreiras químicas e físicas fornecidaspelo revestimento de topo nas duas abordagens de camada fornecem ummeio para aumentar as concentrações de fármaco, agente e/ou composto,se preferível, mantendo um mais perfil baixo, se preferível, e mantendo con-trole mais preciso sobre as taxas de eluição.

Além disso, é importante enfatizar as camadas múltiplas; abor- dagem de polímero múltipla oferece as vantagens de durabilidade, flexibili-dade lubricidade que uma única abordagem de camada pode não ser capazde fornecer.

As doenças vasculares incluem doenças que afetam áreas quecontêm vasos sangüíneos. Por exemplo, estenose é um estreitamento ou constrição de lúmen arterial em um organismo vivo (por exemplo, um serhumano) normalmente devido a aterosclerose/doença cardíaca coronária(CHD). A restenose é uma recorrência estenose após uma intervenção per-cutânea tal como angioplastia e sondagem. Os mecanismos subjacentes derestenose compreendem uma combinação de efeitos de recuo de vaso, re- modelagem vascular negativa, formação de trombo e hipérplasia neoíntima.Foi mostrado que a restenose após angioplastia de balão é principalmentedevido à remodelagem do vaso e a hipérplasia neoíntima, e após a sonda-gem é principalmente devido à hipérplasia neo-íntima.

O tratamento para estenose e restenose varia. A estenose cau- sada por CHD freqüentemente afeta a qualidade de vida e pode levar aoacidente vascular cerebral, ataque cardíaco, morte súbita perda de membrosou função de um membro originando-se da estenose. A recanalização dosvasos sangüíneos pode também ser necessária para tratar indivíduos quesofrem de estenose e restenose. Os desvio coronário pode ser utilizado para revascularizar o coração e restaurar o fluxo de sangue normal. Em outroscasos, a angioplastia de balão pode ser administrada para aumentar o ta-manho do lúmen de áreas afetadas. Em geral, estes tratamentos focalizamos problemas associados com estenose, porém eles podem também criar oproblema de restenose que pode resultar em recorrência de sintomas cardí- acos e mortalidade. Além disso, estes tratamentos não são curativos em na-tura, e portanto geralmente não são utilizados até que a progressão signifi-cante da doença tenha ocorrido.Um tipo de estenose é aterosclerose. A aterosclerose afeta asartérias grandes e médias e é caracterizada por um emplastro, espessamento intramural que passa dos limites no lúmen arterial e, na forma mais severa, causa obstrução. A placa aterosclerótica consiste em um acúmulo de lipídios intracelulares e extracelulares, células do músculo liso e matriz detecido conjuntivo. A lesão mais precoce de aterosclerose é a estria gordurosa que evolui em uma placa fibrosa revestindo a artéria. Os vasos ateroscleróticos reduziram a expansão sistólica e propagação de onda anormal. Otratamento de aterosclerose normalmente é direcionado em suas complica10 ções, por exemplo, arritmia, parada cardíaca, insuficiência renal, acidentevascular cerebral, e oclusão arterial periférica.

Mais particularmente, aterosclerose é um espessamento e endurecimento das artérias e geralmente acredita-se ser causada pela formaçãoprogressiva de substâncias gordurosas, por exemplo, colesterol, detritos celulares, células inflamatórias, cálcio e outras substâncias no revestimentointerno ou íntimo das artérias. A formação destas substâncias pode sucessivamente estimular âs células nas paredes das artérias afetadas a produzirsubstâncias adicionais que resultam no recrutamento adicional de células.

A aterosclerose é um processo de doença lento, complexo que tipicamente começa na infância e progride quando o paciente envelhece. Ataxa de progressão pode ser afetada por vários fatores, incluindo níveis decolesterol do sangue, diabete, obesidade, inatividade física, pressão alta euso de tabaco. Esta preparação é geralmente referida como placa e pode sedesenvolver grande o suficiente para significantemente reduzir o fluxo de sangue pelas artérias afetadas.

Essencialmente, os depósitos das várias substâncias apresen-tadas acima, e a proliferação de substâncias celulares adicionais ou constituintes causados desse modo, substancialmente aumentam o íntimo, que sucessivamente reduz a área de corte transversal luminal das artérias afetadas, que sucessivamente reduz o fornecimento de oxigênio para um ou mais órgãos. Os depósitos ou placa podem também romper e formar trombos quepodem completamente obstruir o fluxo de sangue na artéria afetada ou que-brar livremente e embolizar em outra parte do corpo. Se qualquer um desteseventos ocorrer, o indivíduo pode sofrer um infarto miocárdico se a artériaafetada perfundir o coração, ou um acidente vascular cerebral se a artériaafetada fornece sangue ao cérebro. Se a artéria afetada fornece sangue aum membro ou apêndice, isto pode resultar em gangrena.

Os critérios convencionais sustentam que o infarto miocárdicose origina de bloqueios severos criados por aterosclerose. O aumento dadeposição de lipídios nas artérias e reação de tecido resultante leva a umestreitamento das artérias ou artéria afetada, que sucessivamente, pode re-sultar em angina e oclusão coronária eventual, morte cardíaca súbita ou aci-dente vascular cerebral trombótico. Pesquisa mais recente, entretanto, estálevando a uma troca no entendimento de aterosclerose. Os pesquisadoresagora acreditam que pelo menos alguma doença de artéria coronária é umprocesso inflamatório, no qual a inflamação causa a formação ou progressãode placa e ruptura. Estas placas que são propensas a romper, geralmentereferidas como placas vulneráveis, não obstruem o fluxo nas artérias ou arté-ria afetada per se, porém de preferência, muito parecido com um abscesso,elas podem ser arraigadas na parede arterial de forma que elas fiquem difí-ceis de detectar. Essencialmente, estas placas vulneráveis não podem servistas através de fluoroscopia e/ou angiografia convencionais, e elas tipica-mente não causam sintomas de isquemia. As técnicas para determinar apresença de placas vulneráveis estão, entretanto, melhorando como descritosubseqüentemente.

Por uma variedade de razões, estas então chamadas placasvulneráveis são mais prováveis de desgastar ou rompe, criando êmbolos esuperfícies de tecido expostas que são altamente trombogênicas. Conse-qüentemente, é agora aceito que a maioria dos casos de infarto miocárdicoagudo, morte cardíaca súbita e acidente vascular cerebral trombótico resul-tam do rompimento de placas ateroscleróticas vulneráveis que levam atrombose. Portanto, estas placas vulneráveis são mais ameaçadoras a vidado que outras placas e podem ser responsáveis por até sessenta a oitentapor cento de todas os infartos miocárdicos.Mais especificamente, as placas instáveis ou vulneráveis sãolesões vasculares inflamatórias que se desenvolvem em vasos sangüíneosateroscleróticos. As placas vulneráveis são caracterizadas através de infla-mação ativa, hiperplasia celular e graus variáveis de obstrução de lúmen. Morfologicamente, as placas vulneráveis compreendem cobertura fibrosa emcontato com o lümen do vaso cobrindo um núcleo de lipídio e material celu-lar. As lesões de placa vulneráveis não são tipicamente obstrutivas, em con-traste com as placas estáveis crônicas que produzem sintomas isquêmicos.Por esta razão, elas não são facilmente detectadas. A indicação de placas vulneráveis é a inflamação ativa com infil-

tração de célula inflamatória significante, predominantemente T-linfócitos emacrófagos, causando a geração de enzimas proteolíticas que essencial-mente digerem a parede da cobertura fibrosa desse modo induzindo instabi-lidade de placa e eventualmente ruptura de placa. A ruptura de placa expõe o material altamente trombogênico no núcleo de lipídio para fluir o sanguelevando ao desenvolvimento rápido de trombos oclusivos. A placa vulnerávelrompida, como declarado acima, é a causa primária de síndromes cerebraise coronárias agudas. Estas incluem angina instável, infarto miocárdico, am-bos infartos miocárdicos de Q-onda e não Q-onda, acidente vascular cere- bral e isquemia cerebral transitória. Em outras palavras, placa vulnerávelrompida é responsável por uma porcentagem significante de mortalidade emorbidez cardiovascular.

Dada a falta de tecnologias efetivas atualmente disponíveis paradetectar placa vulnerável, o tratamento de placa vulnerável é iniciado tipica- mente somente após a placa ter sido rompida e sintomas clínicos terem sedesenvolvido. As tecnologias de detecção atualmente sob investigação in-cluem representação de ressonância magnética refinada, sensores térmicosque medem a temperatura da parede arterial na premissa que o processoinflamatório gere calor, sensores de elasticidade, ultra-som intravascular, tomografia de coerência óptica, agentes de contraste, e luz infravermelha equase infravermelha. Como os melhores métodos diagnósticos evoluem pa-ra identificar lesões de placa vulneráveis antes que elas rompam, se tornapossível tratar lesões discretas antes que de sintomas clínicos perigososocorram. Entretanto, o tratamento de placa vulnerável é preferivelmente co-mo descrito abaixo.

Há dois processos fisiológicos fundamentais contínuos em placavulnerável ativa, inflamação e metabolismo e acúmulo de lipídio. A inflama-ção é um processo contínuo que inclui a inflamação da cobertura fibroso eque cria uma cobertura vulnerável ao rompimento. O metabolismo de lipídioé a formação de um grupo ou núcleo de lipídio ativo que compreende ummaterial de lipídio flexível, colesterolêmico suscetível a ruptura. O processode inflamação é a fase aguda e o metabolismo de lipídio é a fase crônica dadoença de placa vulnerável.

Um stent ou outra estrutura de andaime designada para mantera potência do vaso e compreendendo uma arquitetura de revestimento multi-laminado que inclui um ou mais agentes terapêuticos, fármacos, e/ou com-postos para tratar tanto a inflamação quanto os processos de metabolismode lipídio, podem ser utilizados para efetivamente tratar placas vulneráveis.Em uma modalidade exemplar, um stent compreendendo um revestimentotendo um perfil de liberação de duas fileiras, pode ser utilizado para tratarambas as fases agudas e crônicas de placa vulnerável. Por exemplo, os a-gentes terapêuticos antiinflamatórios, tal como corticosteróides, antiinflama-tórios não esteroidais, ácido acetilsalicílico, acetaminofeno e ibuprofeno po-dem ser incorporados na arquitetura de revestimento para "liberação rápida"e duração total mais curta para direcionar a fase aguda de doença de placavulnerável e redução de lipídio ou agentes de modificação de lipídio podemser incorporados na arquitetura de revestimento para "liberação lenta" e du-ração total mais longa para direcionar a fase crônica de doença de placavulnerável. A arquitetura de stent/fármaco pode utilizar uma variedade depolímeros não resorbable ou resorbable para controlar, modular e/ou oti-mizar o perfil de liberação para efeito fisiológico ideal. Em outras palavras,os fármacos terapêuticos específicos e/ou perfis de liberação de compostospodem ser utilizados junto com o stent para tratar todos os aspectos de pla-cas vulneráveis, por exemplo, fármacos, agentes e/ou compostos antiinfla-matórios de liberação rápida, para direcionar a ruptura inflamatória da cobertura fibrosa e redução de lipídio de liberação lenta ou fármacos, agentes e/ou compostos de modificação de lipídio para afetar o tamanho e composição do grupo de lipídio de placa vulnerável.

O stent pode compreender qualquer estrutura de andaime adequada, incluindo stents expansíveis por balão, construído de aço inoxidável ou outras ligas de metal, e/ou stents de auto-expansão, construído de nitinol ou outras formas de ligas de metal de memória. Alternativamente, o stent pode ser feito de materiais não metálicos, tal como polímeros e/ou de cerâmica, que podem ser biodegradáveis. O stent biodegradável serviria eventualmente como um andaime temporário e se dissolveria durante um período de tempo variando de dias ou semanas a meses e anos. O stent seria montado em um cateter de liberação e liberado percutaneamente pelo lúmen de um vaso sangüíneo para o sítio da lesão de placa vulnerável como descrito em detalhes acima com respeito ao tratamento de restenose. O stent, como descrito acima, e designado para manter a permeabilidade do vaso e também fornecer suporte estrutural a cobertura fibrosa debilitada ou potencialmente debilitado e impedir de romper. O stent também fornece um meio para prevenir a invasão adicional pela lesão.

Recente pesquisa descobriu que os hormônios de sexo diferentes podem ter efeitos diferentes na função vascular. Por exemplo, as diferenças de gênero em doença cardiovascular têm sido atribuídas em grande parte aos efeitos protetores de estrogenio em mulheres; as mulheres pré-menopausais têm uma incidência mais baixa de Doença Cardíaca Coroná-ria. Em particular, o estrogenio tem efeitos benéficos bem-conhecidos no perfil de lipídio. De modo mais importante, o estrogenio pode diretamente afetar a reatividade vascular que é um componente importante de ateroscle-rose. Recentes estudos epidemiológicos sugerem que a terapia de substituição de hormônio (HRT) pode reduzir o risco de doença de coronário-artéria em mulheres pós- menopausais. Mais particularmente, muitos estudos epidemiológicos sugerem que terapia de substituição de estrogenio (ERT) pode ser cardioproíetora em mulheres pós-menopausais. Os efeitos benéficosdestas terapias de hormônio podem também ser aplicável aos homens. Infelizmente o uso sistêmico de estrogenio tem limitações devido aos possíveis efeitos hiperplásicos de estrogenio no útero e mama em mulheres, e os efeitos femininos em homens.

Os mecanismos para estes efeitos benéficos provavelmente são multifatoriais. O estrogenio é conhecido por alterar o perfil de lipídio aterogê-nico favoravelmente e pode também ter uma ação direta nas paredes do vaso sangüíneo. O estrogenio pode ter ambos efeitos rápido e demorado na vasculatura incluindo a produção local de coagulação e fatores fibrinolíticos, 10 antioxidantes e a produção de outras moléculas vasoativas, tal como oxido nítrico e prostaglandinas, todos dos quais são conhecidos por influenciar o desenvolvimento da doença vascular.

O trabalho experimental sugere que estrogenio possa também agir no endotélio e células do músculo liso ou diretamente ou por receptores de estrogenio tanto em homens quanto em mulheres. Isto parece ter um e-feito de inibidor em muitas etapas no processo aterosclerótico. Com respeito à cardiologia intervencional, o estrogenio parece inibir a resposta à lesão de balão à parede vascular. O estrogenio pode reparar e acelerar o crescimento de célula endotelial in vitro e in vivo. A restauração precoce da integridade da célula endotelial pode contribuir com a atenuação da resposta à lesão aumentando-se a disponibilidade de oxido nítrico. Isto sucessivamente pode diretamente inibir a proliferação de células de músculo liso. Em estudos experimentais, o estrogenio foi mostrado inibir a proliferação e migração de células do músculo liso com respeito à lesão de balão. O estrogenio tem também provado inibir a migração de fibroblasto adventicial que pode sucessivamente ter um efeito em remodelagem negativa.

Conseqüentemente, além dos fármacos descritos aqui, a administração regional ou local de um estrogenio, uma rapamicina e/ou uma combinação destes pode ser utilizada no tratamento ou estabilização de le-30 soes de placa vulnerável. O estrogenio como utilizado aqui incluirá 17 beta-estradiol (quimicamente descrito como 1, 3, 5(10)-estradien-3, 17 beta-diol tendo a notação química Cie H24 O2), análogos sintéticos ou naturais ou de-rivados de 17 beta-estradiol com atividade estrogênica, ou metabolitos biolo-gicamente ativos de 17 beta-estradiol, tal como 2 metóxi estradiol. 17 beta-estradiol é um estrogênio natural produzido no próprio corpo. Conseqüentemente, não deveria haver nenhuma emissão de biocompatibilidade quando 17 beta-estradiol for administrado localmente, sistemicamente ou regionalmente.

17 beta-estradiol geralmente é considerado como o hormônio de fêmea mais potente. Geralmente sabe-se que as mulheres pré-menopausais têm uma incidência mais baixa de doença cardíaca coronária do que outros 10 pacientes e que estas mulheres produzem níveis mais altos de 17 beta-estradiol. 17 beta-estradiol foi referido como um agente vasculoprotetor natural que fornece um efeito vasculoprotetor mediado por vários mecanismos celulares. Foi determinado que 17 beta-estradiol pode inibir a proliferação e migração de célula do músculo liso, promover a reendotelialização, e restau- rar a função endotelial normal seguinte à lesão vascular. Além disso, 17 beta-estradiol é conhecido por ter propriedades pleomórficos, isto é a capacidade de ocorrer em várias formas distintas, propriedades anti-aterogênicas, propriedades antiinflamatórias e propriedades antioxidantes.

Conseqüentemente, 17 beta-estradiol pode ser combinado com a rapamicina para tratar placa vulnerável. O tratamento de placa vulnerável pode ser obtido pelo efeito combinado de dois agentes terapêuticos agindo sinergicamente por mecanismos diferentes para reduzir a proliferação de músculo liso, inflamação e aterosclerose.

O um ou mais farmacos, agentes e/ou compostos terapêuticos utilizados em combinação com o stent preferivelmente preveniriam a hiper-plasia neoíntima que geralmente é encontrada em sondagem e que poderia levar a restenose e falha do dispositivo como descrito em detalhes acima. Além disso, os mesmos ou adicionais farmacos, agentes e/ou compostos terapêutico preferivelmente estabilizariam ou passivariam a lesão reduzindo a inflamação local e prevenindo outra erosão da cobertura fibrosa. O um ou mais farmacos, agentes e/ou compostos terapêuticos podem ser liberados em um revestimento de matriz de polímero aplicado aos suportes de stent ouincrustados no material que forma o próprio stent e liberariam na parede do vaso durante um período predeterminado de tempo, preferivelmente utilizando a taxa de liberação de perfil dual como brevemente descrito acima.

No tratando tanto de restenose seguinte a lesão vascular e tratamento de placa vulnerável, pode ser vantajoso fornecer a liberação regional de vários fármacos, agentes e/ou compostos além da liberação local de vários fármacos, agentes e/ou compostos como descrito aqui. Os fármacos, agentes, e/ou compostos liberados regionalmente podem ser iguais àqueles liberados ou localmente ou eles podem ser diferentes. A liberação regional, como usado aqui, deve significar a liberação a uma área maior do que a á-rea coberta por um dispositivo de liberação local tal como aqueles descritos aqui, incluindo os stents e outros dispositivos médicos implantáveis. Por e-xemplo, um cateter de infusão pode ser utilizado para administrar uma dosagem terapêutica predeterminada ou faixa de dosagens de um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos para vários sítios próximos ao sítio da doença, por exemplo, lesões de placa vulneráveis ou estenótica. Essencialmente, o fármaco ou fármacos podem ser administrados proximais à lesão, distais à lesão, diretamente na lesão ou qualquer combinação destes. O fármaco ou fármacos podem ser administrados em qualquer número de modos, incluindo injeção adventicial. A dosagem e número de sítios de injeção depende de vários fatores, incluindo o tipo de fármaco, composto e/ou agente, as características de difusão do fármaco, composto e/ou agente e a área no corpo que será tratada. Na prática, o fármaco, composto e/ou agente é injetado no tecido adventicial proximal e/ou distai à lesão, como também o tecido adventicial que cerca a lesão, e então distribui axialmente e longitudinalmente longe do sítio de injeção.

Como apresentado aqui, os stents revestidos de fármaco podem ser utilizados no tratamento e/ou prevenção de restenose e placa vulnerável. Os stents podem ser cobertos com qualquer número de fármacos ou combinações de fármacos como descrito aqui. Por exemplo, a rapamicina sozinha ou em combinação, pode ser liberada localmente de um stent ou outros dispositivos médicos implantáveis. Nesta modalidade exemplar, os mesmos oudiferentes fármacos podem também ser regionalmente liberado por um dispositivo com base em cateter. Essencialmente, o dispositivo com base em cateter pode ser utilizado para liberar quantidades adicionais do fármaco fármacos ou associado com o dispositivo de liberação local ou fármacos completamente diferente. Os fármacos de liberação regional podem ser benéficos por várias razões, incluindo quantidades de dose mais altas e áreas de cobertura mais amplas. Além disso, certos fármacos podem ser mais eficazes na forma injetável em vez de dissolvidos ou suspensos em um revestimento polimérico. Além disso, as terapias de fármaco podem ser adaptadas ao paciente individual.

Além de rapamicina, outros fármacos que podem ser regionalmente liberados para o tratamento de placa vulnerável incluem antiinflamató-rios não esteroidais, tal como aspirina e celecoxib, agentes esteroidais tal como estrogênio, agentes metabólicos tais como troglitazona e anticoagulan-tes tais como enoxaparin, probucol, hirudin apo-A1

milano- Conseqüentemente, estes fármacos podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com rapamicina.

Qualquer número de dispositivos com base em cateter pode ser utilizado para liberação de fármaco regional. Em uma modalidade exemplar, o dispositivo de liberação de fármaco compreende um dispositivo cirúrgico microfabricado para procedimentos intervencionais ou microagulha. O dispositivo é o Cateter de Infusão de EndoBionics MicroSyringe® disponibilizado por EndoBionics, Inc., San Leandros Califórnia e pode ser geralmente caracterizado como apresentado abaixo.

A microagulha é inserida substancialmente normal à parede de um vaso (artéria ou veia) para eliminar tanto trauma para o paciente quanto possível. Até que a microagulha esteja no sítio de uma injeção, ela é posicionada de longe de forma que não raspe contra as paredes arteriais ou ve-nosas com sua ponta. Especificamente, a microagulha permanece incluída nas paredes de um ativador ou bainha presa a um cateter de forma que não lesione o paciente durante a intervenção ou o médico durante o manuseio. Quando o sítio da injeção é alcançado, o movimento do ativador ao longo dovaso é terminado, e o ativador é controlado para fazer com que a microagu-Iha seja empurrada externamente, substancialmente perpendicular para o eixo central de um vaso, por exemplo, no qual o cateter tenha sido inserido.

Como mostrado nas Figuras 72A-73B, um dispositivo cirúrgico microfabricado 7210 inclui um ativador 7212 tendo um corpo ativador 7212a e um eixo longitudinal central 7212b. O corpo de ativador mais ou menos forma um esboço em forma de C tendo uma abertura ou fenda 7212d substancialmente se estendendo ao longo de seu comprimento. Uma microagu-lha 7214 fica situada dentro do corpo de ativador, como descrito em mais detalhe abaixo, quando o ativador está em sua condição não atuada (estado enrolado), como ilustrado na Figura 72B. A microagulha é movida para fora do corpo ativador quando o ativador é operado para estar em sua condição atuada (estado desenrolado), como ilustrado na Figura 73B.

O ativador pode ser tampado ém sua extremidade proximal 7212e e extremidade distai 7212f por uma extremidade inicial 7216 e uma extremidade de ponta 7218, respectivamente, de um cateter terapêutico 7220. A extremidade de ponta do cateter serve como um meio de localizar o ativador dentro de um vaso sangüíneo através de uso de um revestimento rádio opaco ou marcadores. A ponta de cateter também forma um selo na extremidade distai 7212f do ativador. A extremidade inicial do cateter fornece as interconexões necessárias (fluídicas, mecânicas, elétricas ou ópticas) na extremidade proximal 7212e do ativador.

Os anéis de retenção 7222a e 7222b ficam situados nas extremidades distai e proximal, respectivamente, do ativador. A ponta de cateter é unida ao anel de retenção 7222a, ao mesmo tempo em que o início do cateter é unido ao anel de retenção 7222b. Os anéis de retenção são feitos de um material substancialmente rígido, fino, na ordem de dez a cem mícrons, tal como Parylene (tipos C, D ou N), ou um metal, por exemplo, alumínio, aço inoxidável, ouro, tungstênio ou titânio. Os anéis de retenção formam uma estrutura em forma de C substancialmente rígida em cada extremidade do ativador. O cateter pode ser unido aos anéis de retenção por, por exemplo, uma soldadura de topo, uma solda ultra-sônica, encapsulação de poli-mero integral ou um adesivo tal como um epóxi.

O corpo ativador compreende uma seção central, expansível 7224 localizada entre os anéis de retenção 7222a e 7222b. A seção expansível 7224 inclui uma área aberta interna 7226 para expansão rápida quando um fluido de ativação é fornecido àquela área. A seção central 7224 é feita de um material rígido, fino, semi-rígido, ou expansível, tal como um polímero, por exemplo, Parylene (tipos C, ou de D N), silicone, poliuretano ou poliimi-da. A seção central 7224, em atuação, é expansível um pouco como um dispositivo de balão.

A seção central é capaz de resistir a pressões de até cerca de cem atmosferas em aplicação do fluido de ativação à área aberta 7226. O material do qual a seção central é feita, é rígido ou semi-rígido pelo fato de que a seção central retorna substancialmente a sua configuração e orientação original (a condição não atuada) quando o fluido de ativação é removido da área aberta 7226. Desse modo, neste sentido, a seção central é muito diferente de um balão que não tem nenhuma estrutura inerentemente estável.

A área aberta 7226 do ativador é conectada a um canal, tubo ou passagem de fluido de liberação 7228 que se estende da extremidade inicial do cateter para a extremidade proximal do ativador. O fluido de ativação é fornecido para a área aberta pelo tubo de liberação. O tubo de liberação pode ser construído de Teflon® ou outros plásticos inertes. O fluido de ativação pode ser uma solução salina ou uma tintura rádio-opaca.

A microagulha 7214 pode ser localizada aproximadamente no meio da seção central 7224. Entretanto, como descrito abaixo, isto não é necessário, especialmente quando múltiplas microagulhas são usadas. A microagulha é fixada a uma superfície externa 7224a da seção central. A microagulha é fixada à superfície 7224a por um adesivo, tal como cianoacri-lato. Alternativamente, a microagulha pode ser unida à superfície 7224a por uma estrutura tipo malha de polímero ou metálica 7230, que é auto fixada à superfície 7224a por um adesivo. A estrutura tipo malha pode ser feita, por exemplo, de náilon ou aço.A microagulha inclui uma ponta afiada 7214a e um eixo 7214b. A ponta de microagulha pode fornecer um pinto ou borda de inserção. O eixo 7214b pode ser e oco a ponta pode ter um orifício de saída 7214c, permitindo a injeção de um fármaco ou farmacêutico em um paciente. A microagulha, entretanto, não precisa ser oca, uma vez que ela pode ser configurada como uma sonda neural para realizar outras tarefas. Como mostrado, a microagulha se estende aproximadamente perpendicularmente da superfície 7224a. Desse modo, como descrito, a microagulha de moverá substancialmente perpendicularmente para um eixo de um vaso ou artéria na qual ela foi inserida, para permitir furo direto ou quebra de paredes vasculares.

A microagulha também inclui um canal, tubo ou passagem de fluido 7214d de fornecimento de fármaco ou farmacêutico que coloca a microagulha em comunicação de fluida com a interconexão de fluido apropriada na extremidade inicial do cateter. Este tubo de fornecimento pode ser formado integralmente com o eixo 7214b, ou pode ser formado como um pedaço separado que é depois unido ao eixo por, por exemplo, um adesivo tal como um epóxi.

A agulha 7214 pode ser uma agulha de aço de 30 gauge, ou menor. Alternativamente, a microagulha pode ser microfabricada de polímeros, outros metais, ligas de metal ou materiais semicondutores. A agulha, por exemplo, pode ser feita de Parylene, silicone ou vidro.

O cateter 7220, em uso, é inserido por uma artéria ou veia e movido dentro da vasculatura de um paciente, por exemplo, uma veia 7232, até que uma região alvo, específica 7234 seja alcançada, como ilustrado na Figura 74. Como é bem-conhecido em procedimentos intervencionais com base em cateteres, o cateter 7220 pode seguir um arame de guia 7236 que tenha sido previamente inserido no paciente. Opcionalmente, o cateter 7220 pode também seguir a passagem de um cateter de guia previamente inserido (não mostrado) que abrange o arame de guia. Em qualquer caso, o ativador é oco e tem um perfil baixo e se ajusta no arame de guia.

Durante a manobra do cateter 7220, os métodos bem-conhe-cidos de fluoroscopia ou representação de ressonância magnética (MRI) po-dem ser usados para imagear o cateter e auxiliar no posicionamento do ativador 7212 e da microagulha 7214 na região alvo. Enquanto o cateter é guiado dentro do corpo do paciente, a microagulha permanece desenrolada ou mantida dentro do corpo ativador de forma que nenhum trauma seja causado às paredes vasculares.

Após ser posicionado na região alvo 7234, o movimento do cateter é terminado e o fluido de ativação é fornecido para a área aberta 7226 do ativador, fazendo com que seção expansível 7224 se desenrole rapidamente, movendo a microagulha 7214 em uma direção substancialmente perpendicular, relativo ao eixo central longitudinal 7212b do corpo ativador 7212a, para perfurar uma parede vascular 7232a. Só pode levar entre aproximadamente cem milissegundos e dois segundos para a microagulha se mover de seu estado enrolado para seu estado desenrolado.

As extremidades do ativador nos anéis de retenção 7222a e 7222b permanecem rigidamente fixadas ao cateter 7220. Desse modo, elas não deformam durante a atuação. Uma vez que o ativador começa como uma estrutura enrolada, sua então chamada forma grávida existe como um modo de curvamento instável. Esta instabilidade, em atuação, produz um movimento em grande escala da microagulha aproximadamente perpendicular ao eixo central do corpo ativador, causando um furo rápido da parede vascular sem uma transferência de movimento grande. Como resultado, uma abertura de microescala é produzida com dano muito mínimo ao tecido cir-cunvizinho. Além disso, uma vez que a transferência de movimento é relativamente pequena, somente uma força de desvio desprezível é exigida para manter o cateter e ativador no lugar durante atuação e furo.

A microagulha, na realidade, percorre muito rapidamente e com tal força tal que ela possa entrar no tecido perivascular 7232b como também tecido vascular. Adicionalmente, uma vez que o ativador é "estacionado" ou parado antes da atuação, a colocação e controle mais precisos na penetração da parede vascular, são obtidos.

Após a atuação da microagulha e liberação do farmacêutico para a região alvo pelo microagulha, o fluido de ativação é exaurido da áreaaberta 7226 do ativador, fazendo com que a seção expansível 7224 retorne ao seu estado dobrado, original. Isto também faz com que a microagulha seja retirada da parede vascular. A microagulha, sendo retirada, é mais uma vez embainhada pelo ativador.

Como apresentado acima, a microagulha ou outros sistemas de liberação com base em cateter podem ser utilizados para liberar um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos, incluindo rapamicina, para o local de placa aterosclerótica. Este tipo de liberação regional pode ser utilizado sozinha ou em combinação com um dispositivo médico implantável com os mesmos ou diferentes fármacos fixados a ele. O um ou mais fármacos, a-gentes e/ou compostos são preferivelmente liberados para o espaço adven-ticial próximo à lesão.

Como descrito aqui, há várias vantagens para a liberação local ou regional de certos fármacos, agentes e/ou compostos por meios diferentes ou além da liberação de um dispositivo médico implantável. Entretanto, a eficácia dos fármacos, agentes e/ou compostos pode, até certo ponto, depender da formulação destes.

É tipicamente muito difícil de criar formas de dosagem de solução de fármacos insolúveis em água e lipofílicos (tendo uma afinidade e/ou que tende a combinar com lipídios) tal como rapamicina sem recorrer a quantidades significativas de tensoativos, co-solventes e outros. Freqüentemente, estes excipientes (substância inerte que age como um veículo), tal como Tween 20 e 80, Cremophor e polietileno glicol (PEG) sugerem graus variados de toxicidade para o tecido circunvizinho. Conseqüentemente, o uso de co-solventes orgânicos tal como sulfóxido de dimetol (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) e etanol precisa ser minimizado para reduzir a toxicidade do solvente. Essencialmente, o segredo para uma formulação líquida de um fármaco insolúvel em água é encontrar uma boa combinação de exci-piente e co-solvente, e uma faixa ideal dos aditivos na forma de dosagem final para equilibrar a melhora de solubilidade de fármaco e margens de segurança necessárias.

Como os resultados importantes de experiências clínicas destents de eluição de fármaco recentes tal como os stents de eluição de fár-maco Cypher® e Taxus® demonstrados, uma concentração alta local prolongada e retenção de tecido de um agente antineoplásico e antiinflamatório potente liberado de um revestimento de stent pode substancialmente elimi- nar o crescimento neoíntima que segue um procedimento de angioplastia. A rapamicina, liberada do stent de Cypher® constantemente demonstrou eficácia superior contra restenose após a implantação de stent quando comparada a um stent de metal bruto. Entretanto, há situações clínicas onde uma abordagem de não stent para liberação local ou liberação regional pode ser vantajosa, incluindo junções bifurcadas, artérias pequenas e a restenose de stents previamente implantados. Conseqüentemente, pode existir uma necessidade por terapêuticos potentes que somente precisam ser depositados regionalmente ou localmente e o fármaco exercerá suas funções farmacoló-gicas principalmente através de sua boa natureza lipofílica e propriedade de retenção de tecido longa.

Uma solução localmente ou regionalmente liberada de um agente terapêutico potente, tal como rapamicina, oferece várias vantagens sobre um agente sistemicamente liberado ou um agente liberado por um dispositivo médico implantável. Por exemplo, uma concentração de tecido relativa- mente alta pode ser obtida pela deposição direta do agente farmacêutico na parede arterial. Dependendo do local da deposição, um perfil de concentração de fármaco diferente pode ser obtido do que por meio daquele de um stent de eluição de fármaco. Além disso, com uma solução localmente ou regionalmente liberada, não há nenhuma necessidade para um dispositivo permanentemente implantado tal como um stent, desse modo eliminando os efeitos colaterais potenciais associados a eles, tal como reação inflamatoria e dano de tecido em longo prazo. Porém, é importante notar que a solução localmente ou regionalmente liberada pode ser utilizada em combinação com stents de eluição de fármaco ou outros dispositivos médicos implantá veis revestidos. Outra vantagem de formulações de solução ou líquidas consiste no fato que o ajuste dos excipientes na formulação líquida facilmente mudaria a distribuição de fármaco e perfis de retenção. Além disso, a formu-lação líquida pode ser misturada imediatamente antes da injeção por um dispositivo de injeção de multi-câmara pré-empacotado para melhorar o armazenamento e vida de prateleira das formas de dosagem.

De acordo com modalidades exemplares da presente invenção, uma série de formulações líquidas foi desenvolvida para liberação local ou regional de compostos insolúveis em água tal como sirolimus e seus análogos, incluindo CCI-779, ABT-578 e everolimus, através de balão weeping e agulhas de injeção de cateter. Sirolimus e seus análogos são rapamicinas, e rapamicina como usado aqui, inclui rapamicina e todos os análogos, derivados congêneres que ligam FKBP12 e possuem as mesmas propriedades farmacológicas como rapamicina. Estas formulações líquidas aumentam a solubilidade aparente dos compostos farmacologicamente ativos porém insolúveis em água por duas a quatro ordens de magnitude quando comparado com os limites de solubilidade dos compostos em água. Estas formulações líquidas dependem do uso de uma quantidade muito pequena de solventes orgânicos tal como Etanol (tipicamente menos do que dois por cento) e uma quantidade maior de excipientes anfifílicos seguros (de ou referindo-se a uma molécula tendo um grupo polar, solúvel em água preso a uma cadeia de hidratação insolúvel em água, não polar) tal como polietileno glicol (PEG 200, PEG 400) e vitamina E TPGS para realçar a solubilidade dos compostos. Estas formulações líquidas de compostos altamente insolúveis em água são estáveis e facilmente fluíveis em temperatura ambiente. Certos excipientes, tal como Vitamina E TPGS e BHT podem ser utilizados para aumentar a estabilidade de armazenamento de compostos de sirolimus pelas suas propriedades antioxidação.

A Tabela 9, mostrada abaixo, resume as concentrações do exci-piente, dos co-solventes e do fármaco para quatro formulações líquidas diferentes de acordo com modalidades exemplares da presente invenção. As concentrações de cada constituinte foram determinadas por cromatografia líquida e são apresentadas como figuras de peso em volume. Como pode ser visto da Tabela 9, uma concentração de 4 mg/ml de sirolimus foi obtida com uma concentração de etanol de dois por cento, uma concentração deágua de vinte e cinco por cento e uma concentração de PEG 200 de setenta e cinco por cento. A concentração de etanol é preferivelmente dois ou menos por cento para evitar que o etanol se torne um ingrediente ativo na formulação.

Tabela 9

<table>table see original document page 204</column></row><table>Como apresentado acima, uma formulação líquida compreendendo 4 mg/ml de sirolimus pode ser obtida utilizando PEG 200 como o ex-cipiente e etanol e água como os co-solventes. Esta concentração de sirolimus é cerca de quatrocentos a cerca de mil vezes mais elevado do que a solubilidade de sirolimus em água. A inclusão de um co-solvente efetivo, PEG 200, garante que a concentração alta de sirolimus não começa a precipitar fora da solução até que diluído cinco a dez vezes com água. A concentração alta de sirolimus é necessária para manter uma concentração local alta e efetiva de sirolimus após a liberação ao sítio. As formulações líquidas são fluíveis em temperatura ambiente e são compatíveis com vários dispositivos de liberação. Especificamente, cada uma destas formulações foram prosperamente injetadas por um cateter de infusão designado pela marca CRESCENDO® de Cordis Corporation, Miami, Flórida, como descrito em mais detalhe subseqüentemente, e o Cateter de Infusão EndoBionics MicroSyringe® disponibilizado por EndoBionics, Inc., San Leandros, Califórnia, como descrito em mais detalhe acima, em estudos de porcino.

Em outra modalidade exemplar, a formulação líquida de sirolimus compreende água e etanol como co-solventes e Vitamina E TPGS como o excipiente. A formulação líquida foi criada utilizando os seguintes processos. Duzentos miligramas de sirolimus e dois gramas de etanol foram adicionados a um frasco de cintilação de vinte mililitros pré-pesadas. O frasco foi vortexado e sonicado até que o sirolimus fosse completamente dissolvido. Aproximadamente seiscentos miligramas de Vitamina E TPGS foram então adicionados à solução de etanol e sirolimus. O frasco foi vortexado novamente até que uma solução amarelada clara fosse obtida. O gás de nitrogênio foi então usado para reduzir a quantidade de etanol no frasco para aproximadamente duzentos e vinte e nove miligramas. Em um frasco separado, trezentos miligramas de Vitamina E TPGS foram dissolvidos em onze mililitros de água purificada ao mesmo tempo em que sofrendo vortexamen-to. A Vitamina E TPGS e solução de água foram então adicionadas ao primeiro frasco contendo o sirolimus, Vitamina E TPGS e etanol. O primeiro frasco foi então vortexado vigorosamente e continuamente durante três minutos. A solução de sirolimus resultante foi clara com uma espuma no topo. A espuma desapareceu gradualmente após repousar em temperatura ambiente. Um ensaio de HPLC de sirolimus indicou que a concentração de sirolimus na solução final foi 15 mg/ml. A solução final teve uma concentração de etanol de menos do que dois por cento, que como declarado acima é importante a fim de manter o etanol como um ingrediente inativo. Conseqüentemente, utilizando Vitamina E TPGS como o excipient em lugar de PEG, resultou em uma concentração mais alta de sirolimus na formulação final.

A Tabela 10, como mostrado abaixo, resume a composição e observações visuais para formulações aquosas de sirolimus que utilizam etanol, Vitamina E TPGS e água em relações diferentes. As soluções representadas pelos dados contidos na Tabela 10 foram geradas usando essencialmente o mesmo procedimento como descrito acima, a não ser que as relações entre sirolimus e Vitamina E TPGS fossem variadas.Tabela 10<table>table see original document page 206</column></row><table>

Todas as preparações anteriores com exceção do número cinco

permaneceram como soluções estáveis tanto em temperatura ambiente quanto sob condição refrigerada. Os resultados na Tabela 10 indicam que, a Vitamina E TPGS pode ser utilizada em uma ampla faixa de concentrações para aumentar a solubilidade de sirolimus em uma solução aquosa.

Em outra modalidade exemplar, uma formulação líquida de CCI-779, um análogo de sirolimus, é preparada utilizando etanol, Vitamina E TPGS e água. Esta formulação líquida foi feita sob condições não-humano como aquelas descritas acima. Por causa de sua melhor solubilidade em etanol, somente 0,8 grama de etanol foram usados para dissolver duzentos miligramas de CCI-779 ao invés dos dois gramas de sirolimus. Após a quantidade de etanol ter sido reduzida para aproximadamente duzentos e trinta miligramas, onze mililitros de água purificada que contém trezentos miligramas de Vitamina E TPGS foram adicionados ao frasco de etanol e CCI-779. A solução combinada foi vortexada durante três minutos e resultou em uma solução clara. Um ensaio de HPLC de CCI-779 indicou que a concentração de CCI-779 na solução final foi 15 mg/ml. A concentração de etanol na solução final foi menos do que dois por cento. Conseqüentemente, os resultados são substancialmente idênticos àqueles obtidos para o sirolimus.

Como declarado acima, vários sistemas de liberação com base em cateter podem ser utilizados para liberar as formulações líquidas descritas acima. Um tal sistema com base em cateter é o cateter de infusão CRESCENDO®. O cateter de infusão CRESCENDO® é indicado para a libe-ração de soluções, tal como agentes heparinizados salinos e trombolíticos seletivamente para a vasculatura coronária. O cateter de infusão pode também ser utilizado para a liberação das formulações líquidas, incluindo a solução líquida de sirolimus, descrita aqui. A região de infusão inclui uma área compreendida de dois balões infláveis com múltiplos buracos na ponta distai do cateter. A região de infusão é contínua com um lúmen que se estende pelo cateter e termina em um orifício de Luer na parte central proximal. A infusão de soluções é realizada por injeção manual através de um orifício de infusão. O cateter também compreende um lúmen de arame de guia e uma faixa de marcador radiopaco posicionada no centro da região de infusão para marcar sua posição relativa sob fluoroscopia.

Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, Probucol pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros fármacos, tal como uma rapamicina para tratar restenose, placa vulnerável, aneurismas aórticos abdominais e acidente vascular cerebral. Rapamicina, seus análogos, derivados e conjugados foram demonstrados ser altamente efetivos para tratar restenose seguinte angioplastia. A rapamicina pode também ter ações potentes para outros processos de doença vascular, tal como placa vulnerável e aneurismas. A rapamicina age para reduzir a proliferação de linfócito e célula do músculo liso prendendo as células na fase G1 do ciclo de célula pela inibição do alvo de mamífero de rapamicina. A atividade subseqüente de proteína cinease associada com o ciclo de célula é bloqueada pelos efeitos a jusante de rapamicina no alvo de mamífero de rapamicina. Embora a liberação local de rapamicina seja altamente efetiva na redução de restenose, reduções adicionais em hiperplasia neointerna beneficiariam certas populações de pacientes. Portanto, a combinação de rapamicina com outro agente antiproliferativo dentro de um revestimento de stent ou por outras técnicas de liberação de fármaco local poderia reduzir outras respostas vasculares fibroproliferativas secundárias aos procedimentos que envolvem lesão vascular.

Probucol exerce um efeito positivo sobre a remodelagem vascular. Ao utilizar probucol para promover remodelagem vascular de acordo coma presente invenção, resultados favoráveis podem ser obtidos tratando tais doenças e condições como restenose seguinte angioplastia coronária trans-luminal, hiperplasia de célula do músculo liso íntima, oclusão vascular, ou restenose seguinte procedimentos de angioplastia transluminal ou aterecto- mia realizados nas artérias coronárias, ilíacas femorais, renais ou carótidas.

Probucol permanece essencialmente o único fármaco convencional que reduz restenose após angioplastia coronária. Ele tem o efeito de redução de colesterol fraco e propriedades antioxidante. Estudos recentes indicam que probucol exerce seus efeitos anti-restenóticos promovendo re- endotelialização funcional. Os efeitos de antioxidante de Probucol são grandemente esperados porque ele é estruturalmente equivalente às duas moléculas de um antioxidante estabelecido; isto é, hidroxitolueno butilado (BHT) tal como ilustrado nas Figuras 89a e b. As propriedades antioxidantes de Probucol são potencialmente úteis para uma ampla faixa de doenças vascu- lares onde os processos de oxidação são implicados. Tais processos oxida-tivos incluem placa vulnerável, infarto miocárdico, acidente vascular cerebral e aneurismas.

Com base na "hipótese de oxidação", a oxidação de LDL na artéria é um evento iniciando precoce e contribui com aterogênese. Probucol pode exercer sua função protetora por suas atividades antioxidantes independentemente da redução de colesterol. Vários estudos demonstraram que Probucol inibe aterosclerose e oxidação ex vivo induzida por cobre de LDL em primatas não humanos e coelhos de hiperlipidermia Watanabe sob condições presas ao colesterol. Probucol pode também diminuir a produção de superóxido vascular, levando às funções endoteliais melhoradas.

Além disso, probucol inibe a proliferação de células vasculares do músculo liso (VSMCs) in vivo e in vitro, e promove a proliferação de células endoteliais in vitro. Probucol também foi mostrado ser antiinflamatório por sub-regulação da expressão endotelial de moléculas de adesão e diminui os macrófagos de tecido, secreção de interleucina-1 de macrófago, e expressão de fator-alfa de necrose de tumor na parede do vaso.

Todas estas propriedades tornam probucol potencialmente umcandidato de fármaco ideal para uma ampla faixa de doenças vasculares, preferivelmente quando é liberado localmente durante um período prolongado de tempo. Quando a rapamicina e probucol agem por mecanismos anti-proliferativos divergentes, é possível que estes agentes, quando combinados em um único mecanismo de liberação, tal como um stent de eluição de fármaco, possam potencializar cada outra atividade anti-restenótica. Probucol pode também melhorar a estabilidade de rapamicina durante armazenamento e uso in vivo por seus fortes efeitos antioxidante.

A presente invenção refere-se aos métodos e dispositivos para promover a remodelagem vascular. Pela presente invenção, a remodelagem vascular é realizada pela administração local ou sistêmica do fármaco, probucol; 4,4'-([1-metiletilideno)bis(tio)] bis-[2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] sozinho ou em combinação com üm ou mais outros agentes terapêuticos. A preparação de probucol foi descrita na Patente dos Estados Unidos Ne 3.576.883 e seu uso como um agente de redução de colesterol também foi descrito na Patente dos Estados Unidos Ne 3.862.332. Seu uso para inibir restenose clínica e angiográfica, isto é, morte de causa cardíaca, infarto miocárdico agudo, exacerbação ou recorrência de angina do peito e a necessidade de angioplastia pós-çoronária de revascularização (reangioplastia ou ponte de safena coronária) promovendo remodelagem vascular positiva, não foi previamente descrito. Ao usar probucol para promover a remodelagem vascular pelo método da presente invenção, resultados favoráveis podem ser obtidos no tratamento de doenças e condições tal como restenose seguinte angioplastia de balão, aterectomia rotacional ou direcional, angioplastia a laser e pós-implantação de stent. A promoção da remodelagem vascular positiva não somente seria favorável para intervenções realizadas nas artérias coro-nárias porém também quando estes procedimentos são realizados em qualquer estrutura vascular, isto é, vasos periféricos (ilíaco, femoral etc), renal, mesentérico, ou artérias carótidas, etc. Além disso, a promoção da remode- lagem vascular positiva seria favorável no tratamento em longo prazo de pacientes com síndromes isquêmicas como visto em doença da artéria coronária, doença vascular periférica, doença vascular mesentérica, doença cere-bro-vascular, etc. O benefício de um agente de remodelagem vascular positiva também seria desejável para o tratamento de condições tal como hipertensão arterial crônica, pós-transplante de coração, pós-cirurgia de desvio, etc.

Cinco estudos clínicos pequenos sugeriram que probucol inicia-

do antes da angioplastia pode prevenir restenose (Circulation 1991; 84: II-299 (abstrato), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn HeartJ 1996; 37:327-32, Am Heart J 1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62). Recentemente, foi mostrado na experiência clínica aleatorizada de MultiVitaminas e Probucol (MVP) que probucol, um fármaco com propriedades antioxidantes fortes, dado sozinho reduziu a perda de lúmen angiográfico em sessenta e oito por cento, taxa de restenose por segmento em quarenta e sete por cento e a necessidade de repetir angioplastia em 6 meses em cinqüenta e oito por cento em comparação com placebo. Estes resultados foram publicados recentemente (Multivitaminas "e probucol na prevenção de restenose após angioplastia coronária: Resultados da experiência aleatorizada de MVP. N Engl J Med 1997; 365-372) e a publicação está incorporada aqui por referência. Não foi possível determinar somente com angiografia se probucol agiu por inibição de hiperplasia de tecido ou melhora na remodelagem vascular. A determinação desta questão mecanística foi necessária para ajudar a identificar os alvos apropriados no período de periangioplastia e, como ensinado pela presente invenção, leva a estratégias mais efetivas para prevenir restenose. Além disso, a invenção permite que o médico qualificado use probucol junto com outras intervenções coronárias percutaneas tal como sondagem se for julgado apropriado.

Os exames de ultra-som intravascular seriais (IVUS) foram realizados em uma série sucessiva de pacientes envolvidos na experiência de MVP. Ao proporcionar as visões tomográficas das artérias coronárias com alta resolução, IVUS permite a avaliação quantitativa de mudanças no lúmen arterial e dimensões de parede. Foi portanto capaz neste estudo determinar a fisiopatologia de restenose coronária após angioplastia de balão em pacientes que sofrem sistematicamente de exame de IVUS freqüente e determi-nar o efeito de probucol em hiperplasia de tecido e remodelagem vascular após angioplastia coronária. População e Desígnio de Estudo

A presente invenção trata do subestudo de IVUS da experiência de restenose de MVP. MVP foi uma experiência clínica aleatorizada de controlada por placebo duplo cego com quatro grupos de estudo. O protocolo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional Montreal Heart Instituí. O desígnio do estudo de MVP, critérios de inclusão e exclusão foram descritos previamente (N Engl J Med 1997; 365-372). Brevemente, os pacientes referidos para angioplastia coronária eletiva foram avaliados pelo menos 30 dias antes do seu procedimento marcado. Aos pacientes elegíveis foi pedido que fornecessem consentimento informado por escrito. Os pacientes eram elegíveis se eles estivessem programados para sofrer angioplastia de balão padrão em pelo menos uma artéria coronária nativa e tivessem pelo menos uma lesão alvo de novo com estreitamento luminal de cinqüenta por cento ou mais por medições de calibre.

No começo dos trinta dias antes da angioplastia marcada, os pacientes foram aleatoriamente designados para receber ou probucol sozinho, multivitaminas sozinhas, a combinação de probucol e multivitaminas, ou placebo. 500 mg de Probucol ou placebo pareado foram administrados duas vezes diariamente. O complexo de multivitamina, consistindo em vitamina E 700 IU, 500 mg de vitamina C e 30.000 IU de beta-caroteno, ou placebo pareado foram também administrados duas vezes diariamente em um comprimido. Todos os pacientes receberam uma dose extra de 1000 mg de probucol e/ou 2000 IU de vitamina E e/ou placebos pareados doze horas antes de angioplastia, de acordo com designação aleatória. Após angioplastia, todos pacientes prosperamente dilatados que não apresentaram uma complicação periprocedural foram mantidos em seu regime de estudo designado até que a angiografia freqüente fosse realizada. Todos os pacientes receberam 325 mg de aspirina diariamente iniciada pelo menos trinta dias antes do procedimento e continuado durante o período de estudo. A angioplastia de balão foi realizada de acordo com técnicas padrões. A nitroglicerina intracoronaria(0,3 mg) foi dada para cada artéria alvo tanto para angiografia pré- quanto pós-dilatação e em continuação. A seqüência de injeções de contraste com o grau exato de angulação foi registrada e usada para todo angiograma. As arteriogramas coronárias (pré-, pós-procedimento, e continuação final) foram analisadas juntas usando o Sistema de Medição Coronária (CMS), como previamente informado. A continuação do paciente incluiu avaliação clínica, teste de moinho de pedal de exercício, substância química do sangue, medições de nível de fármaco e conta de pílula, e avaliação dietética e intervenção. Os pacientes foram readmitidos para angiografia coronária freqüente em cinco a sete meses. Os pacientes nos quais a arteriografia foi realizada por razões clínicas antes do quinto mês retornaram para repetir o exame angiográfico em cinco a sete meses se nenhuma restenose angiográfica definida esteve presente em pelo menos um sítio dilatado. Durante a continuação, os pacientes com recorrência e exacerbação de sintomas anginais foram tratados com terapia médica ou procedimentos de revascularização (re-angioplastia ou Cirurgia de Desvio Coronário) como clinicamente indicado. Os pacientes com restenose angiográfica (lesão >50%. em continuação) sem evidência clínica de isquemia não foram submetidos a procedimentos intervencionais adicionais.

O estudo de MVP foi parado prematuramente por um conselho de monitoramento independente após trezentos e dezessete pacientes terem entrado na experiência porque um tratamento teve um efeito significante na meta de eficácia primária (angiográfica). Cento e onze pacientes sofreram exame de IVUS do sítio de angioplastia após inflação de balão final no valor de referência e constituíram a população inicial para o estudo de IVUS. Exame e Instrumentação de IVUS

Os exames de IVUS foram realizados usando 30 MHZ, 3,5 French de cateteres de ultra-som mecânicos (1800 rpm) (Boston Scientific, Natick, Mass.) e um consolo de representação dedicado (Hewlett Packard, Andover, Mass.) (Curr Opin Cardiol 1994; 9:627-633). Em seis pacientes, ambos os exames foram realizados usando cateteres de IVUS de 64 ele- . mentos de 20 MHZ, 3,5 French (Endosonics, Pleasanton, Calif.). Os estudosde IVUS foram primeiro realizados após angioplastia coronária (após inflação de balão final) e então após angiografia freqüente (antes de qualquer intervenção subseqüente) e foram sempre precedidos por administração de nitroglicerina intracoronária (0,3 mg). A representação de IVUS foi monitora- da por um cardiologista experiente, porém o operador de angioplastia foi cegado para resultados de ultra-som para evitar alterar a prática de angioplastia de balão padrão. O cateter de IVUS foi avançado distai ao sítio dilatado para um ponto de referência facilmente reconhecível, freqüentemente uma ramificação lateral, que foi notada e usada para exame de IVUS freqüente. Uma visão angiográfica foi registrada em fita de vídeo antes de começar a retirada do cateter de IVUS. As retiradas manuais lentas (aproximadamente 0,5 mm/sec) foram realizadas até que o cateter de guia e as imagens de ultra-som fossem registrados em fita de vídeo S-VHS de 0,5 polegada para análise off-line, com um comentário de áudio em funcionamento detalhado que descreve o local da interrogação de IVUS contínua incluindo o sítio de angioplastia. As imagens fluoroscópicas de alta resolução simultâneas foram registradas na tela de representação de IVUS durante as retiradas para constantemente saber o local do transdutor de IVUS. O operador foi permitido pausar em sítios de interesse (por exemplo, sítio de angioplastia, ramifi- cações laterais) e as injeções de contraste foram realizadas quando necessário para identificar ramificações laterais menores selecionadas e maiores, para definir com precisão a posição do cateter de IVUS em relação ao sítio de angioplastia e para melhorar a delineação da interface de lúmen-íntimo. Os ajustes de ganho foram cuidadosamente otimizados durante a avaliação inicial e alterados somente se requerido devido à qualidade de imagem subi-deal.

Medições de IVUS Quantitativas

Todas as imagens de IVUS foram interpretadas por técnicos experientes supervisionados por um cardiologista cego para avaliação de tra- tamento. Os estudos pós-angioplastia e freqüentes foram analisados lado a lado. Grande cuidado foi tomado para garantir que a mesma e correta porção anatômica fosse medida em ambos os estudos de IVUS. As imagensfluoroscópicas e angiográficas e comentário auditivo foram usados para determinar o local axial do transdutor de ultra-som e de pontos de referência de IVUS relativo ao sítio de angioplastia e às ramificações laterais. Os pontos de referência de IVUS (ramificações laterais, veias, calcificações, depósitos fibróticos) foram usados para permitir a combinação da porção anatômica em ambos os estudos usando estrutura por revisão de estrutura das imagens. O corte transversal anatômico selecionado para análise serial foi um no sítio de angioplastia com a área de lúmen menor em continuação. A porção anatômica correspondente foi então identificada no estudo pósangioplastia. As imagens foram digitalizadas e análise quantitativa realizada usando software desenvolvido por encomenda para computações geométricas (NIH Imagem 1.59). A análise quantitativa consistiu em medições da á-rea de lúmen e a área dentro da membrana elástica externa (EEM) (Figura 90). A membrana elástica externa foi definida como a borda entre a zona média hipoecóica e a adventícia echobright circunvizinha. A área de parede foi calculada como a diferença entre EEM e as áreas de lúmen. Quando a placa cercou o cateter de IVUS, a área de lúmen foi assumida ser do tamanho do cateter.

A medição da área de EEM pode ser difícil na presença de calcificações extensas, por causa de sombreamento acústico de estruturas mais fundas. Duas estratégias foram usadas para evitar este problema (J Am Coll Cardiol 1997; 29:268-274). Considerando que os cortes transversais arteriais coronários são relativamente circulares, a extrapolação do nível de EEM foi diretamente realizada quando cada arco de calcificação no sítio selecionado não sombreou mais do que 60 graus da circunferência adventicial. Além disso, o estude das porções anatômicas apenas proximal e apenas distai para um sito calcificado selecionado foi também realizado quando necessário para escapar do sombreamento para identificar o EEM corretamente. Métodos Estatísticos

A análise estatística foi realizada para todos os pacientes que sofreram ambos exames freqüentes e de valor de referência. As mesmas análises foram realizadas somente para pacientes complacentes (análise deeficácia). As medições são reportadas como média.+ -. 1 SD. As relações entre mudanças nas áreas de lúmen, parede e EEM foram testadas dentro de grupos de estudo usando análises de regressão de quadrados mínimos lineares e coeficientes de correlação de Pearson. As medições de IVUS foram analisadas entre os grupos com uma análise bidirecional de co-variância (Fleiss JL. The design e analysis of clinicai experiments. Nova Iorque: John Wiley e Sons, 1986; 186-194) em áreas freqüentes, controlando para área de pós-angioplastia e para fatores prognósticos potenciais e extraindo efeitos e interações de tratamento. As medições de IVUS foram analisadas per segmento pela técnica de equações de cálculo generalizadas (GEE) (Biome-trika 1986; 73:13-22), que leva em conta a dependência potencial entre segmentos no mesmo paciente. Resultados

Dos cento e sete pacientes que sofreram exame de IVUS do sítio de angioplastia imediatamente após a intervenção, onze não foram estudados em freqüência por razões diferentes. Dois pacientes sofreram ambos estudos IVUS porém as calcificações extensivas impediram as medições de IVUS quantitativas no sítio de angioplastia selecionado. Desse modo, noventa e quatro pacientes constituíram a população de estudo e foram distribuídos nos quatro grupos como segue: vinte e um receberam probucol apenas, vinte e cinco multivitaminas apenas, vinte probucol mais multivitaminas e vinte e oito receberam placebo apenas. As características demográficas, clínicas e angiográficas selecionadas dos quatro grupos são mostradas na Tabela 11 mostrada abaixo. Não houve nenhuma diferença do valor de referência estatisticamente significante entre os grupos de estudo. Seis pacientes não foram adequadamente complacentes para estudar os medicamentos (1, 2, 2 e 1 no probucol, vitaminas, tratamento combinado e grupos de placebo). Não houve também nenhuma diferença no valor de referência entre os grupos quando somente pacientes complacentes foram avaliados. História Natural de Restenose: Resultados de IVUS no Grupo de Placebo

A Tabela 12 mostrada abaixo resume os resultados de IVUS para o grupo de placebo sozinho e para os 3 grupos de tratamento ativo. Novalor de referência (imediatamente após a angioplastia) no grupo de place-bo, as áreas de lúmen, parede e EEM foram 3,31 .+-.1,44 mm.sup.2,10,35.+-.3,95 mm.sup.2, e 13,66.+-.4,18 mm.sup.2, respectivamente. Em continuação, estes valores foram 3,31.+ -. 1,44 mm.sup.2, 10,35.+ -. 3,95 mm.sup.2, e 13,66.+ -. 4,18 mm.sup.2. Desse modo, a área de lúmen em continuação diminuiu em -1,21.+ -. 1,88 mm.sup.2, e as áreas de parede e EEM aumentaram em 1,50.+ -. 2,50 mm.sup.2 e 0,29.+ -. 2,93 mm.sup.2. A mudança na área de lúmen se correlacionou mais fortemente com a mudança na área de EEM r=0,53, p=0,002) do que com a mudança em área de parede r=-0,13, p=0,49).

Efeitos de Probucol e Vitaminas em Hiperplasia Tecido e Remodelaqem Vascular: Resultados de IVUS nos Quatro Grupos de Estudo

A área de lúmen em continuação foi 3,31.+ -. 1,44 mm.sup.2 no grupo de placebo, 3,24.+ -. 1,58 mm.sup.2 para vitaminas apenas, 3,85.+ -. 1,39 mm.sup.2 para tratamento combinado e 4,47.+ -. 1,93 mm.sup.2 para probucol apenas (p=0,002 para probucol versus nenhum probucol; p=0,84 para vitaminas versus nenhuma vitamina). A área de parede de seguimento foi 10,35.+ -. 3,95 mm.sup.2 para o grupo de placebo, 10,02.+ -. 3,40 mm.sup.2 no grupo de vitaminas apenas, 8,52.+ -. 3,49 mm.sup.2 para tratamento combinado e 9,46.+ -. 4,36 mm.sup.2 para probucol apenas (p=0,27 para probucol versus nenhum probucol e 0,18 para vitaminas versus nenhuma vitamina). A área de EEM em seguimento foi 13,66.+ -. 4,18 mm.sup.2 em pacientes recebendo placebo apenas, 13,26.+ -. 3,80 mm.sup.2 para vitaminas apenas, 12,37.+ -. 3,70 mm.sup.2 para tratamento combinado e 13,93.+ -. 4,74 mm.sup.2 para aqueles tratados somente com probucol (p=0,005 para probucol versus nenhum probucol; p=0,36 para vitaminas versus nenhuma vitamina). Figura 91 representa as curvas de freqüência cumulativa do lúmen e áreas de EEM observadas em IVUS em todos os grupos de estudo.

A perda de lúmen foi 1,21.+ -. 1,88 mm.sup.2 no grupo de placebo, 0,83.+ -. 1,22 mm.sup.2 para vitaminas apenas, 0,25.+ -. 1,17 mm.sup.2 para tratamento combinado e 0,15.+ -. 1,70 mm.sup.2 para paci-entes recebendo probucol apenas (p=0,002 para probucol versus nenhum probucol e p=0,84 para vitaminas versus nenhuma vitamina). A mudança na área de parede foi 1,50.+ -. 2.,50 mm.sup.2, 0,93.+ -. 2,26 mm.sup.2, 1,41.+ -. 1,45 mm.sup.2 e 1,89.+ -. 1,87 mm.sub.2, respectivamente (p=NS). A área 5 de EEM aumentou em segmento por 0,29.+ -. 2,93 mm.sup.2 no grupo de placebo, 0,09.+ -. 2,33 mm.sub.2 no grupo de vitaminas apenas, 1,17.+ -. 1,61 mm.sup.2 para tratamento combinado e 1,74.+ -. 1,80 mm.sup.2 para o grupo de probucol apenas (p=0,005 para probucol versus nenhum probucol e p=0,36 para vitaminas versus nenhuma vitamina). Um aumento na área de

EEM de pelo menos 1 mm.sup.2 em seguimento ocorreu em 38,7% dos pacientes dados placebo somente, em 23,3% no grupo de vitamina somente, 44,0% no grupo de tratamento combinado, e 72,0% de pacientes tomando probucol (Figura 92). A Tabela 13 mostra as mudanças nas áreas de lúmen, parede e EEM para pacientes complacentes somente.

Tabela 11

CARACTERÍSTICAS DO VALOR DE REFERÊNCIA DEMOGRÁFICAS. CLÍNICAS E ANGIOGRÁFICAS DOS QUATRO GRUPOS DE ESTUDO

Placebo Vitaminas Probucol + Probucol Sozinho Sozinhas Vitaminas Sozinho

<table>table see original document page 217</column></row><table>Placebo Vitaminas Probucol + Probucol Sozinho Sozinhas Vitaminas Sozinho

<table>table see original document page 218</column></row><table>

CABG: Enxerto de desvio da artéria coronaria Ml: Infarto Miocárdico

PTCA: Angioplastia coronaria transluminal percutânea * p = 0,042 com base no teste Chi-quadrado.TABELA 12

RESULTADOS DO ULTRA-SOM INTRAVASCULAR SERIAL*

P valor P valor Probucol & Probucol Vitaminas Placebo Sozinho Vitamina Sozinha Vitaminas Probucol Sozinho vs Ns vs. Ng

Após Anaioplasia (n = 31) (n = 30) (n = 25) (n = 25) Probucol Vitamina

<table>table see original document page 219</column></row><table>P valor P valor Probucol & Probucol Vitaminas Placebo Sozinho Vitamina Sozinha Vitaminas Probucol Sozinho vs N9 vs. N9

Após Anaioplasia (n = 31) (n = 30) (n = 25) (n = 25) Probucol Vitamina

Seamento Pós-PTCA<table>table see original document page 220</column></row><table>TABELA 13

ANÁLISE DA EFICÁCIA EM PACIENTE COMPLACENTE P valor P valor Probucol & Probucol Vitaminas Placebo Sozinho Vitamina Sozinha Vitaminas Probucol Sozinho vs Ng vs. N9 (n = 30) (n = 28) (n = 23) (n = 25) Probucol Vitaminas

<table>table see original document page 221</column></row><table>

Não houve nenhuma interação de fármaco estatisticamente significante no desígnio fatorial. Entretanto, considerando subforça potencial para detectar uma tal interação, as análises post-hoc comparando cada grupo separadamente e ajustadas para uma possível interação foram realizadas. O resultados permaneceram significantes para todas as metas de ultrasom entre os grupos de probucol sozinho e placebo.

Probucol é uma das primeiras intervenções farmacológicas mostradas para prevenir restenose coronária após angioplastia de balão. Entretanto, seu mecanismo de ação e sua eficácia como um agente de remodela-gem vascular nunca foi estudado. No estudo de MVP, a terapia de probucol iniciada trinta dias antes e dada somente durante seis meses após a angioplastia resultou em reduções, de sessenta e oito por cento em perda de lúmen angiográfico, quarenta e sete por cento em taxa de restenose taxam por segmento e cinqüenta e oito por cento na necessidade de repetir a angioplastia quando comparado com placebo. Quer o probucol que agiu através da prevenção de hiperplasia de tecido, a melhora da remodelagem vascular, ou ambos, não puderam ser adequadamente tratados por angiografia e exigiram o uso de IVUS. Foi desejável determinar o mecanismo de ação de probucol para desenvolver estratégias melhores contra restenose. Estas es-tratégias são inequivocamente necessárias. Realmente, embora o probucol drasticamente tenha reduzido a perda de lúmen angiográfico no estudo de MVP, a restenose ainda ocorreu em mais de vinte por cento de pacientes aos quais foi dado probucol. Além disso, os resultados positivos encontrados com stents predominantemente foram obtidos em pacientes com artérias coronárias grandes, isto é, 3,0 mm em diâmetro ou mais (N Engl J Med 1994; 331:489-495, N Engl J Med 1994; 331:496-5). Em uma análise de subconjunto de pacientes aleatorizados na experiência de BENESTENT e tendo intervenções realizadas em vasos pequenos (< 3,0 mm), os benefícios notados nos pacientes com vasos maiores (>3,0 mm) não foram vistos (Se-min Intervent Cardiol 1996; 1:255-262). Na população de stent, o tamanho de vaso menor foi associado com uma relação de stent/vaso mais elevada, um maior ganho relativo e um maior índice de perda subseqüente, e um risco mais elevado de eventos cardíacos adversos dentro de seis meses do procedimento.

Antes de aprender como probucol agiu no estudo de MVP, foi primeiro desejável explicar os mecanismos de perda de lúmen e restenose após angioplastia de balão no grupo de placebo. Nestes pacientes de controle, o aumento na área de parede (média: 1,50 mm.sup.2) foi maior do que a diminuição na área de lúmen (-1,21 mm.sup.2) com um aumento leve da área de EEM (0,29 mm.sup.2). Entretanto, a mudança na área de lúmen correlacionou-se melhor com a mudança na área de EEM do que com a mudança na área de parede. Tomados juntos, estes resultados indicam que a direção (ampliação [positivo] ou constrição [negativo]) e extensão (por e-xemplo, ampliação compensatória inadequada ou adequada) de remodela-gem vascular com respeito à hiperplasia de tecido que ocorre após angioplastia de balão determinam a magnitude de perda de lúmen em seguimen-to. Os estudos com animais produziram vários resultados na importância relativa de remodelagem e hiperplasia de tecido na patogênese de restenose. Os modelos animais, entretanto, têm respostas proliferativas e trombo-gênicas diferentes para trauma arterial, e o conteúdo de placa é freqüentemente significantemente diferente do que o que é encontrado em estenosesaterosclerótica humana que requer angioplastia. Uma limitação adicional é que as áreas de parede e EEM (ou lâmina elástica interna) nunca foram medidas serialmente com o mesmo método em uma determinada artéria de animal.

Embora estudos clínicos tenham revelado que a remodelagem ocorre em seres humanos após intervenções diferentes, as mudanças relativas nas áreas da parede e EEM variaram. Mintz, e outros, observaram que setenta e três por cento de perda de lúmen posterior após a intervenção foi explicado por uma diminuição na área de EEM (Circulation 1996; 94:35-43). Como reconhecido pelos autores, entretanto, o estudo envolveu uma mistura de lesões primárias e lesões restenóticas nas quais intervenções diferentes foram realizadas. A angioplastia de balão foi realizada sozinha em somente uma minoria pequena de pacientes, e o exame de seguimento foi largamente dirigido pela presença dos sintomas. Uma depreciação do aumento na área de placa pode também ter ocorrido por causa do tamanho acústico maior (isto é, tamanho de cateter físico + artefato central) dos cateteres que foram usados no estudo. Os dados preliminares do estudo de SURE parecem mostrar agora que a maioria da perda de lúmen de imediatamente após seis meses após angioplastia de balão (-1,51 mm.sup.2) não foi causada por uma diminuição na área de EEM (-0,46 mm.sup.2) (j Am Coll Cardiol 1996; 27:41A).

Visto que os dados deste e outros estudos suportam a conclusão que a perda de lúmen após angioplastia de balão é causada pela combinação de remodelagem de vaso inadequada ou danosa e hiperplasia de tecido, probucol no estudo de MVP significantemente reduziu a perda de lúmen melhorando a remodelagem vascular porém não modificou o aumento pós-angioplastia na área de parede. Quando comparado com pacientes não tratados com probucol, aqueles recebendo probucol mostraram uma redução na perda de lúmen em oitenta por cento ou de 0,79 mm.sup.2 quando avaliado por IVUS. Quando só comparado ao grupo de placebo, a redução na perda de lúmen com probucol dado sozinho foi oitenta e oito por cento ou 1,06 mm.sup.2. Uma melhora notável na ampliação de vaso compensatóriafoi responsável pelo efeito favorável de probucol na perda de lúmen. Houve uma ampliação na área de EEM de 1,74 mm.sup.2 de imediatamente após a angioplastia para seguimento em pacientes tratados com probucol sozinho comparado com 0,29 mm.sup.2 em pacientes aos quais foi dado placebo. Isto representa um aumento de setecentos e trinta por cento em ampliação de vasos em pacientes aos quais foi dado probucol. Cinco outros estudos clínicos, menores do que MVP, também observaram o efeito anti-restenótico de probucol que usa angiografia (Circulation 1991; 84:11-299 (abstrato), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 1996; 37:327-32, Am Heart J 1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62). Além disso, uma resposta arterial melhor após a lesão de balão foi demonstrada com probucol em estudos de animal (Circulation 1993; 88:628-637, Proc Natl Acad Sei 1992; 89:11312-11316). Outros antioxidantes também foram especificamente mostrados em animais para melhorar a remodelagem vascular após a angioplas- tia (Arterioscle Thromb Vasc Biol 1995; 15:156-165). Desse modo, os resultados da experiência de MVP e destes outros estudos fornecem suporte forte para a função central de processos oxidativos na patofisiopatologia de radicais livres de Oxigênio de restenose gerados através de endotélio danificado, plaquetas ativadas e neutrófilos no sítio da angioplastia (Mayo Clin Proc 1988; 63:381-389) pode induzir reações de cadeia que resultam em disfunção endotelial (Nature 1990; 344:160-162) e oxidação de LDL (N Engl J Med 1989; 320:915-924). Os macrófagos ativados por LDL oxidado e endotélio disfuncional podem então liberar várias citocinas e fatores de crescimento promovendo a remodelagem de matriz e proliferação de célula do músculo liso. A degradação de matriz através de metaloproteinase precede ou acompanha a formação precoce de nova matriz extracelular (Circ Res 1994; 75:650-658) após angioplastia e também é uma etapa crucial antes de migração e proliferação de célula de músculo lisa (Circ Res 1994; 75:539-545, Biochem J 1992; 288:93-99). De forma interessante, foi mostrado re- centemente que os radicais livres de oxigênio podem modular a remodelagem de matriz ativando metaloproteinases (J Clin Invest 1996; 98:2572-2579). Os mesmos eventos que levam a um aumento na área de paredeapós angioplastia, isto é, formação de matriz e proliferação de célula do músculo liso, estão provavelmente envolvidos no processo de remodelagem vascular. A contração de célula do músculo liso (Crit Care Med 1988; 16:899-908), junto com reticulação de fibras de colágeno (J Am Coll Cardiol1995; 25:516-520), pode limitar a ampliação de vaso compensatória em resposta à hiperplasia de tecido e pode resultar até mesmo em constrição vascular. Novamente, a reticulação não enzimática de colágeno tipicamente envolve os processos de oxidação (FASEB J 1992; 6:2439-2449). Além disso, as mudanças dependentes de fluxo crônicas em tamanho de vaso podem ser limitadas através de disfunção endotelial (Science 1986; 231:405-407).

Não estando preso a qualquer teoria, os efeitos antioxidantes de de quebra de cadeia poderosos de probucol (Am J Cardiol 1986; 57:16H-21) podem ter prevenido a disfunção endotelial (J Lipid J Res 1991; 32:197-204, N Engl J Med 1995; 332:488-493), oxidação de LDL (J Clin Invest 1986; 77:641 -644) e macrófago e ativação de metaloproteinase no estudo de MVP. Isto poderia ter limitado a ativação, migração, proliferação e contração de célula do músculo liso, e degradação de matriz e deposição de novo colágeno e outras fibras. Finalmente, ao limitar a contração de célula do músculo liso, a formação e reticulação de colágeno, e disfunção endotelial por seus efeitos antioxidante, probucol pode modificar a remodelagem vascular e permitir maior ampliação de vaso. O efeito hipocolesterolêmico de probucol é por si só fraco e improvável de ser responsável pelos resultados de MVP positivos. Entretanto, a inibição específica por probucol de secreção de inter-leucina-1 (Am J Cardiol 1988; 62:77B-81B) pode ter diminuído a secreção de metaloproteinases (Circ Res 1994; 75:181-189) e modificado a remodelagem de matriz.

Similar ao que foi observado angiograficamente e clinicamente, as multivitaminas não teve nenhum efeito significante nas metas de IVUS. Não está claro por que as multivitaminas não preveniram a restenose considerando que probucol o fez. A intervenção dietética e hábitos de fuma foram similares em todos os grupos. Probucol simplesmente pode ser um antioxidante mais poderoso do que a combinação de vitaminas. Neste respeito, osresultados preliminares do monitoramento espectrofotométrico contínuo de conjugados de dieno em LDL após a adição de íons de cobre à lipoproteína isolada ex vivo (Free Radie Res Commun 1989; 6:67-75) de pacientes de MVP é notável. Figura 93 mostra a última fase para peroxidação de LDL pa- ra todos os quatro grupos de tratamento em valor de referência, um mês e sete meses pós-iniciação de tratamento. Embora o LDL apanhado no íntimo arterial encontre um ambiente muito complexo, comparado com a configuração simples de ensaios de resistência a oxidação, os resultados sugeririam que o tratamento de probucol por um mês forneceu uma proteção significan- temente maior contra oxidação de LDL do que vitaminas apenas ou a combinação de probucol e vitaminas. Embora os efeitos pro-oxidantes descritos (Science 1984; 224:569-73) de doses altas de multivitamina não tenham sido evidentes ex vivo nos grupos de vitaminas apenas, não exclui a possibilidade de poder ter feito um papel in vivo. Alternativamente, o efeito de probucol em interleucina-1 e em transferência de colesterol inversa pode ter contribuído a este resultado.

A perda de Lúmen após angioplastia de balão é mostrada ser devido a remodelagem de vaso inadequada em resposta a hiperplasia de tecido. Foi mostrado usando IVUS que probucol mostra seus efeitos anti- restenóticos em seres humanos melhorando a remodelagem vascular após angioplastia. A descrição descreve os efeitos de remodelagem vasculares positivos de probucol usando o procedimento de angioplastia de balão como um exemplo. Probucol, o primeiro agente farmacológico demonstrado ter capacidades de remodelagem vascular positiva, ou qualquer outro agente similar a ser descrito quanto ao assunto no futuro, seria útil em uma variedade de condições clínicas associadas com lesão da parede arterial. Tais condições poderiam ser de origem natural ou iatrogênica. Mais especificamente, as condições naturais podem incluir distúrbios hipertensivos, distúrbios vasculares que afetam as coronárias, as artérias periféricas, as artérias cere- brais, as artérias pulmonares, o fornecimento vascular aos rins, e qualquer outro órgão na cavidade abdominal, etc. condições latrogênicas para que probucol ou um agente de remodelagem vascular positivo possam ser bené-ficos poderia incluir condições tal como intervenção pós-coronária, isto é, angioplastia de balão, aterectomia rotacional ou direcional, angioplastia auxiliada por laser, terapia pós-radiação, ou sondagem coronária ou qualquer outra intervenção que possa ser associada com lesão vascular que levará proliferação íntima ou remodelagem vascular negativa (constrição). O benefício potencial de um agente de remodelagem vascular positiva não seria limitado à árvore coronária. A lesão vascular similar no leito vascular renal, carótido, vertebral, mesentérico, periférico também se beneficia de um tal agente. Em outras condições, tal como pós-cirurgia de desvio, o canal utili-0 zou para desvio (artéria ou veia) também se beneficia de um agente de remodelagem vascular. Um tal agente poderia favorecer o desenvolvimento (crescimento) do enxerto imediatamente pós-cirurgia e/ou prevenir sua oclu-são devido ao processo aterosclerótico ou hiperplasia íntima. Os pacientes com insuficiência renal tratados com hemodiálise por uma fístula arteriove-5 nosa freqüentemente mostram proliferação íntima e doença progressiva de seu desvio, que eventualmente fechará. O agente de remodelagem vascular pode ser benéfico e prolongar a vida do desvio. Pós-transplante de órgão, a lesão vascular e proliferação íntima, que pode levar a obstrução vascular e dano de enxerto, é um problema freqüente que pode também se beneficiar do uso de um agente de remodelagem vascular. Além disso, o agente de remodelagem vascular poderia ter um papel no tratamento de pacientes com uma condição tal como hipertensão pulmonar primária.

Até agora, a presente invenção e suas aplicações foram descritas somente para o sistema vascular. É pretendido abranger com estas reivindicações o uso de um tal agente para qualquer condição onde uma estrutura cercada por uma parede muscular se beneficiará tendo sua parede remodelada (expansão) desse modo criando uma cavidade ou canal maior.

Probucol ou o agente com propriedades de remodelagem vascular positiva poderia ser administrado localmente ou sistemicamente. A administração sistêmica pode ser realizada com injeção intravenosa/intra-arterial (injeção de bolo ou perfusão mais longa) oralmente (qualquer forma de sistemas de liberação oral), subcutaneamente (injeção, paleta, liberação lenta,etc), per-cutaneamente (emplastro, creme, gel, etc.) com perfil de liberação de curta ação ou longa ação (liberação lenta). Um sistema de liberação local incluiria qualquer dispositivo pretendido para localmente liberar probucol ou um agente similar (isto é, cateter de liberação local, stent revestido ou im- pregnado, dispositivo de infusão local, etc).

Probucol, sozinho ou em combinação com quaisquer dos fár-macos e ou agentes descritos aqui podem ser utilizados com quaisquer dos dispositivos descritos aqui.

A diabete é uma doença na qual o corpo não fornece insulina 0 suficiente (diabete tipo 1) ou não pode corretamente usar a insulina que ele fabrica (diabetes tipo 2). A insulina é um hormônio que é exigido para converter açúcar, amido e outras comidas em energia para função ou atividade celular normal. Em indivíduos saudáveis a insulina é liberada ou segregada das células beta das Ilhotas de Langerhans, situada no pâncreas, após inge-5 rir comida e/ou bebida e sinaliza tecidos sensíveis à insulina no corpo, por exemplo, músculo, para absorver glicose assim reduzindo os níveis de glicose no sangue.

Aproximadamente cinco a dez por cento da população diagnosticada com diabete tem diabete tipo 1. Como brevemente descrito acima e como conhecido na técnica médica, diabete tipo 1 é o resultado da incapacidade do corpo de produzir bastante ou até mesmo qualquer insulina. Então, sem insulina suficiente, a glicose não pode entrar nas células do corpo para fornecer o combustível metabólico exigido. Os noventa a noventa e cinco por cento da população restante diagnosticada com diabete têm diabete tipo 2. Como brevemente descrito acima e como conhecido na técnica médica, diabete tipo 2 é o resultado de resistência de insulina combinada com deficiência de insulina relativa. A resistência de insulina é uma condição na qual as quantidades normais de insulina são inadequadas para produzir uma resposta de insulina normal de células de músculo, fígado e adiposas no corpo. A resistência de insulina em células do músculo reduz a captação de glicose e resistência de insulina em células do fígado e reduz o armazenamento de glicose com o efeito combinado levando a níveis elevados de glicose nosangue em vários efeitos danosos, incluindo doenças metabólicas. A resistência de insulina em células adiposas resulta na hidrólise de triglicerídeos armazenados que eleva os ácidos graxos livres no sangue que sucessivamente causa outros efeitos danosos. Dislipidemia aterogênica ou dislipidemia diabética é uma condi-

ção associada com resistência de insulina que é caracterizada por níveis altos de triglicerídeos, níveis altos de lipoproteínas de baixa densidade e baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade. A evidência sugere que os níveis altos de triglicerídeos, os níveis altos de lipoproteínas de baixa densi- dade e os níveis baixos de lipoproteínas de alta densidade contribuem com a aterosclerose, isto é, a formação de gordura nas paredes da artéria. Essencialmente, a aterosclerose começa com lesão na camada interna ou endoté-lio da artéria e é seguida por formação de placa que pode sucessivamente estimular as células que compreendem a artéria para produzir substâncias que podem levar a outra formação de placa. A lesão inicial é pelo menos parcialmente causada pelo desequilíbrio de lipídio descrito acima. Este processo aumenta significantemente as espessuras do endotélio e pode eventualmente se desenvolver a um ponto onde a formação de placa se rompe. Uma vez que a placa se rompe, há uma chance de coágulos sangüíneos se formarem e bloquearem o fluxo de sangue pela artéria doente. A falta de fluxo de sangue pode ser para um órgão principal tal como o coração, desse modo causando um infarto miocárdico, ou para o cérebro, desse modo causando um acidente vascular cerebral.

Em biologia celular, os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma ou de PPARs são um grupo de isoformas de fator de transcrição nuclear que são estritamente conectadas ao metabolismo celular e diferenciação de célula. Até hoje, três tipos de PPARs foram identificados. PPAR-alfa é expresso em certos tecidos, incluindo o fígado, os rins, o coração, no músculo e no tecido adiposo. PPAR-gama, embora transcrito pelo mesmo gene, existe em três formas. PPAR-gama 1 é expresso em virtualmente todos os tecidos, incluindo o coração, músculo, o cólon, os rins, o pâncreas e o baço. PPAR-gama 2 é expresso principalmente no tecido adi-poso. PPAR-gama 3 é expresso no macrófago, no intestino grosso e tecido adiposo branco. PPAR-delta é expressado em uma variedade de tecidos, incluindo o cérebro, pele e tecido adiposo.

PPAR-gama é um alvo da classe de fármaco de tiazolidinadio-nas ou TZDs atualmente utilizado no tratamento de diabete melito e que outras doenças que são um produto de ou associadas com resistência de insulina. As glitazonas, uma classe química de tiazolidinadionas, incluindo trogli-tazona, pioglitazona e rosiglitazona, ativam os receptores de PPAR-gama em tecidos de corpo para exercer os efeitos metabólicos múltiplos, a maioria bem-conhecida sendo sensibilidade de insulina aumentada; entretanto, as glitazonas também parecem ter efeitos antiinflamatório e antiproliferativos direto em tecido vascular pela ativação de receptores de PPAR-gama localizados nos tecidos incluindo células vasculares endoteliais (EC), células do músculo liso (SMC), e as células inflamatórias.

Dados experimentais e clínicos acumulados durante a última década sugerem que ativadores de PPAR-gama, tal como tiazolidinadionas (sensibilizadores de insulina), possam exercer função moduladora direta na vasculatura além dos seus efeitos metabólicos atualmente efetivamente utilizados e conhecidos. PPAR-gama é expresso em todas as células vasculares, como brevemente descrito acima, onde seus ativadores exibem propriedades antiinflamatórias e antiaterogênicas, desse modo sugerindo que os ligandos de PPAR-gama podem influenciar em processos críticos em todas as fases de aterosclerose. Por exemplo, tiazolidinadionas podem inibir a formação de neoíntimo inibindo o ciclo de célula (G1-S) em SMCs vascular. Tiazolidinadionas pode inibir a produção de metaloprotease (MMP), particularmente MMP 9 que pode causar erosão de placa vulnerável. As tiazolidinadionas podem melhorar o fluxo de sangue vascular. As tiazolidinadionas podem reduzir a inflamação inibindo a super-regulação de molécula de adesão (ICAM e VCAM). As tiazolidinadionas podem também super-regular a produção do oxido nítrico (eNOS) na célula endotelial (EC). O oxido nítrico serve para prevenir trombose e é um vasodilatador. Tiazolidinadiona pode também aumentar a produção de adiponectina por células adiposas, quemelhoram os efeitos de insulina.

Então, de acordo com outra modalidade exemplar, as tiazolidi-nadionas podem ser utilizadas sozinhas ou em combinação com um ou mais agentes, incluindo inibidores de mTOR para o tratamento localizado de do- ença vascular. Esta modalidade exemplar pode ser particularmente efetiva para o tratamento de pacientes com doença vascular causada ou contribuída por diabete tipo 2. As tiazolidinadionas são atualmente utilizadas no tratamento de diabete tipo 2 reduzindo a resistência de insulina periférica, desse modo reduzindo os níveis de glicose. Este tipo de tratamento envolve a libe- ração sistêmica de tiazolidinadionas. Entretanto, com base nos dados clínicos que sugerem um efeito modulador direto ou funcionam na vasculatura, as tiazolidinadionas podem ser liberadas localmente em doses muito mais baixas para o tratamento de doença vascular, incluindo restenose e placa vulnerável. As toxicidades sistêmicas de tiazolidinadionas associadas com doses repetidas e grandes podem ser prevenidas pela aplicação local em doses baixas.

Nesta modalidade exemplar, um dispositivo médico implantável tal como um stent pode ser utilizado para liberar tiazolidinadionas diretamente a uma área localizada em proximidade ao stent ou outro dispositivo médi- co implantável. Preferivelmente, as tiazolidinadionas podem ser liberadas em combinação com inibidores de mTOR, tal como rapamicinas. As rapamicinas, como descrito aqui em detalhes, podem ser utilizadas para efetivamente tratar restenose. Como descrito aqui, as rapamicinas podem ser aplicadas aos stents ou outros dispositivos implantáveis para liberação local. As rapa- micinas podem ser fixadas aos stents em qualquer número de modos, incluindo sendo aplicadas diretamente aos stents, encaixadas em reservatórios ou misturadas em polímeros e então aplicadas aos stents. Também como descrito aqui, as rapamicinas podem ser combinadas com um ou mais outros agentes que trabalham através do mesmo ou diferente mecanismo para alcançar um efeito sinergístico.

A liberação local de tiazolidinadionas por um stent ou outro dispositivo médico implantável oferece várias vantagens sobre a liberação sis-têmica. A toxicidade sistêmica potencial de tiazolidinadionas pode ser eliminada por administração local direta de baixas doses prolongadas de um stent enquanto mantendo benefício terapêutico. Além disso, tiazolidinadionas foram mostradas inibir a formação de neoíntimo inibindo o ciclo de célula na fase de G1-S em células do músculo liso vasculares, para inibir a produção de metaloprotease (MMP), particularmente MMP-9 que pode causar e-rosão de placa vulnerável, para melhorar o fluxo de sangue micro vascular, reduzir inflamação inibindo a super-regulação de molécula de adesão, para super-regular a produção de oxido nítrico em células endoteliais e direta-0 mente aumenta a produção de adiponectina por células adiposas que melhora os efeitos de insulina. Conseqüentemente, a combinação de inibidores de mTOR com tiazolidinadionas para liberação local forneceria um efeito siner-gístico no tratamento de doença vascular em pacientes diabéticos tipo 2.

Nesta modalidade exemplar, o mecanismo de liberação para os 5 dois agentes terapêuticos deve preferivelmente ser designado para liberar o dois agentes terapêuticos durante períodos diferentes de tempo. Em uma modalidade exemplar preferida, uma porção significativa do inibidor de mTOR é configurada para ser liberada durante um período de tempo de menos do que ou igual a sessenta dias pelas razões descritas aqui. A duração ou perfil de liberação pode ser controlado em qualquer número de modos, incluindo aqueles apresentados aqui, por exemplo, concentração de agente e/ou construção de polímero, incluindo o uso de revestimentos de topo e polímeros incompatíveis como descrito aqui. Em uma modalidade exemplar, um veículo polimerico pode ser designado para liberar o inibidor de mTOR pela eluição do inibidor de mTOR pelo material polimerico compreendendo o veículo. Em outra modalidade exemplar alternativa pode ser utilizado um veículo poliméricoo biodegradável. Nesta modalidade exemplar, o inibidor de mTOR é liberado quando o material polimerico degrada. Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, um revestimento de topo compreendendo o mesmo ou diferente material polimerico pode ser utilizado para alcançar a taxa de eluição desejada.

Como as tiazolidinadionas trabalham diferentemente do que osinibidores de mTOR, os seus efeitos terapêuticos miríades podem ser utilizados melhor designando uma duração de liberação e taxa de liberação ideais nos tecidos vasculares. Por exemplo, a taxa de liberação das tiazolidina-dionas pode ser designada para ser vantajosamente diferente daquela do inibidor de mTOR. Determinado que as tiazolidinadionas trabalham modulando ambas funções celulares e metabolismo celular, as tiazolidinadionas serão benéficas para o tratamento de ambas fases aguda e crônica de doença vascular. Conseqüentemente, a duração de liberação ou taxa de liberação das tiazolidinadionas deveria ser maior que sessenta dias, e mais pre-ferivelmente maior que noventa dias e até mesmo mais preferivelmente maior do que cento e oitenta dias. É preferível que uma quantidade significativa das tiazolidinadionas permaneça no dispositivo contanto que seja possível tratar a fase crônica como também a fase aguda da doença vascular. Uma vez mais, esta taxa de liberação pode ser alcançada em qualquer número de modos incluindo concentração de fármaco e construção de material polimé-rico. Por exemplo, as tiazolidinadionas e o inibidor de mTOR podem ser incorporados em camadas diferentes do mesmo material polimérico ou em polímeros diferente que são estendidos em camadas um sobre o outro. Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser fixados sobre o dispositivo como uma barreira adicional para eluição de fármaco. Por exemplo, a heparina ou outros agentes antitrombóticos podem ser utilizados como um mecanismo de controle e para seu efeito terapêutico. Os vários polímeros e agentes descritos aqui podem ser utilizados para criar uma construção de liberação que permitirá para os perfis de liberação desejados. Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, um revestimento de topo compreendendo o mesmo ou diferente material polimérico pode ser utilizado para alcançar a taxa de eluição desejada. Alternativamente, os polímeros incompatíveis podem ser utilizados para fornecer um meio para controlar a taxa de eluição por barreiras químicas e físicas como descrito em detalhes aqui.

Figuras 94 por 98 ilustram algumas construções de liberação exemplar básica. Por exemplo, Figura 94 ilustra o inibidor de mTOR 9402 ea tiazolidinadiona 9404 misturados no mesmo material polimérico em uma única camada 9406 fixada a um stent 9400 ou outro dispositivo médico pelos métodos e materiais descritos aqui. Figura 95 ilustra o inibidor de mTOR 9502 e a tiazolidinadiona 9504 no mesmo material polimérico porém em ca- madas diferentes 9506 e 9508 e fixadas a um stent 9500 ou outro dispositivo médico pelos métodos e materiais descritos aqui. Nesta modalidade exemplar, a tiazolidinadiona 9504 está posicionada na camada interna 9508, que está abaixo da camada externa 9506 compreendendo o inibidor de mTOR 9502 para ajudar potencialmente a controlar a taxa de eluição da tiazolidina- diona 9504. Figura 96 ilustra o inibidor de mTOR 9602 e a tiazolidinadiona 9604 em diferentes camadas 9606 e 9608, com cada camada compreendendo um material polimérico diferente, e fixada a um stent 9600 ou outro dispositivo médico pelos métodos e materiais descritos aqui. Uma vez mais, a camada 9606 contendo a inibição de mTOR é a camada externa desse modo ajudando potencialmente a controlar a eluição da tiazolidinadiona 9604 da camada interna 9608. Figura 97 ilustra o inibidor de mTOR 9702 e a tiazolidinadiona 9704 no mesmo material polimérico porém em diferente camadas 9706 e 9708 com um revestimento de topo 9710 de um ou mais a-gentes adicionais ou outro material polimérico e fixados a um stent 9700 ou outro dispositivo médico pelos métodos e materiais descritos aqui. O revestimento de topo 9710 pode servir para qualquer número de funções, incluindo controle de eluição, proteção de fármaco, capacidade de liberação e/ou benefício terapêutico. O revestimento de topo 9710 pode compreender qualquer agente terapêutico ou material biocompatível. Figura 98 ilustra o inibi- dor de mTOR 9802 e a tiazolidinadiona 9804 em diferentes camadas 9806 e 9808 compreendendo polímeros diferentes com uma cobertura de topo de um ou mais agentes adicionais ou outro material polimérico 9810 fixado a um stent 9800 ou outro dispositivo médico pelos métodos e materiais descritos aqui. É importante notar que as figuras são somente representações e- xemplares das numerosas possíveis configurações.

O desígnio de um dispositivo médico implantável revestido que elui um fármaco, composto e/ou agente terapêutico requer o equilíbrio devários fatores de desígnio. Por exemplo, a adição de um revestimento a um dispositivo médico implantável altera o perfil do dispositivo que sucessivamente pode ter um impacto na liberação de dispositivo. Mais especificamente, a adição de um revestimento em um stent aumenta o diâmetro do stent, que sucessivamente pode tornar a liberação mais difícil. Conseqüentemente, pode ser preferível a minimizar as densidades do revestimento ao mesmo tempo em que aumentando a concentração do fármaco, composto e/ou a-gente terapêutica. O aumento da concentração do fármaco, composto e/ou agente terapêutica pode aumentar sua taxa de eluição na circulação sangüí- nea ou no tecido circunvizinho. O aumentando da taxa de eluição sucessivamente pode esgotar o fármaco, composto e/ou agente prematuramente. Conseqüentemente, utilizando os vários desígnios descritos aqui, um equilíbrio que resulta no perfil de liberação terapêutico apropriado pode ser obtido. Os princípios supracitados também se aplicam ao desígnio de um dispositivo médico que elui múltiplos fármacos, incluindo a combinação de um composto de tiazolidinadiona e um inibidor de mTOR. Além disso, há mais fatores a serem considerados no desígnio de um tal dispositivo de fármaco de combinação tal como interações de fármaco-fármaco potencial, estabilidade de fármaco no dispositivo, etc. O polímero(s) particular utilizado depende do material particular

no qual é anexado. Além disso, a fármaco, composto e/ou agente particular podem também afetar a seleção de polímero(s).

A concentração do inibidor de mTOR, sirolimus, é descrita em detalhes aqui. Tipicamente, para um stent de dezoito milímetros de compri- mento padrão, a quantidade do sirolimus está na faixa de aproximadamente cinqüenta a aproximadamente cento e cinqüenta microgramas. Para a tiazolidinadiona, a quantidade de carregamento desejada para o stent de dezoito milímetros de comprimento padrão está na faixa de cinqüenta a aproximadamente 1 miligrama. As quantidades maiores podem ser utilizadas depen- dendo de vários fatores, incluindo o tamanho total do dispositivo e capacidade de liberação do dispositivo. Além disso, podem ser liberadas maiores quantidades localmente por outros meios tal como cateteres de perfusãocomo descrito aqui.

O stent pode compreender qualquer estrutura de andaime adequada, incluindo stents expansível por balão, construídos de aço inoxidável ou outro metal de liga tal como ligas de cobalto-cromo, e/ou stents de auto-expansão, construídos de nitinol ou outras forma ligas de metal de memória. Alternativamente, o stent pode ser feito de um magnésio biodegradável ou liga de metal com base em ferro. Alternativamente, o stent pode ser feito de materiais não metálicos, tal como cerâmica e/ou polímeros, que podem ser biodegradáveis. O stent biodegradável serviria como um andaime temporário e dissolveria eventualmente durante um período de tempo variando de dias ou semanas a meses e anos. O stent seria montado em um cateter de liberação e liberado percutaneamente pelo lúmen de um vaso sangüíneo para o local doente.

Embora mostradas e descritas sejam o que acredita-se ser as modalidades mais preferidas e práticas, é evidente que divergências de métodos e desígnios específico descritos e mostrados sugestionarão por si próprio para aqueles versados na técnica e podem ser usadas sem afastar-se do espírito e escopo da invenção. A presente invenção não está restrita às interpretações particulares descritas e ilustradas, porém deveria ser interpretada com todas as modificações que podem se incluir dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (7)

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo médico implantável compreendendo um andaime intraluminal e primeiro e segundo agentes em combinação, cooperativamen-te associados com o andaime intraluminal, para tratar doença vascular em pacientes diabéticos tipo 2, o primeiro agente incluindo um inibidor de mTOR configurado para inibir restenose local, uma porção substancial do inibidor de mTOR sendo liberada durante um primeiro período de tempo de menos do que ou igual a sessenta dias, e o segundo agente incluindo um sensibili-zador de insulina configurado para melhorar múltiplas funções celulares vasculares próximo do andaime intraluminal, uma porção terapeuticamente efetiva do sensibilizador de insulina que permanece durante um segundo período de tempo, o segundo período de tempo sendo maior do que o primeiro período de tempo.

2. Dispositivo médico implantável de acordo com a reivindicação 1, em que o dispositivo intraluminal inclui um stent.

3. Dispositivo médico intraluminal de acordo com a reivindicação 1, em que o sensibilizador de insulina inclui tiazolidinadionas.

4. Dispositivo médico intraluminal de acordo com a reivindicação3, em que as tiazolidinadionas incluem glitazonas.

5. Dispositivo médico intraluminal de acordo com a reivindicação4, em que as glitazonas incluem troglitazona.

6. Dispositivo médico intraluminal de acordo com a reivindicação 4, em que as glitazonas incluem pioglitazona.

7. Dispositivo médico intraluminal de acordo com a reivindicação 4, em que as glitazonas incluem rosiglitazona.