BRPI0903464A2 - dispositivo para administração local ou regional usando formulações lìquidas de agentes terapêuticos - Google Patents

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BRPI0903464A2
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Abstract

A presente invenção refere-se a dispositivos médicos que podem ser utilizado para a aplicação de agentes terapêuticos. Estes agentes terapêuticos ou compostos podem reduzir a reação de um organismo biológico à introdução do dispositivo médico no organismo. Além disso, estes fármacos terapêuticos, agentes ou compostos podem ser utilizadas para promover a cicatrização, incluindo a prevenção de trombose. Os fármacos, agentes e/ou compostos podem também ser utilizados para tratar enfermidades específicas, incluindo a restenose, a placa vulnerável, a aterosclerose em pacientes diabéticos tipo 2. Na aplicação regional, as formulações líquidas podem ser desejáveis aumentar a eficácia e a aplicabilidade de um fármaco específico. Vários materiais e metodologias de revestimento podem ser utilizados para manter os agentes ou compostos sobre o dispositivo médico até ser aplicado e posicionado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPOSITIVOPARA ADMINISTRAÇÃO LOCAL OU REGIONAL USANDO FORMULAÇÕES LÍQUIDAS DE AGENTES TERAPÊUTICOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido é uma continuação em parte do Pedido de PatenteU.S. Número 10/813.965 depositado em 31 de março de 2004 e do Pedidode Patente U.S. Número 10/858.954 depositado em 2 de Junho de 2004, oconteúdo dos quais está por meio disto incorporado por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à administração local e/ou regio-nal de agentes terapêuticos e/ou combinações de agentes terapêuticos, emais especificamente a dispositivos médicos intraluminais para a aplicaçãolocal e/ou regional de agentes terapêuticos e/ou combinações de agentesterapêuticos para a prevenção e o tratamento de doenças vasculares.
DISCUSSÃO DA TÉCNICA RELATIVA
Muitos indivíduos sofrem de doenças circulatórias causadas porum bloqueio progressivo dos vasos sangüíneos que irrigam o coração e ou-tros órgãos principais. Umbloqueio mais severo de vasos sangüíneos emtais indivíduos freqüentemente leva à hipertensão, lesões isquêmicas, der-rames, ou enfarto do miocárdio. As lesões ateroscleróticas, as quais limitamou obstruem o fluxo sangüíneo coronariano, são a principal causa de doençacardíaca isquêmica. A angioplastia coronariana transluminal percutânea éum procedimento médico cujo propósito é aumentar o fluxo sangüíneo atra-vés de uma artéria. A angioplastia coronariana transluminal percutânea é otratamento predominante para a estenose de vasos coronarianos. O cres-cente uso deste procedimento é atribuível à sua taxa de sucesso relativa-mente alta e à sua invasividade mínima comparada com a cirurgia de desviocoronariano. Uma limitação associada com a angioplastia coronariana trans-luminal percutânea é o fechamento abrupto do vaso, o qual pode ocorrerimediatamente após o procedimento e a restenose, a qual ocorre gradual-mente após o procedimento. Além disso, a restenose é um problema crônicoem pacientes que foram submetidos ao enxerto de ponte de safena. O me-canismo de oclusão aguda parece envolver diversos fatores e pode resultardo recuo vascular com o fechamento resultante da artéria e/ou deposição deplaquetas sangüíneas e fibrina ao longo do comprimento danificado do vasosangüíneo recentemente aberto.
A restenose após a angioplastia coronariana transluminal percu-tânea é um processo mais gradual iniciado por lesões vasculares. Múltiplosprocessos, que incluem a trombose, a inflamação, o fator de crescimento e aliberação de citocina, a proliferação de células, a migração de células e asíntese de matriz extracelular cada um contribui para o processo restenótico.
Apesar do mecanismo exato da restenose não ser completa-mente compreendido, os aspectos gerais do processo de restenose foramidentificados. Na parede arterial normal, células de músculo liso proliferam auma taxa baixa, aproximadamente menos de 0,1 por cento por dia. As célu-las de músculo liso nas paredes do vaso existem em um fenótipo contrátilcaracterizado por oitenta a noventa por cento do volume citoplásmico de cé-lula ocupados com o aparelho contrátil. O retículo endoplásmico, Golgi, e osribossomos livres são poucos e estão localizados na região perinuclear. Amatriz extracelular circunda as células de músculo liso e é rica em glicose-laminoglicanos como heparina, os quais acredita-se serem responsáveispara a manutenção das células de músculo liso no estado fenotípico contrátil(Campbell e Campbell, 1985).
Quando da expansão de pressão de um cateter de balão intraco-ronariano durante a angioplastia, as células de músculo liso e as células en-doteliais dentro da parede do vaso tornam-se danificadas, iniciando umaresposta trombótica e inflamatória. Os fatores de crescimento derivados decélulas tais como o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator decrescimento fibroplástico básico, o fator de crescimento epidérmico, a trom-bina, etc, liberados de plaquetas, que invadem os macrófagos e/ou leucóci-tos, ou diretamente das células de músculo liso provocam uma resposta pro-liferativa e migratória nas células de músculo liso medianas. Estas célulassofrem uma mudança do fenótipo contrátil para um fenótipo sintético carac-terizado por somente uns poucos feixes de filamentos contrateis, retículoendoplásmico bruto extensivo, Golgi e ribossomos livres. A prolifera-ção/migração usualmente inicia com um a dois dias pós-lesão e tem o picodiversos dias mais tarde (Campbell e Campbell, 1987; Clowes e Schwartz,1985).
As células filhas migram para a camada intimai de músculo lisoarterial e continuam a proliferar e secretar quantidades significativas de pro-teínas de matriz extracelular. A proliferação, a migração e a síntese de ma-triz extracelular continuam até que a camada endotelial danificada seja repa-rada em cujo tempo a proliferação diminui dentro da intimai, usualmentedentro de sete a quatorze dias pós-lesão. O tecido recentemente formado édenominado neointimal. O estreitamento vascular adicional que ocorre aolongo dos próximos três a seis meses é devido primariamente à remodela-gem negativa ou constritiva.
Simultaneamente com a proliferação local e a migração, as célu-las inflamatórias aderem ao local da lesão vascular, dentro de três a setedias pós-lesão, as células inflamatórias migraram para as camadas maisprofundas da parede do vaso. Em modelos animais que empregam ou a le-são de balão ou a implantação de stent, as células inflamatórias podem per-sistir no local de lesão vascular por pelo menos trinta dias (Tanaka et al.,1993; Edelman et al., 1998). As células inflamatórias portanto estão presen-tes e podem contribuir tanto para a fase aguda quanto a crônica da resteno-se.
Numerosos agentes foram examinados quanto a ações antiproli-ferativas presumidas em restenose e mostraram alguma atividade em mode-los animais experimentais. Alguns dos agentes os quais mostraram reduzircom sucesso a extensão de hiperplasia intimai em modelos animais incluem:a heparina e os fragmentos de heparina (Clowes, A.W. e Karnovsky M., Na-ture 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res. 46: 625-634, 1980; Clo-wes, A.W. e Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. eClowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 6J.:296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. etal., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), colchicina (Currier, J.W. et al., Circ.80:11-66, 1989), taxol (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995),inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE) (Powell, J.S. etal., Science, 245: 186-188, 1989),angiopeptina (Lundergan, CF. et al., Am.J. Cardiol. 17 (Suppl. B): 122B-136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. etal., Proc. Natl. Acad. Sei., 85: 2303, 1988), anticorpo PDGF de cabrito-anti-coelho (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), terbinafina(Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174,1989),trapidil (Liu, M.W. et al., Circ. 81.: 1089-1093, 1990), tranilasto (Fuku-yama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 1266-1272, 1991), rapamicina (Marx,S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), esteróides (Colburn, M.D. et al., J.Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), vide também Berk, B.C. et al., J. Am. Coll.Cardiol. 17: 111B-117B, 1991, radiação ionizante (Wienberger, J. et al., Int.J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), toxinas de fusão (Farb, A. et al.,Circ. Res. 80: 542-550, 1997), oligonucleotídeos antissentido (Simons, M. etal., Nature 359: 67-70, 1992) e vetores de genes (Chang, M.W. et al., J. Clin.Invest. 96: 2260-2268, 1995). A ação antiproliferativa sobre as células demúsculo liso in vitro foi demonstrada para muitos destes agentes, incluindo aheparina e os conjugados de heparina, taxol, tranilast, colchicina, inibidoresde ACE, toxinas de fusão, oligonucleotídeos antissentido, rapamicina e radi-ação ionizante. Assim, os agentes com diversos mecanismos de inibição decélula muscular lisa podem ter uma utilidade terapêutica na redução da hi-perplasia intimai.
No entanto, em contraste com os modelos animais, as tentativasem pacientes de angioplastia humanos para prevenir a restenose por meiosfarmacológicos sistêmicos não têm tido até o momento sucesso. Nem a as-pirina-dipiridamol, a ticlopidina, a terapia anticoagulante (a heparina aguda, avarfarina crônica, a hirudina ou hirulog), o antagonismo de receptor de trom-boxano nem os esteróides tem sido eficazes na prevenção de restenose,apesar dos inibidores de plaquetas terem sido eficazes na prevenção de re-oclusão aguda após a angioplastia (Mak e Topol, 1997; Lang et al., 1991;Popma et al., 1991). O Reopro® antagonista, receptor de plaqueta GP llb/lllaestá ainda sob estudos mas o Reopro® não mostrou resultados definitivospara a redução de restenose após a angioplastia e stenting. Outros agentes,os quais também não tiveram sucesso na prevenção de restenose incluemos antagonistas de canal de cálcio, os imitadores de prostaciclina, os inibido-res de enzima de conversão de angiotensina, os antagonistas de receptor deserotonina, e os agentes antiproliferativos. Estes agentes devem ser forneci-dos sistemicamente, no entanto, e a obtenção de uma dose terapeuticamen-te efetiva pode não ser possível; as concentrações antiproliferativas (ou an-tirrestenose) podem exceder as concentrações tóxicas conhecidas destesagentes de modo que os níveis suficientes para produzir uma inibição demúsculo liso podem não ser atingidos (Mak e Topol, 1997; Lang et al., 1991;Popma etal., 1991).
As experiências clínicas adicionais nas quais a eficiência paraprevenir a restenose utilizando os suplementos de óleo de peixe dietéticosou os agentes de diminuição de colesterol foram examinados mostrando re-sultados ou conflitantes ou negativos de modo que nenhum agente farmaco-lógico é até o momento clinicamente disponível para prevenir a restenosepós-angioplastia (Mak e Topol, 1997; Franklin e Faxon, 1993: Serruys, P.W.et al., 1993). As observações recentes sugerem que um agente antilipí-dio/antioxidante, o probucol, pode ser útil na prevenção de restenose maseste trabalho requer confirmação (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). Oprobucol presentemente não é aprovado para utilização nos Estados Unidose um período de pré-tratamento de trinta dias impediria a sua utilização emangioplastia de emergência. Além disso, a aplicação de radiação ionizantemostrou uma promessa significativa na redução ou na prevenção de reste-nose após a angioplastia em pacientes com stents (Teirstein et al., 1997).Correntemente, no entanto, os tratamentos mais eficazes para a restenosesão repetir a angioplastia, a aterectomia ou o enxerto de ponte de artériacoronária, porque nenhum agente terapêutico correntemente tem a aprova-ção da Food and Drug Administration para utilização na prevenção de reste-nose pós-angioplastia.
Ao contrário da terapia farmacológica sistêmica, os stents mos-traram-se úteis em reduzir significativamente a restenose. Tipicamente, osstents são tubos metálicos fendados expansíveis por balão (usualmente,mas não limitados a, aço inoxidável), os quais, quando expandidos dentro dolúmen de uma artéria coronária angioplastiada, proveem um suporte estrutu-ral através de um suporte rígido da parede arterial. Este suporte é útil emmanter a desobstrução de lúmen de vaso. Em experiências clínicas rando-mizadas, os stents aumentaram o sucesso angiográfico após a angioplastiacoronariana transluminal percutânea, aumentando o diâmetro de lúmen mí-nimo e reduzindo mas não eliminando, a incidência de restenose a seis me-ses (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).
Além disso, o revestimento de heparina de stents parece ter obenefício adicional de produzir uma redução em trombose subaguda após aimplantação de stent (Serruys et al., 1996). Assim, uma expansão mecânicasustentada de uma artéria coronária estenosada com um stent mostrou pro-ver alguma medida de prevenção de restenose, e o revestimento de stentscom heparina demonstrou tanto a exequibilidade quanto a utilidade clínicade aplicação de fármacos localmente, no local do tecido lesado.
Como acima apresentado, a utilização de stents revestidos comheparina demonstra a exequibilidade e a utilidade clínica de aplicação defármacos local; no entanto, o modo no qual o fármaco ou a combinação defármacos específica é afixado no dispositivo de aplicação local desempenha-rá um papel na eficácia deste tipo de tratamento. Por exemplo, os processose os materiais utilizados para afixar o fármaco/combinações de fármacos nodispositivo de aplicação local não devem interferir com as operações do fár-maco/combinações de fármacos. Além disso, os processos e os materiaisutilizados devem ser biocompatíveis e manter o fármaco/combinações defármacos no dispositivo local através de aplicação e ao longo de um dadoperíodo de tempo. Por exemplo, a remoção do fármaco/combinação de fár-macos durante a aplicação do dispositivo de aplicação local pode causarpotencialmente a falha do dispositivo.
Consequentemente, existe uma necessidade de um fárma-co/combinações de fármacos e dispositivos de aplicação local associadospara a prevenção e o tratamento de lesões vasculares que causam um es-pessamento intimai o qual é ou biologicamente induzido, por exemplo, a ate-rosclerose, ou mecanicamente induzido, por exemplo, através de angioplas-tia coronariana transluminal percutânea. Além disso, existe uma necessida-de para manter o fármaco/combinações de farmacos no dispositivo de apli-cação local através de aplicação e de posicionamento assim como assegu-rar que o fármaco/combinação de farmacos seja liberado em dosagens te-rapêuticas ao longo de um dado período de tempo.
Uma variedade de revestimentos e composições de stents temsido proposta para a prevenção e o tratamento de lesões que causam umespessamento intimai. Os revestimentos podem ser capazes de reduzir a sipróprias o estímulo que o stent prove para a parede de lúmen lesada, assimreduzindo a tendência para a trombose ou a restenose. Alternativamente, orevestimento pode aplicar um agente ou fármaco farmacêutico/terapêuticono lúmen que reduza a proliferação de tecido muscular liso ou a restenose.
O mecanismo para a aplicação do agente é através de difusão do agenteatravés ou de um polímero em massa ou através de poros que são criadosna estrutura de polímero, ou pela erosão de um revestimento biodegradável.
Tanto as composições bioabsorvíveis quanto as bioestáveis têmsido reportadas como revestimentos para os stents. Estes geralmente têmsido revestimentos poliméricos que ou encapsulam um agente ou fármacofarmacêutico/terapêutico, por exemplo a rapamicina, o taxol, etc, ou ligamtal agente à superfície, por exemplo os stents revestidos com heparina. Es-tes revestimentos são aplicados no stent em um número de modos, que in-cluem, mas não limitados a, processos de revestimento por imersão, pulveri-zação, ou rotação.
Seria vantajoso desenvolver revestimentos para os dispositivosmédicos implantáveis que reduzirão a trombose, a restenose, ou outras rea-ções adversas, que podem incluir, mas não requerem, a utilização de agen-tes ou farmacos farmacêuticos ou terapêuticos para atingir tais efeitos, e quepossuam propriedades físicas e mecânicas efetivas para utilização em taisdispositivos mesmo quando tais dispositivos revestidos são sujeitos a tempe-raturas máximas relativamente baixas. Deve também ser vantajoso desen-volver os dispositivos médicos implantáveis em combinação com vários fár-macos, agentes e/ou compostos os quais tratam a doença e minimizam oueliminem substancialmente a reação de organismos vivos à implantação dodispositivo médico. Em certas circunstâncias, pode ser vantajoso desenvol-ver os dispositivos médicos implantáveis em combinação com vários fárma-cos, agentes e/ou compostos os quais promovam uma cicatrização de feri-mentos e a endotelialização do dispositivo médico.
Seria também vantajoso desenvolver dispositivos de aplicaçãoque provenham a aplicação dos dispositivos médicos implantáveis sem afe-tar adversamente o revestimento ou o próprio dispositivo médico. Além dis-so, tais dispositivos de aplicação devem prover o médico com um meio paraposicionar facilmente e precisamente o dispositivo médico na área alvo.
Seria também vantajoso desenvolver revestimentos para os dis-positivos médicos implantáveis que permitam um controle preciso da taxa deelução de fármacos, agentes e/ou compostos dos dispositivos médicos im-plantáveis.
Seria também vantajoso desenvolver dispositivos de aplicaçãoque provenham a liberação de um ou mais agentes que atuam através dediferentes mecanismos moleculares que afetam a proliferação de células.
Seria também vantajoso desenvolver dispositivos de aplicaçãoque provenham a administração regional de um ou mais agentes para o tra-tamento de placa aterosclerótica.
Outro tipo de doença vascular de preocupação considerável é aaterosclerose. A aterosclerose é um espessamento e endurecimento dasartérias e acredita-se geralmente ser causada pelo acúmulo progressivo desubstâncias gordurosas, por exemplo o colesterol, células inflamatórias, pro-dutos de refugo celular, cálcio e outras substâncias no revestimento internoou intimai das artérias. O acúmulo destas substâncias irritantes pode por suavez estimular as células nas paredes das artérias afetadas a produzir subs-tâncias adicionais que resultam no acúmulo de células adicional levando aocrescimento de uma lesão. Este acúmulo ou lesão é geralmente referidocomo placa.
Estudos recentes conduziram a uma mudança na compreensãoda aterosclerose e descobriram outro problema vascular principal não aindabem tratado. Os cientistas teorizam que pelo menos alguma doença coroná-ria é um processo inflamatório, no qual a inflamação faz com que a placadesestabilize e rompa. Esta placa inflamada é conhecida como placa vulne-rável aterosclerótica.
A placa vulnerável consiste em um núcleo rico em lipídios cober-to por uma fina camada de células de músculo liso. Estas placas vulneráveistêm uma tendência de romper e de erodir, e podem causar infartos significa-tivos se a camada celular fina rompe ou ulcera. Quando as células inflamató-rias erodem ou rompem, o núcleo de lipídio é exposto ao fluxo sangüíneo,formando trombos dentro das artérias. Estes trombos podem crescer rapi-damente e bloquear a artéria, ou destacar e deslocar a jusante, levando aeventos embólicos, angina instável, infarto do miocárdio, e/ou morte súbita.
De fato, alguns estudos recentes sugeriram que a ruptura de placa pode dis-parar sessenta a setenta por cento de todos os infartos de miocárdio fatais.Vide Patente U.S. Número 5.924.997 emitida para Campbell e Patente U.S.Número 6.245.026 emitida para Campbell et al. para descrições adicionaisde placas vulneráveis.
Os métodos iniciais utilizados para detectar a aterosclerose nãopossuíam as ferramentas de diagnóstico para visualizar e identificar a placavulnerável em pacientes cardíacos. No entanto, novas tecnologias de diag-nóstico estão sob desenvolvimento para identificar a localização de placasvulneráveis dentro das artérias coronarianas. Estes novos dispositivos inclu-em a formação de imagem de ressonância magnética (MRI) refinada, ossensores térmicos que medem a temperatura da parede arterial na presun-ção que o processo inflamatório gera calor, os sensores de elasticidade, oultrassom intravascular, a tomografia de coerência ótica (OCT), os agentesde contraste, e a luz próximo do infravermelho e infravermelha. O que cor-rentemente não está claro, no entanto, é como tratar estas lesões de placavulnerável uma vez que estas são encontradas.O tratamento da placa vulnerável pela utilização de angioplastiade balão seguida pelo stent tradicional proveria resultados menos que satis-fatórios. A angioplastia de balão por si própria pode romper a placa vulnerá-vel expondo as células de tecido fresco subjacente, o colágeno ou o endoté-lio danificado, ao fluxo sangüíneo. Esta condição finalmente leva à formaçãode um trombo ou um coágulo de sangue que pode obstruir parcialmente oucompletamente o vaso. Além disso, apesar dos stents nus ou sem revesti-mento induzirem a hiperplasia neointimal que provera uma cobertura proteto-ra sobre a placa vulnerável, a restenose permanece um problema principalque pode criar mais risco para o paciente do que a placa vulnerável original.
Consequentemente, seria vantajoso desenvolver um stent deelução de fármacos ou outro dispositivo médico que trate efetivamente aplaca vulnerável e a doença vascular relativa tal como a restenose, os aneu-rismas aórticos abdominais e o derrame.
A diabete é uma doença na qual o corpo não consegue proverinsulina suficiente (diabete tipo 1) ou não pode utilizar apropriadamente ainsulina que este produz (diabete tipo 2). A insulina é um hormônio que érequerido para converter o açúcar, os amidos e outros alimentos em energiapara uma atividade ou função celular normal. Em indivíduos saudáveis a in-sulina é liberada ou secretada das células beta das ilhotas de Langerhans,localizadas dentro do pâncreas, após a ingestão de alimentos e/ou bebidas esinaliza os tecidos sensíveis à insulina no corpo, por exemplo, os músculos,para absorver a glicose por meio disto diminuindo os níveis de glicose san-güíneos no sangue.
Aproximadamente cinco a dez por cento da população diagnos-ticada com diabete tem diabete tipo 1. Como resumidamente acima descritoe como conhecido na técnica médica, a diabete tipo 1 resulta da incapacida-de do corpo de produzir insulina suficiente ou mesmo alguma. Portanto, seminsulina suficiente, a glicose não pode entrar nas células do corpo para pro-ver o combustível metabólico requerido. Os noventa a noventa e cinco porcento restantes da população diagnosticada com diabete tem a diabete tipo2. Como resumidamente acima descrito e como conhecido na técnica medi-ca, a diabete tipo 2 resulta de resistência à insulina combinada com umadeficiência de insulina relativa. A resistência à insulina é uma condição naqual quantidades normais de insulina são inadequadas para produzir umaresposta de insulina normal do músculo, do fígado e das células de gordurano corpo. A resistência à insulina nas células musculares reduz a absorçãode glicose e a resistência à insulina nas células do fígado reduz o armaze-namento de glicose com o efeito combinado levando a níveis de glicosesangüínea elevados resultando em vários efeitos deletérios, incluindo as do-enças metabólicas. A resistência à insulina em células de gorduras resultana hidrólise de triglicerídeos armazenados o que eleva os ácidos graxos li-vres no sangue o que por sua vez causa outros efeitos deletérios.
A dislipidemia aterogênica ou a dislipidemia diabética é umacondição associada com a resistência à insulina que é caracterizada por al-tos níveis de triglicerídeos, altos níveis de lipoproteínas de baixa densidadee baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade. A evidência sugere queos altos níveis de triglicerídeos, os altos níveis de lipoproteínas de baixadensidade e os baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade contribuempara a aterosclerose, isto é o acúmulo de gordura nas paredes das artérias.
Essencialmente, a aterosclerose inicia com danos à camada interna ou en-dotélio da artéria e é seguido por um acúmulo de placa que pode por suavez estimular as células que compreendem a artéria a produzir substânciasque podem levar a um acúmulo de placa adicional. O dano inicial é pelo me-nos parcialmente causado pelo desequilíbrio de lipídios acima descrito. Esteprocesso aumenta significativamente a espessura do endotélio e pode even-tualmente desenvolver a um ponto onde o acúmulo de placa rompe. Umavez que a placa rompe, existe uma chance que coágulos de sangue possamformar e bloquear o fluxo de sangue através da artéria doente. A falta defluxo sangüíneo pode ser para um órgão principal tal como o coração, pormeio disto causando um enfarto do miocárdio, ou o cérebro, por meio distocausando um derrame.
Consequentemente, seria vantajoso desenvolver um stent deelução de fármaco ou outro dispositivo médico que trate efetivamente dadoença vascular em pacientes com a diabete tipo 2.
Independentemente do estado de doença e dos dispositivos mé-dicos utilizados para a aplicação local e/ou regional do agente e/ou agentesterapêuticos, o agente e/ou agentes terapêuticos devem de preferência serprecisamente aplicados na dosagem terapêutica correta, ao longo do tempode dosagem correto e na taxa de dosagem correta. Além disso, o agentee/ou agentes terapêuticos, o dispositivo médico e o suporte ou matriz devemde preferência ser feitos tão biocompatíveis quanto possível. A biocompatibi-lidade diminui o potencial para uma reação pelo corpo à introdução do dis-positivo médico.
Consequentemente, seria vantajoso desenvolver um stent deelução de fármaco ou qualquer outro dispositivo médico de elução de fárma-co que assegure os atributos positivos acima enquanto minimizando as rea-ções potenciais. Além disso, seria vantajoso desenvolver um dispositivo mé-dico de elução de fármaco que possa ser temporariamente posicionado den-tro do corpo para aplicar o fármaco e então removido por meio disto deixan-do somente o fármaco dentro do tecido alvo para absorção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
O dispositivo para a aplicação local ou regional que empregaformulações líquidas de agentes terapêuticos da presente invenção pode serutilizado para superar as desvantagens acima apresentadas.
Os fármacos, os agentes ou os compostos podem ser afixados aqualquer número de dispositivos médicos para tratar várias doenças. Osfármacos, os agentes ou os compostos podem também ser afixados paraminimizar ou substancialmente eliminar a reação dos organismos biológicosà introdução do dispositivo médico utilizado para tratar uma condição sepa-rada. Por exemplo, os stents podem ser introduzidos para abrir as artériascoronárias ou outros lúmens corporais tais como os dutos biliares. A introdu-ção destes stents causam um efeito de proliferação de células de músculoliso assim como inflamação. Consequentemente, os stents podem ser reves-tidos com fármacos, agentes ou compostos para combater estas reações.Os dispositivos de anastomose, rotineiramente utilizados em certos tipos decirurgias, podem também causar um efeito de proliferação de células demúsculo liso assim como inflamação. Os enxertos de stent e os sistemasque utilizam os enxertos de stent, por exemplo, os sistemas de desvio deaneurisma podem ser revestidos com fármacos, agentes e/ou compostos osquais previnem os efeitos adversos causados pela introdução destes dispo-sitivos assim como promovem a cicatrização e a incorporação. Portanto, osdispositivos podem também ser revestidos com fármacos, agentes e/oucompostos para combater estas reações. Os dispositivos tais como os sis-temas de desvio de aneurisma podem ser revestidos com fármacos, agentese/ou compostos que promovem a cicatrização de ferimentos e a endoteliali-zação, por meio disto reduzindo o risco de endovazamentos ou outros fenô-menos similares. Além disso, os balões revestidos com fármacos e dispositi-vos similares podem ser utilizados para aplicar um ou mais fármacos a umaárea ou região específica e então removidos do corpo.
Os fármacos, agentes ou compostos variarão dependendo dotipo de dispositivo médico, da reação à introdução do dispositivo médicoe/ou da doença buscada a ser tratada. O tipo de revestimento ou veículoutilizado para imobilizar os fármacos, agentes ou compostos no dispositivomédico pode também variar dependendo de um número de fatores, incluindoo tipo de dispositivo médico, o tipo de fármaco, agente ou composto e a suataxa de liberação.
A presente invenção está direcionada a balões ou outros dispo-sitivos infláveis ou expansíveis que podem ser temporariamente posiciona-dos dentro de um corpo para aplicar um agente terapêutico e/ou uma conti-nuação de agentes terapêuticos e então removidos. Os agentes terapêuticospodem incluir as formulações líquidas de rapamicina e taxanos. Este tipo dedispositivo de aplicação pode ser especificamente vantajoso na vasculaturaonde os stents podem não ser adequados, por exemplo, nos vasos maioresdo sistema vascular periférico.
Em uso, o balão ou outro dispositivo inflável ou expansivo podeser revestido com uma ou mais formulações líquidas de agente(s) terapêuti-co(s) e aplicado a um local de tratamento. O ato de inflamação ou expansão,forçaria os agentes terapêuticos para dentro do tecido circundante. O dispo-sitivo pode ser mantido na posição por um período entre dez segundos aaproximadamente cinco minutos dependendo da localização. Se utilizado nocoração, durações mais curtas são requeridas em relação a outras áreas taiscomo a perna.
De acordo com um aspecto, a presente invenção está direciona-da a um dispositivo de aplicação de fármaco. O dispositivo de aplicação defármaco compreende um membro expansível que tem uma superfície exter-na e configurado de modo que a superfície externa faça contato com o teci-do circundante quando o membro expansível é expandido, e uma formula-ção líquida de um agente terapêutico afixado na superfície externa do mem-bro expansível e configurado para liberação dentro do tecido circundantequando a superfície externa do membro expansível faz contato com o mem-bro expansível, a formulação líquida compreendendo a rapamicina em umadosagem farmaceuticamente eficaz, etanol em uma concentração de apro-ximadamente 0,5 por cento a menos de 4 por cento, vitamina E TPGS e á-gua, a formulação líquida compreendendo uma solução final de rapamicinana faixa de aproximadamente 4 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção está direcio-nada a um dispositivo de aplicação de fármaco. O dispositivo de aplicaçãode fármaco compreende um membro expansível que tem uma superfícieexterna e configurado de modo que a superfície externa faça contato com otecido circundante quando o membro expansível é expandido, e uma formu-lação líquida de um agente terapêutico afixado na superfície externa domembro expansível e configurado para liberação dentro do tecido circundan-te quando a superfície externa do membro expansível faz contato com omembro expansível, a formulação líquida compreendendo um taxano emuma dosagem farmaceuticamente eficaz, um ou mais melhoradores de solu-bilidade farmaceuticamente aceitáveis e água na faixa de aproximadamenteum por cento em peso a aproximadamente setenta por cento em peso, aformulação líquida compreendendo uma solução final de taxano na faixa deaproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.De acordo com ainda outro aspecto, a presente invenção estádirecionada para um método para criar um dispositivo de aplicação de fár-maco. O método compreende revestir um membro expansível com uma for-mulação líquida, a formulação líquida compreendendo a rapamicina em umadosagem farmaceuticamente eficaz, etanol em uma concentração de apro-ximadamente 0,5 por cento a menos de 4 por cento, vitamina E TPGS e á-gua, a formulação líquida compreendendo uma solução final de rapamicinana faixa de aproximadamente 4 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, e se-car o revestimento sobre o membro expansível.
De acordo com ainda outro aspecto, a presente invenção estádirecionada para um método para criar um dispositivo de aplicação de fár-maco. O método compreende revestir um membro expansível com uma for-mulação líquida, a formulação líquida compreendendo um taxano em umadosagem farmaceuticamente eficaz, um ou mais melhoradores de solubili-dade farmaceuticamente aceitáveis e água na faixa de aproximadamente umpor cento em peso a aproximadamente setenta por cento em peso, a formu-lação líquida compreendendo uma solução final de taxano na faixa de apro-ximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, e secar o revesti-mento sobre o membro expansível.
De acordo com ainda outro aspecto, a presente invenção estádirecionada para um método para tratar a restenose. O método compreendeintroduzir um membro expansível na vasculatura, o membro expansível ten-do uma superfície externa e configurado de modo que a superfície externafaça contato com o tecido circundante quando o membro expansível é ex-pandido, o membro expansível compreendendo uma formulação líquida deum agente terapêutico afixada na superfície externa do membro expansívele configurada para liberar dentro do tecido circundante quando a superfícieexterna do membro expansível faz contato com o membro expansível, aformulação líquida compreendendo a formulação líquida que compreendeum taxano em uma dosagem farmaceuticamente eficaz, um ou mais melho-radores de solubilidade farmaceuticamente aceitáveis e água na faixa deaproximadamente um por cento em peso a aproximadamente setenta porcento em peso, a formulação líquida compreendendo uma solução final detaxano na faixa de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 15mg/ml, expandir o dispositivo expansível de modo que a superfície externafique em contato com o tecido circundante por um período entre aproxima-damente dez segundos a aproximadamente cinco minutos, e contrair e re-mover o dispositivo expansível da vasculatura.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
O acima e outras características e vantagens da invenção fica-rão aparentes da descrição seguinte, mais específica de modalidades prefe-ridas da invenção, como ilustrado nos desenhos acompanhantes.
Figura 1 é uma vista ao longo do comprimento de um stent (ex-tremidades não mostradas) antes da expansão que mostra a superfície ex-terna do stent e o padrão de faixas.
Figura 2 é uma vista em perspectiva ao longo do comprimentodo stent da Figura 1 que tem reservatórios de acordo com a presente invenção.
Figura 3 indica a fração de fármaco liberado como uma funçãode tempo de revestimentos da presente invenção sobre o qual nenhum re-vestimento superior foi disposto.
Figura 4 incftea a fração de fármaco liberado como uma funçãode tempo de revestimentos da presente invenção que inclui um revestimentosuperior disposto sobre bb mesmos.
Figura 5 indtea a fração de fármaco liberado como uma funçãode tempo de revestimentos da presente invenção sobre o qual nenhum re-vestimento superior foi deposto.
Figura 6 indoa a cinética de liberação de stent in vivo de rapa-micina de poli(VDF/HFR).
Figura 7 é urra vista em corte transversal de uma faixa do stentda Figura 1 que tem revsiimentos de fármaco sobre a mesma de acordocom uma primeira modalttàde exemplar da invenção.
Figura 8 é una vista em corte transversal de uma faixa do stentda Figura 1 que tem re\as.timentos de fármaco sobre a mesma de acordocom uma segunda modalidade exemplar da invenção.
Figura 9 é uma vista em corte transversal de uma faixa do stentda Figura 1 que tem revestimentos de fármaco sobre a mesma de acordocom uma terceira modalidade exemplar da invenção.
Figuras 10-13 ilustram uma modalidade de uma peça exemplarde um dispositivo de anastomose que tem um flange de fixação e membrosde presos de acordo com a presente invenção.
Figura 14 é uma vista lateral de um aparelho para unir estruturasanatômicas, de acordo com uma modalidade exemplar da invenção.
Figura 15 é uma vista em corte transversal que mostra uma por-ção de agulha do aparelho da Figura 14 passando através de bordas de es-truturas anatômicas, de acordo com uma modalidade exemplar da invenção.
Figura 16 é uma vista em corte transversal que mostra o apare-lho da Figura 14 puxado através de uma anastomose, de acordo com umamodalidade exemplar da invenção.
Figura 17 é uma vista em corte transversal que mostra umgrampo do aparelho da Figura 14 sendo colocado em proximidade com asestruturas anatômicas, de acordo com uma modalidade exemplar da inven-ção.
Figura 18 é uma vista em corte transversal que mostra umgrampo do aparelho da Figura 14 sendo acoplado em ambos os lados daanastomose, de acordo com uma modalidade exemplar da invenção.
Figura 19 é uma vista em corte transversal que mostra umgrampo após este ter sido crimpado para unir as estruturas anatômicas, deacordo com uma modalidade exemplar da invenção.
Figura 20 é uma vista em corte transversal de um balão que temum revestimento lubrificante afixado a este de acordo com a presente inven-ção.
Figura 21 é uma vista em corte transversal de uma faixa do stentna Figura 1 que tem um revestimento lubrificante afixado de acordo com apresente invenção.
Figura 22 é uma vista em corte transversal parcial de um stentautoexpansível em um dispositivo de aplicação que tem um revestimentolubrificante de acordo com a presente invenção.
Figura 23 é uma vista em corte transversal de uma faixa do stentna Figura 1 que tem um revestimento de polímero modificado de acordo coma presente invenção.
Figura 24 é uma elevação lateral de um enxerto de stent exem-plar de acordo com a presente invenção.
Figura 25 é uma vista em corte transversal fragmentada de outramodalidade exemplar alternativa de um enxerto de stent de acordo com apresente invenção.
Figura 26 é uma vista em corte transversal fragmentada de outramodalidade exemplar alternativa de um enxerto de stent de acordo com apresente invenção.
Figura 27 é uma vista em elevação de um sistema de reparoaórtico totalmente estendido de acordo com a presente invenção.
Figura 28 é uma vista em perspectiva de um stent para uma pri-meira prótese, mostrado para clareza em um estado expandido, de acordocom a presente invenção.
Figura 29 é uma vista em perspectiva de uma primeira próteseque tem um stent coberto por um material de gaxeta de acordo com a pre-sente invenção.
Figura 30 é uma representação diagramática de um grampo ci-rúrgico não-revestido de acordo com a presente invenção.
Figura 31 é uma representação diagramática de um grampo ci-rúrgico que tem uma multiplicidade de furos vazados de acordo com a pre-sente invenção.
Figura 32 é uma representação diagramática de um grampo ci-rúrgico que tem um revestimento sobre a sua superfície externa de acordocom a presente invenção.
Figura 33 é uma representação diagramática de uma seção deum material de sutura que tem um revestimento sobre o mesmo de acordocom a presente invenção.Figura 34 é uma representação diagramática de uma seção deum material de sutura que tem um revestimento impregnado dentro de suasuperfície de acordo com a presente invenção.
Figura 35 é uma vista em elevação simplificada de um aparelhode aplicação de stent feito de acordo com a presente invenção.
Figura 36 é uma vista similar àquela da Figura 35 mas que mos-tra uma vista ampliada da extremidade mais distante do aparelho que temuma seção cortada para mostrar o stent carregado no mesmo.
Figura 37 é uma vista em elevação simplificada da extremidademais distante do eixo interno feito de acordo com a presente invenção.
Figura 38 é uma vista em corte transversal da Figura 37 feito aolongo das linhas 38-38.
Figuras 39 até 43 são vistas em corte transversal parcial do apa-relho da presente invenção que mostram seqüencialmente a distensão dostent autoexpansível dentro da vasculatura.
Figura 44 é uma vista em elevação simplificada de um eixo paraum aparelho de aplicação de stent feito de acordo com a presente invenção.
Figura 45 é uma vista em corte transversal parcial do eixo e dacamisa do aparelho de aplicação de stent de acordo com a presente invenção.
Figura 46 é uma vista em corte transversal parcial do eixo e dacamisa modificada do sistema de aplicação de stent de acordo com a pre-sente invenção.
Figura 47 é uma vista em corte transversal parcial do eixo e dacamisa modificada do sistema de aplicação de stent de acordo com a pre-sente invenção.
Figura 48 é uma vista em corte transversal parcial de um eixomodificado do sistema de aplicação de stent de acordo com a presente in-venção.
Figura 49 indica a fração ou percentagem de rapamicina liberadaao longo de tempo de vários revestimentos poliméricos durante os testes invivo de acordo com a presente invenção.Figura 50 indica a fração ou percentagem de rapamicina liberadaao longo de tempo de vários revestimentos poliméricos durante os testes invitro de acordo com a presente invenção.
Figura 51 é uma representação gráfica da inibição de prolifera-ção de células de músculo liso de artéria coronaria utilizando a tricostatina Aem um estudo de cultura de células in vitro.
Figura 52 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina com concentrações variáveis de ácido micofenólico emcélulas de músculo liso de artéria coronaria humanas cultivadas não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordocom a presente invenção.
Figura 53 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vivo de rapamicina de uma combinação de rapamicina, ácido micofenólicoe um polímero em estudos de farmacocinética suína de acordo com a pre-sente invenção.
Figura 54 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vivo de ácido micofenólico de uma combinação de rapamicina, ácido mico-fenólico e um polímero em estudos de farmacocinética suína de acordo coma presente invenção.
Figura 55 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vitro de rapamicina de uma combinação de rapamicina e ácido micofenóli-co de acordo com a presente invenção.
Figura 56 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vivo tanto de rapamicina quanto de ácido micofenólico em estudos de far-macocinética suína de acordo com a presente invenção.
Figura 57 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina com concentrações variáveis de cladribina em células demúsculo liso de artéria coronaria humanas cultivadas não-sincronizadas es-timuladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presenteinvenção.
Figura 58 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de cladribina em células de músculo liso de artéria coronaria humanascultivadas não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovinofetal de acordo com a presente invenção.
Figura 59 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vitro de cladribina de revestimentos de cladribina não-estéreis em um re-vestimento de base PVDF/HFT incorporada em um meio de liberação devinte cinco por cento de etanol/água na temperatura ambiente de acordocom a presente invenção.
Figura 60 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vitro de cladribina de revestimentos de cladribina estéreis em um revesti-mento de base PVDF/HFT incorporada em um meio de liberação de vintecinco por cento de etanol/água na temperatura ambiente de acordo com apresente invenção.
Figura 61 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vivo de cladribina de um revestimento polimérico em estudos de farmaco-cinética suína de acordo com a presente invenção.
Figura 62 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vivo de rapamicina de uma combinação de rapamicina, cladribina e umpolímero em estudos de farmacocinética suína de acordo com a presenteinvenção.
Figura 63 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vivo de cladribina de uma combinação de rapamicina, cladribina e um po-límero em estudos de farmacocinética suína de acordo com a presente in-venção.
Figura 64 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina com concentrações variáveis de topotecano em célulasde músculo liso de artéria coronária humanas cultivadas sincronizadas esti-muladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presenteinvenção.
Figura 65 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina com concentrações variáveis de etoposido em células demúsculo liso coronarianas humanas sincronizadas estimuladas com dois porcento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.Figura 66 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de Panzem® em células de músculo liso de artéria coronária humanascultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetalde acordo com a presente invenção.
Figura 67 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina em células de músculo liso de artéria coronária humanascultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetalde acordo com a presente invenção.
Figura 68 é uma representação gráfica da atividade antiprolifera-tiva de rapamicina com concentrações variáveis de Panzem® em células demúsculo liso de artéria coronária humanas cultivadas sincronizadas estimu-ladas com dois por cento de soro bovino fetal de acordo com a presente invenção.
Figura 69 é uma representação gráfica de um ensaio de MTS dePanzem® de acordo com a presente invenção.
Figura 70 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vitro de rapamicina, Panzem® e revestimento polimérico em camadas deacordo com a presente invenção.
Figura 71 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vitro de Panzem® de rapamicina, Panzem® e revestimento polimérico emcamadas de acordo com a presente invenção.
Figura 72A é uma vista em perspectiva esquemática de um dis-positivo cirúrgico microfabricado para procedimentos intervencionais em umacondição não atuada de acordo com a presente invenção.
Figura 72B é uma vista esquemática ao longo da linha 72B-72Bda Figura 72A.
Figura 72C é uma vista esquemática ao longo da linha 72C-72Cda Figura 72A.
Figura 73A é uma vista em perspectiva esquemática de um dis-positivo cirúrgico microfabricado para procedimentos intervencionais em umacondição atuada de acordo com a presente invenção.
Figura 73B é uma vista esquemática ao longo da linha 73B-73Bda Figura 73A.
Figura 74 é uma vista em perspectiva esquemática do dispositi-vo cirúrgico microfabricado da presente invenção inserido na vasculatura deum paciente.
Figura 75 é uma representação diagramática de uma primeiramodalidade exemplar de um stent revestido com uma combinação de siroli-mus e cilostazol de acordo com a presente invenção.
Figura 76 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vitro de um primeiro revestimento de stent de combinação de sirolimus ecilostazol exemplar de acordo com a presente invenção.
Figura 77 é uma representação diagramática de uma segundamodalidade exemplar de um stent revestido com uma combinação de siroli-mus e cilostazol de acordo com a presente invenção.
Figura 78 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vitro de um segundo revestimento de stent de combinação de sirolimus ecilostazol exemplar de acordo com a presente invenção.
Figura 79 é uma representação diagramática de uma terceiramodalidade exemplar de um stent revestido com uma combinação de siroli-mus e cilostazol de acordo com a presente invenção.
Figura 80 é uma representação gráfica da atividade antitrombóti-ca de um stent de elução de fármaco de combinação de sirolimus e cilosta-zol em um modelo de laço de sangue bovino in vitro de acordo com a pre-sente invenção.
Figura 81 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vivo de sirolimus e cilostazol do stent ilustrado na Figura 83.
Figura 82 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vitro de sirolimus e cilostazol do stent ilustrado na Figura 83.
Figura 83 é uma representação diagramática de uma quarta mo-dalidade exemplar de um stent revestido com uma combinação de sirolimuse cilostazol de acordo com a presente invenção.
Figura 84 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vivo de sirolimus e cilostazol do stent ilustrado na Figura 75.Figura 85 é uma representação gráfica da cinética de liberaçãoin vitro de sirolimus e cilostazol do stent ilustrado na Figura 75.
Figuras 86A e 86B ilustram a estrutura de probucol e hidroxitolu-ceno butilado de acordo com a presente invenção.
Figura 87 mostra uma seção tomográfica de uma artéria coroná-ria (quadro único de um estudo de IVUS). A área de lúmen, a parede ou áreade placa e a membrana elástica externa estão identificadas.
Figura 88 representa as curvas de freqüência cumulativa do lú-men e das áreas de EEM observadas por IVUS em todos os grupos de estu-do.
Figura 89 mostra a proporção de segmentos para cada grupo detratamento que mostra um aumento na área de superfície de membrana e-lástica externa entre a linha de base e acompanhamento. As barras inferio-res apresentam a proporção de segmentos que mostram um crescimentomaior do que ou igual a 1 mm2.
Figura 90 mostra a fase de retardo para peroxidação de LDL pa-ra todos os quatro grupos de tratamento na linha de base, um mês e setemeses de início de pós-tratamento.
Figura 91 é uma vista em corte transversal de uma faixa de umstent na Figura 1 que tem revestimentos de fármacos para o tratamento dedoença vascular em pacientes diabéticos do tipo 2 de acordo com uma pri-meira modalidade exemplar da invenção.
Figura 92 é uma vista em corte transversal de uma faixa de umstent na Figura 1 que tem revestimentos de fármacos para o tratamento dedoença vascular em pacientes diabéticos do tipo 2 de acordo com uma se-gunda modalidade exemplar da invenção.
Figura 93 é uma vista em corte transversal de uma faixa de umstent na Figura 1 que tem revestimentos de fármacos para o tratamento dedoença vascular em pacientes diabéticos do tipo 2 de acordo com uma ter-ceira modalidade exemplar da invenção.
Figura 94 é uma vista em corte transversal de uma faixa de umstent na Figura 1 que tem revestimentos de fármacos para o tratamento dedoença vascular em pacientes diabéticos do tipo 2 de acordo com uma quar-ta modalidade exemplar da invenção.
Figura 95 é uma vista em corte transversal de uma faixa de umstent na Figura 1 que tem revestimentos de fármacos para o tratamento dedoença vascular em pacientes diabéticos do tipo 2 de acordo com uma quin-ta modalidade exemplar da invenção.
Figura 96 é uma vista isométrica de um dispositivo médico ex-pansível com um agente benéfico nas extremidades de acordo com a pre-sente invenção.
Figura 97 é uma vista isométrica de um dispositivo médico ex-pansível com um agente benéfico em uma porção central e nenhum agentebenéfico nas extremidades de acordo com a presente invenção.
Figura 98 é uma vista isométrica de um dispositivo médico ex-pansível com diferentes agentes benéficos em diferentes furos de acordocom a presente invenção.
Figura 99 é uma vista isométrica de um dispositivo médico ex-pansível com diferentes agentes benéficos em furos alternados de acordocom a presente invenção.
Figura 100 é uma vista lateral ampliada de uma porção de umdispositivo médico expansível com aberturas de agente benéfico nos ele-mentos de ponte de acordo com a presente invenção.
Figura 101 é uma vista lateral ampliada de uma porção de umdispositivo médico expansível com uma abertura de bifurcaçao de acordocom a presente invenção.
Figura 102 é uma vista em corte transversal de um dispositivomédico expansível que tem uma combinação de um primeiro agente, tal co-mo um agente anti-inflamatório, em uma primeira pluralidade de furos e umsegundo agente, tal como um agente antiproliferativo, em uma segunda plu-ralidade de furos de acordo com a presente invenção.
Figura 103 é um gráfico das taxas de liberação de um exemplode um anti-inflamatório e um antiproliferativo aplicados pelo dispositivo mé-dico expansível da Figura 105 de acordo com a presente invenção.Figuras 104A, 104B, 104C são representações diagramáticasparciais de uma modalidade exemplar alternativa de um dispositivo médicoexpansível de acordo com a presente invenção.
Figura 105A, 105B e 105C são redutores de lactídeos exempla-res utilizados na síntese de polilactídeos estéreo específicos de acordo coma presente invenção.
Figura 106 ilustra um poli L-lactídeo de acordo com a presenteinvenção.
Figura 107 ilustra um poli D-lactídeo de acordo com a presenteinvenção.
Figuras 108A, 108B e 108C ilustram os esquemas de revesti-mento ou de posição que utilizam polímeros de camada por camada alterna-tivas que têm composições químicas idênticas mas com diferentes rotaçõesóticas com agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção.
Figura 109A e 109B ilustram os esquemas de revestimento oude posição que utilizam soluções que contêm tanto o poli(ácido D-láctico) epoli(ácido L-láctico) a uma razão molar substancialmente de um para um deacordo com a presente invenção.
Figura 110 é uma representação gráfica dos resultados de umestudo de bioatividade de acordo com a presente invenção.
Figuras 111A e 111B ilustram um processo de revestimento porimersão de um balão de PTCA em uma formulação líquida de um agenteterapêutico de acordo com a presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
Os dispositivos de fármaco/combinações de fármacos e de apli-cação da presente invenção podem ser utilizados para efetivamente prevenire tratar as doenças vasculares, e especificamente, as doenças vascularescausadas por lesões. Vários dispositivos de tratamento médico utilizados notratamento de doenças vasculares podem finalmente induzir complicaçõesadicionais. Por exemplo, a angioplastia de balão é um procedimento utilizadopara aumentar o fluxo sangüíneo através de uma artéria e é o tratamentopredominante para a estenose de vaso coronariano. No entanto, como aci-ma apresentado, o procedimento tipicamente causa um certo grau de danosà parede de vaso, por meio disto potencialmente exacerbando o problemaem um ponto posterior no tempo. Apesar de outros procedimentos e doen-ças poderem causar lesões similares, as modalidades exemplares da pre-sente invenção serão descritas com relação ao tratamento de restenose e ascomplicações relativas após uma angioplastia coronariana transluminal per-cutânea e outros procedimentos arteriais/venosos similares, incluindo a uni-ão de artérias, veias e outros condutos que carregam um fluido. Além disso,vários métodos e dispositivos serão descritos para a aplicação eficaz dosdispositivos médicos revestidos.
Apesar das modalidades exemplares da invenção serem descri-tas com relação ao tratamento de restenose e de complicações relativas a-pós a angioplastia coronariana transluminal percutânea, é importante notarque a aplicação local de fármaco/combinações de fármacos pode ser utiliza-da para tratar uma ampla variedade de condições utilizando qualquer núme-ro de dispositivos médicos, ou para melhorar a função e/ou a vida do dispo-sitivo. Por exemplo, as lentes intraoculares, colocadas para restaurar a visãoapós a cirurgia de catarata são freqüentemente comprometidas pela forma-ção de uma catarata secundária. A última é freqüentemente um resultado deum sobrecrescimento celular sobre a superfície da lente e pode ser potenci-almente minimizada pela combinação de um fármaco ou fármacos dentro dodispositivo. Outros dispositivos médicos os quais freqüentemente falhamdevido ao crescimento de tecido ou ao acúmulo de material protéico dentro,sobre e ao redor do dispositivo, tais como desvios para hidrocéfalo, enxertosde diálise, dispositivos de fixação de bolsa de colostomia, tubos de drena-gem de ouvido, condutores para marca passo e desfibriladores implantaveispodem também beneficiar-se da abordagem de combinação de dispositivo -fármaco. Os dispositivos os quais servem para aperfeiçoar a estrutura e afunção de tecidos ou órgãos podem também mostrar benefícios quandocombinados com o agente ou agentes apropriados. Por exemplo, uma osteo-integração aperfeiçoada de dispositivos ortopédicos para melhorar a estabili-zação do dispositivo implantado poderia potencialmente ser conseguidacombinando-o com agentes tais como a proteína morfogênica de osso. Simi-larmente, outros dispositivos cirúrgicos, suturas, grampos, dispositivos deanastomose, discos vertebrais, pinos ósseos, âncoras de sutura, barreirashemostática, grampos, parafusos, placas, clipes, implantes vasculares, ade-sivos e vedantes de tecido, suportes de tecido, vários tipos de curativos,substitutos de osso, dispositivos intraluminais, e suportes vasculares poderi-am também prover um benefício para o paciente melhorado utilizando estaabordagem de combinação de fármaco - dispositivo. Os envoltórios perivas-culares podem ser especificamente vantajosos, sozinhos ou em combinaçãocom outros dispositivos médicos. Os envoltórios perivasculares podem suprirfármacos adicionais para um local de tratamento. Essencialmente, qualquertipo de dispositivo médico pode ser revestido em algum modo com um fár-maco ou uma combinação de fármacos a qual melhora o tratamento ao lon-go da utilização da utilização singular do dispositivo ou do agente farmacêu-tico.
Além de vários dispositivos médicos, os revestimentos sobreestes dispositivos podem ser utilizados para aplicar agentes terapêuticos efarmacêuticos que incluem: os agentes antiproliferativos/antimitóticos queincluem os produtos naturais tais como os vinca alcalóides (isto é, vinblasti-na, vincristina, e vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (isto é, etoposi-do, teniposido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina,doxorrubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicina, plicami-cina (mitramicina) e mitomicina, enzimas (L-asparaginase a qual metabolizasistemicamente a L-asparagina e priva as células as quais não têm a capa-cidade de sintetizar a sua própria asparagina); agentes antiplaquetas taiscomo os inibidores G(GP) llb/llla e antagonistas de receptor de vitronectina;agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tais como as mostardas denitrogênio (mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalano, clorambu-cil), etileniminas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa), alquil sul-fonatos-bussulfan, nirtosoureias (carmustina (BCNU) e análogos, streptozo-cina), trazenos -dacarbazinina (DTIC); antimetabólitos antiproliferati-vos/antimitóticos tais como os análogos de ácido fólico (metotrexato), análo-gos de pirimidina (fluororacila, floxuridina, e citarabina),análogos de purina einibidores relativos (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodeoxiadenosina {cladribina});complexos de coordenação de platina (cis-platina, carboplatina), procarbasina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida;hormônios (isto é, estrogênio); anticoagulantes (heparina, sais de heparinasintética e outros inibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tais comoativador de plasminogênio de tecido, streptoquinase e uroquinase), aspirina,dipiridamole, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratório; anticecretório(breveudina); anti-inflamatório: tal como os esteróides adrenocorticais (corti-sol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, e dexametasona), agentesnão-esteroidais (derivativos de ácido salicílico, isto é, aspirina; derivativos depara-aminofenol, isto é, acetaminofeno; ácidos acéticos índole e indene (in-dometacina, sulindac, e etodalac), ácidos acéticos heteroarila (tolmetina,diclofenaco, e quetorolaco), ácidos arilpropiônicos (ibuprofeno e derivados),ácidos antranílicos (ácido mefenâmico, e ácido meclofenâmico), ácidos enó-licos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona, e oxifentatrazona), nabumetona,compostos de ouro (auranofina, aurotioglicose, tiomalato de sódio de ouro);imunossupressores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamici-na), azatioprina, mofetil de micofenolato); agentes angiogênicos: fator decrescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto(FGF); bloqueadores de receptor de angiotensina; doadores de oxido nítrico;oligonucleótidos antissentido e suas combinações; inibidores de ciclo de cé-lula, inibidores de mTOR, e inibidores de quinase de transdução de sinal dereceptor de fator de crescimento; retenóides; inibidores de ciclina/CDK; inibi-dores de redutase de coenzima de HMG (estatinas); e inibidores de protea-se.
Como anteriormente apresentado, a implantação de um stentcoronariano em conjunto com uma angioplastia de balão é altamente eficazno tratamento de fechamento de vaso agudo e pode reduzir o risco de reste-nose. Estudos de ultrassom intravascular (Mintz et al., 1996) sugerem que ostent coronariano previne eficazmente a constrição de vasos e que a maioriada perda luminal posterior após a implantação de um stent é devido ao cres-cimento de placa, provavelmente relacionado com a hiperplasia neointimal.A perda luminal posterior após o stent coronariano é quase duas vezes maisalta do que aquela observada após a angioplastia de balão convencional.
Assim, visto que os stents previnem pelo menos uma porção do processo derestenose, uma combinação de fármacos, agentes ou compostos os quaisprevinem a proliferação de células de músculo liso, reduz a inflamação ereduz a coagulação ou previne a proliferação de células de músculo liso pormúltiplos mecanismos, reduz a inflamação e reduz a coagulação combinadacom um stent pode prover o tratamento mais eficaz para a restenose pós-angioplastia. A utilização sistêmica de fármacos, agentes ou compostos emcombinação com a aplicação local da mesma ou diferente fárma-co/combinações de fármacos pode também prover uma opção de tratamentobenéfica.
A aplicação local de fármaco/combinações de fármacos de umstent tem as seguintes vantagens; a saber, a prevenção de recuo de vaso eremodelagem através da ação de suporte do stent e a prevenção de múlti-plos componentes de hiperplasia neointimal ou restenose assim como umaredução em inflamação e trombose. Esta administração local de fármacos,agentes ou compostos para as artérias coronarianas com stents pode tam-bém ter um benefício terapêutico adicional. Por exemplo, concentrações detecido mais altas dos fármacos, agentes ou compostos podem ser consegui-das utilizando uma aplicação local, ao invés de uma administração sistêmi-ca. Além disso, uma toxicidade sistêmica reduzida pode ser conseguida utili-zando a aplicação local ao invés da administração sistêmica enquanto man-tendo concentrações de tecido mais altas. Também na utilização de aplica-ção local de um stent ao invés de uma administração sistêmica, um únicoprocedimento pode ser suficiente com uma melhor aceitação do paciente.
Um benefício adicional de terapia de combinação de fármaco, agente, e/oucomposto pode ser reduzir a dose de cada um dos fármacos, agentes oucompostos terapêuticos, por meio disto limitando a sua toxicidade, enquantoainda conseguindo uma redução em restenose, inflamação e trombose. Aterapia baseada em stent local é portanto um meio para aperfeiçoar a razãoterapêutica (eficácia/toxicidade) de fármacos, agentes ou compostos antir-restenose, anti-inflamatórios, e antitrombóticos.
Existe uma multiplicidade de diferentes stents pode ser utilizadaapós a angioplastia coronariana transluminal percutânea. Apesar de qual-quer número de stents poder ser utilizado de acordo com a presente inven-ção, para simplicidade, um número limitado de stents será descrito em mo-dalidades exemplares da presente invenção. Aqueles versados na técnicareconhecerão que qualquer número de stents pode ser utilizado em conexãocom a presente invenção. Além disso, como acima apresentado, outros dis-positivos médicos podem ser utilizados.
Um stent é comumente utilizado como uma estrutura tubular dei-xada dentro do lúmen de um duto para aliviar uma obstrução. Comumente,os stents são inseridos no lúmen em uma forma não expandida e são entãoexpandidos autonomamente, ou com o auxílio de um segundo dispositivo nolocal. Um método típico de expansão ocorre através da utilização de um ba-lão de angioplastia montado em cateter o qual é inflado dentro do vaso este-nosado ou da passagem corporal de modo a rasgar e romper as obstruçõesassociadas com os componentes de parede do vaso e obter um lúmen aumentado.
A Figura 1 ilustra um stent 100 exemplar o qual pode ser utiliza-do de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção. O stentcilíndrico expansível 100 compreende uma estrutura com janelas para colo-cação dentro de um vaso sangüíneo, um duto ou um lúmen para manter ovaso, o duto ou o lúmen aberto, mais especificamente para proteger umsegmento de artéria da restenose após a angioplastia. O stent 100 pode serexpandido circunferencialmente e mantido em uma configuração expandida,que é circunferencialmente ou radialmente rígida. O stent 100 é axialmenteflexível e quando flexionado em uma faixa, o stent 100 evita qualquer partescomponentes externamente protuberantes.
O stent 100 geralmente compreende uma primeira e uma se-gunda extremidades com uma seção intermediária entre as mesmas. O stent100 tem um eixo geométrico longitudinal e compreende uma pluralidade defaixas longitudinalmente dispostas 102, em que cada faixa 102 define umaonda geralmente contínua ao longo de um segmento de linha paralelo aoeixo geométrico longitudinal. Uma pluralidade de conexões circunferencial-mente dispostas 104 mantém as faixas 102 em uma estrutura substancial-mente tubular. Essencialmente, cada faixa longitudinalmente disposta 102está conectada a uma pluralidade de localizações periódicas, por uma cone-xão curta circunferencialmente disposta 104 a uma faixa 102 adjacente. Aonde associada com cada uma das faixas 102 tem aproximadamente amesma freqüência espacial fundamental na seção intermediária, e as faixas102 estão dispostas de tal modo que a onda associada com estas são ge-ralmente alinhadas de modo a ficarem geralmente em fase umas com asoutras. Como ilustrado na Figura, cada faixa longitudinalmente disposta 102ondula através de aproximadamente dois ciclos antes de existir uma cone-xão com uma faixa 102 adjacente.
O stent 100 pode ser fabricado utilizando qualquer número demétodos. Por exemplo, o stent 100 pode ser fabricado de um tubo de açoinoxidável oco ou formado que pode ser usinado utilizando lasers, fresagemde descarga elétrica, gravação química ou outros meios. O stent 100 é inse-rido no corpo e colocado no local desejado em uma forma não expandida.Em uma modalidade exemplar, a expansão pode ser efetuada dentro de umvaso sangüíneo por um cateter de balão, onde o diâmetro final do stent 100é uma função do diâmetro do cateter de balão utilizado.
Deve ser apreciado que um stent 100 de acordo com a presenteinvenção pode ser incorporado em um material com memória de forma, queinclui, por exemplo, uma liga apropriada de níquel e titânio ou aço inoxidável.As estruturas formadas de aço inoxidável podem ser feitas autoexpansíveisconfigurando o aço inoxidável em um modo predeterminado, por exemplo,torcendo-o em uma configuração trançada. Nesta modalidade, após o stent100 ter sido formado, este pode ser comprimido de modo a ocupar um espa-ço suficientemente pequeno de modo a permitir a sua inserção em um vasosangüíneo ou outro tecido por um meio de inserção, em que o meio de in-serção inclui um cateter adequado, ou haste flexível. Ao emergir do cateter,o stent 100 pode estar configurado para expandir na configuração desejadaonde a expansão é automática ou disparada por uma mudança em pressão,temperatura, ou estímulo elétrico.
A Figura 2 ilustra uma modalidade exemplar da presente inven-ção que utiliza o stent 100 ilustrado na Figura 1. Como ilustrado, o stent 100pode ser modificado para compreender um ou mais reservatórios 106. Cadaum dos reservatórios 106 pode ser aberto ou fechado como desejado. Estesreservatórios 106 podem ser especificamente projetados para conter o fár-maco/combinações de fármacos a serem aplicados. Independentemente doprojeto do stent 100, é preferível ter a dosagem de fármaco/combinação defármacos aplicado com uma especificidade suficiente e uma concentraçãosuficiente para prover uma dosagem eficaz na área de lesão. Neste aspecto,o tamanho de reservatórios nas faixas 102 está de preferência dimensionadopara aplicar adequadamente a dosagem de fármaco/combinação de fárma-cos no local desejado e na quantidade desejada.
Em uma modalidade exemplar alternativa, a superfície interna eexterna inteira do stent 100 pode ser revestida com fármaco/combinações defármacos em quantidades de dosagem terapêutica. Uma descrição detalha-da de um fármaco para tratar a restenose, assim como as técnicas de reves-timento exemplares, estão abaixo descritas. É, no entanto, importante notarque as técnicas de revestimento podem variar dependendo do fárma-co/combinação de fármacos. Também, as técnicas de revestimento podemvariar dependendo do material que compreende o stent ou outro dispositivomédico intraluminal.
A rapamicina é um antibiótico trieno macrocíclico produzido porStreptomyces hygroscopicus como descrito na Patente U.S. Número3.929.992. Foi descoberto que a rapamicina entre outras coisas inibe a proli-feração de células de músculo liso vasculares in vivo. Consequentemente, arapamicina pode ser utilizada no tratamento de hiperplasia de célula muscu-lar lisa intimai, de restenose, e de oclusão vascular em um mamífero, especi-ficamente após uma lesão vascular biologicamente ou mecanicamente me-diada, ou sob condições que predisporiam um mamífero a sofrer tal lesãovascular. A rapamicina funciona para inibir a proliferação de células de mús-culo liso e não interfere com a re-endotelialização das paredes dos vasos.
A rapamicina reduz a hiperplasia vascular antagonizando a proli-feração de músculo liso em resposta a sinais mitogenicos que são liberadosdurante uma lesão induzida por angioplastia. A inibição de fator de cresci-mento e a proliferação de músculo liso mediada por citocina na fase G1 pos-terior do ciclo de célula acredita-se ser o mecanismo dominante de ação darapamicina. No entanto, a rapamicina é também conhecida prevenir a prolife-ração de células T e a diferenciação quando administrada sistemicamente.
Isto é a base para a sua atividade imunossupressora e a sua capacidade deprevenir a rejeição de enxertos.
Como aqui utilizada, a rapamicina inclui a rapamicina e todos osanálogos, derivados e conjugados que ligam a FKBP12, e outras imunofili-nas e possui as mesmas propriedades farmacológicas que a rapamicina in-cluindo a inibição de TOR.
Apesar dos efeitos antiproliferativos da rapamicina poderem serconseguidos através da utilização sistêmica, resultados superiores podemser conseguidos através da aplicação local do composto. Essencialmente, arapamicina trabalha nos tecidos, os quais estão na proximidade do compos-to, e tem um efeito diminuído conforme a distância do dispositivo de aplica-ção aumenta. De modo a aproveitar este efeito, querer-se-ia a rapamicinaem contato direto com as paredes de lúmen. Consequentemente, em umamodalidade preferida, a rapamicina é incorporada por sobre a superfície dostent ou de suas porções. Essencialmente, a rapamicina é de preferênciaincorporada no stent 100, ilustrado na Figura 1, onde o stent 100 faz contatocom a parede de lúmen.
A rapamicina pode ser incorporada por sobre ou afixada no stentem um número de modos. Na modalidade exemplar, a rapamicina é direta-mente incorporada em uma matriz polimérica e pulverizada por sobre a su-perfície externa do stent. A rapamicina elui da matriz polimérica ao longo dotempo e entra no tecido circundante. A rapamicina de preferência permane-ce sobre o stent por pelo menos três dias até aproximadamente seis meses,e mais de preferência entre sete e trinta dias.
Qualquer número de polímeros não-erodíveis pode ser utilizadoem conjunto com a rapamicina. Em uma modalidade exemplar, a rapamicinaou outro agente terapêutico pode ser incorporada em um copolímero de poli-flúor de formação de filme que compreende uma quantidade de uma primei-ra porção componente selecionada do grupo que consiste em fluoreto devinilideno polimerizado e tetrafluoroetileno polimerizado, e uma quantidadede uma segunda porção componente outra que a primeira porção compo-nente e a qual é copolimerizada com a primeira porção componente, pormeio disto produzindo o copolímero de poliflúor, a segunda porção compo-nente sendo capaz de prover rigidez ou propriedades elastoméricas para ocopolímero de poliflúor, em que as quantidades relativas da primeira porçãocomponente e da segunda porção componente são eficazes para prover orevestimento e o filme produzido do mesmo com propriedades eficazes parautilização no tratamento de dispositivos médicos implantáveis.
A presente invenção prove revestimentos poliméricos que com-preendem um copolímero de poliflúor e dispositivos médicos implantáveis,por exemplo, stents revestidos com um filme do revestimento polimérico emquantidades eficazes para reduzir a trombose e/ou a restenose quando taisstents são utilizados, por exemplo, em procedimentos de angioplastia. Comoaqui utilizado, copolímero de poliflúor significa aqueles copolímeros quecompreendem uma quantidade de uma primeira porção componente sele-cionada do grupo que consiste em fluoreto de vinilideno polimerizado e tetra-fluoroetileno polimerizado, e uma quantidade de uma segunda porção com-ponente outra que a primeira porção componente e a qual é copolimerizadacom a primeira porção componente para produzir o copolímero de poliflúor, asegunda porção componente sendo capaz de prover rigidez ou propriedadeselastoméricas para o copolímero de poliflúor, em que as quantidades relati-vas da primeira porção componente e da segunda porção componente sãoeficazes para prover revestimentos e o filme de tais copolímero de poliflúorscom propriedades eficazes para utilização no revestimento de dispositivosmédicos implantáveis.
Os revestimentos podem compreender agentes farmacêuticosou terapêuticos para reduzir a restenose, a inflamação, e/ou a trombose, eos stents revestidos com tais revestimentos podem prover uma liberaçãosustentada dos agentes. Os filmes preparados de certos revestimentos decopolímero de poliflúor da presente invenção proveem as propriedades físi-cas e mecânicas requeridas dos dispositivos médicos revestidos convencio-nais, mesmo onde a temperatura máxima, à qual os revestimentos de dispo-sitivo e os filmes são expostos, são limitadas a temperaturas relativamentebaixas. Isto é especificamente importante quando utilizando o revestimen-to/filme para aplicar agentes ou fármacos farmacêuticos/terapêuticos quesão sensíveis ao calor, ou quando aplicando o revestimento por sobre osdispositivos sensíveis à temperatura tais como os cateteres. Quando a tem-peratura de exposição máxima não é um problema, por exemplo, onde osagentes estáveis ao calor tais como o itraconazol são incorporados nos re-vestimentos, os copolímero de poliflúors termoplásticos de alta fusão podemser utilizados e, se uma elongação e adesão muito altas forem requeridas,os elastômeros podem ser utilizados. Se desejado ou requerido, os elastô-mero de poliflúors podem ser feitos de ligação cruzada por métodos padrãodescritos, por exemplo, em Modem Fluoropolymers, (J.Shires ed.), John Wi-ley & Sons, Nova Iorque, 1997, pp. 77-87.
A presente invenção compreende os copolímero de poliflúorsque proveem revestimentos ou veículos biocompatíveis aperfeiçoados paraos dispositivos médicos. Estes revestimentos proveem superfícies biocom-patíveis inertes para ficarem em contato com o tecido corporal de um mamí-fero, por exemplo, um ser humano, suficiente para reduzir a restenose, ou atrombose, ou outras reações indesejáveis. Apesar de muitos revestimentosrelatados feitos de homopolímero de poliflúors serem insolúveis e/ou reque-rerem alto calor, por exemplo, maior do que aproximadamente cento e vintee cinco graus centígrados, para obter filmes com propriedades físicas e me-cânicas adequadas para utilização sobre os dispositivos implantáveis, porexemplo, os stents, não são especificamente tenazes ou elastoméricos, osfilmes preparados dos copolímero de poliflúors da presente invenção prove-em uma adesão, uma tenacidade ou elasticidade, e uma resistência ao ra-chamento quando formados sobre os dispositivos médicos. Em certas moda-lidades exemplares, este é o caso mesmo onde os dispositivos estão sujei-tos a temperaturas máximas relativamente baixas.
Os copolímero de poliflúors utilizados para revestimentos de a-cordo com a presente invenção são de preferência polímeros de formaçãode filme que têm um peso molecular alto o suficiente de modo a não seremcéreos ou pegajosos. Os polímeros e os filmes formados dos mesmos de-vem de preferência aderir ao stent e não serem prontamente deformáveisapós a deposição sobre o stent de modo a serem capazes de serem deslo-cados por tensões hemodinâmicas. O peso molecular do polímero deve depreferência ser alto o suficiente para prover uma tenacidade suficiente demodo que os filmes que compreendem os polímeros não serão raspadosdurante a manipulação ou a distensão do stent. Em certas modalidades e-xemplares o revestimento não rachará onde a expansão do stent ou outrosdispositivos médicos ocorre.
Os revestimentos da presente invenção compreendem os copo-límero de poliflúors, como acima definido. A segunda porção componentepolimerizada com a primeira porção componente para preparar o copolímerode poliflúor pode ser selecionada daqueles monômeros polimerizados, bio-compatíveis que proveriam polímeros biocompatíveis aceitáveis para implan-tação em um mamífero, enquanto mantendo propriedades de filme elasto-mérico suficientes para utilização em dispositivos médicos aqui reivindica-dos. Tais monômeros incluem, sem limitação, o hexafluoropropileno (HFP), otetrafluoroetileno (TFE), o vinilidenofluoreto, o 1-hidropentafluoropropileno, operfluoro(éter de metil vinila), o clorotrifluoroetileno (CTFE), o pentafluoro-propeno, o trifluoroetileno, a hexafluoroacetona e o hexafluoroisobutileno.
Os copolímero de poliflúors utilizados na presente invenção tipi-camente compreendem o vinilidenofluoreto copolimerizado com hexafluoro-propileno, na razão de peso na faixa de aproximadamente cinqüenta a apro-ximadamente noventa e dois por cento em peso de vinilidenofluoreto a apro-ximadamente cinqüenta a aproximadamente oito por cento em peso de HFP.De preferência, os copolímero de poliflúors utilizados na presente invençãocompreendem de aproximadamente cinqüenta a aproximadamente oitenta ecinco por cento em peso de vinilidenofluoreto copolimerizado com de apro-ximadamente cinqüenta a aproximadamente quinze por cento em peso deHFP. Mais de preferência os copolímero de poliflúors compreenderão deaproximadamente cinqüenta e cinco a aproximadamente setenta por centoem peso de vinilidenofluoreto copolimerizado com de aproximadamente qua-renta e cinco a aproximadamente trinta por cento em peso de HFP. Aindamais de preferência os copolímero de poliflúors compreendem de aproxima-damente cinqüenta e cinco a aproximadamente sessenta e cinco por centoem peso de vinilidenofluoreto copolimerizado com de aproximadamente qua-renta e cinco a aproximadamente trinta e cinco por cento em peso de HFP.Tais copolímero de poliflúors são solúveis, em graus variáveis, em solventestais como a dimetilacetamida (DMAc), o tetra-hidrofurano, a dimetil formami-da, o sulfóxido de dimetila e a n-metil pirrolidona. Alguns são solúveis emmetiletilcetona (MEK), acetona, metanol e outros solventes comumente utili-zados na aplicação de revestimentos em dispositivos médicos implantáveisconvencionais.
Os homopolímero de poliflúors convencionais são cristalinos edifíceis de aplicar como filmes de alta qualidade sobre superfícies metálicassem expor os revestimentos a temperaturas relativamente altas que corres-pondem à temperatura de fusão (Tm) do polímero. A temperatura elevadaserve para prover filmes preparados de tais revestimentos de homopolímerode PVDF que exibem uma adesão suficiente do filme no dispositivo, enquan-to de preferência mantendo uma flexibilidade suficiente para resistir ao ra-chamento de filme quando da expansão/contração do dispositivo médicorevestido. Certos filmes e revestimentos de acordo com a presente invençãoproveem estas mesmas propriedades físicas e mecânicas ou essencialmen-te as mesmas propriedades, mesmo quando as temperaturas máximas àsquais os revestimentos e filmes são expostos é menor do que aproximada-mente uma temperatura predeterminada máxima. Isto é especificamenteimportante quando os revestimentos/filmes compreendem agentes ou fár-macos farmacêuticos ou terapêuticos que são sensíveis ao calor, por exem-plo, sujeitos à degradação química ou física ou outros efeitos negativos in-duzidos por calor, ou quando revestindo substratos de dispositivos médicossensíveis ao calor, por exemplo, sujeitos à degradação composicional ouestrutural induzida por calor.
Dependendo do dispositivo específico sobre o qual os revesti-mentos e os filmes da presente invenção devem ser aplicados e do u-so/resultado específico requerido do dispositivo, os copolímero de poliflúorsutilizados para preparar tais dispositivos podem ser cristalinos, semicristali-nos ou amorfos.
Onde os dispositivos não têm nenhuma restrição ou limitaçãocom relação à exposição dos mesmos a temperaturas elevadas, os copolí-mero de poliflúors cristalinos podem ser empregados. Os copolímero de poli-flúors cristalinos tendem a resistir a tendência de fluir sob tensão aplicada ougravidade quando expostos a temperaturas acima de suas temperaturas detransição de vidro (Tg). Os copolímero de poliflúors cristalinos proveem re-vestimentos e filmes mais tenazes do que as suas contrapartes totalmenteamorfas. Além disso, os polímeros cristalinos são mais lubrificantes e maisfacilmente manipulados através de processos de crimpagem e de transfe-rência utilizados para montar os stents autoexpansíveis, por exemplo, osstents de nitinol.
Os copolímero de poliflúors semicristalinos e amorfos são vanta-josos onde a exposição a temperaturas elevadas é um problema, por exem-pio, onde agentes farmacêuticos ou terapêuticos sensíveis ao calor são in-corporados nos revestimentos e nos filmes, ou onde o projeto do dispositivo,a estrutura e/ou a utilização previnem a exposição a tais temperaturas ele-vadas. Os elastômeros de copolímero de poliflúor que compreendem níveisrelativamente altos, por exemplo, de aproximadamente trinta a aproximada-mente quarenta e cinco por cento em peso da segunda porção componente,por exemplo, o HFP, copolimerizada com a primeira porção componente, porexemplo, o VDF, têm a vantagem de um coeficiente de atrito reduzindo eautobloqueio em relação aos elastômeros de copolímero de poliflúor amor-fos. Tais características podem ser de valor significativo quando processan-do, embalando e entregando os dispositivos médicos revestidos com taiscopolímero de poliflúors. Além disso, tais elastômeros de copolímero de poli-flúor que compreendem tal conteúdo relativamente alto da segunda porçãocomponente servem para controlar a solubilidade de certos agentes, por e-xemplo, a rapamicina, no polímero e portanto controla a permeabilidade doagente através da matriz.
Como acima descritos, os stents podem compreender uma am-podem ser preparados por vários métodos de polimerização conhecidos. Porexemplo as técnicas de polimerização de emulsão semicontínua, de radicallivre, de alta pressão tais como aquelas descritas em Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions. POLÍMERO 30,2180, 1989, por Ajroldi, et al., podem ser empregadas para preparar os co-polímero de poliflúors amorfos, alguns dos quais podem ser elastômeros.
Além disso, as técnicas de polimerização de emulsão em lote de radical livreaqui descritas podem ser utilizadas para obter polímeros que são semicrista-linos, mesmo onde níveis relativamente altos da segunda porção componen-te estão incluídos.
Os copolímero de poliflúors utilizados nas presentes invençõespia variedade de materiais e uma ampla variedade de geometrias. Os stentspodem ser feitos de materiais biocompatíveis, que incluem os materiais bio-estáveis e bioabsorvíveis. Os metais biocompatíveis adequados incluem,mas não estão limitados a, aço inoxidável, tântalo, ligas de titânio (incluindoo nitinol), e ligas de cobalto (incluindo as ligas de cobalto - cromo níquel). Osmateriais biocompatíveis não-metálicos adequados incluem, mas não estãolimitados a, poliamidas, poliolefinas (isto é, polipropileno, polietileno, etc), ospoliésteres não absorvíveis (isto é, o tereftalato de polietileno), e os poliéste-res alifáticos bioabsorvíveis (isto é, os homopolímeros e os copolímeros deácido láctico, ácido glicólico, lactídeo, glicolídeo, para-dioxanona, carbonatode trimetileno, e-caprolactona, e suas misturas).
Os revestimentos de polímero biocompatível de formação defilme geralmente são aplicados no stent de modo a reduzir a turbulência lo-cal dentro do fluxo sangüíneo através do stent, assim como as reações detecido adversas. Os revestimentos e os filmes formados dos mesmos tam-bém podem ser utilizados para administrar um material farmaceuticamenteativo no local da colocação de stent. Geralmente, a quantidade de revesti-mento de polímero a ser aplicada no stent variará dependendo, entre outrosparâmetros possíveis, do copolímero de poliflúor específico utilizado parapreparar o revestimento, o projeto de stent e o efeito desejado do revesti-mento. Geralmente, o stent revestido compreenderá de aproximadamente0,1 a aproximadamente quinze por cento em peso do revestimento, de prefe-rência de aproximadamente 0,4 a aproximadamente dez por cento em peso.Os revestimentos de copolímero de poliflúor podem ser aplicados em umaou mais etapas de revestimento, dependendo da quantidade de copolímerode poliflúor a ser aplicada. Diferentes copolímero de poliflúors podem serutilizados para as diferentes camadas no revestimento de stent. De fato, emcertas modalidades exemplares, é altamente vantajoso utilizar uma primeirasolução de revestimento diluída que compreende o copolímero de poliflúorcomo um iniciador para promover a adesão de uma camada de revestimentode copolímero de poliflúor subsequente que pode incluir os materiais farma-ceuticamente ativos. Os revestimentos individuais podem ser preparados dediferentes copolímero de poliflúors.
Além disso, um revestimento superior pode ser aplicado pararetardar a liberação do agente farmacêutico, ou estes poderiam ser utiliza-dos como a matriz para a aplicação de um material farmaceuticamente ativodiferente. As camadas de revestimentos podem ser utilizadas para uma libe-ração em estágios do fármaco ou para controlar a liberação de diferentesagentes colocados em diferentes camadas.
As misturas de copolímero de poliflúors podem também ser utili-zadas para controlar a taxa de liberação de diferentes agentes ou para pro-ver um equilíbrio desejável de propriedades de revestimento, isto é, elastici-dade, tenacidade, etc, e as características de aplicação de fármacos, porexemplo, o perfil de liberação. Os copolímero de poliflúors com diferentessolubilidades em solventes podem ser utilizados para acumular diferentescamadas de polímero que podem ser utilizadas para aplicar diferentes fár-macos ou para controlar o perfil de liberação de um fármaco. Por exemplo,os copolímero de poliflúors que compreendem 85,5/14,5 (em peso) de po-li(vinilidenofluoreto/HFP) e 66,6/39,4 (em peso) de po-li(vinilidenofluoreto/HFP) são ambos solúveis em DMAc. No entanto, somen-te o copolímero de poliflúor de 60,6/39,4 de PVDF é solúvel em metanol.Assim, uma primeira camada do copolímero de poliflúor de 85,5/14,5 dePVDF que compreende um fármaco poderia ser sobrerrevestido com umrevestimento superior do copolímero de poliflúor de 60,6/39,4 de PVDF feitocom o solvente metanol. O revestimento superior pode ser utilizado para re-tardar a aplicação de fármacos do fármaco contido na primeira camada. Al-ternativamente, a segunda camada poderia compreender um fármaco dife-rente para prover uma aplicação de fármacos seqüencial. Múltiplas camadasde diferentes fármacos poderiam ser providas alternando as camadas doprimeiro copolímero de poliflúor, então do outro. Como será prontamente poraqueles versados na técnica, numerosas propostas de camadas podem serutilizadas para prover a aplicação de fármacos desejada.
Os revestimentos podem ser formulados misturando um ou maisagentes terapêuticos com os copolímero de poliflúors de revestimento emuma mistura de revestimento. O agente terapêutico pode estar presente co-mo um líquido, um sólido finamente dividido, ou qualquer outra forma físicaapropriada. Opcionalmente, a mistura de revestimento pode incluir um oumais aditivos, por exemplo, substâncias auxiliares não-tóxicas tais como di-luentes, condutores, excipientes, estabilizadores ou similares. Outros aditi-vos adequados podem ser formulados com o polímero e o agente ou com-posto farmaceuticamente ativo. Por exemplo, um polímero hidrofílico podeser adicionado a um revestimento hidrofóbico biocompatível para modificar operfil de liberação, ou um polímero hidrofóbico pode ser adicionado a umrevestimento hidrofílico para modificar o perfil de liberação. Um exemplo se-ria adicionar um polímero hidrofílico selecionado do grupo que consiste emoxido de polietileno, polivinil pirrolidona, polietileno glicol, carboximetil celulo-se, e hidroximetil celulose a um revestimento de copolímero de poliflúor paramodificar o perfil de liberação. As quantidades relativas apropriadas podemser determinadas pelo monitoramento dos perfis de liberação in vitro e/ou invivo para os agentes terapêuticos.
As melhores condições para a aplicação de revestimento sãoquando o copolímero de poliflúor e o agente farmacêutico têm um solventecomum. Isto prove um revestimento molhado que é uma verdadeira solução.
Menos desejável, no entanto ainda utilizável, são os revestimentos que con-têm o agente farmacêutico como uma dispersão sólida em uma solução dopolímero em um solvente. Sob as condições de dispersão, cuidado deve sertomado para assegurar que o tamanho de partícula do pó farmacêutico dis-perso, tanto o tamanho de pó primário quanto de seus agregados e aglome-rados, seja pequeno o bastante para não causar uma superfície de revesti-mento irregular ou obstruir as fendas do stent que precisam permanecer es-sencialmente livres de revestimento. Em casos onde uma dispersão é apli-cada no stent e a lisura da superfície de filme de revestimento requer umaperfeiçoamento, ou para ter certeza que todas as partículas do fármacoestão totalmente encapsuladas no polímero, ou em casos onde a taxa deliberação do fármaco deve ser diminuída, um revestimento superior transpa-rente (somente copolímero de poliflúor) do mesmo copolímero de poliflúorutilizado para prover a liberação sustentada do fármaco ou outro copolímerode poliflúor que restrinja adicionalmente a difusão do fármaco para fora dorevestimento pode ser aplicado. O revestimento superior pode ser aplicadopor revestimento por imersão com um mandril para limpar as fendas. Estemétodo está descrito na Patente U.S. Número 6.153.252. Outros métodospara aplicar o revestimento superior incluem o revestimento por rotação e orevestimento por pulverização. O revestimento por imersão da camada supe-rior pode ser problemático se o fármaco for muito solúvel no solvente de re-vestimento, o que incha o copolímero de poliflúor, e a solução de revesti-mento transparente atua como um tanque de concentração zero e redissolveo fármaco previamente depositada. O tempo despendido no banho de imer-são pode precisar ser limitado de modo que o fármaco não seja extraído pa-ra dentro do banho livre de fármaco. A secagem deve ser rápida de modoque o fármaco anteriormente depositada não difunda completamente dentroda camada superior.
A quantidade de agente terapêutico será dependente do fármacoespecífico empregado e da condição médica sendo tratada. Tipicamente, aquantidade de fármaco representa aproximadamente 0,001 por cento a a-proximadamente setenta por cento do peso de revestimento total, mais tipi-camente aproximadamente 0,001 por cento a aproximadamente sessentapor cento do peso de revestimento total. É possível que o fármaco possarepresentar tão pouco quanto 0,0001 por cento do peso de revestimento to-tal.
A quantidade e o tipo de copolímero de poliflúors empregadosno filme de revestimento que compreende o agente farmacêutico variará de-pendendo do perfil de liberação desejado e da quantidade de fármaco em-pregado. O produto pode conter misturas dos mesmos ou diferentes copolí-mero de poliflúors que têm diferentes pesos moleculares para prover o perfilde liberação desejado ou a consistência para uma dada formulação.
Os copolímero de poliflúors podem liberar o fármaco dispersopor difusão. Isto pode resultar em uma aplicação prolongada (acima de, di-gamos aproximadamente mil a duas mil horas, de preferência duas a oito-centas horas) de quantidades efetivas (0,001 |_ig/cm2-min a 1000 ^g/cm2-min) do fármaco. A dosagem pode ser modelada ao sujeito que está sendotratado, a severidade da doença, do julgamento do médico que prescreve, esimilares.
As formulações individuais de fármacos e de copolímero de poli-flúors podem ser testadas em modelos in vitro e in vivo apropriados paraatingir os perfis de liberação de fármaco desejados. Por exemplo, um fárma-co poderia ser formulado com um copolímero de poliflúor, ou uma mistura decopolímero de poliflúors, revestido por sobre um stent e colocado dentro deum sistema de fluido agitado ou circulante, por exemplo, vinte e cinco porcento de etanol em água. Amostras do fluido circulante poderiam ser toma-das para determinar o perfil de liberação (tal como por HPLC, análise de UVou a utilização de moléculas radioidentificadas). A liberação de um compostofarmacêutico de um revestimento de stent para a parede interna de um lú-men poderia ser modelada em um sistema animal apropriado. O perfil deliberação de fármaco poderia então ser monitorado por um meio apropriadotal como, tomando amostras em tempos específicos e ensaiando as amos-tras quanto à concentração de fármaco (utilizando o HPLC para detectar aconcentração de fármaco). A formação de trombos pode ser modelada emmodelos animais utilizando os métodos de formação de imagem em plaque-tas descritos por Hanson e Harker, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85: 3184-3188(1988). Após este ou procedimentos similares, aqueles versados na técnicaserão capazes de formular uma variedade de formulações de revestimentode stent.
Apesar de não ser uma especificação da presente invenção, osrevestimentos e os filmes podem ser feitos de ligação cruzada uma vez apli-cado nos dispositivos médicos. A ligação cruzada pode ser efetuada porqualquer mecanismo de ligação cruzada conhecido, tal como químico, calorou luz. Além disso, os iniciadores e os promotores de ligação cruzada po-dem ser utilizados onde aplicáveis e apropriados. Nestas modalidades e-xemplares que utilizam os filmes de ligação cruzada que compreendem osagentes farmacêuticos, a cicatrização pode afetar a taxa na qual o fármacodifunde do revestimento. Os filmes e revestimentos de copolímero de poliflú-ors de ligação cruzada da presente invenção também podem ser utilizadossem fármacos para modificar a superfície de dispositivos médicos implantá-veis.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1:
O homopolímero de PVDF (Solef® 1008 da Solvay AdvancedPolymers, Houston, TX Tm aproximadamente 175°C) e copolímero de poli-flúors de poli(vinilidenofluoreto/HFP), 92/8 e 91/9 por cento em peso de vini-lidenofluoreto/HFP como determinado por F19 NMR, respectivamente (porexemplo Solef® 11010 e 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TXTm aproximadamente 159 graus C e 160 graus C, respectivamente) foramexaminados como revestimentos potenciais para stents. Estes polímeros sãosolúveis em solventes tais como, mas não limitados a, DMAc, N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO) N-metilpirrolidona(NMP), tetra-hidrofurano (THF) e acetona. Os revestimentos de polímeroforam preparados dissolvendo os polímeros em acetona, a cinco por centoem peso como um iniciador, ou dissolvendo o polímero em 50/50 deDMAc/acetona, a trinta por cento em peso como um revestimento superior.
Os revestimentos que foram aplicados nos stents por imersão e secos a 60graus C no ar por diversas horas, seguido por 60 graus C por três horas emum vácuo <100 mm Hg, resultaram em filmes espumados brancos. Quandoaplicados, estes filmes aderiram fracamente ao stent e esfarelaram, indican-do que estes eram muito frágeis. Quando os stents revestidos deste modoforam aquecidos acima 175 graus C, isto é, acima da temperatura de fusãodo polímero, um filme transparente, aderente foi formado. Já que os revesti-mentos requerem altas temperaturas, por exemplo, acima da temperatura defusão do polímero, para conseguir filmes de alta qualidade. Como acimamencionado, o tratamento térmico de alta temperatura é inaceitável para amaioria dos compostos de fármaco devido à sua sensibilidade térmica.
EXEMPLO 2
Um copolímero de poliflúor (Solef® 21508) que compreende85,5 por cento em peso de vinilidenofluoreto copolimerizado com 14,5 porcento em peso de HFP, como determinado por F19 NMR, foi avaliado. Estecopolímero é menos cristalino que o polifluoro homocopolímero e os copolí-meros descritos no Exemplo 1. Este também um ponto de fusão mais baixoreportado ser de aproximadamente 133 graus C. Mais uma vez, um revesti-mento que compreende aproximadamente vinte por cento em peso do copo-límero de poliflúor foi aplicado de uma solução de polímero em 50/50 deDMAc/MEK. Após a secagem (no ar) a 60 graus C no ar por diversas horas,seguido por 60 graus C por três horas em um vácuo <100 mtorr Hg, filmesaderentes transparentes foram obtidos. Isto eliminou a necessidade de umtratamento térmico de alta temperatura para conseguir filmes de alta quali-dade. Os revestimentos eram mais lisos e mais aderentes do que aqueles doExemplo 1. Alguns stents revestidos que sofreram expansão mostraram al-gum grau de perda de adesão e "formação de tenda" conforme o filme seafasta do metal. Onde necessário, uma modificação de revestimentos quecontém tais copolímeros pode ser feita, por exemplo, pela adição de plastifi-cantes ou similares nas composições de revestimento. Os filmes preparadosde tais revestimentos podem ser utilizados para revestir stents ou outros dis-positivos médicos, especificamente onde estes dispositivos não são suscep-tíveis à expansão no grau dos stents.
O processo de revestimento acima foi repetido, desta vez comum revestimento que compreende os 85,5/14,6 (por cento em peso) (vinili-denofluoreto/HFP) e aproximadamente trinta por cento em peso de rapami-cina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Filadélfia, PA), com base no peso total desólidos de revestimento. Filmes transparentes que ocasionalmente rachari-am ou destacariam quando da expansão dos stents revestidos resultaram.Acredita-se que a inclusão de plastificantes e similares na composição derevestimento resultará em revestimentos e filmes para utilização sobre stentse outros dispositivos médicos que não susceptíveis a tal rachamento e des-tacamento.
EXEMPLO 3
Copolímero de poliflúors de um conteúdo de HFP ainda maisalto foram então examinados. Esta série de polímeros não era semicristalina,mas ao contrário era comercializada como elastômeros. Um tal copolímero éo Fluorel™ FC2261Q (da Dyneon, uma 3M-Hoechst Enterprise, Oakdale,MN), um copolímero de 60,6/39,4 (por cento em peso) de vinilidenofluore-to/HFP. Apesar deste copolímero ter uma Tg bem abaixo da temperaturaambiente (Tg aproximadamente menos vinte graus C) este não é pegajosona temperatura ambiente ou mesmo a sessenta graus C. Este polímero nãotem nenhuma cristalinidade detectavel quando medido por Calorimetria de
Escaneamento Diferencial (DSC) ou por difração de raios x de ângulo gran-de. Os filmes formados sobre os stents como acima descrito eram não-pegajosos, transparentes, e expandiram sem incidentes quando os stentsforam expandidos.O processo de revestimento acima foi repetido, desta vez comrevestimentos que compreendem os 60,6/39,4 (por cento em peso) (vinilide-nofluoreto/HFP) e aproximadamente nove, trinta e cinqüenta por cento empeso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Filadélfia, PA), com base nopeso total de sólidos de revestimento, respectivamente. Os revestimentosque compreendem aproximadamente nove e trinta por cento em peso derapamicina proveram filmes brancos, aderentes, tenazes que expandiramsem incidentes sobre o stent. A inclusão de cinqüenta por cento de fármaco,no mesmo modo, resultou em alguma perda de adesão quando da expan-são.
As mudanças na composição do comonômero do copolímero depoliflúor também pode afetar a natureza do revestimento em estado sólido,uma vez seco. Por exemplo, o copolímero semicristalino, Solef® 21508, quecontém 85,5 por cento de vinilidenofluoreto polimerizado com 14,5 por centoem peso de HFP forma soluções homogêneas com aproximadamente 30 porcento de rapamicina (peso de fármaco dividido pelo peso de sólidos totais,por exemplo, fármaco mais copolímero) em DMAc e 50/50 de DMAc/MEK.
Quando o filme é seco (60 graus C/16 horas seguido por 60 graus C/3 horasem vácuo de 100 mm Hg) um revestimento transparente, que indica umasolução sólida do fármaco dentro do polímero, é obtido. Ao contrário, quandoum copolímero amorfo, o Fluorel™ FC2261Q, de PDVF/HFP a 60,6/39,5(por cento em peso) forma uma solução similar de trinta por cento de rapa-micina em DMAc/MEK e é similarmente seco, um filme branco, que indicauma separação de fase no fármaco e do polímero, é obtido. Este segundofilme que contém fármaco é muito mais lento para liberar o fármaco em umasolução de teste in vitro de vinte e cinco por cento de etanol em água do queé o filme transparente anterior de Solef® 21508 cristalino. A análise de raiosx de ambos os filmes indica que o fármaco está presente em uma formanão-cristalina. Uma má ou muito baixa solubilidade do fármaco no copolíme-ro que contém alto HFP resulta em uma lenta permeação do fármaco atra-vés do fino filme de revestimento. A permeabilidade é o produto de taxa dedifusão da espécie difusora (neste caso o fármaco) através do filme (o copo-límero) e a solubilidade do fármaco no filme.
EXEMPLO 4: RESULTADOS DE LIBERAÇÃO IN VITRO DE RAPAMICINADO REVESTIMENTO
A Figura 3 é um gráfico de dados para o copolímero de poliflúorde 85,5/14,5 de vinilidenofluoreto/HFP, indicando a fração de fármaco libe-rado como uma função de tempo, sem revestimento superior. A Figura 4 éum gráfico de dados do mesmo copolímero de poliflúor sobre o qual umacamada superior foi disposta, indicando que o melhor efeito sobre a taxa deliberação é com um revestimento superior transparente. Como aqui mostra-do, TC150 refere a um dispositivo que compreende cento e cinqüenta micro-gramas de revestimento superior, TC235 refere a duzentos e trinta e cincomicrogramas de revestimento superior, etc. Os stents antes do revestimentosuperior tinham uma média de setecentos e cinqüenta microgramas de re-vestimento contendo trinta por cento de rapamicina. A Figura 5 é um gráficopara o copolímero de poliflúor 60,6/39,4 de vinilidenofluoreto/HFP indicandoa fração de fármaco liberado como uma função de tempo, mostrando umcontrole significativo de taxa de liberação do revestimento sem a utilizaçãode um revestimento superior. A liberação é controlada pelo carregamento defármaco no filme.
EXEMPLO 5: CINÉTICA DE LIBERAÇÃO DE STENT IN VIVO DE RAPAMI-CINA DE POLI(VDF/HFP)
A nove coelhos brancos da Nova Zelândia (2,5-3,0 kg) sob umadieta normal foi dada aspirina vinte e quatro horas antes da cirurgia, nova-mente logo antes da cirurgia e pelo restante do estudo. No momento da ci-rurgia, os animais foram pré-medicados com Acepromazina (0,1-0,2 mg/kg)e anestesiados com uma mistura de Cetamina/Xilazina (40 mg/kg e 5 mg/kg,respectivamente). Aos animais foi dada uma única dose intraprocedimentode heparina (150 lU/kg, i.v.).
A arteriotomia da artéria carótida comum direita foi executada eum introdutor de cateter 5F (Cordis, Inc.) colocado dentro do vaso e ancora-do com ligaduras. Um agente de contraste de iodo foi injetado para visualizara artéria carótida comum direita, o tronco bracocefálico e o arco aórtico. Umfio de guia direcionável (0,35 mm (0,014 pol.)/180 cm), Cordis, Inc.) foi inse-rido através do introdutor e avançado seqüencialmente para dentro de cadaartéria ilíaca para uma localização onde a artéria possui um diâmetro maispróximo de 2 mm utilizando o mapeamento angiográfico previamente execu-tado. Dois stents revestidos com um filme feito de poli(VDF/HFP): (60,6/39,4)com trinta por cento de rapamicina foram distendidos dentro de cada animalonde factível, um em cada artéria ilíaca, utilizando um balão de 3,0 mm e uminflamento a 8-10 ATM por trinta segundos seguido após um intervalo de umminuto por um segundo inflamento a 8-10 ATM por trinta segundos. Angio-grafias de acompanhamento visualizando ambas as artérias ilíacas foramobtidas para confirmar a posição de distensão correta do stent.
No final do procedimento, a artéria carótida foi ligada e a pele foifechada com uma sutura vicryl 3/0 utilizando um fechamento ininterrupto deuma camada. Aos animais foram dados butoropanol (0,4 mg/kg, s.c.) e gen-tamicina (4 mg/kg, i.m.). Após a recuperação, os animais foram retornadospara as suas gaiolas e permitidos livre acesso a alimentos e água.
Devido a mortes prematuras e dificuldades cirúrgicas, dois ani-mais não foram utilizados nesta análise. Os vasos com stent foram removi-dos dos sete animais restantes nos seguintes pontos no tempo: um vaso(um animal) a dez minutos pós-implante; seis vasos (três animais) entre qua-renta minutos e duas horas pós-implante (média, 1,2 horas); dois vasos (doisanimais) a três dias pós-implante; e dois vasos (um animal) a sete dias pós-implante. Em um anima a duas horas, o stent foi recuperado da aorta ao in-vés da artéria ilíaca. Quando da remoção, as artérias foram cuidadosamenteaparadas em ambas as extremidades mais próxima e mais distante do stent.
Os vasos foram então cuidadosamente dissecados livres do stent, lavadospara remover qualquer sangue residual, e tanto o stent quando o vaso con-gelados imediatamente, enrolados separadamente em película, identificadose mantidos congelados a menos oitenta graus C. Quando todas as amostrasforam coletadas, os vasos e os stents foram congelados, transportados esubseqüentemente analisados quanto à rapamicina no tecido e os resulta-dos estão ilustrados na Figura 4.EXEMPLO 6: PURIFICANDO O POLÍMERO
O copolímero Fluorel™ FC2261Q foi dissolvido em MEK a apro-ximadamente dez por cento em peso e foi lavado em uma mistura de 50/50de etanol/água a uma razão de solução de 14:1 de etanol/água para MEK. Opolímero precipitado foi separado da fase de solvente por centrifugação. Opolímero novamente foi dissolvido em MEK e o procedimento de lavagemrepetido. O polímero foi seco após cada etapa de lavagem a sessenta grausC em um forno de vácuo 26,6 Pa (<200 mtorr) durante a noite.
EXEMPLO 7: TESTE IN VrVO DE STENTS REVESTIDOS EM ARTÉRIASCORONÁRIAS SUÍNAS
Stents CrossFlex® (disponíveis da Cordis, uma Johnson &Johnson Company) foram revestidos com o copolímero de PVDF Fluorel™FC2261Q "como recebido" e com o copolímero de poliflúor purificado do E-xemplo 6, utilizando a abordagem de mergulhar e limpar. Os stents revesti-dos foram esterilizados utilizando o oxido de etileno e um ciclo padrão. Osstents revestidos e stents de metal nu (controles) foram implantados em ar-térias coronárias suínas, onde estes permaneceram por vinte e oito dias.
Uma angiografia foi executada nos porcos na implantação e avinte e oito dias. A angiografia indicou que o stent não-revestido de controleexibiu aproximadamente vinte e um por cento de restenose. O copolímero depoliflúor "como recebido" exibiu aproximadamente vinte e seis por cento derestenose (equivalente ao controle) e o copolímero lavado exibiu aproxima-damente 12,5 porcento de restenose.
Os resultados de histologia reportaram uma área neointimal avinte oito dias como sendo de 2,89±0,2, 3,57±0,4 e 2,75±0,3, respectivamen-te, para o controle de metal nu, o copolímero não-purificado e o copolímeropurificado.
Como a rapamicina atua entrando no tecido circundante, esta éde preferência somente afixada na superfície do stent que faz contato comum tecido. Tipicamente, somente a superfície externa do stent faz contatocom o tecido. Consequentemente, em uma modalidade exemplar, somente asuperfície externa do stent é revestida com rapamicina.O sistema circulatório, sob condições normais, precisa ser auto-vendante, de outro modo uma perda de sangue continuada de uma lesãoseria ameaçadora à vida. Tipicamente, todo menos o sangramento mais ca-tastrófico é rapidamente parado através de um processo conhecido comohemostase. A hemostase ocorre através de uma progressão de etapas. Nasaltas taxas de fluxo, a hemostase é uma combinação de eventos que envol-vem a agregação de plaquetas e a formação de fibrina. A agregação de pla-quetas leva a uma redução no fluxo sangüíneo devido à formação de umplugue celular enquanto que uma cascata de etapas bioquímicas leva à for-mação de um coágulo de fibrina.
Os coágulos de fibrina, como acima apresentado, formam emresposta a uma lesão. Existem certas circunstâncias onde a coagulaçao desangue ou a coagulaçao em uma área específica pode apresentar um riscoà saúde. Por exemplo, durante angioplastia coronariana transluminal percu-tânea, as células endoteliais das paredes arteriais são tipicamente lesadas,por meio disto expondo as células subendoteliais. As plaquetas aderem aestas células expostas. As plaquetas agregantes e o tecido danificado inici-am um processo bioquímico adicional que resulta na coagulaçao do sangue.
As plaquetas e os coágulos de sangue de fibrina podem impedir o fluxo nor-mal de sangue para as áreas críticas. Consequentemente, existe uma ne-cessidade de controlar a coagulaçao de sangue em vários procedimentosmédicos. Os compostos que não permitem o sangue coagular são denomi-nados anticoagulantes. Essencialmente, um anticoagulante é um inibidor deformação ou função de trombina. Estes compostos incluem os farmacos taiscomo a heparina e a hirudina. Como aqui utilizada, a heparina inclui todos osinibidores diretos ou indiretos de trombina ou de Fator Xa.
Além de ser um anticoagulante eficaz, a heparina também de-monstrou inibir o crescimento de células de músculo liso in vivo. Assim, aheparina pode ser eficazmente utilizada em conjunto com a rapamicina notratamento de doenças vasculares. Essencialmente, a combinação de rapa-micina e de heparina pode inibir o crescimento de células de músculo lisoatravés de dois diferentes mecanismos além da heparina atuando como umanticoagulante.
Devido à sua química multifuncional, a heparina pode ser imobi-lizada ou afixada a um stent em um número de modos. Por exemplo, a hepa-rina pode ser imobilizada por sobre uma variedade de superfícies por váriosmétodos, que incluem os métodos de fotoconexão apresentados nas Paten-tes U.S. Números 3.959.078 e 4.722.906 para Guire et al., e nas PatentesU.S. Números 5.229.172; 5.308.641; 5.350.800 e 5.415.938 para Cahalan etal. As superfícies heparinizadas também foram conseguidas por uma libera-ção controlada de uma matriz de polímero, por exemplo, borracha de silico-ne, como apresentado nas Patentes U.S. Números 5.837.313; 6.099.562 e6.120.536 para Ding et al.
Ao contrário da rapamicina, a heparina atua sobre as proteínasem circulação dentro do sangue e heparina precisa somente fazer contatocom o sangue para ser eficaz. Consequentemente, se utilizada em conjuntocom um dispositivo médico, tal como um stent, seria preferível está sobresomente o lado que entra em contato com o sangue. Por exemplo, se a he-parina fosse administrada através de um stent, esta precisaria somente estarsobre a superfície interna do stent para ser eficaz.
Em uma modalidade exemplar da invenção, um stent pode serutilizado em combinação com a rapamicina e a heparina para tratar uma do-ença vascular. Nesta modalidade exemplar, a heparina é imobilizada na su-perfície interna do stent de modo que esta fique em contato com o sangue ea rapamicina é imobilizada na superfície externa do stent de modo que estafique em contato com o tecido circundante. A Figura 7 ilustra um corte trans-versal de uma faixa 102 do stent 100 ilustrado na Figura 1. Como ilustrado, afaixa 102 está revestida com heparina 108 sobre a sua superfície interna 110e com rapamicina 112 sobre a sua superfície externa 114.
Em uma modalidade exemplar alternativa, o stent pode compre-ender uma camada de heparina imobilizada sobre a sua superfície interna, erapamicina e heparina sobre a sua superfície externa. Utilizando as técnicasde revestimento correntes, a heparina tende a formar uma ligação mais fortecom a superfície que esta está imobilizada do que a rapamicina. Consequen-temente, pode ser possível primeiro imobilizar a rapamicina na superfícieexterna do stent e então imobilizar uma camada de heparina na camada derapamicina. Nesta modalidade, a rapamicina pode ser mais seguramenteafixada no stent enquanto ainda efetivamente eluindo de sua matriz polimé-rica, através da heparina e para dentro do tecido circundante. A Figura 8 i-lustra um corte transversal de uma faixa 102 do stent 100 ilustrado na Figura1. Como ilustrado, a faixa 102 está revestida com heparina 108 sobre a suasuperfície interna 110 e com rapamicina 112 e heparina 108 sobre a sua su-perfície externa 114.
Existe um número de modos possíveis de imobilizar, isto é umaprisionamento ou uma ligação covalente com uma adesão erodível, a ca-mada de heparina na camada de rapamicina. Por exemplo, a heparina podeser introduzida na camada superior da matriz polimérica. Em outras modali-dades, diferentes formas de heparina podem ser diretamente imobilizadaspor sobre a camada superior da matriz polimérica, por exemplo, como ilus-trado na Figura 9. Como ilustrado, uma camada de heparina hidrofóbica 116pode ser imobilizada por sobre a camada de revestimento superior 118 dacamada de rapamicina 112. Uma forma hidrofóbica de heparina é utilizadaporque os revestimentos de rapamicina e de heparina representam tecnolo-gias de aplicação de revestimento incompatíveis. A rapamicina é um reves-timento baseado em solvente orgânico e a heparina, na sua forma nativa, éum revestimento baseado em água.
Como acima apresentado, um revestimento de rapamicina podeser aplicado a stents por um método de imersão, pulverização ou rotação,e/ou qualquer combinação destes métodos. Vários polímeros podem ser uti-lizados. Por exemplo, como acima descrito, misturas de poli(etileno-co-acetato de vinila) e polibutil metacrilato podem ser utilizadas. Outros políme-ros podem também ser utilizados, mas não limitados a, por exemplo, fluoretode polivinilideno-co-hexafluoropropileno e metacrilato de polietilbutila-co-metacrilato de hexila. Também como acima descrito, revestimentos de bar-reira ou superiores podem também aplicados para modular a dissolução derapamicina da matriz de polímero. Na modalidade exemplar acima descrita,uma fina camada de heparina é aplicada na superfície da matriz polimérica.Como estes sistemas de polímero são hidrofóbicos e incompatíveis com aheparina hidrofílica, modificações de superfície apropriadas podem ser re-queridas.
A aplicação de heparina na superfície da matriz polimérica podeser executada em vários modos e utilizando vários materiais biocompatíveis.Por exemplo, em uma modalidade, em soluções de água ou alcoólicas, aimina de polietileno pode ser aplicada sobre os stents, com cuidado para nãodegradar a rapamicina (por exemplo, pH < 7, baixa temperatura), seguidopela aplicação de heparinato de sódio em soluções aquosas ou alcoólicas.
Como uma extensão desta modificação de superfície, a heparina covalentepode ser ligada sobre a imina de polietileno utilizando uma química do tipode amida (utilizando um ativador de carbonodiimida, por exemplo, EDC) ouuma química de aminação redutora (utilizando CBAS-heparina e cianoboro-hidreto de sódio para acoplamento). Em outra modalidade exemplar, a hepa-rina pode ser fotoligada sobre a superfície, se esta for apropriadamente en-xertada com porções componentes de foto iniciador. Quando da aplicaçãodesta formulação de heparina modificada sobre a superfície de stent cova-lente, a exposição à luz causa a ligação cruzada e a imobilização da hepari-na sobre a superfície de revestimento. Em ainda outra modalidade exemplar,a heparina pode ser complexada com sais de amônio quartenário hidrofóbi-co, tornando a molécula solúvel em solventes orgânicos (por exemplo, o he-parinato de benzalcônio, o heparinato de troidodecilmetilamônio). Tal formu-lação de heparina pode ser compatível com o revestimento de rapamicinahidrofóbica, e pode ser aplicada diretamente sobre a superfície de revesti-mento, ou na formulação de rapamicina/polímero hidrofóbico.
É importante notar que o stent, como acima descrito, pode serformado de qualquer número de materiais, incluindo vários metais, materiaispoliméricos e materiais cerâmicos. Consequentemente, várias tecnologiaspodem ser utilizadas para imobilizar os vários fármacos, agentes, combina-ções de compostos sobre o mesmo. Especificamente, além das matrizespoliméricas acima descritas os biopolímeros podem ser utilizados. Os biopo-límeros podem ser geralmente classificados como polímeros naturais, en-quanto que os polímeros acima descritos podem ser descritos como políme-ros sintéticos. Os biopolímeros exemplares, os quais podem ser utilizadosincluem a agarose, o alginato, a gelatina, o colágeno e a elastina. Além dis-so, os fármacos, agentes ou compostos podem ser utilizados em conjuntocom outros dispositivos médicos percutaneamente aplicados tais como osenxertos e os balões de profusão.
Além de utilizar um antiproliferativo e um anticoagulante, os anti-inflamatórios podem também ser utilizados em combinação com estes. Outroexemplo de tal combinação seria a adição de um corticosteroide anti-inflamatório tal como a dexametazona com um antiproliferativo, tal como arapamicina, a cladribina, a vincristina, o taxol, ou um doador de oxido nítricoe um anticoagulante, tal como a heparina. Tais terapias de combinação po-dem resultar em um melhor efeito terapêutico, isto é, menos proliferação as-sim como menos inflamação, um estímulo para a proliferação, que ocorreriacom qualquer agente sozinho. A aplicação de um stent que compreende umantiproliferativo, um anticoagulante, e um anti-inflamatório a um vaso lesadoproveria o benefício terapêutico adicional de limitar o grau de proliferação decélulas de músculo liso local, reduzindo um estímulo para a proliferação, istoé, a inflamação e reduzindo os efeitos de coagulação assim melhorando aação de limitação de restenose do stent.
Em outras modalidades exemplares das invenções, um inibidorde fator de crescimento ou inibidor de transdução de sinal de citocina, talcomo o inibidor ras, R115777, ou inibidor de quinase P38, RW J67657, ouum inibidor de quinase de tirosina, tal como a tirfostina, poderia ser combi-nado com um agente antiproliferativo tal como o taxol, a vincristina ou a ra-pamicina de modo que a proliferação de células de músculo liso poderia serinibida por diferentes mecanismos. Alternativamente, um agente antiprolife-rativo tal como o taxol, a vincristina ou a rapamicina poderia ser combinadocom um inibidor de síntese de matriz extracelular tal como a halofuginona.Nos casos acima, os agentes que atuam por diferentes mecanismos poderi-am atuar sinergicamente para reduzir a proliferação de células de músculoliso e a hiperplasia vascular. Esta invenção também pretende cobrir outrascombinações de dois ou mais tais agentes de fármacos. Como acima men-cionado, tais fármacos, agentes ou compostos poderiam ser administradossistemicamente, aplicados localmente através de um cateter de aplicação defármaco, ou formulados para aplicação da superfície de um stent, ou dadoscomo uma combinação de terapia sistêmica e local.
Além dos antiproliferativos, anti-inflamatórios e anticoagulantes,outros fármacos, agentes ou compostos podem ser utilizados em conjuntocom os dispositivos médicos. Por exemplo, os imunossupressores podemser utilizados sozinhos ou em combinação com estes outros fármacos, agen-tes ou compostos. Também os mecanismos de aplicação de terapia de ge-nes tais como os genes modificados (ácidos nucléicos incluindo DNA re-combinante) em vetores virais e vetores de gene não-virais tais como osplasmídeos podem também ser introduzidos localmente através de um dis-positivo médico. Além disso, a presente invenção pode ser utilizada comuma terapia baseada em célula.
Além de todos os fármacos, agentes, compostos e genes modifi-cados acima descritos, agentes químicos que não são ordinariamente tera-peuticamente ou biologicamente ativos podem também ser utilizados emconjunto com a presente invenção. Estes agentes químicos comumente refe-ridos como pró-fármacos, são agentes que tornam-se biologicamente ativosquando de sua introdução no organismo vivo por um ou mais mecanismos.Estes mecanismos incluem a adição de compostos supridos pelo organismoou a segmentação de compostos dos agentes causadas por outro agentesuprido pelo organismo. Tipicamente, os pró-fármacos são mais absorvíveispelo organismo. Além disso, os pró-fármacos podem também prover algumamedida adicional de liberação de tempo.
Como acima apresentado, a rapamicina pode ser utilizada sozi-nha ou em combinação com um ou mais fármacos, agentes e/ou compostospara a prevenção de restenose após lesões vasculares.
As proteínas de histona são parte da cromatina celular que ajudano empacotamento de DNA e na transcrição de genes. Diversas proteínasde histona existem, cada uma expressando cargas positivas líquidas capa-zes de interagir com o DNA aniônico. Estas proteínas de histona formamsubunidades de nucleossoma ao redor das quais o DNA é enrolado. A modi-ficação química das histonas através de acetilação/desacetilação por acetil-transferase e enzimas de desacetilase assim como outras modificações pós-translacional ajudam a regular a forma das proteínas de histona, e subse-qüentemente, a acessibilidade de DNA para as enzimas de transcrição. Emcélulas em repouso, a transcrição de gene é, pelo menos em parte, reguladapor um equilíbrio de acetilação (transcrição LIGADA) e desacetilação (trans-crição DESLIGADA) de proteínas de histona que adere ao DNA. Portanto,afetar o equilíbrio entre a acetilação e a desacetilação pode no final impactara transcrição de genes, e subseqüentemente, a proliferação de células jáque os percursos proliferativos dependem a um grau significativo da trans-crição de genes. A desacetilase de histona é de duas classes gerais, proteí-nas como RPd3 e como Hda1.
Outros fármacos, agentes e/ou compostos que podem ser utili-zados incluem outros inibidores de desacetilase de histona, os quais incluema tricostatina A, seus análogos e derivados assim como agentes similares.
Estes agentes incluem os ácidos graxos de cadeia curta, tais como o butira-to, o fenilbutirato e o valproato, os ácidos hidroxâmicos, tais como as tricos-tatinas, SAHA e seus derivados, a oxamflatina, ABHA, o scriptaid, a piroxa-mida, e as propenamidas, os tetrapeptídeos cíclicos que contêm epoxiceto-na, tais como as trapoxinas, toxina HC, clamidocina, dieteropeptina, WF-3161 e Cyl-1 e Cyl-2, os tetrapeptídeos cíclicos que não contêm epoxiceto-na, tais como, FR901228 e apicidina, benzamidas, tais como MS-275 (MS-27-275), CI-994 e outros análogos de benzamida, e várias estruturas misce-lâneas, tais como a depudecina e os compostos organossulfúricos.
A tricostatina A é um inibidor de desacetilase de histona que pa-ra a proliferação de células de tumor predominantemente nas fase G1 e G2do ciclo de célula. As fases G1 e G2 do ciclo de célula são as fases caracte-rizadas por transcrição de genes. A atividade antiproliferativa e o perfil deparada de ciclo de ponto de célula de tricostatina A foram caracterizadosprimariamente em linhas de célula de tumor com IC50 antiproliferativo nafaixa de nM baixa (Woo et al., J.Med Chem, 45: 2877-2885, 2002). Além dis-so a tricostatina A mostrou ter uma atividade antiangiogênica (Deroanne etal., Oncogene 21 (3): 427-436, 2002).
Em estudos de cultura de células in vitro, a tricostatina A mos-trou inibir completamente a proliferação de células de músculo liso de artériacoronária humana e tem um IC50 antiproliferativo de aproximadamente 6nM. A Figura 51 é um gráfico da inibição de células de músculo liso de arté-ria coronária por tricostatina A em um estudo de cultura de células. É portan-to possível que a tricostatina A, aplicada localmente, possa inibir substanci-almente a formação neointimal após uma lesão vascular.
A rapamicina, como acima descrito, é um antibiótico triene ma-croíclico produzido por streptomyces hygroscopicus como descrito na Paten-te U.S. Número 3.929.992. Foi descoberto que a rapamicina inibe a prolife-ração de células de músculo liso vasculares in vivo. Consequentemente, arapamicina pode ser utilizada no tratamento de hiperplasia de células demúsculo liso intimais, restenpse e oclusão vascular em um mamífero, espe-cificamente após uma lesão vascular ou biologicamente ou mecanicamentemediada, ou sob condições que predisporiam um mamífero a sofrer tal lesãovascular. A rapamicina funciona para inibir a proliferação de células de mús-culo liso e não interfere com a re-endotelialização das paredes de vasos.
A rapamicina funciona para inibir a proliferação de células demúsculo liso através de um número de mecanismos. Além disso, a rapamici-na reduz os outros efeitos causados por lesões vasculares, por exemplo, ainflamação. Os mecanismos de ação e várias funções da rapamicina estãoabaixo descritos em detalhes. A rapamicina como utilizada através de todoeste pedido deverá incluir a rapamicina, os análogos de rapamicina, os deri-vados e congêneres que ligam possuem as mesmas propriedades farmaco-lógicas que a rapamicina, como abaixo descrito em detalhes.
A rapamicina reduz a hiperplasia vascular antagonizando a proli-feração de músculo liso em resposta a sinais mitogênicos que são liberadosdurante a angioplastia. A inibição de fator de crescimento e a proliferação demúsculo liso mediado por citocina na fase G1 posterior do ciclo de célulaacredita-se ser o mecanismo de ação dominante da rapamicina. No entanto,a rapamicina é também conhecida prevenir a proliferação de células T e adiferenciação quando administrada sistemicamente. Esta é a base para asua atividade imunossupressora e a sua capacidade de prevenir a rejeiçãode enxertos.
Os eventos moleculares que são responsáveis para as ações darapamicina, um antiproliferativo conhecido, a qual atua para reduzir a magni-tude e a duração de hiperplasia neointimal, estão ainda sendo elucidados. Éconhecido, no entanto, que a rapamicina entra nas células e liga a uma pro-teína citossólica de alta afinidade denominada FKBP12. O complexo de ra-pamicina e FKBP12 por sua vez liga e inibe uma quinase de fosfoinositida(PI)-3 denominada "Alvo mamífero de Rapamicina" ou TOR. O TOR é umaquinase de proteína que desempenha um papel chave na mediação de e-ventos de sinalização a jusante associados com os fatores de crescimentomitogênicos e as citocinas em células de músculo liso e linfócitos T. Esteseventos incluem a fosforoilação de p27, a fosforoilação de p70 de quinase s6e a fosforoilação de 4BP-1, um regulador importante de translação de prote-ína.
É reconhecido que a rapamicina reduz a restenose pela inibiçãode hiperplasia neointimal. No entanto, existe evidências que a rapamicinapode também inibir o outro componente principal de restenose, a saber, aremodelagem negativa. A remodelagem é um processo cujo mecanismo nãoé claramente compreendido mas cujos resultados na contração da lâminaelástica externa e a redução da área luminal ao longo do tempo, geralmenteum período de aproximadamente três a seis meses em seres humanos.
A remodelagem vascular negativa ou constritiva pode ser quanti-ficada angiograficamente como a estenose de diâmetro percentual no localde lesão onde não existe um stent para obstruir o processo. Se a perda delúmen posterior for abolida in lesion, pode ser inferido que a remodelagemnegativa foi inibida. Outro método de determinação do grau de remodelagemenvolve medir a área de lâmina elástica externa in lesion utilizando um ul-trassom intravascular (IVUS). O ultrassom intravascular é uma técnica quepode formar imagens da lâmina elástica externa assim como do lúmen vas-cular. Mudanças na lâmina elástica externa mais próxima e mais distante dostent do ponto no tempo pós-procedural para acompanhamentos de quatromeses e de doze meses são refletivos de mudanças de remodelagem.
A evidência que a rapamicia exerce um efeito sobre a remodela-gem vem de estudos de implante humano com stents revestidos de rapami-cina que mostram um grau muito baixo de restenose in lesion assim como instent. Os parâmetros in lesion são usualmente medidos aproximadamentecinco milímetros em cada lado do stent, isto é, mais próximo e mais distante.Como o stent não está presente para controlar a remodelagem nestas zonasas quais estão ainda afetadas pela expansão de balão, pode ser inferido quea rapamicina está prevenindo a remodelagem vascular.
Os dados na Tabela 1 abaixo ilustram que a estenose de diâme-tro percentual in lesion permanece baixa nos grupos tratados com rapamici-na, mesmo a doze meses. Consequentemente, estes resultados suportam ahipótese que a rapamicina reduz a remodelagem.
ESTENOSE DE DIÂMETRO PERCENTUAL IN LESION ANGIOGRÁFICA(%, MÉDIA ± SD E "n+") EM PACIENTES QUE RECEBERAM UM STENT REVESTIDO COM RAPAMICINA
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TABELA 1.0
Uma evidência adicional que suporta uma redução em remode-lagem negativa com rapamicina vem de dados de ultrassom intravascularque foram obtidos de um primeiro programa clínico no homem como ilustra-do abaixo na Tabela 2.
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TABELA 2.0
Os dados ilustraram que existe uma perda mínima de área devaso mais próximo ou mais distante o que indica que a inibição de remode-lagem negativa ocorreu em vasos tratados com stents revestidos com rapa-micina.
Outra que o próprio stent, não houveram soluções efetivas parao problema de remodelagem vascular. Consequentemente, a rapamicinapode representar uma abordagem biológica para controlar o fenômeno deremodelagem vascular.
Pode ser conjeturado que a rapamicina atua para reduzir a re-modelagem negativa em diversos modos. Bloqueando especificamente aproliferação de fibroblastos na parede vascular em resposta à lesão, a ra-pamicina pode reduzir a formação de tecido de cicatriz vascular. A rapamici-na pode também afetar a translação de proteínas chave envolvidas na for-mação de colágeno ou metabolismo.
A rapamicina utilizada neste contexto inclui a rapamicina e todosos análogos, derivados e congêneres que ligam a FKBP12 e possuem asmesmas propriedades farmacológicas que a rapamicina.
Em uma modalidade preferida, a rapamicina é aplicada por umdispositivo de aplicação local para controlar a remodelagem negativa de umsegmento arterial após a angioplastia de balão como um meio para reduzirou prevenir a restenose. Apesar de qualquer dispositivo de aplicação poderser utilizado, é preferido que o dispositivo de aplicação compreenda um stentque inclui um revestimento ou camisa o qual elui ou libera a rapamicina. Osistema de aplicação para tal dispositivo pode compreender um cateter deinfusão local que aplica a rapamicina a uma taxa controlada pelo administra-dor. Em outras modalidades, uma injeção precisa ser utilizada.
A rapamicina pode também ser aplicada sistemicamente utili-zando uma forma de dosagem oral ou uma forma de depósito injetável crô-nica ou um curativo para aplicar a rapamicina por um período que varia deaproximadamente sete a quarenta e cinco dias para atingir níveis de tecidovascular que sejam suficientes para inibir a remodelagem negativa. Tal tra-tamento deve ser utilizado para reduzir ou prevenir a restenose quando ad-ministrado diversos dias antes da angioplastia eletiva com ou sem um stent.
Os dados gerados em modelos suínos e coelhos mostram que aliberação de rapamicina para dentro da parede vascular de um revestimentode stent polimérico não-erodível em uma faixa de doses (35-430 ug/stentcoronariano de 15-18 mm) produz um pico de redução de cinqüenta a cin-qüenta e cinco por cento em hiperplasia neointimal como apresentado abai-xo na Tabela 3. Esta redução, a qual é máxima a aproximadamente vinte eoito a trinta dias, tipicamente não é sustentada na faixa de noventa a cento eoitenta dias no modelo suíno como apresentado abaixo na Tabela 4.
ESTUDOS ANIMAIS COM STENTS REVESTIDOS COM RAPAMICINA.VALORES SÃO MÉDIOS ± ERRO PADRÃO DE MÉDIA
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1 Nomenclatura de stent: EVA/BMA 1X, 2X, e 3X significa aproximadamente500 (ig, 1000 [ig e 1500 \ig de massa total (polímero + fármaco), respecti-vamente. TC, revestimento superior de BMA livre de fármacos de 30 iig, 100jug ou 300 |ug; Bifásico; 2 x 1X camadas de rapamicina em EVA/BMA sepa-radas por uma camada de BMA livre de fármacos de 100 jkj. 2 0,25 mg/kg/dx 14 d precedido por uma dose de carregamento de 0,5 mg/kg/d x 3 d antesda implantação do stent.
* p<0,05 de controle de EVA/BMA. ** p<0,05 de Metal;
* Pontuação de inflamação: (0 = essencialmente nenhum envolvimento deintimai; 1 = <25% de intimai envolvidos; 2 = >25% de intimai envolvidos; 3 = >50% de intimai envolvidos).
TABELA 3.0
ESTUDO SUÍNO DE 180 DIAS COM STENTS REVESTIDOS COM RAPA-MICINA.
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TABELA 4.0
A liberação de rapamicina para dentro da parede vascular de umser humano de um revestimento de stent polimérico não-erodível prove re-sultados superiores com relação à magnitude e à duração da redução emhiperplasia neointimal dentro do stent se comparado com as paredes vascu-lares de animais como acima apresentado.
Os seres humanos implantados com um stent revestido com ra-pamicina que compreende rapamicina na mesma faixa de dose como estu-dado em modelos animais utilizando a mesma matriz polimérica, como aci-ma descrito, revelam uma redução muito mais profunda em hiperplasia neo-intimal do que observado em modelos animais, com base na magnitude e naduração de redução em neointimal. A resposta clínica humana à rapamicinarevela essencialmente uma abolição total de hiperplasia neointimal dentro dostent utilizando tanto as medições angiográficas quanto de ultrassom intra-vascular. Estes resultados são sustentados por pelo menos um ano comoabaixo apresentado na Tabela 5.
PACIENTES TRATADOS (N=45 PACIENTES) COM UM STENT REVESTI-DO COM RAPAMICINA<table>table see original document page 68</column></row><table>
QCA = Angiografia Coronariana QuantitativaSD = Desvio PadrãoIVUS = Ultrassom Intravascular
TABELA 5.0
A rapamicina produz um benefício inesperado em seres huma-nos quando aplicada de um stent causando uma profunda redução em hi-perplasia neointimal in stent que é sustentada por pelo menos um ano. Amagnitude e a duração deste benefício em seres humanos não é predita dedados de modelo animal. A rapamicina utilizada neste contexto inclui a ra-pamicina e todos os análogos, derivados e congêneres que ligam a FKBP12e possuem as mesmas propriedades farmacológicas que a rapamicina.
Estes resultados podem ser devidos a um número de fatores.Por exemplo, a maior eficácia de rapamicina em seres humanos é devido àmaior sensibilidade de seu(s) mecanismo(s) de ação na direção da patofisio-logia de lesões vasculares humanas comparadas com a patofisiologia demodelos animais de angioplastia. Além disso, a combinação da dose aplica-da no stent e o revestimento de polímero que controla a liberação do fárma-co é importante na eficácia do fármaco.
Como acima apresentado a rapamicina reduz a hiperplasia vas-cular antagonizando a proliferação de músculo liso em resposta a sinais mi-togênicos que são liberados durante a lesão de angioplastia. Também, éconhecido que a rapamicina previne a proliferação de células T e a diferen-ciação quando administrada sistemicamente. Foi também determinado que arapamicina exerce um efeito inflamatório local na parede de vaso quandoadministrada de um stent em baixas doses por um período de tempo susten-tado (aproximadamente duas a seis semanas). O benefício anti-inflamatóriolocal é profundo e inesperado. Em combinação com o efeito antiproliferativode músculo liso, este modo de ação duplo de rapamicina pode ser respon-sável por sua eficácia excepcional.
Consequentemente, a rapamicina aplicada de uma plataformade dispositivo local, reduz a hiperplasia neointimal por uma combinação deefeitos anti-inflamatório e antiproliferativo de músculo liso. A rapamicina utili-zada neste contexto inclui a rapamicina e todos os análogos, derivados econgêneres que ligam a FKBP12 e possuem as mesmas propriedades far-macológicas que a rapamicina. As plataformas de dispositivo local incluemos revestimentos de stent, as camisas de stent, os enxertos e os cateteresou balões porosos de infusão de fármaco locais ou qualquer outro meio ade-quado para a aplicação in situ ou local de fármacos, agentes ou compostos.
O efeito anti-inflamatório da rapamicina é evidente em dados deuma experiência, ilustrada na Tabela 6, na qual a rapamicina aplicada de umstent foi comparada com a dexametazona aplicada de um stent. A dexame-tazona, um agente anti-inflamatório esteróide potente, foi utilizada como umpadrão de referência. Apesar da dexametazona ser capaz de reduzir a pon-tuação de inflamação, a rapamicina é muito mais eficaz do que a dexameta-zona na redução de pontuação de inflamação. Além disso, a rapamicina re-duz significativamente a hiperplasia neointimal, ao contrário da dexametazo-na.
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* = nível de significância P < 0,05
(TABELA 6.0)
A rapamicina foi também descoberta reduzir os níveis de citocinaem tecido vascular quando aplicada de um stent. Os dados na Figura 1 ilus-tram que a rapamicina é altamente eficaz na redução dos níveis de proteínaquimiotáxica de monócito (MCP-1) na parede vascular. A MCP-1 é um e-xemplo de uma citocina pró-inflamatória/quimiotáxica que é elaborada duran-te a lesão de vaso. A redução em MCP-1 ilustra o efeito benéfico de rapami-cina na redução da expressão de mediadores pró-inflamatórios e na contri-buição para o efeito anti-inflamatório de rapamicina aplicada localmente deum stent. É reconhecido que a inflamação vascular em resposta à lesão éum principal contribuidor para o desenvolvimento de hiperplasia neointimal.
Como a rapamicina pode ser mostrada inibindo os eventos in-flamatórios locais dentro do vaso acredita-se que isto poderia explicar a su-perioridade inesperada da rapamicina na inibição de neointimal.
Como acima apresentado, a rapamicina funciona em um númerode níveis para produzir tais efeitos desejados como a prevenção de prolife-ração de células T, a inibição de remodelagem negativa, a redução de infla-mação, e a prevenção de proliferação de células de músculo liso. Apesardos mecanismos exatos destas funções não serem completamente conheci-dos, os mecanismos que foram identificados podem ser expandidos.
Os estudos com a rapamicina sugerem que a prevenção de pro-liferação de células de músculo liso por bloqueio do ciclo de célula é umaestratégia válida para reduzir a hiperplasia neointimal. Reduções dramáticase sustentadas em perda de lúmen posterior e volume de placa neointimalforam observadas em pacientes que recebem a rapamicina aplicada local-mente de um stent. A presente invenção expande o mecanismo de rapami-cina para incluir abordagens adicionais para inibir o ciclo de célula e reduzira hiperplasia neointimal sem produzir toxicidade.
O ciclo de célula é uma cascata de eventos bioquímicos rigida-mente controlada que regula o processo de replicação de célula. Quando ascélulas são estimuladas por fatores de crescimento apropriados, estas mo-vem da fase G0 (repouso) para a fase G1 do ciclo de célula. A inibição sele-tiva do ciclo de célula na fase G1, antes da replicação de DNA (fase S), podeoferecer vantagens terapêuticas de preservação de célula e viabilidade en-quanto retendo a eficácia antiproliferativa quando comparada com a terapiaque atua posteriormente no ciclo de célula, isto é, na fase S, G2 ou M.
Consequentemente, a prevenção de hiperplasia intimai em va-sos sangüíneos e outros vasos de conduto no corpo pode ser conseguidautilizando os inibidores de ciclo de célula que atuam seletivamente na fasedo ciclo de célula. Estes inibidores da fase G1 do ciclo de célula podemser pequenas moléculas, peptídeos, proteínas, oligonucleotídeos ou se-qüências de DNA. Mais especificamente, estes fármacos ou agentes incluemos inibidores de quinases dependentes de ciclina (cdk's) envolvidos com aprogressão do ciclo de célula através da fase G1, especificamente cdk2 ecdk4.
Exemplos de fármacos, agentes ou compostos que atuam seleti-vamente na fase G1 do ciclo de célula incluem as pequenas moléculas taiscomo flavopiridol e os seus análogos estruturais que foram descobertos inibiro ciclo de célula na fase G1 posterior por antagonismo de quinases depen-dentes de ciclina. Os agentes terapêuticos que elevam uma proteína inibido-ra de quinasek'p endógena denominada P27, algumas vezes referida comoP27 p , que inibe seletivamente as quinases dependentes de ciclina podemser utilizados. Isto inclui as pequenas moléculas, peptídeos e proteínas queou bloqueiam a degradação de P27 ou melhoram a produção celular de P27,incluindo vetores de gene que podem (transwdar) o gene para produzir oP27. A staurosporina e as pequenas células relativas que bloqueiam o ciclode célula inibindo as quinases de proteína podem ser utilizadas. Os inibido-res de quinase de proteína, que incluem a classe de tirfostinas que inibemseletivamente as quinases de proteína para antagonizar a transdução desinal em músculo liso em resposta a uma ampia faixa de fatores de cresci-mento tais como PDGF e FGF podem também ser utilizados.
Qualquer um dos fármacos, agentes ou compostos acima discu-tidos pode ser administrado ou sistemicamente, por exemplo, oralmente,intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, nasalmente ouintradermicamente, ou localmente, por exemplo, um revestimento de stent,uma cobertura de stent ou um cateter de aplicação local. Além disso, os fár-macos ou agentes acima discutidos podem ser formuladas para liberaçãorápida ou liberação lenta com o objetivo de manter os fármacos ou agentesem contato com os tecidos alvo por um período que varia de três dias a oito semanas.
Como acima apresentado, o complexo de rapamicina e oFKBP12 liga em e inibe uma quinase de fosfoinositida (PI)-3 denominada"Alvo mamífero de Rapamicina" ou TOR. Um antagonista da atividade catalí-tica de TOR, que funciona como ou um inibidor de local ativo ou como ummodulador alostérico, isto é, um inibidor indireto que modula alostericamen-te, imitaria as ações de rapamicina mas desviaria a necessidade deFKBP12. As vantagens potenciais de um inibidor direto de TOR incluem umamelhor penetração de tecido e uma melhor estabilidade física/química. Alémdisso, outras vantagens potenciais incluem uma maior seletividade e especi-ficidade de ação devido à especificidade de um antagonista para uma oumúltiplas isoformas de TOR que podem existir em diferentes tecidos, e umespectro potencialmente diferente de efeitos a jusante que levam a umamaior eficácia e/ou segurança de fármaco.O inibidor pode ser uma pequena molécula orgânica (aproxima-damente mw<1000), o qual é um produto ou sintético ou naturalmente deri-vado. A wortmanina pode ser um agente o qual inibe a função desta classede proteínas. Esta pode também ser um peptídeo ou uma seqüência de oli-gonucleotídeo. O inibidor pode ser administrado ou sistemicamente (oral-mente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, nasal-mente, ou intradermicamente) ou localmente (revestimento de stent, cobertu-ra de stent, cateter de aplicação de fármaco local). Por exemplo, o inibidorpode ser liberado dentro da parede vascular de um ser humano de um re-vestimento de stent polimérico não-erodível. Além disso, o inibidor pode serformulado para liberação rápida ou liberação lenta com o objetivo de mantera rapamicina ou outro fármaco, agente ou composto em contato com os te-cidos alvo por um período que varia de três dias a oito semanas.
Como anteriormente apresentado, a implantação de um stentcoronariano em conjunto com uma angioplastia de balão é altamente eficazno tratamento de fechamento de vaso agudo e pode reduzir o risco de reste-nose. Estudos de ultrassom intravascular (Mintz et al., 1996) sugerem que ostent coronariano previne eficazmente a constrição de vaso e que a maiorparte da perda luminal posterior após a implantação de stent é devida aocrescimento de placa, provavelmente relacionada com a hiperplasia neointi-mal. A perda luminal posterior após o stent coronariano é quase duas vezesmais alta do que aquela observada após a angioplastia de balão convencio-nal. Assim, visto que os stents previnem pelo menos uma porção do proces-so de restenose, a utilização de fármacos, agentes ou compostos os quaisimpedem a inflamação e a proliferação, ou impedem a proliferação por múl-tiplos mecanismos, combinada com um stent pode prover o tratamento maiseficaz para a restenose pós-angioplastia.
Ainda, os pacientes diabéticos suplementados com insulina querecebem os dispositivos vasculares que eluem a rapamicina, tais como osstents, podem exibir uma incidência mais alta de restenose do que as suascontrapartes diabética normais ou não-suplementadas com insulina . Conse-quentemente, as combinações de fármacos podem ser benéficas.A aplicação local de fármacos, agentes ou compostos de umstent tem as seguintes vantagens: a saber, a prevenção de recuo de vaso eremodelagem através da ação de suporte do stent e dos fármacos, agentesou compostos e a prevenção de múltiplos componentes de hiperplasia neo-intimal. Esta administração local de fármacos, agentes ou compostos a arté-rias coronárias com stent pode também ter um benefício terapêutico adicio-nal. Por exemplo, concentrações de tecido mais altas seriam atingíveis doque aquelas que ocorreriam com uma administração sistêmica, uma toxici-dade sistêmica reduzida, e tratamento único e facilidade de administração.Um benefício adicional de terapia de fármacos pode ser reduzir a dose doscompostos terapêuticos, por meio disto limitando a sua toxicidade, enquantoainda conseguindo uma redução em restenose.
Como a rapamicina e a tricostatina A atuam através de diferen-tes mecanismos moleculares que afetam a proliferação de células, é possí-vel que estes agentes, quando combinados sobre um dispositivo médico talcomo um stent de elução de fármaco, possam potencializar a atividade antir-restenótica uma da outra reduzindo tanto a proliferação de músculo lisoquanto de células imunes (proliferação de células inflamatórias) por múltiplosmecanismos distintos. Esta potenciação de atividade antiproliferativa da ra-pamicina pela tricostatina A pode traduzir-se em um melhoramento em efi-cácia antirrestenótica após a lesão vascular durante a revascularização eoutros procedimentos cirúrgicos vasculares e uma redução na quantidaderequerida de cada agente para atingir o efeito antirrestenótico.
A tricostatina A pode ser afixada a qualquer um dos dispositivosmédicos aqui descritos utilizando qualquer uma das técnicas e dos materiaisaqui descritos. Por exemplo, a tricostatina A pode ser afixada a um stent,com ou sem polímeros, ou aplicada localmente através de um sistema deaplicação baseado em cateter. A tricostatina A pode bloquear substancial-mente a formação neointimal por uma aplicação vascular local em virtude deum bloqueio substancialmente completo e potente de proliferação de célulasde músculo liso de artéria coronária humana. A combinação de rapamicina ede tricostatina A, assim como outros agentes dentro de sua classe farmaco-lógica, representa uma nova combinação terapêutica que pode ser mais efi-caz contra a restenose/espessamento de noeintimal do que somente a ra-pamicina. Além disso, diferentes doses da combinação podem levar a ga-nhos adicionais de inibição de crescimento neointimal do que os simples e-feitos aditivos de rapamicina mais tricostatina A. A combinação de rapamici-na e de tricostatina A pode ser eficaz na direção de outras doenças cardio-vasculares tais como uma placa aterosclerótica vulnerável.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicinapode ser utilizada em combinação com o ácido micofenólico. Como a rapa-micina, o ácido micofenólico é um antibiótico, um anti-inflamatório e um a-gente imunossupressor. A rapamicina, como anteriormente apresentado,atua para reduzir a proliferação de linfócitos parando as células na fase G1do ciclo de célula através da inibição do alvo mamífero de rapamicina. Osefeitos a jusante de rapamicina sobre o alvo mamífero de rapamicina blo-queiam a atividade subsequente de ciclo de célula associada com as quina-ses de proteína. Em contraste, o ácido micofenólico inibe a proliferação decélulas imunes na fase S do ciclo de célula através da inibição de inosinamonofosfato de-hidrogenase, uma enzima necessária para a biossíntese depurina. Além de seus efeitos imunossupressores e anti-inflamatórios, a ra-pamicina e o ácido micofenólico são cada um potentes inibidores de prolife-ração de células de músculo liso de artéria coronária humana.
Como a rapamicina e o ácido micofenólico atuam através de di-ferentes mecanismos moleculares que afetam a proliferação de células emdiferentes fases do ciclo de célula, é possível que estes agentes, quandocombinados sobre um stent de elução de fármaco ou qualquer outro disposi-tivo médico como aqui definido, possam potenciar a atividade antirrestenóti-ca um do outro regulando a diminuição tanto da proliferação de células demúsculo liso quanto imunes por diferentes mecanismos.
Referindo à Figura 52, está ilustrada, em formato gráfico, a ativi-dade antiproliferativa de rapamicina com concentrações variáveis de ácidomicofenólico em células de músculo liso de artéria coronária humana culti-vadas não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovinofetal. As múltiplas curvas representam várias concentrações de ácido mico-fenólico que variam de zero a mil concentrações nanomolares. Como vistona Figura 52, a adição de ácido micofenólico a células tratadas com rapami-cina resultou em um deslocamento para a esquerda e para cima da curva deresposta de dose de rapamicina antiproliferativa, indicando que o ácido mi-cofenólico potencializa a atividade antiproliferativa da rapamicina em célulasde músculo liso de artéria coronária. Esta potencialização observada em cé-lulas de músculo liso de artéria coronária cultivadas de preferência traduz-seem um melhoramento em eficácia antirrestenotica após uma lesão vasculare uma redução na quantidade requerida de qualquer agente para conseguiro efeito antirrestenótico desejado.
A Figura 53 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vivo de rapamicina de uma combinação de rapamicina, ácido micofe-nólico e um polímero em estudos farmacocinéticos suínos. No estudo, a ra-pamicina e o ácido micofenólico são incorporados em um revestimento debase de polímero de EVA/BMA. O peso total do revestimento de base é deseiscentos microgramas, com tanto a rapimicina quanto o ácido micofenólicocompreendendo trinta por cento, em peso, do revestimento de base (cento eoitenta microgramas de rapamicina, cento e oitenta microgramas de ácidomicofenólico e duzentos e quarenta microgramas de EVA/BMA). A curva5302 representa a liberação de rapamicina do revestimento de base quandonenhum revestimento superior é utilizado. A curva 5304 representa a libera-ção de rapamicina do revestimento de base quando um revestimento superi-or de BMA de cem microgramas é utilizado. A curva 5306 representa a libe-ração de rapamicina do revestimento de base quando um revestimento su-perior de BMA de duzentos microgramas é utilizado. O revestimento superiorde BMA diminui a liberação de rapamicina do revestimento de base, o quepor sua vez prove um mecanismo para um maior controle de liberação defármaco.
A Figura 54 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vivo de ácido micofenólico de uma combinação de rapamicina, ácidomicofenólico e um polímero em estudos farmacocinéticos suínos. No estudo,a rapamicina e o ácido micofenólico são incorporados em um revestimentode base de polímero de EVA/BMA. O peso total do revestimento de base éde seiscentos microgramas, com tanto a rapimicina quanto o ácido micofe-nólico compreendendo trinta por cento, em peso, do revestimento de base(cento e oitenta microgramas de rapamicina, cento e oitenta microgramas deácido micofenólico e duzentos e quarenta microgramas de EVA/BMA). Acurva 5402 representa a liberação de ácido micofenólico do revestimento debase quando nenhum revestimento superior é utilizado. A curva 5404 repre-senta a liberação de ácido micofenólico do revestimento de base quando umrevestimento superior de BMA de cem microgramas é utilizado. A curva5406 representa a liberação de ácido micofenólico do revestimento de basequando um revestimento superior de BMA de duzentos microgramas é utili-zado. Similarmente à farmacocinética de rapamicina, o revestimento superiorde BMA diminui a liberação de ácido micofenólico do revestimento de base,o que por sua vez prove um mecanismo para um maior controle de liberaçãode fármaco. No entanto, o ácido micofenólico elui mais completamente aolongo de uma duração mais curta do que a rapamicina.
A Figura 55 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vitro de rapamicina de uma combinação de rapamicina, ácido micofe-nólico. No estudo, a rapamicina e o ácido micofenólico são incorporados emum revestimento de base de polímero de EVA/BMA. O peso total do reves-timento de base é de seiscentos microgramas, com tanto a rapimicina quan-to o ácido micofenólico compreendendo trinta por cento, em peso, do reves-timento de base (cento e oitenta microgramas de rapamicina, cento e oitentamicrogramas de ácido micofenólico e duzentos e quarenta microgramas deEVA/BMA). Os testes in vitro foram executados duas vezes para cada cená-rio de revestimento. As curvas 5502 representam a liberação de rapamicinado revestimento de base quando nenhum revestimento superior é utilizado.
As curvas 5504 representam a liberação de rapamicina do revestimento debase quando um revestimento superior de BMA de cem microgramas é utili-zado. As curvas 5506 representam a liberação de rapamicina do revestimen-to de base quando um revestimento superior de BMA de duzentos micro-gramas é utilizado. O revestimento superior de BMA diminui a liberação derapamicina do revestimento de base, em teste in vitro; no entanto, as taxasde liberação são mais rápidas do no teste in vivo.
A Figura 56 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vivo tanto da rapamicina quanto de ácido micofenólico em estudosfarmacocinéticos suínos. Neste estudo, a rapamicina e o ácido micofenólicosão incorporados em um revestimento de base de polímero de PVDF. O pe-so total do revestimento de base é de seiscentos microgramas, com a rapi-micina e o ácido micofenólico igualmente compreendendo dois terços, empeso, do revestimento de base. O revestimento superior é de duzentos mi-crogramas. A curva 5602 representa a taxa de liberação de ácido micofenó-lico e a curva 5604 representa a taxa de liberação de rapamicina. Como po-de ser prontamente visto da figura, a rapamicina tem uma taxa de liberaçãomais lenta do que aquela do ácido micofenólico, o que é consistente com osresultados encontrados com um revestimento de base de EVA/BMA e umrevestimento superior de BMA. No entanto, um revestimento de base deEVA/BMA com um revestimento superior de BMA parece diminuir a taxa deliberação e por meio disto prover mais controle da taxa de liberação ou dataxa de elução do que um revestimento de base de PVDF e um revestimentosuperior de PVDF.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicinapode ser utilizada em combinação com a cladribina. A cladribina (2-clorodeoxiadenosina ou 2-CdA) é o derivado 2-cloro-2'-deóxi do nucleosídeode purina, a adenosina. A cladribina é resistente à degradação por desami-nase de adenosina, uma de duas enzimas reguladoras de nucleotídeo deadenina intracelular, encontradas na maioria das células. A outra enzima, a5'-nucleotidase, está presente em quantidades variáveis em diferentes tiposde células (Carson et al., 1983). Após uma fosforilação inicial para o seu de-rivado de monofosfato pela enzima intracelular, a deoxicitidina quinase, 2-CdA é convertida para um 5'-trifosfato (2-CdATP) o qual acumula em níveisos quais podem ser cinqüenta vezes maiores do que os níveis de dATPnormais. Assim, em células tais como os leucócitos, as quais contém umaalta razão (>0,04) de deoxicitidina quinase para 5'-nucleotidase, 2-CdA eseus metabólitos subsequentes tenderão a acumular em concentrações far-macológicas (Carson et al., 1983). Tais altos níveis de um trifosfato de nu-cleosídeo são conhecidos inibir a redutase de enzima de ribonucleótico emcélulas que dividem rapidamente, assim prevenindo a síntese de deoxinu-cleotídeos requerida para a síntese de DNA.
Em células em repouso, 2-CdATP é incorporado em DNA o queresulta em quebras de cadeia única. As quebras em DNA resultam na ativa-ção de poli(ADP-ribose) polimerase o que por sua vez leva a um esgotamen-to de NAD, ATP e um rompimento de metabolismo de célula (Carson et al.,1986; Seto et al., 1985). Uma ativação adicional de uma endonuclease de-pendente de Ca2+/MG2+ resulta em segmentação do DNA danificado emfragmentos levando a uma morte de célula programada (apoptose). Assim, o2-CdA pode ser citotóxico tanto para células em repouso quanto em divisão(Beutler, 1992). A cladribina tem mostrado atividade em outros tipos de célu-la conhecidos desempenharem um papel no processo inflamatório o qualacompanha a restenose. Além disso, os dados aqui apresentados demons-tram que a cladribina também possui uma capacidade de inibir a proliferaçãode células de músculo liso, uma ação anteriormente desconhecida para acladribina (vide Exemplo de Cladribina). Portanto, a cladribina pode possuirum espectro único de ação terapêutica, incluindo a prevenção do acúmulode leucócitos conhecido ocorrer em locais de lesões arteriais e inflamação ea prevenção de hiperplasia muscular lisa a qual resulta da angioplastia e daimplantação de stent.
EXEMPLO DE CLADRIBINA
Para avaliar a capacidade da cladribina prevenir a proliferaçãode células, células de músculo liso ou endoteliais humanas (Clonetics, Wal-kersville, MD) foram semeadas a uma densidade 2000 células/cm2 (aproxi-madamente 3600 células/cavidade) dentro de cada cavidade de placas de12 cavidades e cultivadas com 1,5 ml de meio de crescimento que contémcinco por cento de soro de bezerro fetal (FCS). Após vinte e quatro horas, omeio de crescimento foi mudado e um meio novo contendo 10 ng/ml de fatorde crescimento AB derivado de plaquetas (PDGF AB; LIFE Technologies),assim como várias concentrações de cladribina (0,001 - 10.000 nM) foramadicionados com cavidades triplicadas. O meio foi substituído por um meioque contém cladribina novo após três dias. No dia seis, as células foramdestacadas por tripsinização para gerar uma suspensão de células, ligeira-mente centrifugadas para grão e então contadas manualmente utilizando umsistema de hemocitômetro Neubauer. A viabilidade de célula foi avaliada porexclusão de azul tripan.
A Tabela 7 prove o percentual de inibição das várias concentra-ções de cladribina testadas em células de músculo liso e endoteliais huma-nas em cultura. A cladribina produziu uma diminuição relativa à concentra-ção na proliferação tanto nas células de músculo liso quanto endoteliais nes-te sistema de modelo. Valores de IC5o (concentração requerida para produziruma redução em proliferação para 50 por cento da contagem de células tra-tadas por veículo) para a inibição de crescimento de células de músculo lisoe de células endoteliais eram de 23 nanomolares e 40 nanomolares, respec-tivamente. A cladribina foi assim aproximadamente duas vezes mais potenteque um inibidor de células de músculo liso do que foi como um inibidor decélulas endoteliais. Ambos os valores de IC50 estão dentro da faixa de con-centrações inibidoras reportadas para a cladribina sobre monócitos humanos(Carrera et al., J. Clin. Invest. 86:1480-1488, 1990) e linhas de célula de me-dula óssea, linfocíticas e linfoblásticas (Carson, D.A. et al., Blood 62:737-743, 1983). Assim, as concentrações de cladribina conhecidas serem efica-zes na inibição de proliferação de células sangüíneas leucêmicas periféricase células de medula óssea são também eficazes na inibição de proliferaçãode células de músculo liso vasculares e endoteliais. A cladribina pode por-tanto ser terapeuticamente útil para a inibição da proliferação de células demúsculo liso intimais que acompanha a implantação de stent.
TABELA 7. INIBIÇÃO DE PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS VASCULARESHUMANAS COM CLADRIBINA
<table>table see original document page 80</column></row><table>SMC 100 108 - 104 86 85 54 58 12 -4
EÇ 100 100 100 90 79 75 59 57 35 10
Valores representam % de aumento estimulado por PDGF em contagem decélulas. Cada % é a média de determinações triplicadas. SMC, células demúsculo liso: EC, células endoteliais.
A cladribina ou 2-clorodeoxiadenosina é uma pró-fármaco deantimetabólito de purina que sofre uma fosforilação intracelular e incorpora-ção no DNA de células proliferativas. Isto leva a quebras de cadeia de DNAe à inibição de síntese de DNA. A cladribina é capaz de parar as células nainterface de fase G1/S. Assim é possível que a cladribina possa inibir a proli-feração de células de músculo liso e inibir a função de célula inflamatóriasecundária aos procedimentos de revascularização.
A Figura 58 ilustra, em formato gráfico, a atividade antiproliferati-va de cladribina em células de músculo liso de artéria coronária humana cul-tivadas não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovinofetal. Como ilustrado, a cladribina inibe completamente a proliferação de cé-lulas de músculo liso de artéria coronária humana e tem um IC50 antiprolife-rativo de aproximadamente 241 nanomolar. É portanto possível que a pró-pria cladribina, aplicada localmente, possa inibir substancialmente a forma-do ção neointimal após uma lesão vascular.
Como a rapamicina e a cladribina atuam através de diferentesmecanismos moleculares que afetam a proliferação de células em diferentesfases do ciclo de célula, é possível que estes agentes, quando combinadossobre um stent de elução de fármaco ou qualquer outro dispositivo médicocomo aqui definido, possam potenciar a atividade antirrestenótica uma daoutra regulando a diminuição de proliferação tanto de células de músculo lisoquanto de células imunes por diferentes mecanismos. Em estudos de célulasde músculo liso de artéria coronária humana cultivadas não-sincronizadas, aadição de cladribina a células tratadas com rapamicina resultou em um des-locamento para a esquerda e para cima das curvas de resposta de dose derapamicina antiproliferativa, como abaixo apresentado em detalhes, sugerin-do que a cladribina de fato potencializa a atividade antiproliferativa da rapa-micina em células de músculo liso de artéria coronária. A combinação derapamicina e de cladribina pode ser utilizada para melhorar a eficácia antir-restenótica após uma lesão vascular e uma redução na quantidade requeri-da de qualquer agente para conseguir o efeito antirrestenótico. A combina-ção pode ser especificamente relevante para as subpopulaçoes de pacientesque são resistentes a regimes de fármacos únicos tais como os stents reves-tidos com rapamicina ou paclitaxel.
Referindo à Figura 57, está ilustrada, em formato gráfico, a ativi-dade antiproliferativa de rapamicina, com concentrações variáveis de cladri-bina em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadas não-sincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. As múlti-plas curvas representam várias concentrações de cladribina variando de ze-ro a novecentas concentrações nanomolares. Como visto na Figura 57, aadição de cladribina a células tratadas com rapamicina aumenta o percentu-al de inibição somente de rapamicina. A curva 5702 representa a respostade apenas rapimicina. A curva 5704 representa a resposta de rapimicina emcombinação com uma concentração de 56,25 nanomolares de cladribina. Acurva 5706 representa a resposta de rapimicina em combinação com umaconcentração de 112,5 nanomolares de cladribina. A curva 5708 representaa resposta de rapimicina em combinação com uma concentração de 225nanomolares de cladribina. A curva 5710 representa a resposta de rapimici-na em combinação com uma concentração de 450 nanomolares de cladribi-na. A curva 5712 representa a resposta de rapimicina em combinação comuma concentração de 900 nanomolares de cladribina. Como ilustrado, a ini-bição percentual aumenta substancialmente conforme a dose de cladribinaaumenta.
A Figura 59 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vitro de cladribina de revestimentos de cladribina não-estéreis em umrevestimento de base de PVDF/HFP incorporado em um meio de liberaçãode vinte e cinco por cento de etanol/água na temperatura ambiente. O reves-timento de base compreende uma razão de PVDF/HFP (85/15) e cladribina.
A cladribina compreende trinta por cento do revestimento de base. O reves-timento superior também compreende uma razão de 85/15 de PVDF e HFP,mas sem cladribina. A curva 5902 representa a cinética de liberação de cla-dribina em que o peso de revestimento de base é de seiscentos microgra-mas (cento e oitenta microgramas de cladribina). A curva 5904 representa acinética de liberação de cladribina em que o peso de revestimento de base éde mil e oitocentos microgramas (quinhentos e quarenta microgramas decladribina). A curva 5906 representa a cinética de liberação de cladribina emque o peso de revestimento de base é de seiscentos microgramas (cento eoitenta microgramas de cladribina) e o peso de revestimento superior é decem microgramas. A curva 5908 representa a cinética de liberação de cla-dribina em que o peso de revestimento de base é de mil oitocentos micro-gramas (quinhentos e quarenta microgramas de cladribina) e o revestimentosuperior é de trezentos microgramas. A curva 5910 representa a cinética deliberação de cladribina em que o peso de revestimento de base é de seis-centos microgramas (cento e oitenta microgramas de cladribina) e o revesti-mento superior é de trezentos microgramas. Como pode ser visto das váriascurvas, um aumento em peso ou espessura de revestimento superior leva auma diminuição na taxa de liberação de cladribina do revestimento.
A Figura 60 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vitro de cladribina de um revestimento de PVDF/HFP estéril incorpo-rado em um meio de liberação de vinte e cinco por cento de etanol/água natemperatura ambiente. A curva 6002 representa a cinética de liberação ondenenhum revestimento superior é utilizado e a curva 6004 representa a cinéti-ca de liberação onde um revestimento superior é utilizado. Como visto daFigura, um revestimento superior de três vezes leva a um diminuição drásti-ca de taxa de liberação de cladribina.
A Figura 61 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vivo de cladribina de um revestimento polimérico sobre stents Bx Ve-locity® disponíveis da Cordis Corporation, implantados em um porco York-shire. O revestimento de base compreende uma razão de 85/15 de PVDF eHFP e cladribina para um peso combinado total de mil e oitocentos micro-gramas (a cladribina compreendendo trinta por cento do peso total). O reves-timento superior compreende uma razão de 85/15 de PVDF/HFP e sem cia-dribina. O peso total de revestimento superior é de trezentos microgramas.Como pode ser visto da curva 6102, após o primeiro dia, a elução de cladri-bina nivela significativamente.
A Figura 62 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vivo de rapamicina de uma combinação de rapamicina, cladribina eum polímero em estudos farmacocinéticos suínos. No estudo, a rapamicina ea cladribina são incorporadas em um revestimento de base de polímero deEVA/BMA (50/50). O revestimento de base é aplicado a stents Bx Velocity®e implantados em porcos Yorkshire. A curva 6202 representa a cinética deliberação de rapamicina de um revestimento de base de seiscentos micro-gramas que compreende cento e oitenta microgramas de rapamicina, centoe oitenta microgramas de cladribina e duzentos e quarenta microgramas deEVA/BMA com um revestimento superior de BMA de duzentos microgramas.A curva 6204 representa a cinética de liberação de rapamicina de um reves-timento de base de seiscentos microgramas que compreende cento e vintemicrogramas de rapamicina, cento e vinte microgramas de cladribina e tre-zentos e sessenta microgramas de EVA/BMA com um revestimento superiorde BMA de duzentos microgramas. A curva 6206 representa a cinética deliberação de rapamicina de um revestimento de base de seiscentos micro-gramas que compreende cento e oitenta microgramas de rapamicina, noven-ta microgramas de cladribina e trezentos e trinta microgramas de EVA/BMAcom um revestimento superior de BMA de duzentos microgramas. As taxasde liberação de rapamicina do revestimento polimérico são substancialmentesimilares umas às outras.
A Figura 63 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vivo de cladribina de uma combinação de rapamicina, cladribina e umpolímero em estudos farmacocinéticos suínos. No estudo, a rapamicina e acladribina são incorporadas em um revestimento de base de polímero deEVA/BMA. O revestimento de base é aplicado a stents Bx Velocity® e im-plantados em porcos Yorkshire. A curva 6302 representa a cinética de libe-ração de cladribina de um revestimento de base de seiscentos microgramasque compreende cento e oitenta microgramas de rapamicina, cento e oitentamicrogramas de cladribina e duzentos e quarenta microgramas de EVA/BMAcom um revestimento superior de BMA de duzentos microgramas. A curva6304 representa a cinética de liberação de cladribina de um revestimento debase de seiscentos microgramas que compreende cento e vinte microgra-mas de rapamicina, cento e vinte microgramas de cladribina e trezentos esessenta microgramas de EVA/BMA com um revestimento superior de BMAde duzentos microgramas. A curva 6306 representa a cinética de liberaçãode cladribina de um revestimento de base de seiscentos microgramas quecompreende cento e oitenta microgramas de rapamicina, noventa microgra-mas de cladribina e trezentos e trinta microgramas de EVA/BMA com umrevestimento superior de BMA de duzentos microgramas. A curva 6308 re-presenta a cinética de liberação de cladribina de um revestimento de basede seiscentos microgramas que não compreende a rapamicina, cento e oi-tenta microgramas de cladribina, e quatrocentos microgramas de EVA/BMAcom um revestimento superior de BMA de duzentos microgramas. Comoilustrado na Figura 63, parece existir algum grau de elução de cladribina con-trolado do revestimento de stent olimérico; no entanto, pode ser geralmenteconcluído que a cladribina elui mais rapidamente do que a rapamicina comoé visto de uma comparação com os resultados apresentados com relação àFigura 62. Em geral, parece que quanto mais espesso ou mais pesado orevestimento superior, mais lenta a taxa de elução, independentemente doagente.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o topotecanoem combinação com a rapamicina pode ser utilizado para prevenir a reste-nose após uma lesão vascular. A rapamicina atua para reduzir a proliferaçãode linfócitos e de células de músculo liso parando as células na fase G1 dociclo de célula através da inibição do alvo mamífero de rapamicina. Uma ati-vidade subsequente de ciclo de célula associada com as quinases de proteí-na é bloqueada pelos efeitos a jusante da rapamicina sobre o alvo mamíferode rapamicina. O topotecano é um análogo da camptotecina que interfaceiacom a síntese de DNA através da inibição de topoisomerase I. Esta inibiçãoleva a um acúmulo de quebras de cadeia duplas de DNA e uma parada dedivisão de célula na fase S do ciclo de célula. O topotecano mostrou inibir aproliferação de células de músculo liso de artéria coronária humana (Brehmet al., 2000).
A camptotecina é um alcalóide baseado em quinolina encontra-do nas cascas da árvore camptoteca chinesa e da árvore notapodites asiáti-ca. A camptotecina, a amino camptotecina, a amerogentina, o CPT-11 (irino-tecano), o DX-8951Í e o topotecano são todos inibidores topoisomerase I deDNA. O topotecano, o irinotecano, e a camptotecina pertencem ao grupo demedicamentos ou agentes geralmente referidos como antineoplásticos e são<utilizados para tratar várias formas de câncer, incluindo o câncer dos ováriose certos tipos de câncer do pulmão. A camptotecina pode ser especificamen-te vantajosa em aplicação local devido à sua alta solubilidade em lipídios ebaixa solubilidade em água. A baixa solubilidade em água pode ajudar a re-ter o fármaco próximo do local de liberação por um período mais longo detempo de ação, potencialmente cobrindo mais células conforme estas ci-clam. Uma alta solubilidade em lipídios pode levar a uma penetração aumen-tada do fármaco através da membrana celular de lipídio, resultando em umamelhor eficácia.
Como a rapamicina e o topotecano (e a camptotecina e o irino-tecano análogos) atuam através de diferentes mecanismos moleculares queafetam a proliferação de células em diferentes fases do ciclo de célula, épossível que estes agentes, quando combinados sobre um stent de eluçãode fármaco ou qualquer outro dispositivo médico como aqui definido, pos-sam potenciar a atividade antirrestenótica um do outro regulando a diminui-ção de proliferação tanto de células de músculo liso quanto de células imu-nes (proliferação de células inflamatórias) por múltiplos mecanismos distin-tos. Em estudos de células de músculo liso de artéria coronária humana cul-tivadas sincronizadas, a adição de topotecano a células tratadas com rapa-micina resultou em um deslocamento para a esquerda e para cima das cur-vas de resposta de dose de rapamicina antiproliferativa, como apresentadoabaixo em detalhes, sugerindo que o topotecano, e por extensão, outros a-gentes na classe de inibidor de topoisomerase I, de fato potencializa a ativi-dade antiproliferativa da rapamicina em células de músculo liso de artériacoronária. A combinação de rapamicina e topotecano pode ser utilizada paramelhorar a eficácia antirrestenótica após uma lesão vascular e uma reduçãona quantidade requerida de qualquer agente para conseguir o efeito antirres-tenótico. A combinação pode ser especificamente relevante para as subpo-pulações de pacientes que são resistentes a regimes de fármaco único taiscomo os stents revestidos com rapamicina ou paclitaxel.
Referindo à Figura 64, está ilustrada, em formato gráfico, a ativi-dade antiproliferativa da rapamicina, com concentrações variáveis de topote-cano em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadas sin-cronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. As múltiplascurvas representam várias concentrações de topotecano variando de zero aconcentrações de trezentos nanomolar. O topotecano foi descoberto sernão-citotóxico em um ensaio de viabilidade de célula separado em concen-trações até um micromolar. Como visto na Figura 64, a adição de topotecanoa células tratadas com rapamicina aumenta o percentual de inibição de so-mente rapamicina. A curva 6402 representa a resposta de apenas a rapami-cina. A curva 6404 representa a resposta de rapamicina em combinaçãocom uma concentração de 18,8 nanomolares de topotecano. A curva 6406representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentra-ção de 37,5 nanomolares de topotecano. A curva 6408 representa a respos-ta de rapamicina em combinação com uma concentração de 75 nanomolaresde topotecano. A curva 6410 representa a resposta de rapamicina em com-binação com uma concentração de 150 nanomolares de topotecano. A curva6412 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma con-centração de 300 nanomolares de topotecano.
A combinação de rapamicina e de topotecano, assim como ou-tros inibidores de topoisomerase I, pode prover uma nova combinação tera-pêutica que pode ser mais eficaz contra a restenose/espessamento neointi-mal do que somente a rapamicina. Diferentes doses de rapamicina e de to-petecano, assim como outros inibidores de topoisomerase I, podem levar aganhos adicionais de inibição do crescimento neointimal do que os simplesefeitos aditivos de rapamicina e de topotecano. Além disso, a combinação detopotecano, assim como de outros inibidores de topoisomerase I, pode sereficaz no tratamento de outras doenças cardiovasculares tais como a placaaterosclerótica vulnerável.
A combinação de rapamicina e de topotecano, assim como ou-tros inibidores de topoisomerase I, pode ser aplicada no tecido alvo atravésde qualquer número de meios que incluem os stents e os cateteres. A apli-cação da combinação de fármacos pode ser executada a diferentes taxas dedoses para conseguir o efeito desejado, e como subseqüentemente explica-do em mais detalhes, cado fármaco pode ser carregado em diferentes níveisda matriz polimérica.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o etoposido emcombinação com a rapamicina pode ser utilizado para prevenir a restenoseapós uma lesão vascular. A rapamicina atua para reduzir a proliferação decélulas de músculo liso e a proliferação de linfócitos parando as células nafase G1 do ciclo de célula através da inibição do alvo mamífero de rapamici-na. Uma atividade subsequente de ciclo de célula associada com as quina-ses de proteína é bloqueada pelos efeitos a jusante da rapamicina sobre oalvo mamífero de rapamicina. O etoposido é um derivado de glicosídeo ci-tostático de podofilotoxina que interfere com a síntese de DNA através dainibição de topoisomerase II. Esta inibição leva a quebras de cadeia de DNAe um acúmulo de células na fase G2/M do ciclo de célula, desregulação deponto de verificação de G2/M e subsequente apoptose.
A podofilotoxina (podofilox) e seus derivados, o etoposido e oteniposido, são todos glicosídeos citostáticos (antimitoticos). O podofilox éum extrato da mayapple. As células proliferantes são especificamente vulne-ráveis ao podofilox. O etoposido é utilizado para tratar o câncer dos testícu-los, pulmões e outros tipos de câncer. O etoposido e o teniposido bloqueiamo ciclo de célula em dois lugares específicos. O etoposido e o teniposidobloqueiam a fase entre a última divisão e o início de replicação de DNA etambém bloqueiam a replicação de DNA.
Como a rapamicina e o etoposido atuam através de diferentesmecanismos moleculares que afetam a proliferação de células em diferentesfases do ciclo de célula, é provável que estes agentes, quando combinadossobre um stent de elução de fármaco ou qualquer outro dispositivo médicocomo aqui definido possam potenciar a atividade antirrestenótica um do ou-tro regulando a diminuição tanto da proliferação de células de músculo lisoquanto de células imunes (proliferação de células inflamatórias) por múltiplosmecanismos distintos. Em estudos de células de músculo liso de artéria co-ronária humana cultivas não-sincronizadas, a adição de etoposido a célulastratadas com rapamicina resultou em um deslocamento para a esquerda epara cima das curvas de resposta de dose de rapamicina antiproliferativa,como abaixo apresentado em detalhes, sugerindo que o etoposido, e porextensão outros agentes na classe de inibidor de topoisomerase II, potencia-liza a atividade antiproliferativa da rapamicina em células de músculo liso deartéria coronária. A combinação de rapamicina e de etoposido pode ser utili-zada para melhorar a eficácia antirrestenótica após uma lesão vascular euma redução na quantidade requerida de qualquer agente para conseguir oefeito antirrestenótico. A combinação pode ser especificamente relevantepara as subpopulações de pacientes que são resistentes a regimes de fár-macos únicos tais como os stents revestidos com rapamicina ou paclitaxel.
Referindo à Figura 65, está ilustrado, em formato gráfico a ativi-dade antiproliferativa da rapamicina com concentrações variáveis de etopo-sido em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadas sin-cronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. As múltiplascurvas representam várias concentrações de etoposido variando de zero aconcentrações de oitocentos nanomolar. O etoposido foi descoberto ser não-citotóxico em um ensaio de viabilidade de célula a concentrações até dezmicromolares. Como visto na Figura 65, a adição de etoposido a células tra-tadas com rapamicina aumenta o percentual de inibição de somente rapami-cina. A curva 6502 representa a resposta de apenas a rapamicina. A curva6504 representa a resposta de rapamicina em combinação com uma con-centração de 255,7 nanomolares de etoposido. A curva 6506 representa aresposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 340,04nanomolares de etoposido. A curva 6508 representa a resposta de rapamici-na em combinação com uma concentração de 452,3 nanomolares de etopo-sido. A curva 6510 representa a resposta de rapamicina em combinaçãocom uma concentração de 601,5 nanomolares de etoposido. A curva 6512representa a resposta de rapamicina em combinação com uma concentra-ção de oitocentos nanomolares de etoposido.
A combinação de rapamicina e de etoposido, assim como outrosglicosídeos citostáticos, que incluem a podofilotoxina, seus derivados e oteniposido, pode prover uma nova combinação terapêutica que pode sermais eficaz contra a restenose/espessamento neointimal do que somente arapamicina. Diferentes doses de rapamicina e de etoposido, assim comooutros glicosídeos citostáticos, que incluem a podofilotoxina, seus derivadose o teniposido, podem levar a ganhos adicionais de inibição do crescimentoneointimal do que os simples efeitos aditivos de rapamicina e de etoposido.Além disso, a combinação de etoposido, assim como de outros glicosídeoscitostáticos, que incluem a podofilotoxina, seus derivados e o teniposido,pode ser eficaz no tratamento de outras doenças cardiovasculares tais comoa placa aterosclerótica vulnerável.
A combinação de rapamicina e de etoposido, assim como outrosglicosídeos citostáticos, que incluem a podofilotoxina, seus derivados e oteniposido pode ser aplicada no tecido alvo através de qualquer número demeios que incluem os stents e os cateteres. A aplicação da combinação defármacos pode ser executada a diferentes taxas de doses para conseguir oefeito desejado, e como subseqüentemente explicado em mais detalhes,cado fármaco pode ser carregado em diferentes níveis da matriz polimérica.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o Panzem®pode ser utilizado sozinho ou em combinação com a rapamicina para preve-nir a restenose após uma lesão vascular. A rapamicina ou o sirolimus atuapara reduzir os linfócitos e a proliferação de células de músculo liso parandoas células na fase G1 do ciclo de célula através da inibição do alvo mamíferode rapamicina (mTOR). A rapamicina ou o sirolimus mostrou excelentes efei-tos antirrestenóticos quando administrado durante os procedimentos de re-vascularização utilizando os stents de elução de farmacos. Em testes clíni-cos recentes, o stent Cypher®, disponível da Cordis Corporation, o qual con-tém rapamicina ou sirolimus em um revestimento de polímero, demonstrouconsistentemente uma eficácia superior contra a restenose após a implanta-ção do stent se comparado com um stent de metal nu. Apesar da aplicaçãolocal de rapamicina de um stent de elução de fármaco ou outro dispositivomédico é eficaz na redução de restenose, reduções adicionais em hiperpla-sia neointimal beneficiariam certas populações de pacientes. Assim, a com-binação de rapamicina com outro agente, por exemplo, outro agente antipro-liferativo de um stent ou outro dispositivo médico pode reduzir adicionalmen-te as respostas vasculares fibroproliferativas secundárias a procedimentosque envolvem lesões vasculares.
O Panzem®, ou 2-metoxiestradiol (2ME2) é um metabólito queocorre naturalmente de estrogênio endógeno. As suas muitas propriedadesproporcional uma ampla gama de formulações potenciais para a aplicaçãode farmacos para tratar numerosas indicações. O Panzem® mostrou exibiruma atividade anticâncer em pacientes com câncer de mama, câncer depróstata e mieloma múltiplo. O Panzem® é um subproduto do estrogênio demetabolismo e está normalmente presente no corpo em pequenas quantida-des. O Panzem®, no entanto, não atua como um hormônio. O Panzem® éum potente inibidor de angiogênese, o que é que o torna tal agente antitumoreficaz. Essencialmente, o Panzem® inibe a formação de novos vasos san-güíneos que suprem oxigênio e nutrientes para as células de tumor. O Pan-zem® também parece ter múltiplos efeitos antimieloma diretos e indiretoscomo resumidamente acima descrito.
O Panzem®, 2-metoxiestradiol (2ME2) ou metóxi-p-estradiol é,como acima descrito, um produto de metabolismo de estrogênio e está cor-rentemente sendo avaliado clinicamente para uma variedade de indicaçõesoncológicas. O Panzem® tem uma atividade antiangiogenica, bloqueia aprodução de fator de crescimento endotelial vascular e inibe diretamente ocrescimento de um número de tipos de células de tumor. O Panzem® é tam-bém proapoptótico (morte de célula programada) para as células de mielo-ma. O Panzem® foi descoberto regular o aumento de número de receptoresde DR-5 (da família de receptores de TNF) responsáveis pela apoptose me-diada por TRAIL (AACR, 2003) e tem propriedades de estabilização de mi-crotúbulo e reduz o fator 1 induzível por hipóxia (AACR, 2003). Além disso,como abaixo ilustrado em detalhes, o Panzem® reduz a proliferação de célu-las de músculo liso de artéria coronária humana sem impactar negativamen-te a viabilidade de células de músculo liso de artéria coronária.
Referindo à Figura 66, está ilustrada, em formato gráfico, a ativi-dade antiproliferativa de Panzem® em céiuías de múscuio iiso de artéria co-ronária humana cultivadas sincronizadas estimuladas com dois por cento desoro bovino fetal. Como ilustrado pela curva 6600, o Panzem® é um inibidorextremamente eficaz de proliferação de células de músculo liso de artériacoronária humana in vitro. A Figura 67 ilustra, em formato gráfico, a atividadeantiproliferativa de rapamicina ou sirolimus em células de músculo liso deartéria coronária humana cultivada sincronizadas estimuladas com dois porcento de soro bovino fetal. Como pode ser visto entre uma comparação en-tre as curvas 6700 e 6600, ambos os agentes são eficazes nos estudos invitro.
Como a rapamicina ou o sirolimus e o Panzem® ou outros mo-duladores de receptor de estrogênio atuam para inibir a proliferação de célu-las através de diferentes mecanismos moleculares, é possível que estes a-gentes, quando combinados sobre um stent de elução de fármaco ou outrodispositivo médico como aqui definido, podem potenciar a atividade restenó-tica um do outro regulando a diminuição de proliferação de células tanto demúsculo liso quanto imunes (proliferação de células inflamatórias) por múlti-plos mecanismos distintos. A Figura 68 ilustra a potencialização de rapami-cina por Panzem® sobre os efeitos antiproliferativos da rapamicina em célu-las de músculo liso de artéria coronária. Esta potencialização de atividadeantiproliferativa de rapamicina por Panzem® e compostos relativos pode setraduzir em um melhoramento em eficácia antirrestenótica após uma lesãovascular durante a revascularização e outros procedimentos cirúrgicos vas-culares e uma redução na quantidade requerida de qualquer agente paraconseguir o efeito antirrestenótico. Além disso, a aplicação local de Pan-zem® e de compostos relativos, sozinho ou em combinação com a rapami-cina pode ser terapeuticamente útil no tratamento da placa vulnerável.
Referindo à Figura 68, está ilustrada, em formato gráfico, a ativi-dade antiproliferativa de rapamicina com concentrações variáveis de Pan-zem® em células de músculo liso de artéria coronária humana cultivadassincronizadas estimuladas com dois por cento de soro bovino fetal. As múlti-plas curvas representam várias concentrações de Panzem® que variam dezero a concentrações de 100 micromoiar. Como visto na Figura 68 a adiçãode Panzem® a células tratadas com rapamicina aumenta o percentual deinibição de somente a rapamicina. A curva 6802 representa a resposta desomente a rapamicina. A curva 6804 representa a resposta de rapamicinaem combinação com uma concentração de 0,813 micromoiar de Panzem®.
A curva 6806 representa a resposta de rapamicina em combinação com umaconcentração de 2,71 micromolares de Panzem®. A curva 6808 representaa resposta de rapamicina em combinação com uma concentração de 9,018micromolares de Panzem®. A curva 6810 representa a resposta de rapami-cina em combinação com uma concentração de 30,03 micromolares de Pan-zem®. A curva 6812 representa a resposta de rapamicina em combinaçãocom uma concentração de 100 micromolares de Panzem®.
Os testes ou ensaios de citotoxicidade in vitro podem ser utiliza-dos para determinar se fármacos, agentes e/ou compostos são potencial-mente tóxicos e o nível de toxicidade. Essencialmente, os ensaios de citoto-xicidade in vitro determinam os efeitos necróticos agudos por um fármacoque causa um dano celular direto. A idéia atrás destes ensaios é que os pro-dutos químicos tóxicos afetam as funções básicas das células as quais sãocomuns a todas as células. Tipicamente, um controle é utilizado para deter-minar a toxicidade de linha de base. Existe um número de diferentes ensaiosque podem ser utilizados. Na presente invenção, o ensaio de citotoxicidadeutilizado está baseada na medição de atividade metabólica celular. Uma re-dução em atividade metabólica é uma indicação de dano celular. Os testesque podem medir a função metabólica medem os níveis de ATP celular ou aatividade mitocondrial através de metabolismo de MTS. A Figura 69 é umarepresentação gráfica dos resultados de um ensaio de MTS de Panzem®.Como ilustrado, as concentrações de Panzem® que variam de concentra-ções de 6,6 nanomolares a 30.000,00 nanomolares foram testadas sem ne-nhuma flutuação significativa em citotoxicidade. Os resultados do ensaio in-dicam que as concentrações de Panzem® até 30.000,00 nanomolares nãoreduz a sobrevivência de células de músculo liso de artéria coronária huma-na.
A Figura 70 é uma representação gráfica da cinética de iibera-ção in vitro de rapamicina ou sirolimus de uma combinação de rapamicina ePanzem®. No estudo, a rapamicina e o Panzem® estão incorporados emdiferentes camadas de um revestimento polimérico. Neste estudo, um stentBx Velocity é revestido com uma camada interna de quatrocentos microgra-mas e uma camada externa de trezentos microgramas. A camada internacompreende quarenta e cinco por cento de Panzem® e cinqüenta e cincopor cento de EVA/BMA (50/50). A camada externa compreende quarenta porcento de rapamicina e sessenta por cento de EVA/BMA (50/50). Não existenenhum revestimento superior apenas de polímero neste estudo. A curva7000 ilustra a cinética de liberação de rapamicina da combinação.
A Figura 71 é uma representação gráfica da cinética de libera-ção in vitro de Panzem® de uma combinação de rapamicina ou sirolimus ePanzem®. No estudo, a rapamicina e o Panzem® estão incorporados emdiferentes camadas de um revestimento polimérico. Neste estudo, um stentBx Velocity é revestido com uma camada interna de quatrocentos microgra-mas e uma camada externa de trezentos microgramas. A camada internacompreende quarenta e cinco por cento de Panzem® e cinqüenta e cincopor cento de EVA/BMA (50/50). A camada externa compreende quarenta porcento de rapamicina e sessenta por cento de EVA/BMA (50/50). Não existenenhum revestimento superior apenas de polímero neste estudo. A curva7100 ilustra a cinética de liberação de Panzem® do revestimento. Como po-de ser visto de uma comparação das Figuras 70 e 71, a rapamicina elui maislentamente do que o Panzem® sob as condições de teste.Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicinapode ser utilizada em combinação com o cilostazol {6[4-(1-ciclo-hexil-1H-tetrazol-5-il)-butóxi]-3,4-di-hidro-2-(1H)quinolinona} é um inibidor de fosfodi-esterase do tipo III (inibido de GMP cíclico) e tem propriedades antiplaquetase vasodilatadoras. O cilostazol foi originalmente desenvolvido como um ini-bidor seletivo de nucleotídeo cíclico de fosfodiesterase 3. A inibição de fos-fodiesterase 3 em plaquetas e células de músculo liso vascular foi esperadaprover um efeito de antiplaquetas e de vasodilatação; no entanto, estudospré-clínicos recentes demonstraram que o cilostazoi também possui a capa-cidade de inibir a absorção de adenosina por várias células, uma proprieda-de que distingue o cilostazol de outros inibidores de fosfodiesterase 3, talcomo a milrinona. Consequentemente, o cilostazol mostrou ter propriedadesantitrombóticas e vasodilatadoras únicas com base em um número de novosmecanismo de ação.
Os estudos também mostraram a eficácia de cilostazol na redu-ção de restenose após a implantação de um stent. Vide, por exemplo, Mat-sutani M., Ueda H. et al.: "Effect of cilostazol in preventing restenosis afterpercutaneous transluminal coronary angioplasty, Am. J. Cardiol 1997,79:1097-1099, Kunishima T., Musha H., Eto F., et al.: A randomized trial osaspirin versus cilostazol therapy after successful coronary stent implantation,Clin Thor 1997, 19:1058-1066, e Tsuchikane E. Fukuhara A., Kobayashi T.,et al.: Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloonangioplasty, Circulation 1999, 100:21-26.
De acordo com a presente invenção o cilostazol pode ser confi-gurado para uma liberação sustentada de um dispositivo médico ou um re-vestimento de dispositivo médico para ajudar a reduzir a deposição de pla-quetas e a formação de trombose sobre a superfície do dispositivo médico.
Como aqui descrito, tais dispositivos médicos incluem qualquer implante decurto e longo prazo em contato constante com o sangue tal como os stentscardiovasculares, periféricos e intracranianos. Opcionalmente, o cilostazolpode ser incorporado em um revestimento ou matriz polimérico apropriadoem combinação com uma rapamicina ou outro agente antirrestenótico poten-te.
A incorporação e a liberação sustentada subsequente de cilosta-zol de um dispositivo médico ou um revestimento de dispositivo médico depreferência reduzirá a deposição de plaquetas e a formação de trombosesobre a superfície do dispositivo médico. Existe, como acima descrito, umaevidência pré-clínica e clínica que indica que o cilostazol também tem efeitosantirrestenóticos parcialmente devido à sua ação vasodilatadora. Conse-quentemente, o cilostazol é eficaz em pelo menos dois aspectos de disposi-tivos de contato de sangue tais como os stents de elução de fármaco. Por-tanto, uma combinação de cilostazol com outro agente antirrestenótico po-tente que inclui uma rapamicina, tal como o sirolimus, seus análogos, deri-vados, congêneres e conjugados ou o paclitaxel, seus análogos, derivados,congêneres e conjugados pode ser utilizada para o tratamento local de do-enças cardiovasculares e reduzir a deposição de plaquetas e a formação detrombose sobre a superfície do dispositivo médico. Apesar de descritas comrelação a stents, é importante notar que as combinações de fármacos descri-tos com relação a esta modalidade exemplar podem ser utilizadas em cone-xão com qualquer número de dispositivos médicos, alguns dos quais estãoaqui descritos.
A Figura 75 ilustra uma primeira configuração exemplar de umacombinação de cilostazol e uma rapamicina sobre um stent. Nesta modali-dade exemplar, o stent é um stent Bx Velocity® disponível da Cordis Corpo-ration. Nesta configuração específica, o stent 7500 está revestido com trêscamadas. A primeira camada ou camada interna 7502 compreende cento eoitenta microgramas (180 ^g) de sirolimus o que é equivalente a quarenta ecinco (45) por cento em peso do peso total da camada interna 7502 e umamatriz de copolímero de polietileno-co-acetato de vinila e polibutilmetacrilato,EVA/BMA a qual é equivalente a cinqüenta e cinco (55) por cento em pesodo peso total da camada interna 7502. A segunda camada ou camada exter-na 7504 compreende cem microgramas (100 jag) de cilostazol o que é equi-valente a quarenta e cinco (45) por cento em peso do peso total da camadaexterna 7504 e uma matriz de copolímero de EVA/BMA, a qual é equivalentea cinqüenta e cinco (55) por cento em peso do peso total da camada externa7504. A terceira camada ou sobrecamada de difusão 7506 compreende du-zentos microgramas (200 ng) de BMA. A faixa de recuperação de conteúdoera de oitenta e cinco (85) por cento de conteúdo de fármaco nominal para osirolimus, e noventa e oito (98) por cento de conteúdo de fármaco nominalpara o cilostazol. A cinética de liberação in vitro tanto para o cilostazol quan-to para o sirolimus está ilustrada na Figura 76 e está subseqüentementedescrita em mais detalhes.
A Figura 77 ilustra uma segunda configuração exemplar de umacombinação de cilostazol e uma rapamicina sobre um stent. Como acimadescrito, o stent é um stent Bx Velocity® disponível da Cordis Corporation.Nesta modalidade exemplar, o stent 7700 está revestido com três camadas.
A primeira camada ou camada interna 7702 compreende cento e oitenta mi-crogramas (180 |a.g) de sirolimus o que é equivalente a quarenta e cinco (45)por cento em peso do peso total da camada interna 7702 e uma matriz decopolímero de EVA/BMA a qual é equivalente a cinqüenta e cinco (55) porcento em peso do peso total da camada interna 7702. A segunda camada oucamada externa 7704 compreende cem microgramas (100 ^g) de cilostazolo que é equivalente a quarenta e cinco (45) por cento em peso do peso totalda camada externa 7704 e uma matriz de copolímero de EVA/BMA, a qual éequivalente a cinqüenta e cinco (55) por cento em peso do peso total da ca-mada externa 7704. A terceira camada ou sobrecamada de difusão 7706compreende cem microgramas (100 \ig) de BMA. Mais uma vez, a faixa derecuperação de conteúdo era de oitenta e cinco (85) por cento de conteúdode fármaco nominal para o sirolimus, e noventa e oito (98) por cento de con-teúdo de fármaco nominal em cilostazol. A cinética de liberação in vitro tantopara o cilostazol quanto para o sirolimus está ilustrada na Figura 78 e estásubseqüentemente descrita em mais detalhes.
Como pode ser prontamente visto de uma comparação das Figu-ras 76 e 78, a taxa de liberação de fármaco tanto do sirolimus quanto do ci-lostazol foi comparativamente mais lenta da configuração que compreende asobrecamada de difusão de BMA mais espessa, isto é, duzentos microgra-mas ao invés de cem microgramas. Consequentemente, um controle adicio-nal sobre as taxas de elução de fármaco para as ambos os fármacos podeser conseguido através da utilização seletiva de sobrecamadas de difusãoaqui descritas mais completamente. A utilização seletiva de sobrecamadasde difusão inclui a espessura assim como outras características, que incluema incompatibilidade química.
A Figura 79 ilustra uma terceira configuração exemplar de umacombinação de cilostazol e uma rapamicina sobre um stent. Esta configura-ção é idêntica em estrutura àquela da configuração da Figura 75, mas com aquantidade de cilostazol reduzida para cinqüenta microgramas (50 ^g). Co-mo com a modalidade exemplar anterior, existe um stent 7900 e três cama-das adicionais 7902, 7904 e 7906. A percentagem em peso, no entanto,permanece a mesma.
A eficácia antitrombótica das três configurações acima descritasestá ilustrada na Figura 80. A Figura 80 ilustra as propriedades antitròmbóti-cas dos revestimentos de combinação de sirolimus/cilostazol acima descritosem um modelo de laço sangüíneo bovino in vitro. No modelo de laço sangüí-neo bovino in vitro, sangue bovino fresco é heparinizado para ajustar o tem-po de coagulação agudo (ACT) de aproximadamente duzentos (200) segun-dos. O conteúdo de plaquetas no sangue é identificado através da utilizaçãode índio 111. No estudo, um stent é distendido dentro de um tubo de silico-ne, o qual faz parte de um sistema de laço fechado para a circulação desangue. O sangue heparinizado é circulado através do sistema de laço fe-chado por meio de uma bomba de circulação. Coágulos de sangue e trom-bos acumulam sobre a superfície do stent ao longo do tempo e reduzem ataxa de fluxo de sangue através do laço com stent. O fluxo é parado quandoa taxa de fluxo é reduzida para cinqüenta (50) por cento do valor de partidaou a noventa (90) minutos se nenhum dos stents testados reduzir o fluxo emcinqüenta (50) por cento. A radioatividade total (In 111) sobre a superfície destent é contada por um contador beta e normalizada com a unidade de con-trole, ajustada como cem (100) por cento no gráfico. Um número menor indi-ca que a superfície é menos trombogênica. Todos os três grupos de revés-timento de fármaco duplo de sirolimus/cilostazol reduziram a deposição deplaquetas e a formação de trombos sobre a superfície de stent por mais denoventa (90) por cento comparado com o stent de elução de fármaco decontrole sem o composto de cilostazol adicional. A barra 8002 representa ostent de elução de fármaco de controle o qual foi normalizado para cem(100) por cento. O stent de elução de fármaco de controle é o stent coronari-ano de elução de sirolimus Cypher® disponível da Cordis Corporation. Abarra 8004 é um stent revestido com heparina e é disponível da Cordis Cor-poration sob o nome HEPACOAT® sob a marca registrada de stent corona-riano de Bx Velocity®. A barra 8006 é um stent configurado como apresen-tado em relação à arquitetura ilustrada na Figura 75. A barra 8008 é umstent configurado como apresentado em relação à arquitetura ilustrada naFigura 77. A barra 8010 é um stent configurado como apresentado em rela-ção à arquitetura ilustrada na Figura 79. Como pode ser prontamente vistoda Figura 80, o cilostazol reduz significativamente a formação de trombos.
Outro parâmetro crítico para o desempenho da resistência aotrombo de um dispositivo revestido com cilostazol é a duração da liberaçãode fármaco do revestimento. Isto é de significância específica nas duas se-manas após a implantação do dispositivo. Nos estudos de PK de elução defármaco suínos do revestimento de elução de fármaco duplo, tanto o cilosta-zol quando o sirolimus foram lentamente liberados do revestimento, resul-tando em um perfil de liberação de fármaco sustentado. O propósito do es-tudo de PK suíno é de avaliar a farmacocinética local de um stent de eluçãode fármaco a um dado tempo de implantação. Normalmente três stents sãoimplantados em três artérias coronárias diferentes em um porco para umdado ponto no tempo e então recuperados para uma análise de recuperaçãode fármaco total. Os stents são recuperados em pontos no tempo predeter-minados; a saber, 1, 3 e 8 dias. Os stents são extraídos e a quantidade totalde fármaco restante sobre os stents é determinada por análise utilizandoHPLC (cromatografia líquida de alto desempenho) para a quantidade defármaco total. A diferença entre a quantidade de fármaco original sobre ostent e a quantidade de fármaco recuperado a um dado tempo representa aquantidade de fármaco liberado naquele período. A liberação contínua defármaco dentro do tecido arterial circundante é o que previne o crescimentoneointimal e a restenose dentro da artéria coronária. Um gráfico normal re-presenta a percentagem de fármaco total liberado (%, eixo geométrico y)versus o tempo de implantação (dia, eixo geométrico x). Como ilustrado naFigura 81, aproximadamente oitenta por cento (80%) dos dois fármacospermaneceram dentro do revestimento de fármaco após oito (8) dias de im-plantação. Além disso, ambos os fármacos foram liberados a uma taxa simi-lar, apesar da diferença relativamente grande entre os seus respectivos valo-res de logP e solubilidade em água. A curva 8102 representa o cilostazol e acurva 8104 representa o sirolimus. Os seus respectivos perfis de liberação invitro estão ilustrados na Figura 82. Similar ao perfil de liberação in vivo, tantoo sirolimus, representado por quadrados, quanto o cilostazol, representadopor diamantes, foram liberados bastante lentamente, com somente uma libe-ração de aproximadamente trinta e cinco (35) por cento de ambos os fárma-cos. As Figuras 81 e 82 representam as taxas de liberação in vivo e in vitrode um stent revestido de acordo com a configuração da Figura 83 respecti-vamente, em que o sirolimus e o cilostazol estão em uma única camada, aoinvés de duas camadas separadas. Nesta configuração exemplar, o stent8300 está revestido com duas camadas. A primeira camada 8302 compre-ende uma combinação de sirolimus, cilostazol e uma matriz de copolímerode EVA/BMA. A segunda camada ou sobrecamada de difusão 8304 com-preende somente o BMA. Mais especificamente, nesta modalidade, a primei-ra camada 8302 compreende uma combinação de sirolimus e cilostazol queé de quarenta e cinco (45) por cento em peso do peso total da primeira ca-mada 8302 e uma matriz de copolímero de EVA/BMA que é de cinqüenta ecinco (55) por cento em peso do peso total da primeira camada 8302. A so-brecamada de difusão compreende cem microgramas (100 ^g) de BMA.
As Figuras 84 e 85 representam as taxas de liberação in vivo ein vitro de um stent revestido de acordo com a configuração na Figura 75,respectivamente. O revestimento de elução de fármaco de camada duplatem uma taxa de liberação relativamente mais rápida no mesmo modelo dePK suíno comparada com o revestimento de base de fármaco duplo comopode ser prontamente visto de uma comparação das Figuras 84 e 81. NaFigura 84, a curva 8402 representa o cilostazol e a curva 8404 representa osirolimus. No entanto, a liberação percentual de ambos os fármacos eramcomparáveis em cada ponto no tempo. Os respectivos perfis de taxa de libe-ração in vitro estão mostrados na Figura 84, com os diamantes representan-do o cilostazol e os quadrados representando o sirolimus. Em uma compara-ção com o revestimento de base de fármaco duplo ambos os fármacos fo-ram liberadas a uma taxa muito mais rápida, espelhando os rápidos perfis deliberação mostrados no estudo de PK in vivo. Consequentemente, a combi-nação dos fármacos em uma única camada resulta em um grau de controlemais alto sobre a taxa de elução.
A combinação de uma rapamicina, tal como o sirolimus, e o ci-lostazol, como acima descrito, pode ser mais eficaz do que qualquer fármacosozinho na redução tanto da proliferação quanto da migração de células demúsculo liso. Além disso, como aqui mostrado, a liberação de cilostazol dorevestimento de combinação pode ser controlada em um modo sustentadopara conseguir uma deposição antiplaquetas prolongada e uma formação detrombose sobre a superfície de stent ou a superfície de outros dispositivosmédicos que contactam o sangue. A incorporação de cilostazol no revesti-mento de combinação pode ser disposta tanto em uma única camada comsirolimus quanto em uma camada separada fora da camada que contém si-rolimus. Com a sua solubilidade em água relativamente baixa, o cilostazoltem um potencial de ser retido dentro do revestimento por um período detempo relativamente longo dentro do corpo após a distensão do stent ou ou-tro dispositivo médico. A elução in vitro relativamente lenta se comparadacom o sirolimus na camada interna sugere tal possibilidade. O cilostazol éestável, solúvel em solventes orgânicos comuns e é compatível com as vá-rias técnicas de revestimento aqui descritas. É também importante notar quetanto o sirolimus quanto o cilostazol podem ser incorporados em uma matrizpolimérica não-absorvível ou uma matriz absorvível.
Como subseqüentemente explicado em mais detalhes, umacombinação de polímeros incompatíveis pode ser utilizada em combinaçãocom a rapamicina e o ácido micofenólico, a rapamicina e a tricostatina A, arapamicina e a cladribina, a rapamicina e o topotecano, a rapamicina e oetoposido, a rapamicina e o Panzem, a rapamicina e o cilostazol e/ou qual-quer um dos fármacos, agentes e/ou compostos aqui descritos para prover aaplicação local controlada destes fármacos, agentes e/ou compostos ou su-as combinações de um dispositivo médico. Além disso, estes polímeros in-compatíveis podem ser utilizados em várias combinações para controlar astaxas de liberação de agentes individuais de combinações de agentes. Porexemplo, dos testes acima descritos, é visto que os ácidos micofenólicoseluem mais rapidamente do que a rapamicina. Consequentemente, a combi-nação correta de polímeros incompatíveis pode ser utilizada para assegurarque ambos os agentes eluam na mesma taxa se assim desejado.
Os revestimentos e fármacos, agentes ou compostos acimadescritos podem ser utilizados em combinação com qualquer número dedispositivos médicos, e especificamente, com os dispositivos médicos im-plantáveis tais como os stents e os enxertos de stent. Outros dispositivostais como os filtros de veia cava e os dispositivos de anastomose podem serutilizados com os revestimentos que têm fármacos, agentes ou compostosnos mesmos. O stent exemplar ilustrado nas Figuras 1 e 2 é um stent ex-pansível por balão. Os stents expansíveis por balão podem ser utilizados emqualquer numero de vasos ou condutos, e são especificamente bem ade-quados para utilização em artérias coronárias. Os stents autoexpansíveis,por outro lado, são especificamente bem adequados para utilização em va-sos onde a recuperação de esmagamento é um fator crítico, por exemplo, naartéria carótida. Consequentemente, é importante notar que qualquer umdos fármacos, agentes ou compostos assim como os revestimentos acimadescritos, podem ser utilizados em combinação com os stents autoexpansí-veis os quais são conhecidos na técnica.
A anastomose cirúrgica é a união cirúrgica de estruturas, especi-ficamente a união de órgãos tubulares para criar uma intercomunicação en-tre os mesmos. A cirurgia vascular freqüentemente envolve criar uma anas-tomose entre vasos sangüíneos ou entre um vaso sangüíneo e um enxertovascular para criar ou restaurar um percurso de fluxo sangüíneo para os te-cidos essenciais.
A cirurgia de enxerto de desvio de artéria coronária (CABG) éum procedimento cirúrgico para restaurar o fluxo sangüíneo para o músculocardíaco isquêmico cujo suprimento de sangue foi comprometido por oclu-são ou estenose de uma ou mais das artérias coronárias. Um método paraexecutar a cirurgia de CABG envolve colher uma veia safena ou outro con-duto venoso ou arterial de outro lugar no corpo, ou utilizar um conduto artifi-ciai, tal como um feito de tubulação de Dacron® ou Gore Tex®, e conectareste conduto a um enxerto de desvio de uma artéria viável, tal como a aorta,na artéria coronária a jusante do bloqueio ou estreitamento. É preferível utili-zar enxertos naturais ao invés de enxertos sintéticos. Um enxerto com am-bas as extremidades mais próxima e mais distante do enxerto destacadas éconhecido como um "enxerto livre". Um segundo método envolve rerotearuma artéria menos essencial, tal como a artéria mamaria interna, de sua lo-calização nativa de modo que esta possa ser conectada na artéria coronáriaa jusante do bloqueio. A extremidade mais próxima do vaso de enxerto per-manece presa na sua posição nativa. Este tipo de enxerto é conhecido comoum "enxerto pediculado". No primeiro caso, o enxerto de desvio deve serpreso nas artérias nativas por uma anastomose de extremidade para ladoem ambas as extremidades mais próxima e mais distante do enxerto. Nasegunda técnica pelo menos uma anastomose de extremidade para ladodeve ser feita na extremidade mais distante da artéria utilizada para o desvi-o. Na descrição da modalidade exemplar abaixo fornecida referência seráfeita às anastomoses de um enxerto livre como a anastomose mais próximae a anastomose mais distante. Uma anastomose mais próxima é uma anas-tomose sobre a extremidade do vaso de enxerto conectada a uma fonte desangue, por exemplo, a aorta, e uma anastomose mais distante é uma anas-tomose na extremidade do vaso de enxerto conectado no destino do sangueque flui através do mesmo, por exemplo, uma artéria coronária. As anasto-moses serão também algumas vezes denominadas a primeira anastomose ea segunda anastomose, o que refere-se à ordem na qual as anastomosessão executadas independentemente se a anastomose está sobre a extremi-dade mais próxima ou mais distante do enxerto.
No presente, essencialmente todas as anastomoses vascularessão executadas por sutura manual convencional. Suturar as anastomoses éuma tarefa demorada e difícil, requerendo muito habilidade e prática por par-te do cirurgião. É importante que cada anastomose provenha um percursode fluxo suave, aberto para o sangue e que a fixação seja completamentelivre de vazamentos. Uma vedação completamente livre de vazamentos nãoé sempre conseguida na primeira tentativa. Consequentemente, existe umanecessidade freqüente de ressuturar a anastomose para fechar qualquervazamento que seja detectado.
A natureza demorada de anastomoses suturadas à mão é depreocupação especial na cirurgia de CABG por diversas razões. Primeira-mente, o paciente é requerido ser suportado por um desvio cardiopulmonar(CPB) pela maior da parte do procedimento cirúrgico, o coração deve serisolado da circulação sistêmica (isto é, "pinçado"), e o coração deve usual-mente ser parado, tipicamente por infusão de uma solução de cardioplegiafria, de modo que o local de anastomose sobre o coração fique parado e li-vre de sangue durante a sutura da anastomose. O desvio cardiopulmonar, oisolamento circulatório e a parada cardíaca são inerentemente muito traumá-ticos, e foi descoberto que a freqüência de certas complicações pós-cirúrgicavaria diretamente com a duração pelo qual o coração está sob parada cardi-oplégica (freqüentemente referida como o "tempo de pinçamento"). Segun-damente, devido ao alto custo de tempo de sala de operação cardíaca, qual-quer prolongamento do procedimento cirúrgico pode aumentar significativa-mente o custo da operação de desvio para o hospital e o paciente. Assim, édesejável reduzir a duração do tempo de pinçamento e da cirurgia inteiraapressando o procedimento de anastomose sem reduzir a qualidade ou a eficácia das anastomoses.
O alto grau de habilidade manual já requerido para as anasto-moses manualmente suturadas convencionais é ainda mais elevado para ascirurgias de desvio toracoscópica de peito fechado ou de acesso por orifício,um procedimento cirúrgico recentemente desenvolvido projetado para redu-zir a morbidade da cirurgia de CABG se comparado com o procedimento deCABG padrão de peito aberto. No procedimento de peito fechado, o acessocirúrgico ao coração é feito através de estreitos orifícios de acesso feitos nosespaços intercostais do peito do paciente, e o procedimento é executado sobobservação toracoscópica. Como o peito do paciente não aberto, a suturadas anastomoses deve ser executada a alguma distância, utilizando instru-mentos alongados posicionados através dos orifícios de acesso para apro-ximar os tecidos e para segurar e manipular as agulhas e as suturas utiliza-das para fazer as anastomoses. Isto requer uma habilidade manual aindamaior do que o procedimento já difícil de suturar as anastomoses durante acirurgia de CABG de peito aberto.
De modo a reduzir a dificuldade de criar as anastomoses vascu-lares durante uma cirurgia de CABG de peito aberto ou fechado, seria dese-jável prover um meio rápido para fazer uma anastomose de extremidadepara lado confiável entre um enxerto ou artéria de desvio e a aorta ou osvasos nativos do coração. Uma primeira proposta para apressar e aperfeiço-ar os procedimentos de anastomose foi através da tecnologia de grampea-mento. A tecnologia de grampeamento tem sido empregada com sucessoem muitas diferentes áreas de cirurgia para fazer fixações de tecido maisrápidas e mais confiavelmente. O maior progresso na tecnologia de grampe-amento foi na área da cirurgia gastrointestinal. Vários instrumentos de gram-peamento cirúrgico foram desenvolvidos para as anastomoses de extremi-dade para extremidade, lado para lado, e extremidade para lado de órgãosocos ou tubulares, tal como o intestino. Estes instrumentos, infelizmente, nãosão facilmente adaptáveis para utilização na criação de anastomoses vascu-lares. Isto é parcialmente devido à dificuldade na miniaturização dos instru-mentos para torná-los adequados para órgãos menores tais como os vasossangüíneos. Possivelmente ainda mais importante é a necessidade de pro-ver um percurso de fluxo suave, aberto para o sangue. Os instrumentos degrampeamento gastrointestinal conhecidos para as anastomoses de extre-midade para lado ou de extremidade para extremidade de órgãos tubularessão projetados para criar uma anastomose evertida, isto é, uma onde o teci-do dobra para dentro do lúmen do órgão que está sendo preso. Isto é acei-tável em cirurgia gastrointestinal, onde é mais importante aproximar as ca-madas externas do trato intestinal (a serosa). Este é o tecido o qual crescejunto para formar uma conexão forte, permanente. No entanto, na cirurgiavascular esta geometria é inaceitável por diversas razões. Primeiramente, asparedes de vaso evertidas causariam uma interrupção no fluxo sangüíneo.
Isto poderia causar um fluxo diminuído e uma isquemia a jusante da inter-rupção, ou, pior ainda, a interrupção de fluxo ou as ramificações criadas po-deriam tornar-se um local para trombose o qual poderia acobertar os êmbo-los ou obstruir o vaso no local da anastomose. Segundamente, ao contráriodo trato intestinal, as superfícies externas dos vasos sangüíneos (a adventí-cia) não crescerão juntas quando aproximadas. As suturas, os grampos, ououtro dispositivo de união podem portanto ser necessários permanentemen-te para manter a integridade estrutural da anastomose vascular. Terceira-mente, para estabelecer um vaso permanente, não-trombogênico, a camadamais interna (o endotélio) deve crescer junto para um revestimento contínuo,ininterrupto do vaso inteiro. Assim, seria preferível ter um instrumento degrampeamento que criasse anastomoses vasculares que sejam evertidas,isto é, dobradas para fora, ou os quais criassem uma coaptação de bordapara borda direta sem eversão.
Pelo menos um instrumento de grampeamento foi aplicado paraexecutar a anastomoses vasculares durante uma cirurgia de CABG. Estedispositivo, primeiramente adaptado para utilização em cirurgia de CABGpelo Dr. Vasilii I. Kolesov e posteriomente refinado pelo Dr. Evgenii V. Kole-sov (Patente U.S. Número 4.350.160), foi utilizado para criar uma anastomo-se de extremidade para extremidade entre a artéria mamaria interna (IMA)ou um enxerto de veia e uma das artérias coronárias, primariamente a arté-ria coronária descendente anterior esquerda (LAD). Como o dispositivo po-dia somente executar as anastomoses de extremidade para extremidade, aartéria coronária primeiro precisava ser cortada e dissecada do miocárdiocircundante, e a extremidade exposta evertida para fixação. Esta técnicalimitada as indicações do dispositivo para casos onde a artéria coronária es-tava totalmente obstruída, e portanto não existia perda de fluxo sangüíneocortando completamente a artéria coronária a jusante do bloqueio para fazera anastomose. Consequentemente, este dispositivo não é aplicável onde aartéria coronária está somente parcialmente obstruída e não é aplicável detodo para fazer a anastomose de lado mais próximo para a extremidade en-tre um enxerto de desvio e a aorta.
Uma tentativa de prover um dispositivo de grampeamento vascu-lar para as anastomoses vasculares de extremidade para lado está descritana Patente U.S. Número 5.234.447 emitida para Kaster et al. para um Apare-lho de Grampeamento Anastomótico Vascular de Lado Para a Extremidade.Kaster et al. proveem um grampo em forma de anel com pernas de grampoestendendo das extremidades mais próximas e mais distantes do anel paraunir dois vasos sangüíneos juntos em uma anastomose de extremidade paralado. No entanto, Kaster et al. não proveem um sistema completo para exe-cutar rapidamente e automaticamente uma anastomose. O método para a-plicar o grampo de anastomose descrito por Kaster et al. envolve uma gran-de quantidade de manipulação manual do grampo, utilizando ferramentasoperadas à mão para deformar individualmente os dentes mais distantes dogrampo após o enxerto ter sido preso e antes deste ser inserido na aberturafeita na parede aórtica. Uma das manobras mais difíceis na aplicação dogrampo de Kaster et al. envolve everter cuidadosamente o vaso de enxertosobre as extremidades afiadas das pernas de grampo, então perfurar a bor-da nivelada do vaso com as pernas de grampo. As tentativas experimentaispara aplicar esta técnica provaram ser muito problemáticas devido à dificul-dade em manipular o vaso de enxerto e o potencial para danificar a paredede vaso de enxerto. Para velocidade, confiabilidade e conveniência, é prefe-rível evitar a necessidade de manobras complexas enquanto executando aanastomose. Operações de dobra adicionais devem então ser executadassobre as pernas de grampo. Uma vez que os dentes mais distantes dogrampo foram deformados, pode ser difícil inserir o grampo através da aber-tura de aortotomia. Outra desvantagem do dispositivo de Kaster et al. é queos dentes mais distantes do grampo perfuram a parede do vaso de enxertono ponto onde este está nivelado sobre o grampo. A perfuração da parededo vaso de enxerto potencialmente convida um vazamento da anastomose epode comprometer a integridade estrutural da parede de vaso de enxerto,servindo como um local para uma anatomização ou mesmo um rasgo, o quepoderia levar a uma falha catastrófica. Como as pernas de grampo de Kasteret al. somente aplicam pressão na anastomose em pontos selecionados,existe um potencial para vazamentos entre as pernas de grampo. Os dentesmais distantes do grampo são também expostos ao percurso de fluxo san-güíneo no local anastomótico onde é mais crítico evitar o potencial de trom-bose. Existe também o potencial que a exposição das camadas medianas dovaso de enxerto onde o grampo perfura a parede poderia ser um local para oinício de hiperplasia intimai, o que iria comprometer a abertura de longo pra-zo do enxerto como acima descrito. Devido a estas desvantagens potenciais,é desejável fazer a fixação do vaso de enxerto tão atraumática para a pare-de de vaso quanto possível e eliminar tanto quanto possível a exposição dequalquer material estranho ou qualquer camada de vaso outra que uma ca-mada intimai ininterrupta lisa dentro do local de anastomose ou dentro dolúmen de vaso de enxerto.
Uma segunda proposta para apressar e aperfeiçoar os procedi-mentos de anastomose é através da utilização de conexões anastomóticaspara unir os vasos sangüíneos. Uma tentativa de prover um dispositivo deconexão anastomótica vascular para as anastomoses vasculares de extre-midade para lado está descrita na Patente U.S. Número 4.366.819, emitidapara Kaster para uma Conexão Anastomótica. Este dispositivo é uma cone-xão anastomótica de quatro peças que tem um membro tubular sobre o qualo vaso de enxerto é nivelado, um flange de anel o qual acopla a parede aór-tica de dentro do lúmen aórtico, e um anel de fixação e um anel de trava-mento os quais acoplam o exterior da parede aórtica. Outra Conexão Anas-tomótica similar está descrita na Patente U.S. Número 4.368.736, tambémemitida para Kaster. Este dispositivo é uma conexão tubular com uma ex-tremidade mais distante flangeada que prende na parede aórtica com umanel de fixação, e uma extremidade mais próxima com um colar de fixaçãode enxerto para prender no vaso de enxerto. Estes dispositivos têm um nú-mero de desvantagens. Primeiramente, as conexões anastomóticas descri-tas expõem o material estranho do dispositivo anastomótico ao percurso defluxo sangüíneo dentro das artérias. Isto é indesejável porque os materiaisestranhos dentro do percurso de fluxo sangüíneo podem ter a tendência decasar a hemólise, a deposição de plaquetas e a trombose. Respostas imu-nes ao material estranho, tais como a rejeição do material estranho ou asrespostas autoimunes disparadas pela presença de material estranho, ten-dem a ser mais fortes quando o material é exposto à corrente sangüínea.Como tal, é preferível que tanto quanto possível das superfícies internas daconexão anastomótica que ficarão expostas ao percurso de fluxo sangüíneosejam cobertas com tecido vascular, ou do vaso alvo ou do vaso de enxerto,de modo que uma camada endotelial lisa, contínua, hemocompatível seráapresentada à corrente sangüínea. A conexão anastomótica descrita porkater na patente '819 também tem a desvantagem potencial que as pontasque prendem o vaso de enxerto por sobre a conexão anastomótica estãomuito próximas do percurso de fluxo sangüíneo, potencialmente causandotrauma ao vaso sangüíneo que poderia levar a vazamentos na anastomoseou comprometer a integridade mecânica dos vasos. Consequentemente, édesejável prover uma conexão de anastomose que seja tão atraumática parao vaso de enxerto quanto possível. Quaisquer detalhes afiados tais como aspontas de fixação devem ser colocados tão distantes do percurso de fluxosangüíneo e do local de anastomose quanto possível, de modo que não e-xiste um comprometimento da vedação de anastomose ou da integridadeestrutural dos vasos.
Outro dispositivo, o dispositivo 3M-Unilink para anastomose deextremidade para extremidade (Patentes U.S. Números 4.624.257;4.917.090; 4.917.091) está projetado para utilização em microcirurgia, talcomo para religar vasos cortados em acidentes. Este dispositivo prove umgrampo de anastomose que tem dois anéis de eversão os quais são trava-dos juntos por uma série de pintas de empalação sobre as suas faces opos-tas. No entanto, este dispositivo é desajeitado para utilizar em uma anasto-mose de extremidade para lado e tende a deformar o vaso alvo; portantoeste não é correntemente utilizado em cirurgia de CABG. Devido ao proces-so delicado necessário para inserir os vasos no dispositivo, este seria tam-bém inadequado para a cirurgia de acesso por orifício.
De modo a resolver estes e outros problemas, é desejável pro-ver um dispositivo de anastomose o qual execute uma anastomose de ex-tremidade para lado entre vasos sangüíneos ou outros órgãos ocos e vasos.
É também desejável prover um dispositivo de anastomose o qual minimize otrauma aos vasos sangüíneos enquanto executando a anastomose, o qualminimize a quantidade de materiais estranhos expostos ao percurso de fluxosangüíneo dentro dos vasos sangüíneos e o qual evite os problemas de va-zamento, e o qual promova uma rápida endotelialização e cicatrização. Étambém desejável que a invenção provenha um sistema completo para exe-cutar rapidamente e automaticamente uma anastomose com uma quantida-de mínima de manipulação manual.
Os dispositivos de anastomose podem ser utilizados para unir ostecidos biológicos, e mais especificamente, unir os órgãos tubulares ou va-sos para criar um canal de fluido. As conexões entre os órgãos tubulares ouvasos podem ser feitas de lado para lado, de extremidade para extremidadee/ou extremidade para lado. Tipicamente, existe um vaso de enxerto e umvaso alvo. O vaso alvo pode ser uma artéria uma veia ou qualquer outroconduto ou vaso de transporte de fluido, por exemplo, as artérias coronárias.
O vaso de enxerto pode compreender um material sintético, um vaso autólo-go, um vaso homólogo, ou um xenotransplante. Os dispositivos de anasto-mose podem compreender quaisquer materiais biocompatíveis adequados,por exemplo, metais, polímeros e elastômeros. Além disso, existe uma am-pla variedade de projetos e configurações para os dispositivos de anastomo-se dependendo do tipo de conexão a ser feita. Similarmente aos stents, osdispositivos de anastomose causam algumas lesões ao vaso alvo, por meiodisto provocando uma resposta do corpo. Portanto, como no caso com osstents, existe um potencial para proliferação de células de músculo liso oque pode levar a conexões bloqueadas. Consequentemente, existe uma ne-cessidade de minimizar ou substancialmente eliminar a proliferação de célu-las de músculo liso e a inflamação no local anastomótico. A rapamicina e/ououtros fármacos, agentes ou compostos podem ser utilizados em um modoanálogo a stents acima descritos. Em outras palavras, pelo menos uma por-ção do dispositivo de anastomose pode ser revestida com rapamicina ououtro fármaco, agente e/ou composto.
As Figuras 10-13 ilustram um dispositivo de anastomose exem-plar 200 para uma anastomose de extremidade para lado. O dispositivo deanastomose exemplar 200 compreende um flange de fixação 202 e mem-bros de grampo presos 204. Como acima apresentado, o dispositivo de a-nastomose pode compreender qualquer material biocompatível adequado.De preferência, o dispositivo de anastomose 200 compreende um metal bio-compatível deformável, tal como uma liga de aço inoxidável, uma liga de ti-tânio ou uma liga de cobalto. Também como acima apresentado, um reves-timento de superfície ou um revestimento de superfície que compreende umfármaco, agente ou composto pode ser utilizado para aperfeiçoar a biocom-patibilidade ou outras características de material do dispositivo assim comoreduzir ou substancialmente eliminar a resposta do corpo à sua colocaçãodentro do mesmo.
Na modalidade exemplar, o flange de fixação 202 reside sobre asuperfície interna 206 da parede de vaso alvo 208 quando a anastomose écompletada. De modo a reduzir substancialmente o risco de hemólise, trom-bogênese ou reações de corpos estranhos, a massa total do flange de fixa-ção 202 é de preferência tão pequena quanto possível para reduzir a quanti-dade de material estranho dentro do lúmen de vaso alvo 210.
O flange de fixação 202 está na forma de um anel de arame comum diâmetro interno, o qual quando totalmente expandido, é ligeiramentemaior do que o diâmetro externo da parede de vaso de enxerto 214 e da a-bertura 216 feita na parede de vaso alvo 208. Inicialmente, o anel de aramedo flange de fixação 202 tem uma forma ondulada como onda para reduzir odiâmetro do anel de modo que este montará facilmente através da abertura216 na parede de vaso alvo 208. A pluralidade de membros de grampo 204estende substancialmente perpendicular do anel de arame na direção maispróxima. Na modalidade exemplar ilustrativa, existem nove membros degrampo 204 presos no flange de fixação de anel de arame 202. Outras vari-ações do dispositivo de anastomose 200 poderiam tipicamente ter de quatroa doze membros de grampo 204 dependendo do tamanho dos vasos a se-rem unidos e da segurança de fixação requerida na aplicação específica. Osmembros de grampo 204 podem ser integralmente formados com flange defixação de anel de arame 202 ou os membros de grampo 204 podem serpresos no flange de fixação 202 por soldagem, brazagem ou qualquer outrométodo de união adequado. As extremidades mais próximas 218 dos mem-bros de grampo 204 são afiadas para perfurarem facilmente a parede devaso alvo 208 e a parede da vaso de enxerto 214. De preferência, as extre-midades mais próximas 218 dos membros de grampo 204 têm farpas 220para aperfeiçoar a segurança da fixação quando o dispositivo de anastomo-se é distendido. O dispositivo de anastomose 200 é preparado para utiliza-ção montando o dispositivo por sobre a extremidade mais distante de uminstrumento de aplicação 222. O flange de fixação 202 está montado sobreum batente 224 preso na extremidade mais distante do eixo alongado 226do instrumento de aplicação 222. Os membros de grampo 204 são compri-midos para dentro contra um prendedor cônico 228 preso no instrumento222 mais próximo do batente 224. Os membros de grampo 204 são presosnesta posição por uma tampa 230 a qual está montada deslizante sobre oeixo alongado 226. A tampa 230 move para mais distante para cobrir as ex-tremidades mais próximas afiadas, farpadas 218 dos membros de grampo204 e para prendê-los contra o prendedor cônico 228. O instrumento de apli-cação 222 é então inserido através do lúmen 232 do vaso de enxerto 214.
Isto pode ser feito inserindo o instrumento de aplicação 222 através do lú-men de vaso de enxerto 232 da extremidade mais próxima para a extremi-dade distante do vaso de enxerto 214, ou isto pode ser feito carregando portrás o eixo alongado 226 do instrumento de aplicação 222 para dentro dolúmen de vaso enxerto 232 da extremidade mais distante para a extremida-de mais próxima, qualquer que seja mais conveniente no caso. O batente224 e o prendedor cônico 228 sobre a extremidade mais distante do instru-mento de aplicação 222 com o dispositivo de anastomose 200 preso é es-tendido através da abertura 216 para dentro do lúmen 210 do vaso alvo.
A seguir, a extremidade mais distante 234 da parede de vaso deenxerto 214 é evertida contra superfície externa 236 da parede de vaso alvo208 com o lúmen da vaso de enxerto 232 centrado sobre a abertura 216 naparede de vaso alvo 208. A tampa 230 é recuada das extremidades maispróxima 218 do membros de grampo 204, permitindo que os membros degrampo 204 pulem para fora para a sua posição expandida. O instrumentode aplicação 222 é então puxado na direção mais próxima de modo que osmembros de grampo perfurem a parede de vaso alvo 208 circundando a a-bertura 216 e a extremidade mais distante evertida 234 do vaso de enxerto214.
O instrumento de aplicação 222 tem um formador de grampoanular 238 o qual circunda o exterior do vaso de enxerto 214 uma ligeirapressão sobre a parede de vaso de enxerto evertida do formador de grampoanular 238 durante a etapa de perfuração auxilia na perfuração dos mem-bros de grampo 204 através da parede de vaso de enxerto 214. Deve sertomado cuidado para não aplicar pressão demais com formador de grampoanular 238 neste ponto no processo porque os membros de grampo 204 po-deriam ser prematuramente deformados antes que estes tenham atravessa-do totalmente as paredes de vaso. Se desejado, uma superfície anular feitade um material mais macio, tal como um elastômero, pode ser provida sobreo instrumento de aplicação 222 para apoiar as paredes de vaso conforme osmembros de grampo 204 perfuram através das mesmas.
Uma vez que os membros de grampo 204 atravessaram total-mente a parede de vaso alvo 208 e a parede de vaso de enxerto 214, o for-mador de grampo 238 é trazido para baixo com uma força maior enquantosuportando o flange de fixação 202 com o batente 224. Os membros degrampo 204 são deformados para fora de modo que as extremidades afia-das, farpadas 218 perfurem de volta através da extremidade mais distanteevertida 234 e para dentro da parede de vaso alvo 208 para formar uma fi-xação permanente. Para completar a anastomose, o batente 224 é retiradoatravés do lúmen de vaso de enxerto 232. Conforme o batente 224 passaatravés do flange de fixação de anel de arame 202, este endireita as ondula-ções como ondas de modo que o flange de anel de arame 202 assume oseu diâmetro totalmente expandido. Alternativamente, o flange de fixação deanel de arame 202 pode ser feito de um material resiliente de modo que oflange 202 possa ser comprimido e mantido em uma posição ondulada oudobrada até este ser liberado dentro do lúmen de vaso alvo 210, após o queeste retorna ao seu diâmetro totalmente expandido. Outra construção alter-nativa seria mover o dispositivo de anastomose de uma liga de memória deforma de modo que o flange de fixação possa ser comprimido e inserido a-través da abertura no vaso alvo, após o que este seria retornado para o seudiâmetro totalmente expandido aquecendo o dispositivo 200 para uma tem-peratura acima da temperatura de transição de memória de forma.
Na modalidade exemplar acima descrita, os membros de gram-po 204 e/ou o flange de fixação de anel de arame 202 podem ser revestidoscom qualquer um dos agentes, fármacos ou compostos acima descritos talcomo a rapamicina para prevenir ou substancialmente reduzir a proliferaçãode parede de músculo liso.
A Figura 14 ilustra uma modalidade exemplar alternativa de umdispositivo de anastomose. A Figura 14 é uma vista lateral de um aparelhopara unir pelo menos duas estruturas anatômicas, de acordo com outra mo-dalidade exemplar da presente invenção. O aparelho 300 inclui uma sutura302 que tem uma primeira extremidade 304 e uma segunda extremidade306, a sutura 302 sendo construída para passagem através de estruturasanatômicas em um modo a ser subseqüentemente descrito. A sutura 302pode ser formada de uma ampla variedade de materiais, por exemplo, mate-riais de monofilamento que tem uma memória mínima, incluindo o polipropi-leno ou a poliamida. Qualquer tamanho de diâmetro apropriado pode serutilizado, por exemplo, até 8-0. Outros tipos de tamanhos de sutura são tam-bém possíveis, é claro, e são igualmente contemplados pela presente invenção.
Uma agulha 308 de preferência é curva e está disposta na pri-meira extremidade 304 da sutura 302. Uma ponta afiada 310 da agulha 308permite uma fácil penetração de várias estruturas anatômica e permite que aagulha 308 e a sutura 302 passem prontamente através das mesmas. Aagulha 308 pode ser presa na sutura 302 em vários modos, por exemplo, porde preferência substancialmente coincidindo o diâmetro externo da agulha308 e da sutura 302 tão proximamente quanto possível.
O aparelho 300 também inclui um dispositivo de retenção 312disposto na segunda extremidade 306 da sutura 302. O dispositivo de reten-ção 312 inclui um primeiro e um segundo membros 314, 316, de acordo coma modalidade exemplar ilustrada, e de preferência é de maior rigidez que asutura 302. O primeiro membro 314 pode ser conectado na sutura 302 emum número de modos, por exemplo, por
de preferência substancialmente coincidindo o diâmetro externo da sutura302 e do dispositivo de retenção 312 tão proximamente quanto possível. Odispositivo de retenção 312 inclui uma estrutura de grampo que compreendeum material dobrável que de preferência é macio e maleável o suficiente pa-ra crimpar e manter a sua posição crimpada no exterior de uma anastomose.Tais materiais podem incluir o titânio ou o ácido inoxidável. O dispositivo deretenção 312 pode ser referido como um grampo, de acordo com a modali-dade ilustrada, e a sutura 302 e a agulha 308 um sistema de aplicação parao grampo 312.
A Figura 14 ilustra uma das muitas possíveis configurações ini-cias do dispositivo de retenção 312, isto é a configuração do dispositivo deretenção 312 está sobre a passagem inicial através das estruturas anatômi-cas e/ou em um ponto no tempo com antecedência. Como será descrito, odispositivo de retenção 312 é móvel da configuração inicial para uma confi-guração de retenção, na qual o dispositivo de retenção 312 prende as estru-turas anatômicas juntas. De acordo com as modalidades ilustradas, o dispo-sitivo de retenção 312 assume a configuração de retenção quando este édobrado ou crimpado, como mostrado na Figura 19 (adicionalmente abaixodescrito).
O dispositivo de retenção 312 de preferência é substancialmenteem forma de V ou substancialmente em forma de U, como ilustrado, maspode assumir uma ampla variedade de formas para adequar a situações ci-rúrgicas específicas e/ou a preferência do cirurgião. Por exemplo, um dosmembros 314, 316 pode ser reto e o outro curvo, ou os membros 314, 316podem ser colineares. O dispositivo de retenção 312 de preferência é tãoliso e tão redondo em seção transversal quanto a agulha 308. Ainda, os di-âmetros da agulha 308, da sutura 302, e do dispositivo de retenção 312, depreferência são substancialmente idêntico, especialmente a agulha 308 e odispositivo de retenção 312, para evitar criar furos nas estruturas anatômicasque sejam maiores do que o diâmetro do grampo 312. Tais furos provavel-mente causariam sangramento e/ou vazamento.
Um método para utilizar o aparelho 300 está ilustrado nas Figu-ras 15-19. Primeiro, como ilustrado na Figura 15 a agulha 308 passa atravésdas estruturas anatômicas 318, 320, as quais são, por exemplo, estruturasvasculares. Especificamente, de acordo com a modalidade exemplar ilustra-da, a agulha 308 passa através das bordas 322, 324 das estruturas vascula-res 318, 320. Então, como mostrado na Figura 16, a agulha 308 puxa a sutu-ra 302 para dentro e através de ambas as estruturas 318, 320. O grampo312 então é puxado para a proximidade desejada com as estruturas 318,320, como mostrado nas Figuras 17-19, de modo que este é acoplado emambos os lados da anastomose ilustrada e do lúmen 326 associado. De a-cordo com uma modalidade exemplar, uma tração é colocada sobre a sutura302 para enganchar o grampo 312 na posição.
Como ilustrado na Figura 19 e como anteriormente referido, ogrampo 312 então é movido de sua configuração inicial para uma configura-ção de retenção ou de crimpagem 328, na qual as estruturas anatômicas318, 320 são unidas para efetuar uma anastomose entre as mesmas. Ogrampo 312 cria um laço de substancialmente trezentos e sessenta graus naborda da anastomose, com a porção crimpada 330 fora do lúmen 321. Umaampla variedade de ferramentas e/ou mecanismos pode ser utilizada paracrimpar o grampo 312 para a sua configuração de retenção, por exemplo, nomodo de fechamento de um clipe vascular. A mesma ferramenta, ou umaferramenta alternativa, pode então ser utilizada para separar o grampo 312da sutura 302, por exemplo, por corte.
Assim, o grampo 312 prende as estruturas vasculares 318, 320juntas por dentro das estruturas vasculares, assim como por fora, ao contrá-rio de muitos grampos da técnica anterior que prendem as estruturas opos-tas somente externamente. Isto obtém um número de vantagens, como aci-ma descrito. Não somente faz um melhor resultado de aproximação, mas acrimpagem de um grampo é mais simples do que amarrar um ou mais nós eé também menos provavelmente traumático para o tecido. O fechamento degrampo com uma única crimpagem prove menos tensão sobre uma anasto-mose, por exemplo, do que um nó que requer diversos lances. As modalida-des da invenção são especialmente vantajosas em situações cirúrgicas mi-nimamente invasivas, já que a amarração de nós, por exemplo, um empur-rador de nó dentro de um ambiente minimamente invasivo através de umpequeno orifício é especificamente tedioso e pode requerer até quatro oucinco lances para prevenir o deslizamento. A crimpagem de um grampo a-través do orifício, como com as modalidades da invenção, é muito mais sim-ples e elimina grande parte da dificuldade.
De acordo com uma modalidade exemplar, o cirurgião consegueuma aproximação precisa da estrutura vascular ou outras de preferênciacom um número limitado de grampos ou outros dispositivos de retenção eentão completa a anastomose com cola biológica ou técnicas de laser. Osdispositivos de retenção, por exemplo, dois ou mais em número, podem serutilizados para orientar ou alinhar as estruturas inicialmente e assim ser utili-zados como um "piloto" para guiar o completamento da anastomose.
Na modalidade exemplar acima descrita, o dispositivo de exten-são 312 pode ser revestido com qualquer um dos farmacos, agentes oucompostos acima descritos tais como a rapamicina para prevenir ou subs-tancialmente reduzir a proliferação de células de músculo liso.Como acima descrito, vários fármacos, agentes ou compostospodem ser localmente aplicados através dos dispositivos médicos. Por e-xemplo, a rapamicina e a heparina podem ser aplicadas por um stent parareduzir a restenose, a inflamação, e a coagulação. Várias técnicas para imo-bilizar os fármacos, agentes ou compostos estão acima discutidas, no entan-to, a manutenção dos fármacos, agentes ou compostos sobre os dispositivosmédicos durante a aplicação e o posicionamento é crítica para o sucesso doprocedimento ou do tratamento. Por exemplo, a remoção do revestimento defármaco, agente ou composto durante a aplicação do stent pode potencial-mente causar a falha do dispositivo. Para um stent autoexpansível, a retra-ção da camisa de restrição pode fazer com que os fármacos, agentes oucompostos sejam raspados do stent. Para um stent expansível por balão, aexpansão do balão pode fazer com que os fármacos, agentes ou compostossimplesmente delaminem do stent através do contato com o balão ou atra-vés da expansão. Portanto, a prevenção deste problema potencial é impor-tante para ter-se um dispositivo médico terapêutico com sucesso, tal comoum stent.
Existe um número de propostas que podem ser utilizadas parareduzir substancialmente a preocupação acima descrita. Em uma modalida-de exemplar, um lubrificante ou um agente de liberação de molde pode serutilizado. O lubrificante ou o agente de liberação de molde pode compreen-der qualquer revestimento lubrificante biocompatível adequado. Um revesti-mento lubrificante exemplar pode compreender o silicone. Nesta modalidadeexemplar, uma solução do revestimento de base de silicone pode ser intro-duzida por sobre a superfície do balão, por sobre a matriz polimérica, e/oupor sobre a superfície interna da camisa de um aparelho de aplicação destent autoexpansível e deixado curar ao ar. Alternativamente, o revestimentode base de silicone pode ser incorporado na matriz polimérica. É importantenotar, no entanto, que qualquer número de materiais lubrificantes pode serutilizado, com as especificações básicas sendo que o material seja biocom-patível, que o material não interfira com as ações/eficácia dos fármacos, a-gentes ou compostos e que o material não interfira com os materiais utiliza-dos para imobilizar os fármacos, agentes ou compostos sobre o dispositivomédico. É também importante notar que uma ou mais, ou todas as propostasacima descritas podem ser utilizadas em combinação.
Referindo agora à Figura 20, está ilustrado um balão 400 de umcateter de balão que pode ser utilizado para expandir um stent in situ. Comoilustrado, o balão 400 compreende um revestimento lubrificante 402. O re-vestimento lubrificante 402 funciona para minimizar ou substancialmenteeliminar a adesão entre o balão 400 e o revestimento sobre o dispositivomédico. Na modalidade exemplar acima descrita, o revestimento iubrificante402 minimizaria ou substancialmente eliminaria a adesão entre o balão 400e o revestimento de heparina ou de rapamicina. O revestimento lubrificante402 pode preso no e mantido sobre o balão 400 em qualquer número demodos que incluem mas não limitados a imersão, pulverização, pincel ourevestimento por rotação do material de revestimento de uma solução oususpensão seguida por uma etapa de cura ou de remoção de solvente con-forme necessário.
Materiais tais como as ceras sintéticas, por exemplo o monoes-tearato de dietileno glicol, óleo de rícino hidrogenado, ácido oleico, ácidoesteárico, estearato de zinco, estereato de cálcio, etinelebis (estearamida),produtos naturais tais como a cera de parafina, cera de espermacete, cerade carnaúba, alginato de sódio, ácido ascórbico e farinha, compostos fluore-tados tais como os perfluoroalcanos, ácidos perfluorograxos e álcool, polí-meros sintéticos tais como os silicones por exemplo polidimetilsiloxano, poli-tetrafluoroetileno, polifluoroéteres, polialquilglicol por exemplo as ceras depolietileno glicol, e materiais inorgânicos tais como talco, caulim, mica, e síli-ca podem ser utilizados para preparar estes revestimentos. A polimerizaçãode deposição de vapor, por exemplo, a deposição de parileno-C, ou polime-rização de plasma de RF de perfluoroalquenos e perfluoroalcanos podetambém ser utilizada para preparar estes revestimentos lubrificantes.
A Figura 21 ilustra um corte transversal de uma faixa 102 dostent 100 ilustrado na Figura 1. Nesta modalidade exemplar, o revestimentolubrificante 500 está imobilizado por sobre a superfície externa do revesti-mento polimérico. Como acima descrito, os fármacos, agentes ou compostospodem ser incorporados em uma matriz polimérica. A faixa de stent 102 ilus-trada na Figura 1 compreende um revestimento de base 502 que compreen-de um polímero e rapamicina e um revestimento superior 504 ou camada dedifusão 504 que também compreende um polímero. A camada lubrificante500 é afixada na camada superior 502 por qualquer meio adequado, incluin-do mas não limitado a pulverização, pincel, imersão ou revestimento por ro-tação do material de revestimento de uma solução ou suspensão com ousem os polímeros utilizados para criar a camada superior, seguido por umaetapa de cura ou remoção de solvente conforme necessário. A polimeriza-ção de deposição de vapor e a polimerização de plasma de RF podem tam-bém ser utilizadas para afixar estes materiais de revestimento lubrificantesque se prestam para este método de deposição no revestimento superior.
Em uma modalidade exemplar alternativa, o revestimento lubrificante podeser diretamente incorporado na matriz polimérica.
Se um stent autoexpansível for utilizado, o revestimento lubrifi-cante pode ser afixado na superfície interna da camisa de restrição. A Figura22 ilustra uma vista em corte transversal parcial do stent autoexpansível 200dentro do lúmen de uma camisa de aparelho de aplicação 14. Como ilustra-do, um revestimento lubrificante 600 está afixado nas superfícies internas dacamisa 14. Consequentemente, quando da distensão do stent 200, o reves-timento lubrificante 600 de preferência minimiza ou substancialmente eliminaa adesão entre a camisa 14 e o stent 200 revestido de fármaco, agente oucomposto.
Em uma proposta alternativa, métodos de ligação cruzada físi-cos e/ou químicos podem ser aplicados para aperfeiçoar a resistência deadesão entre o revestimento polimérico que contém os fármacos, agentes oucompostos e a superfície do dispositivo médico ou entre o revestimento po-limérico que contém os fármacos, agentes ou compostos e um iniciador. Al-ternativamente, outros iniciadores aplicados ou por métodos de revestimentotradicionais tais como imersão, pulverização ou revestimento por rotação, oupor polimerização de plasma de RF podem também ser utilizados para aper-feiçoar a resistência de adesão. Por exemplo, como mostrado na Figura 23,a resistência de adesão pode ser aperfeiçoada primeiro depositando umacamada de iniciador 700 tal como o parileno-C polimerizado por vapor sobrea superfície do dispositivo, e então colocando uma camada secundária 702 aqual compreende um polímero que é similar em composição química a umou mais dos polímeros que compõem a matriz que contém fármaco 704, porexemplo, o polietileno-co-vinil acetato ou o polibutil metacrilato mas forammodificados para conter as partes componentes de ligação cruzada. Estacamada secundária 702 é então ligada cruzada no iniciador após exposiçãoà luz ultravioleta. Deve ser notado que qualquer pessoa versada na técnicareconheceria que um resultado similar poderia ser conseguido utilizando osagentes de ligação cruzada que são ativados por calor com ou sem a pre-sença de um agente de ativação. A matriz que contém fármaco 704 é entãodepositada por sobre a camada secundária 702 utilizando um solvente queexpande, em parte ou totalmente, a camada secundária 702. Isto promove oarraste de cadeias de polímero da matriz para dentro da camada secundária702 e ao contrário da camada secundária 702 para dentro da matriz quecontém fármaco 704. Quando da remoção do solvente das camadas revesti-das, uma interpenetração ou uma rede de intertravamento das cadeias depolímero é formada entre as camadas por meio disto aumentando a resis-tência de adesão entre as mesmas. Um revestimento superior 706 é utiliza-do como acima descrito.
Uma dificuldade relacionada ocorre em dispositivos médicos taiscomo os stents. No estado crimpado de stents revestidos com fármaco, al-guns montantes entram em contato uns com os outros e quando o stent éexpandido, o movimento faz com que o revestimento polimérico que com-preende os fármacos, agentes ou compostos adira e estique. Esta ação po-de potencialmente fazer com que o revestimento separe do stent em certasáreas. O mecanismo predominante da autoadesão de revestimento acredita-se ser devido a forças mecânicas. Quando o polímero entra em contato comele mesmo, as suas cadeias podem embaraçar causando a ligação mecâni-ca, similar ao Velcro®. Certos polímeros não aderem uns com os outros, porexemplo, os fluoropolímeros. Para outros polímeros, no entanto, pós podemser utilizados. Em outras palavras, um pó pode ser aplicado nos um ou maispolímeros que incorporam os farmacos, agentes ou outros compostos sobreas superfícies do dispositivo médico para reduzir a ligação mecânica. Qual-quer material biocompatível adequado o qual não interfira com os farmacos,agentes ou compostos ou os materiais utilizados para imobilizar os farma-cos, agentes ou compostos por sobre o dispositivo médico pode ser utiliza-do. Por exemplo, um empoamento com um pó solúvel em água pode reduzira pegajosidade da superfície de revestimentos e isto impedirá que o poiíme-ro adira a si mesma por meio disto reduzindo o potencial de delaminação. Opó deve ser solúvel em água de modo que este não apresente um risco deembolia. O pó pode compreender qualquer antioxidante, tal como a vitaminaC, ou este pode compreender um anticoagulante, tal como a aspirina ou aheparina. Uma vantagem de utilizar um antioxidante pode estar no fato que oantioxidante pode preservar os outros farmacos, agentes ou compostos du-rante períodos de tempo mais longos.
É importante notar que os polímeros cristalinos geralmente nãosão aderentes ou pegajosos. Consequentemente, se os polímeros cristalinosforem utilizados ao invés de polímeros amorfos, então materiais adicionaispodem não ser necessários. É também importante notar que os revestimen-tos poliméricos sem farmacos, agentes ou compostos podem aperfeiçoar ascaracterísticas de operação do dispositivo médico. Por exemplo, as proprie-dades mecânicas do dispositivo médico podem ser aperfeiçoadas por umrevestimento polimérico, com ou sem farmacos, agentes ou compostos. Umstent revestido pode ter uma flexibilidade aperfeiçoada e uma durabilidadeaumentada. Além disso, o revestimento polimérico pode reduzir substanci-almente ou eliminar a corrosão galvânica entre os diferentes metais quecompreendem o dispositivo médico. O mesmo é verdadeiro para os disposi-tivos de anastomose.
Como acima apresentado, para um stent autoexpansível, a re-tração da camisa de restrição podem fazer com que os farmacos, agentesou compostos sejam raspados do stent. Consequentemente, em uma moda-lidade exemplar alternativa, o dispositivo de aplicação de stent pode ser mo-dificado para reduzir o potencial de raspar o revestimento. Isto é especial-mente importante para os stents longos, por exemplo, os stents revestidoscom rapamicina longos. Além disso, existe também o potencial de danificar opróprio stent quando a camisa de aplicação é recuada durante a distensãodo stent. Consequentemente, o dispositivo de aplicação de stent pode sermodificado para reduzir substancialmente as forças que atuam sobre certasáreas do stent distribuindo as forças para mais áreas do stent. O stent e osistema de aplicação de stent aqui descritos pretendem ser meramente ilus-trativos em natureza e aqueles versados na técnica reconhecerão que osprojetos descritos podem ser incorporados em qualquer número de stents esistema de aplicação de stent.
As Figuras 35 e 36 ilustram um aparelho de aplicação de stentautoexpansível exemplar 5010 de acordo com a presente invenção. O apa-relho 5010 compreende tubos coaxiais interno e externo. O tubo interno édenominado o eixo 5012 e o tubo externo é denominado a camisa 5014. Umstent autoexapnsível 7000 está localizado dentro da camisa 5014, em que ostent 700 faz um contato de atrito com a camisa 5014 e o eixo 5012 estádisposto coaxialmente dentro de um lúmen do stent 7000.
O eixo 5012 tem extremidades mais próxima e mais distante5016 e 5018, respectivamente. A extremidade mais próxima 5016 do eixo5012 tem um cubo de fio de guia de Luer 5020 preso a esta. Como melhorvisto na Figura 44, a extremidade mais próxima 5016 do eixo 5012 é de pre-ferência um hipotubo de aço inoxidável retificado. Em uma modalidade e-xemplar, o hipotubo é de aço inoxidável e tem um diâmetro externo de 1,06mm (0,042 polegadas) na sua extremidade mais próxima e então afina paraum diâmetro externo de 0,91 mm (0,036 polegadas) na sua extremidademais distante. O diâmetro interno do hipotubo é de 0,81 mm (0,032 polega-das) através de todo o seu comprimento. O diâmetro externo afinado é utili-zado para mudar gradualmente a rigidez do hipotubo ao longo de seu com-primento. Esta mudança na rigidez do hipotubo permite uma extremidademais próxima ou extremidade de pega mais rígida que é necessária durantea distensão do stent. Se a extremidade mais próxima não for rígida o bastan-te, a seção de hipotubo que estende além da válvula Tuohy Borst abaixodescrita poderia empenar conforme as forças de distensão são transmitidas.A extremidade mais distante do hipotubo é mais flexível permitindo uma me-lhor dirigibilidade dentro de vasos tortuosos. A extremidade mais distante dohipotubo também precisa ser flexível para minimizar a transição entre o hipo-tubo e a seção de espira abaixo descrita.
Como será descrito abaixo em maiores detalhes, o eixo 5012tem uma porção de corpo 5022, em que pelo menos uma sua seção é feitade um membro espiral flexível 5024, parecendo muito como uma mola espi-ral comprimida ou fechada. O eixo 5012 também inclui uma porção mais dis-tante 5026, mais distante da porção de corpo 5022, a qual é de preferênciafeita de uma coextrusão de polietileno de alta densidade e de Nylon®. Asduas porções 5022 e 5026 são unidas por qualquer número de meios co-nhecidos daqueles versados na técnica que incluem fusão por calor, ligaçãopor adesivo, ligação química ou fixação mecânica.
Como melhor visto da Figura 37, a porção mais distante 5026 doeixo 5012 tem uma ponta mais distante 5028 presa a esta. A ponta mais dis-tante 5018 pode ser feita de qualquer número de materiais adequados co-nhecidos na técnica que incluem poliamida, poliuretano, politetrafluoroetile-no, e polietileno incluindo uma construção de múltiplas camadas ou de ca-mada única. A ponta mais distante 5028 tem uma extremidade mais próxima5030 cujo diâmetro é substancialmente o mesmo que o diâmetro externo dacamisa 5014 a qual é imediatamente adjacente a esta. A ponta mais distante5028 afina para um diâmetro menor de sua extremidade mais próxima 5030para a sua extremidade mais distante 5032, em que a extremidade mais dis-tante 5032 da ponta mais distante 5028 tem um diâmetro menor do que odiâmetro interno da camisa 5014.
O aparelho de aplicação de stent 5010 desliza sobre um fio deguia 8000 (mostrado na Figura 35) durante a navegação para o local de dis-tensão de stent. Como aqui utilizado, fio de guia pode também referir a dis-positivos de guia similares os quais têm um aparelho de proteção mais dis-tante incorporado nos mesmos. Um dispositivo de proteção mais distantepreferido está descrito no Pedido PCT 90/33443 publicado, que tem umadata de depósito internacional de 03 de Fevereiro de 1998. Como acima dis-cutido, se a ponta mais distante 5028 for muito rígida esta superará o per-curso de fio de guia e empurrará o fio de guia 8000 contra a parede de lú-men e em alguns ambientes muito tortuosos o aparelho de aplicação destent 5010 poderia prolapsar o fio. A superação do fio e o empurramento doaparelho contra a parede de lúmen pode impedir o dispositivo de alcançar aárea alvo porque o fio de guia não mais estará direcionando o dispositivo.
Também, conforme o aparelho é avançado e empurrado contra a parede delúmen, detritos da lesão podem ser desalojados e deslocar para montantecausando complicações nos lúmens de vaso mais distantes. A ponta maisdistante 5028 está projetada com uma borda dianteira extremamente flexívele uma transição gradual para uma porção menos flexível. A ponta mais dis-tante 5028 pode ser oca e pode ser feita de qualquer número de materiaisadequados, incluindo o Nylon® 40D. A sua flexibilidade pode ser mudadaaumentando gradualmente a espessura de seu diâmetro de seção transver-sal, por meio de que o diâmetro é mais fino na sua extremidade mais distan-te, e é mais espesso na sua extremidade mais próxima. Isto é, o diâmetro deseção transversal e a espessura de parede da ponta mais distante 5028 au-mentam conforme move-se na direção mais próxima. Isto dá à extremidademais distante 5032 da ponta mais distante 5028 a capacidade de ser dire-cionada pelo fio de guia antes da porção menos flexível do maior diâmetro eespessura de parede mais espessa, da ponta mais distante 5028 superar ofio de guia. superar o fio, como acima apresentado, é quando o aparelho,devido à sua rigidez, dita a direção do dispositivo ao invés de seguir o fio.
O lúmen de fio de guia 5034 tem um diâmetro que é casado paraacomodar o fio de guia de tamanho recomendado de modo que exista umligeiro acoplamento de atrito entre o fio de guia 8000 e o lúmen de fio deguia 5034 da ponta mais distante 5028. A ponta mais distante 5028 tem umaseção arredondada 5036 entre a sua porção mais distante 5032 e a sua por-ção mais próxima 5030. Isto ajuda a impedir que a camisa 5014 deslize paramais distante sobre a ponta mais distante 5028, e por meio disto exponha asbordas quadradas da camisa 5014 ao vaso, o que poderia causar danos aomesmo. Isto aperfeiçoa a "empurrabilidade" do dispositivo. Conforme a pon-ta mais distante 5028 encontra resistência, esta não permite que a camisa5014 passe sobre a mesma por meio disto expondo a borda cortada quadra-da da camisa 5014. Ao invés, a camisa 5014 contacta a seção arredondada5036 da ponta mais distante 5028 e assim transmite as forças aplicadas naponta mais distante 5028. A ponta mais distante 5028 também tem uma se-ção afinada para mais próximo 5038 a qual ajuda a guiar a ponta mais dis-tante 5028 através do stent 7000 distendido sem prover uma borda afiadaque poderia agarrar ou prender em uma extremidade de montante de stentou outra irregularidade dentro do diâmetro interno do lúmen.
Preso na porção mais distante 5026 do eixo 5012 está um ba-tente 5040, o qual está mais próximo da ponta mais distante 5028 e do stent7000. O batente 5040 pode ser feito de qualquer número de materiais ade-quados conhecidos na técnica, incluindo o aço inoxidável e é ainda mais depreferência feito de um material altamente radio-opaco tal como a platina,ouro tântalo ou um polímero carregado com radio-opaco. O batente 5040pode ser preso no eixo 5012 por qualquer meio adequado, incluindo mecâni-co ou ligação de adesivo, ou por qualquer outro meio conhecido daquelesversados na técnica. De preferência, o diâmetro do batente 5040 é grande obastante para fazer um contato suficiente com o stent 7000 carregado semfazer um contato de atrito com a camisa 5014. Como será subseqüentemen-te explicado, o batente 5040 ajuda a "empurrar" o stent 7000 ou manter asua posição relativa durante a distensão, impedindo que o stent 7000 migrepara mais próximo dentro da camisa 5014 durante a retração da camisa5014 para a distensão de stent. O batente radio-opaco 5040 ajuda no posi-cionamento do stent 7000 dentro da área de lesão alvo durante a distensãodentro de um vaso, como abaixo descrito.
Um leito de stent 5042 é definido como sendo aquela porção doeixo 5012 entre a ponta mais distante 5028 e o batente 5040 (Figura 36). Oleito de stent 5042 e o stent 7000 são coaxiais de modo que a porção maisdistante 5026 do eixo 5012 que compreende o leito de stent 5042 fique loca-lizada dentro do lúmen do stent 7000. O leito de stent 5042 faz um contatomínimo com o stent 7000 devido ao espaço o qual existe entre o eixo 5012 ea camisa 5014. Conforme o stent 7000 é sujeito a temperaturas na transfor-mação de fase de austenita este tenta recuperar para a sua forma progra-mada movendo para fora em uma direção radial dentro da camisa 5014. Acamisa 5014 restringe o stent 7000 como será explicado em detalhes sub-seqüentemente. Mais distante da extremidade mais distante do stent 7000carregado preso no eixo 5012 está um marcador radio-opaco 5044 o qualpode ser feito de platina, platina revestido de irídio, ouro tântalo, ácido inoxi-dável, polímero carregado com radio-opaco ou qualquer outro material ade-quado conhecido na técnica.
Como visto das Figuras 36, 37 e 44, a porção de corpo 5022 doeixo 5012 é feita de um membro espiralado flexível 5024, similar a uma espi-ral fechada ou uma mola comprimida. Durante a distensão do stent 7000, atransmissão de forças compressivas do batente 5040 para o cubo de fio deguia de Luer 5020 é um fator importante na precisão de distensão. Um eixo5012 mais compressivo resulta em uma distensão menos precisa porque acompressão do eixo 5012 não é levada em conta quando visualizando ostent 7000 sob formação de imagem fluoroscópica. No entanto, um eixo5012 menos compressivo usualmente significa menos flexibilidade, o quereduziria a capacidade do aparelho 5010 de navegar através de vasos tortu-osos. Um conjunto espiralado permite tanto flexibilidade quanto resistência àcompressão. Quando o aparelho 5010 está sendo navegado através das artérias, o eixo 5012 não está em compressão e portanto o membro espira-lado 5024 está livre para dobrar com o percurso de aplicação. Conforme dis-tende-se o stent 7000, uma tensão é aplicada na camisa 5014 conforme acamisa 5014 é recuada sobre o stent 7000 encapsulado. Como o stent 7000é autoexpansível este fica em contato com a camisa 5014 e as forças sãotransferidas ao longo do stent 7000 e para o batente 5040 do eixo 5012. Istoresulta no eixo 5012 ficando sob forças compressivas. Quando isto aconte-ce, o membro espiralado flexível 5024, com nenhum espaço entre os mem-bros de espiral, transfere a força compressiva de uma espira para a próxima.
O membro espiralado flexível 5024 ainda inclui uma cobertura5046 que monta sobre o membro espiralado flexível 5024 para ajudar a re-sistir ao empenamento do membro espiralado flexível 5024 em ambos osmodos de dobramento e compressivo. A cobertura 5046 é um tubo de polí-mero extrudado e é de preferência um material macio que pode alongar ligei-ramente para acomodar o dobramento do membro espiralado flexível 5024,mas não permite que as espiras montem uma sobre a outra. A cobertura5046 pode ser feita de qualquer número de materiais adequados incluindocoextrusões de Nylon® e polietileno de alta densidade, poliuretano, poliami-da, politetrafluoroetileno, etc. A extrusão está também presa no batente5040. O membro espiralado flexível 5024 pode ser feito de qualquer númerode materiais conhecidos na técnica incluindo o aço inoxidável, Nitinol, e po-límeros rígidos. Em uma modalidade exemplar, o membro espiralado flexível5024 é feito de um arame de fita de aço inoxidável de 0,07 mm (0,003 pole-gadas) de espessura por 0,25 mm (0,010 polegadas) de largura. O aramepode ser redondo, ou mais de preferência plano para reduzir o perfil domembro espiralado flexível 5024.
A camisa 5014 é de preferência um cateter polimérico e temuma extremidade mais próxima 5048 que termina em um cubo de camisa5050 (Figura 35). A camisa 5014 também tem uma extremidade mais distan-te 5052 a qual termina na extremidade mais próxima 5030 da ponta maisdistante 5028 do eixo 5012, quando o stent 7000 está em uma posição nãodistendida como mostrado na Figura 36. A extremidade mais distante 5052da camisa 5024 inclui uma faixa de marcador radio-opaco 5054 disposta aolongo de sua superfície externa (Figura 35). Como será abaixo explicado, ostent 7000 está totalmente distendido quando a faixa de marcador 5054 estámais próxima do batente radio-opaco 5040, assim indicando para o médicoque é agora seguro remover o aparelho de aplicação 5010 do corpo.
Como detalhado na Figura 36, a extremidade mais distante 5052da camisa 5014 inclui uma seção aumentada 5056. A seção aumentada5056 tem diâmetros interno e externo maiores do que os diâmetros interno eexterno da camisa 5014 mais próxima da seção aumentada 5056. A seçãoaumentada 5056 aloja o stent 7000 pré-carregado, o batente 5040 e o leitode stent 5042. A camisa externa 5014 afina para mais próximo na extremi-dade mais próxima da seção aumentada 5056 para um diâmetro de tamanhomenor. Este projeto está mais totalmente apresentado no Pedido de PatenteCopendente U.S. Número de Série 09/243.750 depositada em 03 de Feve-reiro de 1999, o qual está por meio disto aqui incorporado por referência.Uma vantagem específica para a redução no tamanho do diâmetro externoda camisa 5014 mais próximo da seção aumentada 5056 está em um au-mento na folga entre o aparelho de aplicação 5010 e o cateter de guia oucamisa através do qual o aparelho de aplicação 5010 está colocado. Utili-zando a fluoroscopia, o médico verá uma imagem do local alvo dentro dovaso, antes e após a distensão do stent injetando uma solução radio-opacaatravés do cateter de guia ou camisa com o aparelho de aplicação 5010 co-locado dentro do cateter de guia. Como a folga entre a camisa 5014, e o ca-teter de guia é aumentada afinando ou reduzindo o diâmetro externo da ca-misa 5014 para mais próximo da seção aumentada 5056, taxas de injeçãomais altas podem ser conseguidas, resultando em melhores imagens do lo-cal alvo para o médico. O afinamento da camisa 5014 prove taxas de injeçãomais altas de fluido radio-opaco, tanto antes quanto após a distensão dostent.
Um problema encontrado com os sistemas de aplicação de stentautoexpansível anteriores é aquele do stent ficando embutido dentro da ca-misa dentro da qual este está disposto. Referindo à Figura 45, está ilustradauma construção de camisa a qual pode ser eficazmente utilizada para impe-dir substancialmente que o stent fique embutido dentro da camisa assim co-mo prover outros benefícios como abaixo descrito em detalhes. Como ilus-trado, a camisa 5014 compreende uma estrutura composta de pelo menosduas camadas e de preferência três camadas. A camada externa 5060 podeser formada de qualquer material biocompatível adequado. De preferência, acamada externa 5060 é formada de um material lubrificante para facilidadede inserção e remoção da camisa 5014. Em uma modalidade preferida, acamada externa 5060 compreende um material polimérico tal como o N-ylon®. A camada interna 5062 pode também ser formada de qualquer mate-rial biocompatível adequado. Por exemplo, a camada interna 5062 pode serformada por qualquer número de polímeros que incluem o polietileno, polia-mida ou politetrafluoroetileno. Em uma modalidade preferida, a camada in-terna 5062 compreende politetrafluoroetileno. O politetrafluoroetileno é tam-bém um material lubrificante o qual torna a aplicação do stent mais fácil, pormeio disto impedindo danos ao stent 7000. A camada interna 5062 podetambém ser revestida com outro material para aumentar a sua lubrificidadepara facilitar a distensão do stent. Qualquer número de materiais bicompatí-veis adequados pode ser utilizado. Em uma modalidade exemplar, os reves-timentos baseados em silicone podem ser utilizados. Essencialmente, umasolução do revestimento baseado em silicone pode ser injetada através doaparelho e deixada curar na temperatura ambiente. A quantidade de reves-timento baseado em silicone deve ser minimizada para impedir a transferên-cia do revestimento para o stent 7000. Sanduichada entre as camadas ex-terna e interna 5060 e 5062, respectivamente, está uma camada de reforçode arame 5064. A camada de reforço de arame 5064 pode tomar qualquernúmero de configurações. Na modalidade exemplar, a camada de reforço dearame 5064 compreende um simples padrão de tecimento ou trançamentoinferior e superior. O arame utilizado para formar a camada de reforço dearame 5064 pode compreender qualquer material adequado e qualquer for-ma de seção transversal adequada. Na modalidade exemplar ilustrada, oarame que forma a camada de reforço de arame 5064 compreende o açoinoxidável e tem uma seção transversal substancialmente circular. De modoa funcionar para o seu propósito pretendido, como abaixo descrito em deta-lhes, o arame tem um diâmetro 0,05 mm (0,002 polegadas).
As três camadas 5060, 5062, e 5064 que compreendem a cami-sa 5014 coletivamente melhoram a distensão de stent. A camada externa5060 facilita a inserção e remoção do aparelho 5010 inteiro. A camada inter-na 5062 e a camada de reforço de arame 5064 funcionam para impedir queo stent 7000 torne-se embutido dentro da camisa 5014. Os stents autoex-pansíveis tais como o stent 7000 da presente invenção tendem a expandirpara o seu diâmetro programado a uma dada temperatura. Conforme o stenttenta sofrer a expansão, este exerce uma força direcionada radialmente parafora e pode tornar-se embutido dentro da camisa 5014 impedindo-o de ex-pandir. Consequentemente, a camada de reforço de arame 5064 prove umaresistência radial ou de arco para a camada interna 5062 por meio disto cri-ando uma resistência suficiente para a força radial direcionada para fora dostent 7000 dentro da camisa 5014. A camada interna 5062, também acimadiscutida, prove uma superfície de menor coeficiente de atrito para reduzir asforças requeridas para distender o stent 7000 (tipicamente na faixa de apro-ximadamente 2,26 a 3,62 kg (cinco a oito libras)). A camada de reforço dearame 5064 também prove uma resistência à tração para a camisa 5014.
Em outras palavras, a camada de reforço de arame 5064 prove a camisa5014 com uma melhor empurrabilidade, isto é, a capacidade de transmitiruma força aplicada pelo médico em uma localização mais próxima da cami-sa 5014 para a ponta mais distante 5028, o que ajuda na navegação atravésde lesões estenóticas apertadas dentro da vasculatura. A camada de reforçode arame 5064 também prove a camisa 5014 com uma melhor resistência àelongação e degola como um resultado da carga de tração durante a retra-ção de camisa para a distensão de stent.
A camisa 5014 pode compreender as todas as três camadas aolongo de seu comprimento inteiro ou somente em certas seções, por exem-plo, ao longo do comprimento do stent 7000. Em uma modalidade preferida,a camisa 5014 compreende todas as três camadas ao longo do seu compri-mento inteiro.
Os sistemas de aplicação de stent autoexpansível da técnicaanterior não utilizavam as camadas de reforço de arame. Como o tamanhodos stents autoexpansíveis típicos é relativamente grande, se comparadocom os stents coronarianos expansíveis por balão, o diâmetro ou perfil dosdispositivos de aplicação portanto precisava ser grande também. No entanto,é sempre vantajoso ter sistemas de aplicação os quais são tão pequenosquanto possível. Isto é desejável de modo que os dispositivos possam al-cançar dentro de vasos menores e assim que menos trauma seja causadopara o paciente. No entanto, como acima apresentado, as vantagens de umafina camada de reforço em um aparelho de aplicação de stent superam asdesvantagens do perfil ligeiramente aumentado.
De modo a minimizar o impacto da camada de reforço de aramesobre o perfil do aparelho 5010, a configuração da camada de reforço dearame 5064 pode ser modificada. Por exemplo, isto pode ser executado emum número de modos, incluindo mudar o passo da trança, mudar a forma doarame, mudar o diâmetro do arame e/ou mudar o número de arames utiliza-dos. Em uma modalidade preferida, o arame utilizado para formar a camadade reforço de arame compreende uma seção transversal substancialmenteretangular como ilustrado na Figura 46. Na utilização de um arame de seçãotransversal substancialmente retangular, as características de resistência dacamada de reforço 5064 podem ser mantidas com uma redução significativano perfil do aparelho de aplicação. Nesta modalidade preferida, o arame deseção transversal retangular tem uma largura de 0,07 mm (0,003 polegadas)e uma altura de 0,02 mm (0,001 polegada). Consequentemente, trançando oarame em um modo similar à Figura 45, resultados em uma diminuição decinqüenta por cento na espessura da camada de reforço de arame 5064 en-quanto mantendo as mesmas características benéficas que o arame redon-do de 0,05 mm (0,002 polegada). O arame plano pode compreender qual-quer material adequado, e de preferência compreende o aço inoxidável.
Em outra modalidade exemplar alternativa, a camisa do sistemade aplicação pode compreender uma camada ou revestimento interno sobrea sua superfície interna o qual substancialmente impede que o stent torne-seembutido na mesma enquanto aumentando a sua lubrificidade. Esta camadaou revestimento interno pode ser utilizado com as camisas ilustradas nasFiguras 45 e 46 ou como um meio alternativo à diminuição das forças dedistensão de stent. Dada a fineza do revestimento, como abaixo descrito emmais detalhes, o perfil total do sistema de aplicação será minimamente im-pactado, se for. Além de aumentar a resistência da camisa e torná-la maislubrificante, o revestimento é extremamente biocompatível o que é importan-te já que este faz contato com o sangue, que seja pelo menos temporariamente.
Essencialmente, na modalidade exemplar, um revestimento duroe lubrificante é aplicado ou afixado na superfície interna da camisa do siste-ma de aplicação autoexpansível. O revestimento prove um número de van-tagens sobre os sistemas de aplicação de stent autoexpansível utilizados.Por exemplo, o revestimento prove uma superfície dura contra a qual o stentexerce uma força direcionada radialmente para fora. Como acima descrito,os stents autoexpansíveis têm uma força de expansão constante para foraquando carregados dentro do sistema de aplicação. Esta força constante erelativamente alta direcionada radialmente para fora pode forçar os materiaispoliméricos que compreendem a camisa do sistema de aplicação a enrugare permitir que o stent torne-se embutido dentro da superfície de polímero.Como as plataformas de stent são desenvolvidas com stents de diâmetromaior e subseqüentemente forças direcionadas radialmente para fora maisalta, a ocorrência deste fenômeno aumentará. Consequentemente, o embu-timento aumenta a força requerida para distender o stent porque esta causauma resistência mecânica ao movimento do stent dentro do sistema de apli-cação, por meio disto impedindo uma distensão precisa e causando danospotenciais ao stent. Além disso, o revestimento é lubrificante, isto é, este temum baixo coeficiente de atrito. Um revestimento lubrificante, como acima a-presentado, funciona para reduzir adicionalmente a força requerida para dis-tender o stent, por meio disto aumentando a facilidade pela qual os stentssão aplicados e distendidos pelos médicos. Isto é especialmente importantecom relação aos novos projetos de stent de maior diâmetro e/ou aos projetosde stent revestidos com fármacos/polímeros que têm ou forças radiais au-mentadas, perfil aumentado ou diâmetro total aumentado. Um revestimentolubrificante é especificamente vantajoso em relação aos stents revestidoscom fármacos/polímeros. Consequentemente, o revestimento funciona paraimpedir que o stent embuta dentro da camisa do sistema de aplicação antesda distensão e reduzir o atrito entre a camisa e o stent, ambas as quais re-duzirão as forças de distensão.Vários fármacos, agentes ou compostos podem ser localmenteaplicados através de dispositivos médicos tais como os stents. Por exemplo,a rapamicina e/ou a heparina podem ser aplicadas por um stent para reduzira restenose, a inflamação e a coagulação. Várias técnicas para imobilizar osfármacos, agentes ou compostos por sobre o stent são conhecidas; no en-tanto, a manutenção dos fármacos, agentes ou compostos sobre o stent du-rante a aplicação e o posicionamento é crítica para o sucesso do procedi-mento ou do tratamento. Por exemplo, a remoção do fármaco, agente oucomposto durante a aplicação do stent pode potencialmente causar a falhado dispositivo. Para um stent autoexpansível, a retração da camisa de restri-ção pode fazer com que os fármacos, agentes ou compostos sejam raspa-dos do stent. Portanto, a prevenção deste problema potencial é importantepara ter-se dispositivos médicos terapêuticos com sucesso, tais como os stents.
A Figura 47 ilustra uma vista em corte transversal parcial do eixoe da camisa modificada do sistema de aplicação de stent de acordo comuma modalidade exemplar da presente invenção. Como mostrado, um re-vestimento ou camada de material 5070 está afixado ou de outro modo pre-so na circunferência interna da camisa 5014. Como acima apresentado, orevestimento ou camada de material 5070 compreende uma substância durae lubrificante. Uma modalidade preferida, o revestimento 5070 compreendeo carbono pirolítico. O carbono pirolítico é uma substância bem conhecidaque é utilizada em uma ampla variedade de próteses médicas implantáveis eé mais comumente utilizada em válvulas cardíacas, já que esta combinauma alta resistência com uma excelente compatibilidade de tecido e sangue.
A utilidade do carbono pirolítico na área de dispositivos médicosimplantáveis é um resultado de sua combinação única de características físi-cas e químicas, incluindo a sua inércia química isotrofia, baixo peso, com-pacticidade e elasticidade. O carbono pirolítico pertence a uma família espe-cífica de carbonos turbostráticos os quais são similares à estrutura do grafi-te. No grafite, os átomos de carbono estão covalentemente ligados em redeshexagonais planas que são empilhadas em camadas com uma ligação inter-camadas relativamente fraca. Nos carbonos turbostráticos, a seqüência deempilhamento é desordenada e distorções podem existir dentro de cadauma das camadas. Estas distorções estruturais dentro das camadas sãoresponsáveis pela ductilidade e durabilidade superiores do carbono pirolítico.
Essencialmente, a microestrutura do carbono pirolítico torna o material durá-vel, forte e resistente ao desgaste. Além disso, o carbono pirolítico é alta-mente tromborresistente e tem uma biocompatibilidade celular inerente como sangue e o tecido macio.
A camada de carbono pirolítico 5070 pode ser depositada aolongo do comprimento inteiro da camisa 5014 ou somente na proximidade doleito de stent 5042, ilustrado nas Figuras 36 e 37. Em uma modalidade prefe-rida, a camada de carbono pirolítico 5070 é afixada na camisa 5014 na regi-ão do leito de stent 5042. A camada de carbono pirolítico 5070 pode ser de-positada ou afixada na circunferência interna utilizando qualquer número detécnicas conhecidas que são compatíveis ou utilizáveis com os materiaispoliméricos que compreendem a camisa 5014. A espessura da camada decarbono pirolítico 5070 é selecionada de modo que esta previna ou substan-cialmente reduza a possibilidade do stent tornar-se embutido dentro da ca-misa 5014 sem diminuir a flexibilidade da camisa 5014 ou aumentar o perfildo sistema de aplicação de stent autoexpansível. Como acima descrito, éimportante que a camisa seja tanto flexível quanto empurrável para navegaros percursos tortuosos dentro do corpo. Além disso, é sempre desejável re-duzir o perfil de dispositivos percutaneamente aplicados.
Como acima apresentado, as superfícies de carbono pirolíticosão reconhecidas como biocompatíveis, especialmente com relação a apli-cações de contato com o sangue. Este é, no entanto, somente um benefíciomenor em termos de aplicações de colocação de stent porque a localizaçãoda camada de carbono pirolítico 5070 dentro da camisa 5014 é somente mi-nimamente exposta ao sangue e fica somente dentro do corpo por uma du-ração suficiente para aplicar um stent.
A camada de carbono pirolítico 5070 pode ser afixada no lúmenda camisa em qualquer número de modos como acima mencionado. Emuma modalidade exemplar, a camada de carbono pirolítico 5070 pode serdiretamente afixada no lúmen da camisa 5014. Em outra modalidade exem-plar, a camada de carbono pirolítico 5070 pode ser indiretamente aplicadano lúmen da camisa 5014 primeiro aplicando-a a uma variedade de substra-tos, também utilizando qualquer número de técnicas conhecidas. Indepen-dentemente se a camada de carbono pirolítico 5070 é depositada diretamen-te por sobre a camisa 5014 ou primeiro sobre um substrato, qualquer núme-ro de técnicas conhecidas podem ser utilizado, por exemplo, a deposição devapor químico. Na deposição de vapor químico, o material de carbono é de-positado de compostos de hidrocarbonetos gasosos sobre substratos subja-centes adequados, por exemplo, materiais de carbono, metais, cerâmicasassim como outros materiais, a temperaturas que variam de aproximada-mente 1000K a aproximadamente 2500K. Nestas temperaturas, pode-secompreender a necessidade de possivelmente utilizar substratos. Qualquersubstrato biocompatível, durável e flexível adequado pode ser utilizado eentão afixado no lúmen da camisa 5014 utilizando técnicas bem-conhecidastais como os adesivos. Como acima apresentado, o perfil e a flexibilidadesão importante características de projeto; consequentemente, o tipo de ma-terial de substrato escolhido e/ou a sua espessura deve ser considerado. Éimportante notar que uma ampla gama de microestruturas, por exemplo iso-trópicas, lamelares, nucleadas em substrato e um conteúdo variado de hi-drogênio restante pode ocorrer em carbonos pirolíticos, dependendo dascondições de deposição, incluindo temperatura, tipo, concentração e taxasde fluxo do gás de origem e área de superfície do substrato subjacente.
Outras técnicas as quais podem ser utilizadas para afixar a ca-mada de carbono pirolítico 5070 diretamente por sobre a camisa 5014 ou porsobre um substrato incluem a deposição de ablação de laser pulsado, a mo-dificação de plasma de freqüência de rádio, a deposição de vapor físico as-sim como outras técnicas conhecidas. Além do carbono pirolítico, outros ma-teriais que poderiam ser benéficos na provisão de propriedades similaresincluem os revestimentos de carbono como diamante, superfícies como vidrode silano/silício e finos revestimentos de cerâmica tais como a alumina, ahidroxiapatita e a titânia.
Em uma modalidade exemplar alternativa, o revestimento decarbono pirolítico pode ser aplicado com uma porosidade finita controladacomo resumidamente acima descrito. Esta porosidade finita controlada proveduas vantagens distintas. Primeiro a porosidade pode servir para reduzir aárea de superfície de contato do stent com a camada de carbono pirolítico5070, por meio disto reduzindo atrito entre o stent e o lúmen interno da ca-misa 5014. Segundo, os materiais lubrificantes tais como os óleos, as cerase os pós biocompatíveis poderiam ser infundidos ou impregnados dentro dasuperfície porosa do revestimento por meio disto provendo um reservatóriode material lubrificante reduzindo adicionalmente o coeficiente de atrito.
As Figuras 35 e 36 mostram o stent 7000 como estando na suaposição totalmente não distendida. Esta é a posição na qual o stent estáquando o aparelho 5010 é inserido na vasculatura e a sua extremidade maisdistante é navegado para um local alvo. O stent 7000 está disposto ao redordo leito de stent 5042 e na extremidade mais distante 5052 da camisa 5014.A ponta mais distante 5028 do eixo 5012 está mais distante da extremidademais distante 5052 da camisa 5014. O stent 7000 está em um estado com-primido e faz um contato de atrito com a superfície interna da camisa 5014.
Quando sendo inseridos em um paciente, a camisa 5014 e oeixo 5012 são travados juntos nas suas extremidades mais próximas poruma válvula Tuohy Borst 5058. Isto impede qualquer movimento deslizanteentre o eixo 5012 e a camisa 5014, o que poderia resultar em uma distensãoprematura ou uma distensão parcial do stent 7000. Quando o stent 100 atin-ge o seu local alvo e está pronto para a distensão, a válvula Tuohy Borst5058 é aberta de modo que a camisa 5014 e o eixo 5012 não estão maistravados juntos.
O método sob o qual o aparelho de aplicação 5010 distende ostent 7000 pode ser melhor descrito referindo às Figuras 39-43. Na Figura39, o aparelho de aplicação 5010 foi inserido em um vaso 9000 de modo queo leito de stent 5042 fique em um local doente alvo. Uma vez que o médicodetermina que a faixa de marcador radio-opaco 5054 e o batente 5040 sobreo eixo 5012 que indicam as extremidades do stent 7000 estão colocadossuficientemente ao redor do local doente alvo, o médico abriria a válvula Tu-ohy Borst 5058. O médico então seguraria o cubo de fio de guia de Luer5020 do eixo 5012 de modo a manter o eixo 5012 em uma posição fixa. A-pós o que, o médico seguraria a válvula Tuohy Borst 5058, presa mais pró-ximo da camisa 5014, e a deslizaria para mais próximo, em relação ao eixo5012 como mostrado nas Figuras 40 e 41. O batente 5040 impede que ostent 7000 deslize para trás dentro da camisa 5014, de modo que conformea camisa 5014 é movida para trás, o stent 700 é efetivamente "empurrado"para fora da extremidade mais distante 5052 da camisa 5014, ou mantido naposição em relação ao local alvo. O stent 7000 deve ser distendido em umadireção de mais distante para mais próximo para minimizar o potencial decriar êmbolos dentro do vaso doente 9000. A distensão de stent está com-pleta quando a faixa radio-opaca 5054 sobre a camisa 5014 está mais pró-xima do batente radio-opaco 5040, como mostrado na Figura 42. O aparelho5010 pode agora ser retirado através do stent 7000 e removido do paciente.
As Figuras 36 e 43 mostram uma modalidade preferida de umstent 7000, o qual pode ser utilizado em conjunto com a presente invenção.O stent 7000 está mostrado em um estado comprimido não-expandido, an-tes deste ser distendido, na Figura 36. O stent 7000 é de preferência feito deuma liga superelástica tal como o Nitinol. Mais de preferência, o stent 7000 éfeito de uma liga que compreende de aproximadamente 50,5 por cento (co-mo aqui utilizadas, estas percentagens referem-se a percentagens atômicas)de Ni a aproximadamente 60 por cento de Ni, e mais de preferência aproxi-madamente 55 por cento de Ni, com o restante da liga Ti. De preferência, ostent 7000 é tal que este é superelástico na temperatura do corpo, e de pre-ferência tem um Af na faixa de aproximadamente vinte e um graus C a apro-ximadamente trinta e sete graus C. O projeto superelástico do stent torna-orecuperável de esmagamento o qual, como acima discutido, pode ser utiliza-do como um stent ou estrutura para qualquer número de dispositivos vascu-lares para diferentes aplicações.
O stent 7000 é um membro tubular que tem extremidades dian-teira e traseira abertas e um eixo geométrico longitudinal estendendo-se en-tre estas. O membro tubular tem um primeiro diâmetro menor, Figura 30,para inserção em um paciente e navegação através dos vasos, e um segun-do diâmetro maior para distensão dentro da área alvo de um vaso. O mem-bro tubular é feito de uma pluralidade de arcos 7002 adjacentes que esten-dem-se entre as extremidades dianteira e traseira. Os arcos 7002 incluemuma pluralidade de montantes longitudinais 7004 e uma pluralidade de laços7006 que conectam os montantes adjacentes, em que os montantes adja-centes estão conectados em extremidades opostas de modo a formarem umpadrão substancialmente em forma de S ou Z. O stent 7000 ainda inclui umapluralidade de pontes curvas 7008, as quais conectam os arcos 7002 adja-centes. As pontes 7008 conectam os montantes adjacentes juntos nos pon-tos de conexão de ponte para laço os quais são deslocados do centro de um laço.
A geometria acima descrita ajuda a distribuir melhor as tensõesatravés de todo o stent, impede um contato de metal com metal quando ostent é dobrado, e minimiza o tamanho de abertura entre os detalhes, mon-tantes, laços e pontes. O número e a natureza do projeto dos montantes,laços e pontes são fatores importantes quando determinando as proprieda-des de trabalho e as propriedades de vida de fadiga do stent. De preferên-cia, cada arco tem entre vinte e quatro a trinta e seis ou mais montantes. Depreferência o stent tem uma razão de número de montantes por arco paracomprimento de montante (em 2,54 cm (polegadas)) a qual é maior do queduzentos. O comprimento de um montante é medido no seu estado compri-mido paralelo ao eixo geométrico longitudinal do stent.
Na tentativa de minimizar a tensão máxima experimentada pelosdetalhes, o stent utiliza geometrias estruturais as quais distribuem a tensãopara áreas do stent as quais são menos susceptíveis a falhas do que outras.Por exemplo, uma área vulnerável do stent é o raio interno dos laços de co-nexão. Os laços de conexão sofrem a maior deformação de todos os deta-lhes de stent. O raio interno do laço normalmente seria a área com o maisalto nível de tensão sobre o stent. Esta área é também crítica pelo fato deque é usualmente o menor raio no stent. As concentrações de tensão sãogeralmente controladas ou minimizadas mantendo os maiores raios possí-veis. Similarmente, desejamos minimizar as concentrações de tensão locaissobre a ponte e os pontos de conexão de ponte para laço. Um modo de exe-cutar isto é utilizar os raios maiores possíveis enquanto mantendo as largu-ras dos detalhes, as quais são consistentes com as forças aplicadas. Outraconsideração é minimizar a área aberta máxima do stent. Uma utilizaçãoeficiente do tubo original do qual o stent é cortado aumenta a resistência dostent e a sua capacidade de aprisionar o material embólico.
Como acima apresentado, os stents revestidos com combina-ções de polímeros e fármacos, agentes e/ou compostos podem potencial-mente aumentar as forças que atuam sobre o stent durante a distensão destent. Este aumento em forças pode por sua vez danificar o stent. Por exem-plo, como acima descrito, durante a distensão, o stent é forçado contra umbatente para superar a força de deslizar a camisa externa para trás. Com umstent mais longo, por exemplo maior do que 200 mm, as forças exercidassobre a extremidade do stent durante a retração de camisa pode ser exces-siva e poderia potencialmente causar danos à extremidade do stent ou aoutras seções do stent. Consequentemente, um dispositivo de aplicação destent o qual distribui as forças sobre uma área maior do stent seria benéfico.
A Figura 48 ilustra um eixo 5012 modificado da seção de aplica-ção de stent. Nesta modalidade exemplar, o eixo 5012 compreende umapluralidade de seções elevadas 5200. As seções elevadas 5200 podemcompreender qualquer tamanho e geometria adequados e podem ser forma-das em qualquer modo adequado. As seções elevadas 5200 podem com-preender qualquer material adequado, incluindo o material que forma o eixo5012. O número de seções elevadas 5200 pode também ser variado. Es-sencialmente, as seções elevadas 5200 podem ocupar os espaços abertosentre os elementos do stent 7000. Todos os espaços podem ser preenchidosou espaços selecionados podem ser preenchidos. Em outras palavras, opadrão e o número de seções elevadas 5200 é de preferência determinadopelo projeto do stent. Na modalidade ilustrada, as seções elevadas ou protu-berâncias 5200 estão dispostas de modo que estas ocupam os espaçosformados entre os laços 7006 adjacentes sobre os arcos 7002 adjacentes eentre as pontes 7008.
As seções elevadas 5200 podem ser formadas em qualquer nú-mero de modos. Por exemplo, as seções elevadas 5200 podem ser forma-das utilizando um molde de concha aquecido ou uma proposta de matriz a-quecida de ferro em favos. Qualquer método permite a produção em massade baixo custo de eixos internos que compreendem protuberâncias.
O tamanho, a forma e o padrão das seções elevadas 5200 po-dem ser modificados para acomodar qualquer projeto de stent. A altura decada uma das seções elevadas 5200 é de preferência grande o suficientepara compensar a ligeira folga que existe entre o eixo interno 5012 e a cami-sa externa 5014. A altura, H, das seções elevadas ou protuberâncias 5200sobre o eixo 5012 deve de preferência ser, no mínimo, maior do que a dife-rença em raio entre o diâmetro externo do eixo 5012, IM(r), e o diâmetro in-terno da camisa 5014, OM(r), menos a espessura de parede do dispositivoou stent 7000, WT. A equação que representa esta relação é dada por
H > (OM(r) - IM(r)) - WT.
Por exemplo, se o eixo 5012 tiver um diâmetro externo de 2,03mm (0,08 polegadas), a camisa 5014 tem um diâmetro interno de 2,54 mm(0,1 polegadas), e a espessura de parede do stent 7000 é de 0,20 mm(0,008 polegadas), então a altura das seções elevadas ou protuberâncias 5200 é de
H > (0,100/2 - 0,080/2) - 0,008, ou
H > 0,002 polegadas (0,05 mm).
É importante notar que a altura das seções elevadas 5200 devede preferência ser menor do que a diferença entre o raio da camisa e o raiodo eixo a menos que as protuberâncias 5200 sejam compressíveis.
Apesar de cada seção elevada 5200 ser pequena, o número deseções elevadas 5200 pode ser grande e cada uma das seções elevadas5200 aplica uma pequena quantidade de força a diferentes partes do stent7000, por meio disto distribuindo a força para distender o stent 7000 e impe-dir danos ao stent 7000 especificamente na sua extremidade mais próxima.As seções elevadas 5200 também protegem o stent 7000 durante o carre-gamento do stent 7000 no sistema de aplicação. Essencialmente, as mes-mas forças que atuam sobre o stent 7000 durante a distensão atuam sobre ostent 7000 durante o carregamento. A flexibilidade longitudinal do stent ne-cessita que tão pouca força quanto possível seja colocada sobre o stent con-forme este é liberado ou distendido para assegurar um encurtamento repetí-vel e uma colocação precisa. Essencialmente, é preferível que o movimentolongitudinal do stent 7000 seja eliminado ou substancialmente reduzido du-rante a distensão por meio disto eliminando ou substancialmente reduzindoa compressão do stent. Sem as seções elevadas 5200, conforme o stent7000 está sendo distendido, as forças compressivas irão comprimir o siste-ma de aplicação assim como o stent 7000. Esta energia compressiva seráliberada quando da distensão reduzindo as chances de uma colocação pre-cisa do stent 7000 e contribuindo para a possibilidade do stent "pular". Comas seções elevadas 5200, o stent 7000 é menos provável de mover, pormeio disto eliminando ou reduzindo substancialmente a compressão.
Em uma modalidade exemplar alternativa, uma vez que o stent éposicionado sobre o eixo do dispositivo de aplicação, o stent pode ser aque-ço cido e externamente pressurizado para fazer uma impressão como espelhono eixo interno do sistema de aplicação. A impressão prove uma superfícietridimensional a qual permite que o stent mantenha a sua posição conformeo eixo é recuado. A impressão tridimensional pode ser feita utilizando o calorsomente, a pressão somente ou com um dispositivo separado.
Qualquer um dos dispositivos médicos acima descritos pode serutilizado para a aplicação local de fármacos, agentes e/ou compostos paraoutras áreas, não imediatamente ao redor do próprio dispositivo. De modo aevitar as complicações potenciais associadas com a aplicação de fármacossistêmico, os dispositivos médicos da presente invenção podem ser utiliza-dos para aplicar agentes terapêuticos a áreas adjacentes ao dispositivo mé-dico. Por exemplo,um stent revestido com rapamicina pode aplicar a rapami-cina aos tecidos que circundam o stent assim como a áreas a montante dostent e a jusante do stent. O grau de penetração de tecido depende de umnúmero de fatores, que incluem o fármaco, o agente ou composto, as con-centrações do fármaco e a taxa de liberação do agente. O mesmo é verda-deiro para os dispositivos de anastomose revestidos.
As composições de transporte ou veículo de fármaco, agentee/ou composto acima descritas podem ser formuladas em um número demodos. Por exemplo, estes podem ser formulados utilizando componentesou constituintes adicionais, incluindo uma variedade de agentes excipientese/ou componentes de formulação para afetar a capacidade de fabricação,integridade de revestimento, capacidade de esterilização, estabilidade defármaco, e taxa de liberação de fármaco. Dentro de modalidades exemplaresda presente invenção, agentes excipientes e/ou componentes de formulaçãopodem ser adicionados para conseguir tanto perfis de elução de fármaco derápida liberação quanto de liberação sustentada. Tais agentes excipientespodem incluir sais e/ou compostos inorgânicos tais como ácidos/bases oucomponentes tampão, antioxidantes, tensoativos, polipeptídeos, proteínas,carboidratos incluindo sacarose, glicose ou dextrose, agentes de quelaçãotais como o EDTA, glutationa e outros excipientes ou agentes.
É importante notar que qualquer um dos dispositivos médicosacima descritos pode ser revestido com revestimento que compreendemfarmacos, agentes ou compostos ou simplesmente revestimentos que nãocontêm farmacos, agentes ou compostos. Além disso, o dispositivo médicointeiro pode ser revestido ou somente uma porção do dispositivo pode serrevestida. O revestimento pode ser uniforme ou não-uniforme. O revestimen-to pode ser descontínuo.
Como acima descrito, qualquer número de farmacos, agentese/ou compostos pode ser localmente aplicado através de qualquer númerode dispositivos médicos. Por exemplo, os stents e os dispositivos de anas-tomose podem incorporar revestimentos que compreendem farmacos, agen-tes e/ou compostos para tratar vários estados de doença e reação pelo cor-po como acima descrito em detalhes. Outros dispositivos os quais podemser revestidos com ou de outro modo incorporar dosagens terapêuticos defármacos, agentes e/ou compostos incluem os enxertos de stent, os quaissão acima resumidamente descritos, e os dispositivos que utilizam os enxer-tos de stent, tais como o dispositivos para tratar os aneurismas aórticos ab-dominais assim como outros aneurismas, por exemplo os aneurismas aórti-cos torácicos.
Os enxertos de stent, como o nome implica, compreende umstent e um material de enxerto preso a este. A Figura 24 ilustra um enxertode stent 800 exemplar. O enxerto de stent 800 pode compreender qualquertipo de stent e qualquer tipo de material de enxerto como subseqüentementedescrito em detalhes. Na modalidade exemplar ilustrada, o stent 802 é umdispositivo autoexpansível. Um stent autoexpansível típico compreende umtreliça ou rede expansível de montantes interconectados. Em modalidadespreferidas da invenção, a treliça é fabricada, por exemplo cortada a laser, deum tubo de material integral.
De acordo com a presente invenção, o stent pode ser variada-mente configurado. Por exemplo, o stent pode ser configurado com montan-tes ou similares que formam formas geométricas repetidas. Alguém versadona técnica prontamente reconhecerá que um stent pode ser configurado ouadaptado para incluir certas características e/ou executar certas funções, eque projetos alternativos podem ser utilizados para promover esta caracte-rística ou função.
Na modalidade exemplar da invenção ilustrada na Figura 24, amatriz ou montantes do stent 802 pode ser configurada em pelo menos doisarcos 804, cada arco 804 compreendendo um número de montantes 806formados em uma forma de diamante, tendo aproximadamente nove dia-mantes. O stent 802 pode ainda incluir um anel em forma de ziguezague 808para conectar arcos adjacentes um no outro. Os anéis em forma de zigueza-gue 808 podem ser formados de um número de montantes 810 alternados,em que cada anel tem cinqüenta e quatro montantes.
Uma superfície interna ou externa do stent 802 pode ser cobertapor ou suportar um material de enxerto. O material de enxerto 812 pode serfeito de qualquer número de materiais conhecidos daqueles versados natécnica, incluindo as configurações tecidas ou outras de poliéster, Dacron®,Teflon®, poliuretano, poliuretano poroso, silicone, polietileno, tereftalato, po-litetrafluoroetileno expandido (ePTFE) e misturas de vários materiais.
O material de enxerto 812 pode ser variadamente configurado,de preferência para atingir propriedades mecânicas predeterminadas. Porexemplo, o material de enxerto pode incorporar padrões de tecelagem e/oude pregas únicos ou múltiplos, ou pode ser pregueado ou não-pregueado.Por exemplo, o material de enxerto pode ser configurado em uma tecelagemplana, uma tecelagem de cetim, incluir pregas longitudinais, pregas ininter-ruptas, pregas anulares ou helicoidais, pregas radialmente orientadas, ousuas combinações. Alternativamente, o material de enxerto pode ser tecidoou trançado. Nas modalidades da invenção nas quais o material de enxertoé pregueado, as pregas podem ser contínuas ou descontínuas. Também, aspregas podem ser orientadas longitudinalmente, circunferencialmente, ousuas combinações.
Como ilustrado na Figura 24, o material de enxerto 812 podeincluir uma pluralidade de pregas longitudinais 814 que estendem-se ao lon-go de sua superfície, geralmente paralelas ao eixo geométrico longitudinaldo enxerto de stent 800. As pregas 814 permitem que o enxerto de stent 800colapse ao redor de seu centro, tal como seria quando este fosse aplicadoem um paciente. Isto prove um sistema de aplicação de perfil relativamentebaixo, e prove uma distensão controlada e consistente do mesmo. Acredita-se que esta configuração minimize o enrugamento e outras irregularidadesgeométricas. Quando da expansão subsequente, o enxerto de stent 800 as-sume a sua forma cilíndrica natural, e as pregas 814 abrem uniformemente e simetricamente.
Além disso, as pregas 814 ajudam a facilitar a fabricação do en-xerto de stent, pelo fato de que estas indicam a direção paralela ao eixo ge-ométrico longitudinal, permitindo uma fixação de stent a enxerto ao longodestas linhas, e por meio disto inibindo uma torcedura acidental do enxertoem relação ao stent após a fixação. A força requerida para empurrar o en-xerto de stent 800 para fora do sistema de aplicação pode também ser redu-zida, pelo fato de que somente as bordas pregueadas do enxerto fazem umcontato de atrito com a superfície interna do sistema de aplicação. Uma van-tagem adicional das pregas 814 é que o sangue tende a coagular geralmen-te uniformemente dentro das calhas das pregas 814, desencorajando a for-mação de coágulos assimétricos ou grandes sobre a superfície do enxerto,por meio disto reduzindo o risco de êmbolos.
Como mostrado na Figura 24, o material enxerto 812 pode tam-bém incluir uma ou mais, e de preferência uma pluralidade de, interrupçõesde prega radialmente orientadas 816. As interrupções de prega 816 são tipi-camente substancialmente circulares e são orientadas perpendiculares aoeixo geométrico longitudinal. As interrupções de prega 816 permitem que oenxerto e o stent dobrem melhor em pontos seletivos. Este projeto prove ummaterial de enxerto que tem uma boa crimpabilidade e resistência à dobra-dura aperfeiçoada.
Os materiais de enxerto acima podem ser trançados, de malhaou tecidos e podem ser malhas urdidas ou de trama. Se o material for demalha urdida, este pode ser provido com uma superfície como veludo outoalha; o que acredita-se acelerar a formação de coágulos de sangue, pormeio disto promovendo a integração de um enxerto de stent ou um compo-nente de enxerto de stent na estrutura celular circundante.
O material de enxerto pode ser preso a um stent ou a outro ma-terial de enxerto por qualquer número de estruturas ou métodos conhecidosdaqueles versados na técnica, que incluem adesivos, tais como a cola depoliuretano; uma pluralidade de suturas convencionais de fluoreto de polivini-lideno, polipropileno, Dacron®, ou qualquer outro material adequado; solda-gem ultrassônica; ajuste por interferência mecânica; e grampos.
O stent 802 e/ou o material de enxerto 812 pode ser revestidocom qualquer um dos fármacos, agentes e/ou compostos acima descritos.Em uma modalidade exemplar, a rapamicina pode ser afixada a pelo menosuma porção do material de enxerto 812 utilizando qualquer um dos materiaise processos acima descritos. Em outra modalidade exemplar, a rapamicinapode ser afixada a pelo menos uma porção do material de enxerto 812 e aheparina ou outro trombótico pode ser afixado a pelo menos uma porção dostent 802. Com esta configuração, o material de enxerto 812 revestido comrapamicina pode ser utilizado para minimizar ou substancialmente eliminar aproliferação de células de músculo liso e o stent revestido com heparina po-de substancialmente reduzir a chance de trombose.
O(s) polímero(s) específico(s) utilizado(s) depende(m) do mate-rial específico sobre o qual está(ão) fixado(s). Além disso, o fármaco, agentee/ou composto específico pode também afetar a seleção do(s) polímero(s).
Como acima apresentado, a rapamicina pode ser afixada a peio menos umaporção do material de enxerto 812 utilizando o(s) polímero(s) e processosacima descritos. Em outra modalidade exemplar alternativa, a rapamicina ouqualquer outro fármaco, agente e/ou composto pode ser diretamente im-pregnada no material de enxerto 812 utilizando qualquer número de técnicasconhecidas.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o enxerto destent pode ser formado de dois stents com o material de enxerto sanduicha-do entre os mesmos. A Figura 25 é uma simples ilustração de um enxerto destent 900 formado de um stent interior 902, um stent exterior 904 e um mate-rial de enxerto 906 sanduichado entre os mesmos. Os stents 902, 904 e omaterial de enxerto 906 podem ser formados dos mesmos materiais comoacima descrito. Como antes, o stent interno 902 pode ser revestido com umantitrombótico ou um anticoagulante tal como a heparina enquanto que ostent externo 904 pode ser revestido com um antiproliferativo tal como a ra-pamicina. Alternativamente, o material de enxerto 906 pode ser revestidocom qualquer um dos fármacos, agentes e/ou compostos acima descritos,assim como suas combinações, ou todos os três elementos podem ser re-vestidos com os mesmos ou diferentes fármacos, agentes e/ou compostos.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o projeto deenxerto de stent pode ser modificado para incluir um punho de enxerto. Co-mo ilustrado na Figura 26, o material de enxerto 906 pode ser dobrado aoredor do stent externo 904 para formar os punhos 908. Nesta modalidadeexemplar, os punhos 908 podem ser carregados com vários fármacos, agen-tes e/ou compostos, incluindo a rapamicina e a heparina. Os fármacos, a-gentes e/ou compostos podem ser afixados nos punhos 908 utilizando osmétodos de materiais acima descritos ou através de outros meios. Por e-xemplo, os fármacos, agentes e/ou compostos podem ser aprisionadas den-tro dos punhos 908 com o material de enxerto 906 atuando como a barreirade difusão através da qual o fármaco, agente e/ou composto elui. O materialespecífico selecionado assim como as suas características físicas determi-nariam a taxa de elução. Alternativamente, o material de enxerto 906 queforma os punhos 908 poderia ser revestido com um ou mais polímeros paracontrolar a taxa de elução como acima descrito.
Os enxertos de stent podem ser utilizados para tratar os aneu-rismas. Um aneurisma é uma dilação anormal de uma camada ou camadasde uma parede arterial, usualmente causada por um defeito sintético ou es-trutural de colágeno sistêmico. Um aneurisma aórtico abdominal é um aneu-risma na porção abdominal da aorta, usualmente localizado dentro ou próxi-mo de uma ou ambas as artérias ilíacas ou próximo das artérias renais. Oaneurisma freqüentemente surge na porção infrarrenal da aorta doente, porexemplo, abaixo dos rins. Um aneurisma aórtico torácico é um aneurisma naporção torácica da aorta. Quando deixado não tratado, o aneurisma poderomper, usualmente causando uma rápida hemorragia fatal.
Os aneurismas podem ser classificados ou tipificados por suaposição assim como pelo número de aneurismas em um grupamento. Tipi-camente, os aneurismas aórticos abdominais podem ser classificados emcinco tipos. Um aneurisma Tipo I é uma única dilação localizada entre asartérias renais e as artérias ilíacas. Tipicamente, em um aneurisma Tipo I, aaorta é saudável entre as artérias renais e o aneurisma e entre o aneurismae as artérias ilíacas.
Um aneurisma Tipo II A é uma única dilação localizada entre asartérias renais e as artérias ilíacas em um aneurisma Tipo II A, a aorta ésaudável entre as artérias renais e o aneurisma, mas não saudável entre oaneurisma e as artérias ilíacas. Em outras palavras, a dilação estende-separa a bifurcação aórtica. Um aneurisma Tipo II B compreende três dilações.Uma dilação está localizada entre as artérias renais e as artérias ilíacas.Como um aneurisma Tipo II A, a aorta é saudável entre o aneurisma e asartérias renais, mas não saudável entre o aneurisma e as artérias ilíacas. Asoutras dilações estão localizadas nas artérias ilíacas entre a bifurcação aór-tica e as bifurcações entre as ilíacas externas e as ilíacas internas. As arté-rias ilíacas são saudáveis entre a bifurcação ilíaca e os aneurismas. Um a-neurisma Tipo II C também compreende três dilações. No entanto em umaneurisma Tipo II C, as dilações nas artérias ilíacas estendem-se para a bi-furcação ilíaca.
Um aneurisma Tipo III é uma única dilação localizada entre asartérias renais e as artérias ilíacas. Em um aneurisma Tipo III, a aorta não ésaudável entre as artérias renais e o aneurisma. Em outras palavras, a dila-ção estende-se para as artérias renais.
Um aneurisma aórtico abdominal rompido é presentemente adécima terceira causa de morte principal nos Estados Unidos. A administra-ção de rotina de aneurismas aórticos abdominais tem sido o desvio cirúrgico,com a colocação de um enxerto dentro do segmento envolvido ou dilatado.
Apesar da resseção com um enxerto sintético através de uma abordagemtransperitoneal ou retroperitoneal ter sido o tratamento padrão, esta está as-sociada com um risco significativo. Por exemplo, as complicações incluem aisquemia miocárdica perioperativa, falha renal, impotência erétil, isquemiaintestinal, infecção, isquemia de membros inferiores, lesão de cordão espi-nhal com paralisia, fístula aorta-entérica, e morte. O tratamento cirúrgico deaneurismas aórticos abdominais está associado com uma taxa de mortalida-de total de cinco por cento em pacientes assintomáticos, dezesseis a deze-nove por cento em pacientes sintomáticos, e é tão alta quanto cinqüenta porcento em pacientes com aneurismas aórticos abdominais rompidos.
As desvantagens associadas com a cirurgia convencional, alémda alta taxa de mortalidade, incluem um período de recuperação estendidoassociado com a grande incisão cirúrgica e a abertura da cavidade abdomi-nal, dificuldades em suturar o enxerto na aorta, a perda da trombose existen-te para suportar e reforçar o enxerto, a inadequabilidade da cirurgia paramuitos pacientes que têm aneurismas aórticos abdominais, e os problemasassociados com a execução da cirurgia em uma base de emergência após oaneurisma ter rompido. Ainda, o período de recuperação típico é de uma aduas semanas no hospital, e um período de convalescença em casa de doisou três meses ou mais, se complicações seguirem. Como muitos pacientesque tem aneurismas aórticos abdominais têm outras doenças crônicas, talcomo uma doença do coração, do pulmão, do fígado e/ou do rim, acopladocom o fato de que muitos destes pacientes são mais velhos, estes são can-didatos menos do que ideais para uma cirurgia.
A ocorrência de aneurismas não está confinada à região abdo-minal. Apesar dos aneurismas aórticos abdominais serem geralmente osmais comuns, aneurismas em outras regiões da aorta ou uma de suas rami-ficações são possíveis. Por exemplo, os aneurismas podem ocorrer na aortatorácica. Como no caso com os aneurismas aórticos abdominais, a aborda-gem amplamente aceita para tratar um aneurisma na aorta torácica é o repa-ro cirúrgico, que envolve substituir o segmento com aneurisma por um dis-positivo prostético. Esta cirurgia, como acima descrito, é um empreendimen-to importante, com altos riscos associados e com uma significante mortalidade e morbidade.
Ao longo dos últimos cinco anos, tem havido uma grande quan-tidade de pesquisa direcionada para o desenvolvimento de técnicas menosinvasivas, percutâneas, por exemplo, direcionadas por cateter, para o trata-mento de aneurismas, especificamente os aneurismas aórticos abdominais.Isto tem sido facilitado pelo desenvolvimento de stents vasculares, os quaispodem ser e têm sido utilizados em conjunto com um material de enxertopadrão ou de parede fina de modo a criar um enxerto de stent ou um endo-enxerto. As vantagens potenciais de tratamentos menos invasivos incluíramuma morbidade e mortalidade cirúrgica reduzidas juntamente com estadiasem hospital e em unidades de tratamento intensivo mais curtas.
Os enxertos de stent ou endopróteses são agora aprovados peloFDA e comercialmente disponíveis. O procedimento de aplicação tipicamen-te envolve técnicas angiográficas avançadas executadas através de acessosvasculares obtidos através de um corte cirúrgico de uma artéria remota, talcomo as artérias femorais ou braquiais comuns. Sobre um fio de guia, o in-trodutor de tamanho apropriado será colocado. O cateter e o fio de guia sãopassados através do aneurisma, e, com o introdutor de tamanho apropriadoalojando um enxerto de stent, o enxerto de stent será avançado ao longo dofio de guia para a posição apropriada. A distensão típica do dispositivo deenxerto de stent requer a retirada de uma camisa externa enquanto manten-do a posição do enxerto de stent com um dispositivo de estabilização inter-no. A maioria dos enxertos de stent são autoexpansíveis; no entanto, umprocedimento de angioplastia adicional, por exemplo, a angioplastia de ba-lão, pode ser requerido para fixar a posição do enxerto de stent. Após a co-locação do enxerto de stent, vistas angiográficas padrão podem ser obtidas.
Devido ao grande diâmetro dos dispositivos acima descritos, ti-picamente maior do que vinte French (3F = 1 mm), o fechamento de arterio-tomia requer um reparo cirúrgico. Alguns procedimentos podem requerertécnicas cirúrgicas adicionais, tal como embolização de artéria hipogástrica,ligação de vasos, ou desvio cirúrgico, de modo a tratar adequadamente oaneurisma ou para manter o fluxo para ambas as extremidades inferiores.Do mesmo modo, alguns procedimentos requererão técnicas direcionadaspor cateter avançadas, adicionais, tais como a angioplastia, a colocação destent, e a embolização, de modo a excluir com sucesso o aneurisma e admi-nistrar eficientemente os vazamentos.
Apesar das endopróteses acima descritas representarem umaperfeiçoamento significativo sobre as técnicas cirúrgicas convencionais,existe uma necessidade de aperfeiçoar as endopróteses, seu método deutilização e sua aplicabilidade a condições biológicas variadas. Consequen-temente, de modo a prover um meio alternativo seguro e eficaz para trataros aneurismas, que incluem os aneurismas aórticos abdominais e os aneu-rismas aórticos torácicos, um número de dificuldades associadas com asendopróteses correntemente conhecidas e seus sistemas de aplicação deveser superado. Uma preocupação com a utilização de endoprótese é a pre-venção de endovazamento e a interrupção da dinâmica de fluido normal davasculatura. Os dispositivos que utilizam qualquer tecnologia devem de pre-ferência ser simples para posicionar e reposicionar conforme necessário,devem de preferência prover uma aguda vedação estanque ao fluido, e de-vem de preferência ser ancorados para impedir a migração sem interferircom o fluxo sangüíneo normal tanto no vaso com aneurisma quanto nos va-sos de ramificação. Além disso, os dispositivos que utilizam a tecnologia de-vem de preferência ser capazes de serem ancorados, vedados, e mantidosem vasos bifurcados, vasos tortuosos, vasos altamente angulados, vasosparcialmente doentes, vasos calcificados, vasos de formas estranhas, vasoscurtos, e vasos longos. De modo a conseguir isto, a endoprótese deve depreferência ser extensível e reconfigurável enquanto mantendo vedaçõesestanques ao fluido e posições de ancoragem de longo prazo.
A endoprótese deve também de preferência ser capaz de seraplicada percutaneamente utilizando cateteres, fios de guia e outros disposi-tivos os quais substancialmente eliminam a necessidade de uma intervençãocirúrgica aberta. Consequentemente, o diâmetro da endoprótese dentro docateter é um fator importante. Isto é especialmente verdadeiro para os aneu-rismas nos vasos maiores, tais como a aorta torácica.
Como acima apresentado, um ou mais enxertos de stent podemser utilizados para tratar os aneurismas. Estes enxertos de stent ou endopró-teses podem compreender qualquer número de materiais e configurações. AFigura 27 ilustra um sistema exemplar para tratar os aneurismas aórticosabdominais. O sistema 1000 inclui uma primeira prótese 1002 e duas se-gundas próteses 1004 e 1006, as quais em combinação, desviam de um a-neurisma 1008. Na modalidade exemplar ilustrada, uma porção mais próxi-ma do sistema 1000 pode estar posicionada dentro de uma seção 1010 deuma artéria a montante do aneurisma 1008, e uma porção mais distante dosistema 1000 pode estar posicionada em uma seção a jusante da artéria oude uma artéria diferente tal como as ilíacas 1012 e 1014.
Uma prótese utilizada em um sistema de acordo com a presenteinvenção tipicamente inclui um suporte, um stent ou treliça de montantesinterconectados que definem um espaço interno ou lúmen que tem uma ex-tremidade mais próxima aberta e uma extremidade mais distante aberta. Atreliça também define uma superfície interna e uma superfície externa. Assuperfícies interna e/ou externa da treliça ou de uma porção da treliça, po-dem ser cobertas por ou suportar pelo menos um material de junta ou ummaterial de enxerto.
Em modalidades preferidas da invenção, uma prótese é móvelentre uma posição expandida ou inflada e uma posição não expandida oudesinflada, e qualquer posição entre estas. Em algumas modalidades exem-plares da invenção, pode ser desejável prover uma prótese que mova so-mente de totalmente colapsada para totalmente expandida. Em outras mo-dalidades exemplares da invenção, pode ser desejável expandir a prótese,então colapsar ou parcialmente colapsar a prótese. Tal capacidade é benéfi-ca para o cirurgião posicionar ou reposicionar apropriadamente a prótese.De acordo com a presente invenção, a prótese pode ser autoexpansível, oupode ser expansível utilizando um dispositivo inflável, tal como um balão ousimilares.
Referindo de volta à Figura 27, o sistema 1000 está distendidodentro do pescoço infrarrenal 1010 da aorta abdominal, a montante de ondea artéria divide em uma primeira e uma segunda artérias ilíacas comuns1012, 1014. A Figura 27 mostra a primeira prótese ou junta de stent 1002posicionada dentro do pescoço infrarrenal 1010; duas segundas próteses,1004, 1006, as extremidades mais próximas das quais acoplam coinciden-temente uma porção mais próxima da junta de stent 1002 e as extremidadesmais distantes das quais estendem para dentro de uma artéria ilíaca comum1012 ou 1014. Como ilustrado, o corpo de cada segunda prótese forma umconduto ou um percurso de fluxo de fluido que passa através da localizaçãodo aneurisma 1008. Em modalidades preferidas da invenção, os componen-tes do sistema 1000 definem um percurso de fluxo de fluido que desvia daseção da artéria onde o aneurisma está localizado.
A primeira prótese inclui uma matriz de suporte ou stent que su-porta um material ou espuma de vedação, pelo menos uma porção do qualestá posicionada através de um percurso de fluxo de fluido biológico, porexemplo, através de um percurso de fluxo sangüíneo. Em modalidades pre-feridas da invenção, a primeira prótese, o stent, e o material de expansãosão radialmente expansíveis, e definem um espaço vazio entre uma porçãomais próxima da prótese e uma porção mais distante da prótese. A primeiraprótese pode também incluir uma ou mais estruturas para posicionar e anco-rar a prótese dentro da artéria, e uma ou mais estruturas para acoplar e fixarpelo menos uma segunda prótese no lugar, por exemplo, uma prótese dedesvio.
A matriz de suporte ou stent da primeira prótese pode ser for-mada de uma ampla variedade materiais, pode ser configurada em uma am-pla variedade de formas, e as suas formas e utilização são bem-conhecidasna técnica. Os stents da técnica anterior exemplares estão descritos nas Pa-tentes U.S. Número 4.733.665 (Palmaz); Patente U.S. Número 4.739.762(Palmaz); e Patente U.S. Número 4.776.337 (Palmaz), cada uma das paten-tes acima sendo aqui incorporada por referência.
Em modalidades preferidas da invenção, o stent da primeira pró-tese é uma treliça ou matriz colapsável, flexível, e autoexpansível formadade um metal ou liga metálica, tal como o nitinol ou o aço inoxidável. As estru-turas formadas de aço inoxidável podem ser feitas autoexpansíveis configu-rado o aço inoxidável em um modo predeterminado, por exemplo, torcendo-oem uma configuração trançada. Mais de preferência, o stent é uma estruturatubular que suporte um material de vedação. O termo tubular, como aquiutilizado, refere-se a qualquer forma que tem uma parede lateral ou paredeslaterais que definem um espaço vazio ou lúmen estendendo entre estas; aforma de seção transversal pode ser geralmente cilíndrica, elíptica, oval, re-tangular, triangular, ou qualquer outra forma. Mais ainda a forma pode mudarou ser deformável como uma conseqüência de várias forças que podempressionar contra o stent ou prótese.
O material de vedação ou membro de junta suportado pelo stentpode ser formado de uma ampla variedade de materiais, pode ser configura-do em uma ampla variedade de formas, e suas formas e utilizações sãobem-conhecidas na técnica. Os materiais exemplares para utilização comeste aspecto da invenção estão descritos na Patente U.S. Número 4.739.762(Palmaz); e Patente U.S. Número 4.776.337 (Palmaz), ambas aqui incorpo-radas por referência.
O material de vedação ou membro de junta pode compreenderqualquer material adequado. Os materiais exemplares de preferência com-preendem um material biodurável e biocompatível, que incluem mas nãoestão limitados a, materiais de espuma de célula aberta e materiais de es-puma de célula fechada. Os materiais exemplares incluem o poliuretano,polietileno, politetrafluoroetileno; e outros vários materiais de polímero, depreferência tecidos ou de malha, que proveem uma estrutura flexível, tal co-mo o Dacron®. As espumas altamente compressíveis são especificamentepreferidas, de preferência para manter o perfil crimpado baixo para uma me-lhor aplicação. O material ou espuma de vedação é de preferência substan-cialmente impermeável ao sangue quando em um estado comprimido.
O material de vedação pode cobrir uma ou mais superfícies dostent, isto é, podem estar localizados ao longo de uma parede interna ouexterna, ou ambas, e de preferência estende-se através da extremidademais próxima ou de uma porção mais próxima do stent. O material de veda-ção ajuda a impedir que qualquer sangue tente fluir ao redor da primeira pró-tese, por exemplo, entre a primeira prótese e a parede arterial, e ao redor deuma ou mais próteses de desvio após estas terem sido distendidas dentrodo lúmen da primeira prótese (abaixo descrito em mais detalhes).
Em modalidades preferidas da invenção, o material de vedaçãoestica ou cobre uma porção da extremidade mais próxima do stent e ao lon-go de pelo menos uma porção da parede externa do stent.
Em algumas modalidades da invenção, pode ser desejável que aporção do material de vedação que cobre a porção mais próxima do stentinclua um ou mais furos, aberturas, pontos, fendas, mangas, abas, pontosenfraquecidos, guias, ou similares para o posicionamento de um fio de guia,para posicionar um componente de sistema, tal como uma segunda prótese,e/ou para acoplar, de preferência acoplar coincidentemente, um ou maiscomponentes de sistema, tal como uma segunda prótese. Por exemplo, ummaterial de vedação configurado como uma cobertura ou similares, e quetem um furo, pode ocultar parcialmente o lúmen de stent.
Estas aberturas podem ser variadamente configuradas, primari-amente para conformar à sua utilização. Estas estruturas promovem umacolocação lado a lado apropriada de uma ou mais, de preferência múltiplas,próteses dentro da primeira prótese, e, em algumas modalidades da inven-ção, o material de vedação pode ser configurado ou adaptado para ajudar amanter uma certa forma do sistema ou componente totalmente distendido.Ainda, estas aberturas podem existir antes da distensão da prótese, ou po-dem ser formadas na prótese como parte de um procedimento de distensão.As várias funções das aberturas ficarão evidentes da descrição abaixo. Emmodalidades exemplares da invenção o material de vedação é uma cobertu-ra de espuma que tem um único furo.
O material de vedação pode ser preso no stent por qualquer umde uma variedade de conectores, que incluem uma pluralidade de suturasconvencionais de fluoreto de polivinilideno, polipropileno, Dacron®, ou qual-quer outro material adequado e preso a este. Outros métodos para fixar omaterial de vedação no stent incluem adesivos, soldagem ultrassônica, ajus-te por interferência mecânica e grampos.
Um ou mais marcadores podem ser opcionalmente dispostosdentro ou sobre o stent entre a extremidade mais próxima e a extremidademais distante. De preferência, dois ou mais marcadores estão dimensiona-dos e/ou posicionados para identificar uma localização sobre a prótese, ouidentificar a posição da prótese, ou uma sua porção, em relação a uma ca-racterística anatômica ou outro componente de sistema.
A primeira prótese é tipicamente distendida dentro de uma pas-sagem arterial a montante de um aneurisma, e funciona para abrir e/ou ex-pandir a artéria, para posicionar e ancorar apropriadamente os vasos com-ponentes do sistema, e, em combinação com outros componentes, vedar osistema ou suas porções de vazamentos de fluido. Por exemplo, a prótesede vedação pode ser distendida dentro do pescoço infrarrenal, entre um a-neurisma aórtico abdominal e as artérias renais de um paciente, para ajudara reparar um aneurisma aórtico abdominal.
As Figuras 27-29 mostram uma prótese de vedação exemplar dapresente invenção. A prótese de vedação 1002 inclui uma treliça, suporte, oustent autoexpansível cilíndrica ou oval 1016, tipicamente feita de uma plura-lidade de montantes 1018 interconectados. O stent 1016 define um espaçointerno ou lúmen 1020 que tem duas extremidades abertas, uma extremida-de mais próxima 1022 e uma extremidade mais distante 1024. Um ou maismarcadores 1026 podem ser opcionalmente dispostos dentro ou sobre ostent entre a extremidade mais próxima 1022 e a extremidade mais distante 1024.
O stent 1016 pode ainda incluir duas mas de preferência oito(como mostrado na Figura 28) pernas longitudinais espaçadas 1028. De pre-ferência, existe uma perna estendendo de cada vértice 1030 de diamantesformados por montante 1018. Pelo menos uma perna, mas de preferênciacada perna inclui um flange 1032 adjacente à sua extremidade mais distanteo qual permite que o stent 1016 seja recuperável dentro de seu aparelho deaplicação após uma sua distensão parcial ou quase total de modo que estepossa ser girado, ou de outro modo reposicionado para um alinhamento a-propriado.
A Figura 29 mostra o material de vedação 1034 cobrindo a ex-tremidade mais próxima 1022 da junta de stent 1002. Na modalidade exem-plar mostrada na Figura 29, a prótese de vedação 1002 inclui um material devedação 1034 que tem uma primeira abertura ou furo 1036 e uma segundaabertura ou fenda 1038. O material de junta cobre pelo menos uma porçãodo interior ou do exterior do stent, e mais de preferência cobre substancial-mente todo o exterior do stent. Por exemplo, o material de junta 1034 podeser configurado para cobrir o stent 1016 da extremidade mais próxima 1022até a extremidade mais distante 1024, mas de preferência não cobrindo aspernas longitudinais 1028.
O material de vedação 1034 ajuda a impedir que qualquer san-gue tente fluir ao redor das próteses de desvio 1004 e 1006 após estas te-rem sido distendidas (como mostrado na Figura 27) e de fluir ao redor daprópria junta de stent 1002. Para esta modalidade, o material de vedação1034 é um membro ou junta compressível localizado ao longo do exterior dostent 1016 e pelo menos uma porção do interior do stent 1016.
As segundas próteses 1004 e 1006 podem compreender enxer-tos de stent tais como descritos com relação à Figura 24 e podem ser reves-tidas com qualquer um dos fármacos, agentes e/ou compostos como acimadescrito. Em outras palavras, o stent e/ou o material de enxerto podem serrevestidos com qualquer um dos fármacos, agentes e/ou compostos acimadescritos utilizando qualquer um dos polímeros e processos acima descritos.A junta de stent 1002 pode também ser revestida com qualquer um dos fár-macos, agentes e/ou compostos acima descritas. Em outras palavras, ostent e/ou o material de vedação podem revestidos com qualquer um dosfármacos, agentes e/ou compostos acima descritos utilizando qualquer umdos polímeros e processos acima descritos. Especificamente, a rapamicina ea heparina podem ser de importância para prevenir a hiperproliferação decélulas de músculo liso e a trombose. Outros fármacos, agentes e/ou com-postos podem também ser utilizadas. Por exemplo, os fármacos, agentese/ou compostos as quais promovem a re-endotelialização podem ser utiliza-das para facilitar a incorporação da prótese no organismo vivo. Também, ummaterial embólico pode ser incorporado no enxerto de stent para reduzir aprobabilidade de endovazamentos.
É importante notar que o sistema acima descrito para reparar osaneurismas aórticos abdominais é um exemplo de tal sistema. Qualquer nú-mero de sistemas de reparo de aneurisma que compreendem os enxertos destent pode ser revestido com os fármacos, agentes e/ou compostos apropri-ados, assim como suas combinações. Por exemplo, os aneurismas de aortatorácica podem ser reparados em um modo similar. Independentemente dotipo de aneurisma ou de sua posição dentro do organismo vivo, os compo-nentes que compreendem o sistema de reparo podem ser revestido com ofármaco, agente e/ou composto apropriado como acima descrito com rela-ção aos enxertos de stent.
Uma dificuldade associada com o tratamento de aneurismas,especificamente os aneurismas aórticos abdominais, é o endovazamento.Um endovazamento é geralmente definido como a persistência do sanguefluir para fora do lúmen do enxerto de stent, mas dentro do saco aneurismalou do segmento vascular adjacente que está sendo tratado com o enxertode stent. Essencialmente, os endovazamentos são causados por um de doismecanismos primários, em que cada mecanismo tem um número de possí-veis modalidades. O primeiro mecanismo envolve a vedação incompleta oua exclusão do saco aneurismal ou segmento de vaso. O segundo mecanis-mo envolve o fluxo retrógrado. Neste tipo de endovazamento, o fluxo desangue para dentro do saco aneurismal é invertido devido ao fluxo retrógra-do dos vasos colaterais do paciente, especificamente as artérias lombaresou a artéria mesentérica inferior. Este tipo de endovazamento pode ocorrermesmo quando uma vedação completa foi conseguida ao redor dos enxertosde stent. É também possível que um endovazamento possa desenvolverdevido a uma falha do enxerto de stent, por exemplo, um rasgo no tecido deenxerto.
Os endovazamentos podem ser classificados por tipo. Um endo-vazamento tipo I é um vazamento perienxerto nos locais de fixação maispróximo ou mais distante dos enxertos de stent. Essencialmente, este tipode endovazamento ocorre quando um canal de fluxo de sangue de perien-xerto persistente desenvolve devido a uma vedação ineficiente ou inadequa-da nas extremidades do enxerto de stent. Existe um número de possíveiscausas de um endovazamento tipo I, que incluem um dimensionamento im-próprio do enxerto de stent, migração do enxerto de stent, expansão incom-pleta de enxerto de stent e uma forma irregular do lúmen arterial. Um endo-vazamento tipo II é um fluxo de sangue colateral persistente para dentro dosaco aneurismal de uma ramificação patente da aorta. Essencialmente, apressão do saco aneurismal é mais baixa do que nas ramificações colate-rais, por meio disto causando um fluxo de sangue retrógrado. As fontes deendovazamentos tipo II incluem as artérias renais acessórias, as artériastesticulares, as artérias lombares, a artéria sacra média, a artéria mesentéri-ca inferior e a artéria espinhal. Um endovazamento tipo III pode ser causadopor uma falha estrutural do sistema de reparo de aneurisma aórtico abdomi-nal ou de seus componentes, por exemplo, os enxertos de stent. Um endo-vazamento tipo III pode também ser causado por uma falha de junção nossistemas que empregam componentes modulares. As fontes de endovaza-mentos tipo III incluem cortes, rasgos ou furos no tecido do enxerto de stent,um dimensionamento impróprio dos componentes modulares e uma sobre-posição limitada dos componentes modulares. Um endovazamento tipo IV éum fluxo de sangue através do próprio material de enxerto. O fluxo de san-gue através do poros do material de enxerto ou através de pequenos furosno tecido causados pelos grampos ou suturas que prendem o material deenxerto no stent. O fluxo de sangue através dos poros tipicamente ocorrecom os tecidos de enxerto altamente porosos. Um endovazamento tipo V ouendotensão é uma pressurização persistente ou recorrente do saco aneu-rismal sem nenhum endovazamento radiologicamente detectável. Possíveiscausas de um endovazamento tipo V incluem a transmissão de pressão portrombos, um material de enxerto altamente poroso, ou o lúmen aórtico adja-cente.
Existe um número de opções de tratamento possível para cadatipo de endovazamento acima descrito. A opção de tratamento específicadepende principalmente da causa de endovazamento e as opções nemsempre têm sucesso. A presente invenção está direcionada para uma modi-ficação dos sistemas ou dispositivos de reparo de aneurisma aórtico abdo-minal endovascular existente, tal como os dispositivos exemplares aqui des-critos, a qual pretende eliminar ou substancialmente reduzir a incidência deendovazamentos.
A modificação compreende revestir pelo menos uma porção dosvários componentes que compreendem o sistema de reparo de aneurismaaórtico abdominal com farmacos, agentes e/ou compostos as quais promo-vem a cicatrização de ferimentos como abaixo descrito. Por exemplo, asporções do sistema exemplar 1000, ilustrado na Figura 27, podem ser reves-tidos com um ou mais farmacos, agentes e/ou compostos que induzem oupromovem o processo de cicatrização de ferimentos, por meio disto reduzin-do ou substancialmente reduzindo o risco de endovazamentos. Pode serespecificamente vantajoso revestir as extremidades das duas segundas pró-teses 1004 e 1006 e a primeira prótese 1002 inteira, já que estas são as re-giões mais prováveis para os endovazamentos. No entanto, revestir o enxer-to de stent inteiro, isto é o material de enxerto e o stent, pode provar ser be-néfico dependendo do tipo de endovazamento. Como não é sempre possívelparar os endovazamentos utilizando os métodos correntemente disponíveis,a utilização de agentes de cicatrização de ferimento, aplicados localmente,de acordo com a presente invenção pode servir para efetivamente parar ouprevenir os endovazamentos agudos e crônicos. É importante notar que apresente invenção pode ser utilizada em combinação com qualquer sistemade reparo de aneurisma aórtico abdominal, ou com qualquer outro tipo decomponente de enxerto onde o vazamento é um problema potencial. A pre-sente invenção pode ser utilizada em conjunto com os endovazamentos tipoI, III, IVeV.
Uma cicatrização de ferimento normal essencialmente ocorre emtrês estágios ou fases, os quais têm um certo grau de sobreposição. A pri-meira fase é a migração celular e a inflamação. Esta fase dura por diversosdias. A segunda fase a proliferação de fibroblastos de duas a quatro sema-nas com uma nova síntese de colágeno. A terceira fase é a remodelação dacicatriz e tipicamente dura de um a um ano. Esta terceira fase inclui umaligação cruzada de colágeno e uma renovação de colágeno ativa.
Como acima apresentado, existem certos fármacos, agentese/ou compostos que podem ser aplicados localmente no local de reparo, a-través do sistema de reparo que promovem a cicatrização de ferimentos oque por sua vez pode eliminar ou substancialmente reduzir a incidência deendovazamentos. Por exemplo, uma produção de colágeno aumentada maiscedo na cicatrização de ferimento leva a uma maior resistência do ferimento.Consequentemente, o colágeno pode ser combinado com o sistema de repa-ro para aumentar a resistência do ferimento e promover a agregação de pla-quetas e a formação de fibrina. Além disso, certos fatores de crescimentopodem ser combinados com o sistema de reparo para promover a agrega-ção de plaquetas e a formação de fibrina assim como aumentar a resistênciado ferimento.
O Fator de Crescimento derivado de plaquetas induz a mitose eé o principal mitógeno no soro para o crescimento em tecido conectível. OFator de Plaqueta 4 é uma proteína liberada por plaqueta que promove acoagulação de sangue pela neutralização de heparina. O Fator de Cresci-mento derivado de plaquetas e o Fator de Plaqueta 4 são importantes nainflamação no reparo. Estes são ativos para os monócitos humanos, os neu-trófilos, células de músculo liso, fibroblastos e células de inflamação. O Fatorde Crescimento p de Transformação é uma parte de uma família complexade hormônios de polipeptídeos ou fatores biológicos que são produzidos pe-lo corpo para controlar o crescimento, a divisão e a maturação de célulassangüíneas pela medula óssea. O Fator de Crescimento p de Transforma-ção é encontrado em tecidos e plaquetas, e é conhecido estimular o conteú-do total de proteína, colágeno e DNA em câmaras de ferimento implantadasin vivo. O Fator de Crescimento p de Transformação em combinação com ocolágeno mostrou ser extremamente eficaz em cicatrização de ferimentos.
Uma série de reações acontecem no corpo sempre que um coá-gulo de sangue começa a formar. Um iniciador principal destas reações éum sistema de enzimas denominado complexo de Fator de Tecido/Vila.Consequentemente, o Fator de Tecido/Vila pode ser utilizado para promovera formação de coágulos de sangue e assim melhorar a cicatrização de feri-mentos. Outros agentes os quais são conhecidos iniciar a formação detrombos incluem a trombina, fibrina, iniciador de ativador de plasminogênio,difosfato de adenosina e colágeno.
A utilização destes fármacos, agentes e/ou compostos em con-junto com os vários componentes do sistema de reparo pode ser utilizadapara eliminar ou substancialmente reduzir a incidência de endovazamentosatravés da formação de coágulos de sangue e cicatrização de ferimentos.
O stent e/ou material de enxerto que compreendem os compo-nentes do sistema 1000 podem ser revestidos com qualquer um dos fárma-cos, agentes e/ou compostos acima descritas. Os fármacos, agentes e/oucompostos acima descritos podem ser afixadas a uma porção dos compo-nentes ou a todos os componentes utilizando qualquer um dos materiais eprocessos acima descritos. Por exemplo, os fármacos, agentes e/ou com-postos podem ser incorporadas em uma matriz polimérica ou afixadas dire-tamente a várias porções dos componentes do sistema.
O(s) polímero(s) específico(s) utilizado(s) depende(m) do mate-rial específico sobre o qual está(ão) fixado(s). Além disso, o fármaco, agentee/ou composto específico pode também afetar a seleção do(s) polímero(s).
Como acima descrito, outros dispositivos médicos implantáveisque podem ser revestidos com vários fármacos, agentes e/ou compostosincluem os grampos cirúrgicos e as suturas. Estes dispositivos médicos po-dem ser revestidos com qualquer um dos fármacos, agentes e/ou compostosacima descritos para tratar várias condições e/ou minimizar ou substancial-mente eliminar a reação do organismo à implantação do dispositivo.
A Figura 30 ilustra um grampo cirúrgico não-revestido ou nu3000. O grampo 3000 pode ser formado de qualquer material biocompatíveladequado que tenha as especificações de resistência necessárias para umadada aplicação. Geralmente, os grampos cirúrgicos compreendem o açoinoxidável. A Figura 31 ilustra um modalidade exemplar de um grampo cirúr-gico 3000 que compreende uma multiplicidade de furos vazados 3002, osquais de preferência contêm um ou mais fármacos, agentes e/ou compostoscomo acima descrito. Os um ou mais fármacos, agentes e/ou compostospodem ser injetados nos furos vazados 3002 cornou sem uma mistura poli-mérica. Por exemplo, em uma modalidade exemplar, os furos vazados 3002podem ser dimensionados de modo que os um ou mais fármacos, agentese/ou compostos possam ser injetados diretamente nos mesmos e eluir auma taxa específica com base no tamanho dos furos vazados 3002. Em ou-tra modalidade exemplar, os um ou mais fármacos, agentes e/ou compostospodem ser misturados com o polímero apropriado, o qual controla a taxa deelução, e injetados ou carregados nos furos vazados 3002. Em ainda outramodalidade exemplar alternativa, os um ou mais fármacos, agentes e/oucompostos podem ser injetados ou carregados nos furos vazados 3002 eentão cobertas com um polímero para controlar a taxa de elução.
A Figura 32 ilustra uma modalidade exemplar de um grampo ci-rúrgico 3000 que compreende um revestimento 3006 que cobre substanci-almente a sua superfície inteira. Nesta modalidade, os um ou mais fármacos,agentes e/ou compostos podem ser diretamente afixados no grampo 3000utilizando qualquer número de técnicas conhecidas que incluem pulveriza-ção ou imersão, ou os um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos po-dem ser misturados com ou incorporadas em uma matriz polimérica e entãoafixados no grampo 3000. Alternativamente, os uns ou mais fármacos, agen-tes e/ou compostos podem ser diretamente afixados na superfície do gram-po 3000 e então uma barreira de difusão pode ser aplicada sobre a camadade um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos.
Apesar de qualquer número de fármacos, agentes e/ou compos-tos poder ser utilizando em conjunto com o grampo cirúrgico 3000 para trataruma variedade de condições e/ou minimizar ou substancialmente eliminar areação do organismo à implantação do grampo 3000, ém uma modalidadepreferida, o grampo cirúrgico 300 é revestido com um antiproliferativo. A van-tagem de tal dispositivo é que o revestimento antiproliferativo funcionariacomo uma defesa profilática contra a hiperplasia neointimal. Como descritoacima, a hiperplasia neointimal freqüentemente acontece no local do que ocorpo percebe ser lesões, por exemplo, os locais anastomáticos, ou de teci-do para tecido ou de tecido para implante, os quais são freqüentemente lo-cais de eventos hiperplásticos. Pela utilização de um grampo que compre-ende um agente antiproliferativo, a incidência de hiperplasia neointimal podeser substancialmente reduzida ou eliminada.
A rapamicina é um antiproliferativo conhecido que pode ser utili-zado sobre o ou dentro do grampo cirúrgico 3000 e pode ser incorporada emqualquer um dos materiais poliméricos acima descritos. Um benefício adicio-nal na utilização de rapamicina é a sua ação como um anti-inflamatório. Aação dupla não somente funciona para reduzir a hiperplasia neointimal mastambém a inflamação. Como aqui utilizada, a rapamicina inclui a rapamicina,sirolimus, everolimus e todos os análogos, derivados e conjugados que li-gam o FKBP12, e outras imunofilinas e possui as mesmas propriedades fa-marcológicas que a rapamicina incluindo a inibição de MTOR.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o grampo ci-rúrgico 3000 pode ser fabricado de um material, tal como um material poli-mérico, o qual incorpora os um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos.Independentemente da modalidade específica, a taxa de elução dos um oumais fármacos, agentes e/ou compostos pode ser controlado como acimadescrito.
Referindo agora à Figura 33, está ilustrada uma seção de mate-rial de sutura 4000. A sutura 4000 pode compreender qualquer material ade-quado comumente utilizado na fabricação de suturas tanto absorvíveis quan-to não absorvíveis. Como ilustrado, a sutura 4000 compreende um revesti-mento 4002 de um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos. Como norevestimento sobre o grampo cirúrgico 3000, os um ou mais fármacos, agen-tes e/ou compostos podem ser aplicados diretamente na sutura 4000 ou po-dem ser misturadas ou incorporadas em uma matriz polimérica e então afi-xadas na sutura 4000. Também como acima descrito, os um ou mais fárma-cos, agentes e/ou compostos podem ser afixados na sutura 4000 e entãouma barreira de difusão ou revestimento superior pode ser afixada aos umou mais fármacos, agentes e/ou compostos para controlar a taxa de eluçãoou de liberação.
A Figura 34 ilustra uma seção do material de sutura 4000 im-pregnada com um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos 4004. Os umou mais fármacos, agentes e/ou compostos podem ser diretamente impreg-nadas no material de sutura 4000, incorporadas em uma matriz polimérica eentão impregnadas no material de sutura 4000. Alternativamente, os um oumais fármacos, agentes e/ou compostos podem ser impregnados no materialde sutura 4000 e então cobertas um material polimérico.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a sutura 4000pode ser formada de um material, por exemplo, um material polimérico queincorpora os um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos. Por exemplo,os um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos podem ser misturadosdentro da matriz de polímero e então extrudados e/ou formados por um mé-todo de imersão para formar o material de sutura.
O(s) polímero(s) específico(s) utilizado(s) depende(m) do mate-rial específico sobre o qual está(ão) fixado(s). Além disso, o fármaco, agentee/ou composto específico pode também afetar a seleção de polímeros. Arapamicina pode ser utilizada com o poli(vinilidenofluoreto)/hexafluoropro-pileno.
A introdução de dispositivos médicos em um organismo vivo, emais especificamente na vasculatura de um organismo vivo, provoca umaresposta pelo organismo vivo. Tipicamente o benefício provido pelo disposi-tivo médico excede em muito quaisquer complicações associadas com aresposta do organismo vivo. A endotelialização é um modo ou meio preferí-vel para tornar os dispositivos fabricados de materiais sintéticos mais com-patíveis com o sangue. O endotélio é uma única camada de células endote-liais que forma o revestimento de todos os vasos sangüíneos. O endotélioregula as trocas entre o sangue e os tecidos circundantes e está circundadopor uma lâmina basal, isto é, uma matriz extracelular que separa as cama-das de epitélio e outros tipos de célula, incluindo as células de gordura e demúsculo, do tecido conectivo.
As células endoteliais cobrem ou revestem a superfície internado sistema vascular inteiro, incluindo o coração, artérias, veias, capilares etudo entre estes. As células endoteliais controlam a passagem de materiaise o trânsito de células sangüíneas brancas para dentro e para fora da cor-rente sangüínea. Apesar dos vasos sangüíneos maiores compreenderemmúltiplas camadas de diferentes tecidos, os vasos sangüíneos menoresconsistem essencialmente em células endoteliais e uma lâmina basal. Ascélulas endoteliais têm uma alta capacidade modificar ou ajustar os seusnúmeros e disposição para adequar às necessidades locais. Essencialmen-te, se não fosse pelas células endoteliais multiplicarem e remodelarem, arede de vasos sangüíneos/crescimento e reparo de tecidos seria impossível.
Mesmo em um organismo vivo adulto, as células endoteliais a-través de todo o sistema vascular retêm a capacidade de divisão de célula emovimento. Por exemplo, se em uma porção de uma veia ou artéria estive-rem faltando células endoteliais através de danos ou doença, as células en-doteliais vizinhas proliferam e migram para a área afetada de modo a cobrira superfície exposta. As células endoteliais não somente reparam as áreasde células endoteliais faltantes, estas são capazes de criar novos vasossangüíneos. Além disso, e diretamente relacionado com a presente inven-ção, as células endoteliais recentemente formadas cobrirão os dispositivosmédicos implantáveis, incluindo os stents e outros dispositivos similares.
Como acima apresentado, a endotelialização é um meio paratornar os dispositivos fabricados de materiais sintéticos mais compatíveiscom o sangue e assim mais aceitáveis para o organismo vivo. Para a intro-dução de certos dispositivos médicos em qualquer lugar na vasculatura, umobjetivo é a redução da trombogenicidade do dispositivo médico. Isto é es-pecífico do dispositivo, por exemplo, certos dispositivos médicos requereriama formação de trombos para cicatrização e fixação. Portanto, a endotelializa-ção destes dispositivos médicos específicos é preferível. A fonte de célulasendoteliais autólogas é crucial e assim uma etapa de amplificação é preferí-vel para obter células suficientes para cobrir a superfície exposta inteira dodispositivo médico independentemente da complexidade de projeto do dis-positivo médico. Consequentemente seria preferível revestir o dispositivomédico para prover algum meio localizado para a introdução de um elemen-to químico, agente, fármaco, composto e/ou biológico para a promoção ouproliferação de células endoteliais no local do implante.
De acordo com uma modalidade exemplar, os dispositivos médi-cos intraluminais implantáveis, tais como os stents, podem ser afixados, emqualquer um dos modos acima descritos, com fator de crescimento endoteli-al vascular, VEGF, o qual atua seletivamente sobre as células endoteliais. Ofator de crescimento endotelial vascular e as suas várias isoformas relativaspodem ser afixados diretamente a qualquer um dos dispositivos médicosaqui ilustrados e descritos por qualquer um dos meios aqui descritos. Porexemplo, o VEGF pode ser incorporado em uma matriz polimérica ou afixadodiretamente no dispositivo médico.Outros fatores que promovem a estimulação de células endoteli-ais incluem os membros da família de fator de crescimento de fibroblasto.Vários agentes que aceleram a migração celular podem aumentar a endote-lialização, incluindo os agentes que regula o aumento de integrinas. O oxidonítrico pode promover a endotelialização. Além disso, os agentes pró-angiogênicos podem estimular a endotelialização.
Alternativamente, o dispositivo médico pode ser fabricado de ummaterial o qual por suas características de material físicas promove a migra-ção de endotélio na direção do dispositivo. Essencialmente, como o orga-nismo vivo cria as células endoteliais, qualquer material ou revestimento queatraia as células endoteliais seria preferível.
É geralmente conhecido na técnica que a aplicação de um re-vestimento superior de um material biocompatível, por exemplo, um políme-ro, pode ser utilizada para controlar a elução de uma dosagem terapêuticade um fármaco farmacêutica, agente e/ou composto, ou suas combinações,de um revestimento de base de dispositivo médico, por exemplo, um reves-timento de base de stent. O revestimento de base geralmente compreendeuma matriz de um ou mais fármacos, agentes e/ou compostos e um materialbiocompatível tal como um polímero. O controle sobre a elução resulta ou deuma barreira física, uma barreira química, ou de uma combinação de barrei-ra física e química suprida pelo material de revestimento superior. Quando omaterial de revestimento superior atua como uma barreira física, a elução écontrolada variando a espessura do revestimento superior, por meio distomudando o comprimento de percurso de difusão para os fármacos, agentese/ou compostos para difundir para fora da matriz de revestimento de base.Essencialmente, os fármacos, agentes e/ou compostos na matriz de reves-timento de base difundem através dos espaços intersticiais no revestimentosuperior. Consequentemente, quanto mais espesso o revestimento superior,mais longo o percurso de difusão, e ao contrário, quanto mais fino o revesti-mento superior, mais curto o percurso de difusão. É importante notar quetanto a espessura de revestimento de base quanto de revestimento superiorpode ser limitada por um perfil total desejado do dispositivo médico. Paraação como uma barreira química, o revestimento superior de preferênciacompreende um material que é menos compatível com os fármacos, agentese/ou compostos para substancialmente impedir ou diminuir a difusão, ou émenos compatível com a matriz de revestimento de base para prover umabarreira química que os fármacos, agentes e/ou compostos devem atraves-sar antes de serem liberadas. É importante notar que a concentração dosfármacos, agentes e/ou compostos pode afetar a taxa de difusão; no entan-to, a concentração dos fármacos, agentes e/ou compostos é ditada a umcerto grau pela dosagem terapêutica requerida como aqui descrito.
Em uma modalidade exemplar, um dispositivo médico tal comoum stent, pode utilizar um material polimérico que atua primariamente comouma barreira química para o controle de elução de rapamicina do stent. Co-mo aqui utilizada, a rapamicina inclui a rapamicina, sirolimus, everolimus etodos os análogos, derivados e conjugados que ligam o FKBP12, e outrasimunofilinas e possui as mesmas propriedades famarcológicas que a rapa-micina incluindo a inibição de mTOR. Nesta modalidade exemplar, o reves-timento compreende um fármaco, agente e/ou composto de revestimento debase e uma matriz de polímero com um revestimento superior que inclui so-mente um polímero. O polímero de revestimento superior e o polímero derevestimento de base são imiscíveis ou incompatíveis, por meio disto criandoa barreira química. Comparações, no entanto, são feitas com revestimentosde base e revestimentos superiores que compreendem exatamente osmesmos polímeros ou com polímeros que contêm os mesmos constituintesem razões diferentes. Apesar do mecanismo de controle primário ser a bar-reira química, o revestimento superior também prove uma barreira física limi-tada, como será subseqüentemente descrito.
Nesta modalidade exemplar, o revestimento de base pode com-preender qualquer fluoropolímero adequado e o revestimento superior podecompreender qualquer acrilato ou metacrilato adequado. Em modalidadespreferidas, os fármacos, agentes e/ou compostos/matriz de polímero de re-vestimento de base compreendem o copolímero polivinilidenofluoreto-co-hexafluoropropileno (PVDF/HFP) como acima descrito em detalhe. Os copo-límeros utilizados nesta modalidade de revestimento de base exemplar com-preende o vinilidenofluoreto copolimerizado com hexafluoropropileno na ra-zão de peso de sessenta por cento de peso de vinilidenofluoreto para qua-renta por cento de peso de hexafluoropropileno. O polímero de revestimentosuperior pode, como acima descrito, compreender qualquer acrilato ou me-tacrilato adequado. Na modalidade preferida, o polímero de revestimentosuperior compreende o poli(n-butilmetacrilato) ou BMA.
Os PVDF/HFP e BMA são polímeros imiscíveis ou incompatíveisque quando misturados e precipitados de solução utilizando técnicas conhe-cidas sofrerão uma separação de fase. É esta incompatibilidade que permiteque o revestimento superior de um polímero acrílico atue tanto como umabarreira química (mecanismo primário) quanto uma barreira física (mecanis-mo secundário) para a liberação de um fármaco, agente e/ou composto, talcomo a rapamicina, da matriz de revestimento de base.
A combinação de um revestimento de base de PVDF/HFP e umrevestimento superior de BMA oferece um número de vantagens sobre ou-tras combinações, incluindo durabilidade aumentada, lubrificidade aumenta-da e controle de taxa de elução aumentada. O PVDF/HFP é um polímeroflexível. Os polímeros flexíveis resultam em revestimento de dispositivo mé-dico mais duráveis já que estes tendem a mover ou ceder conforme o stentou outro dispositivo sofre deformações. O poli(n-butilmetacrilato) ou BMA éum polímero mais termoplástico do que um polímero mais elastomérico, eportanto mais rígido do que o PVDF/HFP. Um polímero mais rígido é igual auma superfície mais dura e uma superfície mais dura é uma superfície maislubrificante. A lubrificidade do revestimento superior de polímero é importan-te durante a aplicação e a distensão do dispositivo como aqui descrito emdetalhes. Um revestimento lubrificante é especificamente vantajoso na apli-cação de stents autoexpansíveis os quais tipicamente requerem a retraçãode uma camisa de aplicação. Se o revestimento não fosse lubrificante, a re-tração da camisa de aplicação poderia remover uma posição do revestimen-to, incluindo os fármacos, agentes e/ou compostos contidos no mesmo. Osrevestimentos lubrificantes são também vantajosos para os stents expansí-veis por balão onde a separação de stent/balão durante a distensão podetambém remover o revestimento. Os polímeros acrílicos utilizados em con-junto com os fluoropolímeros são excelentes barreiras químicas e físicascomo acima descrito e assim proveem um controle de taxa de elução au-mentado.
Apesar dos revestimentos nesta modalidade exemplar poderemser utilizados sobre qualquer número de dispositivos médicos implantáveiscomo aqui descrito, as modalidades de revestimento exemplares abaixodescritas são utilizadas em conjunto com os stents autoexpansíveis de ní-quel-titânio.
Referindo agora à Figura 49, estão ilustradas curvas de libera-ção de fármaco in vivo para um número de formulações de revestimento defluoropolímero/fluoropolímero e fluoropolímero/acrílico. O procedimento invivo envolveu avaliar as características de elução de stents de elução derapamicina com um número de formulações de revestimento de polímerotanto para o revestimento de base quanto para o revestimento superior. Osporcos são uma espécie animal estabelecida para os estudos de stents in-travasculares e aceitos para tais estudos pelas agências reguladoras apro-priadas. Este estudo in vivo utilizou porcos machos da espécie Sus Scrofa eporcos de variedade Yorkshire. Stents S.M.A.R.T.™, disponíveis da CordisCorporation, foram colocados dentro das artérias ilíacas e femorais, stentsPALMAZ® GÊNESIS™ disponíveis da Cordis Corporation foram colocadosnas artérias renais e stents CYPHER™ disponíveis da Cordis Corporationforam colocados nas artérias coronárias. Um terço dos porcos foi eutanasia-dos em cada um dos dias 2, 4 e 8 e os stents e os vasos circundantes foramexplantados e analisados quanto ao conteúdo de fármaco.
Os dados apresentados na Figura 49 representam a liberaçãode rapamicina in vivo de stents revestidos S.M.A.R.T.™, os quais como aquidescritos, são stents de níquel-titânio com vinte milímetros de comprimento.
A razão em peso de rapamicina para polímero é de trinta/setenta para cadarevestimento de base de PVDF/HFP e de trinta e três/sessenta e sete para orevestimento de base de polietileno-co-vinilacetato/poli(n-bultilmetracrilato)(EVA/BMA). A curva 4902 representa a taxa de liberação de elução para umstent revestido com um revestimento de base de PVDF/HFP (razão de pesode sessenta/quarenta de VDF:HFP) e rapamicina com um revestimento su-perior de cento e sessenta e sete microgramas de PVDF/HFP (razão de pe-so de sessenta/quarenta e oito de VDF:HFP). A curva 4904 representa ataxa de liberação de elução para um stent revestido com um revestimento debase de PVDF/HFP (razão de peso de sessenta/quarenta de VDF:HFP) erapamicina com um revestimento superior de trezentos e cinqüenta micro-gramas de PVDF/HFP (razão de peso de oitenta e cinco/quinze deVDF:HFP). A curva 4906 representa a taxa de liberação de elução para umstent revestido com um revestimento de base de EBA/BMA e rapamicina(trinta e três por cento de EVA, trinta e três por cento de BMA e trinta e trêspor cento de rapamicina) com um revestimento superior de trezentos e cin-qüenta microgramas de BMA. A curva 4908 representa a taxa de liberaçãode elução para um stent revestido com um revestimento de base dePVDF/HFP (razão de peso de sessenta/quarenta de VDF:HFP) e rapamicinacom um revestimento superior de cento e cinqüenta microgramas de BMA. Acurva 4910 representa a taxa de liberação de elução para um stent revestidocom um revestimento de base de PVDF/HFP (razão de peso de sessen-ta/quarenta de VDF:HFP) e rapamicina com um revestimento superior detrezentos e cinqüenta microgramas de BMA. A curva 4912 representa a taxade liberação de elução para um stent revestido com um revestimento de ba-se de PVDF/HFP (razão de peso de sessenta/quarenta de VDF.HFP) e ra-pamicina com um revestimento superior de quatrocentos e noventa micro-gramas de BMA.
Os dados representados na Figura 49 proveem uma compreen-são de taxa de elução de rapamicina de várias combinações de revestimen-to. Um revestimento de base de PVDF/HFP com um revestimento superiorde PVDF/HFP prove uma barreira física menor para a elução de fármaco, euma barreira química mínima porque o revestimento de base e o revestimen-to superior são quimicamente idênticos. Um revestimento superior de BMAsobre um revestimento de base de EVA/BMA prove uma barreira física devi-do à compatibilidade entre as químicas da matriz de fármaco EVA/BMA dorevestimento superior de BMA. O revestimento superior de BMA prove umabarreira ligeiramente mais eficaz à elução por causa da diferença nas quími-cas de matriz de revestimento de base (EVA/BMA) e de revestimento supe-rior (somente BMA). A barreira mais substancial à elução de rapamicina, noentanto, é observada com uma matriz de revestimento de base dePVDF/HFP e um revestimento superior de BMA devido à barreira químicaque resulta das químicas de polímeros incompatíveis. Mesmo com a barreiraquímica, no entanto, mudanças na espessura ou densidade do revestimentosuperior, ainda proveem níveis adicionais de barreira física à elução de fár-maco, resultando em um sistema de revestimento que prove tanto uma bar-reira química quanto uma física para controlar a liberação de um compostofarmacêutico como indicado nas curvas 4908, 4910 e 4912.
A idéia de utilizar químicas de polímeros incompatíveis em con-junto com a variação da espessura do revestimento superior de acordo coma presente invenção aproveita o que pose normalmente ser visto como umaspecto negativo de incompatibilidade química para alcançar um efeito dese-jado. Como indicado na curva 4912, o pico de liberação de elução a três diasé substancialmente menor do que cinqüenta por cento, enquanto que o picode liberação de elução a três dias para um revestimento de base dePVDF/HFP e um revestimento superior de PVDF/HFP e substancialmentemaior do que setenta e cinco por cento como indicado na curva 4902.
Apesar de aqui demonstrado com exemples específicos de umcopolímero de PVDF/HFP (razão de peso de sessenta - quarenta deVDF:HFP) e um polímero de BMA, o conceito aplicaria a qualquer polímerona família de fluoropolímeros em combinação com qualquer polímero na fa-mília de acrílicos (poli(alquil)acrilato e poli(alquil)metacrilato).
Referindo à Figura 50, estão ilustradas curvas de liberação defármaco in vitro para as mesmas formulações de revestimento de fluoropolí-mero/acrílico acima descritas com relação à Figura 49. Nos procedimentosde teste in vitro, os stents são expostos a um fluxo contínuo de um meio ten-soativo por um período de vinte e quatro horas. A exposição do meio causaa elução do fármaco, agente e/ou composto (rapamicina neste caso) dosstents. O fluxo de meio é direcionado através de um espectrômetro ultravio-leta/visível, e a concentração de rapamicina que elui do stent é determinadacomo uma função de tempo. Cálculos são feitos com base na fração de ra-pamicina liberada comparado com o conteúdo de fármaco total, como de-terminado de um ensaio de conteúdo de fármaco sobre stents do mesmolote.
Os resultados do teste in vitro são similares aos resultados doteste in vivo. Essencialmente, uma revisão de 5002, 5004, 5006, 5008, 5010e 5012 indicam que mais uma vez a barreira mais substancial para a eluçãode rapamicina é observada com uma matriz de revestimento de base dePVDF/HFP e um revestimento superior de BMA devido à barreira químicaque resulta das químicas de polímero incompatíveis e a barreira física provi-da pelo revestimento superior mais espesso como mostrado pela curva5012.
É também interessante notar que um stent revestido com umamatriz de revestimento de base de PVDF/HFP (razão de peso de sessen-ta/quarenta de VDF.HFP) e um revestimento superior de BMA é mais durá-vel que um stent revestimento com uma matriz de revestimento de base dePVDF/HFP (razão de peso de sessenta/quarenta de VDF:HFP) e um reves-timento superior de PVDF/HFP (razão de peso de sessenta/quarenta deVDF:HFP).
O projeto de um dispositivo médico implantável revestido queelui um fármaco terapêutico, agente e/ou composto requer o equilíbrio de umnúmero de fatores de projeto. Por exemplo, a adição de um revestimento aum dispositivo médico implantável altera o perfil do dispositivo o que por suavez pode ter um impacto sobre a aplicação do dispositivo. Mais especifica-mente, a adição de um revestimento sobre um stent aumenta o diâmetro dostent, o que por sua vez pode tornar a aplicação mais difícil. Consequente-mente, pode ser preferível minimizar a espessura do revestimento enquantoaumentando a concentração do fármaco terapêutico, agente e/ou composto.O aumento da concentração do fármaco terapêutico, agente e/ou compostopode aumentar a sua taxa de elução para dentro do tecido circundante ou dacorrente sangüínea. O aumento da taxa de elução pode por sua vez esgotaro fármaco, agente e/ou composto prematuramente. Portanto, a presente in-venção prove um mecanismo por meio de que as concentrações de fármaco,agente e/ou composto podem ser aumentadas enquanto mantendo um con-trole sobre a taxa de elução e mantendo um perfil mais baixo. Essencialmen-te, a barreira química e física provida pelo revestimento superior na propostade duas camadas prove um meio para aumentar a concentração de fármaco,agente e/ou composto, se preferível, mantendo um perfil mais baixo, se pre-ferível, e mantendo um controle mais preciso sobre as taxas de elução.
Além disso, é importante enfatizar as múltiplas camadas; a pro-posta de múltiplos polímeros oferece as vantagens de durabilidade, flexibili-dade e lubrificidade que uma proposta de camada única pode não ser capazde prover.
As doenças vasculares incluem doenças que afetam as áreasque contém vasos sangüíneos. Por exemplo, a estenose é um estreitamentoou constrição de um lúmen arterial em um organismo vivo (por exemplo, umser humano) usualmente devido a aterosclerose/doença cardíaca coronaria-na (CHD). A restenose é uma recorrência de estenose após uma interven-ção percutânea tal como a angioplastia e a aplicação de stent. Os mecanis-mos subjacentes de restenose compreendem uma combinação de efeitos derecuo de vaso, remodelagem vascular negativa, formação de trombo e hi-perplasia neointimal. Foi mostrado que a restenose após a angioplastia debalão é principalmente devida à remodelagem de vaso e à hiperplasia neoin-timal e após a aplicação de stent é principalmente devida à hiperplasia neo-intimal.
O tratamento para a estenose e restenose varia. A estenosecausada por CHD freqüentemente afeta a qualidade de vida e pode levar aoderrame, ataque cardíaco, morte súbita e perda de membros ou de funçãode um membro originando da estenose. A recanalização de vasos sangüí-neos pode também ser necessária para tratar os indivíduos que sofrem deestenose e restenose. O desvio coronariano pode ser utilizado para revascu-larizar o coração e restaurar o fluxo sangüíneo normal. Em outros casos, aangioplastia de balão pode ser conduzida para aumentar o tamanho de lú-men de áreas afetadas. No todo, estes tratamentos tratam dos problemasassociados com a estenose, mas estes podem também criar o problema derestenose que pode resultar em recorrência de sintomas cardíacos e morta-lidade. Mais ainda, estes tratamentos não são curativos por natureza, e por-tanto geralmente não são utilizados até que uma progressão de doença sig-nificativa tenha ocorrido.
Um tipo de estenose é a aterosclerose. A aterosclerose afeta asartérias médias e grandes e é caracterizada por um espessamento intramu-ral desigual que avança sobre o lúmen arterial e, na forma mais severa, cau-sa a obstrução. A placa aterosclerótica consiste em um acúmulo de lipídiosintracelulares e extracelulares, células de músculo liso e matriz de tecidoconectivo. A lesão mais inicial de aterosclerose é a linha de gordura que de-senvolve para uma placa fibrosa que reveste a artéria. Os vasos ateroscleró-ticos têm uma expansão sistólica reduzida e uma propagação de onda a-normal. O tratamento de aterosclerose é usualmente direcionado para assuas complicações, por exemplo, arritmia, falha cardíaca, falha renal, derra-me, e oclusão arterial periférica.
Mais especificamente, a aterosclerose é um espessamento eendurecimento das artérias e geralmente acredita-se ser causada pelo acú-mulo progressivo de substâncias gordurosas, por exemplo, colesterol, detri-tos celulares, células inflamatórias, cálcio e outras substâncias no revesti-mento interno ou íntima das artérias. O acúmulo destas substâncias podepor sua vez estimular as células nas paredes das artérias afetadas a produ-zir substâncias adicionais que resultam no recrutamento adicional de células.
A aterosclerose é um processo de doença lento, complexo quetipicamente inicia na infância e progride conforme o indivíduo envelhece. Ataxa de progressão pode ser afetada por um número de fatores, incluindo osníveis de colesterol no sangue, a diabete, a obesidade, a inatividade física, aalta pressão sangüínea e a utilização de tabaco. Este acúmulo comumentereferido como placa e pode crescer grande o bastante para reduzir significa-tivamente o fluxo sangüíneo através das artérias afetadas.
Essencialmente, os depósitos das várias substâncias acima a-presentadas, e a proliferação de substâncias celulares adicionais ou consti-tuintes causados por estas, substancialmente aumentam a íntima, o que porsua vez reduz a área de seção transversal luminal das artérias afetadas, oque por sua vez reduz o suprimento de oxigênio para um ou mais órgãos. Osdepósitos ou placa podem também romper e formar trombos que podemobstruir completamente o fluxo sangüíneo na artéria afetada ou liberar-se eembolizar em outra parte do corpo. Se qualquer destes eventos ocorrer, oindivíduo pode sofrer um infarto do miocárdio se a artéria afetada irrigar ocoração ou um derrame se a artéria afetada suprir sangue para o cérebro.Se a artéria afetada suprir sangue para um membro ou apêndice, gangrenapode resultar.
A sabedoria convencional sabe que o enfarto do miocárdio origi-na de bloqueios severos criados por aterosclerose. O aumento de deposiçãode lipídio nas artérias e a reação de tecido resultante leva a um estreitamen-to da artéria ou artérias afetadas, o que por sua vez, pode resultar em angi-na e oclusão coronária eventual, morte cardíaca súbita ou derrame trombóti-co. As pesquisas mais recentes, no entanto, está levando a uma mudançana compreensão da aterosclerose. Os pesquisadores agora acreditam quepelo menos alguma doença de artéria coronária é um processo inflamatório,no qual a inflamação causa o acúmulo ou a progressão de placa e ruptura.Estas placas as quais têm tendência a romper, comumente referidas comoplacas vulneráveis, não obstruem o fluxo na artéria ou artérias afetadas porsi, mas ao contrário, similar a um abscesso, estas podem ser impregnadasna parede arterial de modo que estas são difíceis de detectar. Essencial-mente, estas placas vulneráveis não podem ser vistas por angiografia e/oufluoroscopia convencional, e estas tipicamente não causam os sintomas deisquemia. As técnicas para determinar a presença de placas vulneráveis es-tão, no entanto, aperfeiçoando como subseqüentemente discutido.
Por uma variedade de razões, estas assim denominadas placasvulneráveis são mais prováveis erodir ou romper, criando êmbolos e superfí-cies de tecido expostas que são altamente trombogênicas. Consequente-mente, é agora aceito que a maioria de casos de infarto do miocárdio agudo,morte cardíaca súbita e derrame trombótico resultam do rompimento de pla-cas aterosclerótica vulneráveis que leva à trombose. Portanto, estas placasvulneráveis são mais ameaçadoras à vida do que outras placas e podem serresponsáveis por tanto quanto sessenta a oitenta por cento de todos os in-fartos do miocárdio.
Mais especificamente, as placas instáveis ou vulneráveis sãolesões vasculares inflamatórias que desenvolvem em vasos sangüíneos ate-roscleróticos. As placas vulneráveis são caracterizadas por inflamação ativa,hiperplasia celular e gruas variáveis de obstrução de lúmen. Morfologica-mente, as placas vulneráveis compreendem uma capa fibrosa em contatocom o lúmen do vaso sobrepondo um núcleo de lipídio e material celular. Aslesões de placa vulnerável não são tipicamente obstrutivas, em contrastecom as placas estáveis crônicas que produzem os sintomas isquemicos. Poresta razão, estas não são facilmente detectadas.
A marca de placas vulneráveis é uma inflamação ativa com umainfiltração de células inflamatórias significativa, predominantemente linfócitosE e macrófagos, causando a geração de enzimas proteolíticas que essenci-almente digerem a parede da capa fibrosa por meio disto induzindo a instabi-lidade de placa e eventualmente a ruptura de placa. A ruptura de placa ex-põe um material altamente trombogênico no núcleo de lipídio para o sangueque flui levando ao rápido desenvolvimento de trombos oclusivos. A placavulnerável rompida, como acima apresentado, é a causa primária de sín-dromes coronárias e cerebrais agudas. Estas incluem a angina instável, oinfarto miocardial, o infarto miocardial tanto de onda Q quanto não de ondaQ, derrame cerebral e isquemia cerebral transiente. Em outras palavras, aplaca vulnerável rompida é responsável por uma percentagem significativade morbidade cardiovascular e mortalidade.
Dada a falta de tecnologias eficazes correntemente disponíveispara detectar a placa vulnerável, o tratamento de placa vulnerável é tipica-mente iniciado somente após a placa ter rompido e os sintomas clínicos te-rem desenvolvido. As tecnologias de detecção correntemente sob investiga-ção incluem a formação de imagem de ressonância magnética refinada,sensores térmicos que medem a temperatura da parede arterial sob a pre-missa que o processo inflamatório gera calor, sensores de elasticidade, ul-trassom intravascular, tomografia de coerência ótica, agentes de contraste, eluz próximo do infravermelho e infravermelha. Conforme melhores métodosde diagnóstico desenvolvem para identificar as lesões de placa vulnerávelantes que estas rompam, torna-se possível tratar as lesões discretas antesque os sintomas clínicos perigosos ocorram. O tratamento da placa vulnerá-vel, no entanto, é de preferência como abaixo descrito.
Existem dois processos fisiológicos fundamentais progressivosem placa vulnerável ativa, inflamação e acúmulo e metabolismo de lipídio. Ainflamação é um processo progressivo o qual inclui a inflamação da capafibrosa e criando uma capa vulnerável à ruptura. O metabolismo de lipídio éa formação de uma concentração ou núcleo de lipídio ativa que compreendeum material de lipídio flexível, colesterolêmico susceptível à ruptura. O pro-cesso de inflamação é a fase aguda e o metabolismo de lipídio é a fase crô-nica da doença de placa vulnerável.
Um stent ou outra estrutura de suporte projetada para manter apatência de vaso e que compreende uma arquitetura de revestimento multi-laminada que inclui um ou mais agentes terapêuticos, fármacos e/ou com-postos para tratar tanto o processo de inflamação quanto de metabolismo delipídio, pode ser utilizado para tratar eficazmente as placas vulneráveis. Emuma modalidade exemplar, um stent que compreende um revestimento quetem um perfil de liberação de duas filas pode ser utilizado para tratar tanto afase aguda quanto crônica de placa vulnerável. Por exemplo, os agentesterapêuticos anti-inflamatórios, tais como os corticosteroides, os anti-inflamatórios não-esteroidais, o ácido acetil salicílico, acetaminofeno e ibu-profeno podem ser incorporados na arquitetura de revestimento para "libera-ção rápida" e duração total mais curta para tratar a fase aguda de doença deplaca vulnerável e agentes de diminuição de lipídios ou de modificação delipídios podem ser incorporados na arquitetura de revestimento para "libera-ção lenta" e duração total mais longa para tratar a fase crônica da doença deplaca vulnerável. A arquitetura de stent/fármaco pode utilizar uma variedadede polímeros não-reabsorvíveis ou reabsorvíveis para controlar, modulare/ou otimizar o perfil de aplicação para um efeito fisiológico otimizado. Emoutras palavras, os perfis de aplicação de fármacos terapêuticos e/ou com-postos específicos podem ser utilizados em conjunto com o stent para tratartodos os aspectos de placas vulneráveis, por exemplo, uma rápida liberaçãode fármacos, agentes e/ou compostos anti-inflamatórios para tratar da ruptu-ra inflamatória da capa fibrosa e fármacos, agentes e/ou compostos de dimi-nuição de lipídios ou modificação de lipídios de lenta liberação para afetar otamanho e a composição da concentração de lipídios de placa vulnerável.
O stent pode compreender qualquer estrutura de suporte ade-quada, incluindo os stents expansíveis por balão, construídos de aço inoxi-dável ou de outras ligas metálicas, e/ou stents autoexpansíveis, construídosde nitinol ou de outras ligas metálicas de memória de forma. Alternativamen-te, o stent pode ser feito de materiais não-metálicos, tais como cerâmicase/ou polímeros, os quais podem ser biodegradáveis. O stent biodegradávelserviria como um suporte temporário e eventualmente dissolveria ao longode um período de tempo variando de dias ou semanas a meses e anos. Ostent seria montado sobre um cateter de aplicação e aplicado percutanea-mente através do lúmen de um vaso sangüíneo para o local da lesão de pla-ca vulnerável como acima descrito em detalhes em relação ao tratamento derestenose. O stent, como acima descrito, está projetado para manter a pa-tência do vaso e também prover um suporte estrutural para a capa fibrosaenfraquecida ou potencialmente enfraquecida e impedi-la de romper. O stenttambém prover um meio para impedir a invasão adicional pela lesão.
Pesquisas recentes descobriram que hormônios sexuais diferen-tes podem ter diferentes efeitos sobre a função vascular. Por exemplo, asdiferenças em gênero em doença cardiovascular têm sido grandemente atri-buídas aos efeitos protetores do estrogênio em mulheres; as mulheres empré-menopausa têm uma menor incidência de Doença Cardíaca Coronária.Especificamente, o estrogênio tem efeitos benéficos bem conhecidos sobreo perfil de lipídios. Mais importantemente, o estrogênio pode afetar direta-mente a reatividade vascular, a qual é um componente importante de ate-rosclerose. Estudos epidemiológicos recentes sugerem que a terapia de re-posição de hormônios (HRT) pode reduzir o risco de doença de artéria coro-nária em mulheres pós-menopausa. Mais especificamente, muitos estudosepidemiológicos sugerem que a terapia de reposição de estrogênio (ERT)pode ser cardioprotetora em mulheres pós-menopausa. Os efeitos benéficosdestas terapias de hormônio podem também ser aplicáveis aos homens. In-felizmente a utilização sistêmica de estrogênio tem iimitações devido aospossíveis efeitos hiperplásticos do estrogênio sobre o útero e a mama emmulheres, e os efeitos femininizantes em homens.
Os mecanismos para estes efeitos benéficos são provavelmentede múltiplos fatores. O estrogênio é conhecido alterar favoravelmente o perfillipídico aterogênico e pode também ter uma ação direta sobre as paredes devasos sangüíneos. O estrogênio pode ter efeitos tanto rápidos quanto delongo prazo sobre a vasculatura incluindo a produção local de fatores de co-agulação e fibrinolíticos, antioxidantes e a produção de outras moléculasvasoativas, tais como o oxido nítrico e as prostaglandinas, todos os quaissão conhecidos influenciar o desenvolvimento de doença vascular.
O trabalho experimental sugere que o estrogênio pode tambématuar sobre o endotélio e as células de músculo liso ou diretamente ou atra-vés de receptores de estrogênio tanto em homens quanto em mulheres. Istoparece ter um efeito inibitório sobre muitas etapas no processo ateroscleróti-co. Com relação à cardiologia intervencional, o estrogênio parece inibir aresposta de lesões de balão à parede vascular. O estrogênio pode reparar eacelerar o crescimento de células endoteliais in vitro e in vivo. Uma restaura-ção prematura de integridade de célula endotelial pode contribuir para a ate-nuação da resposta à lesão aumentando a disponibilidade de oxido nítrico.
Isto por sua vez pode inibir diretamente a proliferação de células de músculoliso. Em estudos experimentais, o estrogênio mostrou inibir a proliferação e amigração de células de músculo liso em resposta à lesão por balão. O estro-gênio também provou inibir a migração de fibroblasto adventício, o que podepor sua vez ter um efeito sobre a remodelagem negativa.
Consequentemente, além dos fármacos aqui descritos, a admi-nistração local ou regional de um estrogênio, uma rapamicina e/ou uma suacombinação pode ser utilizada no tratamento ou na estabilização de lesõesde placa vulnerável. O estrogênio como aqui utilizado deverá incluir o 17 be-ta-estradiol (quimicamente descrito como 1, 3, 5(10)-estradieno-3, 17 beta-diol que tem anotação química C-is H24 O2, análogos ou derivados sintéticosou naturais de 17 beta-estradiol com atividade estrogênica, ou metabólitosbiologicamente ativos de 17 beta-estradiol, tal como 2 metóxi estradioi. 0 17beta-estradiol é um estrogênio natural produzido no próprio corpo. Conse-quentemente, não devem existir problemas de biocompatibilidade quando o17 beta-estradiol é administrado localmente, regionalmente ou sistemica-mente.
0 17 beta-estradiol é geralmente considerado como o hormôniofeminino mais potente, è geralmente conhecida que as mulheres em pré-menopausa têm uma menor incidência de doença cardíaca coronária do queoutros indivíduos e que estas mulheres produzem altos níveis de 17 beta-estradiol. O 17 beta-estradiol for referido como um agente vasculoprotetornatural que prove um efeito vasculoprotetor mediado através de um númerode mecanismos celulares. Foi determinado que o 17 beta-estradiol pode ini-bir a proliferação e a migração de células de músculo liso, promover a re-endotelialização, e restaurar a função endotelial normal após uma lesão vas-cular. Além disso, o 17 beta-estradiol é conhecido ter propriedades pleomór-ficas, isto é, a capacidade de ocorrer em várias formas distintas, proprieda-des antiaterogênicas, propriedades anti-inflamatórias e propriedades antioxidantes.
Consequentemente, o 17 beta-estradiol pode ser combinadocom a rapamicina para tratar a placa vulnerável. O tratamento de placa vul-nerável pode ser conseguido através do efeito combinado de dois agentesterapêuticos atuando sinergicamente através de diferentes mecanismos parareduzir a proliferação de músculo liso, a inflamação e a aterosclerose.
Os um ou mais fármacos terapêuticos, agentes e/ou compostosutilizadas em combinação com o stent de preferência preveniriam a hiper-plasia neointimal que é comumente encontrada na aplicação de stent e aqual pode levar à restenose e falha de dispositivo como acima descrito emdetalhes. Os mesmas ou adicionais fármacos terapêuticos, agentes e/oucompostos de preferência estabilizariam ou passivariam a lesão reduzindo ainflamação local e prevenindo uma erosão adicional da capa fibrosa. Os umou mais fármacos terapêuticos, agentes e/ou compostos podem ser aplica-dos em um revestimento de matriz polimérica aplicado nos montantes destent ou embutido no material que forma o próprio stent e liberaria para den-tro da parede de vaso durante um período de tempo predeterminado, de pre-ferência utilizando a taxa de liberação de perfil duplo como resumidamenteacima descrito.
No tratamento tanto da restenose após lesão vascular quanto notratamento de placa vulnerável pode ser vantajoso prover a aplicação regio-nal de vários fármacos, agentes e/ou compostos além da aplicação local devários fármacos, agentes e/ou compostos como aqui descrito. Os fármacos,agentes e/ou compostos aplicados regionalmente podem ser as mesmasque aquelas aplicados localmente ou estes podem ser diferentes. Aplicaçãoregional, como aqui utilizado, deverá significar a aplicação a uma área maiordo que a área coberta por um dispositivo de aplicação local tais como aque-les aqui descritos, incluindo os stents e outros dispositivos médicos implan-táveis. Por exemplo, um cateter de infusão pode ser utilizado para adminis-trar uma dosagem terapêutica predeterminada ou faixas de dosagens de umou mais fármacos, agentes e/ou compostos a um número de locais próximosdo local doente, por exemplo, as lesões estenóticas ou de placa vulnerável.Essencialmente, o fármaco ou fármacos podem ser administrados próximoda lesão, distante da lesão, diretamente dentro da lesão ou qualquer suacombinação. O fármaco ou fármacos podem ser administrados em qualquernúmero de modos, incluindo a injeção adventícia. A dosagem e o número delocais de injeção depende de um número de fatores, que incluem o tipo defármaco, agente e/ou composto, as características de difusão do fármaco,agente e/ou composto e a área do corpo que deve ser tratada. Na prática, ofármaco, agente e/ou composto é injetada no tecido adventício próxima e/oudistante da lesão, assim como o tecido adventício que circunda a lesão, eentão distribui axialmente e longitudinalmente afastando do local de injeção.
Como aqui apresentado, os stents revestidos com fármaco po-dem ser utilizados no tratamento e/ou prevenção de restenose e de placavulnerável. Os stents podem ser revestidos com qualquer número de fárma-cos ou combinações de fármacos como aqui descrito. Por exemplo, a rapa-micina sozinha ou em combinação, pode ser localmente aplicada de umstent ou outros dispositivos médicos implantáveis. Nesta modalidade exem-plar, os mesmos ou diferentes fármacos podem também regionalmente apli-cados através de um dispositivo baseado em cateter. Essencialmente, o dis-positivo baseado em cateter pode ser utilizado para aplicar quantidades adi-cionais do fármaco ou fármacos associadas com o dispositivo de aplicaçãolocal ou fármacos completamente diferentes. A aplicação regional de fárma-cos pode ser benéfica por um número de razões, que incluem quantidadesde dose mais altas e áreas de cobertura mais amplas. Além disso, certosfármacos podem ser mais eficazes em forma injetável do que dissolvidos oususpensos em um revestimento polimérico. Também, as terapias de fárma-cos podem ser modeladas para o paciente individual.
Além da rapamicina, outros fármacos que podem ser regional-mente aplicados para o tratamento de placa vulnerável incluem os anti-inflamatórios não-esteroidais tais como a aspirina e celecoxib, agentes este-roidais tais como o estrogênio, agentes metabólicos tais como a troglitazonae anticoagulantes tais como a enoxaparina, probucol, hirudina e apo-A1 milano- Consequentemente, estes fármacos podem ser utilizados sozinhosou em combinação com a rapamicina.
Qualquer número de dispositivos baseados em cateter pode serutilizado a aplicação de fármaco regional. Em uma modalidade exemplar, odispositivo de aplicação de fármaco compreende um dispositivo cirúrgicomicrofabricado para procedimentos intervencionais ou microagulha. O dispo-sitivo é o Cateter de Infusão EndoBionics MicroSyringe™ disponível da En-doBionics, Inc., San Leandros Califórnia e pode ser geralmente caracteriza-do como abaixo apresentado.
A microagulha é inserida substancialmente normal à parede deum vaso (artéria ou veia) para eliminar tanto trauma para o paciente quantopossível. Até que a microagulha esteja no local de uma injeção, esta é posi-cionada fora do caminho de modo que não raspe contra as paredes arteriaisou venosas com a sua ponta. Especificamente, a microagulha permanecefechada dentro das paredes de um atuador ou camisa preso a um cateter demodo que esta não ferirá o paciente durante a intervenção ou o médico du-rante a manipulação. Quando o local de injeção é alcançado, o movimentodo atuador ao longo do vaso é terminado, e o atuador é controlado para fa-zer com que a microagulha seja impulsionada para fora, substancialmenteperpendicular ao eixo geométrico central de um vaso, por exemplo, no qual ocateter foi inserido.
Como mostrado nas Figuras 72A-73B, o dispositivo cirúrgico mi-crofabricado 7210 inclui um atuador 7212 que tem um corpo de atuador7212a e um eixo geométrico longitudinal central 7212b. O corpo de atuadormais ou menos forma um contorno em forma de C que tem uma abertura oufenda 7212d que estende substancialmente ao longo de seu comprimento.Uma microagulha 7214 está localizada dentro do corpo de atuador, comoabaixo discutido em mais detalhes, quando o atuador está na sua condiçãonão atuada (estado dobrado), como ilustrado na Figura 72B. A microagulhaé movida para fora do corpo de atuador quando o atuador é operado paraficar na sua condição atuada (estado desdobrado), como ilustrado na Figura 73B.
O atuador pode ser tampado na sua extremidade mais próxima7212e e na extremidade mais distantes 7212f por uma extremidade dianteira7216 e uma extremidade de ponta 7212, respectivamente, de um cateterterapêutico 7220. A extremidade de ponta de cateter serve como um meiopara localizar o atuador dentro de um vaso sangüíneo pela utilização de re-vestimentos ou marcadores radio-opacos. A ponta de cateter também formauma vedação na extremidade mais distante 7212f do atuador. A extremidadedianteira do cateter prove as interconexões necessárias (fluídicas, mecâni-cas, elétricas ou óticas) na extremidade mais próxima 7212e do atuador.
Anéis de retenção 7222a e 7222b estão localizados nas extre-midades mais distante e mais próxima, respectivamente, do atuador. A pontade cateter é unida no anel de retenção 7222a enquanto que o conduto decateter é unido no anel de retenção 7222b. Os anéis de retenção são feitosde um material fino, na ordem de dez a cem mícrons, substancialmente rígi-do, tal como o Parilene (tipos C, D ou N), ou um metal, por exemplo, alumí-nio, aço inoxidável, ouro, titânio ou tungstênio. Os anéis de retenção formamuma estrutura rígida substancialmente em forma de C em cada extremidadedo atuador. O cateter pode ser unido nos anéis de retenção, por exemplo,por uma solda de topo, uma solda ultrassônica, encapsulamento de polímerointegral ou um adesivo tal como um epóxi.
O corpo de atuador ainda compreende um seção central, expan-sível 7224 localizada entre os anéis de retenção 7222a e 7222b. A seçãoexpansível 7224 inclui uma área aberta interna 7226 para uma rápida ex-pansão quando um fluido de ativação é suprido para aquela área. A seçãocentral 7224 é feita de um material expansível fino, semirriígido ou rígido, talcomo um polímero, por exemplo, o Parilene (tipos C, D ou N), silicone, poliu-retano ou poli-imida. A seção central 7224, quando da atuação, é expansívelmais ou menos como um dispositivo de balão.
A seção central é capaz de suportar pressões de até aproxima-damente cem atmosferas quando da aplicação do fluido de ativação na áreaaberta 7226. O material do qual a seção central é feita de rígido ou semirrí-gido pelo fato de que a seção central retorna substancialmente para a suaconfiguração e orientação originais (a condição não atuada) quando o fluidode ativação é removido da área aberta 7226. Assim, neste sentido, a seçãocentral é ao contrário de um balão o qual não tem nenhuma estrutura ineren-temente estável.
A área aberta 7226 do atuador esta conectada a um conduto,tubo ou percurso de fluido de fornecimento 7228 que estende da extremida-de dianteira do cateter para a extremidade mais próxima do atuador. O fluidode ativação é suprido para a área aberta através do tubo de fornecimento. Otubo de fornecimento pode ser construído de Teflon® ou outro plástico iner-te. O fluido de ativação pode ser uma solução salina ou um corante radio-opaco.
A microagulha 7214 pode estar localizada aproximadamente nomeio da seção central 7224. No entanto, como abaixo discutido, isto não énecessário, especialmente quando múltiplas microagulhas são utilizadas. Amicroagulha é afixada a uma superfície externa 7224a da seção central. Amicroagulha é afixada na superfície 7224a por um adesivo, tal como um cia-noacrilato. Alternativamente, a microagulha pode ser unida na superfície7224a por uma estrutura como malha metálica ou de polímero 7230, a qual éesta própria afixada na superfície 7224a por um adesivo. A estrutura comomalha pode ser feita, por exemplo, de aço ou nylon.
A microagulha inclui uma ponta afiada 7214a e uma haste7214b. A ponta de microagulha pode prover uma borda ou ponta de inser-ção. A haste 7214b pode ser oca e a ponta pode ter um orifício de saída7214c, que permite a injeção de um composto farmacêutico ou fármaco emum paciente. A microagulha, no entanto, não precisa ser oca, já que estapode ser configurada como uma sonda neural para executar outras tarefas.Como mostrado, a microagulha estende aproximadamente perpendicular-mente da superfície 7224a. Assim, como descrito, a microagulha moverásubstancialmente perpendicularmente a um eixo geométrico de um vaso ouartéria dentro da qual esta foi inserida, para permitir uma perfuração ou rup-tura direta de paredes vasculares.
A microagulha ainda inclui um conduto, tubo ou percurso de flui-do de suprimento de composto farmacêutico ou fármaco 7214d o qual colocaa microagulha em comunicação de fluido com a interconexão de fluido apro-priada na extremidade dianteira de cateter. Este tubo de suprimento podeser formado integralmente com a haste 7214b, ou este pode ser formadocomo uma peça separada que é posteriormente unida ao eixo, por exemplo,por um adesivo tal como um epóxi.
A agulha 7214 pode ser uma agulha de aço bitola 30, ou menor.Alternativamente, a microagulha pode ser microfabricada de polímeros, ou-tros metais, ligas metálicas ou materiais semicondutores. A agulha, por e-xemplo, pode ser feita de Parilene, silício ou vidro.
O cateter 7220, em uso, é inserido através de uma artéria ouveia e movido dentro da vasculatura de um paciente, por exemplo, uma veia7232, até que uma região alvo 7234, específica seja alcançada, como ilus-trado na Figura 74. Como é bem conhecido nos procedimentos intervencio-nais baseados em cateter, o cateter 7220 pode seguir um fio de guia 7236que foi previamente inserido no paciente. Opcionalmente, o cateter 7220pode também seguir o percurso de um cateter de guia previamente inserido(não mostrado) que envolve o fio de guia. Em qualquer caso, o atuador éoco e tem um perfil baixo e monta sobre o fio de guia.
Durante a manobra do cateter 7220, métodos bem conhecidosde fluoroscopia ou de formação de imagem de ressonância magnética (MRI)podem ser utilizados para formar a imagem do cateter e ajudar no posicio-namento do atuador 7212 e da microagulha 7214 na região alvo. Conforme ocateter é guiado dentro do corpo do paciente, a microagulha permanece a-berta ou mantida dentro do corpo de atuador de modo que nenhum trauma écausado às paredes vasculares.
Após ser posicionado na região alvo 7234, o movimento do cate-ter é terminado e o fluido de ativação é suprido para a área aberta 7226 doatuador, fazendo com que a seção expansível 7224 abra rapidamente, mo-vendo a microagulha 7214 em uma direção substancialmente perpendicular,em relação ao eixo geométrico central longitudinal 7212b do corpo de atua-dor 7212a, para perfurar uma parede vascular 7232a. Pode levar somenteentre aproximadamente cem milissegundos e dois segundos para a microa-gulha mover do seu estado dobrado para o seu estado aberto.
As extremidades do atuador nos anéis de retenção 7222a e7222b permanecem rigidamente fixas no cateter 7220. Assim, estes não de-formam durante a atuação. Como o atuador inicia como uma estrutura do-brada, a sua assim denominada forma gestante existe como um modo en-curvado instável. Esta instabilidade, quando da atuação, produz um movi-mento em grande escala da microagulha aproximadamente perpendicular aoeixo geométrico central do corpo de atuador, causando uma rápida perfura-ção da parede vascular sem uma grande transferência de momento. Comoum resultado, uma abertura em microescala é produzida com danos muitomínimos ao tecido circundante. Também, como a transferência de momentoé relativamente pequena, somente uma força de tensionamento insignifican-te é requerida para manter o cateter e o atuador no lugar durante a atuaçãoe a perfuração.
A microagulha, de fato, desloca-se tão rapidamente e com talforça que esta pode entrar no tecido perivascular 7232b assim como no teci-do vascular. Além disso, como o atuador está "estacionado" ou parado antesda atuação, uma colocação e um controle mais precisos sobre a penetraçãoda parede vascular são obtidos.
Após a atuação da microagulha e a aplicação do composto far-macêutico na região alvo através da microagulha, o fluido de ativação é des-carregado da área aberta 7226 do atuador, fazendo com a seção expansível7224 retorne para o seu estado original, dobrado. Isto também faz com quea microagulha seja retirada da parede vascular. A microagulha, sendo retira-da, está mais uma vez encamisada pelo atuador.
Como acima apresentado, a microagulha ou outros sistemas deaplicação baseados em cateter pode ser utilizada para aplicar um ou maisfármacos, agentes e/ou compostos, incluindo a rapamicina, para o local daplaca aterosclerótica. Este tipo de aplicação regional pode ser utilizado sozi-nho ou em combinação com um dispositivo médico implantável com osmesmos ou diferentes fármacos afixadas a este. Os um ou mais fármacos,agentes e/ou compostos são de preferência aplicadas no espaço adventíciopróximo da lesão.
Como aqui descrito, existe um número de vantagens para a apli-cação local ou regional de certos fármacos, agentes e/ou compostos atravésde outros meios que ou em adição à aplicação de um dispositivo médico im-plantável. No entanto, a eficácia dos fármacos, agentes e/ou compostos po-de, a um certo grau, depender de sua formulação.
É tipicamente muito difícil criar formas de dosagem de soluçãode fármacos insolúveis em água e lifolíticas (que têm uma afinidade parae/ou tendem a combinar com os lipídios) tais como a rapamicina sem recor-rer a quantidades substanciais de tensoativos, cossolventes e similares.Freqüentemente, estes excipientes (substâncias inertes que atuam como umveículo) tais como Tween 20 e 80, Cremophor e polietileno glicol (PEG) vêmcom graus variáveis de toxicidade para o tecido circundante. Consequente-mente, a utilização de cossolventes orgânicos tais como sulfóxido de dimetol(DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) e etanol precisam ser minimizadas parareduzir a toxicidade do solvente. Essencialmente, a chave para uma formu-lação líquida de um fármaco insolúvel em água é encontrar uma boa combi-nação de excipiente e cossolvente, e uma faixa otimizada dos aditivos naforma de dosagem final para equilibrar o aperfeiçoamento de solubilidade defármaco e as margens de segurança necessárias.
Como os resultados excelentes de testes clínicos de stents deelução de fármaco recentes tais como os stents de elução de fármaco Cy-pher® e Taxus® demonstraram, uma alta concentração local prolongada eretenção de tecido de um agente anti-inflamatório e antineoplástico potenteliberados de um revestimento de stent pode substancialmente eliminar ocrescimento neointimal após um procedimento de angioplastia. A rapamici-na, liberada do stent Cypher® tem consistentemente demonstrado uma efi-cácia superior contra a restenose após a implantação de stent se comparadocom um stent de metal nu. No entanto, existem situações clínicas onde umaabordagem sem stent para a aplicação local ou aplicação regional pode servantajosa, incluindo as junções bifurcadas, as pequenas artérias e a reste-nose de stents previamente implantados. Consequentemente, pode existiruma necessidade de uma composição terapêutica potente que somente pre-cise ser depositada localmente ou regionalmente e o fármaco exercerá assuas funções farmacológicas principalmente através de sua boa naturezalipofílica e propriedade de longa retenção de tecido.
Uma solução localmente ou regionalmente aplicada de um agen-te terapêutico potente, tal como a rapamicina, oferece um número de vanta-gens em relação a um agente sistemicamente aplicado ou um agente apli-cado através de um dispositivo médico implantável. Por exemplo, uma con-centração de tecido relativamente alta pode ser conseguida pela deposiçãodireta do agente farmacêutico dentro da parede arterial. Dependendo da lo-calização da deposição, um diferente perfil de concentração de fármaco po-de ser conseguido do que através daquele de um stent de elução de fárma-co. Além disso, com uma solução localmente ou regionalmente aplicada, nãohá necessidade de um dispositivo permanentemente implantado tal comoum stent, por meio disto eliminando os efeitos colaterais potenciais associa-dos com o mesmo, tal como uma reação inflamatória e danos de tecido delongo prazo. É, no entanto, importante notar que a solução localmente ouregionalmente aplicada pode ser utilizada em combinação com os stents deelução de fármaco ou outros dispositivos médicos implantáveis revestidos.
Outra vantagem de soluções ou formulações líquidas encontra-se no fatoque o ajuste dos excipientes na formação líquida prontamente mudaria osperfis de distribuição de fármaco e de retenção. Além disso, a formação lí-quida pode ser misturada imediatamente antes da injeção através de umdispositivo de injeção de múltiplas câmaras pré-embalado para aperfeiçoar oarmazenamento e a vida útil das formas de dosagem.
De acordo com as modalidades exemplares da presente inven-ção, uma série de formulações líquidas foram desenvolvidas para a aplica-ção local ou regional de compostos insolúveis em água tais como o sirolimuse seus análogos, incluindo CCI-779, ABT-578 e everolimus, através de ba-lões de vazamento e agulha de injeção de cateter. O sirolimus e seus análo-gos são rapamicinas, e a rapamicina como aqui utilizada, inclui a rapamicinae todos os análogos, derivados e congêneres que ligam FKBP12 e possuemas mesmas propriedades farmacológicas que a rapamicina. Estas formula-ções líquidas aumentam a aparente solubilidade dos compostos farmacolo-gicamente ativos mas insolúveis em água por duas a quatro ordens de mag-nitude se comparado com os limites de solubilidade dos compostos em á-gua. Estas formulações líquidas baseiam-se na utilização de uma quantida-de muito pequena de solventes orgânicos tais como o Etanol e uma maiorquantidade de excipientes anfifílicos seguros (de ou relativo a uma moléculaque tem um grupo solúvel em água, polar anexado a uma cadeia de hidrata-ção insolúvel em água, não polar) tal como o polietileno glicol (PEG 200,PEG 400) e vitamina E TPGS para melhorar a solubilidade dos compostos.Estas formulações líquidas de compostos altamente insolúveis em água sãoestáveis e prontamente fluíveis na temperatura ambiente. Certos excipien-tes, tais como a Vitaminas E TPGS e BHT podem ser utilizados para melho-rar a estabilidade de armazenamento de compostos de sirolimus através desuas propriedades de antioxidação.
A Tabela 9, mostrada abaixo, resume as concentrações do exci-piente, dos cossolventes e do fármaco para quatro diferentes formulaçõeslíquidas de acordo com as modalidades exemplares da presente invenção.As concentrações de cada constituinte foram determinadas por cromatogra-fia líquida e estão apresentadas como números de peso por volume. Comopode ser visto da Tabela 9, uma concentração de sirolimus de 4 mg/ml foiconseguida com uma concentração de etanol de dois por cento, uma con-centração de água de vinte e cinco por cento e uma concentração de PEG200 de setenta e cinco por cento.
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TABELA 9
Como acima apresentado, uma formulação líquida que compre-ende 4 mg/ml de sirolimus pode ser conseguida utilizado o PEG 200 como oexcipiente e etanol e água como os cossolventes. Esta concentração de siro-limus é aproximadamente quatrocentas a aproximadamente mil vezes maisalta do que a solubilidade de sirolimus em água. A inclusão de um cossol-vente eficaz, PEG 200, assegura que a alta concentração de sirolimus nãocomeça a precipitar fora da solução até diluída cinco a dez vezes com água.A alta concentração de sirolimus é necessária para manter uma eficaz e altaconcentração de sirolimus local após aplicação no local. As formulações lí-quidas são fluíveis na temperatura ambiente e são compatíveis com um nú-mero de dispositivos de aplicação. Especificamente, cada uma destas formu-lações foram injetadas com sucesso através de um cateter de infusão desig-nado pelo nome de marca CRESCENDO™ da Cordis Corporation, Miami,Flórida, como subseqüentemente descrito em mais detalhes, e o Cateter deInfusão EndoBionics Micro Syringe™ disponível da EndoBionics, Inc., SanLeandros, Califórnia, como acima descrito em mais detalhes, em estudossuínos.
Em outra modalidade exemplar, a formulação líquida de siroli-mus compreende água e etanol como cossolventes e Vitamina E TPGS co-mo o excipiente. A formulação líquida foi criada utilizando o seguinte proces-so. Duzentos miligramas de sirolimus e dois gramas de etanol foram adicio-nados a um frasco de cintilação de vinte mililitros pré-pesado. O frasco foiturbilhonado e sonicado até que o sirolimus foi completamente dissolvido.Aproximadamente seiscentos miligramas de Vitamina E TPGS foram entãoadicionados à solução de etanol e sirolimus. O frasco foi turbilhonado nova-mente até que uma solução amarelada transparente foi obtida. O gás nitro-gênio foi então utilizado para reduzir a quantidade de etanol dentro do frascopara aproximadamente duzentos e vinte e nove miligramas. Em um frascoseparado, trezentos miligramas de Vitamina E TPGS foram dissolvidos emonze mililitros de água purificada enquanto sofrendo turbilhonamento. A so-lução de Vitamina E TPGS e água foi então adicionada ao primeiro frascoque contém o sirolimus, a Vitamina E TPGS e o etanol. Este primeiro frascofoi então turbilhonado vigorosamente e continuamente por três minutos. Asolução de sirolimus resultante era transparente com uma espuma no topo.A espuma desapareceu gradualmente após repouso na temperatura ambien-te. Um ensaio de HPLC de sirolimus indicou que a concentração de sirolimusna solução final era de 15 mg/ml. A solução final tinha uma concentração deetanol de menos de dois por cento, o que como acima apresentado é impor-tante de modo a manter o etanol como um ingrediente inativo. Consequen-temente, utilizando a Vitamina E TPGS como o excipiente ao invés de PEG,resultou em uma concentração mais alta de sirolimus na formulação final.
A Tabela 10, como abaixo mostrado, resume a composição e asobservações visuais para as formulações aquosas de sirolimus que utilizametanol, Vitamina E TPGS e água em diferentes razões. As soluções repre-sentadas pelos dados contidos na Tabela 10 foram geradas utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento que acima descrito, exceto que as ra-zões entre sirolimus e Vitamina E TPGS foram variadas.
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TABELA 10
Todas as preparações acima exceto a de número cinco perma-neceram como soluções estáveis tanto na temperatura ambienta quanto sobcondição refrigerada. Os resultados na Tabela 10 indicam que, a Vitamina ETPGS pode ser utilizada sobre uma ampla faixa de concentrações para au-mentara solubilidade de sirolimus em uma solução aquosa.
Em outra modalidade exemplar, uma formulação líquida de CCI-779, um análogo de sirolimus, é preparado utilizando etanol, Vitamina ETPGS e água. Esta formulação líquida foi feita sob condições similares à-quelas acima descrita. Devido à sua melhor solubilidade em etanol, somente0,8 gramas de etanol foram utilizados para dissolver duzentos miligramas deCCI-779 em oposição às duas gramas de sirolimus. Após a quantidade deetanol ter sido reduzida para aproximadamente duzentos e trinta miligramas,onze mililitros de água purificada contento trezentos miligramas de VitaminaE TPGS foram adicionados ao frasco de etanol e CCI-779. A solução combi-nada foi turbilhonada por três minutos e resultou em uma solução transpa-rente. Um ensaio de HPLC de CCI-779 indicou que a concentração de CCI-779 na solução final era de 15 mg/ml. A concentração de etanol na soluçãofinal era menos de dois por cento. Consequentemente, os resultados sãosubstancialmente idênticos àqueles conseguidos para o sirolimus.
Como acima apresentado, um número de sistemas de aplicaçãobaseados em cateter pode ser utilizado para aplicar as formulações líquidasacima descritas. Um tal sistema baseado em cateter é o cateter de infusãoCRESCENDO™. O cateter de infusão CRESCENDO™ é indicado para aaplicação de soluções, tais como os agentes salinos e trombóticos heparini-zados seletivamente para a vasculatura coronária. O cateter de infusão podetambém ser utilizado para a aplicação das formulações líquidas, que incluema solução líquida de sirolimus, aqui descrita. A região de infusão inclui umaárea compreendida de dois balões infláveis com múltiplos furos na pontamais distante do cateter. A região de infusão é contínua com um lúmen queestende através do cateter e termina em um orifício de Luer no cubo maispróximo. A infusão de soluções é executada por injeção manual através deum orifício de infusão. O cateter também compreende um lúmen de fio deguia e uma faixa de marcador radio-opaco no centro da região de infusãopara marcar a sua posição relativa sob fluoroscopia.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
Uma maior quantidade de excipientes anfifílicos seguros, taiscomo a Vitamina E TPGS, PEG 200, e PEG 400, pode ser utilizada sozinhaou em combinação para melhorar a solubilidade e a estabilidade do fármacodurante a preparação das formulações. A Vitamina E TPGS pode tambémmelhorar a transferência de fármaco para dentro dos tecidos locais durante adistensão do dispositivo médico e o contato com um tecido vascular. A trans-ferência melhorada do fármaco das superfícies externas e a subsequentedeposição do fármaco no tecido local proveem efeitos de fármaco de longoprazo e uma eficácia positiva tal como formação neointimal reduzida apósum procedimento de angioplastia ou uma implantação de stent. Além de a-perfeiçoar a solubilidade de um fármaco insolúvel em água durante a prepa-ração de formulação, estes excipientes podem também ajudar a formar umaformulação de fármaco não-cristalino sobre uma superfície de dispositivoquando a água é substancialmente seca, e facilita um rápido destacamentoda formulação de fármaco do revestimento de um dispositivo médico quandocontactado com um tecido local.
Estas formulações líquidas de compostos altamente insolúveisem água são estáveis e prontas para serem utilizadas para o revestimentode uma superfície externa de um dispositivo médico tal como um balão de PTCA.
Alternativamente, suspensões ou emulsões estáveis de compos-tos insolúveis em água podem ser formadas utilizando agentes de melhora-mento de solubilidade similares para obter uma concentração de fármacomais alta para o revestimento das superfícies externas de um dispositivomédico. O valor de pH destas suspensões ou emulsões pode ser ajustadapara aperfeiçoar a estabilidade das formulações de fármaco.
De acordo com as modalidades exemplares da presente inven-ção, uma série de formulações líquidas foi desenvolvida para a aplicaçãolocal ou regional de compostos insolúveis em água tais como o sirolimus eseus análogos, incluindo CCI-779, ABT-578 e everolimus, através de balõesde vazamento e agulhas de injeção de cateter. O sirolimus e seus análogossão rapamicinas, e a rapamicina como aqui utilizada, inclui a rapamicina etodos os análogos, derivados e congêneres que ligam FKBP12 e possuemas mesmas propriedades farmacológicas que a rapamicina. Estas formula-ções líquidas aumentam a aparente solubilidade dos compostos farmacolo-gicamente ativos mas insolúveis em água por duas a quatro ordens de mag-nitude se comparado com os limites de solubilidade dos compostos em á-gua. Estas formulações líquidas baseiam-se na utilização de uma quantida-de muito pequena de solventes orgânicos tais como o Etanol (tipicamentemenos de dois por cento) e uma maior quantidade de excipientes anfifílicosseguros (de ou relativo a uma molécula que tem um grupo solúvel em água,polar anexado a uma cadeia de hidratação insolúvel em água, não polar) talcomo o polietileno glicol (PEG 200, PEG 400) e vitamina E TPGS para me-lhorar a solubilidade dos compostos. Estas formulações líquidas de compos-tos altamente insolúveis em água são estáveis e prontamente fluíveis natemperatura ambiente. Certos excipientes, tais como a Vitaminas E TPGS eBHT podem ser utilizados para melhorar a estabilidade de armazenamentode compostos de sirolimus através de suas propriedades de antioxidação.
Os experimentos seguintes mostram como fazer estas formula-ções líquida de rapamicina e como utilizá-las para revestir um dispositivomédico.
EXPERIMENTO 1
A Tabela 9, acima apresentada, resume as concentrações doexcipiente, dos cossolventes e do fármaco para quatro diferentes formuia-ções líquidas de acordo com as modalidades exemplares da presente inven-ção. As concentrações de cada constituinte foram determinadas por croma-tografia líquida e estão apresentadas como números de peso por volume.Como pode ser visto da Tabela 9, uma concentração de sirolimus de 4mg/ml foi conseguida com uma concentração de etanol de dois por cento,uma concentração de água de vinte e cinco por cento e uma concentraçãode PEG 200 de setenta e cinco por cento.
Modalidades mais preferidas da invenção podem incluir umaconcentração de etanol mais alta durante as etapas de dissolução que seráposteriormente removido durante os processos de secagem.
EXPERIMENTO 2
Em outra modalidade exemplar, a formulação líquida de siroli-mus compreende água e etanol como cossolventes e a Vitamina E TPGScomo o excipiente. A formulação líquida foi criada utilizando o seguinte processo.
Duzentos miligramas de sirolimus e dois gramas de etanol foramadicionados a um frasco de cintilação de vinte mililitros pré-pesado. O frascofoi turbilhonado e sonicado até que o sirolimus foi completamente dissolvido.Aproximadamente seiscentos miligramas de Vitamina E TPGS foram entãoadicionados à solução de etanol e sirolimus. O frasco foi turbilhonado nova-mente até que uma solução amarelada transparente foi obtida. O gás nitro-gênio foi então utilizado para reduzir a quantidade de etanol dentro do frascopara aproximadamente duzentos e vinte e nove miligramas. Em um frascoseparado, trezentos miligramas de Vitamina E TPGS foram dissolvidos emonze mililitros de água purificada enquanto sofrendo turbilhonamento. A so-lução de Vitamina E TPGS e água foi então adicionada ao primeiro frascoque contém o sirolimus, a Vitamina E TPGS e o etanol. O primeiro frasco foientão turbilhonado vigorosamente e continuamente por três minutos. A solu-ção de sirolimus resultante era transparente com uma espuma no topo. Aespuma desapareceu gradualmente após repouso na temperatura ambiente.
Um ensaio de HPLC de sirolimus indicou que a concentração desirolimus na solução final era de 15 mg/ml. Consequentemente, utilizando aVitamina E TPGS como o excipiente ao invés de PEG, resultou em umaconcentração mais alta de sirolimus na formulação final.
A Tabela 10, abaixo mostrada, resume a composição e as ob-servações visuais para as formulações aquosas de sirolimus que utilizametanol, Vitamina E TPGS e água em diferentes razões neste experimento.As soluções representadas pelos dados contidos na Tabela 10 foram gera-das utilizando essencialmente o mesmo procedimento que acima descrito,exceto que as razões entre sirolimus e Vitamina E TPGS foram variadas.
EXPERIMENTO 3
Em outra modalidade exemplar, uma formulação líquida de CCI-779, um análogo de sirolimus, é preparado utilizando etanol, Vitamina ETPGS e água. Esta formulação líquida foi feita sob condições similares à-quelas acima descrita. Devido à sua melhor solubilidade em etanol, somente0,8 gramas de etanol foram utilizados para dissolver duzentos miligramas deCCI-779 em oposição às duas gramas de sirolimus. Após a quantidade deetanol ter sido reduzida para aproximadamente duzentos e trinta miligramas,onze mililitros de água purificada contendo trezentos miligramas de VitaminaE TPGS foram adicionados ao frasco de etanol e CCI-779. A solução combi-nada foi turbilhonada por três minutos e resultou em uma solução transpa-rente. Um ensaio de HPLC de CCI-779 indicou que a concentração de CCI-779 na solução final era de 15 mg/ml. A concentração de etanol na soluçãofinal era menos de dois por cento. Consequentemente, os resultados sãosubstancialmente idênticos àqueles conseguidos para o sirolimus.A viscosidade das formulações líquidas pode ser ajustada mu-dando a razão de mistura de PEG e Vitamina E TPGS. Também, excipientesadicionais podem ser incluídos sem afetar substancialmente a viscosidadeda solução de revestimento final mas aperfeiçoar a estabilidade do fármacona formulação e no revestimento.
EXPERIMENTO 4
O revestimento de um balão de PTCA com uma formulação lí-quida de rapamicina criada no Experimento 1 está aqui descrito. Especifica-mente, 10 ml de formulação A1 são colocados dentro de um frasco de cinti-lação de 10 ml. Um balão de PTCA de Rx de Chassi de 4,5 mm x 20 mm éinflado com um Endoflator e mergulhado na solução dentro do frasco. Apósuma imersão de 30 segundos na solução de revestimento, o balão é entãoretirado e deixado secar na temperatura ambiente durante a noite, opcional-mente sob secagem a vácuo. A quantidade de rapamicina sobre a superfíciedo balão é então analisada por HPLC. A Figura 114A ilustra o balão 11402sendo mergulhado na solução 11404 dentro do frasco 11406 e a Figura114B ilustra o balão revestido 11408. O processo pode ser repetido múltiplasvezes para atingir a concentração de fármaco desejado.
EXPERIMENTO 5
Para alguns dos balões revestidos no Experimento 4, os balõessão adicionalmente revestidos uma ou mais vezes adicionais para aumentara quantidade de rapamicina sobre a superfície. A quantidade de rapamicinasobre a superfície do balão para múltiplos revestimentos é então analisadapor HPLC.
EXPERIMENTO 6
Para alguns dos balões revestidos nos Experimentos 4 e 5, osbalões são adicionalmente secos sob vácuo e a 55 graus C durante a noitepara remover os solventes e os voláteis. A quantidade de rapamicina sobre asuperfície do balão para múltiplos revestimentos é então analisada por H-PLC. Os solventes residuais são medidos por GC.
EXPERIMENTO 7
O revestimento de um balão de PTCA com uma formulação lí-quida de rapamicina criada no Experimento 1 está aqui descrito. Especifica-mente, 10 ml de formulação B1 é colocada dentro de um frasco de cintilaçãode 10 ml. Um balão de PTCA de Rx de Chassi de 4,5 mm x 20 mm é infladocom um Endoflator e mergulhado na solução dentro do frasco. Após umaimersão de 30 segundos na solução de revestimento, o balão é então retira-do e deixado secar na temperatura ambiente durante a noite, opcionalmentesob secagem a vácuo. A quantidade de rapamicina sobre a superfície dobalão é então analisada por HPLC.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, o Probucol po-de ser utilizado sozinho em combinação com outros fármacos, tal como arapamicina para tratar a restenose, a placa vulnerável, os aneurismas aórti-cos abdominais e o derrame. A rapamicina, seus análogos, derivados e con-jugados demonstraram ser altamente eficazes para tratar a restenose após aangioplastia. A rapamicina pode também ter ações potentes para outros pro-cessos de doenças vasculares tais como a placa vulnerável e os aneuris-mas. A rapamicina atua para reduzir a proliferação de linfócitos e de célulasde músculo liso parando as células na fase G1 do ciclo de célula através dainibição do alvo mamífero de rapamicina. Uma atividade subsequente dequinases associadas com ciclo de célula é bloqueada pelos efeitos a jusantede rapamicina sobre o alvo mamífero de rapamicina. Apesar da aplicaçãolocal de rapamicina ser altamente eficaz na redução de restenose, reduçõesadicionais em hiperplasia neointimal beneficiariam certas populações de pa-cientes. Portanto, a combinação de rapamicina com outro agente antiprolife-rativo dentro de um revestimento de stent ou através de outras técnicas deaplicação de fármaco locais poderia reduzir adicionalmente as respostasvasculares fibroproliferativas secundárias a procedimentos que envolvem aslesões vasculares.
O probucol exerce um efeito positivo sobre a remodelagem vas-cular. Pela utilização de probucol para promover a remodelagem vascular deacordo com a presente invenção, resultados favoráveis podem ser obtidosno tratamento de tais doenças e condições como a restenose após a angio-plastia coronariana transluminal, a hiperplasia de células de músculo lisointimai, a oclusão vascular, ou a restenose após os procedimentos de angio-plastia transluminal ou de aterectomia executados nas artérias coronárias,femoral ilíaca, renal ou carótida.
O probucol permanece essencialmente o único fármaco conven-cional que reduz a restenose após a angioplastia coronariana. Este tem umfraco efeito de diminuição de colesterol e propriedades antioxidantes. Estu-dos recentes indicaram que o probucol exerce os seus efeitos antirrestenóti-cos promovendo uma re-endotelialização funcional. Os efeitos antioxidantesdo probucol são grandemente esperados porque este é estruturalmente e-quivalente a duas moléculas de um antioxidante estabelecido; a saber, ohidroxiloluenno butilado (BHT) como ilustrado nas Figuras 89a e b. As pro-priedades antioxidantes do probucol são potencialmente úteis para uma am-pla gama de doenças vasculares onde os processos de oxidação estão im-plicados. Tais processos oxidativos incluem a placa vulnerável, o infarto domiocárdio, o derrame e os aneurismas.
Com base na "hipótese de oxidação", a oxidação de LDL dentroda artéria é um evento que começa cedo e contribui para a aterogênese. Oprobucol pode exercer a sua função protetora através de atividades antioxi-dantes independentemente de baixar o colesterol. Diversos estudos de-monstraram que o probucol inibe a aterosclerose e a oxidação ex vivo indu-zida por cobre de LDL em primatas não-humanos e coelhos com hiperlipi-demia Watanabe sob condições fixadas em colesterol. O probucol podetambém diminuir a produção de superóxido vascular, levando a funções en-doteliais aperfeiçoadas.
Além disso, o probucol inibe a proliferação de células de múscu-lo liso vascular (VSMCs) in vivo e in vitro, e este promove a proliferação decélulas endoteliais in vitro. O probucol também mostrou ser anti-inflamatóriopela regulação de diminuição de expressão endotelial de adesão de molécu-las e diminui os macrófagos de tecido, a secreção de interleucina-1 de ma-crófagos, e a expressão de fator alfa de necrose de tumor na parede de va-so.
Todas estas propriedades tornam o probucol potencialmente umcandidato de fármaco ideal para uma ampla gama de doenças vasculares,de preferência quando este é aplicado localmente por um prolongado perío-do de tempo. Como a rapamicina e o probucol atuam através de mecanis-mos antiproliferativos diferentes, é possível que estes agentes, quando com-binados em um único mecanismo de aplicação, tal como um stent de eluçãode fármaco, possam potenciar as atividades antirrestenóticas um do outro. Oprobucol pode também aperfeiçoar a estabilidade da rapamicina durante oarmazenamento e utilização in vivo através de seus fortes efeitos antioxidantes.
A presente invenção refere-se a métodos e dispositivos parapromover a remodelagem vascular. Pela presente invenção, a remodelagemvascular é executada pela administração sistêmica ou local do fármaco, oprobucol; 4,4'-([1-metiletilideno)bis(tio)]bis-[2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] sozi-nho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. A pre-paração de probucol foi descrita na Patente U.S. Número 3.576.883 e a suautilização como um agente de diminuição de colesterol também foi descritana Patente U.S. Número 3.862.332. A sua utilização para inibir a restenoseangiográfica e clínica, isto é, morte por causa cardíaca, infarto agudo do mi-ocárdio, recorrência ou exacerbação de angina pectoris e a necessidade derevascularização (cirurgia de desvio coronariano ou reangioplastia) angio-plastia pós-coronária pela promoção de remodelagem vascular positiva nãofoi anteriormente descrita. Pela utilização do probucol para promover a re-modelagem vascular pelo método da presente invenção, resultados favorá-veis podem ser obtidos no tratamento de doenças e condições tais como arestenose após angioplastia de balão, aterectomia direcional ou rotacional,angioplastia a laser e pós implantação de stent. A promoção de remodela-gem vascular positiva seria favorável não somente para as intervenções e-xecutadas nas artérias coronárias mas também quando estes procedimentossão executados em qualquer estrutura vascular, isto é, vasos periféricos (ilí-aco, femoral, etc.) artérias renais, mesentéricas, ou carótidas, etc. Mais ain-da, a promoção de remodelagem vascular positiva seria favorável no trata-mento de longo prazo de pacientes com síndromes isquêmicas como vistoem doença de artéria coronária, doença vascular periférica, doença vascularmesentérica, doença vascular cerebral, etc. O benefício de um agente deremodelagem vascular positiva seria também desejável para o tratamento decondições tais como a hipertensão arterial crônica, pós transplante de cora-ção, pós cirurgia de desvio, etc.
Cinco pequenos estudos clínicos sugeriram que o probucol inici-ado antes da angioplastia pode prevenir a restenose (Circulation 1991; 84.ll-299 (resumo), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 1996; 37:327-32, AmHeart J 1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62). Recentemen-te, mostramos no teste clínico randomizado de MultiVitaminas e Probucol(MV) que o probucol, um fármaco com fortes propriedades antioxidantes,dado sozinho reduziu a perda de lúmen angiográfico por sessenta e oito porcento, a taxa de restenose por segmento por quarenta e seta por cento e anecessidade de repetir a angioplastia a 6 meses por cinqüenta e oito porcento comparado com placebo. Estes resultados foram recentemente publi-cados (Multivitamins and probucol in the prevention of restenosis after coro-nary angioplasty: Results of the MPV randomized trial. N Engl J Med1997:365-372) e a publicação está aqui incorporada por referência. Não foipossível determinar somente com a angiografia se o probucol atuou atravésde inibição de hiperplasia de tecido ou aperfeiçoamento em remodelagemvascular. A determinação desta questão mecanística foi necessária para a-judar a identificar os alvos apropriados no período de periangioplastia e, co-mo ensinado pela presente invenção, conduz a estratégias mais eficazespara prevenir a restenose. Além disso, a invenção permite que o profissionalhabilidoso utilize o probucol em conjunto com outras intervenções coronaria-nas percutâneas tais como o stent se for julgado apropriado.
Os exames de ultrassom intravascular em série (IVUS) têm sidoexecutados em uma série consecutiva de pacientes envolvidos no teste deMVP. Pela provisão de vistas tomográficas de artérias coronárias com altaresolução, o IVUS permite uma avaliação quantitativa de mudanças em lú-men arterial e dimensões de parede. Somos portanto capazes neste estudode determinar a patofisiologia de restenose coronariana após a angioplastiade balão em pacientes que são submetidos sistematicamente um exame deIVUS de acompanhamento e determinar o efeito de probucol sobre a hiper-plasia de tecido e remodelagem vascular após a angioplastia coronariana.
PROJETO DE ESTUDO E POPULAÇÃO
A presente invenção refere-se ao subestudo de IVUS do teste derestenose de MVP. O MVP foi um teste clínico randomizado controlado porplacebo duplo cego com quatro grupos de estudo. O protocolo foi aprovadopela comissão revisora institucional do Montreal Heart Institute. O projeto deestudo de MVP, os critérios de inclusão e exclusão foram previamente des-critos (N Engl J Med 1997:365-372). Em resumo, os pacientes referidos paraangioplastia coronariana eletiva foram avaliados a pelo menos 30 dias antesde seu procedimento programado. Aos pacientes elegíveis foi solicitado pro-ver um consentimento informado escrito. Os pacientes eram elegíveis seestes fossem programados para serem submetidos à angioplastia de balãopadrão em pelo menos uma artéria coronária nativa e tinham pelo menosuma lesão alvo de novo com estreitamento luminal de cinqüenta por centoou mais por medição de calibre.
Começando trinta dias antes da angioplastia programada, ospacientes foram randomicamente designados receberem ou somente o pro-bucol, somente as multivitaminas , a combinação de probucol e multivitami-nas, ou placebo. O probucol 500 mg ou o placebo correspondente foi admi-nistrado duas vezes diariamente. O complexo de multivitaminas, consistindoem vitamina E 700 IU, vitamina C 500 mg e beta-caroteno 30.000 IU, ou pla-cebo correspondente foi também administrado em um comprimido duas ve-zes diariamente. Todos os pacientes receberam uma dose extra de probucol1000 mg e/ou vitamina E 2000 IU e/ou placebos correspondentes doze ho-ras antes da angioplastia de acordo com a atribuição de randomização. Apósa angioplastia, todos os pacientes dilatados com sucesso que não apresen-taram uma complicação peridural foram mantidos em seu regime de estudoatribuído até que a angioplastia de acompanhamento foi executada. Todosos pacientes receberam aspirina 325 mg diariamente iniciada pelo menostrinta dias antes do procedimento e continuado pelo período de estudo. Aangioplastia de balão foi executada de acordo com as técnicas padrão. Ni-troglicerina intracoronária (0,3 mg) foi dada para cada artéria alvo tanto paraa angioplastia de pré e pós dilatação quanto no acompanhamento. A se-qüência de injeções de contraste com o grau exato de angulação foi gravadae utilizada para cada angiograma. Os arteriogramas coronarianos (pré, pósprocedimento, e acompanhamento final) foram analisados juntos utilizando oSistema de Medição Coronariano (CMS), como anteriormente reportado. Oacompanhamento de paciente incluía a avaliação clínica, teste de esteira deexercício, química de sangue, contagem de pílulas e medições de nívei defármaco, e avaliação e intervenção dietética. Os pacientes foram readmitidospara a angiografia coronariana de acompanhamento a cinco a sete meses.
Os pacientes nos quais a arteriografia foi executada por razões clínicas an-tes do quinto mês retornaram para repetir o exame angiografico a cinco asete meses se nenhuma restenose angiográfica definida estava presente empelo menos um local dilatado. Durante o acompanhamento, os pacientescom recorrência ou exacerbação de sintomas anginais foram tratados comterapia médica ou procedimentos de revascularização (reangioplastia ou Ci-rurgia de Desvio Coronariano) como clinicamente indicado. Os pacientescom restenose angiográfica (lesão>50% no acompanhamento) sem evidên-cia clínica de isquemia onde não sujeitos a procedimentos intervencionaisadicionais.
O estudo de MVP foi parado prematuramente por uma comissãode monitoramento independente após trezentos e dezessete pacientes te-rem entrado no teste porque um tratamento teve um efeito significativo sobreo ponto final de eficácia (angiográfica) primária. Cento e onze pacientes fo-ram submetidos ao exame de IVUS do local de angioplastia após o inflamen-to de balão final na linha de base e constituíram a população inicial do estu-do de IVUS.
INSTRUMENTAÇÃO E EXAME DE IVUS
Os exames de IVUS foram executados utilizando cateteres deultrassom mecânicos (1800 rpm) de 30 MHz, 3,5 French (Boston Scientific,Natick, Mass.) e um console de formação de imagem dedicado (HewlettPackard, Andover, Mass.) (Curr Opin Cardiol 1994; 9:627-633). Em seis pa-cientes, ambos os exames foram executados utilizando cateteres de IVUSde 64 elementos 20 MHz, 3,5 French (Endosonics, Pleasanton, Calif.). Osestudos de IVUS foram primeiro executados após a angioplastia coronariana(após o inflamento de balão final) e então após a angioplastia de acompa-nhamento (antes e subsequente â intervenção) e foram sempre precedidospela administração de nitroglicerina intracoronária (0,3 mg). A formação deimagem de IVUS foi monitorada por um cardiologista experiente, mas o ope-rador de angioplastia foi enganado quanto aos resultados de uitrassom paraevitar alterar a prática de angioplastia de balão padrão. O cateter de IVUS foiavançado para mais distante para o local dilatado para uma marca facilmen-te reconhecível, mas freqüentemente uma ramificação lateral, a qual foi no-tada e utilizada para acompanhar o exame de IVUS. Uma vista angiográficafoi gravada em fita de vídeo antes de iniciar a puxada do cateter de IVUS.Puxadas manuais lentas (aproximadamente 0,5 mm/s) foram executadas nocateter de guia e as imagens de uitrassom gravadas sobre uma fita de vídeoS-VHS de 1,27 cm (0,5 polegadas) para análise fora de linha, com um co-mentário de áudio corrente detalhado descrevendo a localização da interro-gação de IVUS em progresso que inclui o local de angioplastia. Imagens flu-oroscópica de alta resolução simultâneas foram gravadas sobre a tela deformação de imagem de IVUS durante as puxadas para conhecer constan-temente a localização do transdutor de IVUS. O operador foi permitido pau-sar em locais de interesse (por exemplo, o local de angioplastia, as ramifica-ções laterais) e injeções de contraste foram executadas quando necessáriopara identificar as ramificações laterais principais e menores selecionadas,para definir precisamente a posição do cateter de IVUS em relação ao localde angioplastia e aperfeiçoar a delineação da interface lúmen-íntima. Os a-justes de ganho foram cuidadosamente otimizados durante a avaliação inici-al e mudados somente se requerido para uma qualidade de imagem subótima.
MEDIÇÕES DE IVUS QUANTITATIVAS
Todas as imagens de IVU foram interpretadas por técnicos expe-rientes supervisionados por um cardiologista enganado quanto à atribuiçãode tratamento. Os estudos de pós-angioplastia e de acompanhamento foramanalisados lado a lado. Um grande cuidado foi tomado para segurar que amesma e correta fatia anatômica foi medida em ambos os estudos de IVUS.As imagens fluoroscópicas e angiográficas e o comentário de áudio foramutilizados para determinar a localização axial do transdutor de ultrassom edas marcas de IVUS relativas ao local de angioplastia e a ramificações late-rais. As marcas de IVUS (ramificações laterais, veias, calcificações, depósi-tos fibróticos) foram utilizadas para permitir a coincidência da fatia anatômicaem ambos os estudos utilizando uma revisão das imagens de quadro porquadro. A seção transversal anatômica selecionada para a análise em sériefoi uma no local de angioplastia com a menor área de lúmen no acompa-nhamento. A fatia anatômica correspondente foi então identificada no estudode pós-angiosplastia. As imagens digitalizadas e uma análise quantitativaexecutada utilizando um software especialmente desenvolvido para compu-tações geométricas (NIH Image 1.59). A análise quantitativa consistia emmedições de área de lúmen e da área dentro da membrana elástica externa(EEM) (Figura 90). A membrana elástica externa foi definida como a bordaentre a zona média ipoecóica e a adventícia ecobrilhante circundante. A áreade parede foi calculada como a diferença entre as áreas de EEM e de lú-men. Quando a placa abrangia o cateter de IVUS, a área de lúmen era as-sumida ser do tamanho do cateter.
A medição da área de EEM pode ser difícil na presença de calci-ficações extensas, devido ao sombreamento acústico de estruturas maisprofundas. Duas estratégias foram utilizadas para burlar este problema (JAm Coll Cardiol 1997; 29:268-274). Considerando que as seções transver-sais arteriais coronárias são relativamente circulares, uma extrapolação donível de EEM foi diretamente executada quando cada arco de calcificação nolocal selecionado não sombreava mais de 60 graus da circunferência adven-tícia. Além disso, o estudo das fatias anatômicas logo mais próximas e logomais distantes de um local calcificado selecionado foi também executadoquando necessário para escapar do sombreamento e identificar a EEM cor-retamente.
MÉTODOS ESTATÍSTICOS
Uma análise estatística foi executada para todos os pacientesque foram submetidos tanto a exames de linha de base quanto de acompa-nhamento. As mesmas análises foram executadas para os pacientes aqui-escentes somente (análise de eficácia). As medições são reportadas como ±1 SD médio. As relações entre as mudanças em áreas de lúmen, de paredee EEM dentro de grupos de estudo foram testadas utilizando uma análise deregressão linear de menores quadrados e coeficientes de correlação de Pe-arson. As medições de IVUS foram analisadas entre os grupos com umaanálise de covariância de duas vias (Fleiss JL. The design and analysis ofclinicai experiments. Nova Iorque: John Wiley and Sons, 1986;186-194) so-bre áreas de acompanhamento, controle para área de pós-angioplastia epara fatores de prognóstico potencial e extraindo os efeitos de tratamento einterações. As medições de IVUS foram analisadas por segmento pela técni-ca de equações de estimativa generalizadas (GEE) (Biometrika 1986; 73:13-22), a qual leva em conta a dependência potencial entre os segmentos nomesmo paciente.
RESULTADOS
Dos cento e sete pacientes que submeteram ao exame de IVUSdo local de angioplastia imediatamente após a intervenção, onze não foramestudados no acompanhamento por diversas razões. Dois pacientes sesubmeteram a ambos os estudos de IVUS mas calcificações extensas impe-diram as medições de IVUS quantitativas no local de angioplastia seleciona-do. Assim noventa e quatro pacientes constituíram a nossa população deestudo que foram distribuídos nos quatro grupos como segue: vinte e umreceberam somente probucol, vinte e cinco somente multivitaminas, vinteprobucol mais multivitaminas e vinte e oito receberam somente placebo. Ascaracterísticas demográficas clínicas e angiográficas selecionadas dos qua-tro grupos estão abaixo mostradas na Tabela 11. Não houve nenhuma dife-rença de linha de base estatisticamente significativa entre os grupos de es-tudo. Seis pacientes não eram adequadamente aquiescentes às medicaçõesde estudo (1, 2, 2 e 1 nos grupos de probucol, vitaminas, tratamento combi-nado e placebo). Não houve também nenhuma diferença de linha de baseentre os grupos quando somente pacientes aquiescentes foram avaliados.
HISTÓRIA NATURAL DE RESTENOSE: RESULTADOS DE IVUS NOGRUPO DE PLACEBO
A Tabela 12 abaixo mostrada resume os resultados de IVUS pa-ra o grupo somente de placebo e para os 3 grupos de tratamento ativo. Nalinha de base (imediatamente após a angioplastia) no grupo de placebo, asáreas de lúmen, parede e EEM eram 4,52 ± 1,39 mm2, 8,85 ± 3,01 mm2, e13,37 ± 3,45 mm2, respectivamente. No acompanhamento, estes valoresforam 3,31 ± 1,44 mm2, 10,35 ± 3,95 mm2, e 13,66 ± 4,18 mm2. Assim, a á-rea de lúmen no acompanhamento diminui em 1,21 ± 1,88 mm2, e as áreasde parede e de EEM aumentaram 1,50 ± 2,50 mm2 e 0,29 ± 2,93 mm2. Amudança em área de lúmen correlacionou mais fortemente com a mudançaem área de EEM (r=0,53, p=0,002) do que com a mudança na área de pare-de (r=-0,13, p=0,49).
EFEITOS DE PROBUCOL E VITAMINAS SOBRE HIPERPLASIA DE TECI-DO E REMODELAGEM VASCULAR: RESULTADOS DE IVUS NOS QUATRO GRUPOS DE ESTUDO
A área de lúmen no acompanhamento era de 3,31 ± 1,44 mm2no grupo de placebo, 3,24 ± 1,58 mm2 para vitaminas somente, 3,85 ± 1,39mm2 para tratamento combinado e 4,47 ± 1,93 mm2 para probucol somente(p=0,002 para probucol versus sem probucol; p=0,84 para vitaminas versussem vitaminas). A área de parede de acompanhamento era de 10,35 ± 3,95mm2 para o grupo de placebo, 10,02 ± 3,40 mm2 no grupos de vitaminassomente, 8,52 ± 3,49 mm2 para o tratamento combinado e 9,46 ± 4,36 mm2para probucol somente (p=0,27 para probucol versus sem probucol e 0,18para vitaminas versus sem vitaminas). A área de EEM no acompanhamentoera de 13,66 + 4,18 mm2 em pacientes que receberam placebo somente,13,26 ± 3,80 mm2 para vitaminas somente, 12,37 + 3,70 mm2 para tratamen-to combinado e 13,93 ± 4,74 mm2 para aqueles tratados com probucol so-mente (p=0,005 para probucol versus sem probucol; p=0,36 para vitaminasversus sem vitaminas). A Figura 91 representa as curvas de freqüência cu-mulativa das áreas de lúmen e de EEM observadas em IVUS em todos osgrupos de estudo.
A perda de lúmen era de 1,21 ± 1,88 mm2 no grupo de placebo,0,83 ± 1,22 mm2 para vitaminas somente, 0,25 ± 1,17 mm2 para tratamentocombinado e 0,15 ± 1,70 mm2 para pacientes que receberam probucol so-mente (p=0,002 para probucol versus sem probucol e p=0,84 para vitaminasversus sem vitaminas). A mudança em área de parede era de 1,50 ± 2,50mm2, 0,93 ± 2,26 mm2, 1,41 ± 1,45 mm2 e 1,89 ± 1,87 mm2, respectivamente(p=NS). A área de EEM aumentou no acompanhamento em 0,29 ± 2,93 mm2no grupo de placebo 0,09 ± 2,33 mm2 no grupo de vitaminas somente, 1,17± 1,61 mm2 para tratamento combinado e 1,74 ± 1,80 mm2 para o grupo deprobucol somente (p=0,005 para probucol versus sem probucol e p=0,36para vitaminas versus sem vitaminas). Um aumento em área de EEM de pe-Io menos 1 mm2, no acompanhamento ocorreu em 38,7% de pacientes da-dos placebo somente, em 23,3% no grupo de vitaminas somente, 44,0% nogrupo de tratamento combinado, e 72,0% de pacientes que tomaram probu-col (Figura 92). A Tabela 13 mostra as mudanças em áreas de lúmen, pare-de e EEM para pacientes aquiescentes somente.
TABELA 11
CARACTERÍSTICAS DE LINHA DE BASE DEMOGRÁFICAS, CLÍNICAS EANGIOGRÁFICAS DOS QUATRO GRUPOS DE ESTUDO
<table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table>
CABG: Enxerto de desvio de artéria coronáriaMl: Infarto do miocárdio
PTCA: Angioplastia coronariana transluminal percutânea*p = 0,042 com base em teste Chi-squared
TABELA 12RESULTADOS DE ULTRASSOM INTRA VASCULAR SERIAL*
<table>table see original document page 212</column></row><table>
* Por análise de segmento utilizando a técnica de GEETABELA 13
ANÁLISE DE EFICÁCIA EM PACIENTE AQUIESCENTE
<table>table see original document page 213</column></row><table>
Não houve uma interação de fármacos estatisticamente signifi-cativa no projeto factorial. No entanto, considerando uma incapacidade po-tencial de detectar tal interação, análises pós-hoc comparando cada gruposeparadamente e ajustados para uma possível interação foram executadas.
Os resultados permaneceram significativos para todos os pontos finais deultrassom entre o probucol somente e os grupos de placebo.
O probucol é uma das primeiras intervenções farmacêuticas quemostraram prevenir a restenose coronária após a angioplastia de balão. Noentanto, o seu mecanismo de ação e a sua eficácia como um agente de re-modelagem vascular nunca foram estudados. No estudo de MVP, a terapiade probucol iniciou trinta dias antes e dada sozinha por seis meses após aangioplastia resultou em reduções, de sessenta e oito por cento em perda delúmen angiografico, quarenta e sete por cento em taxa de restenose porsegmento e cinqüenta e oito por cento com necessidade de repetir a angio-plastia quando comparado com o placebo. Se o probucol agiu através deprevenção de hiperplasia de tecido aperfeiçoamento em remodelagem vas-cular, ou ambos, não pode ser adequadamente resolvido por angiografia erequereu a utilização de IVUS. Foi desejável determinar o mecanismo deação de probucol de modo a desenvolver melhores estratégias contra a res-tenose. Estas estratégias são inequivocamente necessárias. Realmente,apesar do probucol ter reduzido drasticamente a perda de lúmen angiográfi-co no estudo de MVP, a restenose ainda ocorreu em mais de vinte por centode pacientes dados probucol somente. Mais ainda, os resultados positivosencontrados com stents predominantemente foram obtidos em pacientescom grandes artérias coronárias, isto é, 3,0 mm em diâmetro ou mais (N En-gl J Med 1994; 331:489-495, N Engl J Med 1994;331:496-5). Em uma análi-se de subconjunto de pacientes randomizados no teste de BENESTENT etendo intervenções executadas sobre pequenos vasos (<3,0 mm), os benefí-cios notados nos pacientes com maiores vasos (>3,0 mm) não foram vistos(Semin intervent Cardiol 1996; 1:255-262). Na população com stent, o tama-nho de vaso menor foi associado com uma razão de stent/vaso mais alta,um maior ganho relativo e um maior índice de perda subsequente, e um ris-co mais alto de eventos cardíacos adversos dentro de seis meses do proce-dimento.
Antes de aprender como o probucol atuou no estudo de MVP, foiprimeiro desejável esclarecer os mecanismos de perda de lúmen e de reste-nose após a angioplastia de balão no grupo de placebo. Nestes pacientes decontrole, o aumento em área de parede (média: 1,50 mm2) foi maior do quea diminuição de área de lúmen (-1,21 mm2) com um ligeiro aumento da áreade EEM (0,29 mm2). No entanto, a mudança em área de lúmen correlacio-nou melhor com a mudança em área de EEM do que com a mudança emárea de parede. Tomados juntos, estes resultados indicam que a direção(aumento [positivo] ou constrição [negativo]) e a extensão (por exemplo, au-mento compensatório inadequado ou adequado) de remodelagem vascularem resposta à hiperplasia de tecido que ocorre após a angioplastia de balãodeterminam a magnitude de perda de lúmen no acompanhamento. Estudosanimais geraram vários resultados sobre a importância relativa de remodela-gem e de hiperplasia de tecido na patenogênese de restenose. Os modelosanimais, no entanto, têm diferentes respostas proliferativas e trombogênicasao trauma arterial, e o conteúdo de placa é freqüentemente significativamen-te diferente do que o que é encontrado em estenoses ateroscleróticas hu-manas que requerem angioplastia. Uma limitação adicional é que as áreasde parede e de EEM (ou lâmina elástica interna) nunca forma medidas emsérie com o mesmo método em uma dada artéria animal.
Apesar dos estudos clínicos terem revelado que a remodelagemocorre em seres humanos após diferentes intervenções, mudanças relativasem áreas de parede e de EEM variaram. Mintz, et al., observou que setentae três por cento de perda de lúmen posterior após a intervenção foi explica-da por uma diminuição em área de EEM (Circulation 1996; 94:35-43). Comoreconhecido pelos autores, no entanto, o estudo envolveu uma mistura delesões primárias e restenóticas sobre as quais diferentes intervenções foramexecutadas. A angioplastia de balão foi executada sozinha em somente umapequena minoria de pacientes, e o exame de acompanhamento foi grande-mente direcionado pela presença de sintomas. Uma subestimação do au-mento em área de placa pode também ter ocorrido devido ao maior tamanhoacústico (isto é, tamanho de cateter físico + artefato central) dos cateteresque foram utilizados neste estudo. Os dados preliminares do estudo de SU-RE agora parecem mostrar que a maioria de perda de lúmen de imediata-mente antes até seis meses após a angioplastia de balão (-1,51 mm2) nãofoi causada por uma diminuição em área de EEM (-0,46 mm2) (J. AM CollCardiol 1996; 27:41 A).
Enquanto que os dados deste e de outros estudos suportam aconclusão de que a perda de lúmen após a angioplastia de balão é causadapela combinação de remodelagem de vaso inadequada ou deletéria e hiper-plasia de tecido, o probucol no estudo de MVP reduziu significativamente aperda de lúmen pelo aperfeiçoamento de remodelagem vascular mas nãomodificou o aumento de pós-angioplastia na área de parede. Quando com-parados com os pacientes não tratados com probucol, aqueles que recebe-ram probucol mostraram uma redução em perda de lúmen de oitenta porcento ou 0,79 mm2 quando avaliados por IVUS. Quando comparados com ogrupo de placebo somente, a redução em perda de lúmen com probucol da-do sozinho foi de oitenta e oito por cento ou 1,06 mm2. Um aperfeiçoamentoespantoso em aumento de vaso compensatório foi responsável pelo efeitofavorável do probucol sobre a perda de lúmen. Houve um aumento em áreade EEM de 1,74 mm2 de imediatamente após a angioplastia até o acompa-nhamento em pacientes tratados com probucol somente comparado 0,29mm2 em pacientes dados placebo. Isto representa um aumento de setecen-tos e trinta por cento em aumento de vaso em pacientes dados probucol so-mente. Cinco outros estudos clínicos, menores que MVP, também observa-ram o efeito antirrestenótico do probucol utilizando a angiografia (Circulation1991; 84:11-299 (resumo), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 1996;37:327-32, Am Heart J 1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62).
Além disso, uma melhor resposta arterial após a lesão por baião foi demons-trada com probucol em estudos animais (Circulation 1993; 88:628-637, ProcNatl Acad Sei 1992; 89:11312-11316). Outros antioxidantes foram tambémespecificamente mostrados em animais para aperfeiçoar a remodelagemvascular após a angioplastia (Arterioscle Thromb Vasc Biol 1995; 15:156-165). Assim, os resultados do teste de MVP e destes outros estudos prove-em um forte suporte para o papel central de processos oxidativos na patofi-siologia de radicais livres de Oxigênio de restenose gerados por endotéliodanificado, plaquetas ativadas e neutrófilos no local de angioplastia (MayoClin Proc 1988; 63:381-389) podem induzir reações em cadeias as quaisresultam em disfunção endotelial (Nature 1990; 344:160-162) e oxidação deLDL (N Engl J Med 1989; 320:915-924). Os macrófagos ativados por LDLoxidado e endotélio disfuncional podem então liberar diversas citocinas efatores de crescimento promovendo uma remodelagem de matriz e prolifera-ção de células de músculo liso. A degradação de matriz por metaloproteina-ses precede ou acompanha uma formação precoce de uma nova matriz ex-tracelular (Circ Res 1994; 75:650-658) após a angioplastia e também é umaetapa crucial antes da migração e proliferação de células de músculo liso(Circ Res 1994; 75:539-545, Biochem J 1992; 288:93-99). Interessantemen-te, foi recentemente mostrado que os radicais livres de oxigênio podem mo-dular a remodelagem de matriz ativando as metaloproteinases (J Clin Invest1996; 98:2572-2579). Os mesmos eventos que levam a um aumento em á-rea de parede após a angioplastia, isto é, formação de matriz e proliferaçãode células de músculo liso, estão provavelmente envolvidos no processo deremodelagem vascular. A contração de células de músculo liso (Crit Care Med1988; 16:899-908), juntamente a ligação cruzada de fibras de colágeno (J AmColl Cardiol 1995: 25:516-520), podem limitar o aumento de vaso compensató-rio em resposta à hiperplasia de tecido e podem até resultar em constrição vas-cular. Novamente, a ligação cruzada não-enzimática de colágeno tipicamenteenvolve processos de oxidação (FASEB J 1992; 6:2439-2449). Além disso,mudanças dependentes de fluxo crônicas em tamanho de vaso podem ser limi-tadas pordisfunção endotelial (Science 1986; 231:405-407).
Não estando ligado a nenhuma teoria, os efeitos antioxidantesde quebra de cadeia poderosos de probucol (J Am Coll Cardiol 1986;57:161-1-21) pode ter prevenido a disfunção endotelial (J Lipid Res 1991;32:197-204, N Engl J Med 1995; 332:488-493), a oxidação de LDL (J ClinInvest 1986; 77:641-644) e ativação de macrófagos e metaloproteinase noestudo de MVP. Isto poderia ter limitado a ativação, migração, proliferação econtração de células de músculo liso, e degradação de matriz e deposiçãode novo colágeno e outras fibras. Limitando no final a contração de célulasde músculo liso, a formação de colágeno e a ligação cruzada, e a disfunçãoendotelial através de seus efeitos oxidantes, o probucol pode modificar aremodelagem vascular e permitir um maior aumento de vaso. O efeito hipo-colesterolêmico do probucol é fraco e improvável por si próprio ser respon-sável pelos resultados de MVP positivos. No entanto, a inibição específicapor probucol de secreção de interleucina-1 (Am J Cardiol 1988; 62:77B-81B)pode ter diminuído a secreção de metaloproteinases (Cir Res 1994; 75:181-189) e remodelagem de matriz modificada.
Similar ao que foi observado clinicamente e angiograficamente,as multivitaminas não tiveram um efeito significativo sobre os pontos finaisde IVUS. Não está claro porque as multivitaminas não preveniram a resteno-se enquanto que o probucol preveniu. A intervenção dietética e os hábitos defumar eram similares em todos os grupos. O probucol pode simplesmenteser um antioxidante mais potente do que a combinação de vitaminas. Nesteaspecto, os resultados preliminares do monitoramento espectrofotométricocontínuo de conjugados de dieno em LDL após a adição de íons de cobre nalipoproteína isolada ex vivo (Free Radie Res Commun 1989;6:67-75) de pa-cientes de MVP são notáveis. A Figura 93 mostra a fase de intervalo para aperoxidação de LDL para todos os quatro grupos de tratamento na linha debase, um mês e sete meses pós-início de tratamento. Apesar do LDL aprisi-onado na íntima arterial encontrar um ambiente muito complexo, comparadocom a simples preparação de ensaios de resistência de oxidação, nossosresultados sugeririam que o tratamento de probucol por um mês proveu umaproteção significativamente maior contra a oxidação de LDL do que somenteas vitaminas ou a combinação de probucol e vitaminas. Apesar dos efeitospró-oxidantes descritos (Science 1984; 224:569-73) de altas doses de multi-vitaminas não foi evidente ex vivo no grupo de vitaminas somente, não excluia possibilidade de que este possa ter desempenhado um papel in vivo. Al-ternativamente, o efeito de probucol sobre a interleucina-1 e sobre a transfe-rência de colesterol inversa pode ter contribuído para este resultado.
A perda de lúmen após a angioplastia de balão está mostradaser devido a uma remodelagem de vaso inadequada em resposta à hiper-plasia de tecido. Mostramos utilizando o IVUS que o probucol exerce osseus efeitos antirrestenóticos em humanos aperfeiçoando a remodelagemvascular após a angioplastia. A descrição descreve os efeitos de remodela-gem vascular positivos de probucol utilizando o procedimento de angioplas-tia de balão como um exemplo. O probucol, o primeiro agente farmacológicoque demonstrou ter uma capacidade de remodelagem vascular positiva, ouqualquer outro agente similar a ser descrito no futuro para este assunto seriaútil em uma variedade de condições clínicas associadas com a lesão de pa-rede arterial. Tais condições poderiam ser de origem natural ou iatrogenicas.
Mais especificamente, as condições naturais podem incluir as enfermidadeshipertensivas, as enfermidades vasculares que afetam as coronárias, as ar-térias periféricas, as artérias cerebrais, as artérias pulmonares, o suprimentovascular para os rins, e qualquer outro órgão dentro da cavidade abdominal,etc. As condições iatrogenicas para as quais o probucol ou um agente deremodelagem vascular positiva pode ser benéfico poderiam incluir condiçõestais como uma intervenção pós-coronária, isto é, angioplastia de balão, ate-rectomia direcional ou rotacional, angioplastia assistida por laser, terapia depós-radiação, ou stent coronariano ou qualquer outra intervenção a qual po-de estar associada com lesões vasculares as quais levarão à proliferaçãointimai ou remodelagem vascular negativa (constrição). O benefício potencialde um agente de remodelagem vascular positiva não estaria limitado à árvo-re coronária. Lesões vasculares similares no leito vascular periférico renal,carótida, vertebral, mesentérico, também beneficiariam de tal agente. Emoutras condições, tais como a cirurgia pós-desvio, o conduto utilizado para odesvio (veia ou artéria) também se beneficiaria de um gente de remodela-gem vascular. Tal agente poderia favorecer o desenvolvimento (crescimento)do enxerto imediatamente pós-cirurgia e/ou prevenir a sua oclusão devido àhiperplasia intimai ou processo aterosclerótico. Os pacientes com insuficiên-cia renal tratados com hemodiálise através de uma fístula arteriovenosa fre-qüentemente mostram proliferação intimai e doença progressiva de sua deri-vação, a qual eventualmente obstruirá. O agente de remodelagem vascularpode ser benéfico e prolongar a vida da derivação. O transplante pós-órgão,o dano vascular e a proliferação intimai, os quais podem levar à obstruçãovascular e danos de enxerto, é um freqüente problema que pode tambémbeneficiar da utilização de um agente de remodelagem vascular. Além disso,o agente de remodelagem vascular poderia desempenhar um papel no tra-tamento de pacientes com uma condição tal como hipertensão pulmonáriaprimária.
Até agora, a presente invenção e as suas aplicações foram ape-nas descritas para o sistema vascular. É pretendido abranger com estas rei-vindicações a utilização de tal agente para qualquer condição onde uma es-trutura circundada por uma parede muscular se beneficiará de ter a sua pa-rede remodelada (expansão) assim fazendo criando um maior conduto oucavidade.
O probucol ou o agente com propriedades de remodelagem vas-cular positiva poderia ser administrado sistemicamente ou localmente. Aadministração sistêmica poderia ser executada através de injeção intraveno-sa/intra-arterial (injeção de bolus ou perfusão mais longa) oralmente (qual-quer forma de sistemas de aplicação oral), subcutaneamente (injeção, pale-te, liberação lenta, etc), percutaneamente (curativo, creme, gel, etc.) comum perfil de aplicação de curta ação ou longa ação. Um sistema de aplica-ção local incluiria qualquer dispositivo destinado à aplicação local de probu-col ou um agente similar (isto é, cateter de aplicação local, stent revestido ouimpregnado, dispositivo de infusão local, etc).
O probucol, sozinho em combinação com qualquer um dos fár-macos e/ou agentes aqui descritos pode ser utilizado com qualquer um dosdispositivos aqui descritos.
A diabete é um a doença na qual o corpo não consegue proverinsulina suficiente (diabete tipo 1) ou não pode utilizar apropriadamente ainsulina que este produz (diabete tipo 2). A insulina é um hormônio que érequerido para converter o açúcar, os amidos e outros alimentos em energiapara uma atividade ou função celular normal. Em indivíduos saudáveis a in-sulina é liberada ou secretada das células beta das ilhotas de Langerhans,localizadas dentro do pâncreas, após a ingestão de alimentos e/ou bebidas esinaliza os tecidos sensíveis à insulina no corpo, por exemplo, os músculos,para absorver a glicose por meio disto diminuindo os níveis de glicose san-güíneos no sangue.
Aproximadamente cinco a dez por cento da população diagnos-ticada com diabete tem diabete tipo 1. Como resumidamente acima descritoe como conhecido na técnica médica, a diabete tipo 1 resulta da incapacida-de do corpo de produzir insulina suficiente ou mesmo alguma. Portanto, seminsulina suficiente, a glicose não pode entrar nas células do corpo para pro-ver o combustível metabólico requerido. Os noventa a noventa e cinco porcento restantes da população diagnosticada com diabete têm a diabete tipo2. Como resumidamente acima descrito e como conhecido na técnica médi-ca, a diabete tipo 2 resulta de resistência à insulina combinada com umadeficiência de insulina relativa. A resistência à insulina é uma condição naqual quantidades normais de insulina são inadequadas para produzir umaresposta de insulina normal do músculo, do fígado e das células de gordurano corpo. A resistência à insulina nas células musculares reduz a absorçãode glicose e a resistência à insulina nas células do fígado reduz o armaze-namento de glicose com o efeito combinado levando a níveis de glicosesangüínea elevados resultando em vários efeitos deletérios, incluindo as do-enças metabólicas. A resistência à insulina em células de gorduras resultana hidrólise de triglicerídeos armazenados o que eleva os ácidos graxos li-vres no sangue o que por sua vez causa outros efeitos deletérios.
A dislipidemia aterogênica ou a dislipidemia diabética é umacondição associada com a resistência à insulina que é caracterizada por al-tos níveis de triglicerídeos, altos níveis de lipoproteínas de baixa densidadee baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade. A evidência sugere queos altos níveis de triglicerídeos, os altos níveis de lipoproteínas de baixadensidade e os baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade contribuempara a aterosclerose, isto é o acúmulo de gordura nas paredes das artérias.
Essencialmente, a aterosclerose inicia com danos à camada interna ou en-dotélio da artéria e é seguido por um acúmulo de placa que pode por suavez estimular as células que compreendem a artéria a produzir substânciasque podem levar a um acúmulo de placa adicional. O dano inicial é pelo me-nos parcialmente causado pelo desequilíbrio de lipídios acima descrito. Esteprocesso aumenta significativamente a espessura do endotélio e pode even-tualmente desenvolver a um ponto onde o acúmulo de placa rompe. Umavez que a placa rompe, existe uma chance que coágulos de sangue possamformar e bloquear o fluxo de sangue através da artéria doente. A falta defluxo sangüíneo pode ser para um órgão principal tal como o coração, pormeio disto causando um enfarto do miocárdio, ou o cérebro, por meio distocausando um derrame.
Em biologia celular, os receptores ativados por proliferadores deperoxissoma ou PPARs são um grupo de isoformas de fator de transcriçãonuclear que estão proximamente conectados com o metabolismo celular e adiferenciação de células. Até o momento, três tipos de PPARs foram identifi-cados. O PPRS-alfa está expresso em certos tecidos, que incluem o fígado,os rins, o coração, em músculos em adipose. O PPAR-gama, apesar detranscrito mesmo gene, existe em três formas. O PPAR-gama 1 está expres-so em virtualmente todos os tecidos, incluindo o coração, músculo, o cólon,os rins, o pâncreas e o baço. O PPAR-gama 2 está expresso principalmenteno tecido adiposo. O PPAR-gama 3 está expresso em macrófagos, o intesti-no grosso e o tecido adiposo branco. O PPAR-delta está expresso em umavariedade de tecidos, incluindo o cérebro, adiposo e pele.
O PPAR-gama é um alvo da classe de fármaco de tiazolidinedi-onas ou TZDs correntemente utilizadas no tratamento de diabete melitus eoutras doenças que são um produto da ou associado com a resistência àinsulina. As glitazonas, uma classe química das tiazolidinedionas, incluindotroglitazona, pioglitazona e rosiglitazona, ativam os receptores de PPAR-gama em tecidos corporais para exercer múltiplos efeitos metabólicos, oumais bem conhecido sendo uma sensibilidade à insulina aumentada; no en-tanto, as glitazonas também parecem ter efeitos anti-inflamatórios e antiproli-ferativos diretos no tecido vascular através da ativação de receptores dePPAR-gama localizados nos tecidos vasculares que incluem as células en-doteliais (EC), as células de músculo liso (SMC), e as células inflamatórias.
Dados experimentais e clínicos acumulados ao longo da últimadécada sugerem que os ativadores de PPAR-gama, tais como as tiazolidi-nedionas (sensibilizantes de insulina) podem exercer uma função modulado-ra direta na vasculatura além de seus efeitos metabólicos conhecidos e cor-rentemente efetivamente utilizados. O PPAR-gama está expresso e todas ascélulas vasculares, como resumidamente acima descrito, onde seus ativado-res exibem propriedades anti-inflamatórias e antiaterogênicas, por meio distosugerindo que os ligantes de PPAR-gama podem influenciar processos críti-cos em todas as fases de aterosclerose. Por exemplo, as tiazolidinedionaspodem inibir a formação neointimal inibindo o ciclo de célula (G1-S) emSMCs vasculares. As tiazolidinedionas podem inibir a produção de metalo-protease (MMP), especificamente MMP 9 que pode causar a erosão de pla-ca vulnerável. As tiazolidinedionas podem aperfeiçoar o fluxo sangüíneovascular. As tiazolidinedionas podem reduzir a inflamação inibindo a regula-ção de aumento de molécula de adesão (ICAM e VCAM). As tiazolidinedio-nas podem também regular o aumento de produção de oxido nítrico (eNOX)na célula endotelial (EC). O Oxido Nítrico serve para prevenir a trombose e éum vaso dilatador a tiazolidinediona pode também aumentar a produção deadiponectina pelas células de gordura, o que melhora os efeitos da insulina.
Portanto, de acordo com outra modalidade exemplar, as tiazoli-dinedionas podem ser utilizadas sozinhas ou em combinação com um oumais agentes, incluindo os inibidores de mTOR para o tratamento localizadode doenças vasculares. Esta modalidade exemplar pode ser especificamen-te eficaz para o tratamento de indivíduos com doença vascular causada oucontribuída pela diabete tipo 2. As tiazolidinedionas são correntemente utiii-zadas no tratamento de diabete tipo 2 reduzindo a resistência à insulina peri-férica por meio disto diminuindo os níveis de glicose no sangue. Este tipo detratamento envolve a aplicação sistêmica de tiazolidinedionas. No entanto,com base nos dados clínicos que sugerem um efeito ou função moduladordireto nas vasculatura, as tiazolidinedionas podem ser aplicadas localmenteem doses muito menores para o tratamento de doenças vasculares, incluin-do a restenose e a placa vulnerável. As toxicidades sistêmicas de tiazolidi-nedionas associadas com grandes e repetidas doses podem ser evitadaspela aplicação local de baixas doses.
Nesta modalidade exemplar, um dispositivo médico implantáveltal como um stent pode ser utilizado para aplicar as tiazolidinedionas direta-mente a uma área localizada na proximidade do stent ou de outro dispositivomédico implantável. De preferência, as tiazolidinedionas podem ser aplica-das em combinação com os inibidores de mTOR, tais como as rapamicinas.
As rapamicinas, como aqui descritas em detalhes, podem ser utilizadas paratratar eficazmente a retenose. Como aqui descrito, as rapamicinas podemser aplicadas a stents ou outros dispositivos implantáveis para aplicação lo-cal. As rapamicinas podem ser afixadas nos stents em qualquer número demodos, incluindo sendo diretamente aplicadas no stent, contidas em reser-vatórios ou misturadas em polímeros e então aplicadas nos stents. Comotambém aqui descrito, as rapamicinas podem ser combinadas com um oumais agentes que funcionam através dos mesmos ou diferentes mecanismospara conseguir um efeito sinérgico.A aplicação no local de tiazolidinedionas através de um stent ououtro dispositivo médico implantável oferece um número de vantagens emrelação à aplicação sistêmica. A toxicidade sistêmica potencial das tiazolidi-nedionas pode ser eliminada por administração local direta de baixas dosessustentadas de um stent enquanto mantendo o benefício terapêutico. Alémdisso, as tiazolidinedionas mostraram inibir a formação neointimal inibindo ociclo de célula na fase G1-S em células de músculo liso vascular, para inibira produção de metaloprotease (MMP), especificamente MMP-9 que podecausar a erosão de placa vulnerável, para aperfeiçoar o fluxo sangüíneo mi-crovascular, para reduzir a inflamação inibindo a regulação de aumento demolécula de adesão, para regular o aumento de produção de oxido nítricoem células endoteliais e aumenta diretamente a produção de adiponectinapelas células de gordura o que melhora os efeitos da insulina. Consequen-temente, a combinação de inibidores de mTOR com as tiazolidinedionas pa-ra aplicação local proveria um efeito sinérgico no tratamento de doençasvasculares em pacientes diabéticos tipo 2.
Nesta modalidade exemplar, o mecanismo de aplicação para osdois agentes terapêuticos deve de preferência ser projetado para liberar osdois agentes terapêuticos ao longo de diferentes períodos de tempo. Emuma modalidade exemplar preferida, uma porção substancial do inibidor demTOR está configurada para ser liberada ao longo de um período de tempomenor do que ou igual a sessenta dias pelas razões aqui descritas. A dura-ção ou o perfil de liberação pode ser controlada em qualquer número de mo-dos, incluindo aqueles aqui apresentados, por exemplo, concentração deagente e/ou construção de polímero, incluindo a utilização de revestimentossuperiores e polímeros incompatíveis como aqui descritos. Em uma modali-dade exemplar, um veículo polimérico pode ser projetado para liberar o inibi-dor de mTOR através da elução do inibidor de mTOR através do materialpolimérico que compreende o veículo. Em outra modalidade exemplar alter-nativa um veículo polimérico biodegradável pode ser utilizado. Nesta modali-dade exemplar, o inibidor de mTOR é liberado conforme o material poliméri-co degrada. Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, um revesti-mento superior que compreende o mesmo ou um diferente material poliméri-co pode ser utilizado para conseguir a taxa de elução desejada.
Como as tiazolidinedionas funcionam diferentemente do que osinibidores de mTOR, a sua miríade de efeitos terapêuticos pode ser melhorutilizada projetando uma duração de liberação otimizada e taxa de liberaçãonos tecidos vasculares. Por exemplo, a taxa de liberação das tiazolidinedio-nas pode ser vantajosamente projetada para ser diferente do aquela do ini-bidor de mTOR. Dado que as tiazolidinedionas funcionam modulando tantoas funções celulares quanto o metabolismo celular, as tiazolidinedionas se-rão benéficas para o tratamento de fases tanto aguadas quanto crônicas dedoenças vasculares. Consequentemente, a duração de liberação ou taxa deliberação das tiazolidinedionas deve ser maior do que sessenta dias, e maisde preferência maior do que noventa dias e ainda mais de preferência maiordo que cento e oitenta dias. É preferível que uma quantidade substancial dastiazolidinedionas permaneça sobre o dispositivo por tanto tempo quanto pos-sível para tratar a fase crônica assim como a fase aguda da doença vascu-lar. Mais uma vez, esta taxa de liberação pode ser conseguida por qualquernúmero de modos incluindo a concentração de fármaco e as construções dematerial polimérico. Por exemplo, as tiazolidinedionas e o inibidor de mTORpodem ser incorporados em diferentes camadas do mesmo material polimé-rico ou em diferentes polímeros que são depositados em camadas um sobreo outro. Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, um ou mais agen-tes terapêuticos adicionais podem ser afixados por sobre o dispositivo comouma barreira adicional à elução de fármaco. Por exemplo, a heparina ou ou-tros agentes antitrombóticos podem ser utilizados como um mecanismo decontrole e para seu efeito terapêutico. Os vários polímeros e agentes aquidescritos podem ser utilizados para criar uma construção de liberação quepermitirá os perfis de liberação desejados. Em ainda outra modalidade e-xemplar alternativa, um revestimento superior que compreende o mesmo ouum diferente material polimérico pode ser utilizado para conseguir a taxa deelução desejada. Alternativamente, polímeros incompatíveis podem ser utili-zados para prover um meio para controlar a taxa de elução através de bar-reiras químicas e físicas como aqui descrito em detalhes.
As Figuras 91 até 98 ilustram algumas construções de aplicaçãoexemplares básicas. Por exemplo, a Figura 91 ilustra o inibidor de mTOR9402 e a tiazolidinediona 9404 misturados no mesmo material polimérico emuma única camada 9406 e afixados a um stent 9400 ou outro dispositivomédico através dos métodos e materiais aqui descritos. A Figura 92 ilustra oinibidor de mTOR 9502 e a tiazolidinediona 9504 dentro do mesmo materialpolimérico mas em diferentes camadas 9506 e 9508 e afixados a um stent9500 ou outro dispositivo médico através dos métodos e materiais aqui des-critos. Nesta modalidade exemplar, a tiazolidinediona 9504 está posicionadadentro da camada interna 9508, a qual está abaixo da camada externa 9506que compreende o inibidor de mTOR 9502 de modo a potencialmente ajudarno controle da taxa de elução da tiazolidinediona 9504. A Figura 96 ilustra oinibidor de mTOR 9602 e a tiazolidinediona 9604 em diferentes camadas9606 e 9608, com cada camada compreendendo um material polimérico di-ferente, e afixada a um stent 9600 ou outro dispositivo médico através dosmétodos e materiais aqui descritos. Mais uma vez, a camada que contéminibidor de mTOR 9606 é a camada externa por meio disto ajudando poten-cialmente o controle da elução da tiazolidinediona 9604 da camada interna9608. A Figura 94 ilustra o inibidor de mTOR 9702 e a tiazolidinediona 9604dentro do mesmo material polimérico mas em diferentes camadas 9606 e9708 com um revestimento superior 9710 de um ou mais agentes adicionaisou outro material polimérico e afixadas a um stent 9700 ou outro dispositivomédico através dos métodos e materiais aqui descritos. O revestimento su-perior 9710 pode servir a qualquer número de funções, incluindo o controlede elução, proteção de fármaco, aplicabilidade e/ou benefício terapêutico. Orevestimento superior 9710 pode compreender qualquer material biocompa-tível ou agente terapêutico. A Figura 95 ilustra o inibidor de mTOR 9802 e atiazolidinediona 9804 em diferentes camadas 9806 e 9808 que compreen-dem diferentes polimérico diferentes com um revestimento superior de umou mais agentes adicionais ou outro material polimérico 9810 e afixadas aum stent 9800 ou outro dispositivo médico através dos métodos e materiaisaqui descritos. É importante notar que as figuras são somente representa-ções exemplares das numerosas configurações possíveis.
O projeto de um dispositivo médico implantável revestido queelui um fármaco terapêutico, agente e/ou composto requer o equilíbrio de umnúmero de fatores de projeto. Por exemplo, a adição de um revestimento aum dispositivo médico implantável altera o perfil do dispositivo, o que por suavez pode ter um impacto sobre a aplicação do dispositivo. Mais especifica-mente, a adição de um revestimento sobre um stent aumenta o diâmetro dostent, o que por sua vez pode tornar a aplicação mais difícil. Consequente-mente, pode ser preferível minimizar a espessura do revestimento enquantoaumentando a concentração do fármaco terapêutico, agente e/ou composto.
O aumento da concentração do fármaco terapêutico, agente e/ou compostopode aumentar a sua taxa de elução para dentro do tecido circundante ou dacorrente sangüínea. O aumento da taxa de elução pode por sua vez esgotaro fármaco, agente e/ou composto prematuramente. Consequentemente utili-zando os vários projetos aqui descritos, um equilíbrio que resulta no perfil deliberação terapêutica apropriado pode ser conseguido. Os princípios acimamencionados também aplicam-se ao projeto de um dispositivo médico queelui múltiplos fármacos, incluindo a combinação de um composto de tiazoli-dinediona e um inibidor de mTOR. Além disso, existem mais fatores a seremconsiderados no projeto de tal dispositivo de fármaco de combinação tal co-mo as interações de fármaco - fármaco potenciais, a estabilidade de fármacodentro do dispositivo, etc.
O(s) polímero(s) específico(s) utilizado(s) depende(m) do mate-rial específico sobre o qual está(ão) fixado(s). Além disso, o fármaco, agentee/ou composto específico pode também afetar a seleção do(s) polímero(s).
A concentração do inibidor de mTOR, o sirolimus, está aqui des-crita em detalhes. Tipicamente, para um stent de dezoito milímetros de com-primento padrão, a quantidade de sirolimus está na faixa de aproximada-mente cinqüenta a aproximadamente cento e cinqüenta microgramas. Para atiazolidinediona, a quantidade de carregamento desejada para o stent dedezoito milímetros de comprimento padrão está na faixa de cinqüenta a a-proximadamente 1 miligrama. Maiores quantidades podem ser utilizadas de-pendendo de um número de fatores, que incluem o tamanho total do disposi-tivo e aplicabilidade do dispositivo. Além disso, maiores quantidades podemser localmente aplicadas através de outros meios tais como os cateteres deperfusão aqui descritos.
O stent pode compreender qualquer estrutura de suporte ade-quada, incluindo os stents expansíveis por balão, construídos de aço inoxi-dável ou de outras ligas metálicas tais como as ligas de cobalto - cromo,e/ou stents autoexpansíveis, construídos de nitinol ou de outras ligas metáii-cas de memória de forma. Alternativamente, o stent pode ser feito de mag-nésio biodegradável ou de uma liga metálica baseada em ferro. Alternativa-mente, o stent pode ser feito de materiais não-metálicos, tais como cerâmi-cas e/ou polímeros, os quais podem ser biodegradáveis. O stent biodegra-dável serviria como um suporte temporário e eventualmente dissolveria aolongo de um período de tempo variando de dias ou semanas a meses e a-nos. O stent seria montado sobre um cateter de aplicação e aplicado percu-taneamente através do lúmen de um vaso sangüíneo para o local doente.Além disso, o stent pode ser construído com uma pluralidade de furos vaza-dos dentro dos quais um ou mais agentes terapêuticos ou suas combinaçõespodem ser carregados. Consequentemente, uma modalidade exemplar detal stent está abaixo descrita.
A Figura 96 ilustra um dispositivo médico expansível que temuma pluralidade de furos que contêm um agente benéfico para aplicação aotecido pelo dispositivo médico expansível. O dispositivo médico expansível9900 ilustrado na Figura 96 é cortado de um tubo de material para formar umdispositivo expansível cilíndrico. O dispositivo médico expansível 9900 incluiuma pluralidade de seções cilíndricas 9902 interconectadas por uma plurali-dade de elementos de ponte 9904. Os elementos de ponte 9904 permitemque o dispositivo de suporte de tecido dobre axialmente quando passandoatravés do percurso tortuoso da vasculatura para um local de distensão epermite o dispositivo dobrar axialmente quando necessário para coincidircom a curvatura de um lúmen a ser suportado. Cada um dos tubos cilíndri-cos 9902 é formado por uma rede de montantes alongados 9908 os quaissão interconectados por articulações dúcteis 9910 e montantes circunferen-ciais 9912. Durante a expansão do dispositivo médico 9900 as articulaçõesdúcteis 9910 deformam enquanto os montantes 9908 não são deformados.Detalhes adicionais de um exemplo do dispositivo médico expansível estãodescritos na Patente U.S. Número 6.241.762 a qual está aqui incorporadapor referência em sua totalidade.
Como ilustrado na Figura 96, os montantes alongados 9908 e osmontantes circunferenciais 9912 incluem aberturas 9914, algumas das quaiscontém um agente benéfico para aplicação no lúmen dentro do qual o dispo-sitivo médico expansível está implantado. Além disso, outras porções dodispositivo 9900, tais como os elementos de ponte 9904, podem incluir aber-turas, como abaixo discutido com referência à Figura 103. De preferência, asaberturas 9914 são providas em porções não-deformantes do dispositivo9900, tais como os montantes 9908, de modo que as aberturas sejam não-deformantes e o agente benéfico seja aplicado sem risco de ser fraturado,expelido, ou de outro modo danificado durante a expansão do dispositivo.Uma descrição adicional de um exemplo do modo no qual o agente benéficopode ser carregado dentro das aberturas 9914 está descrita no Pedido dePatente U.S. Número de Série 09/948.987, depositado em 07 de Setembrode 2001, o qual está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
As modalidades exemplares da presente invenção ilustradaspodem ser adicionalmente refinadas pela utilização de Análise de ElementoFinito e outras técnicas para otimizar a distensão dos agentes benéficosdentro das aberturas 9914. Basicamente, a forma e a localização das abertu-ras 9914, podem ser modificadas para maximizar o volume dos vazios en-quanto preservando a resistência e rigidez relativamente altas dos montan-tes em relação às articulações dúcteis 9910. De acordo com uma modalida-de exemplar preferida da presente invenção, as aberturas tem uma área depelo menos 32 x 10"6 centímetros quadrados (5 x 10"6 polegadas quadra-das), e de preferência de pelo menos 45 x 10"6 centímetros quadrados (7 x10"6 polegadas quadradas). Tipicamente, as aberturas são cheias aproxima-damente cinqüenta por cento a aproximadamente noventa e cinco por centocom agente benéfico.
As várias modalidades exemplares da presente invenção aquidescritas proveem diferentes agentes benéficos em diferentes aberturas nodispositivo expansível ou um agente benéfico em algumas aberturas e nãoem outras. A estrutura específica do dispositivo médico expansível pode servariada sem afastar-se do espírito da invenção. Como cada abertura é pre-enchida independentemente, composições químicas e propriedades farma-cocinéticas individuais podem ser impostas ao agente benéfico dentro decada abertura.
Um exemplo da utilização de diferentes agentes benéficos emdiferentes aberturas em um dispositivo médico expansível ou agentes bené-ficos em algumas aberturas e não em outras, é no tratamento de restenosede efeito de borda. Como acima discutido, os stents revestidos de geraçãocorrente podem ter um problema com a restenose de efeito de borda ou arestenose que ocorre logo além das bordas do stent e progride ao redor dostent e para dentro do espaço luminal.
As causas de restenose de efeito de borda nos stents de aplica-ção de fármaco de primeira geração não são bem compreendidas. Pode serque a região de lesão de tecido devido à angioplastia e/ou implantação destent estende além da faixa de difusão de agentes benéficos de geração cor-rente tal como o paclitaxel e a rapamicina, os quais tendem a dividir forte-mente dentro do tecido. Um fenômeno similar foi observado em terapias deradiação nas quais baixas doses de radiação nas bordas do stent mostraramestimuladoras na presença de uma lesão. Neste caso, a radiação sobre umcomprimento mais longo até que o tecido não-lesado seja irradiado resolveuo problema. No caso de stents de aplicação de fármaco, a colocação de do-ses mais altas ou de concentrações mais altas de agentes benéficos ao lon-go das bordas de stent, a colocação de diferentes agentes nas bordas destent os quais difundem mais prontamente através do tecido, ou a colocaçãode diferentes agentes benéficos ou combinações de agentes benéficos nasbordas do dispositivo pode ajudar a remediar o problema de restenose deefeito de borda.
A Figura 96 ilustra um dispositivo médico expansível 9900 com"extremidades quentes" ou um agente benéfico provido dentro das aberturas9914a nas extremidades do dispositivo de modo a tratar e reduzir a resteno-se de efeito de borda. As aberturas restantes 9914b na porção central dodispositivo podem estar vazias (como mostrado) ou podem conter uma me-nor concentração de agente benéfico.
Outros mecanismos de restenose de efeito de borda podem en-volver a citotoxicidade de fármacos específicas ou combinações de fárma-cos. Tais mecanismos poderia incluir uma contração de tecido física ou me-cânica similar àquela vista na formação de tecido de cicatriz epidérmica, e ostent pode prevenir a resposta contrátil dentro de seus próprios limites, masnão além de suas bordas. Ainda, o mecanismo desta última forma de reste-nose pode estar relacionado a seqüelas de aplicação de fármaco sustentadoou local na parede arterial que são manifestas mesmo após a próprio fárma-co não estar mais presente dentro da parede. Isto é, a restenose pode seruma resposta a uma forma de lesão nociva relativa à fármaco e/ou o suportede fármaco. Nesta situação, pode ser benéfico excluir certos agentes dasbordas do dispositivo.
A Figura 97 ilustra uma modalidade exemplar alternativa de umdispositivo médico expansível 10200 que tem uma pluralidade de aberturas10230 no qual as aberturas 10230b em uma porção central do dispositivoestão cheias com um agente benéfico e as aberturas 10230a nas bordas dodispositivo permanecem vazias. O dispositivo da Figura 97 é referido comotendo "extremidades frias".
Além da utilização na redução de restenose de efeito de borda, odispositivo médico expansível 10200 da Figura 97 pode ser utilizado em con-junto com o dispositivo médico expansível 9900 da Figura 96 ou outro stentde aplicação de fármaco quando um procedimento de colocação de stentinicial precisa ser suplementado com um stent adicional. Por exemplo, emalguns casos o dispositivo 9900 da Figura 96 com "extremidades quentes"ou um dispositivo com uma distribuição uniforme de fármaco pode ser im-propriamente implantado. Se o médico determinar que o dispositivo não co-bre uma porção suficiente do lúmen um dispositivo suplementar pode seradicionado a uma extremidade do dispositivo existente e sobrepondo ligei-ramente o dispositivo existente. Quando o dispositivo suplementar é implan-tado, o dispositivo 10200 da Figura 92 é utilizado de modo que as "extremi-dades frias" do dispositivo médico 10200 impedem uma dosagem dupla doagente benéfico nas porções sobrepostas dos dispositivos 9900, 10200.
A Figura 98 ilustra uma modalidade exemplar alternativa adicio-nal da invenção na qual diferentes agentes benéficos são posicionados den-tro de diferentes furos de um dispositivo médico expansível 11300. Um pri-meiro agente benéfico está provido dentro de furos 11330a nas extremida-des do dispositivo e um segundo agente benéfico está provido dentro de fu-ros 11330b em uma porção central do dispositivo. O agente benéfico podeconter diferentes fármacos, os mesmos fármacos em diferentes concentra-ções, ou diferentes variações do mesmo fármaco. A modalidade exemplarda Figura 98 pode ser utilizada para prover um dispositivo médico expansí-vel 11300 com ou "extremidades quentes" ou "extremidades frias".
De preferência, cada porção de extremidade do dispositivo11300 a qual inclui os furos 11330a que compreende o primeiro agente be-néfico estende pelo menos um furo e até aproximadamente quinze furos daborda. Esta distância corresponde a aproximadamente 0,127 (0,005) a apro-ximadamente 2,5 mm (0,1 polegadas) da borda de um dispositivo não-expandido. A distância da borda do dispositivo 11300 a qual inclui o primeiroagente benéfico é de preferência aproximadamente uma seção onde umaseção é definida entre os elementos de ponte.
Diferentes agentes benéficos que compreendem diferentes fár-macos podem ser dispostos dentro de diferentes aberturas no stent. Istopermite a aplicação de dois ou mais agentes benéficos de um único stent emqualquer padrão de aplicação desejado. Alternativamente, diferentes agen-tes benéficos que compreendem o mesmo fármaco em diferentes concen-trações podem ser dispostos dentro de diferentes aberturas. Isto permite queo fármaco seja uniformemente distribuído para o tecido com uma estruturade dispositivo não-uniforme.
Os dois ou mais agentes benéficos diferentes providos nos dis-positivos aqui descritos podem compreender (1) fármacos diferentes; (2) di-ferentes concentrações do mesmo farmaco; (3) o mesmo farmaco com dife-rentes cinéticas de liberação; isto é, diferentes taxas de erosão de matriz; ou(4) diferentes formas do mesmo farmaco. Exemplos de diferentes agentesbenéficos formulados que compreendem o mesmo farmaco com diferentescinéticas de liberação podem utilizar diferentes condutores para conseguir osperfis de elução de diferentes formas. Alguns exemplos de diferentes formasdo mesmo farmaco incluem as formas de um farmaco que tem hidrofilicidadeou lipofilicidade variáveis.
Em um exemplo do dispositivo 11300 da Figura 98, os furos11330a nas extremidades do dispositivo são carregados com um primeiroagente benéfico que compreende um farmaco com alta lipofilicidade enquan-to que os furos 11330b na porção central do dispositivo são carregados comum segundo agente benéfico que compreende o farmaco com uma menorlipofilicidade. O primeiro agente benéfico de alta lipofilicidade nas "extremi-dades quentes" difundirá mais prontamente dentro do tecido circundante re-duzindo a restenose de efeito de borda.
O dispositivo 11300 pode ter uma linha de transição abrupta naqual o agente benéfico muda de um primeiro agente para um segundo agen-te. Por exemplo, todas as aberturas dentro de 1,27 mm (0,05 polegadas) daextremidade do dispositivo podem compreender o primeiro agente enquantoque as aberturas restantes compreendem o segundo agente. Alternativa-mente, o dispositivo pode ter uma transição gradual entre o primeiro agentee o segundo agente. Por exemplo, uma concentração do farmaco dentro dasaberturas pode progressivamente aumentar (ou diminuir) na direção das ex-tremidades do dispositivo. Em outro exemplo, uma quantidade de um primei-ro farmaco dentro das aberturas aumenta enquanto que uma quantidade deum segundo farmaco dentro das aberturas diminui movendo na direção dasextremidades do dispositivo.
A Figura 99 ilustra uma modalidade exemplar alternativa adicio-nal de um dispositivo médico expansível 12400 no qual diferentes agentesbenéficos estão posicionados dentro de diferentes aberturas 12430a,12430b no dispositivo em um modo alternado ou disperso. Deste modo, múl-tiplos agentes benéficos podem ser aplicados no tecido sobre a área inteiraou uma porção da área suportada pelo dispositivo. Esta modalidade exem-plar será útil para a aplicação de múltiplos agentes benéficos onde a combi-nação dos agentes benéficos em uma única composição para carregamentono dispositivo não é possível devido a interações ou problemas de estabili-dade entre os agentes benéficos.
Além da utilização de diferentes agentes benéficos dentro dediferentes aberturas para conseguir diferentes concentrações de fármaco emdiferentes áreas definidas de tecido, o carregamento de diferentes agentesbenéficos dentro de diferentes aberturas pode ser utilizado para prover umadistribuição espacial mais uniforme do agente benéfico aplicado em casosonde o dispositivo médico expansível tem uma distribuição não-uniforme deaberturas na configuração expandida.
A utilização de diferentes farmacos dentro de diferentes abertu-ras em um modo interdisperso ou alternado permite a aplicação de dois far-macos diferentes as quais podem não ser aplicáveis se combinadas dentrodo mesmo polímero/composição de matriz de fármaco. Por exemplo, as pró-prios farmacos podem interagir em um modo indesejável. Alternativamente,os dois farmacos podem não ser compatíveis com os mesmos polímerospara a formação da matriz ou com os mesmos solventes para a aplicação dopolímero/matriz de fármaco dentro das aberturas.
Ainda, a modalidade exemplar da Figura 99 que tem diferentesfarmacos dentro de diferentes aberturas em uma disposição interdispersaprove a capacidade de aplicar diferentes farmacos com cinéticas de aplica-ção desejadas muito diferentes do mesmo dispositivo médico ou stent e oti-mizar a cinética de liberação dependendo do mecanismo de ação e das pro-priedades dos agentes individuais. Por exemplo, a solubilidade em água deum agente afeta grandemente a liberação do agente de um polímero ou ou-tra matriz. Um composto altamente solúvel em água geralmente será aplica-do muito rapidamente de uma matriz de polímero, enquanto que, um agentelipofílico será aplicado por um período de tempo mais longo da mesma ma-triz. Assim, se um agente hidrofílico e um agente lipofílico devem ser aplica-dos como uma dupla combinação de fármacos de um dispositivo médico, édifícil conseguir um perfil de liberação desejado para estes dois agentes a-plicados da mesma matriz de polímero.
O sistema da Figura 99 permite a aplicação de um fármaco hi-drofílico e um lipofílico facilmente do mesmo stent. Ainda, o sistema da Figu-ra 99 permite a aplicação de dois agentes a duas cinéticas de liberação e/ouperíodos de administração diferentes. Cada uma da liberação inicial nas pri-meiras vinte e quatro horas, da taxa de liberação após as primeira vinte equatro horas, do período de administração total e quaisquer outras caracte-rísticas da liberação dos dois fármacos pode ser independentemente contro-lada. Por exemplo, a taxa de liberação do primeiro agente benéfico pode serdisposta para ser aplicada com pelo menos quarenta por cento (de preferên-cia pelo menos cinqüenta por cento) do fármaco aplicado nas primeiras vintee quatro horas e o segundo agente benéfico pode ser disposto para ser apli-cado com menos de vinte por cento (de preferência menos de dez por cento)do fármaco aplicado nas primeiras vinte e quatro horas. O período de admi-nistração do primeiro agente benéfico pode ser de aproximadamente trêssemanas ou menos (de preferência duas semanas ou menos) e o período deadministração do segundo agente benéfico pode ser de aproximadamentequatro semanas ou mais.
A restenose ou a recorrência de oclusão pós- intervenção, en-volve uma combinação ou série de processos biológicos. Estes processosincluem a ativação de plaquetas e de macrófagos. As citocinas e os fatoresde crescimento contribuem para a proliferação de células de músculo liso eregulação de aumento de genes e metaloproteinases levam ao crescimentode células, remodelagem de matriz extracelular, e migração de células demúsculo liso. Uma terapia de fármaco a qual trata de uma pluralidade destasprocessos por uma combinação de fármacos pode ser a terapia antirrestenó-tica de mais sucesso. A presente invenção prove um meio para conseguir talcombinação de terapia de fármaco com sucesso.
Os exemplos abaixo discutidos ilustram alguns dos sistemas defármacos combinados os quais beneficiam-se da capacidade de liberar dife-rentes fármacos em diferentes furos ou aberturas. Um exemplo de um sis-tema benéfico para aplicar dois fármacos de furos interdispersos ou alterna-dos é a aplicação de um agente anti-inflamatório ou um agente imunossu-pressor em combinação com um agente antiproliferativo ou um agente anti-migratório. Outras combinações destes agentes podem também ser utiliza-das para direcionar múltiplos processos biológicos envolvidos em restenose.
O agente anti-inflamatório mitiga a resposta inflamatória inicial do vaso àangioplastia e aplicação de stent e é aplicado a uma alta taxa inicialmenteseguida por uma aplicação mais lenta ao longo de período de tempo de a-proximadamente duas semanas para coincidir com o pico no desenvolvimen-to de macrófagos os quais estimulam a resposta inflamatória. O agente anti-proliferativo é aplicado a uma taxa relativamente uniforme ao longo de perí-odo de tempo mais longo para reduzir a migração e a proliferação de célulasde músculo liso.
Além dos exemplos que são dados abaixo, o gráfico seguinteilustra algumas das terapias de combinação de dois fármacos úteis as quaispodem ser conseguidas colocando os fármacos dentro de aberturas diferen-tes no dispositivo médico.
<table>table see original document page 236</column></row><table>A colocação dos fármacos dentro de diferentes aberturas permi-te que a cinética de liberação seja modelada para o agente específico inde-pendente da hidrofobilicidade ou lipofobicidade do fármaco. Exemplos dealgumas disposições para a aplicação de um fármaco lipofilíco a uma taxade liberação substancialmente constante ou linear estão descritos no WO04/110302 publicada em 23 de Dezembro de 2004, a qual está aqui incorpo-rada por referência em sua totalidade. Exemplos de algumas disposiçõespara a aplicação de um fármaco hidrofilíco estão descritos WO 04/043510,publicada em 27 de Maio de 2004, a qual está aqui incorporada por referên-cia em sua totalidade. Os fármacos hidrofílicas acima listadas incluem CdA,Gleevec, VIP, insulina, e ApoA-1 milano. Os fármacos lipofílicos acima lista-dos incluem paclitaxel, Epotilona D, rapamicina, pimecrolimus, PKC-412 eDexametazona. O Farglitazar é parcialmente lipofílico e parcialmente hidrofi-líco.
Além da aplicação de múltiplos fármacos para tratar diferentesprocessos biológicos envolvidos em restenose, a presente invenção podeaplicar dois fármacos diferentes para tratamento de diferentes doenças domesmo stent. Por exemplo, um stent pode aplicar um antiproliferativo, talcomo o paclitaxel ou um fármaco limus de um conjunto de aberturas para otratamento de restenose enquanto aplicando um fármaco conservante mio-cardial, tal como a insulina, de outras aberturas para o tratamento de infartodo miocárdio agudo.
Em muitos dos dispositivos expansíveis conhecidos e para odispositivo ilustrado na Figura 100, a cobertura do dispositivo 13500 é maiornas porções de tubo cilíndrico 13512 do dispositivo do que nos elementos deponte 13514. A cobertura é definida como a razão de área de superfície dodispositivo para a área do lúmen dentro do qual o dispositivo está distendido.Quando um dispositivo com cobertura variável é utilizado para aplicar umagente benéfico contido nas aberturas no dispositivo, a concentração de a-gente benéfico aplicado no tecido adjacente às porções de tubo cilíndrico13512 é maior do que o agente benéfico aplicado no tecido adjacente aoselementos de ponte 13514. De modo a tratar desta variação longitudinal naestrutura de dispositivo e outras variações em cobertura de dispositivo o queleva a concentrações de aplicação de agente benéfico desiguais, a concen-tração do agente benéfico pode ser variada dentro das aberturas em por-ções do dispositivo para conseguir uma distribuição mais uniforme do agentebenéfico através de todo o tecido. No caso da modalidade exemplar ilustradana Figura 100, as aberturas 13530a nas porções de tubo 13512 incluem umagente benéfico com uma menor concentração de fármaco do que as aber-turas 13530b nos elementos de ponte 13514. A uniformidade de aplicaçãode agente pode ser conseguida em uma variedade de modos incluindo variara concentração de fármaco, o diâmetro ou forma de abertura, a quantidadede agente dentro da abertura (isto é, a percentagem da abertura preenchi-da), o material de matriz, ou a forma do fármaco.
Outro exemplo de uma aplicação para a utilização de diferentesagentes benéficos dentro de diferentes aberturas está em um dispositivomédico expansível 14600, como ilustrado na Figura 104, configurado parautilização em uma bifurcação em um vaso. Os dispositivos de bifurcaçãoincluem um furo lateral 14610 o qual está posicionado para permitir que osangue flua através de uma ramificação lateral de um vaso. Um exemplo deum dispositivo de bifurcação está descrito na Patente U.S. Número6.293.967, a qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade. Odispositivo de bifurcação 14600 inclui o detalhe de furo lateral 14610 queinterrompe o padrão regular de travessas as quais formam o restante do dis-positivo. Como uma área ao redor de uma bifurcação é uma área especifi-camente problemática para a restenose, uma concentração de um fármacoantiproliferativa pode ser aumentada em aberturas 14630a em uma área quecircunda o furo lateral 14610 do dispositivo 14600 para aplicar concentra-ções aumentadas do fármaco onde necessário. As aberturas restantes14630b em uma área afastada da abertura lateral contêm um agente benéfi-co com uma menor concentração do antiproliferativo. O antiproliferativo au-mentado aplicado na região que circunda o furo de bifurcação pode ser pro-vido por um diferente agente benéfico que contém um fármaco diferente ouum diferente agente benéfico que contém uma maior concentração do mes-mo fármaco.
Além da aplicação de diferentes agentes benéficos para o muralou lado abluminal do dispositivo médico expansível para o tratamento daparede de vaso, agentes benéficos podem ser aplicados no lado luminal dodispositivo médico expansível para impedir ou reduzir a trombose. Os fárma-cos os quais são aplicados na corrente sangüínea do lado luminal do dispo-sitivo podem ser localizadas em uma extremidade mais próxima do dispositi-vo ou uma extremidade mais distante do dispositivo.
Os métodos para carregar os diferentes agentes benéficos den-tro de diferentes aberturas em um dispositivo médico expansível podem in-cluir técnicas conhecidas tais como imersão e revestimento e também astécnicas de microjateamento piezoelétrico conhecidas. Os dispositivos demicroinjeção podem ser controlados por computador para aplicar quantida-des precisas de dois ou mais agentes benéficos líquidos a localizações pre-cisas sobre o dispositivo médico expansível em um modo conhecido. Porexemplo, um dispositivo de jateamento de agente duplo pode aplicar doisagentes simultaneamente ou seqüencialmente dentro das aberturas. Ondeos agentes benéficos são carregados dentro de furos vazados no dispositivomédico expansível, um lado luminal das aberturas vazadas podem ser blo-queado durante o carregamento por um mandril resiliente que permite queos agentes benéficos sejam aplicados em forma líquida, tal como com umsolvente. Os agentes benéficos podem também ser aplicados por dispositi-vos de injeção manuais.
EXEMPLO 8
A Figura 102 ilustra um stent de fármaco duplo 15700 que temum agente anti-inflamatório e um agente antiproliferativo aplicados de dife-rentes furos no stent para prover cinéticas de liberação independentes dosfármacos as quais estão especificamente programadas para corresponderaos processos biológicos de restenose. De acordo com este exemplo, ostent de fármaco duplo inclui um agente anti-inflamatório pimecrolimus den-tro de um primeiro conjunto de aberturas 15710 em combinação com agenteantiproliferativo paclitaxel dentro de um segundo conjunto de aberturas15720. Cada agente é provido dentro de uma matriz de material dentro dosfuros do stent em uma disposição de deposição específica projetada paraconseguir a cinética de liberação ilustrada na Figura 106. Cada um dos fár-macos é aplicado primariamente muralmente para o tratamento de resteno-se.
Como ilustrado na Figura 102, o pimecrolimus é provido no stentpara uma aplicação direcional para o lado mural do stent pela utilização deuma barreira 15712 no lado luminal do furo. A barreira 15712 é formada porum polímero biodegradável. O pimecrolimus é carregado dentro dos furosem um modo o qual cria uma cinética de liberação que tem fases duplas.Uma primeira fase da liberação de pimecrolimus é provida por uma regiãomuralmente localizada 15716 da matriz a qual tem uma formulação de libe-ração rápida que inclui o pimecrolimus e um polímero biodegradável (PLGA)com uma alta percentagem de fármaco, tal como aproximadamente noventapor cento de fármaco para aproximadamente dez por cento de polímero.Uma segunda fase da liberação é provida por uma região central 15714 damatriz com pimecrolimus e polímero biodegradável (PLGA) em uma razãode aproximadamente cinqüenta por cento de fármaco para cinqüenta porcento de polímero. Como pode ser visto no gráfico da Figura 103, a primeirafase da liberação de pimecrolimus aplica aproximadamente cinqüenta porcento do fármaco carregado em aproximadamente as primeiras vinte e qua-tro horas. A segunda fase da liberação aplica os cinqüenta por cento restan-tes ao longo de aproximadamente duas semanas. Esta liberação é especifi-camente programada para coincidir com a progressão do processo inflama-tório que segue a angioplastia e aplicação de stent. Além de ou como umaalternativa à mudança da concentração de fármaco entre as duas regiõespara conseguir a liberação de duas fases, diferentes polímeros ou diferentesrazões de comonômero do mesmo polímero podem ser utilizados em duasregiões diferentes de fármaco para conseguir as duas taxas de liberaçãodiferentes.
O paclitaxel é carregado dentro das aberturas 15720 em ummodo o qual cria uma cinética de liberação que tem uma liberação substan-cialmente linear após aproximadamente as primeiras vinte e quatro horas,como ilustrado na Figura 103. As aberturas de paclitaxel 15720 são carrega-das com três regiões que incluem uma região de base 15722 de polímeroprimário com fármaco mínimo em um lado luminal do furo, uma região cen-trai 15724 com paclitaxel e polímero (PLGA) provido em um gradiente deconcentração, e uma região de tampa 15726 com primariamente polímero aqual controla a liberação do paclitaxel. O paclitaxel é liberado com uma libe-ração inicial no primeiro dia de aproximadamente cinco a aproximadamentequinze por cento da carga de fármaco total seguido por uma liberação subs-tancialmente linear por aproximadamente vinte a noventa dias. Exemplosadicionais de disposições para o paclitaxel dentro dos furos com um gradien-te de concentração estão descritos no WO 04/110302 acima apresentado.
A Figura 102 ilustra as regiões de fármaco, barreira, e tampacomo regiões distintas dentro das aberturas para facilidade de ilustração.
Deve ser compreendido que estas regiões são indistintas e formadas poruma mistura das diferentes áreas. Assim, apesar das camadas de barreiraserem primariamente de polímero sem fármaco, dependendo dos processosde fabricação empregados, alguma pequena quantidade de fármaco da regi-ão subsequente pode ser incorporada na região de barreira.
A quantidade dos farmacos aplicado varia dependendo do tama-nho do stent. Para um stent de três mm por seis mm a quantidade pimecro-limus é de aproximadamente cinqüenta a aproximadamente três microgra-mas de preferência aproximadamente cem a aproximadamente duzentos ecinqüenta microgramas. A quantidade de paclitaxel aplicada deste stent é deaproximadamente cinco a aproximadamente cinqüenta microgramas de pre-ferência aproximadamente dez a aproximadamente trinta microgramas. Emum exemplo, aproximadamente duzentos microgramas de pimecrolimus eaproximadamente vinte microgramas de paclitaxel são aplicados. Os farma-cos podem ser localizados dentro de furos alternados no stent. No entanto,em vista da grande diferença nas doses a serem aplicadas entre os doisfarmacos, pode ser desejável colocar o paclitaxel dentro de cada terceiro ouquarto furo no stent. Alternativamente, os furos para aplicação do fármacode baixa dosagem (paclitaxel) podem ser feitos menores do que os furospara a dose alta.
Os enchimentos de polímero/fármaco são formados por técnicade injeção piezoelétrica controlada por computador como descrito no WO04/026182 publicada em 01 de Abril de 2004, a qual está aqui incorporadapor referência em sua totalidade. Os enchimentos do primeiro agente podemser formados primeiro seguidos pelos enchimentos do segundo agente utili-zando o injetor piezoelétrico. Alternativamente, o sistema do WO 04/02182pode ser equipado com aplicadores piezoelétricos dupios para aplicar osdois agentes ao mesmo tempo
EXEMPLO 9
De acordo com este exemplo, o stent de fármaco duplo inclui oGleevec dentro do primeiro conjunto de aberturas 15710 em combinaçãocom o agente antiproliferativo paclitaxel dentro do segundo conjunto de aber-turas 15720. Cada agente é provido em um material de matriz dentro dosfuros do stent em uma disposição de enchimento específica projetada paraconseguir a cinética de liberação ilustrada na Figura 103.
O Gleevec é aplicado com uma liberação de duas fases que in-clui uma alta liberação inicial no primeiro dia e então uma lenta liberação poruma a duas semanas. A primeira fase da liberação de Gleevec aplica apro-ximadamente cinqüenta por cento do fármaco carregado em aproximada-mente as primeiras vinte e quatro horas. A segunda fase da liberação aplicaos cinqüenta por cento restantes ao longo de aproximadamente uma - duassemanas. O paclitaxel é carregado dentro das aberturas 15720 em um modoo qual cria a cinética de liberação que tem uma liberação substancialmentelinear após aproximadamente as primeiras vinte e quatro horas, como ilus-trado na Figura 103 e como acima descrito no Exemplo 8.
A quantidade dos fármacos aplicado varia dependendo do tama-nho do stent. Para um stent de três mm por seis mm a quantidade de Glee-vec é de aproximadamente duzentos a aproximadamente quinhentos micro-gramas, de preferência aproximadamente trezentos a aproximadamentequatrocentos microgramas. A quantidade de paclitaxel aplicada deste stent éde aproximadamente cinco a aproximadamente cinqüenta microgramas, depreferência aproximadamente dez a aproximadamente trinta microgramas.Como no Exemplo 8, os fármacos podem estar localizados dentro de furos al-ternados no stent ou interdispersos em um modo não-altemado. Os enchimen-tos de polímero/fármaco são formados no modo descrito no Exemplo 8.
EXEMPLO 10
De acordo com este exemplo, o stent de fármaco duplo inclui oPKC-412 (um regulador de crescimento de célula) dentro do primeiro conjun-to de aberturas em combinação com o agente antiproliferativo paclitaxel den-tro do segundo conjunto de aberturas. Cada agente está provido em umamatriz de material dentro dos furos do stent em uma disposição de enchi-mento específica projetada para conseguir a cinética de liberação abaixodiscutida.
O PKC-412 é aplicado a uma taxa substancialmente constanteapós aproximadamente as primeiras vinte e quatro horas com a liberação aolongo de um período de aproximadamente quatro a dezesseis semanas, depreferência aproximadamente seis a doze semanas. O paclitaxel é carrega-do dentro das aberturas em um modo o qual cria uma cinética de liberaçãoque tem uma liberação substancialmente linear após aproximadamente asprimeiras vinte e quatro horas com a liberação ao longo de um período deaproximadamente quatro a dezesseis semanas, de preferência aproxima-damente seis a doze semanas.
A quantidade dos fármacos aplicado varia dependendo do tama-nho do stent. Para um stent de três mm por seis mm a quantidade de PKC-412 é de aproximadamente cem a aproximadamente quatrocentos micro-gramas, de preferência aproximadamente cento e cinqüenta a aproximada-mente duzentos e cinqüenta microgramas. A quantidade de paclitaxel apli-cada deste stent é de aproximadamente cinco a aproximadamente cinqüentamicrogramas, de preferência aproximadamente dez a aproximadamente trin-ta microgramas. Como no Exemplo 8, os fármacos podem estar localizadosdentro de furos alternados no stent ou interdispersos em um modo não-altemado. Os enchimentos de polímero/fármaco são formados no mododescrito no Exemplo 8.
AGENTES TERAPÊUTICOS
A presente invenção refere-se à aplicação de agentes antirres-tenóticos que incluem o paclitaxel, rapamicina, cladribina (CdA), e seus deri-vados, assim como outros agentes cintotóxicos ou citostáticos e agentesestabilizantes de microtúbulo. Apesar dos agentes antirrestenóticos teremsido aqui primariamente descritos, a presente invenção pode também serutilizada para aplicar outros agentes sozinhos ou em combinação com osagentes antirrestenóticos. Alguns dos agentes terapêuticos para utilizaçãocom a presente invenção os quais podem ser transmitidos primariamenteluminalmente, primariamente muralmente, ou ambos podem ser aplicadossozinhos ou em combinação incluem, mas não estão limitados a, antiprolife-rativos, antitrombinas, imunossupressores incluindo o sirolimus, agentes an-tilipídios, agentes anti-inflamatórios, antineoplásticos, antiplaquetas, agentesangiogênicos, agentes antiangiogênicos, vitaminas, antimitóticos, inibidoresde metaloproteinase, doadores de NO, estradiois, agentes antiesclerosantes,e agentes vasoativos, fatores de crescimento endotelial, estrogênio, betabloqueadores, bloqueadores de AZ, hormônios, estatinas, fatores de cresci-mento de insulina, antioxidantes, agentes estabilizantes de membrana, anta-gonistas de cálcio, retenoide, bivalirrudina, fenoxodiol, e toposide, ticlopidina,dipiridamole, e trapidil sozinhos ou em combinações com qualquer agenteterapêutico aqui mencionado. Os agentes terapêuticos também incluem ospeptídeos, lipoproteínas, polipeptídeos, polipeptídeos de codificação de poli-nucleotídeos, lipídios, fármacos de proteína, fármacos de conjugado de pro-teína, enzimas, oligonucleotídeos e seus derivados, ribozimas, outro materialgenético, células, antissentido, oligonucleotídeos anticorpos monoclonais,plaquetas, prionas, vírus, bactérias, e células eucarióticas tais como as célu-las endoteliais, células tronco, inibidores de ACE, monócitos/macrófagos oucélulas de músculo liso vascular para apresentar alguns exemplos. O agenteterapêutico pode também ser uma pró-fármaco, o qual metaboliza no fárma-co desejado quando administrado a um hospedeiro. Além disso, os agentesterapêuticos podem ser pré-formulados como microcápsulas, microesferas,microbolhas, lipossomas, niossomas, emulsões, dispersões ou similares an-tes de serem incorporados na camada terapêutica. Os agentes terapêuticospodem também ser isótopos radioativo ou agentes ativados por alguma ou-tra forma de energia tais como a luz ou a energia ultrassônica, ou por outrasmoléculas circulantes que podem ser sistemicamente administradas. Os a-gentes terapêuticos podem executar múltiplas funções que incluem modulara angiogênese, restenose, proliferação de células, trombose , agregação deplaquetas, coagulação, e vasodilatação.
Os anti-inflamatórios incluem mas não estão limitados a anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAID), tais como os derivados de ácido acé-tico arila, por exemplo, Diclofenaco; derivados de ácido propionico arila, porexemplo Naproxen; e derivados de ácido salicílico, por exemplo Diflunisal.Os anti-inflamatórios também incluem os glucocoriticoides (esteróides) taiscomo a dexametazona, aspirina, prednisolona, e triamcinolona, pirfenidona,ácido meclofenâmico, tranilast, e anti-inflamatórios não-esteroidais. Os anti-inflamatórios podem ser utilizados em combinação com os antiproliferativospara mitigar a reação do tecido ao antiproliferativo.
Os agentes podem também incluir os antilinfócitos; substânciasantimacrófago; agentes imunomoduladores; inibidores de ciclo-oxigenase;antioxidantes; fármacos de diminuição de colesterol; estatinas e angiotenosem enzima de conversão (ACE); fibrinolíticos; inibidores da cascata de coa-gulação intrínseca; antiperlipoproteinêmicos; e agentes antiplaquetas; anti-metabólitos; tais como 2-clorodeóxi adenosina (2-CdA ou cladribina); imu-nossupressores que incluem o sirolimus, everolimus, tacrolimus, e toposide,e mitoxantrona; antileucócitos tais como 2-CdA, inibidores de IL-1, anticor-pos monoclonais anti-CD116/CD18, anticorpos monoclonais para VCAM ouICAM, protoporfirina de zinco; substâncias antimacrófago tais como os fár-macos que elevam o NO; sensibilizadores de células para insulina que inclu-em glitazonas; lipoproteínas de alta densidade (HDL) e derivados; e facsími-le sintético de HDL, tal como lipator, lovestatina, pranastina, atorvastatina,sinvastatina, e derivados de estatina; vaso dilatadores, tais como adenosina,e dipiridamole; doadores de oxido nítrico; prostaglandinas e seus derivados;compostos anti-TNF; fármacos de hipertensão que incluem os Beta bloque-adores, inibidores de ACE e bloqueadores de canal de cálcio; substânciasvasoativas que incluem os polipeptídeos intestinais vasoativos (VIP); insuli-na; sensibilizadores de células para insulina que incluem glitazonas, agonis-tas de P par, e metformina; quinases de proteína; oligonucleotídeos antis-sentido que incluem resten-NG; agentes antiplaquetas que incluem tirofiban,eptifibatide, e abciximab; cardioprotetantes que incluem VIP, peptídeo deativação de adenilato ciclase de pituitária (PACAP), apoA-l milano, amlodipi-na, nicorandil, cilostaxona, e tienopiridina; inibidores de ciclo-oxigenase queincluem os inibidores COX-1 e COX-2; e inibidores de petidose os quais au-mentam o metabolismo glicolítico que incluem omnipatrilat. Outros fármacosos quais podem ser utilizados para tratar a inflamação incluem os agentesde diminuição de lipídeos, estrogênio e progestina, agonistas de receptor deendotelina e antagonistas de interleucina-6 e Adiponectina.
Os agentes também podem ser aplicados utilizando uma abor-dagem baseada em terapia de genes em combinação com um dispositivomédico expansível. A terapia de gene refere-se à aplicação de genes exó-genos a uma célula ou tecido, por meio disto fazendo com que as célulasalvo expressem o produto de gene exógeno. Os genes são tipicamente apli-cados ou por métodos mecânicos ou mediados por vetor.
Alguns dos agentes aqui descritos podem ser combinados comaditivos os quais preservam a sua atividade. Por exemplo, aditivos que in-cluem tensoativos, antiácidos, antioxidantes, e detergentes podem ser utili-zados para minimizar a desnaturação e agregação de um fármaco de proteí-na. Tensoativos aniônicos, catiônicos, ou não-iônicos podem ser utilizados.Exemplos de excipientes não-iônicos incluem mas não estão limitados a a-çúcares que incluem sorbitol, sacarose, trealose; dextranos que incluem dex-tran, carbóxi metil (CM) dextran, dietilamino etil (DEAE) dextran; derivadosde açúcar que incluem ácido D glucosamínico, e D glicose dietil mercapital;poliéteres sintéticos que incluem o polietileno glicol (PEO) e polivinil pirroli-dona (PVP); ácidos carboxílicos que incluem ácido D láctico, ácido glicólico,e ácido propiônico; tensoativos com afinidade para interfaces hidrofóbicasque incluem n-dodecil-beta-D-maltosídeo, n-octil-beta-D-glicosídeo, PEO -ésteres de ácido graxo (por exemplo estearato (myrj 59) ou oleato), PEO -ésteres de ácido graxo-sorbitano (por exemplo, Tween 80, PEO - 20 mono-oleato de sorbitano) sorbitano - ésteres de ácido graxo (por exemplo, SPAN60, monoestearato de sorbitano), PEO - gliceril-ésteres de aço graxo; glicerilésteres de aço graxo (por exemplo gliceril monoestearato), PEO - éteres dehidrocarboneto (por exemplo, PEO-10 oleil éter; triton X-100; e Lubrol. E-xemplos de detergentes iônicos incluem mas não estão limitados a sais deácido graxo que incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio, e este-arato de zinco; fosfolipídios que incluem lecitina e fosfatidil colina; (PC) CM-PEG; ácido eólico; sulfato dodecil de sódio (SDS); ducosato (AOT); e ácidotalmocólico.
De acordo com outra modalidade exemplar, um stent ou suporteintraluminal como aqui descrito, pode ser revestido com um agente antitrom-bótico além de um ou mais agentes terapêuticos depositados dentro dos fu-ros ou aberturas. Em uma modalidade exemplar, o stent pode ser fabricadocom as aberturas no mesmo e antes da adição ou deposição de outros a-gentes terapêuticos dentro das aberturas, um agente antitrombótico, com ousem um veículo de transporte (polímero, ou matriz polimérica) pode ser afi-xado no stent ou em uma sua porção. Nesta modalidade exemplar, as super-fícies luminal e abluminal do stent podem ser revestidas com o agente ourevestimento antitrombótico, assim como as superfícies das paredes dasaberturas. Em uma modalidade exemplar alternativa, um stent pode primeiroser revestido com um agente ou revestimento antitrombótico e então as a-berturas podem ser fabricadas. Nesta modalidade exemplar, somente assuperfícies luminal e abluminal teriam o agente ou revestimento antitrombó-tico e não as paredes das aberturas. Em cada uma dessas modalidadesqualquer número de agentes antitrombóticos pode ser afixado a todo ou aporções dos stents. Além disso, qualquer número de técnicas conhecidaspode ser utilizado para afixar o agente antitrombótico no stent tal como a-quele utilizado com o HEPACOAT™sobre o Stent Coronário Bx Velocity® daCordis Corporation. Alternativamente, os stents podem ser fabricados comuma textura de superfície áspera ou ter uma microtextura para melhorar afixação de células e a endotelialização, independentemente ou em adição aorevestimento antitrombótico. Além disso, qualquer número de agentes tera-pêuticos pode ser depositado dentro das aberturas e diferentes agentes po-dem ser utilizados em diferentes regiões do stent.
Como descrito acima, é importante notar que qualquer númerode fármacos e/ou agentes pode ser utilizado de acordo com a presente in-venção incluindo: agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluem produ-tos naturais tais como os vinca alcalóides (isto é, vinblastina, vincrisiina, evinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (isto é, etoposido, teniposido),antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina eidarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicina, plicamicina (mitramici-na) e mitomicina, enzimas (L-asparaginase a qual metaboliza sistemicamen-te a L-asparagina e priva as células as quais não têm a capacidade de sinte-tizar a sua própria asparagina); agentes antiplaquetas tais como os inibido-res G(GP) llb/llla e antagonistas de receptor de vitronectina; agentes alqui-lantes antiproliferativos/antimitóticos tais como as mostardas de nitrogênio(mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalano, clorambucil), etileni-minas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa), alquil sulfonatos-bussulfan, nirtosoureias (carmustina (BCNU) e análogos, streptozocina), tra-zenos -dacarbazinina (DTIC); antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticostais como os análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina(fluororacila, floxuridina, e citarabina), análogos de purina e inibidores relati-vos (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodeoxiadenosina {cla-dribina});complexos de coordenação de platina (cisplatina, carboplatina),procarbasina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida; hormônios (isto é,estrogênio); anticoagulantes (heparina, sais de heparina sintética e outrosinibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tais como ativador de plasmi-nogênio de tecido, streptoquinase e uroquinase), aspirina, dipiridamole, ti-clopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratório; anticecretório (breveudina);anti-inflamatório: tal como os esteróides adrenocorticais (cortisol, cortisona,fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolo-na, betametasona, e dexametasona), agentes não-esteroidais (derivativosde ácido salicílico, isto é, aspirina; derivativos de para-aminofenol, isto é,acetaminofeno; ácidos acéticos índole e indene (indometacina, sulindac, eetodalac), ácidos acéticos heteroarila (tolmetina, diclofenaco, e quetorolaco),ácidos arilpropiônicos (ibuprofeno e derivados), ácidos antranílicos (ácidomefenâmico, e ácido meclofenâmico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam,fenilbutazona, e oxifentatrazona), nabumetona, compostos de ouro (aurano-fina, aurotioglicose, tiomalato de sódio de ouro); imunossupressores: (ciclos-porina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, mofetil demicofenolato); agentes angiogênicos: fator de crescimento endotelial vascu-lar (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto (FGF); fator de crescimentoderivado de plaquetas (PDGF), eriotropoetina; bloqueadores de receptor deangiotensina; doadores de oxido nítrico; oligonucleótidos antissentido e suascombinações; inibidores de ciclo de célula, inibidores de mTOR, e inibidoresde quinase de transdução de sinal de fator de crescimento.
Referindo agora às Figuras 104A, 104B e 104C, está ilustradauma representação diagramática de uma porção de um stent.
Como ilustrado na Figura 104A, o stent 17900 compreende umapluralidade de aberturas substancialmente circulares 17902. Nesta modali-dade exemplar, a pluralidade de aberturas substancialmente circulares17902 estende-se através da parede do stent 17900. Em outras palavras, apluralidade de aberturas substancialmente circulares 17902 estende-se dasuperfície abluminal do stent 17904 para a superfície abluminal do stent17906, em que a espessura de parede é definida como a distância entre assuperfícies luminal e abluminal. Em outras modalidades, no entanto, as aber-turas não precisam estender através da parede do stent 17900. Por exem-plo, as aberturas ou reservatórios podem estender parcialmente de cadauma das superfícies luminal ou abluminal ou ambas. O stent 17900 na Figu-ra 107A tem superfícies não-tratadas 17904 e 17906 e aberturas vazias 17902.
Na Figura 104B, pelo menos uma superfície foi revestida comum agente terapêutico 17908. O agente terapêutico de preferência compre-ende um agente antitrombotico tal como a heparina. No entanto, qualqueragente antitrombotico pode ser utilizado. O agente antitrombotico pode serafixado utilizando qualquer técnica como resumidamente acima descrito.
Nesta modalidade exemplar, tanto a superfície abluminal quanto a luminaltêm um agente antitrombotico afixado a esta. Além disso, como não existenada dentro da pluralidade de aberturas substancialmente circulares 17902nesta conjuntura, as paredes das aberturas 17902 pode também ter algumagente antitrombotico afixado a estas. A quantidade de agente antitromboti-co afixada nas paredes das aberturas 17902 depende de como o agente éafixado. Por exemplo, se o agente for afixado por revestimento por imersão,as paredes das aberturas terão mais agente afixado a estas do que se o a-gente fosse afixado utilizando uma técnica de revestimento por pulverização.
Como aqui descrito, nesta modalidade exemplar, todas as superfícies expos-tas têm um revestimento antitrombotico substancial afixado a estas; no en-tanto, em modalidades exemplares alternativas, somente superfícies especí-ficas podem ter um antitrombotico afixado a estas. Por exemplo, em umamodalidade exemplar, somente a superfície em contato com o sangue podeser tratada com o agente antitrombotico. Em ainda outra modalidade exem-plar alternativa, uma ou ambas as superfícies podem ser revestidas com oagente antitrombotico enquanto que as paredes das aberturas não são. Istopode ser executado em um número de modos incluindo plugar as aberturasantes do revestimento ou criar as aberturas após o agente antitrombotico serafixado.
A Figura 104C ilustra um stent completado de acordo com estamodalidade exemplar. Como ilustrado nesta figura, a pluralidade de abertu-ras substancialmente circulares 17902 foi preenchida com um ou mais agen-te terapêuticos para tratar doenças vasculares tais como a restenose e ainflamação ou qualquer outras doenças como aqui descrito. Cada abertura17902 pode ser preenchida com o mesmo agente terapêutico ou diferentesagentes como acima descrito em detalhes. Como ilustrado na figura, estesdiferentes agentes 17912, 17914 e 17916 são utilizados em um padrão es-pecífico; no entanto, como acima detalhado, qualquer combinação é possívelassim como a utilização de um único agente com diferentes concentrações.Os fármacos, tais como a rapamicina, podem ser depositados dentro dasaberturas 17902 em qualquer modo adequado. As técnicas para depositar oagente incluem os métodos de preenchimento de micropipetagem e/ou jatode tinta. Em uma modalidade exemplar, o preenchimento de fármaco podeser feito de modo que o fármaco e/ou matriz de fármaco/polímero dentro daabertura ficará abaixo do nível das superfícies do stent de modo que nãoexiste nenhum contato com o tecido circundante. Alternativamente, as aber-turas podem ser preenchidas de modo que o fármaco e/ou matriz de fárma-co/polímero possa contactar o tecido circundante. Além disso, a dose totalde cada um dos fármacos, se múltiplos fármacos forem utilizados, pode serprojetado com uma flexibilidade máxima. Além disso, a taxa de liberação decada um dos fármacos pode ser controlado individualmente. Por exemplo, asaberturas próximo das extremidades podem conter mais fármacos para tra-tar a restenose de borda.
De acordo com esta modalidade exemplar, os furos ou aberturaspodem ser configurados não somente para a terapia de fármaco mais eficaz,mas também para criar uma separação física entre os diferentes fármacos.
Esta separação física pode ajudar a prevenir os agentes de interagirem.
Como aqui utilizada, a rapamicina inclui a rapamicina e todos osanálogos, derivados e conjugados que ligam a FKBP12, e outras imunofili-nas e possui as mesmas propriedades farmacológicas que a rapamicina in-cluindo a inibição de TOR. Além disso, todos os fármacos e agentes aquidescritos em seus análogos, derivados e conjugados.
De acordo com outra modalidade exemplar, uma construção po-limérica que compreende uma disposição de camada por camada de políme-ros estereoespecíficos pode ser utilizada como suportes ou revestimentos dedepósito de fármaco ou agente terapêutico para utilização em conjunto comos dispositivos médicos. Os dispositivos médicos como aqui utilizados signi-fica qualquer um dos dispositivos aqui descritos para uma aplicação de fár-maco local ou regional. Essencialmente, esta construção polimérica pode serutilizada com qualquer um dos agentes terapêuticos ou suas combinaçõesaqui descritos, com qualquer um dos dispositivos de aplicação de fármacoaqui descritos e com qualquer um dos dispositivos médicos aqui descritos.
Além disso, como acima intimado, a construção polimérica pode ser utilizadacomo um revestimento para revestir algumas ou todas as superfícies de umdispositivo médico implantável ou como um suporte para preencher os re-servatórios em dispositivos médicos implantáveis. A construção poliméricapode tomar qualquer número de formas como abaixo descrito em detalhes.
Em uma modalidade exemplar a construção é formada de ca-madas alternadas de polímeros biodegradáveis, quimicamente idênticos comdiferentes rotações óticas. Nesta modalidade exemplar, os polímeros biode-gradáveis são poli(D-ácido láctico) (PDLA) e poli(L-ácido láctico) (PLLA). Opoli(D-ácido láctico) é sintetizado de um dímero de RR-lactídeo estereoes-pecífico utilizando um catalisador que mantém as configurações quirais du-rante o processo de polimerização de abertura de anel (ROP). Ao contrário,o poli(L-ácido láctico) é sintetizado de dímero de dímero de SS-lactídeo utili-zando um processo de ROP. As condições de ROP são conhecidas daque-les versados também na técnica relevante. Estas camadas alternadas emestreita proximidade uma da outra formam um estereocomplexo que proveresultados superiores com relação à aplicação local e regional de fármacoe/ou agente terapêutico. Em outras palavras, as propriedades químicas idên-ticas dos dois polímeros estereoespecíficos com propriedades físicas variá-veis permitem uma ampla faixa de controles de estabilidade e de liberaçãode agente terapêutico. Além disso, mudanças nas propriedades reológicasdestes polímeros biodegradáveis estereocomplexados tornam estes materi-ais mais densos e levam à utilização de uma espessura de revestimentomais fina e um polímero de peso molecular potencialmente mais baixo en-quanto conseguindo resultados iguais ou melhores do que os polímeros não-estereocomplexados. Estes revestimentos mais finos de preferência devemaperfeiçoar a biocompatibilidade de longo prazo do revestimento e encurtaro tempo de reabsorção. Essencialmente, o poli(D-ácido láctico) e o poli(L-ácido láctico) em camadas criam os estereocomplexos no local que proveemum melhor controle de farmacocinética de liberação de agente terapêuticocom uma menor quantidade de matriz de suporte de fármaco.
Os complexos de polímero - polímero podem ser formadosquando da mistura de polímeros de diferentes composições químicas sobcondições adequadas. Estes complexos incluem um complexo de polieletró-lito entre um policátion e ou poliânion, um complexo de ligação de hidrogênioentre um poli(ácido carboxílico) e um poliéter ou poliol e um complexo detransferência de carga entre um doador polimérico e um receptor. No entan-to, somente casos limitados são conhecidos em que uma formação comple-xa pode ocorrer entre os polímeros de composição idêntica mas diferentesestruturas estéricas. O primeiro tal complexo acreditado foi observado porIkada, Y., et al., Sterocomplex Formation Between Enantiomericpoly(lactides), Marcomolecter, 1987, 20, 904-906, em 1987 entre o poli(L-ácido láctico) e o poli(D-ácido láctico). É conhecido que os polímeros feitosde D, L-lactídeo são amorfos e oticamente inativos, enquanto que os políme-ros feitos de L-lactídeo e D-lactídeo são parcialmente cristalinos e oticamen-te ativos. O polímero de L-lactídeo é mais cristalino do que um polímero ba-seado em D-lactídeo e pode ser mais hidrofóbico e assim degrada mais len-tamente como um resultado. O estudo de Ikada também demonstrou quequando rnols iguais de poli(L-ácido láctico) e poli(D-ácido láctico) são mistu-rados, a mistura de polímeros tem um único ponto de fusão de duzentos etrinta graus C, o que é mais alto do que qualquer um dos pontos de fusãoindividuais, aproximadamente cento e oitenta graus C. A estrutura cristalinade poli(L-lactídeo) feita de SS-lactídeo como mostrado na Figura 105A, con-siste em cadeias helicoidais esquerdas, e o poli(D-lactídeo), feito de RR-lactídeo como mostrado na Figura 105B, tem uma estrutura cristalina heli-coidal direita. A Figura 105C ilustra um meso-lactídeo o qual quando polime-rizado resulta em um polímero racêmico amorfo.
As observações feitas por Ikada et al. podem ter implicaçõessignificativas quando estes dímeros de lactídeo são utilizados na síntese depolilactídeo estereoespecífico como ilustrado nas Figuras 106 poli(L-lactídeo) e 107 poli(D-lactídeo). É pelas razões aqui descritas que o estereo-complexo formado entre o poli(L-ácido láctico) e o poli(D-ácido láctico) podeser mais eficiente em prover um controle sobre a elução de fármaco comuma quantidade comparativamente menor do suporte ou um revestimentomais fino ou opcionalmente menos peso molecular. O estereocomplexo for-mado entre o poli(D-ácido láctico) e o poli(L-ácido láctico) pode resultar emmaior estabilidade física devido à sua temperatura de fusão mais alta resultantee pode também resultar em um melhor armazenamento do agente ou agentesterapêuticos contidos no mesmo. Além disso, o menor peso molecular do po-li(D-ácido láctico) e do poli(L-ácido láctico) utilizado no estereocomplexo é pro-vável resultar em um tempo de reabsorção e melhor biocompatibilidade compa-rado com os polímeros individuais de peso molecular mais alto.
Um processo exemplar para o aproveitamento de tais estereo-complexos de poli(D-ácido láctico) e poli(L-ácido láctico) compreende mistu-rar um dos ácidos poliláticos estereoespecíficos e oticamente puros com umagente terapêutico ou uma combinação de agentes e revestir pelo menosuma porção da superfície de um dispositivo médico utilizando um método derevestimento comum tal como um revestimento por pulverização. Qualquertipo de técnica de revestimento pode ser utilizada tais como aquelas aquidescritas. A próxima etapa envolve misturar outro ácido polilático estereoes-pecífico e oticamente puro com rotação ótica oposta com um agente tera-pêutico ou combinação de agentes e revestir sobre a camada anterior, op-cionalmente enquanto a camada anterior está ainda "molhada". Estes polí-meros de estereoespecificidade oposta ligarão no local para formar um este-reocomplexo e reter o agente terapêutico ou combinação de agentes tera-pêuticos no lugar para uma aplicação de fármaco local ou regional. O pro-cesso acima descrito pode ser repetido qualquer número de vezes até queum nível apropriado de agente terapêutico ou combinação de agentes tera-pêuticos seja conseguido. Uma camada ou revestimento superior de qual-quer um dos dois polímeros oticamente ativos ou uma sua combinação podeser aplicada para regular adicionalmente a taxa de liberação do agente tera-pêutico ou uma combinação de agentes dos revestimentos.
Este processo pode ser aplicado a pelo menos uma porção dasuperfície ou superfícies de qualquer um dos dispositivos médicos aqui des-critos utilizando qualquer um dos agentes terapêuticos aqui descritos, ousuas combinações, e utilizando qualquer uma das técnicas de revestimentoaqui descritas. Além disso, o processo acima descrito pode ser utilizado comou sem os agentes terapêuticos.
Em uma modalidade exemplar alternativa, os agentes terapêuti-cos podem ser adicionados após cada camada ser revestida sobre o disposi-tivo ao invés de ser misturada com as camadas poliméricas.
Em ainda outra modalidade exemplar alternativa, a combinaçãodos polilactídeos oticamente puros e/ou agentes terapêuticos acima descri-tos pode ser misturada e depositada dentro de um receptáculo, por exemplo,uma cavidade, dentro de um dispositivo médico para executar a configura-ção principal terapêutica de camada por camada.
Referindo às Figuras 108A, 108B e 108C, está ilustrado o es-quema de revestimento ou deposição exemplar que utiliza camada por ca-mada alternadas de poli(D-ácido láctico) e poli(L-ácido láctico) opcionalmen-te com um agente ou agentes terapêuticos interdispersos entre as mesmas.Especificamente, na Figura 111A está ilustrada uma seção 11102 de umdispositivo médico que tem um revestimento estereocomplexado de camadapor camada sobre o mesmo. Nesta modalidade exemplar, um ou mais pri-meiros agentes terapêuticos 11104 está misturado com o poli(D-ácido lácti-co) 11106 e afixado na superfície da seção 11102 do dispositivo médico.Uma segunda camada que compreende o poli(L-ácido láctico) 11108 estáafixado na primeira camada por meio disto formando um bloco de constru-ção básica da construção de camada por camada. É importante notar quecamadas adicionais podem ser utilizadas, com os mesmos ou diferentes a-gentes terapêuticos 11110 desde que polímeros quimicamente idênticos,mas fisicamente diferentes sejam utilizados. Como ilustrado, um ou maisagentes terapêuticos 11110 adicionais são afixados na camada de bloco deconstrução de polímero e então uma segunda camada de bloco de constru-ção de polímero que compreende o poli(D-ácido láctico) 11106 e poli(L-ácidoláctico) 11108 é afixado a esta.
A Figura 108B ilustra um reservatório 11112 em uma seção11114 de um dispositivo médico que tem o revestimento estereocomplexadode camada por camada depositado no mesmo. Nesta modalidade exemplar,uma primeira camada de barreira inferior que consiste em poli(D-ácido lácti-co) 11116 e poli(L-ácido láctico) 11118 é depositada por um método de de-posição padrão tal como jateamento de tinta. O poli(D-ácido láctico) e poli(L-ácido láctico) podem ser pré-misturados em um solvente comum e deposita-dos dentro do reservatório, depositados seqüencialmente para formar a ca-mada de barreira estereocomplexa. A quantidade de poli(D-ácido láctico) epoli(L-ácido láctico) é de preferência substancialmente a mesma. Subse-quentemente o poli(D-ácido láctico) 11116 misturado com um agente tera-pêutico 11120 ou combinações de agentes terapêuticos 11120 são deposi-tados dentro do reservatório, seguido pela deposição de poli(L-ácido láctico)11118 para formar o estereocomplexo no local e a matriz de polímero defármaco. Uma segunda camada de estereocomplexo de poli(D-ácido láctico)e poli(ácido láctico-L), opcionalmente misturada com o mesmo ou diferenteagente terapêutico 11122 pode ser depositada sobre a primeira camada,formando a construção de camada por camada mais uma vez. Tais camadasalternadas podem ser repetidas por um número de vezes. Camadas de bar-reira superior opcionais que compreendem o poli(D-ácido láctico) e poli(L-ácido láctico) 11118 podem ser depositadas para regular a liberação de fár-maco do lado superior do reservatório.
Como acima apresentado, o agente ou agentes terapêuticos po-dem ser misturados com os polímeros ou apenas depositados ou revestidosentre os polímeros.
A Figura 108C ilustra uma deposição de camada por camada depoli(D-ácido láctico) 11130 e poli(L-ácido láctico) 11132 utilizada como umabarreira de difusão de fármaco para um agente terapêutico ou combinaçãode agentes 11128 sobre a superfície de uma seção 11126 de um dispositivomédico.
As Figuras 109A e 109B ilustram um esquema de revestimentoou deposição que utiliza soluções de polímero 11202 que compreende tantoo poli(D-ácido láctico) quanto o poli(L-ácido láctico) a uma razão molar desubstancialmente um para um, opcionalmente com um agente ou agentesterapêuticos 11204 dispersos dentro da solução e afixados na superfície11206 de um dispositivo ou depositados dentro de um reservatório 11208 deum dispositivo.
De acordo com outra modalidade exemplar da presente inven-ção, uma série de formulações injetáveis foi desenvolvida para a aplicaçãolocal ou regional de taxanos para o tratamento de doença de artéria coroná-ria. Os taxanos incluem o paclitaxel e o docetaxel. Em uma modalidade pre-ferida da invenção, o agente terapêutico e o paclitaxel, um composto o qualrompe a formação de microtúbulos ligando à tubulina para formar fusos mitó-ticos anormais. Em resumo, o paclitaxel é um diterfenoide altamente deriva-tizado (Wani et al., J. AM. Chem. Soe. 93:2325, 1971), o qual foi obtido dacasca colhida e seca de brevifolia Taxus (Teixo do Pacífico) e TaxomycesAndreanae e Endophytic Fungus do Teixo do Pacífico (Stierle et al., Science60:214-216, 1993). "Paclitaxel" (o qual deve ser aqui compreendido incluirpró-fármacos, análogos e derivados tais como, por exemplo, TAXOL.RTM.,TAXOTERE.RTM., Docetaxel, análogos 10-5desacetila de paclitaxel e aná-logos de 3'N-desbenzoila-3'N-t-butóxi carbonila de paclitaxel) pode ser pron-tamente preparado utilizando as técnicas conhecidas daqueles versados natécnica (vide por exemplo, Schiff et al., Nature 277:665-667, 1979; Long eFairchild, Câncer Research 54:4355-4361, 1994; Ringel e Horwitz, J. Natl.Câncer Inst. 83(4):288-291, 1991; Pazdur et al., Câncer Treat. Rev.19(4):351-386, 1993; WO 94/07882; WO 94/07881; WO 94/07880; WO94/07876; WO 93/23555; WO 93/10076; WO 94/00156; WO 93/24476; EP590267; WO 94/20089; Patentes U.S. Números 5.294.637; 5.283.253;
5.279.9495.412.0925.411.9845.440.0564.942.184
5.274.1375.395.8505.248.7964.814.470
5.202.4485.380.7515.422.3645.278.324
5.200.5345.350.8665.300.6385.352.805
5.229.5294.857.6535.294.6375.411.984
5.254.580;5.272.171;5.362.831;5.059.699;
Tetrahedron Letters 35(52):9709-9712, 1994; J. Med. Chem.35:4230-4237, 1992; J. Med. Chem. 34:992-998, 1991; J. Natural Prod.57(10):1404-1410; 1994; J. Natural Prod. 57(11):1580-1583, 1994; J. AM.Chem. Soe. 110:6558-6560, 1988), ou obtido de uma variedade de fontescomerciais, incluindo por exemplo Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo.(T7402- de brevifolia Taxus).
Exemplos representativos de tais derivados ou análogos de pa-clitaxel incluem 7-deóxi-docetaxol, 7,8-ciclopropataxanos, 2-azetidonas N-substituídas, 6,7-epóxi paclitaxels, 6-7 modificados paclitaxels, 10-desacetoxitaxol, 10-deacetiltaxol (de 10-deacetilbacatina III), fosfono-óxi ederivados de carbonato de taxol, taxol 2',7-di(sódio 1,2-benzenodicarboxilato, derivados de 10-desacetóxi-11,12-diidrotaxol-10,12(18)-dieno, 10-desacetoxitaxol, Protaxol (derivados de 2'- e/ou 7-O-éster),(derivados de 2'- e/ou 7-0 carbonato), síntese assimétrica de cadeia lateralde taxol, flúor taxols, 9-deoxotaxano, (13-acetil-9-deoxobacatina III), 9-deoxotaxol, 7-deóxi-9-deoxotaxol, 10-desacetóxi-7-deóxi-9-deoxotaxol, Deri-vados que contém hidrogênio ou grupo de acetila e um hidroxi e tert-butoxicarbonilamino, 2'-acriloiltaxol sulfonado e derivados de 2-O-acil ácidotaxol sulfonado, succiniltaxol, 2'-gama-aminobutiriltaxol formato, 2'-acetil ta-xol, 7-acetil taxol, 7-glicina carbamato taxol, 2'-OH-7-PEG(5000)carbamatotaxol, derivados de 2'-benzoil e 2',7-dibenzoil taxol, outros pró-fármacos (2-acetil taxol; 2',7-diacetiltaxol; 2'succiniltaxol; 2'-(beta-alanil)-taxol; 2'gama-aminobutiriltaxol formato; derivados de etileno glicol de 2'-succiniltaxol;2'glutariltaxol; 2'-(N,N-dimetilglicil)taxol; 2'-(2-(N,N-dimetilamino)pro-pionil)taxol; 2'ortocarboxibenzoila taxol; derivados de 2'ácido alifático carbo-xílico de taxol, Pró-fármacos {2'(N,N-dietilaminopropionil)taxol, 2'(N,N-dimetilglicil)taxol, 7(N,N-dimetilglicil)taxol, 2',7-di-(N,N-dimetilglicil)taxol,7(N,N-dietilaminopropionil)taxol, 2',7-di-(N,N-dietilaminopropionil)taxol, 2'-(L-glicil)taxol, 7-(L-glicil)taxol, 2',7-di(L-glicil)taxol, 2'-(L-alanil)taxol, 7-(L-alanil)taxol, 2',7-di(L-alanil)taxol, 2*-(L-leucil)taxol, 7-(L-leucil)taxol, 2',7-di(L-leucil)taxol, 2'-(L-isoleucil)taxol, 7-(L-isoleucil)taxol, 2',7-di(L-isoleucil)taxol,2'-(L-valil)taxol, 7-(L-valil)taxol, 2',7-di(L-valil)taxol, 2'-(L-fenilalanil)taxol, 7-(L-fenilalanil)taxol, 2',7-di(L-fenilalanil)taxol, 2'-(L-prolil)taxol, 7-(L-prolil)taxol,2',7-di(L-prolil)taxol, 2'-(L-lisil)taxol, 7-(L-lisil)taxol, 2',7-di(L-lisil)taxol, 2'-(L-glutamil)taxol, 7-(L-glutamil)taxol, 2',7-d-(L-glutamil)taxol, 2'-(L-arginil)taxol,7-(L-arginil)taxol, 2',7-di(L-arginil)taxol}, análogos de Taxol com cadeias late-rais de fenilisoserina modificadas, taxotere, (N-debenzoil-N-tert-(butoxicaronil)-IO-deacetiltaxol, e taxanos (por exemplo, bacatinoa III, cefa-lomanina, 10-deacetilbacatina III, brevifoliol, iunantaxusina e taxusina).
Como acima descrito, é geralmente muito difícil criar formula-ções de solução de fármacos insolúveis em água e lipofílicas tais como oplaclitaxel, incluindo análogos e derivados, sem recorrer a quantidades subs-tâncias de tensoativos, cossolventes e similares. Tipicamente, os excipientestais como Tween 20, Tween 80, cremafor e polietileno glicol tem graus detoxicidade variáveis em relação ao tecido circundante. Consequentemente, autilização destes agentes e cossolventes orgânicos tais como DMSO, NMP eetanol precisa ser minimizada para reduzir a toxicidade da solução em rela-ção ao tecido circundante. Essencialmente, a chave para uma formulaçãoinjetável de sucesso de um composto insolúvel em água é encontrar umaboa combinação ou equilíbrio de excipiente e cossolvente e uma faixa otimi-zada dos aditivos na forma de dosagem final para equilibrar o aperfeiçoa-mento de solubilidade de fármaco e a margem de segurança necessária.
Uma série de formulações injetáveis de paclitaxel está aqui des-crita para aplicação local ou regional através de balões de vazamento, agu-lhas de injeção de cateter e outros sistemas de aplicação baseados em cate-ter como aqui descrito. Tais formulações injetáveis tornam possível a aplica-ção de compostos farmaceuticamente ativos mas insolúveis em água atra-vés de um dispositivo baseado em cateter. As formulações injetáveis podemser soluções ou suspensões dependendo da dosagem. Nestas formulações,a solubilidade do fármaco pode ser aumentada em diversas ordens de mag-nitude comparada com os limites de solubilidade dos compostos em água.
Estas formulações injetáveis baseiam-se na utilização de umaquantidade muito pequena de solventes orgânicos, tais como o etanol (tipi-camente menos de dois por cento), e uma quantidade maior de excipientesanfifílicos, tais como PEG 200, PEG 400 e Vitamina E TPGS, para melhorara solubilidade do fármaco. Estas formulações injetáveis de compostos alta-mente insolúveis em água são estáveis e prontamente fluíveis na temperatu-ra ambiente. Alguns excipientes, que incluem a Vitamina E, a Vitamina ETPGS e BHT podem também ser utilizados para melhorar a estabilidade dearmazenamento do paclitaxel ou outros compostos de taxano através desuas propriedades de antioxidação como aqui mais completamente descrito.
Alternativamente, as suspensões ou emulsões estáveis de compostos inso-lúveis em água podem ser formadas utilizando agentes de melhoramento desolubilidade similares para obter uma concentração de fármaco mais altapara as injeções locais ou regionais. O valor de pH destas suspensões ouções. Estas formulações de suspensão podem ser mais prováveis de manteruma liberação mais sustentada para o fármaco no local de injeção se com-parado com as formulações de solução.
A Tabela 14, abaixo mostrada, resume um número de formula-ções líquidas injetáveis de paclitaxel utilizando combinações de etanol, PEG400 e água. Especificamente, as formulações apresentadas na Tabela 14foram feitas e analisadas quanto às concentrações de seus vários constituin-tes. As concentrações são determinadas por cromatografia líquida e apre-sentadas como números de peso por volume. Com a concentração de pacli-taxel a 05, mg/ml e uma concentração de PEG 400 de cinqüenta por cento, asolução final tinha uma viscosidade média. Concentrações mais altas dePEG 400 d de paclitaxel resultaram em soluções mais viscosas. Quando aconcentração de paclitaxel é maior do que 1 mg/ml e a solução é diluída comágua pura, o paclitaxel precipita da solução. Cada uma destas formulaçõespode ser injetada com sucesso através do cateter de infusão Cordis CRES-CENDO™e do cateter de infusão EndoBionics MicroSyringe™
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TABELA 14Em outra modalidade exemplar, uma formulação líquida ou inje-tável de paclitaxel é feita utilizando o etanol, PEG 400 e água, e etanol, Vi-tamina E TPGS, PEG 400 e água. Na execução da primeira formulação, 100mg de paclitaxel é adicionado a 400 [ú de etanol dentro de um, frasco decintilação de 20 ml pré-pesado. A mistura de paclitaxel e etanol é turbilhona-da e aquecida em um banho de 60 graus C por dez minutos. Uma vez que ofármaco é completamente solubilizado, 20 ml de PEG 400 são então adicio-nados para tornar a concentração final de paclitaxel de 5 mg/ml. Esta solu-ção permaneceu transparente. Em um experimento separado, uma série defrascos de cintilação de 20 ml contendo Vitamina E TPGS é aquecida ouamornada em um banho de água de 50 graus C por dez minutos. Concor-rentemente, água destilada é também aquecida em um banho de água de 50graus C. Uma vez que a Vitamina E TPGS foi fundida dentro de cada frasco,a água destilada é adicionada dentro dos frascos de Vitamina E TPGS e tur-bilhonados por um minuto e deixados repousar dentro do banho de água porduas horas. As concentrações finais de Vitamina E TPGS em água foram deum, cinco e quinze por cento. A solução de estoque de paclitaxel (5 mg/ml)aqui descrita foi então misturada com as soluções de Vitamina E TPGS parafazer as formulações finais de paclitaxel. Os resultados estão listados naTabela 15 dada abaixo. Em uma modalidade preferida, a solução compreen-de 1,25 mg/ml de paclitaxel, 3,75 por cento de Vitamina E TPGS, 0,5 porcento de etanol e vinte e cinco por cento de PEG 400. Esta solução é trans-parente e tem uma baixa viscosidade e assim pode ser facilmente utilizadacom os sistemas baseados em cateter.
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TABELA 15
Em ainda outra modalidade exemplar, formulações aquosas depaclitaxel utilizando etanol, Vitamina E TPGS e água foram feitas a diferen-tes razões. As formulações foram feitas utilizando o mesmo procedimentocomo acima descrito com a exceção que o PEG 400 foi omitido das formula-ções. As composições e as observações para a solução final estão apresen-tadas na Tabela 16 dada abaixo. Todas as preparações apresentadas naTabela 16 foram soluções transparentes quando da mistura e turbilhonamen-to. Uma vez que a temperatura da solução esfriou gradualmente até a tem-peratura ambiente, todas as formulações exceto aquela do grupo número 1tornaram-se uma suspensão turva de paclitaxel e Vitamina E TPGS.
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TABELA 16
A utilidade de tal suspensão injetável de paclitaxel é que estapode ser injetada através de um cateter de infusão EndoBionics Micro Syrin-ge™ e potencialmente prover uma liberação mais sustentada de paclitaxeldo local de injeção. Com a presença de Vitamina E TPGS precipitada, a to-xicidade do paclitaxel provavelmente será diminuída também. Outros excipi-entes tais como antioxidantes e estabilizadores adicionais podem tambémser adicionados à formulação para aumentar a vida de prateleira sem alterarsignificativamente as propriedades das formulações.
Alternativamente, soluções de paclitaxel e seus análogos podemser feitas com um bom solvente tal como o etanol ou acetona, com ou sem aadição de outros excipientes crioprotetores tais como o manitol, a sacarose,etc. A solução de fármaco resultante pode ser liofilizada por um procedimen-to de resfriamento programado tais como aqueles incorporados em um con-gelador - secador comercial. Um processo de liofilização pode ser utilizadopara remover o etanol ou a acetona das soluções de paclitaxel/Vitamina ETPGS para preparar um bolo liofilizado poroso.
Como pode ser visto dos dados acima, uma verdadeira formula-ção líquida de paclitaxel está descrita para até 2,5 mg/ml, o que é aproxima-damente 1000 vezes mais alta do que a solubilidade de paclitaxel em água.A inclusão de um cossolvente eficaz, o PEG 200/PEG 400, funciona paraimpedir que tal concentração de paclitaxel precipite da solução até diluídocinco a dez vezes. Tal alta concentração é preferida de modo a manter umaconcentração de paclitaxel local eficaz e alta após a aplicação no ponto localcom um pequeno volume de injeção. A formulação de solução é fluível natemperatura ambiente, e como aqui apresentado, é compatível com qualquernúmero de sistemas de aplicação baseados em cateter. A viscosidade daformulação injetável pode ser ajustada mudando a razão de mistura de PEGe de Vitamina E TPGS. Também, excipientes adicionais podem ser incluídossem afetar substancialmente a viscosidade da solução de injeção final. Aviscosidade é a chave para minimizar o dano potencial da parede arterial nolocal da injeção.
É importante notar que o conceito de formulações injetáveis po-de ser orientado para outros compostos de taxano. Por exemplo, qualqueranálogo de paclitaxel pode ser formulado utilizando os agentes e metodolo-gias descritas. Dependendo da solubilidade em água do composto, uma am-pla faixa de seleções e quantidades de solvente e excipientes seguras taiscomo a acetona, ciclodestrina pode ser selecionada para otimizar a formula-ção. Os compostos atioxidativos tais como as misturas de Vitamina E, Vita-mina E TPGS e BHT podem ser utilizados para aumentar a estabilidade dearmazenamento das formulações líquidas. As quantidades de excipientes deformulações tais como manitol, sacarose, trehelose, podem ser utilizadaspara produzir formulações liofilizadas estáveis. As quantidades de compos-tos anfifílicos tais como a Vitamina E TPGS podem ser ajustadas para modu-lar a difusão e retenção de tecido do fármaco após aplicação local.
Como acima apresentado, existem situações clínicas onde umaabordagem de não-stent para a aplicação local pode ser vantajosa, tais co-mo os casos de junção de bifurcação, pequenas artérias, e restenose destents anteriores colocados. Pode existir uma necessidade de um terapêuti-co potente que precise somente ser depositado localmente e o fármaco e-xercerá as suas funções farmacológicas principalmente através de sua boanatureza lipofílica e propriedade de longa retenção de tecido. Exemplos típi-cos incluem o sirolimus e paclitaxel, e potencialmente outros compostos detaxano. Uma solução localmente aplicada de terapêutico potente pode terum número de vantagens, como abaixo apresentado, quando comparadocom um stent de elução de fármaco. Uma concentração de tecido relativa-mente alta pode ser conseguida por deposição direta do agente farmacêuti-co dentro da parede arterial. Dependendo da localização da deposição, umdiferente perfil de concentração de fármaco pode ser conseguido do que a-quele de um stent de elução de fármaco. Não há necessidade de um dispo-sitivo permanentemente implantado tal como um stent e outros efeitos cola-terais potenciais tais como uma reação inflamatória e dano de tecido a longoprazo. O ajuste dos excipientes na formulação líquida prontamente mudariaos perfis de distribuição e retenção de fármaco. As formulações líquidas po-dem ser misturadas imediatamente antes da injeção através de uma agulhade injeção de múltiplas câmaras pré-embaladas para aperfeiçoar o armaze-namento e a vida de prateleira das formas de dosagem. Tais formulaçõeslíquidas pode também tornar-se uma proposta viável para o tratamento deplacas vulneráveis (VP), e o tratamento profilático do derrame. Dependendodo fármaco utilizado, tais formulações líquidas podem também ter enormesvantagens sobre a aplicação local de micro e nanoesferas em áreas de es-tabilidade de dosagem, evitação de utilização de agulha de furo grande eobstrução de agulha.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
Uma maior quantidade de excipientes anfifílicos seguros, taiscomo a Vitamina E TPGS, PEG 200, e PEG 400, pode ser utilizada sozinhaou em combinação para melhorar a solubilidade e a estabilidade do fármacodurante a preparação das formulações. A Vitamina E TPGS pode tambémmelhorar a transferência de fármaco para dentro dos tecidos locais durante adistensão do dispositivo médico e o contato com um tecido vascular. A trans-ferência melhorada do fármaco das superfícies externas e subsequente de-posição do fármaco no tecido local proveem efeitos de fármaco de longoprazo e eficácia positiva tal como uma formação neointimal reduzida apósum procedimento de angioplastia ou uma implantação de stent. Além de a-perfeiçoar a solubilidade de um fármaco insolúvel em água durante a prepa-ração de formulação, estes excipientes podem também ajudar a formar umaformulação de fármaco não-cristalino sobre a superfície de um dispositivoquando a água é substancialmente seca, e facilitar um rápido destacamentoda formulação de fármaco do revestimento de um dispositivo médico, talcomo um balão, quando contactado com um tecido local.
Outros excipientes que podem ser utilizados na criação de umaformulação líquida e um revestimento de um dispositivo médico incluem: ci-clodextrina não-modificada, beta-ciclodextrina, ácido graxo ômega-3, mistu-ras de vitamina E, BHT, BHA, manitol, sacarose, trehelose.
Estas formulações líquidas de compostos altamente insolúveisem água são estáveis e prontas para serem utilizadas para o revestimentode uma superfície externa de um dispositivo médico tal como um balão dePTCA.
Alternativamente, as suspensões ou emulsões estáveis de com-postos insolúveis em água podem ser formadas utilizando agentes de me-lhoramento de solubilidade similares para obter uma concentração de fárma-co mais alta para revestir as superfícies externas de um dispositivo médico.O valor de pH destas suspensões ou emulsões pode ser ajustado para aper-feiçoar a estabilidade das formulações de fármacos.
Os seguintes experimentos mostram como fazer estas formula-ções líquidas de paclitaxel e como utilizá-las para revestir um dispositivomédico.
EXPERIMENTO 1
Na execução da primeira formulação, 100 mg de paclitaxel foiadicionado a 400 \i\ de etanol dentro de um frasco de cintilação de 20 mlpré-pesado. A mistura de paclitaxel e etanol foi turbilhonada e aquecida emum banho de 60 graus C por dez minutos. Uma vez que o fármaco foi com-pletamente solubilizado, 20 ml de PEG 400 foram então adicionados paratornar a concentração final de paclitaxel de 5 mg/ml. Esta solução permane-ceu transparente.
Separadamente, uma série de frascos de cintilação de 20 mlcontendo Vitamina E TPGS foi aquecida ou amornada em um banho de á-gua de 50 graus C por dez minutos. Concorrentemente, água destilada foitambém aquecida em um banho de água de 50 graus C. Uma vez que a Vi-tamina E TPGS foi fundida dentro de cada frasco, a água destilada é adicio-nada dentro dos frascos de Vitamina E TPGS e turbilhonados por um minutoe deixados repousar dentro do banho de água por duas horas. As concen-trações finais de Vitamina E TPGS em água foram de um (1 por cento) cinco(5 por cento) e quinze por cento (15 por cento). A solução de estoque depaclitaxel (5 mg/ml) aqui descrita foi então misturada com as soluções deVitamina E TPGS para fazer as formulações finais de paclitaxel.
Os resultados estão listados na Tabela 15 acima.
As modalidades preferida devem incluir uma alta concentraçãode paclitaxel nas soluções finais para minimizar um número de procedimen-tos de revestimento.
EXPERIMENTO 2Formulações aquosas de paclitaxel utilizando etanol, Vitamina ETPGS e água foram feitas a diferentes razões. As formulações foram feitasutilizando o mesmo procedimento como acima descrito com relação ao ex-perimento 1 com a exceção que o PEG 400 foi omitido das formulações. Ascomposições e as observações para a solução final estão apresentadas naTabela 16. Todas as preparações apresentadas na Tabela 16 foram solu-ções transparentes quando da mistura e turbilhonamento. Uma vez que atemperatura da solução esfriou gradualmente até a temperatura ambiente,todas as formulações exceto aquela do grupo número 1 tomaram-se umasuspensão turva de paclitaxel e Vitamina E TPGS. Estas formulações estãoprontas para serem utilizadas para revestir um balão.
Como pode ser visto dos dados acima, uma verdadeira formula-ção líquida de paclitaxel está descrita para até 2,5 mg/ml, o que é aproxima-damente 1000 vezes mais alta do que a solubilidade de paclitaxel em água.
Para as aplicações de revestimento de dispositivo médico correntes, umasuspensão uniforme de paclitaxel em um sistema de solvente misturado étambém adequada para criar uma formulação de taxano amorfo sobre umasuperfície de dispositivo. A inclusão de um cossolvente eficaz, o PEG200/PEG 400, funciona para impedir que tal concentração de paclitaxel pre-cipite da solução até diluído cinco a dez vezes. Tal alta concentração é pre-ferida para aumentar o carregamento desta formulação quando revestida auma superfície externa de um dispositivo médico e reduzir o número de eta-pas de revestimento necessárias para conseguir um certo nível de fármacosobre uma dada superfície de balão. Alternativamente, pode-se aumentar aquantidade de solvente volátil etanol para tornar a formulação completamen-te homogênea e fluível enquanto mantendo o excipiente não-volátil VitaminaE TPGS ficando para trás sobre o revestimento.
A viscosidade da formulação injetável pode ser ajustada mudan-do a razão de mistura de PEG e de Vitamina E TPGS. Também, excipientesadicionais podem ser incluídos sem afetar substancialmente a viscosidadeda solução de revestimento final mas aperfeiçoando a estabilidade do fár-maco na formulação e no revestimento.EXPERIMENTO 3
O revestimento de um balão de PTCA com uma formulação lí-quida de paclitaxel criada no Exemplo 1 está aqui descrito. Especificamente,10 ml da formulação do grupo 4 da Tabela 15 são colocados dentro de umfrasco de cintilação de 10 ml. Um balão de PTCA de Rx de Chassi de 4,5mm x 20 mm é inflado com um Endoflator e mergulhado na solução dentrodo frasco. Após uma imersão de 30 segundos na solução de revestimento, obalão é então retirado e deixado secar na temperatura ambiente durante anoite, opcionalmente sob secagem a vácuo. A quantidade de paclitaxel so-bre a superfície do balão é então analisada por HPLC. A Figura 111A ilustrao balão 11402 sendo mergulhado na solução 11404 dentro do frasco 11406e a Figura 111B ilustra o balão revestido 11408. O processo pode ser repeti-do múltiplas vezes para atingir a concentração de fármaco desejado.
EXPERIMENTO 4
Para alguns dos balões revestidos no Experimento 3, os balõessão adicionalmente revestidos uma ou mais vezes adicionais para aumentara quantidade de paclitaxel sobre a superfície. A quantidade de paclitaxel so-bre a superfície do balão para múltiplos revestimentos é então analisada porHPLC.
EXPERIMENTO 5
Para alguns dos balões revestidos nos Experimentos 3 e 4, osbalões são adicionalmente secos sob vácuo e a 55 graus C durante a noitepara remover os solventes e os voláteis. A quantidade de paclitaxel sobre asuperfície do balão para múltiplos revestimentos é então analisada por H-PLC. Os solventes residuais são medidos por GC. Qualquer número antioxi-dantes pode ser utilizado para impedir a degradação de fármaco. A seleçãode um oxidante depende de um número de fatores tais como a química desubstância de fármaco sensível ao oxigênio, o sistema de revestimento depolímero, se um for utilizado, e a variação da concentração de antioxidantepara conseguir o efeito desejado para impedir a oxidação e reduzir a degra-dação de fármaco. Exemplos de antioxidantes incluem Ascorbil Palmitato,Ácido Ascórbico, Hidroxitolueno Butilado (BHT), Tocoferóis, isômeros e/ouderivados de Ácido Ascórbico, sais de Ácido Sulforoso, derivados de Tiol,Hidroxanisole Butilado (BHA), Ácido Nordi-hidroguaiarético e Propil Gaiato.Outros antioxidantes potenciais incluem Acetil Cisteína, Ácido Adípico, ÁcidoCítrico, Cisteína, Ácido Edítico Dissódio (EDTA), Ácido Fulmárico, Ácido Gu-tâmico, Ácido Málico, Sulfoxilato de Formaldeído de Sódio, Metabissulfito deSódio, Sulfito de Sódio, Tossulfato de Sódio, Ácido Tartárico, Tioglicerol, Ti-oureia e Ácido Sulfônico Tolueno.
Apesar dos antioxidantes poderem ser utilizados com qualquernúmero de fármacos, que incluem todos os fármacos aqui descritas, modali-dades exemplares da invenção são descritos com relação à rapamicina emais especificamente, dispositivos médicos implantáveis de elução de fár-maco que compreendem a rapamicina. Como acima resumidamente apre-sentado, as moléculas ou porções específicas de moléculas podem ser es-pecificamente sensíveis à oxidação. Nas rapamicinas, a parte componentede trieno conjugado da molécula é especificamente susceptível à oxidação.Essencialmente, o oxigênio quebra a cadeia de carbono da parte componen-te de trieno conjugado e a bioatividade da rapamicina é degradada. Alémdisso, como é típico com os processos de oxidação, o fármaco é partido emum ou mais diferentes compostos. Consequentemente, pode ser especifica-mente vantajoso misturar ou comisturar um oxidante com a rapamicina. Es-pecificamente, de modo a conseguir os melhores resultados, é importantecomisturar o antioxidante e o fármaco na maior extensão possível. Mais im-portantemente, o posicionamento físico do antioxidante próximo do fármacoé a chave para o sucesso. O antioxidante de preferência permanece livrepara combinar com o oxigênio de modo que o oxigênio não quebre a porçãocomponente e no final degrade o fármaco. Dado que a rapamicina pode serincorporada em um revestimento ou matriz polimérico, é especificamenteimportante que o antioxidante seja mantido próximo do fármaco ao invésdo(s) polímero(s). Os fatores que influenciam isto incluem os constituintes damatriz polimérica, o fármaco, e como o revestimento de polímero/fármaco éaplicado no dispositivo médico implantável. Consequentemente de modo aconseguir o resultado desejado, a seleção do antioxidante apropriado, o pro-cesso de mistura de todos os elementos e a aplicação da mistura são depreferência modelados para a aplicação especifica.
De acordo com uma modalidade exemplar, um número de antio-xidantes foi testado para determinar a sua eficácia na prevenção da degra-dação de rapamicina ou mais especificamente, do sirolimus. Experimentosde filtragem foram executados para avaliar a solubilidade de vários antioxi-dantes em soluções de tetra-hidroxifurano (THF) que contêm sirolimus e apercentagem de antioxidante requerida para impedir a oxidação de sirolimussomente e dentro de uma matriz polimérica de revestimento de base. O THFé o solvente no qual o sirolimus pode ser dissolvido. É importante notar queoutros solventes podem ser utilizados. Dois conjuntos de controles foramutilizados. O Controle #1 compreende soluções de THF e sirolimus e/ou po-límeros sem nenhum antioxidante, e o Controle #2 compreende soluções deTHF e sirolimus e/ou polímeros, em que o THF contém uma afirmação deetiqueta de 250 ppm de BHT como um estabilizador do fornecedor de THF.
Em outras palavras, o BHT é um constituinte adicionado do solvente THFpara impedir a oxidação do solvente. A Tabela 17 abaixo mostrada é umamatriz de várias misturas. Todas as percentagens são dadas como pe-so/volume.
<table>table see original document page 270</column></row><table>
TABELA 17
A Tabela 18, abaixo mostrada, identifica as amostras para avali-ação. Todas as percentagens são dadas como peso/volume. As amostras naTabela 18 não contêm nenhum polímero. A Tabela 19, também abaixo mos-trada, identifica as amostras para avaliação com as soluções agora compre-<table>table see original document page 271</column></row><table>
TABELA 19 - SOLUÇÕES COM SIROLIMUS E POLÍMEROS
Como acima apresentado, cada uma das amostras nas Tabelas18 e 19 foi testadas para determinar a solubilidade dos vários oxidantes as-sim como a sua eficácia na prevenção de degradação de fármaco. Todosantioxidantes eram solúveis tanto no solvente com soluções de sirolimusquanto no solvente com soluções de sirolimus e polímero. A solubilidade decada um dos oxidantes foi determinada por uma inspeção visual das amos-tras de teste.
A Tabela 20, como abaixo mostrado, identifica as amostras es-colhidas que foram avaliadas quanto ao conteúdo de fármaco (por cento deuma temperatura de sessenta graus C (60° C). As amostras foram avaliadasapós cinco (5) dias utilizando um ensaio de teste de fármaco para sirolimus.Na modalidade exemplar, um ensaio de HPLC foi utilizado. Os números im-portantes são os números de por cento de afirmação de etiqueta (% LC) dassoluções que indicam quanto do fármaco resta ou é recuperado. Os antioxi-dantes, BHT, Tocoferol, e/ou Ácido Ascórbico proveram uma proteção signi-ficativa contra as condições ambientais severas do teste. Números de % LCmais baixos são evidentes em amostras de soluções que não contêm umantioxidante.
<table>table see original document page 272</column></row><table>
TABELA 20 - SOLUÇÕES COM SIROLIMUS E POLÍMEROS APÓS ARMA-ZENAMENTO DE 5 DIAS A 60°C
Como abaixo mostrado, a Tabela 21 prove os resultados de %LC para as amostras sem polímeros e a Tabela 22 prove os resultados de %LC para as amostras com polímero após quatro (4) semanas de sessentagraus C (60° C).
<table>table see original document page 272</column></row><table>
TABELA 21<table>table see original document page 273</column></row><table>
TABELA 22
Como visto de uma revisão do % LC ou recuperação de fármacoenumerados nas Tabelas 21 e 22 concentrações percentuais mais altas deTocoferol, BHT, e/ou Ácido Ascórbico proveem proteção significativa contraas condições ambientais severas do teste. No entanto, números de % LCmais atos são evidentes em todos os controles que contêm 250 ppm BHTdevido a uma possível evaporação de solução das amostras de tampas sol-tas sobre as amostras na condição de armazenamento de 60° C.
Amostras adicionais foram testadas sob condições ambientes,ao invés de a 60° C, e utilizando as mesmas composições; no entanto, operíodo de teste foi expandido para sete semanas. Os resultados são dadosna tabela 23 abaixo mostrada.
<table>table see original document page 273</column></row><table><table>table see original document page 274</column></row><table>
TABELA 23
Como pode ser visto de uma revisão da Tabela 23, os resultadossão substancialmente similares àqueles obtidos para cinco (5) dias e quatro(4) semanas a sessenta graus C (60° C) de dados % LC. Consequentemen-te, em uma modalidade exemplar preferida, o Tocoferol, BHT, e/ou ÁcidoAscórbico podem ser utilizados para reduzir substancialmente a degradaçãode fármaco devido à oxidação.
Referindo à Figura 110, estão ilustrados em formato gráfico, osresultados da mesma filtragem de fármaco como acima descrito com a solu-ção aplicada a um stent de cobalto-cromo de 18 mm. Neste teste, dois con-juntos de amostras de solução foram utilizados, um com uma solução desirolimus e polímero contendo o antioxidante e um com uma solução de siro-limus e polímero não contendo antioxidante. O antioxidante utilizado foi 0,02por cento em peso de BHT por sólidos de revestimento de base totais. Oteste foi utilizado para determinar a mudança de conteúdo de fármaco per-centual ao longo de um período de tempo de 0 a 12 semanas sob duas con-dições; a saber, 40° C com 75 por cento de umidade relativa, e condiçõesambientes (25° C). Como pode ser visto do gráfico, a adição de BHT na so-lução diminui a degradação de fármaco tanto a 8 semanas quanto a 12 se-manas sob condições ambientes. Consequentemente, se uma não estabili-zar a solução de revestimento de base, outras técnicas devem ser utilizadas;a saber, refrigeração e/ou secagem a vácuo.
De acordo com outra modalidade exemplar, balões ou outrosdispositivos infláveis ou expansíveis podem ser temporariamente posiciona-dos dentro de um corpo para aplicar um agente terapêutico e/ou combinaçãode agentes terapêuticos e então removidos. Os agentes terapêuticos podemincluir formulações líquidas de rapamicinas e taxanos. Este tipo de dispositi-vo de aplicação pode ser especificamente vantajoso na vasculatura onde osstents podem não ser adequados, por exemplo, dentro dos vasos maioresdo sistema vascular periférico e em pontos de bifurcação na vasculatura.
Em utilização, o balão ou outro dispositivo inflável ou expansívelpode ser revestido com uma ou mais formulações líquidas de agente(s) te-rapêutico^) e aplicado a um local de tratamento. O ato de inflamento ou ex-pansão forçaria os agentes terapêuticos para dentro do tecido circundante.
O dispositivo pode ser mantido na posição por um período entre dez segun-dos a aproximadamente cinco minutos dependendo da localização. Se utili-zado no coração, durações mais curtas são requeridas em relação a outrasáreas tais como a perna.
O balão ou outro dispositivo inflável pode ser revestido em qual-quer modo adequado incluindo imersão e pulverização como acima descrito.
Além disso, várias etapas de secagem podem também ser utilizadas. Semúltiplos revestimentos forem requeridos para uma dosagem específica,então etapas de secagem adicionais podem ser utilizadas entre os revesti-mentos.
Apesar do mostrado e descrito ser o que acredita-se serem asmodalidades mais práticas e preferidas, é aparente que afastamentos deprojetos e métodos específicos descritos e mostrados se sugerirão àquelesversados na técnica e podem ser utilizados sem afastar do espírito e do es-copo da invenção. A presente invenção não está restrita às construções es-pecíficas descritas e ilustradas, mas deve ser construída para ser coerentecom todas as modificações que possam cair dentro do escopo das reivindi-cações anexas.

Claims (16)

1. Dispositivo de aplicação de fármaco, que compreende:um membro expansível que tem uma superfície externa e confi-gurado de modo que a superfície externa faça contato com o tecido circun-dante quando o membro expansível é expandido; euma formulação líquida de um agente terapêutico afixado na su-perfície externa do membro expansível e configurado para liberação dentrodo tecido circundante quando a superfície externa do membro expansível fazcontato com o membro expansível, a formulação líquida compreendendo arapamicina em uma dosagem farmaceuticamente eficaz, etanol em umaconcentração de aproximadamente 0,5 por cento a menos de 4 por cento,vitamina E TPGS e água, a formulação líquida compreendendo uma soluçãofinal de rapamicina na faixa de aproximadamente 4 mg/ml a aproximada-mente 15 mg/ml.
2. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivindi-cação 1, em que o membro expansível compreende um stent.
3. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivindi-cação 1, em que o membro expansível compreende um balão.
4. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivindi-cação 1, em que a rapamicina compreende o sirolimus.
5. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivindi-cação 4, em que a rapamicina compreende CCI-779.
6. Dispositivo de aplicação de fármaco, que compreende:um membro expansível que tem uma superfície externa e confi-gurado de modo que a superfície externa faça contato com o tecido circun-dante quando o membro expansível é expandido; euma formulação líquida de um agente terapêutico afixado na su-perfície externa do membro expansível e configurado para liberação dentrodo tecido circundante quando a superfície externa do membro expansível fazcontato com o membro expansível, a formulação líquida compreendendo umtaxano em uma dosagem farmaceuticamente eficaz, um ou mais melhorado-res de solubilidade farmaceuticamente aceitáveis e água na faixa de aproxi-madamente um por cento em peso a aproximadamente setenta por centoem peso, a formulação líquida compreendendo uma solução final de taxanona faixa de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.
7. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivindi-cação 6, em que o membro expansível compreende um stent.
8. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivindi-cação 6, em que o membro expansível compreende um balão.
9. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivindi-cação 6, em que a formulação líquida ainda compreende um ou mais estabi-lizadores farmaceuticamente aceitáveis.
10. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivin-dicação 9, em que o taxano compreende o paclitaxel.
11. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivin-dicação 9, em que os um ou mais estabilizadores farmaceuticamente aceitá-veis e melhoradores de solubilidade compreendem um polietileno glicol.
12. Dispositivo de aplicação de fármaco de acordo com a reivin-dicação 9, em que os um ou mais estabilizadores farmaceuticamente aceitá-veis e melhoradores de solubilidade compreendem a Vitamina E TPGS.
13. Método para criar um dispositivo de aplicação de fármaco,que compreende:revestir um membro expansível com uma formulação líquida, aformulação líquida compreendendo a rapamicina em uma dosagem farma-ceuticamente eficaz, etanol em uma concentração de aproximadamente 0,5por cento a menos de 2 por cento, vitamina E TPGS e água, a formulaçãolíquida compreendendo uma solução final de rapamicina na faixa de aproxi-madamente 4 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml; esecar o revestimento sobre o membro expansível.
14. Método para criar um dispositivo de aplicação de fármaco,que compreende:revestir um membro expansível com uma formulação líquida, aformulação líquida compreendendo um taxano em uma dosagem farmaceu-ticamente eficaz, um ou mais melhoradores de solubilidade farmacêutica-mente aceitáveis e água na faixa de aproximadamente um por cento em pe-so a aproximadamente setenta por cento em peso, a formulação líquidacompreendendo uma solução final de taxano na faixa de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml; esecar o revestimento sobre o membro expansível.
15. Método para tratara restenose, que compreende:introduzir um membro expansível na vasculatura, o membro ex-pansível tendo uma superfície externa e configurado de modo que a superfí-cie externa faça contato com o tecido circundante quando o membro expan-sível é expandido, o membro expansível compreendendo uma formulaçãolíquida de um agente terapêutico afixada na superfície externa do membroexpansível e configurada para liberar dentro do tecido circundante quando asuperfície externa do membro expansível faz contato com o membro expan-sível, a formulação líquida compreendendo a rapamicina em uma dosagemfarmaceuticamente eficaz, etanol em uma concentração de aproximadamen-te 0,5 por cento a menos de 4 por cento, vitamina E TPGS e água, a formu-lação líquida compreendendo uma solução final de rapamicina na faixa deaproximadamente 4 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml;expandir o dispositivo expansível de modo que a superfície ex-terna fique em contato com o tecido circundante por um período entre apro-ximadamente dez segundos a aproximadamente cinco minutos; econtrair e remover o dispositivo expansível da vasculatura.
16. Método para tratara restenose, que compreende:introduzir um membro expansível na vasculatura, o membro ex-pansível tendo uma superfície externa e configurado de modo que a superfí-cie externa faça contato com o tecido circundante quando o membro expan-sível é expandido, o membro expansível compreendendo uma formulaçãolíquida de um agente terapêutico afixada na superfície externa do membroexpansível e configurada para liberar dentro do tecido circundante quando asuperfície externa do membro expansível faz contato com o membro expan-sível, a formulação líquida compreendendo a formulação líquida que com-preende um taxano em uma dosagem farmaceuticamente eficaz, um oumais melhoradores de solubilidade farmaceuticamente aceitáveis e água nafaixa de aproximadamente um por cento em peso a aproximadamente seten-ta por cento em peso, a formulação líquida compreendendo uma soluçãofinal de taxano na faixa de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamen-te 15 mg/ml;expandir o dispositivo expansível de modo que a superfície ex-terna fique em contato com o tecido circundante por um período entre apro-ximadamente dez segundos a aproximadamente cinco minutos; econtrair e remover o dispositivo expansível da vasculatura.
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