WO2014008875A1 - Katheterballon, verfahren zur herstellung eines beschichteten katheterballons sowie verwendung des pharmakologischen wirkstoffs - Google Patents

Katheterballon, verfahren zur herstellung eines beschichteten katheterballons sowie verwendung des pharmakologischen wirkstoffs Download PDF

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WO2014008875A1
WO2014008875A1 PCT/DE2013/000034 DE2013000034W WO2014008875A1 WO 2014008875 A1 WO2014008875 A1 WO 2014008875A1 DE 2013000034 W DE2013000034 W DE 2013000034W WO 2014008875 A1 WO2014008875 A1 WO 2014008875A1
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paclitaxel
balloon
coating
acid
catheter
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PCT/DE2013/000034
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Michael Orlowski
Lothar Sellin
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Cardionovum Gmbh
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Definitions

  • Catheter balloon method of making a coated catheter balloon, and use of the pharmacologically active agent
  • the invention relates to a catheter balloon, a method for producing a coated catheter balloon, preferably of structured catheter balloons, with the pharmacological agent, a dilatation catheter and a use of the pharmacological agent.
  • the present invention relates to the use of such coated catheter balloons for the short-term release of a pharmaceutically active agent for the prophylaxis and treatment of restenosis, preferably of angioplasty-induced restenosis.
  • the coated catheter balloons may be used alone or in combination with a coated or uncoated stent that is crimped onto the catheter balloon before or after coating.
  • restenosis recurrent stenosis
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • a so-called “biological stenting” can be performed, in which only a coated catheter balloon, without any stent, ie the vessels are dilated at a narrowed site by the dilation of the coated catheter balloon, wherein, while the Catheter balloon is dictated for a short time, a sufficient amount of the pharmacological agent is transferred to the vessel wall in order to avoid re-narrowing or reclosing of the vessel because of the dilation of the vessel and the drug delivery.
  • Such coated catheter balloons are already known from WO 2005/089855 A1 and international patent application WO 2004/028582 A1 discloses multiply folded balloons which are coated with a composition of a pharmacological agent and a contrast agent, preferably within the folds.
  • a method for spray coating of catheter balloons is described in WO 2004/006976 AI.
  • the balloon surface of a catheter balloon may thus have a coating with paclitaxel as an albumin-bound nanoparticle formulation (nab-paclitaxel) or TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol.
  • Paclitaxel as an albumin-bound nanoparticle formulation is also available under the trademark Abraxane.
  • the balloon surface may also comprise a combination of paclitaxel as an albumin-bound nanoparticle formulation and TPGS NF, ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol.
  • paclitaxel may not necessarily be used as the albumin-bound nanoparticle formulation, and therefore, in many cases, a combination of conventional paclitaxel and TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol is sufficient.
  • the albumin particles initially dock to the gp60 receptors of endothelial cells. Through the activation of caveolin-1, this leads to the internalization of the albumin-receptor complex into membrane vesicles, which are channeled through the endothelial cell and thus reach the damaged area. This is where albumin and the active ingredient bound to it accumulate, with the specific albumin-binding protein SPARC playing a central role, which is over-expressed by many damaged areas.
  • TPGS NF da-tocopheryl polyethylene glycol is also available as Vitamin E TPGS (d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate). Pharmaceutical - Vitamin E TPGS improves the absorption, bioavailability and efficacy of pharmaceutical agents.
  • the coating material may contain further components which influence the functional properties of the balloon coating and or are physiologically relevant.
  • This task of producing functional coatings on balloon catheters, in particular PTCA catheters in the human and veterinary field, is achieved by using Abraxane (nab paclitaxel) alone or in combination with other materials as the coating material, the other materials being of organic or inorganic nature could be.
  • the inorganic materials may be oxides and / or salts. These are, for example, phosphates, sulfates, silicates, carbonates or mixtures thereof.
  • the organic materials may be lipids and their components or carboxylic acids, their derivatives and substitution products.
  • the Abraxane (nab paclitaxel) materials may be of either natural or synthetic or semisynthetic origin.
  • Abraxanes may belong to the following classes: monoterpenes, sesquiterpenes, diterpenes, sesterterpenes, triterpenes and tetraterpenes, or mixtures thereof.
  • the coating material may contain Abraxane, rosin, the resins Dammar and or mastic, shellolic acid or abietic acid.
  • the support material can have a layer thickness of 0.01 to 10.0 ⁇ g / mm 2 and
  • the cytostatic drug Abraxane may have a concentration of 0.5 to 10.0 ⁇ g / mm 2 on the carrier material.
  • the active substance Abraxane preferably has nanocrystalline properties.
  • an organic or inorganic additive or an application-specific additive can be added to the coating material to the basic components of Abraxane (nab paclitaxel).
  • the addition of an additive may also be in the form of solid nano- or microparticles or capsules.
  • the bioactive substances can also be used immobilized. About the way of immobilization / encapsulation, a direct release of the active substances via the balloon catheter can be achieved.
  • the procedural implementation of the production of the coating begins with the fact that the Abraxan (nab paclitaxel) component is converted into a homogeneous solution. After adjustment of the desired concentration, the inorganic or organic materials and optionally an application-specific additive are added. If all components are combined, homogenization takes place depending on the viscosity of the mass by means of different stirring techniques (stirrers, dispersing agents).
  • the coating solution can be e.g. pour out, squeeze, squirt or spray. Furthermore, by dipping or by reducing the pressure, the coating material can be applied to the surface of the balloon catheter. The application is not only limited to static surfaces, but also expandable to rotating balloon catheters.
  • Abraxane nab paclitaxel
  • natural or synthetic materials are suitable for use on a balloon catheter, regardless of its roughness, pre-treatment or pre-coating.
  • the present balloon coating with Abraxane ensures both the protection of the balloon catheter, but also opens up the possibility of functionally effective.
  • This functional aspect relates to material properties, such as the strength and elasticity of the coating and the effects of the coating, e.g. Anti-restenosis effects.
  • the application-specific additives allow a broad pharmacological effect of the coating.
  • the strength and elasticity are in particular favorable conditions for the use of the balloon catheter.
  • Providing an uncoated catheter balloon Provide a solution of paclitaxel or nab-paclitaxel and TPGS NF, tocopheryl polyethylene glycol
  • paclitaxel or nab-paclitaxel Provide a solution of paclitaxel or nab-paclitaxel and provide a solution of TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol
  • the term "uncoated" as used herein refers to a catheter balloon having a smooth or textured or roughened surface without any drug coating, ie, the balloon surface does not comprise any pharmaceutically active agent, and particularly no antiproliferative, anti-angiogenic, or anti-restenotic drug, and none A coating containing an anti-proliferative, anti-angiogenic or anti-restenosis drug.
  • the present invention provides a catheter balloon and a balloon catheter comprising a catheter balloon coated with a combination of paclitaxel or nab paclitaxel and TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol, which is highly therapeutically useful even after a short dilation time of 30 seconds is to keep blood vessels open and to reduce late lumen loss and to reduce restenosis.
  • Prolonged inflation of the balloon leads to an undesirable release of the active substance into the systemic circulation.
  • Short exposure of paclitaxel to the arterial wall results in penetration of the drug in both the longitudinal and vertical directions.
  • drug delivery is rapid and homogeneous when using a drug-coated, dilatable catheter balloon. This achieves maximum tissue drug concentration at the time of the highest degree of local tissue injury induced by the treatment method, which in turn induces restenotic and thrombotic cascades.
  • the efficacy of a short paclitaxel exposure to the vessel wall was demonstrated in the overstretch injury model by the significantly smaller neointimal hyperplasia compared to the uncoated catheter balloon.
  • the inflation time may even be further shortened to control the amount of drug released into the tissue.
  • the amount of drug coating on the catheter balloon can be reduced because the release of the drug is much more efficient - up to 25 times compared to known coated catheter balloons.
  • TPGS NF ⁇ -tocopherol polyethylene glycol
  • ⁇ -tocopherol polyethylene glycol would increase the efficacy of a paclitaxel or nab-paclitaxel coated catheter balloon and would permit further reduction in dilation time.
  • those skilled in the art would rather expect that the presence of TPGS NF, tocopheryl polyethylene glycol, would delay the release of paclitaxel, which would result in longer dilation times, to provide sufficient tissue concentrations of paclitaxel to reach.
  • paclitaxel or nab-paclitaxel and TPGS NF Use of a paclitaxel or nab-paclitaxel and TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol-coated balloon catheter resulted in up to 25-fold higher tissue concentration compared to paclitaxel-coated balloon types and optimal tissue concentration for inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation.
  • the balloon infiltration time dependence study showed maximum paclitaxel tissue concentration after a balloon infiltration time of 30 s with minimal further increase in tissue drug concentration after 45 minutes and release of the drug into the circulation after a one-minute inflation time.
  • the balloon infiltration time of 30 s caused less arterial injury and is better tolerated by patients in a clinical setting.
  • One study also demonstrated the efficacy of a short paclitaxel exposure to the vessel wall by significantly smaller neointimal hyperplasia compared to a conventional balloon in an over-extension injury model.
  • Paclitaxel release was best at ratios of 10: 1 to 1:10; however, paclitaxel release could be measured up to a paclitaxel to TPGS NF, da-tocophery polyethylene glycol ratio of up to 100: 1 to 1: 100.
  • the balloon catheter coated with paclitaxel or nab-paclitaxel and TPGS NF, ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol is further characterized in that more than 25% of the paclitaxel is released from the balloon surface for 30 seconds after balloon infiltration for 30 seconds > 30%, more preferably> 40%, more preferably
  • a dilation time of ⁇ 30 seconds is preferred for a single dilatation.
  • a total dilation time of ⁇ 60 seconds is preferred, which means that the single dilatation is repeated once for ⁇ 30 seconds.
  • the catheter balloon coated with paclitaxel or nab-paclitaxel and TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol is further characterized by having a paclitaxel tissue concentration of preferably> 45 minutes after dilation after a balloon infiltration time of 30 seconds in the dictated segment 10 ⁇ / L, more preferably> 30 ⁇ / L, even more preferably> 50 ⁇ / L, more preferably> 80 ⁇ / L, even more preferably> 100 ⁇ / L, more preferably> 120 ⁇ / L, most preferably> 140 ⁇ / L can be achieved.
  • the catheter balloon coated with paclitaxel or nab paclitaxel and TPGS NF, da-tocophery polyethylene glycol is characterized in that after a balloon infiltration time of 15 s in the dilated segment 45 minutes after dilation a paclitaxel tissue concentration of preferably> 1 ⁇ / L, more preferred
  • the catheter balloon is coated with paclitaxel or nab-paclitaxel and TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol, the weight ratio of paclitaxel to TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol being from 100: 1 to 1: 100, preferably 95: 1 to 1:95, more preferably 90: 1 to 1:90, more preferably 85: 1 to 1:85, even more preferably 80: 1 to 1:80, more preferably 75: 1 to 1: 75, more preferably 70: 1 to 1:70, more preferably 65: 1 to 1:65, more preferably 60: 1 to 1:60, more preferably 55: 1 to 1:55, more preferably 50: 1 to 1:50, more preferably 45: 1 to 1:45, more preferably 40: 1 to 1:40, more preferably 35: 1 to 1:35, more preferably 30: 1 to 1:30, more preferably 25: 1 to 1:25, more preferably 20: 1 to 1:20,
  • paclitaxel concentration in the freshly frozen arterial wall and balloon surface was measured by high-throughput liquid chromatography (HPLC). After thawing, the tissues were weighed at ambient temperature and, depending on weight differences, ethanol volume was added (enough ethanol to completely cover the tissue). The samples were then sonicated for 40 minutes and aliquots were then centrifuged and stored for subsequent measurements. A calibration curve was made for the range between 50 and 5000 ng / ml. For measurement of paclitaxel concentration remaining on the balloon surface, the catheter balloon was immersed in ethanol (> 96%) for 5 minutes. The resulting solution was vortexed for an additional 5 minutes and then centrifuged.
  • HPLC high-throughput liquid chromatography
  • the supernatant was used for HPLC measurement.
  • the samples for the calibration curve were prepared by diluting a stock solution at a concentration of 1000 pg / ml. Aliquots of all samples (tissue or balloon samples and calibration curve) were transferred to autosampler tubes and the same volume of 0.1% formic acid added.
  • the flow rate of the HPLC system was 0.2 ml / min through an OSD Hypersil column (Thermo-Electron Corporation), particle size 5 M, pore size 120 A.
  • the isocratic mobile phase consisted of 70% methanol and 30% O. 1 percent formic acids.
  • Paclitaxel was detected by mass spectrometry in the multi-reaction monitoring mode at a transition from 85 to 105 AMU for paclitaxel. The tissue concentration of paclitaxel was shown in gM / 1, the measurement of which is independent of the sample weight.
  • any commercially available dilatable catheter balloon can be used as a catheter balloon.
  • Such balloons are provided with folds or wings, forming in the western closed cavities when the balloon is in its deflated state, but bending outward during dilatation and capable of releasing the substances contained in the folds or for squeezing the substances against the vessel wall.
  • Such balloons are advantageous in that the substances enclosed by the folds or the paclitaxel or nab-paclitaxel enclosed by the folds are protected from premature detachment during introduction through the catheter.
  • paclitaxel or nab-paclitaxel may also be incorporated or embedded in a carrier, preferably a polymeric carrier.
  • a carrier preferably a polymeric carrier.
  • TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol is the most preferred biodegradable vehicle. Regardless of the source of the TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol.
  • Suitable additional carriers are those substances which are also used as balloon material, in particular polymeric and polymerizable substances.
  • the paclitaxel is embedded in the TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol, with approximately 30% of the total being prematurely released during the introduction of the catheter balloon, so that there is still a sufficiently high and therapeutically effective amount of paclitaxel on the balloon, once he has reached his target position. [51] Therefore, it is preferable to protect the active agent paclitaxel / nab-paclitaxel from premature detachment by embedding it in sonic sac on the surface of the catheter balloon and optionally under the folds of the balloon.
  • an amount of 0.1 ⁇ g to 30 ⁇ g paclitaxel per mm 2 may be applied to the surface of the balloon catheter to be coated, while a paclitaxel amount of 0.5 g / mm 2 to 6 g / mm 2 suffices is to achieve the desired effect on restenosis prophylaxis.
  • the amount of paclitaxel per mm 2 balloon surface is between 1 g / mm 2 and 5 ⁇ g / mm, more preferably between 1.5 g / mm 2 and 4.5 g / mm, even more preferably between 2.0 g / mm 2 and 4.0 ⁇ g / mm 2 and most preferably between 2.5 ⁇ g / mm 2 and 3.5 ⁇ g / mm 2 .
  • the carrier may be added to the paclitaxel solution or may be applied as a second solution with or without paclitaxel.
  • Such solutions containing paclitaxel and / or TPGS NF, ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol and optionally further excipients are then applied to the catheter balloon surface by conventional coating methods, in particular spraying, spraying or dipping methods.
  • a total amount of paclitaxel is from 10 to 1000 ⁇ g per catheter balloon, and most preferably from 20 ⁇ g to 400 ⁇ g per catheter balloon.
  • Paclitaxel is known under the trade name Taxol® and is also referred to by various synonymous names such as:
  • the coating process according to the invention can be carried out in two alternative ways.
  • a catheter balloon and preferably an uncoated catheter balloon or catheter balloon without any releasable active agent in its surface, is provided.
  • a solution of paclitaxel together with TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol is prepared in a suitable solvent such as acetone, ethyl acetate, ethanol, methanol, DMSO, THF, chloroform, methylene chloride or the like and coated by conventional coating techniques such as spray coating, dip coating and so on, after the drying step, to obtain a solid paclitaxel TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol coating on the surface of the catheter balloon.
  • An alternative approach is to prepare a paclitaxel solution and a second TPGS NF, tocopheryl polyethylene glycol solution, and apply both solutions simultaneously or sequentially to form, after the drying step, a solid paclitaxel TPGS NF, tocopheryl polyethylene glycol coating on the To obtain surface of the catheter balloon.
  • the mentioned coating steps can be repeated several times. Typically, the coating procedure is repeated once or twice or three times, but said repetition is not mandatory. Even only one coating procedure may be sufficient for applying the required amount of paclitaxel and TPGS NF, da-tocopheryl polyethyl-englycol to the catheter balloon.
  • the drying step can be carried out at room temperature or elevated temperatures up to 50 ° C and at atmospheric pressure or under reduced pressure to high vacuum. If the coating steps are repeated, the drying steps are carried out at room temperature and atmospheric pressure, while preferably after the last coating step of the cycle the drying step is more intense, ie longer or under vacuum or at elevated temperature.
  • the catheter balloon is dilatable or expandable and is most preferably an angioplasty catheter balloon that can be used without a crimped stent or with a crimped stent.
  • a stent all types of conventional stents such as self-expandable stents, non-self-expandable stents, metal stents, polymer stents, biodegradable Stents, bifurcation stents, uncoated (bare) stents, polymer coated stents, drug release coated stents, stents with a pure effective agent coating, etc. may be used.
  • the stent may be crimped onto the catheter balloon prior to performing the inventive coating method so that the balloon catheter and stent are co-coated with a TPGS NF, ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol paclitaxel coating. If the catheter balloon is first coated and the stent is then crimped onto the balloon, a paclitaxel coated stent or a paclitaxel TPGS NF, tocopheryl polyethylene glycol coated stent, having the same or a different concentration of paclitaxel and / or TPGS NF, da-tocopheryl has polyethylene glycol on the surface.
  • the catheter balloon provided is usually a multi-fold catheter balloon (multifold catheter balloon) which is also coated under or within the folds. Moreover, it is possible to selectively coat or fill the folds.
  • the coating within or under the folds has the advantage that during the introduction of the catheter balloon, the coating, and therefore the paclitaxel, are protected from being washed off by the bloodstream.
  • the catheter balloon can be coated in its expanded (inflated) or deflated state.
  • the preferred solvents for TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol is aqua dest. or NaCl 0.9% and for paclitaxel are volatile, readily removable solvents such as acetone, ethyl acetate, ethanol, methanol, DMSO (dimethyl sulfoxide), THF (tetrahydrofuran), chloroform and methylene chloride suitable.
  • the total surface load of the catheter balloon with paclitaxel and TPGS NF, d- ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol is between 1 ⁇ g / mm 2 and 12 ⁇ g / mm 2 .
  • the amount of paclitaxel and TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol on the coated balloon surface is between 2 ⁇ g / mm 2 and 10 ⁇ g / mm 2 , more preferably between 3 ⁇ g / mm 2 and 9 ⁇ g / mm 2 , even more preferably between 4 ⁇ g / mm 2 and 8 g / mm 2, even more preferably between 5 g / mm 2 and 7 pg / mm 2, and most preferably between 5.5 ug and 6.5 ug paclitaxel and TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol per mm 2 balloon surface (Mg / mm2).
  • the inventive coating method may include, as an optional further step, sterilizing the paclitaxel and TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol coated catheter balloons. Sterilization is most preferably performed with ethylene oxide.
  • inventive coating method may optionally include the following further step: protecting the parts of the balloon catheter that are not to be coated with a removable protective cover.
  • the catheter balloon is only part of a balloon catheter, the surfaces of the balloon catheter that are not to be coated with the paclitaxel TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol composition can be protected by a removable protective cover such as a plastic bag or plastic film , and only the catheter balloon remains freely accessible, so that only the exposed part is coated. After the coating process is completed, the protective cover is removed. [71] A removable protective cover is useful to protect the catheter balloon, and especially the coating on the catheter balloon.
  • the paclitaxel-containing coating solution may optionally contain at least one further carrier substance from the following group:
  • the material of the catheter balloon can also consist of the group of these substances.
  • Polyamides, block copolymers of polyamide-polyether-polyester, polyurethanes, polyesters and polyolefins are preferred.
  • the surface of the catheter balloon may be structured mechanically, chemically, electronically, and / or by irradiation to allow for improved attachment of paclitaxel and promote deposition or crystallization of the paclitaxel.
  • the surface of the catheter balloon must be modified in the range of nanometers to micrometers, i. a kind of a micro-uneven surface structure must be provided.
  • Surface structuring is preferably applied to the entire surface of the catheter balloon to be coated and may result in organized or random structures.
  • the dilatable catheter balloon can be mechanically structured using a file-like device, a file, or a solid particle beam method, such as a sand blast method.
  • patterning is accomplished by conduction-current heated conductors.
  • a fine, warm, hot, or glowing needle can be used to melt the surface of the balloon material, and, especially when the needle is moved along the surface of the catheter balloon, certain patterns can be created on the surface.
  • An elegant method for creating organized structures can be the use of a laser or generally highly focused radiation.
  • Said radiation means are very accurate and can be used especially for the creation of defined structures such as grids, spirals or lines.
  • the structured or micro-modified to nanodimi- nated surface of the catheter balloon as well as the non-structured catheter balloons can be wetted before application of the coating solution by all common methods to increase the adhesion of the coating to the balloon surface.
  • Any type of common coating method such as spray coating, brush coating, dip coating, vapor deposition, pipetting, and the like, may be used to prepare the paclitaxel TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol solution or the paclitaxel solution, and the TPGS NF, da-tocopheryl Apply polyethylene glycol on the balloon surface.
  • the content of paclitaxel in the paclitaxel-containing solution is between 1 g to 1 mg of paclitaxel per ml of solution, preferably between 10 g to 500 g of paclitaxel per 1 ml of solution, more preferably between 30 g to 300 ⁇ g of paclitaxel per liter ml solution and most preferably between 50 g to 100 g paclitaxel per 1 ml solution.
  • the solution of paclitaxel in ethanol, acetone, ethyl acetate or DMSO may be applied to the balloon surface via syringing, dipping, plasma deposition, brushing or spraying.
  • the catheter balloon does not have to be completely coated.
  • a partial coating of the catheter balloon or a partial loading of certain structural elements on the surface of the catheter balloon may be sufficient.
  • a particular catheter balloon, including microneedles or micropores or microcompartments, is disclosed in International Patent Application No. WO 02/043796 A2, issued to Scimed Life Systems, Inc., USA, in which inflatable and structured surfaces are present on the balloon surface. In this case, the loading or inflation of certain parts of the balloon surface would be sufficient to achieve the desired therapeutic success, whereby it is obviously also possible that the entire surface is coated.
  • Balloon valvuloplasty is a procedure in which a narrowed heart valve is distended via a procedure that does not require open heart surgery. For some people, the flaps are too tight. Balloon valvuloplasty is performed to improve valve function and blood flow by increasing valve opening. It is a treatment for aortic, mitral and pulmonary stenosis.
  • balloon valvuloplasty a thin catheter balloon is inserted through the skin in the groin into a blood vessel and then advanced to the opening of the narrowed heart valve. The balloon is inflated to stretch the flap and release the valve obstruction.
  • catheter balloons coated on the entire surface are not suitable because only a small portion in the center of the catheter balloon comes into contact with the valve, while the remainder of the catheter balloon lies in the chamber and the atria of the heart. After inflation of the balloon, the walls in the heart chamber and the atria of the heart also come in contact with the fully drug-coated catheter balloon, which is undesirable and could lead to serious side effects.
  • the balloon catheter according to the invention is therefore coated for such applications only in the region which comes into direct contact with the valve and where inhibition of restenosis is desired.
  • a preferred embodiment of the present invention is a dental balloon coated with TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol, and paclitaxel, in which only that part of the catheter balloon which comes in contact with the heart valve is coated.
  • Another preferred embodiment of the present invention is directed to a catheter balloon completely coated with TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol, but coated with paclitaxel only around the portion of the catheter balloon which comes into contact with the heart valve.
  • there is another possibility in a partial coating of the catheter balloon ie initially only certain sections of the catheter balloon are coated and subsequently additional surfaces are coated until a, if desired, completely coated catheter balloon is obtained.
  • the present invention also relates to paclitaxel TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol coated catheter balloons obtainable by the coating method disclosed herein, and to said paclitaxel TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol coated catheter balloons comprising balloon catheters and dilatation catheters.
  • Another effective agent may be added to the paclitaxel-containing solution.
  • Said further active agent may be selected from the group consisting of or consisting of:
  • abciximab acemetacin, acetylvismione B, aclarubicin, ademetionine, adriamycin, aescin, afonomosone, acceptorine, aldesleukin, amidorone, aminoglutethimide, amsacrine, Anakinra, Anastrozole, Anemonin, Anopterin, Antimycotica, Antithrombotica, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochinic Acid, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvasattatin, Auranofin, Azathioprine, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustine, Benzocaine, berberine, betulinicin, betulinic acid, bilobol, bisparthenolidine, bleomycin, combrestatin, boswellic acid and its derivative
  • the present invention relates to dilatable and expandable catheter balloons, and more particularly to multi-pleated balloons for catheters coated with an inventive method.
  • the catheter balloons are coated with substantially pure paclitaxel. Therefore, the catheter balloons carry a layer consisting of an active agent in the form of paclitaxel incorporated into the TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol, with only traces of solvent present in said layer, while optionally another active agent and / or paclitaxel other carrier substance in the same or a different amount as the paclitaxel or the amount of TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol may be present.
  • the paclitaxel-TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol composition dried on the surface of the catheter balloon has a special nature that is difficult to characterize, but especially for transmission to the cell wall and incorporation smooth vascular muscle cells is crucial.
  • a portion of a paclitaxel-TPGS NF, ⁇ -tocopheryl polyethyleneglycol-containing coating is provided under the folds if the balloon is compressed in its compressed, i. Deflated state, is.
  • the said amount is sufficient to achieve the desired therapeutic effect, even if the remaining uncoated balloon surface is not coated with the active agent paclitaxel.
  • the present invention also relates to balloon catheters comprising a catheter balloon coated with paclitaxel and TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol and optionally with another active agent and / or optionally with another carrier substance or matrix substance.
  • catheters are preferably used for the treatment of stenotic vessel segments, particularly blood vessels, and for the treatment and prophylaxis of stenosis, restenosis, arteriosclerosis, atherosclerosis, and fibrotic vasoconstriction.
  • the catheter balloons coated according to the invention are for the treatment and / or prophylaxis of in-stent restenosis, i. a recurrent vasoconstriction within a stent already used - especially in cases where the placement of an additional stent would prove to be very problematic or even impracticable from a medical point of view.
  • in-stent restenoses can be effectively treated without administering an additional stent by administering an effective agent using the catheter coated according to the invention or a catheter balloon of a dilatation catheter whose balloon is coated in accordance with the invention.
  • catheter balloons coated according to the invention are particularly suitable for the treatment of small vessels, preferably those vessels having a vessel diameter of less than 2.25 mm.
  • the catheter balloons coated according to the invention are preferably used in the cardiovascular area, but the catheter balloons coated according to the invention are also suitable for the treatment of vascular constrictions of bile ducts, esophagus, urinary tract, pancreas, kidney, pulmonary, tracheal, small and large intestine.
  • Abraxanes are dissolved in 100 ml of water with stirring for 24 h. The solution is applied to the balloon catheter by means of a spray technique. It is then stabilized with a polymer in the dipping or spraying process. The abraxan (nab paclitaxel) is released after a few minutes (0.5 - 2 min).
  • a commercially available dilatation catheter with an expandable polyamide balloon is provided.
  • Paclitaxel (commercially available from Sigma, Fermentek, BC Biotech or Arianna International) is co-administered with TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol at a concentration of 50 ⁇ g paclitaxel and 100 ⁇ g TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol per ml acetone in acetone solved.
  • a commercially available dilatation catheter with an expandable polyamide balloon is provided.
  • Paclitaxel (commercially available from Sigma, Fermentek, BC Biotech or Arianna International) is co-administered with TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol at a concentration of 50 ⁇ g paclitaxel and 100 ⁇ g TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol per ml ethanol in ethanol solved.
  • a commercially available dilatation catheter with an expandable polyamide balloon is provided.
  • Paclitaxel (commercially available from Sigma, Fermentek, BC Biotech or Arianna International) is dissolved in ethanol together with TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol at a concentration of 50 g paclitaxel and 100 g shellac per ml ethanol.
  • the catheter balloon is dried under reduced pressure and sterilized with ethylene oxide. Then the coated balloon surface is protected with a protective cover and packaged for shipping or storage.
  • a multi-folded balloon as described, for example, in WO 2004/028582 A1, WO 94/23787 A1 or WO 03/059430 A1 is provided.
  • the multi-folded balloon is provided with a total of 5 folds, enclosing a cavity when the balloon is in a compressed state, and outwardly curved when in an expanded state so that the balloon in its expanded state has a substantially tubular shape ,
  • the multi-folded balloon is expanded and then the surface is roughened by a so-called “chemical polishing method” using a suspension of fine particles, preferably in the micrometer range, by rubbing the suspension over the surface of the expanded catheter balloon, so that a roughened surface is created.
  • a solution of 80 ⁇ g of paclitaxel in 1.0 ml of ethyl acetate and a solution of 100 ⁇ g of TPGS NF, ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol in THF is provided.
  • the roughened, expanded balloon is dipped several times into said solution of paclitaxel in ethyl acetate and dried at room temperature and atmospheric pressure after each dipping.
  • TPGS NF, d-a-tocopheryl polyethylene glycol in THF is then placed in a pipette and applied to the dry paclitaxel coating on the balloon surface.
  • the total paclitaxel loading on the balloon surface is between 1 pg to 5 pg paclitaxel per mm 2 of coated balloon surface.
  • the balloon After sterilization, the balloon is provided with a protective cover with the intention of protecting the active agent on the coated, dilatable catheter balloon during transport and storage, the sleeve being removed by the cardiologist prior to insertion of the catheter.
  • a protective cover with the intention of protecting the active agent on the coated, dilatable catheter balloon during transport and storage, the sleeve being removed by the cardiologist prior to insertion of the catheter.
  • a commercially available dilatation catheter with an expandable polyamide balloon is provided.
  • the catheter balloon consists of a block copolymer of a polyamide, polyether and polyester or of a polyurethane, a polyester or a polyolefin.
  • the balloon surface is smooth and unstructured with no channels or cavities.
  • a solution of 70 g of paclitaxel and 50 g of TPGS NF, da-tocopheryl polyethylene glycol in 1.0 ml of ethanol with a water content of approximately 3% by volume is prepared and applied to the horizontal surface of the surface of the catheter balloon by brushing or spraying ,
  • the catheter balloon is thoroughly dried and sterilized with ethylene oxide. After sterilization, the balloon is provided with a protective cover with the intention of protecting the active agent on the coated, dilatable catheter balloon during transport and storage, the sleeve being removed by the cardiologist prior to insertion of the catheter.
  • a coated catheter balloon with a paclitaxel content of 3 g paclitaxel / mm 2 balloon surface is prepared.
  • the technique described below is used for coating a PTCA balloon catheter for use in coronary stenoses.
  • the coating consists of a degradable, drug-releasing
  • TPGS NF da-tocopheryl polyethylene glycol paclitaxel composition having a surface loading of usually 4 to 8 g / mm 2 in total, the weight fraction of the paclitaxel component preferably being nominally 1 to 3 g / mm 2 .
  • This coating layer is applied with the intention of releasing a sufficient portion of the paclitaxel to the local vessel wall at the dictated stenosis.
  • the coating solution is a mixture of paclitaxel and TPGS NF, and tocopheryl polyethylene glycol in a ratio of 1: 1 in a necessary amount of ethyl alcohol. All raw materials undergo an inbound inspection and are defined by their raw material specifications. [134] Before the coating process, the coating amount must be calculated. The coating amount is the product of balloon surface and the specific loading of 3 ⁇ g / mm 2 . After unpacking the catheter, the protective tube must be removed. In a safety cabinet for cytostatics, the catheter is inserted into the working tube and adjusted. After removal of the protective cover, the catheter must be introduced into the coating device. Then the catheter would be fixed by a pneumatic actuator and the visual inspection will be done with a microscopic camera.
  • the required amount of coating solution is applied to the manifold via a pipette.
  • the distributor operates under the influence of a hot air blower until the solution is distributed on the balloon surface.
  • the coating is fixed to the surface with high adhesion.
  • the post-processing is done by a drying step with warm air and a visual surface inspection by a microscope camera.

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Abstract

Die Ballonoberfläche eines Katheterballons kann eine Beschichtung mit Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung (nab-Paclitaxel) oder TPGS NF, d-α-Tocopheryl Polyethylenglycol aufweisen. Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung (nab-Paclitaxel) ist auch unter der Marke Abraxane erhältlich. Alternativ kann die Ballonoberfläche auch einer Kombination von Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung und TPGS NF, d-α-Tocopheryl Polyethylenglycol aufweisen. Für die Beschichtung muss jedoch nicht unbedingt Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung verwendet werden und daher ist in vielen Fällen auch eine Kombination von herkömmlichem Paclitaxel und TPGS NF, d-α-Tocopheryl Polyethylenglycol ausreichend.

Description

Katheterballon, Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Katheterballons sowie Verwendung des pharmakologischen Wirkstoffs
[01] Die Erfindung bezieht sich auf einen Katheterballon, ein Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Katheterballons, vorzugsweise von strukturierten Katheterballonen, mit dem pharmakologischen Wirkstoff, einen Dilatationskatheter und eine Verwendung des pharmakologischen Wirkstoffs.
[02] Überdies bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung solcher beschichteter Katheterballons für die Kurzzeitfreisetzung eines pharmazeutisch wirksamen Agens für die Prophylaxe und Behandlung von Restenose, vorzugsweise von durch Angioplastie verur- sachter Restenose. Die beschichteten Katheterballone können allein oder in Kombination mit einem beschichteten oder unbeschichteten Stent, der vor oder nach dem Beschichten auf den Katheterballon gekrimpt wird, verwendet werden.
[03] Heutzutage ist die Implantierung von Gefäßprothesen wie zum Beispiel Stents für die Behandlung von Stenosen zu einer gut etablierten chirurgischen Intervention geworden. In die- sem Zusammenhang ist die sogenannte Restenose (rezividierende Stenose), d.h. der Wiederverschluss des Gefäßes, eine häufig auftretende Komplikation. In der Literatur ist keine exakte Definition des Begriffs Restenose zu finden. Die am häufigsten verwendete, morphologische Definition für Restenose definiert eine Restenose als Verringerung des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50 % des Normalwertes im Anschluss an eine erfolgreiche PTA (perkutane transluminale Angioplastie). Die besagte Definition beschreibt einen empirisch ermittelten Wert und ihrer hämodynamischen Bedeutung und Assoziierung mit klinischen Symptomen fehlt der wissenschaftliche Hintergrund. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen für das Auftreten einer Restenose in dem zuvor behandelten Gefäßabschnitt gewertet. [04] Restenose nach einer Stenteinsetzung ist einer der Hauptgründe für weitere Hospitalisierungen. Durch Stenteinsetzung ausgelöste Gefäßverletzungen verursachen Entzündungsreaktionen, die eine maßgebliche Rolle beim Heilungsprozess während der ersten sieben Tage spie-
|Bestätigungskopie| len. In der jüngeren Vergangenheit wurde ebenso gefunden, dass mit einer medikamentenfrei- setzenden Schicht versehene Stents Spätthrombosen verursachen könnten, d.h. zusätzlich zur Restenose könnte der Stent auch zu einem Langzeitproblem wie Spätthrombosen führen.
[05] Bedenken wurden geäußert, dass die biostabile oder bioresorbierbare polymere Matrix des Stents, in die das Medikament eingebettet ist, eine anhaltende Entzündung mit einer erhöhten neointimalen Proliferation auslösen könnte. Zusätzlich ist die Wirkstoffkonzentration im Gewebe nicht homogen: Sie ist in der Nähe der Stentstreben am höchsten und zwischen den Stentstreben am niedrigsten; dies verursacht eine ungleichmäßige Inhibierung der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und könnte eine verzögerte und inhomogene Reendothelialisierung in verschiedenen Stentsegmenten auslösen. Für beide Mechanismen wurde eine signifikante Beteiligung bei Spätthrombosen und In Stent-Restenose vorgeschlagen. Das Problem der Spätthrombosen, die durch medikamentenfreisetzende Stents wie Paclitaxel freisetzenden Stents verursacht werden, wurde als schwerwiegendes Problem beschrieben, das den Tod eines Patienten verursachen kann. [06] Im Vergleich zu wirkstofffreisetzenden Stents, die den Wirkstoff über einen bestimmten Zeitraum freisetzten, müssen wirkstoffbeschichtete Katheterballone den Wirkstoff sofort freisetzen, da die Dilatierung eines Katheterballons nicht länger als 60 Sekunden in Anspruch nehmen darf, um jeden Schaden für den Patienten zu vermeiden, und zwei- bis dreimal wiederholt werden könnte. Allerdings ist sogar das Wiederholen der Dilatierung, um eine Gesamtdila- tierungszeit von drei oder vier oder fünf Minuten zu erhalten, weiterhin eine Kurzzeitfreisetzung des Wirkstoffs im Vergleich zu Stents, die den Wirkstoff über Tage, Wochen oder Monate freisetzen.
[07] Um solche Probleme zu vermeiden, kann ein sogenanntes "biologisches Stenting" durchgeführt werden, bei dem nur ein beschichteter Katheterballon, ohne irgendeinen Stent, d.h. die Gefäße werden an einer verengten Stelle durch die Dilatierung des beschichteten Katheterballons erweitert, wobei, während der Ka- theterballon für eine kurze Zeit diktiert wird, eine ausreichende Menge des pharmakologischen Wirkstoffs an die Gefäßwand übertragen wird, um eine Wiederverengung oder einen Wiederverschluss des Gefäßes wegen der Erweiterung des Gefäßes und der Wirkstoffabgabe zu vermeiden. [08] Solche beschichteten Katheterballone sind bereits aus der WO 2005/089855 AI bekannt und die internationale Patentanmeldung WO 2004/028582 AI offenbart mehrfach gefaltete Ballons, die mit einer Zusammensetzung eines pharmakologischen Wirkstoffs und einem Kontrastmittel beschichtet sind, vorzugsweise innerhalb der Falten. Eine Methode zum Sprüh- beschichten von Katheterballonen wird in der WO 2004/006976 A I beschrieben.
[09] In der DE 10 2007 003 184 AI wird gezeigt, dass es messbare Paclitaxelkonzentratio- nen im Koronararteriengewebe nach Behandlung mit einer paclitaxelbeschichteten Ballondila- tierung (Paclitaxel in DMSO) einer Koronararterie vom Schwein gibt. Allerdings stellt die relativ lange Inflatierungszeit (60 s), um eine messbare Paclitaxeleindringung in die Arterienwand zu erreichen, den Nachteil des beschichteten, dilatierbaren Katheterballons des Stands der Technik dar. Die üblicherweise empfohlene Inflatierungszeit von 60 s kann verlängerte Ischämien und arterielle Verletzungen verursachen.
[ 10] Darüber haben bereits mehrere Forschungsgruppen erkannt, dass die bisher gemessenen Paclitaxelkonzentrationen in Koronararterien vom Schwein nach Behandlung mit den Paclitaxel beschichteten Katheterballons des Stands der Technik nicht wirksam waren, um einen therapeutischen Effekt auf die Restenoseinhibierung auszuüben.
[1 1] Dr. Cortese vom Ospedale Misericordia di Grosseto (Italien) hielt 2009 bei der European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EuroPCR) einen Vortrag über die klinische PICCOLETO-Studie, in der er die Wirksamkeit eines Paclitaxel beschichteten Stents mit einem Paclitaxel beschichteten Katheterballon ohne weitere Zusätze verglich. Die klinische Studie wurde nach 2/3 der Zeit abgebrochen, weil es bereits ersichtlich geworden war, dass der mit Paclitaxel beschichtete Katheterballon in seinen Händen keinen Effekt im Vergleich zum Paclitaxel beschichteten Stent zeigte. Es muss deutlich gemacht werden, dass ein mit reinem Paclitaxel beschichteter Katheterballon, d.h. nur Paclitaxel ohne irgendwelche wei- teren Verbindungen oder Zusätzen wie Penetrationsverstärker, Verbindungen zur Mizellenbildung, Lösungsvermittler, Kontrastmittel, Harnstoff, organischen Säuren, organischen Säureester, oligomere oder polymere Substanzen oder ähnliche, offensichtlich nicht wirksam war, um Restenose zu verringern, und daher therapeutisch nicht nutzbar war. [12] Bruno Scheller, Ulrich Speck et al., Circulation 2004, 110, 810-814 wiesen nach, dass mit reinem Paclitaxel beschichtete Katheterballone gar keinen therapeutischen Effekt zeigten. Ein therapeutischer Effekt wurde nur erreicht, falls das Paclitaxel mit der Kontrastmittel lösung ULTRA VIST® kombiniert wurde. ULTRAVIST© ist eine Lösung des Kontrastmittels lopro- mid. Die gleiche Beobachtung wurde von Cremers et al., Clin. Res. Cardiol., 2008, 97 - Suppl. 1 gemacht. Sie verglichen den mit Paclitaxel und ULTRAVIST® beschichteten PACCOCATH® Katheterballon mit dem mit Paclitaxel beschichteten DIOR® Katheterballon der ersten Generation der Firma Eurocor GmbH. Der späte Lumenverlust wurde in Schweinen nach Behandlung mit PACCOCATH® oder einem nur mit Paclitaxel beschichteten DIOR® Katheterballon der ersten Generation der Firma Eurocor GmbH gegen eine Kontrollgruppe bestimmt. Die Behandlung mit PACCOCATH® führte zu einer signifikanten Verringerung des späten Lumenverlustes, wobei die mit dem DIOR® Katheterballon behandelte Gruppe in ihren Händen keine signifikante Verringerung des späten Lumenverlustes zeigte.
[13] Die Taxane Paclitaxel und Docetaxel spielen seit Jahren eine wesentliche Rolle in der Tumortherapie. Aufgrund ihrer extrem hydrophoben Natur, benötigt man jedoch Lösungsmittel wie Cremophor EL oder Tween 80, um sie Beschichtungsfähig zu machen, dies bringt diverse Nachteile mit sich, die das eigentliche Potenzial der Zytostatika limitieren. So bewirken die Solventien etwa eine nicht-lineare Pharmakokinetik der Taxane, wodurch eine Steigerung der Standarddosis nur eine höhere Toxizität, nicht aber eine größerer Effektivität zur Folge hat. Gleichzeitig tragen die Lösungsmittel selbst zu Toxizitäten wie Neuropathie und Neutropenie bei.
[14] Da der Wirkstoff Paclitaxel sich als besonders nützlich für die Verhinderung von Restenose erwiesen hat, wie vor allem im europäischen Patent Nr. EP 0 706 376 B 1 gesehen werden kann, während dagegen beschichtete Stents nachteilig sind hinsichtlich der oben beschrie- benen Spätthrombosen, ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, den Wirkstoff in derartiger Weise auf einen Katheterballon aufzubringen, dass eine Beschichtung entsteht, die leicht vom Ballon abgelöst wird und effektiv an die Gefäßwand übertragen werden kann, so dass ein therapeutischer Effekt hinsichtlich der Verringerung von Restenose erzielt werden kann. [15] Besagte Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren und den Beispielen.
[16] Die Ballonoberfläche eines Katheterballons kann somit eine Beschichtung mit Paclit- axel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung (nab-Paclitaxel) oder TPGS NF, d-a- Tocopheryl Polyethylenglycol aufweisen. Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung (nab-Paclitaxel) ist auch unter der Marke Abraxane erhältlich. Alternativ kann die Ballonoberfläche auch einer Kombination von Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol aufweisen. Für die Be- Schichtung muss jedoch nicht unbedingt Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung verwendet werden und daher ist in vielen Fällen auch eine Kombination von herkömmlichem Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol ausreichend.
[17] Abraxane haben durch die nab-Technologie d.h. bedingt durch eine Zugabe von Albumin einen besseren Wirkstofftransport. [18] Mit der Zulassung von Abraxane, d.h. nab-Paclitaxel wurde es möglich, diese Probleme der Taxantherapie zu vermeiden. Seine Entwicklung beruht auf dem Einsatz der nab (nanopar- ticle albumin-bound) -Technologie, bei der der Wirkstoff in Albumin-Nanopartikel von etwa 130 nm Durchmesser eingeschlossen wird. Die natürlichen Eigenschaften von Albumin als Transportprotein für wasserunlösliche Substanzen im Blut sorgen dafür, dass der Wirkstoff gezielt zur betroffenen Stelle transportiert und dort angereichert wird. Durch diese Optimierung des Wirkstofftransports kann neben einer höheren Effektivität auch eine bessere Verträglichkeit erreicht werden. Bei diesem gezielten Transport docken die Albumin-Partikel zunächst an die gp60-Rezeptoren von Endothelzellen an. Über die Aktivierung von Caveolin-1 führt dies zur Internalisierung des Albumin-Rezeptor-Komplexes in Membranvesikel, die durch die En- dothelzelle geschleust werden und so in das geschädigte Gebiet gelangen. Hier reichern sich Albumin und der daran gebundene Wirkstoff an, wobei unter anderem das spezifisch albuminbindende Protein SPARC eine zentrale Rolle spielt, das von vielen geschädigten Gebieten über- exprimiert wird. [19] TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol ist auch als Vitamin E TPGS (d-Alpha- tocopheryl polyethylenglykol 1000-succinat) verfügbar. Pharmaceutical - Vitamin E TPGS verbessert die Absorption, Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen. [20] Dabei kann das Beschichtungsmaterial weitere Komponenten enthalten, die die funktionellen Eigenschaften der Ballonbeschichtung beeinflussen und oder physiologisch relevant sind. Diese Aufgabe, funktionelle Beschichtungen auf Ballonkatheter insbesondere PTCA- Katheter im human- und veterinärmedizinischen Bereich herzustellen, wird dadurch gelöst, dass als Beschichtungsmaterial Abraxane (nab Paclitaxel) für sich oder in Kombination mit weiteren Materialien verwendet werden, wobei die weiteren Materialien organischer oder anorganischer Natur sein können. Bei den anorganischen Materialien kann es sich um Oxide und/oder Salze handeln. Dies sind beispielsweise Phosphate, Sulfate, Silicate, Carbonate oder Mischungen daraus. Bei den organischen Materialien kann es sich um Lipide und deren Komponenten oder um um Carbonsäuren, deren Derivate und Substitutionsprodukte handeln. [21] Dabei können die Abraxane (nab Paclitaxel) Materialien sowohl natürlichen als auch synthetischen oder semisynthetischen Ursprungs sein.
[22] Abraxane (nab Paclitaxel) können den folgenden Stoffklassen angehören: Monoterpe- ne, Sesquiterpene, Diterpene, Sesterterpene, Triterpene und Tetraterpene oder Mischungen daraus. [23] Das Beschichtungsmaterial kann Abraxane, Kolophonium, die Harze Dammar und oder Mastix, Shellolsäure oder Abietinsäure enthalten.
[24] Das Trägermaterial kann eine Schichtdicke von 0,01 bis 10,0 μg/mm2 aufweisen und
[25] das Zytostatikum Abraxane (nab Paclitaxel) kann eine Konzentration von 0,5 bis 10,0 μg/mm2 auf dem Trägermaterial aufweisen. Die Wirksubstanz Abraxane (nab Paclitaxel) weist vorzugsweise nanokristalline Eigenschaften auf. [26] Wahlweise kann dem Beschichtungsmaterial zu den Grundbestandteilen der Abraxane (nab Paclitaxel) ein organischer oder anorganischer Zusatzstoff oder ein anwendungsspezifisches Additiv zugesetzt werden. Die Zugabe eines Additivs kann auch in Form von soliden Nano- oder Mikropartikeln bzw. -kapseln erfolgen. Neben der direkten Zugabe von bioaktiven Substanzen, wie beispielsweise Antibiotika, Zytostatika, Hormonen oder Wachstumsfaktoren bzw. einer Kombination dieser Substanzklasen können die bioaktiven Substanzen auch immobilisiert zum Einsatz kommen. Über die Art und Weise der Immobilisierung/Verkapselung kann eine direkte Freisetzung der Wirksubstanzen über den Ballonkatheter erzielt werden.
[27] Die verfahrenstechnische Umsetzung der Herstellung der Beschichtung beginnt damit, dass die Abraxan (nab Paclitaxel) Komponente in eine homogene Lösung überführt wird. Nach Einstellung der gewünschten Konzentration werden die anorganische oder organischen Materialien und wahlweise ein anwendungsspezifisches Additiv zugesetzt. Sind alle Komponenten zusammengegeben, erfolgt in Abhängigkeit von der Viskosität der Masse eine Homogenisierung durch verschiedene Rührtechniken (Rührwerke, Dispergatoren). Die Beschichtungslösung lässt sich z.B. ausgießen, auspressen, spritzen oder auch versprühen. Weiterhin lässt sich auch durch Tauchung oder durch Druckminderung das Beschichtungsmaterial auf die Oberfläche des Ballonkatheters aufbringen. Dabei ist die Anwendung nicht nur auf statische Oberflächen beschränkt, sondern auch auf rotierende Ballonkatheter erweiterbar. Zur Beschichtung mit Abraxane (nab Paclitaxel) sind natürliche oder synthetische Materialien zur Verwendung auf einem Ballonkatheter geeignet, unabhängig von dessen Rauhigkeit, Vorbehandlung oder Vorbe- schichtung.
[28] Die vorliegende Ballonbeschichtung mit Abraxane (nab Paclitaxel) gewährleistet sowohl den Schutz des Ballonkatheters, eröffnet aber auch die Möglichkeit, funktionell wirksam zu werden. Dieser funktionelle Aspekt betrifft Materialeigenschaften, wie Festigkeit und Elasti- zität der Beschichtung und die von der Beschichtung ausgehenden Wirkungen, wie z.B. Anti- restonose Effekte. Die anwendungsspezifischen Additive ermöglichen eine breite pharmakologische Wirkung der Beschichtung. Die Festigkeit und Elastizität stellen insbesondere günstige Voraussetzungen für den Einsatz der Ballonkatheter dar.
[29] Als Beschichtungsmethode wird das folgende Verfahren vorgeschlagen:
Beladen oder Beschichten von dilatierbaren Katheterballonen mit folgenden Schritten:
Bereitstellen eines unbeschichteten Katheterballons Bereitstellen einer Lösung von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und TPGS NF, d-a- Tocopheryl Polyethylenglycol
Bereitstellen einer Lösung von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und Bereitstellen einer Lösung von TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol
Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Paclitaxel oder nab- Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol.
Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Paclitaxel oder nab- Paclitaxel und anschließend mit der Lösung von TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol oder Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol und anschließend mit der Lösung von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel,
Trocknen des beschichteten Katheterballons.
[30] Der Begriff„unbeschichtet", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen Katheterballon mit einer glatten oder strukturierten oder aufgerauten Oberfläche ohne jede Wirkstoffbeschich- tung, d.h. die Ballonoberfläche umfasst kein pharmazeutisch wirksames Agens und besonders keinen antiproliferativen, antioangiogenen oder Antirestenosewirkstoff und keine Beschich- tung, enthaltend einen antiproliferativen, antioangiogenen oder Antirestenosewirkstoff.
[31] Es wurde überraschend gefunden, dass solch eine Paclitaxel oder nab-Paclitaxel-TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol Beschichtung therapeutisch höchst nützlich ist, um Blutgefäße offen zu halten, um den späten Lumenverlust zu reduzieren und um eine Restenose zu reduzieren. Im Vergleich zu einem mit reinem Paclitaxel beschichteten Katheterballon, der gemäß der Studie von Dr. Cortese nicht wirksam ist, um Blutgefäße offen zu halten oder um den späten Lumenverlust zu reduzieren oder um Restenose zu reduzieren, war es sehr überraschend, dass eine Kombination aus Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol zu einem höchst nützlichen Katheterballon führt.
[32] Deshalb stellt die vorliegende Erfindung einen Katheterballon und einen Ballonkatheter vor, umfassend einen Katheterballon, beschichtet mit einer Kombination aus Paclitaxel oder nab Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol, der sogar nach kurzer Dilatie- rungszeit von 30 Sekunden therapeutisch höchst nützlich ist, um Blutgefäße offen zu halten und um den späten Lumenverlust zu reduzieren und um Restenose zu reduzieren. [33] Es war höchst überraschend, dass durch das Verwenden eines Ballonkatheters, der einen mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichteten Katheterballon aufweist, nach einer Balloninflatierungszeit von nur 30 Sekunden (s), die weniger arterielle Verletzungen verursacht und von den Patienten unter klinischen Um- ständen besser toleriert wird, effektive Gewebekonzentrationen von Paclitaxel erreicht wurden. Nach 30 Sekunden wird die longitudinale/horizontale Gewebssättigungsgrenze erreicht mit weiterer geringfügiger Zunahme in der Gewebswirkstoffkonzentration nur in der vertikalen Richtung. Die Inflatierungszeit von 30 s mit Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichteten Katheterballonen ist so wirksam wie die Inflatierungszeit von 60 s oder 2 x 30 s, die üblicherweise für einen wirkstofffreisetzenden Ballon empfohlen wird. Längere Inflatierung des Ballons führt zu einer unerwünschten Freisetzung des Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf. Kurze Exposition von Paclitaxel an die arterielle Wand resultiert in einer Eindringung des Wirkstoffs in sowohl longitudinaler als auch vertikaler Richtung. Im Gegensatz zu wirkstofffreisetzenden Stents ist die Wirkstoffabgabe bei Verwendung eines wirkstoffbeschichteten, dilatierbaren Katheterballons rasch und homogen. Dadurch wird die maximale Gewebswirkstoffkonzentration zur Zeit des höchsten Grades an durch die Behandlungsmethode induzierter örtlicher Gewebsverletzung, die wiederum restenotische und thrombotische Kaskaden auslöst, erreicht.
[34] Eine Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung ist nicht günstig für einen Katheterbal- Ion, da es das Ziel ist, im Gegensatz zu einem Stent, soviel des beschichteten Wirkstoffs innerhalb einer möglichst kurzen Zeitspanne freizusetzen, um die Inflatierungszeit auf ein absolutes Minimum zu verkürzen. Daher war es überraschend und unerwartet, dass ein mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichteter Katheterballon in einem profunden Anstieg der Wirkstofffreisetzung resultierte im Vergleich zu einem Katheterballon, der nicht mit TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichtet war. Mit der erfindungsgemäßen Methode beschichtete Katheterballone ergaben eine bis zu 25-fach höhere Gewebekonzentration im Vergleich zu Ballontypen des Stands der Technik (Posa et al., Coron Artery Dis, 2008, 19, 243-7) und eine optimale Gewebekonzentration für die Inhibierung der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen bereits nach einer Dilatierung für 30 s. Die Wirk- samkeit einer kurzen Paclitaxelexposition an die Gefäßwand wurde im Überdehnungs- Verletzungsmodell durch die signifikant kleinere neointimale Hyperplasie im Vergleich zu dem unbeschichteten Katheterballon gezeigt. Gegebenfalls kann die Inflatierungszeit sogar weiter verkürzt werden, um die Wirkstoffmenge, die in das Gewebe freigesetzt wird, zu kontrollieren. Wahlweise kann die Menge an Wirkstoffbeschichtung auf dem Katheterballon verringert werden, weil die Freisetzung des Wirkstoffs viel effizienter ist - bis zu 25-fach im Vergleich zu bekannten, beschichteten Katheterballons.
[35] Folglich war es für einen Fachmann nicht offensichtlich, dass TPGS NF, d-a- Tocophery Polyethylenglycol die Wirksamkeit eines Paclitaxel oder nab-Paclitaxel beschichteten Katheterballons erhöhen würde und eine weitere Verringerung der Dilatierungszeit ermöglichen würde. Im Gegenteil würde der Fachmann auf der Basis der offenbarten Ergebnisse für den Paclitaxel-beschichteten Stent eher erwarten, dass die Anwesenheit von TPGS NF, d-a- Tocopheryl Polyethylenglycol die Freisetzung von Paclitaxel verzögern würde, was zu längeren Dilatierungszeiten führen würde, um ausreichende Gewebskonzentrationen an Paclitaxel zu erreichen.
[36] Bei Verwenden eines mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichteten Katheterballons wurde sowohl eine horizontale/longitudinale (angrenzende Referenzsegmente) Verteilung von Paclitaxel als auch eine vertikale Wirkstoffe- indringung in das Gewebe bis zu einer Tiefe von 2,2 mm erreicht. Dies ermöglicht wirksame Wirkstoffkonzentrationen sogar in der Anwesenheit einer dicken Plaque einer atheroskleroti- schen Koronararterie. Die Verwendung eines mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichteten Ballonkatheters ergab eine bis zu 25-fach höhere Gewebskonzentration verglichen mit nur Paclitaxel beschichteten Ballontypen und eine optimale Gewebskonzentration für die Inhibierung der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen.
[37] Die Balloninflatierungszeitabhängigkeitsstudie zeigte maximale Paclitaxelgewebekon- zentration nach einer Balloninflatierungszeit von 30 s mit minimaler weiterer Zunahme in Ge- webswirkstoffkonzentration nach 45 Minuten und Freisetzung des Wirkstoffs in den Kreislauf nach einer einminütigen Inflationszeit. Die Balloninflatierungszeit von 30 s verursachte weniger arterielle Verletzungen und wird von den Patienten in einem klinischen Umfeld besser toleriert. Eine Studie zeigte auch die Wirksamkeit einer kurzen Paclitaxelexposition an die Gefäßwand durch eine signifikant kleinere neointimale Hyperplasie im Vergleich zu einem herkömmlichen Ballon in einem Überdehnungsverletzungsmodell. Die Studien wurden mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und von TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichteten Käthe- terballon durchgeführt, wobei das Gewichtsverhältnis von 100: 1 bis 1 : 100 war. Die Paclit- axelfreisetzung war am besten bei Verhältnissen von 10: 1 bis 1 : 10; allerdings konnte die Pacli- taxelfreisetzung bis zu einem Paclitaxel zu TPGS NF, d-a-Tocophery Polyethylenglyco- Verhältnis von bis zu 100: 1 bis 1 : 100 gemessen werden. [38] Bei einer Ausführungsform ist der mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und TPGS NF, d- α-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichtete Ballonkatheter weiter charakterisiert, dadurch dass nach Balloninflatierung für 30 s bevorzugt > 25% des Paclitaxels von der Ballonoberfläche freigesetzt werden, mehr bevorzugt > 30%, mehr bevorzugt > 40%, weiter mehr bevorzugt
> 50%, sogar mehr bevorzugt > 60% am meisten bevorzugt > 70%. Folglich ist eine Dilatie- rungszeit von < 30 Sekunden für eine einzelne Dilatierung bevorzugt. Überdies ist eine Ge- samtdilatierungszeit von < 60 Sekunden bevorzugt, was bedeutet, dass die einzelne Dilatierung von < 30 Sekunden einmal wiederholt wird.
[39] Bei einer weiteren Ausführungsform ist der mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichtete Katheterballon weiter dadurch cha- rakterisiert, dass nach einer Balloninflatierungszeit von 30 Sekunden im diktierten Segment 45 Minuten nach Dilatierung eine Paclitaxelgewebskonzentration von bevorzugt > 10 μΜ/L, mehr bevorzugt > 30 μΜ/L, sogar mehr bevorzugt > 50 μΜ/L, weiter mehr bevorzugt > 80 μΜ/L, sogar mehr bevorzug > 100 μΜ/L, weiter bevorzugt > 120 μΜ/L, am meisten bevorzugt > 140 μΜ/L erreicht werden kann. [40] Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der mit Paclitaxel oder nab Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocophery Polyethylenglyco beschichtete Katheterballon dadurch charakterisiert, dass nach einer Balloninflatierungszeit von 15 s im dilatierten Segment 45 Minuten nach Dilatierung eine Paclitaxelgewebekonzentration von bevorzugt > 1 μΜ/L, mehr bevorzugt
> 3 μΜ/L, sogar mehr bevorzugt > 5 μΜ/L, weiter mehr bevorzugt > 8 μΜ L, sogar mehr be- vorzug > 10 μΜ/L, weiter bevorzugt > 15 μΜ/L, am meisten bevorzugt > 20 μΜ L erreicht werden kann.
[41 ] Bei einer weiteren Ausführungsform ist der Katheterballon mit Paclitaxel oder nab- Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichtet, wobei das Gewichtsverhältnis von Paclitaxel zu TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol von 100: 1 bis 1 : 100, bevorzugt 95: 1 bis 1 :95, mehr bevorzugt 90: 1 bis 1 :90, mehr bevorzugt 85: 1 bis 1 :85, weiter bevorzugt 80: 1 bis 1 :80, mehr bevorzugt 75: 1 bis 1 :75, mehr bevorzugt 70: 1 bis 1 :70, mehr bevorzugt 65: 1 bis 1 :65, mehr bevorzugt 60: 1 bis 1 :60, mehr bevorzugt 55: 1 bis 1 :55, mehr bevorzugt 50: 1 bis 1 :50, mehr bevorzugt 45: 1 bis 1 :45, mehr bevorzugt 40: 1 bis 1 :40, mehr bevorzugt 35: 1 bis 1 :35, mehr bevorzugt 30: 1 bis 1 :30, mehr bevorzugt 25: 1 bis 1 :25, mehr bevorzugt 20: 1 bis 1 :20, sogar mehr bevorzugt 15: 1 bis 1 : 15, weiter bevorzugt 10: 1 bis 1 : 10 und am meisten bevorzugt 5: 1 bis 1 :5 ist.
[42] Die Paclitaxelkonzentration in der frisch gefrorenen Arterienwand und Ballonoberfläche wurde mit Hochdurchsatz-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen. Nach dem Auf- tauen wurden die Gewebe bei Umgebungstemperatur gewogen und in Abhängigkeit von Gewichtsdifferenzen wurde Ethanolvolumen hinzugefügt (ausreichend Ethanol um das Gewebe vollständig zu bedecken). Dann wurden die Proben für 40 min mit Ultraschall behandelt, und Aliquote wurde dann zentrifugiert und für die nachfolgenden Messungen gelagert. Eine Eichkurve wurde für den Bereich zwischen 50 und 5000 ng/ml erstellt. Für die Messung der auf der Ballonoberfläche verbleibenden Paclitaxelkonzentration wurde der Katheterballon für 5 Minuten in Ethanol (> 96 %) getaucht. Die erhaltene Lösung wurde für weitere 5 Minuten wirbelnd gemischt und dann zentrifugiert.
[43] Der Überstand wurde für die HPLC -Messung verwendet. Die Proben für die Eichkurve wurden durch Verdünnung einer Stammlösung mit einer Konzentration von 1000 pg/ml herge- stellt. Aliquote aller Proben (Proben vom Gewebe oder Ballon und Eichkurve) wurden in Auto- sampler-Gefäße überführt und das gleiche Volumen an 0,1 % Ameisensäure wurde hinzugefügt. Die Flussrate des HPLC-Systems war 0,2 ml/min durch eine OSD Hypersil-Säule (Thermo- Electron Corporation), Partikelgröße 5 M, Porengröße 120 A. Die isokratische mobile Phase bestand aus 70 % Methanol und 30 % 0, 1-prozentiger Ameisensäuren. Paclitaxel wurde mit Massenspektrometrie im Mehrfachreaktionsüberwachungsmodus bei einer Transition von 85 bis 105 AMU für Paclitaxel detektiert. Die Gewebskonzentration von Paclitaxel wurde in gM/1 dargestellt, deren Messung unabhängig vom Probengewicht ist.
[44] Jeder beliebige kommerziell erhältliche dilatierbare Katheterballon kann als Katheterballon verwendet werden. Es können aber auch sogenannte Mehrfaltenballone (Multifold- Ballone) werden verwendet, wie sie zum Beispiel in der internationalen Patentanmeldung WO 94/23787 AI von David H. Rammler, Labintelligence, USA, beschrieben sind oder in der internationalen Patentanmeldung von Scimed Life Sciences, Inc., USA oder der internationalen Patentanmeldung WO 2004/028582 AI von Prof. Dr. Ulrich Speck oder dem europäischen Patent Nr. EP 0519063 Bl von Medtronic Inc., USA.
[45] Solche Ballone werden mit Falten oder Flügeln versehen, im westlichen geschlossene Höhlungen bildend, wenn der Ballon in seinem deflatierten Zustand ist, aber während der Dila- tierung auswärts biegend und fähig zum Freisetzen der in den Falten enthaltenen Substanzen beziehungsweise zum Drücken der Substanzen gegen die Gefäßwand.
[46] Solche Ballone sind vorteilhaft, weil die von den Falten umschlossenen Substanzen beziehungsweise das von den Falten umschlossene Paclitaxel oder nab-Paclitaxel während der Einführung durch den Katheter vor einer zu frühen Ablösung geschützt werden.
[47] Um das wirksame Agens Paclitaxel oder nab-Paclitaxel vor einer frühen Ablösung vom Katheterballon zu schützen, kann Paclitaxel oder nab-Paclitaxel auch in eine Trägersubstanz, bevorzugt einen polymeren Träger, inkorporiert oder eingebettet werden. TPGS NF, d-a- Tocopheryl Polyethylenglycol ist der am meisten bevorzugte biologisch biodegradierbare Träger. Unabhängig von der Quelle des TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycols.
[48] Geeignete zusätzliche Träger sind solche Substanzen, die auch als Ballonmaterial verwendet werden, insbesondere polymere und polymerisierbare Substanzen.
[49] Auch in Fällen, bei denen die Beschichtung, d.h. das Paclitaxel, nicht durch die Falten eines Mehrfaltenballons (Multifold-Ballons) geschützt werden oder bei denen das Paclitaxel nicht in einem großen Überschuss an TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol eingebettet ist, kann eine ausreichende Menge des reinen wirksamen Agens Paclitaxel auf den Katheterbai- Ion aufgebracht werden.
[50] Das Paclitaxel ist in den TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol eingebettet, wobei ungefähr 30 % der Gesamtmenge während der Einführung des Katheterballons frühzeitig abgelöst werden, so dass noch eine ausreichend hohe und therapeutisch wirksame Menge an Paclitaxel auf dem Ballon vorhanden ist, sobald er seine Zielposition erreicht hat. [51] Deshalb ist bevorzugt, das wirksame Agens Paclitaxel/nab-Paclitaxel vor frühzeitiger Ablösung durch Einbettung in Schallack auf der Oberfläche des Katheterballons und optional unter den Falten des Ballons zu schützen.
[52] Im Allgemeinen kann eine Menge von 0,1 μg bis 30 μg Paclitaxel pro mm2 auf die Oberfläche des zu beschichtenden Ballonkatheters aufgebracht werden, während eine Paclit- axelmenge von 0,5 g/mm2 bis 6 g/mm2 ausreichend ist, um den gewünschten Effekt auf die Restenoseprophylaxe zu erzielen. Vorzugsweise liegt die Menge an Paclitaxel pro mm2 Ballonoberfläche zwischen 1 g/mm2 und 5 μg/mm , mehr bevorzugt zwischen 1 ,5 g/mm2 und 4,5 g/mm , noch mehr bevorzugt zwischen 2,0 g/mm2 und 4,0 μg/mm2 und am meisten bevorzugt zwischen 2,5 μg/mm2 und 3,5 μg/mm2.
[53] Um den Träger TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol oder weitere zusätzliche Träger auf die Katheterballonoberfläche aufzubringen, kann die Trägersubstanz der Paclitaxel- lösung zugesetzt werden oder sie kann als eine zweite Lösung ohne oder sogar wieder mit Paclitaxel aufgebracht werden. Solche Lösungen, enthaltend Paclitaxel und/oder TPGS NF, d- α-Tocopheryl Polyethylenglycol und optional weitere Trägersubstanzen, werden dann mittels herkömmlicher Beschichtungsverfahren, insbesondere Spritz-, Sprüh- oder Tauchverfahren auf die Katheterballonoberfläche aufgebracht.
[54] Bevorzugt ist eine Gesamtmenge an Paclitaxel von 10 bis 1000 μg pro Katheterballon und am meisten bevorzugt von 20 μg bis 400 μg pro Katheterballon. [55] Paclitaxel ist unter dem Handelsnamen Taxol® bekannt und wird auch mit verschiedenen synonymen Namen bezeichnet wie:
[56] BMS 181339-01 , BMS-181339, BMS-181339-01, Capxol, DRG-0190, DTS-301, Ebe- taxel, Genaxol, Gen- exol, Genexol-PM, HSDB 6839, Intaxel, KBio2_002509, KBio2_005077, KBio2_007645, KBio3_002987, KBio-GR_002509, KBioSS_002517, LipoPac, MBT 0206, MPI-5018, Nanotaxel, NCI60_000601, Nova-12005, NSC 125973, NSC-125973, NSC125973, Onxol, Pacligel, Paxceed, Paxene, Paxoral, Plaxicel, QW8184, SDP-013,TA 1 , Tax-1 l-en-9-οη, TaxAlbin, Taxol A, Xorane der Yewtaxan. [57] Das erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren kann auf zwei alternative Arten durchgeführt werden. Ein Katheterballon und vorzugsweise ein unbeschichteter Katheterballon oder ein Katheterballon ohne jedes freisetzbare wirksame Agens in seiner Oberfläche wird bereitgestellt. Dann wird eine Lösung von Paclitaxel zusammen mit TPGS NF, d-a-Tocopheryl Po- lyethylenglycol in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, DMSO, THF, Chloroform, Methylenchlorid oder einer ähnlichen Substanz hergestellt und mittels herkömmlicher Beschichtungsverfahren wie Sprühbeschichten, Tauchbeschichten usw. aufgebracht, um nach dem Trocknungsschritt eine feste Paclitaxel -TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol-Beschichtung auf der Oberfläche des Katheterballons zu erhalten. [58] Eine alternative Weise ist, eine Paclitaxellösung und eine zweite TPGS NF, d-a- Tocopheryl Polyethylenglycol-Lösung herzustellen und beide Lösungen gleichzeitig oder nacheinander aufzubringen, um nach dem Trocknungsschritt eine feste Paclitaxel- TPGS NF, d-a- Tocopheryl Polyethylenglycol-Beschichtung auf der Oberfläche des Katheterballons zu erhalten. [59] Die genannten Beschichtungsschritte können mehrmals wiederholt werden. Typischerweise wird die Beschichtungsprozedur einmal oder zweimal oder dreimal wiederholt, aber die besagte Wiederholung ist nicht zwingend. Sogar nur eine Beschichtungsprozedur kann für die Aufbringung der benötigten Menge an Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethyl- englycol auf den Katheterballon ausreichend sein. [60] [Der Trocknungsschritt kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zu 50 °C und bei Atmosphärendruck oder unter reduziertem Druck bis Hochvakuum durchgeführt werden. Falls die Beschichtungsschritte wiederholt werden, werden die Trocknungs schritte bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt, während vorzugsweise nach dem letzten Beschichtungsschritt des Zyklus der Trocknungsschritt intensiver ist, d.h. länger oder unter Vakuum oder mit erhöhter Temperatur.
[61 ] Der Katheterballon ist dilatierbar oder expandierbar und ist am meisten bevorzugt ein Angioplastiekatheterballon, der ohne gekrimpten Stent oder mit einem gekrimpten Stent verwendet werden kann. Als Stent können alle Arten herkömmlicher Stents wie selbstexpandierba- re Stents, nicht-selbstexpandierbare Stents, Metallstents, Polymerstents, biodegradierbare Stents, Bifurkationsstents, unbeschichtete (blanke) Stents, Polymer beschichtete Stents, Wirkstofffreisetzung beschichtete Stents, Stents mit einer reinen wirksamen Agensbeschichtung usw. verwendet werden.
[62] Überdies kann der Stent auf den Katheterballon gekrimpt werden bevor die erfinderi- sehe Beschichtungsmethode ausgeführt wird, so dass der Ballonkatheter und der Stent zusammen mit einer TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol-Paclitaxel-Beschichtung beschichtet werden. Falls der Katheterballon zuerst beschichtet wird und der Stent danach auf den Ballon gekrimpt wird, könnte ein Paclitaxel beschichteter Stent oder ein Paclitaxel- TPGS NF, d-a- Tocopheryl Polyethylenglycol-beschichteter Stent verwendet werden, der die gleiche oder eine unterschiedliche Konzentration an Paclitaxel und/oder TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethyl- englycol auf der Oberfläche aufweist.
[63] Es ist jedoch bevorzugt, den beschichteten Katheterballon der vorliegenden Erfindung ohne Stent zu verwenden.
[64] Der bereitgestellte Katheterballon ist üblicherweise ein Mehrfaltenkatheterballon (Mul- tifold-Katheterballon), der auch unter oder innerhalb der Falten beschichtet wird. Überdies ist es möglich, die Falten selektiv zu beschichten oder zu befüllen. Die Beschichtung innerhalb oder unter den Falten besitzt den Vorteil, dass während der Einführung des Katheterballons die Beschichtung und daher das Paclitaxel gegen eine Abwaschung durch den Blutstrom geschützt sind. [65] Darüber hinaus kann der Katheterballon in seinem expandierten (inflatierten) oder de- flatierten Zustand beschichtet werden.
[66] Die bevorzugten Lösungsmittel für TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol ist Aqua dest. oder NaCl 0,9 % und für Paclitaxel sind flüchtige, leicht entfernbare Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, DMSO (Dimethylsulfoxid), THF (Tetrahydro- furan), Chloroform und Methylenchlorid geeignet.
[67] Die gesamte Oberflächenbeladung des Katheterballons mit Paclitaxel und TPGS NF, d- α-Tocopheryl Polyethylenglycol liegt zwischen 1 μg/mm2 und 12 μg/mm2. Vorzugsweise liegt die Menge an Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol auf der beschichteten Ballonoberfläche zwischen 2 μg/mm2 und 10 μg/mm2, mehr bevorzugt zwischen 3 μg/mm2 und 9 μg/mm2, noch mehr bevorzugt zwischen 4 μg/mm2 und 8 μg/mm2, noch mehr bevorzugt zwischen 5 μg/mm2 und 7 pg/mm2 und am meisten bevorzugt zwischen 5,5 μg und 6,5 μg Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol pro mm2 Ballonoberfläche (Mg/mm2).
[68] Die erfinderische Beschichtungsmethode kann als optionalen weiteren Schritt die Sterilisierung der Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichteten Katheterballone aufweisen. Die Sterilisierung wird am meisten bevorzugt mit Ethylenoxid durchge- führt.
[69] Außerdem kann die erfinderische Beschichtungsmethode optional folgenden weiteren Schritt umfassen: Schützen der Teile des Ballonkatheters, die nicht beschichtet werden sollen, mit einer entfernbaren Schutzhülle.
[70] Da der Katheterballon nur ein Teil eines Ballonkatheters ist, können die Oberflächen des Ballonkatheters, die nicht mit der Paclitaxel- TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol- Zusammensetzung beschichtet werden sollen, durch eine entfernbare Schutzhülle wie eine Kunststofftüte oder Kunststoff folie geschützt werden, und nur der Katheterballon bleibt frei zugänglich, sodass nur der freigelegene Teil beschichtet wird. Nachdem das Beschichtungsver- fahren vervollständigt ist, wird die Schutzhülle entfernt. [71] Eine entfernbare Schutzhülle ist nützlich, um den Katheterballon und vor allem die Beschichtung auf dem Katheterballon zu schützen.
[72] Die Paclitaxel enthaltende Beschichtungslösung kann optional mindestens eine weitere Trägersubstanz aus folgender Gruppe enthalten:
[73] Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, Polyvalerolacton, Poly-£-decalacton, Polylmilchsäure, Polyglycolsäure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-£-caprolacton, Polyhydroxybutyrylsäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydro- xyvalerate, Polyhydroxybutyrat-co-valerat, Poly( l ,4-dioxane-2,3-dion), Poly(l ,3-dioxane-2-on), Poly-para-dioxanon, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolacton-dimethylacrylate, Poly-ß-maleinsäure, Polycaprolac- tonbutylacrylate, Muitiblockpolymere aus Oligocaprolactonediolen und Oligodioxanonediolen, Polyetherester-Multiblockpolymere aus PEG and Polybutylenterephthalate, Polypivotolactone, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(Y-ethylglutamat), Po- ly(DTH-iminocarbonat), Poly(DTE-co- DT-carbonat), Poly(bisphenol A-iminocarbonate), Po- lyorthoester, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonat, Polyiminocarbonat, Poly(N-vinyl)-pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glykosilierte Polyester, Poly- phosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxide, Propylenoxide, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäureresten in der Hauptkette, Polyetherester, Polyethylenoxide, Polyalkenoxalate, Po- lyorthoester als auch deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Polymer auf Proteinbasis, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydro- xyalkanoate, Pektinsäure, Aktininsäure, Carboxymethylsulfate, Albumin, Hyaluronsäure, Chi- tosan and dessen Derivative, Heparansulfate und deren Derivate, Heparine, Chon- droitinsulfa- te, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Kollagen N-Hydroxysuccinimid, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylate, Polybutylmethacrylate, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylke- tone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylen, Polyvi- nylaromaten, Polyvinylesters, Polyvinylpyrrolidon, Polyoxymethylen, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluoroethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Sili- con- polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Siliconpolycarbonaturethane, Polyolefinelastomere, EPDM Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyethe- retherketone, Polyethylenterephthalate, Polyvaleriate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Viskose, Viskosetriacetate, Cellulosenitrate,Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulose- butyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-Copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS Harze, Silicone, Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Cel- luloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
[74] Aus der Gruppe dieser Substanzen kann auch das Material des Katheterballons bestehen. [75] Polyamide, Block-Copolymere von Polyamiden-Polyether-Polyester, Polyurethane, Polyester und Polyolefine sind bevorzugt.
[76] Falls eine strukturierte Oberfläche des Katheterballons gewünscht ist, kann die Oberfläche des Katheterballons mechanisch, chemisch, elektronisch und/oder durch Bestrahlung strukturiert werden, um eine verbesserte Anhaftung von Paclitaxel zu ermöglichen und um die Abscheidung oder Kristallisation des Paclitaxels zu fördern.
[77] Bei der Strukturierung der Oberfläche des Katheterballons muss die Oberfläche des Katheterballons im Bereich von Nanometern bis Mikrometern modifiziert werden, d.h. eine Art einer mikrounebenen Oberflächenstruktur muss bereitgestellt werden. Oberflächenstrukturie- rung wird vorzugsweise auf die ganze zu beschichtende Fläche des Katheterballons angewandt und kann in organisierten oder zufälligen Strukturen resultieren.
[78] Es ist von Bedeutung, während die Ballonoberfläche strukturiert wird jeden Schaden an den Katheterballonen zu vermeiden und sicherzustellen, dass deren Fähigkeit zu expandieren nicht nachteilig betroffen wird. Daher dürfen die Verfahren zur Mikrostrukturierung der Bal- lonoberfläche nicht zur Bildung von Löchern, Mikroporen oder Rissen im Ballonmaterial führen. Idealerweise wird nur die äußere Oberfläche des Ballons, d.h. bis zu einer maximalen Tiefe von 1 mm, strukturiert.
[79] Der dilatierbare Katheterballon kann mit einer feilenartigen Vorrichtung, einer Feile oder einer Festpartikelstrahlmethode wie ein Sandstrahlverfahren mechanisch strukturiert wer- den.
[80] Bei einem chemisch-mechanischen Verfahren wird eine Suspension oder Dispersion fester Teilchen in einem Lösungsmittel, insbesondere in Wasser, verwendet. Solche Methoden werden auch als chemische Polierverfahren bezeichnet. Durch das Reiben solcher Zusammensetzungen auf der Oberfläche des Ballonmaterials wird das Material angeraut, ohne dass tiefe Risse oder Löcher entstehen.
[81 ] Bei einer rein chemisch strukturierenden Methode werden die Oberfläche des Ballonmaterials angreifende Säuren, Basen, Ätzchemikalien und/oder oxidierende Chemikalien ver- wendet. Allerdings müssen solche Chemikalien mit Vorsicht verwendet werden, da das Ballonmaterial beschädigt werden könnte, falls die Expositionszeit zu lang oder zu heftig ist.
[82] Wenn ein elektrisches oder elektronisches Verfahren für das Strukturieren der Oberfläche des dilatierbaren Katheterballons verwendet wird, wird das Strukturieren mithilfe von Konduktoren, die durch elektrischen Stromfluss erwärmt werden, durchgeführt. Zum Beispiel kann eine feine, warme, heiße oder glühende Nadel verwendet werden, um die Oberfläche des Ballonmaterials zu schmelzen, wobei, vor allem wenn die Nadel entlang der Oberfläche des Katheterballons bewegt wird, bestimmte Muster auf der Oberfläche geschaffen werden können.
[83] Eine elegante Methode für das Schaffen von organisierten Strukturen, vor allem in Form von Mikrovertiefungen oder Mikrokanälen, kann in der Verwendung eines Lasers oder allgemein von stark fokussierender Strahlung bestehen. Besagte Strahlungsmittel sind sehr genau und können besonders für die Schaffung von definierten Strukturen wie Rastern, Spiralen oder Linien verwendet werden.
[84] Die strukturierte oder mikromodifizierte bis nanomodifizierte Oberfläche des Katheter- ballons als auch die nicht strukturierten Katheterballone können vor Auftragen der Beschich- tungslösung mit allen gängigen Methoden benetzt werden, um die Anhaftung der Beschichtung an die Ballonoberfläche zu erhöhen.
[85] Jede Art von gängigen Beschichtungsverfahren wie Sprühbeschichtung, Pinselbeschichtung, Tauchbeschichtung, Aufdampfung, Pipettieren und ähnliche können verwendet werden, um die Paclitaxel-TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol-lösung oder die Paclit- axellösung und die TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol auf die Ballonoberfläche aufzubringen.
[86] Der Gehalt an Paclitaxel in der Paclitaxel enthaltenden Lösung liegt zwischen 1 g bis 1 mg Paclitaxel pro ml Lösung, bevorzugt zwischen 10 g bis 500 g Paclitaxel pro 1 ml Lö- sung, mehr bevorzugt zwischen 30 g bis 300 μg Paclitaxel pro 1 ml Lösung und am meisten bevorzugt zwischen 50 g bis 100 g Paclitaxel pro 1 ml Lösung. Zum Beispiel kann die Lösung von Paclitaxel in Ethanol, Aceton, Ethylacetat oder DMSO auf die Ballonoberfläche über Spritzen, Tauchen, Plasmaablagerung, Pinselauftrag oder Sprühen aufgebracht werden. Wäh- rend die ganze Oberfläche des Katheterballons normalerweise beschichtet wird, falls ein Tauchverfahren oder Plasmabscheidungsverfahren verwendet wird, können Spritzen, Pinseln und Sprühen auch dann verwendet werden, wenn nur ein Teil der Ballonoberfläche beschichtet werden soll. [87] Erfindungsgemäß muss der Katheterballon nicht vollständig beschichtet sein. Eine Teilbeschichtung des Katheterballons oder eine Teilbeladung von bestimmten Strukturelementen auf der Oberfläche des Katheterballons können ausreichend sein. Ein besonderer Katheterballon einschließlich Mikronadeln oder Mikroporen oder Mikrokammern ist in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 02/043796 A2, ausgestellt auf Scimed Life Systems, Inc., USA, offenbart, bei der inflatierbare und strukturierte Flächen auf der Ballonoberfläche vorhanden sind. Dabei wäre die Beladung oder Inflatierung bestimmter Teile der Ballonoberfläche ausreichend, um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen, wobei es offensichtlich auch möglich ist, dass die gesamte Oberfläche beschichtet ist.
[88] Ein Beispiel, bei dem es wünschenswert ist, den Katheterballon nur teilweise zu be- schichten, ist die Valvuloplastie. Ballonvalvuloplastie ist ein Verfahren, bei dem eine verengte Herzklappe über ein Verfahren aufgedehnt wird, das keine Operation am offenen Herzen erfordert. Bei manchen Leuten sind die Klappen zu eng. Ballonvalvuloplastie wird durchgeführt, um die Klappenfunktion und den Blutfluss durch Vergrößerung der Klappenöffnung zu verbessern. Sie ist eine Behandlung für Aorten-, Mitral- und Pulmonalstenose. Bei der Ballonvalvuloplastie wird ein dünner Katheterballon durch die Haut in der Leistengegend in ein Blutgefäß eingeführt und dann bis zur Öffnung der verengten Herzklappe vorgeschoben. Der Ballon wird aufgeblasen, um die Klappe zu dehnen und um das Klappenhindernis abzubauen. Die Verhinderung der Restenose ist auch ein Anliegen; allerdings sind Katheterballone, die auf der gesamten Oberfläche beschichtet sind, nicht geeignet, weil nur ein kleiner Teil in der Mitte des Katheterballons in Kontakt mit der Klappe kommt, während der Rest des Katheterballons in der Kammer und den Vorhöfen des Herzens liegt. Nach Inflation des Ballons kommen auch die Wände in der Herzkammer und den Vorhöfen des Herzen in Kontakt mit dem vollständig wirkstoffbeschichteten Katheterballon, was nicht wünschenswert ist und zu schweren Nebenwirkungen führen könnte. [89] Der erfindungsgemäße Ballonkatheter ist daher für derartige Anwendungen nur in der Region beschichtet, die in direkten Kontakt mit der Klappe kommt und wo eine Inhibierung der Restenose erwünscht ist. Daher ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein mit TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol und Paclitaxel beschichteter Kathe- terballon, bei dem nur der Teil des Katheterballons beschichtet ist, der in Kontakt mit der Herzklappe kommt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf einen Katheterballon gerichtet, der vollständig mit TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichtet ist, der aber nur um den Teil des Katheterballons, der in Kontakt mit der Herzklappe kommt, mit Paclitaxel beschichtet ist. [90] Darüber hinaus besteht eine andere Möglichkeit in einer teilweisen Beschichtung des Katheterballons, d.h. es werden zunächst nur bestimmte Abschnitte des Katheterballons beschichtet und nachfolgend werden zusätzliche Flächen beschichtet bis ein, falls gewünscht, vollständig beschichteter Katheterballon erhalten wird.
[91] Es wurde gefunden, dass vollständiges oder teilweises Befeuchten der Oberfläche des Katheterballons, der beschichtet werden soll, einen vorteilhaften Effekt dahingehend ausübt, dass die Anhaftung der Paclitaxel- TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol-Beschichtung an der Ballonoberfläche erhört wird, falls bestimmte Lösungsmittel oder Konzentrationen für die Paclitaxel und/oder TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol enthaltende Lösung verwendet werden. [92] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Paclitaxel- TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichtete Katheterballons, erhältlich durch die hier offenbarte Beschich- tungsmethode, als auch auf besagte Paclitaxel TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beschichtete Katheterballons umfassend Ballonkatheter und Dilatationskatheter.
[93] Darüber hinaus kann ein anderes wirksames Agens zu der Paclitaxel enthaltenden Lö- sung hinzugefügt werden. Besagtes weiteres wirksames Agens kann aus der folgenden Gruppe, umfassend oder bestehend aus, ausgewählt werden:
[94] Abciximab, Acemetacin, Acetylvismione B, Aclarubicin, Ademetionine, Adriamycin, Aescin, Afromosone, Aka- gerine, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethimid, Amsacrine, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimycotica, Antithrombotica, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochinsäure, Ascomycin, Aspa- raginase, Aspirin, Atorvas- tatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamusti- ne, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Comb- restatin, Boswellinsäure und deren Derivate, Bruceanol A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin,Cadherine, Camptothecin, Capecitabine, o- Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustine, Celeco- xib, Cepharanthin, Cerivasta- tin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cicutoxin, Ciprofloxa- ein, Cispla- tin, Cladribine, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Typ natriuretisches Peptid(CNP), Cudraisoflavone A, Curcumin, Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Cytarabine, Dacarbazine, Daclizum- ab, Dactinomycin, Dapsone, Daunorubicin, Diclofenac, 1, 1 1- Dimethoxycanthin-6-οη, Docetaxel, Doxorubicin,Daunamycin, Epirubicin, Epothilon A und B, Erythromycin, Estramustine, Etoposid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Flu- darabine, Fludarabine-5'-dihydrogenphosphat, Fluoruracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabine, Ghalakinoside, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glycosid la,4-Hydroxyoxy cyclophosphamid, Idarubi- cin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustine, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mito- xantron, Nimustine, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexate, Mercap- topurin, Thioguanine, Oxaliplatin, Irino- tecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosine, Pentostatin, Pegaspargase, Exemestane, Letrozol, Formestan, Mycophenolat, Mofetil, ß- Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllinsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon a-2b, Lenograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokineantagonist), Cyto- kinininhibitoren, COX-2-lnhibitor, Angiopeptin, Muskelzellproliferation-inhibierende monoklonale Antikörper, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandins, 1-Hydroxy-l 1- methoxycanthin-6-οη, Scopoletin, NO-Donatoren, Pentaerythrityltetranitrat und Sydnoimines, S-Nitrosoderivative, Tamoxifen, Staurosporine, ß-Estradiol, o Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kameba- kaurin und andere in der Krebstherapie verwendete Terpenoide, Verapamil, Tyrosinkinaseinhi- bi- toren (Tyrphostins), Paclitaxel and dessen Derivative, 6-a-Hydroxy-paclitaxel, Taxotere, Mofebutazone, Lonazolac, ILdocaine, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Na- triumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterol, Myrtecai- ne, Polidocanol, Nonivamide, Levomenthol, Ellipticine, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocodazole, Bacitracin, Vitronectinrezeptoran- tagonisten, Azelastine, Guanidylcyclasestimulatoren, Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen- 1 und -2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren inkorporiert in Virenüberträger, DNS und RNS-Fragmente, Plasminogenakti- vator-lnhibitor 1 , Plasminogenaktivator-Inhibitor 2, Antisense- oligonucleotide, VEGF-Iinhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefoxitin, Tobramycin, Gentamicin, Pe- nicillins, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxaparin, Heparin, Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyramidol, Trapidil, Nit- roprusside, PDGF-Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin, ACE-Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, ß und y> Histaminantagonisten, Serotoninblo- cker, Apoptoseinhibitoren, Apopto- seregulatoren, Halofuginone, Nifedipin, Tocopherol, Tranilast, Molsidomine, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomide, Etanercept, Sulfasalazin, Dicloxacillin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinsäure, Quinidin, Disopyrimid, Fle- cainide, Propa- fenone, Sotalol, natürliche und künstlich erhaltene Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquiroside A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nicht-steroidale Substanzen (NSAEDS) wie Fenoprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, antivirale Wirkstoffe, Acyclovir, Ganciclovir Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nysta- tin, Terbin- afin, antiprotoziusche Wirkstoffe, Chloroquin, Mefloquin, Quinin, natürliche Terpenoide, Hip- pocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agros- tistachin, 17-Hydroxyagrosti- stachin, Ovatodiolids, 4,7-Oxycycloanisomelinsäure- baccharinoide B l , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Brucean- tinoside C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B C und D, Ursolsäure, Hypta- tinsäure A, Iso-iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13, 18-Dehydro-6-a- senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolide, Cymarin, Hydroxyanopte- rin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococuli- ne A und B, Dihydronitidine, Nitidinchlo- rid, 12-ß-Hydroxypregnadien-3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicine-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Iso- butyrylmallotochromanol, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetine, Pancratistatin, Liriodenine, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Deoxypsorospermin, Psychorubin, Ricin A, San- guinarin, Säure aus Manwuweizen, Methylsorbifolin, Chromone aus Spathelia, Stizophyllin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenine, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylari- ciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvasta- tin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Trofosfamid, Treo- sulfan, Temozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismione A und B, Zeorin.
[95] Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf dilatierbare und expandierbare Katheterballone und insbesondere auf mehrfach gefaltete Ballone für mit einer erfinderi- sehen Methode beschichtete Katheter.
[96] Die Katheterballone werden mit im Wesentlichen reinem Paclitaxel beschichtet. Daher tragen die Katheterballone eine Schicht, bestehend aus einem wirksamen Agens in Form von in das TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol eingearbeitetem Paclitaxel, wobei in besagter Schicht nur Spuren von Lösungsmittel vorhanden sind, während optional ein anderes wirksa- mes Agens und/oder eine andere Trägersubstanz in der gleichen oder einer unterschiedlichen Menge wie das Paclitaxel oder der Menge an TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol anwesend sein können.
[97] Aufgrund der speziellen Beschichtungsmethode hat die auf der Oberfläche des Katheterballons getrocknete Paclitaxel- TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol - Zusammensetzung eine besondere Beschaffenheit, die schwer zu charakterisieren ist, aber für die Übertragung an die Zellwand und die Inkorporierung vor allem in die glatten Gefäßmuskelzellen entscheidend ist.
[98] Im Falle von mehrfach gefalteten Ballonen, wird ein Teil einer Paclitaxel- TPGS NF, d- α-Tocopheryl Polyethylenglycol enthaltenden Beschichtung unter den Falten bereitgestellt, falls der Ballon sich in seinem komprimierten, d.h. deflatierten Zustand, befindet. Die besagte Menge ist ausreichend, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erreichen, sogar falls die verbleibende unbeschichtete Ballonoberfläche nicht mit dem wirksamen Agens Paclitaxel beschichtet ist.
[99] Deswegen bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Ballonkatheter, umfassend einen mit Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol und optional mit einem weiteren wirksamen Agens und/oder optional mit einer weiteren Träger Substanz oder Matrixsubstanz beschichteten Katheterballon. [100] Solche Katheter werden vorzugsweise für das Behandeln von verengten Gefäßabschnitten, besonders von Blutgefäßen und für die Behandlung und Prophylaxe von Stenose, Restenose, Arteriosklerose, Atherosklerose und fibrotischer Gefäßverengung verwendet.
[ 101 ] Darüber hinaus sind die Katheterballons, die erfindungsgemäß beschichtet sind, für die Behandlung und/oder Prophylaxe von In-Stent-Restenose, d.h. einer wiederkehrenden Gefäßverengung innerhalb eines bereits eingesetzten Stents geeignet - insbesondere auch in Fällen, bei denen sich die Platzierung eines zusätzlichen Stents als sehr problematisch oder aus medizinischer Sicht sogar als undurchführbar erweisen würde. Solche In-Stent-Restenosen können wirksam, ohne eine zusätzlichen Stent einsetzten zu müssen, durch das Verabreichen eines wirksamen Agens mithilfe des erfindungsgemäß beschichteten Katheters beziehungsweise eines Katheterballons eines Dilatationskatheters, dessen Ballon erfindungsgemäß beschichtet ist, behandelt werden.
[ 102] Darüber hinaus sind die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballone besonders geeignet für die Behandlung von kleinen Gefäßen, bevorzugt von solchen Gefäßen, die einen Gefäßdurchmesser von weniger als 2,25 mm aufweisen.
[103] Die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballone werden vorzugsweise im kardiovaskulären Bereich verwendet, aber die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballone sind auch für die Behandlung von Gefäßverengungen von Gallengängen, Speiseröhren, Harnwegen, Bauchspeicheldrüsen, Nierenwegen, Lungenwegen, Luftröhren, Dünndarm und Dickdarm ge- eignet.
[104] Die beschriebenen Beschichtungen eignen sich besonders für Katheterballone und PCTA Katheter aber auch für Stents. Derartige Ballonbeschichtungen können in human- und veterinärmedizinischen Bereichen insbesondere aber in kardiologischen Bereichen eingesetzt werden. [105] Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen mögliche Ausführungsformen der Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung auf die besagten konkreten Beispiele zu begrenzen. Beispiel la
[106] Abraxane werden 24 h unter Rühren in 100 ml Wasser gelöst. Dieser Lösung wird 2 % Stearin (w/w) zugesetzt, man lässt noch weitere 4 h bei 30 °C rühren. In diese Lösung werden die Ballonkatheter getaucht. Durch mehrmaliges Tauchen wird die gewünschte Schichtdicke von ca. 0,5 μg/mm2 Ballon erreicht. Anschließend wird bei 40 °C 1 h getrocknet.
Beispiel lb
[107] Abraxane werden 24 h unter Rühren in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mittels Sprühtechnik auf den Ballonkatheter aufgebracht. Anschließend wird im Tauch oder Sprühverfahren mit einem Polymer stabilisiert. Das Abraxan (nab Paclitaxel) wird nach wenigen Minu- ten (0,5 - 2 min) abgegeben.
Beispiel 2a
[108] Ein käuflich erhältlicher Dilatationskatheter mit einem expandierbaren, aus einem Polyamid bestehenden Ballon wird bereitgestellt.
[109] Paclitaxel (kommerziell erhältlich von Sigma, Fermentek, BC Biotech oder Arianna International) wird zusammen mit TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol in einer Konzentration von 50 μg Paclitaxel und 100 μg TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol pro ml Aceton in Aceton gelöst.
[1 10] Die Lösung aus Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol in Lösung wird auf den Katheterballon gesprüht und wird weitere dreimal nach dem Trocknen der be- schichteten Ballonoberfläche wiederholt. Der Trocknungsschritt wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.
[ 1 1 1] Nach dem letzten Beschichtungsschritt wird der Katheterballon bei reduziertem Druck getrocknet und mit Ethylenoxid sterilisiert. Dann wird die beschichtete Ballonoberfläche mit einer Schutzhülle geschützt und für den Versand oder die Lagerung verpackt. Beispiel 2b
[1 12] Ein käuflich erhältlicher Dilatationskatheter mit einem expandierbaren, aus einem Polyamid bestehenden Ballon wird bereitgestellt.
[113] Paclitaxel (kommerziell erhältlich von Sigma, Fermentek, BC Biotech oder Arianna international) wird zusammen mit TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol in einer Konzentration von 50 μg Paclitaxel und 100 μg TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol pro ml Ethanol in Ethanol gelöst.
[1 14] Die Lösung aus Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol in Ethanol wird mit einer Mikropipette auf den Katheterballon aufgebracht. [1 15] Nach dem Beschichtungsschritt wird der Katheterballon bei reduziertem Druck getrocknet und mit Ethylenoxid sterilisiert. Dann wird die beschichtete Ballonoberfläche mit einer Schutzhülle geschützt und für den Versand oder die Lagerung verpackt.
Beispiel 2c
[1 16] Ein käuflich erhältlicher Dilatationskatheter mit einem expandierbaren, aus einem Po- lyamid bestehenden Ballon wird bereitgestellt.
[117] Paclitaxel (kommerziell erhältlich von Sigma, Fermentek, BC Biotech oder Arianna International) wird zusammen mit TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol in einer Konzentration von 50 g Paclitaxel und 100 g Schellack pro ml Ethanol in Ethanol gelöst.
[1 18] Die Lösung aus Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol in Ethanol wird durch Tauchen (Tauchbeschichtung) des Katheterballons auf den Katheterballon aufgebracht.
[1 19] Nach dem Beschichtungsschritt wird der Katheterballon bei reduziertem Druck getrocknet und mit Ethylenoxid sterilisiert. Dann wird die beschichtete Ballonoberfläche mit einer Schutzhülle geschützt und für den Versand oder die Lagerung verpackt. Beispiel 3
[120] Ein mehrfach gefalteter Ballon wie zum Beispiel in WO 2004/028582 AI, WO 94/23787 AI oder WO 03/059430 AI beschrieben, wird bereitgestellt. Der mehrfach gefaltete Ballon wird mit insgesamt 5 Falten bereitgestellt, umschließend eine Höhlung, wenn der Ballon in komprimierten Zustand ist, und nach auswärts gekrümmt, wenn er in einem expandierten Zustand ist, so dass der Ballon in seinem expandierten Zustand eine im Wesentlichen röhrenähnliche Form aufweist.
[121] Der mehrfach gefaltete Ballon wird expandiert und dann wird die Oberfläche durch ein sogenanntes„chemisches Polierverfahren" aufgeraut, wobei eine Suspension feiner Teilchen, vorzugsweise im Bereich von Mikrometern verwendet wird, indem die Suspension über die Oberfläche des expandierten Katheterballons gerieben wird, so dass eine aufgeraute Oberfläche geschaffen wird.
[ 122] Eine Lösung von 80 μg Paclitaxel in 1 ,0 ml Ethylacetat und eine Lösung von 100 pg TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol in THF wird bereitgestellt. Der aufgeraute, ex- pandierte Ballon wird mehrmals in die besagte Lösung von Paclitaxel in Ethylacetat getaucht und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck nach jedem Tauchen getrocknet.
[ 123] Dann wird die TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol in THF in eine Pipette gefüllt und auf die trockene Paclitaxelbeschichtung auf der Ballonoberfläche aufgebracht.
[124] Die gesamte Paclitaxelbeladung auf der Ballonoberfläche liegt zwischen 1 pg bis 5 pg Paclitaxel pro mm2 beschichteter Ballonoberfläche.
[ 125] Nach der Sterilisierung wird der Ballon mit einer Schutzhülle versehen mit der Absicht, das wirksame Agens auf dem beschichteten, dilatierbaren Katheterballon während des Transports und der Lagerung zu schützen, wobei die Hülle vor der Einführung des Katheters durch den Kardiologen entfernt wird. Beispiel 4
[126] Ein käuflich erhältlicher Dilatationskatheter mit einem expandierbaren, aus einem Polyamid bestehenden Ballon wird bereitgestellt. Der Katheterballon besteht aus einem Block- Copolymer eines Polyamids, Polyethers und Poylesters oder aus einem Polyurethan, einem Polyester oder einem Polyolefin. Die Ballonoberfläche ist glatt und nicht strukturiert und ohne Kanäle oder Kavitäten.
[127] Eine Lösung aus 70 g Paclitaxel und 50 g TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethyl- englycol in 1 ,0 ml Ethanol mit einem Wassergehalt von ungefähr 3 Volumenprozent wird hergestellt und auf die horizontale Fläche der Oberfläche des Katheterballons durch Pinseln oder Spritzen aufgebracht.
[128] Anschließend wird der Katheterballon gründlich getrocknet und mit Ethylenoxid sterilisiert. Nach der Sterilisierung wird der Ballon mit einer Schutzhülle versehen mit der Absicht, das wirksame Agens auf dem beschichteten, dilatierbaren Katheterballon während des Transports und der Lagerung zu schützen, wobei die Hülle vor der Einführung des Katheters durch den Kardiologen entfernt wird.
Beispiel 5
[129] Ein beschichteter Katheterballon mit einem Paclitaxelgehalt an 3 g Paclitaxel/mm2 Ballonoberfläche wird hergestellt.
[130] Die unten beschriebene Technik wird für das Beschichten eines PTCA-Ballonkatheters für die Anwendung bei Koronarstenosen verwendet. Die Beschichtung besteht aus einer abbaubaren, wirkstofffreisetzenden
[ 131] TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol-Paclitaxel-Zusammensetzung mit einer Oberflächenbeladung von üblicherweise insgesamt 4 bis 8 g/mm2, wobei der Gewichtsanteil des Paclitaxelbestandteils vorzugsweise nominell 1 bis 3 g/mm2 beträgt. Diese Beschichtungs- schicht wird mit der Absicht aufgebracht, einen ausreichenden Teil des Paclitaxels an die örtliche Gefäßwand an der diktierten Stenose freizusetzen.
[ 132] Die vollständigen Verfahren für Qualitätssicherung, Beschichten und Verpacken werden unter reinraumähnlichen Bedingungen durch Verwendung eines Sicherheitsschranks für Zytostatika und einer Sterilwerkbank durchgeführt.
[133] Die Beschichtungslösung ist eine Mischung aus Paclitaxel und TPGS NF, d-a- Tocopheryl Polyethylenglycol im Verhältnis 1 : 1 in einer notwendigen Menge an Ethylalkohol. Alle Rohmaterialien unterliegen einer Eingangsüberprüfung und werden über ihre Rohmaterialspezifikationen definiert. [134] Vor dem Beschichtungsverfahren muss die Beschichtungsmenge berechnet werden. Die Beschichtungsmenge ist das Produkt aus Ballonoberfläche und der spezifischen Beladung von 3 μg/mm2. Nach dem Auspacken des Katheters muss das Schutzrohr entfernt werden. In einem Sicherheitsschrank für Zytostatika wird der Katheter in das Arbeitsrohr eingeführt und adjustiert. Nach Entfernung der Schutzhülle muss der Katheter in die Beschichtungsvorrichtung ein- geführt werden. Dann würde der Katheter durch eine Druckluftstelleinheit fixiert und die visuelle Prüfung wird mit einer mikroskopischen Kamera durchgeführt. Danach wird die benötigte Menge an Beschichtungslösung über eine Pipette auf den Verteiler aufgetragen. Der Verteiler arbeitet unter Einfluss eines Warmluftgebläses bis die Lösung auf der Ballonoberfläche verteilt ist. [135] Nach Verdunstung des Ethylalkohols ist die Beschichtung mit hoher Anhaftung an die Oberfläche fixiert. Die Nachbearbeitung erfolgt durch einen Trocknungsschritt mit warmer Luft und mit einer visuellen Oberflächenkontrolle durch eine Mikroskopkamera.
[136] Nun ist das Beschichtungsverfahren komplettiert und der Katheter muss aus der Fixierung entfernt werden; der Ballon wird über eine Schutzhülle geschützt und in die Schutzröhre eingeführt. Die Lagerung der beschichteten Vorrichtungen vor dem Verpacken erfolgt in einer Strömungssicherheitswerkbank. [137] Das Paclitaxel- TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol-Beschichtungsverfahren wird ausschließlich mit kalibrierter und geeigneter Beschichtungsausrüstung und zertifizierten Rohmaterialien durchgeführt.
[138] Die gesamte Beladung an Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol beträgt 5 μg pro mm2 Ballonoberfläche, während der Paclitaxelgehalt 1 μg pro mm2 Ballonoberfläche beträgt.

Claims

Patentansprüche:
1. Katheterballon mit einer Ballonoberfläche, die eine Beschichtung mit Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung (nab-Paclitaxel) aufweist
2. Katheterballon insbesondere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Beschichtung mit TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol aufweist.
3. Katheterballon nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Beschichtung mit Paclitaxel aufweist.
4. Katheterballon nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nach einer Inflation des Ballons über eine Zeitspanne von 30 s mehr als 26 Prozent der Beschichtung von der Ballonoberfläche freigesetzt werden.
5. Katheterballon nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nach einer Inflation des Ballons über eine Zeitspanne von 30 s die Konzentration an Paclitaxel im Gewebe des diktierten Segments innerhalb von 45 Minuten nach der Dilatierung auf mehr als 10 pM/1 ansteigt.
6. Katheterballon nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung Paclitaxel oder nab Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 10: 1 und 1: 10 aufweist.
7. Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Katheterballons nach einem der vorhergehenden Ansprüche, mit den folgenden Schritten:
• Beschichten eines Katheterballons zunächst mit einer Lösung von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und anschließend einer Lösung von TPGS NF, d- a-Tocopheryl Polyethylenglycol oder • Beschichten eines Katheterballons zunächst mit einer Lösung von TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol und anschließend einer Lösung von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel oder
• Beschichten eines Katheterballons mit einer Lösung von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol und Trocknen des beschichteten Katheterballons.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine zur Beschichtung verwendete Lösung mit Aceton, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, DMSO, THF, Chloroform, Methylenchlorid, Aqua dest. oder NaCl oder Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel hergestellt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Beschichtung die Oberflächenbeladung des Katheterballons mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel und TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol zwischen 1 μg/mm2 und 12 μg/mm2 liegt und/oder die Oberflächenbeladung des Katheterballons mit Paclitaxel zwischen 0.5 μg/mm2 und 6 g/mm2 liegt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass während des Beschichtens Teile des Ballonkatheters, die nicht beschichtet werden sollen, mit einer entfernbaren Schutzhülle geschützt werden.
1 1. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Ballonkatheter nach dem Beschichten mit einer entfernbaren Schutzhülle geschützt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 1 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Material des Katheterballons oder die Trägersubstanz einer Paclitaxel oder nab-Paclitaxel aufweisenden Beschichtungslösung aus mindestens einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist: Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, Polyvalerolactone, Poly-£- decalactone, Polylmilchsäure, Polyglycolsäure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-£-caprolactone, Polyhydroxybutyrylsäure, Po- lyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrat-co-valerat, Poly ( 1 ,4- dioxane-2,3-dione), Poly(l ,3-dioxane-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Po- lymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polyca- prolactondimethylacrylate, Poly-ß-malein- säure, Polycaprolacton-butylacrylate, Multi- blockpolymere aus Oligocaprolactonediolen und Oligodioxanone- diolen, Polyetheres- ter-Multiblockpolymere aus PEG and Polybutylenterephthalate, Polypivotolactone, Po- lygly-colsäure-trimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(Y-ethylglutamat), Poly(DTH-iminocarbonat), Poly (DTE-co-DT-carbonat), Poly(bisphenol A- iminocarbonate), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcar- bonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-pyrrolidone, Polyvinylalkohole, Polyester- amide, glykosilierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p- carboxyphenoxy)propane], Polyhydroxy-pentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxide, Propylenoxide, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Ami- nosäureresten in der Hauptkette, Polyetherester, Polyethylenoxide, Polyalkenoxalate, Polyorthoester als auch deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Polymer auf Proteinbasis, Polyami- nosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydro- xyalkanoate, Pektinsäure, Aktininsäure, Carboxy-methylsulfate, Albumin, Hyaluron- säure, Chitosan and dessen Derivative, Heparansulfate und deren Derivate, Heparine, Chondroitinsulfate, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropy- lenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Kollagen N-Hydroxysuccinimid, Phos- pholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Po- lymethylmethacrylate, Polybutylmethac- rylate, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylena- min, Polyimide, Polycarbonate, Oolycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalo- genide, Poly- vinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaroma- ten, Polyvinylesters, Polyvinylpyrrolido-ne, Polyoxymethylen, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluoroethylen, Polyuretha- ne, Polyetherurethane, Siliconpolyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Siliconpolycarbonaturethane, Polyole- finelastomere, EPDM Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyarylethe- retherketone, Polyethe- retherketone, Polyethylenterephthalate, Polyvaleriate, Car- boxymethylcellulose, Cellulose, Viskose, Viskose-triacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyra- te, Ethylvi- nylacetat-Copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS Harze, Silicone, Polysiloxane, Polydimethyl-siloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulose- triacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine für die Beschichtung verwendete Lösung einen Gehalt an Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zwischen 10 und 500 g Paclitaxel pro 1 ml Lösung hat.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine für die Beschichtung verwendete Lösung mehrmals aufgebracht wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine für die Beschichtung verwendete Lösung mittels Sprühbeschichten, Bürstenbeschichten, Tauchbeschichten, Gasphasenabscheidung oder Pipettieren aufgebracht wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine für die Beschichtung verwendete Lösung einen zusätzlichen Wirkstoff aus der folgenden Gruppe aufweist: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismione B, Aclarubicin, Ademetio- nine, Adriamycin, Aescin, Afromosone, Akagerine, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglu- tethimid, Amsacrine, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimycotica, Anti- thrombotica, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochinsäure, Ascomy- cin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Bac- catin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustine, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulin- säure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Combrestatin, Boswellinsäure und deren Derivate, Bruceanol A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivaliru- din,Cadherine, Camptothecin, Capecitabine, o-Carbamoyl-phenoxyessigsäure, Car- boplatin, Carmustine, Celeco- xib, Cepharanthin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cicutoxin, Ciprofloxa-cin, Cisplatin, Cladribine, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Typ natriuretisches Peptid (CNP), Cudraisoflavone A, Curcumin, Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Cytarabine, Dacarbazine, Daclizum- ab, Dactinomycin, Dapsone, Daunorubicin, Diclofenac, 1, 1 1- Dimethoxycanthin-6-οη, Docetaxel, Doxorubicin.Daunamycin, Epirubicin, Epothilon A und B, Erythromycin, Estramustine, Etoposid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabine, Fludarabine-5'-dihydrogenphosphat, Fluoruracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabine, Ghalakinoside, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glycosid la, 4- Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustine, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustine, Pitavastatin, Pravasta- tin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexate, Mercaptopurin, Thioguanine, Oxaliplatin, Iri- notecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosine, Pentostatin, Pegaspargase, Exemestane, Letrozol, For-mestane, Mycophenolat Mofetil, ß-Lapachon, Podophyllo- toxin, Podophyllinsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon a-2b, Lenograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokineantagonist), Cytokinin- inhibitoren, COX-2-lnhibitor, Angiopeptin, Muskelzellproliferation-inhibierende monoklonale Antikörper, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandins, 1-Hydroxy-l 1 - methoxycanthin-6-οη, Scopoletin, NO-Do-natoren, Pentaerythrityltetranitrat und Sydnoimines, S-Nitrosoderivative, Tamoxifen, Staurosporine, ß-Estradiol, a-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiol- benzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere in der Krebstherapie verwendete Ter- penoide, Verapamil, Tyrosinkinaseinhibitoren (Tyrphostins), Paclitaxel and dessen Derivative, 6-a-Hydroxy-paclitaxel, Taxotere, Mofebutazone, Lonazolac, ILdocaine, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychlo- roquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterol, Myrtecaine, Polidocanol, Nonivamide, Levomenthol, El-lipticine, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, In- danocine, Nocodazole, Bacitracin, Vitronec- tinrezeptorantagonisten, Azelastine, Gua- nidylcyclasestimulatoren, Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen-lund -2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren inkorporiert in Virenüberträger, DNS und RNS-Fragmente, Plasminogenaktivator-lnhibitor 1 , Plasminogenaktivator-Inhibitor 2, Antisense- oligonucleotide, VEGF-Iinhibitoren, IGF-1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefoxitin, Tobramycin, Gentamicin, Penicillin, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxaparin, Heparin, Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyra- midol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin, ACE- Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibito- ren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, ß und y, Histamin an tagonisten, Serotoninblo- cker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren, Halofuginone, Nifedipin, Tocopherol, Tranilast, Molsidomine, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Le- flunomide, Etanercept, Sulfasalazin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procai- nimid, Retinsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainide, Propafenone, Sotalol, natürliche und künstlich erhaltene Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquiroside A, Ghala- kinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nicht- steroidale Substanzen (NSAIDS), Fenoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, antivirale Wirkstoffe, Acyclovir, Ganciclovir Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprotoziu- sche Wirkstoffe, Chloroquin, Mefloquin, Quinin, natürliche Terpenoide, Hippocaescu- lin, Barringtoge-nol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agros- tistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodio-lids, 4,7-Oxycycloanisomelinsäure- baccharinoide Bl, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yad- anzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B C und D, Ur- solsäure, Hyptatinsäure A, Iso-iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13, 18- Dehydro-6-alphasenecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolide, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococuline A und B, Dihydronitidine, Nitidinchlorid, 12-ß-Hydroxypregnadien-3,20-dion, Helenalin, Indi- cin, Indicine-N-oxid, Lasio-carpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Lar- reatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetine, Pancratistatin, Liriodenine, Oxoushinsunin, Peri- plocosid A, Deoxypsorospermin, Psychorubin, Ricin A, Sanguinarin, Säure aus Man- wuweizen, Methylsorbifolin, Chromone aus Spathelia, Stizophyllin, Dihydrousambara- ensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usamba- rensin, Liriodenine, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Trofosfamid, Treosulfan, Temozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbellife- ron, Desacetylvismion A, Vismione A und B, Zeorin.
17. Dilatationskatheter mit einem Katheterballon nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
18. Verwendung von Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikelformulierung (nab- Paclitaxel) und/oder TPGS NF, d-a-Tocopheryl Polyethylenglycol als Beschichtungs- material auf Dilatationskathetern oder Stents.
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