DE102005039126A1 - Parylene-beschichtete expandierbare Vorrichtung - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine expandierbare Vorrichtung insbesondere einen Ballon eines Dilatationskatheters zur Aufweitung eines Gefäßlumens, welche mit Parylene C und Paclitaxel beschichtet ist, sowie Verfahren zur Herstellung dieser beschichteten Vorrichtungen.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine expandierbare Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens, welche mit Parylene C und Paclitaxel beschichtet ist.
- Die Implantation von Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Dabei ist noch immer eine sehr häufige Komplikation die sogenannte Restenose, d.h. der Wiederverschluss des Gefäßes. Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen.
- Die Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Die während der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den Heilungsprozeß in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Die hierbei ablaufenden Prozesse sind unter anderem mit der Ausschüttung von Wachstumsfaktoren verbunden, womit eine verstärkte Proliferation der glatten Muskelzellen eingeleitet wird und damit schon kurzfristig zu einer Restenose, einem erneuten Verschluß des Gefäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums führen.
- Der vorliegenden Erfindung liegt die Beobachtung zugrunde, dass Ausmaß und Auftreten einer Restenose insbesondere durch die erste Woche nach der Stentimplantation bestimmt werden und es daher von besonderer Wichtigkeit ist, Entzündungen während dieser ca. ersten 7 Tage nach erfolgter Stentimplantation möglichst gut zu behandeln.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Möglichkeit der Gefäßaufweitung bereitzustellen, welche die Gefahr der Restenose weitgehend minimiert.
- Die Aufgabe wird durch die technische Lehre der Patentansprüche 1, 6 und 9 gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen.
- Die vorliegende Erfindung offenbart eine expandierbare Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens, wobei die expandierbare Vorrichtung mit Parylene C beschichtet ist und Paclitaxel in, unter und/oder auf der Parylene Beschichtung enthält.
- Parylene ist die Bezeichnung für vollständig lineare, teilkristalline, unvernetzte aromatische Polymere.
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- Diese Polymere besitzen sehr gute Eigenschaften hinsichtlich einer lufteinschlussfreien und gleichförmigen Substratbeschichtung, da eine Abscheidung aus der Gasphase erfolgen kann, welche auch erfindungsgemäß Anwendung findet. Zudem ist vorteilhaft, dass für die Gasphasenabscheidung auf die zusätzliche Verwendung eines Lösungsmittels verzichtet werden kann.
- Die weitere Polymerisierung erfolgt dann durch Diffusionsreaktionen auf der Oberfläche der expandierbaren Vorrichtung. Somit wird eine konstante Bedeckung, selbst in Ecken und scharfen Kanten, auf der gesamten zu beschichtenden Oberfläche gewährleistet. Dies ist insbesondere wichtig, wenn die expandierbare Vorrichtung zusammen mit einem aufgesetzten Stent beschichtet wird.
- Das einfachste Monomer der Parylenegruppe ist Parylene N (Poly-para-Xylylen). Ferner existieren die zwei chlorierten Polymere Parylene C (Chloropoly-para-Xylylen) und Parylene D (Di-chloro-poly-para-Xylylen). Bei Parylene F (Poly(Tetrafluoro-para-Xylylen)) sind die Methyleneinheiten fluoriert.
- Parylene C besitzt den niedrigsten Schmelzpunkt der vorgenannten Parylene von nur 290°C, zeichnet sich durch gute mechanische Eigenschaften und Korrosionsbeständigkeit gegenüber korrosiven Gasen sowie sehr geringe Permeabilität gegenüber Feuchtigkeit aus. Parylene C ist ein biokompatibles Polymer und somit für den Einsatz in physiologischer Umgebung geeignet.
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- Die Beschichtung der expandierbaren Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens erfolgt, indem man die zu beschichtende Vorrichtung bereitstellt und im Vakuumverfahren bzw. Gasphasenabscheidungsverfahren das Parylene C vorzugsweise ohne Verwendung eines Lösungsmittels auf die expandierbare Vorrichtung aufbringt.
- Die Gasphasenabscheidung wird vorzugsweise bei Drücken kleiner 100 Pascal, vorzugsweise kleiner 10 Pa und insbesondere bevorzugt bei ca. 3 Pascal durchgeführt.
- Das Paclitaxel kann zusammen mit dem Parylene C abgeschieden werden, oder es wird vorher mittels beispielsweise Sprühverfahren oder Tauchverfahren auf die expandierbare Vorrichtung aufgebraucht oder nach der Beschichtung der expandierbaren Vorrichtung mit Parylene C mittels beispielsweise Sprühverfahren oder Tauchverfahren auf die Parylene C Schicht aufgetragen.
- Ferner besteht noch die Möglichkeit, auf, unter und/oder in die Parylene C Schicht einen weiteren antiproliferativen, antiinflammatorischen, antimigrativen, antiphlogistischen, antiangiogenen, cytostatischen, cytotoxischen und/oder antimykotischen Wirkstoff aufzubringen bzw. einzubringen.
- Dieser mindestens eine weitere Wirkstoff kann beispielsweise mittels Sprühverfahren oder Tauchverfahren alleine oder zusammen mit Paclitaxel auf die expandierbare Vorrichtung aufgebracht werden.
- Als antiproliferative, antiinflammatorische, antimigrative, antiphlogistische, antiangiogene, cytostatische, cytotoxische und/oder antimykotische Wirkstoffe können beispielsweise die aus der folgenden Liste verwendet werden:
Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, β-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A–E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin. - Der Wirkstoff kann in reiner Form oder zusammen mit Parylene C aufgebracht werden. Für die Aufbringung werden bevorzugt Tauch- oder Sprühverfahren eingesetzt.
- Auf die mit Parylene C beschichtete expandierbare Vorrichtung kann vorzugsweise noch eine Opferbeschichtung aufgetragen werden, welche die Parylene C Schicht und die darin enthaltenen Wirkstoffe vor Abrieb oder vor dem Auflösen während des Vorgangs der Implantation bzw. der Einführung des Dilatationskatherters schützt.
- Als geeignete Polymere für diese Opferschicht können eingesetzt werden:
Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-β-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere. - Ein bevorzugtes Verfahren zur Beschichtung der expandierbaren Vorrichtung ist das sogenannte Ultraschall-Vakuum-Verfahren. Dieses umfast die Schritte:
- I) Bereitstellen einer Vakuumkammer,
- II) Platzierung der expandierbaren Vorrichtung mittels Haltemittel in der Vakuumkammer,
- III) Befüllung einer oder mehrerer Kavitäten innerhalb der Vakuumkammer mit einer Parylene C Lösung,
- IV) Befüllung derselben oder einer anderen Kavität innerhalb der Vakuumkammer mit einer Paclitaxel enthaltenden Lösung,
- V) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer,
- VI) Erzeugung von Ultraschall in mindestens einer Kavität, welche die zum Aufbringen auf die expandierbare Vorrichtung vorgesehenen Substanzen enthält,
- VI) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Substanzen auf die expandierbare Vorrichtung,
- VII) Belüftung der Vakuumkammer und Entnahme der beschichteten expandierbaren Vorrichtung.
- Bei diesem Verfahren wird eine oder mehrere zu beschichtende expandierbare Vorrichtungen in eine Vakuumkammer gegeben, worin sich mindestens eine Kavität mit dem aufzutragenden Polymer oder einer Lösung des aufzutragenden Polymers befindet. Im vorliegenden Fall handelt es sich bei dem Polymer um Parylene C, welches vorzugsweise ohne Lösungsmittel in die Kavität gegeben wird. Für den Fall, dass Parylene C zusammen mit Paclitaxel aufgebracht werden soll, ist die Verwendung eines Lösungsmittels bevorzugt, da dann eine bessere Zerstäubung stattfinden kann.
- Die mindestens eine Kavität in der Vakuumkammer ist derart ausgestaltet, dass darin Ultraschall erzeugt werden kann. Bei dem Beschichtungsverfahren wird nun Vakuum angelegt und ein Unterdruck von mindestens 100 Pa, vorzugsweise mindestens 10 Pascal und insbesondere bevorzugt ca. 3 Pa erzeugt. Nun wird in der mindestens einen Kavität Ultraschall erzeugt und die darin enthaltenen Substanzen werden zerstäubt und scheiden sich auf den zu beschichtenden Gegenständen ab. Teile der zu beschichtenden expandierbaren Vorrichtung, welche nicht beschichtet werden sollen, können beispielsweise durch eine wieder leicht entfernbare Folie abgedeckt werden.
- Bevorzugt ist zudem, während der Vakuumbeschichtung einen geringen Inertgasstrom durch die Vorrichtung zu leiten. Ferner kann die Gasphasenbeschichtung mehrmals wiederholt werden, bis die gewünschte Schichtdicke erreicht ist.
- Anstelle der Parylene C Lösung kann auch eine Aloe Vera Lösung verwendet werden. Ferner kann zusammen mit der Parylene C Lösung auch eine Aloe Vera Lösung in einer weiteren Kavität innerhalb der Vakuumkammer verwendet werden, so dass die Möglichkeit der Aufbringung von getrennten Schichten aus Parylene C und Aloe Vera möglich ist oder das Aloe Vera wird der Parylene C Lösung zugesetzt und wird gleichzeitig mit dem Parylene C auf die expandierbaren Vorrichtungen aufgebracht. Gleiches gilt auch für die Paclitaxel Lösung, welche in einer separaten Kavität enthalten sein kann oder auch direkt der Parylene C Lösung oder der Aloe Vera Lösung oder der Lösung enthaltend Parylene C und Aloe Vera zugesetzt werden kann.
- Es gibt ca. 300 verschiedene Aloe-Arten. Die Aloe gehört der Familie der Liliengewächse (Liliaceae) an, obgleich sie in ihrem Aussehen eher einem Kaktus ähnelt. Die äußere Blattschicht zeichnet sich durch ein zähes Gewebe aus, das der Pflanze Schutz vor Natureinflüssen bietet. Unter dieser Außenschicht liegt ein dünner Stoff, der als Chlorenchym bezeichnet wird. Chlorenchym unterstützt die Pflanze bei der Photosynthese. In der Innenschicht werden Wasser und Nährstoffe gelagert. Diese Schicht macht den Großteil der Pflanze aus und enthält den Großteil der heilend wirkenden Bestandteile. Zwischen dem Chlorenchym und dem inneren Mark liegen zahlreiche Gefäßbündel, in denen sich ein bitterer, gelber Saft befindet.
- Aloe Extrakte bzw. Aloe Vera enthält mehr als 160 Wirkstoffe. Wichtige Bestandteile sind beispielsweise:
- • Vitamine Vitamin D, Vitamin A (das antioxidante Betacarotin), Vitamin C, Vitamin E, Spuren von Vitamin B12.
- • Enzyme und Proteine z.B. Glykolproteine und Bradykinase (hilft gegen Entzündungen und Schmerzen auf der Haut)
- • Mineralstoffe enthält mehr als 20 Mineralien, wie Kalzium, Natrium, Kalium, Mangan, Magnesium, Kupfer, Eisen, Zink, Chrom, Phosphor und das antioxidante Selen.
- • Saficylsäure
- • Saccharide z.B. Acemannan (Makopolysacharid)
- • Lipide
- • Prostaglandine
- • Anthrachinone Die wichtigsten Anthrachinone sind das antibakteriell und antiviral wirkende Aloin und Emodin.
- • Lignin (Holzstoff)
- • Lezithin
- • Gibberlin
- • Saponin wirkt gegen Bakterien, Vieren, Pilze und Germe.
- • Barbaloin wirkt kathartisch
- • Fettsäuren Cholesterin, Campesterol, β-Sisosterol und Juperol wirken antiinflammatorisch.
- • Aminosäuren Aloe Vera enthält 7 bis 8 der essentiellen Aminosäuren.
- In Studien sind in der Aloe Wirkstoffe gegen einige häufig auftretende Bakterien und Pilze entdeckt worden. Zu diesen Bakterien und Pilze zählten beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobacter species, Enterobacter cloacae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus, Echerichia coli, Streptococcus faecalis, Candida albicans, Myobacterium tuberculosis, Trichophyton species und Bacillus subtilis.
- Aloe-Extrakte bzw. Aloe Vera wird teilweise ohne entsprechende klinische Wirksamkeitsstudien gegen diverse Erkrankungen wie beispielsweise Adipositas (unnormale Ansammlung von Fettgewebe im Körper), Diabetes, Bluthochdruck, Allergien, Fuß- und Gelenkprobleme, Krebs, Herzinfarkt, Alzheimer, Verbrennungen, Geschwüre, Neurodermitis, Rheuma, Arthritis als auch bei der Wundheilung sowie bei Hämorrhoiden eingesetzt.
- Ein erfindungsgemäß verwendbarer Aloe Extrakt besteht zu ca. 90 Vol.-% bevorzugt ca. 95 Vol.-% aus Wasser. Der restliche Anteil sollte zu mindestens 70 Gew.-%, bevorzugt mindestens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 88 Gew.-%, noch weiter bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, noch weiter bevorzugt mindestens 92 Gew.-% und insbesondere bevorzugt zu mindestens 94 Gew.-% aus Aloe bestehen. Beispielsweise besteht das Aloe Vera Gel aus ca. 96 Gew.-% Aloe und ein flüssiges Aloe Extrakt aus ca. 88–91 Gew.-% Aloe.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere auch expandierbare Vorrichtungen, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beschichtet worden sind.
- Bei den expandierbaren Vorrichtungen handelt es sich insbesondere um eine Gefäßstütze insbesondere für Koronargefäße, einen Stent oder einen Ballon eines Katheters insbesondere eines Dilatationskatheters handelt, wobei es auch möglich ist, dass der Ballon mit aufgesetztem Stent zusammen beschichtet wird. Hier werden also Ballon mit aufgesetztem Stent als eine Einheit beschichtet. Dabei können diverse herkömmliche Ballons sowie Stents eingesetzt werden. Der verwendete Stent bzw. die Gefäßstütze kann aus medizinischem Edelstahl, Titan, Colabt-Chrom, Chrom, Vanadium, Magnesium, Yttrium, Wolfram, Molybdän, Gold oder Nitinol bestehen. Ferner kann der aufgesetzt Stent bereits beschichtet oder unbeschichtet sein. Auch Stents mit einer biostabilen, bioabbaubaren und/oder hämokompatiblen Schicht können eingesetzt werden.
- Bei der Implantation ergibt sich nun der Vorteil, dass bei der Expansion zumindest für kurze Zeit die Oberfläche des Ballons mit oder ohne Stent gegen die Gefäßwand gedrückt wird. Diese Expansion kann gleichzeitig zwei Aufgaben erfüllen. Wird ein Stent verwendet, so wird dieser expandiert und somit in seine Endform und Lage gebracht und zum anderen wird der Wirkstoff Paclitaxel eventuell zusammen mit weiteren Wirkstoffen von der Ballonoberfläche auf die Gefäßwand übertragen. Der von der Ballonoberfläche auf die Gefäßinnenwand bei der Dilatation übertragene Wirkstoff liegt in hoher Konzentration vor und wird relativ schnell verbraucht.
- Diese Vorgehensweise führt jedoch dazu, dass die gesamte Gefäßinnenwand für die erste Woche nach Dilatation bzw. nach Stentimplantation mit einer ausreichenden Menge an Paclitaxel versorgt wird.
- Ferner ist für die Opferschicht die Verwendung eines Polymeren bevorzugt, welches eine ausreichende Stabilität gegen Abrieb während der Einführung des Dilatationskatheters aufweist, zum Zeitpunkt der Expansion des Ballons jedoch in der Lage ist, die Parylene C Schicht mit Paclitaxel oder die Aloe Vera Schicht mit Paclitaxel oder die Parylene C – Aloe Vera Schicht mit Paclitaxel oder die Parylene C Schicht und die Aloe Vera Schicht, wobei eine Schicht Paclitaxel enthält oder die Paclitaxel-Schicht auf die Gefäßinnenwand zu übertragen.
- Die Parylene C beschichtete Paclitaxel enthaltende expandierbare Vorrichtung sowie die Aloe Vera beschichtete Paclitaxel enthaltende expandierbare Vorrichtung eignet sich hervorragend zur Verhinderung oder Reduzierung von Restenose.
- Die expandierbare Vorrichtung umfasst vorzugsweise einen Ballon in nicht-expandierter Form. Ferner kann das System noch einen Katheter und/oder Stent umfassen, so dass die Möglichkeit besteht, ein erfindungsgemäß beschichtetes System aus Ballon mit aufgesetztem Stent und ohne Katheter oder ein erfindungsgemäß beschichtetes System aus Ballon mit Katheter und aufgesetztem Stent bereitzustellen und zu vermarkten.
- Beispiel 1:
- Ein kommerziell erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem Ballon wird derart vorbereitet, dass nur der Ballon frei bleibt und der restliche Teil des Katheters durch eine wieder leicht entfernbare Plastikfolie abgedeckt wird.
- Die so vorbereitete expandierbare Vorrichtung wird in eine Vakuumkammer gegeben worin sich eine Lösung aus Parylene C und Paclitaxel befindet.
- Nun wird Vakuum angelegt und der Ballon wird bei ca. 3 Pa im Vakuum beschichtet.
- Danach wird die expandierbare Vorrichtung entnommen und die Plastikfolie entfernt.
- Beispiel 2:
- Auf die gemäß Beispiel 1 beschichtete expandierbare Vorrichtung wird mittels Sprühverfahren eine Opferschicht aus Heparin aufgetragen. Der Sprühvorgang wird mehrmals wiederholt und durch Trocknungsschritte unterbrochen.
- Beispiel 3:
- Der Ballon eines PTCA-Katheters mit ausgesetztem Stent aus Cobalt-Chrom wird im Sprühverfahren mit einer methanolischen Lösung aus Aloe Vera und Paclitaxel insgesamt 6 Mal besprüht und nach jedem Sprühschritt getrocknet.
Claims (10)
- Expandierbare Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens, wobei die expandierbare Vorrichtung mit Parylene C und/oder mit Aloe-Extrakten (Aloe Vera) beschichtet ist und Paclitaxel enthält.
- Expandierbare Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Parylene C Beschichtung und/oder die Aloe Vera Beschichtung des weiteren noch mindestens einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antimigrativen, antiphlogistischen, antiangiogenen, cytostatischen, cytotoxischen und/oder antimykotischen Wirkstoff enthält.
- Expandierbare Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei der mindestens eine antiproliferative, antiinflammatorische, antimigrative, antiphlogistische, antiangiogene, cytostatische, cytotoxische und/oder antimykotische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, β-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A–E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
- Expandierbare Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Parylene C Schicht und/oder die Aloe Vera Schicht mit einer weiteren Opferschicht beschichtet ist.
- Expandierbare Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei das Polymer für die Opferschicht aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-β-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
- Verfahren zur Beschichtung einer expandierbaren Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellung einer expandierbaren Vorrichtung, b) Aufbringen einer Beschichtung aus Parylene C und/oder Aloe Vera zusammen mit Paclitaxel im Vakuumverfahren; oder b') Aufbringen einer Beschichtung aus Parylene C und/oder Aloe Vera im Vakuumverfahren, und b'') Aufbringen von Paclitaxel auf die Parylene C Schicht und/oder Aloe Vera Schicht.
- Verfahren nach Anspruch 6, des weiteren umfassend den Schritt c) Aufbringen einer Opferschicht aus einem biokompatiblen Polymer.
- Verfahren nach Anspruch 6, umfassend die Schritte: I) Bereitstellen einer Vakuumkammer, II) Platzierung der expandierbaren Vorrichtung mittels Haltemittel in der Vakuumkammer, III) Befüllung einer oder mehrerer Kavitäten innerhalb der Vakuumkammer mit einer Parylene C Lösung und/oder Aloe Vera Lösung, IV) Befüllung derselben oder einer anderen Kavität innerhalb der Vakuumkammer mit einer Paclitaxel enthaltenden Lösung, V) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer, VI) Erzeugung von Ultraschall in mindestens einer Kavität, welche die zum Aufbringen auf die expandierbare Vorrichtung vorgesehenen Substanzen enthält, VI) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Substanzen auf die expandierbare Vorrichtung, VII) Belüftung der Vakuumkammer und Entnahme der beschichteten expandierbaren Vorrichtung.
- Expandierbare Vorrichtung erhältlich nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 6, 7 oder B.
- Expandierbare Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–5 oder 9, wobei es sich bei der expandierbaren Vorrichtung um eine Gefäßstütze, einen Stent oder einen Ballon eines Katheters insbesondere eines Dilatationskatheters handelt.
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JP7255033B2 (ja) | 2020-02-26 | 2023-04-10 | シー・アール・バード・インコーポレーテッド | 放射線不透過性マーカーを有するステントグラフト及び製造方法 |
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