EP2701756A1 - Katheterballon beschichtet mit rapamycin und schellack - Google Patents

Katheterballon beschichtet mit rapamycin und schellack

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Publication number
EP2701756A1
EP2701756A1 EP12724297.2A EP12724297A EP2701756A1 EP 2701756 A1 EP2701756 A1 EP 2701756A1 EP 12724297 A EP12724297 A EP 12724297A EP 2701756 A1 EP2701756 A1 EP 2701756A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
rapamycin
shellac
acid
balloon
catheter balloon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12724297.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rembert Pogge Von Strandmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eurocor GmbH
Original Assignee
Eurocor GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eurocor GmbH filed Critical Eurocor GmbH
Publication of EP2701756A1 publication Critical patent/EP2701756A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/005—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
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    • A61L29/085—Macromolecular materials
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    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
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    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/105—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a balloon suitable for drug delivery, e.g. by using holes for delivery, drug coating or membranes

Definitions

  • the present invention relates to a catheter balloon with a coating containing rapamycin and shellac and to a method for coating catheter balloons, preferably structured catheter balloons, with the pharmacologically active substance rapamycin, shellac and optionally further constituents. Moreover, the present invention also relates to the use of such coated catheter balloon for the release of the pharmaceutical agent rapamycin for the prophylaxis and treatment of restenosis, preferably restenosis caused by angioplasty.
  • the coated catheter balloons may be used alone or in combination with a coated or uncoated stent that is crimped onto the catheter balloon before or after coating with shellac and rapamycin.
  • restenosis recurrent stenosis
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • the biostable or bioresorbable polymeric matrix of the stent in which the drug is embedded could trigger persistent inflammation with increased neointimal proliferation.
  • the drug concentration achieved is not homogeneous in the tissue: it is highest near the stent struts and lowest between the stent struts; this causes uneven inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation and may result in delayed and inhomogeneous re-endothelialization in various stent segments.
  • Significant involvement in late thrombosis and in stent restenosis was discussed for both mechanisms.
  • a so-called “biological stenting” can be carried out, in which only a coated catheter balloon, without a stent, is used.
  • the vessels are dilated at a restricted site by the dilatation of the coated catheter balloon, the catheter balloon being dilated for a short time and a sufficient amount of the pharmacologically active agent transferred to the vessel wall to re-narrow or re-occlude the vessel as a result of dilation to avoid the vessel.
  • Such coated catheter balloons are already known from WO 2005/089855 A1, and international patent application WO 2004/028582 A1 discloses folded balloons coated with a composition of a pharmacological agent and a contrast agent, preferably under the folds.
  • a method for spray-coating catheter balloons is described in WO 2004/006976 A1.
  • WO 2008/046641 discloses coated implants with respect to stents, particularly demonstrating the in vitro release kinetics of stents coated with 1.0% rapamycin without shellac mix and 1.0% rapamycin / 0.5% shellac mix. Shellac had a profound effect on stent-based rapamycin through long-term delay in drug release.
  • Uncoated stents with rapamycin released the drug more efficiently, unlike shellac and rapamycin coated stents, which released the drug much more slowly.
  • Shellac was considered useful to control the release kinetics of an implant-based, e.g. A stent-based compound to slow down (more than 60 days) the release kinetics needed to prevent in-stent restenosis after 6-9 months in the course.
  • Said method for loading or coating of dilatable catheter balloons comprises the following steps:
  • INA coating the surface of the catheter balloon with the solution of rapamycin and shellac
  • the invention is directed to a catheter balloon characterized by a coating comprising rapamycin and shellac.
  • the term "uncoated” as used herein refers to a catheter balloon having a smooth or textured or roughened surface without any drug coating, ie, the balloon surface does not contain any pharmaceutically active agents and particularly no antiproliferative, anti-angiogenic or antirestenotic agent and coating It has been surprisingly found that such a rapamycin shellac coating is therapeutically highly useful for keeping blood vessels open to reduce late lumen loss and restenosis a balloon catheter comprising a catheter balloon coated with a combination of rapamycin and shellac which, even after a short period of dilatation, is therapeutically highly effective in keeping blood vessels open and reducing vascular constriction and restenosis.
  • rapamycin and shellac coated catheter balloons allow a homogeneous distribution of an antiproliferative compound to be administered across the area.
  • this uniformity of release to the vessel wall enhances the efficacy of the drug.
  • the concentration of active substance within the vessel is highest at the time of injury due to dilation of the vessel, although the inflammatory and proliferative processes are most severe.
  • the rapamycin and shellac-coated balloon catheter is further characterized in that after balloon infiltration for> 30 s, preferably> 25% of the rapamycin is released from the balloon surface, more preferably> 30%, more preferably> 40%, even more preferably> 50 %, even more preferably> 60%, most preferably> 70%. Consequently, a dilation time of ⁇ 30 seconds is preferred for a single dilatation. Moreover, a total dilation time of ⁇ 60 seconds is preferred, which means that the single dilatation of ⁇ 30 seconds is repeated once.
  • the catheter balloon coated with rapamycin and shellac is further characterized in that after a balloon inflation time of 30 seconds in the dilated segment, 45 minutes after dilation, a rapamycin tissue concentration of preferably> 10 ⁇ / L, more preferably> 30 ⁇ / L, even more preferably> 50 ⁇ / L, more preferably> 80 ⁇ / L, even more preferably> 100 ⁇ / L, more preferably> 120 ⁇ / L, most preferably> 140 ⁇ / L can be achieved.
  • the catheter balloon coated with rapamycin and shellac is characterized in that after a balloon infiltration time of 15 seconds in the dilated segment 45 minutes after dilation, a rapamycin tissue concentration of preferably> 1 ⁇ / L, more preferably> 3 ⁇ / L, even more preferably> 5 ⁇ / L, more preferably> 8 ⁇ / L, even more preferably> 10 ⁇ / L, more preferably> 15 ⁇ / L, most preferably> 20 ⁇ / L can be achieved.
  • the catheter balloon is coated with rapamycin and shellac wherein the weight ratio of rapamycin to shellac is from 100: 1 to 1: 100, preferably 95: 1 to 1:95, more preferably 90: 1 to 1:90, more preferably 85: 1 to 1: 85, more preferably 80: 1 to 1:80, more preferably 75: 1 to 1:75, more preferably 70: 1 to 1:70, more preferably 65: 1 to 1:65, more preferably 60: 1 to 1:60, more preferably 55: 1 to 1:55, more preferably 50: 1 to 1:50, more preferably 45: 1 to 1:45, more preferably 40: 1 to 1:40, more preferably From 35: 1 to 1:35, more preferably from 30: 1 to 1:30, more preferably from 25: 1 to 1:25, more preferably from 20: 1 to 1:20, even more preferably from 15: 1 to 1:15 preferably 10: 1 to 1:10 and most preferably 5: 1 to 1: 5.
  • any commercially available dilatable catheter balloon can be used as a catheter balloon in the context of the invention.
  • So-called multi-fold balloons can be used as described, for example, in International Patent Application WO 94/23787 A1 by David H. Rammler, Labintelligence, USA; or in the international patent application of Scimed Life Sciences, Inc., USA; or international patent application WO 2004/028582 A1 to Prof. Dr. med. Ulrich Speck, European Patent No. EP 0519063 B1 to Medtronic Inc., USA.
  • Such balloons are provided with wrinkles or wings which form closed cavities in the western, when the balloon is in its deflated state, but flex outward during dilatation and are capable of releasing the substances contained in the wrinkles or the said substances against the vessel wall to press.
  • Such balloons are advantageous in that the substances enclosed by the folds, or the rapamycin enclosed by the folds, are protected against premature detachment during insertion through the catheter.
  • rapamycin may also be incorporated, incorporated or embedded in one or more carrier substances, preferably a polymeric carrier.
  • a carrier substances preferably a polymeric carrier.
  • Shellac is the most preferred biodegradable polymeric carrier. Regardless of the source of shellac, all types of shellac types obtained from different locations or from different insects have been able to achieve the results of the invention so that any type or variety of shellac can be used with the present invention , Therefore, there are no limits to shellac.
  • Shellac is a natural resin made from the glandular secretions of several lacquer-producing insects.
  • Lacquer insects belong to the genus Hemiptera, Superfoil Coccoidea such as Metatachardia, Laccifer, Tachordiella and others; however, members of two families - Lacciferidae and Tachardinidae - are particularly important for lacquer production.
  • a commercially-kept blue-throated louse is Kerria lacca, also known by the synonyms Laccifer lacca Ker, Tachardia lacca, and Carteria lacca.
  • Kerria lacca is an Indian scale insect that infests the branches of numerous trees such as Butea frondos Rosh, Acacia arabica Willd and Ficus religiosa Linn in Southeast Asia.
  • Shellac is the only commercially used natural resin of animal origin and is very different from all other natural resins. Recently, as a new awareness of the environment and the toxicity of chemical raw materials is becoming apparent everywhere, shellac and modified shellac resins are gaining in importance because of their interesting and unique characteristics. Broken branches are sold as stick paint. After milling and washing with water to remove wood and red pigments (paint dye), you get grain varnish. Purification of the grain varnish results in a more homogeneous product, known as shellac.
  • Unprocessed shellac material consists of 70-80% resin, 4-8% dye, 6-7% hard and high gloss wax, 3% water, up to 9% vegetable and animal impurities and flavors is a complex mixture of aliphatic (60%) and sesquiterpene acids (32%) and their esters, sesquiterpene acids are jalaric acid and lacci-jalaric acid (structures I and II), and aliphatic acids are aleuritic acid (III) and butyric acid.
  • One possibility for the chemical description of the resin molecule is a structural model in which at least 4 molecules of jalaric acid or lacci-jalaric acid and aleuritic acid are connected in an alternating manner via ester bonds.
  • Trihydroxypalmitic acid (aleuritic acid) CAS [53-387-9] and schellolic acid (IV)
  • Shellac has the following grades:
  • - Shellac has excellent dielectric properties, high dielectric strength, low dielectric constant, good tracking resistance, etc.
  • - Shellac has a low melting point (65-85 ° C).
  • Shellac has excellent film-forming properties
  • the catheter balloons according to the invention were coated both with shellac of different commercial classes and with different batches, which differed in the lacquer insects and types of the host tree as well as the harvest time. There were no differences in the observed rapamycin release for the different rapamycin shellac-coated catheter balloons.
  • the carrier may be added to the rapamycin solution or may be applied as a second solution with or without rapamycin.
  • Such solutions containing rapamycin and / or shellac and optionally further carrier substances are then applied to the catheter balloon surface by means of conventional coating methods, in particular spraying, spraying or dipping methods.
  • Suitable additional carriers are those substances which are also used as balloon material, in particular polymeric and polymerizable substances as listed below.
  • the rapamycin is embedded or stored in shellac, with up to 30% of the total being prematurely released during the introduction of the catheter balloon, but there is still a sufficiently high and therapeutically effective amount of rapamycin present on the balloon once it has reached its target position ,
  • the active ingredient rapamycin from premature detachment by embedding it in the shellac on the surface of the catheter balloon and optionally under the folds of the balloon
  • rapamycin is not protected by the folds of a multi-fold balloon (Mu / f / 7ö / c / balloon), or where the rapamycin is not embedded in a large excess of shellac, a correspondingly higher amount of the active ingredient rapamycin may be applied to the catheter balloon so that an effective dose is released at the target site.
  • an amount of 0.1 g to 30 g of rapamycin per mm 2 can be applied to the surface of the balloon catheter to be coated, while a rapamycin amount of 0.5 g / mm 2 to 6 g / mm 2 is sufficient to produce the desired Effect on the restenosis prophylaxis.
  • the amount of rapamycin per mm 2 surface of the balloon between 1 g / mm 2 and 5 g / mm 2, more preferably between 1, 5 g / mm 2 and 4.5 g / mm 2, even more preferably between 2.0 g / mm 2 and 4.0 g / mm 2, and most preferably between 2.5 g / mm 2 and 3.5 g / mm 2 .
  • rapamycin is also preferred.
  • a total amount of rapamycin of from 10 to 1000 g per catheter balloon, and most preferably from 20 ⁇ to 400 g per catheter balloon.
  • Rapamycin is commercially available from several manufacturers, such as Sigma-Alderich, Merck, Seileck and Cayman. Rapamycin is also known under the trade name Rapamune ® and is also synonymous with different names referred to as:
  • Rapamycin is an immunosuppressant with a macrolide structure (31-membered) and can be obtained as a metabolic end product from streptomycete Streptomyces hygroscopicus. Rapamycin inhibits a number of cytokine-mediated signal transduction pathways by complexing with the mammalian target of rapamycin (mTOR) protein. This ultimately leads to the inhibition of the cell cycle and thus cell division. Rapamycin is highly soluble in dimethyl sulfoxide (DMSO) and methanol as well as in anhydrous ethanol, but it is comparatively poorly soluble in water (2.6 ⁇ g / ml). As the solvent for rapamycin, dimethylsulfoxide (DMSO), acetone, chloroform, ethyl acetate, ethanol and methanol are used.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • acetone chloroform
  • chloroform chloroform
  • ethyl acetate ethanol
  • methanol m
  • the coating process according to the invention can be carried out in two alternative ways.
  • a catheter balloon and preferably an uncoated catheter balloon or catheter balloon without any releasable drug on its surface, is provided.
  • a solution of rapamycin together with shellac is prepared in a suitable solvent such as acetone, ethyl acetate, ethanol, methanol, DMSO, THF, chloroform, methylene chloride, or a mixture thereof and applied by conventional coating methods such as spray coating, dip coating, etc., after a drying step to obtain a solid rapamycin shellac coating on the surface of the catheter balloon (steps I + IIA + INA + IV).
  • rapamycin solution and a separate shellac solution, and apply both solutions simultaneously or subsequently, to obtain a solid rapamycin shellac coating on the surface of the catheter balloon after the drying step (steps I + IIB + HIB + IV).
  • the coating steps INA) and IV) or HIB) and IV) can be repeated several times in the inventive coating methods. Typically, the coating procedure is repeated once, twice or three times, but said repetition is not mandatory. Also, a coating procedure may be sufficient to obtain the required amount of rapamycin and shellac on the catheter balloon.
  • the drying step IV) can be carried out at room temperature or elevated temperatures up to 50 ° C and at atmospheric pressure or under reduced pressure to high vacuum. If the coating step III) [INA] or HIB)] is repeated, the drying steps IV) are preferably carried out at room temperature and atmospheric pressure, while preferably after the last coating step of the cycle, the drying step is more intense, i. longer or under vacuum or at elevated temperature.
  • the catheter balloon is dilatable or expandable, and is preferably an angioplasty catheter balloon, without a crimped stent or with a crimped one Stent can be used.
  • the stent may be any of the types of conventional stents, such as self-expandable stents, non-self-expandable stents, metal stents, polymer stents, biodegradable stents, bifurcated stents, bare stents, polymer coated stents, drug-eluting stents, pure drug-coating stents, etc.
  • the stent may be crimped onto the catheter balloon prior to performing the inventive coating method so that the balloon catheter and stent are coated together with a shellac rapamycin coating. If the catheter balloon is first coated and the stent is then crimped onto the balloon, a rapamycin coated stent or a rapamycin shellac coated stent having the same or a different concentration of rapamycin and / or shellac on the surface could be used.
  • coated catheter balloon of the present invention without a stent.
  • the catheter catheter provided is usually a multi-fold catheter balloon (Mu / f / fo / d catheter balloon) which is also coated under or within the folds. Moreover, it is possible to selectively coat or fill the folds.
  • the coating within or under the folds has the advantage that during the introduction of the catheter balloon, the coating and therefore the drug rapamycin is protected against washing by the bloodstream.
  • catheter balloon may be coated in its expanded (inflated) or deflated state.
  • the preferred solvents for shellac and rapamycin are volatile, readily removable solvents such as acetone, ethyl acetate, ethanol, methanol, DMSO (dimethylsulfoxide), THF (tetrahydrofuran), chloroform and methylene chloride.
  • the total surface load of the catheter balloon with rapamycin and shellac is between 1 g / mm 2 and 12 g / mm 2 .
  • the amount of rapamycin and shellac on the coated balloon surface is between 2 g / mm 2 and 10 g / mm 2 balloon surface, more preferably between 3 g / mm 2 and 9 g / mm 2 , even more preferably between 4 g / mm 2 and 8 g / mm 2 , more preferably between 5 g / mm 2 and 7 g / mm 2 , and most preferably between 5.5 g / mm 2 and 6.5 rapamycin and shellac per mm 2 balloon surface area (g / mm 2 ).
  • the inventive coating method may optionally further comprise step V):
  • the sterilization is preferably carried out with ethylene oxide.
  • inventive coating method may optionally further comprise step IB):
  • the catheter balloon is only part of a balloon catheter, the surfaces of the balloon catheter that are not to be coated with the rapamycin shellac composition can be protected by a removable protective cover such as a plastic bag or plastic film and only the catheter balloon remains freely accessible that only the exposed part can be coated. After the coating process is completed, the protective cover is removed.
  • inventive coating method may optionally further comprise step VI):
  • the removable protective cover is useful to protect the finished coated catheter balloon, and more particularly, the coating on the catheter balloon from damage, e.g. during transport or storage.
  • the surface of the catheter balloon is structured, smooth, uneven, rough, holed, or provided with channels open to the outside of the balloon.
  • the rapamycin-containing coating solution may optionally contain at least one further carrier substance.
  • Said at least one further carrier substance is selected from the group consisting of or comprising:
  • Polyhydroxypentanoic acid Polyanhydrides, polyethylene oxides, propylene oxides, soft polyurethanes, polyurethanes with amino acid residues in the main chain, polyether esters, polyethylene oxides, polyalkene oxalates, polyorthoesters and copolymers thereof, lipids, carrageenans, fibrinogen, starch, collagen, protein-based polymer, polyamino acids, synthetic polyamino acids, zein , Polyhydroxyalkanoates, pectic acid, actinic acid, carboxymethyl sulfates, albumin, hyaluronic acid, chitosan and its derivatives, heparan sulfates and their derivatives, heparins, chondroitin sulfates, dextran, ⁇ -cyclodextrins, copolymers with PEG and polypropylene glycol, gum arabic, guar, gelatin, collagen N-hydroxysuccinimide , Phospholipid
  • the surface of the catheter balloon may be structured mechanically, chemically, electronically, and / or by irradiation to allow for improved attachment of rapamycin and promote the deposition or crystallization of the rapamycin.
  • the surface of the catheter balloon When structuring the surface of the catheter balloon, the surface of the catheter balloon must be modified in the range of nanometers to micrometers, i. a kind of micro-level surface structure must be provided. Surface structuring is preferably applied to the entire surface of the catheter balloon to be coated and may result in organized or random structures.
  • the catheter balloon may consist of the following materials:
  • Polyhydroxybutyrate-co-valerate poly (1,4-dioxane-2,3-diones), poly (1,3-dioxanes-2-ones), poly-para-dioxanones, polyanhydrides, polymaleic anhydride,
  • Polyamides block copolymers of polyamide-polyether-polyester, polyurethanes, polyesters and polyolefins are preferred.
  • the balloon surface microstructuring techniques must not result in the formation of holes, micropores, or cracks in the balloon material. Ideally, only the outer surface of the balloon, i. up to a maximum depth of 1 mm, structured.
  • the dilatable catheter balloon may be mechanically structured by the use of a file-like device, a file, or a solid particle jet method, such as a sandblasting method.
  • the surface of the balloon material becomes attacking acids, bases, etching chemicals and / or oxidizing agents Used chemicals.
  • such chemicals must be used with caution as the balloon material could be damaged if the exposure time is too long or the chemicals are too concentrated.
  • an electrical or electronic method is used to pattern the surface of the dilatable catheter balloon, patterning is accomplished by means of conductors that are heated by electrical current flow. For example, a fine, warm, hot or glowing needle can be used to melt the surface of the balloon material, whereby certain patterns can be created on the surface, especially when the needle is moved along the surface of the catheter balloon.
  • An elegant method for creating organized structures may be the use of a laser or generally highly focused radiation.
  • Said radiation means are very accurate and can be used especially for the creation of defined structures such as grids, spirals or lines.
  • the patterned or micronized to nanomodated surface of the catheter balloon as well as the unstructured catheter balloons may be wetted prior to application of the coating solution by any conventional means to increase the adherence of the coating to the balloon surface.
  • Any type of common coating method such as spray coating, brush coating, dip coating, vapor deposition, pipetting and the like can be used to apply the rapamycin shellac solution or the rapamycin solution and shellac solution to the balloon surface.
  • the content of rapamycin in the rapamycin-containing coating solution is between 1 g to 1 mg rapamycin per ml solution, preferably between 10 g to 500 g rapamycin per 1 ml solution, more preferably between 30 g to 300 g rapamycin per 1 ml solution and most preferably between 50 g to 100 g of rapamycin per 1 ml of solution.
  • the solution of rapamycin in ethanol, acetone, ethyl acetate or DMSO may be applied to the balloon surface via syringing, dipping, plasma deposition, brushing or spraying.
  • a particular catheter balloon, including microneedles or micropores or microcompartments, is disclosed in International Patent Application No. WO 02/043796 A2, Scimed Life Systems, Inc., USA, in which inflatable and structured surfaces are present on the balloon surface. In said embodiment, loading or inflation of certain parts of the balloon surface would be sufficient to achieve the desired therapeutic success, although it is obviously also possible for the entire surface to be coated.
  • Balloon ovuloplasty is a procedure in which a narrowed heart valve is distended via a procedure that does not require open heart surgery. Balloon ovuloplasty is performed to improve valve function and blood flow by enlarging the valve opening. It is a treatment for aortic, mitral and pulmonary stenosis.
  • balloon vivuloplasty a thin catheter balloon is inserted through the skin in the groin into a blood vessel and then advanced to the opening of the narrowed heart valve. The balloon is inflated to stretch the flap and release the valve obstruction.
  • a balloon catheter according to the invention for balloon avulsoplasty is coated only in the region which comes into direct contact with the valve, where inhibition of restenosis is desired.
  • a preferred embodiment of the present invention is a shellac and rapamycin coated balloon catheter for balloon avulsoplasty in which only that portion of the catheter balloon which comes in contact with the heart valve is coated.
  • Another preferred embodiment of the present invention is directed to a catheter balloon which is completely coated with shellac but which is coated with rapamycin only on the portion of the surface of the catheter balloon which comes into contact with the heart valve.
  • there is a possibility in a partial coating of the catheter balloon ie certain sections of the catheter balloon and successively additional surfaces until a, if desired, completely coated catheter balloon is obtained.
  • the present invention also relates to rapamycin shellac coated catheter balloons obtainable by the inventive inventive disclosed coating method and balloon catheters and dilatation catheters comprising said rapamycin shellac coated catheter balloon.
  • Another active ingredient may be added to the rapamycin-containing solution.
  • Said additional active ingredient may be selected from the following group, comprising or consisting of:
  • Abciximab Acemetacin, Acetylvismione B, Aclarubicin, Ademetionine, Adriamycin, Aescin, Afromosone, Akagerine, Aldesleukin, Amidorone, Aminoglutethimide, Amsacrine, Anakinra, Anastrozole, Anemonin, Anopterin, Antimycotica, Antithrombotica, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochinic Acid, Ascomycin , Asparaginase, aspirin, atorvastatin, auranofin, azathioprine, azithromycin, baccatin, bafilomycin, basiliximab, bendamustine, benzocaine, berberine, betulin, betulinic acid, bilobol, bisparthenolidine, bleomycin, combrestatin, boswellic acid and its derivatives, bruceanol A, B and C,
  • Vitronectin receptor antagonists azelastins, guanidyl cyclase stimulators, metalloproteinase-1 and -2 tissue inhibitors, free nucleic acids, nucleic acids incorporated into virus carriers, DNA and RNA fragments, plasminogen activator inhibitor 1, plasminogen activator inhibitor 2, antisense oligonucleotides, VEGF inhibitors, IGF-1 , Drugs from the group of antibiotics, cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefoxitin, tobramycin, gentamicin, penicillin, dicloxacillin, oxacillin, sulfonamides, metronidazole, enoxaparin, heparin, hirudin, PPACK, protamine, prourokinase, streptokinase, warfarin, urokinase, vasodilators, Dipyramidole, trapidil, nitro
  • the present invention relates to dilatable and expandable catheter balloons and more particularly to multi-pleated balloons for catheters coated according to the method of the invention.
  • the catheter balloons are preferably coated except with shellac substantially with pure rapamycin. Therefore, the catheter balloons preferably carry a layer consisting of an active ingredient in the form of incorporated in the biopolymer shellac rapamycin, wherein in said layer only traces of solvent are present.
  • another active ingredient and / or an additional carrier may be present in the same or a different amount, such as rapamycin or shellac.
  • the rapamycin-shellac composition dried on the surface of the catheter balloon has a particular nature that is difficult to characterize, but seems to be critical for transfer to the cell wall and incorporation, especially in the vascular smooth muscle cells.
  • the present invention also relates to balloon catheters comprising a catheter balloon according to the invention coated with rapamycin and shellac and optionally with a further active ingredient and / or optionally with a further carrier substance or matrix substance.
  • catheters are preferably used for the treatment of stenotic vessel sections, especially blood vessels, and for the treatment and prophylaxis of stenosis, restenosis, arteriosclerosis and fibrotic vessel narrowing.
  • catheter balloons coated according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of in-stent restenoses, ie a recurrent vasoconstriction within a stent already used. In such cases, the placement of an additional stent proves to be very problematic or even impracticable from a medical point of view.
  • Such in-stent restenoses can be treated effectively and without an additional stent by administering paclitaxel with the aid of the catheter balloon coated according to the invention or a catheter whose balloon is coated according to the invention.
  • the catheter balloons coated according to the invention are particularly suitable for the treatment of small vessels, preferably those vessels having a vessel diameter of less than 2.25 mm.
  • the catheter balloons coated according to the invention are preferably used in the cardiovascular area, but the catheter balloons coated according to the invention are also suitable for the treatment of vascular constrictions of the bile ducts, esophagus, urinary tract, pancreas, renal, pulmonary, trachea, small intestine and large intestine.
  • the following examples illustrate possible embodiments of the invention without limiting the scope of the invention to the particular examples given. Examples
  • a commercially available balloon catheter for angiogenesis is provided.
  • rapamycin 50 g are dissolved in acetone together with 100 g of shellac per ml of acetone.
  • the solution of rapamycin and shellac is sprayed onto the catheter balloon and then dried. This process is repeated a further three times after drying the coated balloon surface.
  • the drying step is carried out at room temperature and atmospheric pressure.
  • the catheter balloon is sterilized with ethylene oxide. Then the coated balloon surface is provided with a protective cover and packed.
  • a commercially available balloon catheter for angiogenesis with expandable polyamide balloon is provided.
  • Rapamycin is dissolved together with shellac in a concentration of 50 g of rapamycin and 100 g of shellac per ml of ethanol in ethanol.
  • the catheter balloon is dried under reduced pressure and sterilized with ethylene oxide. Then the coated balloon surface is protected with a protective cover and packaged for shipping or storage.
  • a commercially available dilatation catheter with expandable polyamide balloon is provided.
  • Rapamycin is dissolved together with shellac in a concentration of 50 g of rapamycin and 100 g of shellac per ml of ethanol in ethanol.
  • the solution of rapamycin and shellac in ethanol is applied to the catheter balloon by immersing the catheter balloon on the catheter balloon for 10 seconds (dip coating). This process is repeated twice more.
  • the catheter balloon is dried and additionally sterilized with ethylene oxide after the last step. Then the coated balloon surface is protected with a protective cover and packaged for shipping or storage.
  • a multi-folded balloon such as described in WO 2004/028582 A1, WO 94/23787 A1 or WO 03/059430 A1 is provided.
  • the multi-folded balloon is provided with a total of 5 folds, enclosing a cavity when the balloon is in a compressed state, and outwardly curved when in an expanded state so that the balloon in its expanded state has a substantially tubular shape ,
  • the multi-folded balloon is expanded and then the surface is roughened by a so-called "chemical polishing process" using a suspension of fine particles, preferably in the micron range, in said process and rubbing said suspension over the surface of the expanded catheter balloon.
  • a solution of 80 g of rapamycin in 1.0 mL of ethyl acetate and a solution of 100 g of shellac in THF is provided
  • the roughened, expanded balloon is dipped several times in said solution of rapamycin in ethyl acetate and at The shellac solution in THF is then filled into a pipette and applied to the dry rapamycin coating on the balloon surface.
  • the total rapamycin loading on the balloon surface is between 1 g to 5 g rapamycin per mm 2 coated balloon surface.
  • the balloon After sterilization, the balloon is provided with a protective cover with the intention of protecting the active agent on the coated, dilatable catheter balloon during transport and storage, the sleeve being removed by the cardiologist prior to insertion of the catheter.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Katheterballon mit einer Beschichtung enhaltend Rapamycin und Schellack und auf eine Methode zur Beschichtung von Katheterballonen, vorzugsweise von strukturierten Katheterballonen, mit dem pharmakologischen Wirkstoff Rapamycin, Schellack und optional weiteren Bestandteilen. Überdies bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verwendung solchermaßen beschichteter Katheterballons für die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs Rapamycin zur Prophylaxe und Behandlung von Restenose, vorzugsweise von durch Angioplastie verursachter Restenose. Die beschichteten Katheterballone können allein oder in Kombination mit einem beschichteten oder unbeschichteten Stent, der vor oder nach dem Beschichten mit Schellack und Rapamycin auf den Katheterballon gekrimpt wird, verwendet werden.

Description

Katheterballon beschichtet mit Rapamycin und Schellack
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Katheterballon mit einer Beschichtung enhaltend Rapamycin und Schellack und auf eine Methode zur Beschichtung von Katheterballonen, vorzugsweise von strukturierten Katheterballonen, mit dem pharmakologischen Wirkstoff Rapamycin, Schellack und optional weiteren Bestandteilen. Überdies bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verwendung solchermaßen beschichteter Katheterballons für die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs Rapamycin zur Prophylaxe und Behandlung von Restenose, vorzugsweise von durch Angioplastie verursachter Restenose. Die beschichteten Katheterballone können allein oder in Kombination mit einem beschichteten oder unbeschichteten Stent, der vor oder nach dem Beschichten mit Schellack und Rapamycin auf den Katheterballon gekrimpt wird, verwendet werden.
Heutzutage ist die Implantierung von Gefäßprothesen wie zum Beispiel Stents für die Behandlung von Stenosen zu einer gut etablierten chirurgischen Intervention geworden. In diesem Zusammenhang ist die sogenannte Restenose (rezividierende Stenose), d.h. der Wiederverschluss des Gefäßes, eine häufig auftretende Komplikation. In der Literatur ist keine exakte Definition des Begriffs Restenose zu finden. Die am häufigsten verwendete, morphologische Definition für Restenose definiert eine Restenose als Verringerung des Gefäßdurchmesser auf weniger als 50% der Normalwertes im Anschluss an eine erfolgreiche PTA (perkutane transluminale Angioplastie). Die besagte Definition beschreibt einen empirisch ermittelten Wert, und ihrer hämodynamischen Bedeutung und Assoziierung mit klinischen Symptomen fehlt der wissenschaftliche Hintergrund. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen für das Auftreten einer Restenose in dem zuvor behandelten Gefäßabschnitt gewertet.
Restenose nach einer Stenteinsetzung ist einer der Hauptgründe für weitere Hospitalisierungen. Durch Stenteinsetzung ausgelöste Gefäßverletzungen verursachen Entzündungsreaktionen, die eine maßgebliche Rolle beim Heilungsprozess während der ersten sieben Tage spielen. In der jüngeren Vergangenheit wurde ebenso gefunden, dass mit einer medikamentenfreisetzenden Schicht versehene Stents Spätthrombosen verursachen könnten, d.h. zusätzlich zur Restenose könnte der Stent auch zu einem Langzeitproblem wie Spätthrombosen führen.
Bedenken wurden geäußert, dass die biostabile oder bioresorbierbare polymere Matrix des Stents, in die das Medikament eingebettet ist, eine anhaltende Entzündung mit einer erhöhten neointimalen Proliferation auslösen könnte. Zusätzlich ist die ereichte Wirkstoffkonzentration im Gewebe nicht homogen: Sie ist in der Nähe der Stentstreben am höchsten und zwischen den Stentstreben am niedrigsten; dies verursacht eine ungleichmäßige Inhibierung der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und könnte eine verzögerte und inhomogene Reendothelialisierung in verschiedenen Stentsegmenten zur Folge haben. Für beide Mechanismen wurde eine signifikante Beteiligung bei Spätthrombosen und In Stent-Restenose diskutiert. Das Problem der Spätthrombosen, die durch medikamentenfreisetzende Stents wie Paclitaxel oder Rapamycin freisetzende Stents verursacht werden, wurde als schwerwiegendes Problem beschrieben, das den Tod eines Patienten verursachen kann. Im Vergleich zu wirkstofffreisetzenden Stents, die den Wirkstoff über einen bestimmten Zeitraum freisetzten, müssen wirkstoffbeschichtete Katheterballone den Wirkstoff sofort freisetzen, da die Dilatierung eines Katheterballons nicht länger als 60 Sekunden in Anspruch nehmen darf, um jeden Schaden für den Patienten zu vermeiden, und zwei- bis dreimal wiederholt werden kann. Allerdings ist sogar das Wiederholen der Dilatierung, um eine Gesamtdilatierungszeit von drei oder vier oder fünf Minuten zu erhalten, weiterhin eine kurzzeitige Freisetzung des Wirkstoffs im Vergleich zu Stents, die den Wirkstoff über Tage, Wochen oder Monate freisetzen.
Um solche Probleme zu vermeiden, kann ein sogenanntes "biologisches Stenting" durchgeführt werden, bei dem nur ein beschichteter Katheterballon, ohne Stent, verwendet wird. Die Gefäße werden dabei an einer verengten Stelle durch die Dilatierung des beschichteten Katheterballons erweitert, wobei der Katheterballon für eine kurze Zeit dilatiert wird und eine ausreichende Menge des pharmakologischen Wirkstoffs an die Gefäßwand übertragen wird, um eine Wiederverengung oder einen Wiederverschluss des Gefäßes in Folge der Erweiterung des Gefäßes zu vermeiden.
Solche beschichteten Katheterballone sind bereits aus WO 2005/089855 A1 bekannt, und die internationale Patentanmeldung WO 2004/028582 A1 offenbart gefaltete Ballons, die mit einer Zusammensetzung eines pharmakologischen Wirkstoffs und einem Kontrastmittel beschichtet sind, vorzugsweise unter den Falten. Eine Methode zum Sprühbeschichten von Katheterballonen wird in WO 2004/006976 A1 beschrieben. WO 2008/046641 offenbart beschichtete Implantate mit Bezug auf Stents, insbesondere die in vitro Freisetzungskinetiken von mit 1 ,0% Rapamycin ohne Schellackmischung und 1 ,0% Rapamycin/0,5% Schellackgemisch beschichteten Stents zeigend. Schellack hatte eine profunde Auswirkung auf das stentbasierte Rapamycin durch langfristiges Verzögern der Wirkstofffreisetzung. Unbeschichtete Stents mit Rapamycin setzten den Wirkstoff effizienter frei im Gegensatz zu Schellack und Rapamycin beschichteten Stents, die den Wirkstoff viel langsamer freisetzten. Schellack wurde als nützlich angesehen, um die Freisetzungskinetik einer implantatbasierten, z. B. einer stentbasierten, Verbindung zu modulieren, um die Freisetzungskinetik zu verlangsamen (mehr als 60 Tage), die benötigt wird, um In-Stent-Restenose nach 6-9 Monaten im Verlauf zu verhindern.
Solch eine Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung ist eigentlich nicht günstig für einen Katheterballon. Im Gegensatz zu einem Stent, soll mit einem Katheterballon so viel des beschichteten Wirkstoffs innerhalb einer möglichst kurzen Zeitspanne freigesetzt werden, um die Inflatierungszeit auf ein absolutes Minimum zu verkürzen. Daher ist es überraschend und unerwartet, dass ein mit Rapamycin und Schellack beschichteter Katheterballon in einer Verbesserung der Wirkstofffreisetzung resultiert im Vergleich zu einem Katheterballon, der nicht mit Schellack beschichtet ist. WO 2008/046641 impliziert eher, dass Schellack, kombiniert mit einem Wirkstoff, zu einer stabilen Formulierung führt, die den Wirkstoff sehr langsam über einen langen Zeitraum (Monate) freisetzt und nicht für eine schnelle Wirkstofffreisetzung mittels Ballonkatheter geeignet sein würde. Bruno Scheller und Ulrich Speck et al., Circulation 2004, 1 10, 810 - 814 wiesen nach, daß mit reinem Wirkstoff beschichtete Katheterballone gar keinen therapeutischen Effekt zeigten. Ein therapeutischer Effekt wurde nur erreicht, falls Paclitaxel mit der Kontrastmittellösung ULTRAVIST® kombiniert wurde. ULTRAVIST® ist eine Lösung des Kontrastmittels lopromid.
Durch die Tatsache, dass der Wirkstoff Rapamycin sich als besonders nützlich für die Verhinderung von Restenose erwiesen hat, während dagegen beschichtete Stents nachteilig sind hinsichtlich der oben beschriebenen Spätthrombosen, ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, den Wirkstoff der Art auf einen Katheterballon aufzubringen, dass eine Beschichtung entsteht, die leicht vom Ballon abgelöst wird und effektiv an die Gefäßwand übertragen werden kann, so dass ein therapeutischer Effekt hinsichtlich der Verringerung von Restenose erzielt werden kann. Besagte Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren und den Beispielen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass eine Beschichtungsmethode des nachfolgenden Typs für das Lösen der besagten Aufgabe besonders geeignet ist.
Besagte Methode zum Beladen oder Beschichten von dilatierbaren Katheterballonen umfasst die folgenden Schritte:
I) Bereitstellen eines unbeschichteten Katheterballons;
und
IIA) Bereitstellen einer Lösung von Rapamycin und Schellack;
oder
IIB) Bereitstellen einer Lösung von Rapamycin und Bereitstellen einer Lösung von Schellack;
und
INA) Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Rapamycin und Schellack;
oder
HIB) Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Rapamycin und anschließend mit der Lösung von Schellack oder Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Schellack und anschließend mit der Lösung von Rapamycin;
IV) Trocknen des beschichteten Katheterballons.
Darüber hinaus ist die Erfindung auf einen Katheterballon gerichtet, gekennzeichnet durch eine Beschichtung enhaltend Rapamycin und Schellack. Der Begriff „unbeschichtet", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen Katheterballon mit einer glatten oder strukturierten oder aufgerauten Oberfläche ohne jede Wirkstoffbeschichtung, d.h. die Ballon Oberfläche umfasst keine pharmazeutisch wirksamen Mittel und besonders keinen antiproliferativen, antioangiogenen oder antirestenotischen Wirkstoff und keine Beschichtung, enthaltend einen antiproliferativen, antioangiogenen oder antirestenotischen Wirkstoff. Es wurde überraschend gefunden, dass solch eine Rapamycin-Schellack- Beschichtung therapeutisch höchst nützlich ist, um Blutgefäße offen zu halten, um den späten Lumenverlust und um Restenose zu reduzieren. Deshalb stellt die vorliegende Erfindung einen Katheterballon und einen Ballonkatheter bereit, umfassend einen Katheterballon, beschichtet mit einer Kombination aus Rapamycin und Schellack, der sogar nach kurzer Dilatierungszeit therapeutisch höchst wirksam ist, um Blutgefäße offen zu halten und um eine Einengung des Gefäßumens und eine Restenose zu reduzieren. Im Vergleich zu wirkstofffreisetzenden Stents, bei denen ungefähr 85% der gestenteten Plaqueoberfläche nicht von Streben bedeckt ist, erlauben mit Rapamycin und Schellack beschichtete Katheterballone eine homogene Verteilung einer antiproliferativen Verbindung, die flächendeckend verabreicht wird. Zusätzlich verstärkt diese Gleichförmigkeit der Freisetzung an dieGefäßwand die Wirksamkeit des Wirkstoffs. Die Wirkstoff konzentration innerhalb des Gefäßes ist zur Zeit der Verletzung durch die Erweiterung des Gefäßes am höchsten, wenn auch die entzündlichen und proliferativen Prozesse am heftigsten sind.
Bei einer Ausführungsform ist der mit Rapamycin und Schellack beschichtete Ballonkatheter weiter dadurch charakterisiert, dass nach Balloninflatierung für 30 s bevorzugt >25% des Rapamycins von der Ballonoberfläche freigesetzt werden, mehr bevorzugt >30%, mehr bevorzugt >40%, weiter mehr bevorzugt >50%, sogar mehr bevorzugt >60% am meisten bevorzugt >70%. Folglich ist eine Dilatierungszeit von < 30 Sekunden für eine einzelne Dilatierung bevorzugt. Überdies ist eine Gesamtdilatierungszeit von < 60 Sekunden bevorzugt, was bedeutet, dass die einzelne Dilatierung von < 30 Sekunden einmal wiederholt wird.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der mit Rapamycin und Schellack beschichtete Katheterballon weiter dadurch charakterisiert, dass nach einer Balloninflatierungszeit von 30 Sekunden im dilatierten Segment 45 Minuten nach Dilatierung eine Rapamycingewebskonzentration von bevorzugt >10 μΜ/L, mehr bevorzugt > 30 μΜ/L, sogar mehr bevorzugt >50 μΜ/L, weiter mehr bevorzugt >80 μΜ/L, sogar mehr bevorzug >100 μΜ/L, weiter bevorzugt >120 μΜ/L, am meisten bevorzugt >140 μΜ/L erreicht werden kann.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der mit Rapamycin und Schellack beschichtete Katheterballon dadurch charakterisiert, dass nach einer Balloninflatierungszeit von 15 s im dilatierten Segment 45 Minuten nach Dilatierung eine Rapamycingewebekonzentration von bevorzugt >1 μΜ/L, mehr bevorzugt >3 μΜ/L, sogar mehr bevorzugt >5 μΜ/L, weiter mehr bevorzugt >8 μΜ/L, sogar mehr bevorzug >10 μΜ/L, weiter bevorzugt >15 μΜ/L, am meisten bevorzugt >20 μΜ/L erreicht werden kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der Katheterballon mit Rapamycin und Schellack beschichtet, wobei das Gewichtsverhältnis von Rapamycin zu Schellack von 100:1 bis 1 :100, bevorzugt 95:1 bis 1 :95, mehr bevorzugt 90:1 bis 1 :90, mehr bevorzugt 85:1 bis 1 :85, weiter bevorzugt 80:1 bis 1 :80, mehr bevorzugt 75:1 bis 1 :75, mehr bevorzugt 70:1 bis 1 :70, mehr bevorzugt 65:1 bis 1 :65, mehr bevorzugt 60:1 bis 1 :60, mehr bevorzugt 55:1 bis 1 :55, mehr bevorzugt 50:1 bis 1 :50, mehr bevorzugt 45:1 bis 1 :45, mehr bevorzugt 40:1 bis 1 :40, mehr bevorzugt 35:1 bis 1 :35, mehr bevorzugt 30:1 bis 1 :30, mehr bevorzugt 25:1 bis 1 :25, mehr bevorzugt 20:1 bis 1 :20, sogar mehr bevorzugt 15:1 bis 1 :15, weiter bevorzugt 10:1 bis 1 :10 und am meisten bevorzugt 5:1 bis 1 :5 ist .
Jeder beliebige kommerziell erhältliche dilatierbare Katheterballon kann als Katheterballon im Sinne der Erfindung verwendet werden. Sogenannte Mehrfaltenballone (Mu/f/fo/c/-Ballone) können verwendet werden, wie zum Beispiel in der internationalen Patentanmeldung WO 94/23787 A1 von David H. Rammler, Labintelligence, USA, beschrieben; oder in der internationalen Patentanmeldung von Scimed Life Sciences, Inc., USA; oder der internationalen Patentanmeldung WO 2004/028582 A1 von Prof. Dr. Ulrich Speck dem europäischen Patent Nr. EP 0519063 B1 von Medtronic Inc., USA offenbart.
Solche Ballone werden mit Falten oder Flügeln versehen, die im westlichen geschlossene Höhlungen bilden, wenn der Ballon in seinem deflatierten Zustand ist, sich aber während der Dilatierung auswärts biegen und fähig sind die in den Falten enthaltenen Substanzen freizusetzen beziehungsweise die besagten Substanzen gegen die Gefäßwand zu drücken.
Solche Ballone sind vorteilhaft, weil die von den Falten umschlossenen Substanzen, beziehungsweise das von den Falten umschlossene Rapamycin, während der Einführung durch den Katheter vor einer zu frühen Ablösung geschützt werden.
Um den Wirkstoff Rapamycin vor einer frühen Ablösung vom Katheterballon zu schützen, kann Rapamycin auch in eine oder mehrere Trägersubstanzen, bevorzugt einen polymeren Träger, inkorporiert, eingelagert oder eingebettet werden. Schellack ist der am meisten bevorzugte, biologisch degradierbare, polymere Träger. Unabhängig von der Quelle für Schellack, waren alle Arten an Schellacktypen, die von verschiedenen Orten oder von verschiedenen Insekten erhalten wurden, in der Lage, die erfindungsgemäßen Ergebnisse zu erzielen, so dass jede beliebige Art oder Sorte an Schellack mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Daher gibt es keine Limitierungen hinsichtlich Schellacks. Schellack ist ein natürliches, aus den drüsigen Absonderungen etlicher Lackproduzierender Insekten hergestelltes Harz. Lack-Insekten zählen zur Gattung der Hemiptera, Superfamile Coccoidea wie Metatachardia, Laccifer, Tachordiella und anderen; jedoch sind Mitglieder zweier Familien - Lacciferidae und Tachardinidae - besonders bedeutend für die Lackproduktion. Eine Schildlaus, die kommerziell gehalten wird, ist Kerria lacca, sie ist auch unter den Synonymen Laccifer lacca Ker, Tachardia lacca, and Carteria lacca bekannt. Kerria lacca ist eine indische Schildlaus, die die Zweige von zahlreichen Bäumen wie Butea frondos Rosch, Acacia arabica Willd und Ficus religiosa Linn in Südostasien befällt. Schellack ist das einzige, kommerziell verwendete natürliche Harz tierischen Ursprungs und ist sehr verschieden von allen anderen natürlichen Harzen. In letzter Zeit, da sich ein neues Bewusstsein über die Umwelt und die Toxizität von chemischen Rohmaterialen überall bemerkbar macht, gewinnen Schellack und modifizierte Schellackharze wegen ihrer interessanten und einzigartigen Merkmale an Bedeutung. Abgebrochene Zweige werden als Sticklack verkauft. Nach Mahlen und Waschen mit Wasser, um Holz und rote Pigmente (Lack-Farbstoff) zu entfernen, erhält man Körnerlack. Säuberung des Körnerlacks führt zu einem homogeneren Produkt, bekannt als Schellack. Dessen Verwendung begann in Europa gegen Ende des 16. Jahrhunderts vor allem als Firnis (hauptsächlich bekannt als „französische Politur") für hölzerne Objekte, Musikinstrument und Vergoldung, als Schutz für Vinylscheiben und Wandgemälde, als ein Isoliermaterial für frühe Radios und andere elektrische Werkzeuge und als ein Klebstoff für die Restaurierung von Töpferwaren. Unverarbeitetes Schellackmaterial besteht aus 70-80% Harz, 4-8% Farbstoff, 6-7% hartes und hochglänzendes Wachs, 3% Wasser, bis zu 9% pflanzlichen und tierischen Verunreinigungen und Geschmacksstoffen. Schellackharz ist eine komplizierte Mischung aus aliphatischen (60%) und Sesquiterpensäuren (32%) und deren Estern. Sesquiterpensäuren sind Jalarsäure und Lacci-Jalarsäure (Strukturen I und II), und aliphatische Säuren sind Aleuritinsäure (III) und Butolsäure.
Eine Möglichkeit zur chemischen Beschreibung des Harzmoleküls ist ein Strukturmodell, bei dem mindestens 4 Moleküle Jalarsäure oder Lacci-Jalarsäure und Aleuritinsäure über Esterbindungen alternierend verbunden sind.
Jalarsäure (I) Lacci-Jalarsäure (II)
Seine chemische Zusammensetzung ist annähernd konstant, obwohl die Menge einiger Bestandteile sich in Abhängigkeit von der Art des Wirtsbaumes, auf dem die Insekten leben, ändert. Aus diesen Säuren werden durch Cannizzaro-ähnliche Disproportionierung unter alkalischer Hydrolyse Schellolsäure (IV) und abgeleitete Verbindungen synthetisiert. Diese Verbindungen sind 9,10,16-
Trihydroxypalmitinsäure (Aleuritinsäure) CAS [53-387-9] und Schellolsäure (IV)
Aleuritinsäure (III) Schellolsäure (IV) Eine Modifizierung mit anderen natürlichen oder synthetischen Harzen oder Copolymerisation mit verschiedenen Monomeren ist möglich, um Schellack, modifizierte Schellackharze und Schellack-Copolymere mit Harnstoff, Melamin, Formaldehyd, Isocyaniden, zu vernetzen; andere chemische Prozesse wie Polymerisation, Hydroxylierung, Freilegung sind auch möglich.
Von Schellack gibt es die nachfolgenden Handelsklassen:
- Körnerlack
- Handgewonner Schellack
- Maschineller Schellack
- Entwachster Schellack
- Entwachster und gebleichter Schellack
- Aleuritinsäure Die wichtigsten Eigenschaften von Schellack sind:
- Schellack ist ein hartes natürliches Harz
- Schellack besitzt eine gute Beständigkeit gegen Lösungsmittel
- Schellack basiert auf Kohlenwasserstoffe
- Schellack ist nicht toxisch
- Schellack ist thermoplastisch
- Schellack ist physiologisch unbedenklich
- Schellack ist in der Nahrungsmittelindustrie für verschiedene Anwendungen zugelassen
- Schellack ist nicht UV-beständig
- Schellack ist in niedrigen Alkoholen löslich
- Schellack besitzt exzellente dielektrische Eigenschaften, eine hohe dielektrische Stärke, eine niedrige dielektrische Konstanten, eine gute Kriechwegfestigkeit usw.
- Schellack besitzt einen niedrigen Schmelzpunkt (65-85°C).
- Schellack ist in wässrig-alkalischen Lösungen wasserlöslich
- Beschichtungen ändern unter UV-Bestrahlung ihre elektrischen Eigenschaften nicht
- Schellack weist hervorragende Film bildende Eigenschaften auf
- Schallack besitzt eine geringe Wärmeleitfähigkeit, und ein niedriger Expansionskoeffizient bildet glatte, hochglänzende Filme und Oberflächen
- Schellackbeschichtung weist eine gute Anhaftung an viele Beschichtungen auf und kann poliert werden
- Schellack kann quervernetzt werden, um andere natürliche/synthetische Harze zu modifizieren
Beispiele für industrielle Anwendungen sind:
- Beschichtung von Pillen und Tabletten
- Beschichten von Früchten
- Kosmetika
- Französische Politur für den Oberflächenüberzug, Versiegelung
- Optische Rahmen
Die erfindungsgemäßen Katheterballone wurden sowohl mit Schellack verschiedener Handelsklassen als auch unterschiedlicher Chargen, die sich in den Lack-Insekten und Typen des Wirtsbaums als auch dem Erntezeitpunkt unterschieden, beschichtet. Es gab keine Unterschiede in der beobachteten Rapamycinfreisetzung für die verschiedenen Rapamycin-Schellack-beschichteten Katheterballone. Um besagten Träger Schellack oder weitere zusätzliche Träger auf die Katheterballonoberfläche aufzubringen, kann die Trägersubstanz der Rapamycinlösung zugesetzt werden oder kann als eine zweite Lösung ohne oder sogar wieder mit Rapamycin aufgebracht werden. Solche Lösungen, enthaltend Rapamycin und/oder Schellack und optional weitere Trägersubstanzen, werden dann mittels herkömmlicher Beschichtungsverfahren, insbesondere Spritz-, Sprüh- oder Tauchverfahren auf die Katheterballonoberfläche aufgebracht. Geeignete zusätzliche Träger sind solche Substanzen, die auch als Ballonmaterial verwendet werden, insbesondere polymere und polymerisierbare Substanzen wie weiter unten aufgeführt.
Das Rapamycin ist in Schellack eingebettet oder eingelagert, wobei bis zu 30% der Gesamtmenge während der Einführung des Katheterballons frühzeitig abgelöst werden, wobei aber immer noch eine ausreichend hohe und therapeutische wirksame Menge an Rapamycin auf dem Ballon vorhanden ist, sobald er seine Zielposition erreicht hat.
Deshalb ist bevorzugt, den Wirkstoff Rapamycin vor frühzeitiger Ablösung durch Einbettung in den Schellack auf der Oberfläche des Katheterballons und optional unter den Falten des Ballons zu schützen
Aber auch in solchen Fällen, bei denen die Beschichtung, d.h. das Rapamycin, nicht durch die Falten eines Mehrfaltenballons (Mu/f/7ö/c/-Ballons) geschützt wird oder bei denen das Rapamycin nicht in einem großen Überschuss an Schellack eingebettet ist, kann eine entsprechend höhere Menge des Wirkstoffs Rapamycin auf den Katheterballon aufgebracht werden, so dass eine wirksame Dosis am Zielort freigesetzt wird.
Im Allgemeinen kann eine Menge von 0,1 g bis 30 g Rapamycin pro mm2 auf die Oberfläche des zu beschichtenden Ballonkatheters aufgebracht werden, während eine Rapamycinmenge von 0,5 g/mm2 bis 6 g/mm2 ausreichend ist, um den gewünschten Effekt auf die Restenoseprophylaxe zu erzielen. Vorzugsweise ist die Menge an Rapamycin pro mm2 Ballonoberfläche zwischen 1 g/mm2 und 5 g/mm2, mehr bevorzugt zwischen 1 ,5 g/mm2 und 4,5 g/mm2, noch mehr bevorzugt zwischen 2,0 g/mm2 und 4,0 g/mm2 und am meisten bevorzugt zwischen 2,5 g/mm2 und 3,5 g/mm2.
Bevorzugt ist auch eine Gesamtmenge an Rapamycin von 10 bis 1000 g pro Katheterballon und am meisten bevorzugt von 20 μ bis 400 g pro Katheterballon. Rapamycin ist von verschiedenen Herstellern kommerziell erhältlich, wie z.B. Sigma- Alderich, Merck, Seileck und Cayman. Rapamycin ist auch unter dem Handelsnamen Rapamune® bekannt und wird zudem mit verschiedenen synonymen Namen bezeichnet wie:
Sirolimus, Sirolimusum, D02.540.505.760, D04.345.349.760 und SRL.
Seine chemische Struktur ist wie folgt:
lUPAC-Nomenklatur ist wie folgt:
[(3S,6R,7E,9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E,21 S,23S,26R,27R,34aS)- 9,10,12,13,14,21 , 22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3- [(1 R)-2-[(1 S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1 -methylethyl]-10,21 - dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1 -c][1 ,4]- oxaazacyclohentriacontine-1 ,5,1 1 ,28,29(4/-/,6H,31 H)-pentone.
Rapamycin ist ein Immunsuppressivum mit Makrolidstruktur (31 gliedrig) und kann als Stoffwechselendprodukt aus Streptomyzeten Streptomyces hygroscopicus gewonnen werden. Rapamycin inhibiert eine Reihe von Cytokin-vermittelten Signaltransduktionswegen durch Komplexbildung mit dem Protein mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Dies führt letztlich zur Hemmung des Zellzyklus und damit der Zellteilung. Rapamycin ist in hohem Maße in Dimethylsulfoxid (DMSO) und Methanol als auch in wasserfreiem Ethanol löslich, aber es ist vergleichsweise schlecht löslich in Wasser (2,6Mg/mL). Als Lösungsmittel für Rapamycin werden Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Chloreform, Ethylacetat, Ethanol und Methanol verwendet.
Das erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren kann auf zwei alternativen Weisen durchgeführt werden. Ein Katheterballon und vorzugsweise ein unbeschichteter Katheterballon oder ein Katheterballon ohne jeden freisetzbaren Wirkstoff auf seiner Oberfläche wird bereitgestellt. Dann wird eine Lösung von Rapamycin zusammen mit Schellack in einem geeignetem Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, DMSO, THF, Chloroform, Methylenchlorid oder einer Mischung daraus hergestellt und mittels herkömmlicher Beschichtungsverfahren wie Sprühbeschichten, Tauchbeschichten usw. aufgebracht, um nach einem Trocknungsschritt eine feste Rapamycin-Schellack-Beschichtung auf der Oberfläche des Katheterballons zu erhalten (Schritte I + IIA + INA + IV).
Alternativ kann man eine Rapamycinlösung und eine seperate Schellacklösung herstellen, und beide Lösungen gleichzeitig oder anschließend aufbringen, um nach dem Trocknungsschritt eine feste Rapamycin-Schellack-Beschichtung auf der Oberfläche des Katheterballons zu erhalten (Schritte I + IIB + HIB + IV).
Die Beschichtungsschritte INA) und IV) beziehungsweise HIB) und IV) können bei den erfinderischen Beschichtungsverfahren mehrmals wiederholt werden. Typischerweise wird die Beschichtungsprozedur einmal, zweimal oder dreimal wiederholt, aber die besagte Wiederholung ist nicht zwingend. Auch eine Beschichtungsprozedur kann zur Erlangung der benötigten Menge an Rapamycin und Schellack auf den Katheterballon ausreichend sein.
Der Trocknungsschritt IV) kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zu 50°C und bei Atmosphärendruck oder unter reduziertem Druck bis Hochvakuum durchgeführt werden. Falls der Beschichtungsschritt III) [INA) oder HIB)] wiederholt wird, werden die Trocknungsschritte IV) vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt, während vorzugsweise nach dem letzten Beschichtungsschritt des Zyklus der Trocknungsschritt intensiver ist, d.h. länger oder unter Vakuum oder mit erhöhter Temperatur.
Der Katheterballon ist dilatierbar oder expandierbar und ist bevorzugt ein Angioplastiekatheterballon, der ohne gekrimpten Stent oder mit einem gekrimpten Stent verwendet werden kann. Als Stent können alle Arten herkömmlicher Stents wie selbstexpandierbare Stents, nicht-selbstexpandierbare Stents, Metallstents, Polymerstents, biodegradierbare Stents, Bifurkationsstents, unbeschichtete (blanke) Stents, Polymer beschichtete Stents, Wirkstoff freisetzende Stents, Stents mit einer reinen Wirkstoffbeschichtung usw. verwendet werden.
Überdies kann der Stent auf den Katheterballon gekrimpt werden, bevor die erfinderische Beschichtungsmethode ausgeführt wird, so dass der Ballonkatheter und der Stent zusammen mit einer Schellack-Rapamycin-Beschichtung beschichtet werden. Falls der Katheterballon zuerst beschichtet und der Stent danach auf den Ballon gekrimpt wird, könnte ein Rapamycin beschichteter Stent oder ein Rapamycin-Schellack-beschichteter Stent verwendet werden, der die gleiche oder eine unterschiedliche Konzentration an Rapamycin und/oder Schellack auf der Oberfläche aufweist.
Jedoch ist es bevorzugt, den beschichteten Katheterballon der vorliegenden Erfindung ohne Stent zu verwenden.
Der bereitgestellte Katheterballon ist üblicherweise ein Mehrfaltenkatheterballon (Mu/f/fo/d-Katheterballon), der auch unter oder innerhalb der Falten beschichtet wird. Überdies ist es möglich, die Falten selektiv zu beschichten oder zu befüllen. Die Beschichtung innerhalb oder unter den Falten besitzt den Vorteil, dass während der Einführung des Katheterballons die Beschichtung und daher der Wirkstoff Rapamycin gegen Abwaschen durch den Blutstrom geschützt ist.
Darüber hinaus kann der Katheterballon in seinem expandierten (inflatierten) oder deflatierten Zustand beschichtet werden.
Die bevorzugten Lösungsmittel für Schellack und Rapamycin sind flüchtige, leicht entfernbare Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, DMSO (Dimethylsulfoxid), THF (Tetrahydrofuran), Chloroform und Methylenchlorid.
Die gesamte Oberflächenbeladung des Katheterballons mit Rapamycin und Schellack liegt zwischen 1 g/mm2 und 12 g/mm2. Vorzugsweise liegt die Menge an Rapamycin und Schellack auf der beschichteten Ballonoberfläche zwischen 2 g/mm2 und 10 g/mm2 Ballonoberfläche, mehr bevorzugt zwischen 3 g/mm2 und 9 g/mm2, noch mehr bevorzugt zwischen 4 g/mm2 und 8 g/mm2, noch mehr bevorzugt zwischen 5 g/mm2 und 7 g/mm2, und am meisten bevorzugt zwischen 5,5 g/mm2 und 6,5 Rapamycin und Schellack pro mm2 Ballonoberfläche ( g/mm2). Die erfindensche Beschichtungsmethode kann optional weiter den Schritt V) umfassen:
V) Sterilisierung der Rapamycin und Schellack beschichteten Katheterballone.
Die Sterilisierung wird vorzugsweise mit Ethylenoxid durchgeführt.
Außerdem kann die erfinderische Beschichtungsmethode optional weiter den Schritt IB) umfassen:
IB) Schützen der Teile des Ballonkatheters, die nicht beschichtet werden sollen, mit einer entfernbaren Schutzhülle.
Da der Katheterballon nur ein Teil eines Ballonkatheters ist, können die Oberflächen des Ballonkatheters, die nicht mit der Rapamycin-Schellack-Zusammensetzung beschichtet werden sollen, durch eine entfernbare Schutzhülle wie eine Kunststofftüte oder Kunststofffolie geschützt werden, und nur der Katheterballon bleibt frei zugänglich, so dass nur der freiliegende Teil beschichtet werden kann. Nachdem das Beschichtungsverfahren vervollständigt ist, wird die Schutzhülle entfernt.
Die erfinderische Beschichtungsmethode kann optional weiter den Schritt VI) umfassen:
VI) Schützen des beschichteten Katheterballons mit einer entfernbaren Schutzhülle.
Die entfernbare Schutzhülle ist nützlich, um den fertig beschichteten Katheterballon und vor allem die Beschichtung auf dem Katheterballon vor Beschädigung, z.B. während des Transports oder Lagerns zu schützen. Wie unten ausführlich beschrieben, ist die Oberfläche des Katheterballons strukturiert, glatt, uneben, rau, mit Höhlungen versehen oder mit zur Außenseite des Ballons hin geöffneten Kanälen versehen.
Die Rapamycin enthaltende Beschichtungslösung kann neben Schellack optional mindestens eine weitere Trägersubstanz enthalten. Besagte mindestens eine weitere Trägersubstanz wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oder umfassend:
Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, Polyvalerolacton, Poly-ε- decalacton, Polylmilchsäure, Polyglycolsäure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-s-caprolacton, Polyhydroxybutyrylsäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrat-co-valerat, Poly(1 ,4- dioxane-2,3-dion), Poly(1 ,3-dioxane-2-on), Poly-para-dioxanon, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolacton-dimethylacrylate, Poly-ß-maleinsäure, Polycaprolacton- butylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactonediolen und Oligodioxanonediolen, Polyetherester-Multiblockpolymere aus PEG and Polybutylenterephthalate, Polypivotolactone, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(Y-ethylglutamat), Poly(DTH-iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(bisphenol A-iminocarbonate), Polyorthoester, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonat, Polyiminocarbonat, Poly(N-vinyl)-pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glykosilierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan],
Polyhydroxypentansaure, Polyanhydride, Polyethylenoxide, Propylenoxide, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäureresten in der Hauptkette, Polyetherester, Polyethylenoxide, Polyalkenoxalate, Polyorthoester als auch deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Polymer auf Proteinbasis, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pektinsäure, Aktininsäure, Carboxymethylsulfate, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan and dessen Derivative, Heparansulfate und deren Derivate, Heparine, Chondroitinsulfate, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Kollagen N- Hydroxysuccinimid, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate,
Polymethylmethacrylate, Polybutylmethacrylate, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylen, Polyvinylaromaten, Polyvinylesters, Polyvinylpyrrolidon, Polyoxymethylen, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluoroethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Siliconpolyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Siliconpolycarbonaturethane, Polyolefinelastomere, EPDM Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephthalate, Polyvaleriate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Viskose, Viskosetriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-Copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS Harze, Silicone, Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere. Falls eine strukturierte Oberfläche des Katheterballons gewünscht ist, kann die Oberfläche des Katheterballons mechanisch, chemisch, elektronisch und/oder durch Bestrahlung strukturiert werden, um eine verbesserte Anhaftung von Rapamycin zu ermöglichen und um die Abscheidung oder Kristallisation des Rapamycins zu fördern.
Bei der Strukturierung der Oberfläche des Katheterballons muss die Oberfläche des Katheterballons im Bereich von Nanometern bis Mikrometern modifiziert werden, d.h. eine Art mikrounebene Oberflächenstruktur muss bereit gestellt werden. Oberflächenstrukturierung wird vorzugsweise auf die ganze zu beschichtende Fläche des Katheterballons angewandt und kann in organisierten oder zufälligen Strukturen resultieren.
Der Katheterballon kann aus den folgenden Materialen bestehen:
Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, Polyvalerolactone, Poly-ε- decalactone, Polylmilchsäure, Polyglycolsöure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-s-caprolactone, Polyhydroxybutyrylsäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate,
Polyhydroxybutyrat-co-valerat, Poly(1 ,4-dioxane-2,3-dione), Poly(1 ,3-dioxane-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydrid,
Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolacton- dimethylacrylate, Poly-ß-maleinsäure, Polycaprolacton-butylacrylate,
Multiblockpolymere aus Oligocaprolactonediolen und Oligodioxanonediolen, Polyetherester-Multiblockpolymere aus PEG and Polybutylenterephthalate, Polypivotolactone, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(Y-ethylglutamat), Poly(DTH-iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(bisphenol A-iminocarbonate), Polyorthoester, Polyglycolsäure- trimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)- pyrrolidone, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glykosilierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propane], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxide, Propylenoxide, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäureresten in der Hauptkette, Polyetherester, Polyethylenoxide, Polyalkenoxalate, Polyorthoester als auch deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Polymer auf Proteinbasis, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pektinsäure, Aktininsäure, Carboxymethylsulfate, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan and dessen Derivative, Heparansulfate und deren Derivate, Heparine, Chondroitinsulfate, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Kollagen N- Hydroxysuccinimid, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate,
Polymethylmethacrylate, Polybutylmethacrylate, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylesters, Polyvinylpyrrolidone, Polyoxymethylen, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluoroethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Siliconpolyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Siliconpolycarbonaturethane, Polyolefinelastomere, EPDM Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephthalate, Polyvaleriate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Viskose, Viskosetriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-Copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS Harze, Silicone, Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Polyamide, Block-Copolymere von Polyamiden-Polyether-Polyester, Polyurethane, Polyester und Polyolefine sind bevorzugt.
Es ist von Bedeutung, jeden Schaden an den Katheterballonen zu vermeiden, während die Ballonoberfläche strukturiert wird, und sicherzustellen, dass deren Fähigkeit zu expandieren nicht nachteilig betroffen wird. Daher dürfen die Verfahren zur Mikrostrukturierung der Ballonoberfläche nicht zur Bildung von Löchern, Mikroporen oder Rissen im Ballonmaterial führen. Idealerweise wird nur die äußere Oberfläche des Ballons, d.h. bis zu einer maximalen Tiefe von 1 mm, strukturiert.
Der dilatierbare Katheterballon kann mechanisch strukturiert werden durch den Gebrauch einer feilenartigen Vorrichtung, einer Feile oder einer Festpartikelstrahlmethode, wie ein Sandstrahlverfahren.
Bei einem chemisch-mechanischen Verfahren wird eine Suspension oder Dispersion fester Teilchen in einem Lösungsmittel, insbesondere in Wasser verwendet. Solche Methoden werden auch als chemische Polierverfahren bezeichnet. Durch das Reiben solcher Zusammensetzungen auf der Oberfläche des Ballonmaterials wird das Material angeraut, ohne dass tiefe Risse oder Löcher entstehen.
Bei einer rein chemisch strukturierenden Methode werden die Oberfläche des Ballonmaterials angreifende Säuren, Basen, Ätzchemikalien und/oder oxidierende Chemikalien verwendet. Allerdings müssen solche Chemikalien mit Vorsicht verwendet werden, da das Ballonmaterial beschädigt werden könnte, falls die Expositionszeit zu lang oder die Chemikalien zu sehr konzentriert ist. Wenn ein elektrisches oder elektronisches Verfahren für das Strukturieren der Oberfläche des dilatierbaren Katheterballons verwendet wird, wird das Strukturieren mithilfe von Konduktoren, die durch elektrischen Stromfluss erwärmt werden, durchgeführt. Zum Beispiel kann eine feine, warme, heiße oder glühende Nadel verwendet werden, um die Oberfläche des Ballonmaterials zu schmelzen, wobei bestimmte Muster auf der Oberfläche geschaffen werden können, vor allem wenn die Nadel entlang der Oberfläche des Katheterballons bewegt wird.
Eine elegante Methode für das Schaffen von organisierten Strukturen, vor allem in Form von Mikrovertiefungen oder Mikrokanälen, kann in der Verwendung eines Lasers oder von grundsätzlich stark fokussierender Strahlung bestehen. Besagte Strahlungsmittel sind sehr genau und können besonders für die Schaffung von definierten Strukturen wie Rastern, Spiralen oder Linien verwendet werden.
Die strukturierte oder mikromodifizierte bis nanomodifizierte Oberfläche des Katheterballons als auch die nicht strukturierten Katheterballone können vor Auftragen der Beschichtungslösung mit allen gängigen Methoden benetzt werden, um die Anhaftung der Beschichtung an die Ballonoberfläche zu erhöhen.
Jede Art von gängigen Beschichtungsverfahren wie Sprühbeschichtung, Pinselbeschichtung, Tauchbeschichtung, Aufdampfung, Pipettieren und ähnliche können verwendet werden, um die Rapamycin-Schellacklösung oder die Rapamycinlösung und die Schellacklösung auf die Ballonoberfläche aufzubringen.
Der Gehalt an Rapamycin in der Rapamycin enthaltenden Beschichtungslösung ist zwischen 1 g bis 1 mg Rapamycin pro ml Lösung, bevorzugt zwischen 10 g bis 500 g Rapamycin pro 1 ml Lösung, mehr bevorzugt zwischen 30 g bis 300 g Rapamycin pro 1 ml Lösung und am meisten bevorzugt zwischen 50 g bis 100 g Rapamycin pro 1 ml Lösung. Zum Beispiel kann die Lösung von Rapamycin in Ethanol, Aceton, Ethylacetat oder DMSO auf die Ballonoberfläche aufgebracht werden über Spritzen, Tauchen, Plasmablagerung, Pinselauftrag oder Sprühen. Während normalerweise durch ein Tauchverfahren oder Plasmabscheidungsverfahren die ganze Oberfläche des Katheterballons beschichtet wird, können insbesondere Spritz-, Pinsel- und Sprühverfahren verwendet werden um nur einen Teil der Ballonoberfläche zu beschichten. Erfindungsgemäß muss der Katheterballon nicht vollständig beschichtet sein. Teilbeschichtung des Katheterballons oder Teilbeladung von bestimmten Strukturelementen auf der Oberfläche des Katheterballons können ausreichend sein. Einen besonderen Katheterballon einschließlich Mikronadeln oder Mikroporen oder Mikrokammern offenbart die internationalen Patentanmeldung Nr. WO 02/043796 A2, der Scimed Life Systems, Inc., USA, bei der inflatierbare und strukturierte Flächen auf der Ballonoberflächen anwesend sind. In besagter Ausführungsform würde eine Beladung oder Inflatierung bestimmter Teile der Ballonoberfläche ausreichend sein, um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen, wobei es offensichtlich auch möglich ist, dass die gesamte Oberfläche beschichtet ist.
Ein Beispiel, bei dem es wünschenswert ist, den Katheterballon nur teilweise zu beschichten, ist die Valvuloplastie. Ballonvaivuloplastie ist ein Verfahren, bei dem eine verengte Herzklappe über ein Verfahren aufgedehnt wird, das keine Operation am offenen Herzen erfordert. Ballonvaivuloplastie wird durchgeführt, um die Klappenfunktion und den Blutfluss durch Vergrößerung der Klappenöffnung zu verbessern. Sie ist eine Behandlung für Aorten-, Mitral- und Pulmonalstenose. Bei der Ballonvaivuloplastie wird ein dünner Katheterballon durch die Haut in der Leistengegend in ein Blutgefäß eingeführt und dann bis zur Öffnung der verengten Herzklappe vorgeschoben. Der Ballon wird aufgeblasen, um die Klappe zu dehnen und um das Klappenhindernis abzubauen. Die Verhinderung der Restenose ist auch ein Anliegen; allerdings sind Katheterballone, die auf der gesamten Oberfläche beschichtet sind, nicht geeignet, weil nur ein kleiner Teil in der Mitte des Katheterballons in Kontakt mit der Klappe kommt, wobei der Rest des Katheterballons in der Kammer und den Vorhöfen des Herzens liegt. Nach Inflation des Ballons kommen auch die Wände in der Herzkammer und den Vorhöfen in Kontakt mit dem Katheterballon. Eine Wirkstofffreisetzung an diesen gesunden geweben ists nicht wünschenswert und könnte zu schweren Nebenwirkungen führen. Ein erfindungsgemäßer Ballonkatheter für die Ballonvaivuloplastie ist nur in der Region beschichtet, die in direkten Kontakt mit der Klappe kommt, wo eine Inhibierung der Restenose erwünscht ist. Daher ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein mit Schellack und Rapamycin beschichteter Katheterballon für die Ballonvaivuloplastie, bei dem nur der Teil des Katheterballons beschichtet ist, der in Kontakt mit der Herzklappe kommt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf einen Katheterballon gerichtet, der vollständig mit Schellack beschichtet ist, der aber nur auf dem Teil der Oberfläche des Katheterballons, der in Kontakt mit der Herzklappe kommt, mit Rapamycin beschichtet ist. Darüber hinaus besteht eine Möglichkeit in einer teilweisen Beschichtung des Katheterballons, d.h. bestinnnnter Abschnitte des Katheterballons und nacheinander folgend zusätzlicher Flächen bis ein, falls gewünscht, vollständig beschichteter Katheterballon erhalten wird.
Da die Rapamycin-Schellack-Beschichtung schwer zu charakterisieren ist, bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Rapamycin-Schellack beschichtete Katheterballone, erhältlich durch die hier offenbarte erfinderische Beschichtungsmethode und auf besagten Rapamycin-Schellack beschichteten Katheterballon umfassende Ballonkatheter und Dilatationskatheter.
Darüber hinaus kann ein weiterer Wirkstoff zu der Rapamycin enthaltenden Lösung hinzugefügt werden. Besagter zusätzlicher Wirkstoff kann ausgewählt werden aus der folgenden Gruppe, umfassend oder bestehend aus:
Abciximab, Acemetacin, Acetylvismione B, Aclarubicin, Ademetionine, Adriamycin, Aescin, Afromosone, Akagerine, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethimid, Amsacrine, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimycotica, Antithrombotica, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochinsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustine, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Combrestatin, Boswellinsäure und deren Derivate, Bruceanol A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabine, o-Carbamoyl- phenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustine, Celecoxib, Cepharanthin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cicutoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribine, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Typ natriuretisches Peptid (CNP), Cudraisoflavone A, Curcumin, Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Cytarabine, Dacarbazine, Daclizumab, Dactinomycin, Dapsone, Daunorubicin, Diclofenac, 1 ,1 1 -Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Daunamycin, Epirubicin, Epothilon A und B, Erythromycin, Estramustine, Etoposid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabine, Fludarabine-5'- dihydrogenphosphat, Fluoruracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabine, Ghalakinoside, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glycosid 1 a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustine, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustine, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexate, Mercaptopurin, Thioguanine, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosine, Pentostatin, Pegaspargase, Exemestane, Letrozol, Formestan, Mycophenolat, Mofetil, ß-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllinsäure- 2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon a-2b, Lenograstim (r- HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokineantagonist), Cytokinininhibitoren, COX-2- Inhibitor, Angiopeptin, Muskelzellproliferation-inhibierende monoklonale Antikörper, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandins, 1 -Hydroxy-1 1 -methoxycanthin-6-on, Scopoletin, NO-Donatoren, Pentaerythrityltetranitrat und Sydnoimines, S- Nitrosoderivative, Tamoxifen, Staurosporine, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere in der Krebstherapie verwendete Terpenoide, Verapamil, Tyrosinkinaseinhibitoren (Tyrphostins), Rapamycin and dessen Derivative, 6-a-Hydroxy-Rapamycin, Taxotere, Mofebutazone, Lonazolac, ILdocaine, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterol, Myrtecaine, Polidocanol, Nonivamide, Levomenthol, Ellipticine, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocodazole, Bacitracin,
Vitronectinrezeptorantagonisten, Azelastine, Guanidylcyclasestimulatoren, Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen-1 und -2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren inkorporiert in Virenüberträger, DNS und RNS-Fragmente, Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 , Plasminogenaktivator-Inhibitor 2, Antisense- oligonucleotide, VEGF-linhibitoren, IGF-1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefoxitin, Tobramycin, Gentamicin, Penicillins, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxaparin, Heparin, Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin, ACE-Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, ß und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren, Halofuginone, Nifedipin, Tocopherol, Tranilast, Molsidomine, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomide, Etanercept, Sulfasalazin, Dicloxacillin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainide, Propafenone, Sotalol, natürliche und künstlich erhaltene Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquiroside A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nicht-steroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, antivirale Wirkstoffe, Acyclovir, Ganciclovir Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprotoziusche Wirkstoffe, Chloroquin, Mefloquin, Quinin, natürliche Terpenoide, Hippocaesculin, Barringtogenol-C21 -angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolids, 4,7-
Oxycycloanisomelinsäure-baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B C und D, Ursolsäure, Hyptatinsäure A, Iso-iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikauhn B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-a-senecioyloxychaparhn, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolide, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococuline A und B, Dihydronitidine, Nitidinchlorid, 12-ß-Hydroxypregnadien-3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicine-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochronnanol, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetine, Pancratistatin, Liriodenine, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Deoxypsorospermin, Psychorubin, Ricin A, Sanguinarin, Säure aus Manwuweizen, Methylsorbifolin, Chromone aus Spathelia, Stizophyllin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenine, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Trofosfamid, Treosulfan, Temozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismione A und B, Zeorin.
Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf dilatierbare und expandierbare Katheterballone und insbesondere auf mehrfach gefaltete Ballone für Katheter beschichtet gemäß der erfindungsgemäßen Methode.
Die Katheterballone werden bevorzugt außer mit Schellack im Wesentlichen mit reinem Rapamycin beschichtet. Daher tragen die Katheterballone bevorzugt eine Schicht, bestehend aus einem Wirkstoff in Form von in das Biopolymer Schellack eingearbeitetem Rapamycin, wobei in besagter Schicht nur Spuren von Lösungsmittel vorhanden sind. Optional kann ein weiterer Wirkstoff und/oder eine zusätzliche Trägersubstanz in der gleichen oder einer unterschiedlichen Menge wie Rapamycin oder Schellack anwesend sein.
Aufgrund der erfinderischen Beschichtungsmethode hat die auf der Oberfläche des Katheterballons getrocknete Rapamycin-Schellack-Zusammensetzung eine besondere Beschaffenheit, die schwer zu charakterisieren ist, aber für die Übertragung an die Zellwand und die Inkorporierung, vor allem in die glatten Gefäßmuskelzellen, entscheidend zu sein scheint.
Im Falle von mehrfach gefalteten Ballonen, wird ein Teil einer Rapamycin-Schellack enthaltenden Beschichtung unter den Falten bereitgestellt, falls der Ballon sich in seinem komprimierten, d.h. deflatiertem Zustand befindet. Die besagte Menge ist ausreichend, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erreichen, sogar falls die verbleibende unbeschichtete Ballonoberfläche nicht mit dem Wirkstoff Rapamycin beschichtet ist. Deswegen bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Ballonkatheter, umfassend einen erfindungsgemäß mit Rapamycin und Schellack und optional mit einem weiteren Wirkstoff und/oder optional mit einer weiteren Trägersubstanz oder Matrixsubstanz beschichteten Katheterballon. Solche Katheter werden vorzugsweise zur Behandlung von verengten Gefäßabschnitten, besonders von Blutgefäßen, und für die Behandlung und Prophylaxe von Stenose, Restenose, Arteriosklerose und fibrotischer Gefäßverengung verwendet. Darüber hinaus sind die Katheterballons, die erfindungsgemäß beschichtet sind, für die Behandlung und/oder Prophylaxe von In-Stent-Restenosen, d. h. einer wiederkehrenden Gefäßverengung innerhalb eines bereits eingesetzten Stents geeignet. In solchen Fällen erweist sich die Platzierung eines zusätzlichen Stents als sehr problematisch oder aus medizinischer Sicht sogar oft als undurchführbar. Solche In-Stent-Restenosen können wirksam und ohne eine zusätzlichen Stent durch das Verabreichen von Paclitaxel mit Hilfe des erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons beziehungsweise eines Katheter, dessen Ballon erfindungsgemäß beschichtet ist, behandelt werden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballone besonders geeignet für die Behandlung von kleinen Gefäßen, bevorzugt von solchen Gefäßen, die einen Gefäßdurchmesser von weniger als 2,25 mm aufweisen.
Die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballone werden vorzugsweise im kardiovaskulären Bereich verwendet, aber die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballone sind auch für die Behandlung von Gefäßverengungen der Gallengänge, Speiseröhre, Harnwege, Bauchspeicheldrüse, Nierenwege, Lungenwege, Luftröhre, des Dünndarm und Dickdarm geeignet. Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen mögliche Ausführungsformen der Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung auf die besagten konkreten Beispiele zu begrenzen. Beispiele
Beispiel 1a
Ein handelsüblicher Ballonkatheter zur Angiogenese wird bereit gestellt.
50 g Rapamycin wird zusammen mit 100 g Schellack pro ml Aceton in Aceton gelöst.
Die Lösung aus Rapamycin und Schellack wird auf den Katheterballon gesprüht und anschließend getrocknet. Dieser Vorgang wird weitere dreimal nach dem Trocknen der beschichteten Ballonoberfläche wiederholt. Der Trocknungsschritt wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.
Nach dem letzten Beschichtungsschritt wird der Katheterballon mit Ethylenoxid sterilisiert. Dann wird die beschichtete Ballonoberfläche mit einer Schutzhülle versehen und verpackt.
Beispiel 1 b
Ein handelsüblicher Ballonkatheter zur Angiogenese mit expandierbarem, aus einem Polyamid bestehendem Ballon wird bereit gestellt.
Rapamycin wird zusammen mit Schellack in einer Konzentration von 50 g Rapamycin und 100 g Schellack pro ml Ethanol in Ethanol gelöst.
Die Lösung aus Rapamycin und Schellack in Ethanol wird mit einer Mikropipette auf den Katheterballon aufgebracht.
Nach dem Beschichtungsschritt wird der Katheterballon bei reduziertem Druck getrocknet und mit Ethylenoxid sterilisiert. Dann wird die beschichtete Ballonoberfläche mit einer Schutzhülle geschützt und für den Versand oder die Lagerung verpackt.
Beispiel 1c
Ein käuflich erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem, aus einem Polyamid bestehendem Ballon wird bereit gestellt.
Rapamycin wird zusammen mit Schellack in einer Konzentration von 50 g Rapamycin und 100 g Schellack pro ml Ethanol in Ethanol gelöst. Die Lösung aus Rapamycin und Schellack in Ethanol wird durch 10sekündiges Tauchen (Tauchbeschichtung) des Katheterballons auf den Katheterballon aufgebracht. Dieser Vorgang wird weitere zweimal wiederholt.
Nach jedem Beschichtungsschritt wird der Katheterballon getrocknet und nach dem letzten Schritt zusätzlich mit Ethylenoxid sterilisiert. Dann wird die beschichtete Ballonoberfläche mit einer Schutzhülle geschützt und für den Versand oder die Lagerung verpackt.
Beispiel 2
Ein mehrfach gefalteter Ballon wie zum Beispiel in WO 2004/028582 A1 , WO 94/23787 A1 oder WO 03/059430 A1 beschrieben, wird bereitgestellt. Der mehrfach gefaltete Ballon wird mit insgesamt 5 Falten bereitgestellt, umschließend eine Höhlung, wenn der Ballon in komprimierten Zustand ist, und nach auswärts gekrümmt, wenn er in einem expandiertem Zustand ist, so dass der Ballon in seinem expandiertem Zustand eine im Wesentlichen röhrenähnliche Form aufweist.
Der mehrfach gefaltete Ballon wird expandiert, und dann wird die Oberfläche durch ein sogenanntes „chemisches Polierverfahren" aufgeraut, wobei eine Suspension feiner Teilchen, vorzugsweise im Bereich von Mikrometern, bei besagtem Verfahren verwendet wird und besagte Suspension über die Oberfläche des expandierten Katheterballons gerieben wird, so dass eine aufgeraute Oberfläche geschaffen wird. Eine Lösung von 80 g Rapamycin in 1 ,0 ml Ethylacetat und eine Lösung von 100 g Schellack in THF wird bereitgestellt. Der aufgeraute, expandierte Ballon wird mehrmals in die besagte Lösung von Rapamycin in Ethylacetat getaucht und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck nach jedem Tauchen getrocknet. Dann wird die Schellacklösung in THF in eine Pipette gefüllt und auf die trockene Rapamycinbeschichtung auf der Ballonoberfläche aufgebracht.
Die gesamte Rapamycinbeladung auf der Ballonoberfläche liegt zwischen 1 g bis 5 g Rapamycin pro mm2 beschichteter Ballonoberfläche.
Nach der Sterilisierung wird der Ballon mit einer Schutzhülle versehen mit der Absicht, das wirksame Agens auf dem beschichteten, dilatierbaren Katheterballon während des Transports und der Lagerung zu schützen, wobei die Hülle vor der Einführung des Katheters durch den Kardiologen entfernt wird.

Claims

Patentansprüche
Katheterballon gekennzeichnet durch eine Beschichtung enhaltend Rapamycin und Schellack.
Der Katheterballon gemäß Anspruch 1 , wobei das Gewichtsverhältnis von Rapamycin zu Schellack zwischen 10:1 und 1 :10 liegt.
Der Katheterballon gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die gesamte Oberflächenbeladung des Katheterballons mit Rapamycin und Schellack zwischen 1 g/mm2 und 12 g/mm2 und/oder wobei die gesamte Oberflächenbeladung des Katheterballons mit Rapamycin zwischen 0.5 g/mm2 und 6 g/mm2 ist.
Ein Verfahren zum Beschichten eines Katheterballon gemäß einem der vorherigen Ansprüche, umfassend die folgenden Schritte:
I) Bereitstellen eines unbeschichteten Katheterballons;
und
IIA) Bereitstellen einer Lösung von Rapamycin und Schellack; oder
IIB) Bereitstellen einer Lösung von Rapamycin und Bereitstellen einer Lösung von Schellack;
und
INA) Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Rapamycin und Schellack;
oder
HIB) Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Rapamycin und anschließend mit der Lösung von Schellack oder Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Schellack und anschließend mit der Lösung von Rapamycin;
IV) Trocknen des beschichteten Katheterballons.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Lösung von Rapamycin und die Lösung von Schellack oder die Lösung von Rapamycin und Schellack in Aceton, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, DMSO, THF, Chloroform, Methylenchlorid oder Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel hergestellt wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Methode weiter den Schritt IB) umfasst:
IB) Schützen der Teile des Ballonkatheters, die nicht beschichtet werden sollen, mit einer entfernbaren Schutzhülle.
7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 6, wobei die Methode weiter den Schritt VI) umfasst:
VI) Schützen des beschichteten Katheterballons mit einer entfernbaren Schutzhülle.
8. Ein Verfahren gemäß den Ansprüchen 4 - 7, wobei der Rapamycin enthaltenden Beschichtungslösung mindestens eine Trägersubstanz zugesetzt wird. 9. Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei die mindestens eine Trägersubstanz ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, Polyvalerolactone, Poly-ε- decalactone, Polylmilchsäure, Polyglycolsäure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-s-caprolactone, Polyhydroxybutyrylsäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrat-co-valerat, Poly(1 ,4-dioxane-2,3-dione), Poly(1 ,3-dioxane-2- one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolacton- dimethylacrylate, Poly-ß-maleinsäure, Polycaprolacton-butylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactonediolen und Oligodioxanonediolen, Polyetherester-Multiblockpolymere aus PEG and Polybutylenterephthalate, Polypivotolactone, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(Y-ethylglutamat), Poly(DTH-iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(bisphenol A-iminocarbonate), Polyorthoester, Polyglycolsäure- trimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)- pyrrolidone, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glykosilierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propane], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxide, Propylenoxide, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäureresten in der Hauptkette, Polyetherester, Polyethylenoxide, Polyalkenoxalate, Polyorthoester als auch deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Polymer auf Proteinbasis, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pektinsäure, Aktininsäure, Carboxymethylsulfate, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan and dessen Derivative, Heparansulfate und deren Derivate, Heparine, Chondroitinsulfate, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Kollagen N-Hydroxysuccinimid, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylate, Polybutylmethacrylate, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Oolycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide,
Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylesters, Polyvinylpyrrolidone, Polyoxymethylen, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluoroethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Siliconpolyetherurethane, Silicon-Polyurethane,
Siliconpolycarbonaturethane, Polyolefinelastomere, EPDM Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone,
Polyetheretherketone, Polyethylenterephthalate, Polyvaleriate,
Carboxymethylcellulose, Cellulose, Viskose, Viskosetriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate,
Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-Copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS Harze, Silicone, Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
10. Ein Verfahren gemäß Ansprüche 4 - 9, wobei der Rapamycin und/oder Schellack enthaltenden Lösung ein zusätzlicher Wirkstoff zugesetzt wird und wobei der besagte zusätzliche Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismione B, Aclarubicin, Ademetionine, Adriamycin, Aescin, Afromosone, Akagerine, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethimid, Amsacrine, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimycotica, Antithrombotica, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochinsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustine, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Combrestatin, Boswellinsäure und deren Derivate, Bruceanol A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabine, o-Carbamoyl-phenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustine, Celecoxib, Cepharanthin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cicutoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribine, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Typ natriuretisches Peptid (CNP), Cudraisoflavone A, Curcumin, Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Cytarabine, Dacarbazine, Daclizumab, Dactinomycin, Dapsone, Daunorubicin, Diclofenac, 1 ,1 1 -Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Daunamycin, Epirubicin, Epothilon A und B, Erythromycin, Estramustine, Etoposid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabine, Fludarabine-5'- dihydrogenphosphat, Fluoruracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabine, Ghalakinoside, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glycosid 1 a, 4- Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustine, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustine, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexate, Mercaptopurin, Thioguanine, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosine, Pentostatin, Pegaspargase, Exemestane, Letrozol, Formestane, Mycophenolat Mofetil, ß-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllinsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon a-2b, Lenograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokineantagonist), Cytokinininhibitoren, COX-2-lnhibitor, Angiopeptin, Muskelzellproliferation-inhibierende monoklonale Antikörper, bFGF- Antagonisten, Probucol, Prostaglandins, 1 -Hydroxy-1 1 -methoxycanthin-6-on, Scopoletin, NO-Donatoren, Pentaerythrityltetranitrat und Sydnoimines, S- Nitrosoderivative, Tamoxifen, Staurosporine, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere in der Krebstherapie verwendete Terpenoide, Verapamil, Tyrosinkinaseinhibitoren (Tyrphostins), Rapamycin and dessen Derivative, 6-a-Hydroxy-Rapamycin, Taxotere, Mofebutazone, Lonazolac, ILdocaine, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß- Sitosterol, Myrtecaine, Polidocanol, Nonivamide, Levomenthol, Ellipticine, D- 24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocodazole, Bacitracin, Vitronectinrezeptorantagonisten, Azelastine,
Guanidylcyclasestimulatoren, Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen-1 und -2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren inkorporiert in Virenüberträger, DNS und RNS-Fragmente, Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 , Plasminogenaktivator-Inhibitor 2, Antisense-oligonucleotide, VEGF-Iinhibitoren, IGF-1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefoxitin, Tobramycin, Gentamicin, Penicillins, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxaparin, Heparin, Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF- Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin, ACE-Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, ß und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren, Halofuginone, Nifedipin, Tocopherol, Tranilast, Molsidomine, Teepolyphenole, Epicatechingallat,
Epigallocatechingallat, Leflunomide, Etanercept, Sulfasalazin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainide, Propafenone, Sotalol, natürliche und künstlich erhaltene Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquiroside A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nicht-steroidale Substanzen (NSAIDS), Fenoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, antivirale Wirkstoffe, Acyclovir, Ganciclovir Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprotoziusche Wirkstoffe, Chloroquin, Mefloquin, Quinin, natürliche Terpenoide, Hippocaesculin, Barringtogenol-C21 -angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolids, 4,7-
Oxycycloanisomelinsäure-baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B C und D, Ursolsaure, Hyptatinsaure A, Iso-iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha- senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolide, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococuline A und B, Dihydronitidine, Nitidinchlorid, 12-ß-Hydroxypregnadien-3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicine-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetine, Pancratistatin, Liriodenine, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Deoxypsorospermin, Psychorubin, Ricin A, Sanguinarin, Säure aus Manwuweizen, Methylsorbifolin, Chromone aus Spathelia, Stizophyllin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenine, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Trofosfamid, Treosulfan, Temozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismione A und B, Zeorin.
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