DE202009017490U1

DE202009017490U1 - Weihrauch- und/oder Boswelliasäuren Beschichtung

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Publication number: DE202009017490U1
Application number: DE200920017490
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Cardionovum Spzoo Pl
Priority date: 2009-12-22
Filing date: 2009-12-22
Publication date: 2010-04-08
Anticipated expiration: 2019-12-23
Also published as: WO2011076196A1

Abstract

Beschichtung von Ballonkatheter gekennzeichnet dadurch, dass als Beschichtungsmaterial film- bzw. lackbildendes Weihrauch und oder Boswelliasäuren für sich oder in Kombination mit weiteren Materialien verwendet werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Beschichtung zur Beladung von Implantaten und Oberflächen insbesondere Stents und Ballon-Katheter aus vorzugsweise Weihrauch und oder Boswelliasäure sowie mit einem pharmakologischen Wirkstoff vorzugsweise Paclitaxel, und die nach dieser Beschichtung erhaltenen beschichteten Medizinprodukte.
Die Implantation von Gefäßstützen wie beispielsweise Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Dabei ist noch immer eine sehr häufige Komplikation die sogenannte Restenose (recurrent stenosis), d. h. der Wiederverschluss des Gefäßes. Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen.
Die Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Die während der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den Heilungsprozeß in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Ferner hat sich in jüngstes Vergangenheit auch herausgestellt, dass Stents, welche mit einer wirkstofffreisetzenden Beschichtung versehen sind, Spätthrombosen verursachen können, d. h. neben dem Problem der Restenose zudem noch ein Langzeitproblem nämlich das der Spätthrombosen besitzen.
Um diese Probleme zu vermeiden besteht auch die Möglichkeit, nur mittels eines beschichteten Katheterballons und ohne Stent ein sogenanntes ”biological stenting” durchzuführen, d. h. die Gefäßaufweitung an der verengten Stelle mittels Dilatation eines beschichteten Katheterballons vorzunehmen, wobei während einer kurzen Dilatationszeit des Katheterballons genügend pharmakologischer Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen wird, dass aufgrund der Gefäßaufweitung und der Wirkstoffübertragung eine erneute Verengung oder eine erneuter Verschluß des Gefäßes unterbleibt.
Solche beschichteten Katheterballons sind bereits aus WO 2005/089855 A1 bekannt und die internationale Patentanmeldung WO 2004/028582 A1 offenbart Faltenballons, welche insbesondere in den Falten mit einer Zusammensetzung aus einem pharmakologischen Wirkstoff und einem Kontrastmittel beschichtet werden.
Ein Sprühbeschichtungsverfahren für Katheterballons ist in WO 2004/006976 A1 beschrieben Eine weitere Anwendung mittels Beschichtung von Dimethylsulfoxid und Paclitaxel ist in der Anmeldung DE 10 2007 003 184 A1 beschrieben.
Da sich der Wirkstoff Paclitaxel als besonders geeignet für die Verhinderung von Restenose herausgestellt hat, wie insbesondere dem europäischen Patent Nr. EP 0 706 376 B1 zu entnehmen ist, jedoch beschichtete Stents die oben beschriebenen Nachteile hinsichtlich Spätthrombosen besitzen, hat sich die Aufgabe gestellt, den Wirkstoff Paclitaxel so auf ein Implantat/Stent/Katheterballon aufzubringen, dass eine Beschichtung entsteht, welche sich leicht und schnell von dem Implantat/Stent/Ballon ablöst oder Resorbiert wird und effektiv auf die Gefäßwand übertragen werden kann.
Es wurde festgestellt, dass Weihrauch und oder Boswelliasäure sehr gut geeignet sind eine schnelle Abgabe des Med. Paclitaxel an die Gefäßwand zu generieren.
Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Patentansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen.
Überraschend wurde gefunden, dass eine Beschichtung der folgenden Art die gestellte Aufgabe besonders gut löst.
Weihrauch und oder Boswelliasäure findet seit Jahrhunderten schon Anwendung bei entzündlichen Erkrankungen, Weihrauch und oder Boswelliasäure Ist ebenfalls NS: Stimulierend und schmerzlindernd, GI: Verdauungsfördernd, antidiarrhoisch, Fiebersenkend, Diuretisch, Wundsäubernt, Desinfizierend, Blutungsstillend und vieles mehr.
Gewonnen wird Weihrauch z. B. aus

Boswellia carteri Olibanum

Boswellia sacra Olibanum

Boswellia frereana Olibanum

Boswellia serrata Salaiguggal

und haben zum Beispiel folgende Inhaltsstoffe:

• 65% Harzanteile – U. a. Harzsäuren (Boswelliasäuren), Harzalkohole
• 23% langkettige Zuckerverbindungen – Galaktose, Arabinose, 4-Methylglucuronsäure
• 8% ätherisches Öl – -Thujen, -Phellandren, -Pinen (typischer Geruch)
• 4% Proteine
• Anorganische Substanzen
• Wasser

Sehr bemerkenswert ist hier der Inhalsstoff Boswelliasäure die unter anderem wie folgt vorkommen

– Pentacyclische Triterpensäuren vom Olean- und Ursantyp • -Boswelliasäure • Acetyl--boswelliasäure • Acetyl-11-keto--boswelliasäure • 11-Keto--boswelliasäure • Gewinnung der Wirkstoffe durch Extraktion • Und Stellen ca. 50% der Harzanteile Die Formel lautet unter anderem

Struktur-Wirkungsabhängigkeiten dieser Ursantriterpene bei der Hemmung der 5-Lipoxygenase:
– Bestimmte 5-Ring-Struktur der Triterpene
– Ketogruppe in Position 11
– Hydrophile Gruppe in Position 4
– Strukturveränderungen am Ring C können zur Änderung von einer kompletten zu einer partiellen Hemmung der 5-LO führen
Wirkungsmechanismus

• Wirkung = Entzündungshemmung
• Selektive, nicht kompetitive aber reversible Hemmung der 5-LO: Leukotrienbildung – Können als allosterische Regulatoren direkt die Aktivität der 5-LO beeinflussen
• Angriffspunkt an der 5-LO liegt außerhalb der Substratbindenden Region an einer spezifischen Bindungsstelle für Triterpene – Calciumregulierte Bindungsstelle für Boswelliasäuren
• Fast vollständige Hemmung der Leukozytenelastase
• In Vitro: Hemmung der Topoisomerase II
• In Vitro: Induktion der Apoptose Absterben von Tumorzellen

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Substanzgruppen des Weihrauchs und oder der Boswelliasäuren einer neuen Anwendung als Beschichtungsmaterial für Ballonkatheter insbesondere PTCA-Katheter zuzuführen. Die physikalischen sowie antibakteriellen Eigenschaften werden hier ebenso ausgenutzt wie die typischen Freisetzungseigenschaften. Dabei kann das Beschichtungsmaterial weitere Komponenten enthalten, die die funktionellen Eigenschaften der Ballonbeschichtung beeinflussen und/oder physiologisch relevant sind. Diese Aufgabe, der Erfindungsgemäßen Beschichtungen auf Ballonkatheter insbesondere PTCA-Katheter im human- und ve-terinärmedizinischen Bereich herzustellen, wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass als Beschich-tungsmaterial film- bzw. lackbildendes Weihrauch und oder Boswelliasäuren für sich oder in Kombination mit weiteren Materialien verwendet werden, wobei die weiteren Materialien organischer oder anorganischer Natur sein können. Dabei können die Weihrauch und oder Boswelliasäuren Materialien sowohl natürlichen als auch synthetischen oder semisynthetischen Ursprungs sein. Zusätze von Lipiden, Carbonsäuren und deren Derivaten bewirkt eine positive Veränderung in der Elastizität der Beschichtung. Die hergestellte Ballonbeschichtung wird druckelastischer und damit weniger spröde.
Durch Zugabe eines Additivs in Form von soliden Nano- oder Mikropartikeln bzw. -kapseln kann ebenfalls erfolgen. Neben der direkten Zugabe von bioaktiven Substanzen, wie beispielsweise Antibiotika, Zytostatika, Hormonen oder Wachstumsfaktoren bzw. einer Kombination dieser Substanzklasen können die bioaktiven Substanzen auch immobilisiert zum Einsatz kommen. Über die Art und Weise der Immobilisierung/Verkapselung kann bekanntermaßen eine direkte Freisetzung über den Ballonkatheter der Wirksubstanzen erzielt werden. Die verfahrenstechnische Umsetzung der Herstellung der Beschichtung beginnt damit, dass der Weihrauch und oder die Boswelliasäuren Komponente in eine homogene Lösung überführt wird. Bevorzugt sind hierbei niedere Alkohole, Ketone und Ester, vielfach wird Ethanol verwendet. Nach Einstellung der gewünschten Konzentration werden die anorganische oder organischen Materialien und wahlweise ein anwendungsspezifisches Additiv zugesetzt. Sind alle Komponenten zusammengegeben, erfolgt in Abhängigkeit von der Vskosität der Masse eine Homogenisierung durch verschiedene Rührtechniken (Rührwerke, Dispergatoren). Die Beschichtungslösung lässt sich z. B. ausgießen, auspressen, spritzen oder auch versprühen. Weiterhin lässt sich auch durch Tauchung oder durch Druckminderung das Beschichtungsmaterial auf die Oberfläche des Ballonkatheters aufbringen. Dabei ist die Anwendung nicht nur auf statische Oberflächen beschränkt, sondern auch auf rotierende Ballonkatheter erweiterbar. Zur Beschichtung mit der Weihrauch und oder Boswelliasäuren formulierung sind natürlichen oder synthetische Materialien zur Verwendung eines Ballonkatheters geeignet, unabhängig von ihrer Rauhigkeit, Vorbehandlung oder Vorbeschichtung. Die vorliegende Ballonbeschichtung mit Weihrauch und oder Boswelliasäuren gewährleistet sowohl den Schutz des Ballonkatheters, eröffnet aber auch die Möglichkeit, funktionell wirksam zu werden. Dieser funktionelle Aspekt betrifft Materialeigenschaften, wie Festigkeit und Elastizität der Beschichtung und die von der Beschichtung ausgehenden Wirkungen, wie z. B. antibakterielle Effekte. Die anwendungsspezifischen Additive ermöglichen eine breite pharmakologische Wirkung der Beschichtung. Die Festigkeit und Elastizität stellen insbesondere günstige Voraussetzungen für den Einsatz der Ballonkatheter dar. Die Erfindung soll anhand des nachfolgen-den Ausführungsbeispiels näher beschrieben werden ohne darauf beschränkt zu sein. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1:
5 g Weihrauch und oder Boswelliasäuren werden 24 h unter Rühren in 100 ml Ethanol gelöst. Dieser Lösung wird 2% Stea-rin (w/w) zugesetzt. man lässt noch weitere 4 h bei 30°C rühren. In diese Lösung werden die Ballonkatheter getaucht. Durch mehrmaliges Tauchen wird die gewünschte Schichtdicke erreicht. Anschließend wird bei 40°C 1h getrocknet
Beispiel 2:
5 g Weihrauch und oder Boswelliasäuren werden 24 h unter Rühren in 100 ml Ethanol gelöst. Die Lösung mittels Sprühtechnik auf den Ballonkatheter aufgebracht. Es wird anschließend im Tauch oder Sprühverfahren ein Zytostatikum auf der Suspension aufgetragen. Das Zytostatikum wird nach wenigen Minuten (1–2 min) abgegeben.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- WO 2005/089855 A1 [0005]
- WO 2004/028582 A1 [0005]
- WO 2004/006976 A1 [0006]
- DE 102007003184 A1 [0006]
- EP 0706376 B1 [0007]

Claims

Beschichtung von Ballonkatheter gekennzeichnet dadurch, dass als Beschichtungsmaterial film- bzw. lackbildendes Weihrauch und oder Boswelliasäuren für sich oder in Kombination mit weiteren Materialien verwendet werden.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass die Weihrauch und oder Boswelliasäuren Materialien sowohl natürlichen als auch synthetischen oder semisynthetischen Ursprungs sind.
Beschichtung von Ballonkatheter mit Substanzen gemäß Anspruch 1 und 2 gekennzeichnet dadurch, dass die Weihrauch und oder Boswelliasäuren Materialien mit den folgenden Stoffklassen kombiniert werden können, Schellack, Zytostatikum, Antibiotium, Polymere, Peptide und Aptamere.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Ansprüchen 1 bis 3 gekennzeichnet dadurch, dass die außer den Weihrauch und oder Boswelliasäuren Materialien verwendeten Materialien anorganischen oder organischen Ursprungs sind.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Anspruch 4 gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den anorganischen Materialien um Oxide und/oder Salze handelt.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Anspruch 5 gekennzeichnet dadurch, dass es sich um Phosphate, Sulfate, Silicate, Carbonate oder Mischungen daraus handelt.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäßge Anspruch 4 gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den organischen Materialien um Lipide und deren Komponenten handelt.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Anspruch 7 gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den organischen Materialien um Carbonsäuren, deren Derivate und Substitutionsprodukte handelt.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial Schellack enthält.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial Kolophonium enthält.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial die Harze Dammar und/oder Mastix enthält.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial die Komponente Shellolsäure enthält.
Beschichtung von Ballonkatheter gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial die Komponente Abietinsäure enthält.