CN116889618B - 一种治疗糖尿病皮肤创面的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗糖尿病皮肤创面的药物及其制备方法。本发明治疗糖尿病皮肤创面的药物是以成纤维生长因子和3‑乙酰基‑11‑酮基‑β‑乳香酸为活性成分，加上药学上可接受的载体制成的外用制剂。本发明通过胶束包载3‑乙酰基‑11‑酮基‑β‑乳香酸进而提高其在水溶液中的溶解度，与成纤维生长因子协同发挥调节局部炎症反应，促进修复和再生的多种功能。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗糖尿病皮肤创面的药物及其制备方法。
背景技术
糖尿病慢性创面是糖尿病复杂而常见的并发症。糖尿病皮肤伤口处持续炎症反应引起的活性氧过量生成，使其处于长期炎症的恶性循环，与普通创面相比，其具有不愈合、慢性和可能导致截肢的特点。血管生成障碍、细菌感染和氧化应激损伤等引起的慢性炎症是导致愈合失败的主要原因，因此开发一种具有调节局部炎症反应，降低细菌感染风险，促进修复和再生的多功能伤口水凝胶敷料至关重要。
一般损伤多使用传统伤口敷料，像纱布、绷带、海绵、藻酸盐类或泡沫，但是它们只能单一地吸收渗出物和作为物理屏障，促进愈合的能力较弱。对于复杂的糖尿病慢性创面，传统伤口敷料难以达到修复的效果，一般理想的敷料需要具有以下几点特点：1.吸收伤口渗出物；2.保持伤口表面一定湿度（保湿性）；3.避免伤口受到细菌感染；4.促进伤口愈合；5.黏附性；6.柔韧性。黏附性高分子水凝胶具有以下的优点：1.生物相容性良好；2.可以吸收过多的组织渗出物；3.促进气体交换；4.高强度；5.高韧性。因此多种水凝胶被开发，并被赋予各种功能（如抗炎、抗菌、抗氧化等），是修复糖尿病慢性创面的理想载体。一般加入抗生素、抗炎药和生长因子到敷料是消除慢性炎症的主要方式，这也会产生耐药性，易失活和不良反应等问题。作为无抗生素策略，使用天然抗菌化合物替代抗生素来避免合成抗生素过度使用和耐药性问题是一种有前途的方法。
余海洋等，基于生物3D打印技术的芍药苷-海藻酸钠-明胶皮肤支架体外生物相容性研究[J],介入放射学杂志，2022，31（6）中公开了一种载有芍药苷海藻酸钠(SA)-明胶皮肤支架，其具有抑制炎症反应的作用，但对于糖尿病创面修复效果并不明确，有必要开发一种安全性高，修复糖尿病慢性创面效果好的敷料应用于临床。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种治疗糖尿病皮肤创面的药物，它是以成纤维生长因子和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸为活性成分，加上药学上可接受的载体制成的外用制剂。
进一步地，所述3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸包裹于胶束中；所述胶束是胆固醇修饰的透明质酸溶于二甲基亚砜和水，透析制成；所述胆固醇修饰的透明质酸中胆固醇的接枝率为：40 %~50%。
进一步地，所述载体为超分子交联自愈水凝胶；所述超分子交联自愈水凝胶是体积比1~3：5的3-氨基苯硼酸-海藻酸钠水溶液和聚乙烯醇-明胶混合而成；
所述水溶液中3-氨基苯硼酸-海藻酸钠的浓度为10~30mg/mL；
所述3-氨基苯硼酸-海藻酸钠中3-氨基苯硼酸的接枝率为：20 %~30%；
所述聚乙烯醇-明胶是质量比5~15：0.5~2.5：90的聚乙烯醇、明胶和水混合溶解而成。
进一步地，所述成纤维生长因子与3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的质量比为1：100-100：1，优选1：16。
本发明还提供了一种制备前述药物的方法，它包括如下步骤：
（1）制备超分子交联自愈水凝胶
a、取海藻酸钠，加2-吗啉乙磺酸溶液溶解，再加N-羟基琥珀酰亚胺和1- (3-二甲基氨丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应，反应后加3-氨基苯硼酸反应，透析，干燥得3-氨基苯硼酸-海藻酸钠；
b、取聚乙烯醇和明胶，加水溶解，去除气泡得聚乙烯醇-明胶；
c、取步骤a所得 3-氨基苯硼酸-海藻酸钠，加水溶解，溶解液与步骤b所得聚乙烯醇-明胶混合，即得。
（2）制备包裹3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的胶束
d、取透明质酸和胆固醇，加二甲基亚砜溶解，再加 N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶反应，反应后的混合物用水透析，再离心，干燥、得胆固醇修饰的透明质酸；
e、取步骤d所得胆固醇修饰的透明质酸，与3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸溶于二甲基亚砜，加热搅拌，再滴入H2O，最后用水透析，即得；
（3）制备治疗糖尿病皮肤创面的药物
取步骤（2）所得包裹3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的胶束，与成纤维生长因子，加入到步骤（1）所得超分子交联自愈水凝胶中，即得。
进一步地，步骤a所述海藻酸钠、2-吗啉乙磺酸溶液、N-羟基琥珀酰亚胺、1- (3-二甲基氨丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3-氨基苯硼酸的质量体积比为1~5g：100~500 mL：0.5~1.5 g：1.5~2.5g：0.5 ~3.5 g；所述2-吗啉乙磺酸溶液的pH值5.5~7.7。
进一步地，步骤b所述聚乙烯醇、明胶和水的质量比为8~10g：0.5 ~2.5 g：80~100g。
进一步地，步骤c所述溶解液中3-氨基苯硼酸-海藻酸钠浓度为10~30mg/mL；所述溶解液与聚乙烯醇-明胶的体积比为1~3：5。
进一步地，步骤d所述透明质酸、胆固醇、二甲基亚砜、N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的质量体积比为1~3g：1~3g：20~40 ml：0.5~1.5g：0.3 ~0.7 g。
进一步地，步骤e所述胆固醇修饰的透明质酸、3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸、二甲基亚砜和水的质量体积比为20~60mg：6~10 mg：5~15 mL：5~15mL。
进一步地，所述成纤维生长因子与3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的质量比为1：100-100：1，优选1:16。
进一步地，步骤a所述加N-羟基琥珀酰亚胺和1- (3-二甲基氨丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应40~45min；加3-氨基苯硼酸在25 ℃下用氮气保护反应14~36h；用截留分子量为3000 Da的透析袋透析。
进一步地，步骤d所述反应是70~90℃连续搅拌反应36~48h；和/或，步骤e所述加热搅拌的温度为70~90℃。
本发明最后提供了一种前述药物在制备治疗糖尿病皮肤创面的皮肤外用药物中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明超分子交联自愈水凝胶（PVA-Gel-APBA）在组织原位形成，能够与组织紧密接触，适应各种不同形状组织填充。由于苯硼酸与糖环上二醇结构的结合能力更强导致PVA-Gel-APBA水凝胶具有糖敏感性。乳香为一种传统中药，具有“解毒”（清除自由基、炎性因子、细胞因子）、“生肌”（促伤口愈合、血管新生）的功效，3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（AKBA）作为乳香的成分之一，具有清除自由基、抗氧化、抗炎、免疫调节等多方面作用，能抑制高血压血管重构。但是AKBA存在水溶性极低等缺点，阻碍了其在皮肤组织工程中的应用。本发明水凝胶体系通过胶束包载AKBA进而提高其在水溶液中的溶解度。
本发明水凝胶除了负载AKBA外还负载有成纤维生长因子，成纤维生长因子在皮肤及黏膜组织、烧伤、血管损伤、神经损伤的修复以及减少瘢痕形成等方面治疗效果突出。经试验证明，本发明制备的水凝胶敷料通过将AKBA和成纤维生长因子有序释放于患处，调节局部炎症反应，促进糖尿病皮肤创面修复和再生，效果显著，具备实际推广应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1 为本发明APBA合成路线示意图；
图2 为本发明实施例1中PBA、 Alg和APBA的1H NMR谱图；
图3 为本发明胆固醇修饰透明质酸（HA-CHOL）的合成路线示意图；
图4为本发明实施例1-5中G1-G5组水凝胶的平衡溶胀率的图；
图5 为本发明实施例4中水凝胶PVA-Gel-APBA的反应性的图；其中A：葡萄糖反应性照片。B：H+响应能力照片。C：H2O2响应性照片；
图6为本发明实施例4中水凝胶PVA-Gel-APBA自修复照片；
图7为本发明实施例4中水凝胶的储能模量G′阶梯应力测试结果图（a水凝胶初始状态与修复后时储能模量G′阶梯应力测试结果;b. 持续三次水凝胶初始状态与修复后时储能模量G′阶梯应力测试结果）；
图8为本发明实施例1-5中G1-G5组水凝胶粘弹性区域测试的图（A G1组测试结果；B G2组测试结果；C G3组测试结果；D G4组测试结果；E G5组测试结果）；
图9为本发明实施例1-5中G1-G5组水凝胶的L929细胞相对增殖率的图；
图10为本发明实施例4得到的治疗糖尿病皮肤创面的水凝胶生物相容性评价结果图；其中，A： 细胞形态观察。B： 活/死染色。C： 在水凝胶的提取液中培养的L929成纤维细胞的增殖。D： 细胞活力分析
图11为本发明实施例4制备得到的治疗糖尿病皮肤创面的药物对大鼠伤口愈合程度影响结果图（A：伤口拍照结果，B：愈合率）。
图12 伤口组织的组织学评估的图。A： H&E染色和Masson染色的图像（比例尺=1000 μm）（两个三角形表示伤口的未愈合区域，黑色箭头表示胶原沉积。）。B：炎症细胞的定量结果。C： ELISA检测TNF-α水平。D： ELISA检测IL-6水平。E： 伤口区域的MPO免疫荧光染色和VEGF免疫荧光染色（比例尺=30 μm）。
具体实施方式
实施例1、治疗糖尿病皮肤创面药物的制备方法
（1）准确称取2 g海藻酸钠于三口烧瓶中，加入200 mL pH＝5.5的2-吗啉乙磺酸溶液（MES）充分搅拌；待海藻酸钠溶解后加入1.164 g（10 mmol）的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）和1.936 g（10 mmol）的1- (3-二甲基氨丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）活化反应45min；
（2）再向（1）加入1 g 3-氨基苯硼酸（PBA），在25 ℃下用氮气（N2）保护反应24 h；反应后用截留分子量为3000 Da的透析袋透析5天，每天换水3次，之后冷冻干燥保存备用（记为APBA）；APBA合成路线如图1所示，APBA中PBA的接枝率为28%。
以重水为溶剂，分别准确称取2~3 mg的海藻酸钠和APBA样品溶于0.55 mL重水中，室温下在400 Hz的核磁共振仪上进行测试。
图2是得到的3-氨基苯硼酸（PBA）、海藻酸钠（Alg）和3-氨基苯硼酸-海藻酸钠（APBA）的1H NMR谱图。其中δ 4.7的强吸收峰代表溶剂重水的氢，δ 3.5~3.8处的多重峰归属于海藻酸钠糖环骨架上氢的吸收峰，与 Alg相比，APBA的1H NMR谱图在δ 7-8处出现了3个新峰，属于苯基上氢的吸收峰，说明PBA被成功的接枝到Alg分子链上。
（3）将9 g聚乙烯醇（PVA）和1 g 明胶（Gel）溶于90 g去离子水中，60 ℃水浴中溶胀2 h后升温至90 ℃，继续搅拌2 h至完全溶解（记为PVA-Gel），真空脱泡备用。
（4）取一定量的3-氨基苯硼酸-海藻酸钠（APBA）溶于去离子水中制备浓度为20mg/mL的溶液，按照体积比1:5配比和PVA-Gel溶液混合，即得到PVA-Gel-APBA水凝胶（G1）；
（5）将透明质酸（HA，2.00 g）和胆固醇（CHOL，1.50 g，3.88 mmol）在80℃条件下完全溶解于二甲基亚砜（DMSO，30 mL）中，并向其中加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC，1.00g, 4.84 mmol）和4-二甲氨基吡啶（DMAP,0.50 g，4.09 mmol），在80℃条件下连续搅拌48h，然后将混合物在水中透析2天，用离心分离法去除多余的胆固醇，最后将成品进行冻干，得胆固醇修饰透明质酸（HA-CHOL），备用。HA-CHOL的合成路线如图3所示，HA-CHOL中CHOL的接枝率为：45 %。
（6）将HA-CHOL （40.0 mg）和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（8.00 mg）溶于DMSO（10 mL）中，加热至80℃，然后在缓慢搅拌的情况下，将10 mL H2O逐滴加入上述混合溶液中，最终，将混合物在水中透析2天，制备得到载药胶束溶液。
（7）将上述制备的载药胶束溶液和500 μg成纤维生长因子加入到PVA-Gel-APBA水凝胶溶液中，最终形成负载有成纤维生长因子和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的水凝胶。
实施例2 治疗糖尿病皮肤创面药物的制备方法
（1）准确称取2 g海藻酸钠于三口烧瓶中，加入200 mL pH＝5.5的MES溶液充分搅拌；待海藻酸钠溶解后加入1.164 g（10 mmol）的NHS和1.936 g（10 mmol）的EDC活化反应45min；
（2）再向（1）中加入1 g 3-氨基苯硼酸（PBA），在25 ℃下用氮气（N2）保护反应24h；反应后用截留分子量为3000 Da的透析袋透析5天，每天换水3次，之后冷冻干燥保存备用（记为APBA）。
（3）将9 g PVA和1 g Gel溶于90 g去离子水中，60 ℃水浴中溶胀2 h后升温至90℃，继续搅拌2 h至完全溶解（记为PVA-Gel），真空脱泡备用。
（4）取一定量的3-氨基苯硼酸-海藻酸钠（APBA）溶于去离子水中制备浓度为20mg/mL的溶液，按照体积比1.5:5配比和PVA-Gel溶液混合，即得到PVA-Gel-APBA水凝胶（G2）。
（5）将HA （2.00 g）和胆固醇（CHOL，1.50 g，3.88 mmol）在80℃条件下完全溶解于二甲基亚砜（DMSO，30 mL）中，并向其中加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC，1.00 g, 4.84mmol）和4-二甲氨基吡啶（DMAP,0.50 g，4.09 mmol），在80℃条件下连续搅拌48 h，然后将混合物在水中透析2天，用离心分离法去除多余的胆固醇，最后将成品进行冻干备用。
（6）将HA-CHOL （40.0 mg）和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（8.00 mg）溶于DMSO（10 mL）中，加热至80℃，然后在缓慢搅拌的情况下，将10 mL H2O逐滴加入上述混合溶液中，最终，将混合物在水中透析2天，制备得到载药胶束溶液。
（7）将上述制备的载药胶束溶液和500 μg成纤维生长因子加入到PVA-Gel-APBA水凝胶溶液中，最终形成负载有成纤维生长因子和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的水凝胶。
实施例3 治疗糖尿病皮肤创面药物的制备
（1）准确称取2 g海藻酸钠于三口烧瓶中，加入200 mL pH＝5.5的MES溶液充分搅拌；待海藻酸钠溶解后加入1.164 g（10 mmol）的NHS和1.936 g（10 mmol）的EDC活化反应45min；
（2）再向（1）中加入1 g 3-氨基苯硼酸（PBA），在25 ℃下用氮气（N2）保护反应24h；反应后用截留分子量为3000 Da的透析袋透析5天，每天换水3次，之后冷冻干燥保存备用（记为APBA）。
（3）将9 g PVA和1 g Gel溶于90 g去离子水中，60 ℃水浴中溶胀2 h后升温至90℃，继续搅拌2 h至完全溶解（记为PVA-Gel），真空脱泡备用。
（4）取一定量的3-氨基苯硼酸-海藻酸钠（APBA）溶于去离子水中制备浓度为20mg/mL的溶液，按照体积比2:5配比和PVA-Gel溶液混合，即得到PVA-Gel-APBA水凝胶（G3）。
（5）将HA （2.00 g）和胆固醇（CHOL，1.50 g，3.88 mmol）在80℃条件下完全溶解于二甲基亚砜（DMSO，30 mL）中，并向其中加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC，1.00 g, 4.84mmol）和4-二甲氨基吡啶（DMAP,0.50 g，4.09 mmol），在80℃条件下连续搅拌48 h，然后将混合物在水中透析2天，用离心分离法去除多余的胆固醇，最后将成品进行冻干备用。
（6）将HA-CHOL （40.0 mg）和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（8.00 mg）溶于DMSO（10 mL）中，加热至80℃，然后在缓慢搅拌的情况下，将10 mL H2O逐滴加入上述混合溶液中，最终，将混合物在水中透析2天，制备得到载药胶束溶液。
（7）将上述制备的载药胶束溶液和500 μg成纤维生长因子加入到PVA-Gel-APBA水凝胶溶液中，最终形成负载有成纤维生长因子和AKBA的水凝胶。
实施例4 治疗糖尿病皮肤创面药物的制备方法
（1）准确称取2 g海藻酸钠于三口烧瓶中，加入200 mL pH＝5.5的MES溶液充分搅拌；待海藻酸钠溶解后加入1.164 g（10 mmol）的NHS和1.936 g（10 mmol）的EDC活化反应45min；
（2）再向（1）中加入1 g 3-氨基苯硼酸（PBA），在25 ℃下用氮气（N2）保护反应24h；反应后用截留分子量为3000 Da的透析袋透析5天，每天换水3次，之后冷冻干燥保存备用（记为APBA）。
（3）将9 g PVA和1 g Gel溶于90 g去离子水中，60 ℃水浴中溶胀2 h后升温至90℃，继续搅拌2 h至完全溶解（记为PVA-Gel），真空脱泡备用。
（4）取一定量的3-氨基苯硼酸-海藻酸钠（APBA）溶于去离子水中制备浓度为20mg/mL的溶液，按照体积比2.5:5配比和PVA-Gel溶液混合，即得到PVA-Gel-APBA水凝胶（G4）。
（5）将HA （2.00 g）和胆固醇（CHOL，1.50 g，3.88 mmol）在80℃条件下完全溶解于二甲基亚砜（DMSO，30 mL）中，并向其中加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC，1.00 g, 4.84mmol）和4-二甲氨基吡啶（DMAP,0.50 g，4.09 mmol），在80℃条件下连续搅拌48 h，然后将混合物在水中透析2天，用离心分离法去除多余的胆固醇，最后将成品进行冻干备用。
（6）将HA-CHOL （40.0 mg）和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（8.00 mg）溶于DMSO（10 mL）中，加热至80℃，然后在缓慢搅拌的情况下，将10 mL H2O逐滴加入上述混合溶液中，最终，将混合物在水中透析2天，制备得到载药胶束溶液。
（7）将上述制备的载药胶束溶液和500 μg成纤维生长因子加入到PVA-Gel-APBA水凝胶溶液中，最终形成负载有成纤维生长因子和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的水凝胶。
实施例5：治疗糖尿病皮肤创面药物的制备
（1）准确称取2 g海藻酸钠于三口烧瓶中，加入200 mL pH＝5.5的MES溶液充分搅拌；待海藻酸钠溶解后加入1.164 g（10 mmol）的NHS和1.936 g（10 mmol）的EDC活化反应45min；
（2）再向（1）中加入1 g 3-氨基苯硼酸（PBA），在25 ℃下用氮气（N2）保护反应24h；反应后用截留分子量为3000 Da的透析袋透析5天，每天换水3次，之后冷冻干燥保存备用（记为APBA）。
（3）将9 g PVA和1 g Gel溶于90 g去离子水中，60 ℃水浴中溶胀2 h后升温至90℃，继续搅拌2 h至完全溶解（记为PVA-Gel），真空脱泡备用。
（4）取一定量的3-氨基苯硼酸-海藻酸钠（APBA）溶于去离子水中制备浓度为20mg/mL的溶液，按照体积比3:5配比和PVA-Gel溶液混合，即得到PVA-Gel-APBA水凝胶（G5）。
（5）将HA （2.00 g）和胆固醇（CHOL，1.50 g，3.88 mmol）在80℃条件下完全溶解于二甲基亚砜（DMSO，30 mL）中，并向其中加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC，1.00 g, 4.84mmol）和4-二甲氨基吡啶（DMAP,0.50 g，4.09 mmol），在80℃条件下连续搅拌48 h，然后将混合物在水中透析2天，用离心分离法去除多余的胆固醇，最后将成品进行冻干备用。
（6）将HA-CHOL （40.0 mg）和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（8.00 mg）溶于DMSO（10 mL）中，加热至80℃，然后在缓慢搅拌的情况下，将10 mL H2O逐滴加入上述混合溶液中，最终，将混合物在水中透析2天，制备得到载药胶束溶液。
（7）将上述制备的载药胶束溶液和500 μg成纤维生长因子加入到PVA-Gel-APBA水凝胶溶液中，最终形成负载有成纤维生长因子和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的水凝胶。
以下通过试验例说明本发明的有益效果
试验例1 本发明水凝胶性能测试
1） 对溶胀性能的测试
将制备好的水凝胶G1-G5湿态水凝胶分别置于生理盐水中浸泡24 h至溶胀平衡，再用滤纸吸去水凝胶表面多余水分，准确称量水凝胶溶胀后的质量。平衡溶胀率通过水凝胶溶胀前后的质量差确定，计算方法如下：
SR (%)=［(W2－W1) / W1］×100 % 。式中W1为凝胶溶胀前的质量（g），W2为凝胶吸水平衡后的质量（g）。
测试结果如图4所示，从图4中可以看出湿态凝胶在模拟体液环境下的溶胀率达到60%~80%，PVA-Gel-APBA水凝胶在pH为中性的生理盐水中并不会无限吸水溶胀，有较好的结构稳定性；从PVA-Gel-APBA1到PVA-Gel-APBA5，水凝胶的溶胀率呈现先减小后增大的趋势。
2）对凝胶反应性的测试
在5 mL试样瓶中合成体积为2 mL PVA-Gel-APBA水凝胶（G4）样品，依次加入200 μL 0.5M的醋酸溶液，轻微震荡放置一段时间后加入400 μL 0.5 M NaOH溶液，观察样品在凝胶和溶液之间的转变（图5B）。
在5 mL试样瓶中合成体积为2 mLG4样品，加入500 μL 9 mg/mL的葡萄糖溶液，观察凝胶状态的改变（图5A）。
在5 mL试样瓶中合成体积为2 mLG4样品，加入过氧化氢溶液（500μL），观察凝胶状态的转变（图5C）。
水凝胶在酸碱环境下发生溶胶-凝胶相互转化，主要是由于水凝胶中PVA和APBA之间形成的硼酯键的pH敏感交联，该键在碱性条件下形成，在酸性环境下断裂。当水凝胶的pH值高于苯基硼酸基团的pKa（约8.5）时，PVA和APBA形成动态共价键交联。当pH值低于苯基硼酸基团的pKa时，硼酸酯键断裂，水凝胶内的交联失效导致三维网络崩溃，水凝胶处于溶液中。
水凝胶在高血糖模拟溶液中从原来的凝胶状态变为溶胶甚至溶液状态。这是因为葡萄糖具有二羟基结构，可以与APBA反应形成硼酸酯键。葡萄糖和PVA上的二羟基结构与APBA基团竞争性反应，葡萄糖和PBA之间的结合能力比PVA更强，导致水凝胶内部的交联密度降低。因此，当水凝胶暴露于葡萄糖溶液时，PVA和APBA之间的动态硼酯键被破坏，导致水凝胶转变为溶胶状态。当向系统中加入过氧化氢（H2O2）以模拟糖尿病伤口微环境中高水平的ROS时，硼酸酯键坍塌，水凝胶变成溶液状态。
3）对自愈合性能的测试：
取实施例4制备的PVA-Gel凝胶和APBA水凝胶染色，以获得不同的颜色，切片后放在一起并轻轻按压，2分钟后，两块凝胶片愈合为一块，拉伸后衔接处紧密连接，随机变换，如图6所示，表明两块凝胶片已有机融合。
进一步测试实施例4制备的PVA-Gel APBA水凝胶的自修复性能，通过哈克流变仪（MARS Thermo Fisher Scientific Co.，Ltd.）对水凝胶的流变性能进行了表征。从图7中可以看出，在0.01%~100%的剪切应变下，水凝胶的结构逐渐被破坏，G′和G〃急剧减少。在0.01%的剪切应变和1Hz频率下，水凝胶的G′和G〃在120s内恢复到初始值。这种恢复行为可以重复至少三次，这证明水凝胶具有很强的自修复能力。
为了进一步表征水凝胶G1-G5的自愈性能，使用哈克流变仪对其流变性能进行表征。简要地，将直径为20 mm，厚度为1.5 mm的水凝胶薄片放置在哈克流变仪试样台上，在频率为1 Hz，应变幅度为0.01 %-100 %的参数下对水凝胶的粘弹性区域进行测试；随后首先用0.01 %~100 %的应变使水凝胶破坏，然后在0.01 %应变和1 Hz频率中震荡，允许水凝胶缓慢恢复，观察水凝胶储存模量G′与损耗模量G″随时间的变化。
测试结果如图8所示，从图8可以看出水凝胶G1-G5粘弹性区域范围为剪切应变0.01 %~10 %，当剪切应变超过10 %时，凝胶结构被破坏，储存模量G′与损耗模量G″曲线发生突变。此外还可以观察到，各组水凝胶的储存模量 G′与损耗模量 G″相差不大，呈现先增加后减小的规律，其中G4水凝胶 G′和 G″相对最大，侧面反映出其内部交联程度最好。
4）对体外细胞相容性的分析：
采用MTT法检测各组PVA-Gel-APBA水凝胶材料的浸提液细胞毒性，测试前将样品冻干后密封经60CO灭菌。将待测样品按湿态凝胶0.1 g/ml加入无血清细胞培养液在37 ℃下浸提24 h。
将培养至对数期的L929小鼠成纤维细胞用0.25 %胰酶消化，均匀分散后利用血球计数板计数，将细胞悬浮液稀释到1x105/mL，取待测样和空白样的浸提液按每孔100 μL加入96孔板中，每组6个平行样，接着每孔接种细胞悬浮液100 μL。在37 ℃，5 % CO2培养箱中培养。分别在细胞培养的1 d、3 d和5 d特定时间下取出96孔板，每孔加入20 μL MTT溶液，培养箱中孵化4 h后孔板内生成蓝色甲瓒晶体，吸弃孔内液体，然后每孔加入100 μL二甲基亚砜溶解甲瓒晶体，震荡15 min后将96孔板放入酶标仪于492 nm处测定吸光度值，然后将样品组与空白组进行对照，分析样品细胞毒性大小。
测试结果如图9所示，从图9可以看出，水凝胶G1-G5五组材料的细胞毒性检测结果差异不大，随着水凝胶中PVA-Gel与APBA组分比例的增加，细胞的增殖率略有增大，细胞毒性为1级。
5）对糖尿病皮损疗效分析
在实验之前，取实施例4制备的负载有成纤维生长因子和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的水凝胶（hydrogel@MIC&bFGF）样品，制备方法同实施例4的空白水凝胶（hydrogel）样品，只负载了纤维生长因子的水凝胶（hydrogel@ bFGF）样品以及只负载了乳香酸的水凝胶（hydrogel@MIC）样品，采用60Co辐射灭菌。通过细胞计数试剂盒-8（CCK-8），使用L929成纤维细胞评估水凝胶对细胞的体外增殖和生长的影响，如图10所示。
从图10可见：不同水凝胶组的样品在第一天与空白对照组之间没有显著差异。第三天，水凝胶组的细胞增殖略高于对照组。在第五天载药的水凝胶明显高于空白对照组，尤其是hydrogel@MIC&bFGF组。结果表明，水凝胶没有潜在的细胞毒性，hydrogel@MIC&BFGF能促进细胞生长。
基于体外实验结果，进一步建立了糖尿病大鼠全层皮肤缺损模型，以评估水凝胶促进伤口愈合的效果，具体方法为：
选取体重约200 g的健康SD大鼠进行实验。适应性喂养1周，禁食12 h后，根据体重(65mg/kg)腹腔注射STZ (Solarbio Science&Technology)溶液(2%)。72 h后，尾静脉取空腹血测定末梢血糖，血糖浓度>16.7mmol/L判定1型糖尿病造模成功。将造模成功的大鼠随机分组，腹腔注射20%乌拉坦溶液(1.2 g/kg)进行麻醉。术区脱毛后，取大鼠背部皮肤全层，制作直径10 mm圆形创面。采用纱布（control）、聚乙烯醇（PVA）、水凝胶（hydrogel）、hydrogel@MIC、hydrogel@bFGF、hydrogel@MIC&bFGF覆盖创面(n=10)。第3、7、10、14天，采用imageJ软件记录并分析创面图像。第7、14天行he、Masson染色及MPO(第7天)、VEGF(第14天)免疫荧光组织化学染色。第7天无菌条件下取创面组织匀浆，采用ELISA试剂盒(南京建成生物工程研究所)检测组织中TNF- α、IL-6含量。
结果如图11~12所示，从图11可见：随着术后时间的延长，各实验组创面面积逐渐缩小。符合糖尿病创面愈合困难的临床实践，对照组（control）术后第3、7天创面面积缩小比例较差。治疗7 d后，3个水凝胶组(Hydrogel@MIC、Hydrogel@bFGF和hydrogel@MIC&bFGF)创面面积均明显缩小。术后10 d, hydrogel@MIC&bFGF组创面愈合情况明显优于其他组。提示MIC联合bFGF对糖尿病创面愈合具有较好的协同作用。实验第14天，3个水凝胶组创面基本愈合(90%以上)， hydrogel@MIC&bFGF组创面愈合最好。而对照组（control）在第14天仍有大量创面未愈合。皮肤伤口愈合的第一步似乎是重建屏障功能，以防止进一步的伤口损伤或感染。创面上皮细胞的再生和肉芽组织的形成主导着创面修复的进程。
从图12可见：H&E染色的糖尿病大鼠的伤口愈合情况表明：水凝胶中加入具有抗炎活性的AKBA在减轻炎症方面发挥了更好的作用。TNF-α和IL-6的水平结果也证实了Hydrogel@MIC, Hydrogel@bFGF和Hydrogel@MIC&bFGF的表达较低，尤其是在Hydrogel@MIC&bFGF组。此外，在第7天对伤口组织进行了MPO免疫荧光染色，结果显示，对照组（control）的阳性表达最多，而水凝胶组的阳性表现较弱。此外，在第14天对组织进行的VEGF免疫荧光染色表明Hydrogel@MIC, hydrogel@bFGF，Hydrogel@ MIC&bFGF比对照组和Hydrogel组更强，尤其是Hydrogel@MIC&bFGF，表明它可以促进血管生成，如图12E所示。
综上，本发明水凝胶体系通过胶束包载AKBA，并同时负载成纤维生长因子，使之作用于糖尿病皮肤创面后能有序释放其活性成分AKBA和成纤维生长因子，从而起到调节局部炎症反应，促进修复和再生的作用，效果显著，具备实际推广应用价值。
Claims (8)
1.一种治疗糖尿病皮肤创面的药物，其特征在于：它是以成纤维生长因子和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸为活性成分，加上药学上可接受的载体制成的外用制剂；
所述载体为超分子交联自愈水凝胶；所述超分子交联自愈水凝胶是体积比1~3：5的3-氨基苯硼酸-海藻酸钠水溶液和聚乙烯醇-明胶混合而成；
所述水溶液中3-氨基苯硼酸-海藻酸钠的浓度为10~30mg/mL；
所述3-氨基苯硼酸-海藻酸钠中3-氨基苯硼酸的接枝率为：20 %~30%；
所述聚乙烯醇-明胶是质量比5~15：0.5~2.5：90的聚乙烯醇、明胶和水混合溶解而成；
所述3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸包裹于胶束中；所述胶束是胆固醇修饰的透明质酸溶于二甲基亚砜和水，透析制成；所述胆固醇修饰的透明质酸中胆固醇的接枝率为：40%~50%。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于：所述成纤维生长因子与3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的质量比为1：100-100：1。
3.一种制备权利要求1或2所述药物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
（1）制备超分子交联自愈水凝胶
a、取海藻酸钠，加2-吗啉乙磺酸溶液溶解，再加N-羟基琥珀酰亚胺和1- (3-二甲基氨丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应，反应后加3-氨基苯硼酸反应，透析，干燥得3-氨基苯硼酸-海藻酸钠；
b、取聚乙烯醇和明胶，加水溶解，去除气泡得聚乙烯醇-明胶；
c、取步骤a所得 3-氨基苯硼酸-海藻酸钠，加水溶解，溶解液与步骤b所得聚乙烯醇-明胶混合，即得；
（2）制备包裹3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的胶束
d、取透明质酸和胆固醇，加二甲基亚砜溶解，再加 N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶反应，反应后的混合物用水透析，再离心、干燥，得胆固醇修饰的透明质酸；
e、取步骤d所得胆固醇修饰的透明质酸，与3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸溶于二甲基亚砜，加热搅拌，再滴入H2O，最后用水透析，即得；
（3）制备治疗糖尿病皮肤创面的药物
取步骤（2）所得包裹3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的胶束，与成纤维生长因子，加入到步骤（1）所得超分子交联自愈水凝胶中，即得。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a所述海藻酸钠、2-吗啉乙磺酸溶液、N-羟基琥珀酰亚胺、1- (3-二甲基氨丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3-氨基苯硼酸的质量体积比为1~5g：100~500 mL：0.5~1.5 g： 1.5~2.5g：0.5 ~3.5 g；所述2-吗啉乙磺酸溶液的pH值5.5~7.7；
和/或，步骤b所述聚乙烯醇、明胶和水的质量比为8~10g：0.5~2.5 g：90 g。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤c所述溶解液中3-氨基苯硼酸-海藻酸钠浓度为10~30mg/mL；所述溶解液与聚乙烯醇-明胶的体积比为1~3：5；
和/或，步骤d所述透明质酸、胆固醇、二甲基亚砜、N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的质量体积比为1~3g：1~3g：20~40 ml：0.5~1.5g：0.3 ~0.7 g；
和/或，步骤e所述胆固醇修饰的透明质酸、3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸、二甲基亚砜和水的质量体积比为20~60mg：6~10 mg：5~15 mL：5~15mL。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述成纤维生长因子与3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的质量比为1：100-100：1。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a所述加N-羟基琥珀酰亚胺和1- (3-二甲基氨丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应40~45min；加3-氨基苯硼酸在25 ℃下用氮气保护反应14~36h；用截留分子量为3000 Da的透析袋透析；
和/或，步骤d所述反应是70~90℃连续搅拌反应36~48h；和/或，步骤e所述加热搅拌的温度为70~90℃。
8.权利要求1或2所述药物在制备治疗糖尿病皮肤创面的皮肤外用药物中的用途。
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