WO2011076196A1 - Weihrauch und boswelliasäuren als beschichtung für stents und katheterballons - Google Patents

Weihrauch und boswelliasäuren als beschichtung für stents und katheterballons Download PDF

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WO2011076196A1
WO2011076196A1 PCT/DE2010/001520 DE2010001520W WO2011076196A1 WO 2011076196 A1 WO2011076196 A1 WO 2011076196A1 DE 2010001520 W DE2010001520 W DE 2010001520W WO 2011076196 A1 WO2011076196 A1 WO 2011076196A1
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WO
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acid
balloon
stent
catheter
expandable device
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PCT/DE2010/001520
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Michael Orlowski
Lothar Sellin
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Cardionovum Sp.Z.O.O.
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Application filed by Cardionovum Sp.Z.O.O. filed Critical Cardionovum Sp.Z.O.O.
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    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/105—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a balloon suitable for drug delivery, e.g. by using holes for delivery, drug coating or membranes

Definitions

  • the present invention relates to coated, medical and expandable devices and surfaces, in particular stents and balloon catheters, which are coated with at least one terpene or terpenoid, in particular frankincense and / or boswellic acid and with a pharmacologically active ingredient, preferably paclitaxel, and methods for applying such a coating.
  • restenosis recurrent stenosis
  • d. H the reclosure of the vessel after vasodilation.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • Such coated catheter balloons are already known from WO 2005/089855 A1 and the international patent application WO 2004/028582 A1 discloses wrinkle balloons which, in particular in the folds, are coated with a composition of a pharmacological agent and a contrast agent.
  • a spray coating method for catheter balloons is described in WO 2004/006976 A1.
  • Another application by means of coating of dimethyl sulfoxide and paclitaxel is described in the application DE 102007003184 A1.
  • the object is to apply an active substance and in particular paclitaxel to a medical expandable device in that a coating is formed which easily and quickly peels off or is absorbed by the expandable device and / or can be effectively transferred to the vessel wall.
  • terpenes or terpenoids are very well suited to ensure rapid release of active ingredients from a coating of the surface of expandable device to tissue.
  • the terpenes are together with the steroids to the simple lipids (lipids).
  • the terpenes can formally be understood as oligomers of the hydrocarbon isoprene and composed of C5 units, isopentylene or isoprene units. Depending on the number of these base units, they are divided into monoterpenes (C10, 2 isoprene units), sesquiterpenes (C15, 3 isoprene units), diterpenes (C20, 4 isoprene units), sester terpenes (C25), triterpenes (C30) and tetraterpenes (C40).
  • the steroids are derived from the triterpenes. Carotenoids usually have tetraterpene structure.
  • the isopentylene base units may be either head Tail or head-head-linked.
  • Terpenoids are compounds that are based on isoprene units. In contrast to the terpenes, whose number of carbon atoms can always be divided by five, in the terpenoids later in the biosynthesis carbon atoms can be removed from the isoprene skeleton or added. Thus, the number of carbon atoms of terpenoids can not be divided by five.
  • the monoterpenes which can be used according to the invention include, among others, acyclic, monocyclic and bicyclic terpenes and also oils which contain these terpenes.
  • acyclic terpenes are acyclic terpene hydrocarbons, such as. Myrcene and ocimene, acyclic terpene alcohols, e.g. Citronellol and acyclic terpene aldehydes and ketones, such. Citral, a-Jonon and ß-Jonon.
  • monocyclic terpenes are monocyclic terpene hydrocarbons, such as.
  • terpinene As a-terpinene, ⁇ -terpinene and limonene, monocyclic terpene alcohols, such as. As menthol, cineole and carvacrol and monocyclic terpene ketones, such as. Menthon and Carvon.
  • bicyclic terpenes are terpenes from the caro group, such as. B. Caron, terpene from the Pinanlism, such as. B. ⁇ -pinene and ⁇ -pinene and terpenes from the Bornanomia, such as. B. camphor and borne oil.
  • particularly suitable terpenes are monocyclic terpene alcohols, such as. As thymol and menthol.
  • suitable oils containing terpenes are peppermint oil, cardamom oil, rose oil, thuja oil and thyme oil.
  • the sesquiterpenes which can be used according to the invention include, among others, agoraspirol, amorphine, anhydro- ⁇ -rotunol, armillarin, aromadendrine, azulene, bisabolene, bisabolol, cadalen, cadins, capsidiol, caryophyllene, cedrene, cedrol, cerapictol, ceratopicanol, cloven, copaen, cubeben, Curcumen, Eudalen, Eudesmol, Farnese, Farnesol, Germacren, Guaiazulen, Guaiol, Gurjunen, Hexahydrohumulen, Himachalen, Hirsutumklare, Hinesol, Humulen, Junipen, Longifolen, Lubiminol, Khusimon, Khusinol, Khusimol, Merulidial, Nootkaton, Puupephenon, Santalen, Santalol, Santan
  • the diterpenes useful in this invention include, but are not limited to, abietic acid, aphidicolin, aframodial, agelasin B / C / E, bolegrevilol, caefstol, Cembrene A, 10-deacetylbaccatin, ergugae ferruginol, Fichtelite, forskolin, galanolactone, ginkgolide, guanacastepene A, incensol, incensol acetate Kahweol , Labdan, lagochilin, menatetrenone, momilactone B, paclitaxel, phorbol, phytan, phytanic acid, phytol, pimaric acid, pristane, pristans acid, quassin, retinol, rosmanol, clarin, sclareol, simonellite, stemaren, stevioside, taxane, tesetaxel,
  • the sester terpenes which can be used according to the invention include, inter alia, the Ircin I, 8,9-dehydro-circinin I, cyclohexane-sester terpene, neomanohalide, Cericeran, cerifeol 1, dysideapalaunic acid, salvisyriacolide, salvisyriacolidomethyl ester and cheilanthatriol.
  • the triterpenes useful in this invention include, but are not limited to, betulin, allobetulin, lupeol, friedelin, and all sterols (most of which are tetracyclic), including lanosterol, stigmasterol, cholesterol, ⁇ -sitosterol, and ergosterone.
  • Other triterpenes include the Lupan triterpenes, for example acantrifoic acid A, acantrifoside C or 3- ⁇ -hydroxy-lup-20 (29) -en-24-oic acid; Clavaric acid, clavarinone, fasciculic acid.
  • triterpene refers to a class of compounds consisting of 30 carbon atoms and composed of six isoprene units.
  • the corresponding triterpenoids which are derived from compounds of six isoprene units, are also suitable for the present invention.
  • the use of triterpenes and triterpenoids is preferred according to the invention.
  • triterpenes and triterpenoids derivatives and isomers thereof including carboxylated derivatives, acetates, phenylacetates, hydrogenated or dehydrogenated derivatives, formates, methyl ethers, dimethyl ethers, caprylates, valerates, isovalerates, alcohols, aldehydes, ketones, epoxides, lactones and cyclic derivatives have also been found in of the present invention as applicable.
  • the triterpenes and triterpenoids, their derivatives or isomers can be obtained from natural sources (plants and other organisms) or synthetically produced.
  • frankincense which can be obtained from various Boswellia species (eg Boswellia carteri, Boswellia sacra, Boswellia frereana, Boswellia serrata), is particularly well suited as a carrier or matrix substance for the expandable device according to the invention.
  • the individual components include, among other things, to -65% of resin (eg resin acids, boswellic acids, resin alcohols), to -23% long-chain Sugar compounds (eg galactose, arabinose, 4-methylglucuronic acid), to -8% essential oils (eg ⁇ -Thujen, a-Phellandren, ⁇ -pinene) and also proteins, inorganic substances and water.
  • resin eg resin acids, boswellic acids, resin alcohols
  • long-chain Sugar compounds eg galactose, arabinose, 4-methylglucuronic acid
  • essential oils eg ⁇ -Thujen, a-Phellandren, ⁇ -pinene
  • proteins inorganic substances and water.
  • the content of these substances varies from species to species and depends on harvest time and location.
  • the pure resins of the Boswellia species contain pentacyclic and tetracyclic triterpenes and triterpenoids.
  • Other compounds are t
  • terpenes and terpenoids especially some boswellic acids are known for their pharmacological effects.
  • Frankincense and / or boswellic acids are used in inflammatory diseases and are also used in skin diseases, rheumatoid diseases, inflammatory bowel diseases and respiratory diseases.
  • the use of frankincense is preferred. If no incense-like or similar composition is used, the use of pure substances or mixtures of pure substances is preferred. Less preferred are extracts, especially plant extracts containing terpenes and terpenoids. If mixtures are used, the proportion of terpenes and terpenoids together should be at least 75% by weight, preferably at least 80% by weight, more preferably at least 85% by weight and especially preferably at least 90% by weight.
  • the medical expandable device is coated with at least one terpene or terpenoid and at least one antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, cytotoxic or cytostatic agent.
  • terpene or terpenoid is a substance from the group or comprising the triterpenoids: acetyl-ß-boswellic acid, acetyl-a-boswellic acid, formyl-b-boswellic acid, formyl-a-boswellic acid, 1 1-keto-ß- Boswellic acid, 1-keto-a-boswellic acid, acetyl-1 1 -keto- ⁇ -boswellic acid, acetyl-1 1 -keto-a-boswellic acid, formyl-1 1 -keto- ⁇ -boswellic acid, formyl-1 1 -keto ⁇ -boswellic acid or a derivative or isomer thereof, a physiologically acceptable salt thereof, a physiologically acceptable salt of a derivative thereof or a herbal preparation containing this compound.
  • the following triterpenes are ⁇ -boswellic acid, ⁇ -boswellic acid or a derivative or isomer thereof, a physiologically acceptable salt thereof, a physiologically acceptable salt of a derivative or isomer thereof, or a herbal preparation containing this compound.
  • the boswellic acids mentioned, their derivatives or isomers, salts thereof or a herbal preparation containing this compound are referred to below as boswellic acid or boswellic acids.
  • the boswellic acids can be obtained from natural sources or synthetically produced.
  • the preferred herbal preparation containing boswellic acids is frankincense.
  • the expandable devices according to the invention are preferably supporting prostheses for channel-like structures of an organism and, in particular, stents for blood vessels, urinary tract, respiratory tract, esophagus, biliary tract or the digestive tract.
  • stents for blood vessels or, more generally, for the cardiovascular system are preferred among these stents.
  • Particular preference is stents with a wall thickness of 100 ⁇ - 300 ⁇ , in particular with a wall thickness of 100 pm.
  • These are usually self-expanding or balloon-expandable stents.
  • balloon catheters with an expandable balloon are preferred as expandable devices according to the invention.
  • the medical expandable device according to the invention is a catheter balloon or a stent.
  • dilatable balloon catheters are preferred as expandable devices according to the invention, the catheter balloon being coated with these substances according to the invention.
  • PTCA balloons are especially preferred.
  • antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, antiinflammatory, antiphlogistic, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombotic active compounds preference is given to antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, antiinflammatory, antiphlogistic, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombotic active compounds, antirestenotic agents, corticoids, sex hormones, statins, epothilones, prostacyclins and angiogenesis inducers.
  • antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombotic agents and anti-restenosis agents are preferred.
  • antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, antiinflammatory, antiphlogistic, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombotic agents are: abciximab, acemetacin, acetylvismion B, aclarubicin, ademetionin, adriamycin, aescin, afromosone, akagerin, aldesleukin, amidorone, aminoglutethemide, amsacrine, anakinra , Anastrozole, Anemonin, Anopterin, Antifungals, Antithrombotics, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochic Acid, Ascomycin, Asparaginase, aspirin, atorvastatin, auranofin, azathioprine, azithromycin, baccatin, bafilomycin, basiliximab, bendamustine, benzocaine, berberine, betulin
  • Particularly preferred pharmacologically active substances are paclitaxel and its derivatives such as 6-a-hydroxy-paclitaxel or baccatin or other taxotere, sirolimus (rapamycin) and its derivatives such as Biolimus A9, myolimus, novolimus, pimecrolimus, tacroliums, temsirolimus, zotarolimus, everolimus, ridaforolimus or other "limus” derivatives, erythromycin, midecamycin, josamycin and triazolopyrimidines.
  • sirolimus rapamycin
  • Biolimus A9 paclitaxel and its derivatives
  • myolimus, novolimus pimecrolimus
  • tacroliums tacroliums
  • temsirolimus temsirolimus
  • zotarolimus everolimus
  • ridaforolimus or other "limus” derivatives erythromycin, midecamycin, josamycin and triazolopyrimidines.
  • rapamycin and paclitaxel (Taxol ®) and all derivatives of paclitaxel such as 6-a-hydroxy-paclitaxel.
  • derivative denotes a derived substance of similar structure to a corresponding ground substance.
  • Derivatives are substances whose molecules, instead of an H atom or a functional group, have a different atom or another functional group or in which one or more atoms / functional groups have been removed.
  • the at least one antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, cytotoxic or cytostatic agent may be derived from natural sources, but is preferably prepared semi-synthetically or synthetically.
  • the active substances are used individually or combined in the same or different concentrations.
  • Per device preferably 10 to 1000 pg of active ingredient and particularly preferably 20 pg to 400 pg are applied per device.
  • an expandable device which has a coating whose ratio of active ingredient and the at least one terpene or terpenoid as a carrier of 90 wt .-% active ingredient to 10 wt .-% carrier to 10 wt .-% of active ingredient to 90 wt .-% carrier.
  • an expandable device which has a coating whose molar ratio of active ingredient to carrier from 90% active ingredient to 10% carrier to 10% active ingredient to 90% carrier. More preferred are mixtures of 1: 5 to 5: 1 and even more preferably from 1: 2 to 2: 1.
  • the medical expandable device in particular the stent or catheter balloon, can be coated in a spray, pipetting, vacuum deposition, brush, brushing, towing or dipping method.
  • at least one active ingredient and at least one terpene or terpenoid is dissolved in a solvent and this solution is applied to the expandable device.
  • the at least one active substance and the at least one terpene or terpenoid and / or further constituents of the coating can also be applied in separate coating steps.
  • a single layer may be formed when the second solution is incorporated into or penetrated into the previously applied coating layer or separate layers of a coating of the expandable device are formed.
  • Both active substance-containing layers and active substance-free layers such as a cover layer or a purely hemocompatible layer, can be applied here.
  • the at least one active ingredient according to the invention is applied to the expandable device together with at least one terpene or terpenoid as a carrier or matrix substance. It is also possible to apply one or more additional non-polymeric adjuvants as a carrier or further matrix substance.
  • additional non-polymeric adjuvants for example, contrast media or
  • Contrast agent analogues as well as biocompatible organic substances that improve the coating properties and increase the uptake of active ingredient in the vessel such as lipids, especially stearin, carboxylic acids and their derivatives, resins such as dammar, mastic, rosin or shellac, sugars and proteins such as albumin.
  • compounds of the following classes can be used: amides, phenols, phenol esters, phenol ethers, aromatic alcohols, aromatic acids, sulfoxides, organic boron compounds, polyhydric alcohols having 2 to 6 carbon atoms, monoglycerides of fatty acids and alcohols, fatty acid ethers, terpene hydrocarbons, Alcohols containing at least 8 carbon atoms, heterocyclic compounds, alkaloids, nanoparticles, enzymes and quaternary ammonium salts.
  • amides examples include phenols, phenolic esters, phenol ethers, aromatic alcohols, aromatic acids, sulfoxides, organic boron compounds, polyhydric alcohols having 2 to 6 carbon atoms, monoglycerides of fatty acids and alcohols, fatty acid ethers, terpene hydrocarbons, alcohols having at least 8 carbon atoms, heterocyclic compounds, alkaloids , Nanoparticles, enzymes and quaternary ammonium salts are:
  • the additional carriers or matrix substances may be present in a weight ratio of up to 50% by weight, based on the terpene or terpenoids used, preferably up to 40% by weight, more preferably up to 30% by weight, more preferably up to 20 wt .-% and particularly preferably up to 10 wt .-% based on the terpene or terpenoids used.
  • the invention also encompasses a medical expandable device, the coating comprising at least one terpene or terpenoid and at least one antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, cytotoxic or cytostatic active substance and furthermore one or more matrix substances selected from the following group: amides, Phenols, phenol esters, phenol ethers, aromatic alcohols, aromatic acids, sulfoxides, organic boron compounds, polyhydric alcohols having 2 to 6 carbon atoms, monoglycerides of fatty acids and alcohols, fatty acid ethers, terpene hydrocarbons, alcohols having at least 8 carbon atoms, heterocyclic compounds, alkaloids, nanoparticles, enzymes and quaternary ammonium salts.
  • matrix substances selected from the following group: amides, Phenols, phenol esters, phenol ethers, aromatic alcohols, aromatic acids, sulfoxides, organic boron compounds, polyhydric alcohols having 2 to 6 carbon
  • a solution of at least one active ingredient, at least one terpene or terpenoid, an additional adjuvant and a solvent or solvent mixture is prepared, which is used as a spray solution, pipetting solution or dip solution for coating the expandable devices.
  • a spray solution for the application of the coating, preference is given to using pipetting, dipping, spraying, brushing, brushing, dragging or vacuum deposition processes.
  • a polymeric carrier may be selected from the group consisting of or consisting of: polyacrylic acid such as polymethylmethacrylate, polybutylmethacrylate, polyacrylamide, polyacrylonitriles, polyamides, polyetheramides, polyethyleneamines, polyimides, polycarbonates, polycarbourethanes, polyvinyl ketones, polyvinyl halides, polyvinylidene halides, polyvinylethers, polyvinylaromatics, polyvinylesters, polyvinylpyrollidones, Polyoxymethylene, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyurethanes, polyolefin elastomers, polyisobutylenes, EPDM rubbers, fluorosilicones, carboxymethyl chitosan, polyethylene terephthal
  • Carboxymethylcellulose cellulose, rayon, rayontriacetates, cellulose nitrates, cellulose acetates, hydroxyethylcellulose, cellulose butyrates, cellulose acetate butyrates, ethylvinylacetate copolymers, polysulphones, polyethersulphones, epoxy resins, ABS resins, EPDM rubbers, silicones such as polysiloxanes, polyvinylhalogens and copolymers, cellulose ethers, cellulose triacetates, Chitosan, chitosan derivatives, and / or mixtures thereof.
  • Suitable solvents are water and preferably organic solvents such as chloroform, methylene chloride (dichloromethane), acetone, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, diethyl ketone, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide ( DMSO), benzene, toluene, xylene, t-butyl methyl ether (MTBE), petroleum ether (PE), cyclohexane, pentane, hexane, heptane or mixtures of these solvents, with chloroform and methylene chloride being particularly preferred.
  • a possible method for producing a catheter balloon or stent coated according to the invention or a catheter balloon with a stented crimped stent comprises or consists of the following method steps:
  • composition comprising at least one solvent, at least one antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, cytotoxic or cytostatic agent and at least one terpene or terpenoid and
  • a balloon catheter with a catheter balloon or a stent or a balloon catheter with a catheter balloon and a stent and a crimped stent
  • a possible method for producing a balloon catheter coated according to the invention comprises or consists of the following method steps:
  • composition comprising at least one solvent, at least one antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, cytotoxic or cytostatic agent and at least one terpene or terpenoid and
  • composition from step a) of the coating methods described above additionally contains one or more matrix substances selected from the following group: amides, phenols, phenol esters, phenol ethers, aromatic alcohols, aromatic acids, sulfoxides, organic boron compounds, polyhydric alcohols 2 to 6 carbon atoms, monoglycerides of fatty acids and alcohols, fatty acid ethers, terpene hydrocarbons, alcohols having at least 8 carbon atoms, heterocyclic compounds, alkaloids, nanoparticles, enzymes and quaternaries Ammonium salts.
  • matrix substances selected from the following group: amides, phenols, phenol esters, phenol ethers, aromatic alcohols, aromatic acids, sulfoxides, organic boron compounds, polyhydric alcohols 2 to 6 carbon atoms, monoglycerides of fatty acids and alcohols, fatty acid ethers, terpene hydrocarbons, alcohols having at least 8 carbon atoms, heterocyclic compounds, alkaloids, nanoparticle
  • the invention further includes a coated balloon catheter with or without a stent obtainable by the method described above.
  • a possible method for producing a stent coated according to the invention comprises or consists of the following method steps:
  • composition comprising at least one solvent, at least one antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, cytotoxic or cytostatic agent and at least one terpene or terpenoid and
  • the invention also includes coated stents obtainable by the method described above.
  • the entire balloon surface is uniformly coated with a mixture of active ingredient and a terpene or terpenoid, including the area under the folds and the surface of the catheter balloon not covered by the folds. It is further preferred if a uniform distribution of the at least one active substance and a terpene or terpenoid is present on the balloon surface.
  • a haemocompatible layer can be applied directly to the stent surface, which can also be covalently bound to the stent surface.
  • a barrier layer which preferably bursts during balloon dilatation and releases the active substance only at the site of action.
  • Such a barrier layer can be composed of polylactides, polyglycolides, polyanhydrides, polyphosphazenes, polyorthoesters, polysaccharides, polynucleotides, polypeptides, polyolefins, vinyl chloride polymers, fluorine-containing polymers, teflon, polyvinyl acetates, polyvinyl alcohols, polyvinyl acetals, polyacrylates, Polymethacrylaten, polystyrene, polyamides, polyimides, polyacetals, polycarbonates, polyesters, polyurethanes, polyisocyanates, polysilicones and copolymers and mixtures of these polymers.
  • the catheter balloons coated according to the invention are used without an attached stent, but use with a biostable or biodegradable stent is also possible.
  • both the entire surface of the catheter balloon or only the folds of the balloon and the surface of the stent may be completely or partially coated with at least one active substance and a terpene or terpenoid.
  • the stent can also be provided with a different coating of choice.
  • the release kinetics of the drug used on the stent may differ from the release kinetics of the drug used on the catheter balloon.
  • the expandable system of the present invention also provides a catheter balloon-stent combination.
  • Catheter balloon with crimped stent may be co-coated or the catheter balloon and stent coated separately, and then the coated stent is crimped onto the coated catheter balloon.
  • terpenes or terpenoids are particularly suitable as a carrier or matrix substance for antirestenotic active substances such as paclitaxel, sirolimus and their derivatives and mediate the following properties for successful local administration, in particular by means of a catheter balloon:
  • the contact time of a catheter balloon is sufficient to transfer a suitable amount of therapeutic agent into and onto the vessel wall
  • a preferred embodiment namely a balloon coating with frankincense and or boswellic acid as matrix substance for a rapid release of the active ingredient paclitaxel is described:
  • Frankincense and / or boswellic acid has been used for centuries in inflammatory diseases, frankincense and boswellic acid is also NS: stimulant and analgesic, E: digestive, antidiarrheal, antipyretic, diuretic, wound cleansing, disinfecting, hemostatic and much more.
  • frankincense and or boswellic acid are very well suited for rapid release of the active ingredient. Paclitaxel to generate the vessel wall.
  • Incense is obtained, e.g. out
  • Boswellia serrata Salaiguggal and have, for example, the following ingredients:
  • the present invention has for its object to supply the substance groups of frankincense and or Boswelliakla ren a new application as a coating material for balloon catheter, in particular PTCA catheter.
  • the physical and antibacterial properties are exploited here as well as the typical release properties. It can do that Coating material contain other components that affect the functional properties of the balloon coating and / or are physiologically relevant.
  • This object of the invention to produce coatings on balloon catheter in particular PTCA catheter in the human and veterinary field, according to the invention is achieved by film or paint-forming frankincense and or boswellic acids are used alone or in combination with other materials as the coating material, the other materials of organic or inorganic nature may be.
  • the frankincense and / or boswellic acids may be materials of both natural and synthetic or semisynthetic origin. Additions of lipids, carboxylic acids and their derivatives cause a positive change in the elasticity of the coating. The produced balloon coating becomes more elastic and thus less brittle.
  • an additive in the form of solid nano- or microparticles or - capsules can also be done.
  • bioactive substances such as antibiotics, cytostatics, hormones or growth factors or a combination of these substance classes
  • the bioactive substances can also be used immobilized.
  • a direct release via the balloon catheter of the active substances can be achieved via the manner of the immobilization / encapsulation.
  • the procedural implementation of the production of the coating begins with the fact that the frankincense and / or the boswellic acid component is converted into a homogeneous solution. Preferred are lower alcohols, ketones and esters, in many cases ethanol is used.
  • the inorganic or organic materials and optionally an application-specific additive are added. If all components are combined, homogenization takes place depending on the viscosity of the mass by means of different stirring techniques (stirrers, dispersing agents).
  • the coating solution can be poured out, squeezing, spraying or spraying, for example. Furthermore, by dipping or by reducing the pressure, the coating material can be applied to the surface of the balloon catheter.
  • the application is not only limited to static surfaces, but also expandable to rotating balloon catheters.
  • natural or synthetic materials are suitable for use with a balloon catheter, regardless of their roughness, pretreatment or precoating.
  • the present balloon coating with frankincense and or boswellic acids ensures both the protection of the balloon catheter, but also opens up the possibility of functionally effective.
  • This functional aspect relates to material properties, such as strength and elasticity of the coating and the effects of the coating, such as antibacterial effects.
  • the application-specific additives allow a broad pharmacological effect of the coating.
  • the strength and elasticity are in particular favorable conditions for the use of the balloon catheter.
  • Example 1 Complete Coating of a Catheter Balloon with Boswellic Acid / Paclitaxel
  • the catheter balloon is fixed in a horizontal position on a rotatable shaft and sprayed with the drug-containing solution of Example 3.
  • the solvent is then evaporated in a drying oven at 70 ° C in 30 min.
  • the resulting coating on the surface of the catheter balloon contains 3pg paclitaxel and 3pg Frankincense per mm 2 surface.
  • a coated or uncoated stent can be applied. It is also possible to coat a bare stent on the already coated balloon catheter with a coating by pipetting or spraying.
  • Example 5 Complete Coating of a Catheter Balloon with Frankincense / Shellac / Paclitaxel
  • the catheter balloon is fixed in a horizontal position on a rotatable shaft and sprayed with a drug-containing solution.
  • This solution contains incense shellac and paclitaxel in the ratio 1: 1: 2 (w: w: w) in chloroform.
  • the in chloroform is then removed as completely as possible in a drying oven at 70 ° C.
  • the coating obtained on the surface of the catheter balloon contains 3 g paclitaxel 1, 5 g incense and 1, 5 Mg shellac per mm 2 surface.
  • a coated or uncoated stent can be applied. It is also possible to coat a bare stent on the already coated balloon catheter with a coating by pipetting or spraying.
  • Example 6 Complete Coating of a Stent with Rapamycin and Frankincense
  • a biodegradable stent is spray-coated with a solution of the active ingredient rapamycin and frankincense (2: 1 w: w) in methanol. The spraying is repeated several times and after each coating step the stent is dried with the coating. Subsequently, a cover layer of shellac is applied in the dipping process.
  • Example 7 Complete coating of a stent with paclitaxel and 1 1-keto- ⁇ -boswellic acid
  • a magnesium alloy stent was pipetted with a solution of paclitaxel and 1-keto- ⁇ -boswellic acid (1: 1 w: w) in chloroform. Subsequently, the stent with the coating was completely dried and crimped onto a balloon catheter previously coated with the same solution.
  • Example 8 Coating of a catheter balloon with an ethanolic spray solution of rapamycin and acetyl-1 1-keto- ⁇ -boswellic acid After cleaning the catheter balloon, an ethanolic spray solution containing 0.25% by weight rapamycin and 0.1% by weight acetyl-1 1 -keto- ⁇ -boswellic acid is prepared. The ethanolic solution is sprayed evenly on the balloon surface of a rotating balloon catheter with a spray gun. Subsequently, the balloon catheter is dried for 15 hours at 70 ° C. The average mass of the coating is 2.5 g rapamycin and 1, 5 ug acetyl-1 1 -keto-ß-boswellic acid per mm 2 .
  • the coated catheter balloon may be folded and an uncoated or drug coated stent crimped onto the folded catheter balloon.
  • Example 9 Coating of a catheter balloon with an ethanolic spray solution of paclitaxel and acetyl-1 1 -keto- ⁇ -boswellic acid
  • an ethanolic spray solution containing 0.5% by weight of paclitaxel and 0.1% by weight of acetyl-1 1-keto- ⁇ -boswellic acid is prepared.
  • the ethanolic solution is sprayed evenly on the balloon surface of a rotating balloon catheter with a spray gun.
  • the balloon catheter is dried for 15 hours at 70 ° C.
  • the coated catheter balloon may be folded and an uncoated or drug coated stent crimped onto the folded catheter balloon.
  • Balloon surfaces of balloon catheters suitable for vasodilation were coated with the active ingredients and excipients described in the table.
  • the active ingredients and excipients were dissolved 1: 1 (w: w) or in two carriers 2: 1: 1 (w: w: w) in chloroform.
  • the resulting solution is mixed with an airbrush, z. B. an EVOLUTION from Härder & Steenbeck, sprayed from a distance of 5.8 centimeters on the catheter balloon of a rotating balloon catheter. Thereafter, the balloon catheter is dried at 80 ° C for 24 hours.
  • the coated catheter balloon was folded and an uncoated stent was crimped onto the folded catheter balloon.
  • a coated stent was crimped onto an uncoated catheter balloon.
  • the balloon catheters, including the crimped stents, were sterilized, wrapped in protective covers and stored at room temperature until further use.
  • coronary vessels (RIVA and LC X ) from 33 pigs were overstretched using a balloon catheter.
  • RIVA and LC X coronary vessels from 33 pigs were overstretched using a balloon catheter.
  • the weight of the animals at the beginning of the test ranged between 24 and 35 kilograms; the age of the animal was about 12 to 15 weeks.
  • the vessel dilation of RIVA and LC X by balloon dilatation was carried out for 30 seconds in the balloon / artery ratio in the range between 1.2 to 1 and 1.3 to 1 and was repeated once. Thereafter, the crimped stents were implanted into the vessel wall so that each animal was implanted with one stent each in RIVA and LC X.
  • catheter balloons coated according to the invention were used for balloon dilatation. Table shows an overview of the coatings used.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft beschichtete, medizinische und expandierbare Vorrichtungen und Oberflächen, insbesondere Stents und Ballonkatheter, welche mit mindestens einem Terpen oder Terpenoid, insbesondere Weihrauch und/oder Boswellinsäure sowie mit einem pharmakologischen Wirkstoff vorzugsweise Paclitaxel beschichtet sind und Verfahren zum Aufbringen einer solchen Beschichtung.

Description

Weihrauch und Boswelliasäuren als Beschichtung für Stents und Katheterballons
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft beschichtete, medizinische und expandierbare Vorrichtungen und Oberflächen, insbesondere Stents und Ballonkatheter, welche mit mindestens einem Terpen oder Terpenoid, insbesondere Weihrauch und/oder Boswellinsäure sowie mit einem pharmakologischen Wirkstoff vorzugsweise Paclitaxel beschichtet sind und Verfahren zum Aufbringen einer solchen Beschichtung.
Die Implantation von Gefäßstützen wie beispielsweise Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Dabei ist noch immer eine sehr häufige Komplikation die sogenannte Restenose (recurrent Stenosis), d. h. der Wiederverschluss des Gefäßes nach Gefäßerweiterung. Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen.
Die Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Die während der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den Heilungsprozess in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Ferner hat sich in jüngster Vergangenheit auch herausgestellt, dass Stents, welche mit einer wirkstofffreisetzenden Beschichtung versehen sind, Spätthrombosen verursachen können, d. h. neben dem Problem der Restenose zudem noch ein Langzeitproblem nämlich das der Spätthrombosen besitzen.
Um diese Probleme zu vermeiden besteht auch die Möglichkeit, nur mittels eines beschichteten Katheterballons und ohne Stent ein sogenanntes "biological stenting" durchzuführen, d. h. die Gefäßaufweitung an der verengten Stelle mittels Dilatation eines beschichteten Katheterballons vorzunehmen, wobei während einer kurzen Dilatationszeit des Katheterballons genügend pharmakologischer Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen wird, dass aufgrund der Gefäßaufweitung und der Wirkstoffübertragung eine erneute Verengung oder ein erneuter Verschluss des Gefäßes unterbleibt.
Solche beschichteten Katheterballons sind bereits aus WO 2005/089855 A1 bekannt und die internationale Patentanmeldung WO 2004/028582 A1 offenbart Faltenballons, welche insbesondere in den Falten mit einer Zusammensetzung aus einem pharmakologischen Wirkstoff und einem Kontrastmittel beschichtet werden.
Ein Sprühbeschichtungsverfahren für Katheterballons ist in WO 2004/006976 A1 beschrieben. Eine weitere Anwendung mittels Beschichtung von Dimethylsulfoxid und Paclitaxel ist in der Anmeldung DE 102007003184 A1 beschrieben.
Da sich der Wirkstoff Paclitaxel als besonders geeignet für die Verhinderung von Restenose herausgestellt hat, wie insbesondere dem europäischen Patent Nr. EP 0 706 376 B1 zu entnehmen ist, hat sich die Aufgabe gestellt, einen Wirkstoff und insbesondere Paclitaxel so auf eine medizinische expandierbare Vorrichtung aufzubringen, dass eine Beschichtung entsteht, welche sich leicht und schnell von der expandierbaren Vorrichtung ablöst oder resorbiert wird und/oder effektiv auf die Gefäßwand übertragen werden kann.
Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Patentansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen.
Überraschend wurde gefunden, dass Terpene oder Terpenoide sehr gut geeignet sind eine schnelle Abgabe von Wirkstoffen aus einer Beschichtung der Oberfläche von expandierbaren Vorrichtung an Gewebe zu gewährleisten.
Die Terpene zählt man gemeinsam mit den Steroiden zu den einfachen Lipiden (Lipoide). Die Terpene lassen sich formal als Oligomere des Kohlenwasserstoffs Isopren auffassen und aus C5-Einheiten, Isopentylen- oder Isopreneinheiten zusammensetzen. Je nach Zahl dieser Basiseinheiten teilt man sie in Monoterpene (C10, 2 Isopreneinheiten), Sesquiterpene (C15, 3 Isopreneinheiten), Diterpene (C20, 4 Isopreneinheiten), Sesterterpene (C25), Triterpene (C30) und Tetraterpene (C40) ein. Die Steroide leiten sich von den Triterpenen ab. Carotinoide besitzen meist Tetraterpen-Struktur. Die Isopentylen-Basiseinheiten können entweder Kopf- Schwanz- oder Kopf-Kopf-verknüpft sein.
Unter Terpenoiden versteht man Verbindungen, die auf Isopreneinheiten aufbauen. Im Gegensatz zu den Terpenen, deren Anzahl an Kohlenstoffatomen sich immer durch fünf teilen lässt, können bei den Terpenoiden später in der Biosynthese Kohlenstoffatome aus dem Isoprengerüst entfernt oder zugefügt werden. Dadurch lässt sich die Anzahl an Kohlenstoffatomen von Terpenoiden folglich nicht durch fünf teilen.
Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Monoterpenen gehören unter anderem acyclische, monocyclische und bicyclische Terpene sowie Öle, die diese Terpene enthalten. Beispiele für acyclische Terpene sind acyclische Terpenkohlenwasserstoffe, wie z. B. Myrcen und Ocimen, acyclische Terpenalkohole, wie z.B. Citronellol sowie acyclische Terpenaldehyde und -ketone, wie z.B. Citral, a- Jonon und ß-Jonon. Beispiele für monocyclische Terpene sind monocyclische Terpenkohlenwasserstoffe, wie z. B. a-Terpinen, γ-Terpinen und Limonen, monocyclische Terpenalkohole, wie z. B. Menthol, Cineol und Carvacrol sowie monocyclische Terpenketone, wie z. B. Menthon und Carvon. Beispiele für bicyclische Terpene sind Terpene aus der Carangruppe, wie z. B. Caron, Terpene aus der Pinangruppe, wie z. B. α-Pinen und ß-Pinen sowie Terpene aus der Bornangruppe, wie z. B. Campher und Borneöl. Für die vorliegende Erfindung besonders geeignete Terpene sind monocyclische Terpenalkohole, wie z. B. Thymol und Menthol. Beispiele für geeignete Öle, die Terpene enthalten, sind Pfefferminzöl, Cardamomenöl, Rosenöl, Thujaöl und Thymianöl.
Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Sesquiterpenen gehören unter anderem Agoraspirol, Amorphin, Anhydro-ß-rotunol, Armillarin, Aromadendrin, Azulen, Bisabolen, Bisabolol, Cadalen, Cadinen, Capsidiol, Caryophyllen, Cedren, Cedrol, Cerapictol, Ceratopicanol, Cloven, Copaen, Cubeben, Curcumen, Eudalen, Eudesmol, Farnesen, Farnesol, Germacren, Guaiazulen, Guaiol, Gurjunen, Hexahydrohumulen, Himachalen, Hirsutumsäure, Hinesol, Humulen, Junipen, Longifolen, Lubiminol, Khusimon, Khusinol, Khusimol, Merulidial, Nootkaton, Puupephenon, Santalen, Santalol, Santanol, Santonen, Selinen, Solavetivon, Spatulenol, Sterpurin, Sulcatin, Thujopsen, Valerenol, Vetispiren, Vetivazulen, Vetiven, Vetiverol, Vetivon, Viridiflorin, Viridiflorol, Zingiberen als auch alle Derivate und Isomere hiervon einschließlich carboxylierte Derivate, Acetate, Phenylacetate, hydrierte oder dehydrierte Derivate, Formiate, Methylether, Dimethylether, Caprylate, Valeriate, Isovaleriate, Alkohole, Aldehyde, Ketone, Epoxide, Lactone und cyclische Derivate. Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Diterpenen gehören unter anderem Abietinsäure, Aphidicolin, Aframodial, Agelasin B/C/E, Bolegrevilol, Caefstol, Cembrene A, 10- Deacetylbaccatin, Ergoriaen Ferruginol, Fichtelite, Forskolin, Galanolacton, Ginkgolid, Guanacastepene A, Incensol, Incensolacetat Kahweol, Labdan, Lagochilin, Menatetrenon, Momilacton B, Paclitaxel, Phorbol, Phytan, Phytansäure, Phytol, Pimarsäure, Pristan, Pristansäure, Quassin, Retinol, Rosmanol, Sclaren, Sclareol, Simonellit, Stemaren, Steviosid, Taxan, Tesetaxel, Tetrahydrocannabinol-C4, Totarol und Trichorabdal A. Die Verwendung von Diterpenen ist bevorzugt.
Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Sesterterpenen zählen unter anderem das Ircin I, 8,9-Dehydroircinin I, Cyclohexan-Sesterterpen, Neomanoalid, Cericeran, Cerifeol 1 , Dysideapalaunsäure, Salvisyriacolid, Salvisyriacolidmethylester und Cheilanthatriol.
Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Triterpenen zählen unter anderem Betulin, Allobetulin, Lupeol, Friedelin, und alle Sterine (von denen die meisten tetracyclisch sind), einschließlich Lanosterin, Stigmasterin, Cholesterin, ß-Sitosterin und Ergoste- rin. Weitere Triterpene umfassen die Lupan-Triterpene, beispielsweise Acantrifoinsäure A, Acantrifosid C oder 3-a-Hydroxy-lup-20(29)-en-24-oinsäure; Clavarinsäure, Clavarinon, Fasciculinsäure. Der Begriff "Triterpen" bezieht sich auf eine Klasse von Verbindungen, die aus 30 Kohlenstoffatomen besteht und aus sechs Isopren-Einheiten aufgebaut ist. Auch die entsprechenden Triterpenoide, welche sich von Verbindungen aus sechs Isopren-Einheiten ableiten, sind für die vorliegende Erfindung geeignet.. Die Verwendung von Triterpenen als auch Triterpenoiden ist erfindungsgemäß bevorzugt. Zusätzlich zu Triterpenen und Triterpenoiden erwiesen sich auch Derivate und Isomere hiervon einschließlich carboxylierte Derivate, Acetate, Phenylacetate, hydrierte oder dehydrierte Derivate, Formiate, Methylether, Dimethylether, Caprylate, Valeriate, Isovaleriate, Alkohole, Aldehyde, Ketone, Epoxide, Lactone und cyclische Derivate in der vorliegenden Erfindung als einsetzbar. Die Triterpene und Triterpenoide, ihre Derivate oder Isomere können aus natürlichen Quellen (Pflanzen und andere Organismen) gewonnen werden oder synthetisch hergestellt werden.
Es hat sich weiterhin gezeigt, dass insbesondere Weihrauch, der aus verschiedenen Boswellia-Spezies (z.B. Boswellia carteri, Boswellia sacra, Boswellia frereana, Boswellia serrata) gewonnen werden kann, als Trägerstoff oder Matrixsubstanz für die erfindungsgemäße expandierbare Vorrichtung besonders gut geeignet ist. Die einzelnen Komponenten umfassen unter anderem zu -65% Harzanteile (z.B. Harzsäuren, Boswellinsäuren, Harzalkohole), zu -23% langkettige Zuckerverbindungen (z.B. Galaktose, Arabinose, 4-Methylglucuronsäure), zu -8% ätherische Öle (z.B. α-Thujen, a-Phellandren, α-Pinen) und weiterhin Proteine, anorganische Substanzen und Wasser. Der Gehalt dieser Stoffe variiert von Spezies zu Spezies und ist abhängig von Erntezeitpunkt und Standort. Die reinen Harze der Boswellia-Spezies enthalten pentazyklische und tetrazyklische Triterpene und Triterpenoide. Weitere Verbindungen sind tetrazyklische Triterpensäuren, zu denen z.B. auch die Tirucallensäuren gehören.
Unter den pentazyklischen Triterpenen und Triterpenoiden sind besonders einige Boswellinsäuren für ihre pharmakologischen Wirkungen bekannt. Weihrauch und/oder Boswellinsäuren werden bei entzündlichen Erkrankungen eingesetzt und finden auch Anwendung bei Hauterkrankungen, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen und Atemwegserkrankungen. Erfindungsgemäß ist die Verwendung von Weihrauch bevorzugt. Wird keine dem Weihrauch entsprechende oder ähnliche Zusammensetzung verwendet, so ist die Verwendung von Reinsubstanzen oder Gemischen von Reinsubstanzen bevorzugt. Weniger bevorzugt sind Extrakte insbesondere Pflanzenextrakte, welche Terpene und Terpenoide enthalten. Werden Stoffgemische eingesetzt, so sollte der Anteil an Terpenen und Terpenoiden zusammen mindestens 75 Gew.-%, bevorzugt mindestens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 85 Gew.-% und insbesondere bevorzugt mindestens 90 Gew.-% betragen.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die medizinische expandierbare Vorrichtung beschichtet mit mindestens einem Terpen oder Terpenoid und mindestens einem antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, zytotoxischen oder zytostatischen Wirkstoff.
Besonders bevorzugt als Terpen oder Terpenoid ist eine Substanz aus der Gruppe bestehen aus oder umfassend die Triterpenoide: Acetyl-ß-Boswellinsäure, Acetyl-a- Boswellinsäure, Formyl-ß-Boswellinsäure, Formyl-a-Boswellinsäure, 1 1-Keto-ß- Boswellinsäure, 1 1 -Keto-a-Boswellinsäure, Acetyl-1 1 -keto-ß-Boswellinsäure, Acetyl- 1 1 -keto-a-Boswellinsäure, Formyl-1 1 -keto-ß-Boswellinsäure, Formyl-1 1 -keto-a- Boswellinsäure oder ein Derivat oder Isomer davon, ein physiologisch verträgliches Salz davon, ein physiologisch verträgliches Salz eines Derivats davon oder eine diese Verbindung enthaltende pflanzliche Zubereitung. Weiter bevorzugt sind die folgenden Triterpene ß-Boswellinsäure, α-Boswellinsäure oder ein Derivat oder Isomer davon, ein physiologisch verträgliches Salz davon, ein physiologisch verträgliches Salz eines Derivats oder Isomers davon oder eine diese Verbindung enthaltende pflanzliche Zubereitung. Die genannten Boswellinsäuren, ihre Derivate oder Isomere, Salze davon oder eine diese Verbindung enthaltende pflanzliche Zubereitung werden im Folgenden kurz als Boswellinsäure bzw. Boswellinsäuren bezeichnet. Die Boswellinsäuren können aus natürlichen Quellen gewonnen werden oder synthetisch hergestellt werden. Die bevorzugte pflanzliche Zubereitung enthaltend Boswellinsäuren ist Weihrauch.
Bei den erfindungsgemäßen expandierbaren Vorrichtungen handelt es sich bevorzugt um Stützprothesen für kanalartige Strukturen eines Organismus und insbesondere um Stents für Blutgefäße, Harnwege, Atemwege, Speiseröhre, Gallenwege oder den Verdauungstrakt. Unter diesen Stents sind wiederum die Stents für Blutgefäße oder allgemeiner für das Herz-Kreislaufsystem bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Stents mit einer Wandstärke von 100 μιτι - 300 μητι, insbesondere mit einer Wandstärke von 100 pm. In der Regel handelt es sich um selbstexpandierbare oder ballonexpandierbare Stents. Des Weiteren sind Ballonkatheter mit einem expandierbaren Ballon als erfindungsgemäße expandierbare Vorrichtungen bevorzugt. Als Ballonkatheter mit expandierbarem Ballon können beliebige, kommerziell erhältliche Ballonkatheter, die für die Gefäßerweiterung geeignet sind, eingesetzt werden. Bevorzugt ist also, wenn es sich bei der erfindungsgemäßen, medizinischen expandierbaren Vorrichtung um einen Katheterballon oder um einen Stent handelt. Des weiteren sind dilatierbare Ballonkatheter als expandierbare Vorrichtungen erfindungsgemäß bevorzugt, wobei der Katheterballon diese Ballonkatheter mit den erfindungsgemäßen Substanzen beschichtet wird. Insbesondere bevorzugt sind PTCA-Ballons.
Als pharmakologisch aktive Substanzen im Sinne der Erfindung sind antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Antirestenose-Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline und Angiogeneseinduktoren bevorzugt. Unter diesen Substanzen sind wiederum die antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoffe und die Antirestenose- Wirkstoffe bevorzugt.
Beispiele für antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe sind: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1 ,1 1- Dimethoxycanthin-6-οη, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1 a, 4- Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-lnhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, ß-
Lapachon.Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM- CSF), Peginterferon a-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-lnhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-1 1 -Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO- Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie einge-setzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-oc-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxid (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1 , Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-lnhibitoren, IGF-1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Gpllb/Illa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF- Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, ß und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense- Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21 -angelat, 14- Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso- Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha- Senecioyloxychaparrin, Schellack, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 2-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B und Zeorin. Als weniger geeignet haben sich pflanzliche Extrakte erwiesen. Daher werden Extrakte aus Pflanzen oder Pilzen vom Schutzumfang der Erfindung eher ausgeschlossen. Bevorzugt werden reine Wirkstoffe eingesetzt.
Besonders bevorzugte pharmakologisch aktive Substanzen sind Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-a-Hydroxy-Paclitaxel oder Baccatin oder andere Taxotere, Sirolimus (Rapamycin) und dessen Derivate wie Biolimus A9, Myolimus, Novolimus, Pimecrolimus, Tacroliums, Temsirolimus, Zotarolimus, Everolimus, Ridaforolimus oder weitere „Limus' -Derivate, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin und Triazolopyrimidine.
Insbesondere bevorzugt sind Rapamycin und Paclitaxel (Taxol®) sowie sämtliche Derivate von Paclitaxel wie beispielsweise 6-a-Hydroxy-Paclitaxel.
Der Begriff Derivat bezeichnet einen abgeleiteten Stoff ähnlicher Struktur zu einer entsprechenden Grundsubstanz. Derivate sind Stoffe, deren Moleküle an Stelle eines H-Atoms oder einer funktionellen Gruppe ein anderes Atom oder eine andere funktionelle Gruppe besitzen bzw. bei denen ein oder mehrere Atome/funktionelle Gruppen entfernt wurden.
Der mindestens eine antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, zytotoxische oder zytostatische Wirkstoff kann aus natürlichen Quellen gewonnen werden, bevorzugt wird er jedoch semisynthetisch oder synthetisch hergestellt. Die Wirkstoffe werden einzeln oder kombiniert in gleicher oder unterschiedlicher Konzentration eingesetzt.
In der Regel wird eine Menge von 0,5 pg bis 50 pg Wirkstoff pro mm2 Oberfläche der zu beschichtenden expandierbaren Vorrichtung und bevorzugt eine Menge von 1 pg bis 20 pg Wirkstoff pro mm2 Oberfläche der zu beschichtenden expandierbaren Vorrichtung auf die Oberfläche aufgetragen. Pro Vorrichtung werden vorzugsweise 10 bis 1000 pg Wirkstoff und insbesondere bevorzugt werden pro Vorrichtung 20 pg bis 400 pg aufgetragen.
Weiter bevorzugt ist eine expandierbare Vorrichtung, welche eine Beschichtung aufweist deren Mengenverhältnis von Wirkstoff und dem mindestens einen Terpen oder Terpenoid als Trägerstoff von 90 Gew.-% Wirkstoff zu 10 Gew.-% Trägerstoff bis 10 Gew.-% Wirkstoff zu 90 Gew.-% Trägerstoff beträgt.
Ferner bevorzugt ist eine expandierbare Vorrichtung, welche eine Beschichtung aufweist deren Molverhältnis von Wirkstoff zu Trägerstoff von 90 % Wirkstoff zu 10 % Trägerstoff bis 10 % Wirkstoff zu 90 % Trägerstoff beträgt. Weiter bevorzugt sind Mischungen von 1 :5 bis 5:1 und noch weiter bevorzugt von 1 :2 bis 2:1 .
Die medizinische expandierbare Vorrichtung, insbesondere der Stent oder Katheterballon, kann beschichtet werden im Sprüh-, Pipettier-, Vakuumabscheidungs-, Pinsel, Streich-, Schlepp- oder Tauchverfahren. Dazu wird mindestens ein Wirkstoff und mindestens ein Terpen oder Terpenoid in einem Lösungsmittel gelöst und diese Lösung auf die expandierbare Vorrichtung aufgetragen. Der mindestens eine Wirkstoff und das mindestens eine Terpen oder Terpenoid und/oder weitere Bestandteile der Beschichtung können auch in getrennten Beschichtungsschritten aufgebracht werden. Hierbei kann eine einzige Schicht entstehen, wenn sich die zweite Lösung in die zuvor aufgetragene Beschichtungsschicht einlagert bzw. in diese eindringt oder es entstehen getrennte Schichten einer Beschichtung der expandierbaren Vorrichtung. Hierbei können sowohl wirkstoffhaltige Schichten als auch wirkstofffreie Schichten, wie eine Deckschicht oder eine rein hämokompatible Schicht aufgebracht werden.
Der mindestens eine Wirkstoff wird erfindungsgemäß zusammen mit mindestens einem Terpen oder Terpenoid als Trägerstoff oder Matrixsubstanz auf die expandierbare Vorrichtung aufgebracht. Es ist auch möglich, einen oder mehrere zusätzliche nicht polymere Hilfsstoffe als Trägerstoff oder weitere Matrixsubstanz aufzutragen. Es eignen sich beispielsweise Kontrastmittel oder
Kontrastmittelanaloga sowie biologisch verträgliche organische Stoffe, die die Beschichtungseigenschaften verbessern und die Aufnahme von Wirkstoff in das Gefäß erhöhen wie beispielsweise Lipide, insbesondere Stearin, Carbonsäuren und deren Derivaten, Harze wie Dammar, Mastix, Kolophonium oder Schellack, Zucker und Proteine wie Albumin.
Als weitere Trägerstoffe oder Matrixsubstanzen können Verbindungen der folgenden Klassen verwendet werden: Amide, Phenole, Phenolester, Phenolether, aromatische Alkohole, aromatische Säuren, Sulfoxide, organische Borverbindungen, mehrwertige Alkohole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Monoglyceride von Fettsäuren und Alkoholen, Fettsäureether, Terpenkohlenwasserstoffe, Alkohole mit mindestens 8 Kohlenwasserstoffatomen, heterocyclische Verbindungen, Alkaloide, Nanopartikel, Enzyme und quaternäre Ammoniumsalze. Beispiele für diese Amide, Phenole, Phenolester, Phenolether, aromatische Alkohole, aromatische Säuren, Sulfoxide, organische Borverbindungen, mehrwertige Alkohole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Monoglyceride von Fettsäuren und Alkoholen, Fettsäureether, Terpenkohlenwasserstoffe, Alkohole mit mindestens 8 Kohlenwasserstoffatomen, heterocyclische Verbindungen, Alkaloide, Nanopartikel, Enzyme und quaternäre Ammoniumsalze sind:
Harnstoff, DMF, DMA, Cyclophosphamid, Alkanolamide, Anisol, Anethol, Vanillin, Coniferin, Thymol, Carvacol, Salicylsäure, Salicylakohol, Phenylethanol, Kaffeesäure, Ferulasäure, Zimtalkohol, Adrenalin, Dopamin, Amphetamin, Borsäureester, 1 ,2- Ethandiol, 1 ,2-Propandiol, 1 ,3-Propandiol, Propantriol, Laktit, Mannit, Dulcit, Isomalt, Sucrose, Xylit, Alitam, Maltit, 2-Ethyl-1 ,3-hexandiol, Glycerinmonooleat, Glycerinnonolinoleat, Glycerinmonolaurat, Maltol, Meglumin, Acylglyceride, Polyoxyethylenlaurylether, Diethylenglycollaurylether, Polyethylenglycolmonolaurylcarboxymethylether, , Polyprene, männliche und weibliche Steroidhormone, Androgene, Östrogene, Gestagene, Testosteron, Androsteron, Östriol, Östradiol, Östron, Fosfestrol, Clomifen, Diethylstilböstrol, Proluton, Progesteron, Corticoide, Cortisol, Cortison, Aldosteron, Triamcinolon, Alkanole, Meristylalkohol, Stearylalkohol, Sterine, Alkyl-2-(N,N-disubstituierte- amino)alkanoate, Alkyl-2-(N,N-disubstituierte-amino)alkanolalkanoate, N- Methylpyrrolidon, Bilirubin, Biotin, Sulfamethoxazol, 1 -substituierte Azacylcloalkan-2- on, Laurocapram, (1-dodecylazacycloheptan-2-on) und Derivate, Cyclodextrine, Azacycloalkene, Chlorohydrin, Glycidyltrimethylammoniumhalogenid, 3-Chloro-2- hydroxypropyltrimethyl-ammoniumhalogenid, Dodecyltrimethylammoniumhalogenid, Hexadecyltrimethyl-ammoniumhalogenid, Tetradecyltrimethylammoniumhalogenid, Natrium-stearylfumarate, Fumarsäure und Alkyl-(polyoxyethyl)-phosphat, Carrageenan.
Die zusätzlichen Trägerstoffe oder Matrixsubstanzen können in einem Gewichtsverhältnis von bis zu 50 Gew.-% bezogen auf das oder die verwendeten Terpene und Terpenoide, vorzugsweise bis zu 40 Gew.-%, weiter bevorzugt bis zu 30 Gew.-%, weiter bevorzugt bis zu 20 Gew.-% und insbesondere bevorzugt bis zu 10 Gew.-% bezogen auf das oder die verwendeten Terpene und Terpenoide eingesetzt werden.
Somit umfasst die Erfindung als eine mögliche Ausführungsform auch medizinische expandierbare Vorrichtung, wobei die Beschichtung aus mindestens einem Terpen oder Terpenoid und mindestens einem antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, zytotoxischen oder zytostatischen Wirkstoff und des weiteren eine oder mehrere Matrixsubstanzen ausgewählt aus folgender Gruppe enthält: Amide, Phenole, Phenolester, Phenolether, aromatische Alkohole, aromatische Säuren, Sulfoxide, organische Borverbindungen, mehrwertige Alkohole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Monoglyceride von Fettsäuren und Alkoholen, Fettsäureether, Terpenkohlenwasserstoffe, Alkohole mit mindestens 8 Kohlenwasserstoffatomen, heterocyclische Verbindungen, Alkaloide, Nanopartikel, Enzyme und quaternäre Ammoniumsalze.
Werden derartige Trägersysteme aus mehreren Trägerstoffen verwendet, so wird vorzugsweise eine Lösung aus mindestens einem Wirkstoff, mindestens einem Terpen oder Terpenoid, einem zusätzlichen Hilfsstoff und einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch hergestellt, welche als Sprühlösung, Pipettierlösung oder Tauchlösung zur Beschichtung der expandierbaren Vorrichtungen eingesetzt wird. Für die Aufbringung der Beschichtung werden bevorzugt Pipettier-, Tauch-, Sprüh-, Streich-, Pinsel-, Schlepp- oder Vakuumabscheidungsverfahren eingesetzt.
Vorzugsweise kann neben einem Terpen oder Terpenoid auch ein polymerer Trägerstoff, auf die expandierbare Vorrichtung, insbesondere Ballonkatheter oder Stent, aufgebracht werden. Ein polymerer Trägerstoff kann aus der Gruppe ausgewählt werden umfassend oder bestehend aus: Polyacrylsäure wie Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosan, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate,
Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetat-butyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Polyethersulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosan, Chitosanderivate, und/oder Mischungen derselben.
Als Lösungsmittel eignen sich Wasser und bevorzugt organische Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid (Dichlormethan), Aceton, Tetra hydrofu ran (THF), Diethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Diethylketon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid (DMSO), Benzol, Toluol, Xylol, t-Butylmethylether (MTBE), Petrol- ether (PE), Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan oder Mischungen dieser Lösungsmittel, wobei Chloroform und Methylen-chlorid besonders bevorzugt sind. Ein mögliches Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons oder Stent oder eines Katheterballons mit darauf gekrimptem Stent umfasst oder besteht aus folgenden Verfahrensschritten:
a) Bereitstellung einer Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Lösungsmittel, mindestens einen antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, zytotoxischen oder zytostatischen Wirkstoff und mindestens ein Terpen oder Terpenoid und
b) Bereitstellung eines Ballonkatheters mit Katheterballon oder eines Stents oder eines Ballonkatheters mit Katheterballon und darauf gekrimptem Stent und
c) Aufbringen der Zusammensetzung auf den Katheterballon oder den Stent oder den Katheterballon mit darauf gekrimptem Stent und
d) Trocknung der Zusammensetzung auf der Ballonoberfläche und/oder der Stentoberfläche durch Anwendung von Wärme und/oder Vakuum oder durch Verdunsten des Lösungsmittels.
Ein mögliches Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäß beschichteten Ballonkatheters umfasst oder besteht aus folgenden Verfahrensschritten:
a) Bereitstellung einer Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Lösungsmittel, mindestens einen antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, zytotoxischen oder zytostatischen Wirkstoff und mindestens ein Terpen oder Terpenoid und
b) Bereitstellung eines Ballonkatheters mit Katheterballon und
c) Aufbringen der Zusammensetzung auf den Katheterballon und
d) Trocknung der Zusammensetzung auf der Ballonoberfläche durch Anwendung von Wärme und/oder Vakuum oder durch Verdunsten des Lösungsmittels.
Beim Trocknen bzw. beim Verdunsten des Lösungsmittels bleibt eine feste oder extrem hochviskose homogene Beschichtung aus mindestens einem Terpen oder Terpenoid und dem mindestens einen Wirkstoff übrig.
Des Weiteren ist bevorzugt, wenn die Zusammensetzung aus Schritt a) der zuvor beschriebenen Beschichtungsverfahren des weiteren eine oder mehrere Matrixsubstanzen ausgewählt aus folgender Gruppe enthält: Amide, Phenole, Phenolester, Phenolether, aromatische Alkohole, aromatische Säuren, Sulfoxide, organische Borverbindungen, mehrwertige Alkohole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Monoglyceride von Fettsäuren und Alkoholen, Fettsäureether, Terpenkohlenwasserstoffe, Alkohole mit mindestens 8 Kohlenwasserstoffatomen, heterocyclische Verbindungen, Alkaloide, Nanopartikel, Enzyme und quaternäre Ammoniumsalze.
Die Erfindung umfasst des Weiteren einen beschichteten Ballonkatheter mit oder ohne Stent erhältlich nach dem oben beschriebenen Verfahren.
Ein mögliches Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäß beschichteten Stents umfasst oder besteht aus folgenden Verfahrensschritten:
a) Bereitstellung einer Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Lösungsmittel, mindestens einen antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, zytotoxischen oder zytostatischen Wirkstoff und mindestens ein Terpen oder Terpenoid und
b) Bereitstellung eines Stents und
c) Aufbringen der Zusammensetzung auf den Stent und
d) Trocknung der Zusammensetzung auf der Stentoberfiäche durch Anwendung von Wärme und/oder Vakuum oder durch Verdunsten des Lösungsmittels.
Die Erfindung umfasst zudem beschichtet Stents erhältlich nach dem oben beschriebenen Verfahren.
Es ist bevorzugt, wenn die gesamte Ballonoberfläche gleichmäßig mit einer Mischung aus Wirkstoff und einem Terpen oder Terpenoid beschichtet ist, also auch der Bereich unter den Falten sowie die nicht durch die Falten abgedeckte Oberfläche des Katheterballons. Ferner ist bevorzugt, wenn eine gleichmäßige Verteilung des mindestens einen Wirkstoffs und einem Terpen oder Terpenoid auf der Ballonoberfläche vorliegt.
Bei Stents kann unter der Beschichtung aus Terpen und/oder Terpenoid und Wirkstoff und optional weiteren Matrixsubstanzen noch eine hämokompatible Schicht direkt auf die Stentoberfiäche aufgebracht werden, welche auch kovalent an die Stentoberfiäche gebunden werden kann.
Bei beschichteten Katheterballons besteht die Möglichkeit auf der getrockneten Beschichtung aus Terpen und/oder Terpenoid und Wirkstoff und optional weiteren Matrixsubstanzen noch eine Barriereschicht aufzubringen, welche vorzugsweise bei der Ballondilatation aufplatzt und den Wirkstoff erst am Wirkort freisetzt. Eine solche Barriereschicht kann aus Polylactiden, Polyglykoliden, Polyanhydriden, Polyphosphazenen, Polyorthoestern, Polysacchariden, Polynukleotiden, Polypeptiden, Polyolefinen, Vinylchloridpolymeren, Fluor-enthaltenden Polymeren, Teflon, Polyvinylacetaten, Polyvinylalkoholen, Polyvinylacetalen, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Polystyrol, Polyamiden, Polyimiden, Polyacetalen, Polycarbonaten, Polyestern, Polyurethanen, Polyisocyanaten, Polysilikonen sowie Copolymere und Mischungen dieser Polymere bestehen.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons ohne aufgesetzten Stent verwendet, jedoch ist eine Verwendung mit einem biostabilen oder bioabbaubaren Stent ebenfalls möglich.
Dabei können sowohl die gesamte Oberfläche des Katheterballons oder nur die Falten des Ballons als auch die Oberfläche des Stents vollständig oder teilweise mit mindestens einem Wirkstoff und einem Terpen oder Terpenoid beschichtet sein. Der Stent kann natürlich auch mit einer anderen Beschichtung der Wahl versehen sein. Auch die Freisetzungskinetik des verwendeten Wirkstoffs auf dem Stent kann sich von der Freisetzungskinetik des verwendeten Wirkstoffs auf dem Katheterballon unterscheiden. Somit stellt das erfindungsgemäße expandierbare System auch eine Kombination aus Katheterballon mit Stent bereit. Katheterballon mit gekrimptem Stent können gleichzeitig beschichtet werden, oder Katheterballon und Stent werden separat beschichtet und danach wird der beschichtete Stent auf den beschichteten Katheterballon gekrimpt.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass Terpene oder Terpenoide als Trägerstoff bzw. Matrixsubstanz für antirestenotische Wirkstoffe wie Paclitaxel, Sirolimus und deren Derivate besonders geeignet sind und folgende Eigenschaften zur erfolgreichen lokalen Applikation, insbesondere mittels Katheterballon vermitteln:
1 ) die Kontaktzeit eines Katheterballons reicht zur Übertragung einer geeigneten therapeutischen Wirkstoffmenge in und an die Gefäßwand aus,
2) während des Kontaktes bei der Ballondilatation bleibt genügend wirkstoffenthaltendes Beschichtungsmaterial an der Gefäßwand haften, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu gewährleisten
und,
3) die auf den Katheterballons vorhandene, wirkstoffenthaltende Beschichtung weist eine höhere Affinität zur Gefäßwand als zur Ballonoberfläche auf, so dass eine optimale Übertragung des Wirkstoffes auf den Zielort erfolgen kann.
Im Folgenden wird eine bevorzugte Ausführungsform, nämlich eine Ballonbeschichtung mit Weihrauch und oder Boswellinsäure als Matrixsubstanz für eine schnelle Abgabe des Wirkstoffs Paclitaxel beschrieben: Weihrauch und/oder Boswelliasäure findet seit Jahrhunderten schon Anwendung bei entzündlichen Erkrankungen, Weihrauch und oder Boswelliasäure ist ebenfalls NS: Stimulierend und schmerzlindernd, Gl : Verdauungsfördernd, antidiarrhoisch, Fiebersenkend, Diuretisch, Wundsäubernd, Desinfizierend , Blutungsstillend und vieles mehr.
Es wurde festgestellt, dass Weihrauch und oder Boswelliasäure sehr gut geeignet sind eine schnelle Abgabe des Wirkstoffs. Paclitaxel an die Gefäßwand zu generieren.
Gewonnen wird Weihrauch z.B. aus
Boswellia carteri Olibanum
Boswellia sacra Olibanum
Boswellia frereana Olibanum
Boswellia serrata Salaiguggal und haben zum Beispiel folgende Inhaltsstoffe:
• 65% Harzanteile
- U .a. Harzsäu ren (Boswelliasäu ren), Harzalkohole
• 23% langkettige Zuckerverbindungen
Galaktose, Arabinose, 4-Methylglucuronsäu re
• 8% ätherisches Öl
- -Thujen, -Phellandren, -Pinen (typischer Geruch)
4% Proteine
Anorganische Substanzen
Wasser
Sehr bemerkenswert ist hier der Inhalsstoff Boswelliasäu re die unter anderem wie folgt vorkommen
- Pentacyclische Triterpensäuren vom Olean- und Ursantyp
• -Boswell iasäu re
• Acetyl--boswelliasäu re
• Acetyl-1 1 -keto--boswell iasäu re
• 1 1 -Keto--boswelliasäu re
• Gewinnu ng der Wirkstoffe du rch Extraktion
• U nd Stellen ca. 50% der Harzanteile Die Formel lautet unter anderem
-Boswelliasäure
Oleantyp
-Boswelliasäure
Ursantyp
Figure imgf000018_0001
Struktur-Wirkungsabhängigkeiten dieser Ursantriterpene bei der Hemmung der 5-Lipoxygenase:
Figure imgf000019_0001
Bestimmte 5-Ring-Struktur der Triterpene
- Ketogruppe in Position 1 1
- Hydrophile Gruppe in Position 4
- Strukturveränderungen am Ring C können zur Änderung von einer kompletten zu einer partiellen Hemmung der 5-LO führen.
Wirkungsmechanismus
• Wirkung = Entzündungshemmung
• Selektive, nicht kompetitive aber reversible Hemmung der 5-LO: Leukotrienbildung
- Können als allosterische Regulatoren direkt die Aktivität der 5-LO beeinflussen
• Angriffspunkt an der 5-LO liegt außerhalb der Substratbindenden Region an einer spezifischen Bindungsstelle für Triterpene
- Calciumregulierte Bindungsstelle für Boswelliasäuren
Fast vollstän dige Hemmung der Leukozytenelastase
• I n Vitro: Hemmung der Topoisomerase I I
• I n Vitro: I nduktion der Apoptose Absterben von Tumorzellen
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Substanzgruppen des Weihrauchs und oder der Boswelliasäu ren einer neuen Anwendung als Beschichtungsmaterial für Ballonkatheter insbesondere PTCA-Katheter zuzuführen. Die physikalischen sowie antibakteriellen Eigenschaften werden hier ebenso ausgenutzt wie die typischen Freisetzungseigenschaften. Dabei kann das Beschichtungsmaterial weitere Komponenten enthalten, die die funktionellen Eigenschaften der Ballonbeschichtung beeinflussen und/oder physiologisch relevant sind. Diese Aufgabe, der Erfindungsgemäßen Beschichtungen auf Ballonkatheter insbesondere PTCA-Katheter im human- und veterinärmedizinischen Bereich herzustellen, wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass als Beschichtungsmaterial film- bzw. lackbildendes Weihrauch und oder Boswelliasäuren für sich oder in Kombination mit weiteren Materialien verwendet werden, wobei die weiteren Materialien organischer oder anorganischer Natur sein können. Dabei können die Weihrauch und oder Boswelliasäuren Materialien sowohl natürlichen als auch synthetischen oder semisynthetischen Ursprungs sein. Zusätze von Lipiden, Carbonsäuren und deren Derivaten bewirkt eine positive Veränderung in der Elastizität der Beschichtung. Die hergestellte Ballonbeschichtung wird druckelastischer und damit weniger spröde.
Durch Zugabe eines Additivs in Form von soliden Nano- oder Mikropartikeln bzw. - kapseln kann ebenfalls erfolgen. Neben der direkten Zugabe von bioaktiven Substanzen, wie beispielsweise Antibiotika, Zytostatika, Hormonen oder Wachstumsfaktoren bzw. einer Kombination dieser Substanzklasen können die bioaktiven Substanzen auch immobilisiert zum Einsatz kommen. Über die Art und Weise der Immobilisierung/Verkapselung kann bekanntermaßen eine direkte Freisetzung über den Ballonkatheter der Wirksubstanzen erzielt werden. Die verfahrenstechnische Umsetzung der Herstellung der Beschichtung beginnt damit, dass der Weihrauch und oder die Boswelliasäuren Komponente in eine homogene Lösung überführt wird. Bevorzugt sind hierbei niedere Alkohole, Ketone und Ester, vielfach wird Ethanol verwendet. Nach Einstellung der gewünschten Konzentration werden die anorganische oder organischen Materialien und wahlweise ein anwendungsspezifisches Additiv zugesetzt. Sind alle Komponenten zusammengegeben, erfolgt in Abhängigkeit von der Viskosität der Masse eine Homogenisierung durch verschiedene Rührtechniken (Rührwerke, Dispergatoren). Die Beschichtungslösung lässt sich z.B. ausgießen, auspressen, spritzen oder auch versprühen. Weiterhin lässt sich auch durch Tauchung oder durch Druckminderung das Beschichtungsmaterial auf die Oberfläche des Ballonkatheters aufbringen. Dabei ist die Anwendung nicht nur auf statische Oberflächen beschränkt, sondern auch auf rotierende Ballonkatheter erweiterbar. Zur Beschichtung mit der Weihrauch und oder Boswelliasäurenformulierung sind natürliche oder synthetische Materialien zur Verwendung eines Ballonkatheters geeignet, unabhängig von ihrer Rauhigkeit, Vorbehandlung oder Vorbeschichtung. Die vorliegende Ballonbeschichtung mit Weihrauch und oder Boswelliasäuren gewährleistet sowohl den Schutz des Ballonkatheters, eröffnet aber auch die Möglichkeit, funktionell wirksam zu werden. Dieser funktionelle Aspekt betrifft Materialeigenschaften, wie Festigkeit und Elastizität der Beschichtung und die von der Beschichtung ausgehenden Wirkungen, wie z.B. antibakterielle Effekte. Die anwendungsspezifischen Additive ermöglichen eine breite pharmakologische Wirkung der Beschichtung. Die Festigkeit und Elastizität stellen insbesondere günstige Voraussetzungen für den Einsatz der Ballonkatheter dar. Die Erfindung soll anhand des nachfolgen-den Ausführungsbeispiels näher beschrieben werden ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiele
Beispiel 1 : Vollständige Beschichtung eines Katheterballons mit Boswelliasäure/Paclitaxel
5 g ß-Boswelliasäure wurden 24h unter Rühren in 100 ml Ethanol gelöst. Dieser Lösung wurde 2% Stearin (w/w) zugesetzt und die Lösung wurde noch weitere 4h bei 30°C gerühret. In diese Lösung wurden die Ballonkatheter getaucht. Durch mehrmaliges Tauchen wurde die gewünschte Schichtdicke erreicht. Anschließend wurde bei 40°C 1 h getrocknet
Beispiel 2: Vollständige Beschichtung eines Katheterballons mit Weihrauch/Paclitaxel
5 g Weihrauch wurden 24h unter Rühren in 100 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde dann mittels Sprühtechnik auf den Ballonkatheter aufgebracht. Es wurde anschließend ebenfalls im Sprühverfahren Paclitaxel auf der Suspension aufgetragen. Anschließend wurde bei RT über Nacht getrocknet
Beispiel 3: Herstellung einer Beschichtungslösung aus Paclitaxel und Weihrauch (1 :1 w:w)
Hierzu werden 100 mg Paclitaxel in in 10 mL Ethylacetat und 100 mg Weihrauch in 10 mL abs. Ethanol gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt.
Beispiel 4: Vollständige Beschichtung eines Katheterballons mit Weihrauch/Paclitaxel
Der Katheterballon wird in horizontaler Lage auf einer drehbaren Achse fixiert und mit der wirkstoffenthaltenden Lösung aus Beispiel 3 besprüht. Das Lösungsmittel wird anschließend im Trockenschrank bei 70°C in 30 min verdampft. Die erhaltene Beschichtung auf der Oberfläche des Katheterballons enthält 3pg Paclitaxel und 3pg Weihrauch pro mm2 Oberfläche.
Anschließend lässt sich, wenn gewünscht, ein beschichteter oder unbeschichteter Stent aufbringen. Ebenso besteht die Möglichkeit einen bare Stent auf dem bereits beschichteten Ballonkatheter mit einer Beschichtung über Pipettierverfahren oder Sprühverfahren zu beschichten.
Beispiel 5: Vollständige Beschichtung eines Katheterballons mit Weihrauch/Schellack/Paclitaxel
Der Katheterballon wird in horizontaler Lage auf einer drehbaren Achse fixiert und mit einer wirkstoffenthaltenden Lösung besprüht. Diese Lösung enthält Weihrauch Schellack und Paclitaxel im Mengenverhältnis 1 :1 :2 (w:w:w) in Chloroform. Das in Chloroform wird anschließend im Trockenschrank bei 70°C möglichst vollkommend entfernt. Die erhaltene Beschichtung auf der Oberfläche des Katheterballons enthält 3 g Paclitaxel 1 ,5 g Weihrauch und 1 ,5 Mg Schellack pro mm2 Oberfläche.
Anschließend lässt sich, wenn gewünscht, ein beschichteter oder unbeschichteter Stent aufbringen. Ebenso besteht die Möglichkeit einen bare Stent auf dem bereits beschichteten Ballonkatheter mit einer Beschichtung über Pipettierverfahren oder Sprühverfahren zu beschichten.
Beispiel 6: Vollständige Beschichtung eines Stents mit Rapamycin und Weihrauch Ein biodegradierbarer Stent wird im Sprühverfahren mit einer Lösung aus dem Wirkstoff Rapamycin und Weihrauch (2:1 w:w) in Methanol beschichtet. Der Sprühvorgang wird mehrmals wiederholt und nach jedem Beschichtungsschritt wird der Stent mit der Beschichtung getrocknet. Anschließend wird im Tauchverfahren eine Deckschicht aus Schellack aufgebracht.
Beispiel 7: Vollständige Beschichtung eines Stents mit Paclitaxel und 1 1 -Keto-ß- Boswellinsäure
Ein Stent aus einer Magnesiumlegierung wurde im Pipettierverfahren mit einer Lösung aus dem Wirkstoff Paclitaxel und 1 -Keto-ß-Boswellinsäure (1 :1 w:w) in Chloroform beschichtet. Anschließend wurde der Stent mit der Beschichtung vollständig getrocknet und auf einen Ballonkatheter gekrimpt, welcher zuvor mit der gleichen Lösung beschichtet wurde.
Beispiel 8: Beschichtung eines Katheterballons mit einer ethanolischen Sprühlösung aus Rapamycin und Acetyl-1 1-keto-ß-Boswellinsäure Nach dem Reinigen des Katheterballons wird eine ethanolische Sprühlösung hergestellt, die 0,25 Gewichtsprozent Rapamycin und 0,1 Gewichtsprozent Acetyl- 1 1 -keto-ß-Boswellinsäure enthält. Die ethanolische Lösung wird mit einer Sprühpistole gleichmäßig auf die Ballonoberfläche eines rotierenden Ballonkatheters, gesprüht. Anschließend wird der Ballonkatheter für 15 Stunden bei 70 °C getrocknet. Die durchschnittliche Masse der Beschichtung beträgt 2,5 g Rapamycin und 1 ,5 μg Acetyl-1 1 -keto-ß-Boswellinsäure pro mm2. Optional kann der beschichtete Katheterballon gefaltet und ein unbeschichteter oder wirkstoffbeschichteter Stent auf den gefalteten Katheterballon gekrimpt werden.
Beispiel 9: Beschichtung eines Katheterballons mit einer ethanolischen Sprühlösung aus Paclitaxel und Acetyl-1 1 -keto-ß-Boswellinsäure
Nach dem Reinigen des Katheterballons wird eine ethanolische Sprühlösung hergestellt, die 0,5 Gewichtsprozent Paclitaxel und 0,1 Gewichtsprozent Acetyl-1 1- keto-ß-Boswellinsäure enthält. Die ethanolische Lösung wird mit einer Sprühpistole gleichmäßig auf die Ballonoberfläche eines rotierenden Ballonkatheters, gesprüht. Anschließend wird der Ballonkatheter für 15 Stunden bei 70 °C getrocknet. Optional kann der beschichtete Katheterballon gefaltet und ein unbeschichteter oder Wirkstoff beschichteter Stent auf den gefalteten Katheterballon gekrimpt werden.
Beispiel 10: Untersuchung der Restenosehemmung nach Angioplastie und
Stentimplantation an den Koronarien von Schweinen
Die Ballonoberflächen von Ballonkathetern, die für die Gefäßerweiterung geeignet sind, wurden mit den Tabelle beschrieben Wirkstoffen und Trägerstoffen beschichtet. Die Wirkstoffe und Trägerstoffe wurden 1 :1 (w:w) bzw. bei zwei Trägerstoffen 2:1 :1 (w:w:w) in Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wird mit einem Airbrushgerät, z. B. einer EVOLUTION von Härder & Steenbeck, aus einer Entfernung von 5,8 Zentimetern auf den Katheterballon eines rotierenden Ballonkatheters gesprüht. Danach wird der Ballonkatheter 24 Stunden bei 80 °C getrocknet. Der beschichtete Katheterballon wurde gefaltet und ein un beschichteter Stent wurde auf den gefalteten Katheterballon gekrimpt. Alternativ wurde ein beschichteter Stent auf einen unbeschichteten Katheterballon gekrimpt. Die Ballonkatheter einschließlich der gekrimpten Stents wurden sterilisiert, in Schutzhüllen verpackt und bis zur weiteren Verwendung bei Raumtemperatur gelagert. Zur Stimulation der Restenose durch Gewebehyperplasie wurden Koronargefäße (RIVA und LCX) von 33 Schweinen mittels Ballonkatheter überdehnt. Als Versuchstiere wurden weibliche und kastrierte männliche Hausschweine der Rasse Yorkshire verwendet. Das Gewicht der Tiere zu Versuchsbeginn lag im Bereich zwischen 24 - 35 Kilogramm; das Alter der Tier war circa 12 bis 15 Wochen.
Die Gefäßdehnung von RIVA und LCX mittels Ballondilatation erfolgte für 30 Sekunden im Verhältnis Ballon/Arterie im Bereich zwischen 1 ,2 zu 1 und 1 ,3 zu 1 und wurde einmal wiederholt. Danach wurden die gekrimpten Stents in die Gefäßwand implantiert, so dass jedes Tier je einen Stent in RIVA und LCX implantiert bekam. Für die Ballondilatation wurden erfindungsgemäß beschichtete Katheterballone verwendet. Tabellel zeigt eine Übersicht der verwendeten Beschichtungen.
Tabelle 1 Übersicht über Beschichtungen und Stentimplantierung
Gruppe Ballonoberfläche Stentoberfläche Angioplastie und
(je n=3 beschichtet mit beschichtet mit Stentimplantierung
Tiere)
1 Keine Beschichtung Keine Beschichtung IxRIVA, 1 xLCx
2 Weihrauch Keine Beschichtung I xRIVA, 1 xLCx
3 Weihrauch + Schellack Keine Beschichtung IxRIVA, 1 xLCx
4 Weihrauch + Paclitaxel Keine Beschichtung I xRIVA, 1 xLCx
5 Weihrauch + Rapamycin Keine Beschichtung I xRIVA, 1 xLCx
6 Weihrauch + Schellack + Keine Beschichtung I xRIVA, 1 xLCx
Paclitaxel
7 Weihrauch + Schellack + Keine Beschichtung I xRIVA, 1 xLCx
Rapamycin
8 Acetyl-11-keto-ß- Keine Beschichtung I xRIVA, 1 xLCx
Boswellinsäure +
Paclitaxel
9 Acetyl-11-keto-ß- Keine Beschichtung I xRIVA, 1 xLCx
Boswellinsäure +
Rapamycin
10 Keine Beschichtung Weihrauch + Paclitaxel I xRIVA, 1 xLCx
11 Keine Beschichtung Weihrauch + Rapamycin I xRIVA, 1 xLCx Nach 28 Tagen erfolgte bei den Tieren die Verlaufsangiographie von RIVA und LCX. Stenosegrade geben die prozentuale Verminderung des Lumendurchmesser im Bereich des Stents zum Lumendurchmesser unmittelbar nach Stentimplantierung an. Werte sind als Mittelwerte ± Standardabweichung angegeben. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt.
Tabelle 2 Ergebnisse der Verlaufsangiographie nach 28 Tagen für Stenosegrad
Gruppe Stenosegrad in Prozent
(je n=3 [Mittelwert ± Standardabweichung]
Tiere)
1 48,5 ± 16,1
2 44,8 ± 17,3
3 37,9 ± 19,7
4 12,8 ± 8,2
5 13,9 ± 10,3
6 1 1 ,8 ± 8,9
7 14,2 ± 10,4
8 16,8 ± 13,2
9 19,7 ± 10,8
10 16,1 ± 14,3
1 1 17,6 ± 12,5

Claims

Patentansprüche
1 . Medizinische expandierbare Vorrichtung beschichtet mit mindestens einem Terpen oder Terpenoid und mindestens einem antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, zytotoxischen oder zytostatischen Wirkstoff.
2. Medizinische expandierbare Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der expandierbaren Vorrichtung um einen Katheterballon handelt.
3. Medizinische expandierbare Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der expandierbare Vorrichtung um einen Stent handelt.
4. Medizinische expandierbare Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Terpen oder Terpenoid ausgewählt ist aus der Gruppe der Triterpene oder der Triterpenoide.
5. Medizinische expandierbare Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Triterpen oder Triterpenoid ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Acetyl-ß-Boswellinsäure, Acetyl-a-Boswellinsäure, Formyl- ß-Boswellinsäure, Formyl-a-Boswellinsäure, 1 1 -Keto-ß-Boswellinsäure, 1 1- Keto-a-Boswellinsäure, Acetyl-1 1-keto-ß-Boswellinsäure, Acetyl-1 1 -keto-a- Boswellinsäure, Formyl-1 1 -keto-ß-Boswellinsäure, Formyl-1 1-keto-a- Boswellinsäure, ß-Boswellinsäure, α-Boswellinsäure oder einem Derivat oder Isomer davon, einem physiologisch verträglichen Salz davon, einem physiologisch verträglichen Salz eines Derivats oder Isomers davon oder einer diese Verbindung enthaltenden pflanzlichen Zubereitung.
6. Medizinische expandierbare Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 5, wobei der mindestens eine antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, zytotoxische oder zytostatische Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Rapamycin (Sirolimus), Biolimus A9, Myolimus, Novolimus, Pimecrolimus, Tacroliums, Temsirolimus, Zotarolimus, Everolimus, Ridaforolimus (Deforolimus, AP23573, MK-8669), Somatostatin, Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, 4- Hydroxyoxycyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Ifosfamid, Tropfosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5,-dihydrogenphosphat, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, SMC-Proliferation- lnhibitor-2w, Epothilone A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, Betulinsäure, Camptothecin, PI-88 (sulfatiertes Oligosaccharid), Melanocyte-stimulating hormon ( -MSH), aktiviertes Protein C, IL1 -ß-lnhibitor, Thymosin a-1 , Fumarsäure und deren Ester, Calcipotriol, Tacalcitol, Lapachol, ß- Lapachon.Podophyllotoxin, Betulin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon a-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Selectin (Cytokinantagonist), CETP-Inhibitor, Cadherine, Cytokininhibitoren, COX-2- Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF- Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1 ,1 1 -Dimethoxycanthin-6-on, 1 - Hydroxy-1 1 -Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-a-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxotere, synthetisch hergestellte als auch aus nativen Quellen gewonnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids (MCS) und seine Derivate, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Lonazolac, Dapson, o- Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Tumstatin, Avastin, D-24851 , SC-58125, Hydroxychloroquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, ß-Sitosterin, Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain, Aescin, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1 , Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin, Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxoparin, desulfatiertens und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GPIIb/llla-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Natriumsalz der 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE- Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, ß und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren,
Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol, Vitamin B1 , B2, B6 und B12, Folsäure, Tranirast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat,
Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, D24851 , SC-58125, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Antimykotika wie Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14- Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agroskerin, Agrostistachin, 17- Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure,
Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceanole A, B und C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18- Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1 a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Aristolactam-All, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, H yd roxyusam barin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B und schwefelhaltige Aminosäuren wie Cystin sowie Salze und/oder Mischungen der vorgenannten Wirkstoffe.
7. Medizinische expandierbare Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 5, wobei es sich bei dem mindestens einen Wirkstoff um Biolimus A9, Myolimus, Novolimus, Pimecrolimus, Tacroliums, Temsirolimus, Zotarolimus, Everolimus oder Ridaforolimus handelt.
8. Medizinische expandierbare Vorrichtung gemäß Anspruch 6, wobei es sich bei dem mindestens einen Wirkstoff um Paclitaxel oder Sirolimus handelt.
9. Medizinische expandierbare Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 8, wobei die Beschichtung aus mindestens einem Terpen oder Terpenoid und mindestens einem antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, zytotoxischen oder zytostatischen Wirkstoff und des weiteren eine oder mehrere Matrixsubstanzen ausgewählt aus folgender Gruppe enthält: Amide, Phenole, Phenolester, Phenolether, aromatische Alkohole, aromatische Säuren, Sulfoxide, organische Borverbindungen, mehrwertige Alkohole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Monoglyceride von Fettsäuren und Alkoholen, Fettsäureether, Terpenkohlenwasserstoffe, Alkohole mit mindestens 8 Kohlenwasserstoffatomen, heterocyclische Verbindungen, Alkaloide, Nanopartikel, Enzyme und quaternäre Ammoniumsalze.
10. Verfahren zur Herstellung einer beschichteten expandierbaren Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 9, wobei der Verfahren folgende Schritte umfasst oder aus folgenden Schritten besteht:
a) Bereitstellung einer Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Lösungsmittel, mindestens einen antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, zytotoxischen oder zytostatischen Wirkstoff und mindestens ein Terpen oder Terpenoid und
b) Bereitstellung eines Ballonkatheters mit Katheterballon oder eines Stents oder eines Ballonkatheters mit Katheterballon und darauf gekrimptem Stent und
c) Aufbringen der Zusammensetzung auf den Katheterballon oder den Stent oder den Katheterballon mit darauf gekrimptem Stent und
d) Trocknung der Zusammensetzung auf der Ballonoberfläche und/oder der Stentoberfläche durch Anwendung von Wärme und/oder Vakuum oder durch Verdunsten des Lösungsmittels.
1 1 . Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung gemäß Schritt a) des weiteren eine oder mehrere Matrixsubstanzen ausgewählt aus folgender Gruppe enthält: Amide, Phenole, Phenolester, Phenolether, aromatische Alkohole, aromatische Säuren, Sulfoxide, organische Borverbindungen, mehrwertige Alkohole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Monoglyceride von Fettsäuren und Alkoholen, Fettsäureether, Terpenkohlenwasserstoffe, Alkohole mit mindestens 8 Kohlenwasserstoffatomen, heterocyclische Verbindungen, Alkaloide, Nanopartikel, Enzyme und quaternäre Ammoniumsalze.
12. Beschichteter Ballonkatheter mit oder ohne Stent erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 1 1 .
13. Beschichteter Stent erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 1 1 .
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