DE202010017248U1

DE202010017248U1 - Schellack- und paclitaxelbeschichtete Katheterballone

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Publication number: DE202010017248U1
Application number: DE202010017248U
Authority: DE
Original assignee: Eurocor GmbH
Current assignee: Biosensors Europe Sa Ch
Priority date: 2009-04-24
Filing date: 2010-04-26
Publication date: 2011-08-23
Anticipated expiration: 2020-04-27
Also published as: WO2010121840A3; BRPI1015537A2; EP2421572B2; CN102458497A; WO2010121840A2; EP2421572A2; CN102458497B; EP2421572B1; CN112704769A; US20120143132A1; US10293085B2; EP2243501A1; US20190275211A1; BRPI1015537B1; US11167065B2

Abstract

Ein Katheterballon, umfassend eine Beschichtung aus Paclitaxel und Schellack.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Methode zur Beschichtung von Katheterballonen, vorzugsweise von strukturierten Katheterballonen, mit dem pharmakologischen Wirkstoff Paclitaxel und der biologischen und biologischabbaubaren Polymerzusammensetzung Schellack und optional weiteren Bestandteilen. Überdies bezieht sich die vorliegende Erfindung auf paclitaxel- und schellackbeschichtete Katheterballone, die gemäß der hierin offenbarten Beschichtungsmethoden erhalten werden, als auch auf die Verwendung solch beschichteter Katheterballons für die Kurzzeitfreisetzung des pharmazeutisch wirksamen Agens Paclitaxel für die Prophylaxe und Behandlung von Restenose, vorzugsweise von durch Angioplastie verursachte Restenose. Die beschichteten Katheterballone können allein oder in Kombination mit einem beschichteten oder unbeschichteten Stent, der vor oder nach dem Beschichten mit Schellack und Paclitaxel auf den Katheterballon gekrimpt wird, verwendet werden.
Heutzutage ist die Implantierung von Gefäßprothesen wie zum Beispiel Stents für die Behandlung von Stenosen zu einer gut etablierten chirurgischen Intervention geworden. In diesem Zusammenhang ist die sogenannte Restenose (rezividierende Stenose), d. h. der Wiederverschluss des Gefäßes, eine häufig auftretende Komplikation. In der Literatur ist keine exakte Definition des Begriffs Restenose zu finden. Die am häufigsten verwendete, morphologische Definition für Restenose definiert eine Restenose als Verringerung des Gefäßdurchmesser auf weniger als 50% der Normalwertes im Anschluss an eine erfolgreiche PTA (perkutane transluminale Angioplastie). Die besagte Definition beschreibt einen empirisch ermittelten Wert, und ihrer hämodynamischen Bedeutung und Assoziierung mit klinischen Symptomen fehlt der wissenschaftliche Hintergrund. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen für das Auftreten einer Restenose in dem zuvor behandelten Gefäßabschnitt gewertet.
Restenose nach einer Stenteinsetzung ist einer der Hauptgründe für weitere Hospitalisierungen. Durch Stenteinsetzung ausgelöste Gefäßverletzungen verursachen Entzündungsreaktionen, die eine maßgebliche Rolle beim Heilungsprozess während der ersten sieben Tage spielen. In der jüngeren Vergangenheit wurde ebenso gefunden, dass mit einer medikamentenfreisetzenden Schicht versehene Stents Spätthrombosen verursachen könnten, d. h. zusätzlich zur Restenose könnte der Stent auch zu einem Langzeitproblem wie Spätthrombosen führen.
Bedenken wurden geäußert, dass die biostabile oder bioresorbierbare polymere Matrix des Stents, in die das Medikament eingebettet ist, eine anhaltende Entzündung mit einer erhöhten neointimalen Proliferation auslösen könnte. Zusätzlich ist die Wirkstoffkonzentration im Gewebe nicht homogen: Sie ist in der Nähe der Stentstreben am höchsten und zwischen den Stentstreben am niedrigsten; dies verursacht eine ungleichmäßige Inhibierung der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und könnte eine verzögerte und inhomogene Reendothelialisierung in verschiedenen Stentsegmenten auslösen. Für beide Mechanismen wurde eine signifikante Beteiligung bei Spätthrombosen und In Stent-Restenose vorgeschlagen. Das Problem der Spätthrombosen, die durch medikamentenfreisetzende Stents wie Paclitaxel freisetzenden Stents verursacht werden, wurde als schwerwiegendes Problem beschrieben, das den Tod eines Patienten verursachen kann. Im Vergleich zu wirkstofffreisetzenden Stents, die den Wirkstoff über einen bestimmten Zeitraum freisetzten, müssen wirkstoffbeschichtete Katheterballone den Wirkstoff sofort freisetzen, da die Dilatierung eines Katheterballons nicht länger als 60 Sekunden in Anspruch nehmen darf, um jeden Schaden für den Patienten zu vermeiden, und zwei- bis dreimal wiederholt werden könnte. Allerdings ist sogar das Wiederholen der Dilatierung, um eine Gesamtdilatierungszeit von drei oder vier oder fünf Minuten zu erhalten, weiterhin eine Kurzzeitfreisetzung des Wirkstoffs im Vergleich zu Stents, die den Wirkstoff über Tage, Wochen oder Monate freisetzen.
Um solche Probleme zu vermeiden, kann ein sogenanntes ”biologisches Stenting” durchgeführt werden, bei dem nur ein beschichteter Katheterballon, ohne irgendeinen Stent, d. h. die Gefäße werden an einer verengten Stelle durch die Dilatierung des beschichteten Katheterballons erweitert, wobei, während der Katheterballon für eine kurze Zeit dilatiert wird, eine ausreichende Menge des pharmakologischen Wirkstoffs an die Gefäßwand übertragen wird, um eine Wiederverengung oder einen Wiederverschluss des Gefäßes wegen der Erweiterung des Gefäßes und der Wirkstoffabgabe zu vermeiden.
Solche beschichteten Katheterballone sind bereits aus WO 2005/089855 A1 bekannt, und die internationale Patentanmeldung WO 2004/028582 A1 offenbart mehrfach gefaltete Ballons, die mit einer Zusammensetzung eines pharmakologischen Wirkstoffs und einem Kontrastmittel beschichtet sind, vorzugsweise innerhalb der Falten. Eine Methode zum Sprühbeschichten von Katheterballonen wird in WO 2004/006976 A1 beschrieben.
Wir haben früher gezeigt ( DE 10 2007 003 184 A1 ), dass es messbare Paclitaxelkonzentrationen im Koronararteriengewebe nach Behandlung mit einer paclitaxelbeschichteten Ballondilatierung (Paclitaxel in DMSO) einer Koronararterie vom Schwein gibt. Allerdings stellt die relativ lange Inflatierungszeit (60 s), um eine messbare Paclitaxeleindringung in die Arterienwand zu erreichen, den Nachteil des beschichteten, dilatierbaren Katheterballons des Stands der Technik dar. Die üblicherweise empfohlene Inflatierungszeit von 60 s kann verlängerte Ischämien und arterielle Verletzungen verursachen.
Darüber hinaus haben wir, wie andere Forschungsgruppen auch, gefunden, dass die bisher gemessenen Paclitaxelkonzentrationen in Koronararterien vom Schwein nach Behandlung mit den Paclitaxel beschichteten Katheterballons des Stands der Technik nicht wirksam waren, um einen therapeutischen Effekt auf die Restenoseinhibierung auszuüben.
Dr. Cortese vom Ospedale Misericordia di Grosseto (Italien) hielt 2009 bei der European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EuroPCR) einen Vortrag über die klinische PICCOLETO-Studie (www.europer.com), in der er die Wirksamkeit eines Paclitaxel beschichteten Stents mit einem Paclitaxel beschichteten Katheterballon ohne weitere Zusätze verglich. Die klinische Studie wurde nach 2/3 der Zeit abgebrochen, weil es bereits ersichtlich geworden war, dass der Paclitaxel beschichtete Katheterballon in seinen Händen keinen Effekt im Vergleich zum Paclitaxel beschichteten Stent zeigte. Es muss deutlich gemacht werden, dass ein mit reinem Paclitaxel beschichteter Katheterballon, d. h. nur Paclitaxel ohne irgendwelche weiteren Verbindungen oder Zusätzen wie Penetrationsverstärker, Verbindungen zur Mizellenbildung, Lösungsvermittler, Kontrastmittel, Harnstoff, organischen Säuren, organischen Säureester, oligomere oder polymere Substanzen oder ähnliche, offensichtlich nicht wirksam war, um Restenose zu verringern, und daher therapeutisch nicht nutzbar war.
Bruno Scheller und Ulrich Speck et al., Circulation 2004, 110, 810–814 wiesen nach, daß mit reinem Paclitaxel beschichtete Katheterballone gar keinen therapeutischen Effekt zeigten. Ein therapeutischer Effekt wurde nur erreicht, falls das Paclitaxel mit der Kontrastmittellösung ULTRAVIST^® kombiniert wurde. ULTRAVIST^® ist eine Lösung des Kontrastmittels lopromid. Die gleiche Beobachtung wurde von Cremers et al., Clin. Res. Cardiol., 2008, 97 – Suppl. 1 gemacht. Sie verglichen den mit Paclitaxel und ULTRAVIST^® beschichteten PACCOCATH^® Katheterballon mit dem mit Paclitaxel beschichteten DIOR^® Katheterballon der ersten Generation. Der späte Lumenverlust wurde in Schweinen nach Behandlung mit PACCOCATH^® oder einem nur mit Paclitaxel beschichteten DIOR^® Katheterballon der ersten Generation gegen eine Kontrollgruppe bestimmt. Behandlung mit PACCOCATH^® führte zu einer signifikanten Verringerung des späten Lumenverlustes, wobei die mit dem DIOR^® Katheterballon behandelte Gruppe in ihren Händen keine signifikante Verringerung des späten Lumenverlustes zeigte.
Durch die Tatsache, dass der Wirkstoff Paclitaxel sich als besonders nützlich für die Verhinderung von Restenose erwiesen hat, wie vor allem im europäischen Patent Nr. EP 0 706 376 B1 gesehen werden kann, während dagegen beschichtete Stents nachteilig sind hinsichtlich der oben beschriebenen Spätthrombosen, ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, den Wirkstoff in derartiger Weise auf einen Katheterballon aufzubringen, dass eine Beschichtung entsteht, die leicht vom Ballon abgelöst wird und effektiv an die Gefäßwand übertragen werden kann, so dass ein therapeutischer Effekt hinsichtlich der Verringerung von Restenose erzielt werden kann.
Besagte Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren und den Beispielen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass eine Beschichtungsmethode des nachfolgenden Typs für das Lösen der besagten Aufgabe besonders geeignet ist.
Besagte Methode zum Beladen oder Beschichten von dilatierbaren Katheterballonen umfasst die folgenden Schritte:

I) Bereitstellen eines unbeschichteten Katheterballons; und
IIA) Bereitstellen einer Lösung von Paclitaxel und Schellack; oder 116) Bereitstellen einer Lösung von Paclitaxel und Bereitstellen einer Lösung von Schellack; und
IIIA) Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Paclitaxel und Schellack; oder
IIIB) Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Paclitaxel und anschließend mit der Lösung von Schellack oder Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Schellack und anschließend mit der Lösung von Paclitaxel;
IV) Trocknen des beschichteten Katheterballons.

Darüber hinaus ist die Erfindung auf einen Katheterballon gerichtet, umfassend eine Beschichtung mit Paclitaxel und Schellack. Der Begriff „unbeschichtet”, wie hier verwendet, bezieht sich auf einen Katheterballon mit einer glatten oder strukturierten oder aufgerauten Oberfläche ohne jede Wirkstoffbeschichtung, d. h. die Ballon Oberfläche umfasst keine pharmazeutisch wirksames Agens und besonders keinen antiproliferativen, antioangiogenen oder Antirestenosewirkstoff und keine Beschichtung, enthaltend einen antiproliferativen, antioangiogenen oder Antirestenosewirkstoff.
Es wurde überraschend gefunden, dass solch eine Paclitaxel-Schellack-Beschichtung therapeutisch höchst nützlich ist, um Blutgefäße offen zu halten, um den späten Lumenverlust zu reduzieren und um Restenose zu reduzieren. Im Vergleich zu dem mit reinem Paclitaxel beschichteten Katheterballon (DIOR^® 1. Generation), der gemäß der Studie von Dr. Cortese nicht wirksam ist, um Blutgefäße offen zu halten oder um den späten Lumenverlust zu reduzieren oder um Restenose zu reduzieren, war es sehr überraschend, dass eine Kombination aus Paclitaxel und Schellack zu einem höchst nützlichen Katheterballon führt. Deshalb stellt die vorliegende Erfindung einen Katheterballon und einen Ballonkatheter, umfassend einen Katheterballon, beschichtet mit einer Kombination aus Paclitaxel und Schellack, der sogar nach kurzer Dilatierungszeit von 30 Sekunden therapeutisch höchst nützlich ist, um Blutgefäße offen zu halten und um den späten Lumenverlust zu reduzieren und um Restenose zu reduzieren, bereit.
Es war höchst überraschend, dass durch das Verwenden eines Ballonkatheters, der einen mit Paclitaxel und Schellack beschichteten Katheterballon aufweist, nach einer Balloninflatierungszeit von nur 30 Sekunden (s), die weniger arterielle Verletzungen verursacht und von den Patienten unter klinischen Umständen besser toleriert wird, effektive Gewebekonzentrationen von Paclitaxel erreicht wurden. Nach 30 Sekunden wird die longitudinale/horizontale Gewebssättigungsgrenze erreicht mit weiterer geringfügiger Zunahme in der Gewebswirkstoffkonzentration nur in der vertikalen Richtung. Die Inflatierungszeit von 30 s mit Paclitaxel und Schellack beschichteten Katheterballons ist so wirksam wie die Inflatierungszeit von 60 s oder 2 × 30 s, die üblicherweise für wirkstofffreisetzenden Ballons empfohlen wird. Längere Inflatierung des Ballons führt zu einer unerwünschten Freisetzung des Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf. Kurze Exposition von Paclitaxel an die arterielle Wand resultiert in einer Eindringung des Wirkstoffs in sowohl longitudinaler als auch vertikaler Richtung. Im Gegensatz zu wirkstofffreisetzenden Stents ist die Wirkstoffabgabe bei Verwendung eines wirkstoffbeschichteten, dilatierbaren Katheterballons rasch und homogen, die maximale Gewebswirkstoffkonzentration zu Zeit des höchsten Grades an Behandlungsmethoden induzierter örtlicher Gewebsverletzung, die wiederum die restenotische und thrombotische Kaskaden auslöst, erreichend.
WO 2008/046641 offenbart beschichtete Implantate mit Bezug auf Stents, insbesondere die in vitro Freisetzungskinetiken von mit 1,0% Rapamycin ohne Schellackmischung und 1,0% Rapamycin/0,5% Schellackgemisch beschichteten Stents zeigend. Schellack hatte eine profunde Auswirkung auf das stentbasierte Rapamycin durch das langfristige Verzögern der Wirkstofffreisetzung. Unbeschichtete Stents mit Rapamycin setzten den Wirkstoff effizienter frei im Gegensatz zu Schellack und Rapamycin beschichtete Stents, die den Wirkstoff viel langsamer freisetzten. Schellack wurde als nützlich angesehen, um die Freisetzungskinetik einer implantatbasierten, z. B. einer stentbasierten, Verbindung zu modulieren, um die Freisetzungskinetik zu verlangsamen (mehr als 60 Tage), die benötigt wird, um In-Stent-Restenose nach 6–9 Monaten im Verlauf zu verhindern,
Solch eine Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung ist nicht günstig für einen Katheterballon, wo es das Ziel ist, im Gegensatz zu einem Stent, so viel des beschichteten Wirkstoffs innerhalb einer Zeitspanne so kurz wie möglich freizusetzen, um die Inflatierungszeit auf ein absolutes Minimum zu verkürzen. Daher war es überraschend und unerwartet, dass ein mit Paclitaxel und Schellack beschichteter Katheterballon in einem profunden Anstieg der Wirkstofffreisetzung resultierte im Vergleich zu einem Katheterballon, der nicht mit Schellack beschichtet war. WO 2008/046641 implizierte eher, dass Schellack, kombiniert mit einem Wirkstoff, zu einer stabilen Formulierung führt, die den Wirkstoff sehr langsam über einen langen Zeitraum (Monate) freisetzt und nicht für eine schnelle Wirkstofffreisetzung geeignet sein würde. Mit der erfindungsgemäßen Methode beschichtete Katheterballone ergaben eine bis zu 20fach höhere Gewebekonzentration im Vergleich zu Ballontypen des Stands der Technik (Posa et al., Coron Artery Dis, 2008, 19, 243–7), eine optimale Gewebekonzentration für die Inhibierung der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen bereits nach einer Dilatierung für 30 s erreichend. Die Wirksamkeit einer kurzen Paclitaxelexposition an die Gefäßwand wurde im Überdehnungsverletzungsmodell durch die signifikant kleinere neointimale Hyperplasie im Vergleich zu dem unbeschichteten Katheterballon gezeigt (4). Gegebenfalls kann die Inflatierungszeit sogar weiter verkürzt werden, um die Wirkstoffmenge, die in das Gewebe freigesetzt wird, zu kontrollieren. Wahlweise kann die Menge an Wirkstoffbeschichtung auf dem Katheterballon verringert werden, weil die Freisetzung des Wirkstoffs viel effizienter ist, bis zu 20fach, im Vergleich zu bekannten beschichteten Katheterballons. Folglich war es für einen Fachmann nicht offensichtlich, dass Schellack die Wirksamkeit eines Paclitaxel beschichteten Katheterballons erhöhen würde und einer weitere Verringerung der Dilatierungszeit ermöglichen würde. Im Gegenteil würde der Fachmann auf der Basis der offenbarten Ergebnisse für den Paclitaxel-Schellack beschichteten Stent eher erwarten, dass die Anwesenheit von Schellack die Freisetzung von Paclitaxel verzögern würde, was zu längeren Dilatierungszeiten führen würde, um ausreichende Gewebskonzentrationen an Paclitaxel zu erreichen.
Bei Verwenden des mit Paclitaxel und Schellack beschichteten Katheterballons wurde sowohl eine horizontale/longitudinale (angrenzende Referenzsegmente) Verteilung von Paclitaxel als auch eine vertikale Wirkstoffeindringung in des Gewebe bis zu einer Tiefe von 2 mm erreicht; dies ermöglicht wirksame Wirkstoffkonzentrationen sogar in der Anwesenheit einer dicken Plaque einer atherosklerotischen Koronararterie. Die Verwendung eines mit Paclitaxel und Schellack beschichteten Ballonkatheters ergab eine bis zu 20fach höhere Gewebskonzentration verglichen mit nur Paclitaxel beschichteten Ballontypen, eine optimale Gewebskonzentration für die Inhibierung der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen. Die Balloninflatierungszeitabhängigkeitsstudie zeigte maximale Paclitaxelgewebekonzentration nach einer Balloninflatierungszeit von 30 s, mit minimaler weiterer Zunahme in Gewebswirkstoffkonzentration nach 45 sm und Freisetzung des Wirkstoffs in den Kreislauf nach einer einminütigen Inflationszeit. Die Balloninflatierungszeit von 30 s verursachte weniger arterielle Verletzungen und wird von den Patienten in einem klinischen Umfeld besser toleriert. Eine Studie zeigte auch die Wirksamkeit einer kurzen Paclitaxelexposition an die Gefäßwand, wie durch eine signifikant kleinere neointimale Hyperplasie im Vergleich zu einem herkömmlichen Ballon in einem Überdehnungsverletzungsmodell. Die Studien wurden mit Paclitaxel und Schellack beschichteten Katheterballon durchgeführt, wobei das Gewichtsverhältnis von 100:1 bis 1:100 war. Die Paclitaxelfreisetzung war am besten bei Verhältnissen von 10:1 bis 1:10; allerdings konnte die Paclitaxelfreisetzung bis zu einem Paclitaxel-Schellack-Verhältnis von bis zu 100:1 bis 1:100 gemessen werden.
Im vergleich zu wirkstofffreisetzenden Stents, bei denen ungefähr 85% der gestenteten Plaqueoberfläche nicht von Streben bedeckt ist, erlauben mit Paclitaxel und Schellack beschichtete Katheterballon eine homogene Verteilung einer antiproliferativen Verbindung, die über die direkt von den Stentstreben bedeckte Fläche hinausgeht. Zusätzlich verstärkt diese Gleichförmigkeit der Befreiung die Wirksamkeit des Wirkstoffs zur Gefäßwand. Die Wirkstoffkonzentration innerhalb des Gefäßes ist zur Zeit der Verletzung am höchsten, wenn die entzündlichen und proliferativen Prozesse am heftigsten sind. Bei m Vergleich von mit fluoreszierenden Paclitaxelkonjugaten beschichteten Ballons und Stents mit Polymerträgerbeschichtung konnten wir zeigen, dass nur eine kleine Menge an Paclitaxel ungleichmäßig an der Gefäßwand verteilt war nach Verwendung eines wirkstofffreisetzenden Stents; im Gegensatz dazu fanden wir eine gleichmäßige Verteilung hoher Mengen an Paclitaxel falls der erfindungsgemäß beschichtete Katheterballon verwendet wurde.
Bei Verwendung des Überdehnungsverletzungsmodells von Koronararterien ergab der mit Paclitaxel und Schellack beschichtete Katheterballon eine geringere neointimale Hyperplasie verglichen mit der herkömmlichen Ballonverwendung, sogar ohne ergänzende Stenteinsetzung. Der Verletzungsgrad war relativ gering mit vollständiger Endothelialisierung in beiden Gruppen trotz des Ballon-Arterien-Verhältnisses von 1,3:1, auf einen schnellen Heilungsprozess nach der Ballonüberdehnungsverletzung hinweisend. Darüber hinaus waren der Fibrin- und Entzündungsgrad auch relativ niedrig, und keine Fremdkörperreaktion oder granulomatöse Reaktion wurde gefunden. Diese Befunde heben die Vorteile der ausschließlichen Verwendung von Paclitaxel und Schellack beschichteten Katheterballonen hervor, besonders falls verglichen mit den histopathologischen Folgen koronarer Stenteinsetzungen.
Bei einer Ausführungsform ist der mit Paclitaxel und Schellack beschichtete Ballonkatheter weiter charakterisiert, dadurch dass nach Balloninflatierung für 30 s bevorzugt > 25% des Paclitaxels von der Ballonoberfläche freigesetzt werden, mehr bevorzugt > 30%, mehr bevorzugt > 40%, weiter mehr bevorzugt > 50%, sogar mehr bevorzugt > 60% am meisten bevorzugt > 70%. Folglich ist eine Dilatierungszeit von ≤ 30 Sekunden für eine einzelne Dilatierung bevorzugt. Überdies ist eine Gesamtdilatierungszeit von ≤ 60 Sekunden bevorzugt, was bedeutet, dass die einzelne Dilatierung von ≤ 30 Sekunden einmal wiederholt wird.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der mit Paclitaxel und Schellack beschichtete Katheterballon weiter dadurch charakterisiert, dass nach einer Balloninflatierungszeit von 30 Sekunden im dilatierten Segment 45 Minuten nach Dilatierung eine Paclitaxelgewebskonzentration von bevorzugt > 10 μM/L, mehr bevorzugt > 30 μM/L, sogar mehr bevorzugt > 50 μM/L, weiter mehr bevorzugt > 80 μM/L, sogar mehr bevorzug > 100 μM/L, weiter bevorzugt > 120 μM/L, am meisten bevorzugt > 140 μM/L erreicht werden kann.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der mit Paclitaxel und Schellack beschichtete Katheterballon dadurch charakterisiert, dass nach einer Balloninflatierungszeit von 15 s im dilatierten Segment 45 Minuten nach Dilatierung eine Paclitaxelgewebekonzentration von bevorzugt > 1 μM/L, mehr bevorzugt > 3 μM/L, sogar mehr bevorzugt > 5 μM/L, weiter mehr bevorzugt > 8 μM/L, sogar mehr bevorzug > 10 μM/L, weiter bevorzugt > 15 μM/L, am meisten bevorzugt > 20 μM/L erreicht werden kann.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der Katheterballon mit Paclitaxel und Schellack beschichtet, wobei das Gewichtsverhältnis von Paclitaxel zu Schellack von 100:1 bis 1:100, bevorzugt 95:1 bis 1:95, mehr bevorzugt 90:1 bis 1:90, mehr bevorzugt 85:1 bis 1:85, weiter bevorzugt 80:1 bis 1:80, mehr bevorzugt 75:1 bis 1:75, mehr bevorzugt 70:1 bis 1:70, mehr bevorzugt 65:1 bis 1:65, mehr bevorzugt 60:1 bis 1:60, mehr bevorzugt 55:1 bis 1:55, mehr bevorzugt 50:1 bis 1:50, mehr bevorzugt 45:1 bis 1:45, mehr bevorzugt 40:1 bis 1:40, mehr bevorzugt 35:1 bis 1:35, mehr bevorzugt 30:1 bis 1:30, mehr bevorzugt 25:1 bis 1:25, mehr bevorzugt 20:1 bis 1:20, sogar mehr bevorzugt 15:1 bis 1:15, weiter bevorzugt 10:1 bis 1:10 und am meisten bevorzugt 5:1 bis 1:5 ist.
Die Paclitaxelkonzentration in der frisch gefrorenen Arterienwand und Ballonoberfläche wurde mit Hochdurchsatz-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen. Nach dem Auftauen wurden die Gewebe bei Umgebungstemperatur gewogen und in Abhängigkeit von Gewichtsdifferenzen wurde Ethanolvolumen hinzugefügt (ausreichend Ethanol um das Gewebe vollständig zu bedecken). Dann wurden die Proben für 40 min mit Ultraschall behandelt, und 200 μl Aliquote wurden dann zentrifugiert und für die nachfolgenden Messungen gelagert. Eine Eichkurve wurde für den Bereich zwischen 50 und 5000 ng/mL erstellt. Für die Messung der auf der Ballonoberfläche verbleibenden Paclitaxelkonzentration wurde der Katheterballon für 5 Minuten in Ethanol (> 96%) getaucht. Die erhaltene Lösung wurde für weitere 5 Minuten wirbelnd gemischt und dann zentrifugiert. Der Überstand wurde für die HPLC-Messung verwendet. Die Proben für die Eichkurve wurden durch Verdünnung einer Stammlösung mit einer Konzentration von 1000 μg/mL hergestellt. Aliquote aller Proben (Proben vom Gewebe oder Ballon und Eichkurve) wurden in Autosampler-Gefäße überführt und das gleiche Volumen an 0,1% Ameisensäure wurde hinzugefügt. Die Flussrate des HPLC-Systems war 0,2 mL/min durch eine OSD Hypersil-Saule (ThermoElectron Corporation), Partikelgröße 5 μ, Porengröße 120 Å. Die isokratische mobile Phase bestand aus 70% Methanol und 30% 0,1-prozentiger Ameisensäuren. Paclitaxel wurde mit Massenspektrometrie im Mehrfachreaktionsüberwachungsmodus bei einer Transition von 85 to 105 AMU für Paclitaxel detektiert. Die Gewebskonzentration von Paclitaxel wurde in μM/L dargestellt, deren Messung unabhängig vom Probengewicht ist.
Jeder beliebige kommerziell erhältliche dilatierbare Katheterballon kann als Katheterballon verwendet werden. Sogenannte Mehrfaltenballone (Multifold-Ballone) werden verwendet, wie zum Beispiel in der internationalen Patentanmeldung WO 94/23787 A1 von David H. Rammler, Labintelligence, USA, beschrieben; oder der internationalen Patentanmeldung von Scimed Life Sciences, Inc., USA; oder der internationalen Patentanmeldung WO 2004/028582 A1 von Prof. Dr. Ulrich Speck dem europäischen Patent Nr. EP 0519063 B1 von Medtronic Inc., USA.
Solche Ballone werden mit Falten oder Flügeln versehen, im westlichen geschlossene Höhlungen bildend, wenn der Ballon in seinem deflatierten Zustand ist, aber während der Dilatierung auswärts biegend und fähig seiend zum Freisetzen der in den Falten enthaltenen Substanzen beziehungsweise zum Drücken der besagten Substanzen gegen die Gefäßwand.
Solche Ballone sind vorteilhaft, weil die von den Falten umschlossenen Substanzen beziehungsweise das von den Falten umschlossene Paclitaxel während der Einführung durch den Katheter vor einer zu frühen Ablösung geschützt werden.
Um das wirksame Agens Paclitaxel vor einer frühen Ablösung vom Katheterballon zu schützen, kann Paclitaxel auch in eine Trägersubstanz, bevorzugt einen polymeren Träger, inkorporiert oder eingebettet werden. Schellack ist der am meisten bevorzugte biologisch biodegradierbare polymere Träger. Unabhängig von der Quelle für Schellack, waren alle Arten an Schellacktypen, die von verschiedenen Orten oder von verschiedenen Insekten erhalten wurde, in der Lage, die erfindungsgemäßen Ergebnis zu erzielen, so dass jede beliebe Art oder Sorte an Schellack mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Daher gibt es keine Limitierungen hinsichtlich Schellacks.
Schellack ist ein natürliches, aus den drüsigen Absonderungen etlicher Lackproduzierender Insekten hergestelltes Harz. Lack-Insekten zählen zur Gattung der Hemiptera, Superfamile Coccoidea wie Metatachardia, Laccifer, Tachordiella und anderen; jedoch sind Mitglieder zweier Familien – Lacciferidae und Tachardinidae – mehr bedeutend für die Lackproduktion. Die eine, die kommerziell gehalten wird, ist Kerria lacca, die auch unter den Synonymen Laccifer lacca Ker, Tachardia lacca, and Carteria lacca bekannt ist. Kerria lacca ist eine indische Schildlaus, der die Zweige von zahlreichen Bäumen wie Butea frondos Rosch, Acacia arabica Willd und Ficus religiosa Linn in Südostasien befällt. Schellack ist das einzige, kommerziell verwendete natürliche Harz tierischen Ursprungs und ist sehr verschieden von allen anderen natürlichen Harzen. In letzter Zeit, da sich ein neues Bewusstsein über die Umwelt und die Toxizität von chemischen Rohmaterialen überall bemerkbar macht, gewinnen Schellack und modifizierte Schellackharze an Bedeutung wegen ihrer interessanten und einzigartigen Merkmale. Abgebrochene Zweige werden als Sticklack verkauft und, nach dem Mahlen und Waschen mit Wasser, um Holz und rote Pigmente (Lack-Farbstoff) zu entfernen, erhält man Körnerlack. Säuberung des Körnerlacks führt zu dem homogeneren Produkt, bekannt als Schellack. Dessen Verwendung begann in Europa gegen Ende des 16. Jahrhunderts vor allem als Firnis (hauptsächlich bekannt als „französische Politur”) für hölzerne Objekte, Musikinstrument und Vergoldung, als Schutz für Vinylscheiben und Wandgemälde, als ein Isoliermaterial für frühe Radios und anderen elektrischen Werkzeugen und als ein Klebstoff für die Restaurierung von Töpferwaren.
Unverarbeitetes Schellackmaterial besteht aus 70–80% Harz, 4–8% Farbstoff, 6–7% hartes und hochglänzendes Wachs, 3% Wasser, bis zu 9% pflanzlichen und tierischen Verunreinigungen und Geschmacksstoffen. Schellackharz ist eine komplizierte Mischung aus aliphatischen (60%) und Sesquiterpensäuren (32%) und deren Estern. Sesquiterpensäuren sind Jalarsäure und Lacci-Jalarsäure (Strukturen I und II), und aliphatische Säuren sind Aleuritinsäure (III) und Butolsäure.
Eine Möglichkeit zur chemischen Beschreibung des Harzmoleküls ist ein Strukturmodell, bei dem in jedem Fall 4 Moleküle Jalarsäure oder Lacci-Jalarsäure und Aleuritinsäure über Esterbindungen alternierend verbunden sind.
Seine chemische Zusammensetzung ist annähernd konstant, obwohl die Menge einiger Bestandteile sich in Abhängigkeit von der Art des Wirtsbaumes, auf dem die Insekten leben, ändert. Aus diesen Säuren werden durch Cannizzaro-ähnliche Disproportionierung unter alkalischer Hydrolyse Schellolsäure (IV) und abgeleitete Verbindungen synthetisiert. Diese Verbindungen sind 9,10,16-Trihydroxypalmitinsäure (Aleuritinsäure) CAS [53-387-9] Schellolsäure (IV)
Eine Modifizierung mit anderen natürlichen oder synthetischen Harzen oder Copolymerisation mit verschiedenen Monomeren ist möglich, um Schellack, modifizierte Schellackharze und Schellack-Copolymere mit Harnstoff, Melamin, Formaldehyd, Isocyaniden, zu vernetzen; andere chemische Prozesse wie Polymerisation, Hydroxylierung, Freilegung sind möglich.
Von Schellack gibt es die nachfolgenden Handelsklassen:

– Körnerlack
– Handgewonner Schellack
– Maschineller Schellack
– Entwachster Schellack
– Entwachster und gebleichter Schellack
– Aleuritinsäure

Die wichtigsten Eigenschaften von Schellack sind:

– Schellack ist ein hartes natürliches Harz
– Schellack besitzt eine gute Beständigkeit gegen Lösungsmittel
– Schellack basiert auf Kohlenwasserstoffe
– Schellack ist nicht toxisch
– Schellack ist thermoplastisch
– Schellack ist physiologisch unbedenklich
– Schellack ist in der Nahrungsmittelindustrie für verschiedene Anwendungen zugelassen
– Schellack ist nicht UV-beständig
– Schellack ist in niedrigen Alkoholen löslich
– Schellack besitzt exzellente dielektrische Eigenschaften, eine hohe dielektrische Stärke, eine niedrige dielektrische Konstanten, eine gute Kriechwegfestigkeit usw.
– Schellack besitzt einen niedrigen Schmelzpunkt (65–85°C).
– Schellack ist in wässrig-alkalischen Lösungen wasserlöslich
– Beschichtungen ändern unter UV-Bestrahlung ihre elektrischen Eigenschaften nicht
– Schellack weist hervorragende Film bildende Eigenschaften auf
– Schallack besitzt eine geringe Wärmeleitfähigkeit, und ein niedriger Expansionskoeffizient bildet glatte, hochglänzende Filme und Oberflächen
– Schellackbeschichtung weist eine gute Anhaftung an viele Beschichtungen auf und kann poliert werden
– Schellack kann quervernetzt werden, um andere natürliche/synthetische Harze zu modifizieren

Beispiele für industrielle Anwendungen sind:

– Beschichtung von Pillen und Tabletten
– Beschichten von Früchten
– Kosmetika
– Französische Politur für den Oberflächenüberzug, Versiegelung
– Optische Rahmen

Die erfindungsgemäßen Katheterballone wurden sowohl mit Schellack verschiedener Handelsklassen als auch unterschiedlicher Chargen, die sich in den Lack-Insekten und Typ des Wirtsbaums als auch dem Erntezeitpunkt unterschieden, beschichtet. Es gab keine Unterschiede in der beobachtbaren Paclitaxelfreisetzung für die verschiedenen Paclitaxel-Schellack-beschichteten Katheterballone.
Um besagten Träger Schellack oder weitere zusätzliche Träger auf die Katheterballonoberfläche aufzubringen, kann die Trägersubstanz der Paclitaxellösung zugesetzt werden oder kann als eine zweite Lösung ohne oder sogar wieder mit Paclitaxel aufgebracht werden. Solche Lösungen, enthaltend Paclitaxel und/oder Schellack und optional weitere Trägersubstanzen, werden dann auf die Katheterballonoberfläche aufgebracht mittels herkömmlicher Beschichtungsverfahren, insbesondere Spritz-, Sprüh- oder Tauchverfahren.
Geeignete zusätzliche Träger sind solche Substanzen, die auch als Ballonmaterial verwendet werden, insbesondere polymere und polymerisierbare Substanzen wie weiter unten aufgeführt.
Auch in solchen Fallen, bei denen die Beschichtung, d. h. das Paclitaxel, nicht durch die Falten eines Mehrfaltenballons (Multifold-Ballons) geschützt werden oder bei denen das Paclitaxel nicht in einem großen Überschuss an Schellack eingebettet ist, kann eine ausreichende Menge des reinen wirksamen Agens Paclitaxel auf den Katheterballon aufgebracht werden, so dass sogar einschließend einer berechnete Menge an
Das Paclitaxel ist in den Schellack eingebettet, wobei ungefähr 30% der Gesamtmenge während der Einführung des Katheterballons frühzeitig abgelöst werden, so dass da noch eine ausreichend hohe und therapeutische wirksame Menge an Paclitaxel auf dem Ballon vorhanden ist, sobald er seine Zielposition erreicht hat.
Deshalb ist bevorzugt, das wirksame Agens Paclitaxel vor frühzeitiger Ablösung durch Einbettung in den Schallack auf der Oberfläche des Katheterballons und optional unter den Falten des Ballons zu schützen
Im Allgemeinen kann eine Menge von 0,1 μg bis 30 μg Paclitaxel pro mm² auf die Oberfläche des zu beschichtenden Ballonkatheters auf die Oberfläche des Ballonkatheters aufgebracht werden, während eine Paclitaxelmenge von 0,5 μg/mm² bis 6 μg/mm² ausreichend ist, um den gewünschten Effekt auf die Restenoseprophylaxe zu erzielen. Vorzugsweise ist die Menge an Paclitaxel pro mm² Ballonoberfläche zwischen 1 μg/mm² und 5 μg/mm², mehr bevorzugt zwischen 1,5 μg/mm² und 4,5 μg/mm², noch mehr bevorzugt zwischen 2,0 μg/mm² und 4,0 μg/mm² und am meisten bevorzugt zwischen 2,5 μg/mm² und 3,5 μg/mm².
Bevorzugt ist auch eine Gesamtmenge an Paclitaxel von 10 bis 1000 μg pro Katheterballon und am meisten bevorzugt von 20 μ bis 400 μg pro Katheterballon.
Paclitaxel ist von verschiedenen Herstellern kommerziell erhältlich. Paclitaxel ist unter dem Handelsnamen Taxol^® bekannt und wird auch mit verschiedenen synonymen Namen bezeichnet wie:
BMS 181339-01, BMS-181339, BMS-181339-01, Capxol, DRG-0190, DTS-301, Ebetaxel, Genaxol, Genexol, Genexol-PM, HSDB 6839, Intaxel, KBio2_002509, KBio2_005077, KBio2_007645, KBio3_002987, KBioGR_002509, KBioSS_002517, LipoPac, MBT 0206, MPI-5018, Nanotaxel, NCI60_000601, Nova-12005, NSC 125973, NSC-125973, NSC125973, Onxol, Pacligel, Paxceed, Paxene, Paxoral, Plaxicel, QW 8184, SDP-013, TA1, Tax-11-en-9-on, TaxAlbin, Taxol A, Xorane der Yewtaxan.
Seine chemische Struktur ist wie folgt:
IUPAC-Nomenklatur ist wie folgt: [2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-(benzoylamino)-hydroxybenzene-propionsäure 6,12b-bis-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-ylester).
Paclitaxel ist in hohem Maße in Dimethylsulfoxid (DMSO) und Methanol als auch in wasserfreiem Ethanol löslich, aber es ist vergleichsweise schlecht löslich in Wasser. Paclitaxel ist besonders bei einem pH zwischen 3 und 5 stabil and für lange Zeiträume gelagert werden, wogegen es bei alkalischem pH vergleichsweise instabil ist.
Als Lösungsmittel für Paclitaxel werden Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Ethylacetat, Ethanol und Methanol verwendet. Für den Ballonkatheter verwendete Materialien sind solche Materialien wie weiter unten aufgeführt, wobei die nachfolgenden Polymer besonders bevorzugt werden: Polyamide, Block-Copolymere von Polyamiden, Polyether und Polyester, Polyurethane, Polyester und Polyolefine.
Das erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren kann auf zwei alternativen Weisen durchgeführt werden. Ein Katheterballon und vorzugsweise ein unbeschichteter Katheterballon oder ein Katheterballon ohne jedes freisetzbare wirksame Agens in seiner Oberfläche wird bereitgestellt. Dann wird eine Lösung von Paclitaxel zusammen mit Schellack in einem geeignetem Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, DMSO, THF, Chloroform, Methylenchlorid oder ähnlich hergestellt und aufgebracht mittels herkömmlicher Beschichtungsverfahren wie Sprühbeschichten, Tauchbeschichten usw., um nach dem Trocknungsschritt eine feste Paclitaxel-Schellack-Beschichtung auf der Oberfläche des Katheterballons zu erhalten (Schritte I + IIA + IIIA + IV).
Eine alternative Weise ist, eine Paclitaxellösung und eine, zweite, Schellacklösung herzustellen, und beide Lösungen gleichzeitig oder anschließend aufzubringen, um nach dem Trocknungsschritt eine feste Paclitaxel-Schellack-Beschichtung auf der Oberfläche des Katheterballons zu erhalten (Schritte I + IIB + IIIB + IV).
Die Beschichtungsschritte IIIA) und IV) beziehungsweise IIIB) und IV) können mehrmals bei den erfinderischen Beschichtungsverfahren wiederholt werden. Typischerweise wird die Beschichtungsprozedur einmal oder zweimal oder dreimal wiederholt, aber die besagte Wiederholung ist nicht zwingend. Sogar eine Beschichtungsprozedur kann für die Aufbringung der benötigten Menge an Paclitaxel und Schellack auf den Katheterballon ausreichend sein.
Der Trocknungsschritt IV) kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zu 50°C und bei Atmosphärendruck oder unter reduziertem Druck bis Hochvakuum durchgeführt werden. Falls die Beschichtungsschritte III) [IIIA) oder IIIB)] wiederholt wird, werden die Trocknungsschritte IV) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt, während vorzugsweise nach dem letzten Beschichtungsschritt des Zyklus der Trocknungsschritt intensiver ist, d. h. länger oder unter Vakuum oder mit erhöhter Temperatur.
Der Katheterballon ist dilatierbar oder expandierbar und ist am meisten bevorzugt ein Angioplastiekatheterballon, der ohne gekrimpten Stent oder mit einem gekrimpten Stent verwendet werden könnte. Als Stent könne alle Arten herkömmlicher Stents wie selbstexpandierbare Stents, nicht-selbstexpandierbare Stents, Metallstents, Polymerstents, biodegradierbare Stents, Bifurkationsstents, unbeschichtete (blanke) Stents, Polymer beschichtete Stents, Wirkstofffreisetzung beschichtete Stents, Stents mit einer reinem wirksamen Agensbeschichtung usw. verwendet werden.
Überdies kann der Stent auf den Katheterballon gekrimpt werden, bevor die erfinderische Beschichtungsmethode ausgeführt wird, so dass der Ballonkatheter und der Stent zusammen mit einer Schellack-Paclitaxel-Beschichtung beschichtet werden. Falls der Katheterballon zuerst beschichtet und der Stent danach auf den Ballon gekrimpt wird, könnte ein Paclitaxel beschichteter Stent oder ein Paclitaxel-Schellack-beschichteter Stent verwendet werden, der die gleiche oder eine unterschiedliche Konzentration an Paclitaxel und/oder Schellack auf der Oberfäche aufweist.
Jedoch ist es bevorzugt, den beschichteten Katheterballon der vorliegenden Erfindung ohne Stent zu verwenden.
Der bereitgestellte Katheterballon ist üblicherweise ein Mehrfaltenkatheterballon (Multifold-Katheterballon), der auch unter oder innerhalb der Falten beschichtet wird. Überdies ist es möglich, die Falten selektiv zu beschichten oder zu befüllen. Die Beschichtung innerhalb oder unter den Falten besitzt den Vorteil, dass während der Einführung des Katheterballons die Beschichtung und daher das Paclitaxel gegen eine Abwaschung durch den Blutstrom geschützt sind.
Darüber hinaus kann der Katheterballon in seinem expandiertem (inflatiertem) oder deflatiertem Zustand beschichtet werden.
Die bevorzugten Lösungsmittel für Schellack und Paclitaxel sind flüchtige, leicht entfernbare Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, DMSO (Dimethylsulfoxid), THF (Tetrahydrofuran), Chloroform, Methylenchlorid.
Die gesamte Oberflächenbeladung des Katheterballons mit Paclitaxel und Schellack liegt zwischen 1 μg/mm² und 12 μg/mm². Vorzugsweise liegt die auf der beschichteten Ballonoberfläche Menge an Paclitaxel und Schellack zwischen 2 μg/mm² und 10 μg/mm² Ballonoberfläche, mehr bevorzugt zwischen 3 μg/mm² und 9 μg/mm², noch mehr bevorzugt zwischen 4 μg/mm² und 8 μg/mm², noch mehr bevorzugt zwischen 5 μg/mm² und 7 μg/mm², und am meisten bevorzugt zwischen 5,5 μg/mm² und 6,5 Paclitaxel und Schellack pro mm² Ballonoberfläche (μg/mm²).
Die erfinderische Beschichtungsmethode kann optional weiter den Schritt V) umfassen:

V) Sterilisierung der Paclitaxel und Schellack beschichteten Katheterballone.

Die Sterilisierung wird am meisten bevorzugt mit Ethylenoxid durchgeführt.
Außerdem kann die erfinderische Beschichtungsmethode optional weiter den Schritt IB) umfassen:

IB) Schützen der Teile des Ballonkatheters, die nicht beschichtet werden sollen, mit einer entfernbaren Schutzhülle.

Da der Katheterballon nur ein Teil eines Ballonkatheters ist, können die Oberflächen des Ballonkatheters, die nicht mit der Paclitaxel-Schellack-Zusammensetzung beschichtet werden sollen, durch eine entfernbare Schutzhülle wie eine Kunststofftüte oder Kunststofffolie geschützt werden, und nur der Katheterballon bleibt frei zugänglich, so dass nur der freigelegene Teil beschichtet werden wird. Nachdem das Beschichtungsverfahren vervollständigt ist, wird die Schutzhülle entfernt.
Die erfinderische Beschichtungsmethode kann optional weiter den Schritt VI) umfassen:

VI) Schützen des beschichteten Katheterballons mit einer entfernbaren Schutzhülle.

Die entfernbare Schutzhülle ist nützlich, um den Katheterballon und vor allem die Beschichtung auf dem Katheterballon zu schützen.
Wie unten ausführlich beschrieben, ist die Oberfläche des Katheterballons strukturiert, glatt, uneben, rau, mit Höhlungen versehen oder mit zur Außenseite des Ballons hin geöffneten Kanälen versehen.
Die Paclitaxel enthaltende Beschichtungslösung kann optional mindestens eine weitere Trägersubstanz enthalten. Besagte mindestens eine weitere Trägersubstanz wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, Polyvalerolacton, Poly-ε-decalacton, Polylmilchsäure, Polyglycolsäure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybutyrylsäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrat-co-valerat, Poly(1,4-dioxane-2,3-dion), Poly(1,3-dioxane-2-on), Poly-para-dioxanon, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolacton-dimethylacrylate, Poly-β-maleinsäure, Polycaprolactonbutylacrylate, Muitiblockpolymere aus Oligocaprolactonediolen und Oligodioxanonediolen, Polyetherester-Multiblockpolymere aus PEG and Polybutylenterephthalate, Polypivotolactone, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(bisphenol A-iminocarbonate), Polyorthoester, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonat, Polyiminocarbonat, Poly(N-vinyl)-pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glykosilierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxide, Propylenoxide, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäureresten in der Hauptkette, Polyetherester, Polyethylenoxide, Polyalkenoxalate, Polyorthoester als auch deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Polymer auf Proteinbasis, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pektinsäure, Aktininsäure, Carboxymethylsulfate, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan and dessen Derivative, Heparansulfate und deren Derivate, Heparine, Chondroitinsulfate, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Kollagen N-Hydroxysuccinimid, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylate, Polybutylmethacrylate, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylen, Polyvinylaromaten, Polyvinylesters, Polyvinylpyrrolidon, Polyoxymethylen, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluoroethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Siliconpolyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Siliconpolycarbonaturethane, Polyolefinelastomere, EPDM Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephthalate, Polyvaleriate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Viskose, Viskosetriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-Copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS Harze, Silicone, Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Falls eine strukturierte Oberfläche des Katheterballons gewünscht ist, kann die die Oberfläche des Katheterballons mechanisch, chemisch, elektronisch und/oder durch Bestrahlung strukturiert werden, um eine verbesserte Anhaftung von Paclitaxel zu ermöglichen und um die Abscheidung oder Kristallisation des Paclitaxels zu fördern.
Bei der Strukturierung der Oberfläche des Katheterballons muss die Oberfläche des Katheterballons im Bereich von Nanometern bis Mikrometern modifiziert werden, d. h. eine Art einer mikrounebenen Oberflächenstruktur muss bereit gestellt werden. Oberflächenstrukturierung wird vorzugsweise auf die ganze zu beschichtende Fläche des Katheterballons angewandt und kann in organisierten oder zufälligen Strukturen resultieren.
Der Katheterballon kann aus den folgenden Materialen bestehen: Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, Polyvalerolactone, Poly-ε-decalactone, Polylmilchsäure, Polyglycolsbure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolactone, Polyhydroxybutyrylsäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrat-co-valerat, Poly(1,4-dioxane-2,3-dione), Poly(1,3-dioxane-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-β-maleinsäure, Polycaprolacton-butylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactonediolen und Oligodioxanonediolen, Polyetherester-Multiblockpolymere aus PEG and Polybutylenterephthalate, Polypivotolactone, Polyglycolsaure-trimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(bisphenol A-iminocarbonate), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)pyrrolidone, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glykosilierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propane], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxide, Propylenoxide, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäureresten in der Hauptkette, Polyetherester, Polyethylenoxide, Polyalkenoxalate, Polyorthoester als auch deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Polymer auf Proteinbasis, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pektinsäure, Aktininsäure, Carboxymethylsulfate, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan and dessen Derivative, Heparansulfate und deren Derivate, Heparine, Chondroitinsulfate, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Kollagen N-Hydroxysuccinimid, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylate, Polybutylmethacrylate, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylesters, Polyvinylpyrrolidone, Polyoxymethylen, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluoroethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Siliconpolyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Siliconpolycarbonaturethane, Polyolefinelastomere, EPDM Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephthalate, Polyvaleriate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Viskose, Viskosetriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-Copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS Harze, Silicone, Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Polyamide, Block-Copolymere von Polyamiden-Polyether-Polyester, Polyurethane, Polyester und Polyolefine sind bevorzugt.
Es ist von Bedeutung, jeden Schaden an den Katheterballonen zu vermeiden, während die Ballonoberfläche strukturiert wird, und sicherzustellen, dass deren Fähigkeit zu expandieren nicht nachteilig betroffen wird. Daher dürfen die Verfahren zur Mikrostrukturierung der Ballonoberfläche nicht zur Bildung von Löchern, Mikroporen oder Rissen im Ballonmaterial führen. Idealerweise wird nur die äußere Oberfläche des Ballons, d. h. bis zu einer maximalen Tiefe von 1 mm, strukturiert.
Der dilatierbare Katheterballon kann mechanisch strukturiert werden durch den Gebrauch einer feilenartigen Vorrichtung, einer Feile oder einer Festpartikelstrahlmethode wie ein Sandstrahlverfahren.
Bei einem chemisch-mechanischen Verfahren wird eine Suspension oder Dispersion fester Teilchen in einem Lösungsmittel, insbesondere in Wasser, verwendet. Solche Methoden werden auch als chemische Polierverfahren bezeichnet. Durch das Reiben solcher Zusammensetzungen auf der Oberfläche des Ballonmaterials wird das Material angeraut, ohne dass tiefe Risse oder Löcher entstehen,
Bei einer rein chemisch strukturierenden Methode werden die Oberfläche des Ballonmaterials angreifende Säuren, Basen, Ätzchemikalien und/oder oxidierende Chemikalien verwendet. Allerdings müssen solche Chemikalien mit Vorsicht verwendet werden, da das Ballonmaterial beschädigt werden könnte, falls die Expositionszeit zu lang oder zu heftig ist.
Wenn ein elektrisches oder elektronisches Verfahren für das Strukturieren der Oberfläche des dilatierbaren Katheterballons verwendet wird, wird das Strukturieren mithilfe von Konduktoren, die durch elektrischen Stromfluss erwärmt werden, durchgeführt. Zum Beispiel kann eine feine, warme, heiße oder glühende Nadel verwendet werden, um die Oberfläche des Ballonmaterials zu schmelzen, wobei bestimmte Muster auf der Oberfläche geschaffen werden können, vor allem wenn die Nadel entlang der Oberfläche des Katheterballons bewegt wird.
Eine elegante Methode für das Schaffen von organisierten Strukturen, vor allem in Form von Mikrovertiefungen oder Mikrokanälen, kann in der Verwendung eines Lasers oder von grundsätzlich stark fokussierender Strahlung bestehen. Besagte Strahlungsmittel sind sehr genau und können besonders für die Schaffung von definierten Strukturen wie Rastern, Spiralen oder Linien verwendet werden.
Die strukturierte oder mikromodifizierte bis nanomodifizierte Oberfläche des Katheterballons als auch die nicht strukturierten Katheterballone können vor Auftragen der Beschichtungslösung mit allen gängigen Methoden benetzt werden, um die Anhaftung der Beschichtung an die Ballonoberfläche zu erhöhen.
Jede Art von gängigen Beschichtungsverfahren wie Sprühbeschichtung, Pinselbeschichtung, Tauchbeschichtung, Aufdampfung, Pipettieren und ähnliche können verwendet werden, um die Paclitaxel-Schellacklösung oder die Paclitaxellösung und die Schellacklösung auf die Ballonoberfläche aufzubringen
Der Gehalt an Paclitaxel in der Paclitaxel enthaltenden Lösung ist zwischen 1 μg bis 1 mg Paclitaxel pro ml Lösung, bevorzugt zwischen 10 μg bis 500 μg Paclitaxel pro 1 ml Lösung, mehr bevorzugt zwischen 30 μg bis 300 μg Paclitaxel pro 1 ml Lösung und am meisten bevorzugt zwischen 50 μg bis 100 μg Paclitaxel pro 1 ml Lösung. Zum Beispiel kann die Lösung von Paclitaxel in Ethanol, Aceton, Ethylacetat oder DMSO auf die Ballonoberfläche aufgebracht werden über Spritzen, Tauchen, Plasmablagerung, Pinselauftrag oder Sprühen. Während die ganze Oberfläche des Katheterballons normalerweise beschichtet wird, falls ein Tauchverfahren oder Plasmabscheidungsverfahren verwendet wird, können Spritzen, Pinseln und Sprühen verwendet werden, wenn nur ein Teil der Ballonoberfläche beschichtet werden soll.
Erfindungsgemäß muss der Katheterballon nicht vollständig beschichtet sein. Teilbeschichtung des Katheterballons oder Teilbeladung von bestimmten Strukturelementen auf der Oberfläche des Katheterballons können ausreichend sein. Ein besonderer Katheterballon einschließlich Mikronadeln oder Mikroporen oder Mikrokammern wird von der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 02/043796 A2 , ausgestellt auf Scimed Life Systems, Inc., USA, offenbart, bei der inflatierbare und strukturierte Flächen auf der Ballonoberflächen anwesend sind. In besagter Ausführungsform würde Beladung oder Inflatierung bestimmter Teile der Ballonoberfläche ausreichend sein, um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen, wobei es offensichtlich auch möglich ist, dass die gesamte Oberfläche beschichtet ist.
Ein Beispiel, bei dem es wünschenswert ist, den Katheterballon nur teilweise zu beschichtet, ist die Valvuloplastie. Ballonvalvuloplastie ist ein Verfahren, bei dem eine verengte Herzklappe über ein Verfahren aufgedehnt wird, das keine Operation am offenen Herzen erfordert. Bei manchen Leuten sind die Klappen zu eng. Ballonvalvuloplastie wird durchgeführt, um die Klappenfunktion und den Blutfluss durch Vergrößerung der Klappenöffnung zu verbessern. Sie ist eine Behandlung für Aorten-, Mitral- und Pulmonalstenose. Bei der Ballonvalvuloplastie wird ein dünner Katheterballon durch die Haut in der Leistengegend in ein Blutgefäß eingeführt und wird dann bis zur Öffnung der verengten Herzklappe vorgeschoben. Der Ballon wird aufgeblasen, um die Klappe zu dehnen und um das Klappenhindernis abzubauen. Die Verhinderung der Restenose ist auch ein Anliegen; allerdings sind Katheterballone, die auf der gesamten Oberfläche beschichtet sind, nicht geeignet, weil nur ein kleiner Teil in der Mitte des Katheterballons in Kontakt mit der Klappe kommt, wobei der Rest des Katheterballons in der Kammer und den Vorhöfen des Herzens liegt. Nach Inflation des Ballons kommen auch die Wände in der Herzkammer und den Vorhöfen des Herzen in Kontakt mit dem vollständig wirkstoffbeschichteten Katheterballon, was nicht wünschenswert ist und zu schweren Nebenwirkungen führen könnte. Der erfindungsgemäße Ballonkatheter ist nur in der Region beschichtet, die in direktem Kontakt mit der Klappe kommt und wo eine Inhibierung der Restenose erwünscht ist. Daher ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein mit Schellack und Paclitaxel beschichteter Katheterballon, bei dem nur der Teil des Katheterballons beschichtet ist, der in Kontakt mit der Herzklappe kommt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf einen Katheterballon gerichtet, der vollständig mit Schellack beschichtet ist, der aber nur um den Teil des Katheterballons, der in Kontakt mit der Herzklappe kommt, mit Paclitaxel beschichtet ist.
Darüber hinaus besteht eine andere Möglichkeit in einer teilweisen Beschichtung des Katheterballons, d. h. bestimmter Abschnitte des Katheterballons und nacheinander folgend zusätzliche Flächen bis ein, falls gewünscht, vollständig beschichteter Katheterballon erhalten wird.
Es wurde gefunden, dass vollständiges oder teilweises Befeuchten der Oberfläche des Katheterballons, der beschichtet werden soll, einen vorteilhaften Effekt dahingehend ausübt, dass die Anhaftung der Paclitaxel-Schellack-Beschichtung an die Ballonoberfläche erhört wird, falls bestimmte Lösungsmittel oder Konzentrationen für die Paclitaxel und/oder Schellack enthaltende Lösung verwendet werden
Da die Paclitaxel-Schellack-Beschichtung schwer zu charakterisieren ist, bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Paclitaxel-Schellack beschichtete Katheterballon, erhältlich durch die hier offenbarte erfinderische Beschichtungsmethode, als auch auf besagten Paclitaxel-Schellack beschichteten Katheterballon umfassende Ballonkatheter und Dilatationskatheter.
Darüber hinaus kann ein anderes wirksames Agens zu der Paclitaxel enthaltenden Lösung hinzugefügt werden. Besagtes weiteres wirksames Agens kann aus der folgenden Gruppe, umfassend oder bestehend aus, ausgewählt werden:
Abciximab, Acemetacin, Acetylvismione B, Aclarubicin, Ademetionine, Adriamycin, Aescin, Afromosone, Akagerine, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethimid, Amsacrine, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimycotica, Antithrombotica, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochinsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustine, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Combrestatin, Boswellinsäure und deren Derivate, Bruceanol A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabine, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustine, Celecoxib, Cepharanthin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cicutoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribine, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Typ natriuretisches Peptid (CNP), Cudraisoflavone A, Curcumin, Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Cytarabine, Dacarbazine, Daclizumab, Dactinomycin, Dapsone, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Daunamycin, Epirubicin, Epothilon A und B, Erythromycin, Estramustine, Etoposid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabine, Fludarabine-5'-dihydrogenphosphat, Fluoruracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabine, Ghalakinoside, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glycosid 1a,4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustine, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustine, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexate, Mercaptopurin, Thioguanine, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosine, Pentostatin, Pegaspargase, Exemestane, Letrozol, Formestan, Mycophenolat, Mofetil, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllinsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lenograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokineantagonist), Cytokinininhibitoren, COX-2-Inhibitor, Angiopeptin, Muskelzellproliferation-inhibierende monoklonale Antikörper, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandins, 1-Hydroxy-11-methoxycanthin-6-on, Scopoletin, NO-Donatoren, Pentaerythrityltetranitrat und Sydnoimines, S-Nitrosoderivative, Tamoxifen, Staurosporine, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere in der Krebstherapie verwendete Terpenoide, Verapamil, Tyrosinkinaseinhibitoren (Tyrphostins), Paclitaxel and dessen Derivative, 6-α-Hydroxy-paclitaxel, Taxotere, Mofebutazone, Lonazolac, ILdocaine, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterol, Myrtecaine, Polidocanol, Nonivamide, Levomenthol, Ellipticine, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocodazole, Bacitracin, Vitronectinrezeptorantagonisten, Azelastine, Guanidylcyclasestimulatoren, Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen-1 und -2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren inkorporiert in Virenüberträger, DNS und RNS-Fragmente, Plasminogenaktivator-Inhibitor 1, Plasminogenaktivator-Inhibitor 2, Antisense-oligonucleotide, VEGF-Iinhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefoxitin, Tobramycin, Gentamicin, Penicillins, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxaparin, Heparin, Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin, ACE-Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren, Halofuginone, Nifedipin, Tocopherol, Tranilast, Molsidomine, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomide, Etanercept, Sulfasalazin, Dicloxacillin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainide, Propafenone, Sotalol, natürliche und künstlich erhaltene Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquiroside A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nicht-steroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, antivirale Wirkstoffe, Acyclovir, Ganciclovir Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprotoziusche Wirkstoffe, Chloroquin, Mefloquin, Quinin, natürliche Terpenoide, Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolids, 4,7-Oxycycloanisomelinsäure-baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B C und D, Ursolsäure, Hyptatinsäure A, Iso-iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolide, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococuline A und B, Dihydronitidine, Nitidinchlorid, 12-β-Hydroxypregnadien-3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicine-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetine, Pancratistatin, Liriodenine, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Deoxypsorospermin, Psychorubin, Ricin A, Sanguinarin, Säure aus Manwuweizen, Methylsorbifolin, Chromone aus Spathelia, Stizophyllin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenine, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Trofosfamid, Treosulfan, Temozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismione A und B, Zeorin.
Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf dilatierbare und expandierbare Katheterballone und insbesondere auf mehrfach gefaltete Ballone für mit einer erfinderischen Methode beschichtete Katheter
Die Katheterballone werden mit im Wesentlichen reinem Paclitaxel beschichtet. Daher tragen die Katheterballone eine Schicht, bestehend aus einem wirksamen Agens in Form von in das Biopolymer Schellack eingearbeiteten Paclitaxel, wobei in besagter Schicht nur Spuren von Lösungsmittel vorhanden sind, während optional ein anderes wirksames Agens und/oder eine andere Trägersubstanz in der gleichen oder einer unterschiedlichen Menge wie das Paclitaxel oder der Schellack anwesend sein können.
Aufgrund der erfinderischen Beschichtungsmethode hat die auf der Oberfläche des Katheterballons getrocknete Paclitaxel-Schellack-Zusammensetzung eine besondere Beschaffenheit, die schwer zu charakterisieren ist, aber für die Übertragung an die Zellwand und die Inkorporierung, vor allem in die glatten Gefäßmuskelzellen, entscheidend zu sein scheint.
Im Falle von mehrfach gefalteten Ballonen, wird ein Teil einer Paclitaxel-Schellack enthaltenden Beschichtung unter den Falten bereitgestellt, falls der Ballon sich in seinem komprimierten, d. h. deflatiertem Zustand, befindet. Die besagte Menge ist ausreichend, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erreiche, sogar falls die verbleibende unbeschichtete Ballonoberfläche nicht mit dem wirksamen Agens Paclitaxel beschichtet ist.
Deswegen bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Ballonkatheter, umfassend einen erfindungsgemäß mit Paclitaxel und Schellack und optional mit einem weiteren wirksamen Agens und/oder optional mit einer weiteren Trägersubstanz oder Matrixsubstanz beschichteten Katheterballon.
Solche Katheter werden vorzugsweise für das Behandeln von verengten Gefäßabschnitten, besonders von Blutgefäßen und für die Behandlung und Prophylaxe von Stenose, Restenose, Arteriosklerose, Atherosklerose und fibrotischer Gefäßverengung verwendet.
Darüber hinaus sind die Katheterballons, die erfindungsgemäß beschichtet sind, für die Behandlung und/oder Prophylaxe von In-Stent-Restenose, d. h. einer wiederkehrenden Gefäßverengung innerhalb eines bereits eingesetzten Stents in solchen Fällen, bei denen sich die Platzierung eines zusätzlichen Stents als sehr problematisch oder aus medizinischer Sicht sogar als undurchführbar erweisen würde, geeignet. Solche In-Stent-Restenosen können wirksam, ohne eine zusätzlichen Stent einsetzten zu müssen, durch das Verabreichen eines wirksamen Agens mithilfe des erfindungsgemäß beschichteten Katheter beziehungsweise eines Katheterballons eines Dilatationskatheters, dessen Ballon erfindungsgemäß beschichtet ist, behandelt werden.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballone besonders geeignet für die Behandlung von kleinen Gefäßen, bevorzugt von solchen Gefäßen, die einen Gefäßdurchmesser von weniger als 2,25 mm aufweisen.
Die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballone werden vorzugsweise im kardiovaskulären Bereich verwendet, aber die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballone sind auch für die Behandlung von Gefäßverengungen von Gallengängen, Speiseröhre, Harnwegen, Bauchspeicheldrüse, Nierenwegen, Lungenwege, Luftröhre, Dünndarm und Dickdarm geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen mögliche Ausführungsformen der Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung auf die besagten konkreten Beispiele zu begrenzen.
Beispiele
Beispiel 1a
Ein käuflich erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem, aus einem Polyamid bestehendem Ballon wird bereit gestellt.
Die Oberfläche des Katheterballons wird durch Sandstrahlen im Bereich von Nanometern bis Mikrometern aufgeraut.
Paclitaxel (kommerziell erhältlich von Sigma, Fermentek, BC Biotech oder Arianna International) wird zusammen mit Schellack in einer Konzentration von 50 μg Paclitaxel und 100 μg Schellack pro ml Aceton in Aceton gelöst.
Die Lösung aus Paclitaxel und Schellack in Lösung wird auf den Katheterballon gesprüht und wird weitere dreimal nach dem Trocknen der beschichteten Ballonoberfläche wiederholt. Der Trocknungsschritt wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.
Nach dem letzten Beschichtungsschritt wird der Katheterballon bei reduziertem Druck getrocknet und mit Ethylenoxid sterilisiert. Dann wird die beschichtete Ballonoberfläche mit einer Schutzhülle geschützt und für den Versand oder die Lagerung verpackt.
Beispiel 1b
Ein käuflich erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem, aus einem Polyamid bestehendem Ballon wird bereit gestellt.
Paclitaxel (kommerziell erhältlich von Sigma, Fermentek, BC Biotech oder Arianna international) wird zusammen mit Schellack in einer Konzentration von 50 μg Paclitaxel und 100 μg Schellack pro ml Ethanol in Ethanol gelöst.
Die Lösung aus Paclitaxel und Schellack in Ethanol wird mit einer Mikropipette auf den Katheterballon aufgebracht.
Nach dem Beschichtungsschritt wird der Katheterballon bei reduziertem Druck getrocknet und mit Ethylenoxid sterilisiert. Dann wird die beschichtete Ballonoberfläche mit einer Schutzhülle geschützt und für den Versand oder die Lagerung verpackt.
Beispiel 1c
Ein käuflich erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem, aus einem Polyamid bestehendem Ballon wird bereit gestellt.
Paclitaxel (kommerziell erhältlich von Sigma, Fermentek, BC Biotech oder Arianna International) wird zusammen mit Schellack in einer Konzentration von 50 μg Paclitaxel und 100 μg Schellack pro ml Ethanol in Ethanol gelöst.
Die Lösung aus Paclitaxel und Schellack in Ethanol wird durch Tauchen (Tauchbeschichtung) des Katheterballons auf den Katheterballon aufgebracht.
Nach dem Beschichtungsschritt wird der Katheterballon bei reduziertem Druck getrocknet und mit Ethylenoxid sterilisiert. Dann wird die beschichtete Ballonoberfläche mit einer Schutzhülle geschützt und für den Versand oder die Lagerung verpackt.
Beispiel 2
Ein mehrfach gefalteter Ballon wie zum Beispiel in WO 2004/028582 A1 , WO 94/23787 A1 oder WO 03/059430 A1 beschrieben, wird bereitgestellt. Der mehrfach gefaltete Ballon wird mit insgesamt 5 Falten bereitgestellt, umschließend eine Höhlung, wenn der Ballon in komprimierten Zustand ist, und nach auswärts gekrümmt, wenn er in einem expandiertem Zustand ist, so dass der Ballon in seinem expandiertem Zustand eine im Wesentlichen röhrenähnliche Form aufweist.
Der mehrfach gefaltete Ballon wird expandiert, und dann wird die Oberfläche durch ein sogenanntes „chemisches Polierverfahren” aufgeraut, wobei eine Suspension feiner Teilchen, vorzugsweise im Bereich von Mikrometern, bei besagtem Verfahren verwendet wird und besagte Suspension über die Oberfläche des expandierten Katheterballons gerieben wird, so dass eine aufgeraute Oberfläche geschaffen wird.
Eine Lösung von 80 μg Paclitaxel in 1,0 ml Ethylacetat und eine Lösung von 100 μg Schellack in THF wird bereitgestellt. Der aufgeraute, expandierte Ballon wird mehrmals in die besagte Lösung von Paclitaxel in Ethylacetat getaucht und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck nach jedem Tauchen getrocknet.
Dann wird die Schellacklösung in THF in eine Pipette gefüllt und auf die trockene Paclitaxelbeschichtung auf der Ballonoberfläche aufgebracht.
Die gesamte Paclitaxelbeladung auf der Ballonoberfläche liegt zwischen 1 μg bis 5 μg Paclitaxel pro mm² beschichteter Ballonoberfläche.
Nach der Sterilisierung wird der Ballon mit einer Schutzhülle versehen mit der Absicht, das wirksame Agens auf dem beschichteten, dilatierbaren Katheterballon während des Transports und der Lagerung zu schützen, wobei die Hülle vor der Einführung des Katheters durch den Kardiologen entfernt wird.
Beispiel 3
Ein käuflich erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem, aus einem Polyamid bestehendem Ballon wird bereit gestellt. Der Katheterballon besteht aus einem Block-Copolymer eines Polyamids, Polyethers und Poylesters oder aus einem Polyurethan, einem Polyester oder einem Polyolefin. Die Ballonoberfläche ist glatt und nicht strukturiert und ohne Kanäle oder Kavitäten.
Eine Lösung aus 70 μg Paclitaxel und 50 μg Schellack in 1,0 ml Ethanol mit einem Wassergehalt von ungefähr 3 Volumenprozent wird hergestellt und auf die horizontale Fläche der Oberfläche des Katheterballons durch Pinseln oder Spritzen aufgebracht.
Anschließend wird der Katheterballon gründlich getrocknet und mit Ethylenoxid sterilisiert. Nach der Sterilisierung wird der Ballon mit einer Schutzhülle versehen mit der Absicht, das wirksame Agens auf dem beschichteten, dilatierbaren Katheterballon während des Transports und der Lagerung zu schützen, wobei die Hülle vor der Einführung des Katheters durch den Kardiologen entfernt wird.
Beispiel 4
Ein beschichteter Katheterballon mit einem Paclitaxelgehalt an 3 μg Paclitaxel/mm² Ballonoberfläche wird hergestellt.
Die unten beschriebene Technik wird für das Beschichten eines PTCA-Ballonkatheters für die Anwendung bei Koronarstenosen verwendet. Die Beschichtung besteht aus einer abbaubaren, wirkstofffreisetzenden Schellack-Paclitaxel-Zusammensetzung mit einer Oberflächenbeladung von üblicherweise insgesamt 4 bis 8 μg/mm², wogegen der Gewichtsanteil des Paclitaxelbestandteil vorzugsweise nominell 1 bis 3 μg/mm² beträgt. Diese Beschichtungsschicht wird mit der Absicht aufgebracht, einen ausreichend Teil des Paclitaxels an die örtliche Gefäßwand an der dilatierten Stenose freizusetzen.
Verfahrensbeschreibung
1 Allgemeine Handhabung:
Die vollständigen Verfahren für Qualitätssicherung, Beschichten und Verpacken werden unter reinraumähnlichen Bedingungen durch Verwendung eines Sicherheitsschranks für Zytostatika und einer Sterilwerkbank durchgeführt.
2 Beschichtungslösung:
Die Beschichtungslösung ist eine Mischung aus Paclitaxel und Schellack im Verhältnis 1:1 in einer notwendigen Menge an Ethylalkohol. Alle Rohmaterialien unterliegen einer Eingangsüberprüfung und werden über ihre Rohmaterialspezifikationen definiert.
3 Beschichtungsverfahren:
Vor dem Beschichtungsverfahren muss die Beschichtungsmenge berechnet werden. Die Beschichtungsmenge ist das Produkt aus Ballonoberfläche und der spezifischen Beladung von 3 μg/mm². Nach dem Auspacken des Katheters muss das Schutzrohr entfernt werden. In einem Sicherheitsschrank für Zytostatika wird der Katheter in das Arbeitsrohr eingeführt und adjustiert. Nach Entfernung der Schutzhülle muss der Katheter in die Beschichtungsvorrichtung eingeführt werden. Dann würde der Katheter durch eine Druckluftstelleinheit fixiert, und die visuelle Prüfung wird mit einer mikroskopischen Kamera durchgeführt. Danach wird die benötigte Menge an Beschichtungslösung über eine Pipette auf den Verteiler aufgetragen. Der Verteiler arbeitet unter Einfluss eines Warmluftgebläses bis die Lösung auf der Ballonoberfläche verteilt ist. Nach Verdunstung des Ethylalkohols ist die Beschichtung mit hoher Anhaftung an die Oberfläche fixiert. Die Nachbearbeitung erfolgt durch einen Trocknungsschritt mit warmer Luft und mit einer visuellen Oberflächenkontrolle durch eine Mikroskopkamera.
Nun ist das Beschichtungsverfahren komplettiert, und der Katheter muss aus der Fixierung entfernt werden; der Ballon wird über eine Schutzhülle geschützt und in die Schutzröhre eingeführt werden. Die Lagerung der beschichteten Vorrichtungen vor dem Verpacken erfolgt in einer Strömungssicherheitswerkbank.
Das Paclitaxel-Schellack-Beschichtungsverfahren wird ausschließlich mit kalibrierter und geeigneter Beschichtungsausrüstung und zertifizierten Rohmaterialien
Die gesamte Beladung an Paclitaxel und Schellack beträgt 5 μg pro mm² Ballonoberfläche, während der Paclitaxelgehalt 1 μg pro mm² Ballonoberfläche beträgt.
4 Verpackungsverfahren
Die beschichteten PTCA-Katheter werden in einer Strömungssicherheitswerkbank in sterile Beutel verpackt, die für die Sterilisierung mit Ethylenoxid geeignet sind. Jedem Beutel wird ein Indikator für Ethylendioxid beigefügt. Danach werden die Beutel entsprechend den Bestellungen beschriftet. Alle nachfolgenden Verpackungsschritte werden vom Fertigungsbereich abgetrennt. Die EtO-Sterilisierung (Ethylenoxidsterilisierung) wird durch eine Validierung der Sterilisierung bestätigt.
5 Qualitätskontrolle
Beide Rohmaterialien für die Beschichtung unterliegen einer Eingangsprüfung und werden nur in zertifizierter Form bestellt und akzeptiert. Eingehende Produkte werden durch optische Inspektion streng kontrolliert hinsichtlich Flecken, Oberflächenfehlern und Kratzern. Vor und nach der Paclitaxel-Schellackbeschichtung gibt es eine sorgfältige visuelle Qualitätskontrolle der Oberfläche mit einer Mikroskopkamera. Zur Massenbestimmung der Schellack-Paclitaxel-Beschichtung pro Ballon wird der Gewichtsunterschied zu einer Musterprobe angelegt. Dies würde für jeden neuen Typ Ballongröße und/oder neue Stammbeschichtungslösung gemacht werden. Die Schellack-Paclitaxel-Beladung pro Oberfläche wird durch eine Verfahrensvalidierung substantiiert.
Beispiel 5: Biologische Tests
METHODEN:
1. Ort der Ballondilatation:
Die Orte für die Ballondilatation sind in Tabelle 1 dargestellt.
2. Ballondilatation von Koronarien im Schweinemodell:
Sieben nüchterne Hausschweine (Gewicht 18–30 kg) wurden mit 12 mg/kg Ketaminhydrochlorid, 1 mg/kg Xylazin und 0,04 mg/kg Atropin sediert. Sättigungsdosen von Clopidogrel (300 mg oral) und Aspirin (250 mg oral) wurden 24 Stunden vor der Intervention verabreicht. Nach intratrachealer Intubierung wurden Arteriotomien der rechten Femoralarterien unter sterilen Bedingungen durchgeführt, und eine 6F-Einfuhrschiene wurde eingeführt.

Nach Verabreichung von 200 IU/kg Heparin-Natrium wurde eine selektive Angiographie der linken und rechten Koronararterien durchgeführt, und der Führungsdraht wurde in den distalen Teil des Ramus interventricularis anterior (RIVA), des Ramus circumflexus (RCx) und der rechten Koronararterie (RCA) eingeführt. Ein Paclitaxel-Schellack-beschichteter Ballonkatheter (Durchmesser 3,0 mm, Länge 20 mm) (Eurocor, Bonn, Deutschland) wurde in den RIVA und RCx nach dem Ursprung der ersten großen diagonalen Aufteilung oder der proximalen RCA. Der Paclitaxel-Schellack-beschichtete Ballonkatheter wurde für 30 Sek. mit 709,27–810,59 kPa (7–8 atm) inflatiert, gefolgt von Deflatierung des Ballons und dann wiederholter Inflatierung für 30 Sek. mit 709,27–810,59 kPa (7–8 atm). Koronarangiographie bestätigte den Verschluss über vollständigen Kontakt des Ballons mit der Gefäßwand für jede Dilatierung. Zusätzlich wurde in 2 RCs-Arterien und 1 RIVA mit relativ großem Ramus marginalis oder diagonalen Ästen (Gefäßdurchmesser mindestens 2 mm anhand der quantifizierenden Angiographie) eine Bifurkationsintervention durchgeführt: Zuerst wurde der Hauptast (HA) mit dem erfinderischen Paclitaxel-Schellack-beschichteten Ballonkatheter 2 × 30 Sek. mit 709,27–810,59 kPa (7–8 atm) dilatiert, dann der Nebenast (NA) mit dem erfinderischen Paclitaxel-Schellack-beschichteten Ballonkatheter [2 × 30 Sek., 607,94–810,59 kPa (6–8 atm)], gefolgt von einer Kissing Balloon-Dilatation mit denselben erfinderischen Paclitaxel-Schellack-beschichteten Ballons. Table 1: Dilatationsorte der Paclitaxel-Schellack-beschichteten Ballone.

	RIV	A	RC	x	RCA	RCA
ID (Überlebenszeit)	HA	NA	HA	NA	Proximal	Distal
PS-Ballon-1 (12 h)	PS-Ballon 3,0/20 mm		PS-Ballon 3,0/20 mm	PS-Ballon 2,5/20 mm	PS-Ballon 3,0/20 mm
PS-Ballon-2 (12 h)	PS-Ballon 3,0/20 mm	PS-Ballon 2,5/20 mm	PS-Ballon 3,0/20 mm	PS-Ballon 2,5/20 mm	PS-Ballon 3,0/20 mm	PS-Ballon 3,0/20 mm
PS-Ballon-3 (< 1 h)	PS-Ballon 3,0/20 mm (mid-RIVA) PS-Ballon 3,0/20 mm (prox RIVA)		PS-Ballon 3,0/20 mm	PS-Ballon 2,5/20 mm
PS-Ballon-4 (1 h)	PS-Ballon 3,0/20 mm	PS-Ballon 2,5/20 mm	PS-Ballon 3,0/20 mm	PS-Ballon 2,5/20 mm	PS-Ballon 3,0/20 mm	PS-Ballon 3,0/20 mm
WIRKSAMKEITSSTUDIE
PS-Ballon-5 (2 Wochen)	PS-Ballon 3,0/20 mm (prox RIVA) Allegro 2,5/20 mm (dist RIVA)		PS-Ballon 3,0/20 mm (prox RCx) Allegro 2,5/20 mm (dist RCx)
PS-Ballon-6 (2 Wochen)	PS-Ballon 3,0/20 mm (prox RIVA) Allegro 2,5/20 mm (dist RIVA)		PS-Ballon 3,0/20 mm (prox RCx) Allegro 2,5/20 mm (dist RCx)
PS-Ballon-7 (2 Wochen)	PS-Ballon 3,0/20 mm (prox RIVA) Expleo 3,0/20 mm (dist RIVA)		PS-Ballon 3,0/20 mm (prox RCx) Allegro 2,5/20 mm (dist RCx)

Der Begriff „ PS-Ballon” bezieht sich auf den erfinderischen Paclitaxel-Schellackbeschichteten Katheterballon.
RIVA: Ramus interventricularis anterior
RCx: Ramus circumflexus, RCA: rechte Koronararterie
Die letzten 3 Schweine (PS-Ballon 5–7) wurden einer PS-Ballondilatation der proximalen RIVA und RCx-Arterien (2 × 30 Sek.) unterzogen, und die distalen Bereiche von RIVA und RcX wurden mit unbeschichteten Ballonen dilatiert. Die femorale Arteriotomie wurde gerichtet, und den Schweinen wurde erlaubt, sich zu erholen.
Euthanasie wurde mit gesättigtem Kaliumchlorid ungefähr 5 Min. nach der letzten Ballondilatation (PS-Ballon-3 and 4) und 12 Std. später (PS-Ballon 1 und 2) durchgeführt. Drei Schweine (PS-Ballon-5, 6 and 7) hatten eine Verlaufszeit von 2 Wochen (Wirksamkeitsstudie). Das Herz wurde ausgeschnitten, und die dilatierten RIVA, RCx und RCA-Koronararteriensegments wurden aus der epikardialen Oberfäche präpariert (Orientierung nach den anatomischen Orientierungspunkten wie Seitenästen usw.). Die dilatierten Arterien der PS-Ballone 1–4 wurden mit den proximalen und distalen Referenzsegmenten (mindestens 10 mm von der Ballonspitze) ausgeschnitten und wurden in flüssigem Stickstoff Schock gefroren für die Bestimmung der Gewebekonzentration von Paclitaxel.
Die PS-Ballon5-7-Schweine wurden einer Kontrollangiographie 2 Wochen nach Ballondilatierung der linken Koronararterien unterzogen, danach wurde Euthanasie durchgeführt. Die Koronararterien wurden präpariert und für die histomorphometrische Analyse in Formalin und Immunhistochemie gelagert Die Experimente wurden am Institut für Diagnostik und Onkoradiologie, Universität Kaposvar, Ungarn, durchgeführt. ”Principle of laboratory animal care” (NIH-Publikationsnr. 86–23, überarbeitet 1985) und die relevanten spezifischen ungarischen Gesetze wurden befolgt.
3. Messung der Paclitaxelgewebemengen:
Die Paclitaxelkonzentration im Plasma, RIVA, RCx und RCA wurde mit HPLC (Anakat Institut für Biotechnologie GmbH, Berlin, Deutschland) gemessen. In Kürze, nach dem Auftauen der Gewebe bei Umgebungstemperatur wurden sie gewogen und, in Abhängigkeit vom Gewicht, wurden unterschiedliche Volumina Ethanol zu den Proben gegeben (ausreichend Ethanol, um das Gewebe vollständig zu bedecken). Die Proben wurden 40 Minuten mit Ultraschall behandelt; 200 μl der Proben wurden zentrifugiert.
Eine Kalibrierungslinie über den Bereich zwischen 50 ng/ml bis hin zu 5000 ng/ml wurde bereitgestellt. Die Proben für die Kalibrierungslinie wurden durch Verdünnung einer Stammlösung mit einer Konzentration von 1000 μg/ml hergestellt. Ein Aliquot aller Proben (Proben aus Gewebe und für die Kalibrierungslinie) wurden in Autosampler-Gefäße überführt und das gleiche Volumen 0,1% Ameisensäure hinzugefügt. Die Flussrate des HPLC-Systems war 0,2 ml/min und die Säule war 0,2 ml/min und die Säule war ODS Hypersil der ThermoElectron Corporation, Teilchengröße 5 μ, Porengröße 120 Å. Die isokratische mobile Phase bestand aus 70% Methanol und 30% 0,1-prozentiger Ameisensäure. Paclitaxel wurde durch Massenspektrometrie im MRM-Modus (MRM = Mehrfachreaktionsüberwachung) bei einer Transition des Paclitaxels von 854 zu 105 AMU nachgewiesen.
4. Körperliche Zeichen/Symptome:
Während der Ballondilatationen und der Verlaufskoronarangiographie wurden EKG und Blutdruck aufgezeichnet.
5. Quantitative Koronarangiographie in der Wirksamkeitstudie:
Quantitative angiographische Parameter wurden mit einem computerunterstützten Algorithmus für die Kantenerkennung bei der Koronarangiographie (ACOMPC, Siemens, Deutschland) vor und nach der Dilatation und nach 2 Wochen im Verlauf gemessen. Um Abweichungen in den Abmessungen in Abhängigkeit vom Herzzyklus zu minimieren, wurden enddiastolische Einzelbilder für die Bewertung des minimalen Gefäßdurchmesser (MLD) prä- und post-Dilatation und im Verlauf und Referenzdurchmesser (RD) und Prozent Stenosendurchmesser (%DS) der dilatierten Segmente ausgewählt.
6. Histopathologie und Histomorphometrie der dilatierten Arterien:
Erfahrene Untersucher haben alle Bilder der Koronararterien ohne Kenntnis der Gruppen analysiert. Die dilatierten Arteriensegmente mit den distalen und proximalen Refeferenzsegmenten wurden explantiert. Drei Schnitte jedes Arteriensegments wurde mit Hämatoxylin-Eosin und Verhoeff-van Gieson-Elastin gefärbt, um Ort und Ausmaß der Verletzung zu bestimmen.
Die quantitative Analyse beinhaltete:
Lumenfläche (Fläche des Gefäßlumens, mm²),
Neointimafläche (Fläche des neointimalen Gewebes, mm²),
IEL (innere elastische Lamina)-Fläche (Fläche innerhalb der IEL, mm²),
Mediafläche (Fläche der Arterienmedia, mm²),
EEL (äußere elastische Lamina)-Fläche (Fläche innerhalb der EEL, mm²),
Adventitiafläche (Fläche der Gefäßadventitia, mm²)
Maximale neointimale Dicke (an jeder Stelle einer Stentstrebe, mm)
Prozent Stenosenfläche (neointimale Fläche/IEL-Fläche, angegeben in Prozent, %AS
Für jedes Arteriensegment wurden die folgenden histopathologischen Parameter beschreiben: Entzündungsgrad (Adventitia, Media, Neointima, Gesamt, Einzeln: 0–3), Fibrinoid/Fibrinablagerungen (Grad 0–3), Hämorrhagie (Grad 0–3), Nekrose (Grad 0–3).
ERGEBNISSE:
Während des Verlaufs wurden keine Änderungen im EKG, den Blutdrücken und klinischen Symptomen beobachtet. Es wurde keine ansteckende Erkrankung oder Fieber aufgezeichnet.
7. Ballonimplantierungen:
PS-Ballon-1:

1. Ballon: RIVA median PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. und 31 Sek., Deflatierungszeit: 15 Sek. und 13 Sek. Spasmus post-Ballondilatation, 1 ml intrakoronares Nitroglycerin Finale Angio: OK
2. Ballon: RCX HA (Bifurkation) PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. und 27 Sek., Deflatierungszeit: 15 Sek. und 10 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
3. Ballon: RCX NA PS-Ballon 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 607,94 kPa (6 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 10 Sek. + 10 Sek. Finale Kissing-Ballondilatation mit den gleichen Ballonen: 30 Sek. + 30 Sek. Spasmus post-Ballondilatation, 1 ml intrakoronares Nitroglycerin Finale Angio: OK
4. Ballon: RCA prox. PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 1013,24 kPa (10 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. und 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. und 5 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK

PS-Ballon-2:

1. Ballon: RIVA median (Bifurkation) PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 32 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 10 Sek. + 10 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung Finale Angio: OK
2. Ballon: RIVA Diagonaler Ast PS-Ballon 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 22 Sek. + 22 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. + 5 Sek. Finale Kissing-Ballondilatation mit den gleichen Ballonen: 30 Sek. + 30 Sek. Spasmus post-Ballondilatation, 1 ml intrakoronares Nitroglycerin Finale Angio: OK
3. Ballon: RCX HA (Bifurkation) PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm) und 607,94 kPa (6 atm), Balloninflatierungszeit: 25 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 10 Sek. + 10 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
4. Ballon: RCX Marginal PS-Ballon 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. (2×), Deflatierungszeit: 7 Sek., 10 Sek. Finale Kissing-Ballondilatation mit den gleichen Ballonen: 30 Sek. + 30 Sek. Spasmus post-Ballondilatation, 1 ml intrakoronares Nitroglycerin Finale Angio: OK
5. Ballon: RCA proximal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 1013,24 kPa (10 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. + 7 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
6. Ballon: RCA distal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 1013,24 kPa (10 atm), Balloninflatierungszeit: 39 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. + 5 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK

PS-Ballon-3:

1. Ballon: RIVA median PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), 911,92 kPa (9 atm) Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 10 Sek. + 10 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung Finale Angio: OK
2. Ballon: RIVA proximal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), 1013,24 kPa (10 atm) Balloninflatierungszeit 30 Sek. + 30 Sek.: Deflatierungszeit: 2 Sek. (2×). Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
3. Ballon: RCX HA (Bifurkation) PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 607,94 kPa (6 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. (2×). Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
4 Ballon: RCX NA PS-Ballon 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 607,94 kPa (6 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 7 Sek. und 10 Sek. Finale Kissing-Ballondilatation mit den gleichen Ballonen: 30 Sek. + 30 Sek. Spasmus post-Ballondilatation, 1 ml intrakoronares Nitroglycerin Finale Angio: OK

PS-Ballon-4:

1. Ballon: RCX HA (Bifurkation) PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. (2×), Deflatierungszeit: 10 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung Finale Angio: OK
2. Ballon: RCx NA PS-Ballon 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 607,94 kPa (6 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. (2×). Finale Kissing-Ballondilatation mit den gleichen Ballonen: 30 Sek. + 30 Sek. Spasm post-Ballondilatation, 1 ml intrakoronares Nitroglycerin Finale Angio: OK
3. Ballon: RIVA HA (Bifurkation) PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 607,94 kPa (6 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 33 Sek. Deflatierungszeit: 5 Sek. und 5 Sek. Finale Kissing-Ballondilatation mit den gleichen Ballonen: 30 Sek. + 30 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
4. Ballon: RIVA NA Diagonal PS-Ballon 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 1013,24 kPa (10 atm), 607,94 kPa (6 atm) Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. und 5 Sek. Finale Kissing-Ballondilatation mit den gleichen Ballonen: 30 Sek. + 30 Sek. Spasmus post-Ballondilatation, 1 ml intrakoronares Nitroglycerin Finale Angio: OK
5. Ballon: RCA distal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 911,92 kPa (9 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. + 7 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
6. Ballon: RCA proximal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 29 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. + 5 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK

PS-Ballon-5:

1. Ballon: RCX proximal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 911,92 kPa (9 atm) Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung Finale Angio: OK
2. Ballon: RCX distal Allegro 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm) und 607,94 kPa (6 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 11 Sek. Spasmus post-Ballondilatation, 2 × 1 ml intrakoronares Nitroglycerin Finale Angio: OK
3. Ballon: RIVA proximal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek. Deflatierungszeit: 5 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
4. Ballon: RIVA distal Allegro 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 607,94 kPa (6 atm) Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 13 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK

PS-Ballon-6:

1. Ballon: RCX proximal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm) Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung Finale Angio: OK
2. Ballon: RCX distal Allegro 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 607,94 kPa (6 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 10 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
3. Ballon: RIVA proximal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek. Deflatierungszeit: 5 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
4. Ballon: RIVA distal Allegro 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 607,94 kPa (6 atm) Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 10 Sek. Spasmus post-Ballondilatation, 2 × 1 ml intrakoronares Nitroglycerin, 5000 IU Heparin ic Finale Angio: OK

PS-Ballon-7:

1. Ballon: RCX proximal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm) Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 5 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung Finale Angio: OK
2. Ballon: RCX distal Allegro 2,5 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm) und 607,94 kPa (6 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 12 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
3. Ballon: RIVA proximal PS-Ballon 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 810,59 kPa (8 atm), Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek. Deflatierungszeit: 5 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK
4. Ballon: RIVA distal Expleo 3,0 mm Durchmesser, 20 mm Länge, Balloninflatierungsdruck 405,29 kPa (4 atm) Balloninflatierungszeit: 30 Sek. + 30 Sek., Deflatierungszeit: 12 Sek. Keine Komplikation während der Ballondilatierung. Finale Angio: OK

8. Paclitaxelkonzentration im Gewebe:
Die Paclitaxelkonzentration im Gewebe war sehr hoch, in einigen Bifurkationen über 1000 μM/L. Die Kalibrierungskurve und die Gewebeproben wurden kontrolliert, aber es wurde kein Fehler in den Messungen gefunden. Einige andere, parallel gemessene Proben enthielten sehr geringe Mengen Paclitaxel, was die Genauigkeit der Messungen bestätigte. Darüber hinaus waren 5 Proben eine Woche später geschickt worden; sie zeigten mit einer neuen Kalibrierungskurve ähnlich hohe Paclitaxelkonzentrationen. Tabelle 2 zeigt die Durchschnitte und Standardabweichungen der Werte für Dilatationen in Einzelgefäßen und Bifurkationen.

Da gab es eine große Streuung der Daten, aber die Daten sind folgerichtig, da die Werte nach 12 Std. niedriger sind verglichen mit den Werten nach 45 Min., und die Bifurkationswerte sind 2–3× höher als die Werte für Einzelgefäße (Tabelle 2). Tabelle 2. Paclitaxelkonzentration in den Koronararteriengeweben nach Ballondilatation mit dem erfinderischen Paclitaxel-Schellack-beschichteten Ballonkatheter

Gewebskonzentration von Paclitaxel (μM/L)	Zeit nach Ballondilatierung Durchschnitt 45 min	Zeit nach Ballondilatierung Durchschnitt 12 h
Einzelgefäß	(n = 4)	(n = 4)
Dilatiertes Segment (μM/L)	184,4 ± 178,4	39,3 ± 48,7
Proximales Referenzsegment	111,0 ± 79,5	38,8 ± 74,3
Distales Referenzsegment (μM/L)	62,1 ± 77,3	38,1 ± 33,1
Bifurkation	(μ = 3)	(n = 3)
Bifurkation Hauptast (μM/L)	498,1 ± 339,9	267,8 ± 297,3
Bifurkation Hauptast proximal Referenzsegment (μM/L)	196,2 ± 320,4	161,2 ± 139,8
Bifurkation Hauptast distal Referenzsegment (μM/L)	224,5 ± 170,4	100,0 ± 134,1
Bifurkation Seitenast (μM/L)	220,7 ± 306,4	26,1 ± 42,1
Bifurkation Seitenast distal Referenzsegment (μM/L)	42,1 ± 61,7	37,0 ± 63,5

Beispiel 6: Biologische Tests II
Tierpräparation
Nach Übernacht Fasten wurden 33 Hausschweine (Gewicht 18–30 kg) mit einer intramuskulären Injektion von 12 mg/kg Ketaminhydrochlorid, 1 mg/kg Xylazin und 0,04 mg/kg Atropin vorbehandelt. Die Anästhesie wurde durch Isofluran und O₂ über Maske vertieft, gefolgt von intratrachealer Intubierung. Die Anästhesie wurde mit 1,5–2,5 Vol% Isofluran, 1,6–1,8 Vol% O₂ und 0,5 Vol% N₂O aufrechterhalten. Sauerstoffsättigung, Blutdruck und Elektrokardiogramm wurde kontinuierlich überwacht. Arteriotomien der rechten femoralen Arterien wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt, und ein 6F-Führungsschiene wurde eingeführt. Nach Verabreichung von 200 IU/kg Heparin-Natrium, wurde eine selektive Angiographie der linken und rechten Koronararterien durchgeführt, und ein Führungsdraht wurde in den distalen Teil des Ramus interventricularis anterior (RIVA) und Ramus circumflexus (RCx) eingeführt. Die Ballonkatheter (Durchmesser 2,75–3,0 mm. Länge 15 mm) wurden in den RIVA nach dem Ursprung für den ersten größeren diagonalen Astes und in den RCx über den Ursprung des Ramus marginalis eingeführt, und Ballondilatation wurde durchgeführt. Koronarangiographie bestätigte den vollständigen Kontakt des Ballons mit der Gefäßwand während jeder Balloninflation. Die Inflatierungszeit wurde in Abstimmung mit dem Protokoll, z. B. entweder der Sicherheits- oder Wirksamkeitsphase der Studie, ausgewählt. Dann wurden die Tiere für die Sicherheitsstudie euthanasiert oder ihnen zugestanden, sich für die Wirksamkeitsstudie zu erholen. Die Experimente wurde am Institut für Diagnostik und Onkoradiologie, Universität Kaposvar, Ungarn, durchgeführt. Die Tieruntersuchungen erfüllen die von der AHA am 11. November 1984 verabschiedete ”Position of the American Heart Association an Research Animal Use”; und die relevanten spezifischen ungarischen Gesetzte wurden befolgt.
Vorrichtung für die lokale Wirkstoffabgabe
Der DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballon (Eurocor GmbH) ist ein Koronardilatationskatheter für den Gebrauch am Menschen mit einer Ballonoberflächen-Paclitaxel-Schellack-Beschichtung von 3,0 μg/mm². Der Wirkstoff ist in Schellack gelöst, der aus einem Netzwerk von Hydroxyfettsäureestern und Sesquiterpensäureestern mit einem Molekulargewicht von ungefähr 1000 zusammengesetzt ist: Alerutinsäure und Jalarinsäure und/Schellolsäure sind die Hauptbestandteile von Schellack. Die 1:1 Mischung von Paclitaxel und Schellack wird auf die mikroporöse DIOR-Ballonoberflächenstruktur beschichtet. Während der Einführung des DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballons (Eurocor GmbH) und Verfolgen bis zur Koronarläsion schützt der dreifach gefaltete DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballon den beladenden Wirkstoff vor einem frühen Auswascheffekt.
Sicherheitsstudie
Für die Messungen der Paclitaxelgewebekonzentration nach Balloninflatierung wurde der DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballon (Eurocor GmbH) in den RIVA und RCx eingeführt. Um die Zunahme der Paclitaxelgewebekonzentration als Funktion der Balloninflatierungszeiten zu ermitteln, wurden die DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballone für 15 s in 10 Koronarsegmenten, für 20 s in 6 Koronarsegmenten, für 30 s in 6 Koronarsegmenten, für 45 s in 7 Koronarsegmenten und 2 × 30 s in 6 Koronarsegmenten und bei 607,94–1418,53 kPa (6–14 atm) (1,3:1 Ballon-Arterien-Verhältnis) inflatiert. Blutproben wurde 5, 10, und 30 Min. nach Balloninflatierung genommen. Euthanasie wurde mit gesättigtem Kaliumchlorid nach 45 Min. oder 12 Std. nach Inflatierung des DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballons (Eurocor GmbH) durchgeführt. Die Ballone wurden dann für die Messung der auf der Oberfläche verbleibende Paclitaxelmengen aufbewahrt. Die dilatierten Koronararteriensegmente von RIVA und RCx wurden mit zusätzlichen proximalen und distalen Referenzsegmenten/max. 10 mm proximal oder distal des dilatierten Segments) präpariert und für die Bestimmung der Paclitaxelgewebekonzentration Schock gefroren. Gewebeproben (Bindegewebe, Fett und Herzmuskel) wurden 1, 2 und 3 mm unter der Arterie für die Bestimmung der Tiefe der vertikalen Paclitaxeleindringung ins Gewebe präpariert.
Bestimmung der Paclitaxelkonzentrationen im Gewebe, auf der Ballonoberfläche und im Plasma
Die Paclitaxelkonzentration in den Arterienwänden, dem darunterliegenden Gewebe in einer Schichttiefe von 1, 2 und 3 mm, auf der Ballonoberfläche und im Plasma wurde mit Hochdurchsatzflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Nach dem Auftauen wurden die Gewebe bei Umgebungstemperatur gewogen und in Abhängigkeit vom Gewicht wurden unterschiedliche Volumina Ethanol zu den Proben gegeben (ausreichend Ethanol, um das Gewebe vollständig zu bedecken). Dann wurden die Proben 40 Min. mit Ultraschall behandelt; dann wurden 200 μl Aliquote zentrifugiert und für nachfolgende Messungen aufbewahrt. Eine Kalibrierungslinie wurde für den Bereich zwischen 50 und 5000 ng/ml erstellt. Die Proben für die Kalibrierungslinie wurden durch Verdünnung einer Stammlösung mit einer Konzentration von 10000 μg/ml hergestellt. Aliquote aller Proben (Proben aus Gewebe und Kalibrierungslinie) wurden in Autosampler-Gefäße überführt, und das gleiche Volumen an 0,1% Ameisensäure wurde hinzugegeben. Die Flussrate des HPLC-Systems war 0,2 mL/min durch eine Säule von ODS Hypersil (ThermoElectron Corporation), Teilchengröße 5 μ, Porengröße 120 Å. Die isokratische mobile Phase bestand aus 70% Methanol und 30% 0,1-prozentiger Ameisensäure. Paclitaxel wurde über Massenspektrometrie im Mehrfachreaktionsüberwachungsmodus durch die Transition von Paclitaxel von 854 zu 105 AMU nachgewiesen. Die Paclitaxelkonzentration im Gewebe ist in μM/L angegeben, deren Messung unabhängig vom Gewicht ist. Die Paclitaxelplasmakonzentration ist in ng/ml angegeben.
Wirksamkeitsstudie
Die durch Ballonüberdehnungsverletzung verursachte neointimale Proliferation (Ballon-Arterien-Verhältnis 1,3:1) wurde im RIVA und RCx unter Verwendung eines unbeschichteten AMADEUS Supercross-Katheterballons (n = 6) oder DOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballons (n = 6) verglichen. Sättigungsdosis von Clopidogrel (300 mg oral) und Acetylsalicylsäure (250 mg oral) wurden 24 Std. vor der Intervention verabreicht. Die Medikation wurde mit einer täglichen Dosis von 75 mg Clopidigrel und 100 mg Acetylsalicylsäure während des zweiwöchigen Verlaufs (FUP) fortgeführt. Jedes Schwein wurde randomisiert sowohl mit dem unbeschichteten AMADEUS Supercross-Katheterballon als auch dem DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballon (DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballon entweder im RIVA oder RCx) behandelt. Die Ballone (Durchmesser 2,75–3 mm, Länge 15 mm) wurden bei 1013,24–1823,84 kPa (10–18 atm) für 30 s inflatiert, um ein Ballon-Arterien-Verhältnis von 1,3:1 zu erreichen. Nach zwei Wochen FUP wurde eine Kontrollangiographie durchgeführt, gefolgt von der Euthanasie. Für die histopathologischen und histomorphometrischen Analysen wurden die Koronararterien mit 100 ml physiologischer Kochsalzlösung gespült, gefolgt von Druckfixierung in gepuffertem 4%igen Formaldehyd für 30 Min. bei 100–110 mmHg. Dann wurden die Arterien aus der epikardialen Oberfläche ausgeschnitten, und der Ort der vorherigen Dilatation wurde sorgfältig identifiziert aufgrund der anatomischen Orientierungspunkten (Seitenäste). Die dilatierten Segemente (eingeteilt in drei Abschnitte wie proximal, median und distal), die proximalen und distalen Referenzsegmente (max. 10 mm proximal oder distal der dilatierten Segmente) wurden dann in gepuffertem 2%igen Formaldehyd fixiert. Auf diese Präparierung folgend, wurden die Arterienschnitte in Paraffin eingebettet und in 4–6 μm dicke Scheiben geschnitten und routinemäßig mit Hämatoxylin-Eosin und Verhoeff-van Gieson-Elastin gefärbt.
Histopathologie und Histomorphometrie der Arterien zwei Wochen nach der Überdehnungsverletzung
Die histologische Analyse wurde von erfahrenen, hinsichtlich der Behandlung verblendeten Untersuchern durchgeführt und war auf arterielle Verletzungen und Messungen der neointimalen Hyperplasie gerichtet. Die folgenden histologischen Parameter wurden gemessen: Verletzungsgrad, Fibrin- und Entzündungsgrade und Endothelialisierung. Die Gefäßverletzung wurde über anatomische Gefäßstrukturen ähnlich zum Verletzungsgrad nach Stenting bestimmt (Schwartz et al., J Am Coll Cardiol, 1992, 19, 267–74) und nur für die Ballonverletzung adaptiert (Rosenthal et al., Circulation, 2001, 104, 2222–2227). Ein Zahlenwert wurde zugeteilt anhand der Schwere der Verletzung: Grad 0: (keine Verletzung): interne (IEL) und externe elastische Lamina (IEL) und Media intakt; Grad 0,05: IEL minimale Defekte, Media und EEL intakt; Grad 1: IEL rissig, Media und EEL intakt; Grad 1,5: IEL rissig, Media <Halbdicke rissig, EEL intakt; Grad 2: IEL rissig, Media> Halbdicke rissig; EEL intakt; Grad 2,5: IEL und Media (Volldicke) rissig, IEL minimale Defekte; Grad 2: IEL, Media (Volldicke) und EEL rissig. Der Entzündungsgrad wurde eingeteilt als 0 für keine Entzündung bis minimale Menge an durchsetzten Entzündungszellen in Media oder Adventitia; 1 für milde entzündliche Infiltrierung oder örtlich gemäßigt in < 25% der Gefäßfläche in der Media oder Adventitia; 2 für moderate entzündliche Infiltrierung oder örtlich merklich in 25–50% der Gefäßfläche in der Media oder Adventitia; 3 für hohe entzündliche Infiltrierung oder örtlich merklich in > 50% der Gefäßfläche in der Media oder Adventitia und 4 für granulomatöse Entzündungsreaktion in irgendeiner Schicht der Arterie. Fibringrad wurde von 0 bis mit keiner Fibrinablagerung oder milde, moderate oder starke Fibrinablagerung eingeteilt, entsprechend < 10%, 10–25% oder > 25% des jeweiligen Gefäßumfangs. Endothelialisierung wurde mit einem Gradsystem, umfassend abwesend, teilweise oder vollständig, bewertet. Die folgenden quantitativen histomorphometrischen Parameter der dilatierten Segmente und der proximalen und distalen Referenzesegmente wurden gemessen: 1) Lumenfläche, 2) IEL-Fläche, 3) EEL-Fläche und 4) maximale Neointimadicke. Die berechnete histomorphometrischen Parameter lauten wie folgt: 1) Neointimafläche (Differenz zwischen IEL und Lumenfläche), 2) Mediafläche (Differenz zwischen IEL und Gefäßfläche), 3)% Stenosenfläche ((Neointimafläche/IEL-Fläche)×100), 3) Umlagerungsindex (EEL-Fläche der dilatierten Arteriensegmente/EEL-Fläche des proximalen Referenzsegments).
Gewebeverteilung von Paclitaxel bei Verwendung von Paclitaxel freisetzenden Stent und DIOR Paclitaxel-Schellack Katheterballon
Die Gewebeverteilung von Paclitaxel nach Koronarintervention mit fluoreszierendem Paclitaxel (Oregon Green 488 Fluorescent paclitaxel conjugate, Molecular Probes, Invitrogen, Paisley PA4 9RF, UK) Konjugat-beschichteter Stent und DIOR-Ballonkatheter (beide 3,0 mm in Größe und 15 mm in Länge, Balloninflationszeit 30 s mit 1013,24 kPa (10 atm) wurde verglichen. Die Arterien wurden aus der epikardialen Oberfläche präpariert. Der Stent wurde vorsichtig entfernt, und die Arterien längs geschnitten und entfaltet. Die intimale Fläche wurde mit Fluoreszenzmikroskopie angezeigt.
Ergebnisse
Es gab keine prozeduralen oder postprozeduralen Komplikationen nach der Verwendung des DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballons für Dilatationen von Koronararterien. Sicherheitsstudie Paclitaxelkonzentration im arteriellen Gewebe waren nach 45 Min. und 12 Std. Post-Dilatation mit zunehmender Dauer der Balloninflatierungszeiten (15, 20, 30 and 45 s) erhöht, ein Plateau nach 30 s erreichend (1), mit keiner weiteren Zunahme sogar nach 60 s Inflatierungszeit. Die gemessene arterielle Paclitaxelgewebekonzentration waren 29 ± 3 μM/L, 52+6 μM/L, 196 ± 44 μM/L, 202±36 μM/L und 184±59 μM/L nach 15, 20, 30, 45 und 60 s Inflatierung beziehungsweise 45 Min. nach Exposition der Arterie mit dem Wirkstoff. Paclitaxelkonzentrationen waren auch in proximalen und distalen Referenzsegment detektierbar (1). Es gab stufenweise abnehmende Restmengen an Paclitaxel auf den Ballonoberflächen nach Balloninflatierungszeiten von 15 (182 ± 12 μg), 20 (144 ± 10 μg), 30 (131 ± 12 μg), 45 (85 ± 4 μg) und 60 (73 ± 6 μg) s bei einer Wirkstofffreisetzung von 75 ± 7 und 81 ± 6% von der Ballonoberfläche nach einer Balloninflatierungsdauer von 30 beziehungsweise 45 s. Die arterielle Paclitaxelgewebekonzentration nahm um bis zu 1 ± 0,1 μM/L, 31 ± 3 μM/L, 50 ± 8 μM/L, 47 ± 9 μM/L and 48 ± 7 μM/L 12 Std. Post-Dilatation ab, entsprechend den zunehmenden Balloninflatierungszeiten (1). Die Gewebe unter den Arterien enthielten 45 Min. Postdilatation zunehmende Mengen an Paclitaxel bis zu einer Balloninflatierungszeit von 60 s bei einer vertikalen Tiefe von 1 und 2 mm (2) mit einer maximalen Paclitaxelkonzentration von 12,4 ± 3,2 beziehungsweise 7,3 ± 1,9 μM/L, während in einer Tiefe von 3 mm kein Paclitaxel detektiert wurde. Paclitaxelkonzentrationen im Plasma (bis zu 85,8 ng/mL; Durchschnitt 45 ± 28 ng/mL) waren nur nach Balloninflatierungszeiten von 60 s, 5 Min. Postexposition, nachweisbar. Zehn Min. nach DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballonverwendung konnte kein Paclitaxel im Plasma gemessen werden, sogar nicht nach einer Balloninflatierungszeit von 60 Sek.
Wirksamkeitsstudie
Zwei Wochen nach Überdehnungsverletzung ergaben die histopathologischen Analysen ähnliche Fibringrade und Verletzungsgrade in den Gruppen. Der Entzündungsgrad war in der unbeschichteten AMADEUS Supercross-Katheterballongruppe etwas höher, ohne signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen (3). Es wurden in keiner Gruppe weder Riesenzellen noch eine granulomatöse Reaktion gefunden. Bei beiden Gruppen war die Endothelialisierung abgeschlossen. Die Histomorphometry zeigte signifikant geringere neointimale Hyperplasie und Neointimadicke in der DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballongruppe verglichen mit der unbeschichteten AMADEUS-Supercross-Katheterballongruppe (4). Folglich war die Lumenfläche in den Koronararterien erhöht und war beim DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballon größer verglichen mit dem unbeschichteten AMADEUS-Supercross-Katheterballon (5). In keiner der Gruppen wurde eine relevante Gefäßumlagerung gefunden (3).
Gewebeverteilung von Paclitaxel
Beschichtung eines DIOR-Ballons mit Fluoreszenz-Paclitaxelderivaten zeigte eine homogene Verteilung des Wirkstoffs auf dem Gefäß im Gegensatz zur ungleichmäßigen Verteilung, die durch einen mit Fluoreszenz-Paclitaxelderivaten beschichteten Stent verursacht wird.
Bezugszeichenliste

1: Lumen
2: Neointima
3: Interne elastische Lamina
4: Media
5: Externe elastische Lamina

Figurenbeschreibung
Fig. 1
Inflatierungszeitabhängige Gewebe- und Ballonoberflächenkonzentration von Paclitaxel
Paclitaxel-Schellack-beschichtete DIOR-Katheterballone wurden in Koronararteriengewebe für 15 s, 20 s, 30 s, 45 s und 60 s gedehnt. Die Paclitaxelkonzentration nach 45 Minuten Postdilatierung (A) oder nach 12 Std. Postdilatierung (B) wurde gemessen und wird in μM/L dargestellt. Das nach 15 s, 20 s, 30 s, 45 s und 60 s Inflatierung auf der Oberfläche der Katheterballone verbleibende Paclitaxel wurde gemessen und wird in μg (C) dargestellt.

A. Paclitaxelkonzentration in Koronararteriengewebe von dilatierten Segmenten (mittlerer Balken), proximalen Segmenten (linker Balten) als auch distalen Kontrollsegmenten (rechter Balken), gemessen 45 Min. nach Balloninflatierungen für 15, 20, 360 45 und 60 s.
B. Paclitaxelkonzentration in Koronararteriengewebe von dilatierten Segmenten (mittlerer Balken), proximalen Segmenten (linker Balten) als auch distalen Kontrollsegmenten (rechter Balken), gemessen 12 Std. nach Balloninflatierungen für 15, 20, 360 45 und 60 s.
C. Auf der Ballonoberfläche zurückbleibende Paclitaxelmenge nach Balloninflatierungen für 15, 20, 360 45 und 60 s.

Fig. 2
Inflatierungszeitabhängige Gewebe- und Plasmakonzentration von Paclitaxel
DIOR-Paclitaxel-Schellack-beschichtete Katheterballon wurde in Koronararteriengewebe für 15 s, 20 s, 30 s, 45 S und 60 s gedehnt und die vertikale Durchdringung (A) als auch die Paclitaxelplasmakonzentration (B) wurde gemessen.

A. Vertikale Durchdringung des Paclitaxels bei einer Tiefe von 1 mm (linker Balken) und 2 mm (rechter Balken) in Abhängigkeit von der Balloninflatierungszeit, gemessen 45 Min. nach Dilatierung.
B. Paclitaxelplasmakonzentration 5 Min. nach Balloninflatierung. Paclitaxel konnte nur bei 60 s Balloninflatierungszeit gemessen werden. Zehn Minuten nach der Dilatierung wurde kein Paclitaxel gefunden (nicht gezeigt).

Fig. 3
Histomormophetrische Parameter der dilaiterten Arterien 2 Wochen nach Ballondilatierung mit einem unbeschichtetem AMADEUS-Supercross-Katheterballoon oder einem DIO-Paclitaxel-Schellack-Katheterballon. Eine Dilatierungszeit von 30 Sekunden wurde verwendet.
Fig. 4
Histologie der Überdehnungsverletzung nach Verwendung eines DIOR-Paclitaxel-DMSO-Katheterballons oder einem unbeschichtetem AMADEUS-Supercross-Katheterballon
Repräsentative histologische Bilder 2 Wochen nach Ballonüberdehnungsverletzung mit herkömmlichem (A) oder DIOR-Paclitaxel-Schellack-beschichtetem Katheterballon (B) Ballon.
Fig. 5

Unterschiede zwischen DIOR-Paclitaxel-DMSO-Katheterballon und DIOR-Paclitaxel-Schellack-Katheterballon

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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WO 2004/006976 A1 [0006]
DE 102007003184 A1 [0007]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Oregon Green 488 Fluorescent paclitaxel conjugate, Molecular Probes, Invitrogen, Paisley PA4 9RF, UK [0156]

Claims

Ein Katheterballon, umfassend eine Beschichtung aus Paclitaxel und Schellack.
Der Katheterballon gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Inflation des Ballons für 30 s mehr als 26 Prozent des Paclitaxels von der Ballonoberfläche freigesetzt werden.
Der Katheterballon gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Inflation des Ballons für 30 s die Gewebekonzentration an Paclitaxel im dilatierten Segment 45 Minuten nach Dilatierung mehr als 10 μM/L ist.
Der Katheterballon gemäß Anspruch 1 oder 2 oder 3, wobei das Gewichtsverhältnis von Paclitaxel zu Schellack von 10:1 zu 1:10 ist.
Der Katheterballon gemäß einem der vorherigen Ansprüche, erhältlich durch eine folgende Schritte umfassende Methode: I) Bereitstellen eines unbeschichteten Katheterballons; und IIA) Bereitstellen einer Lösung von Paclitaxel und Schellack; oder IIB) Bereitstellen einer Lösung von Paclitaxel und Bereitstellen einer Lösung von Schellack; und IIIA) Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Paclitaxel und Schellack; oder IIIB) Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Paclitaxel und anschließend mit der Lösung von Schellack oder Beschichten der Oberfläche des Katheterballons mit der Lösung von Schellack und anschließend mit der Lösung von IV) Trocknen des beschichteten Katheterballons.
Der Katheterballon gemäß Anspruch 5, wobei die Lösung von Paclitaxel und die Lösung von Schellack oder die Lösung von Paclitaxel und Schellack in Aceton, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, DMSO, THF, Chloroform, Methylenchlorid oder Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel hergestellt wird.
Der Katheterballon gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei die gesamte Oberflächenbeladung des Katheterballons mit Paclitaxel und Schellack zwischen 1 μg/mm² und 12 μg/mm² und/oder wobei die gesamte Oberflächenbeladung des Katheterballons mit Paclitaxel zwischen 0.5 μg/mm² und 6 μg/mm² ist.
Der Katheterballon gemäß Anspruch 5, wobei die Methode weiter den Schritt IB) umfasst: IB) Schützen der Teile des Ballonkatheters, die nicht beschichtet werden sollen, mit einer entfernbaren Schutzhülle.
Der Katheterballon gemäß Anspruch 5, wobei die Methode weiter den Schritt VI) umfasst: VI) Schützen des beschichteten Katheterballons mit einer entfernbaren Schutzhülle.
Der Katheterballon gemäß den Ansprüchen 5–9, wobei der Paclitaxel enthaltenden Beschichtungslösung mindestens eine Trägersubstanz zugesetzt wird.
Der Katheterballon gemäß Anspruch 10, wobei die mindestens eine Trägersubstanz ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, Polyvalerolactone, Poly-ε-decalactone, Polylmilchsäure, Polyglycolsäure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolactone, Polyhydroxybutyrylsäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrat-co-valerat, Poly(1,4-dioxane-2,3-dione), Poly(1,3-dioxane-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-β-maleinsäure, Polycaprolacton-butylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactonediolen und Oligodioxanonediolen, Polyetherester-Multiblockpolymere aus PEG and Polybutylenterephthalate, Polypivotolactone, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(bisphenol A-iminocarbonate), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-pyrrolidone, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glykosilierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propane], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxide, Propylenoxide, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäureresten in der Hauptkette, Polyetherester, Polyethylenoxide, Polyalkenoxalate, Polyorthoester als auch deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Polymer auf Proteinbasis, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pektinsäure, Aktininsäure, Carboxymethylsulfate, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan and dessen Derivative, Heparansulfate und deren Derivate, Heparine, Chondroitinsulfate, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Kollagen N-Hydroxysuccinimid, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylate, Polybutylmethacrylate, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Oolycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylesters, Polyvinylpyrrolidone, Polyoxymethylen, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluoroethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Siliconpolyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Siliconpolycarbonaturethane, Polyolefinelastomere, EPDM Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephthalate, Polyvaleriate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Viskose, Viskosetriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-Copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS Harze, Silicone, Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Der Katheterballon gemäß Ansprüchen 5–11, wobei die Schritte IIIA) oder IIIB) und IV) mehrmals wiederholt werden.
Der Katheterballon gemäß Ansprüchen 5–12, wobei die Paclitaxel enthaltende Lösung einen Paclitaxelgehalt zwischen 10 bis 500 μg Paclitaxel pro 1 ml Lösung hat.
Der Katheterballon gemäß Ansprüchen 5–13, wobei die Paclitaxel enthaltende Lösung mittels Sprühbeschichten, Bürstenbeschichten, Tauchbeschichten, Gasphasenabscheidung oder Pipettieren aufgebracht wird.
Der Katheterballon gemäß Ansprüchen 5–14, wobei der Katheterballon aus einem Material oder einer Mischung a Materialen besteht, wobei das Material oder die Mischung an Materialen aus der folgenden Gruppe an Materialen ausgewählt wird: Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, Polyvalerolactone, Poly-ε-decalactone, Polylmilchsäure, Polyglycolsäure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolactone, Polyhydroxybutyrylsäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrat-co-valerat, Poly(1,4-dioxane-2,3-dione), Poly(1,3-dioxane-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-β-maleinsäure, Polycaprolacton-butylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactonediolen und Oligodioxanonediolen, Polyetherester-Multiblockpolymere aus PEG and Polybutylenterephthalate, Polypivotolactone, Polyglycolsäure-trimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(bisphenol A-iminocarbonate), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-pyrrolidone, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glykosilierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propane], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxide Propylenoxide weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäureresten in der Hauptkette, Polyetherester, Polyethylenoxide, Polyalkenoxalate, Polyorthoester als auch deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Polymer auf Proteinbasis, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pektinsäure, Aktininsäure, Carboxymethylsulfate, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan and dessen Derivative, Heparansulfate und deren Derivate, Heparine, Chondroitinsulfate, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Kollagen N-Hydroxysuccinimid, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylate, Polybutylmethacrylate, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Oolycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylesters, Polyvinylpyrrolidone, Polyoxymethylen, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluoroethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Siliconpolyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Siliconpolycarbonaturethane, Polyolefinelastomere, EPDM Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephthalate, Polyvaleriate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Viskose, Viskosetriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-Copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS Harze, Silicone, Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Der Katheterballon gemäß Ansprüche 5–15, wobei der Paclitaxel und/oder Schellack enthaltenden Lösung ein zusätzlicher Wirkstoff zugesetzt wird und wobei der besagte zusätzliche Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismione B, Aclarubicin, Ademetionine, Adriamycin, Aescin, Afromosone, Akagerine, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethimid, Amsacrine, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimycotica, Antithrombotica, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochinsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustine, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Combrestatin, Boswellinsäure und deren Derivate, Bruceanol A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabine, o-Carbamoyl-phenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustine, Celecoxib, Cepharanthin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cicutoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribine, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Typ natriuretisches Peptid (CNP), Cudraisoflavone A, Curcumin, Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Cytarabine, Dacarbazine, Daclizumab, Dactinomycin, Dapsone, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Daunamycin, Epirubicin, Epothilon A und B, Erythromycin, Estramustine, Etoposid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabine, Fludarabine-5'-dihydrogenphosphat, Fluoruracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabine, Ghalakinoside, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glycosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustine, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustine, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexate, Mercaptopurin, Thioguanine, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosine, Pentostatin, Pegaspargase, Exemestane, Letrozol, Formestane, Mycophenolat Mofetil, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllinsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lenograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokineantagonist), Cytokinininhibitoren, COX-2-Inhibitor, Angiopeptin, Muskelzellproliferation-inhibierende monoklonale Antikörper, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandins, 1-Hydroxy-11-methoxycanthin-6-on, Scopoletin, NO-Donatoren, Pentaerythrityltetranitrat und Sydnoimines, S-Nitrosoderivative, Tamoxifen, Staurosporine, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere in der Krebstherapie verwendete Terpenoide, Verapamil, Tyrosinkinaseinhibitoren (Tyrphostins), Paclitaxel and dessen Derivative, 6-α-Hydroxy-paclitaxel, Taxotere, Mofebutazone, Lonazolac, ILdocaine, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterol, Myrtecaine, Polidocanol, Nonivamide, Levomenthol, Ellipticine, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocodazole, Bacitracin, Vitronectinrezeptorantagonisten, Azelastine, Guanidylcyclasestimulatoren, Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen-1 und -2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren inkorporiert in Virenüberträger, DNS und RNS-Fragmente, Plasminogenaktivator-Inhibitor 1, Plasminogenaktivator-Inhibitor 2, Antisense-oligonucleotide, VEGF-linhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefoxitin, Tobramycin, Gentamicin, Penicillins, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxaparin, Heparin, Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin, ACE-Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren, Halofuginone, Nifedipin, Tocopherol, Tranilast, Molsidomine, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomide, Etanercept, Sulfasalazin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainide, Propafenone, Sotalol, natürliche und künstlich erhaltene Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquiroside A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nicht-steroidale Substanzen (NSAIDS), Fenoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, antivirale Wirkstoffe, Acyclovir, Ganciclovir Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprotoziusche Wirkstoffe, Chloroquin, Mefloquin, Quinin, natürliche Terpenoide, Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolids, 4,7-Oxycycloanisomelinsäure-baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B C und D, Ursolsäure, Hyptatinsäure A, Iso-iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alphasenecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolide, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococuline A und B, Dihydronitidine, Nitidinchlorid, 12-β-Hydroxypregnadien-3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicine-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetine, Pancratistatin, Liriodenine, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Deoxypsorospermin, Psychorubin, Ricin A, Sanguinarin, Säure aus Manwuweizen, Methylsorbifolin, Chromone aus Spathelia, Stizophyllin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenine, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Trofosfamid, Treosulfan, Temozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismione A und B, Zeorin.
Dilatationskatheter umfassend den Katheterballon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.