JP2011513005A - シース被覆を備えたバルーンカテーテル装置 - Google Patents

Abstract

身体部位に治療薬を送達するために拡張可能なバルーン（２０４）を有するカテーテル装置（２００）。一態様において、バルーンの周りには１つ以上のシースが配置されており、治療薬は、シース（２０６）内に配置されているか、シース上に配置されているか、シースとバルーンとの間の空間に収容されているか、または他の方法でシースに取り付けられている。別の態様においては、バルーンは薬剤送達のための微小電気機械システム（ＭＥＭ）を備える。

Description

本発明は、医療装置に関連し、より詳細にはカテーテル装置に関する。

カテーテルは、広範な最小侵襲性または経皮的な医療処置において用いられている。薬剤コーティングを有するバルーンカテーテルは、血管の罹患部分を治療するために用いられ得る。典型的には、バルーンは末梢血管を介して挿入され、次いで、カテーテルによって血管系を通って標的血管内部位へ案内される。しかしながら、バルーンが血管系を通って進むにつれて、血液の流れが薬剤コーティングの一部を洗い流してしまうことがある。さらに、薬物放出のタイミング、位置、および／または継続期間の制御が問題になり得る。

従って、血管内部位への薬剤送達のために、改善されたカテーテルに基づいた装置が必要である。

一実施形態において、本発明は、カテーテルと、前記カテーテル上に取り付けられたバルーンと、前記バルーンの周りに配置された１つ以上のシースと、前記１つ以上のシースはバルーン上を摺動可能であることと、前記バルーンの表面と１つ以上のシースとの間に配置された治療薬とを備える医療装置を提供する。前記治療薬は医薬として許容される潤滑材を含むように調剤され得る。

別の実施形態において、本発明は、カテーテルと、前記カテーテル上に取り付けられたバルーンと、前記バルーンの周りに配置されたシースと、前記シースは弱化部分を有し、前記バルーンが拡張されると、前記シースは弱化部分において破砕することと、前記バルーンの表面とシースとの間に配置された治療薬とを備える医療装置を提供する。

別の実施形態において、本発明は、カテーテルと、前記カテーテル上に取り付けられたバルーンと、前記バルーンの周りに配置されたシースと、前記シースはナノ繊維を含むことと、前記シースによって医療装置上に保持された治療薬とを備える医療装置を提供する。

別の実施形態において、本発明は、カテーテルと、前記カテーテル上に取り付けられたバルーンと、前記バルーンの周りに配置されたシースと、前記シースは、本体と、前記シースの本体の外表面と連通した複数の貯蔵部とを備えることと、前記貯蔵部は、前記シースの本体内の長手方向に延びるチャネルであることと、前記貯蔵部に収容された治療薬とを備える医療装置を提供する。

別の実施形態において、本発明は、医療装置を製造する方法を提供する。該方法は、バルーンを提供する工程と、前記バルーンの表面の上に治療薬の層を配置する工程と、前記治療薬の層の上にパターンを浮き出させる工程と、前記治療薬の層の上にシースを配置する工程とを含む。

実施形態に従ったシースの一部の断面側面図。 別の実施形態に従ったシースの表面の拡大側面図。 別の実施形態に従ったシースの表面の拡大側面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、収縮状態にあるバルーンを備えたカテーテル装置を示す図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、膨張したバルーンを備えたカテーテル装置を示す図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、収縮状態にあるバルーンを備えたカテーテル装置を示す図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、図５Ａの矢印Ａにおいて得られるバルーンの断面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、バルーンが膨張している状態の、図５Ａの矢印Ａにおいて得られるバルーンの断面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、収縮状態にあるバルーンを備えたカテーテル装置を示す図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、収縮状態にあるバルーンを備えたカテーテル装置を示す横断面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、膨張したバルーンを備えたカテーテル装置を示す図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、膨張したバルーンを備えたカテーテル装置を示す横断面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、収縮状態にあるバルーンを備えたカテーテル装置を示す図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、収縮状態にあるバルーンを備えたカテーテル装置を示すエラストマーメッシュの拡大図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、膨張したバルーンを備えたカテーテル装置を示す図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置を示す図であり、膨張したバルーンを備えたカテーテル装置を示すエラストマーメッシュの拡大図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置の側面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置の側面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置の側面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置の側面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置の側面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置の側面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置の側面図。 別の実施形態に従ったカテーテル装置の側面図。 実施形態に従ったバルーンの一部の横断面図。 実施形態に従ったバルーンの一部の横断面図。 実施形態に従ったバルーンの一部の横断面図。 その折り畳み形態においてバルーンの周りに巻き付けられたナノ繊維シースの画像を示す図。 その折り畳み形態においてバルーンの周りに巻き付けられたナノ繊維シースの画像を示す図。 その折り畳み形態においてバルーンの周りに巻き付けられたナノ繊維シースの画像を示す図。 その膨張形態においてバルーンの周りに巻き付けられたナノ繊維シースの画像を示す図。 その膨張形態においてバルーンの周りに巻き付けられたナノ繊維シースの画像を示す図。 さらに別の実施形態に従ったバルーンの壁を示す図であり、バルーン壁の断片の断面斜視図。 さらに別の実施形態に従ったバルーンの壁を示す図であり、図１５Ａに示したバルーン壁の断面側面図。 さらに別の実施形態に従ったバルーンの壁を示す図であり、キャップを動かして開けた後の、図１５Ｂのバルーン壁を示す図。

これらの図面において、その詳細をより明白に示すために、特定の特徴が誇張されていることに留意すべきである。例えば、カテーテルシャフトの厚さに対する非膨張バルーンの径は、図面に表されているよりも小さいことがある。また、例えば、図１において、繊維および治療薬の大きさはシースの厚さに対して誇張されている。

本発明のカテーテル装置は、体内の標的部位に治療薬を送達するための拡張可能なバルーンを用いる。そのようなバルーンは、カテーテルによって体内に挿入可能に設計されている。以下においてさらに述べるように、治療薬は様々な方法のいずれかでバルーンに取り付けられ得る。バルーンカテーテル装置の搬送、作動、または（例えば膨張による）拡張のために従来用いられる様々な機構のいずれも、本発明に用いてもよい。前記バルーンカテーテルは、血管形成術カテーテル、ステント搬送カテーテル、膨張カテーテル、および／または灌流カテーテルを含むが、これらに限定されない当業において知られているものに類似して設計され得る。本発明のカテーテル装置はステントのような他の薬物送達装置と共に用いられてもよい。

本発明の一態様において、バルーンの周りには１つ以上のシースが配置されている。シースは様々な種類の材料から製造され得、場合によっては、シースは透過性または半透過性材料から形成されて、シースを介した治療薬の通過を可能にしてもよい。例えば、シースは、製造工程中に制御条件下でＰＴＦＥチューブを拡張することにより製造することができる延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）から製造され得る。この拡張工程は、前記チューブに微細な小孔が生成されるように、ＰＴＦＥチューブの物理的性質を変化させる。シースはまた、ポリオレフィンコポリマー、フルオロポリマー、ノンコンプライアント（ｎｏｎｃｏｍｐｌｉａｎｔ）ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリイミド、ナイロン、ポリエチレン、ＰＥＢＡＸなどのような様々な他の種類のポリマー材料から製造され得る。シースは、用いられているバルーンの種類および特定用途に応じて、様々な程度のコンプライアンスを有し得る。シースはバルーンの表面に（例えば１箇所以上において、または連続的に）付着されていてもよいし、またはシースはバルーンの表面に対していかなる付着もなされていなくてもよい（例えば、シースはバルーン表面に対して「浮動している」）。

さらに、シース上、シース内、またはバルーンとシースとの間には、治療薬が配置され得る。前記治療薬は、様々な方法で、シースに取り付けられ得る。例えば、図１を参照すると、シース１００は、繊維の網状組織１０２を含む繊維構造（例えば繊維マット状構造）を有し、治療薬１０４はその繊維の網状組織１０２内に分散されている。別の例において、図２に示す拡大側面図を参照すると、シースの表面１１０は肌理が粗く、治療薬１１４は肌理の粗い表面の隙間１１２内に分散されている。別の例において、図３に示す拡大側面図を参照すると、シースの表面１２０は、その表面１２０から延びる多数の繊毛（ｐｉｌｉ）１２２（例えば髪の毛状の突起）を有し、治療薬１２４は繊毛１２２の間に分散されている。

特定の実施形態において、シースは、バルーンが拡張するにつれて、バルーンから離れて後退するように設計されている。例えば、図４Ａおよび図４Ｂに示す実施形態を参照すると、カテーテル装置８０は長尺状シャフト８２上に取り付けられたバルーン８４を備える（バルーン８４は、図４Ａに示したよりも、シャフト８２に対してより小さな非拡張プロファイルを有し得ることに留意されたい）。バルーン８４は、医薬として許容される潤滑材を含むように調剤された治療薬１８で被覆されている。医薬として許容される潤滑材は、治療薬を含有するマトリックス中に組み込まれ得るか、またはバルーン８４の外面上に治療薬が直接配置され、潤滑剤はその治療薬の上に保護膜として配置され得るかのいずれかである。バルーン８４の基端側の半分は基端側に位置するシース８５によって被覆され、バルーン８４の先端側の半分は先端側に位置するシース８６によって被覆されている。基端側シース８５および先端側シース８６の縁は、バルーン８４上の治療薬１８がシース内に包囲されるように、例えばバルーン８４の中央付近で接するか、または重なり合う。当然のことであはあるが、基端側シース８５および先端側シース８６の縁は、バルーン８４の別の部分で接するか、または重なり合うことができる。さらに、代替の実施形態として、基端側シース８５および先端側シース８６の縁は離れていてもよく、その場合には、シースによって被覆されたバルーンのそれらの部分の上のみに治療薬を有することが望ましい。

施術中、バルーン８４は、バルーンが図４Ａに示すような非拡張状態にある状態で、カテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８はシース８５，８６によって被覆されているため、バルーン８４が標的部位へと案内されている間は、治療薬１８は保護されている。標的部位において、図４Ｂに示すように、バルーン８４は膨張させられる。バルーン８４の拡張は、シース８５，８６がバルーン８４の表面を横切って摺動して、基端側および先端側にそれぞれ引っ張られるようにすることにより、治療薬１８を標的部位において放出するために露出させる。代替の実施形態では、シースが後退するにつれて、治療薬１８がバルーン８４の表面上に塗り付けられるように、治療薬１８はシース８５，８６の内面に塗布されている。

特定の実施形態において、シースは、本体と、治療薬を収容するための複数の貯蔵部とを備える。前記貯蔵部は、例えば、シースの本体内の長手方向に延びるチャネルであり得る。バルーンがシース内で拡張するにつれて、拡張するバルーンは貯蔵部に対して圧力を加え、貯蔵部から治療薬を押し出す。一部の例では、２つ以上の貯蔵部が互いに連通していてもよい。

例えば、図５Ａ〜図５Ｃに示す実施形態を参照すると、カテーテル装置４０は長尺状シャフト４３上に取り付けられたバルーン４８を備える（バルーン４８は、図５Ａに示したものよりも、シャフト４３に対してより小さな非膨張プロファイルを有してもよいことに留意されたい）。バルーン４８は、バルーン４８がシース４２内で拡張するのを許容する形状および寸法に設定−されたシース４２内に包囲されている。シース４２は治療薬１８を収容する複数の長手方向に延びるチャネル４４を有する。各チャネル４４は、開口４６を介して、シース４２の外表面上の複数の細孔４７と連通している。図５Ｂに示すように、バルーン４８（膨張チャンバ４９と共に示されている）が収縮状態にある場合、チャネル４４は弛緩状態にある。図５Ｂは、チャネル４４とバルーン４８との間に空間を示している。これは例証を目的としているに過ぎない。この空間は必須ではなく、チャネル４４は非膨張バルーン４８と接していてもよい。シース４２は、非膨張バルーン４８のまわりに適合していてもよい。

施術中、カテーテル装置４０はカテーテルによって体内に挿入される。標的部位では、図５Ｃに示すように、バルーン４８は膨張すると、チャネル４４を圧迫する。チャネル４４の内部圧力によって、治療薬１８がシース４２の細孔４７から開口４６を介して押し出される。

特定の実施形態において、シースは非線形のコンプライアンス曲線を有する。バルーンは、より小さな膨張径では高いコンプライアンスを有し、より大きな膨張径では低いコンプライアンスを有すること（すなわち非線形またはハイブリッドコンプライアンス曲線）が米国特許第５，３４８，５３８号（ワン（Ｗａｎｇ）ら）に記載されている。同文献に開示された内容は本願においても開示されたものとする。そのようなバルーンは、ワンらの文献に記載されている収縮バルーン技術（ｓｈｒｕｎｋｅｎ ｂａｌｌｏｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて、製造することができる。一般に、高コンプライアンスバルーンは、膨張圧力の増大に応じて、比較的大きな径の増大を受け、一方、低コンプライアンスバルーンは、膨張圧力の増大に応じて、比較的小さな径の増大を受ける。そのようなものとして、本発明のシースは、シースがより小さな拡張径では高いコンプライアンスを有し、大きな拡張径では低いコンプライアンスを有するように、同一または類似した方法で製造することができる。一部の例では、そのようなシースは多孔性セル構造を有するｅＰＴＦＥから形成され得る。該シースがバルーンの膨張によって径を拡大するにつれて、シース内の細孔の大きさが増大し、これは該シースを治療薬に対してより透過性にする。

例えば、図６Ａおよび図６Ｄに示す実施形態を参照すると、カテーテル装置１５０は長尺状シャフト１５２上に取り付けられたバルーン１５６を備える。バルーン１５６は膨張チャンバ１５５を有する。バルーン１５６は、多孔性セル構造を有するｅＰＴＦＥから形成されたシース１５４で覆われている。シース１５４は、該シースがより小さな拡張径では高いコンプライアンスを有し、より大きな拡張径では低いコンプライアンスを有するような、非線形コンプライアンス曲線を有する。治療薬１８はバルーン１５６の外面とシース１５４と間に配置される。

施術中、バルーン１５６はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８はシース１５４によって被覆されているため、バルーン１５６が標的部位へと案内されている間は、治療薬１８は保護されている。標的部位において、図６Ｃおよび図６Ｄに示すように、バルーン１５６は膨張させられる。バルーン１５６の膨張により、シース１５４も拡張する。最初は、シース１５４は比較的高いコンプライアンスで拡張する。また、シース１５４が拡張するにつれて、シース１５４の細孔は大きさを増して、シース１５４を介した治療薬１８の放出を可能にする。バルーン１５６のさらなる膨張およびシース１５４の拡張により、シース１５４は、その所定の最大径に到達すると、コンプライアンスが小さくなる。

特定の実施形態において、膨張させ、次いで収縮させたバルーン上にシース（例えばｅＰＴＦＥの）を適用することが望ましいことがある。この収縮または縮小プロセスは、シースまたはｅＰＴＦＥ層の続く過剰拡張がより大きなセルサイズを生じさせ、治療薬のバースト放出を可能にすることができる。比較的ノンコンプライアントなバルーンが用いられる場合には、収縮プロセスはより高い膨張圧力の使用を容易にする。

特定の実施形態において、シースはエラストマーであってもよく、バルーンが膨張すると拡張する。一部の例では、エラストマーシースはエラストマーメッシュであってもよい。拡張により、前記メッシュの広げられた空間は、治療薬の放出を可能にする。一部の例では、エラストマーメッシュは生分解性材料（例えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ酸無水物など）を含み得る。一部の例では、医療装置は、さらに、バルーン上に配置された（例えば、生分解性ポリマーまたはマグネシウムのような生体吸収性金属から製造された）生分解性ステントを備えてもよく、その生分解性ステントはエラストマーメッシュによって被覆されている。

例えば、図７Ａ〜図７Ｄに示す実施形態を参照すると、カテーテル装置１６０は長尺状シャフト１６２上に取り付けられたバルーン１６６を備える。バルーン１６６は膨張チャンバ１６５を備える。バルーン１６６は、隙間１６９を有するエラストマーメッシュ１６８から形成された拡張可能なシース１６４で覆われている（図７Ｂ参照）。バルーン１６６の外面とシース１６４との間には治療薬１８が配置されている。収縮状態にあるバルーン１６６および拡張していないシース１５４によれば、隙間の開口（ｉｎｔｅｒｓｔｉｃｉａｌ ｏｐｅｎｉｎｇｓ）１６９は、治療薬１８がシース１６４のエラストマーメッシュ１６８によって捕捉されるほど十分に小さい（例えば、大きさで２５μｍ未満、もしくは１０μｍ未満、または特定の用途に応じた別の適当な大きさ）。

施術中、バルーン１６６はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８はシース１６４によって被覆されているため、バルーン１６６が標的部位へと案内されている間は、治療薬１８は保護されている。標的部位において、図７Ｃに示すように、バルーン１６６を膨張させる。バルーン１６６の膨張により、シース１６４も拡張する。シース１６４の拡張は治療薬１８の放出を可能にする、隙間開口１６９（図７Ｄ参照）の拡大をもたらす。

一部の例では、シース１６４は図３に示すような多数の繊毛をさらに有してもよい。そのような場合、シース１６４の壁を通過する治療薬１８は、バルーンが血管を通って後退させられると、次いで血管の内壁上に「塗り付けられ」得る。そのような場合、治療薬は生体適合性接着性物質と共に調剤される。

特定の実施形態において、バルーン膨張の結果としてシースが拡張すると、シースは、１箇所以上において、断裂、破断、または他の方法で破砕するように設計されている。シースは、断裂、破断または破砕を生じる１つ以上の弱化部分を備える。弱化部分は、シースがそのシースの他の領域とは異なる構造または組成を有する領域であり、弱化部分の異なる構造または組成は、その領域をシースの他の領域よりも構造的に弱くなるようにする。例えば、弱化部分は、シースにおけるスロット、スリット、溝またはミシン目であり得る。弱化部分は、径方向、長手方向、格子状、または無作為を含む、バルーンに対する様々な向きまたは配置のいずれを有してもよい。シースの断裂、破断または破砕は、治療薬の放出を可能にする。一部の例では、弱化部分は、シースの破砕が付着点において優先的に生じるようにシースがバルーンに付着されている領域であってもよい。そのような付着は、例えば、バルーンにシースをスポット溶接することによって形成することができる。

例えば、図８Ａおよび図８Ｂに示す実施形態を参照すると、カテーテル装置２００は長尺状シャフト２０２上に取り付けられたバルーン２０４を備える。バルーン２０４は治療薬１８（図８Ａでは図示せず）で被覆されている。バルーン２０４は、治療薬１８がシース２０６によって被覆されるように、シース２０６内に包囲されている。シース２０６は、複数の長手方向に延びるミシン目線２０８を有しており、それに沿って断裂するように設計されている。

施術中、（シース２０６内に包囲された）バルーン２０４はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８はシース２０６によって被覆されているため、バルーン２０４が標的部位へと案内されている間は、治療薬１８は保護されている。標的部位において、図８Ｂに示すように、バルーン２０４を膨張させて、シース２０６も拡張させる。シース２０６の拡張は、ミシン目線２０８に沿ったシース２０６の断裂を生じ、裂け目２０９を形成する。裂け目２０９は、治療薬１８が放出されるように、バルーン２０４の表面上の治療薬１８を露出させる。

例えば、図９Ａおよび図９Ｂに示す実施形態を参照すると、カテーテル装置２１０は長尺状シャフト２１２上に取り付けられたバルーン２１４（図９Ａには図示せず）を備える。バルーン２１４は治療薬１８（図９Ａでは図示せず）で被覆されている。バルーン２１４は、治療薬１８がシース２１６によって被覆されるように、シース２１６内に包囲されている。シース２１６は、複数の径方向に延びるミシン目線２１８を有しており、それに沿って断裂するように設計されている。

施術中、シース２１６内に包囲されたバルーン２１４はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８はシース２１６によって被覆されているため、バルーン２１４が標的部位へと案内されている間は、治療薬１８は保護されている。標的部位において、図９Ｂに示すように、バルーン２１４を膨張させて、シース２１６も拡張させる。シース２１６の拡張は、ミシン目線２１８に沿ったシース２１６の断裂を生じ、裂け目２１９を形成する。裂け目２１９は、治療薬１８が放出されるように、バルーン２１４の表面上の治療薬１８を露出させる。

図１０Ａおよび図１０Ｂに示す実施形態を参照すると、カテーテル装置２２０は長尺状シャフト２２２上に取り付けられたバルーン２２４（図１０Ａには図示せず）を備える。バルーン２２４は治療薬１８（図１０Ａでは図示せず）で被覆されている。バルーン２２４は、治療薬１８がシース２２６によって被覆されるように、シース２２６内に包囲されている。シース２２６は、その中心部分において周方向に延びるミシン目線２２８を有しており、それに沿って断裂するように設計されている。

施術中、シース２２６内に包囲されたバルーン２２４はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８はシース２２６によって被覆されているため、バルーン２２４が標的部位へと案内されている間は、治療薬１８は保護されている。標的部位において、図１０Ｂに示すように、バルーン２２４を膨張させて、シース２２６も拡張させる。シース２２６の拡張は、シース２２６の基端側部分２２６’および先端側部分２２６”が反対方向に引っ張られるにつれて、ミシン目線２２８においてシース２２６の断裂をもたらす（シースの縁２２９を生じる）。このシース２２６の断裂は、治療薬１８が放出されるように、バルーン２２４の表面上の治療薬１８を露出させる。

図１１Ａおよび図１１Ｂに示す実施形態を参照すると、カテーテル装置２３０は長尺状シャフト２３２上に取り付けられたバルーン２３４（図１１Ａには図示せず）を備える。バルーン２３４は治療薬１８（図１１Ａでは図示せず）で被覆されている。バルーン２３４は、治療薬１８がシース２３６によって被覆されるように、シース２３６内に包囲されている。シース２３６は、格子状パターンに配向された複数のミシン目線２３８を有しており、それに沿って断裂するように設計されている。個々の格子単位の少なくともいくつかの大きさは、破片が塞栓症を引き起こさないようなミクロン範囲（例えば１００μｍ未満、または１０μｍ未満）にあり得る。

施術中、シース２３６内に包囲されたバルーン２３４はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８はシース２３６によって被覆されているため、バルーン２３４が標的部位へと案内されている間は、治療薬１８は保護されている。標的部位において、図１１Ｂに示すように、バルーン２３４を膨張させて、シース２３６も拡張させる。シース２３６の拡張は、ミシン目線２３８におけるシース２３６の断裂を生じ、これはシース２３６の破片２３９への分断を生じる。破片２３９の大きさは、ミクロン範囲（例えば１００μｍ未満、または１０μｍ未満）にあり得る。このシース２３６の分断は、治療薬１８が放出されるように、バルーン２３４の表面上の治療薬１８を露出させる。

図１２Ａ〜図１２Ｃに示す実施形態を参照すると、カテーテル装置は、表面２４０を有するバルーンを備える。図１２Ａに示すように、治療薬１８の層はバルーンの表面２４０上に堆積される。図１２Ｂに示すように、次いで、治療薬１８の層は（例えば型押しすることにより）パターンを浮き出して、治療薬１８の層中に隆起部２４２および凹部２４４を生成する。治療薬１８の層は、この種のパターン形成を可能にする任意の適当な方法で（例えばポリビニルピロリドンのようなバインダ材料を含有することによって）調剤され得る。

図１２Ｃ示すように、シースは、治療薬１８のパターン層上に、低分子量ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）または低分子量ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）のような脆性材料のフィルム２４６（シースに相当）を堆積させることにより提供される。フィルム２４６はまた、中〜高分子量の塩のような非ポリマー材料から製造されてもよい。隆起部２４２上に位置するフィルム２４６は、（領域２４９における）凹部２４４上に位置するフィルム２４６に比べて、（領域２４７において）より薄い。したがって、フィルム２４６における薄い領域２４７のパターンは、フィルム２４６がバルーンの拡張によって分断することを可能にする。一部の例では、薄い領域２４７は、バルーンの表面２４０に付着されていてもよく（例えばスポット溶接による）、これは、フィルム２４６の分断を高めることができる。

特定の実施形態において、シースはナノ繊維を含む。ナノ繊維は、弾性を有するポリマーを含む任意の適当なポリマー材料から形成されている。ナノ繊維は、１μｍ未満（例えば２００ｎｍ〜−１μｍの範囲内）である径（厚さ）を有し得る。ナノ繊維は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、または未硬化ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）のような生分解性ポリマーを含み得る。ナノ繊維はまた、ポリ（スチレン−イソブチレン−スチレン（ＳＩＢＳ）ブロックコポリマー、ポリアミド（例えばナイロン）、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタンまたは炭素繊維のような非生物分解性ポリマーを含んでもよい。

ナノ繊維は様々な方法のいずれかでバルーン上に配置され得る。一部の例では、ナノ繊維は、バルーンの本体に沿って周方向に巻き付けられる。ナノ繊維は、バルーンの周りに緩く巻き付けられるか、または弾性張力が作用した状態で巻き付けられ得る。弾性張力が作用した状態でナノ繊維がバルーンの周りに巻き付けられる場合、その弾力張力はバルーンをその非拡張または折り畳み形態に拘束し得る。

例えば、図１３Ａ〜図１３Ｃは、その折り畳み形態にあるバルーンの周りに周方向に巻き付けられたＰＬＧＡナノ繊維を示している。図１３Ａはバルーンの側面図を示しており、図１３Ｂはナノ繊維がよりよく見えるバルーンの一部の近景図を示しており、図１３Ｃは個々のナノ繊維を示すナノ繊維シースの走査型電子顕微鏡写真を示している。別の例において、図１４Ａおよび図１４Ｂは、その膨張形態にあるバルーンに沿って周方向に巻き付けられたＰＬＧＡナノ繊維を示している。図１４Ａはバルーンの側面図を示しており、図１４Ｂはナノ繊維がよりよく見えるバルーンの一部の近景図を示している。

一部の例では、ナノ繊維は、もつれたマットとしてバルーン上に堆積されている。そのような場合の一部では、ナノ繊維のもつれたマットの周りに、付加的なナノ繊維が（例えばナノ繊維のもつれたマットを包み込むように）周方向に巻き付けられていてもよい。

ナノ繊維は、バルーンが任意の適当な形態にある（例えば、膨張または非膨張、折り畳みまたは非折り畳み）状態で、バルーン上に配置され得る。ナノ繊維は、バルーン全体またはバルーンの一部（例えば円錐部の間）のみの上に配置され得る。

治療薬は、様々な方法のいずれかで、ナノ繊維シースに取り付けられ得る。治療薬は、液体、ゲルまたは固形物として含む任意の適当な形で提供され得る。一部の例では、治療薬は、ナノ繊維シースとバルーンとの間に収容されている（すなわち、シースが治療薬を覆っている）。例えば、治療薬がバルーン上に堆積され、ナノ繊維はその治療薬上に（例えばエレクトロスピンニングによって）紡績されて、治療薬を包み込んで保護する。シースがナノ繊維のもつれたマットを備える場合には、治療薬はナノ繊維の網状組織内に分散されてもよい。一部の例では、治療薬はナノ繊維間の空間内に分散され得る。一部の例では、ナノ繊維が生分解性（例えば、部分てに硬化したＰＥＯ製）である場合には、治療薬は、ナノ繊維の組成の一部を構成し、ナノ繊維の分解により放出され得る。例えば、治療薬は、ナノ繊維溶液に含有され、ナノ繊維と共に紡績され得る。

バルーンが標的部位に搬送されると、治療薬は様々な機構のいずれかを通じて放出され得る。ナノ繊維シースが治療薬の上を覆っている場合には、治療薬はナノ繊維間の間隙または開口を通って放出され得る。例えば、バルーンが拡張するにつれて、治療薬はそのような間隙または開口を通って押し出され得る。一部の例では、バルーンの拡張につれてナノ繊維が伸長することにより、ナノ繊維が細くなる。このナノ繊維は細くなることにより、ナノ繊維間の間隔が増大して、治療薬を放出するための開口を提供する。

治療薬の搬送におけるそれらの役割に加えて、ナノ繊維はまた他の機能を果たし得る。例えば、弾性ナノ繊維は、バルーンの折り畳みまたは再折り畳みを制御したり、または拡張したバルーンの形状または寸法を制御したりするように作用し得る。

本発明の別の態様において、バルーンは薬剤送達のための微小電気機械システム（ＭＥＭ）を備える。ＭＥＭを用いた様々な種類の薬物送達システムが当業において知られており、マイクロポンプ、弁または流路を組み込んだ微小流体装置、薬剤のカプセル化のための微細加工多孔質膜、薬剤を保持するための微粒子、および米国特許第６，６５６，１６２号（サンティニ（Ｓａｎｔｉｎｉ）ら）に記載されている薬剤送達のためのマイクロチップ装置などがある。

図１５Ａ〜図１５Ｃを参照すると、この実施形態において、カテーテル装置は、バルーン壁５０の表面上に基質層５２を有するバルーンを備える。基質層５２は治療薬１８を収容する複数のマイクロサイズの貯蔵部５４を有する。貯蔵部５４は、リソグラフィックエッチング、成形、またはマイクロマシンニング（例えばレーザー穿孔）を含む様々な微細加工技術のいずれかを用いて形成される。そのようなものとして、基質層５２は、例えば、セラミックス、金属酸化物、半導体およびポリマーを含む、微細加工技術によって賦形され得る材料から製造されている。貯蔵部５４は、それを介して治療薬１８が放出され得る開口５５を有する。治療薬１８を放出するのに適切な時期まで貯蔵部５４内に収容するために、貯蔵部５４は形状記憶材料から形成された貯蔵部キャップ５６によって被覆されている。形状記憶高分子および形状記憶合金（例えばニチノール）を含む様々な種類の形状記憶材料が、貯蔵部キャップ５６に使用するのに適している。

施術中、バルーンはカテーテルによって体内に挿入される。標的部位では、図１５Ｃに示すように、バルーンは膨張させられ、貯蔵部キャップ５６は開放するように（例えば屈曲することによって）作動されて、貯蔵部５４に収容されていた治療薬１８が放出されることを可能にする。貯蔵部キャップ５６は、温度変化または電流の印加を含む様々な方法のいずれかで作動され得る。

本発明の特定の実施形態では、上述したように、バルーンおよびシースの構成は、所望の時期においてのみ治療薬の放出を可能にするように制御することができる。例えば、装置は、シースが（例えば、後退すること、破砕すること、分断すること、細孔を開放することなどにより）治療薬を放出するために、特定のバルーン内の圧力が必要とされるように設計され得る。このように、装置が血管を通って標的部位へと送達される間には、治療薬はバルーンの折り畳まれた部分中に保持され得る。次いで、標的部位において、バルーンは、シースが治療薬を放出するように設計されている圧力および／または径に膨張させられる。このように、例えば、治療薬の放出は、バルーンが血管壁に接触しているか、ごく近接している場合のみに治療薬が放出されるように制御することができる。これは、カテーテルの留置およびバルーンの膨張の間における治療薬の喪失を防止するのを助ける。また、一部の場合においては、バルーンの収縮は治療薬放出を停止または実質的に減少させるため、本発明の特定の実施形態は治療薬の初期放出後の放出の持続期間を制御することができる。

本発明の医療装置はまた、バルーン上に取り付けられた血管用ステントを備え得る。血管用ステントは、治療薬を溶出するコーティングを有するか、または有さないものを含む、当業において既知の血管用ステントのいずれであってもよい。ステントはまた、生体内で安定（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）であってもよいし、生体内で侵食可能（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）であってもよいし、または生分解性であってもよい。

本発明のバルーンはまたマンニトールのような低分子量炭水化物で被覆されていてもよい。前記炭水化物は独立したコーティングであってもよいし、または治療薬と混ぜ合わせられていてもよい。本発明のバルーンはまた、イオプロミドのような放射性造影剤（イオン性または非イオン性）で被覆されていてもよい。前記造影剤は独立したコーティングであってもよいし、または治療薬に混ぜ合わせられていてもよい。

本発明において用いられる治療薬は、薬、非遺伝子治療薬、生体分子、小分子または細胞のような任意の医薬として許容される薬剤であり得る。薬の例としては、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムスおよびゾタロリムスのような抗増殖薬剤または抗再狭窄薬剤（ａｎｔｉ−ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ）が挙げられる。

例示的な非遺伝子治療薬としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセルプロスタグランジンＥｌ（ｍｉｃｅｌｌａｒ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅｌ）を含む）、ウロキナーゼおよびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）のような抗血栓形成剤；エノキサパリン、アンギオペプチン、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、平滑筋細胞増殖を阻止することができるモノクローナル抗体、ヒルジンおよびアセチルサリチル酸のような抗増殖剤；デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストロジオール（ｅｓｔｒｏｄｉｏｌ）、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸およびメサラミンのような抗炎症剤；パクリタキセル、エポチロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフジノンおよびアンギオスタチンのような抗新生物／抗増殖／抗有糸分裂剤；ｃ−ｍｙｃ癌遺伝子（ｃ−ｍｙｃ ｏｎｃｏｇｅｎｅ）のアンチセンス阻害剤のような抗癌剤；トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物または塩のような抗菌剤；エチレンジアミン四酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸およびそれらの混合物のような非ステロイド系抗炎症剤およびキレート化剤のような生物膜合成抑制剤；ゲンタマイシン、リファムプシン、ミノサイクリンおよびシプロフロキサシンのような抗生物質；キメラ抗体および抗体フラグメントを含む抗体；リドカイン、ブピバカインおよびロピバカインのような麻酔剤；酸化窒素；リンシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−炭水化物付加物、ポリマーまたはオリゴマーのＮＯ付加物のような一酸化窒素（ＮＯ）供与体；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板レセプタ抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、シロスタゾールのような血小板凝集阻害剤、およびマダニ抗血小板因子のような抗凝血剤；増殖因子、転写活性化因子および翻訳促進剤（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｍｏｔｏｒｓ）のような血管細胞増殖促進剤；増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写抑制因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓ）、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子および細胞毒素から成る二官能分子、並びに抗体および細胞毒素から成る二官能分子のような血管細胞増殖阻害剤；コレステロール降下剤、血管拡張剤；内因性血管作用機構（ｅｎｄｏｇｅｎｅｏｕｓ ｖａｓｃｏａｃｔｉｖｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）と干渉する薬剤；ゲルダナマイシンのような熱ショック蛋白質の阻害剤；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；β−遮断薬；βＡＲキナーゼ（βＡＲＫ）阻害剤；ホスホランバン阻害剤；ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）のようなタンパク質結合粒子薬剤；アラゲブリウム（ＡＬＴ−７１１）のような構造タンパク質（例えばコラーゲン）架橋切断薬；上記のものの任意の組み合わせおよびプロドラッグが挙げられる。

例示的な生体分子としては、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質；オリゴヌクレオチド；二重鎖または一本鎖ＤＮＡ（ネイキッドおよびｃＤＮＡを含む）のような核酸、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡのようなアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）（ｓｉＲＮＡ）およびリボザイム；遺伝子；炭水化物；増殖因子を含む血管新生因子；細胞周期阻害剤；および抗再狭窄剤が挙げられる。核酸は、例えば、ベクター（ウイルスベクターを含む）、プラスミドまたはリポソームのようなデリバリーシステムに組み込まれてもよい。

タンパク質の限定されない例としては、ｓｅｒｃａ−２タンパク質、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、および例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（ＶＧＲ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５のような骨形成タンパク質（「ＢＭＰ」）が挙げられる。好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、およびＢＭＰ−７のいずれかである。これらのＢＭＰは、ホモダイマー、ヘテロダイマーまたはそれらの組み合わせとして、単独で、または他の分子と一緒に、提供することができる。これに代わって、またはこれに加えて、ＢＭＰの上流効果および下流効果を誘発できる分子を提供することもできる。そのような分子としては、任意の「ヘッジホッグ（ｈｅｄｇｈｏｇ）」タンパク質、またはそれらをコードするＤＮＡが挙げられる。遺伝子の限定されない例としては、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子およびＡｋｔキナーゼのような細胞死に対して保護する存続遺伝子（ｓｕｒｖｉｖａｌ ｇｅｎｅｓ）；ｓｅｒｃａ２遺伝子；およびそれらの組み合わせが挙げられる。血管新生因子の限定されない例としては、酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、表皮増殖因子、形質転換増殖因子αおよびβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子およびインシュリン様増殖因子が挙げられる。細胞周期阻害剤の限定されない例は、カテプシンＤ（ｃａｔｈｅｓｐｉｎ Ｄ）（ＣＤ）阻害剤である。再狭窄抗薬剤の限定されない例は、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢおよびＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼおよびそれの組み合わせ、並びに細胞増殖に干渉するのに有用な他の薬剤が挙げられる。

例示的な小分子としては、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖および脂質、並びに１００ｋＤ未満の分子量を有する化合物が挙げられる。
例示的な細胞としては、幹細胞、始原細胞、内皮細胞、成人心筋細胞および平滑筋細胞が挙げられる。細胞は、ヒト由来（自己由来または同種異型）であってもよいし、または動物源（異種）であってもよいし、または遺伝子操作されていてもよい。細胞の限定されない例としては、サイドポピュレーション（ＳＰ）細胞、Ｌｉｎ⁻ＣＤ３４、Ｌｉｎ⁻ＣＤ３４^＋、Ｌｉｎ⁻ｃＫｉｔ^＋を含む系統陰性（ｌｉｎｅａｇｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ）（Ｌｉｎ⁻）細胞、５−アザシチジン（５−ａｚａ）を備えた間葉系幹細胞を含む間葉系幹細胞、臍帯血細胞、心臓または他の組織由来の幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮前駆細胞、骨格筋芽細胞または衛星細胞、筋肉由来細胞、ｇｏ細胞（ｇｏ ｃｅｌｌｓ）、内皮細胞、成人心筋細胞、繊維芽細胞、平滑筋細胞、成人心臓線維芽細胞＋５−ａｚａ、遺伝子組み換え細胞、培養グラフト（ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｇｒａｆｔ）、ＭｙｏＤ傷跡線維芽細胞（ｓｃａｒ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）、ペーシング細胞、胚性幹細胞クローン、胚性幹細胞、胎児または新生児細胞、免疫学的にマスクされた細胞（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ ｃｅｌｌｓ）および奇形腫由来細胞（ｔｅｒａｔｏｍａ ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｅｌｌｓ）が挙げられる。治療薬のいずれも、そのような組み合わせが生物学的に適合する範囲で組み合わせられ得る。

前述の説明および例は、単に本発明を例証するために示されており、限定するようには意図されない。開示した態様および本発明の実施形態の各々は、個々に検討されてもよいし、または本発明の他の態様、実施形態および変形例と組み合わせて検討されてもよい。当業者には、本発明の精神および内容を組み入れた開示実施形態の改変が想起され得，そのような改変は本発明の範囲内にある。

Claims (22)

1. 医療装置であって、
   カテーテルと、
   前記カテーテル上に取り付けられたバルーンと、
   前記バルーンの周りに配置されたシースと、前記シースは弱化部分を有し、前記バルーンが拡張されると、前記シースは弱化部分において破砕することと、
   前記バルーンの表面とシースとの間に配置された治療薬とを備える医療装置。
2. 前記弱化部分はミシン目線である、請求項１に記載の医療装置。
3. 前記弱化部分は格子状パターンに配列された複数のミシン目線である、請求項１に記載の医療装置。
4. 前記ミシン目線に沿ったシースの破砕は破片を生じる、請求項３に記載の医療装置。
5. 医療装置であって、
   カテーテルと、
   前記カテーテル上に取り付けられたバルーンと、
   前記バルーンの周りに配置されたシースと、前記シースはナノ繊維を含むことと、
   前記シースによって医療装置上に保持された治療薬とを備える医療装置。
6. 前記治療薬は前記バルーンの表面とシースとの間に配置される、請求項５に記載の医療装置。
7. 前記ナノ繊維は弾性があり、前記バルーンの拡張によるナノ繊維の伸長は、ナノ繊維間の間隔を拡大する、請求項６に記載の医療装置。
8. 前記治療薬は、前記バルーンが膨張すると、前記ナノ繊維間の空間を通って押し出される、請求項６に記載の医療装置。
9. 前記ナノ繊維は生分解性ポリマーを含む、請求項５に記載の医療装置。
10. 前記治療薬は前記ナノ繊維間の空間に分散されている、請求項５に記載の医療装置。
11. 医療装置であって、
    カテーテルと、
    前記カテーテル上に取り付けられたバルーンと、
    前記バルーンの周りに配置されたシースと、前記シースは、本体と、前記シースの本体の外表面と連通した複数の貯蔵部とを備え、前記貯蔵部は、前記シースの本体内の長手方向に延びるチャネルであることと、
    前記貯蔵部に収容された治療薬とを備える医療装置。
12. 前記バルーンの拡張は、前記貯蔵部に圧力を加えて、前記治療薬の放出を引き起こす、請求項１１に記載の医療装置。
13. 前記シースは非線形コンプライアンス曲線を有する、請求項１１に記載の医療装置。
14. 前記シースはエラストマーメッシュを備える、請求項１１に記載の医療装置。
15. 医療装置であって、
    カテーテルと、
    前記カテーテル上に取り付けられたバルーンとを備え、前記バルーンの壁は、
    （ａ）治療薬を収容する複数のマイクロサイズの貯蔵部と、
    （ｂ）前記貯蔵部の各々を被覆する作動可能なキャップとを備え、前記キャップは作動すると開放する、医療装置。
16. 前記キャップは電流の印加または温度変化によって作動可能である、請求項１５に記載の医療装置。
17. 前記作動可能なキャップは形状記憶材料から形成されている、請求項１５に記載の医療装置。
18. 医療装置であって、
    カテーテルと、
    前記カテーテル上に取り付けられたバルーンと、
    前記バルーンの周りに配置された１つ以上のシースと、前記１つ以上のシースは前記バルーン上を摺動可能であることと、
    前記バルーンの表面と１つ以上のシースとの間に配置された治療薬と、前記治療薬は医薬として許容される潤滑材を含むように調剤されていることとを備える医療装置。
19. 前記バルーンは基端および先端を有し、前記バルーンの基端には１つのシースが配置されており、前記バルーンの先端には別のシースが配置されており、前記バルーンが拡張すると、前記基端側のシースは基端方向に後退し、前記先端側のシースは先端方向に後退する、請求項１８に記載の医療装置。
20. 医療装置を製造する方法であって、
    バルーンを提供する工程と、
    前記バルーンの表面上に治療薬の層を配置する工程と、
    前記治療薬の層上にパターンを浮き出させる工程と、
    前記治療薬の層の上にシースを配置する工程とを含む、方法。
21. 前記シースを配置する工程は、前記治療薬の層上に脆性フィルムを堆積することを含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記脆性フィルムは、前記治療薬の層上のパターンに追従する薄い部分を有する、請求項２１に記載の方法。

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