-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beladung von strukturierten
Oberflächen aus vorzugsweise einem polymeren Material mit
dem pharmakologischen Wirkstoff Paclitaxel, sowie die nach diesem Verfahren
erhaltenen beschichteten Medizinprodukte.
-
Die
Implantation von Gefäßstützen wie beispielsweise
Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff
zur Behandlung von Stenosen. Dabei ist noch immer eine sehr häufige
Komplikation die sogenannte Restenose (recurrent stenosis), d. h.
der Wiederverschluss des Gefäßes. Eine genaue
begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur
nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition
der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane
transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des
Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen
festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten
Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur
klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt.
In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung
eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten
Gefäßabschnitts angesehen.
-
Die
Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen
für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Die während
der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen
rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den
Heilungsprozeß in den ersten sieben Tagen eine entscheidende
Rolle spielen. Ferner hat sich in jüngstes Vergangenheit
auch herausgestellt, dass Stents, welche mit einer wirkstofffreisetzenden
Beschichtung versehen sind, Spätthrombosen verursachen
können, d. h. neben dem Problem der Restenose zudem noch
ein Langzeitproblem nämlich das der Spätthrombosen
besitzen.
-
Um
diese Probleme zu vermeiden besteht auch die Möglichkeit,
nur mittels eines beschichteten Katheterballons und ohne Stent ein
sogenanntes "biological stenting" durchzuführen, d. h.
die Gefäßaufweitung an der verengten Stelle mittels
Dilatation eines beschichteten Katheterballons vorzunehmen, wobei
während einer kurzen Dilatationszeit des Katheterballons
genügend pharmakologischer Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen
wird, dass aufgrund der Gefäßaufweitung und der
Wirkstoffübertragung eine erneute Verengung oder eine erneuter
Verschluß des Gefäßes unterbleibt.
-
Solche
beschichteten Katheterballons sind bereits aus
WO2005/089855 A1 bekannt
und die internationale Patentanmeldung
WO 2004/028582 A1 offenbart
Faltenballons, welche insbesondere in den Falten mit einer Zusammensetzung
aus einem pharmakologischen Wirkstoff und einem Kontrastmittel beschichtet
werden. Ein Sprühbeschichtungsverfahren für Katheterballons
ist in
WO 2004/006976
A1 beschrieben.
-
Da
sich der Wirkstoff Paclitaxel als besonders geeignet für
die Verhinderung von Restenose herausgestellt hat, wie insbesondere
dem europäischen Patent Nr.
EP 0 706 376 B1 zu entnehmen ist, jedoch
beschichtete Stents die oben beschriebenen Nachteile hinsichtlich
Spätthrombosen besitzen, hat sich die Aufgabe gestellt,
den Wirkstoff Paclitaxel so auf einen Katheterballon aufzubringen,
dass eine Beschichtung entsteht, welche sich leicht von dem Ballon
ablöst und effektiv auf die Gefäßwand übertragen
werden kann.
-
Diese
Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen
Patentansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen
der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen,
der Beschreibung und den Beispielen.
-
Überraschend
wurde gefunden, dass ein Beschichtungsverfahren der folgenden Art
die gestellte Aufgabe besonders gut löst.
-
Dieses
Verfahren zur Beladung oder Beschichtung von dilatierbaren Katheterballons
umfasst die folgenden Schritte:
- I) Bereitstellung
eines dilatierbaren Katheterballons,
- II) Bereitstellung einer Lösung von Paclitaxel in Dimethylsulfoxid,
- III) Durchführung einer Strukturierung der Oberfläche
des dilatierbaren Katheterballons,
- IV) Benetzung der Oberfläche des dilatierbaren Katheterballons
mit der Lösung von Paclitaxel in Dimethylsulfoxid,
- V) Zugabe eines Lösungsmittels, welches in der Lage
ist Paclitaxel auszufällen, auf die mit der Lösung
von Paclitaxel in Dimethylsulfoxid benetzte Oberfläche
des dilatierbaren Katheterballons,
- VI) Trocknung der benetzten Oberfläche des dilatierbaren
Katheterballons.
-
Als
dilatierbare Katheterballons können beliebige kommerziell
erhältliche Katheterballons eingesetzt werden. Vorzugsweise
werden jedoch sogenannte Faltenballons verwendet, wie sie beispielsweise
in der internationalen Patentanmeldung
WO 94/23787 A1 von David
H. Rammler, Labintelligence, U.S.A. oder der internationalen Patentanmeldung
WO 03/059430 A1 der
Scimed Life Sciences, Inc., U.S.A. oder der internationalen Patentanmeldung
WO 2004/028582 A1 von
Herrn Prof. Dr. Ulrich Speck oder dem europäischen Patent Nr.
EP 0519063 B1 der
Medtronic Inc., U.S.A. beschrieben sind.
-
Derartige
Ballons weisen Falten oder Flügel auf, welche im komprimierten
Zustand weitgehend geschlossene Hohlräume bilden, welche
sich bei der Dilatation nach außen wölben und
in den Falten befindliche Stoffe freisetzen bzw. gegen die Gefäßwand
drücken können.
-
Derartige
Ballons haben den Vorteil, dass die in den Falten eingeschlossenen
Substanzen bzw. das in den Falten eingeschlossene Paclitaxel während
des Einführens des Katheters vor der zu frühen
Ablösung geschützt ist.
-
Um
den Wirkstoff Paclitaxel vor dem vorzeitigen Ablösen vom
Katheterballon zu schützen, kann Paclitaxel auch in eine
Trägersubstanz vorzugsweise einen polymeren Träger
eingelagert oder eingebettet werden. Um diesen Träger bzw.
polymeren Träger enthaltend Paclitaxel auf den Katheterballon
aufzubringen, wird die Trägersubstanz der Lösung
aus DMSO und Paclitaxel zugesetzt. Solche DMSO-Lösungen
enthaltend Paclitaxel und die Trägersubstanz werden dann
mit den üblichen Verfahren insbesondere Sprüh-
oder Tauchverfahren auf den Katheterballon aufgebracht. Als Träger
eignen sich die auch als Ballonmaterial verwendbaren Stoffe insbesondere
polymere als auch polymerisierbare Stoffe wie weiter unter aufgeführt.
-
Auch
in solchen Fällen, wo die Beschichtung, d. h. das Paclitaxel
nicht durch die Falten eines Faltenballons geschützt wird
oder das Paclitaxel nicht in einem Träger eingelagert wird,
kann eine solche Menge an reinem Wirkstoff Paclitaxel auf den Katheterballon
aufgetragen werden, dass auch mit einer kalkulierten vorzeitig während
des Einführens des Katheterballons abgelösten
Menge an Paclitaxel von ca. 30% der Gesamtmenge, noch eine genügend
große therapeutisch wirkende Menge an Paclitaxel auf dem
Ballon vorhanden ist, wenn dieser sein Ziel erreicht hat und welche
dann bei der Dilatation auf die Gefäßwand übertragen
werden kann.
-
Somit
ist eine Schutz des Wirkstoffs Paclitaxel vor frühzeitigem
Ablösen z. B. durch Einbringung unter die Falten oder durch
Einlagerung in einen Träger auf der Oberfläche
des Katheterballons bevorzugt jedoch nicht zwingend erforderlich.
-
Die
Faltenballons werden erfindungsgemäß im expandierten
Zustand beschichtet, so dass sich für die Beschichtung
von Faltenballons ein etwas modifiziertes Verfahren ergibt, welches
die folgenden Schritte umfasst:
-
- I) Bereitstellung eines dilatierbaren Katheterballons,
- IIa) Bereitstellung einer Lösung von Paclitaxel in
Dimethylsulfoxid,
- IIb) Expansion des Faltenballons so, dass die Falteninnenräume
zugänglich werden,
- III) Durchführung einer Strukturierung der Oberfläche
des dilatierbaren expandierten Katheterballons,
- IV) Benetzung der Oberfläche des dilatierbaren Katheterballons
mit der Lösung von Paclitaxel in Dimethylsulfoxid,
- V) Zugabe eines Lösungsmittels, welches in der Lage
ist Paclitaxel auszufällen, auf die mit der Lösung
von Paclitaxel in Dimethylsulfoxid benetzte Oberfläche
des dilatierbaren Katheterballons,
- VI) Trocknung der benetzten Oberfläche des dilatierbaren
Katheterballons,
- VII) Rückfaltung des Faltenballons in den komprimierten
Zustand.
-
Die
Verfahren zur Beladung oder zur Beschichtung von Katheterballons
als auch von Faltenballons wird in der Regel in der Reihenfolge
der Schritte I) bis VI) bzw. I) bis VII) durchgeführt,
wobei die Schritte I) und II) in ihrer Reihenfolge natürlich
auch vertauscht werden können.
-
Ferner
können bei den erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahren
die Schritte IV) bis VI) auch mehrmals wiederholt werden. Schritt
V) umfassend die Aufbringung eines Lösungsmittels, welches
in der Lage ist Paclitaxel auszufällen muss mindestens
einmal ausgeführt werden, braucht aber nicht zwingend bei
einem weiteren Beschichtungsvorgang wiederholt zu werden. Daher
besteht auch die Möglichkeit, dass beim ersten Beschichtungsvorgang
die Schritte IV) bis VI), d. h., die Schritt I) bis VI) durchlaufen
werden und bei einer Wiederholung des Beschichtungsvorgangs nur
noch die Schritte IV) bis VI) oder auch nur noch die Schritte IV)
und VI) wiederholt werden.
-
In
der Regel wird der Beschichtungsvorgang einmal oder zweimal oder
dreimal wiederholt, wobei dies jedoch nicht zwingend ist. Auch ein
einmaliger Beschichtungsvorgang kann ausreichen, um die erforderliche Menge
an Paclitaxel auf den Katheterballon aufzutragen.
-
In
der Regel wird eine Menge von 0,5 μg bis 50 μg
Paclitaxel pro mm2 Oberfläche des
zu beschichtenden Ballonkatheters und bevorzugt eine Menge von 1 μg
bis 20 μg Paclitaxel pro mm2 Oberfläche
des zu beschichtenden Ballonkatheters auf die Ballonoberfläche
aufgetragen. Pro Katheterballon werden vorzugsweise 10 bis 1000 μg
Paclitaxel und insbesondere bevorzugt werden pro Katheterballon
20 μg bis 400 μg auf den Ballon aufgetragen.
-
Paclitaxel
kann kommerziell von mehreren Anbietern bezogen werden. Paclitaxel
ist unter dem Markennamen Taxol® bekannt
und besitzt noch diverse Synonyme wie beispielsweise
BMS 181339-01,
BMS-181339, BMS-181339-01, Capxol, DRG-0190, DTS-301, Ebetaxel,
Genaxol, Genexol, Genexol-PM, HSDB 6839, Intaxel, KBio2_002509,
KBio2_005077, KBio2_007645, KBio3_002987, KBioGR_002509, KBioSS_002517,
LipoPac, MBT 0206, MPI-5018, Nanotaxel, NCI60_000601, Nova-12005, NSC
125973, NSC-125973, NSC125973, Onxol, Pacligel, Paxceed, Paxene,
Paxoral, Plaxicel, QW 8184, SDP-013, TA1, Tax-11-en-9-one, TaxAlbin,
Taxol A, Xorane oder Yewtaxan.
-
Die
chemische Struktur ist wie folgt:
-
Die
IUPAC-Nomenklatur lautet: [2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-(Benzoylamino)-hydroxybenzolpropionsäure-6,12b-bis-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)- 2a-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl-ester).
-
Paclitaxel
ist in Dimethylsulfoxid (DMSO) und Methanol sowie wasserfreiem Ethanol
gut löslich, jedoch in Wasser nur relativ schlecht löslich.
Insbesondere bei einem pH-Wert zwischen 3 und 5 ist Paclitaxel besonders
stabil und lange lagerfähig, wohingegen es bei alkalischen
pH-Werten relativ instabil ist.
-
Als
Lösungsmittel für Paclitaxel wird Dimethylsulfoxid
(DMSO) verwendet. DSMO löst zum einen die erforderlichen
Mengen an Paclitaxel und greift das Material des Ballonkatheters
nur geringfügig an. Als Materialien für Ballonkatheter
werden die weiter unter aufgeführten verwendet, wobei folgende
Polymere insbesondere bevorzugt sind: Polyamide, Polyamid-Polyether-Polyester-Blockcopolymere,
Polyurethane, Polyester sowie Polyolefine.
-
Ferner
hat DMSO die Eigenschaft, dass durch sukzessive Erhöhung
des Wassergehalts die Löslichkeit von Paclitaxel in DMSO
langsam verringert werden kann bis hin zu einem Punkt, wo Paclitaxel
beginnt auszufallen bzw. auszukristallisieren. Die Struktur des
ausgefallenen Paclitaxels ist unklar, jedoch hat sich gezeigt, dass
eine gemäß dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhaltene Paclitaxelbeschichtung sich besonders gut von
dem Katheterballon ablöst und auf die Gefäßwand übertragen
werden kann.
-
In
dem Dimethylsulfoxid ist Paclitaxel in Mengen bis 150 mg/ml löslich.
Vorzugsweise werden in einem ml DMSO 1 mg–150 mg, weiter
bevorzugt 10 mg bis 90 mg und insbesondere bevorzugt 40 mg–60
mg Paclitaxel gelöst.
-
Ferner
wird vorzugsweise getrocknetes, d. h. weitgehend wasserfreies DMSO
verwendet. Der Wassergehalt des DMSO sollte 5 Vol.-%, vorzugsweise
3 Vol.-% und insbesondere bevorzugt 1 Vol.-% nicht überschreiten.
-
Wie
bereits erwähnt, kann der DMSO-Lösung ein Träger
für den Wirkstoff Paclitaxel zugesetzt werden. Bei dem
Träger handelt es sich vorzugsweise um ein biostabiles
oder biologisch abbaubares Polymer, vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe von Polymeren, welche weiter unten als Materialien
für den Katheterballon offenbart sind. Der oder die verwendeten
Trägersubstanzen können einen Gewichtsanteil von
bis zu 70 Gew.-%, bevorzugt von bis zu 50 Gew.-% und insbesondere
bevorzugt von bis zu 30 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der gesamten
Lösung ausmachen.
-
Gemäß den
erfindungsgemäßen Verfahren wird zwecks Verbesserung
der Anhaftung des Paclitaxels und zur Unterstützung der
Ausfällung oder der Kristallisation des Paclitaxels die
Oberfläche des Katheterballons mechanisch, chemisch, elektronisch
und/oder mittels Strahlung strukturiert.
-
Die
Strukturierung der Oberfläche des Katheterballons hat das
Ziel, im Nanometerbereich bis hin zum Mikrometerbereich die Oberfläche
des Katheterballons zu verändern also eine Art mikroraue
Oberflächenstruktur zu schaffen. Die Oberflächenstrukturierung
erfolgt vorzugsweise über den gesamten zu beschichtenden
Bereich des Katheterballons und kann zu geordneten Strukturen oder
zufallsmäßigen Strukturen führen.
-
Die
Katheterballons können aus folgenden Materialien bestehen:
Parylen
C, Parylen D, Parylen N, Parylen F, Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone,
Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide,
Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate,
Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one),
Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate,
Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-β-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate,
Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole,
Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat,
Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide,
Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat),
Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate,
Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon,
Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester,
Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure,
Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane,
Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester,
Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere,
Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende
Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren,
Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure,
Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und
seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat,
Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol,
Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid,
Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat,
Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide,
Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane,
Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether,
Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone,
Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen,
Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane,
Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere,
Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane,
Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat,
Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate,
Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate,
Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetatcopolymere, Polysulfone,
Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone, Polysiloxane, Polydimethylsiloxane,
Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate,
Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
-
Bevorzugt
sind jedoch Polyamide, Polyamid-Polyether-Polyester-Blockcopolymere,
Polyurethane, Polyester sowie Polyolefine.
-
Wichtig
ist, dass die Katheterballons bei der Strukturierung der Ballonoberfläche
nicht beschädigt werden oder deren Expansionsfähigkeit
nachteilig beeinflusst wird. Somit dürfen die Verfahren
zur Mikrostrukturierung der Ballonoberfläche keine Löcher,
Mikroporen oder Risse in dem Ballonmaterial verursachen. Idealerweise
wird wirklich nur die äußere Oberfläche
der Ballons bis z einer Tiefe von maximal 1 μm strukturiert.
-
Die
Strukturierung des dilatierbaren Katheterballons kann mechanisch
durch eine reibenartige Vorrichtung, eine Reibe oder durch ein Strahlverfahren
mit festen Teilchen wie beispielsweise einem Sandstrahlverfahren
erfolgen.
-
Ein
chemisch-mechanisches Verfahren verwendet eine Aufschlämmung
oder Dispersion von festen Teilchen in einem Lösungsmittel
insbesondere Wasser. Derartige Verfahren sind auch als chemische
Polierverfahren bekannt. Ein Verreiben solcher Zusammensetzungen
auf der Oberfläche des Ballonmaterials macht dieses rau
ohne zu tiefen Rissen oder Löchern zu führen.
-
Bei
einem rein chemischen Strukturierungsverfahren werden Säuren,
Basen, ätzende Chemikalien und/oder oxidierende Chemikalien
eingesetzt, welche die Oberfläche das Ballonmaterials angreifen.
Derartige Chemikalien sind jedoch mit Vorsicht einzusetzen, da das
Ballonmaterial bei zu langer oder zu intensiver Einwirkung beschädigt
werden könnte.
-
Bei
einem elektrischen oder elektronischen Verfahren zur Strukturierung
der Oberfläche des dilatierbaren Katheterballons erfolgt
die Strukturierung mittels aufgrund von Stromfluss erwärmter
Leiter. Eine feine warme, heiße oder glühende
Nadel kann beispielsweise eingesetzt werden, um das Ballonmaterial
auf seiner Oberfläche aufzuschmelzen, wodurch auf der Oberfläche
bestimmte Muster insbesondere bei der Bewegung der Nadel über
die Oberfläche des Katheterballons erzeugt werden können.
-
Ein
elegantes Verfahren zur Erzeugung geordneter Strukturen insbesondere
in Form von Mikrovertiefungen oder Mikrokanälen kann durch
die Verwendung von Lasern oder grundsätzlich von stark
fokussierter Strahlung erreicht werden. Diese arbeiten sehr präzise
und können insbesondere zur Erzeugung definierter Strukturen
wie Gittern, Spiralen oder Linien eingesetzt werden.
-
Die
Benetzung der strukturierten oder mikro- bis nanomodifizierten Oberfläche
des Katheterballons kann mittels aller gängiger Verfahren
geschehen. Die Lösung aus Paclitaxel in DMSO kann beispielsweise
mittels Sprühverfahren, Tauchverfahren, Plasmaabscheidungsverfahren,
Streichverfahren oder Spritzverfahren auf die Ballonoberfläche
aufgetragen werden. Während bei dem Tauchverfahren und
Plasmaabscheidungsverfahren zumeist die gesamte Oberfläche
des Katheterballons beschichtet wird, können Sprühverfahren, Streichverfahren
als auch Spritzverfahren dazu eingesetzt werden, nur einen Teilbereich
der Ballonoberfläche zu beschichten.
-
Erfindungsgemäß ist
nicht erforderlich, dass der Katheterballon vollständig
beschichtet wird. Auch eine teilweise Beschichtung oder die Beladung
bestimmter Strukturelemente auf der Oberfläche des Katheterballons
kann ausreichen. Einen speziellen Katheterballon mit Mikronadeln
oder Mikroporen oder Mikrokammern offenbart die internationale Patentanmeldung
Nr.
WO 02/043796
A2 der Scimed Life Systems, Inc., U.S.A., wobei befüllbare
und strukturierte Bereiche auf der Ballonoberfläche existieren.
Bei dieser Ausführungsform würde die Beladung
oder Befüllung von Teilbereichen der Ballonoberfläche
ausreichen, um den erwünschten therapeutischen Erfolg zu
erzielen, wobei selbstverständlich auch die gesamte Oberflächen
beschichtet werden kann.
-
Ferner
besteht natürlich auch die Möglichkeit, den Katheterballon
teilweise in bestimmten Abschnitten zu beschichten und sukzessive
weitere Bereiche zu beschichten bis man falls erwünscht,
letztendlich einen vollständig beschichteten Katheterballon
erhält.
-
Nach
der vollständigen oder teilweisen Benetzung der Oberfläche
des Katheterballons hat sich herausgestellt, dass durch reine Verdunstung
des Lösungsmittels nicht die gewünschte Beschichtung
entsteht. Somit ist insbesondere der Schritt V) der erfindungsgemäßen
Beschichtungsverfahren essentiell, wo der benetzen Oberfläche
unmittelbar nach der Benetzung oder unmittelbar nach dem Auftragen
oder Aufbringen der Lösung von Paclitaxel in DMSO und bevor
das DSMO zu 50%, bevorzugt zu 25% und insbesondere bevorzugt zu
10% verdunstet ist, ein Lösungsmittel aufgebracht wird,
welches in der Lage ist, Paclitaxel auszufällen. Dieses
weitere Lösungsmittel wird zu dem DSMO gegeben und soll
die Löslichkeit von Paclitaxel in DSMO verringern. Dieses
weitere Lösungsmittel hat die Eigenschaft, dass sich Paclitaxel
darin nicht oder nur schlecht löst, so dass bei dem Zusatz
dieses Lösungsmittels zum DMSO das Löslichkeitsprodukt
von Paclitaxel in DSMO herabgesetzt wird.
-
Dieses
weitere Lösungsmittel dient zum Ausfällen des
Paclitaxel und wird bevorzugt homogen in dem DMSO verteilt. Es wird
so viel Fällungsmittel vorzugsweise im Sprühverfahren
oder im Spritzverfahren oder im Pipettierverfahren zugesetzt, bis
sich eine leichte Trübung ergibt oder bis Paclitaxel erkennbar
beginnt auszufallen. An diesem Punkt kann noch ein wenig Fällungslösungsmittel
zugesetzt werden oder man lässt das Lösungsmittelgemisch
aus DMSO und Fällungslösungsmittel verdunsten.
Selbstverständlich kann die Trocknung der Beschichtung
auch durch Anlagen von Unterdruck oder Vakuum beschleunigt werden,
jedoch ist eine Trocknung an der Lust zu bevorzugen.
-
Dadurch
wird die erfindungsgemäße und schwer charakterisierbare
Paclitaxelbeschichtung erhalten.
-
Als
Fällungslösungsmittel für Paclitaxel
werden bevorzugt Lösungsmittel eingesetzt, welche eine schlechte
Löslichkeit von Paclitaxel aufweisen. In der Regel sollte
Paclitaxel in solchen Lösungsmitteln nicht besser als 1
mg Paclitaxel pro 1 ml Lösungsmittel löslich sein.
-
Insbesondere
ist Wasser als Fällungslösungsmittel geeignet,
da sich darin Paclitaxel nur sehr schlecht löst und Wasser
zudem physiologisch unbedenklich als auch unbedenklich für
das Ballonmaterial ist.
-
Am
besten wird destilliertes, entsalztes oder deionisiertes Wasser
eingesetzt, welches mittels üblicher Ionenaustauschchromatographie
erhalten werden kann.
-
Zudem
ist bevorzugt, wenn dass Wasser einen pH-Wert im Bereich von 2 bis
6, bevorzugt im Bereich von 3 bis 5 und insbesondere bevorzugt im
Bereich von 3,5 bis 4,5 aufweist. Der pH-Wert kann mittels organsicher
Säuren und Salzen dieser organischen Säuren eingestellt
werden, wobei grundsätzlich möglichst wenig Puffer
in Form von Säuren und konjugierten Basen eingesetzt werden
sollten.
-
Als
Säuren für die Einstellung des pH-Wertes eignen
sich insbesondere Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Fumarsäure,
Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure,
Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure,
Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure,
Benzoesäure, Glutarsäure, Camphersulfonsäure
oder Chinasäure (Chininsäure). Falls erforderlich
können zudem Salze dieser Säuren wie beispielsweise
das Natriumacetat, Calciumoxalat oder Lithiummalonat eingesetzt
werden.
-
Ferner
kann der Lösung aus Paclitaxel in DMSO auch noch ein weiterer
Wirkstoff zugesetzt werden, der beispielsweise aus folgender Gruppe
ausgewählt werden kann:
Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion
B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin,
Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin,
Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban,
Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin,
Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin,
Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure,
Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren
und ihre Derivate, Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan,
Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin,
o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib,
Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat,
Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin,
Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon
A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin,
Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on,
Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und
B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim,
Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat,
Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol,
Ginkgolsäure, Glykosid 1a,4-Hydroxyoxycyclophosphamid,
Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin,
Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin,
Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin,
Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin,
Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, Mitoxanthrone,
Mycophenolatmofetil, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid,
Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim
(r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor,
Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation
hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on,
Scopolectin, NO-Donoren, Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine,
S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol,
Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate,
Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide,
die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine),
Paclitaxel und dessen Derivate, 6-α-Hydroxy-Paclitaxel,
Taxotere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure,
Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat,
Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid,
Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin
A–E, Indanocine, Nocadazole, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor
Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor
der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren
in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente,
Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2,
Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der
Gruppe der Antibiotika, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin
Tobramycin, Gentamycin, Penicilline, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide,
Metronidazol, Enoxoparin, Heparin, Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase,
Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyramidol,
Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin,
ACE-Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan,
Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ,
Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren,
Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole,
Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept,
Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon,
Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid,
Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch
hergestellte Steroide, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin,
Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale
Substanzen (NSAIDS), Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen,
Phenylbutazon, antivirale Agentien, Acyclovir, Ganciclovir, Zidovudin,
Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin,
Terbinafin, antiprozoale Agentien, Chloroquin, Mefloquin, Quinin,
natürliche Terpenoide, Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat,
14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin,
Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide
B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N,
und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,
B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal.
Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin
C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin,
Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin,
Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin,
Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin,
Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol,, Podophyllotoxin,
Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol,
Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin,
Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure,
Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure,
Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid,
Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin,
Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol,
Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin,
Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin,
Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid,
Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon,
Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
-
Ferner
betrifft die vorliegende Erfindung Katheterballons und insbesondere
Faltenballons für Katheter, welche nach einem erfindungsgemäßen
Verfahren beschichtet worden sind.
-
Die
Katheterballons weisen eine Beschichtung aus vorrangig reinem Paclitaxel
auf. Somit tragen die Katheterballons eine reine Wirkstoffschicht
aus Paclitaxel, wobei in dieser Schicht nur noch Spuren von DMSO und
eventuell einem anderen Lösungsmittel und minimale Rückstände
der verwendeten Säure und eventuell deren konjugierter
Base enthalten sind.
-
Aufgrund
des erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahrens
besitzt das auf der Oberfläche des Katheterballons getrocknete
Paclitaxel eine besondere Beschaffenheit, welche schwer zu charakterisieren
ist, jedoch für die Übertragung auf die Zellwand
und die Aufnahme in vor allem die glatten Muskelzellen essentiell zu
sein scheint.
-
Bei
Faltenballons befindet sich ein Teil der Paclitaxel-Beschichtung
im komprimierten Zustand unter den Falten. Diese Menge reicht aus,
um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen,
auch wenn die restliche freiliegende Ballonoberfläche nicht
mit Wirkstoff beschichtet ist.
-
Somit
betrifft die vorliegende Erfindung auch Katheter umfassend einen
Katheterballon, der erfindungsgemäß beschichtet
ist.
-
Derartige
Katheter werden vorzugsweise zur Behandlung verengter Gefäßsegmente
insbesondere von Blutgefäßen und zur Behandlung
und Prophylaxe von Stenose, Restenose, Arteriosklerose, Aterosklerose sowie
fibrotischer Gefäßverengung eingesetzt.
-
Ferner
eignen sich die erfindungsgemäß beschichteten
Katheterballons insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe
von In-Stent-Restenose, also von einer erneuten Gefäßverengung
innerhalb eines bereits implantierten Stents, wo eine weitere Stentplatzierung
innerhalb eines bereits implantierten Stents sehr problematisch
bis medizinisch nicht durchführbar ist. Mittels der Wirkstoffapplikation
mit Hilfe eines erfindungsgemäß beschichteten
Katheters bzw. erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons
eines Dilatationskatheters kann eine solche In-Stent-Restenose effektiv
und ohne Platzierung eines weiteren Stents behandelt werden.
-
Ferner
sind die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons
insbesondere geeignet, kleine Gefäße zu behandeln,
vorzugsweise solche mit einem Gefäßdurchmesser
kleiner 2,25 mm.
-
Bevorzugt
ist der Einsatz der erfindungsgemäß beschichteten
Katheterballons im kardiovaskulären Bereich, wobei die
erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons
sich auch zur Behandlung von Gefäßverengungen
von Gallenwegen, Speiseröhre, Harnwegen, Bauchspeicheldrüse,
Nierenwege, Lungenwege, Luftröhre, Dünndarm sowie
Dickdarm eignen.
-
Die
folgenden Beispiele stellen mögliche Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung dar, ohne jedoch den Schutzumfang auf
diese konkreten Beispiele beschränken zu wollen.
-
Beispiele
-
Beispiel 1:
-
Ein
kommerziell erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem
Ballon aus einem Polyamid wird bereitgestellt.
-
Mittels
eines Sandstrahlverfahrens wird die Oberfläche des Katheterballons
im Nanometer- bis Mikrometerbereich aufgeraut.
-
In
getrocknetem Dimethylsulfoxid (DMSO) wird Paclitaxel (kommerziell
erhältlich von Sigma, Fermentek, BC Biotech oder Arianna
International) in einer Konzentration von 50 mg pro ml DMSO gelöst.
-
Die
Lösung von Paclitaxel in DMSO wird auf den Katheterballon
gesprüht und anschließend wird ein feiner Nebel
von Wasser mit einem pH-Wert von 3,5 auf die mit der Lösung
aus Paclitaxel in DMSO benetzte Oberfläche des Katheterballons
gesprüht. Das Wasser wurde vorher destilliert und danach
mittels Essigsäure und Natriumacetat auf einen pH-Wert
von 3,5 eingestellt. Der Wassernebel wird so lange auf die benetzte Oberfläche
gesprüht, bis das Paclitaxel beginnt auszufallen.
-
Nun
lässt man die Oberfläche des Katheterballon an
der Luft trocknen und wiederholt den Beschichtungsvorgang mit Paclitaxel
in DMSO und die anschließende Ausfällung mittels
Wassernebel noch weitere zwei Mal.
-
Danach
wird der Katheterballon getrocknet, sterilisiert und der gesamte
Katheter verpackt.
-
Beispiel 2:
-
Ein
Faltenballon wird bereitgestellt, wie er beispielsweise in
WO 2004/028582 A1 ,
WO 94/23787 A1 oder
WO 03/059430 A1 beschrieben
ist. Der Faltenballon besitzt insgesamt 5 Falten, welche im komprimierten Zustand
des Ballons einen Hohlraum einschließen und sich im expandierten
Zustand nach außen wölben, so dass der Ballon
im expandierten Zustand weitgehend eine rohrförmige Gestalt
annimmt.
-
Der
Faltenballon wird expandiert und danach seine Oberfläche
mittels eines sogenannten "chemical polishing"-Verfahrens aufgeraut,
wobei bei diesem Verfahren eine Aufschlämmung von feinen
Partikeln im vorzugsweise Mikrometerbereich eingesetzt wird und
diese Aufschlämmung auf der Oberfläche des expandierten Katheterballons
derart verrieben wird, dass eine aufgeraute Oberfläche
entsteht.
-
Eine
Lösung von 80 mg Paclitaxel in 1,0 ml DMSO und 0,1 ml Methanol
wird angesetzt und so lange gerührt, bis sich das gesamte
Paclitaxel aufgelöst hat.
-
Der
aufgeraute expandierte Katheterballon wird in diese Lösung
aus Paclitaxel in DMSO und Methanol getaucht und während
der Ballon rotiert mit einem Neben aus Wasser besprüht,
wobei das Wasser vorher mittels Ionenaustauscher deionisiert und
danach mit möglichst wenig Oxalsäure und Calciumoxalat
auf einen pH-Wert von 4.0 eingestellt worden ist.
-
Sobald
die ersten feinen Paclitaxelkristalle sich bilden, lässt
man den Katheterballon an der Luft langsam trocknen, so dass sich
ein feiner und weitgehend gleichmäßiger Paclitaxelbelag
auf dem Katheterballon ausbildet. Nach der vollständigen
Trocknung wird der erstmalig beschichtete Katheterballon weitere
drei Mal in die Paclitaxellösung getaucht und danach getrocknet,
ohne ihn erneut mit einem Wassernebel zu besprühen. Die
feinen Paclitaxelkristalle auf der Ballonoberfläche dienen
als Kristallisationskeime für das neu aufgetragene Paclitaxel.
Nach dem vierten Eintauchen des Ballons in die Paclitaxellösung
lässt man das Methanol und DMSO verdunsten und trocknet
danach den Ballon im Vakuum.
-
Falls
erforderlich läßt sich der Restgehalt an Paclitaxel
in der DMSO-Lösung bestimmen, so dass man über
die bekannte Ausgangskonzentration die Menge an Paclitaxel bestimmen
kann, welche auf dem Katheterballon aufgetragen worden ist.
-
In
der Regel werden 1 μg bis 20 μg Paclitaxel pro
mm2 beschichteter Ballonoberfläche
aufgetragen.
-
Nach
Sterilisation wird der Ballon mit einer Schutzhülle versehen,
welche den Wirkstoff auf dem beschichteten dilatierbaren Katheterballon
während der Transport- und Lagerzeit schützen
soll und vor dem Einführen des Katheters vom Kardiologen
entfernt wird.
-
Beispiel 3:
-
Ein
kommerziell erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem
Ballon aus einem Poly wird bereitgestellt.
-
Der
Katheterballon besteht aus einem Polyamid-Polyether-Polyester-Blockcopolymer
oder aus Polyurethan, einem Polyester oder einem Polyolefin.
-
Mittels
eines Lasers werden Rinnen oder Vertiefungen oder Spiralen oder
netzartige Muster mit einer Tiefe von 1 nm bis 1 μm in
das Ballonmaterial gebrannt.
-
Eine
Lösung von 70 mg Paclitaxel in 1,0 ml DMSO mit einem Wassergehalt
von ca. 3 Vol.% wird angesetzt und mittels eines Streichverfahrens
oder eines Spritzenverfahrens auf den horizontal liegenden Teil
der Katheterballonoberfläche aufgetragen.
-
Nun
wird entmineralisiertes Wasser, welches mit einer Mischung aus Weinsäure
und Natriumtartrat auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt worden
ist, mittels einer feinen Spritze unmittelbar auf die mit der Paclitaxellösung
benetzten Oberfläche des Katheterballons aufgetragen.
-
In
den Strukturierungen der Ballonoberfläche beginnt Paclitaxel
sich abzusetzen. Nach der Verdunstung des Lösungsmittels
DMSO wird der Katheterballon gedreht und ein weiterer nun horizontal
liegender Teilbereich der Ballonoberfläche wird nun mit
der Paclitaxel-DMSO-Lösung benetzt und danach wird wie
vorher beschrieben, Wasser auf diese benetzte Oberfläche
aufgebracht, bis das Paclitaxel ausfällt. Der Benetzungs- und
Fällungsvorgang wird so oft wiederholt, bis die gesamte
Ballonoberfläche beschichtet ist.
-
Danach
wird der Katheterballon gut getrocknet und man erhält eine
amorphe weitgehend in den Mikrostrukturierungen enthaltene Paclitaxel-Beschichtung.
-
Nach
Sterilisation wird der Ballon mit einer Schutzhülle versehen,
welche den Wirkstoff auf dem beschichteten dilatierbaren Katheterballon
während der Transport- und Lagerzeit schützen
soll und vor dem Einführen des Katheters vom Kardiologen
entfernt wird.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste
der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert
erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information
des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen
Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- - WO 2005/089855
A1 [0005]
- - WO 2004/028582 A1 [0005, 0010, 0068]
- - WO 2004/006976 A1 [0005]
- - EP 0706376 B1 [0006]
- - WO 94/23787 A1 [0010, 0068]
- - WO 03/059430 A1 [0010, 0068]
- - EP 0519063 B1 [0010]
- - WO 02/043796 A2 [0041]
