DE102004038396A1 - Vorrichtung zur Beschichtung von Medizinprodukten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Beschichtung von Medizinprodukten im Vakuum unter Verwendung von Ultraschall und beschreibt ein Verfahren zur Beschichtung von Medizinprodukten unter Verwendung dieser Vorrichtung. Dabei werden die zu beschichtenden Medizinprodukte in der Vakuumkammer platziert und im Vakuum mit einer Lösung beschichtet, welche mittels Ultraschall zerstäubt wird. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Medizinprodukte, welche nach diesem Verfahren beschichtet wurden.

Description

• Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Beschichtung von Medizinprodukten im Vakuum unter Verwendung von Ultraschall und beschreibt ein Verfahren zur Beschichtung von Medizinprodukten unter Verwendung dieser Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Medizinprodukte, welche nach diesem Verfahren beschichtet wurden.
• Im Stand der Technik sind diverse Beschichtungsverfahren für Medizinprodukte beschrieben, welche insbesondere auf Sprühverfahren oder Tauchverfahren beruhen. Derartige Verfahren werden zumeist auch eingesetzt um sogenannte wirkstofffreisetzende Schichten (Drug-Release-Coatings) zu erzeugen, haben jedoch den Nachteil, dass Schichtdicke und Gleichmäßigkeit der Beschichtung nur ungenügend kontrolliert werden könnten. Zudem sind derartige Verfahren recht materialintensiv und verbrauchen teilweise sehr teure pharmazeutische Wirkstoffe in unnötig großer Menge.
• Somit hat sich die Aufgabe gestellt, ein Beschichtungsverfahren sowie eine dafür geeignete Vorrichtung bereitzustellen, welche eine sehr gleichmäßige und kontrollierte Beschichtung von Medizinprodukten ermöglicht und zudem den Materialverbrauch gering hält.
• Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren sowie den Beispielen.
• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Beschichtung von Medizinprodukten umfassend ein Gerät zur Erzeugung von Ultraschall und eine Vakuumkammer enthaltend ein Haltemittel für ein oder mehrere Medizinprodukte.
• Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung des weiteren ein Mittel zur Aufnahme einer Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält. Dieses Mittel befindet sich bevorzugt in der Vakuumkammer muss jedoch nicht zwingend dort angeordnet sein.
• Als Vakuumkammern können beliebige herkömmliche Ausführungsformen eingesetzt werden, welche zur Verwendung bei Unterdrücken von bis zu 10^–6 hPa (mbar) und mehr geeignet sind.
• Als Gerät zur Erzeugung von Ultraschall wird bevorzugt ein Ultraschallvernebler oder Ultraschallzerstäuber eingesetzt, welcher sich innerhalb aber auch außerhalb der Vakuumkammer befinden kann und zur Vernebelung oder Zerstäubung einer Lösung der aufzutragenden Substanzen dient.
• Das Mittel zur Aufnahme der Beschichtungslösung und das Gerät zur Erzeugung des Ultraschalls sind so angeordnet dass die Ultraschallwellen in der Lage sind, die Beschichtungslösung zu vernebeln bzw. zu zerstäuben. Somit kann sich das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall in der Beschichtungslösung befinden oder die Beschichtungslösung umgeben, wobei sich zum einen das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall in der Vakuumkammer befinden kann aber auch die Beschichtungslösung samt Vakuumkammer von außen wie in 2 gezeigt umschließen kann. Die Anordnung des Gerätes zur Erzeugung von Ultraschall ist insofern unerheblich, solange sichergestellt ist, dass die Intensität der Ultraschallwellen zur Vernebelung bzw. Zerstäubung der Beschichtungslösung ausreicht.
• Um die Zerstäubung bzw. Vernebelung der Beschichtungslösung zu erleichtern kann zusätzlich die Lösung durch eine Heizvorrichtung erwärmt werden. Diese Heizvorrichtung ist vorzugsweise innerhalb der Vakuumkammer angeordnet kann sich aber auch außerhalb befinden. Ferner kann die Heizvorrichtung in dem Gerät zur Erzeugung von Ultraschall integriert sein.
• Das Mittel zur Aufnahme der Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält, befindet sich vorzugsweise in der Vakuumkammer, so dass die Beschichtungslösung im Vakuum durch die Einwirkung des Ultraschalls zerstäubt bzw. vernebelt wird. Somit sollte dieses Mittel vorzugsweise für Ultraschall durchlässig sein bzw. den Ultraschall nicht merklich abschirmen oder dessen Intensität schwächen, wenn sich das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall außerhalb dieses Mittels befindet bzw. diese Mittel umschließt.
• Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung sieht hingegen vor, das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall in dem Mittel zur Aufnahme der Lösung zu platzieren. Dies kann mittels eines das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall umgebenden inerten Gehäuses realisiert werden oder durch eine zur Aufnahme des Gerätes zur Erzeugung von Ultraschall vorgesehenen Aussparung in dem Mittel zur Aufnahme der Beschichtungslösung bewerkstelligt werden.
• Das Mittel zur Aufnahme der Beschichtungslösung muss sich jedoch nicht zwingend innerhalb der Vakuumkammer befinden. In einer weiteren Ausführungsform befindet sich die Beschichtungslösung sowie das Mittel zur Aufnahme dieser Lösung außerhalb der Vakuumkammer. Die Beschichtungslösung wird bei dieser Ausführungsform mittels Ultraschall vernebelt bzw. zerstäubt, was bei Normaldruck oder unter Vakuum geschehen kann und anschließend in die Vakuumkammer eingeführt.
• In der Vakuumkammer befinden sich des weiteren Haltemittel zur Aufnahme der Medizinprodukte. Als Medizinprodukte kommen beliebige medizinische Geräte, Implantate, Prothesen, Körperersatzteile sowie für medizinische Verfahren oder Diagnostizierverfahren oder Aufreinigungsverfahren benötigte Materialien in Frage. Insbesondere können eingesetzt werden Katheter, Prothesen, Herzklappen, Schläuche, Implantate, Fasern, Hohlfasern, Stents, Kanülen, Spritzen, Operationsbestecke, chirurgisches Nahtmaterial, Verbandsmaterialien, Titerplatten, Säulenmaterialien, Chromatographiematerialien, Chips, Membrane, Herzschrittmacher, Ventile und Endoskope, wobei insbesondere Stents bevorzugt sind.
• Neben Implantaten und Körperersatzteilen lassen sich auch für Diagnoseverfahren oder Aufreinigungsverfahren verwendete Materialien erfindungsgemäß beschichten. Dazu zählen beispielsweise Chromatographiesäulen, Chromatographiegele, Hohlfasern, Kugeln oder andere zur Befüllung von Chromatographiesäulen geeigneten Materialien. Derartige erfindungsgemäß beschichtete Materialien lassen sich beispielsweise zur Affinitätschromatographie bei der Dialyse einsetzen oder dienen beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen zur selektiven Adsorption bestimmter Biomoleküle.
• Erfindungsgemäß beschichtete Materialien für Diagnosezwecke wie beispielsweise Titerplatten, Bio-Chips, Mikrochips, Dünnschichtchromatographieplatten, Tüpfelplatten oder Mikroskopieplatten können in ihrer Beschichtung Biomoleküle enthalten, welche z.B. mit einer aufzubringenden Probelösung eine detektierbare Reaktion verursachen. Dadurch können beispielsweise für Diagnosezwecke geeignete Adsorptionsreaktionen, Komplexbildungen, Einschlußreaktionen, kovalente Bindungen, Antikörperreaktionen oder Enzyminhibitionen durchgeführt werden.
• Insbesondere eignet sich die erfindungsgemäße Vorrichtung jedoch zur Erzeugung von wirkstofffreisetzenden Schichten auf Implantaten, was weiter unter ausführlich beschrieben wird.
• Die Haltemittel in der Vakuumkammer dienen zur Aufnahme und Fixierung der Medizinprodukte während der Beschichtung. Als Haltemittel können beliebige Vorrichtungen eingesetzt werden wie beispielsweise Stäbe, Netze, Drähte, Haken, Gitter, Klammern und dergleichen. Es ist bevorzugt, wenn das Haltemittel eine möglichst geringe Oberfläche aufweist, so dass sich möglichst wenig der Beschichtungslösung auf dem Haltemittel absetzt. Ferner sollte das Haltemittel keine besondere Affinität zu der Beschichtungslösung bzw. der darin enthaltenen Substanzen aufweisen.
• Des weiteren ist bevorzugt, wenn das Haltemittel möglichst wenig Kontaktstellen zu den zu beschichtenden Medizinprodukten aufweist, oder die Medizinprodukte an nicht zu beschichtenden Stellen mit den Haltemitteln in Kontakt kommen. Dies ist wichtig, um eine durchgehende und gleichmäßige Beschichtung der Medizinprodukte sicher zu stellen.
• Die Substanzen oder Substanzgemische, welche auf die Medizinprodukte aufgebracht werden sollen, werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel gelöst, suspendiert, emulgiert und/oder dispergiert. Dadurch wird eine bessere und leichtere Vernebelung bzw. Zerstäubung der Substanzen gewährleistet.
• Als Lösungsmittel eignen sich Wasser und bevorzugt organische Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid (Dichlormethan), Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Diethylketon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid (DMSO), Benzol, Toluol, Xylol, t-Butylmethylether (MTBE), Petrolether (PE), Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan, wobei Chloroform und Methylenchlorid bevorzugt sind.
• In einem geeigneten Lösungsmittel kann die mindestens eine aufzubringende Substanz gelöst, emulgiert, suspendiert oder dispergiert werden. Als Substanzen kommen zum einen pharmazeutische Wirkstoffe in Frage, bevorzugt antiproliferative, antünflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe und zum anderen biologische, synthetische oder semisynthetische Polymere. Grundsätzlich ist das erfindungsgemäße Verfahren jedoch nicht auf bestimmte Stoffklassen beschränkt und kann mit beliebigen Substanzen, Biomolekülen oder synthetischen wie semisynthetischen Stoffen und Polymeren durchgeführt werden.
• Als pharmazeutische Wirkstoffe können beispielhaft genannt werden:
  Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin^®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor X_a-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
• Insbesondere bevorzugt sind Paclitaxel (Taxol^®) sowie sämtliche Derivate von Paclitaxel wie beispielsweise 6-α-Hydroxy-Paclitaxel.
• Als biologische, synthetische oder semisynthetische Polymere kommen in Frage:
  Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
• Erfindungsgemäß können die vorgenannten Medizinprodukte mit mindestens einem Wirkstoff oder mindestens einer Polymerschicht oder mindestens einen Wirkstoff enthaltenden Polymerschicht beschichtet werden, indem die zur Beschichtung bestimmten und vorzugsweise in einem Lösungsmittel gelösten Substanzen mittels Ultraschall vernebelt oder zerstäubt werden und sich im Vakuum auf die Medizinprodukte absetzen. Dabei findet die Vernebelung bzw. Zerstäubung der mindestens einen Substanz vorzugsweise in der Vakuumkammer statt.
• Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst daher die Schritte:
• a) Bereitstellen einer Vakuumkammer,
• b) Platzierung des oder der Medizinprodukte mittels des Haltemittels in der Vakuumkammer,
• c) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer,
• d) Erzeugung von Ultraschall in der Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält,
• e) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Lösung auf das oder die Medizinprodukte,
• f) Belüftung der Vakuumkammer und Entnahme des oder der beschichteten Medizinprodukte.
• Dabei werden die Medizinprodukte in der Vakuumkammer mittels der Haltemittel derart platziert, dass eine gleichmäßige Beschichtung der Oberflächen der Medizinprodukte möglich ist und die Medizinprodukte möglichst wenig Berührungsstellen zu dem Haltemittel an Stellen aufweisen, die beschichtet werden sollen. Die Befestigung der Medizinprodukte findet somit vorzugsweise an Stellen statt, welche nicht beschichtet werden sollen. Nicht zu beschichtende Stellen der Medizinprodukte können beispielsweise mittels einer Folie oder eines wieder entfernbaren Überzugs abgedeckt werden, so dass beliebige beschichtungsfreie Stellen auf der Oberfläche der Medizinprodukte erzeugt werden können.
• Die Lösung der aufzutragenden Substanzen wird vorbereitet und in das Mittel zur Aufnahme dieser Lösung gefüllt. Bevorzugt befindet sich dieses Mittel in der Vakuumkammer oder ist ein Teil der Vakuumkammer selbst. In diesem Mittel oder um dieses Mittel befindet sich das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall. Bevorzugt ist, wenn das mindestens eine Gerät zur Erzeugung von Ultraschall sich innerhalb der Vakuumkammer befindet.
• Eine weitere bevorzugte Ausführungsform weist zwei Mittel zur Aufnahme von Lösungen auf, welche die aufzutragenden Substanzen enthalten und zwei Mittel zur Erzeugung von Ultraschall, welche sich in oder um die Mittel zur Aufnahme der Lösungen befinden. Diese Ausführungsform ermöglicht das Aufbringen von zwei unterschiedlichen Schichten während eines Beschichtungszyklus, indem zuerst im Vakuum die eine Lösung mit Ultraschall behandelt wird und danach nur die zweite Lösung dem Ultraschall ausgesetzt wird. Dies führt zuerst zur Vernebelung bzw. Zerstäubung der Lösung 1, welche einen anderen Wirkstoff und/oder ein anderes Polymer als Lösung 2 enthalten kann, so dass sich auf den Medizinprodukten eine erste Schicht ablagert. Danach wird die Ultraschalleinwirkung nur auf die zweite Lösung gerichtet und Lösung 2 wird zerstäubt bzw. vernebelt und die in Lösung 2 enthaltenen Substanzen scheiden sich als Schicht 2 auf den Medizinprodukten ab.
• Durch dieses Verfahren lassen sich beschichtete Medizinprodukte erhalten, welche beispielsweise als untere Schicht eine wirkstofffreisetzende Schicht oder eine reine Wirkstoffschicht aufweisen, welche beispielsweise mit einer äußeren Barriereschicht zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffes überzogen ist. Als Substanzen können beliebige pharmazeutische Wirkstoffe, Biomoleküle, Biopolymere oder synthetische wie semisynthetische Polymere eingesetzt werden. Bevorzugt sind die oben aufgeführten Beispiele von Wirkstoffen und Polymeren. Insbesondere bevorzugt sind Paclitaxel und Derivate des Paclitaxel wie beispielsweise 6-α-Hydroxy-Paclitaxel und die Polymere Resomer^® R 203 und Resomer^® LT 706.
• Der Name Resomer^® repräsentiert ein hochtechnologisches Produkt der Firma Boehringer Ingelheim, das als aus resorbierbaren Polymeren hergestelltes Medizinprodukt aufgrund vielfältiger Anwendungsmöglichkeiten in der modernen Medizin und der Fortschritte in der technischen Entwicklung eine wichtige Alternative zu konventionellen medizinischen Anwendungen bietet.
• Diese resorbierbaren Polymere werden auf der Basis von Milch- und Glycolsäure herstellt. Grundsätzlich ist die Verwendung von resorbierbaren Polymer bei der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Homopolymere der Milchsäure (Polylactide) kommen hauptsächlich in der Produktion resorbierbarer, medizinischer Implantate zum Einsatz. Copolymere der Milch- und Glycolsäure finden als Rohstoffe für die Herstellung von Wirkstoffkapseln zur kontrollierten Freisetzung pharmazeutischer Wirksubstanzen Verwendung.
• Somit sind für die erfindungsgemäße Verwendung insbesondere Polymere auf Milchsäure- und Glycolsäurebasis sowie Copolymere (alternierende oder statistische) und Blockcopolymere (z.B. Triblockcopolymere) beider Säuren bevorzugt.
• Als weitere Vertreter der resorbierbaren Polymere Resomer® seien genannt die Poly(L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie L 210, L 210 S, L 207 S, L 209 S, die Poly(L-lactid-co-D,L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704, die Poly(L-lactid-co-trimethylcarbonat)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H6O3)y]n- wie LT 706, die Poly(L-lactid-co-glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie LG 824, LG 857, die Poly(L-lactid-co-ε-caprolacton)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C6H10O2)y]n- wie LC 703, die Poly(D,L-lactid-co-glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie RG 509 S, RG 502 H, RG 503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, die Poly(D,L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie R 202 S, R 202 H, R 203 S und R 203 H. Resomer^® 203 S stellt hierbei den Nachfolger des insbesondere bevorzugten Polymers Resomer^® R 203 dar. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von R203 und LT 706 in einem Mengenverhältnis von 70 Gew.-% zu 30 Gew.-%.
• Gemäß den obigen Ausführungen sind insbesondere Polyester für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt. Aus der Gruppe der Polyester sind wiederum solche Polymere bevorzugt, welche die folgende Wiederholungseinheit besitzen:

  
• In den gezeigten Wiederholungseinheiten bedeutet R, R', R'' und R''' einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl oder Cyclopentyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl. Y steht für eine ganze Zahl von 1 bis 9 und X steht für den Polymerisationsgrad. Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Polymere mit den gezeigten Wiederholungseinheiten:

  
• Die vorliegende Erfindung stellt ein einzigartiges Verfahren dar, derartig komplizierte Schichtsysteme in einem einzigen Arbeitsgang zu realisieren.
• Weitere Ausführungsformen umfassen drei oder vier voneinander getrennte Lösungen mit aufzutragenden Substanzen, welche unabhängig voneinander und in beliebiger Reihenfolge mit Ultraschall behandelt und dadurch vernebelt bzw. zerstäubt werden können, so dass auch Dreischicht- oder sogar Vierschichtsysteme in einem einzigen Beschichtungsarbeitsgang realisiert werden können.
• Nach der Befüllung der Vakuumkammer erfolgt die Anlegung von Vakuum. Es wird ein Unterdruck von 10^–4 hPa bis 10^–7 hPa, bevorzugt von 10^–4 hPa bis 10^–6 hPa und insbesondere bevorzugt von 5·10^–5 hPa bis 7·10^–5 hPa erzeugt.
• Das Lösungsmittel für die aufzutragenden Substanzen wird durch das Vakuum abgezogen und kann gesammelt und wiederverwendet werden. Dies ist ökonomisch sinnvoll und vermeidet zugleich unerwünschte und zum Teil toxische Lösungsmittelrückstände in der Beschichtung.
• Die Erzeugung von Ultraschall kann vor oder nach dem Anlegen des Vakuums geschehen und wird vorzugsweise vor der Belüftung der Vakuumkammer beendet. Die Belüftung der Vakuumkammer erfolgt bevorzugt mit einem Inertgas wie beispielsweise Argon oder Stickstoff. Zudem kann es vorteilhaft sein, wenn während des Zeitraums der Beschichtung, also während des Anliegens des Vakuums ein geringer Zufluss von Inertgas in die Vakuumkammer zugelassen wird. Dies verbessert die Vernebelung bzw. Zerstäubung der Beschichtungslösung und leitet den Nebel in Richtung der zu beschichtenden Medizinprodukte.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beschichteten Medizinprodukte sind durch eine sehr gleichmäßige Beschichtung gekennzeichnet. Die Beschichtungsdicke kann zudem recht einfach über die Zeit der Erzeugung des Ultraschalls sowie des Vakuums gesteuert werden.
• Insbesondere werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Stents beschichtet, vorzugsweise mit einer Drug-Release-Beschichtung. Als Wirkstoff wird bevorzugt Paclitaxel eingesetzt, der zusammen mit den Polymeren R203 und LT 706 in Chloroform gelöst und im Vakuum und Ultraschallbehandlung auf den Stents abgeschieden wird. Die Beschichtungsdauer beträgt dabei nur wenige Minuten und die Stents zeichnen sich durch eine gleichmäßig flächendeckende und gleichmäßig dicke Schicht aus.
• In analoger Weise lassen sich beispielsweise auch Detektionsmedien wie z.B. Diagnosechips oder Titerplatten mit Antikörpern oder Enzymen beschichten oder Chromatographiematerialien für z.B. die Dialyse mit adsorbierenden Substanzen versehen.
• Figurenbeschreibung
• 1: zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung umfassend die Vakuumkammer mit Belüftungseinlaß, Vakuumanschluß und Öffnung (nicht gezeigt) zur Befüllung und Entnahme der Medizinprodukte. Innerhalb der Vakuumkammer befindet sich das Haltemittel zur Aufnahme der Medizinprodukte sowie das Mittel zur Aufnahme der Lösung, welche die für die Beschichtung vorgesehenen Substanzen in gelöster Form enthält. Innerhalb des Mittels zur Aufnahme dieser Lösung befindet sich das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall.
• 2: zeigt eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform der Vorrichtung umfassend die Vakuumkammer mit Belüftungseinlaß, Vakuumanschluß, Öffnung (nicht gezeigt) zur Befüllung und Entnahme der Medizinprodukte sowie der Haltemittel zur Aufnahme der Medizinprodukte. Die Vakuumkammer ist derart ausgestaltet, dass sich an ihrem Boden ein Mittel zur Aufnahme der Lösung befindet, welche die für die Beschichtung vorgesehenen Substanzen in gelöster Form enthält. Das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall befindet sich bei dieser Ausführungsform nicht innerhalb der Vakuumkammer sondern außerhalb und ist derart ausgestaltet, dass es das Mittel zur Aufnahme der Beschichtungslösung umgibt.
• In 10 ml Chloroform werden 667 mg R203 und 33,3 mg LT 706 gelöst. Danach werden 30,5 mg Paclitaxel zugegeben.
• Mehrere Stents von 32 mm Länge werden auf die Haltemittel gesteckt. Die erhaltene Lösung wird in ein Aufnahmegefäß gefüllt, welches dann in einem Ultraschallzerstäuber platziert wird. Ultraschallzerstäuber zusammen mit Aufnahmegefäß samt Lösung werden in die Vakuumkammer gestellt und die Vakuumkammer wird verschlossen.
• Nun wird Vakuum von 6·10^–5 hPa (mbar) ± 1·10^–5 hPa (mbar) angelegt.
• Argon wird mit einem Druck von 0,1 hPa (mbar) ± 0,05 hPa (mbar) in die Vakuumkammer geleitet und der Zerstäuber wird für 60 Sekunden eingeschaltet.
• Nach dem Abschalten des Zerstäubers wird der Argonzufluß auf 100 hPa (mbar) für zwei Minuten gesteigert.
• Um unterschiedliche Beschichtungsdicken zu erhalten können die beschriebenen Schritte mehrmals wiederholt werden. Dazu wird erneut Vakuum von 6·10^–5 hPa (mbar) ± 1·10^–5 hPa (mbar) angelegt und die bisherigen Schritte werden wiederholt, wodurch die Schichtdicke auf den Stents festgelegt wird. Pro Beschichtungszyklus wird eine Schichtdicke von ca. 400 nm aufgetragen.
• Im vorliegenden Fall wurde eine Schichtdicke auf die Stents aufgetragen, welche 1 μg Paclitaxel pro mm² Stentoberfläche aufweist.
• Die Vakuumkammer wird mit Argon belüftet und die beschichteten Stents werden entnommen.
• Die Stents zeichnen sich durch eine sehr gleichmäßige und fehlerfreie Beschichtung aus.

Claims (20)

1. Vorrichtung zur Beschichtung von Medizinprodukten umfassend ein Gerät zur Erzeugung von Ultraschall und eine Vakuumkammer enthaltend ein Haltemittel für ein oder mehrere Medizinprodukte.
2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, des weiteren umfassend mindestens ein Mittel zur Aufnahme einer Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Gerät zur Erzeugung von Ultraschall um einen Ultraschallvernebler oder Ultraschallzerstäuber handelt.
4. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall in dem Mittel zur Aufnahme der Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält, befindet.
5. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Lösung ein organisches Lösungsmittel umfasst, welches mindestens ein Polymer und/oder mindestens einen Wirkstoff enthält.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das mindestens eine Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
7. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Wirkstoff um einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff handelt ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, t3-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin^®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor X_a-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Wirkstoff um Paclitaxel, 6-α-Hydroxy-Paclitaxel und Derivate von Paclitaxel handelt.
9. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medizinprodukt ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend Katheter, Prothesen, Herzklappen, Schläuche, Implantate, Fasern, Hohlfasern, Stents, Kanülen, Spritzen, Operationsbestecke, chirurgisches Nahtmaterial, Verbandsmaterialien, Titerplatten, Säulenmaterialien, Chromatographiematerialien, Chips, Membrane, Herzschrittmacher, Ventile und Endoskope, wobei insbesondere Stents bevorzugt sind.
10. Verfahren zur Beschichtung von Medizinprodukten, wobei die Medizinprodukte im Vakuum mit einer mittels Ultraschall zerstäubten Lösung beschichtet werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10 umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellen einer Vakuumkammer, b) Platzierung des oder der Medizinprodukte mittels des Haltemittels in der Vakuumkammer, c) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer, d) Erzeugung von Ultraschall in der Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält, e) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Lösung auf das oder die Medizinprodukte, f) Belüftung der Vakuumkammer und Entnahme des oder der beschichteten Medizinprodukte.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei sich die Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält, in der Vakuumkammer befindet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10–12, wobei in der Vakuumkammer ein Vakuum von 5·10^–5 hPa bis 7·10^–5 hPa erzeugt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10–13, wobei der Ultraschall in der Vakuumkammer erzeugt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10–14, wobei die Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält, ein organisches Lösungsmittel umfasst, welches mindestens ein Polymer und/oder mindestens einen Wirkstoff enthält.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei es sich bei dem Wirkstoff um einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff handelt ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin^®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor X_a-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei es sich bei dem Wirkstoff um Paclitaxel, 6-α-Hydroxy-Paclitaxel und Derivate von Paclitaxel handelt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10–17, wobei das Medizinprodukt ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend Katheter, Prothesen, Herzklappen, Schläuche, Implantate, Fasern, Hohlfasern, Stents, Kanülen, Spritzen, Operationsbestecke, chirurgisches Nahtmaterial, Verbandsmaterialien, Titerplatten, Säulenmaterialien, Chromatographiematerialien, Chips, Membrane, Herzschrittmacher, Ventile und Endoskope, wobei insbesondere Stents bevorzugt sind.
19. Beschichtetes Medizinprodukt, erhältlich nach dem Verfahren gemäß eines der Ansprüche 10–18.
20. Beschichtetes Medizinprodukt nach Anspruch 19, wobei das Medizinprodukt ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend Katheter, Prothesen, Herzklappen, Schläuche, Implantate, Fasern, Hohlfasern, Stents, Kanülen, Spritzen, Operationsbestecke, chirurgisches Nahtmaterial, Verbandsmaterialien, Titerplatten, Säulenmaterialien, Chromatographiematerialien, Chips, Membrane, Herzschrittmacher, Ventile und Endoskope, wobei insbesondere Stents bevorzugt sind.