Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es, eine expandierbare und kontrahierbare
Vorrichtungen bereitzustellen, welche zur Bestimmung ihrer Lage
bei in-vivo-Ereignissen
keine zusätzliche
Applikation von Kontrastmitteln erfordern und materialunabhängig, formunabhängig und
dichteunabhängig
mittels gängiger
bildgebender Verfahren dargestellt werden können.
Diese
Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der
vorliegenden Erfindung gelöst.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich
aus den abhängigen
Ansprüchen,
der Beschreibung sowie den Beispielen.
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine expandierbare und kontrahierbare
Vorrichtung umfassend einen expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper, der
mindestens eine Substanz enthält,
welche aufgrund ihrer Fähigkeit
durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit
des Grundkörpers
bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht.
Bei
dem expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper handelt es sich bevorzugt
um einen elastischen mit einem gasförmigen und/oder flüssigen Medium
befüllbaren
und wieder entleerbaren Ballon. Insbesondere handelt es sich um
einen Ballon eines Ballonkatheters.
Als
mindestens eine Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit
durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit
des Grundkörpers
bei in-vivo-Ereignissen
durch bildgebende Verfahren ermöglicht,
werden üblicherweise
Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanaloga verwendet.
Derartige
Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanaloga enthalten zumeist
Barium, Iod, Mangan, Eisen, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Samarium,
Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium,
Ytterbium und/oder Lutetium bevorzugt als Ionen in gebundener und/oder
komplexierter Form.
Prinzipiell
zu unterscheiden sind Kontrastmittel für verschiedene bildgebende
Verfahren. Zum einen gibt es Kontrastmittel, die bei Röntgenuntersuchungen
zum Einsatz kommen (Röntgenkontrastmittel)
oder Kontrastmittel für
magnetresonanztomographische Untersuchunge (MR-Kontrastmittel).
Im
Falle von Röntgenkontrastmitteln
handelt es sich um Substanzen, die entweder zu einer vermehrten
Absorption einfallender Röntgenstrahlen
gegenüber
der umgebenden Struktur führen
(sog. positive Kontrastmittel) oder einfallende Röntgenstrahlen
vermehrt ungehindert durchlassen (sog. negative Kontrastmittel).
Bevorzugte
Röntgenkontrastmittel
sind diejenigen, welche zur Gelenkdarstellung (Arthrographie) und bei
der CT (Computertomographie) eingesetzt werden. Der Computertomograph
ist ein Gerät
zur Aufnahme von Schnittbildern des menschlichen Körpers mit
Hilfe von Röntgenstrahlen.
Obwohl
erfindungsgemäß auch Röntgenstrahlung
für die
Detektion bei den bildgebenden Verfahren eingesetzt werden kann,
ist diese Strahlung aufgrund ihrer Schädlichkeit nicht bevorzugt.
Bevorzugt
ist, wenn es sich bei der einfallenden Strahlung um nichtionisierende
Strahlung handelt.
Als
bildgebende Verfahren werden Röntgenaufnahmen,
Computertomographie (CT), Kernspintomographie, Magnetresonanztomographie
(MRT) und Ultraschall eingesetzt, wobei Kernspintomographie und
Magnetresonanztomographie (MRT) bevorzugt sind.
Somit
sind als Substanzen, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung
angeregt zu werden, und somit eine Detektierbarkeit des Medizinprodukts
bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglichen,
insbesondere solche Kontrastmittel bevorzugt, welche bei der Computertomographie (CT),
Kernspintomographie, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Ultraschall
eingesetzt werden.
Die
bei der MRT eingesetzten Kontrastmittel beruhen auf dem Wirkungsprinzip,
dass sie eine Änderung
des magnetischen Verhaltens der zu differenzierenden Strukturen
bewirken.
Des
weiteren sind iodhaltige Kontrastmittel bevorzugt, welche bei der
Gefäßdarstellung
(Angiographie und Phlebographie) und bei der CT (Computertomographie)
verwendet werden.
Als
iodhaltige Kontrastmittel können
folgende Beispiele genannt werden:
Amidotrizoesäure
Iotrolan
Ein
weiteres Beispiel ist Jod-Lipiodol®, ein
iodiertes Oleum papaveris, ein Mohnöl. Unter den Handelsnamen Gastrografin® und
Gastrolux® ist
die Muttersubstanz der iodierten Kontrastmittel, das Amidotrizoat
in Form von Natrium- und Megluminsalzen kommerziell erhältlich.
Auch
Gadolinium-enthaltende oder superparamagnetische Eisenoxidpartikel
sowie ferrimagnetische oder ferromagnetische Eisenpartikel wie beispielsweise
Nanopartikel sind bevorzugt.
Eine
weitere Klasse von bevorzugten Kontrastmitteln stellen die paramagnetischen
Kontrastmittel dar, welche zumeist ein Lanthanoid enthalten.
Zu
den paramagnetischen Substanzen, die über ungepaarte Elektronen verfügen, zählt z.B.
das Gadolinium (Gd3+), das insgesamt sieben
ungepaarte Elektronen besitzt. Des weiteren gehören zu dieser Gruppe das Europium
(Eu2+, Eu3+), Dysprosium
(Dy3+) und Holmium (Ho3+).
Diese Lanthanoide können
auch in chelatisierter Form unter Verwendung von beispielsweise
Hämoglobin,
Chlorophyll, Polyazasäuren,
Polycarbonsäuren
und insbesondere EDTA, DTPA sowie DOTA als Chelatbildner eingesetzt
werden.
Beispiele
für Gadolinium-haltige
Kontrastmittel sind Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure oder
Gadopentetsäure (GaDPTA)
Gadodiamid
Meglumin-Gadoterat
Weitere
erfindungsgemäß einsetzbare
paramagnetische Substanzen sind Ionen sogenannter Übergangsmetalle
wie Kupfer (Cu2+), Nickel (Ni2+),
Chrom (Cr2+, Cr3+),
Mangan (Mn2+, Mn3+)
und Eisen (Fe2+, Fe3+). Auch
diese Ionen können
in chelatisierter Form eingesetzt werden.
Die
mindestens eine Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit
durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit
des Grundkörpers
bei in-vivo-Ereignissen
durch bildgebende Verfahren ermöglicht,
befindet sich entweder auf der Oberfläche des Grundkörpers oder
im Inneren des Grundkörpers.
Bei
der einen bevorzugten Ausführungsform
wird der Ballon des Katheters in seiner komprimierten Form im Inneren
mit einem Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanalogon gefüllt. Das
Kontrastmittel liegt bevorzugt als Lösung vor. Dadurch wird der
Ballon darstellbar durch die bei der Implantation verwendeten bildgebenden
Verfahren. Der Ballon kann dann genau platziert werden. Die Expansion
des Ballons erfolgt, indem der Ballon durch weiteres Einfüllen einer
Kontrastmittellösung
ausgedehnt wird.
Ein
Vorteil dieser Ausführungsform
ist, dass das Kontrastmittel bzw. Kontrastmittelanalogon beliebig oft
wiederverwendet werden kann und nicht in den Körper gelangt und somit zu keinen
schädlichen
Nebenwirkungen führt.
Als
Kontrastmittelanaloga werden kontrastmittelähnliche Stoffe bezeichnet,
welche die Eigenschaften von Kontrastmitteln aufweisen, d.h. durch
bei einer Operation einsetzbare bildgebende Verfahren sichtbar gemacht
werden können.
Bei
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
befindet sich das Kontrastmittel nicht im Inneren des Ballons, sondern
auf und/oder in dessen Oberfläche.
Das Kontrastmittel kann homöopolar,
heteropolar, metallisch und/oder adhäsiv an die Ballonoberfläche gebunden
werden. Beispielsweise lassen sich die vorgenannten iodhaltigen
Kontrastmittel kovalent über
eine Esterbindung an die Ballonoberfläche binden. Eisenpartikel können beispielsweise
in das Ballonmaterial eingearbeitet werden oder eingelagert in eine
Polymermatrix auf die Oberfläche
des Ballons aufgebracht werden.
Ferner
kann die Anbindung über
Van-der-Waals Wechselwirkungen, lipophile oder hydrophile Wechselwirkungen,
Chelatisierung als auch ionische Bindungen bewerkstelligt werden.
Metallionen können
vorzugsweise über
ionische Bindungen angelagert werden oder beispielsweise in Pulver-
oder Kristallform in eine polymere Matrix eingebettet werden, wobei
die polymere Matrix durch Erzeugung einer Polymerschicht auf der Ballonoberfläche erhalten
wird.
Als
geeignete Polymere zur Erzeugung einer Polymerschicht auf der Ballonoberfläche, welche
zur Aufnahe des oder der Kontrastmittel und eventuell von pharmakologisch
aktiven Substanzen dient, kommen folgende in Betracht: Polyvalerolactone,
Poly-ε-Decalactone,
Polylactonsäure,
Polyglycolsäure
Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide,
Poly-ε-caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure,
Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate,
Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone,
Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride,
Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate,
Poly-b-Maleinsäure
Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole
und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG
und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide,
Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat),
Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate,
Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon,
Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester,
Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid,
weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester
wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie
deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen,
protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein,
Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure,
Actinsäure,
Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate,
Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat,
Dextran, β-Cyclodextrine,
Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar,
Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide,
Polyacrylsäure,
Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid,
Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide,
Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide,
Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten,
Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid,
Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane,
Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane,
Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene,
EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone,
Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose,
Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate,
Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate,
Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze,
EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene
und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere
und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Bevorzugt
sind Polyester, Polylactide sowie Copoymere aus Diolen und Estern
bzw. Diolen und Lactiden. Als Diole werden beispielsweise Ethan-1,2-diol,
Propan-1,3-diol
oder Butan-1,4-diol eingesetzt.
Erfindungsgemäß finden
insbesondere Polyester für
die polymere Schicht Verwendung. Aus der Gruppe der Polyester sind
wiederum solche Polymere bevorzugt, welche die folgende Wiederholungseinheit
besitzen:
In
den gezeigten Wiederholungseinheiten bedeutet R, R', R'' und R''' einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl oder Cyclopentyl
und bevorzugt Methyl oder Ethyl. Y steht für eine ganze Zahl von 1 bis
9 und X steht für
den Polymerisationsgrad. Insbesondere bevorzugt sind die folgenden
Polymere mit den gezeigten Wiederholungseinheiten:
Insbesondere
bevorzugt sind die Polymere Resomer® R
203 und Resomer® LT
706.
Der
Name Resomer® repräsentiert
ein hochtechnologisches Produkt der Firma Boehringer Ingelheim, das
als aus resorbierbaren Polymeren hergestelltes Medizinprodukt aufgrund
vielfältiger
Anwendungsmöglichkeiten
in der modernen Medizin und der Fortschritte in der technischen
Entwicklung eine wichtige Alternative zu konventionellen medizinischen
Anwendungen bietet.
Diese
resorbierbaren Polymere werden auf der Basis von Milch- und Glycolsäure herstellt.
Grundsätzlich
ist die Verwendung von resorbierbaren Polymer bei der vorliegenden
Erfindung besonders bevorzugt. Homopolymere der Milchsäure (Polylactide)
kommen hauptsächlich
in der Produktion resorbierbarer, medizinischer Implantate zum Einsatz.
Copolymere der Milch- und Glycolsäure finden als Rohstoffe für die Herstellung von
Wirkstoffkapseln zur kontrollierten Freisetzung pharmazeutischer
Wirksubstanzen Verwendung.
Somit
sind für
die erfindungsgemäße Verwendung
insbesondere Polymere auf Milchsäure-
und Glycolsäurebasis
sowie Copolymere (alternierende oder statistische) und Blockcopolymere
(z.B. Triblockcopolymere) beider Säuren bevorzugt.
Als
weitere Vertreter der resorbierbaren Polymere Resomer® seien
genannt die Poly(L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n-
wie L 210, L 210 S, L 207 S, L 209 S, die Poly(L-lactid-co-D,L-lactid)e
mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704,
die Poly(L-lactid-co-trimethylcarbonat)e mit der allgemeinen Formel
-[(C6H8O4)x-(C4H6O3)y]n- wie LT 706, die Poly(L-lactid-co-glycolid)e mit der
allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie LG 824, LG 857,
die Poly(L-lactid-co-ε-caprolacton)e mit
der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C6H10O2)y]n- wie LC 703, die Poly(D,L-lactid-co-glycolid)e
mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie RG 509 S,
RG 502 H, RG 503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, die Poly(D,L-lactid)e
mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie R 202 S, R 202 H, R 203
S und R 203 H. Resomer® 203 S stellt hierbei
den Nachfolger des insbesondere bevorzugten Polymers Resomer® R
203 dar. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von R203 und
LT 706 in einem Mengenverhältnis von
70 Gew.-% zu 30 Gew.-%.
Die
Erzeugung der Polymerschicht auf dem Ballon erfolgt bevorzugt nach
einem weiter unten beschriebenen speziellen Verfahren.
Die
Anwesenheit mindestens eines Kontrastmittels und/oder Kontrastmittelanalogons
ermöglicht
eine artefaktfreie Detektion bzw. artefaktfreie Darstellung des
Ballons des Katheters und zwar unabhängig von Material, Form oder
Dichte des Ballons. Insbesondere ergibt sich eine materialunabhängige, dichteunabhängige und/oder
formunabhängige
Detektion des Ballons in einem ausreichenden Maße, welche ohne das Vorhandensein
des Kontrastmittels nicht gegeben wäre. Somit entbehren die erfindungsgemäßen expandierbaren und
kontrahierbaren Vorrichtungen den separaten Einsatz von Kontrastmitteln.
Ungeachtet
dessen, ob sich nun die durch einfallende Strahlung anregbare Substanz
auf der Ballonoberfläche
befindet, oder in dem Ballonmaterial eingearbeitet ist, oder sich
bevorzugt in gelöster
flüssiger
Form im Inneren des Ballons befindet, ist es zudem bevorzugt, wenn
sich auf der Ballonoberfläche
mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz befindet.
Die
mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz wird bevorzugt aus
der Gruppe ausgewählt, welche
antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische,
zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Corticoide,
Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline und Angiogeneseinduktoren
umfasst.
Bevorzugte
Beispiele für
antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische,
zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoff sind Abciximab,
Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin,
Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid,
Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika,
Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochsäure, Ascomycin,
Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin,
Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin,
Betulin, Betulinsäure,
Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und
ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin,
Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin,
Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren,
Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin,
Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type
Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid,
Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin,
Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin,
Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid,
Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil,
Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid
1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid,
Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin,
Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin,
Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin,
Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin,
Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w,
Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin,
Podophyllsäure-2-ethylhydrazid,
Molgramostim (rhuGM-CSF),
Peginterferon α-2b,
Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist),
Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale
Antikörper,
die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine,
1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat
und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate,
Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol,
Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate,
Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide,
die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren
(Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere,
Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon,
Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam,
Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin,
Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851
(Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole,
S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator
Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in
Virenüberträger inkorporiert,
DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator
Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der
Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin
Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin,
Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes
Heparin (Hemoparin®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator,
GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor,
Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin,
Hirudin, r-Hirudin,
PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren
wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie
Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril,
Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin,
Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten,
Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65,
NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin,
Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat,
Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid,
Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid,
Retinolsäure,
Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und
synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid,
Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason,
nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporten, Ibuprofen, Indomethacin,
Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir,
Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin,
Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien
wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide
wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin,
Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide,
4,7-Oxycycloanisomelsäure,
Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C,
Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und
B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure,
Hyptatsäure
A, Iso-Iridogermanal.
Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin
C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin,
Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin,
Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin
A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien
3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol,,
Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol,
Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin,
Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin,
Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin,
Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure,
Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid,
Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin,
Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin,
Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin),
Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin,
Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin,
Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin,
Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
Bevorzugte
Wirkstoffe sind Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel oder Baccatin oder
andere Taxotere, Sirolimus, Tacrolimus, Erythromycin, Midecamycin,
Josamycin und Triazolopyrimidine.
Insbesondere
bevorzugt sind Paclitaxel (Taxol®) sowie
sämtliche
Derivate von Paclitaxel wie beispielsweise 6-α-Hydroxy-Paclitaxel.
Die
Polymerschicht auf der Oberfläche
des Ballons enthaltend mindestens eine durch einfallende Strahlung
anregbare Substanz und/oder mindestens eine pharmakologisch aktive
Substanz wird bevorzugt erzeugt, indem die in der Beschichtung enthaltenen
Stoffe im Vakuum mittels Ultraschall zerstäubt bzw. vernebelt werden und
sich danach auf der Ballonoberfläche
absetzen.
Eine
Vorrichtung für
dieses Verfahren umfasst ein Gerät
zur Erzeugung von Ultraschall und eine Vakuumkammer enthaltend ein
Haltemittel für
die zu beschichtenden Gegenstände.
Beschichtet
werden entweder nur die Ballons für den Ballonkatheter oder der
vollständige
Katheter samt Ballon, wobei die Bereiche, welche nicht mit einer
Polymerschicht überzogen
werden sollen, abgedeckt werden. Die Abdeckung geschieht beispielsweise
durch eine entfernbare Folie.
Ein
Beschichtungsverfahren umfasst folgende Schritte:
- a)
Bereitstellung eines expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper mit
oder ohne Katheter und
- b) Aufbringen und/oder Einbringen mindestens einer Substanz,
welche aufgrund ihrer Fähigkeit
durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit
des Medizinprodukts bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren
ermöglicht.
Des
weiteren kann gleichzeitig, vor oder nach der Aufbringung der mindestens
einen durch einfallende Strahlung anregbaren Substanz mindestens
eine der oben genannten pharmakologisch aktiven Substanzen aufgebracht
werden.
Zudem
ist bevorzugt, wenn das mindestens eine Polymer zusammen mit der
anregbaren Substanz und/oder der pharmakologisch wirksamen Substanz
aufgebracht wird. Ferner besteht die Möglichkeit, zuerst die polymere
Schicht auszubilden mit oder ohne anregbare Substanz und auf diese
die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz aufzutragen.
Auch diese bevorzugte Ausführungsform
kann mit dem beschriebenen Verfahren realisiert werden.
Im
einzelnen umfasst das Verfahren folgende Schritte:
- I) Bereitstellen einer Vakuumkammer,
- II) Platzierung des oder der Grundkörper oder der Katheter samt
Grundkörper
mittels Haltemittel in der Vakuumkammer,
- III) Befüllung
einer oder mehrerer Kavitäten
in der Vakuumkammer mit mindestens einer, mindestens eine durch
einfallende Strahlung anregbare Substanz enthaltenden Lösung und/oder
mit mindestens einer, mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz
enthaltenden Lösung,
- IV) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer,
- V) Erzeugung von Ultraschall in mindestens einer Kavität, welche
die zum Aufbringen auf den oder die Grundkörper vorgesehenen Substanzen
enthält,
- VI) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Substanzen auf den oder
die Grundkörper,
- VII) Belüftung
der Vakuumkammer und Entnahme des oder der beschichteten Grundkörper.
Wie
bereits erwähnt,
handelt es sich bei den Grundkörpern
bevorzugt um Ballons eines Ballonkatheters.
In
der Vakuumkammer befinden sich Haltemittel zur Aufnahme der zu beschichtenden
Gegenstände. Geeignete
Haltemittel sind beispielsweise Stäbe, Netze, Drähte, Haken,
Gitter, Klammern und dergleichen. Bevorzugt sind Stäbe, auf
die die Ballons derart aufgesetzt werden, dass die Öffnung zum
Inneren des Ballons beim Aufsetzen verschlossen wird.
Als
Vakuumkammern können
beliebige herkömmliche
Ausführungsformen
eingesetzt werden, welche zur Verwendung bei Unterdrücken von
bis zu 10-6 hPa (mbar) und mehr geeignet
sind. Die Beschichtung erfolgt bei einem Unterdruck von 10-4 hPa bis 10-7 hPa,
bevorzugt von 10-4 hPa bis 10-6 hPa
und insbesondere bevorzugt von 5 10-5 hPa
bis 7·10-5 hPa.
Als
Gerät zur
Erzeugung von Ultraschall wird bevorzugt ein Ultraschallvernebler
oder Ultraschallzerstäuber
eingesetzt, welcher sich innerhalb aber auch außerhalb der Vakuumkammer befinden
kann und zur Vernebelung oder Zerstäubung einer Lösung der
aufzutragenden Substanzen dient. Bevorzugt ist, wenn sich der Ultraschallvernebler
oder Ultraschallzerstäuber
innerhalb der Vakuumkammer befindet.
Die
Kavität
bzw. die Kavitäten
zur Aufnahme der Beschichtungslösung
und das Gerät
zur Erzeugung des Ultraschalls sind so angeordnet dass die Ultraschallwellen
in der Lage sind, die Beschichtungslösung zu vernebeln bzw. zu zerstäuben. Es
können
mehrer Kavitäten
vorhanden sein, welche zeitgleich oder nacheinander dem Ultraschall
ausgesetzt werden. Dabei kann sich beispielsweise in einer Kavität eine Lösung des aufzutragenden
Polymers zusammen mit mindestens einer durch einfallende Strahlung
anregbaren Substanz befinden und in einer weiteren Kavität eine Lösung des
mindestens einen pharmakologisch aktiven Substanz. Wird zuerst die
Kavität
mit Polymer mit Ultraschall behandelt und anschließend die
Kavität
mit der pharmakologisch aktiven Substanz, dann erhält man Ballons,
welche eine untere polymere Schicht mit Kontrastmittel und eine
darüber
liegende Wirkstoffschicht aufweisen.
Sind
hingegen Polymer, anregbare Substanz und pharmakologischer Wirkstoff
in einer Kavität,
so erhält
man eine polymere Schicht auf den Ballons mit Wirkstoff und Kontrastmittel
in der Polymerschicht.
Um
die Zerstäubung
bzw. Vernebelung der Beschichtungslösung zu erleichtern kann zusätzlich die
Lösung
durch eine Heizvorrichtung erwärmt
werden. Diese Heizvorrichtung ist vorzugsweise innerhalb der Vakuumkammer
angeordnet kann sich aber auch außerhalb befinden. Ferner kann
die Heizvorrichtung in dem Gerät
zur Erzeugung von Ultraschall integriert sein.
Die
Substanzen oder Substanzgemische, welche auf die Ballons aufgebracht
werden sollen, werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel gelöst, suspendiert,
emulgiert und/oder dispergiert. Dadurch wird eine bessere und leichtere
Vernebelung bzw. Zerstäubung
der Substanzen gewährleistet.
Als
Lösungsmittel
eignen sich Wasser und bevorzugt organische Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform,
Methylenchlorid (Dichlormethan), Aceton, Tetrahydrofuran (THF),
Diethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Diethylketon,
Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid
(DMSO), Benzol, Toluol, Xylol, t-Butylmethylether (MTBE), Petrolether
(PE), Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan, wobei Chloroform und Methylenchlorid.
In
einem geeigneten Lösungsmittel
kann die mindestens eine aufzubringende Substanz gelöst, emulgiert,
suspendiert oder dispergiert werden. Als aufzubringende Substanzen
kommen die oben erwähnten durch
einfallende Strahlung anregbaren Substanzen, die pharmakologisch
aktiven Substanzen sowie die oben beschriebenen Polymere in Frage.
Gegenstand
dieser Erfindung sind somit auch beschichtete, expandierbare und
kontrahierbare Vorrichtungen bzw. beschichtete, expandierbaren und
kontrahierbaren Grundkörper,
erhältlich
nach dem vorgenannten Verfahren.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein Polymergemisch aus R203 und LT 706 zusammen mit einem Kontrastmittel
und einem antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen,
zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff
in Chlorofom gelöst.
Als Wirkstoff wird bevorzugt Paclitaxel eingesetzt.
Katheter
mit Ballon werden in eine Vakuumkammer gegeben. Der Katheter wurde
mit einer wiederentfernbaren Folie abgedeckt, so dass nur der Ballon
frei bleibt. Die Chloroformlösung
wird in ein Gefäß gegeben und
in einen sich innerhalb der Vakuumkammer befindenden Ultraschallzerstäuber gestellt.
Nun wird Vakuum angelegt und danach in der Lösung Ultraschall erzeugt. Polymer,
Wirkstoff und Kontrastmittel werden zerstäubt und lagern sich auf Katheter
und Ballon ab. Ein geringer Inertgasstrom beispielsweise Argon oder
Stickstoff durch die Vakuumkammer trägt den Nebel in Richtung der
zu beschichtenden Gegenstände.
Der
Beschichtungsvorgang kann mehrmals wiederholt werden, bis die gewünschte Schichtdicke
erreicht ist. Danach werden die Katheter entnommen und die Folie
entfernt, so dass Ballonkatherter mit beschichtetem Ballon erhalten
werden.