WO2008101486A2 - Beschichtetes expandierbares system - Google Patents

Beschichtetes expandierbares system Download PDF

Info

Publication number
WO2008101486A2
WO2008101486A2 PCT/DE2008/000301 DE2008000301W WO2008101486A2 WO 2008101486 A2 WO2008101486 A2 WO 2008101486A2 DE 2008000301 W DE2008000301 W DE 2008000301W WO 2008101486 A2 WO2008101486 A2 WO 2008101486A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
stent
acid
inflammatory
poly
catheter balloon
Prior art date
Application number
PCT/DE2008/000301
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008101486A3 (de
Inventor
Michael Orlowski
Original Assignee
Eurocor Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eurocor Gmbh filed Critical Eurocor Gmbh
Priority to US12/527,741 priority Critical patent/US20100076542A1/en
Priority to EP08706903A priority patent/EP2125062A2/de
Priority to BRPI0807618-9A priority patent/BRPI0807618A2/pt
Publication of WO2008101486A2 publication Critical patent/WO2008101486A2/de
Publication of WO2008101486A3 publication Critical patent/WO2008101486A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/10—Inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow

Definitions

  • the present invention relates to an expandable catheter balloon catheter system having a crimped stent, which system combines rapid release kinetics of one drug with a slow release kinetics of a second drug, as the catheter balloon with a first drug suitable for rapid release and the stent with a second drug suitably coated for a slower release.
  • restenosis i. the reclosure of the vessel.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • Restenosis after stenting is one of the main causes of hospitalization.
  • the vascular injuries caused during implantation of the stent cause inflammatory reactions that play a crucial role in the healing process in the first seven days.
  • the processes involved in this process are associated, inter alia, with the release of growth factors, whereby an increased proliferation of smooth muscle cells is initiated and thus already in the short term lead to restenosis, a re-occlusion of the vessel due to uncontrolled growth.
  • the present invention is based on the observation that the extent and occurrence of restenosis in particular be determined by the first week after stent implantation and it is therefore of particular importance to treat inflammations as well as possible during these approximately first 7 days after stent implantation.
  • Object of the present invention is to provide a system which provides a full-surface supply of stenosed tissue with a drug in high Concentration immediately after dilation and a low drug supply ensured some time after dilatation.
  • the present invention discloses an expandable system of a catheter balloon having an attached crimped stent with an active agent having a release kinetics other than that on the stent on the catheter balloon.
  • the catheter balloon is preferably coated over its entire surface with an active ingredient.
  • active ingredient refers in particular to the anti-proliferative, antiinflammatory, antiangiogenic, cytostatic, cytotoxic, antithrombotic, antiinflammatory and / or antiestrogenic active ingredients mentioned further below.
  • full-area coating means that the catheter balloon is coated over its entire length, which can also extend beyond the length of the stent and thus can provide the constricted vessel segment over the entire surface with active ingredient.
  • drug can only be delivered from the stent to the immediately adjacent tissue.
  • drug is delivered from the stent and also from the catheter balloon in the spaces between the stent struts in the expanded state.
  • another active substance can be present on the catheter balloon than on the stent, but the same active substance can also be used on the catheter balloon and the stent in different concentrations.
  • a first active ingredient and “a second active ingredient” refer to at least two different active substances or to the same active ingredient in two different concentrations.
  • at least two agents means that there are two or more agents on the catheter balloon and on the stent one or more drugs, or two or more drugs on the stent and one or more drugs on the catheter balloon.
  • the expandable system preferably has a combination of two drugs with different release kinetics or only one drug in two different concentrations and with different release kinetics.
  • the at least one active substance is dispensed from the catheter balloon more quickly or quenched or transferred to the vessel wall than the at least one active substance on the stent.
  • the release rate of the at least one drug on the stent should therefore be slower than the release rate of the at least one drug on the catheter balloon.
  • the rate of release of the at least one drug on the catheter balloon is such that at least 10% by weight of the amount of drug on the catheter balloon is within one minute, preferably within 45 seconds, more preferably within 30 seconds, and especially preferably be delivered within 20 seconds, with delivery preferably being understood to mean the transfer to the vessel wall.
  • release kinetics are referred to a period of 30 seconds, preferably 5% by weight, more preferably 10% by weight, even more preferably 15% by weight and especially preferably 20% by weight of the Delivered drug on the catheter balloon at the time of dilation, with delivery preferably being understood to mean the transfer to the vessel wall.
  • a molar amount of active ingredient is applied to the catheter balloon 5 times higher, preferably 10 times higher, more preferably 20 times higher, and most preferably 30 times higher than on the stent.
  • the expandable system of the present invention provides a combination of catheter balloon and stent capable of providing a combination therapy with two drugs or with one drug at different concentrations.
  • the system according to the invention can also be provided in two variants, namely an embodiment with a biostable stent and an embodiment with a bioresorbable stent.
  • a stent made of the usual, preferably metallic materials is used.
  • non-bioresorbable means that the stent is a permanent implant that is not or only slowly dissolves under physiological conditions
  • stents are for example made of medical grade stainless steel, titanium, chromium, vanadium, tungsten, molybdenum, gold, nitinol, Magnesium, zinc, alloys of the aforementioned metals and ceramics or biostable polymers.
  • biodegradable or biodegradable stent a stent of a biodegradable metal alloy or a biodegradable polymer is used, which stent may be coated with a pure drug layer and / or in the biodegradable material itself can be introduced or stored one or more drugs and / or the bioresorbable stent may be coated with a biodegradable coating containing one or more active substances.
  • This variant offers an ideal system a severely narrowed body passage such as bile ducts, esophagus, urinary tract, pancreas, Renal, pulmonary, trachea, small intestine and colon, and in particular to keep open blood vessels with a permanent stent, which preferably has a coating with a cytostatic dose of an active ingredient.
  • the catheter balloon according to this variant is coated with a pure drug layer or a carrier containing an active ingredient and dilation on the one hand, the stent set and on the other at least over the entire length of the stent and advantageously even moreover applied an active ingredient for a Controlled ingrowth and prevention of overgrowth of the stent with especially smooth muscle cells provides.
  • active substance or active substance mixture the below-mentioned active substances and in particular Paclitaxel and / or Rapamycin can be used.
  • the catheter balloon is coated with drug with or without a carrier system such that the balloon coating extends beyond both stent ends and preferably extends beyond 10-20% of the total length of the stent beyond an end of the stent.
  • the active ingredient is also on the catheter balloon
  • the stent surface has an active substance which, however, preferably does not kill the smooth muscle cells but only inhibits their growth and thus does not kill cells which directly communicate with the stent surface.
  • enough active substance is applied to the intermediate spaces between the stent struts and also at the ends or in the two areas beyond the stent ends of the vessel wall, so that the too rapid overgrowth of the stent, which begins in the interstices of the stent struts and begins in the Inside the stent continues and leads to in-stent restenosis, is contained or reduced to a controlled level.
  • a drug-coated stent emits the active substance only from its surface and not from the interstices of the stent struts or at the ends of the stent or beyond and moreover just to the adjacent tissue, which is not to be inhibited or killed, according to This variant of the active ingredient applied exactly where it is needed.
  • the catheter balloon is coated with the drug with or without carrier and then a coated stent is crimped onto the balloon.
  • Suitable carrier systems for the drug on the catheter balloon as well as on the stent are described in more detail below.
  • bioresorbable stent The embodiment with a bioresorbable stent will probably become more important in the future, since this embodiment does not represent a permanent implant.
  • This embodiment uses biodegradable, i. bioresorbable stents. Such degradable stents under physiological conditions are completely degraded in the patient's body within a few weeks to one or two years.
  • Biodegradable stents consist of metals such as magnesium, calcium or zinc or of organic compounds such as polyhydroxybutyrate, chitosan or collagen.
  • a bioresorbable metal stent consisting predominantly of magnesium is disclosed in European patent EP 1 419 793 B1.
  • the German Offenlegungsschrift describes stents made of magnesium alloys and zinc alloys.
  • Bioresorbable stents made of magnesium, calcium, titanium, zirconium, niobium, tantalum, zinc or silicon or of alloys or mixtures of the abovementioned substances is disclosed in German Offenlegungsschrift DE 198 56 983 A1.
  • Explicit examples are disclosed in zinc-calcium alloy stents.
  • a biodegradable stent of the organic compound polyhydroxybutyrate (PHB) and other polyhydroxyalkanoates is disclosed in U.S. Patents US 6,548,569 B1, US 5,935,506, US 6,623,749 B2, US 6,838,493 B2 and US 6,867,247 B2.
  • US Pat. No. 6,245,103 B1 also mentions polydioxanones, polycaprolactones, polygluconates, polylactic acid-polyethylene oxide copolymers, modified cellulose, Collagen, poly (hydroxybutyrate), polyanhydrides, polyphosphoesters and polyamino acids as further suitable biodegradable stent materials.
  • biodegradable stents can be produced from the following substances or mixtures of the following substances: polyvalerolactones, poly- ⁇ -decalactones, polylactides, polyglycolides, copolymers of polylactides and polyglycolides, poly- ⁇ -caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyhydroxybutyrate-co-valerates , Poly (1,4-dioxane-2,3-dione), poly (1,3-dioxan-2-one), poly-para-dioxanone,
  • Polyanhydrides such as polymaleic anhydrides, polyhydroxymethacrylates, fibrin, polycyanoacrylates, polycaprolactone dimethyl acrylates, poly-b-maleic acid
  • Polycaprolactone butyl acrylates multiblock polymers such as e.g. from oligocaprolactone diols and oligodioxanonediols, polyetherester multiblock polymers such as e.g.
  • Polyhydroxypentanoic acid Polyanhydrides, polyethylene oxide-propylene oxide, soft polyurethanes, polyurethanes with amino acid residues in the backbone, polyether esters such as polyethylene oxide, polyalkene oxalates, polyorthoesters and their copolymers, carrageenans, fibrinogen, starch, collagen, protein-based polymers, polyamino acids, synthetic polyamino acids, zein , modified zein, polyhydroxyalkanoates, pectinic acid, actinic acid, modified and unmodified fibrin and casein, carboxymethylsulfate, albumin, further hyaluronic acid, heparan sulfate, heparin, chondroitin sulfate, dextran, b-cyclodextrins, and copolymers with PEG and polypropylene glycol, gum arabic, guar, gelatin , Collagen Collagen-N-hydroxysuccinimide, modifications and
  • such a bioresorbable stent of metal or organic polymers is now crimped onto a coated catheter balloon.
  • the bioresorbable variant has the advantage that the stent completely dissolves after a period of a few weeks to about 18 months and thus no permanent foreign body remains in the patient, which could cause chronic inflammation.
  • About the coated catheter balloon enough drug is applied during dilatation that the stent can first grow in a controlled manner and after ingrowth only begins to decompose in such a way that no fragments can be washed away through the vessel or through the bloodstream.
  • the drug or drug combination can be applied to the stent surface as a pure drug layer or embedded in a non-polymeric matrix such as a contrast agent, contrast agent mixture or contrast agent analog on the stent surface or in a polymeric carrier such as one of the above biodegradable polymers are located on the stent surface and / or incorporated or incorporated into the biodegradable stent material itself.
  • a non-polymeric matrix such as a contrast agent, contrast agent mixture or contrast agent analog on the stent surface or in a polymeric carrier such as one of the above biodegradable polymers are located on the stent surface and / or incorporated or incorporated into the biodegradable stent material itself.
  • the biodegradable stent material ie into the stent itself, and additionally to coat this stent with an active substance or to coat it with a polymeric or non-polymeric carrier containing one or more active substances.
  • the stent or the drug-containing layer can in turn be provided with a biodegradable barrier layer or haemocompatible layer, so that two-layer systems or multi-layer systems represent possible embodiments.
  • combinations of active ingredients are also conceivable in that an active substance combination is applied to the stent or to the stent, or a combination of active substances is formed by virtue of the fact that another active substance is present in the stent than on the stent.
  • a drug combination may also be achieved by having the same drug on the stent and the catheter balloon in different concentrations, for example in a cytotoxic dose on the catheter balloon and a cytostatic dose on and / or in the stent.
  • an active substance is preferably applied, which unfolds its effect within a few hours or days after dilatation, wherein a second active substance is preferably applied or introduced on the stent or in the biodegradable stent in a different concentration, which in particular deploys a long-term effect and released during the time of biodegradation of the stent.
  • a cytotoxic dose of an active substance is present on the catheter balloon and a cytostatic dose of the same or of another active substance is contained on the stent and / or in the biodegradable stent.
  • a particularly preferred embodiment contains paclitaxel on the catheter balloon in a cytotoxic dose and in a polymeric coating on a metal stent or in a biodegradable coating on the bioresorbable stent in a cytostatic concentration.
  • Another particularly preferred embodiment is a combination of paclitaxel in a cytotoxic or a cytostatic dose on the catheter balloon and a preferably cytostatic dose of rapamycin on or in the biodegradable stent.
  • the embodiments of the present invention are useful for spontaneously releasing (spo ⁇ tanrelease) relatively much drug because the stent strut interstices and the interstices between the stent inner surface and the surface of the catheter balloon serve as a drug reservoir, i. from the catheter balloon surface sufficient drug is applied during dilation between the stent struts and preferably in the beyond the stent ends areas of the vessel wall to successfully prevent restenosis.
  • a coating solution for the catheter balloon and the stent are solutions of eg Paclitaxel in dimethyl sulfoxide (DMSO) or methanol / ethanol mixtures or of rapamycin in ethyl acetate or in ethanol.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • rapamycin rapamycin in ethyl acetate or in ethanol.
  • other agents may be used, especially those listed below.
  • non-polymeric ones are more suitable
  • Carriers such as contrast agents or contrast agent analogues as well as biocompatible organic substances such as amino acids, sugars,
  • Vitamins, saccharides and the like for the coating of the catheter balloon.
  • Physiologically acceptable salts can also be used as matrix for incorporation of the
  • Drug can be used on the catheter balloon.
  • the balloon is coated over the surface covered by the stent.
  • the coated area of the balloon beyond the end of the stent is not more than 20% of the total length of the stent, preferably not more than 15% and most preferably not more than 10% of the total length of the stent.
  • a full-area coating of the catheter balloon is advantageous, i.
  • the catheter balloon is provided over its entire surface with a coating.
  • the coating of the catheter balloon may be further designed so that the coating with active ingredient is not uniform, but one uses a gradient, i. E. a concentration gradient of drug is generated on the balloon surface. For example, in the center of the catheter balloon, a greater concentration of drug may be applied or at one or both ends of the catheter balloon or in the middle and at one or both ends.
  • the at least one antiproliferative, antiinflammatory, antiangiogenic, cytostatic, cytotoxic, antithrombotic, antiinflammatory and / or antiestrogenic active agent is preferably present on the catheter balloon either as a pure active ingredient layer in dried form or incorporated into a polymeric or non-polymeric matrix, the non-polymeric Matrix is preferred.
  • contrast agents and contrast agent analogues can be used as the non-polymeric matrix or coating or carrier.
  • Contrast agents and contrast agent analogues have the property that they are non-polymeric compounds, which in addition usually already have clinical approval, are physiologically largely harmless and can be used if polymeric carrier systems and carrier substances are to be avoided.
  • Contrast agent analogs are defined as contrast agent-like substances which have the properties of contrast agents, i. can be visualized by applicable in an operation imaging techniques.
  • Barium, iodine, manganese, iron, lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, ytterbium and / or lutetium are preferred as contrast agents and / or contrast agents / or complexed form.
  • contrast agents are to be distinguished for various imaging methods.
  • contrast agents used in X-ray examinations X-ray contrast agents
  • contrast agents for magnetic resonance imaging MR contrast agents
  • X-ray contrast agents are substances that either lead to an increased absorption of incident X-rays to the surrounding structure (so-called positive contrast agent) or incidental X-rays increasingly unhindered pass (so-called negative contrast agent).
  • Preferred X-ray contrast agents are those used for joint imaging (arthrography) and CT (computed tomography).
  • CT computed tomography
  • the computer tomograph is a device for taking sectional images of the human body by means of X-rays.
  • X-radiation according to the invention can also be used for detection in the imaging method, this radiation is not preferred because of its harmfulness. It is preferred if the incident radiation is non-ionizing radiation.
  • X-rays, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging and Magnetic Resonance Imaging (MRI) are preferred, with magnetic resonance imaging and magnetic resonance imaging (MRI) are preferred.
  • iodine-containing contrast agents are preferred, which are used in angiography and venography (CT) and CT (computed tomography).
  • iodine Lipiodol ® an iodinated oleum papaveris, a poppy oil.
  • Gastrografin ® and Gastrolux ® the mother substance of the iodinated contrast agent diatrizoate in the form of sodium and meglumine salts are commercially available.
  • gadolinium-containing or superparamagnetic iron oxide particles and ferrimagnetic or ferromagnetic iron particles such as nanoparticles are preferred.
  • Another class of preferred contrast agents are the paramagnetic contrast agents, which usually contain a lanthanide.
  • the paramagnetic substances that have unpaired electrons include, for example, the gadolinium (Gd 3+ ), which has a total of seven unpaired electrons. Also included in this group are europium (Eu 2+ , Eu 3+ ), dysprosium (Dy 3+ ) and holmium (Ho 3+ ). These lanthanides can also be produced in chelated form using, for example, hemoglobin, chlorophyll, Polyazaklaren, polycarboxylic acids and in particular EDTA, DTPA, DMSA, DMPS and DOTA can be used as a chelating agent.
  • gadolinium-containing contrast agents examples include gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic acid
  • Gadopentetic acid GaDPTA
  • paramagnetic substances that can be used according to the invention are ions of so-called transition metals such as copper (Cu 2+ ), nickel (Ni 2+ ), chromium (Cr 2+ , Cr 3+ ), manganese (Mn 2+ , Mn 3+ ) and iron (Fe 2 + , Fe 3+ ). These ions can also be used in chelated form.
  • such coatings also have the advantage of making the catheter balloon more visible in the imaging processes, i. to make detectable.
  • contrast agents and contrast agent analogues are used, for example, to take up the active substance (s) and in particular paclitaxel or rapamycin.
  • the catheter balloon can be coated or the folds of a catheter balloon filled.
  • such a liquid solution may leak from the interior of the catheter balloon through a plurality of micropores and / or nanopores, preferably under pressure and assist in the detachment of a coating located on the balloon surface.
  • contrast agent and active substance in particular paclitaxel and rapamycin
  • paclitaxel and rapamycin are particularly well suited to microrough surface or in vitro Microcavities bring in, whereby such a coating must be coated with a barrier layer which usually bursts or ruptures during the dilation and until then protects the contrast agent-drug mixture from premature removal and premature dissolution.
  • this composition is introduced into or under the folds of pleated balloons or applied to the surface of the catheter balloon, which may have textures or microneedles or other fillable spaces, and thereafter preferably coated with a barrier layer.
  • a barrier layer a polymeric layer can be used, as disclosed, for example, in WO 2004/052420 A2 or EP 1150622 A1.
  • Such a barrier layer may consist of polylactides, polyglycolides, polyanhydrides, polyphosphazenes, polyorthoesters, polysaccharides, polynucleotides, polypeptides, polyolefins, vinyl chloride polymers, fluorine-containing polymers, teflon, polyvinyl acetates, polyvinyl alcohols, polyvinyl acetals, polyacrylates, polymethacrylates, polystyrene, polyamides, polyimides, polyacetals, Polycarbonates, polyesters, polyurethanes, polyisocyanates, polysilicones and copolymers and mixtures of these polymers.
  • the coating of the catheter balloon and stent is done separately, i. the catheter balloon is coated without a crimped stent applied and the stent is also coated alone.
  • the coating method the usual spraying, dipping, brushing, plasma deposition and pipetting methods can be used.
  • the crimped stent expandable catheter catheter system of the present invention may be obtained by: a) providing a balloon for a dilatation catheter, b) providing a stent, c) separately coating the stent and the catheter balloon with one another
  • the catheter balloon and stent are coated separately, with a biodegradable coating with an active agent preferably being applied to the stent and preferably the same or different active agent being applied to the catheter balloon in pure form or in a non-polymeric carrier system such as a contrast agent ,
  • the coating of stents can also be provided with a barrier layer, which preferably bursts during dilation, so that the active ingredient can be eluted or released from the underlying layer.
  • the stent is crimped onto the catheter balloon. Thereafter, the sterilization and packaging.
  • the present invention accordingly also relates to expandable systems obtainable by such a process.
  • antiproliferative, anti-inflammatory, anti-angiogenic, cytostatic, cytotoxic, antithrombotic, anti-inflammatory and / or anti-restenotic agents for example, those listed below may be selected: abciximab, acemetacin, acetylvismion B, aclarubicin, ademetionin, adriamycin, aescin, afromosone, akagerin, aldesleukin, amidorone , Aminoglutethemide, amsacrine, anakinra, anastrozole, anemonin, anopterin, antifungals, antithrombotics, apocymarin, argatroban, aristolactam-all, aristolochic acid, ascomycin, asparaginase, aspirin, atorvastatin, auranofin, azathioprine, azithromycin, baccatin, bafilomycin, basiliximab, bendamustine
  • Platelet membrane receptor, factor X a -nhibitor antibody, heparin, hirudin, r-hirudin, PPACK, protamine, prourokinase, streptokinase, warfarin, urokinase, vasodilators such as dipyramidol, trapidil, nitroprussides, PDGF antagonists such as triazolopyrimidine and seramin, ACE inhibitors such as Captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, thioprotease inhibitors, prostacyclin, vapiprost, interferon ⁇ , ⁇ and Y, histamine antagonists, serotonin blockers, apoptosis inhibitors, apoptosis regulators such as p65, NF-kB or Bcl-xL antisense oligonucleotides, halofuginone, n
  • the active ingredient can be applied in pure form or together with a polymer or a non-polymeric carrier.
  • a polymer or a non-polymeric carrier preferably dipping or spraying methods are used.
  • Antirestenosewirkstoff be embedded in a polymer matrix or located under or on a polymer matrix.
  • another polymeric biostable or biodegradable layer may be in addition to the polymer matrix on the stent.
  • this layer may contain another anti-proliferative, anti-inflammatory, anti-angiogenic, cytostatic, cytotoxic, antithrombotic, anti-inflammatory and / or anti-restenotic agent, which may be the same or different from the active ingredient in the polymer matrix.
  • biostable or biodegradable polymers and / or polymers for the polymer matrix polyvalerolactones, poly- ⁇ -decalactones, polylactic acid, polyglycolic acid polylactides, polyglycolides, copolymers of polylactides and polyglycolides, poly- ⁇ -caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates .
  • Polyhydroxybutyrate-co-valerates poly (1,4-dioxane-2,3-diones), poly (1,3-dioxan-2-ones), poly-para-dioxanones, polyanhydrides, polymaleic anhydrides, polyhydroxymethacrylates, fibrin, polycyanoacrylates,
  • Polyvinyl alcohols polyester amides, glycolated polyesters, polyphosphoesters, polyphosphazenes, poly [p-carboxyphenoxy) propane], polyhydroxypentanoic acid, polyanhydrides, polyethylene oxide propylene oxide, soft polyurethanes, polyurethanes with amino acid residues in the backbone, polyether esters such as polyethylene oxide, polyalkene oxalates, polyorthoesters and their copolymers, lipids, carrageenans , Fibrinogen, starch, collagen, protein-based polymers, polyamino acids, synthetic polyamino acids, zein, polyhydroxyalkanoates, pectinic acid, actinic acid, carboxymethylsulfate, albumin, hyaluronic acid, chitosan and its derivatives, heparan sulfates and its derivatives, heparins, chondroitin sulfate, dextran, ⁇ -cyclodextrins
  • the expandable systems according to the invention are outstandingly suitable for the prophylaxis, prevention or reduction of restenosis.
  • Example 1 A commercially available catheter with a polyamide catheter balloon is spray-coated with a solution of paclitaxel in DMSO.
  • the coating is dried after each spray pass and the spray coating is repeated three times.
  • a commercially available cobalt-chromium stent is provided with a carbon layer and then coated with a polymeric coating of a polylactide-polyglycolide.
  • the polymeric biodegradable coating preferably contains the drug rapamycin in a cytostatic concentration.
  • the coated stent is now crimped onto the coated catheter balloon.
  • a commercially available catheter with a polyamide catheter balloon is dip coated with a preferably cytotoxic solution of paclitaxel in DMSO.
  • the coating is dried after each dipping process and the dipping process is repeated twice.
  • a commercially available vanadium stent is coated with a polymeric coating of a polyurethane containing paclitaxel, preferably in a cytostatic concentration.
  • the coated stent is now crimped onto the coated catheter balloon.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein expandierbares System aus Katheterballon mit einem gekrimpten Stent, wobei dieses System eine schnelle Freisetzungskinetik eines Wirkstoffs mit einer langsamen Freisetzungskinetik eines zweiten Wirkstoff kombiniert, da der Katheterballon mit einem ersten Wirkstoff geeignet für eine schnelle Freisetzung und der Stent mit einem zweiten Wirkstoff geeignet für eine langsamere Freisetzung beschichtet ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Katheterballon mit einer zytotoxischen Menge eines ersten Wirkstoffs und der Stent mit einer zytostatischen Menge eines zweiten Wirkstoffs beschichtet.

Description

Beschichtetes Expandierbares System
Die vorliegende Erfindung betrifft ein expandierbares System aus Katheterballon mit einem gekrimpten Stent, wobei dieses System eine schnelle Freisetzungskinetik eines Wirkstoffs mit einer langsamen Freisetzungskinetik eines zweiten Wirkstoff kombiniert, da der Katheterballon mit einem ersten Wirkstoff geeignet für eine schnelle Freisetzung und der Stent mit einem zweiten Wirkstoff geeignet für eine langsamere Freisetzung beschichtet ist.
Die Implantation von Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Dabei ist noch immer eine sehr häufige Komplikation die sogenannte Restenose, d.h. der Wiederverschluss des Gefäßes. Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen.
Die Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Die während der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den Heilungsprozeß in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Die hierbei ablaufenden Prozesse sind unter anderem mit der Ausschüttung von Wachstumsfaktoren verbunden, womit eine verstärkte Proliferation der glatten Muskelzellen eingeleitet wird und damit schon kurzfristig zu einer Restenose, einem erneuten Verschluß des Gefäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums führen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Beobachtung zugrunde, dass Ausmaß und Auftreten einer Restenose insbesondere durch die erste Woche nach der Stentimplantation bestimmt werden und es daher von besonderer Wichtigkeit ist, Entzündungen während dieser ca. ersten 7 Tage nach erfolgter Stentimplantation möglichst gut zu behandeln.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein System bereitzustellen, welches eine vollflächige Versorgung des stenosierten Gewebes mit einem Wirkstoff in hoher Konzentration unmittelbar nach Dilatation und eine geringe Wirkstoffzufuhr einige Zeit nach der Dilatation gewährleistet.
Die Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Patentansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen.
Die vorliegende Erfindung offenbart ein expandierbares System aus einem Katheterballon mit einem aufgesetzten, gekrimpten Stent, wobei sich auf dem Katheterballon ein Wirkstoff mit einer anderen Freisetzungskinetik als auf dem Stent befindet.
Der Begriff "unterschiedliche Freisetzungskinetik" bezieht sich insbesondere auf die Geschwindigkeit der Freisetzung beider Wirkstoffe.
Erfindungsgemäß ist der Katheterballon vorzugsweise vollflächig mit einem Wirkstoff beschichtet. Der Begriff "Wirkstoff" bezieht sich insbesondere auf die weiter unter erwähnten antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiangiogenen, zytostatischen, zytotoxischen, antithrombotischen, antiinflammatorischen und/oder Antirestenosewirkstoffe.
Der Begriff "vollflächige Beschichtung" bedeutet, dass der Katheterballon weitgehend über seine gesamte Länge beschichtet ist, welche auch über die Länge des Stents hinausgehen kann und somit das verengte Gefäßsegment vollflächig mit Wirkstoff versorgen kann. Im Gegensatz zu herkömmlichen Systemen mit beschichteten Stents kann Wirkstoff nur vom Stent an das unmittelbar angrenzende Gewebe abgegeben werden. Beim erfindungsgemäßen System wird Wirkstoff vom Stent und zudem vom Katheterballon in den Zwischenräumen zwischen den Stentstreben im expandierten Zustand abgegeben.
Erfindungsgemäß kann sich auf dem Katheterballon ein anderer Wirkstoff befinden als auf dem Stent, wobei jedoch auch derselbe Wirkstoff auf dem Katheterballon und dem Stent jedoch in unterschiedlichen Konzentrationen verwendet werden kann.
Somit beziehen sich die Begriffe "ein erster Wirkstoff" und "ein zweiter Wirkstoff" auf mindestens zwei unterschiedliche Wirkstoffe oder auf denselben Wirkstoff in zwei unterschiedlichen Konzentrationen. Mindestens zwei Wirkstoffe bedeutet wiederum, dass sich auf dem Katheterballon auch zwei oder mehr Wirkstoffe und auf dem Stent ein oder mehr Wirkstoffe oder auf dem Stent zwei oder mehr Wirkstoffe und auf dem Katheterballon ein oder mehr Wirkstoffe befinden können.
Somit weist das expandierbare System vorzugsweise eine Kombination von zwei Wirkstoffen mit unterschiedlicher Freisetzungskinetik oder nur einen Wirkstoff in zwei unterschiedlichen Konzentrationen und mit unterschiedlicher Freisetzungskinetik auf.
Ferner ist erfindungsgemäß bevorzugt, wenn der mindestens eine Wirkstoff vom Katheterballon schneller abgegeben bzw. feigesetzt bzw. auf die Gefäßwand übertragen wird, als der mindestens eine Wirkstoff auf dem Stent. Die Freisetzungsrate des mindestens einen Wirkstoffs auf dem Stent sollte daher langsamer sein als die Freisetzungsrate des mindestens einen Wirkstoffs auf dem Katheterballon.
Bevorzugt ist, wenn die Freisetzungsrate des mindestens einen Wirkstoffs auf dem Katheterballon derart ist, dass mindestens 10 Gew.-% der Menge des auf dem Katheterballon befindlichen Wirkstoffs innerhalb von einer Minute, bevorzugt innerhalb von 45 Sekunden, weiter bevorzugt innerhalb von 30 Sekunden und insbesondere bevorzugt innerhalb von 20 Sekunden abgegeben werden, wobei unter Abgabe vorzugsweise die Übertragung auf die Gefäßwand verstanden werden soll.
Bezieht man die Freisetzungskinetik auf einen Zeitraum von 30 Sekunden, so werden innerhalb dieses Zeitraums vorzugsweise 5 Gew.-%, weiter bevorzugt vorzugsweise 10 Gew.-%, noch weiter bevorzugt vorzugsweise 15 Gew.-% und insbesondere bevorzugt 20 Gew.-% des Wirkstoffs auf dem Katheterballon zum Zeitpunkt der Dilatation abgegeben, wobei unter Abgabe vorzugsweise die Übertragung auf die Gefäßwand verstanden werden soll.
Ferner ist bevorzugt, wenn auf dem Katheterballon eine 5 mal höhere, bevorzugt eine 10 mal höhere, weiter bevorzugt eine 20 mal höhere und insbesondere bevorzugt eine 30 mal höhere Molmenge an Wirkstoff aufgebracht wird als auf dem Stent.
Ferner ist bevorzugt, wenn sich auf dem Katheterballon eine zytotoxische Menge eines Wirkstoffs und auf dem Stent eine zytostatische Menge eines Wirkstoffs befindet.
Dadurch wird gewährleistet, dass unmittelbar nach der Dilatation eine große Menge an Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen wird, wodurch erst einmal das Zellwachstum insbesondere der glatten Muskelzellen, welche für die Restenose hauptverantwortlich sind, gestoppt wird und die auf dem Stent befindliche zytostatische Menge eines Wirkstoffe sorgt danach für ein kontrolliertes Einwachsen des Stents in die Gefäßwand, da die Zellen nicht abgetötet sondern nur deren Wachstum reduziert wird.
Somit stellt das erfindungsgemäße expandierbare System eine Kombination aus Katheterballon mit Stent bereit, welches in der Lage ist, eine Kombinationstherapie mit zwei Wirkstoffen oder mit einem Wirkstoff in unterschiedlichen Konzentrationen zur Verfügung zu stellen.
Das erfindungsgemäße System kann zudem in zwei Varianten bereitgestellt werden, nämlich eine Ausführungsform mit einem biostabilen Stent und eine Ausführungsform mit einem bioresorbierbaren Stent.
Bei der Ausführungsform mit beschichtetem Katheterballon und darauf gekrimptem beschichtetem nicht-bioresorbierbaren, d.h. biostabilen Stent wird ein Stent aus den üblichen vorzugsweise metallischen Materialien verwendet.
Der Begriff „nicht-bioresorbierbar" bedeutet, dass der Stent ein Dauerimplantat darstellt, welches unter physiologischen Bedingungen nicht oder nur sehr langsam aufgelöst wird. Derartige Stents sind beispielsweise aus medizinischem Edelstahl, Titan, Chrom, Vanadium, Wolfram, Molybdän, Gold, Nitinol, Magnesium, Zink, Legierungen der vorgenannten Metalle sowie Keramiken oder auch biostabilen Polymeren.
Bei der Ausführungsform mit beschichtetem Katheterballon und darauf gekrimptem bioresorbierbaren, d.h. bioabbaubaren oder biodegradierbaren Stent wird ein Stent aus einer bioabbaubaren Metalllegierung oder einem biodegradierbaren Polymer verwendet, wobei dieser Stent mit einer reinen Wirkstoffschicht beschichtet sein kann und/oder in dem bioabbaubaren Material selbst ein oder mehrere Wirkstoffe eingebracht oder eingelagert werden können und/oder der bioresorbierbare Stent mit einer bioabbaubaren Beschichtung enthaltend ein oder mehrere Wirkstoffe beschichtet sein kann.
Beschichteter Katheterballon mit beschichtetem biostabilem Stent
Diese Variante bietet ein ideales System einen stark verengten Körperdurchgang wie beispielsweise Gallenwegen, Speiseröhre, Harnwegen, Bauchspeicheldrüse, Nierenwege, Lungenwege, Luftröhre, Dünndarm sowie Dickdarm und insbesondere Blutgefäße mit einem dauerhaften Stent offen zu halten, welcher vorzugsweise eine Beschichtung mit einer zytostatischen Dosis eines Wirkstoffs aufweist.
Der Katheterballon gemäß dieser Variante ist mit einer reinen Wirkstoffschicht oder einem Träger enthaltend einen Wirkstoff beschichtet und bei der Dilatation wird zum einen der Stent gesetzt und zum anderen mindestens über die gesamte Länge des Stents und vorteilhafter Weise noch darüber hinaus ein Wirkstoff appliziert, der für ein kontrolliertes Einwachsen und eine Verhinderung der Überwucherung des Stents mit vor allem glatten Muskelzellen sorgt. Als Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch können die unten genannten Wirkstoffe und insbesondere Paclitaxel und/oder Rapamycin eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird der Katheterballon mit Wirkstoff ohne oder mit Trägersystem so beschichtet, dass die Ballonbeschichtung über beide Stentenden hinausreicht und vorzugsweise 10-20% der Gesamtlänge des Stents über ein Ende des Stents hinausreicht. Dadurch wird bei der Dilatation der Wirkstoff auch auf den
Gefäßbereich an beiden Enden des Stents übertragen, wo der Stent nicht mehr hinreicht und es wird Wirkstoff ganzflächig auf die Gefäßwand übertragen, welche zwischen den sich aufweitenden bzw. aufgeweiteten Stentstreben liegt.
Diese Ausführungsform hat den Vorteil, dass die Stentoberfläche einen Wirkstoff aufweist, der jedoch vorzugsweise die glatten Muskelzellen nicht abtötet sonder nur deren Wachstum hemmt und somit keine Zellen abtötet, welche unmittelbar mit der Stentoberfläche in Verbindung treten. Hingegen wird in die Zwischenräume zwischen den Stentstreben und auch an den Enden bzw. in den beiden über die Stentenden hinausgehenden Bereiche der Gefäßwand genügend Wirkstoff appliziert, so dass gerade das zu schnelle Überwachsen des Stents, welches in den Zwischenräumen der Stentstreben beginnt und sich in das Innere des Stents fortsetzt und zur In-Stent-Restenose führt, eingedämmt bzw. auf ein kontrolliertes Maß reduziert wird.
Während ein Wirkstoff beschichteter Stent den Wirkstoff nur von seiner Oberfläche und nicht aus den Zwischenräumen der Stentstreben oder an den Enden des Stent bzw. dem darüber hinausgehenden Bereich und zudem gerade auf das anliegende Gewebe abgibt, welches gar nicht inhibiert oder abgetötet werden soll, wird gemäß dieser Variante der Wirkstoff genau dort appliziert, wo er benötigt wird. Somit wird vorzugsweise der Katheterballon mit dem Wirkstoff mit oder ohne Träger beschichtet und danach ein beschichteter Stent auf den Ballon gekrimpt. Geeignete Trägersysteme für den Wirkstoff auf dem Katheterballon als auch auf dem Stent werden weiter unter eingehender beschrieben.
Die Ausführungsform mit einem bioresorbierbaren Stent wird zukünftig wohl immer wichtiger werden, da diese Ausführungsform kein Dauerimplantat darstellt. Diese Ausführungsform verwendet biologisch abbaubare, d.h. bioresorbierbare Stents. Solche unter physiologischen Bedingungen degradierbare Stents werden im Körper des Patienten innerhalb von einigen Wochen bis zu einem oder zwei Jahren vollständig abgebaut.
Biologisch abbaubare Stents bestehen aus Metallen wie beispielsweise Magnesium, Calcium oder Zink oder auch aus organischen Verbindungen wie beispielsweise Polyhydroxybutyrat, Chitosan oder Kollagen.
Ein bioresorbierbarer Metallstent aus überwiegend Magnesium ist in dem europäischen Patent EP 1 419 793 B1 offenbart. Die deutsche Offenlegungsschrift beschreibt Stents aus Magnesiumlegierungen und Zinklegierungen. Bioresorbierbare Stents aus Magnesium, Calcium, Titan, Zirkon, Niob, Tantal, Zink oder Silizium oder aus Legierungen oder Mischungen der vorgenannten Stoffe wird in der deutschen Offenlegungsschrift DE 198 56 983 A1 offenbart. Explizite Beispiele werden zu Stents aus einer Zink-Calcium-Legierung offenbart.
Weitere bioresorbierbare Metallstents aus Magnesium, Titan, Zirkon, Niob, Tantal, Zink und/oder Silizium als Komponente A und Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Mangan und/oder Eisen als Komponente B werden in der europäischen Patentanmeldung EP 0 966 979 A2 beschrieben. Explizite Beispiele werden zu Stents aus einer Zink-Titan-Legierung mit einem Titangewichtsanteil von 0,1 bis 1% und einer Zink-Calcium-Legierung mit einem Gewichtsverhältnis von Zink zu Calcium von 21:1 offenbart.
Ein biologisch degradierbarer Stent aus der organischen Verbindung Polyhydroxybutyrat (PHB) sowie anderen Polyhydroxyalkanoaten wird in den US- Patenten US 6,548,569 B1 , US 5,935,506, US 6,623,749 B2, US 6,838,493 B2 sowie US 6,867,247 B2 offenbart.
Das US-Patent US 6,245,103 B1 nennt ferner Polydioxanone, Polycaprolactone, Polygluconate, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymere, modifizierte Cellulose, Collagen, Poly(hydroxybutyrate), Polyanhydride, Polyphosphoester sowie Polyaminosäuren als weitere geeignete bioabbaubare Stentmaterialien.
Das US-Patent US 6,991,647 B2 führt des weiteren Polyglycolsäure, Polylactide, Polyphosphatester und Poly-e-Caprolactone als mögliche bioabbaubare organische Polymere an.
Grundsätzlich können biodegradierbare Stents aus folgenden Substanzen oder Gemischen der folgenden Substanzen hergestellt werden: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, PoIy(1 ,4-dioxan-2,3-dione), PoIy(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone,
Polyanhydride wie Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure
Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherester-multiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat. Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethyl-carbonate Polycaprolacton-glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan]
Polyhydroxypentan-säure, Polyanhydride, Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierte Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes und un modifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, desweiteren Hyaluronsäure, Heparansulfat, Heparin, Chondroitinsulfat, Dextran, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Modifikationen und Copolymere der vorgenannten Substanzen.
Bei der biologisch abbaubaren Ausführungsform wird nun ein solcher bioresorbierbarer Stent aus Metall oder organischen Polymeren auf einen beschichteten Katheterballon gekrimpt. Die bioresorbierbare Variante hat den Vorteil, dass der Stent sich nach einer Zeitdauer von wenigen Wochen bis zu ca. 18 Monaten vollständig auflöst und somit kein dauerhafter Fremdkörper im Patienten zurückbleibt, der chronische Entzündungen verursachen könnte. Über den beschichteten Katheterballon wird genügend Wirkstoff bei der Dilatation appliziert, dass der Stent zuerst einmal kontrolliert einwachsen kann und nach dem Einwachsen erst beginnt, sich derart zu zersetzen, dass keine Fragmente durch das Gefäß bzw. durch die Blutbahn weggespült werden können.
Ferner kann bei dieser Variante der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination auf die Stentoberfläche als reine Wirkstoffschicht aufgetragen werden oder in einer nicht- polymeren Matrix wie beispielsweise einem Kontrastmittel, Kontrastmittelgemisch oder Kontrastmittelanalogon auf der Stentoberfläche eingebettet werden oder sich in einem polymeren Träger wie beispielsweise einem der oben genanten biologisch abbaubaren Polymeren auf der Stentoberfläche befinden und/oder auch in das biologisch abbaubare Stentmaterial selbst eingelagert oder eingearbeitet werden.
Dadurch ergeben sich gerade bei dieser Variante eine Fülle von Möglichkeiten, einen oder mehrere Wirkstoffe auf oder in den biologisch degradierbaren Stent aufzubringen oder einzulagern. Natürlich besteht auch die Möglichkeit, in das biologisch abbaubare Stentmaterial, also in den Stent selbst einen oder mehrere Wirkstoffe einzubringen und diesen Stent zusätzlich mit einem Wirkstoff zu beschichten oder mit einem polymeren oder nicht-polymeren Träger enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe zu beschichten. Ferner kann der Stent oder die wirkstoffenthaltende Schicht wiederum mit einer biologisch abbaubaren Barriereschicht oder hämokompatiblen Schicht versehen werden, so dass Zweischichtsysteme oder auch Mehrschichtsysteme mögliche Ausführungsformen darstellen.
Zudem sind auch Wirkstoffkombinationen dahingehend denkbar, dass eine Wirkstoffkombination in den Stent oder auf den Stent aufgetragen wird oder eine Wirkstoffkombination dadurch entsteht, dass sich in dem Stent ein anderer Wirkstoff befindet als auf dem Stent.
Ferner kann eine Wirkstoffkombination auch dadurch erreicht werden, dass sich derselbe Wirkstoff auf dem Stent und dem Katheterballon jedoch in unterschiedlichen Konzentrationen befindet, beispielsweise in einer zytotoxischen Dosis auf dem Katheterballon und einer zytostatischen Dosis auf und/oder in dem Stent. Auf dem Katheterballon wird vorzugsweise ein Wirkstoff aufgetragen, welcher seine Wirkung innerhalb weniger Stunden oder Tage nach der Dilatation entfaltet, wobei auf dem Stent oder in dem biologisch abbaubaren Stent ein zweiter Wirkstoff vorzugsweise in einer anderen Konzentration aufgebracht oder eingebracht wird, der insbesondere eine Langzeitwirkung entfaltet und während der Zeit des biologischen Abbaus des Stents freigesetzt wird.
Insbesondere ist bevorzugt, wenn sich auf dem Katheterballon eine zytotoxische Dosis eines Wirkstoffs befindet und auf dem Stent und/oder in dem biologisch abbaubaren Stent eine zytostatische Dosis desselben oder eines anderen Wirkstoffs enthalten ist.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform enthält Paclitaxel auf dem Katheterballon in einer zytotoxischen Dosis und in einer polymeren Beschichtung auf einem Metallstent oder in einer biologisch abbaubaren Beschichtung auf dem bioresorbierbaren Stent in einer zytostatischen Konzentration.
Eine weitere insbesondere bevorzugte Ausführungsform ist eine Kombination von Paclitaxel in einer zytotoxischen oder einer zytostatischen Dosis auf dem Katheterballon und eine vorzugsweise zytostatische Dosis von Rapamycin auf oder in dem biologisch abbaubaren Stent.
Diese letztgenannten Kombinationen ermöglichen eine Kombinationstherapie mit einem schnell freigesetzten Wirkstoff in vorzugsweise hoher und/oder zytotoxischer Konzentration und einem langsam freigesetzten Wirkstoff in vorzugsweise niedriger und/oder zytostatischer Konzentration.
Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen eignen sich für eine spontane Freisetzung (Spoπtanrelease) von relativ viel Wirkstoff, da die Zwischenräume der Stentstreben und die Zwischenräume zwischen der inneren Oberfläche des Stents und der Oberfläche des Katheterballons als Wirkstoffreservoir dienen, d.h. von der Katheterballonoberfläche wird bei der Dilatation zwischen den Stentstreben und vorzugsweise in den über die Stentenden hinausgehenden Bereiche der Gefäßwand genügend Wirkstoff appliziert, um erfolgreich Restenose zu verhindern.
Als Beschichtungslösung für den Katheterballon als auch den Stent eignen sich Lösungen aus z.B. Paclitaxel in Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Methanol / Ethanol- Gemischen oder von Rapamycin in Essigsäureethylester oder in Ethanol. Selbstverständlich können auch andere Wirkstoffe verwendet werden, insbesondere die weiter unter aufgelisteten.
Es ist auch möglich, einen Träger in die Wirkstofflösung zu geben, wobei jedoch polymere Träger eher für den Stent als für den Katheterballon zu bevorzugen sind.
Falls ein Trägersystem verwendet werden soll, so eignen sich eher nicht-polymere
Träger wie beispielsweise Kontrastmittel oder Kontrastmittelanaloga als auch biologisch verträgliche organische Stoffe wie beispielsweise Aminosäuren, Zucker,
Vitamine, Saccharide und dergleichen für die Beschichtung des Katheterballons. Auch physiologisch verträgliche Salze können als Matrix zur Einlagerung des
Wirkstoffs auf dem Katheterballon verwendet werden.
Vorzugsweise wird der Ballon über die vom Stent bedeckte Oberfläche hinausgehend beschichtet. Vorzugsweise beträgt der über das Ende des Stents hinausgehende beschichtete Bereich des Ballons nicht mehr als 20% der Gesamtlänge des Stents, vorzugsweise nicht mehr als 15% und insbesondere bevorzugt nicht mehr als 10% der Gesamtlänge des Stents.
In der Regel ist eine vollflächige Beschichtung des Katheterballons vorteilhaft, d.h. der Katheterballon wird vollflächig mit einer Beschichtung versehen. Die Beschichtung des Katheterballons kann ferner noch dahingehend ausgestaltet werden, dass die Beschichtung mit Wirkstoff nicht gleichmäßig erfolgt, sondern man einen Gradienten verwendet, d.h. ein Konzentrationsgefälle an Wirkstoff auf der Ballonoberfläche erzeugt wird. So kann beispielsweise in der Mitte des Katheterballons eine größere Konzentration an Wirkstoff aufgebracht werden oder an einem oder beiden Enden des Katheterballons oder in der Mitte und an einem oder beiden Enden.
Zudem kann auch nur an einer Stelle oder einem Teil des Katheterballons eine höhere Wirkstoffkonzentration aufgebracht werden als auf der restlichen Oberfläche. Beliebige Variationen sind hier denkbar.
Der mindestens eine antiproliferative, antiinflammatorische, antiangiogene, zytostatische, zytotoxische, antithrombotische, antiinflammatorische und/oder Antirestenosewirkstoff befindet sich auf dem Katheterballon vorzugsweise entweder als reine Wirkstoffschicht bevorzugt in getrockneter Form oder eingelagert in eine polymere oder nicht-polymere Matrix, wobei die nicht-polymere Matrix bevorzugt ist. Als πicht-polymere Matrix oder Beschichtung oder Träger können insbesondere Kontrastmittel und Kontrastmittelanaloga verwendet werden.
Kontrastmittel und Kontrastmittelanaloga haben die Eigenschaft, dass es sich um nicht polymere Verbindungen handelt, welche zudem in der Regel bereits eine klinische Zulassung besitzen, physiologisch weitgehend unbedenklich sind und dann eingesetzt werden können, wenn polymere Trägersysteme und Trägersubstanzen vermieden werden sollen.
Als Kontrastmittelanaloga werden kontrastmittelähnliche Stoffe bezeichnet, welche die Eigenschaften von Kontrastmitteln aufweisen, d.h. durch bei einer Operation einsetzbare bildgebende Verfahren sichtbar gemacht werden können.
Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanaloga enthalten zumeist Barium, lod, Mangan, Eisen, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und/oder Lutetium bevorzugt als Ionen in gebundener und/oder komplexierter Form.
Prinzipiell zu unterscheiden sind Kontrastmittel für verschiedene bildgebende Verfahren. Zum einen gibt es Kontrastmittel, die bei Röntgenuntersuchungen zum Einsatz kommen (Röntgenkontrastmittel) oder Kontrastmittel für magnetresonanztomographische Untersuchungen (MR-Kontrastmittel).
Im Falle von Röntgenkontrastmitteln handelt es sich um Substanzen, die entweder zu einer vermehrten Absorption einfallender Röntgenstrahlen gegenüber der umgebenden Struktur führen (sog. positive Kontrastmittel) oder einfallende Röntgenstrahlen vermehrt ungehindert durchlassen (sog. negative Kontrastmittel).
Bevorzugte Röntgenkontrastmittel sind diejenigen, welche zur Gelenkdarstellung (Arthrographie) und bei der CT (Computertomographie) eingesetzt werden. Der Computertomograph ist ein Gerät zur Aufnahme von Schnittbildern des menschlichen Körpers mit Hilfe von Röntgenstrahlen.
Obwohl erfindungsgemäß auch Röntgenstrahlung für die Detektion bei den bildgebenden Verfahren eingesetzt werden kann, ist diese Strahlung aufgrund ihrer Schädlichkeit nicht bevorzugt. Bevorzugt ist, wenn es sich bei der einfallenden Strahlung um nichtionisierende Strahlung handelt. Als bildgebende Verfahren werden Röntgenaufnahmen, Computertomographie (CT), Kernspintomographie und Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt, wobei Kernspintomographie und Magnetresonanztomographie (MRT) bevorzugt sind.
Des weiteren sind jodhaltige Kontrastmittel bevorzugt, welche bei der Gefäßdarstellung (Angiographie und Phlebographie) und bei der CT (Computertomographie) verwendet werden.
Als jodhaltige Kontrastmittel können folgende Beispiele genannt werden:
Figure imgf000013_0001
Amidotrizoesäure
Figure imgf000013_0002
lotrolan
Figure imgf000014_0001
lopamidol
Figure imgf000014_0002
lodoxaminsäure
Ein weiteres Beispiel ist Jod-Lipiodol®, ein jodiertes Oleum papaveris, ein Mohnöl. Unter den Handelsnamen Gastrografin® und Gastrolux® ist die Muttersubstanz der jodierten Kontrastmittel, das Amidotrizoat in Form von Natrium- und Megluminsalzen kommerziell erhältlich.
Auch Gadolinium-enthaltende oder superparamagnetische Eisenoxidpartikel sowie ferrimagnetische oder ferromagnetische Eisenpartikel wie beispielsweise Nanopartikel sind bevorzugt.
Eine weitere Klasse von bevorzugten Kontrastmitteln stellen die paramagnetischen Kontrastmittel dar, welche zumeist ein Lanthanoid enthalten.
Zu den paramagnetischen Substanzen, die über ungepaarte Elektronen verfügen, zählt z.B. das Gadolinium (Gd3+), das insgesamt sieben ungepaarte Elektronen besitzt. Des weiteren gehören zu dieser Gruppe das Europium (Eu2+, Eu3+), Dysprosium (Dy3+) und Holmium (Ho3+). Diese Lanthanoide können auch in chelatisierter Form unter Verwendung von beispielsweise Hämoglobin, Chlorophyll, Polyazasäuren, Polycarbonsäuren und insbesondere EDTA, DTPA, DMSA, DMPS sowie DOTA als Chelatbildner eingesetzt werden.
Beispiele für Gadolinium-haltige Kontrastmittel sind Gadolinium-Diethylentriamin- pentaessigsäure
Figure imgf000015_0001
Gadopentetsäure (GaDPTA)
Figure imgf000015_0002
Gadodiamid
Figure imgf000015_0003
Meglumin-Gadoterat
Figure imgf000016_0001
Gadoteridol
Weitere erfindungsgemäß einsetzbare paramagnetische Substanzen sind Ionen sogenannter Übergangsmetalle wie Kupfer (Cu2+), Nickel (Ni2+), Chrom (Cr2+, Cr3+), Mangan (Mn2+, Mn3+) und Eisen (Fe2+, Fe3+). Auch diese Ionen können in chelatisierter Form eingesetzt werden.
Neben den Eigenschaften des Kontrastmittels oder Kontrastmittelanalogons als Träger oder Matrix für den Wirkstoff haben derartige Beschichtungen zudem noch den Vorteil, den Katheterballon bei den bildgebenden Verfahren besser sichtbar, d.h. detektierbar zu machen.
Derartige Kontrastmittel und Kontrastmittelanaloga werden beispielsweise verwendet um den oder die Wirkstoffe und insbesondere Paclitaxel oder Rapamycin aufzunehmen. Mit einer solchen Mischung kann der Katheterballon beschichtet oder die Falten eines Katheterballons befüllt werden. Zudem kann eine derartige flüssige Lösung aus dem Inneren des Katheterballons durch eine Vielzahl von Mikroporen und/oder Nanoporen vorzugsweise unter Druck austreten und die Ablösung einer auf der Ballonoberfläche befindlichen Beschichtung unterstützen. Dies hat den Vorteil, dass der Gefäßabschnitt während der Kurzzeitdilatation mit ausreichend Wirkstoff versorgt wird und sich die Beschichtung vom Katheterballon gleichmäßig ablöst und an die Gefäßwand gedrückt wird, wo sie dann verbleibt und abgebaut bzw. von den Zellen resorbiert wird.
Andererseits eignen sich Systeme aus Kontrastmittel und Wirkstoff insbesondere Paclitaxel und Rapamycin besonders gut, auf mikroraue Oberfläche oder in Mikrokavitäten einzubringen, wobei eine solche Beschichtung danach in der Regel mit einer Barriereschicht überzogen werden muss, welche bei der Dilatation aufplatzt oder aufreißt und bis dahin das Kontrastmittel-Wirkstoff-Gemisch vor frühzeitigem Abtrag und frühzeitiger Auflösung schützt.
Um somit derartige Zusammensetzungen aus Kontrastmittel und Wirkstoff vor einer zu frühen Freisetzung zu schützen, wird entweder diese Zusammensetzung in bzw. unter die Falten von Faltenballons eingebracht oder auf die Oberfläche des Katheterballons aufgetragen, welche Strukturierungen oder Mikronadeln oder andere befüllbare Räume ausweisen kann und danach vorzugsweise mit einer Barriereschicht überzogen. Als Barriereschicht kann eine polymere Schicht verwendet werden, wie sie beispielsweise in WO 2004/052420 A2 oder EP 1150622 A1 offenbart wird.
Eine solche Barriereschicht kann aus Polylactiden, Polyglykoliden, Polyanhydriden, Polyphosphazenen, Polyorthoestem, Polysacchariden, Polynukleotiden, Polypeptiden, Polyolefinen, Vinylchloridpolymeren, Fluor-enthaltenden Polymeren, Teflon, Polyvinylacetaten, Polyvinylalkoholen, Polyvinylacetalen, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Polystyrol, Polyamiden, Polyimiden, Polyacetalen, Polycarbonaten, Polyestem, Polyurethanen, Polyisocyanaten, Polysilikonen sowie Copolymere und Mischungen dieser Polymere bestehen.
Die Beschichtung des Katheterballons und des Stents erfolgt getrennt, d.h. der Katheterballon wird ohne aufgesetzten gekrimpten Stent beschichtet und der Stent wird ebenfalls alleine beschichtet.
Als Beschichtungsverfahren können die üblichen Sprüh, Tauch-, Streich-, Plasmaabscheidungs- und Pipettierverfahren eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße expandierbare System aus Katheterballon mit einem gekrimpten Stent kann wie folgt erhalten werden: a) Bereitstellen eines Ballons für einen Dilatationskatheter, b) Bereitstellen eines Stents, c) getrennte Beschichtung des Stents und des Katheterballons mit einem
Wirkstoff in zwei unterschiedlichen Konzentrationen oder mit zwei unterschiedlichen Wirkstoffen, d) Krimpen des beschichteten Stents auf den beschichteten Katheterballon. Somit werden Katheterballon und Stent getrennt voneinander beschichtet, wobei auf den Stent vorzugsweise eine biologisch abbaubare Beschichtung mit einem Wirkstoff aufgebracht wird und auf den Katheterballon vorzugsweise der gleiche oder ein anderer Wirkstoff bevorzugt in reiner Form oder in einem nicht-polymeren Trägersystem wie einem Kontrastmittel aufgetragen wird.
Die Beschichtung de Stents kann zudem noch mit einer Barriereschicht versehen werden, welche vorzugsweise bei der Dilatation aufplatzt, so dass der Wirkstoff aus der darunterliegenden Schicht eluiert bzw. freigesetzt werden kann.
Erst nach der separaten Beschichtung von Stent und Katheterballon wird der Stent auf den Katheterballon gekrimpt. Danach erfolgt die Sterilisation und Verpackung.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach auch expandierbare Systeme erhältlich nach einem solchen Verfahren.
Als antiproliferative, antiinflammatorische, antiangiogeπe, zytostatische, zytotoxische, antithrombotische, antiinflammatorische und/oder Antirestenosewirkstoffe können beispielsweise die aus der folgenden Liste gewählt werden: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11- Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, A- Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-lnhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, ß-myc-Antisense, ß- Lapachon.Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM- CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-lnhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF- Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S- Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin- Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1, Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF- 1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Gpllb/Illa-
Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-lnhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r- Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-I nhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, ß und Y, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechiπgallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mθfloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14- Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N1 und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A1B1C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso- Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha- Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, , Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A1 Vismion A und B1 Zeorin.
Wie bereits erwähnt, kann der Wirkstoff in reiner Form oder zusammen mit einem Polymer oder einem nicht-polymeren Träger aufgebracht werden. Für die Aufbringung werden bevorzugt Tauch- oder Sprühverfahren eingesetzt.
Ferner kann der antiproliferative, antiinflammatorische, antiangiogene, zytostatische, zytotoxische, antithrombotische, antiinflammatorische und/oder
Antirestenosewirkstoff in einer Polymermatrix eingebettet werden oder sich unter oder auch auf einer Polymermatrix befinden. Zudem kann sich noch eine weitere polymere biostabile oder bioabbaubare Schicht zusätzlich zu der Polymermatrix auf dem Stent befinden. Auch diese Schicht kann einen weiteren antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiangiogenen, zytostatischen, zytotoxischen, antithrombotischen, antiinflammatorischen und/oder Antirestenosewirkstoff enthalten, der gleich oder verschieden von dem Wirkstoff in der Polymermatrix sein kann.
Als biostabile oder bioabbaubare Polymere und/oder Polymere für die Polymermatrix können folgende Substanzen eingesetzt werden: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate,
Polyhydroxybutyrate-co-valerate, PoIy(1 ,4-dioxan-2,3-dione), PoIy(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate,
Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-ß-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), PoIy(DTH-I minocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon,
Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetatθ, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Die erfindungsgemäßen expandierbaren Systeme eignen sich hervorragend zur Prophylaxe, Verhinderung oder Reduzierung von Restenose.
Beispiele
Beispiel 1: Ein kommerziell erhältlicher Katheter mit einem Katheterballon aus Polyamid wird mit einer Lösung von Paclitaxel in DMSO mittels Sprühverfahren beschichtet.
Die Beschichtung wird nach jedem Sprühdurchgang getrocknet und die Sprühbeschichtung dreimal wiederholt.
Man erhält eine amorphe gleichmäßige Beschichtung der gesamten Oberfläche des Katheterballons.
Ein kommerziell erhältlicher Cobalt-Chrom-Stent wird mit einer Carbonschicht versehen und danach mit einer polymeren Beschichtung aus einem Polylactid- Polyglycolid beschichtet. Die polymere biologisch abbaubare Beschichtung enthält den Wirkstoff Rapamycin vorzugsweise in einer zytostatischen Konzentration.
Der Beschichtete Stent wird nun auf den beschichteten Katheterballon gekrimpt.
Beispiel 2:
Ein kommerziell erhältlicher Katheter mit einem Katheterballon aus Polyamid wird mit einer vorzugsweise zytotoxischen Lösung von Paclitaxel in DMSO mittels Tauchverfahren beschichtet.
Die Beschichtung wird nach jedem Tauchvorgang getrocknet und der Tauchvorgang wird zweimal wiederholt.
Man erhält eine amorphe gleichmäßige Beschichtung der gesamten Oberfläche inklusive der Falten des Katheterballons.
Ein kommerziell erhältlicher Vanadium-Stent wird mit einer polymeren Beschichtung aus einem Polyurethan enthaltend Paclitaxel vorzugsweise in einer zytostatischen Konzentration beschichtet.
Der Beschichtete Stent wird nun auf den beschichteten Katheterballon gekrimpt.

Claims

Patentansprüche
1. Expandierbares System aus Katheterballon mit einem gekrimpten Stent, wobei Ballon und Stent einen oder verschiedene Wirkstoffe mit einer unterschiedlichen Freisetzungskinetik abgeben.
2. Expandierbares System nach Anspruch 1 , wobei das System zur gezielten Prophylaxe und/oder Behandlung von Restenose aufgrund einer Kombination von zwei Wirkstoffen mit unterschiedlicher Freisetzungskinetik oder eines Wirkstoffs in unterschiedlichen Konzentrationen und mit unterschiedlicher Freisetzungskinetik geeignet ist.
3. Expandierbares System nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Katheterballon in der Lage ist, einen Wirkstoff mit kurzer Freisetzungsrate abzugeben und wobei der Stent in der Lage ist, einen Wirkstoff mit langer Freisetzungsrate abzugeben.
4. Expandierbares System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich auf dem Katheterballon ein antiproliferativer, antiinflammatorischer, antiangiogener, zytostatischer, zytotoxischer, antithrombotischer, antiinflammatorischer und/oder Antirestenosewirkstoff befindet.
5. Expandierbares System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich auf dem Stent ein antiproliferativer, antiinflammatorischer, antiangiogener, zytostatischer, zytotoxischer, antithrombotischer, antiinflammatorischer und/oder Antirestenosewirkstoff befindet.
6. Expandierbares System nach Anspruch 4, wobei sich auf dem Katheterballon eine zytotoxische Menge eines antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiangiogenen, zytostatischen, zytotoxischen, antithrombotischen, antiinflammatorischen und/oder Antirestenosewirkstoffs befindet.
7. Expandierbares System nach Anspruch 5, wobei sich auf dem Stent eine zytostatische Menge eines antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiangiogenen, zytostatischen, zytotoxischen, antithrombotischen, antiinflammatorischen und/oder Antirestenosewirkstoffs befindet.
8. Expandierbares System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich auf dem Katheterballon eine zehnfach höhere Menge eines antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiangiogenen, zytostatischen, zytotoxischen, antithrombotischen, antiinflammatorischen und/oder Antirestenosewirkstoffs als auf dem Stent befindet
9. Expandierbares System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Stent bioresorbierbar ist.
10. Expandierbares System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der antiproliferative, antiinflammatorische, antiangiogene, zytostatische, zytotoxische, antithrombotische, antiinflammatorische und/oder Antirestenosewirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend:
Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin,
Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib,
Cepharantin, Cerivastatin, CETP-I nhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthiπ-6-on,
Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol,
Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation- lnhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, ß-myc-
Antisense, ß-Lapachon,Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-lnhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11- Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α- Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere
Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin- Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α- Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat,
Oxaceprol, ß-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1 , Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin
(Hemoparin®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Gpllb/Illa-
Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-lnhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r- Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-I nhibitoren wie Captopril, Cilazapril,
Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, ß> und v, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense- Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid,
Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie
Fenoporfen, Ibuprofen, Indometacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14- Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloaπisomelsäurθ, Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A1B1C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A,
Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha- Senecioyloxychapaπϊn, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin,
Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, , Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure,
Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin,
Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
11. Expandierbares System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der antiproliferative, antiinflammatorische, antiangiogene, zytostatische, zytotoxische, antithrombotische, antiinflammatorische und/oder Antirestenosewirkstoff sich in und/oder auf und/oder unter einer Polymermatrix befindet.
12. Expandierbares System nach Anspruch 11, wobei das oder die Polymere für die Polymermatrix aus der Gruppe ausgewählt werden umfassend: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, PoIy(1 ,4-dioxan-2,3- dione), PoIy(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-ß-Maleinsäure
Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate,
Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren
Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, proteinbasierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und
Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N- Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide,
Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane,
Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon- Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis,
Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone,
Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate,
Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze,
ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
13. Expandierbares System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich unter und/oder auf der einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiangiogenen, zytostatischen, zytotoxischen, antithrombotischen, antiinflammatorischen und/oder Antirestenosewirkstoff enthaltenden Schicht noch eine weitere biostabile oder bioabbaubare Schicht befindet.
14. Verfahren zur Beschichtung eines expandierbaren Systems aus Katheterballon mit einem gekrimpten Stent umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellen eines Ballons für einen Dilatationskatheter, b) Bereitstellen eines Stents, c) getrennte Beschichtung des Stents und des Katheterballons mit einem Wirkstoff in zwei unterschiedlichen Konzentrationen oder mit zwei unterschiedlichen Wirkstoffen, d) Krimpen des beschichteten Stents auf den beschichteten Katheterballon.
15. Verfahren zur Beschichtung nach Anspruch 14, des weitem umfassend den Schritt c') Aufbringen einer biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht als äußere
Schicht auf den Stent.
16. Expandierbares System erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15.
17. Expandierbares System mit aufgesetztem Stent gemäß eines der Ansprüche 1 - 13 oder 16 für die Verwendung zur Prophylaxe, Verhinderung oder Reduzierung von Restenose.
PCT/DE2008/000301 2007-02-21 2008-02-20 Beschichtetes expandierbares system WO2008101486A2 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/527,741 US20100076542A1 (en) 2007-02-21 2008-02-20 Coated expandable system
EP08706903A EP2125062A2 (de) 2007-02-21 2008-02-20 Beschichtetes expandierbares system
BRPI0807618-9A BRPI0807618A2 (pt) 2007-02-21 2008-02-20 Sistema expansível revestido

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007008479A DE102007008479A1 (de) 2007-02-21 2007-02-21 Beschichtetes Expandierbares System
DE102007008479.1 2007-02-21
US90329807P 2007-02-26 2007-02-26
US60/903,298 2007-02-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008101486A2 true WO2008101486A2 (de) 2008-08-28
WO2008101486A3 WO2008101486A3 (de) 2009-11-05

Family

ID=39669914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE2008/000301 WO2008101486A2 (de) 2007-02-21 2008-02-20 Beschichtetes expandierbares system

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20100076542A1 (de)
EP (1) EP2125062A2 (de)
BR (1) BRPI0807618A2 (de)
DE (1) DE102007008479A1 (de)
RU (1) RU2009135014A (de)
WO (1) WO2008101486A2 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US10080821B2 (en) 2009-07-17 2018-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
US10369256B2 (en) 2009-07-10 2019-08-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon
US12084593B2 (en) 2018-12-19 2024-09-10 Ppg Industries Ohio, Inc. Sprayable silicone polymer dispersion

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
JP5075131B2 (ja) 2006-02-09 2012-11-14 ビー．ブラウン メルズンゲン アーゲー 折り畳まれたバルーンに被膜する方法
RU2447901C2 (ru) 2007-01-21 2012-04-20 Хемотек Аг Медицинский продукт для лечения обтураций просветов организма и для предупреждения угрожающих повторных обтураций
ES2530862T3 (es) * 2007-02-07 2015-03-06 Cook Medical Technologies Llc Revestimientos de dispositivos médicos para liberar un agente terapéutico a diferentes velocidades
US8858995B2 (en) 2008-03-10 2014-10-14 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for controlled delivery of phytochemical agents
US9114125B2 (en) 2008-04-11 2015-08-25 Celonova Biosciences, Inc. Drug eluting expandable devices
DE102008040143A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Biotronik Vi Patent Ag Degradierbarer Magnesium-Stent oder Medizinprodukt mit Beschichtung umfassend Dipyridamol
DE102008049469B3 (de) * 2008-09-29 2010-05-12 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Überwachung eines Stents
DE102008043277A1 (de) * 2008-10-29 2010-05-06 Biotronik Vi Patent Ag Implantat aus einer biokorrodierbaren Eisen- oder Magnesiumlegierung
DE102009005792B4 (de) * 2009-01-22 2019-06-19 Feg Textiltechnik Forschungs- Und Entwicklungsgesellschaft Mbh Medizinisches Implantat mit Oberflächenbeschichtung
DE102010022588A1 (de) * 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
US8888841B2 (en) 2010-06-21 2014-11-18 Zorion Medical, Inc. Bioabsorbable implants
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
WO2012039884A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug coated balloon with transferable coating
WO2012075311A2 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Zorion Medical, Inc. Magnesium-based absorbable implants
WO2013148682A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-03 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for controlled delivery of phytochemical agents
TWI478943B (zh) * 2012-12-27 2015-04-01 Ind Tech Res Inst 高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途
CN110551120B (zh) * 2018-06-04 2020-10-20 首都医科大学 6-氨基酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030004563A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-02 Jackson Gregg A. Polymeric stent suitable for imaging by MRI and fluoroscopy
US20040073284A1 (en) * 2002-07-12 2004-04-15 Cook Incorporated Coated medical device
WO2005089855A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19539449A1 (de) 1995-10-24 1997-04-30 Biotronik Mess & Therapieg Verfahren zur Herstellung intraluminaler Stents aus bioresorbierbarem Polymermaterial
AU7486798A (en) 1997-05-12 1998-12-08 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoates for (in vivo) applications
US6245103B1 (en) 1997-08-01 2001-06-12 Schneider (Usa) Inc Bioabsorbable self-expanding stent
DE19856983A1 (de) 1998-06-25 1999-12-30 Biotronik Mess & Therapieg Implantierbare, bioresorbierbare Gefäßwandstütze, insbesondere Koronarstent
EP0966979B1 (de) 1998-06-25 2006-03-08 Biotronik AG Implantierbare, bioresorbierbare Gefässwandstütze, insbesondere Koronarstent
US6419692B1 (en) * 1999-02-03 2002-07-16 Scimed Life Systems, Inc. Surface protection method for stents and balloon catheters for drug delivery
AU778081B2 (en) 1999-03-25 2004-11-11 Tepha, Inc. Medical devices and applications of polyhydroxyalkanoate polymers
US6368346B1 (en) 1999-06-03 2002-04-09 American Medical Systems, Inc. Bioresorbable stent
DE60233653D1 (de) * 2001-02-16 2009-10-22 Cordis Corp Ballonkatheter-stentapplikationssystem mit furchen
DE10244847A1 (de) * 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
DE10253634A1 (de) 2002-11-13 2004-05-27 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Endoprothese
US20040111144A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Lawin Laurie R. Barriers for polymeric coatings
JP2007505658A (ja) * 2003-09-15 2007-03-15 アトリウム メディカル コーポレーション 拡張可能医療用具を用いた治療物質の組織部位への塗布
DE102005039126A1 (de) * 2005-08-18 2007-02-22 Lothar Sellin Parylene-beschichtete expandierbare Vorrichtung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030004563A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-02 Jackson Gregg A. Polymeric stent suitable for imaging by MRI and fluoroscopy
US20040073284A1 (en) * 2002-07-12 2004-04-15 Cook Incorporated Coated medical device
WO2005089855A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US10369256B2 (en) 2009-07-10 2019-08-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon
US11278648B2 (en) 2009-07-10 2022-03-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon
US10080821B2 (en) 2009-07-17 2018-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
US12084593B2 (en) 2018-12-19 2024-09-10 Ppg Industries Ohio, Inc. Sprayable silicone polymer dispersion

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008101486A3 (de) 2009-11-05
RU2009135014A (ru) 2011-03-27
US20100076542A1 (en) 2010-03-25
EP2125062A2 (de) 2009-12-02
BRPI0807618A2 (pt) 2014-07-22
DE102007008479A1 (de) 2008-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008101486A2 (de) Beschichtetes expandierbares system
EP2114481B1 (de) Biologisch abbaubare gefässstütze
EP2125060B1 (de) Verfahren zur beladung von strukturierten oberflächen
EP2744532B1 (de) Resorbierbare stents, welche eine magnesiumlegierung enthalten
DE102005018356B4 (de) Resorbierbare Implantate
EP2182896B1 (de) Ballonkatheter mit schutz vor auffaltung
EP2046410B1 (de) Herstellung, verfahren und verwendung von wirkstofffreisetzenden medizinprodukten zur permanenten offenhaltung von blutgefässen
EP1435877B1 (de) Beschichtung von stents zur verhinderung von restenose
DE102005021622B4 (de) Ganzflächige Beschichtung von Stents
EP2125063A2 (de) Bioresorbierbarer metallstent mit kontrollierter resorption
WO2018122418A1 (de) Stent aus einer biologisch abbaubaren magnesiumlegierung mit einer magnesiumfluorid-beschichtung und einer organischen beschichtung
EP2269664A2 (de) Medizinprodukt zur Behandlung von Verschlüssen von Körperdurchgängen und zur Prävention drohender Wiederverschlüsse
EP2575917A2 (de) Beschichtung von endoprothesen mit einer beschichtung aus einem polymeren engmaschigen fadengewirr
DE102005039126A1 (de) Parylene-beschichtete expandierbare Vorrichtung
EP2233162A2 (de) Medizinisches Implantat zur Medikamentenfreisetzung mit poröser Oberfläche
WO2014008875A1 (de) Katheterballon, verfahren zur herstellung eines beschichteten katheterballons sowie verwendung des pharmakologischen wirkstoffs
DE102007034350A1 (de) Biologisch abbaubare Gefäßstütze
DE102004046244A1 (de) Beschichtetes Coronarstentsystem
DE202013002567U1 (de) NABP - Beschichtung
EP2213316A1 (de) Iod-Beschichtete expandierbare Vorrichtung
DE102007010354A1 (de) Beschichtete expandierbare Vorrichtung
DE102004048265A1 (de) Vorrichtung zur Gefäßaufweitung
WO2012051992A2 (de) Radial aufweitbarer katheterballon mit textilhülle
DE202011002929U1 (de) Stent zur Implantation in den menschlichen Körper
DE202011106744U1 (de) Bessere Bioverfügbarkeit von Shellac/Paclitaxel Beschichtungen

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08706903

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5130/DELNP/2009

Country of ref document: IN

Ref document number: 2008706903

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009135014

Country of ref document: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12527741

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0807618

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20090821