BRPI0807618A2

BRPI0807618A2 - Sistema expansível revestido

Info

Publication number: BRPI0807618A2
Application number: BRPI0807618-9A
Authority: BR
Inventors: Michael Orlowski
Original assignee: Eurocor Gmbh
Priority date: 2007-02-21
Filing date: 2008-02-20
Publication date: 2014-07-22
Also published as: US20100076542A1; DE102007008479A1; WO2008101486A3; RU2009135014A; WO2008101486A2; EP2125062A2

Description

SISTEMA EXPANSÍVEL REVESTIDO

A presente invenção se refere a um sistema expansivel consistindo de um balão de cateter e de um stent (endoprótese expansivel) enrugado, em que o referido 5 sistema combina uma cinética de liberação rápida de um agente ativo com uma cinética de liberação lenta de um segundo agente ativo, devido ao fato de que o balão de cateter é revestido com um primeiro agente ativo adaptado para liberação rápida e o stent é revestido com um segundo 10 agente adaptado para uma liberação mais lenta.

Hoje em dia, a implantação de stents tem se tornado uma intervenção cirúrgica bem estabelecida para o tratamento de estenoses. Neste contexto, uma complicação de ocorrência freqüente é a chamada reestenose, isto é, 15 reoclusão dos vasos. Não há definição exata do termo reestenose sendo encontrada na literatura. A definição morfológica mais frequentemente usada de reestenose a define como uma redução do diâmetro dos vasos até menos de 50% do valor normal subsequente à PTA (angioplastia 20 transluminal percutânea) bem sucedida. A referida definição descreve um valor empiricamente determinado e seu significado hemodinâmico e associação com sintomas clínicos não tem embasamento científico. Na prática, a deterioração clínica em um paciente é geralmente considerada como um 25 sinal da ocorrência de reestenose na seção do vaso anteriormente tratado.

Reestenose após implantação de stent é uma das principais causas para hospitalização adicional. Os traumas dos vasos induzido durante a implantação de stents causa 3 0 reações inflamatórias as quais desempenham um papel decisivo no processo de cura durante os primeiros sete dias. Os processos ocorrendo neste contexto estão, dentre outros, associados com a liberação dos fatores de crescimento, através dos quais uma proliferação aumentada 5 das células do músculo liso é induzida e deste modo uma reestenose, uma reoclusão dos vasos durante o crescimento incontrolado, é causada logo depois disso.

A presente invenção é baseada na observação de que a extensão e ocorrência da reestenose são determinadas 10 especialmente durante a primeira semana após a implantação do stent que é consequentemente, de importância particular para tratar inflamações tão logo quanto seja possível durante aproximadamente os primeiros 7 dias após uma implantação de stent bem sucedida.

Eo objeto da presente invenção fornecer um sistema

capaz de proporcionar uma superfície inteira do tecido com estenose com altas concentrações de um agente ativo diretamente após a dilatação e fornecendo uma baixa provisão de agente ativo algum tempo após a dilatação.

0 referido objetivo é solucionado pelo ensinamento

técnico das reivindicações independentes. Outras modalidades vantajosas da invenção resultam das reivindicações dependentes, da descrição e dos exemplos.

A presente invenção revela um sistema expansivel consistido de um balão e cateter e de um stent enrugado, em que o balão e cateter são fornecidos com o agente ativo com diferente cinética de liberação do que aquele fornecido no stent.

O termo "cinética de liberação diferente" se refere 3 0 particularmente às taxas de liberação dos dois agentes ativos.

De acordo com a invenção, a superfície total do balão de cateter é preferivelmente revestida com um agente ativo. O termo "agente ativo" se refere particularmente aos 5 agentes antiproliferativos, antiinflamatórios,

antiangiogênicos, citostáticos, citotóxicos,

antitrombóticos e/ou antirrestenóticos mencionados adicionalmente abaixo.

0 termo "revestimento da superfície total" significa 10 que basicamente o comprimento total do balão de cateter é revestido, cujo comprimento pode exceder o comprimento do stent e deste modo o balão de cateter é capaz de fornecer toas as superfícies do segmento do vaso obstruído com o agente ativo. Ao contrário dos sistemas convencionais com 15 stents revestidos, o agente ativo somente pode ser distribuído do stent para o tecido diretamente adjacente. No sistema da invenção, o agente ativo é distribuído do stent e adicionalmente do balão do cateter para os interespaços entre os suportes do stent quando no estado

2 0 expandido.

De acordo com a invenção, um agente ativo diferente daquele fornecido no stent pode ser fornecido no balão do cateter em que, entretanto, também é possível que o mesmo agente ativo seja usado tanto no balão do cateter quanto no stent, porém em concentrações diferentes.

Deste modo, os termos "um primeiro agente ativo" e "um segundo agente ativo" se refere a pelo menos dois agentes ativo diferentes ou ao mesmo agente ativo em duas concentrações diferentes. Pelo menos dois agentes ativos significa que pode haver dois ou mais agentes ativos fornecidos no balão do cateter e um ou mais agentes ativos no stent, ou dois ou mais agentes ativos podem ser fornecidos no stent e um ou mais agentes ativos no balão do cateter.

Deste modo, o sistema expansivel é preferivelmente

fornecido com uma combinação de dois agentes ativos com diferentes cinéticas de liberação ou somente um agente ativo em duas concentrações diferentes e com diferentes cinéticas de liberação.

Além disso, é preferível de acordo com a invenção que

pelo menos um agente ativo do balão do cateter possa ser distribuído ou respectivamente liberado ou respectivamente transferido para a parede do vaso mais rapidamente do que pelo menos um agente ativo no stent. A taxa deliberação de 15 pelo menos um agente ativo no stent deverá consequentemente ser mais lenta do que a taxa de liberação de pelo menos um agente ativo no balão do cateter.

É preferível que a taxa de liberação de pelo menos um agente ativo no balão do cateter seja tal que pelo menos 20 10% em peso da quantidade de agente ativo fornecido no balão do cateter sejam liberados no período de um minuto, preferivelmente em 45 minutos, mais preferivelmente em 30 segundos e mais preferivelmente em 2 0 minutos, em que o termo liberação seja preferivelmente tencionado para 25 significar a transferência para a parede do vaso.

Se a cinética deliberação for examinada em um período de 30 segundos, preferivelmente 5% em peso, mais preferivelmente 10% em peso, ainda mais preferivelmente 15% em peso e mais preferivelmente 20%em peso do agente ativo 3 0 do balão do cateter são liberados no momento da dilatação, em que o termo liberação é preferivelmente tencionado a significar a transferência para a parede do vaso.

Além disso, é preferível que, em relação ao stent, uma quantidade 5 vezes maior, preferivelmente 10 vezes maior, mais preferivelmente 20 vezes maior e mais preferivelmente 3 0 vezes maior em mol de agente ativo seja aplicada no balão do cateter.

Além disso, é preferível que uma quantidade citotóxica de um agente ativo seja fornecida no balão do cateter e que uma quantidade citostática de um agente ativo seja fornecida no stent.

Deste modo, é garantido que imediatamente após a dilatação uma grande quantidade de agente ativo seja transferida para a parede do vaso, através do que o 15 crescimento celular, especialmente das células do músculo liso sendo primariamente responsáveis por reestenose é interrompido primeiramente e então a quantidade citostática de um agente ativo fornecido no stent leva ao encravamento controlado do stent na parede do vaso, uma vez que as 20 células não são mortas, mas sim seu crescimento é reduzido.

Deste modo, o sistema expansivel da invenção fornece uma combinação consistindo de balão do cateter e de stent, cujo sistema é capaz de fornecer uma terapia de combinação com dois agentes ativos ou com um agente ativo em diferentes concentrações.

Adicionalmente, o sistema da invenção pode ser fornecido em duas versões, isto é, em uma modalidade incluindo um stent bioestável e em outra modalidade incluindo um stent biorreabsorvível.

3 0 Na modalidade com balão do cateter revestido e nãobiorreabsorvível revestida, isto é, com um stent bioestável nisso, um stent bioestável feito de materiais convencionais preferivelmente metálicos é usado.

0 termo "não-biorreabsorvível" se refere ao fato de 5 que o stent é um implante permanente o qual não é, o alternativamente é muito lentamente degradado sob condições fisiológicas. Por exemplo, tais stents são feitos de aço, titânio, cromo, vanádio, tungstênio, molibdênio, ouro, nitinol, magnésio, zinco, ligas dos metais medicinais acima 10 mencionados assim como de polímero bioestáveis ou cerâmica.

Na modalidade com balão de cateter revestido e biorreabsorvível, isto é, biodegradável, com stent nele, um stent feito de uma liga metálica biorreabosrvível ou um polímero biodegradável é usado, em que o referido stent 15 pode ser revestido com uma camada contendo o agente ativo puro e/ou um ou mais agentes ativos podem ser inseridos ou incorporados no próprio material biodegradável e/ou o stent pode ser revestido com um revestimento biodegradável contendo um ou mais agentes ativos.

Balão do cateter revestido com stent bioestável

revestido

Essa versão fornece um sistema ideal para manter uma passagem corporal fortemente obstruída, tal como tratos biliares, esôfago, tratos urinários, pâncreas, tratos 25 renais tratos pulmonares, traquéia, intestino delgado e intestino grosso e especialmente vasos sanguíneos abertos pelo uso de um stent permanente, a qual é preferivelmente revestida com uma dose citoestática de um agente ativo.

0 balão de cateter, de acordo com essa versão, é 3 0 revestido com uma camada contendo o agente ativo puro ou com um veiculo contendo um agente ativo e durante a dilatação tanto o stent quanto um agente ativo é aplicado em uma área cobrindo pelo menos o comprimento total do stent e vantajosamente em uma área maio do que o referido 5 comprimento, cujo agente ativo leva ao encravamento controlado e evita que o stent cresça principalmente por células do músculo liso. Os agentes ativos mencionados abaixo e especialmente paclitaxel e/ou rapamicina podem ser usados como agente ativo ou mistura de agentes ativos.

Preferivelmente, o balão do cateter é revestido com

agente ativo com ou sem um sistema veículo de modo que o revestimento do balão se estenda além das extremidades respectivas do stent até uma extensão de pelo menos 10 a 20% do comprimento total do stent. Durante a dilatação, o

agente ativo é consequentemente também transferido para a área do vaso em ambas as extremidades do stent,as quais não são cobertas pelo stent e agente ativo é transferido para a superfície total da parede do vaso situada entre os suportes expansíveis ou respectivamente expandidos do

stent.

A referida modalidade tem a vantagem de que a superfície do stent é fornecida com um agente ativo o qual, entretanto, preferivelmente não causa morte celular das células do músculo liso, mas somente inibe seu crescimento

2 5 e, deste modo, nenhuma célula em contato direto com a

superfície do stent é morta. Entretanto, nos interespaços entre os suportes e também nas extremidades do stent, ou respectivamente nas duas áreas da parede do frasco se estendendo além das extremidades do stent, uma quantidade

3 0 suficiente de agente ativo é aplicada de modo que especialmente ura supercrescimento muito rápido do stent iniciando nos interespaços dos suportes dos stents e continuando dentro do stent e levando à ocorrência de reestenose interna ao stent é confinado ou respectivamente reduzido até um nível controlado.

De acordo com essa versão, o agente ativo é aplicado diretamente onde ele é requerido enquanto que em um stent com o agente ativo este somente é liberado a partir da superfície do stent, porém não a partir dos interespaços 10 entre os suportes do stent ou nas extremidades do stent ou respectivamente a área se estendendo além do stent e é adicionalmente distribuída explicitamente no tecido adjacente, o qual não é inibido ou morto.

Consequentemente, o balão do cateter é preferivelmente revestido com o agente ativo, com ou sem veículo, e depois um stent revestido é pregueado no balão. Sistemas veículos adequados para o agente ativo fornecido no balão do cateter e no stent são descritos em maiores detalhes mais abaixo.

A modalidade incluindo um stent biorreabsorvível irá

2 0 provavelmente ganhar importância no futuro, uma vez que a referida modalidade não representa um implante permanente. A referida modalidade usa endopróteses biodegradáveis, isto é, biorreabsorvíveis. Tais endopróteses expansíveis, as quais são degradáveis sob condições fisiológicas, são

2 5 completamente decompostas no corpo do paciente em um

período de algumas semanas até de um a dois anos.

Stents consistem de metais tais como magnésio, cálcio ou zinco, ou de compostos orgânicos tais como poliidroxibutirato, quitosana ou colágeno.

3 0 Um stent de metal biorreabsorvível consistindo principalmente de magnésio é revelada na Patente Européia EP 1 419 793 BI. 0 pedido publicado alemão descreve stents feitos de ligas de magnésio e ligas de zinco. Endopróteses biorreabsorvíveis feitas de magnésio, cálcio, titânio, 5 zircônio, nióbio, tântalo, zinco ou silício ou de ligas de misturas das substâncias anteriormente mencionadas são reveladas no pedido de patente publicado alemão DE 198 56 983 Al. Exemplos explícitos considerando stents feitos de uma liga de zinco-cálcio são reveladas.

Outros stents de metais biorreabsorvíveis feitas de

magnésio, titânio, zircônio, nióbio, tântalo, zinco e/ou silício como componente A e de lítio, sódio, potássio, cálcio, manganês e/ou ferro como componente B são descritas no pedido de patente Européia EP 0 966 979 A2. Exemplos 15 explícitos considerando stents feitos de uma liga de zincotitânio incluindo titânio até uma quantidade de 0,1 a 1% em peso e uma liga de zinco e cálcio com uma proporção em peso entre zinco e cálcio de 21:1 são revelados nesse ponto.

Um stent biodegradável consistindo do composto orgânico poliidroxibutirato (PHB) e outros

poliidroxialcanoatos é revelada nas Patentes Americanas US 6.548.569 BI, US 5.935.506, US 6.623.749 B2,

US 6.838.493 B2 e US 6.867.247 B2 .

Além disso, a Patente Americana No. US 6.245.103B1 25 menciona polidioxanonas, policaprolactonas, poligluconatos, copolímeros do ácido polilático e óxido de polietileno, celulose modificada, colágeno, poli(hidroxibutiratos), polianidridos, polifosfoésteres e poliaminoácidos como materiais de stent biodegradável adequados adicionais.

A Patente Americana No. 6.991.647 B2 ainda menciona ácido poliglicólico, polilactídeos, ésteres de polifosfato e poli-E-caprolactona como polímeros orgânicos biodegradáveis potenciais.

Geralmente, stents biodegradáveis podem ser feitos das seguintes substâncias ou misturas das seguintes substâncias: polivalerolactona, poli-s-decalactona,

polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros do

polilactídeos e poliglicolídeos, poli-e-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliidroxibutiratos,

poliidroxivaleratos, poliidroxibutirato-co-valerato,

poli(1,4-dioxan-2,3-ona), poli(1,3-dioxan-2-ona), polipara-dioxanona, polianidridos tais como anidridos do ácido polimaleico, poliidroximetacrilatos, fibrina,

policianoacrilato, dimetilacrilatos de policaprolactona, 15 ácido ροΐί-β-maleico, butilacrilato de policaprolactona, polímeros com vários blocos, por exemplo, de oligocaprolactonodióis e oligodioxanonedióis, polímeros com vários blocos de polietréster, tais como PEG e poli(butilenotereftalato), polipivotolactonas,

trimetilcarbonatos do ácido poliglicólico, glicolídeos de policaprolactona, poli (γ-etilglutamato), poli(DTH

iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenolA-iminocarbonato), poliortoésteres, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, alcoois poli(N-vinil)

pirrolidonopolivinílicos, poliestramidas, poliésteres glicolizados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[(pcarboxifenóxi)propano], ácido poliidroxipentanóico,

polianidridos, óxido de polietileno óxido de propileno, poliuretano macios, poliuretanos com resíduos de aminoácidos na estrutura, polieterésteres tais como óxido de polietileno, oxalatos de polialqueno, poliortoésteres assim como seus copolímeros, carragenas, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros à base de proteína, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, zeína, zeína 5 modificada, poliidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, fibrina modificada e não-modificada e caseína, carboximetilsulfato, albumina, além disso ácido hialurônico, heparansulfato, heparina, sulfato de conodroitina, dextrana, b-ciclodextrinas, copolímeros com 10 PEG e propilenoglicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno N-hidroxissuccinimida, modificações e copolímeros das substâncias anteriormente mencionadas.

Na modalidade biodegradável, tal stent

biorreabsorvível consistindo de metal ou polímeros orgânicos é encrespada em um balão do cateter revestido.

A versão biorreabsorvível é vantajosa uma vez que o stent é completamente degradado depois de um período de algumas semanas até cerca de 18 meses e, deste modo, nenhum corpo estranho permanente o qual poderia induzir inflamações crônicas permanece no paciente.

Uma quantidade suficiente do agente ativo é aplicada durante a dilatação através balão do cateter revestido, permitindo um encravamento controlado do stent o qual somente começa a degradar uma vez que o encravamento tenha 25 sido completado e degrada de modo que nenhum fragmento possa ser removido por lavagem através do frasco ou respectivamente da corrente sanguínea.

Além disso, na referida versão, o agente ativo ou a combinação de agentes ativos pode ser revestido na

3 0 superfície do stent na forma de uma camada contendo o agente ativo puro ou pode ser incorporado em uma matriz não-polimérica, tal como em um meio de contraste, mistura de meio de contraste ou análogo de um meio de contraste ou ele pode ser fornecido na superfície do stent em um 5 veículo polimérico, tal como em um dos polímeros biodegradáveis mencionados acima e/ou ele pode ser incorporado ou introduzido no próprio material do stent biodegradável.

Consequentemente, esta versão oferece várias 10 possibilidades para a aplicação ou incorporação de um ou mais agentes ativos em ou dentro do stent biodegradável. Obviamente, também é possível que um ou mais agentes ativos sejam introduzidos no material de stent biodegradável, isto é, no próprio stent, e que o referido stent é 15 adicionalmente revestida com um agente ativo ou com um veículo polimérico ou não-polimérico contendo um ou mais agentes ativos. Além disso, o stent da camada contendo o agente ativo pode ser fornecido com uma camada de barreira biodegradável ou uma camada hemocompatível, de modo que

2 0 sistemas com duas camadas ou sistemas com múltiplas camadas

sejam também modalidades potenciais.

Adicionalmente, também é possível que uma combinação de agentes ativos seja incorporada em ou aplicada no stent; ou uma combinação de agentes ativos pode resultar do fato de que um agente ativo diferente daquele fornecido no stent é nele fornecido.

Além disso, uma combinação de agentes ativos pode também ser conseguida pelo fato de que o mesmo agente ativo é fornecido no stent e no balão de cateter, porém em

3 0 diferentes concentrações, por exemplo, em uma dose citotóxica no balão de cateter e em uma dose citostática em e/ou no stent.

Preferivelmente, um agente ativo se tornando ativo dentro de algumas horas ou dias depois da dilatação é 5 aplicado no balão de cateter, enquanto que um segundo agente ativo é aplicado no stent ou incorporado no stent biodegradável, preferivelmente em uma concentração diferente, o referido agente ativo tendo uma atividade de longa duração e sendo liberado durante a biodegradação do

stent.

É particularmente preferível que uma dose citotóxica de um agente ativo seja fornecida no balão de cateter e que uma dose citostática do mesmo ou de um diferente agente ativo esteja contida no stent e/ou no stent biodegradável.

Uma modalidade particularmente preferida contém uma

dose citotóxica de paclitaxel no balão de cateter e em um polímero revestindo em um stent de metal ou em uma concentração citostática sua em um revestimento biodegradável no stent biorreabsorvível.

2 0 Outra modalidade particularmente preferida é

representada por uma combinação de uma dose citotóxica ou citostática de paclitaxel no balão de cateter e uma dose preferivelmente citostática de rapamicina ou no stent biodegradável.

As referidas últimas combinações permitem uma terapia

de combinação incluindo um agente ativo rapidamente liberado, preferivelmente em uma concentração alta e/ou citotóxica e um agente ativo lentamente liberado, preferivelmente em uma concentração baixa e/ou citostática.

3 0 As modalidades da invenção são adequadas para uma liberação espontânea de uma quantidade comparativamente elevada de agente ativo, uma vez que os interespaços de uma quantidade comparativamente alta do agente ativo, uma vez que os interespaços entre os suportes do stent e os 5 interespaços entre a superfície interna do stent e a superfície do balão de cateter servem como reservatórios para o agente ativo; isto é, durante a dilatação, uma quantidade suficiente de agente ativo da superfície do balão de cateter é aplicada na área entre os suportes do 10 stent e preferivelmente nas áreas da parede do frasco se estendendo além das extremidades do stent, para prevenir com sucesso uma ocorrência de reestenose.

Soluções de revestimento adequadas tanto para o balão de cateter quanto para o stent incluem soluções, por 15 exemplo, de paclitaxel em dimetilsulfóxido (DMSO) ou misturas de metanol/etanol ou rapamicina em éster etílico do ácido acético ou em etanol. Obviamente, outros agentes ativos também podem ser usados, particularmente naqueles listados adicionalmente abaixo.

2 0 Também é possível adicionar um veículo à solução de

agentes ativos, em que entretanto, veículos poliméricos são para serem nos stents ao invés do balão de cateter. Se um sistema veículo for usado, veículos não-poliméricos, tais como por exemplo meios de contraste ou análogos de meio de 25 contraste, assim como substâncias orgânicas biologicamente aceitáveis, tais como aminoácidos, açúcares, vitaminas, sacarídeos e semelhantes são mais adequados para o revestimento do balão de cateter. Também é possível que sais fisiologicamente aceitáveis sejam usados como matriz

3 0 para a incorporação do gente ativo no balão de cateter. Preferivelmente, o balão é revestido em uma superfície se estendendo além da superfície coberta pelo stent. Preferivelmente, a área revestida do balão se estendendo além da extremidade dos stents não excede mais do que 20% 5 do peso total do stent, preferivelmente não mais do que 15% e mais preferivelmente não mais do que 10% do comprimento total do stent.

Geralmente, um revestimento de todas as superfícies do balão de cateter é vantajoso, isto é, todas as superfícies 10 do balão de cateter são fornecidas com um revestimento. O revestimento do balão de cateter pode ser ainda projetado de modo que o revestimento com o agente ativo não seja uniformemente aplicado, mas ao contrário, um gradiente é usado, isto é, um gradiente de concentração do agente ativo 15 é gerado na superfície do balão. Deste modo, uma concentração maior do agente ativo pode ser aplicada, por exemplo, no meio do balão de cateter ou em uma ou em ambas as extremidades ou no meio e em uma ou em ambas as extremidades do balão de cateter.

Além disso também é possível que uma concentração mais

elevada, em relação ao resto da superfície do agente ativo somente seja aplicada em um local ou em uma porção do balão de cateter. Várias variações são possíveis nesse contexto.

Pelo menos um agente antiproliferativo,

antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico e/ou antirrestenóico é fornecido no balão de cateter, preferivelmente ou na forma de uma camada contendo o agente ativo puro, preferivelmente na forma seca, ou incorporado em uma matriz polimérica ou não-polimérica, em 3 0 que a matriz não-polimérica é preferida. Especialmente meios de contraste e análogos de meio de contraste podem ser usados como matriz não-polimérica ou revestimento ou veículo.

Meio de contraste e análogos de meio de contraste são compostos não-poliméricos os quais geralmente já foram clinicamente aprovados, são fisiologicamente inofensivos e podem ser usados quando sistemas veículos poliméricos e substâncias carreadoras devem ser evitados.

Análogos de meios de contraste são substâncias tipo meio de contraste com as características do meio de contraste, isto é, eles podem ser visualizados por métodos de visualização usadas durante cirurgia.

Meios de contraste e/ou análogos do meio de contraste contêm principalmente bário, iodo, manganês,ferro, 15 lantânio, cério, praseodímio, neodímio, samário, európio, gadolínio, térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio, itérbio e/ou lutécio, preferivelmente na forma de íons na forma ligada e/ou complexada.

Geralmente, existem diferentes meios de contraste 20 usados para diferentes métodos de visualização. Por outro lado, existem meios de contraste usados para exames de raio-X (meios de contraste de raio-X) e, por outro lado, existem meios de contraste usados para exames de ressonância magnética (meio de contraste MRI).

Meios de contraste de raio-X são substâncias as quais

ou levam a uma absorção aumentada de raio-X incidentes em relação à estrutura circundante (chamados de meios de contraste positivos) ou os quais permitem a penetração suave aumentada de raios-X incidentes (chamados de meios de 3 0 contraste negativos). Meios de contraste de raio-X preferidos incluem aqueles usados para a visualização de juntas (artrografia) e para CT (tomografia computadorizada). Um tomógrafo computadorizado é um dispositivo usado para produzir tomogramas do corpo humano através de raios-X.

Embora de acordo com a invenção raios-X também possam ser usados em métodos de visualização para fins de detecção, o referido tipo de radiação não é preferido devido aos seus efeitos nocivos. É preferível que a 10 radiação incidente usada é a radiação não-ionizante. Métodos de visualização usados incluem raio-X, tomografia computadorizada (CT) e visualização por ressonância magnética (MRI), em que a visualização por ressonância magnética (MRI) é preferida.

Outros meios de contraste preferidos incluem meios de

contraste contendo iodo, os quais são usados para a visualização de vasos (angiografia e flebografia) e em CT (tomografia computadorizada).

Exames para meios de contraste contendo iodo incluem

os seguintes:

COOH

H

25

ácido amidotriazóico

CH2-OH

I

CH-OH

CH2-OH

I

CH-OH I

C0NHCH—CH2OH

HOCH2-CHNHCO' I

HO-CH

I

CH3

CH3 I

C0NHCH—CH2OH

CH-OH

I

30

HO-CH2

iotrolano

CH2-OH O

HOCH

K /CH3

'IT XHC

OH

k . /1

/CH2OH CH^ CH2OH

COOH

10

15

20

25

30

'N (CH2CH2O)2—CH2CH2—(OCH2CH2)2^

IH Hl

ácido iodoxâmico

Outro exemplo a ser mencionado é o iodo lipiodol®, um óleo de papaverina iodado, um óleo de papoula. Amidotrizoato, a substância de origem do meio de contraste iodado é comercialmente disponível na forma de sais de sódio e meglumina sob os nomes comerciais Gastrografin® e Gastrolux®.

Partículas de ferro contendo gadolínio ou superparamagnéticas, assim como partículas de ferro ferrimagnéticas ou ferromagnéticas, tais como

nanopartícuias, são preferidas.

Outra classe de meios de contraste preferidos é representada por meio de contraste paramagnético, o qual na maior part contém um lantanóide.

As substâncias paramagnéticas com elétrons desemparelhados incluem, por exemplo, gadolínio (Gd3+) , o qual no total tem sete elétrons desemparelhados) . Além disso, o referido grupo inclui európio (Eu2+, Eu3+) , 10

15

20

disprósio (Dy3+) e hólmio (Ho3 + ) . Os referidos lantanóides também podem ser usados na forma quelada usando substâncias, tais como hemoglobina, clorofila, poliazo ácidos, ácidos policarboxílico e especialmente EDTA, DTPA, DMSA, DMPS e DOTA como agentes quelantes.

Exemplos de meio de contraste contendo gadolínio incluem gadolínio-ácido dietilenotriaminopentacético.

Gd

3+

'OOCCH2

OOCCH2

X

-N

CH2COO'

C00'

Ácido gadopentético (GaDPTA)

'OOCCH2

VN·

H3CHNCO

Gd

-N

3+

\ CH2COO -N

-CONHCH3

C00

Gadodiamida

00C COO'

25

:n

Gdv +

.n:

vn:

Ooc coo

Gadoterato de meglumina

30 OOC COO'

HO

Gadoteridol

Outras substâncias paramagnéticas as quais podem ser usadas de acordo com a invenção incluem íons dos chamados metais de transição tais como cobre (Cu2+) , níquel (Ni2+) , cromo (Cr2+, Cr3+) , manganês (Mn2+, Mn3 + ) e ferro (Fe2+, Fe3+) . Esses íons também podem ser usados na forma quelada.

Além das características do meio de contraste ou análogo do meio de contraste como carreador ou matriz para o agente ativo, tais revestimentos são ainda vantajosos como visibilidade, e deste modo a capacidade de detecção do balão de cateter em método de visualização é aumentada.

Por exemplo, tal meio de contraste e análogos do meio e contraste são usado para a incorporação do(s) agente(s) ativo(s) e especialmente de paclitaxel ou rapamicina. 0 balão de cateter pode ser revestido com tal mistura ou as sobras de um balão de cateter podem ser preenchidas com isto. Adicionalmente, tal solução fluida pode ser liberada de dentro do balão de cateter através de uma pluralidade de microporos e/ou nanoporos, preferivelmente sob pressão e, deste modo, suportar o desligamento de um revestimento fornecido na superfície do balão. Isto oferece a vantagem de que uma quantidade suficiente de agente ativo é 3 0 fornecida à seção do frasco durante um curto período de dilatação e o revestimento é deste modo uniformemente desligado do balão de cateter e expresso contra a parede do frasco, onde ela permanece e é degradada ou respectivamente reabsorvida pelas células.

Por outro lado, os sistemas consistindo de meio de

contraste e agente ativo, especialmente paclitaxel e rapamicina, são particularmente bem adequados para serem incorporados nas superfícies microrrugosas ou nas microcavidades, em que subsequentemente à referida 10 incorporação, tal revestimento geralmente tem que ser coberto com uma camada de barreira a qual é rompida ou é rasgada durante a dilatação, porém ali protege a mistura do meio de contraste e agente ativo de serem removidos por lavagem ou degradados antecipadamente.

Para proteger tais composições consistindo de meio e

contraste e agente ativo de serem liberados antecipadamente, a referida composição é ou aplicada em ou respectivamente sob as dobras dos balões multidobrados ou na superfície do balão de cateter o qual pode ser

2 0 texturizado ou fornecido com microagulhas ou outras câmaras preenchíveis e o qual é preferivelmente coberto com uma camada de barreira. Uma camada polimérica tal como revelado, por exemplo, em WO 2004/052420 A2 ou em EP 1 150 622 Al pode ser usada como a camada de barreira.

2 5 Tal camada de barreira pode consistir de

polilactídeos, poliglicolídeos , polianidridos ,

polifosfazenos , poliortoésteres, polissacarídeos,

polinucleotídeos, polipeptídeos, poliolefinas, polímeros de cloreto de vinila, polímeros contendo flúor, teflon, acetatos de polivinila, alcoois polivinílicos, acetatos de polivinila, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliestireno, poliamidas, poliimidas, poliacetais, policarbonatos, poliésteres, poliuretanos, poliisocianatos, polissilicones e copolimeros e misturas dos referidos polímeros.

O balão de cateter e o stent são revestidos em dois

processos separados, isto é, o balão de cateter é revestido sem que o stent enrugado seja fixado e o stent é também revestida separadamente.

Métodos de revestimento possíveis incluem os métodos

convencionais tais como pulverização, imersão, escovação, deposição de plasma e pipetagem.

O sistema expansível da invenção consistindo de um balão de cateter e de um stent enrugado pode ser obtido como a seguir:

a) fornecer um balão para um cateter de dilatação;

b) fornecer um stent;

c) separar o revestimento do stent e o balão de cateter com um agente ativo em duas diferentes concentrações ou com dois agentes ativos diferentes;

2 0 d) Pregueamento do stent sobre o balão de cateter

revestido.

Deste modo, o balão de cateter e o stent são revestidos separadamente, em que é preferível que um revestimento biodegradável com um agente ativo seja

aplicado ao stent e que um agente ativo igual ou diferente seja aplicado ao balão de cateter, preferivelmente na forma pura ou em um sistema de carreamento não-polimérico, tal como um meio de contraste.

O revestimento do stent pode ser adicionalmente

3 0 fornecido com uma camada de barreira a qual preferivelmente se rompe durante a dilatação, de modo que o agente ativo da camada abaixo seja eluído ou respectivamente liberado.

0 stent é somente pregueado sobre o balão de cateter uma vez que o stent e o balão de cateter tenham sido 5 separadamente revestidos. Subsequentemente, eles são esterilizados e embalados.

Consequentemente, a presente invenção também se refere a sistemas expansíveis os quais podem ser obtidos por tal método.

Os agentes ativos da lista a seguir podem ser

selecionados como agentes restenóticos antiproliferativos, antiinflamatórios, antiangiogênicos, citostáticos

citotóxicos, antitrombóticos e/ou antirrestenóticos: abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarubicina, ademetionina, adriamicina, aescina, afromosone, akagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, anopterinea,

antimicóticos, antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, ácido aristolóquico, ascomicina, 20 asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, baccatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocaína, berberina, betulina, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, ácidos de Boswellic e derivados seus, 25 bruceanol A, B e C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, caderinas, camptotecina, capecitabina, ácido

o-carbamoilfenoxiacético, carboplatina, carmustina,

celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inibidores de CETP, clorambucil, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptídeo natriurético tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizuraab, dactinomicina, dapsona, daunorrubicina, diclofenaco, 1,11- dimetoxicantin-6-ona, docetaxel, doxorrubicina,

daunamicina, epirrubicina, epotilona AeB, eritromicina, estramustina, etoposídeo, everolimus, filgrastim,

fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fosfato de fludarabina-5'-hidrogenado, fluorouraciIa, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, galaquinosídeo, ginkgol, ácido ginkgólico, glicosídeo la, 4-hidroxioxiciclofosfamida, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapacol, lomustina, lovastatina, melfalano, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecano, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, inibidor 2ω da proliferação de smc, mitoxantrona, micofenolato mofetil, c-myc anti-sentido, βmyc anti-sentido, β-lapachona, podofilotoxina, 2- etilidrazida do ácido podofílico, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectina (antgonista da citocina), inibidores de citoquinina, inibidor da COX-2, NFkB, angiopeptina, anticorpos monoclonais inibindo a proliferação de células musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas,

l-hidróxi-ll-metoxicantin-6-ona, escopoletina, doadores de NO tais como tetranitrato de pentaeritritol e sidnoniminas, derivados S-nitrosos, tamoxifeno, estaurosporina, βestradiol, α-estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, medroxiprogesterona, estradiol cipionatos, estradiol benzoatos, tranilast, kamebakaurina e outros terpenóides usados na terapia anticancerígena, verapamil, inibidores da tirosina quinase (tirfostinas), paclitaxel e seus derivados 5 tais como 6-α-hidroxipaclitaxel, taxotere, subóxido de carbono (MCS) e seus oligômeros macrocíclicos, mofebutazona, lonazolac, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina,

hidroxicloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, βsitosterol, mirtecaína, polidocanol, nonivamida,

levomentol, ellipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocodazol, proteína S 100, bacitracina, antgonistas do receptor de vitronectina, azelastina, estimulador da guanidil ciclase, inibidor 15 tecidual da metaloproteinase -1 e -2, ácidos nucleicos livres, ácidos nucleicos incoporados nos transmissores virais, fragmentos de DNA e RNA, inibidor do ativador de plasminogênio 1, inibidor do ativador de plasminogênio 2, oligonucleotídeos anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF 1,

2 0 agentes ativos do grupo de antibióticos tais como

cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefoxitin, tobramicina, gentamicina, penicilinas tais como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina dessulfatada e heparina N-reacetilada 25 (hemoparina®) , ativador do plasminogênio tecidual, receptor da membrana plaquetária GpIIb/IIIa, anticorpos do inibidor do fator Xa, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinase, estreptoquinase, warfarina, uroquinase, vasodilatadores tais como dipiramidol,

3 0 trapidil, nitroprussiatos, antagonistas de PDGF tais como triazolopirimidina e seraraina, inibidores da ECA tais como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores da tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e y, antagonistas da histamina, 5 bloqueadores da serotonina, inibidores da apoptose, reguladores da apoptose tais como oligonucleotídeos antisentido p65, NF-kB ou Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, molsidomina, polifenóis de chá, gaiato de epicatequina, gaiato de epigalocatequina, leflunomida, 10 etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, diisopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteróides obtidos naturalmente e sinteticamente, tais como inotodiol, maquiroside A, galaquinosídeo, mansonina, estreblosídeo, 15 hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não-esteroidais (AINES) tais como fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona e outros agentes antivirais tais como aciclovir, ganciclovir e zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, 20 miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoários tais como cloroquina, mefloquina, quinina, além disso terpenóides naturais tais como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14 -deidroagrost istaquina,

agroskerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolídeos, bacarinóides do ácido 4,7-

oxicicloanisomélico BI, B2, B3 e B7, tubeimoside, bruceantinoside C, iadanziosídeos N e P,

isodesoxielefantopina, tomenfantopina AeB, coronarina A, B, CeD, ácido ursólico, ácido hiptático A,

3 0 isoiridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A e B, Iongicaurina Β, sculponeatin C, camebaunina, leucamenina A e Β, 13,18-deidro-6-alfa

senecioiloxichaparrina, taxamairina AeB, regenilol, triptolida, além disso cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloreto de cheliburina, sinococulina AeB, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-J3-

hidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina,

indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, justicidina A e B, larreatina, maloterina, malotocromanol,

isobutirilmalotocromanol, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxousinsunina, periplocoside A, desoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido manwu de trigo, metilsorbifolina, cromonas de espatélia, estizofilina, 15 diidrousambaraensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol,

siringaresinol, sirolimus (rapamicina) , somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposídeo, vinorelbina, trofosfamida, treossulfano, temozolomida, tiotepa, tretinoína, espiramicina,

umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona AeB, zeorina.

Conforme já mencionado anteriormente, o agente ativo

2 5 também pode ser aplicado na forma pura ou juntamente com um polímero ou com um veículo não-polimérico. Métodos de imersão ou revestimento são preferivelmente usados para a referida aplicação.

Além disso, o agente antiproliferativo,

antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico e/ou antirrestenótico pode ser incorporado em uma matriz polimérica ou pode ser fornecido embaixo e/ou na matriz polimérica.

Além disso, uma camada polimérica, bioestável ou biodegradável adicional pode ser adicionalmente fornecida no stent. A referida camada pode conter equivalentemente outro agente antiproliferativo, antiinflamatório,

antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico e/ou antirrestenótico o qual pode ser idêntico ou diferente do agente ativo na matriz polimérica.

As substâncias a seguir podem ser usadas como polímeros bioestáveis ou biodegradáveis e/ou polímeros da matriz polimérica: polivalerolactona, poli-s-decalactona, ácido polilactônico, ácido poliglicólico, polilactídeos, 15 poliglicolídeos, copolímeros dos polilactídeos e poliglicolídeos, poli-E-caprolactona, ácido

poliidroxibutírico, poliidroxibutiratos,

poliidroxivaleratos, poliidroxibutirato-co-valerato,

poli(1,4-dioxan-2,3-ona), poli(1,3-dioxan-2-ona), poli

2 0 para-dioxanona, polianidridos, anidridos do ácido polimaleico, poliidroximetacrilatos, fibrina,

policianoacrilato, dimetilacrilatos de policaprolactona, ácido poli-p-maleico, butilacrilato de policaprolactona, polímeros com vários blocos de oligocaprolactonodióis e 25 oligodioxanonedióis, polímeros com vários blocos de polieteréster, tais de PEG e poli(butilenotereftalato), polipivotolactonas, trimetilcarbonatos do ácido

poliglicólico, glicolídeos de policaprolactona, poli(γetilglutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DTcarbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, politrimetilcarbonatos,

poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, alcoois polivinílicos, poliesteramidas, poliésteres glicolizados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[(p

carboxifenóxi)propano], ácido poliidroxipentanóico,

polianidridos, óxido de polietileno óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos com resíduos de aminoácidos na estrutura, polieterésteres tais como óxido de polietileno, oxalatos de polialqueno, poliortoésteres 10 assim como seus copolímeros, lipídeos, carragenas, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros à base de proteína, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, zeína, zeína modificada, poliidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, carboximetilsulfato, albumina, 15 ácido hialurônico, quitosana e derivados seus, heparan sulfatos e derivado seus, heprinas, sulfato de condroitina, dextrana, β-ciclodextrinas, copolímeros com PEG e propilenoglicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno Nhidroxissuccinimida, fosfolipídeos, ácido poliacrílico, 20 poliacrilatos, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilas, poliamidas,

polieteramidas, polietilenoamina, poliimidas,

policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas,

polivinilalogenídeos, polivinilidenoalogenídeos, éteres polivinílicos, poliisobutilenos, polivinis aromáticos, ésteres polivinílicos, polivinilpirrolidonas,

polioximetilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, politetafluoretileno, poliuretanos,

polieteruretanos, polieteruretanos de silicone, poliuretano

3 0 de silicone, policarbonatouretanos de silicone, elastômeros de poliolefina, gomas EPDM, fluorsilicones, carboximetil quitosanas poliarileteretercetonas, polietretercetonas, tereftalato de polietileno, polivaleratos,

carboximetilcelulose, celulose, Raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidroxietilcelulose, butiratos de celulose,

acetatobutiratos de celulose, copolímeros de acetato de viniletila, polissulfonas, epoxirresinas, resinas ABS, silicones tais como polissiloxanos, polidimetilssiloxanos, 10 polivinilalogênios e copolímeros, éteres de celulose, triacetatos de celulose, quitosanas e copolímeros e/ou misturas dos polímeros acima mencionados.

Os sistemas expansíveis da invenção são perfeitamente adequados para a profilaxia, prevenção ou redução da reestenose.

Exemplos Exemplo 1

Um cateter comercialmente disponível com um balão de cateter feito com uma solução de paclitaxel em DMSO através de um método de pulverização.

0 revestimento é seco depois de cada ciclo de pulverização e o processo de revestimento por pulverização é repetido três vezes.

Um revestimento amorfo e uniforme de toda a superfície do balão de cateter é obtido.

Um stent de cromo-cobalto comercialmente disponível é fornecido com uma camada de carbono e subsequentemente revestida com um revestimento polimérico consistindo de um polilactídeo-poliglicolídeo. O revestimento biodegradável

3 0 polimérico contém o agente ativo rapamicina, preferivelmente em uma concentração citostática.

0 stent revestido é a seguir pregueado no balão de cateter revestido.

Exemplo 2

Um cateter comercialmente disponível com um balão de

cateter feito de poliamida é revestido com uma solução preferivelmente citotóxica de paclitaxel em DMSO através de um método de imersão.

0 revestimento é seco depois de cada ciclo de imersão e o processo de imersão é repetido duas vezes.

Um revestimento amorfo e uniforme de toda a superfície, incluindo as dobras do balão de cateter, é obtido.

Um stent de vanádio comercialmente disponível é fornecida com um revestimento polimérico consistindo de um paclitaxel contendo poliuretano, preferivelmente em uma concentração citostática.

O stent revestido é a seguir pregueado no balão de cateter revestido.

Claims

1. Sistema expansível caracterizado pelo fato de consistir de um balão e cateter e um stent enrugado, em que 0 balão e o stent liberam um ou diferentes agentes ativos com diferentes cinéticas de liberação.

2. Sistema expansível, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema é adequado para a profilaxia e/ou tratamento almejado de reestenose devido a uma combinação de dos agentes ativos com diferentes cinéticas de liberação ou a um agente ativo em diferentes concentrações e com diferentes cinéticas de liberação.

3. Sistema expansível, de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o balão de cateter é capaz de liberar um agente ativo com uma rápida taxa de liberação e em que o stent é capaz de liberar um agente ativo com uma taxa de liberação mais lenta.

4. Sistema expansível, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico e/ou antirrestenótico é fornecido no balão de cateter.

5. Sistema expansível, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico e/ou antirrestenótico é fornecido no stent.

6. Sistema expansível, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que uma quantidade citotóxica de um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico e/ou antirrestenótico é fornecida no balão de cateter.

7. Sistema expansível, de acordo com a Reivindicação5, caracterizado pelo fato de que uma quantidade citostática de um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico e/ou antirrestenótico é fornecida no stent.

8. Sistema expansível, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que uma quantidade dez vezes maior, em relação ao stent, de um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico, antiinflamatório e/ou antirrestenótico é fornecida no balão de cateter.

9. Sistema expansível, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o stent é biorreabsovível.

10. Sistema expansível, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico e/ou antirrestenótico é selecionado do grupo compreendendo: abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarubicina, ademetionina, adriamicina, aescina, afromosone, akagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, anopterinea, antimicóticos, antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, ácido aristolóquico, ascomicina, asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, baccatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocaína, berberina, betulina, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, ácidos Boswellic e derivados seus, bruceanol A, B e C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, caderinas, camptotecina, capecitabina, ácido o-carbamoilfenoxiacético, carboplatina, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inibidores de CETP, clorambucil, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptídeo natriurético tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorrubicina, diclofenaco, 1,11-dimetoxicantin6-ona, docetaxel, doxorrubicina, daunamicina, epirrubicina, epotilona AeB, eritromicina, estramustina, etoposídeo, everolimus, filgrastim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fosfato de fludarabina-5'-hidrogenado, fluorouracila, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, galaquinosídeo, ginkgol, ácido ginkgólico, glicosídeo la, 4-hidroxioxiciclofosfamida, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustina, lovastatina, melfalano, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecano, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, inibidor2co da proliferação de smc, micofenolato mofetil, c-myc anti-sentido, β-myc anti-sentido, β-lapachona, podofilotoxina, 2-etilidrazida do ácido podofílico, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectina (antgonista da citocina), inibidores de citocinina, inibidor da COX-2, NFkB, angiopeptina, anticorpos monoclonais inibindo a proliferação de células musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, l-hidróxi-ll-metoxicantin-6-ona, escopoletina, doadores de NO tais como tetranitrato de pentaeritritol e sidnoniminas, derivados S-nitrosos, tamoxifeno, estaurosporina, β-estradiol, a-estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, medroxiprogesterona, estradiol cipionatos, estradiol benzoatos, tranilast, kamebakaurina e outros terpenóides usados na terapia anticancerígena, verapamil, inibidores da tirosina quinase (tirfostinas), paclitaxel e seus derivados tais como 6-ahidroxipaclitaxel, taxotere, subóxido de carbono (MCS) e seus oligômeros macrocíclicos, mofebutazona, lonazolac, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, β-sitosterol, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocodazol, proteína S 100, bacitracina, antgonistas do receptor de vitronectina, azelastina, estimulador da guanidil ciclase, inibidor tecidual da metaloproteinase 1 e 2, ácidos nucleicos livres, ácidos nucleicos incorporados nos transmissores virais, fragmentos de DNA e RNA, inibidor do ativador de plasminogênio 1, inibidor do ativador de plasminogênio 2, oligonucleotídeos anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF 1, agentes ativos do grupo de antibióticos tais como cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas tais como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina dessulfatada e N-reacetilada (hemoparina ), ativador do plasminogênio tecidual, receptor da membrana plaquetária GpIIb/IIIa, anticorpos do inibidor do fator Xa, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinase, estreptoquinase, warfarina, uroquinase, vasodilatadores tais como dipiramidol, trapidil, nitroprussiatos, antagonistas de PDGF tais como triazolopirimidina e seramina, inibidores da ECA tais como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores da tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistas da histamina, bloqueadores da serotonina, inibidores da apoptose, reguladores da apoptose tais como oligonucleotxdeos antisentido p65, NF-kB ou Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, molsidomina, polifenóis de chá, gaiato de epicatequina, gaiato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, diisopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteróides obtidos naturalmente e sinteticamente, tais como inotodiol, maquiroside A, galaquinosídeo, mansonina, estreblosídeo, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não-esteroidais (AINES) tais como fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona e outros agentes antivirais tais como aciclovir, ganciclovir e zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoários tais como cloroquina, mefloquina, quinina, além disso terpenóides naturais tais como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14 -deidroagrostistaquina, agroskerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolídeos, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, bacarinóides BI, B2, B3 e B7, tubeimoside, bruceantinoside C, iadanziosldeos N e P, isodesoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarina A, B, CeD, ácido ursólico, ácido hiptático A, isoiridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A e B, longicaurina B, sculponeatin C, camebaunina, leucaraenina A e B, 13,18-desidro-6-alfasenecioiloxichaparrina, taxamairina AeB, regenilol, triptolida, além disso cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloreto de cheliburina, sinococulina AeB, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-βhidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, justicidina A e B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquiroside A, marchantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxousinsunina, periplocoside A, ácido ursólico, desoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido manwu de trigo, metilsorbifolina, cromonas de espatélia, estizofilina, diidrousambaraensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina), somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposídeo, vinorelbina, trofosfamida, treossulfano, temozolomida, tiotepa, tretinolna, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona AeB, zeorina.

11. Sistema expansível, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico, antiinflamatório e/ou antirrestenótico é fornecido dentro de/ou em e/ou abaixo da matriz polimérica.

12. Sistema expansível, de acordo com a Reivindicação11, caracterizado pelo fato de que o(s) polímero(s) para a matriz polimérica é selecionado do grupo compreendendo: polivalerolactona, poli-e-decalactona, ácido polilactônico, ácido poliglicólico, polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros dos polilactídeos e poliglicolídeos, poli-s-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliidroxibutiratos, poliidroxivaleratos, poliidroxibutirato-co-valerato, poli(1,4-dioxan-2,3-ona), poli(1,3-dioxan-2-ona), polipara-dioxanona, polianidridos, anidridos do ácido polimaleico, poliidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilato, dimetilacrilatos de policaprolactona, ácido ροΐί-β-maleico, butilacrilato de policaprolactona, polímeros com vários blocos de oligocaprolactonodióis e oligodioxanonedióis, polímeros com vários blocos de polieteréster, tais de PEG e poli(butilenotereftalato), polipivotolactonas, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, glicolídeos de policaprolactona, poli(γetilglutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DTcarbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, alcoois polivinílicos, poliesteramidas, poliésteres glicolizados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[(pcarboxifenóxi)propano], ácido poliidroxipentanóico, polianidridos, óxido de polietileno óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos com resíduos de aminoácidos na estrutura, polieterésteres tais como óxido de polietileno, oxalatos de polialqueno, poliortoésteres assim como seus copolímeros, lipídeos, carragenas, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros à base ' de proteína, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, zeína, poliidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, carboximetilsulfato, albumina, ácido hialurônico, quitosana e derivados seus, heparan sulfatos e derivados seus, heparinas, sulfato de condroitina, dextrana, βciclodextrinas, copolímeros com PEG e propilenoglicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno N-hidroxissuccinimida, fosfolipídeos, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilas, poliamidas, polieteramidas, polietilenoamina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, polivinilalogenídeos, polivinilidenoalogenídeos, éteres polivinílicos, poliisobutilenos, polivinilaromáticos, ésteres polivinílicos, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, politetafluoretileno, poliuretanos, polieteruretanos, polieteruretanos de silicone, poliuretanos de silicone, policarbonatouretanos de silicone, elastômeros de poliolefina, gomas EPDM, fluorssilicones, carboximetil quitosanas poliarileteretercetonas, polietretercetonas, tereftalato de polietileno, polivaleratos, carboximetilcelulose, celulose, raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidroxietilcelulose, butiratos de celulose, acetatobutiratos de celulose, copolímeros de acetato de etilvinila, polissulfonas, epóxi resinas, resinas ABS, silicones tais como polissiloxanos, polidimetilsiloxanos, halogênios e copolímeros polivinílicos, éteres de celulose, triacetatos de celulose, quitosanas e copolímeros e/ou misturas dos polímeros anteriormente mencionados.

13. Sistema expansível, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que uma camada bioestável ou biodegradável adicional é fornecida sob e/ou sobre a camada contendo um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiangiogênico, citostático, citotóxico, antitrombótico e/ou antirrestenótico.

14. Método para revestir um sistema expansível, consistindo de um balão de cateter e de um stent enrugado, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a) fornecer um balão para um cateter de dilatação; b) fornecer um stent; c) separar o revestimento do stent e o balão de cateter com um agente ativo em duas diferentes concentrações ou com dois agentes ativos diferentes; d) Pregueamento do stent no balão de cateter revestido.

15. Método, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa c')de aplicação no stent de uma camada bioestável e/ou biodegradável como uma camada externa.

16. Sistema expansível, caracterizado pelo fato de que pode ser obtido por um método da Reivindicação 14 ou 15 .

17. Sistema expansível com stent, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 16, caracterizado pelo fato de ser usado para a profilaxia, prevenção ou redução da reestenose.