CN102258811B - 持久使血管开的活性物释放医药产品的制造、方法和使用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包括供释放雷帕霉素的优化涂层的支架和导管球囊以及制造这些涂层的方法。

Description

持久使血管开的活性物释放医药产品的制造、方法和使用

本申请是原申请申请号200780032437.1，申请日2007年07月03日，发明名称为“持久使血管开的活性物释放医药产品的制造、方法和使用”的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有至少一个层的支架和导管球囊，所述至少一个层含有至少一种抗增殖、免疫抑制、抗炎、抗真菌和/或抗血栓活性剂；制造这些医疗装置的方法；以及所述装置用于防止再狭窄的用途。

背景技术

在人体内，只有在损伤的情况下，血液才与除自然血管内部外的其它表面接触。因此，凝血系统通常活化以减少出血，并且在血液与异物表面接触时，防止危及生命的血液损失。由于植入物也代表着异物表面，所以对接收与血液持久接触的植入物的所有患者治疗达血液与药物(所谓的抗凝血剂，其抑制凝血)接触的持续时间，其中有时需考虑明显的副作用。所述血栓形成风险在包含血液的脉管中也作为利用脉管支撑(所谓支架)的风险因子之一出现。在出现脉管缩窄和堵塞时，支架例如通过尤其冠状动脉的动脉硬化性改变来使脉管壁持久扩张。用于支架的材料通常为医用不锈钢、镍-钛合金或钴-铬合金，而聚合物支架也处于研发期中。支架血栓已在心导管室中在不到1％的病例中以早期血栓的形式出现，或在医院休养期间在2％到5％病例中出现。在约5％病例中，由于动脉夹(arterial lock)以及脉管扩张引起假性动脉瘤的可能性的存在，而引起由干预所导致的脉管损伤。

同样，在经皮腔内冠状动脉成形术(Percutaneous transluminalcoronary angioplasty，PTCA)的情况中，通过引入异物来使凝血活化。由于在所述涉及短期植入物的情况下，问题更实质上见于扩张或消除脉管缩窄或堵塞所需的使脉管扩大的力。其它极为常见的并发症为再狭窄，即脉管再堵塞。尽管支架使脉管堵塞复发的风险降低，但截至目前，其仍不能完全预防所述再狭窄或其本身为引起新内膜增生的原因。在特别严重的病例的情况下，植入支架后再堵塞(再狭窄)的比率为高达30％的反复医院探视患者的主要原因之一。由于PTCA后再堵塞的比率实质上高于支架，所以通常将支架植入具有大规模狭窄或再狭窄的患者体内。

在技术文献中无法找到关于术语再狭窄的确切描述。再狭窄的最常用形态学定义为以下定义：其将再狭窄定义为脉管直径减小到不到成功经皮血管腔内成形术(PTA，percutaneous transluminal angioplasty)后正常直径的50％。这是一个凭经验测定的值，其与血液动力学相关并且涉及缺乏稳定科学基础的临床病理学。实际上，通常将患者临床病情加重视为先前经治疗脉管段再狭窄的症象。在植入支架期间或在过度扩张脉管的情况下引起的脉管损伤会引起发炎反应，这对前七天中的恢复过程起到重要作用。本文中的并发过程特别与生长因子的释放相关，所述生长因子的释放会因不受控制的生长而开始增加平滑肌细胞的增殖，并且因此引起脉管的迅速再狭窄，重新堵塞。

甚至在数周后，当支架生长到血管组织中并且被平滑肌细胞完全包围时，会形成极为特别的瘢痕(新生内膜增生)，并且不仅使得支架表面覆盖，而且还使得支架的整个内部空间堵塞。

曾试图通过研发经由微孔释放肝素的球囊导管并且后来试图通过用肝素涂布支架来解决再狭窄的问题，但均未成功(J.等人，EuropeanHeart Journal(2001)22，1808-1816)。然而，肝素作为抗凝血剂只能针对最先提出的问题，而且只能在溶液中显露其全部作用。同时，这第一个问题几乎能通过应用抗凝血剂用药物方式完全避免。预期现将通过抑制局部平滑肌细胞生长来解决另一个问题。

这可以例如由放射性支架或含有医药活性剂(其作用优选为抗增殖性)的支架来进行。已证实，起源于化学疗法的活性剂紫杉醇(paclitaxel)自身为有效的，其通过不可逆结合成形纺锤体(forming spindleapparatus)来防止有丝分裂过程中细胞的分裂。细胞保持此无法维持的过渡态，并且细胞死亡。然而，利用紫杉醇洗脱支架的现有研究表明，与相同未涂布的支架的相反，紫杉醇在长期后果中导致血栓形成速率增加。这是基于紫杉醇的作用机制。细胞分裂期间，微管蛋白的不可逆结合和稳定化使细胞无法实现其它细胞维持功能。最终，细胞死亡。以此方式，应能较好地控制创伤愈合过程，然而，通过产生不再有活力的细胞材料，将不合需要地实现发炎反应的增加且因此较强的免疫反应。很难遵照紫杉醇的剂量。一方面，除另外由紫杉醇诱导的发炎过程外，还需对抗诱导创伤愈合过程的不可避免的反应；另一方面，剂量不能小到无法实现作用。这种进退两难的情形通常使得甚至在半年后，支架上还未形成所需内皮层。支架支柱仍未覆盖并且导致甚至在数月后患者因血栓形成(晚期急性血栓形成)而死亡的风险增加，或者包围支架的细胞组织是由平滑肌细胞、单核细胞等组成，其在一段时间后会再次引起堵塞。

出现一种亲水性大环内酯类抗生素雷帕霉素(rapamycin)(同义词：西罗莫司(sirolimus))作为极有利的活性剂，来实现相同的预防再狭窄的目的。所述活性剂在移植医学方面特别用作免疫抑制剂，其中与其它免疫抑制活性剂相反，雷帕霉素还抑制肿瘤形成。由于移植后患者体内肿瘤形成的风险增加，而如所知，其它免疫抑制剂(诸如环孢霉素A)甚至会促进肿瘤形成，所以投与雷帕霉素是有利的。

雷帕霉素的作用机制尚未完全了解，但其尤其归因于与蛋白质mTOR(雷帕霉素的哺乳动物目标)(一种282kD的磷脂酰肌醇-3激酶)形成复合物。由于mTOR负责一系列细胞因子介导的信号转导路径，此外除免疫抑制作用外，还负责细胞分裂所需的信号路径，所以其还具有消炎、抗增殖和甚至抗真菌特性。

国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC，International Union of Pure andApplied Chemistry)名称：

[3S-[3R^*[E(1S^*，3S^*，4S^*)]，4S^*，5R^*，8S^*，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]-oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮一水合物。

通过终止核糖体蛋白质合成而在晚期G1期中断增殖。与其它抗增殖活性剂相比，可以指出雷帕霉素的作用机制，还可以特别指出紫杉醇，但其具有极强疏水性。此外，还由于作为支架植入后的过早控制的发炎反应以及总免疫反应的范围是进一步成功的决定因素，所以如上文所述的免疫抑制和消炎作用极为有益。

因此，雷帕霉素具有针对狭窄和再狭窄供利用的所有必需条件。由于必需地活性剂须在支架植入后决定性的前几周内有效，所以植入物上或植入物中雷帕霉素有限的保存期被视为相比紫杉醇的额外益处。因此，对于完成健康愈合过程极为重要的内皮细胞层可以完全生长于支架上并且将其整合到脉管壁中。

当在雷帕霉素的与mTOR的结合区不相关的官能团上进行修饰时，可以在所述分子的已知衍生物(拜尔莫司(biolimus)、依维莫司(everolimus))中发现相同作用机制。在不同临床研究(RAVEL、SIRIUS、SIROCCO)中，已证实，与诸如地塞米松(dexamethason)、他克莫司(tacrolimus)、巴马司他(batimastat)等其它活性剂相反，雷帕霉素相比强疏水性紫杉醇，尽管具有不同物理特性，但其更适于对抗再狭窄。

活性剂本身不能保证可最佳预防再狭窄。药物洗脱支架将以其实体满足所述需求。除确定剂量外，还需根据浓度暂时延迟和控制药物洗脱。药物洗脱以及药物洗脱速率不仅取决于活性剂的物理和化学特性，而且还取决于所利用的聚合物的特性以及聚合物与活性剂的相互作用。支架材料、支架特性和支架设计为最佳有效医疗装置需考虑的其它因素。

作为EP 0950386B1的分案申请，在EP 1407726A1(1998优先权)中，描述一种洗脱聚合物基质中的雷帕霉素的从2002年起上市销售的支架(Cypher^TM支架)，所述支架在支柱中具有通道，其中雷帕霉素存在于扩散控制的聚合物层下。将涂布有聚对二甲苯C的支架用两种生物稳定聚合物聚乙烯乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸正丁基甲酯(PBMA)与雷帕霉素的混合物涂布并且其具有扩散控制的无药物PBMA顶涂层。利用此支架的结果已证实，过敏反应和发炎以及晚期血栓形成引起众多问题(Prof.RenuVirmani，2002-ff)。此外，当PBMA在扩张期间破坏且因此出现不受控制的雷帕霉素洗脱时，PBMA作为顶涂层存在问题(参看图1)。于是，出现使用雷帕霉素的常见问题。雷帕霉素的受控生物可用性很难维持：这是因为作为亲水性分子的雷帕霉素迅速溶解。如果扩散控制顶涂层破坏，那么雷帕霉素的洗脱是迅速、不受控制和无目标的。此外，由于PBMA具有不太令人满意的弹性，所以存在将较大聚合物片分层的风险，这将因所述聚合物片在血液回路中的生物稳定性而引起其它问题(参看图2)。

EP 0568310B1主张用于增殖性血管疾病的肝素与雷帕霉素的活性剂组合。其中，所述描述仅简要提及，可以借助浸透雷帕霉素的血管支架来进行所述活性剂组合的投与。不存在实例，以致只涉及一个注释且因此引起许多问题。所述专利是在1992年提出，但直到目前，只有上文提及的来自Cordis Corp.的基于EP 1407726A1的Cypher^TM支架在市面有售，所以很明显，雷帕霉素-肝素浸透的支架的商业实现并非所述专利的主要目标。

EP 0 551 182 B1描述并主张提及一种支架，即一种浸透雷帕霉素的药物，其能通过机械方式减少或防止所诱发的增殖性疾病。此外，所提及的浸透雷帕霉素的支架为将雷帕霉素引入脉管的辅助构件，但尚未对其进行详细论述。经雷帕霉素浸透的支架意指在不存在载体的情况下支架框架上的纯活性剂层。从技术上看，由于雷帕霉素在空气中迅速水解，且尤其在存在水的情况下，易于因内酯键裂解而分解，所以本实施例无法合理地实现。此外，在插入涂布有雷帕霉素的导管球囊或具有涂布雷帕霉素的支架的球囊期间，雷帕霉素的纯活性剂层太过易于溶于血流中，以致其无法确保医疗装置(支架或导管球囊)上足量的雷帕霉素是否仍存在于目标位点处。此外，纯活性剂层具有不利之处，即，在扩张期间，由于不存在呈药物释放系统形式的药物洗脱涂层且因此发生自发洗脱，所以活性剂会在短时间内完全洗脱，并且不可能利用洗脱动力学。

因此，本发明不涉及提供涂布雷帕霉素的支架或导管球囊或者雷帕霉素用于预防或治疗再狭窄的用途(此为技术现状)，而其涉及用于难以处理的活性剂雷帕霉素的优化载体系统。

然而，如上文所提及，不是任何活性剂都能以任何方式用作再狭窄的预防。为了成功使用和患者的长期安全性，在不考虑未经涂布的植入物的质量的情况下，需满足多个其它条件。须考虑适当活性剂的物理和化学特性、溶剂和任选使用的基质以及这些因素彼此间的相互作用。只有通过适当组合这些参数，才能最佳地调控受时间和剂量控制的治疗的可用性，其中最终将能够保证患者的安全性和健康状况。

发明内容

本发明的目标为提供雷帕霉素洗脱的支架和球囊导管，其确保受控的健康愈合过程并且允许在无上文所提及的不利之处的情况下，使具有完整内皮细胞层的脉管壁再生。因此，本发明的目标在于提供用于雷帕霉素的优化载体系统，其可施用于支架(即，容器支撑或导管球囊)并且同时施用于卷缩支架和导管球囊；确保活性剂雷帕霉素的足够粘附稳定性和分解稳定性；且具有适于以最佳方式用于预防和治疗再狭窄的洗脱动力学。

优选借助抗增殖、免疫抑制和消炎有效的雷帕霉素、其同样有效的衍生物/类似物和/或代谢物实现对植入后最初几天和数周内细胞反应的抑制。可以添加以合理方式促进创伤愈合或创伤愈合过程的其它活性剂和/或活性剂组合。

所述目标可以通过本发明独立权利要求的技术教示来解决。本发明的其它有益设计可以由附属权利要求、描述以及实例了解。

根据本发明的支架具有一个、两个或两个以上层，其中至少一个层含有雷帕霉素或雷帕霉素与其它活性剂(其与雷帕霉素互补和/或协同有效)的有效组合或者其可在无聚合物载体的情况下施用。雷帕霉素或与雷帕霉素的活性剂组合共价地和/或粘附地结合于下层或支架表面，且/或共价和/或粘附地并入所述层，以致能以较小剂量连续释放所述活性剂并且使得不会阻止细胞生长于支架表面，而是引起过度生长。两种作用的组合赋予根据本发明的支架迅速生长到脉管壁中的能力，并且减少再狭窄的风险以及血栓形成的风险。植入后，雷帕霉素的受控洗脱延长1到12个月、优选1到2个月的时间。

活性剂组合

在根据本发明的实施例中，还可将雷帕霉素与其它活性剂组合使用。可使用以下药剂作为促进雷帕霉素和/或其化学以及生物衍生物作用的其它抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗炎、消炎、抑制细胞生长、细胞毒性和/或抗血栓活性剂：生长抑素(somatostatin)、他克莫司(tacrolimus)、罗红霉素(roxithromycin)、都奈霉素(dunaimycin)、子囊霉素(ascomycin)、巴佛洛霉素(bafilomycin)、红霉素(erythromycin)、麦迪霉素(midecamycin)、交沙霉素(josamycin)、吉他霉素(concanamycin)、克拉霉素(clarithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、多叶霉素(folimycin)、西立伐他汀(cerivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞宾(vinorelbine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、尼莫司汀(nimustine)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、4-羟基环磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、美法仑(melphalan)、异环磷酰胺(ifosfamide)、曲磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯达莫司汀(bendamustine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazine)、曲奥舒凡(treosulfan)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊达比星(idarubicin)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、更生霉素(dactinomycin)、甲胺喋呤(methotrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、氟达拉滨-5′-二氢磷酸盐(fludarabine-5′-dihydrogenephosphate)、克拉屈滨(cladribine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他宾(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、安吖啶(amsacrine)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、羟基脲(hydroxycarbamide)、米替福新(miltefosine)、喷司他丁(pentostatin)、阿地白介素(aldesleukin)、维甲酸(tretinoin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、培门冬酶(pegaspargase)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、雷曲唑(letrozole)、福美坦(formestane)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、阿霉素(adriamycin)、阿奇霉素(azithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、千金藤碱(cepharantin)、8-α-麦角灵(8-α-ergoline)、二甲基麦角灵、田麦角碱(agroclavin)、1-烯丙基麦角乙脲(1-allylisurid)、1-烯丙基特麦角脲(1-allyltergurid)、溴麦角脲(bromergurid)、溴麦角环肽(bromocriptin)(麦角它曼-3′，6′，18-三酮(ergotaman-3′，6′，18-trione)、2-溴-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)-、(5′α)-)、野麦角碱(elymoclavin)、麦角克碱(ergocristin)(麦角它曼-3′，6′，18-三酮，12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(苯基甲基)-、(5′-α)-)、麦角克碱(ergocristinin)、麦角碱(ergocornin)(麦角它曼-3′，6′，18-三酮、12′-羟基-2′，5′-双(1-甲基乙基)-、(5′-α)-)、麦角碱(ergocorninin)、麦角隐亭碱(ergocryptin)(麦角它曼-3′，6′，18-三酮，12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)-)、(5′α)-(9C1))、麦角卡里碱(ergocryptinin)、麦角碱(ergometrin)、麦角新碱(ergonovin)(麦角新碱(ergobasin)，INN：麦角新碱(ergometrin)，(8β(S))-9，10-二脱氢-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-6-甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、麦角生碱(ergosin)、麦角异生碱(ergosinin)、麦角新碱(ergotmetrinin)、麦角胺(ergotamin)(麦角它曼-3′，6′，18-三酮、12′-羟基-2′-甲基-5′-(苯基甲基)-、(5′-α)-(9C1))、麦角异胺(ergotaminin)、麦角缬氨酸(ergovalin)(麦角它曼-3′，6′，18-三酮，12′-羟基-2′-甲基-5′-(1-甲基乙基)-、(5′α)-)、麦角腈(lergotril)、麦角乙脲(lisurid)(CAS编号：18016-80-3，3-(9，10-二脱氢-6-甲基麦角灵-8α-基)-1，1-二乙基甲酰胺)、麦角醇(lysergol)、麦角酸(lysergic acid)(D-麦角酸)、麦角酸酰胺(lysergic acid amide)(LSA，D-麦角酸酰胺)、麦角酸二乙基酰胺(lysergic acid diethylamide)(LSD，D-麦角酸二乙基酰胺，INN：麦角酰胺，(8β)-9，10-二脱氢-N，N-二乙基-6-甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、异麦角酸(isolysergic acid)(D-异麦角酸)、异麦角酸酰胺(isolysergic acidamide)(D-异麦角酸酰胺)、异麦角酸二乙基酰胺(isolysergic aciddiethylamide)(D-异麦角酸二乙基酰胺)、美舒麦角(mesulergin)、甲麦角林(metergolin)、甲基麦角新碱(methergin)(INN：甲基麦角新碱(methylergometrin)，(8β(S))-9，10-二脱氢-N-(1-(羟甲基)丙基)-6-甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、甲基麦角新碱(methylergometrin)、美西麦角(methysergid)(INN：美西麦角，(8β)-9，10-二脱氢-N-(1-(羟甲基)丙基)-1，6-二甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、培高利特(pergolid)((8β)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基-麦角灵)、丙麦角脲(protergurid)和特麦角脲(tergurid)、塞来昔布(celecoxip)、沙立度胺(thalidomid)、法舒地尔(fasudil)、环孢素(ciclosporin)、smc增殖抑制剂-2w、埃博霉素(epothilone)A和B、米托蒽醌(mitoxantrone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、白瑞夸尔(mycophenolatmofetil)、反义c-myc、反义b-myc、桦木酸(betulinic acid)、喜树碱(camptothecin)、PI-88(硫酸化寡糖)、促黑素细胞激素(melanocyte-stimulating hormone(α-MSH)、活化蛋白C(aktivated protein C)、IL1-β-抑制剂、胸腺素α-1、富马酸和其酯、卡泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇(tacalcitol)、拉帕醇(lapachol)、β-拉杷醌(β-lapachone)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、桦木醇(betulin)、鬼臼酸2-乙基酰肼(podophyllic acid2-ethylhydrazide)、莫拉司亭(molgramostim)(rhuGM-CSF)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon α-2b)、来格司亭(lanograstim)(r-HuG-CSF)、非格司亭(filgrastim)、聚乙二醇(macrogol)、达卡巴嗪(dacarbazin)、巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab)、选择素(selectin)(细胞因子拮抗剂)CETP抑制剂、钙粘附素(cadherine)、细胞因子抑制剂(cytokinin inhibitor)、COX-2抑制剂、NFκB、血管抑肽(angiopeptin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、喜树碱(camptothecin)、氟伯斯汀(fluroblastin)、单克隆抗体(其抑制肌肉细胞增殖)、bFGF拮抗剂、普罗布考(probucol)、前列地尔(prostaglandins)、1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮(1，11-dimethoxycanthin-6-on)、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪亭(scopolectin)、秋水仙碱(colchicine)、NO供体(诸如，季戊四醇四硝酸酯和斯德酮亚胺(syndnoeimine))、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬(tamoxifen)、星形孢菌素(staurosporine)、β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇(estriol)、雌酮(estrone)、炔雌醇(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、雌二醇环戊丙酸酯(estradiol cypionates)、雌二醇苯甲酸酯(estradiol benzoate)、曲尼司特(tranilast)、尾叶香茶菜丙素(kamebakaurin)和其它适用于癌症疗法的萜类、维拉帕米(verapamil)、酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrphostine))、环孢素A、紫杉醇(paclitaxel)和其衍生物(诸如，6-α-羟基-紫杉醇)、浆果素(baccatin)、欧洲紫杉醇(taxotere)、合成产生的二氧化三碳的大环寡聚物(MCS)和其衍生物以及由天然来源获得者、莫非布宗(mofebutazone)、阿西美辛(acemetacin)、双氯芬酸(diclofenac)、氯那唑酸(lonazolac)、胺苯砜(dapsone)、邻氨基甲酰基苯氧基乙酸、利多卡因(lidocaine)、酮洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、青霉胺(penicillamine)、肿瘤抑素(tumstatin)、阿瓦斯丁(avastin)、D-24851、SC-58125、羟基氯喹、金诺芬(auranofin)、金硫丁二钠(sodium aurothiomalate)、奥沙西罗(oxaceprol)、塞来昔布(celecoxib)、β-谷固醇(β-sitosterin)、腺苷蛋氨酸(ademetionine)、麦替卡因(myrtecaine)、聚桂醇(polidocanol)、诺香草胺(noniyamide)、左薄荷脑(levomenthol)、苯佐卡因(benzocaine)、七叶皂苷(aescin)、玫瑰树碱(ellipticine)、D-24851(Calbiochem)、脱羰秋水仙碱(colcemid)、细胞松驰素(cytochalasin)A-E、印丹诺辛(indanocine)、诺考达唑(nocodazole)、S 100蛋白、杆菌肽(bacitracin)、玻璃粘连蛋白受体拮抗剂(vitronectin receptor antagonist)、氮卓斯汀(azelastine)、鸟苷酸环化酶刺激剂(guanidyl cyclase stimulator)、金属蛋白酶-1和-2组织抑制剂、游离核酸、并入病毒递质中的核酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原活化剂抑制剂-1、纤溶酶原活化剂抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、来自抗生素族群的活性剂(诸如头孢羟胺苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢噻肟(cefotaxim)、妥布霉素(tobramycin)、庆大霉素(gentamycin)、青霉素(penicillin)(诸如，双氯西林(dicloxacillin)、苯唑西林(oxacillin))、磺胺(sulfonamide)、甲硝唑(metronidazol))、抗血栓剂(诸如，阿加曲班(argatroban)、阿司匹林(aspirin)、阿昔单抗(abciximab)、合成抗凝血酶(synthetic antithrombin)、比伐卢定(bivalirudin)、可密定(coumadin)、依诺派灵(enoxaparin)、去硫酸化和N-再乙酰化肝素(desulfated and N-reacetylated heparin)、组织型纤溶酶原活化剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子X_a抑制剂抗体、白介素抑制剂、肝素(heparin)、水蛭素(hirudin)、r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白(protamine)、2-甲基噻唑烷-2，4-二甲酸钠盐、尿激酶原(prourokinase)、链激酶(streptokinase)、华法令(warfarin)、尿激酶(urokinase)、血管扩张剂(vasodilator)(诸如，双吡胺朵(dipyramidole)、曲匹地尔(trapidil)、亚硝基铁氰化物(nitroprusside))、PDGF拮抗剂(诸如，三唑并嘧啶和色拉敏(seramin)、ACE抑制剂(诸如，卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、氯沙坦(losartan))、硫蛋白酶抑制剂(thioproteaseinhibitor)、前列环素(prostacyclin)、伐哌前列素(vapiprost)、干扰素α、β和γ、组胺拮抗剂、五羟色胺阻断剂(serotonine blocker)、细胞凋亡抑制剂(apoptosis inhibitor)、细胞凋亡调控剂(诸如p65、NF-κB或Bcl-xL反义寡核苷酸)、卤夫酮(halofuginone)、硝苯地平(nifedipine)、生育酚(tocopherol)、维生素B1、B2、B6和B12、叶酸、曲尼司特(tranilast)、吗多明(molsidomine)、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、乳香酸(Boswellic acid)和其衍生物、来氟米特(leflunomide)、阿那白滞素(anakinra)、依那西普(etanercept)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、依托泊苷(etoposide)、双氯西林(dicloxacillin)、四环素(tetracycline)、曲安西龙(triamcinolone)、突变霉素(mutamycin)、普鲁卡因胺(procainamid)、D24851、SC-58125、视黄酸(retinoic acid)、奎尼丁(quinidine)、双异丙吡胺(disopyramide)、氟卡尼(flecainide)、普罗帕酮(propafenone)、索他洛尔(sotalol)、胺碘酮(amidorone)、天然和合成制备的类固醇(诸如，落地生根毒素A(bryophyllin A)、桦褐孔菌醇(inotodiol)、马斯奎罗苷(maquirosid)A、加拉基诺苷(ghalakinosid)、曼松宁(mansonin)、鹊肾树苷(streblosid)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone))、非类固醇物质(NSAIDS)(诸如，非诺洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、保泰松(phenylbutazone)和其它抗病毒剂(诸如，阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)和齐多夫定(zidovudine)、抗真菌剂(诸如，克霉唑(clotrimazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、制霉菌素(nystatin)、特比萘芬(terbinafine))、抗原生动物剂(诸如，氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、奎宁(quinine)、其它天然萜类(诸如，海马钙结合蛋白(hippocaesculin)、玉蕊醇-C21-当归酯(barringtogenol-C21-angelate)、14-去氢印度戟素(14-dehydroagrostistachin)、印度戟碱(agroskerin)、大戟毒素(agrostistachin)、17-羟基大戟毒素(17-hydroxyagrostistachin)、防风草内酯(ovatodiolid)、4，7-氧基环防风草酸(4，7-oxycycloanisomelicacid)、旱地菊萜(baccharinoid)B1、B2、B3和B7、土贝母皂苷(tubeimoside)、防痢鸦胆子醇(bruceanol)A、B和C、抗痢鸦胆子苷C(bruceantinoside C)、鸦胆子苷N和P(yadanzioside N and P)、异去氧地胆草内酯(isodeoxyelephantopin)、白花地胆草内酯A和B(tomenphantopin A and B)、姜花素(coronarin)A、B、C和D、熊果酸(ursolic acid)、24-羟基山楂酸(hyptatic acid A)、泽渥萜((zeorin)、异-德国鸢尾醛(iso-iridogermanal)、变叶美登木醇(maytenfoliol)、香茶菜戊素A(effusantin A)、香茶菜甲素和香茶菜乙素(excisanin A andB)、长管贝壳杉素B(longikaurin B)、黄花香茶菜丙素(sculponeatin C)、拟缺香茶菜萜(kamebaunin)、腺花香茶菜甲素和腺花香茶菜乙素(leukamenin A and B)、13，18-脱氢-6-α-千里光酰氧基查普林(13，18-dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin)、1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪亭(scopoletin)、红豆杉素A和B(taxamairin A and B)、瑞吉罗尔(regenilol)、雷公藤甲素(triptolide)、此外磁麻苷(cymarin)、毒毛旋花甙元(apocymarin)、马兜铃酸(aristolochic acid)、氨基喋呤(anopterin)、羟基氨基喋呤(hydroxyanopterin)、白头翁素(anemonin)、原白头翁素(protoanemonin)、小檗碱(berberine)、氯化切立柏素(cheliburin chloride)、毒芹素(cictoxin)、汉防己碱(sinococuline)、博瑞斯他汀(bombrestatin)A和B、柘树异黄酮A(cudraisoflavone A)、姜黄素(curcumin)、二氢两面针碱(dihydronitidine)、氯化两面针碱(nitidine chloride)、12-β-羟基妊娠双烯-3，20二酮、银杏酚(bilobol)、银杏酚(ginkgol)、银杏酸(ginkgolic acid)、土木香灵(helenalin)、大尾摇碱(indicine)、大尾摇碱-N-氧化物、向阳紫草碱(lasiocarpine)、桦褐孔菌醇(inotodiol)、糖苷1a、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、爵床脂素A和B(justicidin A andB)、拉瑞汀(larreatin)、菲律宾野桐碱(malloterin)、菲律宾野桐色原烷醇(mallotochromanol)、异丁酰基菲律宾野桐色原烷醇(isobutyrylmallotochromanol)、马奎桑苷(maquiroside A)、地钱A(marchantin A)、美登素(maytansine)、莱克瑞欣(lycoridicin)、玛吉汀(margetine)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、鹅掌楸碱(liriodenine)、氧化黄心树宁碱(oxoushinsunine)、马兜铃酸内酰胺-AII(aristolactam-AII)、双小白菊内酯(bisparthenolidine)、北五加皮苷A(periplocoside A)、加拉基诺苷(ghalakinoside)、熊果酸(ursolic acid)、脱氧普梭草素(deoxypsorospermin)、九节木素(psychorubin)、蓖麻毒素A(ricin A)、血根碱(sanguinarine)、蔓芜小麦酸(manwu wheat acid)、甲基珍珠梅种苷(methylsorbifolin)、芸香色烯(sphatheliachromen)、黄钟木素(stizophyllin)、曼松宁(mansonine)、鹊肾树苷(strebloside)、四环吲哚生物碱(akagerine)、二氢乌撒巴任辛(dihydrousambarensine)、羟基乌撒巴林(hydroxyusambarine)、马钱子五胺(strychnopentamine)、马钱子茶碱(strychnophylline)、乌撒巴林(usambarine)、乌撒巴任辛(usambarensine)、小檗碱(berberine)、鹅掌楸碱(liriodenine)、氧化黄心树宁碱(oxoushinsunine)、西瑞香素(daphnoretin)、落叶松脂醇(lariciresinol)、甲氧基落叶松脂醇(methoxylariciresinol)、丁香脂素(syringaresinol)、伞形花内酯(umbelliferon)、阿夫罗摩辛(afromoson)、乙酰基维司米通B(acetylvismione B)、去乙酰基维司米通A(desacetylvismione A)、维司米通A和B(vismione A and B)和含硫氨基酸(诸如半胱氨酸)以及上文所提及的活性剂的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、对映异构体混合物、非对映异构体混合物、代谢物和混合物。

所述活性剂可以单独使用或者以相同或不同浓度组合使用。尤其优选除抗增殖作用外还具有其它特性的活性剂。此外，优选与活性剂他克莫司、紫杉醇和其衍生物、法舒地尔、玻璃粘连蛋白受体拮抗剂、沙立度胺、环孢素A、特麦角脲、麦角乙脲、塞来昔布、右旋离胺酸(R-lys)化合物和其衍生物/类似物以及有效代谢物的组合。尤其优选雷帕霉素与特麦角脲，或雷帕霉素与麦角乙脲，或雷帕霉素与紫杉醇，或雷帕霉素与免疫抑制剂(诸如环孢素A)的组合。

尤其优选雷帕霉素与紫杉醇、紫杉醇衍生物、尤其紫杉醇的亲水性衍生物、埃博霉素、特麦角脲或麦角乙脲的活性剂组合。

优选每平方厘米支架表面含有0.001-10毫克医药活性浓度的活性剂。其它活性剂可以类似浓度包含于相同或其它层中，其中优选将一种或其它活性剂包含于与雷帕霉素不同的层中的情形。

聚合物

如果活性剂或活性剂组合并非直接施用于支架上或支架中，那么除利用适当合成、半合成和/或天然来源的血液相容性物质来血液相容性调节表面外，还可以将生物稳定性和/或生物可降解聚合物或多糖用作载体或基质。

可以提及以下聚合物为常见生物稳定性和仅缓慢生物降解的聚合物：聚丙烯酸和聚丙烯酸酯(诸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯)、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙二胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚碳酸酯氨基甲酸乙酯(polycarbourethane)、聚乙烯酮、聚乙烯卤化物、聚偏乙烯基卤化物(polyvinylidenhalogenides)、聚乙烯醚、聚芳酸乙烯酯、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚烯烃弹性体、聚异丁烯、EPDM胶、聚硅氧、羧甲基壳聚糖、聚对苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造纤维(rayon)、人造纤维三乙酸酯、硝酸纤维素、乙酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚砜、聚醚砜、环氧树脂、ABS树脂、EPDM胶、硅预聚物、聚硅氧(诸如聚硅氧烷)、聚乙烯卤(polyvinylhalogene)和共聚物、纤维素醚、三乙酸纤维素、壳聚糖和壳聚糖衍生物、可聚合油(诸如，亚麻籽油)和这些物质的共聚物和/或混合物。

可以例如使用以下物质作为常用生物可降解或可吸收聚合物：聚戊内酯(polyvalerolactones)、聚-ε-癸内酯(poly-ε-decalactones)、聚丙交酯(polylactides)、聚乙交酯(polyglycolides)、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚物、聚-ε-己内酯(poly-ε-caprolactone)、聚羟基丁酸(polyhydroxybutanoic acid)、聚羟基丁酸酯(polyhydroxybutyrates)、聚羟基戊酸酯(polyhydroxyvalerates)、聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯(polyhydroxybutyrate-co-valerates)、聚(1，4-二噁烷-2，3-二酮)(poly(1，4-dioxane-2，3-diones))、聚(1，3-二噁烷-2-酮)(poly(1，3-dioxane-2-one))、聚-对-二氧杂环己酮(poly-para-dioxanones)、聚酸酐(诸如，聚马来酸酐)、聚羟基甲基丙烯酸酯(polyhydroxymethacrylates)、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylates)、聚己内酯丙烯酸二甲酯(polycaprolactonedimethylacrylates)、聚-β-马来酸、聚己内酯丙烯酸丁酯(polycaprolactonebutyl-acrylates)、多嵌段聚合物(诸如来自寡聚己内酯二醇(oligocaprolactonedioles)和寡聚二氧杂环己酮二醇(oligodioxanonedioles))、聚醚酯多嵌段聚合物(诸如，PEG和聚(对苯二甲酸丁二酯)(poly(butyleneterephtalates)))、聚新戊内酯(polypivotolactones)、聚乙醇酸碳酸三甲酯(polyglycolic acidtrimethyl-carbonates)、聚己内酯-乙交酯(polycaprolactone-glycolides)、聚(g-谷氨酸乙酯)(poly(g-ethylglutamate))、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)(poly(DTH-iminocarbonate))、聚(DTE-共-DT-碳酸酯)(poly(DTE-co-DT-carbonate))、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)(poly(bisphenol-A-iminocarbonate))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚乙醇酸碳酸三甲酯(polyglycolic acid trimethyl-carbonates)、聚碳酸三甲酯(polytrimethylcarbonates)、聚亚氨基碳酸酯(polyiminocarbonates)、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮(poly(N-vinyl)-pyrrolidone)、聚乙烯醇(polyvinylalcoholes)、聚酯酰胺(polyesteramides)、乙醇酸化聚酯(glycolated polyesters)、聚磷酸酯(polyphosphoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、聚[对-羧基苯氧基)丙烷](poly[p-carboxyphenoxy)propane])、聚羟基戊酸(polyhydroxypentanoic acid)、聚氧化乙烯-氧化丙烯(polyethyleneoxide-propyleneoxide)、软质聚氨基甲酸乙酯(softpolyurethanes)、主链中具有氨基酸残基的聚氨基甲酸乙酯、聚醚酯(诸如，聚氧化乙烯(polyethyleneoxide))、聚烯烃草酸酯(polyalkeneoxalate)、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、胶原蛋白、蛋白质基聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白、经修饰玉米蛋白、聚羟基烷酸酯(polyhydroxyalkanoates)、果胶酸、光化酸(actinic acid)、经修饰和未经修饰的纤维蛋白和酪蛋白、硫酸羧甲基酯、白蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β-环糊精、与PEG和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶(gummi arabicum)、琼脂、明胶、胶原蛋白、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺、脂质和类脂体、具有低度交联的可聚合油、上文所提及的物质的修饰和共聚物和/或混合物。

作为雷帕霉素载体的优选聚合物或用于并入雷帕霉素的聚合物为聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚原酸酯、乙醇酸化聚酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β-环糊精、亲水性交联糊精、藻酸酯、磷脂、卡波姆(carbomer)、交联肽和蛋白质、聚硅氧、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PEG与PPG的共聚物、胶原蛋白、可聚合油和蜡以及其混合物和共聚物。

此外，优选聚酯、聚丙交酯以及二醇与酯或二醇与丙交酯的共聚物。举例来说，将乙烷-1，2-二醇、丙烷-1，3-二醇或丁烷-1，4-二醇用作二醇。

根据本发明，尤其将聚酯用于聚合物层。优选聚酯族群中的所述聚合物，其具有以下重复单元：

在所示重复单元中，R、R′、R″和R″′表示具有1到5个碳原子的烷基残基，尤其甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基或环戊基，且优选甲基或乙基。Y表示1到9的整数，并且X表示聚合度。尤其优选以下具有所示重复单元的聚合物：

应提及以下物质作为可吸收聚合物Resomer的其它代表：具有通式-(C₆H₈O₄)_n-的聚(L-丙交酯)，诸如L 210、L 210 S、L 207 S、L 209 S；具有通式-(C₆H₈O₄)_n-的聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)，诸如LR 706、LR 708、L 214 S、LR 704；具有-[(C₆H₈O₄)_x-(C₄H₆O₃)_y]_n-的聚(L-丙交酯-共-碳酸三甲酯)，诸如LT 706；具有通式-[(C₆H₈O₄)_x-(C₄H₄O₄)_y]_n-的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，诸如LG 824、LG 857；具有通式-[(C₆H₈O₄)_x-(C₆H₁₀O₂)_y]_n-的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)，诸如LC 703；具有通式-[(C₆H₈O₄)_x-(C₄H₄O₄)_y]_n-的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，诸如RG 509 S、RG 502 H、RG 503 H、RG 504 H、RG 502、RG 503、RG 504；具有通式-(C₆H₈O₄)_n-的聚(D，L-丙交酯)，诸如R 202S、R 202 H、R 203 S和R 203 H。Resomer203 S表示特别优选的聚合物ResomerR 203的从聚合物。名称Resomer表示来自BoehringerIngelheim公司的高科技产品。

事实上，尤其优选在本发明中使用可吸收聚合物。此外，优选丙醇酸(聚丙交酯)均聚物以及由丙醇酸和乙醇酸制备的聚合物。

意外地是，已发现，使用resomer、聚丙交酯、结构A或A1的聚合物、结构B或B1的聚合物以及丙醇酸与乙醇酸的共聚物(PLGA)来实现雷帕霉素的洗脱，这对于愈合极为有益。如可以从洗脱图看出，在最初几周内进行活性剂的连续稳定增加的洗脱，随后洗脱图变陡并且雷帕霉素的洗脱较为迅速地发生。这一事实极为有益。在脉管扩张后的第一个阶段，洗脱出连续增加的少量雷帕霉素，这引起对过调节发炎反应的适度抑制，但并不抑制此必须反应。随后，在决定性的最初几周后，通过较为迅速地洗脱额外量的雷帕霉素来减小任何增加的增殖反应以及仍存在的发炎参数。

雷帕霉素和PVA

因此，本发明的有益实施例为涂布雷帕霉素的支架，其在支架表面具有纯雷帕霉素活性剂层，所述活性剂层经生物可吸收聚合物的保护层且优选Resomer、聚乙烯醇(PVA)、聚丙交酯、结构A1的聚合物、结构A2的聚合物以及丙醇酸与乙醇酸的共聚物(PLGA)或上文所提及的聚合物的混合物的保护层覆盖。生物可吸收聚合物的其它实例将于下文中提及。顶涂层的特性决定下层雷帕霉素的洗脱并且实质上还负责所涂布的支架的稳定性以及保存期。因此，可以临时改变洗脱的开始，而洗脱本身则激烈加速，以致在较短时间内洗脱出较多雷帕霉素。举例来说，在使用聚乙烯醇作为保护层时，三天后完全洗脱出雷帕霉素。将雷帕霉素添加到顶涂层中能实现甚至更高的剂量。

优选通过生物可吸收(即生物可降解)聚合物层完全覆盖纯雷帕霉素层。

在另一优选实施例中，血液相容性涂层可以直接在支架表面上且在纯雷帕霉素活性剂层之下。可以使用本文所提及的物质作为血液相容性物质，其中优选下文所提及的通式Ia或Ib的肝素衍生物或壳聚糖衍生物以及下文所述的含有超过95％糖单元N-酰基葡糖胺和糖醛酸(优选葡糖醛酸和艾杜糖醛酸)或N-酰基半乳糖胺和糖醛酸的寡糖和多糖。因此，优选实施例为具有优选共价结合的血液相容性涂层和纯雷帕霉素层的支架，其中所述雷帕霉素层上具有外部生物可降解保护层。

在另一优选实施例中，支架具有纯雷帕霉素层，其上施用有生物可降解层，其中另一雷帕霉素活性剂层施用于此生物可吸收层上，而所述另一雷帕霉素活性剂层又具有生物可降解层。因此，优选具有交替连续雷帕霉素层和生物可吸收层的支架，其中可能介于3到10层。通常，优选将保护层作为外部层，其中所述外部层还可以为雷帕霉素层。对于生物可吸收层来说，可以使用相同生物可吸收聚合物；或对于产生单层的迅速不同的降解来说，还可以使用不同生物可吸收聚合物，其中当降解速率从外部到最内层或从最内层到外部层增加时，优选所述情形。另外，在多层系统中，可以使用血液相容性下层，其优选共价结合于支架表面。

而且，还优选经涂布的导管球囊，其具有纯雷帕霉素活性剂层和相邻生物可降解聚合物保护层。对于导管球囊，优选两层系统。

在另一实施例中，使用造影剂或造影剂类似物(类造影剂物质)而非生物可吸收聚合物。可以使用下文提及的化合物作为造影剂。

因此，优选具有纯雷帕霉素层和相邻造影剂层的导管球囊或支架。

此外，支架还可以具有交替的雷帕霉素层、造影剂层次序，并且视情况支架可以具有血液相容性层，其优选共价结合于具有本文所提及的血液相容性物质的支架表面。

优选以喷雾方法将雷帕霉素层和造影剂层或生物可吸收聚合物层施用于支架或导管球囊，其中所述导管球囊可以扩张以及压缩状态涂布。

支架上的此类两层系统或多层系统或者导管球囊上的此类两层系统可以通过以下方式制造：利用含雷帕霉素溶液喷雾优选地未经涂布或经血液相容性层涂布的支架表面或者优选未经涂布的导管球囊表面，且优选在干燥后利用聚合物保护层于极性溶剂中的溶液喷雾上述制备的活性剂层，所述极性溶剂的含水量小于50体积％、优选小于40体积％且尤其优选小于30体积％。

尤其针对亲水性聚合物保护层的聚合物的适当溶剂为亲水性溶剂，且优选丙酮、丁酮、戊酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇以及上文所提及的溶剂的混合物，其含水量为1体积％到50体积％、优选5体积％到40体积％且特别优选10体积％到30体积％。

就雷帕霉素稳定性和洗脱动力学来说，由此制造的涂层系统优于已知涂层系统。

雷帕霉素和聚砜

使用聚砜具有确定的益处，这是因为聚砜本身具有极佳的血液相容性特性且另外具有生物稳定性，即存在持久的支架表面涂层，所述涂层为生物相容性的并且无法生物降解，且还可以充当雷帕霉素的活性剂载体。

聚砜具有确定的益处，还因为其不会产生晚期血栓形成的风险，而这种风险是其它涂层系统可能具有的，以致涂布聚合物的药物洗脱支架在过去曾具有多个负面报导。

相反地，利用在将支架植入患者体内后不降解或仅极慢降解的聚砜作为生物稳定性涂层的不利之处在于，其无法洗脱雷帕霉素达到足够的程度。为保证充分洗脱雷帕霉素，根据本发明，将一定含量的亲水性或甲醇可膨胀聚合物添加到聚砜中。

通过混合亲水性聚合物，可以实现针对雷帕霉素或其与其它优选活性剂的组合的目标应用的不同方法。当将0.1％到1％浓度的亲水性聚合物分散于小孔形式的聚砜基质中时，聚砜的渗透性会随亲水性聚合物的含量的增加而增加，以致在临界浓度后，也会形成达到表面的通道。形成通道的临界浓度取决于以总涂层重量或聚砜和亲水性聚合物的重量计3重量％到8重量％的亲水性聚合物。

如果由此涂布的支架处于脉管中，那么其会与诸如体液等水性介质接触，并且亲水性活性剂会吸收液体。由此，在通道和活性剂储集器中形成过压，以致所述亲水性活性剂的洗脱以目标对准脉管壁“注射”且“注射”到脉管壁中的形式发生。此外，非膨胀性基质还可以含有雷帕霉素或另一优选活性剂或者雷帕霉素与另一活性剂的组合，并且由此促进长期的对愈合过程的调控。

下文给出亲水性聚合物的实例且其为所属领域技术人员众所周知。在本文中，所述聚合物称为亲水性聚合物，其溶解于甲醇或至少能在甲醇中膨胀。可膨胀意指聚合物将甲醇吸收到聚合物框架中由此使聚合物材料的体积增加的能力。

为了能由聚砜产生适当的雷帕霉素洗脱动力学，将聚砜以甲醇可膨胀聚合物的0.1重量％到50重量％、优选1.0重量％到30重量％且尤其优选5重量％到20重量％添加。一般来说，聚砜涂层中通道形成的倾向随着亲水性或甲醇可膨胀聚合物的含量增加而增加。

适当甲醇可膨胀聚合物列于下文中。适当实例为以下混合物：

-具有2重量％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的聚砜；

-具有11重量％甘油的聚砜；

-具有8重量％聚乙二醇的聚砜；

-具有6重量％聚乙烯醇的聚砜；

-具有5重量％聚羟基乙基甲基丙烯酸酯的聚砜；

-具有7重量％聚丙烯酰胺的聚砜；

-具有4重量％聚丙交酯的聚砜；

-具有9重量％聚酯酰胺的聚砜；

-具有1重量％硫酸软骨素的聚砜；

-具有8重量％聚羟基丁酸酯的聚砜。

在聚砜涂层中植入用于洗脱雷帕霉素的支架裂缝和通道后，甲醇可膨胀聚合物形成，且因此尽管具有生物稳定性聚砜涂层，仍在支架植入后引起适当的雷帕霉素洗脱速率。用于生物稳定性涂层的适当聚砜将于下文中较为详细地论述。

根据本发明的支架是通过以下方式制造：提供优选地未经涂布的支架，所述支架可以利用聚砜和雷帕霉素以及甲醇可膨胀或亲水性聚合物于适当溶剂(二氯甲烷、乙酸甲酯、三氯乙烯∶二氯甲烷1∶1(v/v)、氯仿、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、丙酮、THF、乙酸乙酯等)中的溶液喷雾。喷雾过程可以连续进行或在喷雾步骤间夹杂干燥步骤依次进行，或涂层还可以利用浸渍法、刷涂法或等离子体法施用。

在本实施例中，优选使用聚砜与亲水性聚合物的组合，所述亲水性聚合物可溶解于与聚砜相同的有机溶剂中。因此，所属领域技术人员能通过确定所选聚砜(适当且也为优选的聚砜将于下文中较为详细地描述)的溶解行为且随后检查所选共聚物是否具有类似的溶解特性容易地确定适当的聚砜共聚物。当每单位体积溶剂(例如，每1毫升)所溶解的聚砜量K与每相同单位体积溶剂(例如1毫升)所溶解的共聚物的量J满足0.5K＜J＜2K时，将溶解特性视为类似的。

适当亲水性或甲醇可膨胀聚合物的实例选自包含以下物质或由以下物质组成的族群：聚乙烯吡咯烷酮、聚丙交酯、果胶、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、聚丙烯酰胺、聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚丙醇酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1，4-二恶烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二恶烷-2-酮)、聚-对-二氧杂环己酮、聚酸酐(诸如，聚马来酸酐)、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯丙烯酸二甲酯、聚-β-马来酸、聚己内酯丙烯酸丁基酯、多嵌段聚合物(诸如来自寡聚己内酯二醇和寡聚二氧杂环己酮二醇)、聚醚酯多嵌段聚合物(诸如，PEG和聚(对苯二甲酸丁二酯))、聚新戊内酯、聚乙醇酸碳酸三甲酯、聚己内酯-乙交酯、聚-g-谷氨酸乙酯、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸碳酸三甲酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇酸化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[对-羧基苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚酸酐、聚氧化乙烯-氧化丙烯、软质聚氨基甲酸乙酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨基甲酸乙酯、聚醚酯、聚氧化乙烯、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、脂质、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、胶原蛋白、蛋白质基聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白、经修饰玉米蛋白、聚羟基烷酸酯、果胶酸、光化酸、经修饰和未经修饰的纤维蛋白和酪蛋白、硫酸羧甲基酯、白蛋白、透明质酸、壳聚糖和其衍生物、硫酸软骨素、葡聚糖、β-环糊精、与PEG和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、琼脂、明胶、胶原蛋白、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺、脂质、磷脂、上文所提及的物质的修饰和共聚物以及混合物。

尤其优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙交酯和聚乙交酯以及其共聚物。优选使用氯仿、二氯甲烷(dichloromethane和methylenechloride)、丙酮和乙酸甲酯作为溶剂，其中尤其优选氯仿。涂层溶液(优选喷雾溶液)中雷帕霉素的含量以总涂层重量计介于60重量％与10重量％之间、优选介于50重量％与20重量％之间、尤其优选介于40重量％与30重量％之间。

另外，优选使用无水(即，干燥)溶剂或含水量低于2体积％、优选低于1体积％且尤其优选低于0.2体积％的溶剂。此外，已发现在排除光的条件下执行涂布对于防止雷帕霉素分解极为有益，并且也有益于良好控制涂层中活性雷帕霉素的量。另外，在干燥(即，无水)环境中执行涂布以及使用诸如氮气或氩气等惰性气体代替空气作为载气是有益的。因此，本发明还涉及根据上文所提及的条件涂布的经涂布支架。

雷帕霉素和PLGA

另一优选实施例为用于支架上的雷帕霉素的聚合PLGA载体。PLGA是指聚丙交酯与聚乙醇酸(聚乙交酯)的嵌段共聚物，其具有以下通式：

其中

x表示丙醇酸单元的数量且y表示乙醇酸单元的数量。

为制造此涂层，将雷帕霉素和PLGA溶解于适当溶剂(氯仿、甲醇、丙酮、THF、乙酸乙酯等)中，且将其喷于优选地未经涂布的支架表面上。

支架表面还可以具有优先共价结合的血液相容性层，而非使用优选地未经涂布的支架表面，在所述血液相容性层上施用雷帕霉素-PLGA混合物。

借助此实施例，能以特定且极为简单的方式实现雷帕霉素向目标位点的投与，其中雷帕霉素可以对准目标且剂量控制的方式起效。如开始时所描述，重要的是所使用的活性剂不会遏制发炎反应，这对于创伤愈合过程极为重要，特别是因为伴随发炎反应的抑制，启始愈合过程的必需条件也受到抑制。而且，这对于有可能减少针对植入的发炎过程极其重要。此基本要求可以通过此涂层形式得到完美地解决。作为发炎抑制剂和免疫抑制剂的雷帕霉素与这些过程相互作用，但不会抑制这些过程。

在进行发炎过程的此类适度调控后，所洗脱的雷帕霉素剂量持续增加，直到聚合物完全降解。这将由图4的洗脱图阐明。在所述图中可以看到两条斜线，其中第一阶段具有比第二阶段少的洗脱量。随着第二阶段雷帕霉素洗脱量的增加，应考虑下一个预防再狭窄的重要方面。一方面，组织中有可能仍存有发炎区，另一方面，相排斥的现雷帕霉素的抗增殖作用因调控创伤区中平滑肌细胞的增殖而变得重要。理想情况是，内腔部位上的支架表面应由一层内皮细胞覆盖。然而，平滑肌细胞的增殖活性增加不允许此类层并且通过形成纤维化组织覆盖所述支架。最终，这导致疾病复发。加速的雷帕霉素洗脱能调控平滑肌细胞的增殖活性，并且使其降低到创伤闭合的正常且必需的程度。

如果如上文所提及的支架表面另外具有共价结合的血液相容性层，那么其另外保证，在植入后接下来的数周内缓慢降解PLGA的过程中，凝血系统不会将暴露区域检测为异物表面。因此，提供一种抗血栓形成表面，其使支架表面完全掩蔽。

到目前为止，只有利用PLGA系统作为雷帕霉素的聚合物载体才可以获得所述图4中所示的不常见但特别有益的洗脱动力学，而图5中绘示正常洗脱动力学，且其出现于其它载体系统、尤其生物稳定性载体系统中。

通过将PLGA且优选PLGA(50/50)连同雷帕霉素溶解于适当极性溶剂(诸如，二氯甲烷、乙酸甲酯、三氯乙烯∶二氯甲烷1∶1(v/v)、氯仿、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、丙酮、THF、乙酸乙酯等)中，且利用所述溶液喷雾优选地未经涂布或经血液相容性地涂布的支架表面，获得根据本发明的PLGA-雷帕霉素涂层。喷雾过程可以连续进行或在喷雾步骤间夹杂干燥步骤依次进行，或涂层还可以利用浸渍法、刷涂法或等离子体法施用。

涂层溶液(优选喷雾溶液)中雷帕霉素的含量以总涂层重量计介于60重量％与10重量％之间、优选介于50重量％与20重量％之间、尤其优选介于40重量％与30重量％之间。

另外，优选使用无水(即，干燥)溶剂或含水量低于2体积％、优选低于1体积％且尤其优选低于0.2体积％的溶剂。此外，已发现在排除光的条件下执行涂布对于防止雷帕霉素分解极为有益，并且也有益于良好控制涂层中活性雷帕霉素的量。另外，在干燥(即，无水)环境中执行涂布以及使用诸如氮气或氩气等惰性气体代替空气作为载气是有益的。因此，本发明还涉及根据上文所提及的条件涂布的经涂布支架。

球囊涂层

另一优选实施例为具有雷帕霉素的球囊导管涂层。

在PTCA过程中，必要时，在导管末端借助可扩张球囊将缩窄的部位扩大超过2倍，历时1-3分钟较短时间。脉管壁需过度扩张以消除狭窄。由所述程序在脉管壁中产生一直延伸到外膜的微裂缝。在移出导管后，仅存留受损的脉管，以致依据由扩张持续时间、扩张重复和扩张等级所引起的所蒙受损伤的级别，需要执行或多或少的高级愈合过程。这可以从PTCA后较高的再堵塞比率看出。然而，与支架相比，利用PTCA具有益处，不仅因为以此方式，在治疗程序后生物体内不存在异物作为额外应力或诸如再狭窄等后效应(after-effect)的引发剂。

此时雷帕霉素也因其广泛的作用机制而极其适合。然而，需保证在PTCA期间，亲水性活性剂在扩张期间不会损失或过早地起泡。

因此，存在一种方法，其中可以将雷帕霉素或与其它活性剂的组合施用于球囊，且目标活性剂的量能够在长达数分钟的接触时间期间被脉管壁吸收。

因此，将雷帕霉素溶解于适当有机溶剂中且借助于喷雾或吸液方法施用于球囊。此外，将佐剂添加到雷帕霉素溶液中，其保证导管的可视性或充当所谓的转运介体并促进活性剂吸收到细胞中。所述佐剂包含血管扩张剂，其包含内源性物质，诸如激肽，例如缓激肽(bradykinin)、胰激肽(kallidin)、组胺或NOS合成酶(其由L-精氨酸释放扩张血管的NO)。可以协同地使用草本来源的物质(诸如银杏叶(gingko biloba)提取物)、DMSO、呫吨酮(xanthone)、类黄酮(flavonoid)、类萜(terpenoid)、草本和动物染料、食品着色剂、NO释放物质(诸如，季戊四醇四硝酸酯(PETN))、造影剂和同样属于这些佐剂的造影剂类似物等作为活性剂。欲提及的其它物质为2-吡咯烷酮、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯和其乙酰化衍生物、邻苯二甲酸二丁酯、苯甲酸苯甲酯、二乙醇胺、邻苯二甲酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯、三醋酸甘油酯等。

尤其优选DMSO、含碘造影剂、PETN、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯和其乙酰化衍生物、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯、三醋酸甘油酯和苯甲酸苯甲酯。

依据导管的目标位点，需要聚合物基质。由此，需防止纯活性剂的过早起泡。可以使用下文所列的生物稳定性和生物可降解聚合物。尤其优选聚砜、聚氨基甲酸乙酯、聚丙交酯和乙交酯以及其共聚物。

血液相容性涂层

另外，支架表面可以具有抗血栓形成或惰性或者生物相容性表面，其保证在活性剂的影响减小且基质降解时，现有异物表面不会发生在长时间内还会引起血管的再堵塞的反应。直接覆盖于支架上的血液相容性层优选包含以下物质：天然来源的肝素以及分子量在五糖(其负责抗血栓作用)一直到市售肝素的标准分子量的范围内的具有不同硫酸化程度和酰化程度的合成制备的衍生物；硫酸乙酰肝素和其衍生物；红细胞糖萼(erythrocytic glycocalix)的寡糖和多糖，由于与磷脂酰胆碱相反，存在血液与红细胞表面的实际接触，所以这些寡糖和多糖完全代表红细胞的抗血栓形成表面；寡糖、多糖；完全脱硫且N-再乙酰化肝素；脱硫且N-再乙酰化肝素；N-羧甲基化和/或部分N-乙酰化壳聚糖、聚丙烯酸；聚乙烯吡咯烷酮；和聚乙二醇，和/或这些物质的混合物。这些具有血液相容性涂层的支架是通过以下方式制造：提供常用的未经涂布的支架且涂覆优选地共价血液相容性层，其在药物洗脱后且由此在减小活性剂影响和基质降解后持久地掩蔽植入物表面。因此，也将所述血液相容性涂层直接施用于支架表面。

由此，本发明的优选实施例涉及一种任何材料的支架，其表面因涂覆血细胞、内皮细胞(esothelial cell)或间皮细胞的糖萼组分而得以掩蔽。糖萼为例如血细胞、内皮细胞或间皮细胞的外层，因此这些细胞是血液可接受的(血液相容性)。所述血细胞、内皮细胞和/或间皮细胞的外层(糖萼)的组分优选从细胞表面酶促分离，从细胞分离，并且用作支架的涂层材料。所述糖萼组分尤其包含寡糖、多糖以及糖蛋白、糖脂和蛋白聚糖的脂质部分，以及血型糖蛋白、鞘糖脂、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素。分离和使用这些物质作为涂层材料的方法详细描述于Hemoteq GmbH公司的创始人Michael Hoffmann博士和化学硕士Roland Horres的欧洲专利EP 1 152 778 B1中。当在hemoparin的情况下时，实现共价结合(参看实例中的实例9、14)。

其它优选的实施例具有血液相容性最下层涂层，其直接施用于脱硫且N-再乙酰化肝素和/或N-羧甲基化和/或部分N-乙酰化壳聚糖的支架表面上。已在若干项研究中证实，这些化合物以及糖萼组分本身能用作极好的血液相容性涂层，并且在已将相邻活性剂和/或载体层去除或生物降解后，其使支架表面血液可接受。此类用于支架表面涂层的特别优选的材料揭露于Hemoteq AG公司的欧洲专利EP 1 501 565 B1中。向这个血液相容性下层上涂覆一个或多个活性剂层和/或无活性剂或含活性剂的载体或聚合物层。

这些肝素衍生物或壳聚糖衍生物为具有通式Ia的多糖：

以及结构与通式Ib极为相似的多糖：

根据式Ia的多糖具有2千道尔顿(kD)到400千道尔顿、优选5千道尔顿到150千道尔顿、更优选10千道尔顿到100千道尔顿且尤其优选30千道尔顿到80千道尔顿的分子量。根据式Ib的多糖具有2千道尔顿到15千道尔顿、优选4千道尔顿到13千道尔顿、更优选6千道尔顿到12千道尔顿且尤其优选8千道尔顿到11千道尔顿的分子量。变量n为在4到1,050范围内的整数。n优选为9到400、更优选14到260的整数且尤其优选介于19与210之间的整数。

通式Ia和Ib都表示二糖，其应视为根据本发明的多糖的基本单元且通过将所述基本单元彼此连接n次，将形成多糖。所述包含两个糖分子的基本单元不打算表明通式Ia和Ib仅涉及具有偶数个糖分子的多糖。当然，通式Ia和通式Ib还包含具有奇数个糖单元的多糖。羟基是作为寡糖或多糖的末端基团存在。

基团Y和Z彼此独立地表示以下酰基或羧基烷基化学基团：

-CHO、-COCH₃、-COC₂H₅、-COC₃H₇、-COC₄H₉、-COC₅H₁₁、-COCH(CH₃)₂、-COCH₂CH(CH₃)₂、-COCH(CH₃)C₂H₅、-COC(CH₃)₃、-CH₂COO^-、-C₂H₄COO^-、-C₃H₆COO^-、-C₄H₈COO^-。

优选酰基-COCH₃、-COC₂H₅、-COC₃H₇和羧基烷基-CH₂COO^-、-C₂H₄COO^-、-C₃H₆COO^-。更优选乙酰基和丙酰基以及羧甲基和羧乙基。尤其优选乙酰基和羧甲基。

此外，优选基团Y表示酰基且基团Z表示羧基烷基。更优选Y为基团-COCH₃、-COC₂H₅或-COC₃H₇，且尤其-COCH₃的情形。此外，更优选Z为羧乙基或羧甲基的情形，其中尤其优选羧甲基。

通式Ia所示的二糖基本单元分别包含取代基Y和另一基团Z。这就阐明，根据本发明的多糖包含两个不同基团，即Y和Z。在本文中重点指出，通式Ia应不仅包含含有呈严格交替次序的基团Y和Z的多糖，其是通过将二糖基本单元一个接一个得到；而且还包含在氨基处载有呈完全随机次序的基团Y和Z的多糖。此外，通式Ia还应包含含有不同数量基团Y和Z的所述多糖。Y基团的数量与X基团的数量的比率可以介于70％∶30％之间、优选介于60％∶40％之间且尤其优选介于45％∶55％之间。尤其优选仅以随机分布在实质上半数氨基上载有Y残基且在另外半数氨基上载有Z残基的通式Ia的多糖。术语“实质上半数”在大多数适用情况下精确地意指50％，但还应包含45％到55％以及尤其48％到52％的范围。

优选通式Ia的化合物，其中基团Y和Z表示下述：

Y＝-CHO    且Z＝-C₂H₄COO^-；

Y＝-CHO    且Z＝-CH₂COO^-；

Y＝-COCH₃  且Z＝-C₂H₄COO^-；

Y＝-COCH₃  且Z＝-CH₂COO^-；

Y＝-COC₂H₅    且Z＝-C₂H₄COO^-；

Y＝-COC₂H₅    且Z＝-CH₂COO^-。

尤其优选通式Ia的化合物，其中基团Y和Z表示下述：

Y＝-CHO且Z＝-C₂H₄COO^-；

Y＝-COCH₃且Z＝-CH₂COO^-。

优选通式Ib的化合物，其中Y为以下基团中的一个：-CHO、-COCH₃、-COC₂H₅或-COC₃H₇。更优选基团-CHO、-COCH₃、-COC₂H₅且尤其优选基团-COCH₃。

通式Ib的化合物只含有少量游离氨基。由于利用茚三酮反应无法再检测到游离氨基，所以归因于此测试的敏感性，可以断定所有-NH-Y基团中有小于2％、优选小于1％且尤其优选小于0.5％是以游离氨基形式存在，即，Y表示氢的-NH-Y基团在较低百分含量范围之内。

由于通式Ia和Ib的多糖含有羧酸酯基和氨基，所以通式Ia和Ib还涵盖相应多糖的碱金属以及碱土金属盐。可以提及碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐；或碱土金属盐，如镁盐或钙盐。此外，可以利用氨、伯胺、仲胺、叔胺和季胺、吡啶和吡啶衍生物形成铵盐，优选烷基铵盐和吡锭盐。与多糖形成盐的碱为无机碱和有机碱，如NaOH、KOH、LiOH、CaCO₃、Fe(OH)₃、NH₄OH、四烷基氢氧化铵和类似化合物。

可以由肝素或硫酸乙酰肝素，通过首先使多糖实质上完全脱硫且随后实质上完全N-酰基化来制备根据本发明通式Ib的化合物。术语“实质上完全脱硫”是指脱硫程度高于90％，优选高于95％且尤其优选高于98％。可以根据所谓的检测游离氨基的茚三酮测试确定脱硫程度。脱硫反应发生到利用二甲基亚甲基蓝(dimethylmethylene blue，DMMB)无法获得颜色反应的程度。所述颜色测试适于检测硫酸化多糖，但技术文献中未记载其检测极限。可以例如通过在溶剂混合物中高温分解吡锭盐来进行脱硫。经证实，DMSO、1，4-二恶烷和甲醇的混合物尤其有用。

硫酸乙酰肝素以及肝素是经由整体水解脱硫且随后再酰化。此后，通过¹³C-NMR测定每个二糖单元硫酸酯基(S/D)的数量。下表1展现有关肝素和脱硫再乙酰化肝素(Ac-肝素)的实例的这些结果。

表1：如通过¹³C-NMR测量值所测定的关于肝素和Ac-肝素实例的每个二糖单元的官能团分布。

	2-S	6-	3-S	NS	N-A	NH2	S/D
								肝素	0.6	0.	0.0	0.9	0.0	0.	2.47
Ac-肝	0.0	0	0	0	1.0	-	0.03

2-S、3-S、6-S：2、3或6位中的硫酸酯基

NS：氨基上的硫酸酯基

N-Ac：氨基上的乙酰基

NH₂：游离氨基

S/D：每个二糖单元的硫酸酯基

与在肝素情况下每个二糖单元约2.5个硫酸酯基相比，可再现地获得在Ac-肝素的情况下每个二糖单元约0.03个硫酸酯基(S/D)的硫酸酯含量。

这些通式Ia和Ib的化合物具有每个二糖单元小于0.2、优选小于0.07、更优选小于0.05的硫酸酯基含量且尤其优选每个二糖单元小于0.03的硫酸酯基含量。

实质上完全N-酰基化是指高于94％、优选高于97％且尤其优选高于98％的N-酰基化程度。执行酰基化反应，直到利用茚三酮反应检测游离氨基，不再获得颜色反应。优选将羧酸氯化物、羧酸溴化物或羧酸酐用作酰基化试剂。举例来说，乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、乙酸氯化物、丙酸氯化物或丁酸氯化物适于合成根据本发明的化合物。羧酸酐尤其适于作为酰基化试剂。

此外，本发明揭露用于表面的血液相容性涂层的寡糖和/或多糖。优选在上文所提及的分子量极限范围内的多糖。所使用的寡糖和/或多糖的一个明显特征为，其含有大量糖单元N-酰基葡糖胺或N-酰基半乳糖胺。这意谓着40％到60％、优选45％到55％且尤其优选48％到52％的糖单元为N-酰基葡糖胺或N-酰基半乳糖胺，并且实质上剩余糖单元各自具有羧基。因此，通常超过95％、优选超过98％的寡糖和/或多糖是由仅两个糖单元组成，一个糖单元载有羧基且另一个载有N-酰基。

寡糖和/或多糖的一个糖单元为N-酰基葡糖胺或N-酰基半乳糖胺，优选N-乙酰基葡糖胺或N-乙酰基半乳糖胺，并且另一个为糖醛酸，优选葡糖醛酸和艾杜糖醛酸。

优选实质上由糖葡糖胺或半乳糖胺组成的寡糖和/或多糖，所述糖单元中实质上半数载有N-酰基、优选N-乙酰基，且其余半数葡糖胺单元载有经由氨基直接键接或经由一个或多个亚甲基键接的羧基。这些键接到氨基的羧酸基团优选为羧甲基或羧乙基。此外，优选寡糖和/或多糖，其中所述寡糖和/或多糖中实质上半数(即，48％到52％、优选49％到51％且尤其优选49.5％到50.5％)是由N-酰基葡糖胺或N-酰基半乳糖胺、优选N-乙酰基葡糖胺或N-乙酰基半乳糖胺组成，且其实质上其余半数是由糖醛酸、优选葡糖醛酸和艾杜糖醛酸组成。尤其优选展现实质上交替的两个糖单元次序(尽管在交替的连接处存在统计学误差)的寡糖和/或多糖。连接异常的比率应低于1％、优选0.1％。

意外地是，据证实，尤其实质上脱硫且实质上N-酰基化肝素以及部分N-羧烷基化且N-酰基化壳聚糖和脱硫且实质上N-酰基化硫酸皮肤素、硫酸软骨素和透明质酸(其链长缩短)尤其适于根据本发明使用。尤其N-乙酰基化肝素和部分N-羧甲基化以及N-乙酰基化壳聚糖适于血液相容性涂层。

由术语“实质上”界定的脱硫程度和酰基化程度已在上文较多地定义。术语“实质上”意欲阐明须考虑统计学偏差。实质上交替的糖单元次序意指，通常两个相同糖单元不彼此键接，但不完全排除所述连接异常。相应地，“实质上半数”意指近50％，但允许略微地变动，因为尤其利用生物合成产生的大分子无法达到最适当的情况，并且当酶没有完全作用时，通常须考虑某些偏差且催化经常涉及某些误差率。然而，在天然肝素的情况下，存在严格交替次序的N-乙酰基葡糖胺和糖醛酸单元。

此外，揭露一种意欲直接血液接触的血液相容性涂布表面的方法。在所述方法中，提供天然和/或人工表面，并且将上述寡糖和/或多糖固定于所述表面上。

可以借助于寡糖和/或多糖的疏水相互作用、范德华力(van der Waals′force)、静电相互作用、氢桥、离子相互作用、交联和/或通过与表面共价键接来实现寡糖和/或多糖于所述表面上的固定。优选寡糖和/或多糖的共价键联，更优选个别点的共价键联(侧基键接)且尤其优选端点的共价键联(端基键接)。

应了解，在“实质上剩余糖结构单元”情况下，93％的剩余糖结构单元、优选96％且尤其优选98％的剩余60％到40％糖结构单元具有羧基。

因此，优选具有上文所提及的肝素衍生物、壳聚糖衍生物和/或寡肽或多肽的血液相容性层作为最下层的支架。在所述层上存在雷帕霉素作为纯活性剂层和/或以载体物质基质中的包埋形式存在。

作为雷帕霉素的生物稳定性聚合物载体的聚砜

意外地是，据悉，对于优选与血液持久接触的支架涂层来说，聚砜、聚醚砜和/或聚苯基砜和其衍生物为雷帕霉素的极其适当的生物相容性和血液相容性载体。

优选热塑性聚砜是由双酚A和4，4′-二氯苯基砜经由聚缩合反应合成(参看下式(II))：

聚[氧基-1，4-亚苯基-磺酰基-1，4-亚苯基-氧基-(4，4′-亚异丙基二亚苯基)]。

适用于根据本发明的涂层的聚砜具有以下根据式(I)的通用结构：

其中

n表示聚合度，其在n＝10到n＝10,000的范围内，优选在n＝20到n＝3,000的范围内，更优选在n＝40到n＝1,000的范围内，更优选在n＝60到n＝500的范围内，更优选在n＝80到n＝250的范围内且尤其优选在n＝100到n＝200的范围内。

另外，优选n在使得聚合物的重量平均为60,000-120,000克/摩尔、优选70,000到99,000克/摩尔、更优选80,000-97,000克/摩尔、更优选84,000-95,000克/摩尔且尤其优选86,000-93,000克/摩尔的范围内的情形。

此外，优选n在使得聚合物的数量平均在20,000-70,000克/摩尔、优选30,000-65,000克/摩尔、更优选32,000-60,000、更优选35,000-59,000且尤其优选45,000-58,000克/摩尔的范围内的情形。

y和z为在1到10范围内的整数，且R和R′彼此独立地意指具有1到12个碳原子的亚烷基、具有6到20个碳原子的芳香族基团、具有2到10个碳原子的杂芳香族基团、具有3到15个碳原子的亚环烷基、具有6到20个碳原子的亚烷基亚芳基、具有6到20个碳原子的亚芳基亚烷基、具有1到12个碳原子的亚烷基氧基、具有6到20个碳原子的亚芳基氧基、具有6到20个碳原子的亚杂芳基氧基、具有3到15个碳原子亚环烷基氧基、具有6到20个碳原子的亚烷基亚芳基氧基或具有6到20个碳原子的亚芳基亚烷基氧基。上文所提及的基团可以具有其它取代基，尤其通过下文“经取代”聚砜所述的取代基。

基团R和R’的实例为-R¹-、-R²-、-R³-、-R⁴-、-R⁵-、-R⁶-、-R¹-R²-、-R³-R⁴-、-R⁵-R⁶-、-R¹-R²-R³-、-R⁴-R⁵-R⁶-、-R¹-R²-R³-R⁴-、-R¹-R²-R³-R⁴-R⁵-以及-R¹-R²-R³-R⁴-R⁵-R⁶-。

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶彼此独立地表示以下基团：

-CH₂-、-C₂H₄-、-CH(OH)-、-CH(SH)-、-CH(NH₂)-、-CH(OCH₃)-、-C(OCH₃)₂-、-CH(SCH₃)-、-C(SCH₃)₂-、-CH(NH(CH₃))-、-C(N(CH₃)₂)-、-CH(OC₂H₅)-、-C(OC₂H₅)₂-、-CHF-、-CHCl-、-CHBr-、-CF₂-、-CCl₂-、-CBr₂-、-CH(COOH)-、-CH(COOCH₃)-、-CH(COOC₂H₅)-、-CH(COCH₃)-、-CH(COC₂H₅)-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(C₂H₅)-、-C(C₂H₅)₂-、-CH(CONH₂)-、-CH(CONH(CH₃))-、-CH(CON(CH₃)₂)-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-C₅H₉-、-C₆H₁₀-、环-C₃H₄-、环-C₄H₆-、环-C₅H₈-、-OCH₂-、-OC₂H₄-、-OC₃H₆-、-OC₄H₈-、-OC₅H₉-、-OC₆H₁₀-、-CH₂O-、-C₂H₄O-、-C₃H₆O-、-C₄H₈O-、-C₅H₉O-、-C₆H₁₀O-、-NHCH₂-、-NHC₂H₄-、-NHC₃H₆-、-NHC₄H₈-、-NHC₅H₉-、-NHC₆H₁₀-、-CH₂NH-、-C₂H₄NH-、-C₃H₆NH-、-C₄H₈NH-、-C₅H₉NH-、-C₆H₁₀NH-、-SCH₂-、-SC₂H₄-、-SC₃H₆-、-SC₄H₈-、-SC₅H₉-、-SC₆H₁₀-、-CH₂S-、-C₂H₄S-、-C₃H₆S-、-C₄H₈S-、-C₅H₉S-、-C₆H₁₀S-、-C₆H₄-、-C₆H₃(CH₃)-、-C₆H₃(C₂H₅)-、-C₆H₃(OH)-、-C₆H₃(NH₂)-、-C₆H₃(Cl)-、-C₆H₃(F)-、-C₆H₃(Br)-、-C₆H₃(OCH₃)-、-C₆H₃(SCH₃)-、-C₆H₃(COCH₃)-、-C₆H₃(COC₂H₅)-、-C₆H₃(COOH)-、-C₆H₃(COOCH₃)-、-C₆H₃(COOC₂H₅)-、-C₆H₃(NH(CH₃))-、-C₆H₃(N(CH₃)₂)-、-C₆H₃(CONH₂)-、-C₆H₃(CONH(CH₃))-、-C₆H₃(CON(CH₃)₂)-、-OC₆H₄-、-OC₆H₃(CH₃)-、-OC₆H₃(C₂H₅)-、-OC₆H₃(OH)-、-OC₆H₃(NH₂)-、-OC₆H₃(Cl)-、-OC₆H₃(F)-、-OC₆H₃(Br)-、-OC₆H₃(OCH₃)-、-OC₆H₃(SCH₃)-、-OC₆H₃(COCH₃)-、-OC₆H₃(COC₂H₅)-、-OC₆H₃(COOH)-、-OC₆H₃(COOCH₃)-、-OC₆H₃(COOC₂H₅)-、-OC₆H₃(NH(CH₃))-、-OC₆H₃(N(CH₃)₂)-、-OC₆H₃(CONH₂)-、-OC₆H₃(CONH(CH₃))-、-OC₆H₃(CON(CH₃)₂)-、-C₆H₄O-、-C₆H₃(CH₃)O-、-C₆H₃(C₂H₅)O-、-C₆H₃(OH)O-、-C₆H₃(NH₂)O-、-C₆H₃(Cl)O-、-C₆H₃(F)O-、-C₆H₃(Br)O-、-C₆H₃(OCH₃)O-、-C₆H₃(SCH₃)O-、-C₆H₃(COCH₃)O-、-C₆H₃(COC₂H₅)O-、-C₆H₃(COOH)O-、-C₆H₃(COOCH₃)O-、-C₆H₃(COOC₂H₅)O-、-C₆H₃(NH(CH₃))O-、-C₆H₃(N(CH₃)₂)O-、-C₆H₃(CONH₂)O-、-C₆H₃(CONH(CH₃))O-、-C₆H₃(CON(CH₃)₂)O-、-SC₆H₄-、-SC₆H₃(CH₃)-’、-SC₆H₃(C₂H₅)-、-SC₆H₃(OH)-、-SC₆H₃(NH₂)-、-SC₆H₃(Cl)-、-SC₆H₃(F)-、-SC₆H₃(Br)-、-SC₆H₃(OCH₃)-、-SC₆H₃(SCH₃)-、-SC₆H₃(COCH₃)-、-SC₆H₃(COC₂H₅)-、-SC₆H₃(COOH)-、-SC₆H₃(COOCH₃)-、-SC₆H₃(COOC₂H₅)-、-SC₆H₃(NH(CH₃))-、-SC₆H₃(N(CH₃)₂)-、-SC₆H₃(CONH₂)-、-SC₆H₃(CONH(CH₃))-、-SC₆H₃(CON(CH₃)₂)-、-C₆H₄S-、-C₆H₃(CH₃)S-、-C₆H₃(C₂H₅)S-、-C₆H₃(OH)S-、-C₆H₃(NH₂)S-、-C₆H₃(Cl)S-、-C₆H₃(F)S-、-C₆H₃(Br)S-、-C₆H₃(OCH₃)S-、-C₆H₃(SCH₃)S-、-C₆H₃(COCH₃)S-、-C₆H₃(COC₂H₅)S-、-C₆H₃(COOH)S-、-C₆H₃(COOCH₃)S-、-C₆H₃(COOC₂H₅)S-、-C₆H₃(NH(CH₃))S-、-C₆H₃(N(CH₃)₂)S-、-C₆H₃(CONH₂)S-、-C₆H₃(CONH(CH₃))S-、-C₆H₃(CON(CH₃)₂)S-、-NH-C₆H₄-、-NH-C₆H₃(CH₃)-、-NH-C₆H₃(C₂H₅)-、-NH-C₆H₃(OH)-、-NH-C₆H₃(NH₂)-、-NH-C₆H₃(Cl)-、-NH-C₆H₃(F)-、-NH-C₆H₃(Br)-、-NH-C₆H₃(OCH₃)-、-NH-C₆H₃(SCH₃)-、-NH-C₆H₃(COCH₃)-、-NH-C₆H₃(COC₂H₅)-、-NH-C₆H₃(COOH)-、-NH-C₆H₃(COOCH₃)-、-NH-C₆H₃(COOC₂H₅)-、-NH-C₆H₃(NH(CH₃))-、-NH-C₆H₃(N(CH₃)₂)-、-NH-C₆H₃(CONH₂)-、-NH-C₆H₃(CONH(CH₃))-、-NH-C₆H₃(CON(CH₃)₂)-、-C₆H₄-NH-、-C₆H₃(CH₃)-NH-、-C₆H₃(C₂H₅)-NH-、-C₆H₃(OH)-NH-、-C₆H₃(NH₂)-NH-、-C₆H₃(Cl)-NH-、-C₆H₃(F)-NH-、-C₆H₃(Br)-NH-、-C₆H₃(OCH₃)-NH-、-C₆H₃(SCH₃)-NH-、-C₆H₃(COCH₃)-NH-、-C₆H₃(COC₂H₅)-NH-、-C₆H₃(COOH)-NH-、-C₆H₃(COOCH₃)-NH-、-C₆H₃(COOC₂H₅)-NH-、-C₆H₃(NH(CH₃))-NH-、-C₆H₃(N(CH₃)₂)-NH-、-C₆H₃(CONH₂)-NH-、-C₆H₃(CONH(CH₃))-NH-、-C₆H₃(CON(CH₃)₂)-NH-。

尤其优选聚砜以及其混合物，其中基团-R¹-、-R²-、-R³-、-R¹-R²-、-R¹-R²-R³-彼此独立地表示以下基团：-C₆H₄O-、-C(CH₃)₂-、-C₆H₄-、-C₆H₄SO₂-、-SO₂C₆H₄-、-OC₆H₄-和-C₆H₄O-C(CH₃)₂-C₆H₄-。

R和R′可以另外彼此独立地表示优选结合于式(II)到(XV)中的砜基的部分。

根据本发明，分别用于一个生物稳定性层或多个生物稳定性层的一个聚砜或多个聚砜选自包含以下的族群：聚醚砜、经取代聚醚砜、聚苯基砜、经取代聚苯基砜、聚砜嵌段共聚物、全氟化聚砜嵌段共聚物、半氟化聚砜嵌段共聚物、经取代聚砜嵌段共聚物和/或上文所提及的聚合物的混合物。

术语“经取代”聚砜应理解为具有官能团的聚砜。尤其地，亚甲基单元可以具有一个或两个取代基并且亚苯基单元可以具有一个、两个、三个或四个取代基。这些取代基(也称为：X、X′、X″、X″′)的实例为：-OH、-OCH₃、-OC₂H₅、-SH、-SCH₃、-SC₂H₅、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH₃、-COC₂H₅、-COOH、-COCN、-COOCH₃、-COOC₂H₅、-CONH₂、-CONHCH₃、-CONHC₂H₅、-CON(CH₃)₂、-CON(C₂H₅)₂、-NH₂、-NHCH₃、-NHC₂H₅、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-SOCH₃、-SOC₂H₅、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₃H、-SO₃CH₃、-SO₃C₂H₅、-OCF₃、-O-COOCH₃、-O-COOC₂H₅、-NH-CO-NH₂、-NH-CS-NH₂、-NH-C(＝NH)-NH₂、-O-CO-NH₂、-NH-CO-OCH₃、-NH-CO-OC₂H₅、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂Cl、-CHCl₂、-CCl₃、-CH₂Br、-CHBr₂、-CBr₃、-CH₂I、-CHI₂、-CI₃、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(CH₃)₂、-C₄H₉、-CH₂-CH(CH₃)₂、-CH₂-COOH、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)₃、-H。其它优选取代基或官能团为-CH₂-X和-C₂H₄-X。

以下通用结构式表示优选的聚砜的重复单元。聚合物优选仅由这些重复单元组成。然而，还有可能在一个聚合物中存在除所示重复单元外的其它重复单元或嵌段。优选：

式(III)    式(I V)

X、X′、n和R′彼此独立地具有上文所提及的含义。

X、X′、n和R′彼此独立地具有上文所提及的含义。

另外，优选以下通式(X)的聚砜：

其中Ar表示：

X、X′和n彼此独立地具有上文所提及的含义。

另外，优选以下重复单元：

X、X′、X″、X″′和n彼此独立地具有上文所提及的含义。R″和R″′可以彼此独立地表示取代基，如其关于X或X′所定义；或可以彼此独立地表示基团-R¹-H或-R²-H。

另一优选重复单元在两个芳香族环之间具有环状取代基，诸如式(XIV)或(XV)：

R″优选表示-CH₂-、-OCH₂-、-CH₂O-、-O-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-CH(OH)-。基团-*R-R″-优选表示环状酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯或氨基甲酸乙酯，诸如：-O-CO-O-、-O-CO-O-CH₂-、-O-CO-O-C₂H₄-、-CH₂-O-CO-O-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-C₅H₁₀-、-C₆H₁₂-、-O-CO-NH-、-NH-CO-NH-、-O-CO-NH-CH₂-、-O-CO-NH-C₂H₄-、-NH-CO-NH-CH₂-、-NH-CO-NH-C₂H₄-、-NH-CO-O-CH₂-、-NH-CO-O-C₂H₄-、-CH₂-O-CO-NH-CH₂-、-C₂H₄-SO₂-、-C₃H₆-SO₂-、-C₄H₈-SO₂-、-C₂H₄-SO₂-CH₂-、-C₂H₄-SO₂-C₂H₄-、-C₂H₄-O-、-C₃H₆-O-、-C₄H₈-O-、-C₂H₄-O-CH₂-、-C₂H₄-O-C₂H₄-、-C₂H₄-CO-、-C₃H₆-CO-、-C₄H₈-CO-、-C₂H₄-CO-CH₂-、-C₂H₄-CO-C₂H₄-、-O-CO-CH₂-、-O-CO-C₂H₄-、-O-CO-C₂H₂-、-CH₂-O-CO-CH₂-或环状酯，其含有芳香族环。

在下文中，将描述聚合物类似物反应，其已为所属领域技术人员所知且用于修饰聚砜。

可以通过使用甲醛、ClSiMe₃和催化剂(诸如SnCl₄)引入氯亚甲基作为部分X和X′，随后其可经进一步取代。经由这些反应，举例来说，可以通过亲核取代引入羟基、氨基、羧酸酯基、醚或烷基，其经由亚甲基与芳香族基团结合。与诸如酚盐、苯甲酸盐、甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐或异丙醇盐等醇盐反应产生聚合物，其中取代发生于超过75％氯亚甲基处。获得以下具有亲脂性侧基的聚砜：

其中

R**例如表示烷基部分或芳基部分。

只要单体中尚不存在，都可以通过以下反应在聚合物中引入部分X″和X″′：

可以通过首先借助于强碱(例如，正丁基锂(n-BuLi)或叔丁基锂)进行单一或双重脱质子反应且随后添加亲电试剂来引入除酯基外的其它不同取代基。在上述例示性情况中，添加二氧化碳以引入酯基，并且在另一步骤中将所获得的碳酸基团酯化。

举例来说，利用根据式(IIB)的聚砜连同根据式(IIC)的聚砜可以得到根据本发明的具有亲脂性部分的聚砜与具有疏脂性部分的聚砜的组合。两种聚砜彼此的剂量比率可以在98％∶2％到2％∶98％的范围内。优选比率为10％比90％、15％比85％、22％比78％和27％比73％、36％比64％、43％比57％和50％比50％。这些百分比值将应用于亲水性与疏水性聚砜的任何组合，并且不局限于上文所提及的混合物。

可以例如通过仅将根据式(IIC)的聚砜不完全酯化获得在一个分子中具有亲水性和疏水性部分的聚砜的实例，且因此，亲水性羧酸酯基和疏水性酯基存在于一个分子中。羧酸酯基与酯基的摩尔比(数量比)可以为5％∶95％到95％∶5％。这些百分比值将应用于亲水性与疏水性基团的任何组合，并且不限于上文所提及的组合。

据推测，借助于所述根据本发明的亲水性基团或另外地具有疏水性基团的聚合物或个别地聚合物的组合，在医药产品上建立无定形聚合物层。极为重要的是，由聚砜制成的聚合物层不为晶体或主要不为晶体，因为结晶性引起刚性层，其会破裂和分离。可以仅利用无定形或主要无定形的聚砜层得到充当障蔽层的柔性聚砜涂层。

当然，也可能应用相应地经取代以在实现聚合后获得所需取代模式的单体。随后，根据以下反应方案通过已知方式得到相应聚合物：

其中

L和L′例如彼此独立地表示以下基团：-SO₂-、-C(CH₃)₂-、-C(Ph)₂-或-O-。因此L和L′可以具有式(I)到(XV)中相应基团的含义。所属领域技术人员已知所述亲核取代反应，其已由上述方案例示性说明。

如所提及，特别优选聚合物一方面在一种聚合物中具有亲水和疏水特性且另一方面利用至少一种亲水聚合物与至少一种疏水聚合物的组合的情形。因此，优选例如X和X′具有亲水性取代基且X″和X″′具有疏水性取代基或者X和X′具有疏水性取代基且X″和X″′具有亲水性取代基的情形。

可以应用以下基团作为亲水性取代基：-OH、-CHO、-COOH、-COO^-、-CONH₂、-NH₂、-N⁺(CH₃)₄、-NHCH₃、-SO₃H、-SO₃ ^-、-NH-CO-NH₂、-NH-CS-NH₂、-NH-C(＝NH)-NH₂、-O-CO-NH₂且尤其质子化氨基。

可以应用以下基团作为疏水性取代基：-H、-OCH₃、-OC₂H₅、-SCH₃、-SC₂H₅、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-COCH₃、-COC₂H₅、-COCN、-COOCH₃、-COOC₂H₅、-CONHC₂H₅、-CON(CH₃)₂、-CON(C₂H₅)₂、-NHC₂H₅、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-SOCH₃、-SOC₂H₅、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₃CH₃、-SO₃C₂H₅、-OCF₃、-O-COOCH₃、-O-COOC₂H₅、-NH-CO-OCH₃、-NH-CO-OC₂H₅、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂Cl、-CHCl₂、-CCl₃、-CH₂Br、-CHBr₂、-CBr₃、-CH₂I、-CHI₂、-CI₃、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(CH₃)₂、-C₄H₉、-CH₂-CH(CH₃)₂、-CH₂-COOH、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)₃。

此外，优选环状聚砜，其具有例如如式(XVI)所示的结构：

羧基亚乙基并非上述例示性反应所必需。可以存在任何其它取代基抑或氢来代替羧基亚乙基和甲基取代基。

油和脂肪作为载体物质

除上文所提及的生物稳定性和生物可降解聚合物外，还可以使用生理学上可接受的油、脂肪、脂质、类脂体和蜡作为雷帕霉素和其它活性剂的载体基质。

由以下通式表示的物质可适于作为可用作雷帕霉素或其它活性剂的载体物质或者无活性剂层、尤其顶层的所述油、脂肪和蜡：

其中

R、R′、R″、R*和R**彼此独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、具有1到20个碳原子的杂环基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、具有3到20个碳原子的杂芳基或官能团，且优选表示以下基团：-H、-OH、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-O-环-C₃H₅、-OCH(CH₃)₂、-OC(CH₃)₃、-OC₄H₉、-OPh、-OCH₂-Ph、-OCPh₃、-SH、-SCH₃、-SC₂H₅、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH₃、-COC₂H₅、-COC₃H₇、-CO-环-C₃H₅、-COCH(CH₃)₂、-COC(CH₃)₃、-COOH、-COOCH₃、-COOC₂H₅、-COOC₃H₇、-COO-环-C₃H₅、-COOCH(CH₃)₂、-COOC(CH₃)₃、-OOC-CH₃、-OOC-C₂H₅、-OOC-C₃H₇、-OOC-环-C₃H₅、-OOC-CH(CH₃)₂、-OOC-C(CH₃)₃、-CONH₂、-CONHCH₃、-CONHC₂H₅、-CONHC₃H₇、-CON(CH₃)₂、-CON(C₂H₅)₂、-CON(C₃H₇)₂、-NH₂、-NHCH₃、-NHC₂H₅、-NHC₃H₇、-NH-环-C₃H₅、-NHCH(CH₃)₂、-NHC(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(C₃H₇)₂、-N(环-C₃H₅)₂、-N[CH(CH₃)₂]₂、-N[C(CH₃)₃]₂、-SOCH₃、-SOC₂H₅、-SOC₃H₇、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₂C₃H₇、-SO₃H、-SO₃CH₃、-SO₃C₂H₅、-SO₃C₃H₇、-OCF₃、-OC₂F₅、-O-COOCH₃、-O-COOC₂H₅、-O-COOC₃H₇、-O-COO-环-C₃H₅、-O-COOCH(CH₃)₂、-O-COOC(CH₃)₃、-NH-CO-NH₂、-NH-CO-NHCH₃、-NH-CO-NHC₂H₅、-NH-CO-N(CH₃)₂、-NH-CO-N(C₂H₅)₂、-O-CO-NH₂、-O-CO-NHCH₃、-O-CO-NHC₂H₅、-O-CO-NHC₃H₇、-O-CO-N(CH₃)₂、-O-CO-N(C₂H₅)₂、-O-CO-OCH₃、-O-CO-OC₂H₅、-O-CO-OC₃H₇、-O-CO-O环-C₃H₅、-O-CO-OCH(CH₃)₂、-O-CO-OC(CH₃)₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂Br、-CH₂I、-CH₂-CH₂F、-CH₂-CHF₂、-CH₂-CF₃、-CH₂-CH₂Cl、-CH₂-CH₂Br、-CH₂-CH₂I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-环-C₃H₅、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-C₄H₉、-CH₂-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-C₂H₅、-Ph、-CH₂-Ph、-CPh₃、-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂、-C(CH₃)＝CH₂、-CH＝CH-CH₃、-C₂H₄CH＝CH₂、-CH＝C(CH₃)₂、-C≡CH、-C≡C-CH₃、-CH₂-C≡CH；

X为酯基或酰胺基，且尤其-O-烷基、-O-CO-烷基、-O-CO-O-烷基、-O-CO-NH-烷基、-O-CO-N-二烷基、-CO-NH-烷基、-CO-N-二烷基、-CO-O-烷基、-CO-OH，-OH；

m、n、p、q、r、s和t彼此独立地为0到20、优选0到10的整数。

举例来说，在-CO-O-烷基中，术语“烷基”优选为关于上述基团R、R′等所提及的烷基中的一个，诸如-CH₂-Ph。上述通式的化合物也可以其盐的形式以外消旋物或非对映异构体混合物、纯对映异构体或非对映异构体以及混合物或寡聚物或共聚物或嵌段共聚物的形式存在。此外，可以使用上述物质与诸如生物稳定性且生物可降解聚合物等其它物质的混合物且尤其与本文所提及的油和/或脂肪酸的混合物。优选适于聚合、尤其自动聚合的所述混合物和个别物质。

适于聚合、尤其自动聚合的物质特别包含油、脂肪、脂肪酸以及脂肪酸酯，其将于下文中详细地描述。在脂质的情况下，优选涉及呈三甘油酯和/或非甘油结合的游离形式的单不饱和或多不饱和脂肪酸和/或这些不饱和脂肪酸的混合物。

不饱和脂肪酸优选是选自以下族群，其包含油酸、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid/timnodonic acid)、二十二碳六烯酸、花生四烯酸、亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸以及上文所提及的脂肪酸的混合物。这些混合物特别包含纯不饱和化合物的混合物。

优选使用以下油作为油：亚麻籽油、大麻籽油、玉米油、核桃油、菜油、大豆油、向日葵油、罂粟籽油(poppy-seed oil)、红花油()、小麦胚芽油、红花油(safflor oil)、葡萄籽油、月见草油、琉璃苣油(borage oil)、黑小茴香油(black cumin oil)、海藻油、鱼油、鱼肝油和/或上文所提及的油的混合物。纯不饱和化合物的混合物尤其适合。

鱼油和鱼肝油除极少量α-亚油酸(ALA C18:3)外，主要含有二十碳五烯酸(EPA C20:5)和二十二碳六烯酸(DHA C22:6)。在所有三种脂肪酸的情况下，涉及ω-3脂肪酸，其是作为多种细胞结构的重要生物化学组成物质(DHA和EPA)而为生物体所需，例如，如所提及，其为细胞膜(鞘脂类、神经酰胺、神经节苷脂)构造和持续的基础。ω-3脂肪酸不仅可以见于鱼油中，而且还见于植物油中。其它不饱和脂肪酸(诸如ω-6脂肪酸)存在于草本来源的油中，在本文中，其在草本来源的油中部分地占比在动物脂肪中高的比例。因此，将具有相应高必需脂肪酸含量的不同植物油(诸如亚麻籽油、核桃油、亚麻油、月见草油)推荐作为具有特别高质量且极有价值的食用油。尤其亚麻籽油代表着极有价值的ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸的供应者，并且数十年来一直称为高质量食用油。

当物质参与聚合反应时，优选ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸以及具有至少一个ω-3和/或ω-6脂肪酸部分的所有物质。所述物质还展现良好的自动聚合能力。固化的能力(即，自动聚合的能力)是建立在油的组成的基础上，也称为益固油(toweling oil)，并且追溯到高必需脂肪酸含量，更确切地为不饱和脂肪酸的双键。当暴露于空气时，借助于氧气在脂肪酸分子双键位点上产生自由基，其引发自由基聚合并使其增长，以致脂肪酸本身在损失双键的情况下交联。在清除脂肪分子中的双键后，熔点增加且脂肪酸分子的交联又会引起固化。产生高分子树脂，其作为柔性聚合物薄膜均匀地覆盖于医药表面。

自动聚合也称为自聚合并且例如可以由氧气、尤其大气氧气引发。所述自动聚合还可以在排除光的情况下进行。存在另一可能性，即通过电磁辐射、尤其光引发自动聚合。由化学分解反应、尤其待聚合物质的分解反应所引发的自动聚合表示另一种但不太优选的变化。

脂肪酸部分中存在的重键越多，那么交联程度越高。因此，烷基部分(脂肪酸部分)中以及一个分子中重键的密度越高，那么主动参与聚合反应的物质的量越少。

相对于沉积于医疗产品表面上的所有物质的总量，主动参与聚合反应的物质的含量为至少25重量％、优选35重量％、更优选45重量％且尤其优选55重量％。

下表1展现优选用于本发明中的不同油中脂肪酸组分的列表。

表1

分别用于根据本发明的涂层中的油和油混合物含有至少40重量％量的不饱和脂肪酸、优选50重量％的量，更优选60重量％的量，更优选70重量％的量且尤其优选75重量％的量的不饱和脂肪酸。应使用市面上有售的油、脂肪或蜡，其含有低于40重量％的具有至少一个重键的化合物量，因此，可以添加一定量不饱和化合物以使不饱和化合物的量增加到超过40重量％。在低于40重量％的量的情况下，聚合速率降低过快以致无法再保证均匀涂布。

聚合特性特别使具有高多不饱和脂肪酸量的脂质能够作为本发明的优良物质。

因此，亚油酸(十八碳二烯酸)具有两个双键且亚麻酸(十八碳三烯酸)具有三个双键。二十碳五烯酸(EPA C20:5)具有五个双键且二十二碳六烯酸(DHA C22:6)在一个分子中具有六个双键。另外，聚合反应的容易性随双键的数量而增加。不饱和脂肪酸和其混合物的这些特性以及其自动聚合的倾向可以用于利用例如鱼油、鱼肝油或亚麻籽油的医药表面、尤其支架的生物相容性和柔性涂层(参看实例13-18)。

亚油酸也分别称为顺-9，顺-12-十八碳二烯酸(化学命名法)或_Δ9，12-十八碳二烯酸，或称为十八碳二烯酸(18:2)和十八碳二烯酸18:2(n-6)(分别为生物化学和生理学命名法)。在十八碳二烯酸18:2(n-6)的情况下，n表示碳原子的数量且数量“6”指示最终双键的位置。因此，18:2(n-6)为具有18个碳原子、两个双键的脂肪酸且最终双键与外部甲基相距6个碳原子。

在本发明中优选使用以下不饱和脂肪酸分别作为参与聚合反应的物质和含有这些脂肪酸的物质或含有这些脂肪酸的烷基部分(即，无羧酸酯基(-COOH))的物质。

表1：单烯脂肪酸

系统名	俗名	简式
			顺-9-十四碳烯酸	肉豆寇烯酸	14:1(n-5)
顺-9-十六碳烯酸	棕榈油酸	16:1(n-7)
			顺-6-十八碳烯酸	岩芹酸	18:1(n-12)
顺-9-十八碳烯酸	油酸	18:1(n-9)
			顺-11-十八碳烯酸	异油酸	18:1(n-7)
顺-9-二十碳烯酸	鳕烯酸	20:1(n-11)
			顺-11-二十碳烯酸	花生一烯酸	20:1(n-9)
顺-13-二十二碳烯酸	芥酸	22:1(n-9)
			顺-15-二十四碳烯酸	神经酸	24:1(n-9)
t9-十八碳烯酸	反油酸
			t11-十八碳烯酸	反式异油酸
t3-十六碳烯酸		反式16:1(n-13)

表2：多不饱和脂肪酸

表3：炔系脂肪酸

在实现所述含有一个直链或支链和一个经取代或未经取代的烷基部分以及至少一个重键的物质的聚合后，获得至少部分具有一个聚合物层的医疗产品表面。在理想情况下，均匀连续厚度的聚合物层形成于支架或导管球囊(存在或不存在卷缩支架)的整个外表面上。所述支架或导管球囊(存在或不存在支架)表面上的聚合物层是由参与聚合反应的物质组成，并且包括并非主动参与聚合反应的聚合物基质中的物质和/或活性剂和/或雷帕霉素。优选对堵塞加以调适以使不参与聚合的物质、尤其雷帕霉素和其它活性剂从聚合物基质中扩散出来。

聚合物质的生物相容性涂层为支架或导管球囊(存在或不存在支架)提供所需的血液相容性，且同时代表雷帕霉素和其它活性剂的适当载体。所添加的均匀地分布于支架和/或导管球囊整个表面上的活性剂(或活性剂组合)使得表面上细胞、尤其平滑肌细胞和内皮细胞的群集以受控方式发生。因此，会导致再狭窄的细胞在支架表面上迅速群集和过度生长不会发生，然而，不能通过高药物浓度来完全防止细胞群集于细胞表面上，这涉及血栓形成的危险。所述两种效应的组合给予根据本发明的医疗产品的表面、尤其支架表面迅速生长到脉管壁中并且减少再狭窄风险和血栓形成风险的能力。植入后，一种活性剂或多种活性剂释放跨1到12个月、优选1到2个月的时间。

具有雷帕霉素作为活性剂供洗脱的其它优选支架不仅为支架支柱提供明显增大的与这些支架一样装载有雷帕霉素的表面，而且在所述支架支柱之间的空隙涂布有存在雷帕霉素的聚合物或载体基质。所述完全(即，支架支柱和支柱空隙)涂布的支架是根据特定方法制造，所述方法详细描述于题为“Beschichtung vonützen”的国际专利申请案PCT/DE 2006/000766以及Hemoteq GmbH公司的德国专利申请案DE 10 2005 021 622.6中。

通过完全覆盖内用假体(endoprosthesis)的栅格状或网格状台架的表面来实现这一目标。术语完全涂布是指完全覆盖空隙的涂布。所述涂层还可以描述为连续的(即，在空隙上形成薄膜)，其中所述薄膜仅邻接界定所述空隙的支柱。所述涂层像浮桥一样延伸越过空隙，其仅在空隙的末端连接并且不邻接空隙的固体底面。为确保所述覆盖整个表面的涂层足以粘附于支柱或另外内用假体，所述支柱在第一个涂布步骤中至少部分涂布聚合物A，但未覆盖空隙，并且在润湿或另外部分溶解所述第一聚合物涂层，在第二个涂布步骤中为利用聚合物B完全涂布表面的步骤，其中所述第一聚合物涂层将改进的粘附特性传送到预计将施用于整个表面或另外预计为连续层的第二聚合物层。

聚合物A与聚合物B也可以相同，且有利地是，其不同之处仅在于其在所涉及的涂布溶液的浓度。

将支柱或另外交点通过第一涂层(如包围导线的管或绝缘)封闭；然而，所述涂层仅包围个别支柱且不与两个相邻支柱互相连接。第一涂层充当赋予上覆涂层改进的粘附特性的支撑层，预期上覆涂层将会延伸越过支柱与交点之间的空隙。

此外，内用假体的个别支柱或交点可以具有凹槽或空腔，其例如可以填充药理药剂并且经第一聚合物涂层和第二涂层覆盖。所述对所述凹槽和空腔的覆盖为现有技术且将其视为优选实施例，但不为本发明的主要方面。

未经涂布的内用假体或另外裸支架可以由常用材料制成，诸如医用不锈钢、钛、铬、钒、钨、钼、金、镍钛合金(nitinol)、镁、锌、上文所提及的金属的合金；或者可以由陶瓷材料或聚合物构成。这些材料为自扩式或球囊扩张且生物稳定性或生物可降解材料。

可以在另一步骤中在内表面和/或外表面上利用聚合物C完全或部分涂布聚合物表面。因此，举例来说，气管支气管支架的内腔侧保持足够的润滑性以便不干扰分泌物、粘液等的排除极为重要。可以通过用诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等适当聚合物涂布来增加亲水性。

所述涂布方法克服所述现有技术关于完全表面涂布的缺点，且因此消除使患者所暴露的风险。

一方面，可以通过在固体材料(例如，支架的个别支柱)上施用涂层且通过利用聚合物层B填充由支柱界定的开放区域来涂布根据本发明使用的所述医疗装置。归因于聚合物特性，所述聚合物层能够覆盖经聚合物A涂布的支架支柱的空隙。涂层的稳定性随封闭医疗装置元件的聚合物B与聚合物A的两个组合层而变化。因此，如例如在利用个别支柱之间展现所述空隙的支架的情况下，可以根据本发明涂布在表面结构中具有所述空隙的任何医疗装置。

可以视应用类型使用用于第一涂层的生物可降解和/或生物稳定性聚合物A和覆盖第二涂层的生物可降解或可再吸收聚合物B和/或生物稳定性聚合物。

另外，在涂布聚合物A步骤之前的步骤中，血液相容性层优选能共价结合于医疗装置的未经涂布的表面，或能借助于例如与戊二醛交联而固定于所述表面上。当未经涂布的支架材料可以与血液接触时，不活化凝血的所述层都有用。因此，首先优选提供用所述血液相容性层部分涂布的支架(诸如US 595,159中所述的支架)治疗动脉瘤。

此外，优选由完全涂布表面的第二个步骤产生的外表面不平整或平坦，而支架结构(即，支柱结构)仍可见。其优势在于，内用假体面向脉管壁的经涂布外表面具有起皱且粗糙的结构，这可确保脉管内具有改进的固定。

包围支架支柱的聚合物A可以含有另一抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性和/或抗血栓活性剂，其中完全覆盖支架的聚合物B含有活性剂雷帕霉素。因此，与仅包围个别支架支柱的常规涂层相比，雷帕霉素洗脱表面明显增加(参看实例18)。

雷帕霉素和其它活性剂(如果存在)的浓度优选在每平方厘米完全涂布的内用假体表面0.001-500毫克的范围内，即，在考虑经涂布支柱的整个表面积和经覆盖的支柱之间的空隙的表面积的情况下，计算表面积。

调适根据本发明的方法以涂布例如内用假体且尤其支架，诸如冠状动脉支架、血管支架、气管支架、支气管支架、尿道支架、食管支架、胆支架、肾脏支架、用于小肠的支架、用于大肠的支架。此外，可以根据本发明涂布导线、螺旋线、导管、套管、管以及常见的管状植入物或上文所提及的医疗装置的部件，只要与支架相当的结构元件包含于所述医疗装置中即可。只要使用可扩张医疗装置或另外内用假体，那么优选在个别装置的扩张状态期间进行涂布。

优选使用经涂布医疗装置维持全身(包括脑、十二指肠、幽门、小肠和大肠)任何管状结构(例如，尿道、食道、气管、胆道、肾通道、血管)的开放性，而且也维持诸如用于结肠或气管的人工开口的开放性。

因此，经涂布医疗状指适用于预防、减少或治疗狭窄、再狭窄、动脉硬化(arterioscleroses)、动脉粥样硬化(atheroscleroses)和内腔或开口的任何其它类型的脉管堵塞或脉管阻塞。

此外，优选含有聚合物B的完整涂层的长度超过内用假体的长度且不与内用假体的末端相对应。在另一步骤中，壳层的重叠部分位于内用假体边缘周围外表面上，且由此形成的边缘在压力和高温下整合到下层聚合物层B中。因此，也确保内用假体边缘的连续涂层，其同时消除在这些弱点上脱离的危险。此外，可以将操纵元件安装于所述边缘之下，借助于所述操纵元件，可以在任何时候安全地去除支架。因此，可以将聚合物纤维以折叠方式安置于周围，其中所述纤维从边缘突出穿过聚合物层到达一个或两个相对侧上呈环形式的外表面。

另一可能性在于，使用所述边缘区作为活性剂的储集器或另外用于将活性剂特定地引入所述边缘区，其中这些活性剂可以不同于中空体完全涂布的表面中/上可能会存在的活性剂。

其中，封闭支架的壳层具有支架的柔性，而且还有助于赋予医疗装置机械刚度。此外，存在以侧面特异性方式引入活性剂的可能性，所述活性剂诸如可以从外表面扩散到脉管壁中的细胞生长抑制剂，和例如防止医疗装置的内表面上发生感染的抗生素。而且，归因于将不同涂层施用于内表面和外表面上的可能性，可以实现与个别植入部位处的生理条件调适有关的其它优化。

其它添加剂是可能的，例如供所植入、由此经涂布的医疗装置以放射照片成像用的物质，诸如硫酸钡或贵金属。此外，诸如上文所述，可以利用不同材料封闭外表面和内表面。因此，举例来说，可以制造出一种医疗装置，其在外表面上具有疏水性聚合物壳层，而内表面是由亲水性聚合物制成。

本方法提供将含有或不含有添加剂的任何生物稳定性或生物可降解涂层材料必要时以壳层形式施用于医疗装置上的多种可能性。

同时，涂层可以增加植入物的机械刚度，而不影响其柔性。

因此，截至目前，例如使用支架来限制胆道癌并非标准程序。然而，在仅10％的病例中，手术去除获得成功。所述患者的预期平均寿命为1年。使用根据本方法完全涂布且经调适以应用于胆道的植入物(其视情况含有化学治疗剂)一方面因内用假体施加一定反压力而能够防止体腔收缩，且同时，能使肿瘤生长减速或甚至停止且因此能在保持较高或良好生活质量的同时，至少提供延长寿命的治疗(实例18)。

此外，根据本发明的涂层还可以用于血管系统中。在形成动脉瘤的情况中，可以使用所述涂层以便防止动脉瘤因持续血液供应而增大(实例19)。

根据本发明用于增加表面积的其它实施例是指导管系统、尤其扩大导管系统，包含具有卷缩支架的导管球囊。在这些系统中，将未经涂布或经涂布支架卷缩进入导管球囊中，且随后将其连同导管球囊一起涂布。可以进行涂布以使得卷缩支架的个别支架支柱之间的空隙能充当活性剂或雷帕霉素的储集器。举例来说，可以将雷帕霉素或本文所提及的活性剂中的一种溶解于适当溶剂中，并且将其施用于支架或球囊上。活性剂和溶剂流入个别支架支柱之间的空隙中且流入导管球囊与支架内侧之间的空隙中，其中所述溶剂蒸发且保留纯活性剂。随后，可以将一个或多个载体层施用于具有支架的导管球囊上。

本实施例的优选变化形式在支架支柱之间和球囊与支架之间具有纯紫杉醇，其是通过喷雾法或浸渍法施用并且在溶剂蒸发后保留于此处。接着，将所述第一紫杉醇涂层用含有活性剂雷帕霉素的优选生物可降解聚合物和/或优选极性、亲水性聚合物覆盖。

另一优选实施例不具有载体或聚合物层，而只具有纯雷帕霉素，其是与溶剂一起施用于支架和导管球囊上，并且在溶剂蒸发后保留于支架和球囊上。

第三优选实施例包含利用含有雷帕霉素的优选生物稳定性聚合物涂布且卷缩进入球囊中的支架。随后，利用适当溶剂中的紫杉醇喷雾具有经涂布含雷帕霉素支架的未经涂布导管球囊，以致在溶剂蒸发后，所述支架和球囊上存在一个不规则的纯紫杉醇层。

造影剂

不使用聚合物而是使用低分子量化学化合物且尤其造影剂和造影剂类似物作为雷帕霉素的基质或载体的根据本发明的实施例特别值得关注。

此类造影剂和/或造影剂类似物主要含有钡、碘、锰、铁、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和/或镥，其优选呈结合和/或络合形式的离子形式。

大体上，造影剂因不同成像方法而有所区别。一方面，存在用于x射线检查的造影剂(x射线造影剂)或用于磁共振断层摄影检查(magneticresonance tomography examination)的造影剂(MR造影剂)。

在x射线造影剂的情况下，涉及相对于周围结构引起穿透x射线的吸收增加的物质(所谓的正造影剂)，或使穿透性x射线不受阻碍通过的物质(所谓的负造影剂)。

优选x射线造影剂为用于使关节成像(关节造影术(arthrography))和用于计算机断层摄影术(computer tomography，CT)中的造影剂。计算机断层摄影机是一种借助于x射线产生人体断层影像的装置。

尽管根据本发明，x射线也可以用于成像方法中以供检测，但此辐射因其有害性而非优选。优选穿透性辐射不为电离辐射的情形。

使用x射线成像、计算机断层摄影术(CT)、核自旋断层摄影术、磁共振断层摄影术(MRT)和超声波作为成像方法，其中优选核自旋断层摄影术和磁共振断层摄影术(MRT)。

因此，尤其优选用于计算机断层摄影术(CT)、核自旋断层摄影术、磁共振断层摄影术(MRT)或超声波中的造影剂作为因其经穿透性辐射激发的能力而允许在活体内情况下通过成像方法检测医疗装置的物质。用于MRT中的造影剂是基于其实现待区分的结构的磁行为的改变的作用机制。

此外，优选用于脉管成像(血管造影术或静脉造影术)和计算机断层摄影术(CT)中的含碘造影剂。

可以提及以下实例作为含碘造影剂：

另一实例为Jod-Lipiodol，即，一种碘化罂粟油(iodinated Oleumpapaveris)(罂粟籽油)。碘化造影剂的母体泛影酸盐为钠盐和甲葡胺(Meglumin)盐形式的市面上以商标Gastrografin和Gastrolux销售者。

还优选含钆或超顺磁性离子氧化物粒子以及亚铁磁或铁磁铁粒子(诸如纳米粒子)。

另一类优选造影剂由主要含有镧系元素的顺磁性造影剂代表。

具有不配对电子的一种顺磁性物质例如为钆(Gd³⁺)，其总计具有七个不配对电子。另外，铕(Eu²⁺、Eu³⁺)、镝(Dy³⁺)和钬(Ho³⁺)在所述族群中。这些镧系元素还可以通过例如使用血红蛋白、叶绿素、多氮酸(polyazaacid)、聚羧酸且尤其EDTA、DTPA以及DOTA作为螯合剂以螯合形式使用。

含钆造影剂的实例为二乙烯三胺五乙酸钆或

可以根据本发明使用的其它顺磁性物质为所谓的过渡金属的离子，诸如铜(Cu²⁺)、镍(Ni²⁺)、铬(Cr²⁺、Cr³⁺)、锰(Mn²⁺、Mn³⁺)和铁(Fe²⁺、Fe³⁺)。这些离子还可以螯合形式使用。

至少一种因穿透性辐射激发而允许在活体内情况下通过成像方法检测基本主体(basic body)的物质是在基本主体表面或基本主体内。

在一个优选实施例中，将造影剂和/或造影剂类似物填充于压缩形式的导管球囊内部。造影剂优选以溶液形式存在。除造影剂或造影剂类似物作为雷帕霉素载体或基质的特性外，所述涂层的另一优势在于，使导管球囊在成像方法中更可见，即可检测。通过经由造影剂溶液进一步填充球囊使球囊扩张来发生球囊的扩张。

本实施例的一个优势在于，造影剂或造影剂类似物可以重新使用任何次数，且不会渗入体内且因此不会引起有害副作用。

提及具有造影剂特性(即，能用手术期间可以使用的成像方法可见)的类造影剂化合物作为造影剂类似物。

因此，本发明的其它优选实施例包含涂布有雷帕霉素和造影剂或造影剂类似物的导管球囊。如果经涂布或未经涂布支架存在于导管球囊上，那么，当然可以将所述球囊与支架一起涂布。为此，将雷帕霉素、视情况连同一种或多种其它活性剂溶解或悬浮于造影剂中，且将其施用于具有或不具有支架的导管球囊上。此外，存在在涂布后蒸发或能在真空下去除的溶剂与造影剂和雷帕霉素的混合物混合的可能性。而且，存在一种可能性，即在含造影剂层之下和/或之上另外施用一个或多个纯活性剂或聚合物或含活性剂聚合物层。

尤其优选的实施例使用具有卷缩支架的导管球囊。所述支架可以为未经涂布(裸)支架，或优选为仅经一个血液相容性层涂布的支架。尤其优选本文所揭露的肝素衍生物或壳聚糖衍生物且尤其脱硫且再乙酰化或再丙酰化的肝素作为血液相容性涂层。利用雷帕霉素连同例如紫杉醇或沙利度胺于造影剂中的溶液或悬浮液或者分散液喷雾导管球囊和支架的系统，或者将所述导管球囊和支架的系统浸于雷帕霉素连同例如紫杉醇或沙利度胺于造影剂中的溶液或悬浮液或者分散液中。

还可能使用特别设计的导管球囊，诸如折叠球囊(或带翼球囊，或带褶皱球囊，或具有折叠或褶皱的球囊)。所述折叠球囊在球囊压缩状态下形成折叠(或褶皱或翼)，其可填充活性剂(诸如，纯雷帕霉素)或者雷帕霉素与溶剂或造影剂的混合物或雷帕霉素与油或聚合物于适当溶剂中的混合物。可以在减压下去除视情况使用的溶剂，且由此能干燥折叠中存在的混合物。当扩大通常在不存在支架的情况下使用的所述折叠球囊时，所述折叠向外侧翻转或伸出且由此将其内容物释放到脉管壁。

支架或导管球囊的另一优选实施例为使用加速或支持将活性剂引入细胞中的转运介体。通常，这些物质具有支持或协同作用。这些物质包含例如血管扩张剂，其包含内源性物质，诸如激肽，例如缓激肽(bradykinin)、胰激肽(kallidin)、组胺或NOS合成酶(其由L-精氨酸释放扩张血管的NO)。可以协同地使用草本来源的物质(诸如银杏叶提取物)、DMSO、呫吨酮、类黄酮、类萜、草本和动物染料、食品着色剂、NO释放物质(诸如，季戊四醇四硝酸酯(PETN))、造影剂和同样属于这些佐剂的造影剂类似物等作为活性剂。

欲提及的其它物质为2-吡咯烷酮、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯和其乙酰化衍生物、邻苯二甲酸二丁酯、苯甲酸苯甲酯、二乙醇胺、邻苯二甲酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯、三醋酸甘油酯等。

支架材料

可以由根据本发明的方法涂布的常见支架可以由常用材料制成，诸如医用不锈钢、钛、铬、钒、钨、钼、金、镍钛合金、镁、锌、上文所提及的金属的合金；或者可以由陶瓷材料或生物稳定性和/或生物可降解聚合物构成。这些材料为自扩式或球囊扩张且生物稳定性和/或生物可降解材料。

球囊材料

导管球囊可以包含常用材料，尤其为如下文将对其详细描述的聚合物，且尤其为聚酰胺(诸如PA 12)、聚酯、聚氨基甲酸乙酯、聚丙烯酸酯、聚醚等。

如开始所提及，除选择多能活性剂雷帕霉素外，其它因素对于得到长期最佳抗再狭窄有效的医疗装置也很重要。雷帕霉素和视情况添加的另一活性剂的物理和化学特性以及其可能的相互作用、活性剂浓度、活性剂释放、活性剂组合、所选聚合物和涂布方法代表着彼此具有直接影响的重要参数，且因此需针对各实施例确切加以确定。通过调控这些参数，脉管壁的相邻细胞可以吸收足够或最佳有效量的活性剂或活性剂组合达整个有再狭窄危险的关键时间段。

优选根据本发明的支架具有至少一个层，其含有活性剂雷帕霉素或优选活性剂与雷帕霉素的组合并且完全或不完全覆盖支架，和/或根据本发明的支架在支架材料本身中含有活性剂雷帕霉素和/或活性剂与雷帕霉素的组合。

另外，借助于表面上的血液相容性层，可以保证在活性剂扩散到环境中期间以及之后不会发生针对异物的免疫反应。

一方面，所述层可以包含纯活性剂层，其中至少一个层含有雷帕霉素；且另一方面，所述层可以含有无活性剂或含活性剂聚合物层或其组合。

可以利用喷雾法、浸渍法、吸液法、电纺丝和/或激光技术作为制造所述医疗装置的方法。依据所选实施例，选择制造医疗装置的最适当方法，其中还可以使用两种或两种以上方法的组合。

另外优选添加至少另一种活性剂，其是与雷帕霉素存在于一层中或在单独层中施用。由于除支持消炎作用外，乙酰水杨酸(阿斯匹灵)还具有抗血栓特性，所以例如使用阿斯匹灵作为另一组合是有益的。

当与疏水性紫杉醇组合时，由于紫杉醇和雷帕霉素因具有不同生物可用性而相互补充，所以可以依据实施例而增加或延长抗增殖作用。举例来说，可以将亲水性雷帕霉素层施用于紫杉醇层上，其中雷帕霉素更多地靶向早先出现的发炎反应，而紫杉醇则长期抑制SMC增殖。

另一优选实施例为在支架上使用适当的生物相容性材料作为雷帕霉素或活性剂与雷帕霉素的组合的储集器。为此，提供具有至少一个含有雷帕霉素和/或雷帕霉素活性剂组合的生物稳定性和/或生物可吸收聚合物层的支架体的涂层。聚合物层中雷帕霉素的含量介于1重量％到60重量％之间，优选介于5重量％到50重量％之间，尤其优选介于10重量％到40重量％之间。

意外的是，已发现，由于聚合物的降解是以所谓的整体腐蚀(bulk-erosion)形式发生，所以使用生物可降解聚合物是有益的。链降解发生直到实质维持聚合物特性的某种程度。只有在低于特定链长后，所述材料才解除其特性且变得易碎。所述降解是以分离小碎片的形式发生，所述小碎片在极短时间内完全被生物体代谢。据悉，此降解过程可以用于雷帕霉素洗脱的有目的地受控增加，这将使再狭窄的预防得到实质改进。

尽管在植入后最初几天里，活性剂的洗脱通常特别高以致对生物体的急性防御反应(针对创伤本身并且针对异物)的总和具有良好控制，但在接下来的过程中，此曲线迅速变平坦，以致所洗脱的活性剂的量平稳降低，直到最终洗脱终止并且无法检测到从聚合物洗脱的剩余活性剂。然而，根据损伤程度或患者的体质，在2-4周后应注意反应，需要增加活性剂剂量以限制再狭窄。

利用相同药物洗脱支架，通过以时间控制方式引发聚合物特性的损失和生物可降解聚合物的降解，可以再次在稍后预定时刻实现活性剂洗脱量的增加，这对于再狭窄的预防极为重要(参看图4)。

举例来说，可以根据PLA与PGA或与其它适当聚合物的组合中的混合物比率来调节PLGA的水解降解，以致洗脱曲线在超过2周后仍具有进一步增加的雷帕霉素洗脱量。依据两种组分彼此或与其它适当聚合物的组合，可以准确地调节后期的剂量、时刻和持续时间和以及又过了一定时刻以后所增加的活性剂可用性(“后期释放(late burst)”)(参看图4)。

此外，有可能利用至少一个两层系统来有目的地增加和/或扩大剂量和受控活性剂洗脱量。这可以例如当施用于支架(或血液相容性涂布的支架)的第一层具有比施用于所述第一层的第二聚合物层或纯雷帕霉素层高的雷帕霉素浓度时得以实现。也有可能在含雷帕霉素层或与所述层分离地存在的层中使用载雷帕霉素活性剂。

用于增加具有雷帕霉素的药物洗脱支架的装载量的另一优选变化形式为在并入至少一个生物可降解和/或生物稳定性聚合物层中的高度可膨胀物质中包括雷帕霉素，所述高度可膨胀物质诸如藻酸盐、果胶、透明质素(hyaluronan)、琼脂、阿拉伯胶、脂质体水凝胶、肽水凝胶、明胶胶囊和/或高度可膨胀聚合物(诸如PVP)。另一优势可以为活性剂对于环境影响的最大程度的防护。同时，存在将雷帕霉素和/或另一活性剂添加到包围活性剂胶囊的聚合物层的可能性。

添加亲水性孔形成材料(诸如PVP)，除加速支架植入早期的洗脱外，还因促进水或血浆或细胞液侵入聚合物层中，实现生物可吸收聚合物的较快降解。以此方式，可以较快洗脱较高剂量的雷帕霉素。由于剂量增加有利地影响功效，然而与紫杉醇正相反不会引起坏死性改变，所以此极为有益。

特定实施例为使用生物稳定性聚合物作为基质且使用载有亲水性活性剂的材料(亲水性聚合物，诸如PVP，和/或由例如明胶、藻酸盐、交联糊精、阿拉伯胶、琼脂等得到的微胶囊和微珠)作为孔和/或通道形成材料。通过添加水性介质或植入此类经涂布支架并使其扩张，亲水性材料将膨胀。由于与亲水性部分相比，生物稳定性聚合物的可膨胀性较低，所以因液体的侵入和随后的膨胀使得孔中产生压力，以致将亲水性雷帕霉素压出孔和通道外，就如同注射到血管环境中(参看图5)。

为使进入细胞内的雷帕霉素的吸收量增加，可以添加增加细胞膜渗透性的物质，诸如DMSO、卵磷脂和其它所提及的转染试剂。还可以利用生物降解性聚合物作为基质实现所述系统。此实施例的决定因素在于所使用的物质的可膨胀性的差异。将雷帕霉素洗脱达到使可膨胀材料吸收液体的程度。因此，可以通过液体吸收速率控制活性剂的释放。还可以利用生物降解性聚合物作为基质实现所述系统。决定因素尤其在于所使用的物质的可膨胀性的差异。

可以提供使用生物稳定性聚合物、尤其聚砜或可聚合油的另一实施例，以致能借助于激光技术以预定次序形成于生物稳定性聚合物涂布的支架聚合物表面中的孔，其中添加或未添加生物可降解聚合物的雷帕霉素溶液是通过浸渍或吸液技术并入。在所述情况下，可以在个别孔上或整个支架表面上施用可降解聚合物作为扩散障壁。在所述实施例的情况下，可以有目的地处理支架的血管部位。将例如抗血栓剂添加到还覆盖支架内侧的生物稳定性聚合物将有助于使同样会存在于内腔侧面上的血栓形成的风险降到最小。

根据所述两层实施例，第一个生物稳定性层为实质上由另一生物可降解层所覆盖的层，因此能保持上文所提及的活性剂洗脱的优势。此外，优选施用两个由相同或不同材料组成的聚合物层，其中在存在或不存在其它活性剂的情况下，雷帕霉素是存在于一个层中或者是以相同或不同浓度存在于两个层中。

可以通过添加孔形成剂来控制雷帕霉素和/或活性剂组合的洗脱，因此在两个层中存在不同量的孔形成剂；还可以通过有目的地可能并入不同活性剂来控制所述洗脱，所述不同活性剂依据孔形成剂和其在涂层中的量而不同地加以洗脱。

在所述两层实施例后，存在将不同活性剂彼此分离地并入适于个别活性剂的层中的可能性，因此，例如疏水性活性剂存在于一个较具亲水性的层中并且具有与存在于较具疏水性的聚合物层中的另一疏水性活性剂不同的另一洗脱动力学；或者亲水性活性剂存在于一个较具疏水性的层中并且具有与存在于较具亲水性的聚合物层中的另一亲水性活性剂不同的另一洗脱动力学。这提供以某种合理次序调整活性剂的可用性以及控制洗脱时间和浓度的较大可能性。

另一优选适当聚合物可以为例如聚己内酯、聚己内酰胺、聚氨基酸、三亚甲基碳酸酯和低交联可聚合油。

附图说明

图1：具有500倍放大倍数的Cypher^TM药物洗脱支架(扫描电子显微术)。在涂层中可以清楚看到多个深裂缝。这引起不受控制的活性剂洗脱。

图2：Cypher^TM药物洗脱支架(Cypher支架)(扫描电子显微术)；可以清楚地看到生物稳定性聚合物涂层的起泡碎片。其带来以下问题：

a)无法被生物体降解的聚合物碎片被带入血液循环中。

b)无法以有目的、受控制且适当给药的方式洗脱活性剂。

c)支架表面作为异物表面暴露以致血栓形成的风险增加。

图3：根据本发明的聚合物涂布的雷帕霉素洗脱支架的扫描电子显微影像。可以清楚地看到与Cypher支架的差异：无裂缝和聚合物碎片起泡。在所示实例中，使用生物可降解聚合物。

图4：生物降解性聚合物PLGA中雷帕霉素的洗脱图。可清楚看出，在“第一次释放”(植入后立即释放)后约400-500小时后，出现雷帕霉素洗脱速率的新的增加，这可以称为“后期释放”。

图5：雷帕霉素从生物稳定性基质中洗脱的行为。

图6：孔形成系统和通过经由通道和膨胀洗脱释放雷帕霉素的作用方法的方案

亲水性活性剂通过由孔形成剂所形成的通道直接到达脉管壁。如果将高度可膨胀物质与雷帕霉素混合于不可膨胀或明显不太易膨胀的基质中，那么膨胀过程中产生的压力会将活性剂压到表面上(“注射模型”)。

图7：所述基质是由含有较高孔形成剂或微通道含量的生物稳定性基质组成，雷帕霉素迅速、受控且以高剂量通过所述微通道到达目标位点。另外，在所述情况下，未检测到聚合物碎片的起泡或任何其它缺陷。

图8：利用形成微通道(雷帕霉素通过其到达表面)的基质涂布雷帕霉素洗脱支架的方案。亲水性活性剂通过由孔形成剂所形成的通道直接到达脉管壁。如果将高度可膨胀物质与雷帕霉素混合于不可膨胀或明显不太易膨胀的基质中，那么膨胀过程中产生的压力会将活性剂压到表面上(“注射模型”)。

图9：根据本发明在组合涂布方法中用雷帕霉素和作为佐剂的肉豆蔻酸异丙酯完全涂布的扩张的球囊导管。可以看出，甚至在扩张后，涂层也不会起泡或破裂。

图10：从Cypher支架(黄色)与具有纯雷帕霉素层和PVA顶涂层的支架(蓝色)中洗脱雷帕霉素行为的比较。实质上加速的雷帕霉素/PVA系统洗脱行为与Cypher明显不同。

具体实施方式

实例

实例1：用雷帕霉素喷涂支架

将经纯化未扩张的支架水平悬挂于薄金属棒(d＝0.2毫米)上，所述金属棒粘于旋转和进料设备的旋转轴上并且以28转/分钟(r/min)旋转。以一定方式固定支架以致支架内侧不会触碰所述棒，并且利用2％的雷帕霉素于氯仿或乙酸乙酯中的喷雾溶液喷雾。随后，在通风橱中将其干燥整夜。必要时，可以重复涂布过程直到支架上存在所需活性剂负载量。

实例2：磷酸盐缓冲的生理盐水(Phosphate-Buffered Saline，PBS) 缓冲液中洗脱行为的测定

对足够小烧瓶中的每个支架添加2毫升PBS缓冲液，密封并在干燥箱中保持于37℃下。在所选时间间隔结束后，在各情况下抽吸出(depipet)过量溶液并且测量其UV吸收。

实例3A：具有雷帕霉素作为底涂层和PVA作为顶涂层的支架

在第二个步骤中，用1.5％PVA的甲醇水溶液喷涂经雷帕霉素喷涂且经干燥的支架。随后，将其干燥。

实例3B：利用雷帕霉素和环孢素A喷涂支架

将经纯化未扩张的支架水平悬挂于薄金属棒上，所述金属棒粘于旋转和进料设备的旋转轴上并且以28转/分钟旋转。以一定方式固定支架以致支架内侧不会触碰所述棒，并且利用2∶0.5比率的雷帕霉素和环孢素A于氯仿中的2％喷雾溶液喷雾。随后，将其干燥整夜。

实例4：利用雷帕霉素和紫杉醇以两层喷涂支架

用0.8％的紫杉醇于氯仿中的喷雾溶液喷雾经纯化未扩张的支架。随后，在室温下干燥支架。在第二个喷雾过程中，使用实例1的方法。

实例5：利用生物可降解或生物稳定性聚合物和雷帕霉素或活性剂与雷 帕霉素的组合涂布支架

喷雾溶液：用氯仿填注145.2毫克PLGA或聚砜和48.4毫克雷帕霉素或33％雷帕霉素(20％-90％的量)与一种或多种其它活性剂(诸如，紫杉醇、环孢素A、沙立度胺、氟沙地(fusadil)等)的相应活性剂组合达到22克。如所述，将此喷雾溶液施用于支架上。

所利用的支架可以为裸支架、血液相容性涂布的支架和/或通过喷雾法或浸渍法涂布有活性剂层的支架。可以视情况将根据实例1和3A与3B的纯活性剂层或活性剂组合施用于聚合物层上。

实例6：在层中具有生物可降解聚合物和雷帕霉素或具有不同活性剂浓 度的与雷帕霉素的活性剂组合的两层系统

溶液1：25％的雷帕霉素或与一种或多种活性剂的组合和PLGA于氯仿或视情况乙酸乙酯中的溶液(0.8％溶液)

溶液2：35％的雷帕霉素或与一种或多种活性剂的组合和PLGA于氯仿或视情况乙酸乙酯中的溶液(0.8％溶液)

所述支架为裸支架或血液相容性涂布的支架，并且其可以具有通过浸渍或喷雾的纯雷帕霉素活性剂层、与其它活性剂的组合或无雷帕霉素活性剂层。另外，可以用喷雾法或浸渍法在两个聚合物层之间施用纯活性剂层和/或施用纯活性剂层作为顶涂层。

实例7：具有生物稳定性聚合物作为底涂层和生物可降解聚合物作为顶 涂层和雷帕霉素或与雷帕霉素的活性剂组合的两层系统

PS溶液：称出176毫克聚醚砜并填注氯仿达到20克(0.88％溶液)。

PLGA溶液：35％的雷帕霉素或与一种或多种活性剂的组合(雷帕霉素含量至少为20％)和PLGA的溶液(0.8％溶液)。

此时也使用裸支架或血液相容性涂布的支架。将第一层干燥后，可以施用生物可降解聚合物层，其中优选允许有目的施用于血管支架的喷雾和吸液方法。此时也可以另外将活性剂通过喷雾、浸渍或吸液法施用于两个聚合物层之间和/或作为额外层施用于表面上。

实例8：利用具有高含量水凝胶(PVP、硅、水螅群体(hvdrosome)、 藻酸盐、肽、葡糖胺聚糖(glycosaminoglycane))作为孔形成剂(或通道 形成剂)的生物稳定性或生物可降解聚合物涂布支架

将雷帕霉素(或活性剂组合，35重量％)与聚砜和水凝胶一起溶解于氯仿中，以致形成含有8％水凝胶的溶液。如上文实例中所述，将所述溶液施用于支架上。聚合物溶液的总浓度应低于0.9％以实现最佳喷雾行为。在浸渍法中，溶液应具有不超过30％聚合物含量。还可以通过随后将经涂布支架浸入活性剂溶液(2％)中来进行雷帕霉素的装载。

实例8a)喷雾溶液聚砜/PVP，不添加雷帕霉素

称出24毫克PS和2.4毫克PVP并且用氯仿填注达到3克

→0.80％PS、0.08％PVP

实例8b)喷雾溶液聚砜/PVP，添加雷帕霉素

称出18.2毫克PS、14.1毫克雷帕霉素和3.2毫克PVP并且用氯仿填注达4克。

→0.45％PS、0.35％雷帕霉素、0.08％PVP

实例9：支架的共价血液相容性涂层

a)脱硫再乙酰化肝素的制备：

将100毫升安柏莱特IR-122(amberlite IR-122)阳离子交换树脂填入直径为2厘米的柱中，利用400毫升3摩尔浓度的HCl将其转化成H⁺形式，且用蒸馏水洗涤，直到洗出液中无氯化物且pH值呈中性。将1克肝素钠溶解于10毫升水中，将其放于阳离子交换柱上并用400毫升水洗脱。使洗出液滴入具有0.7克吡啶的接收器中，且随后用吡啶滴定达到pH 6，并冷冻干燥。

将0.9克肝素吡锭盐添加到具有回流冷凝器的圆底烧瓶中的90毫升6/3/1的DMSO/1，4-二恶烷/甲醇(体积/体积/体积)混合物中，且在90℃下加热24小时。随后，添加823毫克氯化吡锭且加热到90℃再历时70小时。接着，利用100毫升水进行稀释，且利用稀碱液滴定到pH 9。关于水对脱硫肝素进行透析且将其冷冻干燥。

将100毫克脱硫肝素溶解于10毫升水中，冷却到0℃并且在搅拌下与1.5毫升甲醇混合。向所述溶液中添加4毫升OH-形式的Dowex 1×4阴离子交换树脂且随后添加150微升乙酸酐，并且在4℃搅拌2小时。此后，将树脂过滤，且关于水对溶液进行透析且冷冻干燥。

b)N-羧甲基化、部分N-乙酰基化的壳聚糖：

将2克壳聚糖溶解于150毫升0.1当量浓度HCl中，并且在回流下，在氮气下煮沸24小时。冷却到室温后，利用2当量浓度NaOH将溶液的pH值调节到5.8。关于脱矿物质水对溶液进行透析并冷冻干燥。

将以此方式部分水解的1克壳聚糖溶解于100毫升1％乙酸中。添加100毫升甲醇后，添加605微升溶解于30毫升甲醇中的乙酸酐并在室温下搅拌40分钟。通过将产物倒入140毫升甲醇与60毫升25％NH₃溶液的混合物中来使产物沉淀。将其过滤，用甲醇和乙醚洗涤并在真空下干燥整夜。

将1克部分水解且部分N-乙酰化的壳聚糖悬浮于50毫升水中。在添加0.57克一水合乙醛酸后，壳聚糖衍生物在接下来45分钟内溶解。利用2当量浓度NaOH将溶液的pH值调节到12。添加0.4克氰基硼氢化钠于尽可能少的水中的溶液并搅拌45分钟。使产物在400毫升乙醇中沉淀，过滤，用乙醇洗涤并在真空中干燥整夜。

c)脱硫N-丙酰化肝素的制备：

将100毫升安柏莱特IR-122阳离子交换树脂填入直径为2厘米的柱中，利用400毫升3摩尔浓度的HCl将其转化成H⁺形式，且用蒸馏水洗涤，直到洗出液中无氯化物且pH值呈中性。将1克肝素钠溶解于10毫升水中，将其放于阳离子交换柱上并用400毫升水洗脱。使洗出液滴入具有0.7克吡啶的接收器中且随后用吡啶滴定到pH 6，并冷冻干燥。

将0.9克肝素吡锭盐添加到具有回流冷凝器的圆底烧瓶中的90毫升6/3/1的DMSO/1，4-二恶烷/甲醇(体积/体积/体积)混合物中，并加热到90℃历时24小时。随后，添加823毫克氯化吡锭且加热到90℃再历时70小时。接着，利用100毫升水进行稀释，且利用稀碱液滴定到pH 9。关于水对脱硫肝素进行透析并冷冻干燥。

将100毫克脱硫肝素溶解于10毫升水中，冷却到0℃且在搅拌下将其与1.5毫升甲醇混合。向所述溶液中添加4毫升OH-形式的Dowex 1×4阴离子交换树脂且随后添加192微升丙酸酐，并且在4℃搅拌2小时。此后，将树脂过滤，且关于水对溶液进行透析且冷冻干燥。

d)N-羧甲基化、部分N-丙酰化壳聚糖：

将2克壳聚糖溶解于150毫升0.1当量浓度HCl中，并且在回流下，在氮气下煮沸24小时。冷却到室温后，利用2当量浓度NaOH将溶液的pH值调节到5.8。关于脱矿物质水对溶液进行透析并冷冻干燥。

将以此方式部分水解的1克壳聚糖溶解于100毫升1％乙酸中。添加100毫升甲醇后，添加772微升溶解于30毫升甲醇中的丙酸酐并在室温下搅拌40分钟。通过将产物倒入140毫升甲醇与60毫升25％NH₃溶液的混合物中来使产物沉淀。将其过滤，用甲醇和乙醚洗涤并在真空下干燥整夜。

将1克部分水解且部分N-乙酰化的壳聚糖悬浮于50毫升水中。在添加0.57克一水合乙醛酸后，壳聚糖衍生物在接下来45分钟内溶解。利用2当量浓度NaOH将溶液的pH值调节到12。添加0.4克氰基硼氢化钠于尽可能少的水中的溶液，搅拌45分钟。使产物在400毫升乙醇中沉淀，过滤，用乙醇洗涤并在真空中干燥整夜。

实例10：支架的共价血液相容性涂层

在超声波浴中利用丙酮和乙醇将由医用不锈钢LVM 316制成的未扩张支架脱脂15分钟，且在干燥烘箱中于100℃下干燥。随后，将其浸入2％的3-氨基丙基三乙氧基硅烷于乙醇/水混合物(50∶50(体积/体积))的溶液中达5分钟，并在100℃下干燥。接着用脱矿物质水洗涤支架。

在4℃下，将3毫克实例10的血液相容性物质(例如，脱硫且再乙酰化肝素)溶解于30毫升pH 4.75的0.1摩尔浓度MES缓冲液(2-(N-吗啉基)乙烷磺酸)中，且将其与30毫克N-环己基-N′-(2-吗啉基乙基)碳化二亚胺-甲基-对甲苯磺酸酯混合。4℃下，将10个支架在此溶液中搅拌15小时。随后，将其用水、4摩尔浓度NaCl溶液和水分别漂洗2小时。

实例11：通过HPLC测定经涂布支架中葡糖胺的含量

水解：将经涂布支架转移到小水解管中，且在室温下，将其与3毫升3摩尔浓度的HCl放在一起精确达1分钟。将金属样本移出，并且在密封管后，在干燥烘箱中将管保持于100℃下历经16小时。随后，使其冷却，将其蒸发三次直到干燥，且将其转移到1毫升脱气且经过滤的水中，并在HPLC中再针对经水解标准品进行测量。

实例12：在添加催化剂和合成聚合物、尤其聚乙烯吡咯烷酮且随后添 加活性剂的情况下用亚麻籽油生物相容性涂布支架

a)在超声波浴中利用丙酮和乙醇将由医用不锈钢LVM 316制成的未扩张支架脱脂历时15分钟，且在干燥烘箱中于100℃下干燥。随后，将支架用脱矿物质水洗涤整夜。

将约10毫克KMnO溶解于500微升水中且添加尽可能多的PVP。将混合物分层地铺于聚丙烯基材上且使其在室温下干燥整夜。

从所述脆性混合物中取出2.5毫克溶解于1毫升氯仿中，且在添加10.5微升亚麻籽油后，利用气刷喷枪(airbrush spraying pistol)(来自Harder&Steenbeck公司的EVOLUTION)距正在旋转的18毫米LVM不锈钢支架上6厘米距离处喷雾所得溶液。此后，在80℃下将经涂布支架存储24小时。

b)以浸渍法将活性剂添加到经涂布支架上

将实例12a)的经涂布支架浸入800微克雷帕霉素于1毫升乙醇中的溶液中且使其膨胀。完成膨胀过程后，提取出支架并干燥。

实例13：利用亚麻籽油和雷帕霉素生物相容性涂布支架

在超声波浴中利用丙酮和乙醇将由医用不锈钢LVM 316制成的未扩张支架脱脂历时15分钟，且在干燥烘箱中于100℃下干燥。随后，将支架用脱矿物质水洗涤整夜。

将亚麻籽油和雷帕霉素(70∶30)溶解于氯仿中的1∶1比率混合物中，且随后将其喷雾于持续旋转的支架上。在平稳气流中蒸发氯仿后，在干燥烘箱中于80℃下存储支架。平均涂布质量为0.15毫克±0.02毫克。

实例14：利用亚麻籽油和合成聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇喷 雾溶液生物相容性涂布雷帕霉素洗脱支架

在如前述实例中所述清洗支架后，制备含有0.25％亚麻籽油和0.1％PVP的乙醇喷雾溶液，且在绕轴旋转的支架上利用喷枪持续喷雾。随后，在70℃下将其干燥整夜。平均涂布质量为0.2毫克±0.02毫克。

随后，将雷帕霉素或与雷帕霉素的活性剂组合通过膨胀并入或者将其混合成为具有至少20重量％雷帕霉素含量的喷雾溶液。

实例15：在添加再狭窄抑制活性剂的情况下利用亚麻籽油和合成聚合 物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以两层系统生物相容性涂布支架

在清洗支架后，将具有溶解于氯仿中的0.35重量％雷帕霉素的第一层喷雾于支架上。在室温下干燥所述层后，喷雾具有具0.25％亚麻籽油和0.1％PVP的氯仿溶液的第二层。

实例16：利用亚麻籽油和α-亚麻酸生物相容性涂布支架

在如先前所述利用丙酮和乙醇清洗支架后，制备溶解于具有0.20％亚麻籽油和0.5％α-亚麻酸的乙醇中的混合物，并将其持续喷雾于支架上。

实例17：通过浸涂完全涂布食道支架

a)预涂布支架支柱

将支架固定于旋转器的杆上，并在极低的旋转速度下，利用1％聚氨基甲酸乙酯溶液通过缓慢上下移动喷枪来进行喷雾。喷雾后，支架呈无光泽灰色，因此可以进行光学喷雾控制。特别重要的是，可以另外通过周围喷雾确保准确地喷雾边缘。随后，使支架干燥。

b)完全涂布根据a)喷雾的支架

将聚氨基甲酸乙酯和35重量％雷帕霉素/特麦角脲(4∶1)溶解于THF中，从而获得14％溶液。将根据实例17a)预涂布的支架小心地安装于适当模具上。将安装有支架的工具头部首先沉浸入纯THF中，直到可以看到气泡升起。随后，将支架缓慢沉浸于14％聚氨基甲酸乙酯溶液中。15秒后，缓慢取出核心且立即将其水平定向，且翻转所述核心以致PU能均匀地分布于支架上，并使其干燥。

当PU停止流动后，使所述核心在通风橱下干燥，且随后在干燥烘箱中于95℃下回火45分钟。冷却后，将其浸入0.3％温SDS溶液中以便使支架与所述工具分离。在流水下纯化且利用0.5摩尔浓度NaOH冲洗后，将其在流水和去离子水(deionized water，DI water)中彻底冲洗。

实例18：部分涂布神经元支架以治疗动脉瘤

溶液：3.2毫克溶解于20毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中的PU和33重量％雷帕霉素

将喷雾涂布的支架推到自由旋转的适当模具上，以致其完全接触光滑表面。以至少两个步骤进行涂布的施用，其中用刷毛取得溶液，将其施用于待涂布范围上，直到所述范围完全被溶液覆盖。如果每一所选待涂布范围都经填充而具有所需涂层厚度，那么将支架在90℃下干燥。冷却后，使所述支架与模具分离。

实例19：借助于喷雾法利用雷帕霉素涂布折叠球囊

在利用丙酮小心预润湿球囊后，在所述球囊绕纵轴旋转期间，利用雷帕霉素于乙酸乙酯中的溶液持续喷雾所述球囊，并干燥。为防止旋转期间折叠(或褶皱或翼)展开，将球囊设定于真空下。

实例20：借助于吸液法利用雷帕霉素完全涂布折叠球囊

将折叠球囊以水平位置固定于可旋转轴上。为防止旋转期间折叠展开，将球囊设定于真空下。因此，利用特氟隆(teflon)套管，随着注射器头的伸长逐步将溶解于乙醇中的活性剂沿纵轴施用于折叠外侧和内侧，直到能观察到连续雷帕霉素层。随后将球囊干燥。

优选将有助于活性剂渗入细胞中的佐剂添加到活性剂溶液中。举例来说，将150毫克雷帕霉素、4.5毫升丙酮、100微升碘化丙啶(iodopromide)与450微升乙醇混合。

实例21：测定活体外模型中由扩张引起的活性剂损失

在填充有PBS缓冲液的硅软管中扩张涂布有雷帕霉素和佐剂的折叠球囊。随后，将球囊上的剩余涂层溶解于指定量的乙腈中并通过HPLC测定雷帕霉素含量。此外，利用乙腈净化粘附于软管壁上的雷帕霉素的量且测定所述量，还测定缓冲液中的所述量。

实例22：借助于吸液法利用雷帕霉素部分涂布折叠球囊(或带翼球囊)

将折叠球囊(或带翼球囊)以水平位置固定于可旋转轴上，因此待填充的折叠通常在顶部且施加真空以防止折叠打开。制备1％雷帕霉素的低粘度醇溶液，其粘度极低以致溶液本身能因毛细管作用力而渗透入折叠球囊(或带翼球囊)的球囊中。借助于接触折叠末端的毛细管，使醇溶液流入折叠中，直到折叠内侧因毛细管作用力而完全填满。使折叠的内容物干燥，将球囊翻转且填充下一个折叠。各折叠(或褶皱)仅填充一次。

实例23：

可以在第二个步骤中，通过喷雾法利用聚合物外层作为障壁涂布仅在折叠中装载有活性剂的实例22的球囊。应保持尽可能低的聚合物喷雾溶液浓度，以致干燥后得到的聚合物层不会妨碍连续打开。举例来说，0.5％PVP溶液已适当。

实例24：在存在卷缩于球囊上的支架的情况下膨大的导管球囊只在折 叠中的涂布

a)通过吸液装置将35％的雷帕霉素或活性剂组合(例如，雷帕霉素与沙立度胺或沙立度胺/紫杉醇混合物)于氯仿中的溶液施用于旋转地安装的折叠球囊(或带翼球囊)的折叠中，直到可见折叠持续填满。随后在室温下，在缓慢旋转下将折叠球囊干燥。卷缩于球囊上的支架或药物洗脱支架的存在不会妨碍所述过程。

b)将生物稳定性或生物可降解或两者的组合(参看先前实例)以及与至少30重量％雷帕霉素的活性剂组合用氯仿溶解，以致溶液中总活性剂量为30重量％。总溶液为0.9％。还可以根据浸渍法或喷雾法施用所述溶液。此时支架也已经存在。

Claims (5)

1.一种抗增殖活性剂与至少一佐剂组合使用的用途，以涂布导管球囊，其特征在于其中所述佐剂选自包含以下的族群：柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯和其乙酰化衍生物。

2.一种导管球囊，其特征在于涂布有至少一抗增殖活性剂与至少一佐剂，其特征在于其中所述佐剂选自包含以下的族群：柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯和其乙酰化衍生物。

3.根据权利要求2所述的导管球囊，其特征在于其中所述至少一抗增殖活性剂为雷帕霉素。

4.根据权利要求3所述的导管球囊，其特征在于涂布有雷帕霉素以及至少另一抗增殖、免疫抑制、抗炎、抗真菌和/或抗血栓活性剂，其中所述另一活性剂为阿司匹林、紫杉醇、麦角乙脲、环孢素A、特麦角脲或埃博霉素。

5.一种具有卷缩支架的导管球囊，其特征在于其中所述导管球囊如权利要求2所述，以及所述支架连同导管球囊一起涂布。