BR112015027443B1 - revestimento de superfície de balão - Google Patents

Abstract

resumo revestimento de superfície de balão. a presente invenção diz respeito a cateter balão revestido com um agente ativo e um sal alcalino de goma laca, preferencialmente sal de amônio de goma laca. além disso, a presente invenção diz respeito a um método para revestimento de balões de cateter com um agente ativo farmacológico e uma solução aquosa de goma laca. 1/1

Description

REVESTIMENTO DE SUPERFÍCIE DE BALÃO

[0001] A presente invenção diz respeito a cateter balão revestido com um agente ativo e um sal alcalino de goma laca ou preferencialmente um sal de amônio de goma laca. Além disso, a presente invenção diz respeito a um método para revestimento de balões de cateter com um agente ativo farmacológico e uma solução aquosa de goma laca.

[0002] A implantação de enxertos de vasos, tais como extensores tornou-se uma intervenção cirúrgica bem estabelecida para o tratamento da estenose. Neste contexto, a chamada restenose (estenose recorrente), ou seja, a reoclusão do vaso é uma complicação frequente. Não há definição exata do termo restenose a ser encontrada na literatura. A definição morfológica mais frequentemente utilizada de restenose define restenose como uma redução do diâmetro do vaso de menos do que 50% do valor normal subsequente a ATP bem sucedida (angioplastia transluminal percutânea). A referida definição descreve um valor determinado empiricamente e seu significado hemodinâmico e associação com os sintomas clínicos carecem de base científica. Na prática, a deterioração clínica em um paciente é frequentemente considerada um sinal para a ocorrência de restenose na seção de vaso tratada anteriormente.

[0003] Para evitar tais problemas, uma assim chamada colocação de “stent biológico” pode ser executada utilizando apenas um balão DE cateter revestido sem qualquer stent, isto é, os vasos são dilatados em um local constrito pela dilatação de um balão de cateter revestido, em que, ao mesmo tempo em que o cateter de balão é dilatado por um curto período de tempo, uma quantidade suficiente de agente farmacológico é transferida para a parede do vaso para evitar a reconstrição ou reoclusão do vaso, devido à dilatação do vaso e a distribuição de agentes ativos.

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[0004] Hoje em dia, se sabe que agentes ativos podem ser aplicados a um cateter balão com várias substâncias-matriz, incluindo substâncias tais como o ácido terpenoide de goma laca. Os agentes ativos são liberados durante a inflação do balão na estenose, a fim de penetrar no segmento da parede arterial, a fim de desenvolver os seus efeitos antiproliferativos e anti-inflamatórios nas células do músculo liso e para suprimir a proliferação no lúmen do vaso.

[0005] Supressão de reações celulares é realizada principalmente durante os primeiros dias e semanas preferencialmente por meio de agentes anti-proliferativos, imunossupressores e/ou antiflogísticos e os seus igualmente ativos derivados/análogos e metabolitos.

[0006] O pedido de patente internacional WO 2004/028582 A1 divulga balões multidobras que são revestidos, especialmente dentro das dobras, com uma composição de um agente farmacológico e um meio de contraste. Um método para o e revestimento por pulverização dos balões dos cateteres é descrito em WO 2004/006976 A1.

[0007] WO 2008/046641 divulga revestimentos para implantes, não mencionando cateter ou cateteres balões que compreendem uma combinação de goma laca e paclitaxel. Dessa maneira, WO 2008/046641 diz respeito a stents, mostrando em particular cinéticas de liberação in vitro de stents revestidos com 1,0%/0,5% de compósito de goma laca. Foi demonstrado que os stents revestidos com rapamicina liberaram apenas a droga de forma mais eficiente ao contrário dos stents revestidos com goma laca e rapamicina, que liberaram a droga de forma muito mais lenta. Goma laca foi considerada como sendo útil para modular a cinética de liberação de um composto à base de implante, por exemplo, à base de stent, para retardar a cinética de liberação (mais do que 60 dias). Tal retardamento da libertação da droga não é favorável para um balão de cateter, em que, ao contrário do um stent, o objetivo principal é liberar o máximo da droga revestida em um espaço de tempo tão curto quanto for possível.

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[0008] EP2421572 divulga método de revestimento de um balão de cateter com uma solução de paclitaxel em conjunto com goma laca, em um solvente orgânico adequado, tal como acetona, acetato de etil, etanol, metanol, DMSO, THF, clorofórmio, cloreto de metileno.

[0009] Os autores de uma publicação em Circulation 2004, Vol. 110, 810 - 814 demonstraram que balões de cateter revestidos com Paclitaxel puro não exibiram nenhum efeito terapêutico. Um efeito terapêutico só foi obtido quando o Paclitaxel foi combinado com a solução de agente de contraste ULTRAVIST®· ULTRAVIST® é uma solução do agente de contraste iopromida. A mesma observação foi feita por Cremers et al., Clin. Res. Cardiol., 2008, 97 - Suppl.1.

[00010] Portanto, é um objetivo da presente invenção a aplicação de um agente ativo, especialmente preferencial o agente ativo paclitaxel ou sirolimus, a um balão de cateter de uma maneira tal que um revestimento é criado o qual é homogeneamente separado do balão e pode ser eficazmente transferido para a parede do vaso, de modo que se possa conseguir uma biodisponibilidade ideal do agente ativo e um efeito terapêutico ligado à redução de restenose.

[00011] Dito objetivo é resolvido pelo ensinamento técnico das reivindicações independentes. Outras modalidades vantajosas da invenção resultam das reivindicações dependentes, da descrição, das figuras e dos exemplos.

[00012] Foi verificado que um balão de cateter que compreende um revestimento com um agente ativo e um sal alcalino de goma laca ou preferencialmente um sal de amônio de goma laca, é adequado para ter dito objetivo como resultado.

[00013] Assim, a presente invenção diz respeito a um balão de cateter que compreende um revestimento com um agente ativo e um sal de goma laca solúvel em água tal como um sal alcalino de goma laca ou um sal de amônio de goma laca. No que se segue, tal revestimento com um

4/63 agente ativo e um sal de goma laca solúvel em água tal como um sal alcalino de goma laca, preferencialmente um sal de amônio de goma laca, é chamado de revestimento de “Shellaqua”. O sal de goma laca solúvel em água preferencial é um sal de amônio de goma laca. O termo “solúvel em água” diz respeito a uma solubilidade em água a 25°C de pelo menos 30 g/L, preferencialmente de pelo menos 40 g/L, preferencialmente de pelo menos 50 g/L, preferencialmente de pelo menos 60 g/L, preferencialmente de pelo menos 70 g/L, preferencialmente de pelo menos 80 g/L, preferencialmente de pelo menos 90 g/L, e mais preferencialmente a 25°C de pelo menos 100 g/L. Desse modo, o termo “Shellaqua” diz respeito a um revestimento que compreende ou que consiste em um sal de goma laca solúvel em água, notavelmente um sal de amônio de goma laca, e um agente ativo, preferencialmente um agente antirestenótico e mais preferencialmente paclitaxel ou rapamicina. Este revestimento chamado Shellaqua pode adicionalmente compreende um ácido graxo, preferivelmente um ácido graxo insaturado mas preferencialmente não contêm quaisquer outros ingredientes e especialmente não contêm polímeros sintéticos. Desse modo, o revestimento de Shellaqua preferencialmente consiste em um sal de goma laca solúvel em água, notavelmente um sal de amônio de goma laca e um agente antirestenótico preferencialmente paclitaxel ou rapamicina ou consiste em um sal de goma laca solúvel em água, notavelmente um sal de amônio de goma laca e um ácido graxo, preferivelmente um ácido graxo insaturado e um agente antirestenótico preferencialmente paclitaxel ou rapamicina. O termo “amônio” diz respeito a NH₄+.

[00014] O inventor pode mostrar que o uso um balão de cateter tendo o revestimento de “Shellaqua” inventivo aumenta a quantidade de agente ativo transferido durante inflação do balão em cerca de dez vezes em comparação a um balão de cateter revestido com o agente ativo e goma laca na sua forma de ácido. Além disso, foi a primeira ver que concentração

5/63 tão elevadas do agente ativo paclitaxel puderam ser observadas na parede do vaso após implementação de um balão de cateter revestido. O revestimento de “Shellaqua” aparentemente esse adequa muito melhor para facilitar uma transferência do agente ativo a partir do balão de cateter à parede do vaso do que goma laca em sua forma de ácido.

[00015] O termo “sais alcalinos” ou “alcalino” tal como usado neste documento diz respeito a um sal básico iônico de um elemento de metal alcalino-terroso ou de metal alcalino. O sal de goma laca solúvel em água também chamado neste documento de sal alcalino de goma laca pode ser um sal de potássio, um sal de amônio, um sal de aminoácido básico e/ou uma mistura dos mesmos.

[00016] Goma laca é o termo geral para a forma refinada de laca, uma resina de poliéster natural, secretada por insetos. Os insetos Lac pertencem à ordem de Hemiptera, superfamília Coccoidea tais como Metatachardia, Laccifer, Tachordiella, e outros, no entanto, membros de duas famílias — Lacciferidae e Tachardinidae são mais proeminentes na secreção de laca. Aquela que é comercialmente cultivada é Kerria lacca, que também é conhecida por sinônimos tais como Laccifer lacca Ker, Tachardia lacca, e Carteria lacca. Kerria lacca é um inseto-escama Indiano, que infesta ramos de inúmeras árvores de Índias Orientais, como Butea frondosa Rosch, Acacia arabica Willd e Ficus religiosa Linn. Galhos quebrados são vendidos como laca em paus (stick lac), e após moagem e lavage, com água para elimidar madeira e pigmentos vermelhos (lac dye), é obtida a laca em grãos (seed lac). Matéria prima de goma laca consiste em 70-80% de resina, 4-8% de corante, 6-7% de cera de acabamento rígido e com brilho, 3% de água, até 9% de impurezas vegetais e animais e substâncias aromatizantes. Purificação de laca em grãos gera o produto mais homogêneo conhecido como goma laca. Os componentes principais de goma laca são ácidos aleurítico, jalárico e de goma laca, bem como os ácidos butólico e querrólico. Laca em grãos e goma laca laranja contêm

6/63 aproximadamente 5-6% de cera e dois componentes corantes, o ácido lacáico solúvel em água e a eritrolacina insolúvel em água.

[00017] A possibilidade de descrição química da molécula da resina é um modelo de estrutura em que em cada caso 4 moléculas de ácido jalárico ou laccijalárico e de ácido aleurítico estão conectadas por ligação éster alternadamente.

ácido laccijalárico (II)

[00018] A sua composição química é quase constante, apesar de que a quantidade de alguns componentes muda dependendo da natureza das árvores hospedeiras em que os insectos crescem. Por meio de desproporcionamento do tipo Cannizzaro sob hidrólise alcalina, serão sintetizados, a partir dos ditos ácidos, ácido de goma laca (IV) e compostos derivados. Goma laca purificada consiste em dois componentes principais. Estes componentes são ácido 9,10,16-trihidroxipalmítico (ácido aleurítico) CAS [53-387-9] e ácido de goma laca (IV).

OH

HO-CHg—(CH2)5-ÇH-ÒH-(CH₂)7-O

OH

ácido de goma laca (IV) ácido aleurítico (III)

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[00019] Sob o nome geral de goma laca, muitos tipos ou graus de goma laca estão disponíveis comercialmente. As suas propriedades e cor dependem da matéria prima (seedlac), do método para a refinação, e dos parâmetros de processamento. Três processos muito diferentes são usados para o refino da laca em grãos em goma laca (branqueamento, derretimento e extração por solvente), resultando em produtos com diferentes características e propriedades.

[00020] Pelo processo de branqueamento, goma laca refinada esbranquiçada ou branca é obtida pela dissolução de laca em grãos em uma solução alcalina aquosa, a qual é então filtrada, desencerada, e branqueada com hipoclorito de sódio, para remover completamente a cor. No entanto, alterações na estrutura molecular e a adição de substituintes de cloro podem conduzir a auto-reticulação e polimerização.

[00021] Após derretimento da laca em grãos, laca derretida altamente viscosa é pressionada através de um filtro e esticada em uma película fina. Uma vez arrefecida, a película divide-se em flocos finos. A cera de goma-laca não é removida por este processo e a cor depende do tipo de laca em grãos usada.

[00022] Extração de solvente é um processo muito delicado para o refino de goma laca. A laca em grãos é dissolvida em etanol e cera, e impurezas são removidas por filtração. Carvão ativado é usado para produzir os tipos de cores claras. Depois de uma etapa de filtração adicional e a remoção do etanol, a resina é esticada com uma película fina, que divide em flocos após arrefecimento. As propriedades do produto final dependem do tipo de laca em grãos usada e são influenciadas pelos parâmetros de processamento e o grau de carvão ativado.

[00023] Os seguintes são os graus comerciais de goma laca:

- Laca em grãos (Seedlac)

- Goma laca feita à mão

- Goma laca feita em máquina

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- PhEur 7 Edição 7 da European Pharmacopoeia especifica: Goma laca esbranquiçada, Goma laca desencerada esbranquiçada, Goma laca contendo Cera, e Goma laca desencerada

- The United States Pharmacopeia and The National Formulary (USP-NF) especifica Goma laca esbranquiçada padrão, Goma laca esbranquiçada refinada, Goma laca laranja, e Goma laca desencerada laranja.

[00024] Goma laca é amplamente utilizada como um revestimento de barreira de umidade para comprimidos e pastilhas, devido à sua baixa permeabilidade de vapor de água e oxigênio. Goma laca tem sido usada para revestimentos farmacêuticos e de liberação controlada por muito tempo. Ela normalmente tem sido aplicada na forma de soluções alcoólicas (esmaltes farmacêuticos) ou soluções utilizando outros solventes orgânicos.

[00025] Goma laca, como outros polímeros com grupos carboxil, não é solúvel em água. É solúvel em etanol, metanol e parcialmente solúvel em éter, acetato de etil e clorofórmio. Contudo, é possível preparar soluções de goma laca aquosas de sais alcalinos ou sais de amônio. A escolha da base e do processo para a dissolução influenciará nas propriedades da película, e no que diz respeito à presente invenção amônio é preferível. Portanto, carbonato de amônio foi escolhido como base preferencial. Uma outra modalidade preferencial diz respeito a bicarbonato de amônio como base. Bicarbonato de amônio é também conhecido como carbonato de hidrogênio e amônio (NH₄HCO₃). O sal de goma laca solúvel em água preferencial, no que diz respeito à presente invenção é sal de amônio de goma laca tendo número CAS [68308-35-0].

[00026] Há muitas desvantagens associadas com o uso de solventes orgânicos em geral:

1. Eles são inflamáveis e tóxicos

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2. Seus vapores causam perigos para o operador do equipamento de revestimento

3. Custo elevado de solvente

4. Resíduo de solvente em formulação

[00027] Soluções alcoólicas de goma laca ou soluções de goma laca em geral em um solvente orgânico possuem a desvantagem de que durante o processo de revestimento um certo grau de agente ativo também evapora, o que faz com que seja mais difícil de garantir uma quantidade uniforme de agente ativo no revestimento. Além disso, a repetibilidade é pior.

[00028] Foi verificado que soluções aquosas de goma laca alcalinas, preferencialmente soluções de goma laca de amônio, com base em goma laca desencerada laranja, não mostram problemas exibidos por soluções de goma laca alcoólicas e possuem características de liberação muito estável mesmo após períodos de armazenamento prolongados. Além disso, elas podem ser formuladas em combinação com outros polímeros solúveis em água, tais como HPMC, CMC, alginatos, ou amido modificado, eventualmente em conjunto com agentes plastificantes.

[00029] A invenção é também direcionada a métodos de revestimento do seguinte tipo, as quais são especialmente adequadas para a fabricação um cateter balão com um balão revestido de acordo com a presente invenção.

[00030] Um método da invenção para carregamento ou revestimento do cateter balão compreende as seguintes etapas:

I) prover um cateter balão não revestido;

e

IIA) prover uma solução aquosa de um agente ativo e goma laca; ou

IIB) prover uma solução de um agente ativo e prover uma solução aquosa de goma laca;

10/63 e

IIIA) revestir a superfície do balão do cateter balão com a solução aquosa do agente ativo e goma laca;

ou

IIIB) revestir a superfície do balão do cateter balão com a solução do agente ativo e subsequentemente com a solução aquosa de goma laca ou revestir a superfície do balão do cateter balão com a solução aquosa de goma laca e subsequentemente com a solução do agente ativo;

IV) secar o balão de cateter revestido.

[00031] Desse modo, é preferencial que a solução aquosa de goma laca ou a solução aquosa do agente ativo e goma laca sejam preparadas utilizando uma solução de um sal alcalino, mais preferencialmente um sal de amônio. O termo “não revestido” tal como usado neste documento diz respeito a um balão de cateter com uma superfície lisa ou estruturada ou rugosa, sem qualquer revestimento do medicamento, isto é, a superfície do balão não compreende um agente farmaceuticamente ativo e, especialmente, qualquer droga anti-proliferativa, anti-angiogênica ou anti-restenose e nenhum revestimento contendo um agente anti-proliferativo, anti-angiogênico ou anti-restenose. Evidentemente, as etapas de revestimento IIIA) e IIIB) respectivamente, podem ser repetidas várias vezes, com ou sem uma etapa de secagem entre elas.

[00032] É adicionalmente preferencial que dito método compreenda adicionalmente uma etapa D' após a etapa D):

D') aplicar a solução aquosa de goma laca novamente

[00033] Evidentemente, as etapas de secagem podem seguir após cada etapa de revestimento de modo que um método mais detalhado segue:

A) prover um cateter balão não revestido;

11/63 e

B) prover uma solução de um agente ativo e prover uma solução aquosa de goma laca;

e

C) revestir a superfície do balão do balão de cateter com a solução aquosa de goma laca e secar a superfície do balão revestido;

e

D) aplicar a solução do agente ativo e secar a superfície do balão revestido e subsequentemente

E) secar o balão de cateter revestido.

[00034] Desse modo, é preferencial que a solução de um agente ativo seja uma solução aquosa, também. A aplicação de soluções aquosas de goma laca de sais de goma laca solúveis em água, tais como Aqualacca^® ou Aquagold^® não só evita os problemas com os sistemas de solventes orgânicos, mas também reprova o desempenho do revestimento obtido por dissolução estável ou, respectivamente, características de liberação, especialmente após o tempo de armazenamento prolongado e resultam em propriedades mecânicas melhoradas em comparação com revestimentos que compreendem goma laca mas não o sal de goma laca básico. Um cateter balão revestido usando um sal de goma laca de acordo com a invenção e em especial um sal de goma laca de amônio tem um revestimento sendo menos frágil de forma que menos partículas do revestimento esfarelam durante a implantação. Menor número de partículas liberadas durante a colocação do balão de cateter diminui o risco de microembolismo claramente. A taxa de solubilidade e de transferência do revestimento é aumentada pelo uso de um sal de goma laca básico ao invés de goma laca como tal. Parece que este aumento de solubilidade é causado pela presença de goma laca como sal básico e não pelo solvente. Por conseguinte, também é possível usar uma solução aquosa de um sal

12/63 de amônio de goma laca para sedimentar o sal e o agente ativo e solver o grânulo resultante em um solvente orgânico a fim de revestir o balão de cateter. Esse método é preferencial se o agente ativo usado não é solúvel em uma solução aquosa.

[00035] Um aspecto do método de acordo com a invenção compreende que um balão de cateter e preferencialmente é provido um balão de cateter não revestido ou um balão de cateter sem qualquer agente ativo que pode ser liberado em sua superfície. Então uma solução de um agente ativo e uma solução aquosa de goma laca é preparada e aplicada sequencialmente usando métodos de revestimento convencionais tais como revestimento por pulverização, revestimento por imersão etc. a fim de obter, após a etapa de secagem, um revestimento sólido na superfície do balão de cateter. Um outro aspecto do método inventivo compreende que uma solução aquosa contendo um agente ativo e goma laca é preparada. Subsequentemente, esta solução é aplicada na superfície de um balão de cateter e preferencialmente um balão de cateter não revestido ou um balão de cateter sem qualquer agente ativo que pode ser liberado em sua superfície usando métodos de revestimento convencionais tais como aquele mencionado acima. Goma laca contém grupo carboxil. Não é solúvel em água, mas pode dissolver a um pH mais elevado, de modo que é possível preparar soluções de goma laca aquosas de sais alcalinos ou sais de amônio. Por conseguinte, o termo “solução aquosa de goma laca” tal como usado neste documento diz respeito sempre a goma laca dissolvida em solução aquosa de alcalinos inorgânicos de modo que um sal alcalino de goma laca se origina. Pela secagem física da solução aquosa de goma laca se forma uma película do sal alcalino de goma laca em que pelo menos um agente ativo é incorporado. O termo “alcalinos inorgânicos” diz respeito a substâncias as quais são básicas em água (pH > 7,0) e as quais contêm cátions que forma um sal solúvel em água com goma laca.

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[00036] As soluções aquosas são fáceis de manusear e permitem a produção de películas que não possuem a instabilidade de envelhecimento de películas feitas através do uso de solventes orgânicos. Por conseguinte, por meio do uso soluções aquosas de goma laca o desempenho da película polimérica resultante é melhorada pelas características de dissolução estável, mesmo após o tempo de armazenamento prolongado.

[00037] Um sal alcalino adequado, no que diz respeito a esta invenção, pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de cálcio, bicarbonato de cálcio e carbonato de cálcio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, amônia, carbonato de amônio e bicarbonato de amônio. Preferencialmente, o sal é uma solução de um sal alcalino e é uma solução de amônia, carbonato de amônio, ou bicarbonato de amônio. As soluções podem ser preparadas por goma laca dissolvida diretamente na solução alcalina. Por exemplo goma laca é dissolvida diretamente na solução de carbonato de amônio e a amônia excessiva evapora na forma de NH₃. Alternativamente, uma solução aquosa de goma laca pronta para uso pode ser usada como AQUALACCA 25® distribuída por Chemacon GmbH ou SSB AQUAGOLD (com base em goma laca SSB 57, goma laca desencerada laranja) distribuída por Stroever GmbH & Co. KG. É preferível que a solução aquosa de sal alcalino de goma laca, preferencialmente sal de amônio de goma laca, contém 10 - 30% de sólidos, mais preferencialmente 20 - 25% de sólidos e tem um pH de 7 - 7,5. A viscosidade da solução de revestimento contendo o sal alcalino de goma laca de acordo com copo DIN de 4mm é preferencialmente < 25 sec.

[00038] Em um método de revestimento de acordo com a presente invenção, a etapa D é realizada de uma maneira que a solução do agente ativo penetra a camada de sal alcalino de goma laca. Dessa maneira, um gradiente de concentração se origina. Preferencialmente, a

14/63 camada de sal alcalino de goma laca não deve encharcar a solução do agente ativo até a superfície do balão de cateter. Isso significa que diretamente na superfície do balão de cateter repousa um revestimento de base ou uma zona na camada de sal alcalino de goma laca que é livre do agente ativo. Consequentemente, preferencialmente o balão de cateter tem um revestimento de base o qual consiste em sal alcalino de goma laca apenas. A concentração do agente ativo preferencialmente aumenta a partir de zero, ou de quase zero, ao máximo com distância crescente a partir da superfície do balão. Dentro do revestimento do balão de cateter pode haver uma zona ou camada que consiste em agente ativo puro no topo do revestimento.

[00039] A etapa de secagem E) ou IV) pode ser realizada à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas até 50 °C e à pressão atmosférica ou sob pressão reduzida a vácuo elevado. A etapa de secagem também é possível após a superfície do balão de cateter ter sido revestida primeiramente com a solução aquosa de goma laca e após a camada do agente ativo ter sido aplicada. Dessa maneira, as primeiras etapas de secagem são preferencialmente conduzidas à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, enquanto que preferencialmente após a última etapa de revestimento do método a etapa de secagem é mais intensa, ou seja, mais longa ou com vácuo ou com temperatura elevados.

[00040] Um método preferencial da invenção para carregamento ou revestimento de balões de cateter dilatáveis compreende as seguintes etapas:

IA) prover um cateter balão não revestido;

e

IIA) prover uma solução aquosa de um agente ativo e goma laca;

e

IIIA) revestir a superfície do balão de cateter com a solução aquosa do agente ativo e goma laca;

15/63 e

IV) secar o balão de cateter revestido,

[00041] em que a solução aquosa de goma laca é preparada utilizando uma solução de um sal alcalino, mais preferencialmente um sal de amônio.

[00042] Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método para revestimento de um cateter balão de acordo com a reivindicação 1 compreendendo as seguintes etapas:

IA) prover um cateter balão não revestido;

e

IIA) prover uma solução aquosa de um agente ativo e um sal de goma laca solúvel em água;

ou

IIB) prover uma solução do agente ativo e prover uma solução aquosa de um sal de goma laca solúvel em água;

e

IIIA) revestir a superfície do balão do cateter balão com a solução aquosa do agente ativo e do sal de goma laca solúvel em água;

ou

IIIB) revestir a superfície do balão do cateter balão com a solução do agente ativo e subsequentemente com a solução aquosa do sal de goma laca solúvel em água ou revestir a superfície do balão do cateter balão com a solução aquosa do sal de goma laca solúvel em água e subsequentemente com a solução do agente ativo;

IV) secar o balão revestido, em que a solução aquosa do sal de goma laca solúvel em água ou a solução aquosa do agente ativo e do sal de goma laca solúvel em água são preparadas utilizando um sal alcalino ou um sal de amônio de goma laca.

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[00043] A solução ou a solução aquosa do sal de amônio de goma laca é preferencialmente uma solução de amônia, carbonato de amônio, ou bicarbonato de amônio e goma laca.

[00044] A presente invenção adicionalmente inclui um método para carregamento ou revestimento de balões de cateter dilatáveis compreendendo as seguintes etapas:

IA) prover um balão de cateter não revestido; e

IIB) prover uma solução de um agente ativo e uma solução aquosa de goma laca;

e

IIIB) revestir a superfície do balão de cateter com a solução do agente ativo e subsequentemente com a solução aquosa de goma laca ou revestir a superfície do balão de cateter com a solução aquosa de goma laca e subsequentemente com a solução do agente ativo;

IV) secar o balão de cateter revestido.

em que a solução aquosa do agente ativo e goma laca é preparada utilizando uma solução de um sal alcalino, mais preferencialmente um sal de amônio.

[00045] Um método de revestimento inventivo pode opcionalmente compreender adicionalmente a etapa V):

V) Esterilização dos balões de cateter revestidos com agente ativo e sal alcalino de goma laca.

[00046] A esterilização é mais preferencialmente realizada com óxido de etileno.

[00047] A invenção é adicionalmente direcionada a um balão de cateter que compreende um revestimento com um agente ativo e sal alcalino de goma laca e opcionalmente um revestimento de base, e/ou um revestimento de topo. O termo “revestimento de base” tal como usado neste documento diz respeito a uma camada do revestimento de um balão de

17/63 cateter que está imediatamente na superfície do balão de cateter. Esta camada é uma primeira camada a qual sobrepõe diretamente o material do balão de cateter. O termo “camada de topo” ou “revestimento de topo” tal como usado neste documento diz respeito a uma camada do revestimento livre de um agente ativo a qual sobrepõe a camada que contém agente ativo.

[00048] Uma outra modalidade da presente invenção diz respeito a um balão de cateter que compreende um revestimento de “Shellaqua”, em que o revestimento compreende um gradiente de concentração do agente ativo. Dessa maneira, o gradiente de concentração do agente ativo está na camada de sal alcalino de goma laca como uma substância matriz. Este gradiente de concentração é referido neste documento como gradiente de concentração radial ou vertical, porque a concentração do agente ativo aumenta a partir da superfície do balão ao topo ou à superfície do revestimento ou em outras palavras a concentração do agente ativo diminui a partir do topo do revestimento em que a concentração é preferencialmente entre 90% em peso a 100% em peso à superfície do balão de cateter em que a concentração do agente ativo é preferencialmente entre 0% em peso e 10% em peso.

[00049] Além deste gradiente de concentração vertical, um gradiente de concentração longitudinal ou horizontal pode estar presente tal que a concentração do agente ativo diminui a partir do meio do balão de cateter à extremidade distal e à extremidade proximal do balão de cateter. Desse modo, o termo “gradiente de concentração vertical” ou “gradiente de concentração radial” tal como usado neste documento diz respeito a uma concentração decrescente do agente ativo e em especial de paclitaxel a partir do topo do revestimento em direção à superfície do balão.

[00050] O termo “gradiente” tal como usado neste documento diz respeito a um gradiente de concentração. Isso significa que no revestimento de “Shellaqua” do balão de cateter de acordo com a invenção é uma

18/63 diferença gradual na concentração do agente ativo, preferencialmente de paclitaxel ou sirolimus, na matriz de sal alcalino de goma laca entre duas regiões. É preferível que estas regiões estejam localizadas de modo radial ou vertical ao balão de cateter que a concentração mais baixa do agente ativo, como paclitaxel ou sirolimus está diretamente na superfície do balão de cateter (no material de base de que o balão é feito) e a concentração mais elevada está no topo do revestimento, o que significa na extremidade que entre em contato com o tecido. Exceções são modalidades as quais compreendem um revestimento de topo de agente ativo puro. É preferível que a concentração mais elevada esteja no topo da camada que contém agente ativo, o que significa diretamente abaixo do revestimento de topo. É adicionalmente preferencial que o balão de cateter da invenção possua mais do que um gradiente, o que significa que há diferenças graduais na concentração do agente ativo, preferencialmente de paclitaxel, em goma loca entre quatro regiões. Dessa maneira, a direção de ditos gradientes deve diferir. É especialmente preferencial que além do gradiente radial descrito, um gradiente longitudinal ou horizontal esteja presente no revestimento de balão, o que significa que o longitudinal ou horizontal é um gradiente de concentração adicional ao gradiente radial. Aqui as regiões são localizadas de modo longitudinal ao balão de cateter, de modo que, pro exemplo, a concentração mais baixa do agente ativo, como paclitaxel está diretamente em ambas as extremidades do balão de cateter (onde o balão termina e o cateter ou a aponta do cateter começa) e a concentração mais elevada está no meio do balão.

[00051] O termo “gradiente de concentração longitudinal” ou “gradiente de concentração horizontal” tal como usado neste documento diz respeito a uma concentração decrescente do agente ativo e em especial de paclitaxel a partir do meio ou da parte do meio da superfície do balão à extremidade proximal bem como a extremidade distal do balão de cateter.

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[00052] Preferencialmente o revestimento do balão de cateter compreende adicionalmente um revestimento de base de goma laca como uma primeira camada sob a camada de agente ativo. Também é preferencial um balão de cateter, em que o revestimento compreende adicionalmente um revestimento de topo de goma laca ou de um poliéter, especialmente de polietileno glicol (PEG). O revestimento de topo de um poliéter é notavelmente preferencial se o agente ativo no revestimento de balão é sirolimus.

[00053] É preferencial um balão de cateter, em que o agente ativo é um agente antiproliferativo, imunossupressor, anti-angiogênico, antiinflamatório e/ou antitrombótico os quais são, neste documento, chamados apenas de agente antirestenótico. É preferencial que o agente ativo ou o agente antirestenótico seja selecionado a partir do grupo que consiste em ou que compreende:

[00054] abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarubicina, ademetionina, adriamicina, aescina, afromosona, acagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anaquinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicóticos antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, ácido aristolóquico, ascomicina, asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, bacatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocaína, berberina, betulina, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, ácidos Boswelicos e derivados dos mesmos, bruceanol A, B e C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, caderinas, camptotecina, capecitabina, ácido o-carbamoil-fenoxiacético, carboplatina, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inibidores de CETP, clorambucil, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptídeo natriurético tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina,

20/63 diclofenaco, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, docetaxel, doxorrubicina, daunamicina, epirubicina, eritromicina, estramustina, etoposídeo, everolimus, filgrastim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fosfato de fludarabina-5'-di-hidratado, fluorouracil, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, ghalakinoside, ginkgol, ácido ginkgólico, glicosídeo 1a, 4-hidroxioxiciclo fosfamida, idarubicina, ifosfamida, josamicina, lapacol, lomustina, lovastatina, melfalano, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecano, topotecano, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, micofenolato mofetil, β-lapachona, podofilotoxina, hidrazida de ácido etil-2-podofílico, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectin (antagonista de citocina), inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, angiopeptina, anticorpos monoclonais inibindo a proliferação de células musculares, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, 1-hidroxi-11metoxicantin-6-ona, escopoletina, doadores de NO, pentaeritritil tetranitrato e sidnoiminas, Derivados de S-nitroso, tamoxifeno, estaurosporina, βestradiol, a-estradiol, estriol, estrona, etinil estradiol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoato de estradiol, tranilast, kamebakaurin e outros terpenóides utilizados na terapia do câncer, verapamil, inibidores da tirosina cinase (tirfostinas), paclitaxel e derivados dos mesmos, 6-a-hidroxipaclitaxel, taxoteres, paclitaxel ligado à albumina, como nap-paclitaxel, mofebutazona, lonazolac, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, β-sitosterol, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasina AE, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas do receptor de vitronectina, azelastina, estimulador guanidil ciclase, inibidor de tecido de proteinase de metal -1 e -2, ácidos nucleicos livres, ácidos nucleicos

21/63 incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de DNA e RNA, inibidor 1 do ativador do plasminogênio, inibidor 2 do ativador do plasminogênio, oligonucleotídeos anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF-1, agentes ativos do grupo de antibióticos, cefadroxil, cefazolina, cefoxitina, cefaclor, tobramicina, gentamicina, penicilina, oxacilina, dicloxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, pró-uroquinase, estreptoquinase, varfarina, uroquinase, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil, nitroprussidas, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramin, inibidores da ECA, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistas da histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenóis do chá, epicatequina galato, epigalocatequina galato, leflunomida, etanercept, sulfassalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteróides obtidos de modo natural e de modo sintético tal como briofilina A, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside, mansonine, strebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não esteroides (NSAIDS), fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirais, aciclovir, ganciclovir, zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoários, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturais, hippocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agrosquerian, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolidos bacarinoides B1, B2, B3 e B7 de ácido 4,7-oxicicloanisomélico, tubeimosida, bruceantinosida C, yadanziosidas N e P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarina A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A e B, longicaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leucamenina A e B, 13,18

22/63 dehidro-6-a-senecioiloxichaparrina, taxamairina A e B, regenilol, triptolida, cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloreto de queliburina, sinococulina A e B, dihidronitidina, cloreto de nitidina, 12-βhidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina A e B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, periplocosida A, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, cromonas de spathelia, stizofilina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, stricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina), derivados de rapamicina, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, sirolimus ligado à albumina, como nap-sirolimus fasudil, epotilonas, somatostatina, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposida, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinoína, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona A e B, zeorina.

[00055] Basicamente qualquer agente ativo bem como combinação de agentes ativos pode ser usada, em que, no entanto, são preferenciais paclitaxel e derivados de paclitaxel, taxanos, docetaxel, paclitaxel ligado à albumina, como nap-paclitaxel, bem como sirolimus e derivados de rapamicina como, por exemplo, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, sirolimus ligado à albumina, como napsirolimus fasudil e epotilonas, e são particularmente preferenciais paclitaxel e sirolimus. O uso de sirolimus é preferencial, uma vez que em comparação com paclitaxel, sirolimus, um antibiótico macrólido hidrofílico,é altamente solúvel em água. São especialmente preferenciais paclitaxel e rapamicina (ou seja, sirolimus). Desse modo, todas as faixas e valores dados neste

23/63 documento e todas as modalidades divulgadas neste documento são especialmente em relação a paclitaxel ou sirolimus, e devem ser, antes de tudo, interpretados desta maneira.

[00056] Desse modo a presente invenção diz respeito a um cateter balão compreendendo um revestimento de “Shellaqua” com paclitaxel como agente ativo. Uma outra modalidade da presente invenção diz respeito a um cateter balão compreendendo um revestimento de “Shellaqua” com sirolimus.

[00057] Verificou-se que um revestimento de “Shellaqua”, compreendendo paclitaxel ou sirolimus é terapeuticamente altamente útil para manter os vasos sanguíneos abertos, na redução da perda luminal tardia e na redução da restenose. A película a qual resulta a partir da solução aquosa de goma laca após secagem é mais elástica ou menos friável em comparação com os revestimentos obtidos com soluções alcoólicas de modo que é obtida uma transferência otimizada do agente ativo para o local de lesão. Além disso, isso faz com que o risco de trombose seja reduzido

[00058] Um agente ativo, especialmente sirolimus ou paclitaxel, isoladamente não é garantia de uma profilaxia ideal de restenose. O cateter balão com eluição de agente ativo tem de cumprir os requisitos em sua totalidade. Além da determinação de dosagem, a eluição do agente ativo tem de ser eficaz durante o curto tempo de dilatação (cerca de 30 segundos). A eluição do agente ativo não depende apenas das propriedades físicas e químicas do agente ativo, mas também depende das propriedades da matriz utilizada e das interações da matriz e o agente ativo.

[00059] O revestimento de balão inventivo garante que o pelo menos um agente antiproliferativo, imunossupressor, anti-angiogênico, antiinflamatório e/ou antitrombótico, preferencialmente sirolimus ou paclitaxel, é liberado diretamente e claramente à parede do vaso durante inflação do

24/63 balão porque o agente ativo no revestimento é aproximado à superfície do revestimento. O agente ativo é imediatamente e claramente mais puro e de concentração mais elevada quando posto em contato com a parede do vaso.

[00060] O benefício clínico é a entrega da droga mais pura, levando a uma biodisponibilidade significativamente mais elevada em tecidos arteriais possuindo menos efeitos secundários indesejados. O revestimento da invenção é comparado com o revestimento feito a partir de soluções alcoólicas menos pegajoso de modo que a transferência à parede do vaso é mais uniforme, tendo menos resíduos no balão após a dilatação. O uso de um sal de goma laca solúvel em água tal como Aqualacca^® ou Aquagold^® permite a fabricação de um revestimento mais homogêno o que promove uma transferência homogênea e uma liberação homogênea do agente ativo à área do local de lesão. Esta concentração mais elevada da droga no tecido da parede do vaso provê aumento da eficácia contra a migração e proliferação de células musculares vasculares em direção ao lúmen da artéria no local da estenose tratada (local de lesão). Hiperplasia neointimal é mais efetivamente suprimida.

[00061] Materiais usados para o cateter balão são todos materiais comuns, em que os seguintes polímeros são particularmente preferenciais: poliamidas, copolímeros de bloco de poliamida, poliéter e poliéster, poliuretanos, poliésteres e poliolefinas.

[00062] O balão de cateter do cateter da invenção pode ser dilatável ou expansível e é mais preferencialmente um balão de cateter de angioplastia o qual pode ser usado sem o stent frisado ou com um stent revirado. No que diz respeito a stents, podem ser utilizados todos os tipos de stents comuns, tais como stents auto expansíveis, stents não auto expansíveis, stents de metal, stents de polímero, stents biodegradáveis, stents de bifurcação, stents não revestidos (desencapados), stents

25/63 revestidos com polímero, stents revestidos de liberação de droga, stents com um revestimento de agente ativo puro etc.

[00063] Além disso, o stent ode ser cravado no balão de cateter antes de o procedimento de revestimento da invenção ser realizado de modo que balão de cateter e stent são revestidos junto com um revestimento de “Shellaqua”. No entanto, é preferencial o uso do cateter balão revestido da presente invenção sem stent.

[00064] O cateter balão provido contém, normalmente, um balão de cateter multidobras o qual também será revestido sob ou dentro das dobras. Além disso, é possível revestir ou preencher as dobras de modo seletivo. O revestimento dentro ou sob as dobras possui a vantagem de que durante a inserção do cateter balão o revestimento, e consequentemente o agente ativo, é protegido contra a possibilidade de ser lavado pela corrente sanguínea.

[00065] Além disso, o balão de cateter do cateter balão da invenção pode ser revestido em seu estado expandido (inflado) ou desinflado. Qualquer balão de cateter dilatável disponível comercialmente pode ser usado como balão de cateter. Preferencialmente, os assim chamados balões multidobras são usados, assim como descrito, por exemplo, no pedido de patente internacional WO 94/23787 A1 de David H. Rammler, Labintelligence, USA; ou o pedido de patente internacional WO 03/059430 A1 de Scimed Life Sciences, Inc., USA; ou o pedido de patente internacional WO 2004/028582 A1 de Prof. Dr. Ulrich Speck ou o pedido de patente Europeu No. EP 0519063 B1 de Medtronic Inc., USA.

[00066] Tais balões são fornecidos com dobras ou alas formando cavidades essencialmente fechadas quando o balão está no seu estado comprimido, mas se dobrando para fora durante a dilatação e sendo capaz de liberar substâncias contidas nas dobras ou respectivamente de pressionar ditas substâncias contra a parede do vaso.

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[00067] Tais balões são vantajosos uma vez que as substâncias anexas nas dobras ou respectivamente o agente ativo anexo nas dobras é protegido de ser destacado muito cedo durante a inserção do cateter.

[00068] Os balões de cateter de acordo com a invenção foram revestidos com sais alcalinos de diferentes graus comerciais de goma laca bem como com lotes variados, os quais diferiam quanto aos insetos Lac, e nos tipos de árvores hospedeiras, bem como no tempo da colheita. Não havia diferenças observáveis na liberação dos agentes ativos em vários balões de cateter revestidos.

[00069] Independentemente da fonte de goma laca, revestimentos de “Shellaqua” de todas as variedades de tipos de goma laca obtidos a partir dos vários locais ou a partir de diferentes insetos, foram capazes de atingir os resultados da invenção de modo que qualquer variedade ou tipo de goma laca pode ser usada (o) na presente invenção. Preferencialmente, é usado um sal alcalino de goma laca desencerada laranja. Ainda mais preferencial, é incluído um sal de amônio de goma laca desencerada laranja no revestimento no cateter balão.

[00070] De modo geral, uma quantidade de 0.1 pg a 30 pg do agente ativo usado por mm² da superfície do cateter balão a ser revestido pode ser aplicada na superfície do cateter balão, enquanto que uma quantidade de 0,5 pg/mm² a 12 pg/mm² de paclitaxel e 1,0 - 15,0 pg/mm² de sirolimus é suficiente a fim de atingir o efeito desejável de profilaxia de restenose. A carga de superfície do agente ativo, e preferencialmente de paclitaxel ou sirolimus, no balão de cateter é entre 0.1 pg/mm² e 30 pg/mm². Preferencialmente, a quantidade do agente ativo presente na superfície do balão revestido é entre 1 pg/mm² e 15 pg/mm² de superfície do balão, mais preferencialmente entre 2 pg/mm² e 10 pg/mm² e mais preferencialmente entre 2,5 pg e 5 pg do agente ativo por mm² de superfície do balão (pg/mm²).

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[00071] Também é preferencial uma quantidade total de 10 a 1000 μg de um agente ativo, preferencialmente paclitaxel ou sirolimus, por balão de cateter e mais preferencialmente 20 a 400 μg por balão de cateter.

[00072] A carga de superfície do sal alcalino de goma laca, preferencialmente sal de amônio de goma laca, no balão de cateter é entre 1 μg/mm² e 25 μg/mm². Preferencialmente, a quantidade de sal alcalino de goma laca, preferencialmente sal de amônio de goma laca, presente na superfície do balão revestido é entre 2,5 μg/mm² e 15 μg/mm² de superfície do balão.

[00073] A superfície do balão de cateter pode ser texturizada, lisa, áspera, dura, provida de cavidades ou provida de canais abertos para o exterior do balão. No caso, uma superfície texturizada do balão de cateter é desejável, a superfície do balão de cateter pode ser texturizada mecanicamente, quimicamente, eletronicamente e/ou por meio de radiação para proporcionar uma adesão melhorada do agente ativo e para auxiliar a precipitação ou cristalização do agente ativo.

[00074] O teor do agente ativo na solução contendo o agente ativo ou na solução da solução aquosa do agente ativo e goma laca é entre 1 μg a 1 mg do agente ativo por mL de solução, preferencialmente entre 10 μg a 500 μg do agente ativo por 1 mL de solução, mais preferencialmente entre 30 μg a 300 μg do agente ativo por 1 mL de solução, e mais preferencialmente entre 50 μg a 100 μg do agente ativo por 1 mL de solução. O teor da goma laca na solução aquosa de goma laca de um sal alcalino é entre 1 μg a 10 mg da solução, preferencialmente entre 10 μg a 500 μg de goma laca por 1 mL de solução.

[00075] Em uma outra modalidade o balão de cateter é revestido com revestimento de “Shellaqua”, em que a proporção em peso do agente ativo para sal alcalino de goma laca é a partir de 100 : 1 a 1 : 100, preferencialmente 95:1 a 1:95, mais preferencialmente 90:1 a 1:90, mais preferencialmente 85:1 a 1:85, ainda mais preferível 80:1 a 1:80, mais

28/63

75:1

65:1

55:1

45:1

35:1

25:1

1:75,

1:65,

1:55,

1:45,

1:35,

1:25, mais mais mais mais mais mais preferencialmente preferencialmente preferencialmente preferencialmente preferencialmente preferencialmente ainda mais preferível 10:1 a 1:10 e

70:1

60:1

50:1

40:1

30:1

20:1

1:70,

1:60,

1:50,

1:40,

1:30,

1:20, mais mais mais mais mais ainda

1:15, preferencialmente preferencialmente preferencialmente preferencialmente preferencialmente preferencialmente mais preferencialmente 15:1 a mais preferível 5:1 a 1:5.

[00076] De acordo com a invenção, o cateter balão não tem de ser totalmente revestido. Revestimento parcial do balão de cateter ou carregamento parcial de certos elementos de textura na superfície do balão de cateter pode ser suficiente. Um balão de cateter especial incluindo microagulhas ou microporos ou microcâmaras é divulgado no pedido de patente internacional no. WO 02/043796 A2 concedido a Scimed Life Systems, Inc., USA, em que áreas infláveis e texturizadas estão presentes na superfície do balão. Em dita modalidade, carga ou inflação de certas porções da superfície do balão seria suficiente para conseguir o sucesso terapêutico desejável, em que também é possível, evidentemente, que toda a superfície esteja revestida.

[00077] Uma modalidade especialmente preferencial da presente invenção é direcionada a um cateter balão com o revestimento de “Shellaqua” em que o revestimento compreende um gradiente de concentração do agente ativo em direção à superfície do balão de modo que no topo do revestimento quase 100% em peso do agente ativo está presente e diretamente na superfície do balão quase 100% em peso do sal alcalino de goma laca está presente enquanto que a concentração do agente ativo no sal alcalino de goma laca diminui de 100% em peso do topo do revestimento para 0% em peso diretamente na superfície do balão.

[00078] Além deste gradiente de concentração vertical o qual é perpendicular ao eixo longitudinal do balão de cateter, um gradiente de

29/63 concentração horizontal pode estar presente em uma modalidade adicionalmente preferencial. Tal gradiente de concentração horizontal significa que no meio do balão de cateter a concentração mais elevada do agente ativo está presente e esta concentração do agente ativo diminuirá na direção proximal e também na distal, de modo que a concentração mais baixa do agente ativo está presente nas extremidades proximal e distal do balão de cateter.

[00079] Uma vez que o revestimento de “Shellaqua” é difícil de caracterizar, a presente invenção também diz respeito a cateteres balão revestidos obtidos de acordo com os métodos de revestimento da invenção divulgados neste documento bem como a cateter balão e cateter de dilatação compreendendo tal balão de cateter. Em comparação a revestimentos preparados usando soluções alcoólicas de goma laca, a estabilidade da cinética de liberação deste revestimento é aumentada e a película polimérica no cateter balão possui propriedades mecânicas melhores. Por exemplo, é menos pegajosa.

[00080] Tais cateteres balão ou balões de cateter os quais são revestidos de acordo com a invenção são preferencialmente usados para tratamento de segmentos de vasos constritos, particularmente de vasos sanguíneos e para o tratamento e profilaxia de estenose, restenose, arteriosclerose e constrição dos vasos fibrótica. Além disso, os cateteres balão revestidos da presente invenção são adequados para a dilatação em pacientes (por exemplo, pacientes em hemodiálise) com fístulas arteriovenosas falhando (AV-shunts).

[00081] Cateter balão ou balões de cateter os quais são revestidos de acordo com a invenção são preferencialmente adequados para tratamento e profilaxia de restenose in-stent, isto é, uma vaso constrição recorrente dentro de um stent já implantado. Além disso, os balões de cateter revestidos de acordo com a invenção são particularmente adequados para o tratamento de pequenos vasos, como as artérias

30/63 coronárias, preferencialmente tais vasos com um diâmetro de vaso de menos de 2,5 mm. Mas também é possível o tratamento de vasos maiores, com um diâmetro do vaso de até 8 mm, como o tratamento de lesões da artéria femoral ou poplítea.

[00082] Os cateteres balão revestidos de acordo com a invenção são preferencialmente usando na área cardiovascular, mas os balões de cateter revestidos de acordo com a invenção são também adequados para o tratamento de vasos sanguíneos periféricos, constrições dos vasos de vias biliares, esôfago, trato urinário, pâncreas, vias renais, tratos pulmonares, traqueia, intestino delgado e intestino grosso.

[00083] Além disso, um segundo agente ativo pode ser adicionado à solução contendo o agente ativo. Dito agente ativo adicional pode ser selecionado a partir do seguinte grupo que compreende ou que consiste em:

[00084] abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarubicina, ademetionina, adriamicina, aescina, afromosona, acagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anaquinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicóticos antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, ácido aristolóquico, ascomicina, asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, bacatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocaína, berberina, betulina, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, ácidos Boswelicos e derivados dos mesmos, bruceanol A, B e C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, caderinas, camptotecina, capecitabina, ácido o-carbamoil-fenoxiacético, carboplatina, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inibidores de CETP, clorambucil, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptídeo natriurético tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina,

31/63 diclofenaco, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, docetaxel, doxorrubicina, daunamicina, epirubicina, eritromicina, estramustina, etoposídeo, everolimus, filgrastim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fosfato de fludarabina-5'-di-hidratado, fluorouracil, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, ghalakinoside, ginkgol, ácido ginkgólico, glicosídeo 1a, 4-hidroxioxiciclo fosfamida, idarubicina, ifosfamida, josamicina, lapacol, lomustina, lovastatina, melfalano, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecano, topotecano, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, micofenolato mofetil, β-lapachona, podofilotoxina, hidrazida de ácido etil-2-podofílico, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectin (antagonista de citocina), inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, angiopeptina, anticorpos monoclonais inibindo a proliferação de células musculares, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, 1-hidroxi-11metoxicantin-6-ona, escopoletina, doadores de NO, pentaeritritil tetranitrato e sidnoiminas, Derivados de S-nitroso, tamoxifeno, estaurosporina, βestradiol, a-estradiol, estriol, estrona, etinil estradiol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoato de estradiol, tranilast, kamebakaurin e outros terpenóides utilizados na terapia do câncer, verapamil, inibidores da tirosina cinase (tirfostinas), paclitaxel e derivados dos mesmos, 6-a-hidroxipaclitaxel, taxoteres, mofebutazona, lonazolac, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, β-sitosterol, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasina AE, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas do receptor de vitronectina, azelastina, estimulador guanidil ciclase, inibidor de tecido de proteinase de metal -1 e -2, ácidos nucleicos livres, ácidos nucleicos incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de DNA e

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RNA, inibidor 1 do ativador do plasminogênio, inibidor 2 do ativador do plasminogênio, oligonucleotídeos anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF-1, agentes ativos do grupo de antibióticos, cefadroxil, cefazolina, cefoxitina, cefaclor, tobramicina, gentamicina, penicilina, oxacilina, dicloxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, pró-uroquinase, estreptoquinase, varfarina, uroquinase, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil, nitroprussidas, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramin, inibidores da ECA, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistas da histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenóis do chá, epicatequina galato, epigalocatequina galato, leflunomida, etanercept, sulfassalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteróides obtidos de modo natural e de modo sintético tal como briofilina A, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside, mansonine, strebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não esteroides (NSAIDS), fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirais, aciclovir, ganciclovir, zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoários, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturais, hippocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agrosquerian, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolidos bacarinoides B1, B2, B3 e B7 de ácido 4,7-oxicicloanisomélico, tubeimosida, bruceantinosida C, yadanziosidas N e P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarina A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A e B, longicaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leucamenina A e B, 13,18dehidro-6-a-senecioiloxichaparrina, taxamairina A e B, regenilol, triptolida,

33/63 cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloreto de queliburina, sinococulina A e B, dihidronitidina, cloreto de nitidina, 12-βhidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina A e B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, periplocosida A, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, cromonas de spathelia, stizofilina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, stricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina), derivados de rapamicina, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, fasudil, epotilonas, somatostatina, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposida, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinoína, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona A e B, zeorina.

[00085] Por causa do método de revestimento da invenção, o composto de agente ativo-sal alcalino de goma laca seco na superfície do balão de cateter possui uma consistência especial, que é difícil de caracterizar mas parece ser essencial para a liberação de droga e transferência local para a parede celular do segmento de lesão e a incorporação otimizadas, especialmente nas células musculares lisas. Desse modo, a estrutura melhorada do revestimento de “Shellaqua” tem impacto direto no efeito antiproliferativo do cateter balão revestido de acordo com a solução.

[00086] Um outro aspecto da presente invenção é cateter balão compreendendo um revestimento de “Shellaqua” em que o revestimento compreende adicionalmente um polímero solúvel em água e/ou um plastificante.

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[00087] Basicamente polímeros solúveis em água são altamente hidrofílicos, como resultado da presença de átomos de oxigênio e de nitrogênio: grupos hidroxil, ácido carboxílico, sulfonato, fosfato, amino, imino etc.. Polímeros solúveis em água conforme neste documento são preferencialmente macromoléculas tais como biopolímeros que ocorrem naturalmente tais como polissacarídeos e polipeptídeos bem como derivados semissintéticos dos mesmos, mas também compostos preparados de forma completamente sintética.

[00088] Desse modo, é preferencial que o polímero solúvel em água é selecionado a partir do grupo que compreende celulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), carboximetilcelulose (CMC), polivinilpirrolidona (PVP), amido, amido de hidroxil etilo, ácido poliacrilico, polietilenoimina, dextrano, agar, carragenina, alginato, copolímeros e/ou misturas destas substâncias. A adição de alginato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidina resultou em um aumento de solubilidade dos revestimentos obtidos.

[00089] O termo “agentes plastificantes” tal como usado neste documento diz respeito a substâncias adicionadas a um revestimento ou solução de revestimento a fim de modificar as suas propriedades físicas, como conferir viscosidade, flexibilidade, ou suavidade. Seus usos incluem também prevenir que revestimentos secos se tornem frágeis demais.

[00090] Desse modo, é preferencial que os agentes plastificantes sejam escolhidos a partir do grupo que consiste em glicerina, propileno glicol, óleo mineral, triacetina, polietilenoglicol, monoestearato de gliceril, monoglicerídeo acetilado, polissorbato, ácido oleico, butiril-trihexilcitrato (BTHC), e tricaprilato/caprato de gliceril.

[00091] Um outro aspecto da presente invenção é um cateter balão compreendendo um revestimento de “Shellaqua” em que o revestimento compreende adicionalmente um ácido graxo e preferencialmente um ácido graxo insaturado.

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[00092] Os ácidos graxos preferenciais são selecionados a partir do seguinte grupo: ácido octanóico (ácido caprílico), ácido decanóico (ácido cáprico), ácido dodecanóico (ácido láurico), ácido tetradecanóico (ácido mirístico), ácido hexadecanóico (ácido palmítico), ácido heptadecanóico (ácido margárico), ácido octadecanóico (ácido esteárico), ácido eicosanóico (ácido araquídico), ácido docosanóico (ácido beênico), ácido tetracosanoico (ácido lignocérico), ácido cis-9-tetradecenóico (ácido miristoleico), ácido cis-

9-hexadecenóico (ácido palmitoleico), ácido cis-6-octadecenóico (ácido petroselínico), ácido cis-9-octadecenóico (ácido oleico), ácido cis-11octadecenóico (ácido vacênico), ácido cis-9-eicosenóico (ácido gadoleico), ácido cis-11-eicosenóico (ácido gondóico), ácido cis-13-docosenóico (ácido erúcico), ácido cis-15-tetracosenóico (ácido neurônico), ácido t9octadecenóico (ácido elaídico), ácido t11-octadecenóico (ácido t-vacênico), ácido t3-hexadecenóico, ácido 9,12-octadecadienóico (ácido linoleico), ácido 6,9,12-octadecatrienóico (ácido γ-linoléico), ácido 8,11,14eicosatrienóico (ácido dihomo-Y-linolênico), ácido 5,8,11,14- eicosatetraenóico (ácido araquidônico), ácido 7,10,13,16docosatetraenóico, ácido 4,7,10,13,16-docosapentaenóico, ácido 9,12,15octadecatrienóico (ácido α-linoleico), ácido 6,9,12,15-octadecatetraenóico (ácido estearidônico), ácido 8,11,14,17-eicosatetraenóico, ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (EPA), ácido 7,10,13,16,19docosapentaenóico (DPA), ácido 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaenóico (DHA), ácido 5,8,11-eicosatrienóico (ácido de Mead), ácido 9c 11t 13t eleosteárico, ácido 8t 10t 12c calêndico, ácido 9c 11t 13c catalpico, ácido 4, 7, 9, 11, 13, 16, 19 docosaheptadecanóico (ácido stellaheptaenóico), ácido taxoleico, ácido pinolenico, ácido sciadônico, ácido 6-octadecinóico (ácido tarírico), ácido t11-octadecen-9-inóico (ácido ximenínico ou santalbico), ácido 9-octadecinóico (ácido estearólico), ácido 6-octadecen-9-inóico (ácido 6,9-octadeceninóico), ácido t10-heptadecen-8-inóico (ácido pirúlico), ácido 9-octadecen-12-inóico (ácido crepenínico), ácido t7,t11-octadecadieno-9

36/63 inóico (ácido heistérico), ácido t8,t10-octadecadieno-12-inóico, ácido

5.8.11.14- eicosatetraenoico (ETYA), ácido eleosteárico, ácido calêndico, ácido catalpico, ácido stellaheptaenóico, ácido taxoléico, ácido retinóico, ácido isopalmítico, ácido pristanic, ácido fitânico, ácido 11,12metileneoctadecanóico, ácido 9,10-metilenhexadecanoico, ácido coronárico, ácido (R,S)-lipóico, ácido (S)-lipóico, ácido (R)-lipóico, 6,8-ácido bis(metilsulfanil)-octanóico, 4,6-ácido bis(metilsulfanil)-hexanóico, 2,4-ácido bis(metilsulfanil)-butanóico, ácido 1,2-ditiolano carboxílico, ácido (R,S)-6,8ditiano octanóico, ácido (R)-6,8-ditiano octanóico, ácido (S)-6,8-ditiano octanóico, ácido cerebrônico, ácido hidroxinervônico, ácido ricinoleico, ácido lesquerólico, ácido brassílico e ácido tápsico e misturas dos mesmos.

[00093] Preferencialmente os ácidos graxos insaturados são escolhidos a partir do seguinte grupo: ácido cis-9-tetradecenóico (ácido miristoleico), ácido cis-9-hexadecenóico (ácido palmitoleico), ácido cis-6octadecenóico (ácido petroselínico), ácido cis-9-octadecenóico (ácido oleico), ácido cis-11-octadecenóico (ácido vacênico), ácido cis-9eicosenóico (ácido gadoleico), ácido cis-11-eicosenóico (ácido gondóico), ácido cis-13-docosenóico (ácido erúcico), ácido cis-15-tetracosenóico (ácido nervônico), ácido t9-octadecenóico (ácido elaídico), ácido t11octadecenóico (ácido t-vacênico), ácido t3-hexadecenóico, ácido 9,12octadecadienóico (ácido linoleico), ácido 6,9,12-octadecatrienóico (ácido γlinoléico), ácido 8,11,14-eicosatrienóico (ácido dihomo-Y-linolênico), ácido

5.8.11.14- eicosatetraenóico (ácido araquidônico), ácido 7,10,13,16docosatetraenóico, ácido 4,7,10,13,16-docosapentaenóico, ácido 9,12,15octadecatrienóico (ácido α-linoleico), ácido 6,9,12,15-octadecatetraenóico (ácido estearidônico), ácido 8,11,14,17-eicosatetraenóico, ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenóico (EPA), ácido 7,10,13,16,19docosapentaenóico (DPA), ácido 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaenóico (DHA), ácido 5,8,11-eicosatrienóico (ácido de Mead), ácido 9c 11t 13t eleosteárico, ácido 8t 10t 12c calêndico, ácido 9c 11t 13c catalpico, ácido 4,

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7, 9, 11, 13, 16, 19 docosaheptadecanóico (ácido stellaheptaenóico), ácido taxoleico, ácido pinolenico, ácido sciadônico, ácido 6-octadecinóico (ácido tarírico), ácido t11-octadecen-9-inóico (ácido ximenínico ou santalbico), ácido 9-octadecinóico (ácido estearólico), ácido 6-octadecen-9-inóico (ácido 6,9-octadeceninóico), ácido t10-heptadecen-8-inóico (ácido pirúlico), ácido 9-octadecen-12-inóico (ácido crepenínico), ácido t7,t11-octadecadieno-9inóico (ácido heistérico), ácido t8,t10-octadecadieno-12-inóico, e ácido

5,8,11,14-eicosatetraenoico (ETYA) e misturas dos mesmos.

[00094] As misturas compreendem especialmente misturas dos compostos insaturados puros. Ácidos graxos omega-3 bem como omega-6 ácidos graxos são especialmente preferenciais.

[00095] Os seguintes exemplos ilustram modalidades potenciais da invenção sem limitação do escopo da invenção para ditos exemplos precisos.

Descrição da Figura

[00096] Figura 1 mostra a concentração de paclitaxel intramural em [pg/g] obtida após a dilatação de balões de cateter com um revestimento de “Shellaqua” de acordo com a invenção (vide Exemplo 9)

Exemplos

Exemplo 1 Revestimento de um balão de cateter com paclitaxel e AQUALACCA 25

[00097] Em primeiro lugar, 120 mg de paclitaxel são solvidos em 800 pL de etanol e misturados com 800 pL de AQUALACCA 25 por agitação por 24 h à temperatura ambiente.

[00098] A solução AQUALACCA 25 (que é um sal de amônio de goma laca solúvel em água) é aplicada à superfície de um balão com dobras o qual é montado de forma rotativa por um dispositivo de pipetagem. Em seguida, o balão com dobras é seco sob rotação lenta à temperatura ambiente. A solução de paclitaxel então é pulverizada no cateter balão de uma maneira tal que 3,0 pg/mm² de paclitaxel são aplicados. Em seguida, o

38/63 balão é seco sem rotação à temperatura ambiente. Por último, a AQUALACCA 25 é aplicada como um revestimento de topo separado por um dispositivo de pipetagem na camada de agente ativo. 1pg/mm² de revestimento de topo é aplicado. Subsequentemente, o cateter de balão é completamente seco por 30 minutos a 50 °C. A presença de um stent ou stent de eluição de droga frisado no balão não interfere no processo de revestimento.

Exemplo 2 Revestimento de um balão de cateter com um revestimento de “Shellaqua” contendo sirolimus

[00099] Um cateter de dilatação disponível comercialmente com o balão expansível feito de uma poliamida é provido. A superfície do balão é texturizada porém sem canais ou cavidades.

[000100] Goma laca moída foi dissolvida em 2,5% (p/p) solução de bicarbonato de amônio a 40°C sob agitação mecânica contínua para produzir uma concentração final de 20% (p/p). A solução foi aquecida até 70°C por 30 minutos sob agitação contínua, para evaporar amônio em excesso a fim de atingir o pH 7.3 ideal. Em seguida, água foi adicionada para se obter a concentração de 20% (p/p).

[000101] Subsequentemente essa solução foi aplicada na área horizontal da superfície do balão de cateter por meio de pinceladas. Uma solução de 140 pg de rapamicina em 2,0 mL de água é preparada e o balão de cateter é imerso na dita solução. Subsequentemente, o cateter de balão é completamente seco e esterilizado com óxido de etileno.

Exemplo 3 Revestimento de um balão de cateter com um revestimento de “Shellaqua” contendo sirolimus e goma arábica [000102] Um balão de um cateter balão adequado para dilatação de vaso expansão é desengordurado com acetona e etanol em um banho ultrassônico por 10 minutos e o cateter balão então, é seco a 100 °C. Solução de goma arábica foi preparada pela adição do pó seco por pulverização a 1% (p/p) solução de bicarbonato de amônio em água

39/63 desmineralizada a 50°C e agitação mecânica até que a goma tenha sido dissolvida completamente. Bicarbonato de amónio foi adicionado até o aumento do pH da solução de goma até acima de 7. Em seguida esta solução foi misturada com goma laca de modo que soluções 18% p/p foram preparadas. 120 mg de sirolimus são solvidos em 1 mL de solução aquosa de goma laca e são aplicados ao balão de cateter por pulverização. O balão de cateter revestido é seco dentro de 13 horas a 70 °C.

Exemplo 4 Revestimento de um balão de cateter com um revestimento de “Shellaqua” contendo paclitaxel e um plastificante [000103] Em primeiro lugar, 120 mg de paclitaxel são solvidos em 800 pL de etanol e 190 g de goma laca e 9 g de glicerol são solvidos em agitação de 1000 mL 2,5% (p/p) solução de bicarbonato de amônio por 24 h a 40°C. Após isso, 100 pL da solução de paclitaxel é misturado com 900 pL da solução de sal de amônio de goma laca e pipetado em um balão de cateter. O balão de cateter revestido foi seco de um dia para o outro a 70 °C.

Exemplo 5 Revestimento de um balão de cateter com um revestimento de “Shellaqua” contendo sirolimus usando um misturador de gradiente

[000104] Uma solução de rapamicina e uma solução de sal de goma laca foram preparadas conforme a descrição no Exemplo 2. Após isso, 100 pL da solução de sirolimus é misturado com 900 pL da solução de sal de goma laca.

[000105] A solução de sal de goma laca pura é aplicada à superfície de um balão parcialmente desdobrado o qual é montado de forma rotativa por um dispositivo de pulverização. Em seguida, o balão é seco sob baixa rotação a temperatura ambiente. O revestimento de base continha 1 pg/mm² sal de goma laca na superfície do balão.

[000106] A solução contendo sirolimus e goma laca é vertida na primeira câmara de um misturador de gradiente e a solução de sirolimus

40/63 pura é vertida na segunda câmara posterior. A saída do misturador de gradiente é conectada a uma pistola de pulverização. A solução fora do misturador de gradiente então é pulverizada no cateter balão com o revestimento de base de uma maneira tal que se aplica o aumento da concentração de sirolimus. Um total de 3,0 pg/mm² de sirolimus é aplicado. Em seguida, o balão é seco sob baixa rotação a temperatura ambiente.

Exemplo 6 Revestimento de um balão de cateter com um revestimento de “Shellaqua” contendo sirolimus

[000107] Um cateter de dilatação disponível comercialmente com o balão expansível feito de uma poliamida é provido. A superfície do balão é texturizada porém sem canais ou cavidades.

[000108] Goma laca moída foi dissolvida em solução de bicarbonato de sódio de 2,5% (p/p) a 40°C sob agitação mecânica contínua água foi adicionada para se obter a concentração de 20% (p/p). Subsequentemente essa solução foi aplicada na área horizontal da superfície do balão de cateter por meio de pinceladas. Uma solução de 140 pg de rapamicina em 2,0 mL de água é preparada e o balão de cateter é imerso na dita solução. Subsequentemente, o cateter de balão é completamente seco e esterilizado com óxido de etileno.

Exemplo 7 Revestimento de um balão de cateter com um revestimento de “Shellaqua” contendo sirolimus

[000109] Em primeiro lugar, 100 mg de sirolimus são solvidos em 1 mL de AQUALACCA 25.

[000110] A solução de AQUALACCA 25 contendo sirolimus é aplicada à superfície de um balão sem dobras o qual é montado de forma rotativa por pulverização. Em seguida, o balão é seco sob baixa rotação a temperatura ambiente. Depois disso, uma segunda camada da mesma solução de revestimento é pulverizada conforme foi descrito anteriormente. Subsequentemente, o cateter de balão é completamente seco por 2 horas a

41/63 °C. Por último, 5,0 pg/mm² de sirolimus de superfície de balão foram aplicados.

Exemplo 8 Revestimento de um balão de cateter com um revestimento de “Shellaqua” contendo paclitaxel

[000111] Em primeiro lugar, 120 mg de paclitaxel são solvidos em 1 mL de AQUAGOLD. A água desta solução é evaporada sob vácuo e o granulado é solvido novamente no 1mL de etanol.

[000112] A solução resultante contendo paclitaxel é aplicada à superfície de um balão multidobras o qual é montado de forma rotativa por pulverização. Em seguida, o balão é seco sob baixa rotação a temperatura ambiente. Depois disso, uma segunda e uma terceira camadas da mesma solução de revestimento são pulverizadas conforme foi descrito anteriormente. Subsequentemente, o cateter de balão é completamente seco por 2 horas a 50 °C. Por último, 4,0 pg/mm2 de paclitaxel de superfície de balão foram aplicados.

Exemplo 9: Avaliação da farmacocinética de balões revestidos de acordo com a invenção

[000113] Este estudo procurou avaliar a absorção e retenção pelos tecidos de paclitaxel a curto prazo (1 hora - 5 dias) entregue por meio dos balões de cateter inventivos.

[000114] Oito porcos poloneses domésticos de 34-43 kg de peso corporal foram incluídos no estudo em que foram implantados 24 balões de eluição de paclitaxel. Procedimentos foram realizados no Center for Cardiovascular Research and Development, American Heart of Poland Inc, entre Julho e Agosto de 2013. A aprovação adequada do Comitê Regional de Bioética foi obtida. As três artérias coronárias (LAD, LCX, RCA) de cada animal foram aleatoriamente designadas em proporção 5:1 aos grupos de estudos.

[000115] Os cateteres estudados com os seguintes revestimentos foram avaliados:

42/63

Grupo 1. 3,0 pg/mm² de Paclitaxel + 3,0 pg/mm² de Sal de goma laca (AQUALACCA 25)

Grupo 2. 3,0 pg/mm² de Paclitaxel + 2,0 pg/mm² de Sal de goma laca (AQUALACCA 25)

[000116] Todos os balões estudados apresentavam 3,0 mm de diâmetro e 15 mm de comprimento.

Métodos

[000117] Todos os animais receberam terapia antiplaquetária dupla consistindo em ácido acetilsalicílico oral (325mg de dose inicial e 75mg nos próximos dias) e clopidogrel (300mg de dose inicial e 75mg subsequentemente) começando três dias antes da intervenção e continuando até o sacrifício. Após a indução da anestesia com propofol, os animais foram entubados e tiveram suporte de ventilação mecânica. Se iniciou uma infusão contínua de propofol para a manutenção de um plano cirúrgico de anestesia. Posteriormente, uma bainha arterial foi introduzida na artéria femoral esquerda ou direita, utilizando a técnica percutânea de Seldinger. Um bolus inicial de heparina (~ 400 U/ kg) foi administrado e foi feita medição de ACT a cada 30 minutos para manter tempo de ACT de pelo menos 300 segundos. Angiogramas coronarianos foram feitos após a administração da nitroglicerina intracoronária (200 pg). A seleção do local alvo foi feita com base na avaliação visual da anatomia e da análise de angiografia coronária quantitativa (QCA). Estes locais foram escolhidos para evitar ramos laterais e segmentos com afilamento maior do que 10% para assegurar uma interação uniforme do revestimento da prótese (stent) com a parede arterial. O balão de balão foi então insuflado a uma taxa constante até uma pressão suficiente para atingir uma proporção de balão para artéria de 1,2-1,3:1,0. Seguindo o procedimento DE lesão, o balão de tratamento foi avançado no mesmo local e inflado uma proporção similar de balão para artéria por 60 segundos. Em intervalos de tempo prédeterminados os animais foram eutanasiados utilizando soluções de

43/63 eutanásia aprovados. Os corações foram recolhidos tão rapidamente quanto possível após a eutanásia, utilizando precauções para evitar danos nos vasos de estudo. Os corações foram examinados para resultados anormais e foram marcados com o número de identificação do animal, número de protocolo e data de coleta. Os corações foram lavados com solução salina heparinizada até que estivessem limpos de sangue. Os segmentos estudados foram dissecados sob a orientação de microscopia estereoscópica, utilizando a angiografia coronária e ramos laterais como pontos de referência. Todos os segmentos de vasos de estudo foram marcados com o número de identificação do animal, número de protocolo e data de coleta. Todos os tecidos foram colocados em recipientes, congelados em gelo seco em -68 C e enviados para o local do teste por HPLC.

Angiografia Coronária qualitativa

[000118] Angiografias de artérias coronárias foram obtidas utilizando unidade angiográfica Siemens Coroskop Millenium Edition. O cateter de guia Judkins Right, 6 French foi utilizado para obter angiografia coronária. Análise de QCA foi realizada de maneira cega utilizando QAngio XA Software versão 7.1,14,0 (Medis Medical Imaging Systems) a partir de duas as projeções contralaterais. Os diâmetros de vaso de referência (RVD) da linha de base e do prosseguimento de 28 dias foram tirados a partir da porção proximal e distal dos segmentos tratados usando o cateter de guia como um padrão para a medição. A proporção de balão para artéria foi calculada. Estenose de diâmetro percentual (% DS) no prosseguimento foi calculada como: [1-(MLD/RVD)] x 100%.

Análise HPLC

[000119] A concentração de paclitaxel de plasma, LAD, LCx e RCA foram medidas por cromatografia líquida de alto desempenho (AnaKat Institut für Biotechnologie GmbH, Berlin, Alemanha, análise cega quanto à origem da amostra). Em suma, após o descongelamento, os tecidos foram

44/63 pesados à temperatura ambiente e, dependendo dos pesos, diferentes volumes de etanol foram adicionados às amostras (etanol suficiente para cobrir completamente o tecido). Em seguida, amostras foram tratadas com ultrassom durante 40 min e cerca de 200 ml de amostras foram centrifugados. Uma linha de calibração foi produzida na faixa entre 50 e 5000 ng/ml. As amostras para a linha de calibração foram preparadas por diluição de uma solução de stock com uma concentração de 1000 mg/ml. Alíquotas de todas as amostras (as amostras de tecido e linha de calibração) foram transferidas para frascos de auto-amostragem e foi adicionado o mesmo volume de ácido fórmico a 0,1%. A taxa de fluxo do sistema de cromatografia líquida de alta eficiência foi 0.2ml/min através de uma coluna de ODS Hypersil (ThermoElectron Corporation, Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts, EUA), tamanho de partícula de 5 m, tamanho de poro 120A°. A fase móvel isocrática consistia em 70% de metanol contendo o ácido fórmico (0.1%). Paclitaxel foi detectado por espectrometria de massa no modo de monitorização de reação múltipla, com uma transição de paclitaxel a partir de 854 a 105AMU. A concentração de paclitaxel de tecido foi expressa em pg/g.

Prosseguimento

[000120] Os animais foram designados para 1, 24, 48 horas, 5 dias (2 porcos por cada período de tempo) de acordo com esquema de estudo apresentado na Tabela 1

Tabela 1 esquema de estudo mostrando distribuição dos balões de cateter para os vasos e os animais

Prosseguimento	Número do Animal	Balões testados
RCA	LAD	LCX
1 hora	1	Grupo 1	Grupo 1	Grupo 1
1 hora	2	Grupo 1	Grupo 1	Grupo 2
24 horas	3	Grupo 1	Grupo 1	Grupo 1
24 horas	4	Grupo 1	Grupo 2	Grupo 1

45/63

48 horas	5	Grupo 1	Grupo 1	Grupo 1
48 horas	6	Grupo 2	Grupo 1	Grupo 1
5 dias	7	Grupo 1	Grupo 1	Grupo 1
5 dias	8	Grupo 1	Grupo 1	Grupo 2

Análise estatística

[000121] Os resultados são expressos como intervalos medianos e interquartis. Por causa de um número limitado de amostras no grupo 2 (apenas um por ponto de tempo) não foram feitos testes estatísticos.

RESULTADOS

Procedimentos pré-operatórios

[000122] Depois de uma noite de jejum, os animais foram pré anestesiados com uma mistura com base no peso corporal. Estas drogas incluem: Atropina (1 mg/20 kg sc.), Cetamina (1 ml/10 kg i.m.) e Xilazina (1 ml/10 kg im). A injeção foi administrada por via intramuscular no pescoço ou no quadrante muscular traseiro por um técnico qualificado de animais. O animal foi transferido para a sala de preparação, onde uma linha intravenosa foi colocada na veia marginal auricular, e fluidos intravenosos foram administrados (0,9% de solução salina ou lactato de Ringer) durante todo o procedimento. Anti-arrítmicos foram adicionados a estas soluções IV (Lidocaína 200 mg/litro, metoprolol 5 mg/litro) se necessário. Quando o animal alcançou um estado anestésico adequado (com um bolus de propofol), foi entubado com um tubo endotraqueal de tamanho adequado, que foi amarrado no lugar e a braçadeira inflada para evitar vazamento. O animal foi, em seguida, transferido para o laboratório de cateterização, colocado sobre a mesa e ligado à unidade de anestesia e de ventilação.

Procedimentos

[000123] A lesão do vaso envolveu inflação do balão de angioplastia regular na proporção de balão para artéria de 1,2-1,3:1,0 (análise de QCA viva) no segmento arterial previamente selecionado de

46/63 modo a alcançar um estiramento exagerado e lesão apropriados. Para prédilatação, todos os balões foram inflados por 30s.

[000124] Então, um total de 24 balões testados foram inflados: vinte balões de cateter do grupo 1 e quatro balões de cateter do grupo 2, tal como mostrado na Tabela 1. Cada um deles foi inspecionado antes da entrega. Não foram notados sinais de anormalidade de estrutura. o revestimento não estava visível. Balões foram facilmente introduzidos no segmento arterial selecionado através do acesso de artéria femoral e implantados de forma bem sucedida no segmento anteriormente ferido. Os balões testados foram inflados por 60s, com exceção de um balão que estourou depois de 25 segundos. Devido à ausência de referências anatômicas, stents metálicos convencionais foram implantados distalmente aos segmentos tratados nos dois casos (stent Apollo S 2,25mmx19mm).

Características de vaso de linha de base e de implantação de balão

[000125] Não havia diferenças nos parâmetros de QCA da linha de base tais como diâmetro de referência proximal e distal de linha de base de vasos em todo o grupo bem como dentro de cada período de tempo (Tabela 2). O estiramento exagerado médio foi de 120 - 130% e foi reprodutível entre grupos. Todos os balões testados eram de 3,0 mm de diâmetro e 15 mm de comprimento e permaneceram em circulação por 3 minutos ± 20 segundos.

Tabela 2 Características de vaso de QCA de linha de base

Ponto de	RVD [mm]	Balão de lesão [mm]	Diâmetro de PCB [mm]	Estiramento exagerado
tempo	Mediano (IQR)	Mediano (IQR)	Mediano (IQR)	(%)
1h (n = 6)	2,3 (2,23; 2,3)	2,96 (2,90; 3,02)	2,90 (2,87; 2,90)	129
24h (n = 6)	2,4 (2,31; 2,56)	2,93 (2,90; 3,54)	2,83 (2,74; 3,08)	122

47/63

48h (n = 6)	2,3 (2,26; 2,4)	2,78 (2,71; 2,91)	2,76 (2.68; 2,86)	121
5d (n = 6)	2,38 (2,28; 2,44)	2,91 (2,90; 3,06)	2,86 (2.62; 3,07)	123

Análise de concentração de paclitaxel

Absorção e retenção pelos tecidos de Paclitaxael

[000126] Dentro do período de prosseguimento, não houve mortes nem grandes eventos cardíacos adversos foram anotados. Todos os animais permaneceram em bom estado geral até a eutanásia. No prosseguimento de uma hora, os balões de cateter inventivos forneceram paclitaxel em uma concentração de 454,27 pg/g e 515,9 pg/g, respectivamente. No prosseguimento de 1 dia no grupo 1, concentração mediana de paclitaxel encontrada no vaso foi de 202,96 pg/g, em quanto que o segundo grupo de balões no mesmo período de prosseguimento forneceu 60,85 pg/g. A tendência similar foi observada depois de 48 horas (15,3 vs. 2,11 pg/g, respectivamente). Na observação final, concentração de paclitaxel foi comparável em ambos os grupos (Figura 1). Um balão do grupo 1 não forneceu droga alguma à parede do vaso no prosseguimento de 5 dias.

Resíduos de Paclitaxel no balão

[000127] A análise de resíduos de paclitaxel no balão, mostrou que quase 50% da quantidade de droga da linha de base ficou na superfície dos balões do grupo 2 e 40% no grupo 1 tal como mostrado pela Análise por HPLC.

Conclusões

[000128] Todos os balões testados foram facilmente introduzidos e implantados em locais de estudo. Não ocorreram problemas de entrega ou de retirada. Os diâmetros de balão na inflação nominal atingiram o seu diâmetro projetado. Nenhum evento adverso foi observado, nem

48/63 diretamente após os procedimentos, nem no prosseguimento. Na autópsia, não foram notados sinais macroscópicos de enfarte do miocárdio ou inflamação dentro do local estudado. Nos vasos designados para o prosseguimento de 5 dias, foi observada adesão em torno de segmentos de vasos tratados a qual poderia ser causada por lesão ou a toxicidade de drogas. Deve-se notar, que devido à duração muito curta da observação e à concepção do estudo, a segurança dos cateteres balão não pode ser determinada.

[000129] As características de vaso estudado de linha de base entre grupos foram similares com relação a diâmetro e estiramento exagerado (130%) de referência. Com exceção de um balão, todos inflações foram realizadas durante 60 s e todos os balões permaneceram dentro do mesmo período de tempo em circulação. Ambos os balões de paclitaxel testados forneceram paclitaxel à parede do vaso. Em todos os vasos, depois de 1 hora paclitaxel foi encontrado na faixa entre 360-1135 pg/g, desse modo provando a capacidade de entrega de droga na parede. Nos pareceu que balão do GRUPO 1 fornece paclitaxel em maior concentração, no entanto, devido ao baixo número de amostras, o significado deste achado permance inconclusivo e hipotético. Um prosseguimento de 5 dias do grupo 1 mostrou retenção de tecido significativa; no entanto, o resultado foi variável (0-105 microgramas), que é típico para este tipo de tecnologia. Desse modo, este estudo de prova de princípio mostrou que os dispositivos inventivos permitem a acumulação das concentrações de agente ativo terapêutico na parede arterial durante pelo menos 5 dias após implantação.

Exemplo 10: Teste biológico de cateteres balão do estado da técnica

[000130] Oito porcos poloneses domésticos de 35-42 kg de peso corporal foram incluídos no estudo em que foram implantados 24 balões de eluição de paclitaxel. A aprovação adequada do Comitê Regional de Bioética foi obtida. As três artérias coronárias (LAD, LCX, RCA) de cada

49/63 animal foram aleatoriamente designadas em proporção 1:1:1 para cada grupo de estudo.

[000131] Três cateteres estudados com os seguintes revestimentos foram avaliados:

1. 3,0 pg/mm² de Paclitaxel + 0.3 pg/mm² de Alfa Linoleno + 0.3 pg/mm² De Ácido Boswélico

2. 3,0 pg/mm² de Paclitaxel + 0.3 pg/mm² z de Alfa Linoleno

3. 3,0 pg/mm² de Paclitaxel e 3,0 pg/mm² de goma laca aplicada como solução etanólica (goma laca na sua forma de ácido; balão do estado da técnica)

[000132] Todos os balões estudados apresentavam 3,0 mm de diâmetro e 20 mm de comprimento.

Métodos

[000133] Animais receberam terapia antiplaquetária consistindo em ácido acetilsalicílico e clopidogrel três dias antes da intervenção e por todo o estudo. Sob anestesia geral, foi conseguido acesso à artéria femoral através de 6 F bainha para a introdução do stent e implantação nas duas artérias coronárias diferentes. Todos os balões de foram implantados sob a orientação de análise angiografia quantitativa “ao vivo” com uma pressão de inflação que assegurou uma proporção de diâmetro balão/artéria de 1,15 : 1,0.

[000134] A Análise de Angiografia Coronária Quantitativa (QCA) foi realizada com o uso de CMS-QCA software (Medis) e angiogramas foram gravados em formato DlCOM. Duas projeções contralaterais foram escolhidas para a avaliação do stent. Em intervalos de tempo prédeterminados, os animais foram eutanasiados. Os corações foram recolhidos tão rapidamente quanto possível após a eutanásia, utilizando precauções para evitar danos nos vasos de estudo. Os corações foram examinados quanto a resultados anormais e foram marcados com o número de identificação do animal, número de protocolo e data de coleta.

50/63

Os corações foram lavados com solução salina normal até que ficassem limpos do sangue e em seguida pressão de perfusão foi fixada em 80-100 mmHg com 10% de formalina tamponada neutra (NBF). Amostras de tecidos anormais foram recolhidas e submetidos a fixação de imersão com NBF a 10%. Todos os segmentos de vasos de estudo foram marcados com o número de identificação de animais, número de protocolo, tipos de tecidos e data de coleta. Todos os tecidos foram colocados em recipientes e congelados em gelo seco em -68 C e enviados para o local do teste por HPLC. O coração de cada animal foi colocado no seu próprio recipiente separado.

Análise por HPLC

[000135] A concentração de paclitaxel de plasma, LAD, LCx e RCA foram medidas por cromatografia líquida de alto desempenho (AnaKat lnstitut für Biotechnologie GmbH, Berlin, Alemanha, análise cega quanto à origem da amostra). Em suma, após o descongelamento, os tecidos foram pesados à temperatura ambiente e, dependendo dos pesos, diferentes volumes de etanol foram adicionados às amostras (etanol suficiente para cobrir completamente o tecido). Em seguida as amostras foram tratadas com ultrassom durante 40 min. Cerca de 200 ml de amostras foram centrifugados.

[000136] Uma linha de calibração foi produzida na faixa entre 50 e 5000 ng/ml. As amostras para a linha de calibração foram preparadas por diluição de uma solução de stock com uma concentração de 1000 mg/ml. Alíquotas de todas as amostras (as amostras de tecido e linha de calibração) foram transferidas para frascos de auto-amostragem e foi adicionado o mesmo volume de ácido fórmico a 0,1%. A taxa de fluxo do sistema de cromatografia líquida de alta eficiência foi 0.2 ml/min através de uma coluna de ODs Hypersil (ThermoElectron Corporation, Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts, EUA), tamanho de partícula de 5 m, tamanho de poro 120A°. A fase móvel isocrática consistia em 70% de

51/63 metanol contendo o ácido fórmico (0.1%). Paclitaxel foi detectado por espectrometria de massa no modo de monitorização de reação múltipla, com uma transição de paclitaxel a partir de 854 a 105AMU. A concentração de paclitaxel de tecido foi expressa em pg/g.

Procedimentos pré-operatórios

[000137] Depois de uma noite de jejum, os animais foram pré anestesiados com uma mistura com base no peso corporal. Estas drogas incluem: Atropina (1 mg/20 kg sc.), Cetamina (4 mL/10 kg im.) e Xilazina (1 ml/10 kg im). A injeção foi administrada por via intramuscular no pescoço ou no quadrante muscular traseiro por um técnico qualificado de animais. O animal foi transferido para a sala de preparação, onde uma linha intravenosa foi colocada na veia marginal auricular, e fluidos intravenosos foram administrados (0,9% de solução salina ou lactato de Ringer) durante todo o procedimento. Anti-arrítmicos foram adicionados a estas soluções IV (Lidocaína 200 mg/litro, metoprolol 5 mg/litro). Quando o animal alcançou um plano anestésico adequado (máscara de gás com 1-3% de isoflurano), foi entubado com um tubo endotraqueal de tamanho adequado, que foi amarrado no lugar e a braçadeira inflada para evitar vazamento. O animal foi, em seguida, transferido para o laboratório de cateterização, colocado sobre a mesa e ligado à unidade de anestesia e de ventilação.

Procedimentos

[000138] No total, 24 balões foram implantado, oito do grupo 1 e 2 e 8 do grupo 3 (de acordo com a invenção). Cada um deles foi inspecionado antes da entrega. Não foram notados sinais de anormalidade de estrutura. Balões foram facilmente introduzidos no segmento arterial selecionado através do acesso de artéria femoral e implantados de forma bem sucedida no segmento desejável após orientação QCA ao vivo para garantir proporção balão/artéria 1,1 : 1. Todos os balões testados eram inflados por 60s. Devido ao estiramento exagerado em 3 casos, dissecações após inflação do balão foram visíveis, no entanto o vaso

52/63 permaneceu aberto e o fluxo distal não foi prejudicado, desse modo o implante de um stent não se fez necessário.

Prosseguimento

[000139] Os animais foram designados para 1 hora, 1, 3 e 7 dias (2 porcos por cada período de tempo). Dentro de todo o período de prosseguimento, nem a morte nem grandes eventos cardíacos adversos foram anotados. Todos os animais permaneceram em bom estado geral e foi observado um aumento de peso corporal estável.

Análise estatística

[000140] Os resultados são expressos como média e desvio padrão (SD). Distribuição normal das variáveis foi verificada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. A uniformidade de variância foi verificada com o uso de teste de Levene. Dados de análise angiográficos e de HPLC foram analisados usando ANOVA. Em caso de distribuição desigual ou nãouniformidade de variância, foram utilizados os testes não paramétricos de Kruskal-Wallis e de U Mann-Whitney. O valor p <0,05 foi considerado estatisticamente significante.

Resultados

[000141] Características de vaso de linha de base e de implantação de balão: Não havia diferenças na linha de base QCA resultados tais como linha de base de vasos, diâmetro de referência, diâmetro luminal mínimo, diâmetro do balão e proporção de stent para artéria em todo o grupo bem como dentro de cada período de tempo entre os grupos estudos.

Análise de concentração de paclitaxel

[000142] Houve uma concentração de vaso intramural significativamente mais elevada de paclitaxel no grupo 3 a observação de 1 hora. No dia 1, embora não estatisticamente significativa, ela permaneceu numericamente muito elevada. Nos dias 3 e 7, no grupo 3, a concentração diminui a 1 pg/g e a um nível não reconhecível nos grupos 1 e 2 (Tabela 3).

53/63

Esses resultados foram mantidos em percentagem de análise inicial dose de carga.

Tabela 3. Concentração de paclitaxel intramural de vaso

pg/g	Grupo 3 N = 2	Grupo 1 N = 2	Grupo 2 N = 2	ANOVA p
1 hora	43,8 ± 14,9	0,2 ± 0,2	1,3 ± 1,9	0,02
24 horas	107,6 ± 97	1,1	0	0.2
3 dias	4,1 ± 6	1,8 ± 2,5	1,2 ± 0,3	0,73
7 dias	4,7 ± 6.6	0	0	0,4

[000143] Todos os balões testados foram facilmente introduzidos e implantados em locais de estudo. Não ocorreram problemas de entrega ou de retirada. Os diâmetros de balão na inflação nominal atingiram o seu diâmetro projetado. Eventos adversos não foram notados nem após os procedimentos, nem no prosseguimento. Na autópsia, não foram notados sinais macroscópicos de enfarte do miocárdio ou inflamação dentro do local estudado. As características de vaso de linha de base estudado foram similares entre grupos com relação a diâmetro de referência e diâmetro luminal mínimo. Mais importante, a proporção de stent para artéria de 1,1:1 resultou em estiramento exagerado semelhante entre os grupos estudados. Toda a inflação foi realizada durante 60 s e todos os balões permaneceram dentro do mesmo período de tempo em circulação. Baseando-se em estudos anteriores, este estiramento exagerado e tempo de inflação devem certamente proporcionar condições adequadas e reprodutíveis para a entrega de paclitaxel (1,2).

Conclusões

[000144] Todos os balões testados foram facilmente introduzidos e implantados em locais de estudo. Não ocorreram problemas de entrega ou de retirada. Ambos os balões de paclitaxel de acordo com a invenção (exemplo 9) revestidos com um sal de amônio de goma laca entregaram

54/63 paclitaxel de forma mais eficaz à parede do vaso. A concentração de paclitaxel no tecido após implantação de um balão de cateter de acordo com a invenção foi aproximadamente dez vezes maior (cerca de 500 pg/g) do que o uso de um balão de cateter revestido com goma laca na sua forma de ácido (balão do estado da técnica; após 1 h cerca de 50 pg/g) tal como mostrado na Tabela 3, que indica concentração de droga em tecido relativamente pobre resultando de um revestimento com goma laca na sua forma de ácido e também balões de cateter revestidos com Alfa Linoleno como substância de transporte.

Exemplo 11: Estudo de segurança de balões revestidos de acordo com a invenção

[000145] Artérias coronárias de suíno foram dilatadas utilizando 3 tipos de balão de eluição de droga revestido de acordo com a invenção (3x4 porcos) em 12 porcos, com um tempo de prosseguimento (FUP) de 1h, 3h, 24h e 48h. Os balões foram inflados com estiramento exagerado 1,3:1, por 2x30 seg. Após períodos de FUP, as artérias foram explantadas, armazenadas em nitrogênio líquido, e enviadas para medições de paclitaxel/sirolimus em tecido. Dez pontas de cateteres de cada balão, e 1215 amostras de plasma (a partir de amostragem de sangue imediatamente após o uso do balão, 5, 10 min e 60 min após balonamento) também foram enviadas para avaliação.

[000146] Os cateteres estudados com os seguintes revestimentos foram avaliados:

Grupo 1. 3,0 pg/mm² de Paclitaxel + 3,0 pg/mm² de Aqualacca25 + 2,0 pg/mm² de PEG como revestimento de topo (“Master”)

Grupo 2. 3,0 pg/mm² de Paclitaxel + 2,0 pg/mm² de Aqualacca25 (“Ren”)

Grupo 3. 5,0 pg/mm² de Sirolimus + 3,0 pg/mm² de Aqualacca25 + 0,5 pg/mm² de ácido graxo omega + 2,0 pg/mm² de PEG como revestimento de topo.

55/63

[000147] Todos os balões de cateter foram revestidos por meio de micropipetagem.

[000148] Todos os balões estudados apresentavam 3,0 mm de diâmetro e 20 mm de comprimento.

[000149] O estudo foi conduzido em conformidade com as regulações US Food and Drug Administration Good Laboratory Practice Regulations 21 CFR Part 58, Management Special.

[000150] A Unidade de Garantia de Qualidade (Quality Assurance Unit) em conformidade com os Procedimentos Operacionais Padrão(SOPs) das Instalações de teste, auditou o protocolo, condução do estudo.

MÉTOODS

Tabela 4: Concepção do Estudo

ID	Data de Implantação	Data de Explantação	FUP
GRUPO 2-1h	14 de Maio de 2013	14 de Maio de 2013	1h
GRUPO 2-3h	14 de Maio de 2013	14 de Maio de 2014	3h
GRUPO 2-24h	13 de Maio de 2013	14 de Maio de 2015	24h
GRUPO 2-48h	13 de Maio de 2013	15 de Maio de 2013	48h
GRUPO 1-1h	15 de Maio de 2013	15 de Maio de 2013	1h
GRUPO 1-3h	14 de Maio de 2013	14 de Maio de 2013	3h
GRUPO 1-24h	13 de Maio de 2013	14 de Maio de 2013	24h
GRUPO 1-48h	13 de Maio de 2013	15 de Maio de 2013	48h

56/63

GRUPO 3-1 h	15 de Maio de 2013	15 de Maio de 2013	1h
GRUPO 3-3h	14 de Maio de 2013	14 de Maio de 2013	3h
GRUPO 3-24h	13 de Maio de 2013	14 de Maio de 2013	24h
GRUPO 3-48h	13 de Maio de 2013	15 de Maio de 2013	48h

Endpoint

[000151] Análise de endpoint primário: avaliação da segurança, em termos de eventos adversos e medições de tecido arterial e concentração de paclitaxel no plasma e de paclitaxel restante na superfície do balão. Qualquer evento adverso, tal como mortalidade ou “evento clínico” foi avaliado.

Animais

Espécie:

Raça:

Fonte:

Idade no Recebimento:

Peso na Intervenção:

St/s scrofa

Porcos Yorkshire

Indústrias de Animais

Adulto jovem

30-40 kg

Número de animais (incluindo sobressalentes): 12

RESULTADOS

Tabela 5: Esquema de implantação

ID

Local-1

Pressão Dil. (atm)

Local-2

Pressão Dil. (atm)

Local- 3

Pressão Dil. (atm)

Local- 4

Pressão Dil. (atm)

Local- 5

Pressão Dil. (atm)

Local- 6

Pressão Dil. (atm)

GRUPO 3-1

LCxdist

14

LADmid

16

LADdist P

14

LADdistD

12

Lcxmi d

16

O MA

14

GRUPO

Lcxmid

16

Lcxdist

14

O MA

14

LADmid

14

Diag

10

57/63

3-3
GRUPO 3-24	LADmid	16	Diag	8	Lcxmid	16	Lcxprox	16	OMA	12
GRUPO 3-48	LADmid	14	LADdist	12	Diag	12	LADmid	14	OMA	12
GRUPO 1-1	Lcxmid	16	OMA	14	UMA	14	LADmid	16	LADdi stPr	16	LADdi stD	12
GRUPO 1-3	Lcxmid	16	UMA	14	OMA	16	Lcxdist	12	LADmi d	16	LADdi st	14
GRUPO 1-24	LADmid	14	LADdist	10	Lcxmid	16	Lcxdist	12	OMA	10
GRUPO 1-48	Lcxmid	14	OMA	12	LADmid	12	LADdist	10	Diag	10
GRUPO 2-1	Lcxmid	16	OMA	12	Lcxdist	12	UMA	10	LADmi d	14	Diag	10
GRUPO 2-3	Lcxmid	16	OMA1	12	OMA2	14	LADmid	14	Diag	12
GRUPO 2-24	Lcxmid	16	Lcxdist	16	OMA	12	LADdist	12	LADmi d	12
GRUPO 2-48	OMA	14	Lcxdist	12	Lcxmid	14	LADmid	16	LADdi st	12

Nenhuma complicação processual ocorreu.

[000152] De modo geral, todos os animais receberam dose de carga de clopidogrel (300 mg) e aspirina (250 mg) por os 1 dia antes da intervenção coronária percutânea planejada (PCI). Durante o FUP, os porcos receberam uma dose diária de 75 mg clopidogrel e 100 mg aspirina por os. Antes de PCI, os animais receberam 10 000 IU de heparina não fracionada, suplementados com adicionais 2000 IU de heparina a cada hora durante o procedimento de implantação, se necessário.

Balão do GRUPO 1

Tabela 6:. Concentração de paclitaxel em tecido arterial do balão do

GRUPO 1

GRUPO 1 FUP	Paclitaxel em Tecido [pg/g]
1h (n = 5)

58/63

Média ± DP	28,79 ± 13.26
3h (n = 5)
Média ± DP	6.42 ± 3,55
24h (n = 5)
Média ± DP	4,59 ± 4,41
48h (n = 5)
Média ± DP	1,25 ± 1,64

[000153] Comentário: o presente estudo revelou um nível de paclitaxel em tecido de média de 28,79 μg /g 1h pós dilatação, que é inferior ao nível de droga em tecidos desejado (de acordo com a literatura). A eliminação do paclitaxel do tecido foi relativamente rápida, com queda rápida do nível de droga em tecido depois de 3 h.

Tabela 7: Nível de paclitaxel em plasma do balão do GRUPO 1

	Nível de plasma de PTx (ng/mL)
pós-PCI (n = 2)	5,24 ±1,00
10 min pós-PCI (n = 3)	24,68 ±24,84
30 min pós-PCI (n = 3)	6,33 ±1,11
60 min pós-PCI (n = 3)	4,80 ±1,91

[000154] Comentário: A concentração de paclitaxel em plasma medida foi muito abaixo do nível tóxico e muito menor do que o usado para fins terapêuticos. A taxa de eliminação correspondeu à meia vida em

59/63 plasma normal de paclitaxel de aproximadamente 60 min em seres humanos.

Tabela 8: Nível de paclitaxel restante em superfície do balão do balão do GRUPO 1

Quantidade de paclitaxel restante na superfície do cateter do balão do GRUPO 1	Quantidade de Paclitaxel [pg]
Média ± DP	1,83±0,71

[000155] Comentário: Ao calcular 3 pg de paclitaxel na superfície do balão (3 mm de diâmetro e 20 mm de comprimento), a quantidade total do paclitaxel na superfície do balão deve ser de 565,2 pg. A quantidade de paclitaxel restante na superfície do balão foi em média 1,83 pg (0.3%).

[000156] No que diz respeito à quantidade do paclitaxel restante na superfície do balão, um segundo procedimento de dilatação com o mesmo balão (fora dos 2x30 segundos) não entregou a quantidade adicional suficiente de paclitaxel para a parede do vaso.

[000157] Considerando a quantidade de tecido, plasma e paclitaxel remanescente na superfície do balão, parece que a quantidade relativamente elevada de paclitaxel é dissolvida a partir da superfície do balão durante a colocação do cateter balão; começando com a entrada do cateter na circulação via artéria femoral até inflação do balão na artéria coronária. Como não houve nenhuma complicação processual, a duração deste período de tempo foi de aproximadamente 30 a 60 seg.

balão do GRUPO 2

Tabela 9: Concentração de paclitaxel em tecido arterial do balão do

GRUPO 2

GRUPO 2 FUP	Paclitaxel em Tecido [pg/g]

60/63

1h (n = 5)
Média ± DP	11,46 ± 14,45
3h (n = 5)
Média ± DP	12,19 ± 10.87
24h (n = 5)
Média ± DP	9.96 ± 16.73
48h (n = 5)
Média ± DP	0,50 ± 0.94

[000158] Comentário: Esse estudo revelou um nível de paclitaxel em tecido de média de 11,46 μg/g 1h pós dilatação, que é inferior ao nível de droga em tecidos desejado (de acordo com a literatura). A eliminação do paclitaxel do tecido foi relativamente lenta, a 3 h.

Tabela 10: Nível de paclitaxel em plasma do balão do GRUPO 2

	Nível de plasma de PTx (ng/mL)
pós-PCI (n = 4)	57.87 ±11,11
10 min pós-PCI (n = 4)	10.15 ±9.24
10 min pós-PCI (n = 4)	8,11 ±5,17
60 min pós-PCI (n = 3)	3,98 ±1,64

[000159] Comentário: A concentração de paclitaxel em plasma medida foi muito abaixo do nível tóxico e muito menor do que o usado para fins terapêuticos. A taxa de eliminação correspondeu à meia vida em

61/63 plasma normal de paclitaxel de aproximadamente 60 min em seres humanos.

Tabela 11: Nível de paclitaxel restante em superfície do balão do balão do GRUPO 2

Quantidade de paclitaxel restante na superfície do cateter do balão do GRUPO 2	Quantidade Paclitaxel [pg]	de
Média ± DP	11,65 ±24,96

000160] Comentário: Ao calcular 3 pg de paclitaxel na superfície do balão (3 mm de diâmetro e 20 mm de comprimento), a quantidade total do paclitaxel na superfície do balão deve ser de 565,2 pg. A quantidade de paclitaxel restante na superfície do balão foi em média 11,65 pg (2,1%).

[000161] No que diz respeito à quantidade do paclitaxel restante na superfície do balão, um segundo procedimento de dilatação com o mesmo balão (fora dos 2x30 segundos) não entregou a quantidade adicional suficiente de paclitaxel para a parede do vaso.

[000162] Considerando a quantidade de tecido, plasma e paclitaxel remanescente na superfície do balão, parece que a quantidade relativamente elevada de paclitaxel é dissolvida a partir da superfície do balão durante a colocação do cateter balão; começando com a entrada do cateter na circulação via artéria femoral até inflação do balão na artéria coronária. Como não houve nenhuma complicação processual, a duração deste período de tempo foi de aproximadamente 30 a 60 seg.

Medições do GRUPO 3

Tabela 12: Concentração de sirolimus em tecido arterial do balão do

GRUPO 3

GRUPO 3 FUP	Sirolimus em tecido [pg/g]

62/63

1h (n = 5)
Média ± EP	954,2 ± 624,3
3h (n = 5)
Média ± EP	1072,3 ± 515,8
24h (n = 5)
Média ± EP	162,0 ± 138,7
48h (n = 5)
Média ± EP	12,3 ± 9.1

[000163] Comentário: Esse estudo revelou um nível de sirolimus em tecido de média de 954,2 μg/g 1h pós dilatação, que parece ser o nível desejado de droga em tecido (de acordo com a literatura). A eliminação do sirolimus do tecido foi lenta, mas ainda havia um nível relativamente elevado de droga a 24h e a 48h..

Tabela 13: Nível de paclitaxel em plasma do balão do GRUPO 3

	Nível de plasma de sirolimus (ng/mL)
pós-PCI (n = 3)	1,75 ±3,51
10 min pós-PCI (n = 3)	0 ±0
10 min pós-PCI (n = 3)	0 ±0
60 min pós-PCI (n = 3)	0 ±0

[000164] Comentário: Apenas uma amostra de plasma continha nível de sirolimus mensurável enquanto que todas as outras amostras de

63/63 plasma se encontravam livres da droga. A concentração de sirolimus no plasma medida foi muito abaixo do nível tóxico e muito menor do que o que é usado para fins terapêuticos.

Tabela 14: Nível de sirolimus restante em superfície do balão do balão do GRUPO 3

Quantidade de sirolimus restante na superfície do cateter do balão do GRUPO 3	Quantidade de Sirolimus [pg]
Média ± DP	37.3 ±28,1

[000165] Comentário: Ao calcular 3 pg de sirolimus na superfície do balão (3 mm de diâmetro e 20 mm de comprimento), a quantidade total do sirolimus na superfície do balão deve ser de 565,2 pg. A quantidade de sirolimus restante na superfície do balão foi em média 37.3 pg (6.6%).

[000166] No que diz respeito à quantidade do restante de sirolimus na superfície do balão, um segundo procedimento de dilatação com o mesmo balão (fora dos 2x30 segundos) não entregou a quantidade adicional suficiente de sirolimus para a parede do vaso.

[000167] Considerando a quantidade de tecido, plasma e sirolimus restante na superfície do balão, nos parece que a entrega de droga de sirolimus do balão revestido com droga para tecido arterial é suficiente e em intervalo terapêutico.

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Cateter balão, caracterizado pelo fato de que compreende um revestimento com um agente ativo e um sal de goma laca solúvel em água.
2. 2. Cateter balão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal de goma laca solúvel em água é um sal de amônio de goma laca.
3. 3. Cateter balão, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o revestimento compreende um gradiente de concentração do agente ativo.
4. 4. Cateter balão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 3, caracterizado pelo fato de que o gradiente de concentração do agente ativo está na camada de sal de goma laca solúvel em água como uma substância matriz.
5. 5. Cateter balão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 4, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é um agente antirestenótico, agente antiproliferativo, imunossupressor, anti-angiogênico, anti-inflamatório e/ou antitrombótico.
6. 6. Cateter balão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 5, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em:

   abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarubicina, ademetionina, adriamicina, aescina, afromosona, acagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anaquinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicóticos antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, ácido aristolóquico, ascomicina, asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, bacatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocaína, berberina, betulina, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, ácidos Boswelicos, bruceanol A, B e C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, caderinas, camptotecina, capecitabina, ácido o-carbamoil

   Petição 870190108889, de 25/10/2019, pág. 10/55

   2/6 fenoxiacético, carboplatina, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inibidores de CETP, clorambucil, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptídeo natriurético tipo C, cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina, diclofenaco, 1,11dimetoxicantin-6-ona, docetaxel, doxorrubicina, daunamicina, epirubicina, eritromicina, estramustina, etoposídeo, everolimus, filgrastim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fosfato de fludarabina-5'-di-hidratado, fluorouracil, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, ghalakinoside, ginkgol, ácido ginkgólico, glicosídeo 1a, 4-hidroxioxiciclo fosfamida, idarubicina, ifosfamida, josamicina, lapacol, lomustina, lovastatina, melfalano, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecano, topotecano, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, micofenolato mofetil, βlapachona, podofilotoxina, hidrazida de ácido etil-2-podofílico, rhuGM-CSF, peginterferon a-2b, r-HuG-CSF, macrogol, antagonista de citocina, inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, angiopeptina, anticorpos monoclonais inibindo a proliferação de células musculares, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, 1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona, escopoletina, doadores de NO, pentaeritritil tetranitrato e sidnoiminas, tamoxifeno, estaurosporina, β-estradiol, α-estradiol, estriol, estrona, etinil estradiol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoato de estradiol, tranilast, kamebakaurin e outros terpenóides utilizados na terapia do câncer, verapamil, inibidores da tirosina cinase, paclitaxel, 6-a-hidroxipaclitaxel, taxoteres, paclitaxel ligado à albumina, nap-paclitaxel, mofebutazona, lonazolac, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, β-sitosterol, mirtecaína, polidocanol, nonivamida,

   Petição 870190108889, de 25/10/2019, pág. 11/55

   3/6 levomentol, elipticina, colcemid, citocalasina AE, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas do receptor de vitronectina, azelastina, estimulador guanidil ciclase, inibidor de tecido de proteinase de metal -1 e 2, ácidos nucleicos livres, ácidos nucleicos incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de DNA e RNA, inibidor 1 do ativador do plasminogênio, inibidor 2 do ativador do plasminogênio, oligonucleotídeos anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF-1, agentes ativos do grupo de antibióticos, cefadroxil, cefazolina, cefoxitina, cefaclor, tobramicina, gentamicina, penicilina, oxacilina, dicloxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, pró-uroquinase, estreptoquinase, varfarina, uroquinase, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil, nitroprussidas, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramin, inibidores da ECA, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistas da histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenóis do chá, epicatequina galato, epigalocatequina galato, leflunomida, etanercept, sulfassalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteróides obtidos de modo natural e de modo sintético, briofilina A, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside, mansonine, strebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não esteroides, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirais, aciclovir, ganciclovir, zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoários, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturais, hippocaesculina, barringtogenolC21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agrosquerian, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolidos, bacarinoides B1, B2, B3 e B7 de ácido 4,7-oxicicloanisomélico, tubeimosida, bruceantinosida C,

   Petição 870190108889, de 25/10/2019, pág. 12/55

   4/6 yadanziosidas N e P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarina A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A e B, longicaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leucamenina A e B, 13,18-dehidro-6-asenecioiloxichaparrina, taxamairina A e B, regenilol, triptolida, cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloreto de queliburina, sinococulina A e B, dihidronitidina, cloreto de nitidina, 12-p-hidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina A e B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, periplocosida A, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, cromonas de spathelia, stizofilina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, stricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, sirolimus ligado à albumina, napsirolimus, fasudil, epotilonas, somatostatina, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposida, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinoína, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona A e B, zeorina.
7. 7. Cateter balão, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em:

   paclitaxel, taxanes, docetaxel, paclitaxel ligado à albumina, como nap-paclitaxel, sirolimus, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, sirolimus ligado à albumina, como nap-sirolimus, fasudil e epotilonas.
8. 8. Cateter balão, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é paclitaxel ou sirolimus.

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   5/6
9. 9. Cateter balão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 4, caracterizado pelo fato de que o revestimento compreende adicionalmente um polímero solúvel em água e/ou um plastificante.
10. 10. Cateter balão, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água é selecionado a partir do grupo que compreende celulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, hidróxi etil amido, ácido poliacrílico, polietilenoimina, dextrano, agar, carragenina, alginato, copolímeros e/ou misturas destas substâncias.
11. 11. Método para revestimento de um cateter balão, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:

    IA) prover um cateter balão não revestido;

    e

    IIA) prover uma solução aquosa de um agente ativo e um sal de goma laca solúvel em água;

    ou

    IIB) prover uma solução do agente ativo e prover uma solução aquosa de um sal de goma laca solúvel em água;

    e

    IIIA) revestir a superfície do balão do cateter balão com a solução aquosa do agente ativo e do sal de goma laca solúvel em água;

    ou

    IIIB) revestir a superfície do balão do cateter balão com a solução do agente ativo e subsequentemente com a solução aquosa do sal de goma laca solúvel em água ou revestir a superfície do balão do cateter balão com a solução aquosa do sal de goma laca solúvel em água e subsequentemente com a solução do agente ativo;

    IV) secar o balão revestido,

    Petição 870190108889, de 25/10/2019, pág. 14/55

    6/6 em que a solução aquosa do sal de goma laca solúvel em água ou a solução aquosa do agente ativo e do sal de goma laca solúvel em água são preparadas utilizando um sal alcalino ou um sal de amônio de goma laca.
12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a solução do sal de amônio de goma laca é uma solução de amônia, carbonato de amônio, ou bicarbonato de amônio e goma laca.
13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é paclitaxel ou sirolimus.
14. 14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que a solução contendo o agente ativo é aplicada por meio de revestimento por pulverização, revestimento de pincel, deposição de vapor ou pipetagem.
15. 15. Cateter balão revestido, caracterizado pelo fato de que pode ser obtido pelo método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 14.