JP2016518200A - バルーン表面被覆 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性剤およびセラックアルカリ塩、好ましくはセラックのアンモニウム塩で被覆されたバルーンカテーテルに関する。さらに、本発明は、薬理的活性剤およびセラックの水溶液でカテーテルバルーンを被覆する方法に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、活性剤およびセラックアルカリ塩または好ましくはセラックアンモニウム塩で被覆されたバルーンカテーテルに関する。さらに本発明は、カテーテルバルーンを薬理的活性剤およびセラック水溶液で被覆する方法に関する。

ステントのような血管移植片の移植は、狭窄症の治療のための確立された外科的介入法となっている。これに関連して、いわゆる再狭窄症（狭窄症の再発）、すなわち血管の閉塞は、しばしば厄介な問題を引き起こす。文献中には、再狭窄症についての確たる定義は見当たらない。最もよく用いられる再狭窄症の定義としては、再狭窄症は、血管径がＰＴＡ法（経皮経管的血管形成法）に従って得られる正常値の５０％未満であるものを指す。この定義は経験的に定められた値であり、血流力学的な意味および臨床症状的には科学的な背景に欠けている。しかし実際には患者が先に治療した血管部分の臨床的悪化がしばしば再狭窄の発生の兆候であると考えられている。

このような問題を避けるために、ステントを用いずに被覆カテーテルバルーンのみを用いるいわゆる「生物学的ステント植込み術」、すなわち被覆されたカテーテルバルーンの拡張によって狭窄部分の血管の拡張が行われ、カテーテルバルーンが短時間に拡張する間に、管が拡張されて血管が再狭窄または閉塞しないように十分な薬剤の血管壁へ移送が行われまた活性剤が送達される。

現在、カテーテルバルーンにはテルペノイドシェロール酸のような物質を含む種々のマトリックス物質とともに活性剤が使用されている。活性剤は、狭窄症において、動脈壁部分に浸透するために、また平滑筋肉細胞で抗増殖性および抗炎症性効果を展開して血管内腔における増殖を抑制するために、バルーンの膨張中に放出される。

前記細胞反応の抑制は、好ましくは抗増殖剤、免疫抑制剤および／または抗炎症剤および同様な活性派生物または類似物および代謝物によって、主に最初の数日から数週間内に成し遂げられる。

国際特許出願ＷＯ２００４／０２８５８２Ａ１は、薬剤および造影剤で、特に折り目の内側を被覆した多重折畳バルーンについて開示している。カテーテルバルーンの噴霧被覆法はＷＯ２００４／００６９７６Ａ１に開示されている。

ＷＯ２００８／０４６６４１は、セラックおよびパクリタキセルの組み合わせからなるカテーテルバルーンについては述べていないが、移植のための被覆について開示している。すなわち、ＷＯ２００８／０４６６４１は、特に、インビトロで、１．０％／０．５％のセラック組成物で被覆されたステントの薬剤放出反応速度について言及している。ラパマイシンのみで被覆されたステントは、薬剤を緩やかに放出するセラックとラパマイシンで被覆したステントに比べて、薬剤をより速やかに放出すると述べている。セラックは、移植物ベース、例えばステントベースの化合物の放出反応速度を遅くする（６０日以上）ように放出反応速度を緩めるのに有効であると思われる。ステントとは異なり、本来可及的に短い時間枠内で、多くの被覆薬剤を放出することを主目的とするカテーテルバルーンにとっては、このような薬剤放出速度の低下は好ましくないことである。

ＥＰ２４２１５７２は、アセトン、酢酸エチル、エタノール、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレンのような適切な有機溶媒中でセラックと共にパクリタキセル溶液を使用したカテーテルバルーン被覆方法について開示している。

サーキュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）２００４、１１０巻、８１０-８１４頁における刊行物の著者らは、純粋なパクリタキセルで被覆したカテーテルバルーンは何ら治療効果を示さないことを述べている。治療効果はパクリタキセルが造影剤ＵＬＴＲＡＶＩＳＴ（登録商標）と組みあわせられたときのみ治療効果を発揮する。ＵＬＴＲＡＶＩＳＴ（商標登録）は、造影剤イオプロミド溶液である。同じ所見が、Ｃｌｉ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｒ．，２００８，９７―Ｓｕｐｐｌ．１において、クレマース（Ｃｒｅｍｅｒｓ）らによってなされている。

従って、本発明の目的は、活性剤を使用することであって、特に好ましい活性剤であるパクリタクセルまたはシロリムスを、カテーテルバルーン上に、均一にバルーンから離脱するように被覆し、かつ活性剤の最適な生物学的利用能と再狭窄の低減についての臨床的効果が得られるように血管壁に移行することである。

この目的は、独立請求項における技術的な教示によって達成される。本発明のさらに有利な実施形態については従属請求項、明細書、図面および実施例から得ることができる。
意外にも、活性剤、およびセラックアルカリ塩または好ましくはセラックアンモニウム塩の被覆を施したカテーテルバルーンが上記目的を達成するために適していることが見出された。

従って、本発明は、活性剤、およびセラックアルカリ塩またはセラックアンモニウム塩のような水溶性セラック塩で被覆されるカテーテルバルーンに関する。以下において、活性剤、およびセラックアルカリ塩またはセラックアンモニウム塩のような水溶性セラック塩を有する被覆を「セラクア（Ｓｈｅｌｌａｑｕａ）」被覆と称する。セラックの好ましい水溶性塩はセラックアンモニウム塩である。用語「水溶性」は、２５℃で少なくとも３０ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも４０ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも５０ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも６０ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも７０ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも８０ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも９０ｇ／Ｌの溶解性、もっとも好ましくは２５℃で少なくとも１００ｇ／Ｌの水中溶解性があることを指す。また用語「セラクア」は、水溶性セラック塩、特にセラックのアンモニウム塩、および好ましくは抗再狭窄性剤、最も好ましくはパクリタキセルまたはラパマイシンからなる活性剤を含むかそれらで構成される被覆を指す。このセラクアと呼ばれる被覆は、さらに脂肪酸、好ましくは不飽和脂肪酸を含むが、他の含有物、特に合成ポリマーを含まないことが好ましい。従って、セラクア被覆は水溶性セラック塩、特にセラックのアンモニウム塩、および好ましくはパクリタキセルまたはラパマイシンである抗狭窄性剤からなることが好ましく、あるいはセラクア被覆は水溶性セラック塩、特にセラックのアンモニウム塩、および脂肪酸好ましくは不飽和脂肪酸、および好ましくはパクリタキセルまたはラパマイシンである抗狭窄性剤からなることが好ましい。用語「アンモニウム」は、ＮＨ_４ ^＋を指す。

本発明の発明者は、本発明の「セラクア」被覆を持ったカテーテルバルーンを使用することで、活性剤および酸形態のセラックを被覆したカテーテルバルーンに比べて、バルーン拡張時における活性剤の移行量を約１０倍増加させることを示した。さらに、被覆されたカテーテルバルーンの展開後、血管壁中でこのように高濃度の活性剤のパクリタクセルが観察されるのは初めてのことである。「セラクア」被覆は、酸形態のセラックよりも、血管壁に対してカテーテルバルーンからの活性剤の移行機能が明らかに優れている。

本明細書で用いられる用語「アルカリ塩」または「アルカリ」とは、塩基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオン性塩を言う。また本明細書でセラックアルカリ塩と呼ばれる水溶性セラック塩は、カリウム塩、アンモニウム塩、塩基性アミノ酸塩および／またはそれらの混合物である。

セラックは、昆虫により分泌された天然のポリエステル樹脂であるラックの精製された形体についての一般用語である。ラック昆虫は、半翅目の一種に属し、メタタカルデア、ラクシファー、タコルジーラのようなココイデアの上科に属するが、しかしながら、ラクシフェリダエおよびタカルジニダエの２つの科に属する。商業的に培養されるのはケリアラッカであるが、これはラクシファー、ラッカケル、タカルジアラインドカイガラ虫の昆虫であり、この昆虫は、ブテアフロンドスロッシュ、アカシアアラビカウイリッドおよびフィカスレリジオサリンのような東インド産の無数の樹木の枝に蔓延している。折れた枝は棒状染料のように固く、落下後洗浄して木部を取り除き、赤い染料（ラックダイ）、種ラックが得られる。セラック原料は７０−８０％の樹脂、４-８％の染料、６-７％の高光沢仕上げ用ワックス、３％の水、９％までの植物質および動物質不純物および香り物質からなる。種ラックの純化によりセラックとして知られるさらに均質な製品が得られる。セラックの主成分は、アロイリチン酸、ヤラリック酸およびセロリック酸、並びにブトリック酸およびケロリック酸である。種ラックおよびオレンジセラックは、ほぼ５−６％のワックス、および２種の着色成分、水溶性のラッカイク酸および非水溶性のエリスロラクシンを含む。

樹脂分子を化学的に記述すると、各ケース４個の分子状ジャラール酸またはラクチジャラール酸およびアレウリチン酸がエステル結合により交互に結合する構造モデルとなる。

これらの化学組成は、その中のある成分の量が昆虫の育った元の樹木の性質により変化するが概ね一定である。アルカリ加水分解の下でのカニッツァーロ型不均化反応により、これらの酸からシェロール酸（ＩＶ）およびそ誘導化合物が合成される。純化されたセラックは二つの主成分からなる。これらの成分は９，１０，１６−トリヒドロキシパルミチン酸（アレウリチン酸）ＣＡＳ［５３−３８７−９］およびシェロール酸（ＩＶ）である。

一般名セラックを下に、種々の形体あるいは品質のセラックが市販されている。これらの特性や色は原料（シードラック）、精製方法および処理パラメータによって変わる。シードラックからセラックへの精製には３つの極めて異なる処理方法（漂白、溶解および溶媒抽出）が採られ、異なる特徴および性質の製品が得られる。

漂白処理により、アルカリ水溶液中に種ラックを溶解し、漂白された白色のセラックが得られ、次に得られたセラックを濾過し、脱ワックスし、かつハイポクロライトソーダで漂白することで完全に脱色する。しかしながら、分子構造の変化および塩素置換の付加により自己架橋および重合が行われる。

シードラックを溶解した後、高度の粘性を持った溶融ラックを濾過器を通して圧縮し、薄膜となるように伸ばす。冷却後薄膜をフレーク状に粉砕する。セラックワックスはこの処理によっては取り除かず、色彩は使用されるシードラックの型によって変わる。

溶媒抽出はセラックの精製においては緩やかな処理である。 シードラックを、エタノールに溶解し、かつワックスおよび不純物を濾過除去する。さらに濾過処理を施してエタノールを除去し、樹脂を薄膜となるように引き延ばし、冷却後フレーク状に粉砕する。最終製品の特性は使用されたシードラックの型によって定まり、かつ処理パラメータによって、また活性化された炭素の品位によっても影響される。

以下に商業品質のセラックを示す。
−シードラック
−手工セラック
−機械製作セラック
−ＰｈＥｕｒ７ヨーロッパ薬局方第７版仕様：漂白セラック、漂白脱ワックスセラック、ワックス含有セラック、脱ワックスセラック
−米国薬局方および国民医薬品集（ＵＳＰ−ＮＦ）：通常漂白セラック、精製漂白セラック、オレンジセラック、および脱ワックスオレンジセラック
セラックは、水蒸気及び酸素の透過性が低いために、錠剤やペレットのための湿気防止用被覆剤として広く用いられている。セラックは長期に薬剤の放出を制御する被覆剤としても用いられており、それは通常アルコール溶液（製薬薄膜 ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｇｌａｚｅｓ）または他の有機溶媒を用いた溶液の形体で用いられる。

カルボキシル基を有する他の重合体と同様にセラックは水に溶けず、エタノール、メタノールに溶け、また部分的にエーテル、酢酸エチルおよびクロホルムに溶ける。しかし、アルカリ塩またはアンモニウム塩のセラック水溶液の作成は可能である。塩基および溶解方法の選択がフィルムの特性に影響を及ぼすが、本発明においてはアンモニウムが好ましい。そのために好ましい塩基として炭酸アンモニウムが選ばれた。他の好ましい塩基としては重炭酸アンモニウムが挙げられる。重炭酸アンモニウムはまた炭酸水素アンモニウム（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）として知られている。本発明については、好ましい水溶性セラック塩はＣＡＳ番号［６８３０８−３５−０］を持ったセラックアンモニウム塩である。

一般的に、有機溶媒の使用に関しては以下のような幾つかの欠点もある：
１．可燃性でかつ毒性を有する。
２．その蒸気が被覆装置運転者の障害原因となる。
３．溶媒が高価である。
４．製剤における溶媒残留物。

セラックのアルコール溶液または有機溶媒中の一般的なセラック溶液は被覆処理中にある程度の量の活性剤の蒸発を伴ない、それが被覆作業において均一な量の活性剤の確保を困難にする。さらにまた再現性が低い。

脱ワックスオレンジセラックに基づくアルカリセラック溶液、好ましくはアンモニウムセラック溶液は、セラックのアルコール溶液によるような問題は起こらず、かつ長期の貯蔵後においても極めて安定した放出特性を示す。さらにまたＨＰＭＣ、ＣＭＣ、アルギン酸、あるいは最終的に可塑剤を有する変性澱粉のような他の水溶性重合体と組み合わせて配合することもできる。

本発明はまた、本発明による被覆バルーンを有するバルーンカテーテルの製造に特に好適な以下の形式の被覆方法に関する。
バルーンカテーテルを被覆するための本発明の１方法は、以下のステップを含む I） 被覆のないバルーンカテーテルを提供する工程；
および、
IIＡ）活性剤およびセラックの水溶液を提供するか；
または、
IIＢ）活性剤溶液を提供すると共に、セラック水溶液を提供する工程；
および、
IIIＡ）前記バルーンカテーテルのバルーンの表面を前記活性剤と前記セラックの水溶液で被覆するか；
または、
IIIＢ）前記バルーンカテーテルの前記バルーンの表面を前記活性剤の溶液で被覆し、次いで前記セラックの水溶液で被覆するか、または前記バルーンカテーテルのバルーンの表面を前記セラックの水溶液で被覆し、次いで前記活性剤の溶液で被覆する工程；
IV） 前記被覆カテーテルバルーンを乾燥する工程。

前記セラックの水溶液または前記活性剤とセラックの水溶液は、アルカリ塩、より好ましくはアンモニウム塩を用いて作成することが好ましい。本明細書で使用される用語「非被覆（ｕｎｃｏａｔｅｄ）」は、薬剤を使用することなく平坦なまたは表面加工した、または粗面化したカテーテルバルーン、すなわち、バルーン表面が薬学的活性剤を含まず、特に抗増殖剤、抗脈管構成剤または抗再狭窄性剤を含まないものを言う。勿論、上記被覆工程ＩＩＩＡ）およびＩＩＩＢ）はそれぞれその間に乾燥工程を施したりまたは施すことなく複数回繰り返すことができる。

さらに好ましくは、該被覆方法は、Ｄ）工程後、さらにＤ‘）工程を含む：
Ｄ’）再びセラック水溶液を適用する工程。
勿論各被覆工程の後に乾燥工程を行うことができるが、さらに詳細な方法は以下に示す：
Ａ）非被覆バルーンカテーテルを提供する工程；
および、
Ｂ）活性剤溶液の提供とセラック水溶液を提供する工程；
および、
Ｃ）前記バルーンの表面を前記セラックの水溶液で被覆し、前記被覆したバルーン表面を乾燥する工程；
および、
Ｄ）前記活性剤の溶液を適用した後、前記被覆したバルーンを乾燥し、
次いで
Ｅ）前記被覆したカテーテルバルーンを乾燥する工程。

従って、前記活性剤の溶液もまた水溶液であることが好ましい。アクアラッカ（Ａｑｕｌａｃｃａ（登録商標））またはアクアゴールド（Ａｑｕａｇｏｌｄ（登録商標））のような水溶性セラック塩のセラック水溶液の適用は、有機溶媒システムについての問題を回避するだけでなく、特に長期の貯蔵期間後の安定した溶解あるいは個々の剥離性により得られる被覆性能を改善し、結果として塩基性セラック塩でないセラックからなる被覆剤に比べて改善された機械的性質が得られる。本発明によるセラック塩、特にアンモニウムセラック塩を用いたバルーンカテーテルは被覆が脆弱でなく展開中に剥離を起こす被覆は微小である。配置中のバルーンカテーテルにおいて放出が微小量または微粒子状であれば、明らかに微小塞栓症の危険性は減少する。被覆の溶解性および移行速度はセラック自体のみの代わりに塩基性セラック塩を用いることによって増大する。この溶解性の増大は、溶媒でなく塩基性塩としてセラックが存在することによるものと考えられる。従って、塩と活性剤を沈降させたセラックのアンモニウム塩の水溶液もまた使用することができ、得られたペレットをカテーテルバルーンを被覆するために有機溶媒中に溶解させる。この方法は、もし使用される活性剤が水溶液中に溶けない場合にはむしろ好ましい。

本発明による方法の一態様では、カテーテルバルーンおよび好ましくは非被覆カテーテルバルーンまたは表面にどんな放出可能な活性剤をも有していないカテーテルバルーンを提供する。次に活性剤溶液およびセラック水溶液を調製し、次いで前記カテーテルバルーンの表面を乾燥した後、固形被覆を得るために噴霧被覆、浸漬被覆などの公知の被覆法を用いて該表面に適用する。

本発明の方法の別の態様では、活性剤およびセラックを含む水溶液を提供する。次いで、この溶液を、カテーテルバルーンおよび好ましくは非被覆カテーテルバルーンまたは表面にどんな放出可能な活性剤をも有していないカテーテルバルーンの表面に上記したような公知の被覆方法用いて被覆する。セラックはカルボキシル基を含む。セラックは水に不溶であるが、高いｐＨには溶けるので、アルカリ塩またはアンモニウム塩セラックの水溶液を提供することができる。従って、本明細書で用いられる用語「セラックのアルカリ溶液」は、セラックアルカリ塩となるように、常に無機アルカリ水溶液に溶けたセラックを言う。セラック水溶液の物理的な乾燥によってセラックのアルカリ塩の膜が形成され、そこには少なくとも１種の活性剤が組み込まれている。用語「無機アルカリ」は水中で塩基性（ｐＨ＞７．０）で、セラックと水溶性塩を形成する陽イオンが含まれた物質を云う。

水溶性溶液は取り扱いが容易であり、また有機溶媒を使用して得られる膜は経年変化での不安定性がない膜を得ることができる。従って、セラック水溶液を使用して得られた重合体膜は、貯蔵時間が長期化した後であってさえも溶解特性が安定しているので性能が向上している。

本発明に対する適切なアルカリ塩は、重炭酸ソーダ、炭酸ソーダ、水酸化カルシウム、重炭酸カルシウムおよび炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、アンモニア、炭酸アンモニウム、または重炭酸アンモニウムからなる群から選択される。好ましくは、アルカリ塩の溶液の塩は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム溶液あるいは重炭酸アンモニウム溶液である。これらの溶液は直接アルカリ溶液中に溶解したセラックにより提供することができる。例えばセラックは直接炭酸アンモニウム溶液中に溶かされ、過剰のアンモニウムはＮＨ_３として蒸発する。あるいは、ケマコン社（Ｃｈｅｍａｃｏｎ ＧｍｂＨ）により頒布されたアクアラッカ（ＡＱＵＡＬＡＣＣＡ２５（商標登録））またはストロエバー社（Ｓｔｒｏｅｖｅｒ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ．）により頒布されたＳＳＢ ＡＱＵＡＧＯＬＤ（オレンジセラックを脱ワックスしたセラックＳＳＢ５７に基づく）のような既成のセラック水溶液が使用することができる。セラックのアルカリ塩水溶液、好ましくは、セラックアンモニウム塩水溶液は、１０−３０％の固体、より好ましくは２０−２５％の個体を含み、ｐＨが７−７．５であるであることが好ましい。ＤＩＮカップ４ｍｍによるセラックアルカリ塩を含む被覆溶液の粘性は、＜２５秒であることが好ましい。

本発明による被覆の一方法においては、工程Ｄは活性剤の溶液がある程度セラックアルカリ塩の層を浸透するようにして実施される。それによって濃度勾配が生ずる。セラックのアルカリ塩の層は、カテーテルバルーンの表面まで活性剤の溶液に浸さないようにすることが好ましい。これは直接カテーテルバルーンの表面に、ベースコートまたは活性剤のないセラックアルカリ塩の層における領域がとどまっていることを意味する。それ故に、カテーテルバルーンはセラックアルカリ塩のみからなるベースコートを有することが好ましい。活性剤の濃度は零またはほぼ零からバルーン表面からの距離が増加するに従って最大になるまで増加させることが好ましい。前記カテーテルバルーンの被覆内では、被覆の頂面に純粋に活性剤からなる一帯域または層が存在するべきである。

乾燥工程Ｅ）またはＩＶ）は、室温または５０℃までの昇温下で、かつ大気圧または高真空への減圧下で実施される。また前記乾燥工程は、カテーテルバルーンの表面が先ずセラックの溶液で被覆された後、または活性剤の層が被覆された後に行うことができる。従って、最初の乾燥工程は室温で、かつ大気圧の下で実施することが好ましく、一方において本方法の最終被覆工程後では、乾燥工程は一層徹底的に、例えば長時間、または真空下で、または昇温下で行うことが好ましい。

拡張可能なカテーテルバルーンを装填または被覆するための本発明の１つの好ましい方法は、以下の工程を含む：
ＩＡ）非被覆バルーンカテーテルを提供する工程；
および
ＩＩＡ）活性剤とセラックの水溶液を提供する工程；
および
ＩＩＩＡ）前記カテーテルバルーンの表面を活性剤およびセラックの水溶液で被覆する工程；
および
ＩＶ）被覆したカテーテルバルーンを乾燥する工程。

上記工程において、セラックの水溶液はアルカリ塩、より好ましくはアンモニウム塩の溶液を用いて作成される。
本発明の別の態様は、請求項１に記載のバルーンカテーテルを被覆する方法に関し、以下の工程を含む：
ＩＡ）非被覆バルーンカテーテルを提供する工程；
および
ＩＩＡ）活性剤と水溶性セラック塩の水溶液を提供する工程；
または、
ＩＩＢ）活性剤の溶液を提供し、かつ水溶性セラック塩の水溶液を提供する工程；
および
ＩＩＩＡ）前記バルーンカテーテルのバルーンの表面を前記活性剤および前記水溶性セラックの水溶液で被覆する工程；
または
ＩＩＩＢ）前記バルーンカテーテルのバルーンの表面を前記活性剤の溶液で、次いで前記水溶性セラック塩の水溶液で被覆するか、または前記バルーンカテーテルのバルーンの表面を前記水溶性セラック塩の水溶液で、次いで前記活性剤の溶液で被覆する工程；
ＩＶ） 前記被覆したバルーンを乾燥する工程
上記工程において、前記水溶性セラック塩の水溶液または前記活性剤の水溶液および前記水溶性セラック塩は、セラックのアルカリ塩またはアンモニウム塩を用いて作成される。

前記セラックのアンモニウム塩の溶液または水溶液は、好ましくはアンモニア、炭酸アンモニウム、または重炭酸アンモニウムおよびセラックを用いて作成される。
本発明に、さらに以下の工程からなる拡張可能なカテーテルバルーンを装填または被覆するための方法を含み、それは以下の工程を含む：
ＩＡ）非被覆カテーテルバルーンを提供する工程；
および
ＩＩＢ）活性剤の溶液とセラックの水溶液を提供する工程；
および
ＩＩＩＢ）前記カテーテルバルーンの表面を、前記活性剤の溶液、次いで前記セラックの水溶液で被覆するか、または前記カテーテルバルーンの表面を前記セラックの水溶液、次いで前記活性剤の溶液で被覆する工程；
ＩＶ） 被覆されたカテーテルバルーンを乾燥する工程。

上記工程において、前記活性剤およびセラックの水溶液は、アルカリ塩、より好ましくはアンモニウム塩を用いて作成される。
本発明の被覆方法は任意選択的であるがさらに工程Ｖ）を含む：
Ｖ）前記活性剤およびセラックアルカリ塩被覆カテーテルバルーンの滅菌。

滅菌は最も好ましくは，酸化エチレンで実施される。
さらに本発明は活性剤およびセラックアルカリ塩および任意選択的にベースコートおよび／またはトップコートを含むカテーテルバルーンを含む。本明細書で用いられる用語「ベースコート」とは、前記カテーテルバルーンの表面のすぐ上に存在するカテーテルバルーンの被覆層を言う。この層は直接カテーテルバルーンの材料を被覆する第１層である。また本明細書で用いられる用語「上層」または「トップコート」は活性剤含有層に被せられる活性剤のない被覆層を言う。

本発明の別の実施形態は、「セラクア」被覆を含むカテーテルバルーンに関し、前記被覆は活性剤の濃度勾配を有する。そこでは、活性剤の濃度勾配は基質材料としてのセラックアルカリ塩の層内に存在する。この濃度勾配は、本明細書では半径方向または垂直方向の濃度勾配として述べられる。それは活性剤の濃度は、前記バルーンの表面から被覆の上面または表面に向かって増加するからであり、言い換えれば活性剤の濃度は、好ましくは９０重量％と１００重量％の間の濃度である被覆の上面から、活性剤の濃度が好ましくは０重量％と１０重量％の間であるバルーンカテーテルの表面まで低下するからである。

この垂直方向濃度勾配に加えて、長手方向または横方向の濃度勾配が存在し得るので、活性剤の濃度はカテーテルバルーンの中央部からカテーテルバルーンの遠位端および近位端に向かって減少する。従って本明細書で用いられる用語「垂直濃度勾配」または「半径濃度勾配」は、活性剤および特にパクリタキセルの濃度が前記被覆の上面から前記バルーンの表面方向に向かって減少することを言う。

本明細書で使用される用語「勾配」は、濃度勾配を指す。これは、本発明によるカテーテルバルーンの「セラクア」被覆において、活性剤の濃度、好ましくはパクリタキセルまたはシロリムスの２つの領域間のセラックアルカリ塩基質中での濃度の緩やかな変化を意味する。これらの領域は前記カテーテルバルーンに対して半径方向または垂直方向に位置し、前記カテーテルバルーンの表面の直上（前記バルーンが作られる基礎材料上）には、パクリタキセルまたはシロリムスのような活性剤が最低濃度で存在し、かつ被覆の上面では最高濃度で存在するが、それは端部で組織に接触することを意味する。純粋な活性剤のトップコートを含む実施形態は除かれる。実施例では、最高の濃度は活性剤含有層の頂面で得られることが好ましいが、それはトップコートの直下を意味する。本発明のカテーテルバルーンは、１つ以上の勾配を持つことがさらに好ましく、それはセラックの４つの領域間において、活性剤、望ましくはパクリタキセルの濃度が緩やかに異なることである。また該勾配の方向は異なるべきである。前記バルーン被覆内において述べられている半径方向以外に長手方向または横方向の勾配が存在することがさらに好ましく、それは、長手方向または横方向は半径勾配に対し付加的な濃度勾配であることを意味している。ここで領域はカテーテルバルーンに対して長手方向に位置するので、例えば、パクリタキセルのような活性剤の最低濃度が前記カテーテルバルーンの一端または両端（前記バルーンの端部および前記カテーテルまたは前記カテーテルチップが始まるところ）に直接存在し、最高濃度が前記バルーンの中央部に存在する。

本明細書で使用される用語「長手方向濃度勾配」または「横方向濃度勾配」は、活性剤の濃度の減少、特に前記バルーン表面の中央または中央部分から前記カテーテルバルーンの遠位端または近位端への濃度減少を言う。

前記カテーテルバルーンの被覆は、前記活性剤層の下にさらに第１層としてセラックのベースコートを含むことが好ましい。セラックまたはポリエーテル、特にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のトップコートで被覆されたカテーテルバルーンがさらに好ましい。前記バルーン被覆がシロリムスである場合には、ポリエーテルのトップコートが特に好ましい。

本発明の好ましいカテーテルバルーンでは、活性剤は、抗増殖剤、免疫抑制剤、血管新生阻害剤、抗炎症剤および／または抗血栓症剤であり、本明細書ではこれらの活性剤を単に抗再狭窄剤と呼ぶ。これらの活性剤または抗再狭窄剤は以下の群で構成されるか、あるいは群から選ばれることが好ましい：アブシキシマブ、アセメタシン、アセチルビスミオンＢ、アクラルビシン、アデメチオニン、アドリアマイシン、アエスシン、アフロモソン、アカゲリン、アルデスロイキン、アミドロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナキンラ、アナストロゾール、アネモニン、アノプテリン、抗真菌剤、抗血栓剤、アポシマリン、アルガトロバン、アリストラクタム−ＡＩＩ、アリストロキア酸、アスコマイシン、アスパラギナーゼ、アスピリン、アトルバスタチン、オーラノフィン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バカチン、バフィロマイシン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベンゾカイン、ベルベリン、ベツリン、ベツリン酸、ビロボール、ビスパルセノリジン、ブレオマイシン、コンブレスタチン、ボスウェリン酸類、ブルセアノ−ルＡ、ＢおよびＣ 、ブリオフィリンＡ、ブスルファン、アンチトロンビン、ビバリルジン、カドヘリン、カンプトテシン、カペシタビン、Ｏカルバモイル−フェノキシ酢酸、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セファランチン、セリバスタチン、ＣＥＴＰ阻害剤、クロラムブシル、クロロキンリン酸、 シクトキシン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、コルヒチン、コンカナマイシン、クマジン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド、クドライソフラボン Ａ、クルクミン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダプソン、ダウノルビシン、ジクロフェナク、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウナマイシン、エピルビシン、エリスロマイシン、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フィルグラスチム、フルロブラスチン、フルバスタチン、フルダラビン、フルダラビン−５’−リン酸二水素、フルオロウラシル、フォリマイシン、ホスフェストロール、ゲムシタビン、グハラキノシド、ギンコール、ギンコール酸、グリコシド１Ａ、 ４―ヒドロキシオキシシクロホスファミド、イダルビシン、イホスファミド、ジョサマイシン、ラパコール、ロムスチン、ロバスタチン、メルファラン、ミデカマイシン、ミトキサントロン、ニムスチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、プロカルバジン、マイトマイシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、オキサリプラチン、イリテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、ペガスパルガーゼ、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン、ミコフェノール酸モフェチル、β―ラパコン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン酸−２−エチルヒドラジド、ｒｈｕＧＭ− ＣＳＦ、 ペグインターフェロンα−２ｂ、ｒ−ハグ−ＣＳＦ、マクロゴール、サイトカインアンタゴニスト、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオペプチン、筋細胞増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦ拮抗薬、プロブコール、プロスタグランジン、１−ヒドロキシ−１１− メソキサンチン−６−オン、スコポレチン、ＮＯ供与体、ペンタエリスリチルテトラニトレートおよびシドノンイミン、タモキシフェン、スタウロスポリン、β―エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオネート、エストラジオールベンゾエート、トラニラスト、カメバコーリンおよび癌治療に使用される他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤、パクリタキセル、６−α―ヒドロキシパクリタキセル、タキソテール、アルブミン結合パクリタキセル、ナブパクリタキセル、モフェブタゾン、ロナゾラク、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ペニシラミン、 ヒドロキシクロロキン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、β―シトステロール、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメンソール、コルセミド、サイトカラシンＡ―Ｅ、インダノシン、ノコダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激剤、金属プロテイナーゼ−１および−２の組織インヒビター、無細胞核酸、ウイルス伝達物質に組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、抗生物質群から選ばれた活性剤、セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォキシチン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリン、スルホンアミド、メトロニダゾール、エノキサパリン、ヘパリン、ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピリダモール、トラピジル、ニトロプルシド、ＰＤＧＦアンタゴニスト、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンα、β、γ、ヒスタミン拮抗薬、セロトニン遮断薬、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ハロフジノン、 ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、レフルノミド、エタネルセプト、スルファサラジン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインイミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、 ソタロール、天然および合成して得られたステロイド、ブリオフィリン Ａ，イノトジオール，マキノシド Ａ、グハラキノシド、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、非ステロイド性物質、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、抗ウイルス薬、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、抗原虫薬、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然テルペノイド、ヒッポカエスクリン、バリングトゲノール−Ｃ２１―アンゲレート、１４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン、アガロスチスタチン、１７−ヒドロキシシアグロスチスタチン、オヴァトジオライド、４，７−オキシシクロアニソメリック酸、バッカリノイドＢ１， Ｂ２， Ｂ３ および Ｂ７、ツベイモシド、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、ウルソール酸、ヒプタチン酸Ａ、イソ−イリドゲルマナール、メイテンフォリオール、エフサンチンＡ、エキシサニンＡおよびＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネ アチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ −６−α− セネシオイルオキシカパリン、タクサマイリンＡおよびＢ、レジェニロール、トリプトライド、シマリン、ヒドロキシアノプテリン、プロトアネモニン、塩化ケルブリン、シンコクリＡおよびＢ、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−３、２０−ジオン、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−酸化物、ラシオカルピン、イノトジオール、ポドフィロトキシン、ジャスシジンＡおよびＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマール、イソブチリルマロトクロマノール、マーチャンチンＡ、メイタンシン、リコリジシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、オキソウシンスニン、ペリプロコシドＡ、デオキシソロズパミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マンブ小麦酸、メチルソルビフォリン、スファセリアクロモン、シゾフィラン、ジヒロドウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリクノペンタミン、ストリクノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、リリオデニン、ダフノレチン、ラリシレジノール、メトキシラリシレジノール、シリンガレシノールシロリムス、ラパマイシン誘導体、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、アルブミンに結合したシロリムス、ナプ−シロリムス、ファスジル、エポチロン、ソマトスタチン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テニポシド、ビノレルビン、トロホスファミド、トレオスルファン、テモゾロミド、チオテパ、トレチノイン、スピラマイシン、ウンベリフェロン、デスアセチルビスミオン Ａ、ビスミオンＡおよびＢ、ゼオリン。

基本的には、どの活性剤およびどの活性剤の組合せも用いることができるが、好ましくは、パクリタキセルおよびその誘導体、タキサン、ドセタキセル、ナブパクリタキセルなどのアルブミンと結合したパクリタキセル、およびバイオリムスＡ９などのシロリムスおよびラパマイシン誘導体、ファスジルおよびエポチロンであり、さらにより好ましくはパクリタキセルとシロリムスである。シロリムスの使用は好ましいが、それはパクリタキセルと比べて、親水性マクロライド抗生剤であるシロリムスは、水溶性が高いからである。特に好ましいのは、パクリタキセルとラパマイシン（すなわち、シロリムス）の使用である。従って、本明細書で示される全ての範囲と値、および開示される全ての実施形態は、特にパクリタキセルまたはシロリムスに関してであり、第一にはこのように解釈すべきである。

従って、本発明は、活性剤としてパクリタキセルを用いた「セラクア」被覆からなるバルーンカテーテルに関する。別の実施形態では、本発明はシロリムスを用いた「セラクア」被覆を含むバルーンカテーテルに関する。

意外なことに、パクリタキセルまたはシロリムスを含む「セラクア」被覆は、血管開口の維持、末期ルーメン損失の減少および再狭窄の減少に対して、臨床的に極めて有用である。セラックの水溶液から乾燥後に得られた被膜は、アルコール溶液で得られた被覆に比べて弾性があり、かつ脆くないので病変部に対する活性剤の移動を最適化することができる。さらにこれは狭窄症のリスクを低下させる要因にもなる。

活性剤、特にシロリムスまたはパクリタキセルは、それ自体には再狭窄の最適な予防法としての保証はない。活性剤を溶出したカテーテルバルーンは、全体で要求を満たすものである。投与の決定に加え、前記活性剤の溶出物は短時間（約３０秒）の拡張の間も効果を有する。前記活性剤の溶出物は活性剤の物理的および化学的性質のみに依存するものでなく、使用された基質の特性および基質と前記活性剤との相互作用にも依存する。

前記抗増殖剤、免疫抑制剤、血管新生阻害剤、抗炎症剤および／または抗血栓症剤の少なくとも１つ、好ましくはシロリムスあるいはパクリタキセルが確保されている本発明のバルーン被覆剤は、バルーン拡張時に血管壁に直接的かつ明確に放出されるが、それは前記被覆剤内の活性剤が被覆剤の表面に存在するためである。前記活性剤を血管壁に接触させる場合には、活性剤は直接的で明らかに純粋でありかつ高濃度である。

純粋な薬剤の投与の臨床的な利点は、動脈組織における好ましくない副作用が少なく、十分に高い生物学的利用能をもたらすことができることである。本発明の被覆は、アルコール溶液から作られた被覆に比べて粘着性が低く、そのため拡張後のバルーンにおいて血管壁への移送が均一に行われ、かつ残渣を生ずることがない。アクアラッカ（Ａｑｕａｌａｃｃａ(登録商標)）またはアクアゴールド（Ａｑｕａｇｏｌｄ(登録商標)）のような水溶性セラックを使用することで、より均一な被覆を作成することができ、病変部に対する活性剤の均一な移送と均一な放出を行うことができる。血管壁の組織におけるこの高い薬剤濃度は血管の狭窄の治療される狭窄部（病変部）における動脈内腔に向かって血管筋細胞の移動および増殖についての有効性の増加に寄与する。新内膜の増殖はさらに効果的に抑制される。

バルーンカテーテルに用いられる材料は、全て通常の物質で、以下の重合体が特に好まれる：ポリアミド、ポリアミドのブロック共重合体、ポリエーテルおよびポリエステル、ポリウレタン、ポリエステル類およびポリオレフィン類。

本発明のカテーテルのカテーテルバルーンは、拡張可能または膨張可能であって、しわ付ステントまたは縮れ付きステントなしで用いられる。ステントに関しては自己膨張可能ステント、非自己膨張可能ステント、金属ステント、重合体ステント、生体分解性ステント、分岐ステント、非被覆（露出）ステント、重合体被覆ステント、薬剤放出ステント、純粋活性剤被覆ステントなどのような通常のステントの全てを使用することができる。

さらに、前記ステントは、本発明の被覆工程が実施される前に、カテーテルバルーンの上に圧着され、そのためカテーテルバルーンとステントは共に「セラクア」被覆法で被覆される。しかしながら、本発明の被覆カテーテルバルーンはステント無しで使用することが好ましい。

提供されるバルーンカテーテルには、通常多重折畳みカテーテルバルーンが含まれるが、折畳みの下部または内部でも被覆が行われる。さらに折畳み部は選択的に被覆されるか充填することが可能である。折畳みの内部または下部での被覆は、バルーンカテーテルの挿入時に行われる利点があり、従って、活性剤は血流によって洗い流されるのを防止することができる。

さらに、本発明のバルーンカテーテルのカテーテルバルーンはその膨張（拡張）または収縮状態で被覆することができる。どのような市販される拡張可能なカテーテルバルーンでもカテーテルバルーンとして使用できる。所謂多重折畳みバルーンは、例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２３７８７Ａ１（Ｄａｖｉｄ Ｒａｍｍｌｅｒ、Ｌａｂｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ，ＵＳＡ）、あるいは国際特許出願ＷＯ０３／０５９４３Ａ１（Ｓｃｉｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）、あるいは国際特許出願ＷＯ２００４／０２８５８２Ａ１（Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｕｌｒｉｃｈ Ｓｐｅｃｋ）、あるいは欧州特許ＥＰ０５１９０６３Ｂ１（Ｍｅｄｏｔｏｒｏｎｉｃ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）に記載されている。

このようなバルーンは、バルーンが圧縮された状態では本質的に閉鎖空間を形成する折畳み型または翼型で、膨張時は外側に屈曲するようにして提供され、折畳み内に含まれた物質を折畳み内に放出し、または該物質のそれぞれを血管壁に押し付けることができる。

またこのようなバルーンは、薬物が折畳み内に閉じ込められ、すなわち個々の活性剤が折畳み内に閉じ込められているので、カテーテルの挿入時に、それらが早すぎるタイミングで解き放たれないように保護する利点がある。

本発明によるカテーテルバルーンは、異なる商業用等級のセラックのアルカリ塩ならびにラック昆虫、および使用される宿主樹木の種類並びに収穫時期の異なるバッチで被覆される。種々の被覆されたカテーテルバルーンにおいて活性剤の放出に違いは見られない。

セラックの原料には関係なく、種々の場所または異なる昆虫から得られた全ての型のセラックの「セラクア」被覆が、本発明の効果を達成することができるので、本発明においては、どんな種類のセラックでも使用することができるが、脱ワックスしたオレンジセラックのアルカリ塩の使用が好ましい。さらに好ましいのは、バルーンカテーテル上の被覆内に脱ワックスされたオレンジセラックのアンモニウム塩が含まれることである。

一般的に、バルーンカテーテルの表面の被覆に使用される活性剤の量はバルーンカテーテルの表面ｍｍ^２（１平方ミリメートル）当たり０．１μｇ乃至３０μｇであり、一方再狭窄への予防効果を得るためには、０．５μｇ/ｍｍ^２乃至１２μｇ/ｍｍ^２のパクリタキセルおよび１．０μｇ/ｍｍ^２乃至１５．０μｇ/ｍｍ^２のシロリムスで十分である。カテーテルバルーン上への活性剤、好ましくはパクリタキセルまたはシロリムスの表面充填量は０．１μｇ/ｍｍ^２乃至３０μｇ/ｍｍ^２である。また被覆されたバルーンの表面に存在する活性剤の量（μｇ/ｍｍ^２）は、バルーン表面のｍｍ^２当たり１μｇ/ｍｍ^２乃至１５μｇ/ｍｍ^２であることが好ましく、さらに好ましくは２μｇ/ｍｍ^２乃至１０μｇ/ｍｍ^２であり、最も好ましくは２.5μｇ/ｍｍ^２乃至５μｇ/ｍｍ^２である。

１カテーテルバルーン当たりの活性剤、好ましくはパクリタキセルまたはシロリムスの総量は１０乃至１０００μｇであることが好ましく、カテーテルバルーン当たり２０乃至４００μｇであることが最も好ましい。

１カテーテルバルーンでのセラックアルカリ塩、好ましくはセラックアンモニウム塩の表面充填量は１μｇ/ｍｍ^２乃至２５μｇ/ｍｍ^２である。被覆されたバルーンの表面上に存在するセラックアルカリ塩、好ましくはセラックアンモニウム塩の量は２.5μｇ/ｍｍ^２乃至１５μｇ/ｍｍ^２の範囲であることが好ましい。

カテーテルバルーンの表面は、梨地化、平滑化、粗面化、ざらつき化、空隙の形成、バルーンの外側に開口するチャネルの形成がなされる。カテーテルバルーンの梨地化が要求される場合には、カテーテルバルーンの表面は、前記活性剤の付着が促進され、かつ前記活性剤の沈着または晶出を助けることができるような機械的、化学的、電子的および/または輻射手段で梨地化を行うことができる。

活性剤を含む溶液、または活性剤とセラックを水溶液で含む溶液内に含まれる活性剤の含有量は、溶液１ｍｌ当たり１μｇ乃至１ｍｇの範囲、より好ましくは、溶液１ｍｌ当たり１０μｇ乃至５００μｇの範囲、さらに好ましくは、溶液１ｍｌ当たり３０μｇ乃至３００μｇの範囲、もっとも好ましくは、溶液１ｍｌ当たり５０μｇ乃至１００μｇの範囲である。アルカリ塩セラック水溶液中のセラック含有量は、セラック溶液１ｍｌ当たり１μｇ乃至１０ｍｇの範囲、好ましくは、セラック溶液１ｍｌ当たり１０μｇ乃至５００μｇの範囲である。

別の実施形態では、前記カテーテルバルーンは「セラクア」被覆で被覆され、セラックアルカリ塩に対する前記活性剤の重量比は、１００：１乃至１：１００、好ましくは９５：１乃至１：９５、より好ましくは９０：１乃至１：９０、より好ましくは８５：１乃至１：８５、さらに好ましくは８０：１乃至１：８０、より好ましくは７５：１乃至１：７５、より好ましくは７０：１乃至１：７０、より好ましくは６５：１乃至１：６５、より好ましくは６０：１乃至１：６０、より好ましくは５５：１乃至１：５５、より好ましくは５０：１乃至１：５０、より好ましくは４５：１乃至１：４５、より好ましくは４０：１乃至１：４０、より好ましくは３５：１乃至１：３５、より好ましくは３０：１乃至１：３０、より好ましくは２５：１乃至１：２５、より好ましくは２０：１乃至１：２０、さらにより好ましくは１５：１乃至１：１５、さらに好ましくは１０：１乃至１：１０、そして最も好ましくは５：１乃至１：５である。

本発明によれば、バルーンカテーテルは必ずしも完全に被覆する必要はない。前記バルーンカテーテルの部分的被覆、もしくは前記カテーテルの表面上にいくらかの梨地材料を被着させることで十分である。また特別のカテーテルが、サイメッドライフシステム社（Ｓｃｉｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｃ．ＵＳＡ）に対して発行された国際特許出願ＷＯ０２/０４３７９６Ａ２中に開示されており、それには前記バルーン表面に拡張可能で梨地化された領域が存在している。このような実施形態では、前記バルーンの表面のある部分に充填もしくは膨張をすることで、所望の臨床的な成功が達成でき、それは全表面を被覆することもまた可能である。

本発明の特に好ましい実施形態は、「セラクア」被覆を持ったバルーンカテーテルに関し、前記被覆は前記バルーンの表面に向かう前記活性剤の濃度勾配を含み、それ故被覆の頂面には、ほぼ１００重量％の活性剤が存在し、一方セラックのアルカリ塩中の前記活性剤の濃度は、被覆の頂面の１００重量％から前記バルーンの直接表面の０重量％まで減少する。

さらに好ましい実施形態として、前記カテーテルバルーンの長手軸に垂直な長手方向濃度勾配に加え、横方向の濃度勾配を存在させることができる。このような横方向の濃度勾配は、前記カテーテルバルーンの中央部において前記活性剤が最高濃度で存在し、この活性剤の濃度が近位方向および遠位方向に向かって徐々に減少することを意味しているので、前記カテーテルバルーンの近位端および遠位端では活性剤濃度が最低となる。

「セラクア」被覆は特徴づけることが困難であるが、本発明はまた、本明細書で開示された本発明の被覆方法により被覆されたバルーンカテーテル、ならびにこのようなカテーテルバルーンを含むバルーンカテーテルと膨張カテーテルに関する。セラックのアルコール溶液を用いて作成された被覆に比べて、この被覆からの放出反応速度の安定性は増加し、また前記バルーンカテーテル上の重合体被膜はより良い機械的性質を持っている。例えば、粘性が低い。

本発明により被覆されたバルーンカテーテルまたはカテーテルバルーンは、収縮した血管部位特に血管の治療および狭窄、再狭窄、動脈硬化、繊維症血管構造の治療および予防のための使用に供される。さらに本発明の被覆バルーンカテーテルは，欠陥性動静脈瘻孔（ＡＶ−シャント）を伴った患者(例えば、血液透析患者)における拡張治療に適している。

本発明によって被覆したバルーンカテーテルまたはカテーテルバルーンはステント挿入再狭窄、例えば、すでに移植したステント内での血管狭窄再発の治療および予防に適している。さらに本発明により被覆されたカテーテルバルーンは、特に冠状動脈のような小血管、好ましくは血管径が２．５ｍｍよりも低い小血管の治療に適している。また大腿動脈または膝窩動脈のような血管径が８ｍｍよりも大きい血管の狭窄に対する治療も行うことができる。

本発明により被覆されたバルーンカテーテルは好ましくは心血管部位に使用されるが、本発明により被覆されたカテーテルバルーンは、また抹消血管、胆道、食道、尿道、腎臓、肺動脈、気管、小腸、大腸などの導管の治療にも適している。

さらに第２の活性剤を、本発明の活性剤含有溶液に添加することができる。第２の活性剤はさらに以下の群から選ばれる：アブシキマブ、アセメタシン、アセチルビスミオンＢ、アクラルビシン、アデメチオニン、アドリアマイシン、アエスシン、アフロモソン、アカゲリン、アルデスロイキン、アミドロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナキンラ、アナストロゾール、アネモニン、アノプテリン、抗真菌剤、抗血栓剤、アポシマリン、アルガトロバン、アリストラクタム−ＡＩＩ、アリストロキン酸、アスコマイシン、アスパラギナーゼ、アスピリン、アトルバスタチン、オーラノフィン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バッカチン、バフィロマイシン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベンゾカイン、ベルべリン、ベツリン、ベツリン酸、ビロボール、ビスパルセノリジン、ブレオマイシン、コンブレタスタチン、ボスウェル酸およびその誘導体、ブルセアノールＡ，ＢおよびＣ、ブリオフィリンＡ、ブスルファン、抗トロンビン、ビバリルジン、カドへリン、カンプトテシン、カぺシタビン、ｏ−（カルバモイル）フェノキシ酢酸、カルポプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セファランチン、セリバスタチン、ＣＥＴＰ阻害剤、クロラムブシル、リン酸クロロキン、シクトキシン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、コルヒチン、コンカナマイシン、クマディン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、クドライソフラボンＡ、クルクミン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダプソーン、ダウノルビシン、ジクロフェナク、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、エリスロマイシン、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フィルグラスチム、フルロブラスチン、フルバスタチン、フルダラビン、フルダラビン−５’ −リン酸二水素、フルオロウラシル、フォリマイシン、ホスフェストロール、ゲムシタビン、グハラキノシド、ギンコール、ギンコール酸、グリコシド１ａ、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、イダルビシン、イホスファミド、ジョサマイシン、ラパコール、ロムスチン、ロバスタチン、メルファラン、ミデカマイシン、ミトキサントロン、ニムスチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、プロカルバジン、マイトマイシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ヒドルキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、ペグアスパラガーゼ、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン、ミコフェノール酸モフェチル、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン酸−２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、マクロゴール、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオぺプチン、筋細胞増殖を抑制するモノクロ-ナル抗体、ｂＦＧＦ拮抗薬、プロブコール、プロスタグランジン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、ＮＯドナー、四硝酸ペンタエリスリトールおよびシドノンイミン類、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオネート、安息香酸エストラジオール、トラニラスト、カメバコーリンおよび他の癌治療に用いられるテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チロホスチン）、パクリタキセルおよびその誘導体、６−α−ヒドロキシパクリタキセル、タキソテール、モフェブタゾン、ロナゾラク、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ペニシラミン、水酸化クロロキン、アウロチオマレイン酸ナトリウム、オキサセプロール、β−シトステロール、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメンソール、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノコダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体拮抗薬、アゼラスチン、グアニジル基シクラーゼ刺激剤、金属プロテイナーゼ−１および−２の組織阻害剤、遊離核酸、ウイルス伝達に組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡフラグメント、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、抗生物質のグループによる活性剤、セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォキシチン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリン、スルホンアミド、メトロニダゾール、エノキサパリン、ヘパリン、ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒａｍｉｄｏｌｅ）、トラピジル、ニトロプルシド、ＰＤＧＦ拮抗薬、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害剤、カプトプリ、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタシクリン、バピプロスト、インターフェロンα，βおよびγ、ヒスタミン拮抗薬、セロトニン阻害剤、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ハロフジノン、ニフェジビン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、レフルノミド、エタネルセプト、スルファサラジン、テトラサイクリン、トリアムジノロン、ムタマイシン、プロカインイミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フルカイニド、プロパフェノン、ソタロール、天然および合成で得られたステロイド、ブリオフィリンＡ、イノトジオール、マキロシドＡ、グハアキノシド、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、抗ウイルス薬、アシクロビル、ガンシクロビルジドブジン、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、抗原生動物薬、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然テルペノイド、ヒッポカエスクリン、バリントゲノール−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒロドアグロスチスタチン、アグロスケリン、アガロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オヴァトジオライド、４，７−オキシシクロアニソメリック酸、バッカリノイドＢ１， Ｂ２， Ｂ３ および Ｂ７、ツベイモシド、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ，Ｂ，ＣおよびＤ、ウルソール酸、ヒプタチン酸Ａ、イソイリドゲルマナール、メイテンフォリオール、エフサンチンＡ、エクシサニンＡ および Ｂ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−アルファ−セネシオイロキシチャパリン、タクサマイリンＡおよびＢ、レジェニロール、トリプトライド、シマリン、ヒドロキシアノプテリン、プロトアネモニン、塩化ケルブリン、シンコクリンＡおよびＢ、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−ベータ−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−酸化物、ラシオカルピン、イノトジオール、ポドフィロトキシン、ジャスシジンＡおよびＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マーチャンチンＡ、メイタンシン、リコリジシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、オキソウシンスニン、ペリプロコシドＡ、デオキシソロスパミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マンブ小麦酸、メチルソルビフォリン、スファセリアクロモン、シゾフィラン、ジヒロドウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリクノペンタミン、ストリクノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、リリオデニン、ダフノレチン、ラリシレジノール、メトキシラリシレジノール、シリンガレシノール、シロリムス（ラパマイシン）、ラパマイシン誘導体、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジル、エポチロン、ソマトスタチン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テニポシド、ビノレルビン、トロフォスファミド、トレオスルファン、テモゾロマイド、チオテパ、トレチノイン、スピラマイシン、ウンベリフェロン、デスアセチルビスミオンＡ、ビスミオンＡおよびＢ、ゼオリン。

本発明の被覆方法によれば、カテーテルバルーンの表面において乾燥された活性剤―セラックアルカリ塩混合物は特別な粘性を有し、それを特徴付けることは難しいが、最適化された薬剤放出および病変部分の細胞壁中への局部的移行および特に円滑な筋肉細胞中への統合を最適化するために必須である。従って、「セラクア」被覆の改善された構造は前記溶液によって被覆されたカテーテルバルーンの抗増殖性効果に直接影響を与える。

本発明の別の様相では、バルーンカテーテルは「セラクア」被覆を含み、そこでは被覆にはさらに水溶性重合体および／または可塑剤が含まれる。
基本的に、水溶性の重合体は、酸素および窒素分子、ヒドロキシ、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、アミノ基、イミノ基などが存在する結果として高い親水性を有する。ここでの水溶性重合体は好ましくは、ポリサッカライド、およびポリペプチド並びにこれらの半合成誘導体のような高分子、かつ完全に合成により作成された化合物が好ましい。

従って、水溶性重合体は、セルローズ、ヒドロキシプロピル、メチルセルローズ（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルローズ（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルローズ（ＣＭＣ）、ポリビニールピロリダン（ＰＶＰ）、澱粉、ヒドロキシエチル澱粉、ポリアクリル酸、ポリエチレネイミン、デキストラン、寒天、カラゲナン、アルギン酸塩、共重合体、および／またはこれらの物質の混合物からなる群から選択される。アルギン酸ソーダに加え、ヒドロキシメチルセルローズおよびポリビニルピロリジンは、得られた被覆の溶解性を増加させることができる。

本明細書で使用される用語「可塑剤」とは、被覆または被覆溶液に、粘性、柔軟性、または軟度を付与するなど、機械的性質の改善をするために付与する物質を言う。またこれらの物質の使用は、乾燥した被覆が硬化しすぎるのを防止することも含まれる。

従って、本発明における可塑剤は、グリセリン、プロピレングリコール、鉱油、トリアセチン、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、アセチル化モノグリセリン、ポリソルベート、オレイン酸、ブチリルートリーヘキシルシトラール（ＢＴＨＣ）、およびトリカプリン酸／カプリン酸グリセリンからなる群から選ばれる。

本発明の別の態様は、バルーンカテーテルが、被覆がさらに脂肪酸および好ましくはを不飽和脂肪酸を含む「セラクア」被覆を含むことである。
脂肪酸は以下の群から選ばれることが好ましい：オクタン酸（カプリル酸）、デカン酸（カプリン酸）、ドデカン酸（ラウリン酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸（マルガリン酸）、オクタデカン酸（ステアリン酸）、エイコサン酸（アラキン酸）、ドコサン酸（ベヘン酸）、テトラコサン酸（リグノセリン酸）、シスー９−テトラデセン酸（ミリストレイン酸）、シスー９−ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、シス−６−オクタデセン酸(ペトロセリン酸)、シス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、シス−１１―オクタデセン酸（バクセン酸）、シス−９−エイコセン酸（ガドレイン酸）、シス−１１−エイコセン酸（ゴンド酸）、シス−１３−ドコセン酸（エルカ酸）、シス−１５−テトラコセン酸（ネルボン酸）ｔ９−オクタデセン酸（ｔ−バクセン酸）、ｔ３−ヘキサデセン酸、９，１２−オクタデカジエン酸（リノール酸）、６，９，１２−オクタデカトリエン酸（γ−リノール酸）、８，１１，１４−エイコサトリエン酸（ジホモ−γ―リノレン酸）、５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（α―リノール酸）６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸（ステアリドン酸）、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、５，８，１１−エイコサトリエン酸（ミード酸）、９ｃ，１１ｔ １３ｔ エレオステアリン酸、８ｔ １０ｔ １２ｃカレンド酸、９ｃ １１ｔ １３ｃ カタルピック酸、４，７，９，１１，１３，１６、１９ドコサヘプタデカン酸（ステラヘプタエン酸）、タクソレイク酸、ピノレニック酸、サイアドン酸、６−オクタデシノイン酸（タリリン酸）、ｔ１１−オクタデセン−９−イン酸（サンタルビックまたはキシメニック酸）、９−オクタデシン酸（ステアロリック酸）、６−オクタデセン−９−イン酸（６，９−オクタデセンイン酸）、ｔ１０−ヘプタデセン−８−イン酸（ピルリック酸）、９−オクタデセン−１２−イン酸（クレペニニック酸）、ｔ７，ｔ１１−オクタデカジエン−９−イン酸（ヘイステリック酸）、ｔ８，ｔ１０−オクタデカジエン−１２−イン酸、５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸（ＥＴＹＡ）、エレオステアリン酸、カレンディク酸、カタルピック酸、ステラヘプタエン酸、タクソレイン酸、レチノイン酸、イソパルミチン酸、プリスタン酸、フィタン酸、１１，１２−メチレンオクタデカン酸、９，１０−メチレンヘキサデカン酸、コロナリック酸、（Ｒ，Ｓ）リポ酸、（Ｓ）−リポ酸、（Ｒ）−リポ酸、６，８−ビス（メチルスルファニル−）オクタン酸、４，６−ビス（メチルスルファニル）−ヘキサン酸、ブタン酸、１，２−ジチオランオクタンカルボキシル酸、（Ｒ，Ｓ）−ジチアンオクタン酸、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、セレブロン酸、ヒドロキシネルボン酸、リシノール酸、レスクエロリック酸、ブラシル酸およびサプシック酸またはこれらの混合物。

不飽和脂肪酸は以下の群から選ばれることが好ましい：シス−９−テトラデセン酸（ミリストレイン酸）、シス−９−ヘキサデセン酸（パルミトール酸）、シス−６−オクタデセン酸（ペトロセリン酸）、シス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、シス−１１−オクタデセン酸（バクセン酸）、シス−９−エイコセン酸（ガドレン酸）、シス−１１−エイコセン酸（ゴンド―酸）、シス−１３−ドコセン酸（エルシン酸）、シス−１５−テトラコセン酸（ネルボン酸）、ｔ９−オクタデセン酸（エライド酸）、ｔ１１−オクタデセノン酸（ｔ−バクセン酸）、ｔ３−ヘキサデセン酸、９，１２−オクタデカジエン酸−（リノール酸）、６，９，１２−オクタデカトリエン酸（γ−リノール酸）、８，１１，１４−エイコサトリエン酸（ジホモ―γ―リノレン酸）、５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、９，１２，１５オクタデカトリエン酸（α−リノール酸）、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸、（ステアリドン酸）、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、５，８，１１−エイコサトリエン酸（ミード酸）、９ｃ１１ｔ，１３ｔエレオステアリン酸、８ｔ １０ｔ １２ｃカレンジン酸、９ｃ １１ｔ １３ｃカタルピック酸、４，７，９，１１，１３，１６，１９ドコサヘプタデカン酸（ステラヘプタエン酸）タクソレイク酸、ピノレン酸、シアドン酸、６−オクタデシン酸（タリリック酸）、ｔ１１オクタデセン−９−イン酸（サンタルビンまたはキシメニン酸）、９−オクタデシン酸（ステアロール酸）、６−オクタデシン−９−イン酸（６，９−オクタデシンイン酸）、ｔ１９−ヘプタデシン−８−イン酸（ピルリン酸）、９−オクタデシン−１２−イン酸（クレペニン酸）、ｔ7，ｔ１１−オクタデカジエンー１２−イン酸、および５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸（ＥＴＹＡ）もしくはこれらの混合物。

前記混合物は、特に純粋な不飽和化合物の混合物を含み、オメガー３ならびにオメガー６脂肪酸が特に好ましい。
以下に示す実施例は、本発明の範囲を限定することなく詳細にその実施形態を示すものである。

本発明による「セラクア」被覆を有するカテーテルバルーンの膨張後に得られた壁内パクリタキセル濃度を [μｇ／ｇ]で示すものである（実施例９参照）。〔発明の詳細な説明〕

実施例
実施例１ パクリタキセルとアクアラッカ（ＡＱＵＡＬＡＣＣＡ）２５によるカテーテルバルーンの被覆
まず、１２０ｍｇのパクリタキセルを８００μＬのエタノールに溶解し、２４時間室温で攪拌して８００μＬのアクアラッカ２５と混合する。

アクアラッカ２５（水溶性のセラックアンモニウム塩）溶液を、ピペット装置により回転可能に取り付けられた折り畳みバルーンの表面に塗布する。次に、折り畳みバルーンを室温でゆっくり回転させて乾燥する。次にパクリタキセル溶液を３．０μｇ／ｍｍ^２のパクリタキセルを塗布できるようにバルーンカテーテルにスプレーする。次に、バルーンを回転させずに室温で乾燥する。最後に、ピペット装置により別のトップコートとして活性剤層上にアクアラッカ２５を塗布する。１μｇ／ｍｍ²のトップコートを塗布する。次いで、カテーテルバルーンを５０℃で３０分間完全に乾燥する。バルーン上に圧着されたステントまたは薬剤溶出ステントが存在することで被覆工程が妨害されることはない。
実施例２ シロリムスを含むセラク「セラクア」被覆剤によるカテーテルバルーンの被覆
市販されるポリアミド製の膨張可能なバルーンを備えた拡張カテーテルを提供する。バルーン表面はテクスチャー加工がされているが溝や凹みはない。

粉砕したセラックを２．５重量％の重炭酸アンモニウム溶液中に溶解し、最終的な濃度が２０重量％になるように、４０℃で連続して機械的に攪拌した。該溶液は攪拌下３０分間７０℃まで加熱し、最適にはｐH７．３となるように余分なアンモニアを揮発させた。次に２０重量％の濃度となるように水を追加した。

次いでこの溶液を刷毛塗りでカテーテルバルーンの表面の水平部分に塗布した。
水２．０ｍL中にラパマイシン１４０μｇを溶解した溶液を調製し、カテーテルバルーンを該溶液中に浸し、次に、カテーテルバルーンを完全に乾燥し、酸化エチレンで殺菌した。
実施例３ シロリムスおよびアラビアゴムを含む「セラクア」被覆剤によるカテーテルバルーンの被覆
膨張血管の拡張に適したバルーンカテーテルのバルーンは、超音波浴中で１０分間アセトンとエタノールで脱脂し、次ぎにバルーンカテーテルを１００℃で乾燥する。５０℃の純水中で噴霧乾燥粉末に１重量％の重炭酸アンモニウム溶液を添加し、ゴムが完全に溶解するまで機械的に攪拌して、アラビアゴムの溶液を調製した。ゴム溶液のｐＨが７を超えるまで重炭酸アンモニウムを添加した。次に、この溶液を１８重量％溶液に調製されるようにセラックと混合した。１２０ｍｇのシロリムスを１ｍＬセラック水溶液中に溶解し、カテーテルバルーンに噴霧して塗布する。被覆されたカテーテルバルーンは、７０℃で１３時間を超えない範囲で乾燥する。
実施例４ パクリタキセルおよび可塑剤を含む「セラクア」被覆剤によるカテーテルバルーンの被覆
まず、１２０ｍｇのパクリタキセルを８００μＬのエタノール中に溶解し、１９０ｇのセラックおよび９ｇのグリセロールを１０００ｍＬの２．５重量％の重炭酸アンモニウム溶液中に溶解し、４０℃で２４時間攪拌する。この後、この１００μＬのパクリタキセル溶液を９００μＬのセラックアンモニウム塩溶液に混合しカテーテルバルーン上にピペットする。被覆したカテーテルバルーンは７０℃で一晩乾燥した。

実施例５ グラジエントミキサーを用いたシロリムスを含む「セラクア」被覆剤によるカテーテルバルーンの被覆
実施例２に記載する方法でラパマイシン溶液とセラック塩溶液を調製した。次いで、１００μＬのシロリムス溶液を９００μＬのセラック塩溶液と混合した。

純粋なセラック塩溶液を回転可能に取り付けられた部分的に広げたバルーンの表面に噴霧装置で塗布した。次に、バルーンを室温でゆっくりと回転させて乾燥した。１μｇ／ｍｍ^２のセラック塩を含むベースコートをバルーン表面に塗布した。

シロリムスとセラックを含む溶液をグラジエントミキサーの第１のチャンバに注ぎ、純粋なシロリムスを後部の第２のチャンバに注いだ。グラジエントミキサーの出口は噴霧ガンに接続されている。次にグラジエントミキサーから放出された溶液は、ベースコートとともにバルーンカテーテル上に噴霧された。シロリムスの濃度を上げて塗布した。全部で３．０μｇ／ｍｍ^２のシロリムスを塗布する。次に、バルーンを室温でゆっくり回転させて乾燥する。
実施例６ シロリムス含む「セラクア」被覆剤によるカテーテルバルーンの被覆
ポリアミド製の膨張可能なバルーンを備えた市販の拡張カテーテルを提供する。バルーンの表面はテクスチャー加工されているが溝やへこみはない。

破砕したセラックを２．５重量％の重炭酸アンモニウム溶液中に溶解し、最終的な濃度が２０重量％になるように、４０℃で連続して機械的に攪拌した。
次に、この溶液をカテーテルバルーンの表面の水平部分に刷毛塗りで塗布した。１４０μｇのラパマイシンを水２．０ｍＬに溶解した溶液を調製し、カテーテルバルーンを当該溶液に浸した。次に、カテーテルバルーンを完全に乾燥し、酸化エチレンで殺菌した。
実施例７ シロリムスを含む「セラクア」被覆剤によるカテーテルバルーンの被覆
まず、１００ｍｇのシロリムスを１ｍＬのアクアラッカ２５中に溶解した。

シロリムスを含有するアクアラッカ２５溶液を回転可能に取り付けられた広げたバルーンの表面に噴霧により塗布した。次に、バルーンを室温でゆっくり回転させて乾燥した。その後、２層目として同じ被覆剤溶液を前記の通り噴霧した。次いで、カテーテルバルーンを２時間５０℃で完全に乾燥した。最後に、５．０μｇ／ｍｍ²のシロリムスをバルーン表面に塗布した。
実施例８ パクリタキセルを含む「セラクア」被覆剤によるカテーテルバルーンの被覆
先ず、１２０ｍｇのパクリタキセルを１ｍＬのアクアゴールド（ＡＱＵＡＧＯＬＤ）に溶解した。この溶液の水分を真空下で蒸発させ、ペレットを１ｍＬのエタノール中で溶解した。

パクリタキセルを含んで得られた溶液を、回転可能に取り付けられた多重折り畳みバルーンの表面に噴霧して塗布した。次に、バルーンを室温でゆっくり回転させて乾燥した。その後、同じ被覆溶液の第２および第３の層を前記のように噴霧した。次に、カテーテルバルーンを２時間５０℃で完全に乾燥した。最後に、バルーン表面に４．０ μｇ／ｍｍ²のパクリタキセルを塗布した。
実施例９：本発明により被覆されたバルーンの薬物動態学的評価
この試験は短期（１時間―５日間）でパクリタキセルの組織吸収および本発明のカテーテルバルーンによって与えられた保持特性を評価するためのものである。

試験には、２４個のパクリタキセルを溶出したバルーンを具えた体重が３４−４３ｋｇの８匹の洗浄した国産ブタが用いられた。実施は心臓血管研究開発センター、アメリカンハートオブポーランド社（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ ｏｆ Ｐｏｒｌａｎｄ Ｉｎｃ）で２０１３年８月に行われ、これには地区生体倫理委員会の適切な認可が得られた。各動物の３個の冠動脈（ＬＡＤ、ＬＣＸ、ＲＣＡ）が試験グループの各々にランダムに５:１の比率となるよう割り当てられた。

次の被覆を持った試験カテーテルが披検された。
グループ１ ３．０μｇ／ｍｍ^２のパクリタキセル＋３．０μｇ／ｍｍ^２のセラック塩（ＡＱＵＡＬＡＣＣＡ２５）
グループ２ ３．０μｇ／ｍｍ^２のパクリタキセル＋２．０μｇ／ｍｍ^２のセラック塩（ＡＱＵＡＬＡＣＣＡ２５）
全ての試験バルーンは直径が３．０ｍｍで長さが１５ｍｍであった。
方法
全ての実験用動物は、経口のアセチルサリチル酸（最初の投与量３２５ｍｇ、翌日の投与量７５ｍｇ）およびクロピドグレル（最初の投与量３００ｍｇ、引き続いて投与量７５ｍｇ）からなる二重の抗血小板治療を介入３日前から始め、犠牲死するまで続けた。麻酔薬での麻酔導入後、前記動物に挿管して機械的換気を維持した。麻酔を施した手術面を維持するために麻酔薬の連続的輸液を始めた。次に、経皮的セルヂンガー法を用いて左または右大腿部動脈に動脈鞘を導入した。最初のヘパリン（〜４００Ｕ・ｋｇ）のボーラス投与を行ない、少なくとも３００秒のＡＣＴ時間を維持するために３０分ごとにＡＣＴの測定をした。動脈内ニトログリセリン（２００μｇ）の投与後動脈造影を行った。目標とする場所の選定は、これらの場所は、被覆したステントと動脈壁との均一な相互作用を確保するために側枝または１０％より大きいテーパーを持った場所を回避するように選ばれた、障害バルーンは、バルーン対動脈比が１．２−１．３:１．０を達成するように十分確実な比率で膨張させた。障害処理法に従い、処理したバルーンを同じ場所に進め同様のバルーン対動脈比で５０秒間膨張させる。予め定められた時点で、動物は認められた安楽死の解決法を用いて安楽死させた。安楽死後は、前記心臓を試験血管が傷つかないように注意して可及的に速やかに取り出した。前記心臓を異常有無の発見のために調べた後、動物認識番号、プロトコル番号および収集日付をラベル表示した。前記心臓をヘパラン化生理食塩水で血液を取り除くために洗浄した。試験部位は、冠動脈造影法および目印としての側枝を用いて立体顕微鏡で分析した。全ての試験血管部分は動物識別番号、プロトコル番号および収集日付でラベル表示した。また全ての組織は、ドライアイスで―６８℃に凍結したコンテナ中に入れてＨＰＬＣ試験場に送付した。
定性的冠動脈造影
冠動脈造影をシーメンス コロスコップ ミレニウム エディション ユニット（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｃｏｒｏｓｋｏｐｍ Ｍｉｊｊｅｎｉｕｍ Ｅｄｉｔｉｏｎ
ｕｎｉｔ）を用い、ジャドキンス ６ フレンチ ガイディング カテーテル（Ｊｕｄｋｉｎｓ Ｒｉｇｈｔ ６ Ｆｒｅｎｃｈ ｇｕｉｄｉｎｇ ｃａｔｈｅｅｔｅｒ）を冠動脈造影のために使用した。ＱＣＡ分析は、ＱアンジオＸＡソフトウエア バージョン７.１.１４.０（メジス メディカル イメイジング システム（Ｍｅｄｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ））を利用し、２個の対側投影によって目隠し法で実施した。基準および２８日後の参考追跡直径（ＲＶＤ）は測定標準となるガイディングカテーテルを用いて処理部分の近位端および遠位端から採用した。バルーン対動脈の比率は計算により得た。追跡後の狭窄部の直径の百分率（％ＤＳ）は、[１−（ＭＬＤ／ＲＶＤ）]Ｘ１００％として算出した。
ＨＰＬＣ分析
血漿、ＬＡＤ、ＬＣｘおよびＲＣＡのパクリタキセル濃度を、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。（アナカット インスティテュート フュール ビオテクノロギー社、（ＡｎａＫａｔ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）試料起源秘匿分析）。端的に言えば、融解後、組織を自然冷却した後その温度で重さを測り、その試料にその重さに応じて異なる容量のエタノールを加えた（組織を十分に覆うのに十分な容量）。さらに試料を４０分間超音波で処理し，次いで約２００ｍｌの試料を遠心分離にかけた。検定線を５０乃至５０００ｎｇ／ｍｌ間の範囲で作成した。前記検定線作成のための試料は１００ｍｇ／ｍｌの濃度を持った貯蔵溶液を希釈して作成した。全試料（組織および検定線からの試料）のアリコットを自動試料採取瓶に移し、同容量の０．１％蟻酸を加えた。高速液体クロマトグラフィーの流速はＯＤＳハイパーシルのカラムを通して０．２ｍｌ／分（サーモエレクトロン社（ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｈｅｒｍｏ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ））であり、粒径は５ｍ、孔径は１２０Åである。定組成移動相は蟻酸（０．１％）を含む７０％メタノールからなっていた。パクリタキセルは、８５４から１０５ＡＭＵへのパクリタキセルの変移を伴った複合モニタリングモードでの質量分析で測定した。組織のパクリタキセル濃度はμｇ／ｇで表した。
追跡調査
前記試験用動物は、表１に示した試験計画に従って１、２４、４８時間、５日間（各時点で２匹）を予定した。
表１：血管および動物へのカテーテルバルーンの配置を示す試験計画

統計的解析
結果は、中央値およびで四分位範囲値で表した。グループ２では試料数が限られているので（１時点で僅か１匹のみ）統計的試験は適用しなかった。
結果
作業前の手順
一晩絶食させた後、動物に体重に応じた混合薬で予備麻酔を施した。この薬剤は、アトロピン（１ｍｇ／２０ｋｇ ｓｃ．）、ケタミン（１ｍｌ／１０ｋｇ ｉｍ）およびキシラジン（１ｍｌ／１０ｋｇ ｉｍ）を含む。注射は、有資格の動物科学技術者によって首または臀部の何れかの筋肉の４分割区分に対して行われた。動物は準備室に移され、そこでは耳介周辺の静脈中に点滴のラインが置かれ、処理中は点滴液（乳酸加リンゲル液または０．９％サリン）が投与された。さらに必要があれば、点滴液に抗不整脈剤（リドカイン２００ｍｇ／ｌ、メトプロロル５ｍｇ／ｌ）を加えた。動物が（プロポフォールボーラスで）十分に麻酔された後、固定されて漏れがないようにカフを膨らませ、適切な大きさの気管内チューブを挿管した。次に動物はカテーテル実験室に移され、麻酔器と送風機が取り付けられた。

血管障害は、適切な過剰拡張と障害をもたらすために、先に選択された動脈中における１．２−１．３：１．０のバルーン対動脈比率（ライブＱＣＡ分析）での通常の血管形成用バルーンの膨張が含まれる。予備拡張のために全てのバルーンを３０秒間膨張させた。

次に合計２４個の試験用バルーンを膨張させた。：表１に示されるように、グループ１の２０個のカテーテルバルーンおよびグループ２の４個のカテーテルバルーンである。それぞれのカテーテルバルーンは供給される前に検査された。構造の異常性は見つからなかった。また被覆は見られなかった。バルーンは大腿部動脈通路を利用して選ばれた動脈個所に容易に導入され、先に障害した個所に首尾よく配置された。試験用バルーンは、２５秒で破裂した１個のバルーンを除き６０秒間膨張された。身体構造上の目標物が無いので、金属露出ステントは二つの場合において処理部位から遠位に移植された（ステントアポロ Ｓ２．２５ｍｍｘ１９ｍｍ）。
基準血管およびバルーン配備の特性
全グループ並びに各時点での血管の基準遠位および近位の血管直径および平均血管の基準ＱＣＡパラメータに差異はなかった（表２）。平均の過大拡張は１２０−１３０％でグループ間で再現可能であった。全ての試験バルーンは直径３．０ｍｍ、長さ１５ｍｍであり、３分±２０秒間循環のままであった。
表２：基準ＱＣＡ血管の特性

パクリタキセル濃度分析
パクリタキセルの組織への取り込みおよび保持
追跡試験時内では、死亡や大きな問題となる事項、心臓疾患などは見られなかった。全ての試験動物は安楽死を迎えるまで良好な一般的状態を保っていた。１時間の追跡試験時間では、本発明のカテーテルバルーンは、それぞれ４５４．２７μｇ／ｇおよび５１５．９μｇ／ｇの濃度のパクリタキセルを放出していた。グループ１での１日間の追跡調査では、組織内のパクリタキセルの濃度の中間値は、同じように追跡調査を設定したグループ２では６０．８５μｇ／ｇであったのに対して、２０２．８６μｇ／ｇであった。４８時間経過後でも同じような傾向が見られた（それぞれ１５．３と２．１１μｇ／ｇ）。最終的な観察では、両グループ（図１）間でパクリタキセル濃度は同じであった。グループ１の１個のバルーンは、５日間の追跡調査で血管壁に対して薬剤を何等放出しなかった。
バルーン上のパクリタキセル残渣
バルーン上のパクリタキセル残渣の分析では、グループ２のバルーン表面には、元の薬剤量の約５０％が、またグループ１のバルーン表面では４０％が残留していることがＨＰＬＣ分析の結果から判った。
結論
全ての試験用バルーンが支障なく試験場に導入配置された。送達または回収にも何等問題は起こらなかった。通常の膨張でのバルーンの直径は設計通りの値であった。不都合な出来事はなく、処理後も追跡試験後も問題はなかった。解剖の結果では、試験部位に肉眼的な心筋梗塞や炎症の兆候は見られなかった。５日間の追跡試験を行った血管には処理された血管部位に損傷または薬剤の毒性の何れかに起因する付着物が見られた。非常に短時間の観察および試験計画のために、試験用バルーンカテーテルの安全性を確立できなかったことに留意すべきである。

基本的な試験用血管の特性は、基準直径および超過拡張（１３０％）に関しては同様である。１つのバルーンを除き、全てのバルーンの膨張は６０秒間で行われ、全てのバルーンは同じ時間使用されるどの試験用パクリタキセルバルーンも血管壁にパクリタキセルの送達をする。全ての血管において、１時間後パクリタキセルは３６０−１１３５μｇ／ｇ見られ、それ故壁内への薬剤送達可能性が立証された。グループ１のバルーンは、より高い濃度でパクリタキセルを提供するものと思われているが、試料数の過小なことから、この見解は決定的なものでなく、仮説として留まっている。５日間の追跡試験では、グループ１は、かなりの組織の残留を示すが、しかしこの結果は変動的であり（０−１０５μｇ）このことは、この種の技術においては典型的なことである。従ってこの試験の原理証明は、本発明が少なくとも５日間の展開で動脈壁において治療用の活性剤の濃度の蓄積を可能とするものであることを示すものである。
実施例１０：従来のバルーンカテーテルの生物学的試験
試験には体重が３５−４２ｋｇの８匹の洗浄した国産ブタが用いられ、２４個のパクリタキセル溶出バルーンが配備された。地域生物倫理委員会の適切な承認が得られた.各動物の３個の冠状動脈（ＬＡＤ、ＬＣＸ、ＲＣＡ）が、どの実験群に対しても１；１；１となるようにしてランダムに割り当てられた。

以下の被覆を持った３個の試験用カテーテルが検討された。
１．３．０μｇ／ｍｍ^２パクリタキセル＋０．３μｇ／ｍｍ^２アルファリノレン＋０．３μｇ／ｍｍ^２ボスウエリック酸
２．３．０μｇ／ｍｍ^２パクリタキセル＋０．３μｇ／ｍｍ^２ ｚアルファリノレン
３. ３．０μｇ／ｍｍ^２パクリタキセル＋３．０μｇ／ｍｍ^２ エタノール溶液として適用されたセラック（セラックは酸の形態；バルーンは従来品）
試験用バルーンは全て直径が３．０ｍｍで、長さが２０ｍｍであった。
方法
試験動物は、介入前３日前から全試験を通して、アセチルサリチル酸およびクロピドグレルからなる抗血小板治療を受けた。通常的な麻酔の下で、６Ｆシースを通る到達大腿動脈の通路をステントを２つの異なる冠動脈中に導入し移植するために得た。また全てのバルーンを、バルーン／動脈直径比１．１５：１．０に確保された膨張圧における「ライブ（ｌｉｖｅ）」の定性的血管造影分析の手引きの下で移植した。

定性的血管造影（ＱＣＡ）分析はＣＭＳ−ＱＣＡソフトウエア（メジス）を使用して実行され、血管造影はＤＩＣＯＭフォーマット内に記録された。二つの対側性投影は、ステントアセスメントのために選ばれた。予定した時点で試験動物は安楽死させられる。心臓は、試験血管に対する損傷を避けるような予防策を講じて、安楽死後可及的速やかに取り出した。心臓は異常発見のための試験を施し、動物ＩＤ番号、プロトコル番号および収集日付を標示させた。前記心臓は、血液を除去するために通常の塩水で洗浄し、１０％の中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）で８０−１００ｍｍＨｇに固定して加圧潅流を施した。異常な組織の試料は、集められて１０％ＮＢＦによる浸漬固定処理を受けさせた。全ての調査資料に動物ＩＤ番号、プロトコル番号、組織の型、および収集日付のラベリングを行った。全ての組織は、容器内に入れてー６８℃のドライアイスで凍結し、ＨＰＬＣ試験現場に送られる。各動物の心臓は、それぞれの固有のコンテナに収納した。
ＨＰＬＣ分析
血漿、ＬＡＤ、ＬＣｘ、およびＲＣＡのパクリタキセル濃度は、高速液体クロマトグラフィーにより測定された（ＡｎａＫａｔ ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｌｉｎｄｅｄ ｔｏ ｓａｍｐｌｅ ｏｒｉｇｉｎ（資料元不明分析））。手短に言えば、組織を解凍後、大気温度で重量を測り、その重量によって、試料に異なる量のエタノールを加えた（組織を完全に覆うのに十分なエタノール量）。次に試料を超音波で４０分間処理した。約２００ｍｌの試料を遠心分離した。

５０乃至５０００ｎｇ／ｍｌの範囲の検量線が設定された。１０００ｍｇ／ｍｌの濃度の貯蔵溶液を希釈することにより、検量線用の試料を作成した。全ての試料（組織および検量線からの試料）の分割量を自動試料採取瓶の中に移し、さらに同容量の０．１％蟻酸を加えた。高性能液体クロマトグラフィーシステムの流速はＯＤｓハイパーシル（ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）、粒径５ｍ、孔径１２０Åのカラムを通して０．２ｍｌ／分であった。定組成移動相は７０％のメタノール含有蟻酸（０．１％）からなっていた。８５４から１０５ＡＭＵまでのパクリタキセルの変化について、パクリタキセルを多重反応監視モードの質量分析法によって検出した。組織中のパクリタキセル濃度はμｇ／ｇで表示した。
予備処理
一晩絶食させた後、実験動物をその動物の体重に基づき混合物で麻酔を施した。これらの薬物は、アトロピン（１ｍｇ／２０ｋｇ ｓｃ）、ケタミン（４ｍＬ／１０ｋｇ ｉｍ）およびキシラジン１ｍｌ／１０ｋｇｉｍ）を含む。有資格技術者が、首部または臀部の筋肉に対して筋肉注射を行なった。動物は前処理室に移され、静脈ラインは耳介周辺の静脈を取り、静脈注射液（乳化リンゲルまたは０．９％生理食塩水）が処理中を通して投与された。これらの静脈注射用液体中には抗不整脈剤（リドカイン２００ｍｇ／ｌ、メトプロロル５ｍｇ／ｌ）を加えた。試験動物が十分な麻酔水準（１−３％のイソフルラン麻酔ガスマスク）に到達した場合に、適切な大きさの気管内挿入管を挿管し、所定の位置に拘束して漏洩しないようにカフを膨らませた。次に動物をカテーテル検査室に移し、テーブル上に置いて、麻酔および換気ユニットを取り付けた。
総処理手順
総計２４個のバルーンを グループ１および２のそれぞれ８個およびグループ３（本発明よるもの）の８個に分散して配備した。それらの各々を送達前に検査した。構造の異常性は見当たらなかった。バルーンは、大腿動脈を経て選択された動脈部分に容易に導入され、実際にＱＣＡガイダンスに沿ってバルーン／動脈の比率１．１:１を確認した後、所望の部分に首尾よく配備された。全ての試験されるバルーンを６０秒間膨張させた。グループ３の場合には、血管は開口のままであり、末端の流れは損なわれないが、過度の拡張のためにバルーンは膨張後に切開が見られ、それ故にステントの移植は必要なかった。
追跡調査
試験動物は、１時間、１３および７日（１時点で２匹のブタ）を予定した。全追跡調査時点に亘って，死亡もなければ否定的事象である心臓事故が注目されることもなかった。全ての動物が良好な通常的条件を保ち、安定的な体重増加が認められた。
統計的解析
結果は、平均値および標準偏差（ＳＤ）として表された。変数の基準分布はコルモゴロフ・スミモフ（Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｍｏｖ）の検定により検証された。また分散均一性はルビーン検定（Ｌｅｖｅｎｅ）により検証された。血管造影およびＨＰＬＣ分析のデータはアノ−バ（ＡＮＯＶＡ）（分散分析）を用いて分析した。歪んだ分布や不均一な変動の場合には母数によらないクラスカル・ウォリス検定およびユー マン・ホイットニー検定を用いた。ｐ−価＜０．０５は統計的に重要であると思われる。
結果
基準的な血管およびバルーン配備の特性：基準的血管、参照直径、最小内腔直径、バルーン直径および全グループ並びに調査グループ間の各時点におけるステント対動脈の比率のような基本的なＱＣＡ結果に差はなかった。
パクリタキセルの濃度分析
１時間の観察では、グループ３においては、血管壁内におけるパクリタキセルの濃度は極めて高い。１日では、統計的に有意ではないが、数値的にさらに高いままである。グループ３では、３日および７日で、濃度は１μｇ／ｇに低下し、またグループ１および２では認識できない水準まで低下した（表３）。これらの結果は、最初の負荷量分析の百分率においても続いていた。
表３：血管壁内パクリタキセル濃度

全ての試験バルーンを調査個所に投入して試験を実施した。送達および撤収には問題は生じなかった。基本的な膨張におけるバルーンの直径は設計通りであった。不都合な事象は処理後には見当たらず、また再調査でも見当たらなかった。徹底的な究明の結果においても調査箇所に心筋梗塞や炎症についての巨視的な兆候も見当たらなかった。調査された基本的な血管の特徴は、基準直径および最小内腔直径に関してグループ間で同じであった。最も重要なことは、ステント対動脈の比率を１．１：１とすると調査されたグループ間で、同様の過剰拡張が生ずる結果となることである。全ての膨張は６０秒で行われ、全てのバルーンは、試験中同じ時間維持された。先の試験に基づきこの超過拡張および膨張時間は、パクリタキセルの送達（１，２）に確実に適正で再現性のある条件で提供された。
結論
全ての試験バルーンが、試験現場に容易に導入され配備された。セラックアンモニウム塩で被覆された本発明による両パクリタキセルバルーン（実施例９）は、より効果的にパクリタキセルを血管壁に送達することができた。表３に見られるように、本発明によるカテーテルバルーンの配置後の組織においては、パクリタキセル濃度（約５００μｇ／ｇ）は、セラックを酸の形態で被覆したカテーテルバルーン（従来技術によるバルーン：１時間後に約５０μｇ／ｇ）に比べて約１０倍高く、それは酸の形態のセラックによる被覆および触媒物質としてのアルファーリノレンで被覆されたカテーテルバルーンから得られた組織濃度中の薬剤量は比較的乏しいものであることを示した。
実施例１１：本発明により被覆されたバルーンの安全調査
追跡時間（ＦＵＰ）を１、３、２４時間および４８時間とし、本発明により被覆された薬剤溶出バルーンを用いて１２匹のブタ（３ｘ４匹のブタ）の冠動脈を膨張させた。前記バルーンを１.３：１の割合で２ｘ３０秒で膨張させた。追跡時間終了後、溶出物は外植され、液体窒素中に貯えられ、かつ組織のパクリタキセル／シロリムスの測定のために送付された。各バルーンにおける１０個のカテーテルチップおよび１２−１５個の血漿サンプル（バルーン拡張後５、１０および６０分のバルーン使用に直ちにサンプリングした血液からのもの）もまた評価のために送付された。

以下の被覆を有する検査カテーテルが評価された。
グループ１. ３.０μｇ／ｍｍ^２のパクリタキセル＋３.０μｇ／ｍｍ^２のアクアラッカ２５＋上面被覆としての２.０μｇ／ｍｍ^２のＰＥＧ（「マスター」）
グループ２． ３.０μｇ／ｍｍ^２のパクリタキセル＋２.０μｇ／ｍｍ^２のアクアラッカ（「レン」（Ｒｅｎ））
グループ３． ５.０μｇ／ｍｍ^２のシロリムス＋３.０μｇ／ｍｍ^２のアクアラッカ２５＋０.５μｇ／ｍｍ^２のオメガ脂肪酸＋上面被覆としての２.０μｇ／ｍｍ^２のＰＥＧ
全てのカテーテルバルーンは微小ピペットにより被覆された。

全ての検査バルーンは、直径が３．０ｍｍで長さが２９ｍｍである。
試験は、米国食品医薬品局の優良試験所規範規定（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）２１ＣＦＲ５８特別管理の承認の下で行われた。

品質保証部門が検査設備の標準操作手順書（ＳＯＰｓ）により検査を実施した。
方法
表４：試験計画

終了点
最初の終了点の解析：不都合な事象および動脈組織の評価、および血漿内パクリタキセルの濃度およびバルーン表面の残留パクリタキセルに関しての安全評価。死亡または「臨床事象」のような不都合な出来事についての評価を行った。
実験動物
種類： サス スクロファ （Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａ）
系統： ヨークシャブタ
供給源： 動物産業
受け取リ時の年齢： 青少年期
介入時の重量： ３０−４０ｋｇ
動物の数（予備も含め）： １２匹
結果
表５：移植計画

手順には厄介な問題は生じなかった。
全ての動物が１匹１日当たりクロピドグレル（３００ｍｇ）およびアスピリン（２５０ｍｇ）の投与を経皮冠動脈介入（ＰＣＩ）前に受け入れた。ＦＵＰ中、ブタは１匹当たり毎日７５ｍｇのクロピドグレルおよび１００ｍｇのアスピリンを投薬した。ＰＣＩ前、動物は１０，０００ＩＵの非分割ヘパリンを受け、移植処理中、必要に応じて各時間ごとに追加の２０００ＩＵヘパリンを補充した。
グループ１バルーン
表６：グループ１バルーンの動脈組織中のパクリタキセル濃度

コメント：実験によれば、拡張後１時間で、組織は平均２８．７９μｇ／ｇのパクリタキセル濃度を示したが、それは（文献による）望ましい組織薬品濃度よりも低い。３時間後の組織薬品濃度の減少は急速で、前記組織からのパクリタキセルの消失は比較的迅速であった。
表７：グループ１バルーンの血漿内パクリタキセル濃度

コメント：測定された血漿内のパクリタキセルの濃度は、毒性レベルからは遥かに低く、まして治療目的の使用のためには低すぎた。除去率はヒトにおける約６０分での通常のパクリタキセルの血漿中の半減期に相当する。
表８：グループ１バルーンのバルーン表面における残留パクリタキセル濃度

コメント：バルーン表面（直径３ｍｍで長さ２０ｍｍ）上に３μｇのパクリタキセルが見積られ、バルーン表面におけるパクリタキセルの総量は５６５．２μｇであった。またバルーン表面の残留パクリタキセル量は平均１．８３μｇ（０．３％）であった。

前記バルーン表面における残留パクリタキセルに関しては、同バルーンについての第２の拡張処理（２Ｘ３０秒以外）では、血管壁中に、さらに十分な量のパクリタキセルは供給されない。

組織、血漿およびバルーン表面におけるパクリタキセルの量を考慮すると、バルーンカテーテル設置中のバルーン表面から比較的高い濃度のパクリタキセルが溶出するものと思われる。冠動脈内におけるカテーテルの膨張まで大腿動脈を経た循環中にカテーテルの導入を始めた。手順上の複雑な問題が起こらないのでこの所要時間は約３０−６０秒であった。
グループ２バルーン
表９：グループ２バルーンの動脈組織でのパクリタキセル濃度

コメント：試験によれば、拡張後１時間で、組織は平１１．４６μｇ／ｇのパクリタキセル濃度を示し、それは（文献による）望ましい組織の薬剤濃度よりも低い。３時間では組織からのパクリタキセルの除去は比較的迅速である。
表１０：グループ２バルーンの血漿内パクリタキセル濃度

コメント：測定された血漿内のパクリタキセルの濃度は、毒性レベルからは遥かに低く、まして治療目的には使用されない。除去率はヒトにおける約６０分での通常のパクリタキセルの血漿内半減期に相当する。
表１１： グループ２バルーンのバルーン表面の残留パクリタキセル濃度

コメント：バルーン（直径３ｍｍで長さ２０ｍｍ表面上に３μｇのパクリタキセルが見積られ、バルーン表面におけるパクリタキセルの総量は５６５．２μｇであった。またバルーン表面の残留パクリタキセル量は平均１１．６５μｇ（２．１％）であった。

前記バルーン表面における残留パクリタキセルに関しては、同バルーンについての第２の拡張処理（２Ｘ３０秒以外）では、血管壁中により十分な量のパクリタキセルは供給されない。

組織、血漿およびバルーン表面におけるパクリタキセルの量を考慮すると、バルーンカテーテル設置中のバルーン表面から比較的高い濃度のパクリタキセルが溶出するものと思われる。冠動脈内におけるカテーテルの膨張まで大腿動脈を経た循環中にカテーテルの導入が始まる。手順上複雑な問題が起こらないのでこの所要時間は約３０−６０秒であった。
グループ３測定
表１２：グループ３バルーンの動脈組織でのシロリムス濃度

コメント：この実験によれば、拡張後１時間で、組織は平均９５４．２μｇ／ｇのシロリムス濃度を示し、それは（文献による）望ましい組織中の薬剤濃度である。組織からのシロリムスの放出は遅く、２４時間および４８時間でも薬はなお比較的高濃度を保っている。
表１３：グループ３バルーンの血漿内パクリタキセル濃度

コメント：ただ１つの血漿試料が測定可能濃度のシロリムスを含み、残りの血漿試料は薬剤を含んでいなかった。測定された血漿内シロリムスの濃度は毒性濃度よりはるかに低く、治療目的での使用に対しては極めて少な過ぎた。
表１４：グループ３バルーンのバルーン表面におけるシロリムス濃度

コメント：バルーン（直径３ｍｍで長さ２０ｍｍ）表面上に３μｇのシロリムスが見積られ、バルーン表面におけるシロリムスの総量は５６５．２μｇであった。またバルーン表面の残留シロリムス量は平均３７．３μｇ（６．６％）であった。

前記バルーン表面における前記残留シロリムスの量に関しては、同バルーンについての第２の拡張処理（２Ｘ３０秒以外）では、血管壁中に、より十分なシロリムスは供給されない。

バルーン表面における組織、血漿および残留シロリムスの量を考慮すると薬剤被覆バルーンから動脈組織へのシロリムスの供給量は十分であり治療適用範囲内であった。

Claims (15)

1. 活性剤および水溶性セラック塩による被覆を含むバルーンカテーテル。
2. 前記水溶性セラック塩がセラックアンモニウム塩である請求項１記載のバルーンカテーテル。
3. 前記被覆は、前記活性剤の濃度勾配を含む請求項１又は２に記載のバルーンカテーテル。
4. 前記活性剤の前記濃度勾配は、基質物質としての水溶性セラック塩の層中に存在する請求項１〜３のいずれか１項に記載のバルーンカテーテル。
5. 前記活性剤は、抗再狭窄剤、抗増殖性剤、免疫抑制剤、抗脈管形成剤、抗炎症および／または抗血栓症剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載のバルーンカテーテル。
6. 前記活性剤は、以下からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載のカテーテルバルーン：アブシキマブ、アセメタシン、アセチルビスミオンＢ、アクラルビシン、アデメチオニン、アドリアマイシン、アエスシン、アフロモソン、アカゲリン、アルデスロイキン、アミドロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナキンラ、アナストロゾール、アネモニン、アノプテリン、抗真菌剤、抗血栓剤、アポシマリン、アルガトロバン、アリストラクタム−ＡＩＩ、アリストロキン酸、アスコマイシン、アスパラギナーゼ、アスピリン、アトルバスタチン、オーラノフィン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バッカチン、バフィロマイシン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベンゾカイン、ベルべリン、ベツリン、ベツリン酸、ビロボール、ビスパルセノリジン、ブレオマイシン、コンブレタスタチン、ボスウェル酸およびその誘導体、ブルセアノールＡ，ＢおよびＣ、ブリオフィリンＡ、ブスルファン、抗トロンビン、ビバリルジン、カドへリン、カンプトテシン、カぺシタビン、ｏ−（カルバモイル）フェノキシ酢酸、カルポプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セファランチン、セリバスタチン、ＣＥＴＰ阻害剤、クロラムブシル、リン酸クロロキン、シクトキシン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、コルヒチン、コンカナマイシン、クマディン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、クドライソフラボンＡ、クルクミン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダプソーン、ダウノルビシン、ジクロフェナク、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、エリスロマイシン、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フィルグラスチム、フルロブラスチン、フルバスタチン、フルダラビン、フルダラビン−５’ −リン酸二水素、フルオロウラシル、フォリマイシン、ホスフェストロール、ゲムシタビン、グハラキノシド、ギンコール、ギンコール酸、グリコシド１ａ、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、イダルビシン、イホスファミド、ジョサマイシン、ラパコール、ロムスチン、ロバスタチン、メルファラン、ミデカマイシン、ミトキサントロン、ニムスチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、プロカルバジン、マイトマイシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ヒドルキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、ペグアスパラガーゼ、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン、ミコフェノール酸モフェチル、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン酸−２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、マクロゴール、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオぺプチン、筋細胞増殖を抑制するモノクロ-ナル抗体、ｂＦＧＦ拮抗薬、プロブコール、プロスタグランジン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、ＮＯドナー、四硝酸ペンタエリスリトールおよびシドノンイミン類、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオネート、安息香酸エストラジオール、トラニラスト、カメバコーリンおよび他の癌治療に用いられるテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チロホスチン）、パクリタキセルおよびその誘導体、６−α−ヒドロキシパクリタキセル、タキソテール、モフェブタゾン、ロナゾラク、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ペニシラミン、水酸化クロロキン、アウロチオマレイン酸ナトリウム、オキサセプロール、β−シトステロール、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメンソール、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノコダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体拮抗薬、アゼラスチン、グアニジル基シクラーゼ刺激剤、金属プロテイナーゼ−１および−２の組織阻害剤、遊離核酸、ウイルス伝達に組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡフラグメント、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、抗生物質のグループによる活性剤、セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォキシチン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリン、スルホンアミド、メトロニダゾール、エノキサパリン、ヘパリン、ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒａｍｉｄｏｌｅ）、トラピジル、ニトロプルシド、ＰＤＧＦ拮抗薬、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害剤、カプトプリ、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタシクリン、バピプロスト、インターフェロンα，βおよびγ、ヒスタミン拮抗薬、セロトニン阻害剤、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ハロフジノン、ニフェジビン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、レフルノミド、エタネルセプト、スルファサラジン、テトラサイクリン、トリアムジノロン、ムタマイシン、プロカインイミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フルカイニド、プロパフェノン、ソタロール、天然および合成で得られたステロイド、ブリオフィリンＡ、イノトジオール、マキロシドＡ、グハアキノシド、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、抗ウイルス薬、アシクロビル、ガンシクロビルジドブジン、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、抗原生動物薬、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然テルペノイド、ヒッポカエスクリン、バリントゲノール−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒロドアグロスチスタチン、アグロスケリン、アガロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オヴァトジオライド、４，７−オキシシクロアニソメリック酸、バッカリノイドＢ１， Ｂ２， Ｂ３ および Ｂ７、ツベイモシド、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ，Ｂ，ＣおよびＤ、ウルソール酸、ヒプタチン酸Ａ、イソイリドゲルマナール、メイテンフォリオール、エフサンチンＡ、エクシサニンＡ および Ｂ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−アルファ−セネシオイロキシチャパリン、タクサマイリンＡおよびＢ、レジェニロール、トリプトライド、シマリン、ヒドロキシアノプテリン、プロトアネモニン、塩化ケルブリン、シンコクリンＡおよびＢ、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−ベータ−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−酸化物、ラシオカルピン、イノトジオール、ポドフィロトキシン、ジャスシジンＡおよびＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マーチャンチンＡ、メイタンシン、リコリジシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、オキソウシンスニン、ペリプロコシドＡ、デオキシソロスパミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マンブ小麦酸、メチルソルビフォリン、スファセリアクロモン、シゾフィラン、ジヒロドウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリクノペンタミン、ストリクノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、リリオデニン、ダフノレチン、ラリシレジノール、メトキシラリシレジノール、シリンガレシノール、シロリムス（ラパマイシン）、ラパマイシン誘導体、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジル、エポチロン、ソマトスタチン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テニポシド、ビノレルビン、トロフォスファミド、トレオスルファン、テモゾロマイド、チオテパ、トレチノイン、スピラマイシン、ウンベリフェロン、デスアセチルビスミオンＡ、ビスミオンＡおよびＢ、ゼオリン。
7. 前記活性剤は、以下の群から選ばれる請求項６に記載のバルーンカテーテル：パクリタキセル、タキサン、ドセタキセル、ナブパクリタキセルなどのアルブミンと結合したパクリタキセル、シロリムス、パイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エバロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ナブシロリムスなどのアルブミンと結合したシロリムス、ファスジルおよびエポチロン。
8. 前記活性剤は、パクリタキセルまたはシロリムスである請求項７に記載のバルーンカテーテル。
9. 前記被覆はさらに水溶性重合体および／または可塑剤を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載のバルーンカテーテル。
10. 前記水溶性重合体は、セルローズ、ヒドロキシプロピル、メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ、ポリビニールピロリダドン、澱粉、ヒドロキシルエチル澱粉、ポリアクリル酸、ポリエチレンエイミン、デキストラン、寒天、カラゲナン、アルギン酸塩、これらの物質の共重合体および／または混合物からなる群から選択される請求項９に記載のバルーンカテーテル。
11. 請求項１に記載のバルーンカテーテルを被覆する方法であって、該方法は以下の工程、即ち、
    IＡ）非被覆バルーンカテーテルを提供する工程；
    および
    IIＡ）活性剤の水溶液と水溶性セラック塩を提供する工程
    または
    IIＢ）前記活性剤の溶液を提供し、かつ水溶性セラック塩の水溶液を提供する工程
    および
    IIIＡ）前記バルーンカテーテルの前記バルーン表面を前記活性剤の水溶液と前記水溶性セラック塩とで被覆する工程
    または
    IIIＢ）前記バルーンカテーテルの前記バルーン表面を前記活性剤の溶液で被覆し、次いで前記水溶性セラック塩の水溶液で被覆するか、前記バルーンカテーテルの前記バルーン表面を前記水溶性セラック塩の水溶液で被覆し、次いで前記活性剤の溶液で被覆する工程、
    IV） 被覆したバルーンを乾燥する工程
    からなり、
    前記水溶性セラック塩の水溶液、または前記活性剤と前記水溶性セラック塩の水溶液は、セラックのアルカリ塩またはアンモニウム塩を用いて作成される方法。
12. 前記セラックのアンモニウム塩溶液は、アンモニア、炭酸アンモニウム、または重炭酸アンモニウムとセラックの溶液である請求項１１に記載の方法。
13. 前記活性剤は、パクリタキセルまたはシロリムスである請求項１１又は１２記載の方法。
14. 前記活性剤含有溶液は、噴霧被覆法、刷毛塗り被覆法、蒸着法またはピペット被覆法が適用される請求項１１〜１３のいずれか１項の記載による方法
15. 請求項１１〜１４のいずれか１項による方法で得られた被覆バルーンカテーテル。

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