ES2592432T3 - Revestimiento de superficie de globo - Google Patents

Abstract

Un catéter de globo que comprende un recubrimiento con un agente activo y una sal de goma laca soluble en agua.

Description

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Revestimiento de superficie de globo Descripcion

[0001] La presente invencion se refiere al cateter de globo revestido de un agente activo y una sal alcalina de goma laca o preferiblemente una sal de amonio de goma laca. Ademas, la presente invencion se refiere a un metodo para el recubrimiento de balones de cateter con un agente farmacologicamente activo y una solucion acuosa de goma laca.

[0002] La implantacion de injertos de vasos, tales como stents se ha convertido en una intervencion quirurgica bien establecida para el tratamiento de la estenosis. En este contexto, la denominada reestenosis (estenosis recurrente), es decir la reoclusion del vaso es una complication que ocurre frecuentemente. No hay una definition exacta del termino reestenosis que se encuentran en la literatura. La definicion morfologica de uso mas frecuente de la reestenosis define reestenosis como una reduction del diametro del vaso a menos del 50% del valor normal despues de la PTA exitosa (angioplastia transluminal percutanea). Dicha definicion describe un valor determinado emplricamente y su significado hemodinamico y la asociacion con los slntomas cllnicos carecen de base cientlfica. En la practica, el deterioro cllnico en un paciente a menudo se considera un signo de la aparicion de reestenosis en la section de vaso tratada previamente.

[0003] Para evitar estos problemas, una llamada "endoprotesis biologica" se puede realizar usando solo un globo de cateter recubierto sin stent, es decir, los vasos se dilatan en un sitio constrenido por la dilatation de un globo de cateter recubierto, en el que, mientras el globo del cateter se dilata por un corto perlodo de tiempo, una cantidad suficiente de agente farmacologico se transfiere a la pared del vaso para evitar la reconstriccion o reoclusion del vaso debido a la dilatacion del vaso y la liberation de agentes activos.

[0004] Hoy en dla, se sabe que los agentes activos se pueden aplicar a un cateter de globo con varias sustancias de matriz, incluyendo sustancias tales como el acido shellolico terpenoide. Los agentes activos se liberan durante el inflado del globo a la estenosis, con el fin de penetrar en el segmento de pared arterial, con el fin de desarrollar sus efectos antiproliferativos y antiinflamatorios en las celulas del musculo liso y para suprimir la proliferation en el lumen del vaso.

[0005] La supresion de las reacciones celulares se lleva a cabo principalmente durante los primeros dlas y semanas por medio de preferencia antiproliferativa, inmunosupresora y/o agentes antifloglsticos y sus derivados activos/analogos y metabolitos.

[0006] La solicitud de patente internacional WO 2004/028582 A1 da a conocer globos multiples que estan revestidos, especialmente dentro de los pliegues, de una composition de un agente farmacologico y un medio de contraste. Un metodo para balones de cateter de revestimiento por pulverization se describe en el documento WO 2004/006976 A1.

[0007] El documento WO 2008/046641 da a conocer recubrimientos para implantes, sin mencionar cateter o balones de cateter que comprende una combination de goma laca y paclitaxel. De esta manera el documento WO 2008/046641 se refiere a stents en particular, que muestra en la cinetica de liberacion in vitro de los stents recubiertos con 1,0%/0,5% de compuesto de goma laca. Se ha demostrado que los stents recubiertos de rapamicina solo se libera el farmaco de manera mas eficiente en contraste con goma laca y los stents recubiertos de rapamicina, que libera el farmaco mucho mas lentamente. La goma laca se considero que era util para modular la cinetica de liberacion de un compuesto a base de implante, por ejemplo, a base de stent para disminuir la cinetica de liberacion (mas de 60 dlas). Tal retraso de la liberacion del farmaco no es favorable para un globo de cateter, en el que es el objetivo principal, en contraste con un stent, para liberar la mayor cantidad de farmaco recubierto en un marco de tiempo lo mas corto posible.

[0008] EP2421572 da a conocer un metodo de recubrimiento de un globo de cateter con una solucion de paclitaxel junto con goma laca en un disolvente organico adecuado tal como acetona, acetato de etilo, etanol, metanol, DMSO, THF, cloroformo, cloruro de metileno.

[0009] WO2013/007273 describe balones de cateter revestido con un revestimiento de gradiente comprende un agente activo y goma laca. Los autores de una publication en Circulation 2004, vol. 110, 810-814 demostraron que los globos de cateter recubiertos con paclitaxel puro no mostraron ningun efecto terapeutico. Un efecto terapeutico solamente se logra cuando el Paclitaxel se combino con la solucion de agente de contraste ULTRAVIST® ULTRAVIST® es una solucion de agente de contraste iopromida. La misma observation se hizo por Cremers et al., Clin. Res. Cardiol 2008, 97 -. Suppl.1.

[0010] Por lo tanto, es un objetivo de la presente invencion aplicar un agente activo, se prefiere especialmente el agente activo paclitaxel o sirolimus, en un globo de cateter de tal manera que se crea un recubrimiento que se desprende de forma homogenea desde el globo y puede ser transferido realmente a la pared del vaso de modo que se puede lograr una biodisponibilidad optima del agente activo y un efecto terapeutico de una reduccion de la

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reestenosis.

[0011] Dicho objetivo se resuelve por la ensenanza tecnica de las reivindicaciones independientes. Otras formas de realizacion ventajosas de la invencion resultan de las reivindicaciones dependientes, la descripcion, las figuras y los ejemplos.

[0012] Sorprendentemente, se ha encontrado que un globo de cateter que comprende un recubrimiento con un agente activo y una sal alcalinad de goma laca o preferida una sal de amonio de goma laca, es adecuada para la resolution de dicho objetivo.

[0013] Asl, la presente invencion se refiere a un globo de cateter que comprende un revestimiento con un agente activo y una sal de goma laca soluble en agua tal como una sal alcalina de goma laca o una sal de amonio de goma laca. En lo siguiente, tal revestimiento con un agente activo y una sal de goma laca soluble en agua tal como una sal alcalina de goma laca, preferida una sal de amonio de goma laca, que se llama "Shellaqua"-revestimiento. La sal soluble en agua preferida de goma laca de sal de amonio de goma laca. El termino "soluble en agua" se refiere a una solubilidad en agua a 25°C de al menos 30 g/L, preferiblemente de al menos 40 g/L, preferiblemente de al menos 50 g/L, preferiblemente de al menos 60 g/L, preferiblemente de al menos 70 g/L, preferiblemente de al menos 80 g/L, preferiblemente de al menos 90 g/L, y lo mas preferiblemente a 25°C de al menos 100 g/L. Asl, el termino "Shellaqua" se refiere a un revestimiento que comprende o que consiste en una sal de goma laca soluble en agua, especialmente una sal de amonio de goma laca, y un agente activo, preferiblemente un agente antirestenotico y lo mas preferiblemente paclitaxel o rapamicina. Este revestimiento llamado Shellaqua puede comprender ademas un acido graso, preferiblemente un acido graso insaturado, pero preferiblemente no contiene ningun ingrediente adicional y especialmente no contiene pollmeros sinteticos. Asl, el revestimiento Shellaqua consiste preferiblemente en una sal de goma laca soluble en agua, especialmente una sal de amonio de goma laca y un agente antirestenotico preferiblemente paclitaxel o rapamicina o consiste en una sal de goma laca soluble en agua, especialmente una sal de amonio de goma laca y un acido graso, preferiblemente, un graso insaturado acido y un agente antirestenotico preferiblemente paclitaxel o rapamicina. El termino "amonio" se refiere a NH4+.

[0014] El inventor podrla mostrar que el uso de un globo de cateter que tiene el revestimiento "Shellaqua" aumenta la cantidad de agente activo transferido durante el inflado del globo cerca de diez veces en comparacion con un globo del cateter revestido con el agente activo y la goma laca en su forma acida. Ademas, es la primera vez que tales altas concentraciones del agente activo paclitaxel se pudieron observar en la pared del vaso despues de la implementation de un globo de cateter recubierto. El revestimiento "Shellaqua" es aparentemente mucho mas adecuado para las instalaciones de una transferencia del agente activo desde el globo del cateter a la pared del vaso de goma laca en su forma acida.

[0015] El termino "sales alcalinas" o "alcalino" tal como se utiliza aqul se refieren a una sal basica, ionica de un elemento metalico de metal alcalino o alcalinoterreo. La sal de goma laca soluble en agua en este documento tambien llamada sal alcalina de goma laca puede ser una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de aminoacido basico y/o una mezcla de los mismos.

[0016] La goma laca es el termino general para la forma refinada de Laca, una resina de poliester natural segregada por insectos. Insectos de Laca pertenecen al orden de los hemlpteros, superfamilia Coccoidea como Metatachardia, Laccifer, Tachordiella, y otros, sin embargo, los miembros de dos familias - Lacciferidae y Tachardinidae son mas prominentes en la secretion de Laca. El que es comercialmente cultivado es Kerria lacca, que tambien se conoce por sinonimos tales como Laccifer lacca Ker, Tachardia lacca, y Carteria lacca. Kerria lacca es un insecto de escala de la India, que infesta ramas de numerosos arboles de las Indias Orientales, como Butea frondos Rosch, Acacia arabica Willd y Ficus religiosa Linn. Ramas rotas se venden como Laca de palo y, despues de la puesta a tierra y el lavado con agua para eliminar la madera y pigmentos rojos (tinte Laca), se obtiene la semilla Laca. Goma laca de materia prima consiste en resina de 70-80%, tinte de 4-8%, cera de acabado duro y de alto brillo 6-7%, 3% de agua, hasta un 9% impurezas vegetales y animales y sustancias aromaticas. La purification del Laca de semilla le genera el producto mas homogeneo conocido como goma laca. Los componentes principales de la goma laca son acidos de aleurltico, jalaric y de goma laca, asl como acidos de butolic y kerrolic. Laca de semilla y goma laca de naranja contienen aproximadamente el 5-6% de cera y dos componentes colorantes, el acido lacaico soluble en agua y el eritrolacina insoluble en agua.

[0017] Una posibilidad para la descripcion qulmica de la molecula de resina es un modelo de estructura en el que en cada caso 4 moleculas de acido de jalaric o laccijalaric y acido aleuritico estan conectados por enlaces de ester alternativamente.

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imagen1

dependiendo de la naturaleza de los arboles hospedantes que crece en los insectos. Por desproporcion de tipo Cannizzaro bajo hidrolisis alcalina se sintetiza a partir de acido de estos acidos de goma laca (IV) y compuestos derivados. Goma laca purificada consiste de dos componentes principales. Estos componentes son el acido 9,10,16- trihidroxipalmltico (acido aleurltico) CAS [53-387-9] y acido de goma laca (IV).

imagen2

acido aleurltico (III) acido de goma laca (IV)

[0019] Bajo el nombre de goma laca en general, muchos tipos o grados de goma laca estan disponibles comercialmente. Sus propiedades y el color dependen de la materia prima (Laca de semilla), el metodo para el refinado, y los parametros de procesamiento. Tres procesos muy diferentes se utilizan para refinar el Laca de semilla para la goma laca (blanqueo, fusion y extraccion con disolvente), lo que resulta en productos con diferentes caracterlsticas y propiedades.

[0020] Por el proceso de blanqueo goma laca refinada blanqueada o blanca se obtiene disolviendo Laca de semilla en una solucion alcalina acuosa, que entonces se filtra, se elimina la cera, y se blanquea con hipoclorito de sodio para eliminar completamente el color. Sin embargo, los cambios en la estructura molecular y la adicion de sustituyentes de cloro pueden conducir a la auto-reticulacion y polimerizacion.

[0021] Despues de la fusion de Laca de semilla, el Laca fundido altamente viscoso se prensa a traves de un filtro y atraldo por una lamina delgada. Una vez enfriada, la lamina se rompe en escamas finas. La cera de goma laca no se elimina por este proceso y el color depende del tipo de Laca de semilla utilizada.

[0022] La extraction con disolventes es un proceso muy suave para la laca de refinacion. El Laca de semilla se disolvio en etanol, y la cera y las impurezas se eliminan por filtration. El carbon activado se utiliza para producir los grados de color claro. Despues de una etapa de filtracion adicional y la elimination de etanol, la resina se senala a una lamina delgada, que se rompe en escamas despues del enfriamiento. Las propiedades del producto final dependen del tipo de Laca de semilla utilizada y son influenciadas por los parametros de fabrication y el grado de carbon activado.

[0023] Las siguientes son las calidades comerciales de goma laca:

- Laca de semilla

- Goma laca hecha a mano

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- Goma laca de maquina

- Edicion Farmacopea Europea PhEur 7 especifica: Goma laca blanqueada, goma laca blanqueada descerada, goma laca que contiene cera y goma laca descerada

- La Farmacopea de Estados Unidos y el Formulario Nacional (USP-NF) especifica. goma laca blanqueada regular, goma laca refinada blanqueada, goma laca de naranja, goma laca de naranja y descerada.

[0024] Goma laca es ampliamente usada como un revestimiento de barrera de humedad para tabletas y granulos debido a su baja permeabilidad al vapor de agua y oxlgeno. Goma laca se ha utilizado para recubrimientos farmaceuticos y liberacion controlada durante un largo tiempo. Por lo general, se ha aplicado en forma de soluciones alcoholicas (esmaltes farmaceuticos) o soluciones utilizando otros disolventes organicos.

[0025] La goma laca, al igual que otros pollmeros con grupos carboxilo, no es soluble en agua. Es soluble en etanol, metanol y parcialmente soluble en eter, acetato de etilo y cloroformo. Sin embargo, es posible preparar soluciones acuosas de goma laca de sales alcalinas o sales de amonio. La seleccion de la base y el metodo para disolver influira en las propiedades de la lamina, en lo que respecta a la presente invencion de amonio es preferible. Por lo tanto carbonato de amonio fue elegido como base preferida. Otra realizacion preferida se refiere a bicarbonato de amonio como base. El bicarbonato de amonio es tambien conocido como carbonato de hidrogeno de amonio (NH4HCO3). La sal de goma laca soluble en agua preferida en lo que respecta a la presente invencion es la sal de amonio de goma laca que tiene el numero CAS [68308-35-0].

[0026] Hay varias desventajas asociadas con el uso de disolventes organicos en general:

1. Son inflamables y toxicos

2. Su vapor causa peligros para el operador de equipo de recubrimiento

3. Costo elevado de disolvente

4. Residuo de disolvente en formulacion

[0027] Las soluciones alcoholicas de goma laca o en solucion de goma laca en general en un disolvente organico tienen el inconveniente de que durante el proceso de revestimiento de un cierto grado de agente activo se evapora demasiado, lo que hace mas diflcil garantizar una cantidad uniforme de agente activo en el recubrimiento. Ademas, la repetibilidad es peor.

[0028] Se ha encontrado que las soluciones acuosas alcalinas de goma laca, preferentemente soluciones de goma laca de amonio, a partir de goma laca de naranja desparafinada, no muestran problemas exhibidos por las soluciones de goma laca alcoholicas y tienen caracterlsticas de liberacion muy estables incluso despues de tiempos de almacenamiento prolongados. Ademas, pueden ser formulados en combinacion con otros pollmeros solubles en agua tales como HPMC, CMC, alginatos, o almidon modificado con el tiempo junto con plastificantes.

[0029] La invencion tambien se refiere a procedimientos de revestimiento del siguiente tipo que son especialmente adecuados para la manufactura de un cateter de globo con un globo recubierto de acuerdo con la presente invencion.

[0030] Un metodo de la invencion para cateter de carga o revestimiento de globo comprende las siguientes etapas:

I) proporcionar un cateter con globo sin revestir; y

IIA) proporcionar una solucion acuosa de un agente activo y goma laca; o

IIB) proporcionar una solucion de un agente activo y proporcionar una solucion acuosa de goma laca; y

IIIA) recubrimiento de la superficie del globo del cateter de globo con la solucion acuosa del agente activo y goma laca; o

IIIB) recubrimiento de la superficie del globo del cateter de globo con la solucion del agente activo y, posteriormente, con la solucion acuosa de goma laca o recubrimiento de la superficie del globo del cateter de globo con la solucion acuosa de goma laca y, posteriormente, con la solucion del agente activo;

IV) secado del globo del cateter revestido.

[0031] De este modo, se prefiere que la solucion acuosa de goma laca o la solucion acuosa del agente activo y la goma laca se preparan usando una solucion de una sal alcalina, mas preferiblemente una sal de amonio. El termino "sin revestir" tal como se utiliza aqul se refiere a un globo de cateter con una superficie lisa o estructurada o rugosa sin recubrimiento de farmaco, es decir, la superficie del globo no comprende un agente farmaceuticamente activo y especialmente no anti-proliferativo, anti-angiogenico o farmaco anti-reestenosis y no revestimiento que contiene un farmaco anti-proliferativo, anti-angiogenico o anti-reestenosis. Por supuesto, las etapas de revestimiento IIIA) y IIIB) respectivamente, se puede repetir varias veces, con o sin una etapa de secado en el medio.

[0032] Se prefiere, ademas, que dicho metodo comprende ademas una etapa D' despues de la etapa D):

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D') aplicar de nuevo la solucion acuosa de goma laca

[0033] Por supuesto etapas de secado pueden seguir despues de cada etapa de recubrimiento por lo que un metodo mas detallado es el siguiente:

A) proporcionar un cateter con globo sin revestir;

y

B) proporcionar una solucion de un agente activo y proporcionar una solucion acuosa de goma laca;

y

C) el recubrimiento de la superficie del globo del globo del cateter con la solucion acuosa de goma laca y el

secado de la superficie del globo recubierto;

y

D) la aplicacion de la solucion del agente activo y el secado de la superficie del globo recubierto

y posteriormente

E) secar el globo del cateter revestido.

[0034] De este modo, se prefiere que la solucion de un agente activo sea tambien una solucion acuosa. La aplicacion de soluciones de goma laca acuosas de sales de goma laca solubles en agua, tales como Aqualacca® o Aquagold® no solo evita problemas con los sistemas de disolventes organicos, pero tambien reprueba el rendimiento del revestimiento obtenido por disolucion estable o respectivamente las caracterlsticas de liberacion, especialmente despues de tiempo de almacenamiento prolongado y dar lugar a propiedades mecanicas mejoradas comparadas con los recubrimientos que comprenden goma laca, pero no la sal basica de goma laca. Un cateter de globo recubierto con una sal de goma laca segun la invencion y especialmente una sal de amonio de goma laca tiene un recubrimiento que es menos fragil de modo que menos partlculas del recubrimiento se desmoronan de distancia durante el despliegue. Un numero menor de partlculas liberadas durante la colocacion del cateter de globo disminuyen claramente el riesgo de embolia micro. La tasa de solubilidad y la transferencia de la capa es aumento mediante el uso de una sal basica de goma laca en lugar de goma laca como tal. Parece ser que este aumento de la solubilidad es causada por la presencia de goma laca como sal basica no por el disolvente. Por lo tanto, tambien es posible utilizar una solucion acuosa de una sal de amonio de sedimentar de goma laca, la sal y el agente activo y resolver el sedimento resultante en un disolvente organico con el fin de recubrir el globo del cateter. Este metodo es preferible si el agente activo utilizado no es soluble en una solucion acuosa.

[0035] Un aspecto del metodo de acuerdo con la invencion comprende que un globo de cateter y preferiblemente un globo de cateter no recubierto o un globo de cateter sin ningun agente activo liberable en su superficie. Que una solucion de un agente activo y una solucion de goma laca acuosa se prepara y se aplica secuencialmente usando metodos de revestimiento convencionales, tales como revestimiento por pulverizacion, revestimiento por inmersion, etc con el fin de obtener despues de la etapa de secado de un revestimiento solido en la superficie del globo del cateter.

[0036] Otro aspecto de metodo de la invencion comprende que una solucion acuosa que contiene un agente activo y se prepara la goma laca. Posteriormente, esta solucion se aplica sobre la superficie de un globo del cateter y, preferiblemente, un globo del cateter no recubierto o un globo cateter sin ningun agente activo liberable en su superficie usando metodos de revestimiento convencionales como el mencionado anteriormente. La goma laca contiene grupos de carboxilo. No es soluble en agua, pero puede disolverse a pH mas alto, por lo que es posible preparar soluciones acuosas de goma laca de sales alcalinas o sales de amonio. Por lo tanto el termino "solucion acuosa de goma laca" como se usa aqul, se refiere siempre a la goma laca disuelta en solucion acuosa de alcalis inorganico por lo que se origina una sal alcalina de goma laca. Por el secado flsico de la solucion acuosa de goma laca una lamina de las formas de sal de goma laca alcalina en la que al menos un agente activo se incorpora. El termino "alcali inorganico" se refiere a sustancias que son basicas en agua (pH> 7,0) y que contienen cationes que forman una sal soluble en agua con goma laca.

[0037] Las soluciones acuosas son faciles de manejar y permitir la produccion de laminas que carecen de la inestabilidad de envejecimiento de las laminas hechas con disolventes organicos. Por lo tanto el uso de soluciones de goma de laca acuosas el rendimiento de la lamina de pollmero resultante se mejora por las caracterlsticas de disolucion estable incluso despues de un tiempo de almacenamiento prolongado.

[0038] Una sal alcali adecuada en lo que respecta a esta invencion puede ser seleccionada del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de calcio, bicarbonato de calcio y carbonato de calcio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, amoniaco, carbonato de amonio y bicarbonato de amonio. Preferiblemente, la sal es una solucion de una sal alcalina es una solucion de amoniaco, carbonato de amonio o bicarbonato de amonio. Las soluciones pueden prepararse por goma laca disuelta directamente en la solucion de alcali. Por ejemplo goma laca se disuelve directamente en la solucion de carbonato de amonio y el exceso de amoniaco se evapora en forma de NH3. Alternativamente, una solucion lista para usar laca acuosa puede utilizarse como AQUALAcCa 25® distribuido por Chemacon GmbH o SSB AQUAGOLD (sobre la base de la goma laca SSB 57 descerada goma laca de naranja) distribuida por Stroever GmbH & Co. KG. Se prefiere que la solucion acuosa de

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sal alcalina de goma laca, sal de amonio, preferiblemente goma laca, contenga 10 - 30% de solidos, mas preferiblemente 20 - 25% de solidos y tiene un pH de 7-7,5. La viscosidad de la solucion de recubrimiento que contenga la sal alcalina de goma laca segun DIN 4 mm copa es preferiblemente <25 seg.

[0039] En un metodo de recubrimiento de acuerdo con la presente invention la etapa D se lleva a cabo de una manera que la solucion del agente activo penetre en la capa de sal alcalina de goma laca. De este modo se origina un gradiente de concentration. Preferentemente, la capa de sal alcalina de goma laca no debe absorber la solucion del agente activo hasta que la superficie del globo del cateter. Esto significa directamente sobre la superficie del globo del cateter se mantiene una capa de base o una zona en la capa de sal alcalina de goma laca que este libre del agente activo. Por lo tanto, preferiblemente, el globo de cateter tiene una capa base que consiste unicamente en sal alcalina de goma laca. La concentracion del agente activo aumenta preferiblemente de cero, o casi cero, al maximo distancia mayor desde la superficie del globo. Dentro del revestimiento del globo del cateter no puede haber una zona o capa que consiste en un agente activo puro en la parte superior del recubrimiento.

[0040] La etapa de secado E) o IV) se puede realizar a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas de hasta 50°C y a presion atmosferica o bajo presion reducida para alto vaclo. La etapa de secado tambien es posible despues de que la superficie del globo del cateter se ha revestido en primer lugar con la solucion acuosa de goma laca y despues de que la capa de agente activo se ha aplicado. De esta manera las primeras etapas de secado se llevan a cabo preferiblemente a temperatura ambiente y presion atmosferica, mientras que preferiblemente despues de la ultima etapa de revestimiento del metodo la etapa de secado es mas intensa, es decir, mas larga o con vaclo o con temperatura elevada.

Un metodo preferido de la invencion para la carga o revestimiento de balones de cateter dilatables comprende las siguientes etapas:

IA) proporcionar un cateter con globo sin revestimiento; y

IIA) proporcionar una solucion acuosa de un agente activo y goma laca; y

IIIA) recubrir la superficie del globo del cateter con la solucion acuosa del agente activo y goma laca; y IV) secar el globo del cateter recubierto,

en el que la solucion acuosa de goma laca se prepara usando una solucion de una sal alcalina, mas preferiblemente una sal de amonio.

[0041] Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo para el recubrimiento de un cateter de globo segun la revindication 1 que comprende los siguientes pasos:

IA) proporcionar un cateter con globo sin revestir; y

IIA) proporcionar una solucion acuosa de un agente activo y una sal de goma laca soluble en agua; o

IIB) proporcionar una solucion del agente activo y proporcionar una solucion acuosa de una sal soluble en agua de goma laca;

y

IIIA) recubrimiento de la superficie del globo del cateter de globo con la solucion acuosa del agente activo y la sal de goma laca soluble en agua;

o

IIIB) recubrimiento de la superficie del globo del cateter de globo con la solucion del agente activo y, posteriormente, con la solucion acuosa de la sal de goma laca soluble en agua o el recubrimiento de la superficie del globo del cateter de globo con la solucion acuosa del agua soluble sal goma laca y, posteriormente, con la solucion de agente activo;

IV) secar el globo recubierto,

en el que la solucion acuosa de la sal de goma laca soluble en agua o la solucion acuosa del agente activo y la sal de goma laca soluble en agua se preparan usando una sal alcalina o una sal de amonio de goma laca.

[0042] La solucion o solucion acuosa de la sal de amonio de goma laca es preferiblemente una solucion de amoniaco, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio y goma laca.

[0043] La presente invencion incluye ademas un metodo para la carga o el recubrimiento de balones de cateter dilatables que comprende las siguientes etapas:

IA) proporcionar un cateter globo sin revestir; y

IIB) proporcionar una solucion de un agente activo y una solucion acuosa de goma laca; y

IIIB) recubrir la superficie del globo del cateter con la solucion del agente activo y, posteriormente, con la solucion acuosa de goma laca o recubrimiento de la superficie del globo del cateter con la solucion acuosa de goma laca

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y, posteriormente, con la solucion del agente activo;

IV) secar el globo del cateter revestido.

en el que la solucion acuosa del agente activo y la goma laca se prepara usando una solucion de una sal alcalina, mas preferiblemente una sal de amonio.

[0044] Un metodo de recubrimiento de la invencion puede comprender opcionalmente ademas la etapa V):

V) La esterilizacion del agente activo y balones de cateter de sal alcalina de goma laca recubierta.

La esterilizacion se lleva a cabo mas preferiblemente con oxido de etileno.

[0045] La invencion se refiere ademas a un globo de cateter que comprende un recubrimiento con un agente activo y sal alcalina de goma laca y, opcionalmente, una capa de base, y/o una capa superior. El termino "capa de base" tal como se utiliza aqul se refiere a una capa de recubrimiento de un globo de cateter que se encuentra inmediatamente en la superficie del globo del cateter. Esta capa es una primera capa que se superpone directamente al material del globo del cateter. El termino "capa superior" o "capa de acabado" tal como se utiliza aqul se refiere a una capa de revestimiento libre de un agente activo que se superpone a la capa que contiene agente activo.

[0046] Otra realizacion de la presente invencion se refiere a un globo de cateter que comprende un revestimiento "Shellaqua", en el que el recubrimiento comprende un gradiente de concentracion del agente activo. De este modo el gradiente de concentracion del agente activo esta en la capa de sal alcalina de goma laca como una sustancia matriz. Este gradiente de concentracion se hace referencia en este documento como radial o gradiente de concentracion vertical, debido a que la concentracion del agente activo aumenta desde la superficie del globo a la parte superior o la superficie del revestimiento o en otras palabras la concentracion del agente activo disminuye desde la parte superior del revestimiento en la que la concentracion esta preferiblemente entre 90% en peso a 100% en peso a la superficie del globo del cateter en donde la concentracion del agente activo esta preferiblemente entre 0% en peso y 10% en peso.

[0047] Ademas de este gradiente de concentracion vertical un gradiente de concentracion longitudinal u horizontal puede estar presente para que la concentracion del agente activo disminuya desde el centro del globo del cateter al extremo distal y el extremo proximal del globo del cateter. Asl, el termino "gradiente de concentracion vertical" o "gradiente de concentracion radial" tal como se utiliza aqul se refiere a una concentracion decreciente de agente activo y especialmente de paclitaxel a partir de la parte superior del recubrimiento en direction a la superficie del globo.

[0048] El termino "gradiente" tal como se utiliza aqul se refiere a un gradiente de concentracion. Esto significa que en el revestimiento "Shellaqua" del globo de cateter de acuerdo con la invencion hay una diferencia gradual en la concentracion del agente activo, preferiblemente de paclitaxel o sirolimus, en la matriz de sal alcalina de goma laca entre dos regiones. Se prefiere que estas regiones se encuentran radial o verticalmente al globo cateter que la concentracion mas baja del agente activo, como paclitaxel o sirolimus esta directamente en la superficie del globo del cateter (en el material base del que el globo esta hecho) y la mayor concentracion es en la parte superior del revestimiento, lo que significa en el extremo que entra en contacto con el tejido. Las excepciones son las realizaciones que comprenden una capa superior de agente activo puro. No se prefiere que la concentracion mas alta sea en la parte superior de la capa de agente que contiene activo, lo que significa directamente debajo de la capa superior. Se prefiere adicionalmente que el globo del cateter de la invencion tenga mas de un gradiente, lo que significa que hay diferencias graduales en la concentracion del agente activo, preferiblemente de paclitaxel, en goma laca entre cuatro regiones. De este modo la direccion de dicho gradientes deben diferir. Se prefiere especialmente que al lado del gradiente radial describe un gradiente longitudinal u horizontal esta presente en el revestimiento del globo, lo que significa que el longitudinal u horizontal es un gradiente de concentracion adicional para el gradiente radial. Aqul las regiones se encuentran longitudinal al globo del cateter, de modo que, por ejemplo, la concentracion mas baja del agente activo, como paclitaxel es directamente en uno o ambos extremos del globo del cateter (donde los extremos del globo y el cateter o la punta del cateter se inician) y la concentracion mas alta esta en el medio del globo.

El termino "gradiente longitudinal de concentracion" o "gradiente de concentracion horizontal" tal como se utiliza aqul se refiere a una concentracion decreciente de agente activo y especialmente de paclitaxel a partir de la parte media o en medio de la superficie del globo hasta el extremo proximal, asl como el extremo distal del globo del cateter.

[0049] Preferiblemente, el revestimiento del globo de cateter comprende ademas una capa de base de goma laca como una primera capa bajo la capa de agente activo. Tambien se prefiere un globo del cateter, en el que el revestimiento comprende ademas una capa superior de goma laca o de un polieter, especialmente de polietilenglicol (PEG). La capa superior de un polieter es especialmente preferido si el agente activo en el recubrimiento globo es sirolimus.

[0050] Se prefiere un globo del cateter, en el que el agente activo es un agente antiproliferante, inmunosupresor, anti-angiogenico, anti-inflamatorio y/o anti-trombotico que estan en el presente documento simplemente llamado

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agente antirestenotico. Se prefiere que el agente activo o el agente antirestenotico se selecciona del grupo que consiste en o que comprende:

abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarrubicina, ademetionina, adriamicina, escina, afromosona, acagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anaquinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicoticos antitromboticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, acido aristoloquico, ascomicina, asparaginasa, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, baccatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocalna, berberina, betulina, acido betullnico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, acidos boswelicos y sus derivados, bruceanol A, B y C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, cadherinas, camptotecina, capecitabina, acido o-carbamoil-fenoxiacetico, carboplatino, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inhibidores CETP, clorambucilo, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatino, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadin, peptido natriuretico tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina, diclofenaco, 1,11-dimetoxicantina-6-ona, docetaxel, doxorubicina, daunamicina, epirubicina, eritromicina, estramustina, etoposido, everolimus, filgrastim, fluroblastinaa, fluvastatina, fludarabina, fludarabina fosfato-5'-dihidrogeno, fluorouracilo, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, galacinosida, gincgol, acido de gincgo, glucosido 1 a, 4-hidroxioxiciclo fosfamida, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustina, lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargasa, exemestano, letrozol, formestano, micofenolato mofetil, p-lapachona, podofilotoxina, hidrazida del acido 2-etil-podofllico, molgramostim (rhuGM-CSF), a-2b peginterferon, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectina (antagonista de citoquinas), inhibidores de citoquinina, inhibidor de COX-2, angiopeptina, la inhibicion de anticuerpos monoclonales de proliferacion de las celulas musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1-hidroxi-11-metoxicantina-6-ona, escopoletina, donadores NO, tetranitrato de pentaeritritol y sydnoiminas, derivados de S-nitroso, tamoxifeno, estaurosporina, p-estradiol, a-estradiol, estriol, estrona, etinil estradiol, medroxiprogesterona, cipionatos estradioles, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurina y otros terpenoides utilizados en la terapia del cancer, verapamil, inhibidores de quinasa de tirosina (tirfostinas), paclitaxel y derivados de los mismos, 6-a- hidroxi-paclitaxel, taxoteres, paclitaxel unido a la albumina, como nAP-paclitaxel, mofebutazona, lonazolaco, lidocalna, quetoprofeno, acido mefenamico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, p-sitosterol, mirtecalna, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasina AE, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, estimulador de ciclasa de guanidil, tejido inhibidor de proteinasa-1 y -2 de metal, acidos nucleicos libres, acidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y ARN, plasminogeno inhibidor 1, inhibidor del activador del plasminogeno 2, oligonucleotidos antisentido, inhibidores de VEGF, activador de IGF-1, agentes activos del grupo de los antibioticos, cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil, nitroprusidas, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seraminaa, inhibidores de ECA, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, interferon a, p y y, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de la apoptosis, reguladores de la apoptosis, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del te, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, acido retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, natural y obtenido sinteticamente esteroides tales como briofilina A, inotodiol, maquirosida A, galaquinosida, mansonina, streblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona , sustancias no esteroides (AINES), fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirales, aciclovir, ganciclovir zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, quetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozarios, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturales, hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, hidroagrostistaquina 14-de-, agrosquerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, 4,7-aciso oxicicloanisomelico bacarinoides B1, B2, B3 y B7, tubeimosida, bruceantinosida C, iadanziosides N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarinaa A, BC y D, acido ursolico, acido hiptatico A, isoiridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisaninaa A y B, longicaurina B, sculponeatinaa C , camebaunina, leucamenina A y B, 13,18-deshidrogenasa 6-alfasenecioiloxichaparina, taxamairinaa A y B, regenilol, triptolida, cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloruro de queliburina, sinococulina A y B, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-p-hidroxipregnadieno-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-oxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidinaa A y B, lareatina, maloterinaa, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marchantinaa A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocosida A, deoxipsorospermina, psichorubina, ricina A, sanguinaria, acido de trigo Manwu, metilsorbifolina, cromonas de spatelia, stizofilina, dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, stricnopentamina, stricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina), derivados de rapamicina, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, sirolimus unido a albumina, como fasudilo nap-sirolimus, epotilonas, somatostatina, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposido, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinolna, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona A y B, zeorina.

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[0051] Basicamente, cualquier agente activo as! como la combination de agentes activos se pueden utilizar, en el que, sin embargo, derivados de paclitaxel y paclitaxel, taxanos, docetaxel, paclitaxel unido a la albumina, como nap- paclitaxel, as! como sirolimus y derivados de rapamicina como, por ejemplo, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, sirolimus unido a la albumina, como fasudilo y epotilonas nap-sirolimus son los preferidos y particularmente preferidos son paclitaxel y sirolimus. El uso de sirolimus se prefiere ya que en contraste con paclitaxel, siromlimus, un antibiotico macrolido hidrofilo, es altamente soluble en agua. Especialmente preferidos son paclitaxel y rapamicina (es decir, sirolimus). Por lo tanto todas las gamas y valores dados en el presente documento y todas las realizaciones descritas en este documento son sobre todo en lo que se refiere a paclitaxel o sirolimus y deben ser interpretados en primer lugar de esta manera.

[0052] Por lo tanto la presente invention se refiere a un cateter de globo que comprende un revestimiento "Shellaqua" con paclitaxel como agente activo. Otra realization de la presente invencion se refiere a un cateter de globo que comprende un recubrimiento "Shellaqua" con sirolimus.

[0053] Sorprendentemente, se encontro que un revestimiento "Shellaqua", que comprende paclitaxel o sirolimus es terapeuticamente muy util para mantener abiertos los vasos sangulneos, en la reduction de la perdida luminal tardla y en la reduccion de la reestenosis. La lamina que resulta de la solution de goma laca acuosa despues del secado es mas elastica o menos friable en comparacion con los recubrimientos obtenidos con las soluciones alcoholicas de manera que se obtiene una transferencia optimizada del agente activo al sitio de la lesion. Ademas esto hace que el riesgo de trombosis se reduce.

[0054] Un agente activo, especialmente sirolimus o paclitaxel, si hay justification para una profilaxis optima de la reestenosis. El globo del cateter de elucion de agente activo tiene que cumplir con los requisitos en su totalidad. Ademas de la determination de la dosificacion de la elucion de agente activo tiene que ser eficaz durante el corto tiempo de la dilatation (alrededor de 30 seg.). La elucion de agente activo no depende solo de las propiedades flsicas y qulmicas del agente activo, sino que depende tambien de las propiedades de la matriz utilizadas y las interacciones de la matriz y del agente activo.

[0055] El recubrimiento de globo de la invencion asegura que al menos un agente antiproliferativo, inmunosupresor, anti-angiogenico, anti-inflamatorio, y/o anti-trombotico, preferiblemente sirolimus o paclitaxel, se libera directamente y claramente a la pared del vaso durante inflation de globo porque el agente activo en el recubrimiento es aproximado a la superficie del recubrimiento. El agente activo es inmediato y claramente mas puro y altamente concentrado cuando se pone en contacto a la pared del vaso.

[0056] El beneficio cllnico es la administration de farmacos mas pura, lo que lleva a una biodisponibilidad significativamente mayor en los tejidos arteriales que tienen efectos secundarios menos indeseables. El revestimiento de la invencion se compara con el revestimiento fabricado a partir de soluciones alcoholicas menos pegajosas de modo que la transferencia a la pared del vaso es mas uniforme, teniendo menos residuos en el globo despues de la dilatacion. El uso de una sal de goma laca soluble en agua tal como Aqualacca® o Aquagold® permite la fabrication de un revestimiento mas homogeneo que causa una transferencia homogenea y una liberation homogenea del agente activo al area de la zona de la lesion. Esta mayor concentration de farmaco en el tejido de la pared del vaso proporciona una mayor eficacia contra la migration y proliferation de celulas musculares vasculares hacia el lumen de la arteria en el sitio de la estenosis tratada (sitio de la lesion). La hiperplasia neointimal se suprime mas eficazmente.

[0057] Los materiales utilizados para el cateter de globo son todos los materiales comunes, en el que los pollmeros siguientes son particularmente preferidos: poliamidas, copollmeros de bloques de poliamida, polieter y poliester, poliuretanos, poliesteres y poliolefinas.

[0058] El cateter globo del cateter de la invencion puede ser dilatable o extensible y es mas preferiblemente un globo cateter de angioplastia que podrla ser utilizado sin stent rizado o con un stent rizado. Como stent, todo tipo de stents comunes, tales como stents autoexpansibles, endoprotesis no autoexpansibles, endoprotesis metalicas, stents de pollmeros, stents biodegradables, stents de bifurcation, stents no revestidos (desnudos), stents recubiertos de pollmero, stents de liberacion de farmaco revestidos, stents con un revestimiento de agente activo puro etc. puede ser utilizado.

[0059] Ademas, el stent puede ser engarzado en el globo del cateter antes de que el procedimiento de revestimiento de la invencion se lleve a cabo de modo que el globo del cateter y stent estan recubiertos junto con un revestimiento "Shellaqua". Sin embargo, se prefiere utilizar el cateter de globo recubierto de la presente invencion sin stent.

[0060] El cateter de globo proporcionado normalmente contiene un globo de cateter multiple que tambien se recubre por debajo o dentro de los pliegues. Por otra parte es posible recubrir la capa de forma selectiva o llenar los pliegues. El revestimiento interior o bajo los pliegues tiene la ventaja de que durante la insertion del cateter de globo de recubrimiento y por lo tanto se evita que el agente activo se elimine debido a la corriente de la sangre.

[0061] Ademas, el globo del cateter del cateter de globo de la invencion puede revestirse en su estado expandido

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(inflado) o desinflado. Cualquier globo del cateter dilatable comercialmente disponible se puede usar como cateter globo. Preferiblemente se utilizan los llamados globos multifold, como se describe por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 94/23787 A1 por David H. Rammler, Labintelligence, EE.UU.; o la solicitud de patente internacional WO 03/059430 A1 por Scimed Life Sciences, Inc., EE.UU.; o la solicitud de patente internacional WO 2004/028582 A1 por el Prof. Dr. Ulrich Speck o la patente europea EP 0519063 B1 por Medtronic Inc., EE.UU.

[0062] Tales globos se proporcionan con pliegues o alas formando cavidades esencialmente cerradas cuando el globo este en su estado comprimido, pero la flexion hacia el exterior durante la dilatacion y siendo capaz de liberar las sustancias contenidas en los pliegues o respectivamente de presionar dichas sustancias contra la pared del vaso.

[0063] Tales globos son ventajosos ya que las sustancias encerradas en los pliegues o respectivamente agente activo encerrado en los pliegues esta protegido frente a separacion demasiado pronta durante la insercion del cateter.

[0064] Los balones de cateter de acuerdo con la invention se recubrieron con sales alcalinas de diferentes calidades comerciales de goma laca, as! como con diferentes lotes, que diferlan en los insectos Laca, y tipos de arboles huesped utilizados, as! como en el momento de la cosecha. No hubo diferencias en la liberation de los agentes activos observables en varios globos de cateter recubierto.

[0065] Independientemente de la fuente de goma laca, revestimientos de "Shellaqua" de todas las clases de tipos de goma laca obtenidos a partir de varios lugares o de diferentes insectos fueron capaces de lograr los resultados de la invencion de modo que cualquier tipo o clase de la goma laca se puede utilizar en la presente invencion. Preferentemente se utiliza una sal alcalina de goma laca de naranja desparafinada. Se prefiere incluso mas una sal de amonio de goma laca de naranja desparafinada esta incluida en el revestimiento sobre el cateter de globo.

[0066] En general, una cantidad de 0,1 pg a 30 pg del agente activo utilizado por mm2 de la superficie del cateter de globo a recubrir se puede aplicar sobre la superficie del cateter de globo, mientras que una cantidad de 0,5 pg/mm2 a 12 mg/mm2 de paclitaxel y 1,0 a 15,0 pg/mm2 de sirolimus es suficiente para lograr el efecto deseado en la profilaxis de reestenosis. La carga de superficie del agente activo, y preferiblemente de paclitaxel o sirolimus, en el globo del cateter es de entre 0,1 pg/mm2 y 30 pg/mm2. Preferiblemente, la cantidad de agente activo presente en la superficie del globo revestido es de entre 1 pg/mm2 y 15 pg/mm2 de superficie del globo, mas preferiblemente entre 2 pg/mm2 y 10 pg/mm2 y mas preferiblemente entre 2,5 pg y 5 pg de agente activo por mm2 de superficie del globo (pg/mm2).

[0067] Tambien se prefiere una cantidad total de 10 a 1000 pg de un agente activo, preferiblemente paclitaxel o sirolimus, por globo del cateter y lo mas preferiblemente 20 a 400 pg por globo del cateter.

[0068] La carga de superficie de la sal alcalina de goma laca, goma laca preferiblemente de sal de amonio, en el globo del cateter es de entre 1 pg/mm2 y 25 pg/mm2. Preferiblemente, la cantidad de sal alcalina de goma laca preferiblemente de la sal de amonio de goma laca, presente en la superficie del globo revestido es entre 2,5 pg/mm2 y 15 pg/mm2 de superficie de globo.

[0069] La superficie del globo del cateter puede ser texturada, lisa, aspera, dura, provista de cavidades o provista de canales abiertos hacia el exterior del globo. En el caso, se desea una superficie con textura de globo del cateter, la superficie del globo del cateter puede ser texturada mecanicamente, qulmicamente, de forma electronica y/o por medio de radiation para permitir una adherencia mejorada del agente activo y para favorecer la precipitation o cristalizacion del agente activo.

[0070] El contenido de agente activo en el agente activo que contiene solution o en la solution de la solution acuosa del agente activo y goma laca es de entre 1 pg a 1 mg del agente activo por ml de solucion, preferiblemente entre 10 pg a 500 pg del agente activo por 1 ml de solucion, mas preferiblemente entre 30 pg a 300 pg del agente activo por 1 ml de solucion, y mas preferiblemente entre 50 pg a 100 pg del agente activo por 1 ml de solucion. El contenido de la goma laca en la solucion de goma laca acuosa de una sal alcalina es de entre 1 pg a 10 mg de la solucion, preferiblemente entre 10 pg a 500 pg de goma laca por 1 ml de solucion.

[0071] En otra realization, el globo del cateter esta recubierto de revestimiento "Shellaqua", en el que la relation en peso del agente activo para la goma laca sal alcalina es de 100:1 a 1:100, preferiblemente 95:1 a 1:95, mas preferible 90:1 a 1:90, mas preferiblemente 85:1 a 1:85, aun mas preferible 80:1 a 1:80, mas preferiblemente 75:1 a 1:75, mas preferiblemente de 70:1 a 1:70, mas preferible 65:1 a 1:65, mas preferiblemente 60:1 a 1:60, mas preferiblemente 55:1 a 01:55, mas preferiblemente 50:1 a 1:50, mas preferiblemente 45:1 a 1:45, mas preferible 40:1 a 1:40, mas preferiblemente 35:1 a 1:35, mas preferiblemente 30:1 a 1:30, mas preferiblemente 25:1 a 1:25, mas preferiblemente 20:1 a 1:20, incluso mas preferible 15:1 a 1:15, aun mas preferible 10:1 a 1:10 y lo mas preferible 5:1 a 15.

[0072] Segun la invencion, el cateter de globo no tiene que ser completamente recubierto. Recubrimiento parcial del

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globo del cateter o de carga parcial de ciertos elementos de textura sobre la superficie del globo del cateter puede ser suficiente. Un globo de cateter especial incluyendo microagujas o micro-poros o micro-camaras se da a conocer en la solicitud de patente internacional n° WO 02/043796 A2 expedida a Scimed Life Systems, Inc., EE.UU., en el que las zonas inflables y texturizadas estan presentes en la superficie del globo. En dicha forma de realizacion, la carga o inflacion de ciertas porciones de la superficie del globo serla suficiente para lograr el exito terapeutico deseado, en el que tambien es posible, evidentemente, que toda la superficie este recubierta.

[0073] Una realizacion especialmente preferida de la presente invencion se refiere a un cateter de globo con el revestimiento "Shellaqua" en el que el recubrimiento comprende un gradiente de concentracion del agente activo en direccion a la superficie del globo de forma que en la parte superior del revestimiento casi 100% en peso del agente activo esta presente y directamente sobre la superficie del globo casi 100% en sal alcalina de peso de goma laca esta presente mientras que la concentracion del agente activo en la sal alcalina de goma laca disminuye de 100% en peso de la parte superior del revestimiento a 0% en peso directamente sobre la superficie del globo.

[0074] Ademas de este gradiente de concentracion vertical que es perpendicular al eje longitudinal del globo del cateter, un gradiente de concentracion horizontal podrla estar presente en una forma de realizacion preferida adicional. Tal gradiente de concentracion horizontal significa que en el medio del cateter de globo de la concentracion mas alta del agente activo esta presente y esta concentracion del agente activo se reducira en proximal y tambien en la direccion distal de modo que la concentracion mas baja de agente activo esta presente en el proximal y distal del globo del cateter.

[0075] Dado que el revestimiento "Shellaqua" es diflcil de caracterizar, la presente invencion tambien se refiere a cateteres de globo recubiertos obtenidos de acuerdo con los metodos de revestimiento de la invencion descritos en este documento, as! como a globo que comprende cateter y cateter de dilatacion de un tal globo de cateter. En comparacion con los revestimientos preparados usando soluciones alcoholicas de goma laca la estabilidad de la cinetica de liberacion de este recubrimiento se incrementa y la lamina polimerica en el cateter de globo tiene mejores propiedades mecanicas. Por ejemplo, es menos pegajoso.

[0076] Tales cateteres de globo o globos de cateter que estan revestidos segun la invencion se usan preferiblemente para el tratamiento de segmentos de vasos constrenidos, en particular de los vasos sangulneos y para el tratamiento y la profilaxis de la estenosis, restenosis, arteriosclerosis y constriccion de los vasos fibroticos. Ademas, los cateteres de globo recubiertos de la presente invencion son adecuados para la dilatacion en los pacientes (por ejemplo pacientes en hemodialisis) con fistulas arteriovenosas deterioradas (AV-shunts).

[0077] El cateter de globo o globos de cateter que estan revestidos segun la invencion son preferiblemente adecuados para el tratamiento y la profilaxis de la restenosis en el stent, es decir, una constriccion de los vasos que ocurre de nuevo dentro de un stent ya implantado. Por otra parte, los balones de cateter recubiertos de acuerdo con la invencion son particularmente adecuados para el tratamiento de los vasos pequenos, como las arterias coronarias, preferiblemente dichos vasos que tienen un diametro de los vasos de menos de 2,5 mm. Pero el tratamiento de vasos mas grandes con un diametro del vaso de hasta 8 mm, como el tratamiento de femoro o lesiones de la arteria poplltea, tambien es posible.

[0078] Los cateteres de globo recubiertos de acuerdo con la invencion se usan preferiblemente en la zona cardiovascular, pero los balones de cateter recubiertos de acuerdo con la invencion tambien son adecuados para el tratamiento de los vasos sangulneos perifericos, las constricciones de los vasos de vlas biliares, esofago, tracto urinario, pancreas, tracto renal, zonas pulmonares, traquea, intestino delgado e intestino grueso.

[0079] Por otra parte, un segundo agente activo se puede anadir a la solucion que contenga agente activo. Dicho agente activo adicional se puede seleccionar de entre el grupo siguiente que comprende o que consiste en:

abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarrubicina, ademetionina, adriamicina, escina, afromosona, acagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anaquinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicoticos antitromboticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, acido aristoloquico, ascomicina, asparaginasa, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, baccatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocalna, berberina, betulina, acido betullnico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, acidos boswelicos y sus derivados, bruceanol A , B y C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, cadherinas, camptotecina, capecitabina, acido o-carbamoil-fenoxiacetico, carboplatino, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inhibidores de la CETP, clorambucilo, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatino, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptido natriuretico de tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina, diclofenaco, 1, 11-dimetilo oxicantina-6-ona, docetaxel, doxorubicina, daunamicina, epirubicina, eritromicina, estramustina, etoposido, everolimus, filgrastim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fludarabina fosfato-5'-dihidrogeno, fluorouracilo, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, galaquinosida, gincgol, acido de gincgo, glucosido 1a, 4-hidroxioxicyclo fosfamida, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustina, lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato , mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecan, topotecan,

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hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargasa, exemestano, letrozol, formestan, micofenolato mofetil, p-lapachona, podofilotoxina, acido 2-etil-hidrazida podofllico, molgramostim (rhuGM-CSF), a-2b peginterferon, lenograstim (r-abrazo-CSF), macrogol, selectina (antagonista de citoquinas), inhibidores de citoquinina, inhibidor COX-2, angiopeptina, anticuerpos monoclonales que inhiben la proliferacion de celulas musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1 hidroxi-11-metoxicantina-6-ona, escopoletina, donantes NO, tetranitrato de pentaeritritol y sydnoimines, derivados de S-nitroso, tamoxifeno, estaurosporina, p-estradiol, a-estradiol, estriol, estrona, estradiol de etinil, medroxiprogesterona, estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurina y otros terpenoides utilizados en la terapia del cancer, verapamil, inhibidores de tirosina quinasa (tirfostinas), paclitaxel y sus derivados, hidroxicloroquina 6-a-hidroxi-paclitaxel, taxoteres, mofebutazona, lonazolaco, lidocalna, ketoprofeno, acido mefenamico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, p-sitosterol, mirtecalna, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina AE, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, estimulador de ciclasa guanidil, tejido inhibidor de metal proteinasa-1 y -2, acidos nucleicos libres, acidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y de ARN, inhibidor del activador del plasminogeno 1, inhibidor del activador del plasminogeno 2, oligonucleotidos antisentido, inhibidores VEGF, IGF- 1, agentes activos del grupo de los antibioticos, cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil , nitroprusidas, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramina, inhibidores de ECA, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, el interferon a, p y y, antagonistas de la histamina, bloqueadores de la serotonina, inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del te, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, acido retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteroides obtenidos natural y sinteticamente tales como briofilina A, inotodiol, maquirosida A, galaquinosida, mansonina, streblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroidales (NSAIDS), fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirales, aciclovir, zidovudina de ganciclovir, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, quetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoarios, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturales, hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14- dehidroagrostistaquina, agrosquerina, agrostistaquina, 17- hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, 4,7-

oxicicloanisomelico acido bacarinoides B1, B2, B3 y B7, tubeimosida, bruceantinosida C, N y P iadanziosides, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, BC y D, acido ursolico, acido hiptatico A, iso- iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B, C sculponeatina, camebaunina, leucamenina A y B, 13,18-dehidro-6-alfa-senecioiloxichaparina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cheliburina cloruro, sinococulina A y B, dronitidina dihidroxivitamina, cloruro de nitidina, 12-p-hidroxipregnadieno-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-oxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina A y B, lareatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marchantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocosida A,

deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, acido de trigo Manwu, metilsorbifolina, cromonas de Spathelia, stizofilina , dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina), derivados de rapamicina, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, Fasudil, epotilonas, somatostatina, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposido, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinolna, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona A y B, zeorina.

[0080] Debido al metodo de revestimiento de la invencion, el agente activo de compuesto de sal alcalina de goma laca se seca a la superficie del globo del cateter tiene una consistencia especial, que es diflcil de caracterizar, pero parece ser esencial para la liberacion del farmaco optimizado y el desplazamiento local en la pared celular del segmento de la lesion y la incorporacion, sobre todo en las celulas musculares lisas. Asl, la estructura mejorada del revestimiento "Shellaqua" tiene impacto directo del efecto antiproliferativo del cateter de globo recubierto de acuerdo con la solucion.

[0081] Otro aspecto de la presente invencion son cateter de globo que comprende un revestimiento “Shellaqua” en el que el revestimiento comprende ademas un pollmero soluble en agua y/o un plastificante.

[0082] Basicamente pollmeros solubles en agua son altamente hidrofila como resultado de la presencia de atomos de oxlgeno y nitrogeno: hidroxilo, acido carboxllico, sulfonato, fosfato, amino, grupos de imino, etc... pollmeros solubles en agua como en la presente invencion son preferiblemente macromoleculas tales como de origen natural biopollmeros tales como polisacaridos y polipeptidos, asl como derivados semisinteticos de los mismos, sino tambien compuestos completamente preparados sinteticamente.

[0083] De este modo, se prefiere que el pollmero soluble en agua se selecciona del grupo que comprende celulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), celulosa de carboximetil (CMC), polivinilpirolidona (PVP), almidon, almidon de acetato de hidroxilo, acido poliacrllico, polietilenimina, dextrano, agar, carragenina, alginato, copollmeros y/o mezclas de estas sustancias. La adicion de alginato de sodio, metilcelulosa

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de hidroxipropil y polivinilpirolidona resulta en el aumento de la solubilidad de los recubrimientos obtenidos.

[0084] El termino "plastificantes" como se utiliza aqul se refiere a sustancias anadidas a una solucion de revestimiento o recubrimiento con el fin de modificar sus propiedades flsicas, como impartir la viscosidad, la flexibilidad o suavidad. Sus usos incluyen tambien prevenir que los recubrimientos secos lleguen a ser demasiado fragiles.

[0085] De este modo, se prefiere que los plastificantes se elijan del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol, aceite mineral, triacetina, polietilenglicol, monoestearato de glicerilo, monoglicerido acetilado, polisorbato, acido oleico, butiril-trihexilcitrato (BTHC), y de glicerilo tricaprilato/caprato.

[0086] Otro aspecto de la presente invencion es un cateter de globo que comprende un revestimiento “Shellaqua” en el que el revestimiento comprende ademas un acido graso y preferiblemente un acido graso insaturado.

[0087] Los acidos grasos preferidos se seleccionan del siguiente grupo: acido octanoico (acido caprllico), acido decanoico (acido caprico), acido dodecanoico (acido laurico), acido tetradecanoico (acido mirlstico), acido hexadecanoico (acido palmltico), acido heptadecanoico (acido margarico), acido octadecanoico (acido estearico), acido eicosanoico (acido araquldico), acido docosanoico (acido behenico), acido tetracosanoico (acido lignocerico), acido cis-9-tetradecenoico (acido miristoleico), acido cis-9-hexadecenoico (acido palmitoleico), acido cis-6- octadecenoico (acido petrosellnico), acido cis-9-octadecenoico (acido oleico), acido cis-11-octadecenoico (acido vaccenico), acido cis-9-eicosenoico (acido gadoleico), acido cis-11-eicosenoico (acido gondoic), acido cis-13- docosenoico (acido erucico), acido cis-15-tetracosenoico (acido nervonico), acido t9-octadecenoico (acido elaidico), acido t11-octadecenoico (acido t-vaccenico ), acido t3-hexadecenoico, acido 9,12-octadecadienoico (acido linoleico), acido 6,9,12-octadecatrienoico (acido Y-linolenico), acido 8,11,14-eicosatrienoico (dihomo-Y-linolenico), acido 5,8,11,14-eicosatetraenoico (acido araquidonico), acido 7,10,13,16-docosatetraenoico, acido 4,7,10,13,16- docosapentaenoico, acido 9,12,15-octadecatrienoico (a-acido linoleico), acido 6,9,12,15-octadecatetraenoico (acido estearidonico), acido 8,11,14,17-eicosatetraenoico, acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (EPA), acido 7,10,13,16,19-docosapentaenoico (DPA), acido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (DHA), acido 5,8,11- eicosatrienoico (acido de Mead), 9c 11T 13T acido eleostearico, acido calendico 8t 10t 12c, acido catalpico 13c 11t 9c, 4, 7, 9, 11, 13, 16, 19 acido docosaheptadecanoico (acido stelaheptaenoico), acido taxoleico, acido pinolenico, acido esciadonico, acido 6-octadecinoico (acido tarlrico), acido t11-octadecen-9-inoico (acido santalbico o ximenlnico), acido 9-octadecinoico (acido estearolico), acido 6-octadecen-9-inoico (acido 6,9-octadecenynoico), acido t10-heptadecen-8-inoico (acido pirulico), acido 9-octadecen-12-inoico (acido crepenlnico), acido t7,t11- octadecadieno-9-inoico (acido heisterico), acido t8,t10-octadecadieno-12-inoico, acido 5,8,11,14-eicosatetrainoico (ETYA), acido eleostearico, acido calendico, acido catalpico, acido stelaheptaenoico, acido taxoleico, acido retinoico, acido isopalmltico, acido pristanico, acido fitanico, acido 11,12-metileneoctadecanoico, acido 9,10- metilenhexadecanoico, acido coronarico, (R, S) acido lipoico, acido (S)-lipoico, acido (R)-lipoico, acido 6,8- bis(metilsulfanilo)-octanoico, acido 4,6-bis(metilsulfanilo)-hexanoico, acido 2,4-bis(metilsulfanil)-butanoico, acido carboxllico 1,2-ditiolano, acido octanoico (R,S)-6,8-ditiano, acido octanoico (R)-6,8-ditiano, acido octanoico (S)-6,8- ditiano, acido cerebronico, acido hidroxinervonico, acido ricinoleico, acido lesquerolico, acido brasllico y acido tapsico y mezclas de los mismos.

[0088] Preferiblemente, los acidos grasos insaturados se eligen entre el grupo siguiente: acido cis-9-tetradecenoico (acido miristoleico), acido cis-9-hexadecenoico (acido palmitoleico), acido cis-6-octadecenoico (acido petrosellnico), acido cis-9-octadecenoico (acido oleico), acido cis-11-octadecenoico (acido vaccenico), acido cis-9-eicosenoico (acido gadoleico), acido cis-11-eicosenoico (acido gondoico), acido cis-13-docosenoico (acido erucico), acido cis-15- tetracosenoico (acido nervonico), acido t9-octadecenoico (acido elaidico), acido t11-octadecenoico (acido t- vaccenico), acido t3-hexadecenoico, acido 9,12-octadecadienoico (acido linoleico ), acido 6,9,12-octadecatrienoico (acido Y-linoleico), acido 8,11,14-eicosatrienoico (acido dihomo-Y-linolenico), acido 5,8,11,14-eicosatetraenoico (acido araquidonico), acido 7,10,13,16-docosatetraenoico, acido 4,7,10,13,16-docosapentaenoico, acido 9,12,15- octadecatrienoico (acido a-linoleico), acido 6,9,12,15-octadecatetraenoico (acido estearidonico), acido 8,11,14,17- eicosatetraenoico, acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (EPA), acido 7,10,13,16,19-docosapentaenoico (DPA), acido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (DHA), acido 5,8,11-eicosatrienoico (acido de Mead), acido eleoestearico 9c 11t 13t, acido calendico 8t 10t 12c, acido catalpico 9c 11t 13c, acido docosaheptadecanoico 4 , 7, 9, 11, 13, 16, 19 (acido stelaheptaenoico), acido taxoleico, acido pinolenico, acido sciadonico, acido 6-octadecinoico (acido tarlrico), acido t11-octadecen-9-inoico (acido santalbico o ximenlnico ), acido 9-octadecinoico (acido estearolico), acido 6-octadecen-9-inoico (acido 6,9-octadeceninoico), acido t10-heptadecen-8-inoico (acido pirulico), acido 9- octadecen-12-inoico (acido crepenlnico), acido t7,t11-octadecadiene-9-inoico (acido heisterico), acido t8,t10- octadecadieno-12-inoico, y acido 5,8,11,14-eicosatetrainoico (ETYA) y mezclas de los mismos.

[0089] Las mezclas comprenden especialmente mezclas de los compuestos insaturados puros. Se prefieren especialmente los acidos grasos omega-3, as! como acidos grasos omega-6.

[0090] Los siguientes ejemplos ilustran formas de realization posibles de la invencion sin limitar el alcance de la invencion a dichos ejemplos precisos.

Descripcion de la figura

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[0091] Figura 1: muestra la concentration de paclitaxel intramural en [pg/g] obtenido despues de la dilatation de los balones de cateter con un revestimiento “Shellaqua” de acuerdo con la invention (vease el Ejemplo 9)

Ejemplos

Ejemplo 1 Recubrimiento de un globo de cateter con paclitaxel y AQUALACCA 25

[0092] En primer lugar, 120 mg de paclitaxel se resuelven en 800 ml de etanol y se mezcla con 800 ml de AQUALACCA 25 de agitation durante 24 h a temperatura ambiente.

[0093] La solution AQUALACCA 25 (que es una sal de amonio soluble en agua de goma laca) se aplica a la superficie de un globo plegado que esta montado de forma giratoria por un dispositivo de pipeteo. A continuation, el globo plegado se seca bajo rotation lenta en temperatura ambiente. La solucion de paclitaxel se pulveriza entonces en el cateter de globo de una manera que se aplican 3,0 pg/mm2 paclitaxel. A continuacion, el globo se seca sin rotacion a temperatura ambiente. Por ultimo, AQUALACCA 25 se aplica como una capa de acabado separado por un dispositivo de pipeta sobre la capa de agente activo. Se aplico capa superior 1 pg/mm2. Posteriormente, el globo del cateter se seca a fondo durante 30 minutos a 50°C. La presencia de un stent o stent recubierto de farmaco engarzado en el globo no interfiere con el proceso de recubrimiento.

Ejemplo 2 Recubrimiento de un globo de cateter con un revestimiento “Shellaqua” que contiene sirolimus

[0094] Se proporciona un cateter de dilatacion disponible en el mercado con globo expandible hecho de una poliamida. La superficie del globo es de textura pero sin canales o cavidades.

[0095] Goma laca de suelo se disolvio en solucion de bicarbonato de 2,5% (en peso) de amonio a 40°C con agitacion mecanica continua para producir una concentracion final de 20% (en peso). La solucion se calento hasta 70°C durante 30 minutos con agitacion continua, para evaporar amonio excesivo con el fin de alcanzar el pH optimo 7,3. Despues se anadio agua para alcanzar la concentracion de 20% (en peso).

[0096] Posteriormente esta solucion se aplico sobre la zona horizontal de la superficie del globo del cateter mediante cepillado. Una solucion de 140 mg de rapamicina en 2,0 ml de agua se prepara y el globo del cateter se sumerge en dicha solucion. Posteriormente, el globo del cateter se seca a fondo y se esteriliza con oxido de etileno.

Ejemplo 3 Recubrimiento de un globo de cateter con un revestimiento “Shellaqua” que contiene sirolimus y goma arabe

[0097] Un globo de un cateter de globo adecuado para la dilatacion de vaso de expansion se desengrasa con acetona y etanol en un bano ultrasonico durante 10 minutos y el cateter de globo se seca a 100°C. Solucion de goma arabe se preparo anadiendo el polvo secado por pulverization a 1% (en peso) de solucion de bicarbonato de amonio en agua desmineralizada a 50°C y se agita mecanicamente hasta que la goma se disolvio completamente. Se anadio bicarbonato de amonio hasta el aumento del pH de la solucion de goma por encima de 7. Posteriormente esta solucion se mezclo con goma laca para que soluciones de 18% en peso se prepararon. 120 mg sirolimus se resuelven en una solucion de goma laca acuosa de 1 ml y se aplica al globo cateter por pulverizacion. El globo del cateter revestido se seca a 13 horas a 70°C.

Ejemplo 4 Recubrimiento de un globo de cateter con un revestimiento que contiene paclitaxel "Shellaqua" y un plastificante

[0098] En primer lugar, 120 mg de paclitaxel se disuelven en 800 pl de etanol y 190 g de goma laca y 9 g de glicerol se disuelven en solucion de bicarbonato de amonio de 1,000 ml 2,5% de (en peso) agitado durante 24 horas a 40°C. Despues de esto 100 pl de la solucion de paclitaxel se mezcla con 900 pl de la solucion de sal de amonio de goma laca y se pipeteo en un globo cateter. El globo del cateter revestido se seco durante la noche a 70°C.

Ejemplo 5 Recubrimiento de un globo de cateter con un revestimiento “Shellaqua” que contiene sirolimus usando un mezclador de gradiente

[0099] Una solucion de rapamicina y una solucion de sal de goma laca se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Despues de esto 100 pl de solucion de sirolimus se mezcla con 900 ml de la solucion de sal de goma laca.

[0100] La solucion de sal de goma laca pura se aplica a la superficie de un globo parcialmente desplegado, el cual esta montado de forma giratoria por un dispositivo de pulverizacion. A continuacion, el globo se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. La capa de base contenla sal de goma laca de 1 pg/mm2 en la superficie del globo.

[0101] La solucion que contiene sirolimus y goma laca se vierte en la primera camara de un mezclador de gradiente

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y la solucion de sirolimus pura se vierte en la segunda camara, posterior. La salida del mezclador de gradiente esta conectada a una pistola de pulverizacion. La solucion de la mezcladora de gradiente se pulveriza entonces en el cateter de globo con la capa de base de una manera que se aplica el aumento de la concentracion de sirolimus. Se aplica un total de 3,0 pg/mm2 sirolimus. A continuation, el globo se seca bajo rotation lenta a temperatura ambiente.

Ejemplo 6 Recubrimiento de un globo de cateter con un revestimiento “Shellaqua” que contiene sirolimus

[0102] Se proporciona un cateter de dilatation disponible en el mercado con globo expandible hecho de una poliamida. La superficie del globo es de textura pero sin canales o cavidades.

[0103] Goma laca de suelo se disolvio en solucion de bicarbonato sodico de 2,5% (en peso) a 40°C bajo agua de agitation mecanica continua se anadio para alcanzar la concentracion de 20% (en peso). Posteriormente esta solucion se aplico sobre la zona horizontal de la superficie del globo del cateter mediante cepillado. Una solucion de 140 pg de rapamicina en 2,0 ml de agua se prepara y el globo del cateter se sumerge en dicha solucion. Posteriormente, el globo del cateter se seca a fondo y se esteriliza con oxido de etileno.

Ejemplo 7 Recubrimiento de un globo de cateter con un revestimiento “Shellaqua” que contiene sirolimus

[0104] En primer lugar, 100 mg de sirolimus se disuelven en 1 ml de AQUALACCA 25.

[0105] La solucion de AQUALACCA 25 que contiene sirolimus se aplica a la superficie de un globo de desplegado que se monta de forma giratoria por pulverizacion. A continuacion, el globo se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. A partir de entonces una segunda capa de la misma solucion de revestimiento se pulveriza como se ha descrito antes. Posteriormente, el globo del cateter se seca a fondo durante 2 horas a 50°C. Finalmente, se aplicaron 5,0 pg/mm2 sirolimus de superficie del globo.

Ejemplo 8 Recubrimiento de un globo de cateter con un revestimiento “Shellaqua” que contiene paclitaxel

[0106] En primer lugar, 120 mg palitaxel se disuelven en 1 ml de AQUAGOLD. El agua de esta solucion se evapora bajo vaclo y el sedimento se disuelve en 1 ml de etanol.

[0107] La solucion resultante que contiene paclitaxel se aplica a la superficie de un globo de varios pliegues que esta montado de forma giratoria por pulverizacion. A continuacion, el globo se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. A partir de entonces una segunda y una tercera capa de la misma solucion de revestimiento se pulveriza como se ha descrito antes. Posteriormente, el globo del cateter se seca a fondo durante 2 horas a 50°C. Finalmente, se aplicaron 4,0 pg/mm2 paclitaxel de superficie de globo.

Ejemplo 9: evaluation farmacocinetica de globos recubiertos de acuerdo con la invention

[0108] Este estudio procuro evaluar a corto plazo (1 hora - 5 dlas) la captation tisular paclitaxel y retention emitida a traves de los globos de cateter de la invencion.

[0109] Ocho cerdos domesticos polacos de 34-43 kg de peso corporal fueron incluidos en el estudio en el que se desplegaron 24 globos liberadores de paclitaxel. Los procedimientos se llevaron a cabo por el Center for Cardiovascular Research and Development, American Heart of Poland Inc, entre julio y agosto de 2013. Se obtuvo la aprobacion apropiada del Comite de Bioetica regional. Las tres arterias coronarias (lAd, LCX, RCA) de cada animal fueron asignadas al azar en proportion de 5:1 a grupos de estudio.

[0110] Se evaluaron los cateteres estudiados con los siguientes revestimientos:

Grupo 1. 3,0 pg/mm2 Paclitaxel + 3,0 pg/mm2 sal de laca (AQUALACCA 25)

Grupo 2. 3,0 pg/mm2 Paclitaxel + 2,0 pg/mm2 sal de laca (AQUALACCA 25)

[0111] Todos los globos estudiadas fueron de 3,0 mm de diametro y 15 mm de longitud.

Metodos

[0112] Todos los animales recibieron terapia antiplaquetaria dual que consiste en acido acetilsalicllico oral (dosis inicial de 325 mg y 75 mg en los proximos dlas) y clopidogrel (dosis inicial de 300 mg y 75 mg posteriormente) comenzando tres dlas antes de la intervention y continuando hasta el sacrificio. Despues de la induction de anestesia con propofol, los animales fueron intubados y con apoyo de ventilation mecanica. Una infusion continua de propofol se inicio para mantener un plano quirurgico de anestesia. Posteriormente, un cateter arterial se introdujo en la arteria femoral izquierda o hacia la derecha utilizando la tecnica de Seldinger percutanea. Un bolo inicial de heparina (~ 400 U/kg) se administro y ACT se midio cada 30 minutos para mantener el tiempo ACT de al menos 300 segundos. Coronariograflas se realizaron despues de la administration de nitroglicerina intracoronaria (200 pg). La selection del sitio de destino se realiza con base en la evaluacion visual de la anatomla y el analisis de la angiografla coronaria cuantitativa (QCA). Estos sitios se eligieron para evitar las ramas laterales y segmentos con la

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reduccion gradual mayor que 10% para asegurar la interaccion uniforme del recubrimiento del stent con la pared arterial. A continuacion, el globo de lesion se inflo a un ritmo constante a una presion suficiente para conseguir un globo a la proporcion de la arteria de 1,2-1,3:1,0. Siguiendo el procedimiento de lesion, el globo de tratamiento se avanzo en el mismo lugar y se infla en globo similar a la relacion de la arteria durante 60 segundos. En los puntos de tiempo predeterminados se sacrificaron los animales utilizando soluciones de eutanasia aprobadas. Los corazones fueron cosechados lo mas rapidamente posible despues de la eutanasia, usando precauciones para evitar dano a los vasos de estudio. Los corazones fueron examinados por hallazgos anormales y se marcaron con el numero de identificacion del animal, numero de protocolo y la fecha de recogida. Los corazones se lavaron con solucion salina heparanizada hasta la eliminacion de la sangre. Los segmentos estudiados fueron disecados bajo la gula de microscopla estereoscopica, utilizando de la angiografla coronaria y ramas laterales como puntos de referencia. Todos los segmentos de vaso de estudio fueron etiquetados con el numero de identificacion del animal, numero de protocolo y la fecha de recogida. Todos los tejidos se colocaron en recipientes, congelados en hielo seco en -68 C y enviados al sitio de prueba HPLC.

Angiografla coronaria cualitativa

[0113] Angiograflas de arterias coronarias se obtuvieron utilizando unidad angiografica Siemens Coroskop Millenium Edition. Judkins Right, 6 cateter gula frances se utilizo para obtener la angiografla coronaria. El analisis QCA se llevo a cabo de una manera ciega utilizando QAngio XA Software version 7.1.14.0 (Medis Medical Imaging Systems) a partir de dos proyecciones contralaterales. La llnea de base y diametros de los vasos de referencia de seguimiento de 28 dlas (RVD) se tomaron de los extremos proximales y la parte distal de los segmentos tratados utilizando el cateter gula como un estandar para la medicion. La relacion de globo a arteria se calculo. Porcentaje de estenosis diametro (%DS) en el seguimiento se calculo como: [1- (MLD/RVD)] x 100%.

Analisis HPLC

[0114] La concentracion de paclitaxel de plasma, LAD, LCx y RCA se midieron por el alto rendimiento de cromatografla llquida (AnaKat Institut fur Biotechnologie GmbH, Berlin, Alemania, el analisis cegado para probar el origen). En pocas palabras, despues de la descongelacion, los tejidos se pesaron a temperatura ambiente y, en funcion de los pesos, se anadieron diferentes volumenes de etanol a las muestras (suficiente etanol para cubrir el tejido completamente). A continuacion, las muestras se trataron con ultrasonido durante 40 min y se centrifugaron aproximadamente 200 ml muestras. Una linea de calibracion se produjo en el rango entre 50 y 5.000 ng/ml. Las muestras para la linea de calibracion se prepararon por dilucion de una solucion madre con una concentracion de 1,000 mg/ml. Las alicuotas de todas las muestras (muestras de tejido y la linea de calibracion) se transfirieron a viales de muestreador automatico y se anadio el mismo volumen de acido formico al 0,1%. La velocidad de flujo del sistema de cromatografla llquida de alto rendimiento era de 0,2 ml/min a traves de una columna de ODS Hypersil (ThermoElectron Corporation, Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts, EE.UU.), tamano de particula 5 m, tamano de poro 120A°. La fase movil isocratica consistia en 70% metanol que contiene acido formico (0,1%). El paclitaxel fue detectado por espectrometria de masas en el modo de monitorizacion de reaccion multiple con una transicion de paclitaxel de 854 a 105AMU. La concentracion de tejido paclitaxel se expreso en mg/g.

Seguimiento

[0115] Los animales fueron programados para 1, 24, 48 horas, 5 dias (2 cerdos por cada periodo de tiempo) segun el esquema de estudio que se presenta en la tabla 1

Tabla 1 esquema de estudio que muestra la distribution de los balones de cateter a los vasos y animales

Seguimiento

Numero de animales Balones evaluados

RCA

LAD LCX

1 hora

1 Grupo 1 Grupo 1 Grupo 1

1 hora

2 Grupo 1 Grupo 1 Grupo 2

24 horas

3 Grupo 1 Grupo 1 Grupo 1

24 horas

4 Grupo 1 Grupo 2 Grupo 1

48 horas

5 Grupo 1 Grupo 1 Grupo 1

48 horas

6 Grupo 2 Grupo 1 Grupo 1

5 dias

7 Grupo 1 Grupo 1 Grupo 1

5 dias

8 Grupo 1 Grupo 1 Grupo 2

El analisis estadistico

[0116] Los resultados se expresan como rangos medianos y intercuartilicos. Debido a un numero limitado de muestras en el grupo 2 (solo uno por cada punto de tiempo) ninguna prueba estadistica se aplico.

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RESULTADOS

Procedimientos pre-operatorio

[0117] Despues de una noche de ayuno, los animales fueron pre anestesiados con una mezcla basada en el peso corporal. Estos farmacos incluyen: atropina (1 mg/20 kg sc.), Ketamina (1 ml/10 kg im.) y xilazina (1 ml/10 kg im). La inyeccion se administra por via intramuscular en el cuello o en el cuadrante muscular posterior por un tecnico cualificado de animales. El animal fue trasladado a la sala de preparation, donde una llnea intravenosa fue colocada en la vena marginal auricular, y llquidos por via intravenosa (Ringer lactato o solution salina al 0,9%) fueron administrados durante todo el procedimiento. Antiarrltmicos se anadieron a estos llquidos por via intravenosa (Lidocalna 200 mg/litro, metoprolol 5 mg/litro) si es necesario. Cuando el animal llega a un estado adecuado de anestesia (con un bolo de propofol), que fue intubado con un tubo endotraqueal de tamano apropiado, que fue ligado en su lugar y el manguito inflado para evitar fugas. El animal se transfiere al laboratorio de cateterismo, colocado sobre la mesa y fijado a la unidad de la anestesia y ventilador.

Procedimientos

[0118] La lesion del vaso implico la inflation del globo de angioplastia regular en 1,2-1,3:1,0 relation globo a arteria (analisis QCA en vivo) en el segmento arterial previamente seleccionado con el fin de lograr una sobrecarga y lesiones apropiadas. Para predilatacion, todos los globos fueron inflados durante 30 s.

A continuation, se infla un total de 24 globos probados: veinte balones de cateter del grupo 1 y cuatro balones de cateter del grupo 2, como se muestra en la Tabla 1. Cada uno de ellos fue inspeccionado antes de su entrega. No se observaron signos de anormalidad de estructura. El recubrimiento no era visible. Los globos fueron introducidos facilmente en el segmento arterial seleccionado a traves del acceso de arteria femoral y se despliegan con exito en el segmento previamente lesionado. Los globos probados fueron inflados durante 60 s, excepto un globo que estallo despues de 25 segundos. Debido a la ausencia de puntos de referencia anatomicos, los stents convencionales se implantaron de manera distal a los segmentos tratados en dos casos (stent Apollo S 2,25mmx19mm).

Vaso de llnea de base y caracterlsticas de despliegue de globo

[0119] No hubo diferencias en los parametros de llnea de base QCA tales como vasos proximales de llnea de base y el diametro de referencia distal y el diametro promedio recipiente en todo el grupo, as! como dentro de cada perlodo de tiempo (Tabla 2). El sobredimensionamiento de promedio era de 120 - 130% y es reproducible entre los grupos. Todos los globos probados fueron de 3,0 mm de diametro y 15 mm de longitud y se quedaron en circulation durante 3 minutos + 20 segundos.

Tabla 2 Caracterlsticas del vaso de llnea de base QCA

Punto de tiempo

RVD [mm] Globo de lesion [mm] Diametro PCB [mm] Sobredimensionamiento

Mediana (IQR)

Mediana (IQR)

Mediana (IQR)

(%)

1h (n=6)

2,3 (2,23; 2,3) 2,96 (2,90; 3,02) 2,90 (2,87; 2,90) 129

24h (n=6)

2,4 (2,31; 2,56) 2,93 (2,90; 3,54) 2,83 (2,74; 3,08) 122

48h (n=6)

2,3 (2,26; 2,4) 2,78 (2,71; 2,91) 2,76 (2,68; 2,86) 121

5d (n=6)

2,38 (2,28; 2,44) 2,91 (2,90; 3,06) 2,86 (2,62; 3,07) 123

Analisis de concentration de Paclitaxel Captation tisular Paclitaxael y retention

[0120] Dentro del perlodo de seguimiento, no hubo muertes ni eventos adversos importantes cardlacos se observaron. Todos los animales se mantuvieron en buen estado general hasta la eutanasia. A una hora de seguimiento, los globos de cateter de la invention paclitaxel entregados en una concentracion de 454,27 pg/g y 515,9 pg/g, respectivamente. Al dla de seguimiento en el grupo 1, la concentracion mediana de paclitaxel que se encuentra en el recipiente fue 202,96 pg/g, mientras que el segundo conjunto de globo para el mismo seguimiento entregado 60,85 pg/g. Se observo la tendencia similar despues de 48 horas (15,3 frente a 2,11 pg/g, respectivamente). En la observation final, la concentracion de paclitaxel era comparable en ambos grupos (Figura 1). Un globo del grupo 1 no emitio ningun medicamento para la pared del vaso a los 5 dlas de seguimiento.

Residuos de paclitaxel en globo

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[0121] El analisis de los residuales de paclitaxel en el globo, mostro que casi el 50% de la cantidad de base de llnea de farmaco se dejo en la superfine de globos de grupo 2 y 40% en el grupo 1, como se muestra por el analisis HPLC.

Conclusiones

[0122] Todos los globos ensayados se introdujero con facilidad y se desplegaron en los sitios de estudio. Ningun problema de entrega o retirada ocurrio. Los diametros nominales de globo en la inflacion alcanzaron su diametro disenado. No se observaron eventos adversos, ni directamente despues de los procedimientos ni durante el seguimiento. En la autopsia no se observaron signos macroscopicos de infarto de miocardio o inflamacion en el sitio de estudio. En los vasos designados para 5 dlas de seguimiento, se observo adhesion alrededor de segmentos de vasos tratados que podrla deberse a la presencia de la lesion o toxicidad de drogas. Debe tenerse en cuenta, que debido a muy corto plazo de la observacion y el diseno del estudio, no se pudo establecer la seguridad de los cateteres de globo estudiados. Las caracterlsticas de los vasos de llnea de base estudiados entre los grupos fueron similares con respecto a la referencia de diametro y estiramiento excesivo (130%). Salvo un globo, se realizaron todas las inflaciones durante 60 s y todo el globo se mantuvo dentro del mismo perlodo de tiempo en circulacion. Ambos globos de paclitaxel ensayados entregaron paclitaxel a la pared del vaso. En todos los vasos despues de paclitaxel de 1 hora se encontro en el rango entre 360 a 1.135 pg/g, por lo tanto, demostrando la capacidad de entrega de la droga en la pared. Parece que el grupo 1 con globo ofrece paclitaxel en una concentracion mas alta, sin embargo, debido a la escasa muestra recogida, la significacion de este hallazgo es concluyente e hipotetica. A los 5 dlas de seguimiento de la retencion tisular significativa del grupo 1 ha demostrado; sin embargo, el resultado era variable (0 a 105 microgramos) que es tlpico de este tipo de tecnologla. Asl, esta correccion de pruebas de principio de estudio mostro que los dispositivos de la invencion permiten la acumulacion de concentraciones de agentes activos terapeuticos en la pared arterial durante al menos 5 dlas despues del despliegue.

Ejemplo 10: Ensayo biologico de cateteres de globo de la tecnica anterior

[0123] Ocho cerdos domesticos polacos de 35-42 kg de peso corporal fueron incluidos en el estudio en el que se desplegaron 24 globos liberadores de paclitaxel. Se obtuvo la aprobacion pertinente del Comite de Bioetica regional. Las tres arterias coronarias (LAD, LCX, RCA) de cada animal fueron asignadas al azar en 1:1:1 a ninguno de los grupos de estudio.

[0124] Se evaluaron tres cateteres estudiados con los siguientes revestimientos:

1. 3,0 pg/mm2 Paclitaxel + 0,3 pg/mm2 Alfa Linolen + 0,3 pg/mm2 acido boswelico

2. 3.0 pg/mm2 Paclitaxel + 0,3 pg/mm2 z alfa Linolen

3. 3,0 pg/mm2 Paclitaxel y 3,0 pg /mm2 de goma laca aplicado como solucion etanolica (goma laca en su forma de acido; globo de la tecnica anterior)

[0125] Todos los globos estudiados fueron 3,0 mm de diametro y la longitud de 20 mm.

Metodos

[0126] Los animales recibieron la terapia antiplaquetaria consistente en acido acetilsalicllico y clopidogrel tres dlas antes de la intervencion y durante todo el estudio. Bajo anestesia general, el acceso a la arteria femoral a traves de 6 F vaina fue adquirido para la introduction del stent y la implantation en las dos arterias coronarias diferentes. Todos los globos se implantaron bajo la gula de analisis de angiografla cuantitativa "en vivo" a una presion de inflado suficiente para producir una relation de diametro del globo/arteria de 1,15: 1,0.

[0127] El analisis de Angiografla Coronaria Cuantitativa (QCA) se realizo con el uso de software CMS-QCA (Medis) y angiogramas se registraron en formato DICOM. Dos proyecciones contralaterales fueron elegidas para la evaluation del stent. En los puntos de tiempo predeterminados se sacrificaron los animales. Los corazones se cosecharon lo mas rapidamente posible despues de la eutanasia, usando precauciones para evitar dano a los vasos de estudio. Los corazones fueron examinados por hallazgos anormales y se marcaron con el numero de identification del animal, el numero de protocolo y la fecha de recogida. Los corazones se lavaron con solucion salina normal hasta la elimination de sangre y luego la presion de perfusion fija en 80-100 mmHg con 10% de formalina tamponada neutra (NBF). Las muestras de tejidos anormales se recogieron y se someten a la fijacion de inmersion con NBF al 10%. Todos los segmentos de vasos estudiados fueron etiquetados con el numero de identificacion de animales, numero de protocolo, tipos de tejidos y la fecha de recogida. Todos los tejidos se colocaron en recipientes y se congelaron en hielo seco en -68 C y se envlan al lugar de ensayo HPLC. El corazon de cada animal fue colocado en su propio contenedor separado.

Analisis HPLC

[0128] La concentration de paclitaxel de plasma, LAD, LCx y RCA se midieron por el alto rendimiento de

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cromatografla llquida (AnaKat Institut fur Biotechnologie GmbH, Berlin, Alemania, el analisis cegado para probar el origen). En pocas palabras, despues de la descongelacion, los tejidos se pesaron a temperatura ambiente y, en funcion de los pesos, se anadieron diferentes volumenes de etanol a las muestras (suficiente etanol para cubrir el tejido completamente). Las muestras se trataron a continuacion con ultrasonido durante 40 min. Alrededor de 200 ml muestras se centrifugaron.

Una llnea de calibracion se produjo en el rango entre 50 y 5.000 ng/ml. Las muestras para la llnea de calibration fueron preparadas por dilution de una solution madre con una concentration de 1,000 mg/ml. Las allcuotas de todas las muestras (muestras de tejido y la llnea de calibracion) se transfirieron a viales de muestreador automatico y se anadio el mismo volumen de acido formico al 0,1%. La velocidad de flujo del sistema de cromatografla liquida de alto rendimiento fue de 0,2 ml/min a traves de una columna de ODs Hypersil (ThermoElectron Corporation, Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts, EE.UU.), tamano de particula 5 m, tamano de poro 120A°. La fase movil isocratica consistio en 70% de metanol que contiene acido formico (0,1%). Paditaxel fue detectado por espectrometria de masas en el modo de reaction de monitorizacion multiple con una transition de paclitaxel de 854 a 105AMU. La concentracion de paclitaxel de tejido se expreso en pg/g.

Procedimientos preoperatorios

[0129] Despues de una noche de ayuno, los animales fueron pre anestesiados con una mezcla basada en el peso corporal. Estos farmacos incluyen: atropina (1 mg/20 kg sc.), Ketamina (4 ml/10 kg im.) y xilazina (1 ml/10 kg im). La inyeccion se administra por via intramuscular en el cuello o en el cuadrante muscular posterior por un tecnico cualificado de animales. El animal fue trasladado a la sala de preparation, donde una linea intravenosa fue colocada en la vena marginal auricular, y liquidos por via intravenosa (Ringer lactato o solucion salina al 0,9%) fueron administrados durante todo el procedimiento. Antiarritmicos se anadieron a estos liquidos por via intravenosa (lidocaina 200 mg/litro, metoprolol 5 mg/litro). Cuando el animal llega a un plano anestesico adecuado (mascara de gas con 1-3% de isoflurano), que fue intubado con un tubo endotraqueal de tamano apropiado, que fue ligado en su lugar y el manguito inflado para evitar fugas. El animal se transfiere al laboratorio de cateterismo, colocado sobre la mesa y fijado a la unidad de la anestesia y ventilador.

Procedimientos

[0130] En total se desplegaron 24 globos, ocho de los grupos 1 y 2 y 8 del grupo 3 (segun la invention). Cada uno de ellos fue inspeccionado antes de su entrega. No se observaron signos de anormalidad de estructura. Los globos fueron introducidos facilmente en el segmento arterial seleccionado a traves del acceso de arteria femoral y se despliegan con exito en el segmento deseado despues de orientation QCA en vivo para asegurar relation globo/arteria 1,1:1. Todos los globos probados fueron inflados durante 60s. Debido a sobredimensionamiento en 3 disecciones de caso, posterior inflado del globo era visible, aunque el vaso permanecio abierto y el flujo distal no se vio afectado, por lo tanto, un implante de un stent no era necesario.

Seguimiento

[0131] Los animales fueron programados durante 1 hora, 1, 3 y 7 dias (2 cerdos por periodo de tiempo). Dentro de todo el periodo de seguimiento, no se observaron ni la muerte ni eventos cardiacos adversos importantes. Todos los animales se mantuvieron en buen estado general y no se observo un aumento del peso corporal estable.

Analisis estadistico

[0132] Los resultados se expresan como la desviacion media y estandar (SD). La distribucion normal de las variables se comprobo mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. La uniformidad de la varianza se verifico con el uso de la prueba de Levene. Datos de analisis angiograficos y de HPLC se analizaron mediante pruebas de ANOVA. En caso de una distribution sesgada o no uniformidad de la varianza se utilizaron pruebas nonparametricas Kruskal- Wallis y U Mann-Whitney. El p-valor <0,05 fue considerado estadisticamente significativo.

Resultados

[0133] Las caracteristicas de vasos de llnea de base y de despliegue del globo: No hubo diferencias en los resultados de referencia QCA, tales como vasos de llnea de base, diametro de referencia, el diametro mlnimo de la luz, el diametro del globo y el stent con relacion arterial en todo el grupo, as! como dentro de cada periodo de tiempo entre los grupos estudiados.

Analisis de concentracion de paclitaxel

[0134] No hubo una concentracion de vaso intramural significativamente mayor de paclitaxel en el grupo 3 en la observation de 1 hora. En 1 dia, aunque no estadisticamente significativo, se mantuvo numericamente mucho mas alto. A los dias 3 y 7, en el grupo 3, la concentracion se redujo a 1 pg/g y a un nivel no reconocible en los grupos 1 y 2 (Tabla 3). Estos resultados se mantuvieron en porcentaje del analisis inicial de dosis de carga.

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Tabla 3. Recipiente paclitaxel intramural Concentracion

pg/g

Grupo 3 N=2 Grupo 1 N=2 Grupo 2 N=2 ANOVA p

1 hora

43,8 + 14,9 0,2 + 0,2 1,3 + 1,9 0,02

24 horas

107,6 + 97 1.1 0 0,2

3 dfas

4,1 + 6 1,8 + 2,5 1,2 + 0,3 0,73

7 dias

4,7 + 6,6 0 0 0,4

[0135] Todos los globos ensayados se introducen con facilidad y se desplegaron en los sitios de estudio. Ningun problema de entrega o retirada ocurrio. Los diametros nominales de globo en la inflacion alcanzaron su diametro disenado. Los eventos adversos se observaron ni despues de los procedimientos ni en el seguimiento. En la autopsia no se observaron signos macroscopicos de infarto de miocardio, o la inflamacion en el sitio de estudio. Las caracterlsticas de los vasos de referencia estudiados fueron similares entre los grupos con respecto al diametro de referencia y el diametro mlnimo de la luz. Lo mas importante es que la relacion de stent de la arteria de 1,1:1 dio lugar a sobredimensionamiento similar entre los grupos estudiados. Toda la inflacion se llevo a cabo durante 60 s y todo el globo se mantuvo en el mismo perlodo de tiempo en circulacion. Basandose en estudios previos este sobredimensionamiento y el tiempo de inflacion deberla proporcionar condiciones adecuadas y reproducibles para la entrega de paclitaxel (1,2).

Conclusiones

[0136] Todos los globos ensayados se introducen con facilidad y se desplegaron en los sitios de estudio. Ningun problema de entrega o retirada ocurrio. Ambos globos de paclitaxel de acuerdo con la invencion (ejemplo 9), recubiertos de sal de amonio de goma laca entregados paclitaxel mas eficazmente a la pared del vaso. La concentracion de paclitaxel en el tejido despues del despliegue de un globo de cateter de acuerdo con la invencion fue de aproximadamente 10 veces mas alta (alrededor de 500 pg/g) que el uso de un globo de cateter recubierto con goma laca en su forma de acido (globo de la tecnica anterior, despues de 1 h de 50 pg/g) como se muestra en la tabla 3, que indica farmaco relativamente pobre en la concentracion tisular que resulta de un recubrimiento con goma laca en su forma de acido y tambien globos de cateter recubiertos con Alfa Linolen como sustancia de soporte.

Ejemplo 11: Estudio de seguridad de globos recubiertos de acuerdo con la invencion

[0137] Arterias coronarias porcinas estaban dilatadas usando 3 tipos de globo liberador de farmaco revestidos de acuerdo con la invencion (3x4 cerdos) en 12 cerdos, con un tiempo de seguimiento (FUP) de 1h, 3h, 24 h y 48h. Los globos fueron inflados con 1,3:1 sobredimensionamiento, de 2x30 seg. Despues de perlodos FUP, las arterias se explantaron, almacenadas en nitrogeno llquido, y se envlan para mediciones de paclitaxel/sirolimus de tejido. Diez puntas de cateter de cada globo, y muestras de plasma 12-15 (de muestras de sangre inmediatamente despues de su uso con globo, 5, 10 minutos y 60 minutos despues de globo) tambien fueron enviados para su evaluation.

[0138] Se evaluaron los cateteres estudiados con los siguientes revestimientos:

Grupo 1. 3,0 pg/mm2 Paclitaxel + 3,0 pg/mm2 Aqualacca25 + 2,0 pg/mm2 PEG como recubrimiento superior ("Master")

Grupo 2. 3.0 pg/mm Paclitaxel + 2,0 pg/mm Aqualacca25 ("Ren")

Grupo 3. 5,0 pg/mm2 Sirolimus + 3,0 pg/mm2 Aqualacca25 + 0,5 pg/mm2 grasos de acido omega + 2,0 pg/mm2 PEG

como recubrimiento superior.

[0139] Todos los balones de cateter se recubrieron por micropipeteado.

[0140] Todos los globos estudiados fueron 3,0 mm de diametro y la longitud de 20 mm.

[0141] El estudio se ha realizado en cumplimiento de la US Food and Drug Administration Good Laboratory Practice

Regulations 21 CFR Part 58, Management Special.

[0142] La Unidad de Garantla de Calidad. de acuerdo con los Procedimientos Operativos Estandar del Laboratorio, (SOP), ha auditado el protocolo, la realization del estudio.

METODOS

[0143]

Tabla 4: Diseno del estudio

5

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15

20

25

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65

ID

Fecha de implantacion Fecha de explantacion FUP

GRUPO 2-1 h

Mayo 14. 2013 Mayo 14. 2013 1h

GRUPO 2-3h

Mayo 14. 2013 Mayo 14. 2014 3h

GRUPO 2-24h

Mayo 13. 2013 Mayo 14. 2015 24h

GRUPO 2-48h

Mayo 13. 2013 Mayo 15. 2013 48h

GRUPO 1-1h

Mayo 15. 2013 Mayo 15. 2013 1h

GRUPO 1-3h

Mayo 14. 2013 Mayo 14. 2013 3h

GRUPO 1-24h

Mayo 13. 2013 Mayo 14. 2013 24h

GRUPO 1-48h

Mayo 13. 2013 Mayo 15. 2013 48h

GRUPO 3-1 h

Mayo 15. 2013 Mayo 15. 2013 1h

GRUPO 3-3h

Mayo 14. 2013 Mayo 14. 2013 3h

GRUPO 3-24h

Mayo 13. 2013 Mayo 14. 2013 24h

GRUPO 3-48h

Mayo 13. 2013 Mayo 15. 2013 48h

Punto final

[0144] El analisis de punto final primario: evaluacion de la seguridad, en terminos de eventos adversos y mediciones de tejido arterial y la concentracion plasmatica de paclitaxel y paclitaxel de remanente en la superficie del globo. Se evaluo cualquier evento adverso, como la mortalidad o "caso cllnico".

RESULTADOS

[0146]

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   Reivindicaciones

   1. Un cateter de globo que comprende un recubrimiento con un agente activo y una sal de goma laca soluble en agua.
2. 2. El cateter de globo segun la reivindicacion 1, en el que la sal de goma laca soluble en agua es una sal de amonio de goma laca.
3. 3. El cateter de globo segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el recubrimiento comprende un gradiente de concentracion del agente activo.
4. 4. El cateter de globo de acuerdo con cualquiera de la reivindicacion 1 a 3, en el que el gradiente de concentracion del agente activo se encuentra en la capa de sal de goma laca soluble en agua como una sustancia matriz.
5. 5. El cateter de globo de acuerdo con cualquiera de la reivindicacion 1 a 4, en el que el agente activo es un agente antirestenotico, antiproliferativo, inmunosupresor, anti-angiogenico, anti-inflamatorio, y el agente y/o anti-trombotico.
6. 6. El cateter de globo de acuerdo con cualquiera de la reivindicacion 1 a 5, en el que el agente activo se selecciona del grupo que consiste en:

   abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarrubicina, ademetionina, adriamicina, escina, afromosona, acagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicoticos antitromboticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, acido aristoloquico, ascomicina, asparaginasa, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, baccatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocalna, berberina, betulina, acido betullnico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, acidos boswelicos, bruceanol A, B y C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, cadherinas, camptotecina, capecitabina, acido o-carbamoil- fenoxiacetico, carboplatino, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inhibidores CETP, clorambucil, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatino, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptido natriuretico de tipo C, cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorrubicina, diclofenac, 1,11-dimetoxicantina-6-ona, docetaxel, doxorubicina, daunamicina, epirubicina, eritromicina, estramustina, etoposido, everolimus, filgrastim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fludarabina fosfato-5'-dihidrogeno, fluorouracilo, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, galaquinosida, gincgol, acido de gincgo, glucosido 1a, 4-hidroxi-fosfamida oxiciclo, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustina, lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatino, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargasa, exemestano, letrozol, formestano, micofenolato mofetil, p-lapachona, podofilotoxina, hidrazida del acido 2-etil-podofllico, rhuGM-CSF, peginterferon a-2b, r-HuG-CSF, macrogol, antagonistas de citoquinas, inhibidores de citoquinina, inhibidor de COX-2, angiopeptina, anticuerpos monoclonales que inhiben la proliferacion de celulas musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1-hidroxi-11-metoxicantina-6-ona, escopoletina, donadores de NO, tetranitrato de pentaeritritol y sidnoiminas, tamoxifeno, estaurosporina, p-estradiol, a-estradiol, estriol, estrona, etinil estradiol, medroxiprogesterona, cipionatos estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurina y otros terpenoides usados en la terapia del cancer, verapamil, inhibidores de quinasa de tirosina, paclitaxel, 6-a-hidroxi-paclitaxel, taxoteres, paclitaxel unido a la albumina, nap-paclitaxel, mofebutazona, lonazolaco, lidocalna, ketoprofeno, acido mefenamico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, p-sitosterol, mirtecalna, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, colcemid, citocalasina A-E, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, estimulador de ciclasa guanidil, tejido inhibidor de la proteinasa de metal-1 y -2, acidos nucleicos libres, acidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y de ARN, inhibidor del activador del plasminogeno 1, inhibidor del activador del plasminogeno 2, oligonucleotidos antisentido, inhibidores VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de los antibioticos, cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil, nitroprusidas, antagonistas PDGF, triazolopirimidina, seramina, inhibidores de la ECA, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, interferon a, p y y, histamina, antagonistas de los bloqueadores de serotonina, inhibidores de la apoptosis, reguladores de la apoptosis, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del te, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, acido retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteroides naturales y obtenidos sinteticamente, briofilina A, inotodiol, maquirosida

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   A, galaquinosida, mansonina, streblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroidales, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirales, aciclovir, zidovudina ganciclovir, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, quetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoarios, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturales, hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agrosquerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, bacarinoides acido 4,7-oxicicloanisomelico B1, B2, B3 y B7, tubeimosida, bruceantinosida C, N y P iadanziosides, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, BC y D, acido ursolico, acido hiptatico A, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B, C sculponeatina, camebaunina, leucamenina A y B, 13,18-dehidro-6- alfasenecioiloxichaparina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloruro de cheliburina, sinococulina A y B, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-p- hidroxipregnadieno-3,20-diona, helenalina, indicina, N-oxido de indicina, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina A y B, lareatina, maloterina, malotocromanol, isobutririlmalotocromanol, marchantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocosida A, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, acido de trigo Manwu, metilsorbifolina, cromonas de spatelia, stizofilina, dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, sirolimus unido a la albumina, nap- sirolimus, fasudilo, epotilonas, somatostatina, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposido, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinolna, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona A y B, zeorina.
7. 7. El cateter de globo segun la reivindicacion 6, en el que el agente activo se selecciona del grupo que consiste en:

   paclitaxel, taxanos, docetaxel, paclitaxel unido a la albumina, como nap-paclitaxel, sirolimus, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, sirolimus unido a la albumina, como nap- sirolimus, fasudilo y epotilonas.
8. 8. El cateter de globo segun la reivindicacion 7, en el que el agente activo es paclitaxel o sirolimus.
9. 9. El cateter de globo de acuerdo con cualquiera de la reivindicacion 1 a 4, en el que el revestimiento comprende ademas un pollmero soluble en agua y/o un plastificante.
10. 10. El cateter de globo segun la reivindicacion 9, en el que el pollmero soluble en agua se selecciona del grupo que comprende celulosa, metilcelulosa de hidroxipropil, celulosa de hidroxipropil, celulosa de carboximetil, polivinilpirolidona, almidon, almidon de etilo de hidroxilo, acido poliacrllico, polietilenimina, dextrano, agar, carragenina, alginato, copollmeros y/o mezclas de estas sustancias.
11. 11. Metodo para el recubrimiento de un cateter de globo segun la reivindicacion 1 que comprende los siguientes pasos:

    IA) proporcionar un cateter con globo sin revestir; y

    I IA) proporcionar una solucion acuosa de un agente activo y una sal de goma laca soluble en agua; o

    11B) proporcionar una solucion del agente activo y proporcionar una solucion acuosa de una sal soluble en agua de goma laca; y

    IIIA) recubrimiento de la superficie del globo del cateter de globo con la solucion acuosa del agente activo y la sal de goma laca soluble en agua;

    o

    IIIB) recubrimiento de la superficie del globo del cateter de globo con la solucion de

    el agente activo y, posteriormente, con la solucion acuosa de la sal de goma laca soluble en agua o el recubrimiento de la superficie del globo del cateter de globo con la solucion acuosa de la sal de goma laca soluble en agua y, posteriormente, con la solucion de agente activo;

    IV) secar el globo recubierto,

    en el que la solucion acuosa de la sal de goma laca soluble en agua o la solucion acuosa del agente activo y la sal de goma laca soluble en agua se preparan usando una sal alcalina o una sal de amonio de goma laca.
12. 12. Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que la solucion de la sal de amonio de goma laca es una solucion de amoniaco, carbonato de amonio, o bicarbonato de amonio y goma laca.
13. 13. Procedimiento segun la reivindicacion 11 o 12, en el que el agente activo es paclitaxel o sirolimus.

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14. 14. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que la solucion que contiene el agente activo se aplica por medios de recubrimiento por pulverizacion, recubrimiento con brocha, deposicion de vapor o la pipeta.
15. 15. Cateter de globo recubierto que se puede obtener por el metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.

    Concentracion paclitaxel (pg/g)

    Figura 1

    Concentracion de tejido de paclitaxel (pg/g)

    imagen1

    1 hora 24 horas

    48 horas 5 dias