WO2013146380A1 - コーティング組成物および医療機器 - Google Patents

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WO2013146380A1
WO2013146380A1 PCT/JP2013/057500 JP2013057500W WO2013146380A1 WO 2013146380 A1 WO2013146380 A1 WO 2013146380A1 JP 2013057500 W JP2013057500 W JP 2013057500W WO 2013146380 A1 WO2013146380 A1 WO 2013146380A1
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drug
group
balloon
coating composition
medical device
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PCT/JP2013/057500
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恵子 山下
滋典 野沢
正史 磯崎
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テルモ株式会社
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    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus

Definitions

  • the present invention relates to a coating composition for a drug-eluting medical device, a drug coating layer of the drug-eluting medical device, and / or a drug-eluting medical device coated with the coating composition.
  • DES drug eluting stent
  • PHA polylactic acid
  • Rapid drug delivery technology does not require a polymer matrix such as PLA (polylactic acid) or PLGA (polylactic acid-glycolic acid copolymer) for sustained release, and is advantageous for avoiding complications .
  • a drug-eluting balloon (DEB: Drug Eluting Ballon) in which a balloon catheter is coated with a drug has been actively developed and reported to be effective in the treatment and prevention of restenosis.
  • the balloon is coated with a coating containing a drug and an additive, and when the blood vessel is expanded, the balloon is pressed against the blood vessel wall to deliver the drug to the target tissue.
  • the drug is easily peeled off from the balloon in the process until the balloon is delivered to the target tissue, when the drug is delivered to the affected area, the drug will not remain in the balloon enough for the therapeutic effect. The therapeutic effect is not expected.
  • the drug that has been easily peeled off during the delivery process is unnecessarily exposed to the blood, it is not preferable in terms of safety. Therefore, there is a demand for a drug-coated layer that allows a balloon catheter coated with a drug to be delivered to the affected area without peeling off the drug, and allows the balloon to be pressed against the blood vessel wall at the same time as dilatation to release the drug quickly.
  • a hydrophilic drug can be delivered using a balloon catheter coated with a hydrogel of a hydrophilic polymer.
  • a hydrophilic polymer that forms a hydrogel, and it is difficult to deliver the drug effectively.
  • a coating layer of a highly hydrophilic polymer and drug has poor adhesion to the medical device and is easily delivered to the target tissue due to its high polarity effects. It is thought to elute into the blood. Therefore, when a hydrophilic polymer is used, it is difficult to easily fall off during delivery to the affected area and enhance drug transfer to the target tissue.
  • the drug in order to treat vascular affected areas such as restenosis, the drug can be easily delivered without peeling from the medical device in the process of delivery to the target tissue, and after delivery, the drug is rapidly eluted in the affected area, There is a need for a drug coat layer of a medical device that makes it possible to improve the transferability of the drug to a target tissue.
  • the present invention provides a drug-eluting medical device that can easily deliver a drug without peeling from the medical device in the process of delivery to a target tissue in order to treat a blood vessel affected area such as restenosis. It is an object to provide a coating composition.
  • a water-insoluble drug an alkanoylated hyaluronic acid in which at least a part of the hydrogen atom of the hydroxy group of hyaluronic acid is substituted with an alkanoyl group, and salts thereof.
  • a coating composition containing at least one selected from the group consisting of the above is used, the medical device can easily be delivered to a target tissue in order to treat a blood vessel affected area such as restenosis on the surface of the medical device. It was learned that a drug-coated layer can be formed that can be delivered without being peeled off, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following (1) to (13).
  • the number of substitutions of hydrogen atoms of the hydroxy group with the alkanoyl group is 0.01 to 4 on average per unit of the hyaluronic acid, according to any one of (1) to (3) above Coating composition.
  • At least one average molecular weight selected from the group consisting of alkanoylated hyaluronic acid in which at least a part of the hydrogen atoms of the hydroxy group of the hyaluronic acid are substituted with alkanoyl groups and salts thereof is 5 ⁇ 10 3 to 2 ⁇ 10.
  • the medical device is a medical device that is radially expandable within a lumen.
  • the coating composition according to (9) above, wherein the medical device that is radially expandable within the lumen is a balloon catheter or a stent.
  • a drug-eluting medical device whose outer surface is coated with the coating composition according to any one of (1) to (10) above.
  • (13) A step of delivering the medical device according to (12) into a lumen, a step of radially expanding the medical device in the lumen, and formation on at least a part of a surface of the medical device And a step of eluting the drug from the applied drug coat layer and causing the drug to act on the lumen.
  • a drug-eluting medical device that can easily deliver a drug without peeling from the medical device in the process of delivery to a target tissue.
  • a coating composition can be provided.
  • the drug can be efficiently delivered to the affected area while suppressing the drop of the drug coat layer.
  • the drug can be rapidly eluted in an extended time of 1 to 2 minutes in the affected area, and the tissue transferability of the drug is improved.
  • Specific examples of the medical device include a drug-eluting balloon or a stent.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of an experimental apparatus in a state in which a balloon catheter is inserted into a guiding catheter installed in a mimic blood vessel in a drug coat layer resistance evaluation test using the mimic blood vessel.
  • FIG. 2 is a graph showing the residual rate of paclitaxel on the balloon after the delivery operation of the drug-eluting balloons of Examples 1, 3 to 6 and Comparative Examples C1 to C5 in the drug coat layer resistance evaluation using mimic blood vessels.
  • FIG. 3 is a graph showing the amount of paclitaxel in vascular tissue of Example 2 and Comparative Examples C4 and C6 in the evaluation of drug tissue migration in rabbit iliac arteries.
  • Coating Composition The coating composition of the present invention is at least one selected from the group consisting of a water-insoluble drug, an alkanoylated hyaluronic acid in which at least part of the hydrogen atoms of the hydroxy group of hyaluronic acid is substituted with an alkanoyl group, and salts thereof.
  • a coating composition for a drug-eluting medical device is at least one selected from the group consisting of a water-insoluble drug, an alkanoylated hyaluronic acid in which at least part of the hydrogen atoms of the hydroxy group of hyaluronic acid is substituted with an alkanoyl group, and salts thereof.
  • a coating composition for a drug-eluting medical device is at least one selected from the group consisting of a water-insoluble drug, an alkanoylated hyaluronic acid in which at least part of the hydrogen atoms of the hydroxy group of hyaluronic acid is substituted with an alkano
  • the coating composition of the present invention contains a water-insoluble drug and at least one selected from the group consisting of an alkanoylated hyaluronic acid in which at least a part of the hydrogen atoms of the hydroxy group of hyaluronic acid is substituted with an alkanoyl group and a salt thereof. However, it is a mixture (blend) in which these are mixed. These inclusions are not covalently bonded to each other.
  • Water-insoluble drug means a drug that is insoluble or hardly soluble in water. Specifically, the solubility in water is less than 5 mg / mL at pH 5-8. Its solubility may be less than 1 mg / mL and even less than 0.1 mg / mL. Water-insoluble drugs include fat-soluble drugs.
  • examples of some preferred water-insoluble drugs include immunosuppressants, such as cyclosporines including cyclosporine, immunoactive agents such as rapamycin, anticancer agents such as paclitaxel, antiviral or antibacterial agents, anti-neoplastic agents, Analgesics and anti-inflammatory agents, antibiotics, antiepileptics, anxiolytics, antiparalytic agents, antagonists, neuron blocking agents, anticholinergics and cholinergic agents, antimuscarinic and muscarinic agents, antiadrenergic agents, Contains antiarrhythmic, antihypertensive, hormonal and nutritional agents.
  • immunosuppressants such as cyclosporines including cyclosporine, immunoactive agents such as rapamycin, anticancer agents such as paclitaxel, antiviral or antibacterial agents, anti-neoplastic agents, Analgesics and anti-inflammatory agents, antibiotics, antiepileptics, anxiolytics, antiparalytic agents, antagonist
  • the water-insoluble drug is preferably at least one selected from the group consisting of rapamycin, paclitaxel, docetaxel and everolimus.
  • Rapamycin, paclitaxel, docetaxel and everolimus each include analogs and / or derivatives thereof as long as they have similar medicinal properties.
  • paclitaxel and docetaxel are in an analog relationship
  • rapamycin and everolimus are in a derivative relationship. Of these, paclitaxel is more preferred.
  • Alkanoylated hyaluronic acid and salts thereof Alkanoylated hyaluronic acid is a derivative of hyaluronic acid in which at least part of the hydrogen atom of the hydroxy group of hyaluronic acid is substituted with an alkanoyl group, one unit of which is represented by the following formula: The [Wherein, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or an alkanoyl group. ]
  • the alkanoyl group is not particularly limited, but the following formula [Wherein, R 0 is any one selected from the group consisting of an alkyl group having 5 or less carbon atoms, a benzyl group, and a phenyl group. ] Are preferred, an acetyl group (ethanoyl group), a propionyl group (propanoyl group), an isobutyryl group (2-methylpropanoyl group) or a butyryl group (butanoyl group) is more preferred, and an acetyl group (ethanoyl group) is preferred. Further preferred.
  • the number of substitution of the hydrogen atom of the hydroxy group of hyaluronic acid with the alkanoyl group is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 4 / unit, more preferably 2.0 to 4.0 / unit, on average, 2 More preferably, 5 to 4.0 pieces / unit.
  • the salt of the alkanoylated hyaluronic acid is not particularly limited, but an alkali metal salt is preferable, and a sodium salt is more preferable.
  • the average molecular weight of the alkanoylated hyaluronic acid or a salt thereof is not particularly limited, but is preferably 5 ⁇ 10 3 to 2 ⁇ 10 5 , more preferably 8 ⁇ 10 4 to 1.2 ⁇ 10 5 , More preferably, it is 1 ⁇ 10 5 .
  • Alkanoylated hyaluronic acid has a hydrophobic part and a hydrophilic part, but the hydrophobic part can enhance the affinity with water-insoluble drugs and the surface of medical devices, and the hydrophilic part is aggregated by hydrophobic interaction between water-insoluble drugs
  • the coating composition of the present invention contains alkanoylated hyaluronic acid
  • the water-insoluble drug can be uniformly coated on the surface of the medical device.
  • Alkanoylated hyaluronic acid is also preferable in terms of safety because it has high biocompatibility and does not induce thrombus formation and is rapidly biodegraded.
  • the total amount of the alkanoylated hyaluronic acid and / or salt thereof is preferably 0.2 to 50 parts by weight, more preferably 0.5 parts, based on 100 parts by weight of the water-insoluble drug. -20 parts by mass, more preferably 1.0-10 parts by mass.
  • the coating composition of the present invention preferably further contains a lower alcohol.
  • a lower alcohol is contained, the vascular permeability of the water-insoluble drug can be enhanced, and the uniformity of the drug coat layer can be enhanced.
  • the lower alcohol is not particularly limited as long as it is an alcohol having 5 or less carbon atoms, but a triol or tetraol having 5 or less carbon atoms is preferable, and glycerin (also referred to as “glycerol” or “propane-1,2,3-triol”).
  • 1,2,4-butantole also referred to as “butane-1,2,4-triol”
  • erythritol also referred to as “(2R, 3S) -butane-1,2,3,4-tetraol”.
  • glycerin is more preferable.
  • the content is not particularly limited, but is preferably 1 to 700 parts by weight, more preferably 10 to 500 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the water-insoluble drug. Part, more preferably 100 to 400 parts by weight.
  • the coating composition of the present invention may contain a solvent for the above components such as water, ethanol, acetone, and tetrahydrofuran in addition to the above components.
  • a solvent for the above components such as water, ethanol, acetone, and tetrahydrofuran in addition to the above components.
  • Other additives may be contained on the condition that the above is not disturbed.
  • the drug coat layer is a layer formed from the coating composition of the present invention, a water-insoluble drug, an alkanoylated hyaluronic acid in which at least a part of the hydrogen atom of the hydroxy group of hyaluronic acid is substituted with an alkanoyl group, and A layer containing at least one selected from the group consisting of the salts.
  • the drug coat layer of the present invention has a high affinity with the surface of the medical device and is difficult to peel or drop during the delivery process of the medical device, but can quickly elute the drug in the affected area.
  • the drug coat layer can be formed by coating the surface of a medical device with the coating composition of the present invention and drying it, but is not limited to this method.
  • the amount of drug in the drug coat layer is not particularly limited, but it is 0.1 ⁇ g / mm 2 to 10 ⁇ g / mm 2 , preferably 0.5 ⁇ / gmm 2 to 5 ⁇ g / mm 2 , more preferably 0.5 ⁇ g. / mm 2 ⁇ 3.5 ⁇ g / mm 2 , more preferably contains a density of 1.0 ⁇ g / mm 2 ⁇ 3.0 ⁇ g / mm 2.
  • the drug-eluting medical device of the present invention has the above-mentioned drug coat layer directly on its surface or through pretreatment such as organic solvent treatment, primer irradiation, and UV irradiation.
  • the medical device is preferably a medical device that can be expanded in the radial direction (circumferential direction) in a lumen such as a blood vessel, and more preferably a balloon catheter or a stent.
  • At least a part of the surface of the drug-eluting medical device of the present invention comprises a water-insoluble drug, an alkanoylated hyaluronic acid in which at least a part of the hydrogen atom of the hydroxy group of hyaluronic acid is substituted with an alkanoyl group, and a salt thereof.
  • a drug coat layer containing at least one selected from the group is formed. This drug coat layer has a high affinity with the surface of the medical device, and is difficult to peel or drop during the delivery process of the medical device, but is expected to elute the drug quickly in the target tissue.
  • a drug coat layer is formed on at least a part of the outer surface of the expansion portion (balloon).
  • a drug coat layer is formed on at least a part of the outer surface of the expanded portion.
  • the material of the expansion part of the medical device preferably has a certain degree of flexibility and a certain degree of hardness so that the drug can be released from the drug coat layer on its surface when it reaches a blood vessel or tissue.
  • the surface of the extended portion where the drug coat layer is provided is made of resin.
  • resin which comprises the surface of an extended part Polyamide is mentioned suitably. That is, at least a part of the surface of the extended portion of the medical device that coats the drug is a polyamide.
  • the polyamide is not particularly limited as long as it is a polymer having an amide bond.
  • polytetramethylene adipamide nylon 46
  • polycaprolactam nylon 6
  • polyhexamethylene adipamide nylon 66
  • Homopolymers such as polyhexamethylene sebacamide (nylon 610), polyhexamethylene dodecamide (nylon 612), polyundecanolactam (nylon 11), polydodecanolactam (nylon 12), caprolactam / lauryl lactam copolymer Polymer (nylon 6/12), caprolactam / aminoundecanoic acid copolymer (nylon 6/11), caprolactam / ⁇ -aminononanoic acid copolymer (nylon 6/9), caprolactam / hexamethylenediammonium adipate copolymer ( Nylon 6/66 Copolymers such as a copolymer of adipic acid and meta-xylylenediamine, or hexamethylene diamine and m, and aromatic
  • a polyamide elastomer which is a block copolymer having nylon 6, nylon 66, nylon 11, nylon 12 or the like as a hard segment and polyalkylene glycol, polyether or aliphatic polyester as a soft segment is also a medical according to the present invention. It can be used as a base material for equipment.
  • the polyamides may be used alone or in combination of two or more.
  • other parts of the expanded part of the medical device include, for example, polyolefins such as polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, polyesters such as polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, ethylene-vinyl acetate copolymer, and cross-linked type.
  • polyolefins such as polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer
  • polyesters such as polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, ethylene-vinyl acetate copolymer, and cross-linked type.
  • An ethylene-vinyl acetate copolymer, a thermoplastic resin such as polyurethane, polyamide, polyamide elastomer, silicone rubber, latex rubber and the like can be used.
  • treatment method using drug-eluting medical device includes a step of eluting the drug from a drug coat layer formed on at least a part of the surface of the medical device. More specifically, the treatment method using the drug-eluting medical device of the present invention includes a step of delivering the medical device into a lumen, and a step of radially expanding the medical device within the lumen; It is preferable that the method further comprises a step of eluting a drug from a drug coat layer formed on at least a part of the surface of the medical device and causing the drug to act on the lumen.
  • the step of delivering the drug-eluting medical device of the present invention into the lumen can be performed in the same manner as a conventionally known balloon or stent.
  • a guiding catheter having a cylindrical shape is inserted from the patient's wrist or crotch artery to the portal coronary artery entrance.
  • the balloon or stent can be delivered to the stenosis by inserting a guide wire into the guiding catheter and inserting a balloon catheter along the guide wire.
  • the step of radially expanding the drug-eluting medical device of the present invention in the lumen can be performed in the same manner as a conventionally known balloon or stent.
  • the step of eluting the drug from the drug coat layer formed on at least a part of the surface of the drug-eluting medical device of the present invention and causing the drug to act on the lumen comprises: expanding the medical device in the lumen; This can be performed by holding the drug-eluting balloon in an expanded state for several tens of seconds to several minutes, or by placing a drug-eluting stent. Thereby, the lumen is expanded, and the drug in the drug coat layer acts on the lumen tissue.
  • the treatment method using the drug-eluting medical device of the present invention can be applied to, for example, the treatment of vascular stenosis, and uses a drug that suppresses cell proliferation such as an anticancer drug such as paclitaxel or an immunosuppressant as the drug. By doing so, restenosis can be prevented.
  • a drug that suppresses cell proliferation such as an anticancer drug such as paclitaxel or an immunosuppressant as the drug.
  • the alkanoylated hyaluronic acid or a salt thereof contained in the coating composition of the present invention has high biocompatibility such as not causing induction of thrombus formation, and is biodegraded quickly.
  • a medical device can be provided.
  • a coating solution 1 was prepared by adding 100 ⁇ L of a 40 mg / mL paclitaxel solution to 100 ⁇ L of a 0.5% acetylated hyaluronic acid solution.
  • Drug coating on the balloon A balloon catheter (manufactured by Terumo Corp., the material of the balloon part (expansion part) is nylon elastomer) having a diameter of 3.0 ⁇ length 20 mm (expansion part) was prepared. The expanded balloon was coated with the prepared coating solution 1 with a pipette so that the amount of paclitaxel was about 2 ⁇ g / mm 2, and the balloon was dried to prepare a drug-eluting balloon.
  • Example 2 (1) Preparation of Coating Solution 2 A coating solution 2 was prepared in the same manner as the coating solution 1 of Example 1. (2) Drug coating on balloon The paclitaxel amount was about 3 ⁇ g / mm 2, and the prepared coating solution 2 was used to coat paclitaxel on the balloon in the same manner as in Example 1. Produced.
  • the butyryl hyaluronic acid was synthesized by the method described in Japanese Patent No. 4323148 as described below. 0.72 g of sodium hyaluronate (manufactured by Kikkoman Biochemifa, FCH-120) was dissolved in 75 mL of pure water, and 1.0 g of distearyldimethylammonium chloride was suspended in 200 mL of pure water. Both solutions were heated to 45 ° C. and mixed with stirring, and stirring was continued for 5 minutes. The formed complex was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain hyaluronic acid and distearyldimethylammonium chloride complex.
  • Example 4 Preparation of coating solution 4 1-1) In the same manner as in Example 1, a 0.5% acetylated hyaluronic acid solution was prepared. 1-2) In the same manner as in Example 1, a 40 mg / mL paclitaxel solution was prepared. 1-3) 100 ⁇ L of glycerol (CAS No. 56-81-5) and 100 ⁇ L of absolute ethanol were mixed to prepare a 50% glycerol solution. 1-4) 20 ⁇ L of 50% glycerin solution, 80 ⁇ L of 0.5% acetylated hyaluronic acid solution, and 100 ⁇ L of 40 mg / mL paclitaxel solution were mixed to prepare coating solution 4. (2) Drug coating on balloon Using the prepared coating solution 4, the balloon was coated with paclitaxel in the same manner as in Example 1 to prepare a drug-eluting balloon.
  • a coating solution 5 was prepared by mixing 100 ⁇ L of 0.5% acetylated hyaluronic acid solution and 100 ⁇ L of 40 mg / mL paclitaxel solution.
  • 1 g of hyaluronic acid manufactured by Kikkoman Biochemifa, FCH of micro hyaluronic acid was added to 40 mL of acetic acid with stirring.
  • Coating solution 6 was prepared by adding 180 ⁇ L of a 56 mg / mL paclitaxel solution to 25 ⁇ L of a 1% acetylated hyaluronic acid solution.
  • Drug coating on balloon Using the prepared coating solution 6 so that the amount of paclitaxel is about 3 ⁇ g / mm 2 , the balloon was coated with paclitaxel in the same manner as in Example 1, and the drug-eluting balloon was Produced.
  • Example 7 (1) Preparation of Coating Solution 7 A coating solution 7 was prepared in the same manner as the coating solution 6 of Example 6. (2) Drug coating on the balloon A balloon catheter (manufactured by Terumo, the material of the balloon part (expansion part) is nylon elastomer) having a diameter of 2.0 ⁇ 20 mm (expansion part) was prepared. The expanded coating balloon 7 was coated with the prepared coating solution 7 so that the amount of paclitaxel was about 3 ⁇ g / mm 2, and the balloon was dried to prepare a drug-eluting balloon.
  • the material of the balloon part is nylon elastomer having a diameter of 2.0 ⁇ 20 mm (expansion part) was prepared.
  • the expanded coating balloon 7 was coated with the prepared coating solution 7 so that the amount of paclitaxel was about 3 ⁇ g / mm 2, and the balloon was dried to prepare a drug-eluting balloon.
  • ⁇ Comparative Example C2> Preparation of coating solution 9 1-1) 10 mg of hydroxypropyl methylcellulose (CAS No. 9004-65-3) is weighed and added to an absolute ethanol / water mixture consisting of 0.5 mL of absolute ethanol and 0.5 mL of RO water. In addition, 1% hydroxypropylmethylcellulose solution was prepared by dissolving. 1-2) In the same manner as in Example 1, a 40 mg / mL paclitaxel solution was prepared. 1-3) A coating solution 9 was prepared by adding 100 ⁇ L of 40 mg / mL paclitaxel solution to 100 ⁇ L of 1% hydroxypropylmethylcellulose and mixing.
  • ⁇ Comparative Example C3> Preparation of coating solution 10 1-1) 5 mg of polyvinyl alcohol (CAS No. 9002-89-5) is weighed and added to an absolute ethanol / water mixture consisting of 1.25 mL of absolute ethanol and 1.25 mL of RO water. And dissolved to prepare a 0.2% polyvinyl alcohol solution. 1-2) In the same manner as in Example 1, a 40 mg / mL paclitaxel solution was prepared. 1-3) A coating solution 10 was prepared by adding 100 ⁇ L of a 40 mg / mL paclitaxel solution to 100 ⁇ L of a 0.2% polyvinyl alcohol solution.
  • ⁇ Comparative Example C4> Preparation of coating solution 11 1-1) 1800 ⁇ L of absolute ethanol was added to 200 ⁇ L of ethyl acrylate / methyl methacrylate solution (Eudragit NE30D, Higuchi Shokai) to prepare a 10% EA / MMA solution. 1-2) In the same manner as in Example 1, a 40 mg / mL paclitaxel solution was prepared. 1-3) A coating solution 11 was prepared by adding 200 ⁇ L of a 40 mg / mL paclitaxel solution to 20 ⁇ L of a 10% EA / MMA solution. (2) Drug coating on balloon The paclitaxel amount was about 3 ⁇ g / mm 2, and the prepared coating solution 11 was used to coat paclitaxel on the balloon in the same manner as in Example 1. Produced.
  • the prepared drug-eluting balloon was immersed in a methanol solution and then shaken for 10 minutes using a shaker to extract paclitaxel coated on the balloon.
  • the absorbance at 227 nm of the methanol solution from which paclitaxel was extracted was measured by high performance liquid chromatography using a UV-visible absorptiometer to determine the amount of paclitaxel per balloon ([ ⁇ g / ballon]).
  • the amount of paclitaxel per unit area of the balloon [ ⁇ g / mm 2 ] was calculated from the obtained amount of paclitaxel and the surface area of the balloon.
  • the amount of paclitaxel coated on the balloon was about 2 ⁇ g / mm 2 (Examples 1 and 3-5 and Comparative Example C1) or about 3 ⁇ g / mm 2 (Examples). 2, 6 and 7, and Comparative Examples C2 to C5), and the target paclitaxel amount could be coated on the balloon surface.
  • Method (1) A hollow mimic blood vessel 1 having an angle of 90 degrees was prepared, and a guiding catheter 2 (outer diameter: 5 Fr) was passed therethrough (see FIG. 1). (2) The inside of the guiding catheter 2 was filled with PBS heated at 37 ° C. (3) The produced drug elution balloon was folded with a lapping machine. (4) The balloon catheter 3 after wrapping was inserted into a guiding catheter filled with PBS, and the delivery operation of the balloon 4 was performed for 1 minute toward the outlet of the guiding catheter. (5) The balloon after delivery in the guiding catheter was collected, and the amount of paclitaxel remaining on the balloon (residual PTX amount) was quantified by liquid chromatography. Further, the residual rate of paclitaxel on the balloon (PTX residual rate) was calculated from the amount of paclitaxel coated on the drug-eluting balloon (mounting PTX amount) and the residual PTX amount.
  • Example 2 Results The results shown in Table 2 were obtained.
  • Examples 1 and 3 to 6 in the Example / Comparative Example column are examples, and C1 to C5 are Comparative Examples.
  • “mounting PTX amount” indicates the amount of paclitaxel coated per drug-eluting balloon (unit: ⁇ g / balloon), and “on-balloon residual PTX amount” indicates the amount per balloon after delivery operation.
  • the amount of remaining paclitaxel (unit: ⁇ g / balloon), and “on-balloon PTX residual ratio” represent the proportion (unit: mass%) of paclitaxel remaining on the balloon after the delivery operation.
  • FIG. 2 is a graph showing the residual rate of paclitaxel on the balloon after the delivery operation of the drug-eluting balloons of Examples 1, 3 to 6 and Comparative Examples C1 to C5 in the drug coat layer resistance evaluation using a mimic blood vessel.
  • the horizontal axis represents an example or a comparative example
  • numerals 1 and 3 to 6 mean Examples 1 and 3 to 6, respectively
  • numerals C1 to C5 with alphabets respectively represent comparative examples C1 to C6.
  • the vertical axis represents the residual rate of paclitaxel on the balloon after the delivery operation (unit: mass%). “Mass%” means “mass%”.
  • the amount of paclitaxel remaining in the balloon after the delivery operation of the drug-eluting balloon produced in Examples 1 and 3 to 6 was 60% by mass or more with respect to the loading amount.
  • the residual amount of paclitaxel in the drug-eluting balloon produced in Comparative Example C1 was 40% by mass, which was less than 60% by mass. From this, it became clear that hyaluronic acid (Comparative Example C1) has a large dropout of the drug during the delivery process.
  • the acetylated hyaluronic acid of Example 1 can suppress the drop-out of the drug during the delivery process. Further, it was revealed that when glycerin was added to the acetylated hyaluronic acid of Example 4, it was possible to suppress the dropping of the drug and to coat the drug coat layer more uniformly.
  • the butyryl-hyaluronic acid of Example 3 was able to suppress the drop-out of the drug as with the acetylated hyaluronic acid. Furthermore, even when the acetylated hyaluronic acid (Mw5000) having a small molecular weight of Example 5 was used, it was possible to suppress the dropping of the drug. This is probably because the interaction between the hydrophobic portion of the acetyl group or butyryl group and paclitaxel and the interaction with the balloon, which is a hydrophobic surface, are enhanced.
  • the residual rate of paclitaxel in the drug-eluting balloon of Comparative Example C4 was 80%, which was very high. This is because the polymer used in the coating layer (ethyl acrylate / methyl methacrylate) is very hydrophobic, so the hydrophobic interaction between the polymer and paclitaxel and the interaction with the hydrophobic balloon surface It is considered strong and difficult to peel off the drug. On the other hand, if the interaction between the polymer and paclitaxel and the interaction between them and the balloon are too strong, there is a possibility that the drug will not be eluted quickly at the lesion site.
  • the polymer used in the coating layer ethyl acrylate / methyl methacrylate
  • Method (1) A guide wire was inserted into the right iliac artery or the left iliac artery under fluoroscopy in a rabbit. Next, a drug eluting balloon (Example 2, and Comparative Examples C4 and C6, expanded size diameter 3.0 ⁇ length 20 mm (expanded portion); Example 7, expanded size diameter 2.0 ⁇ length 20 mm (expanded) Part)) was transferred to the iliac artery along the guide wire. (2) The balloon was expanded at 7 atm for 1 minute. Immediately thereafter, the balloon was removed. (3) A blood vessel (a range of about 3.5 cm from the branch) was collected 60 minutes after balloon expansion. (4) Methanol was added to the collected blood vessel and homogenized to obtain tissue homogenate.
  • a drug eluting balloon Example 2, and Comparative Examples C4 and C6, expanded size diameter 3.0 ⁇ length 20 mm (expanded portion); Example 7, expanded size diameter 2.0 ⁇ length 20 mm (expanded) Part
  • the tissue homogenate was analyzed using a high performance liquid chromatograph, and the amount of paclitaxel in the tissue (the amount of paclitaxel per gram of tissue) was quantified. Further, the residual rate of paclitaxel on the balloon (PTX residual rate on the balloon) was calculated from the amount of paclitaxel coated on the drug-eluting balloon and the amount of paclitaxel remaining on the balloon.
  • Example 2 and Comparative Examples C4 and C6 the results shown in Table 3 were obtained.
  • Table 3 2 in the column of Example / Comparative Example is an example, and C4 and C6 are comparative examples.
  • PTX amount in tissue is the amount of paclitaxel (unit: ⁇ g / g tissue) contained in 1 g of vascular tissue
  • PTX transfer rate to tissue is transferred from the balloon into the vascular tissue.
  • the ratio (unit: mass%) of paclitaxel, and “PTX residual ratio on balloon” represent the ratio (unit: mass%) of paclitaxel remaining on the balloon.
  • FIG. 3 is a graph showing the amount of paclitaxel in the vascular tissue of Example 2 and Comparative Examples C4 and C6 in the evaluation of drug tissue migration in rabbit iliac arteries.
  • the horizontal axis represents an example or a comparative example
  • the numeral 2 represents Example 2
  • the alphabetic numbers C4 and C6 represent Comparative Examples C4 and C6, respectively.
  • the vertical axis represents the amount of paclitaxel (unit: ⁇ g / g tissue) contained in 1 g of vascular tissue. “ ⁇ g / g tissue” means “ ⁇ g / g tissue”.
  • the amount of PTX in the tissue collected 60 minutes after intravascular dilation was 587.0 ⁇ g per gram of tissue, and the PTX remaining in the balloon after the treatment was 3.1% by mass. It was.
  • the amount of PTX in the tissue collected 60 minutes after intravascular dilation was 69.8 ⁇ g per gram of tissue, corresponding to 0.5 mass% of the amount of PTX loaded, and after treatment.
  • the PTX remaining in the balloon was 27.8% by mass.
  • Example 7 The results shown in Table 4 were obtained.
  • 7 in the column of the example is an example.
  • PTX amount in tissue is the amount of paclitaxel contained in 1 g of vascular tissue (unit: ⁇ g / g tissue)
  • PTX remaining rate on balloon is the proportion of paclitaxel remaining on the balloon (unit). : Mass%) respectively.
  • the amount of drug in the tissue collected 60 minutes after intravascular dilation was 56.3 ⁇ g / g tissue, and it was confirmed that the drug had migrated to the tissue. Further, the drug remaining in the balloon after the treatment was 14.0 mass%.
  • a medical device coated with the coating composition of the present invention such as a balloon catheter

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Abstract

　本発明は、水不溶性薬剤と、ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する、標的組織に送達する過程で容易に剥がれない薬剤コート層を形成することができる、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物を提供する。

Description

コーティング組成物および医療機器
　本発明は、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物、薬剤溶出性の医療機器の薬剤コート層および／またはそのコーティング組成物でコートされた薬剤溶出性の医療機器に関する。
　局所薬剤デリバリー治療の一例として、薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）がある。ＤＥＳは、局所で薬剤を長期にわたって持続的に放出することによって、血管の再狭窄を防止するように設計されている。ＤＥＳの薬剤徐放は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）等のポリマーコンジュゲートにより達成されているが、該ポリマーが長期的に生体内に残存するため、病変患部での慢性炎症や遅発性血栓など、重篤な合併症が課題とされている。
　従来、再狭窄を抑制するためには、長期の薬剤徐放が必要であると報告されてきた。ところが、近年では、薬剤を標的組織に急速に移行させ、短期の薬剤持続効果でも再狭窄を防止することができることが明らかになりつつある。急速に薬剤を送達する技術は、徐放のためのＰＬＡ（ポリ乳酸）やＰＬＧＡ（ポリ乳酸－グリコール酸共重合体）等のポリマーマトリクスを必要とせず、合併症を回避するために有利である。
　また、近年では、バルーンカテーテルに薬剤をコートした薬剤溶出バルーン（ＤＥＢ：Ｄｒｕｇ　Ｅｌｕｔｉｎｇ　Ｂａｌｌｏｏｎ）の開発も積極的に行われており、再狭窄の治療および予防に効果的であると報告されている。バルーンは、薬剤および添加剤を含むコーティングによってコートされており、血管を拡張した際にバルーンを血管壁に押付け、薬剤を標的組織に送達させる。
　しかし、バルーンが標的組織に送達されるまでの過程で、薬剤が容易にバルーンから剥がれると、病変患部に送達されたときには既に、治療効果に十分な薬剤がバルーンに残存しない状態になり、期待される治療効果が望めない。また、送達過程で容易に剥がれてしまった薬剤は、不必要に血中に暴露することになるため、安全性の面でも好ましくない。従って、薬剤でコートしたバルーンカテーテルを、病変患部に薬剤が剥がれることなく送達させ、拡張と同時にバルーンを血管壁に押し付け、薬剤を迅速に放出させることを可能にする薬剤コート層が望まれる。
　親水性薬剤は、親水性ポリマーのハイドロゲルによってコートされたバルーンカテーテルを用いることで送達可能であるとの報告がある。一方で、水不溶性薬剤の場合は、ハイドロゲルを形成するような親水性ポリマーとは混合することが難しい場合があり、効果的に薬剤を送達することが困難である。たとえ混合することができたとしても、親水性の高いポリマーと薬剤とを混合したコーティング層は、医療機器との付着性が乏しく、その高い極性の影響により標的組織に送達される間に容易に血中へ溶出すると考えられる。したがって、親水性のポリマーを用いた場合、病変患部に送達する過程で容易に脱落し、標的組織への薬剤移行性を高めることは困難である。
　一方、水で溶解しないような疎水性の高い疎水性ポリマーを用いた場合、水不溶性薬剤との疎水性相互作用が強いため、送達過程における薬剤コート層の耐性は改善されるが、一方で、薬剤と疎水性ポリマーとの相互作用が強いため病変患部において薬剤を迅速に溶出することができない。また、水不溶性の疎水性薬剤同士の疎水性相互作用も強まり、互いにおよび医療機器表面に凝集し、均一にコーティングすることができない。このようにコートされた凝集した薬剤状態は取り扱いの間に脱落しやすく、安全性および機能面で望まれない状態である。
　そのため、再狭窄などの血管患部を治療するために、標的組織に送達する過程で薬剤が容易に医療機器から剥がれることなく送達することができ、送達後、病変患部において迅速に薬剤を溶出し、薬剤の標的組織への移行性を高めことを可能にする医療機器の薬剤コート層が求められている。
　そこで、本発明は、再狭窄などの血管患部を治療するために、標的組織に送達する過程で薬剤が容易に医療機器から剥がれることなく送達することができる、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、水不溶性薬剤と、ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有するコーティング組成物を用いると、医療機器の表面に、再狭窄などの血管患部を治療するために、標的組織に送達する過程で薬剤が容易に医療機器から剥がれることなく送達することができる薬剤コート層を形成することができることを知得し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は次の（１）～（１３）を提供する。
（１）水不溶性薬剤と、ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物。
（２）前記アルカノイル基が下記式で表される、上記（１）に記載のコーティング組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ０は、炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはフェニル基である。］
（３）前記アルカノイル基がアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基およびブチリル基からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）または（２）に記載のコーティング組成物。
（４）前記ヒドロキシ基の水素原子の前記アルカノイル基による置換数が、前記ヒアルロン酸の１ユニットあたり、平均０．０１～４個である、上記（１）～（３）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（５）前記ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの平均分子量が５×１０３～２×１０５である、上記（１）～（４）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（６）さらに低級アルコールを含有する、上記（１）～（５）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（７）前記低級アルコールがグリセリンである、上記（６）に記載のコーティング組成物。
（８）前記水不溶性薬剤が、パクリタキセル、ラパマイシン、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）～（７）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（９）前記医療機器が管腔内で径方向に拡張可能な医療機器である、上記（１）～（８）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（１０）前記管腔内で径方向に拡張可能な医療機器がバルーンカテーテルまたはステントである、上記（９）に記載のコーティング組成物。
（１１）上記（１）～（１０）のいずれかに記載のコーティング組成物により医療機器の表面の少なくとも一部に形成される薬剤コート層。
（１２）上記（１）～（１０）のいずれかに記載のコーティング組成物で外面がコートされた薬剤溶出性の医療機器。
（１３）上記（１２）に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、上記管腔内で上記医療機器を径方向に拡張させるステップと、上記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、上記管腔に薬剤を作用させるステップとを備える治療方法。
　本発明によれば、再狭窄などの血管患部を治療するために、標的組織に送達する過程で薬剤が容易に医療機器から剥がれることなく送達することができる、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物を提供することができる。
　本発明のコーティング組成物で形成した薬剤コート層を有する薬剤溶出性の医療機器を用いると、薬剤コート層の脱落を抑えながら病変患部に効率よく薬剤を送達させることができる。しかも、病変患部における1～２分の拡張時間において、薬剤を迅速に溶出することができ、薬剤の組織移行性を高めることが期待される。前記医療機器としては、具体的には、例えば、薬剤溶出性のバルーンまたはステントが挙げられる。
図１は、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価試験において、模倣血管内に設置したガイディングカテーテルに、バルーンカテーテルを挿入した状態の実験装置の断面模式図である。 図２は、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価における、実施例１、３～６および比較例Ｃ１～Ｃ５の薬剤溶出バルーンのデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率を表すグラフである。 図３は、ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価における、実施例２ならびに比較例Ｃ４およびＣ６の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフである。
１．コーティング組成物
　本発明のコーティング組成物は、水不溶性薬剤と、ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物である。
　本発明のコーティング組成物は、水不溶性薬剤と、ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有し、これらが混じりあった混合物（ブレンド）である。これらの含有物は互いに共有結合で結合していない。
（１）水不溶性薬剤
　水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５～８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
　いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
　水不溶性薬剤としては、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスは、それぞれ、同様の薬効を有する限り、それらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルとは類似体の関係にあり、ラパマイシンとエベロリムスとは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
（２）アルカノイル化ヒアルロン酸およびその塩
　アルカノイル化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したヒアルロン酸の誘導体であり、その１ユニットは下記式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子またはアルカノイル基である。］
　アルカノイル基は、特に限定されないが、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ０は、炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基およびフェニル基からなる群から選択されるいずれか１つである。］
で表されるものが好ましく、アセチル基（エタノイル基）、プロピオニル基（プロパノイル基）、イソブチリル基（２－メチルプロパノイル基）またはブチリル基（ブタノイル基）がより好ましく、アセチル基（エタノイル基）がさらに好ましい。
　ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子のアルカノイル基による置換数は、特に限定されないが、平均で、０．０１～４個／ユニットが好ましく、２．０～４．０個／ユニットがより好ましく、２．５～４．０個／ユニットがさらに好ましい。
　アルカノイル化ヒアルロン酸の塩としては、特に限定されないが、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩がより好ましい。
　アルカノイル化ヒアルロン酸またはその塩の平均分子量は、特に限定されないが、５×１０３～２×１０５であるものが好ましく、８×１０４～１．２×１０５であるものがより好ましく、１×１０５であるものがさらに好ましい。
　アルカノイル化ヒアルロン酸は疎水部と親水部とを有するが、疎水部は水不溶性薬剤や医療機器の表面との親和性を高めることができ、親水部は水不溶性薬剤同士の疎水性相互作用による凝集を防ぐため、本発明のコーティング組成物がアルカノイル化ヒアルロン酸を含有すると、水不溶性薬剤を医療機器の表面により均一にコーティングすることができる。また、アルカノイル化ヒアルロン酸は、血栓形成の誘導を起こさないなど生体適合性が高く、すみやかに生分解されるため、安全性の面でも好ましい。
　本発明のコーティング組成物は、上記アルカノイル化ヒアルロン酸および／またはその塩を、合計で、上記水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは０．２～５０質量部、より好ましくは０．５～２０質量部、さらに好ましくは１．０～１０質量部含有する。
（３）その他の好ましい含有成分
　本発明のコーティング組成物は、さらに低級アルコールを含有することが好ましい。低級アルコールを含有すると、水不溶性薬剤の血管浸透性を増強することができ、また、薬剤コート層の均一性を高めることができる。低級アルコールは、炭素数５以下のアルコールであれば特に限定されないが、炭素数５以下のトリオールまたはテトラオールが好ましく、グリセリン（「グリセロール」または「プロパン－１，２，３－トリオール」ともいう。）、１，２，４－ブタントリール（「ブタン－１，２，４－トリオール」ともいう。）またはエリトリトール（「（２Ｒ，３Ｓ）－ブタン－１，２，３，４－テトラオール」ともいう。）がより好ましく、グリセリンがさらに好ましい。
　本発明の組成物が上記低級アルコールを含有する場合、その含有量は、特に限定されないが、上記水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは１～７００質量部、より好ましくは１０～５００質量部、さらに好ましくは１００～４００質量部である。
（４）その他の含有してもよい成分
　本発明のコーティング組成物は、上記成分の他に、水、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の、上記成分の溶媒を含んでもよく、さらに、本発明の効果を妨げないことを条件に、その他の添加剤を含有してもよい。
２．薬剤コート層
　薬剤コート層は、本発明のコーティング組成物から形成された層であり、水不溶性薬剤と、ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する層である。本発明の薬剤コート層は、医療機器の表面との親和性が高く、当該医療機器の送達過程においては剥離または脱落しにくいが、病変患部においては迅速に薬剤を溶出することができる。
　薬剤コート層は、本発明のコーティング組成物を、医療機器の表面にコートし、乾燥させることによって形成することができるが、この方法に限定されるものではない。
　上記薬剤コート層には薬剤量を、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２～１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μ／ｇｍｍ２～５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２～３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２～３．０μｇ／ｍｍ２の密度で含有する。
３．薬剤溶出性の医療機器
　本発明の薬剤溶出性の医療機器は、その表面上に直接、または有機溶剤処理、プライマー照射およびＵＶ照射等の前処理を介して上記薬剤コート層を有する。医療機器としては、血管等の管腔内で径方向（周方向）に拡張可能な医療機器が好ましく、バルーンカテーテルまたはステントがより好ましい。
　本発明の薬剤溶出性の医療機器の表面の少なくとも一部には、水不溶性薬剤と、ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する薬剤コート層が形成されている。この薬剤コート層は、医療機器の表面との親和性が高く、当該医療機器の送達過程においては剥離または脱落しにくいが、標的組織においては迅速に薬剤を溶出することが期待される。バルーンカテーテルの場合、拡張部（バルーン）の外表面の少なくとも一部に薬剤コート層が形成される。またステントの場合、拡張部の外表面の少なくとも一部に薬剤コート層が形成される。
　医療機器の拡張部の材質は、ある程度の柔軟性と血管や組織等に到達した時拡張されてその表面に有する薬剤コート層から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、薬剤コート層が設けられる拡張部の表面は樹脂で構成されている。拡張部の表面を構成する樹脂としては、特に限定されないが、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω－アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ－フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテルまたは脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、本発明に係る医療機器の基材として用いることができる。上記ポリアミド類は、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。
　また、医療機器の拡張部の他の部分には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－プロピレン共重合体等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、エチレン－酢酸ビニル共重合体、架橋型エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン等の熱可塑性樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。
４．薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法
　本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、当該医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出するステップを備える。より詳細には、本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、当該医療機器を管腔内に送達するステップと、前記管腔内で前記医療機器を径方向に拡張させるステップと、前記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップとを備えることが好ましい。
　上記本発明の薬剤溶出性の医療機器を管腔内に送達するステップは、従来公知のバルーンやステントと同様に行うことができる。例えば、本発明の薬剤溶出性のバルーンまたはステントを冠動脈の狭窄部に送達する場合には、患者の手首または太股の動脈から筒状になっているガイディングカテーテルを心臓冠動脈の入口部まで挿入し、ガイディングカテーテルの中にガイドワイヤーを挿入し、バルーンカテーテルをガイドワイヤーに沿って挿入することで、バルーンまたはステントを狭窄部に送達することができる。
　本発明の薬剤溶出性の医療機器を管腔内で径方向に拡張させるステップは、従来公知のバルーンやステントと同様に行うことができる。
　本発明の薬剤溶出性の医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップは、管腔内で拡張させた医療機器を、薬剤溶出バルーンを拡張したまま数十秒間～数分間保持したり、薬剤溶出ステントを留置したりすることによって行うことができる。これにより、管腔が拡張され、薬剤コート層の薬剤が管腔組織に作用する。
　本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、例えば、血管狭窄症の治療に適用することができ、薬剤としてパクリタキセル等の抗がん剤や免疫抑制剤など細胞増殖を抑える薬剤を利用することで、再狭窄を防止することができる。
　本発明のコーティング組成物が含有するアルカノイル化ヒアルロン酸またはその塩は、血栓形成の誘導を起こさないなど生体適合性が高く、すみやかに生分解されるため、安全性の面でも好ましい薬剤溶出性の医療機器を提供することができる。
　以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［薬剤溶出バルーンの作製または準備］
〈実施例１〉
（１）コーティング溶液１の調製
　１－１）アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量＝１００,０００、アセチル基置換度＝２．６～３．８個／ユニット、ＣＡＳ　Ｎｏ．２８７３９０－１２－９）５ｍｇを量りとり、無水エタノール０．８ｍＬおよびＲＯ水０．２ｍＬからなる無水エタノール／水混合液に加え、溶解して、０．５％　アセチル化ヒアルロン酸溶液を調製した。
　１－２）パクリタキセル（ＣＡＳ　Ｎｏ．３３０６９－６２－４）８０ｍｇを量りとり、無水エタノール１ｍＬおよびアセトン１ｍＬからなる無水エタノール／アセトン混合溶液に加え、溶解して、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製した。
　１－３）０．５％　アセチル化ヒアルロン酸溶液１００μＬに、４０ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液１００μＬを加えて混合し、コーティング溶液１を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロンエラストマー）を用意した。拡張したバルーンに、パクリタキセル量が約２μｇ／ｍｍ２となるように、調製したコーティング溶液１をピペットでコートし、バルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例２〉
（１）コーティング溶液２の調製
　実施例１のコーティング溶液１と同様にして、コーティング溶液２を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるようにして、調製したコーティング溶液２を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例３〉
（１）コーティング溶液３の調製
　１－１）ブチリル化ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量＝１００，０００、ブチリル基置換度＝０．９個／ユニット）５ｍｇを量りとり、無水エタノール０．８ｍＬおよびＲＯ水０．２ｍＬからなる無水エタノール／水混合液に加え、混合して、０．５％ブチリル化ヒアルロン酸溶液を調製した。
　１－２）実施例１と同様にして、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製した。
　１－３）０．５％　ブチリル化ヒアルロン酸溶液１００μＬに、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液１００μＬを加えて混合し、コーティング溶液３を調製した。
　なお、上記ブチリル化ヒアルロン酸は、以下に記載するとおり、特許第４３２３１４８号公報に記載の方法により合成した。
　ヒアルロン酸ナトリウム（キッコーマンバイオケミファ製、ＦＣＨ－１２０）０．７２ｇを純水７５ｍＬに溶解するとともに、ジステアリルジメチルアンモニウムクロライド１．０ｇを２００ｍＬの純水に懸濁させた。両液を４５℃に加温後攪拌しながら混合し、５分間攪拌を続けた。生成した錯体をろ取し、減圧化乾燥しヒアルロン酸とジステアリルジメチルアンモニウムクロライド錯体を得た。次いで、得られたヒアルロン酸とジステアリルジメチルアンモニウムクロライド錯体０．６８ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、ｎ－ブチリルクロライド０．３０ｇ、ピリジン０．２５ｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸ナトリウム飽和エタノール溶液９０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ取し、減圧下乾燥させ、ブチリル化ヒアルロン酸を得た。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　調製したコーティング溶液３を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例４〉
（１）コーティング溶液４の調製
　１－１）実施例１と同様にして、０．５％　アセチル化ヒアルロン酸溶液を調製した。
　１－２）実施例１と同様にして、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製した。
　１－３）グリセリン（ＣＡＳ　Ｎｏ．５６－８１－５）１００μＬと、無水エタノール１００μＬとを混合し、５０％　グリセリン溶液を調製した。
　１－４）５０％　グリセリン溶液２０μＬと、０．５％　アセチル化ヒアルロン酸溶液８０μＬと、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液１００μＬとを混合し、コーティング溶液４を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　調製したコーティング溶液４を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例５〉
（１）コーティング溶液５の調製
　１－１）アセチル化ヒアルロン酸（平均分子量＝５，０００、アセチル基置換度＝０．３個／ユニット）５ｍｇを量りとり、無水エタノール０．８ｍＬおよびＲＯ水０．２ｍＬからなる無水エタノール／水混合液に加え、溶解して、０．５％　アセチル化ヒアルロン酸溶液（Ｍｗ５０００）を調製した。
　１－２）実施例１と同様にして、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製した。
　１－３）０．５％　アセチル化ヒアルロン酸溶液１００μＬと、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液１００μＬとを混合し、コーティング溶液５を調製した。
　上記アセチル化ヒアルロン酸（平均分子量＝５，０００、アセチル基置換度＝０．３個／ユニット）は、以下に記載するとおり、特許第３１４２４１５号公報に記載の方法により合成した。
　ヒアルロン酸（キッコーマンバイオケミファ製、マイクロヒアルロン酸ＦＣＨ）１ｇを酢酸４０ｍＬに攪拌しながら加え、続いて、１０ｍＬの無水トリフルオロ酢酸を加え室温で３時間攪拌した。次にピリジン１００ｍＬを、水５０ｍＬを加え、反応溶液をアセトン１００ｍＬにゆっくり加え生じた結晶をろ取し、減圧下乾燥させ、アセチル化ヒアルロン酸（平均分子量＝５，０００、アセチル基置換度＝０．３個／ユニット）を得た。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　調製したコーティング溶液５を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例６〉
（１）コーティング溶液６の調製
　１－１）アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量＝１００,０００、アセチル基置換度＝２．６～３．８個／ユニット、ＣＡＳ　Ｎｏ．２８７３９０－１２－９）１０ｍｇを量りとり、無水エタノール０．２ｍＬおよびＲＯ水０．８ｍＬからなる無水エタノール／水混合液に加え、溶解して、１％　アセチル化ヒアルロン酸溶液を調製した。
　１－２）パクリタキセル（ＣＡＳ　Ｎｏ．３３０６９－６２－４）１６８ｍｇを量りとり、無水エタノール１ｍＬおよびアセトン１ｍＬからなる無水エタノール／アセトン混合溶液に加え、溶解して、５６ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製した。
　１－３）１％　アセチル化ヒアルロン酸溶液２５μＬに、５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液１８０μＬを加えて混合し、コーティング溶液６を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるようにして、調製したコーティング溶液６を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例７〉
（１）コーティング溶液７の調製
　実施例６のコーティング溶液６と同様にして、コーティング溶液７を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　拡張時サイズが直径２．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロンエラストマー）を用意した。拡張したバルーンにパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、調製したコーティング溶液７をピペットでコートし、バルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈比較例Ｃ１〉
（１）コーティング溶液８の調製
　１－１）ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量＝１,０００,０００、ＣＡＳ　Ｎｏ．９０６７－３２－７）５ｍｇを量りとり、ＲＯ水１ｍＬに加え、溶解して、０．５％　ヒアルロン酸水溶液を調製した。
　１－２）実施例１と同様にして、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製した。
　１－３）０．５％　ヒアルロン酸水溶液４０μＬに、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液１００μＬを加えて混合し、コーティング溶液８を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　調製したコーティング溶液８を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈比較例Ｃ２〉
（１）コーティング溶液９の調製
　１－１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＣＡＳ　Ｎｏ．　９００４－６５－３）１０ｍｇを量りとり、無水エタノール０．５ｍＬおよびＲＯ水０．５ｍＬからなる無水エタノール／水混合液に加え、溶解して、１％　ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を調製した。
　１－２）実施例１と同様にして、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製した。
　１－３）１％　ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００μＬに、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液１００μＬを加えて混合し、コーティング溶液９を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるようにして、調製したコーティング溶液９を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈比較例Ｃ３〉
（１）コーティング溶液１０の調製
　１－１）ポリビニルアルコール（ＣＡＳ　Ｎｏ．９００２－８９－５）５ｍｇを量りとり、無水エタノール１．２５ｍＬおよびＲＯ水１．２５ｍＬからなる無水エタノール／水混合液に加え、溶解して、０．２％　ポリビニルアルコール溶液を調製した。
　１－２）実施例１と同様にして、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製した。
　１－３）０．２％　ポリビニルアルコール溶液１００μＬに、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液１００μＬを加えて混合し、コーティング溶液１０を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるようにして、調製したコーティング溶液１０を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈比較例Ｃ４〉
（１）コーティング溶液１１の調製
　１－１）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル溶液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ、樋口商会）２００μＬに、無水エタノール１８００μＬを加えて１０％　ＥＡ／ＭＭＡ溶液を調製した。
　１－２）実施例１と同様にして、４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製した。
　１－３）１０％　ＥＡ／ＭＭＡ溶液２０μＬに４０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液２００μＬを添加して混合し、コーティング溶液１１を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるようにして、調製したコーティング溶液１１を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈比較例Ｃ５〉
（１）コーティング溶液１２の調製
　パクリタキセル（ＣＡＳ　Ｎｏ．３３０６９－６２－４）４０ｍｇを量りとり、無水エタノール１ｍＬおよびアセトン１ｍＬからなる無水エタノール／アセトン混合溶液に加え、溶解して、２０ｍｇ／ｍＬ　パクリタキセル溶液を調製し、コーティング溶液１２とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるようにして、調製したコーティング溶液１２を用いて、実施例１と同様にして、バルーンにパクリタキセルをコートし、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈比較例Ｃ６〉
　市販品のバルーンカテーテルであるＩＮ．ＰＡＣＴ（Ｉｎｖａｔｅｃ社製）を準備した。
［バルーンにコートされたパクリタキセル量の測定］
　実施例１～７および比較例Ｃ１～Ｃ５の薬剤溶出バルーンについて、バルーンにコートされたパクリタキセル量を測定した。
１．方法
　調製した薬剤溶出バルーンをメタノール溶液に浸し、その後、１０分間、振とう機を用いて振とうし、バルーンにコートされたパクリタキセルを抽出した。パクリタキセルを抽出したメタノール溶液の２２７ｎｍでの吸光度を、紫外可視吸光光度計を用いて高速液体クロマトグラフィーにて測定し、バルーンあたりのパクリタキセル量（［μｇ／ｂａｌｌｏｏｎ］）を求めた。さらに、求めたパクリタキセル量と、バルーン表面積とから、バルーンの単位面積あたりのパクリタキセル量（［μｇ／ｍｍ２］）を算出した。
２．結果
　表１に示す結果を得た。表１中、実施例／比較例の列の１～７は実施例であり、Ｃ１～Ｃ５は比較例である。また、表１中、「バルーン表面積」はバルーンの拡張時表面積（単位：ｍｍ２）を、「バルーン上のＰＴＸ量」の「バルーンあたり」はバルーン１個あたりのパクリタキセル量（単位：μｇ／バルーン）を、「バルーン上のＰＴＸ量」の「単位面積あたり」はバルーンの表面積１ｍｍ２あたりのパクリタキセル量（単位：μｇ／ｍｍ２）を、それぞれ表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例１～７および比較例Ｃ１～Ｃ５において、バルーンにコートされたパクリタキセル量は、約２μｇ／ｍｍ２（実施例１および３～５、ならびに比較例Ｃ１）または約３μｇ／ｍｍ２（実施例２、６および７、ならびに比較例Ｃ２～Ｃ５）であり、目標とするパクリタキセル量をバルーン表面にコートすることができた。
［模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価］
　実施例１～６および比較例Ｃ１～Ｃ５の薬剤溶出バルーンについて、病変患部に送達する過程でどれだけ薬剤コート層が脱落するかを評価するために、模倣血管を用いてデリバリー操作を行い、デリバリー後のバルーン上に残存するパクリタキセルを定量することで薬剤コート層耐性試験を行った。
１．方法
（１）９０度の角度がついている中空の模倣血管１を準備し、その中にガイディングカテーテル２（外径：５Ｆｒ）を通した（図１を参照）。
（２）ガイディングカテーテル２の内部を３７℃で加温したＰＢＳで満たした。
（３）作製した薬剤溶出バルーンを、ラッピング機で折りたたんだ。
（４）ラッピング後のバルーンカテーテル３を、ＰＢＳで満たしたガイディングカテーテル内に挿入し、ガイディングカテーテルの出口に向かって１分間にわたりバルーン４のデリバリー操作を行った。
（５）ガイディングカテーテル内をデリバリー後のバルーンを回収し、液体クロマトグラフによってバルーン上に残存したパクリタキセル量（残存ＰＴＸ量）を定量した。さらに、薬剤溶出バルーンにコートされたパクリタキセル量（搭載ＰＴＸ量）と残存ＰＴＸ量とから、バルーン上のパクリタキセルの残存率（ＰＴＸ残存率）を算出した。
２．結果
　表２に示す結果を得た。表２中、実施例／比較例の列の１、３～６は実施例であり、Ｃ１～Ｃ５は比較例である。また、表２中、「搭載ＰＴＸ量」は薬剤溶出バルーン１個当たりにコートされたパクリタキセル量（単位：μｇ／バルーン）を、「バルーン上残存ＰＴＸ量」はデリバリー操作後のバルーン１個あたりに残存したパクリタキセル量（単位：μｇ／バルーン）を、「バルーン上ＰＴＸ残存率」はデリバリー操作後にバルーン上に残存していたパクリタキセルの割合（単位：質量％）を、それぞれ表す。
　また、図２に、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価における、実施例１、３～６および比較例Ｃ１～Ｃ５の薬剤溶出バルーンのデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率を表すグラフを示す。図２において、横軸は実施例または比較例を表し、数字１、３～６は、それぞれ、実施例１、３～６を意味し、アルファベット付き数字Ｃ１～Ｃ５は、それぞれ、比較例Ｃ１～Ｃ５を意味する。また、縦軸はデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率（単位：質量％）を表す。“ｍａｓｓ　％”は「質量％」の意味である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　本評価系において、デリバリー操作後のバルーン残存薬剤量が６０質量％以上である場合、デリバリー操作における薬剤保持能が良好であり、多くの薬剤を病変患部に送達することができる。一方、６０質量％を下回ると、デリバリー操作で剥がれる薬剤量が多いため、安全面でも好ましくなく、また病変患部へ送達できる薬剤量が少ないので組織移行性も期待できない。したがって、本評価系では、デリバリー操作後にバルーンに残存するパクリタキセル量が６０質量％以上であると送達過程において良好な薬剤保持能があると判断できる。
　実施例１および３～６で作製した薬剤溶出バルーンのデリバリー操作後のバルーンに残存したパクリタキセル量は、搭載量に対して６０質量％以上であった。これに対して、比較例Ｃ１で作製した薬剤溶出バルーンのパクリタキセル残存量は４０質量％であり、６０質量％を下回った。このことから、ヒアルロン酸（比較例Ｃ１）では、送達過程における薬剤の脱落が大きいことが明らかとなった。
　これと比較して、実施例１のアセチル化ヒアルロン酸では、送達過程における薬剤の脱落を抑制できることが明らかとなった。また、実施例４のアセチル化ヒアルロン酸にグリセリンを加えた場合も薬剤の脱落を抑制でき、かつ、より均一に薬剤コート層をコーティングできることが明らかとなった。実施例３のブチリル化ヒアルロン酸でもアセチル化ヒアルロン酸と同様に薬剤の脱落を抑制できた。さらに実施例５の分子量の小さいアセチル化ヒアルロン酸（Ｍｗ５０００）を用いた場合も薬剤の脱落を抑制できた。おそらく、アセチル基やブチリル基の疎水部とパクリタキセルとの相互作用、および疎水性表面であるバルーンとの相互作用が高まるためだと考えられる。
　また、比較例Ｃ２および比較例Ｃ３の薬剤溶出バルーンは、デリバリー操作で脱落するパクリタキセル量が多く、病変患部に効果的に薬剤を送達することが難しいことが示唆された。
　一方、比較例Ｃ４の薬剤溶出バルーンのパクリタキセル残存率は８０％であり、非常に高かった。これは、コート層に用いたポリマー（アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル）は疎水性が非常に高いため、ポリマーとパクリタキセルの疎水性相互作用および、これらと、疎水性のバルーン表面との相互作用が強く、薬剤が剥がれにくいと考えられる。一方で、ポリマーとパクリタキセルとの相互作用およびこれらとバルーンとの相互作用が強すぎると、病変患部で迅速に薬剤を溶出しない可能性がある。
［ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価］
　実施例２および７、ならびに比較例Ｃ４およびＣ６の薬剤溶出バルーンについて、以下の手順により、ウサギ腸骨動脈におけるバルーン拡張１時間後の血管へのパクリタキセル組織移行性を評価した。
１．方法
（１）ウサギにガイドワイヤーをＸ線透視下で右腸骨動脈または左腸骨動脈まで挿入した。次いで、薬剤溶出バルーン（実施例２、ならびに比較例Ｃ４およびＣ６、拡張時サイズ直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）；実施例７、拡張時サイズ直径２．０×長さ２０ｍｍ（拡張部））を、ガイドワイヤーに沿わせて、該腸骨動脈まで移行させた。
（２）７ａｔｍで１分間バルーンを拡張させた。その後、直ちに、バルーンを抜去した。
（３）バルーン拡張６０分後に、血管（分枝より約３．５ｃｍの範囲）を採取した。
（４）採取した血管にメタノールを添加し、ホモジネイトして、組織ホモジネイトとした。
（５）組織ホモジネイトを、高速液体クロマトグラフを用いて分析し、組織中パクリタキセル量（組織１ｇあたりのパクリタキセル量）を定量した。さらに、薬剤溶出バルーンにコートされたパクリタキセル量と、バルーン上に残存したパクリタキセル量とから、バルーン上のパクリタキセルの残存率（バルーン上ＰＴＸ残存率）を算出した。
２．結果
（１）実施例２、ならびに比較例Ｃ４およびＣ６について
　表３に示す結果を得た。表３中、実施例／比較例の列の２は実施例であり、Ｃ４およびＣ６は比較例である。また、表３中、「組織中ＰＴＸ量」は血管組織１ｇ中に含まれるパクリタキセル量（単位：μｇ／ｇ組織）を、「組織へのＰＴＸ移行率」はバルーン上から血管組織中に移行したパクリタキセルの割合（単位：質量％）を、「バルーン上ＰＴＸ残存率」はバルーン上に残存したパクリタキセルの割合（単位：質量％）を、それぞれ表す。
　また、図３に、ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価における、実施例２ならびに比較例Ｃ４およびＣ６の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフを示す。図３において、横軸は実施例または比較例を表し、数字２は実施例２を意味し、アルファベット付き数字Ｃ４、Ｃ６は、それぞれ、比較例Ｃ４、Ｃ６を意味する。また、縦軸は血管組織１ｇ中に含まれるパクリタキセル量（単位：μｇ／ｇ組織）を表す。“μｇ／ｇ　ｔｉｓｓｕｅ”は「μｇ／ｇ組織」の意味である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　実施例２の薬剤溶出バルーンについて、血管内拡張の６０分後に回収された組織中ＰＴＸ量は、組織１ｇあたり５８７．０μｇであり、処置後のバルーンに残存したＰＴＸは３．１質量％であった。
　比較例Ｃ４の薬剤溶出バルーンについて、血管内拡張の６０分後に回収された組織中ＰＴＸ量は、組織１ｇあたり６９．８μｇであり、ＰＴＸ搭載量の０．５質量％に相当し、処置後のバルーンに残存したＰＴＸは２７．８質量％であった。
　比較例Ｃ６の市販品の薬剤溶出バルーンカテーテル（ＩＮ．ＰＡＣＴ）について、血管内拡張の６０分後に回収された組織中ＰＴＸ量は、組織１ｇあたり３９８．２μｇであり、ＰＴＸ搭載量の１．７質量％に相当し（ＩＮ．ＰＡＣＴの薬剤コート量（実測値）：７７７μｇ）、処置後のバルーンに残存したＰＴＸは２０．４質量％であった。
（２）実施例７について
　表４に示す結果を得た。表４中、実施例の列の７は実施例である。また、表４中、「組織中ＰＴＸ量」は血管組織１ｇ中に含まれるパクリタキセル量（単位：μｇ／ｇ組織）を、「バルーン上ＰＴＸ残存率」はバルーン上に残存したパクリタキセルの割合（単位：質量％）を、それぞれ表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　実施例７の薬剤溶出バルーンについて、血管内拡張の６０分後に回収された組織中薬剤量が５６．３μｇ／ｇ　ｔｉｓｓｕｅであり、組織への移行を確認できた。また、処置後のバルーンに残存した薬剤は１４．０　ｍａｓｓ　％であった。
（３）まとめ
　以上の結果から、アセチル化ヒアルロン酸とパクリタキセルを含む薬剤コーティング層は、薬剤を組織に移行できることを確認できた。
　本発明のコーティング組成物でコートした医療機器、例えば、バルーンカテーテルなど、を用いると、病変患部に送達する過程での薬剤の脱落を防ぐことができる一方、病変患部における医療機器からの迅速な薬剤放出を促し、薬剤の組織移行性を高めることが期待される。
　１　模倣血管
　２　ガイディングカテーテル
　３　バルーンカテーテル
　４　バルーン

Claims (13)

  1. 　水不溶性薬剤と、ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物。
  2. 　前記アルカノイル基が下記式で表される、請求項１に記載のコーティング組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ０は、炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはフェニル基である。］
  3. 　前記アルカノイル基がアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基およびブチリル基からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１または２に記載のコーティング組成物。
  4. 　前記ヒドロキシ基の水素原子の前記アルカノイル基による置換数が、前記ヒアルロン酸の１ユニットあたり、平均０．０１～４個である、請求項１～３のいずれかに記載のコーティング組成物。
  5. 　前記ヒアルロン酸のヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの平均分子量が５×１０３～２×１０５である、請求項１～４のいずれかに記載のコーティング組成物。
  6. 　さらに低級アルコールを含有する、請求項１～５のいずれかに記載のコーティング組成物。
  7. 　前記低級アルコールがグリセリンである、請求項６に記載のコーティング組成物。
  8. 　前記水不溶性薬剤が、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１～７のいずれかに記載のコーティング組成物。
  9. 　前記医療機器が管腔内で径方向に拡張可能な医療機器である、請求項１～８のいずれかに記載のコーティング組成物。
  10. 　前記管腔内で径方向に拡張可能な医療機器がバルーンカテーテルまたはステントである、請求項９に記載のコーティング組成物。
  11. 　請求項１～１０のいずれかに記載のコーティング組成物により医療機器の表面の少なくとも一部に形成される薬剤コート層。
  12. 　請求項１～１０のいずれかに記載のコーティング組成物で外面がコートされた薬剤溶出性の医療機器。
  13. 　請求項１２に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、
    　前記管腔内で前記医療機器を径方向に拡張させるステップと、
    　前記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップと
    を備える治療方法。
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