JP2002519481A - ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法 - Google Patents
ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）の繰り返し単位を少なくとも１つ含む、ヒアルロン酸アミドまたはそれらの誘導体に関する。
【化３】
［式中、Ｒは、ＮＲ6Ｒ7、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のアルコール基、ＯＨ、Ｏ−、ヒアルロン酸のアルコール基、脱アシル化ヒアルロン酸のアミノ基である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−ＣＯ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＹ（Ｙは負電荷またはＨである）である。Ｒ5は、−ＣＯ−ＣＨ3、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒアルロン酸のアシル基である。Ｒ6は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。Ｒ7は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。但し、ＲまたはＲ5の少なくとも１つはアミド基を形成する。］
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、医薬製剤、医用生体材料の製造のため、および医用生体材料物質の
コーティングのためのヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれら
の製造法に関する。
コーティングのためのヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれら
の製造法に関する。
【０００２】 （背景技術） ヒアルロン酸は、Ｄ−グルクロン酸およびＮ−アセチル−グリコサミンの改変
残基を含むヘテロ多糖類である。それは直鎖のポリマーであって、その分子量は
そのものを得る供給源およびそのものを得るのに使用する方法によって、５０,
０００〜１３,０００,０００ダルトンの間で変わる。それは本来、細胞周囲のゲ
ル中に、１主成分として表わされる脊椎動物の結合組織の基礎物質中に、関節の
滑液中に、硝体中に、ヒト臍帯組織中に、および雄鶏の鶏冠中に存在する。
残基を含むヘテロ多糖類である。それは直鎖のポリマーであって、その分子量は
そのものを得る供給源およびそのものを得るのに使用する方法によって、５０,
０００〜１３,０００,０００ダルトンの間で変わる。それは本来、細胞周囲のゲ
ル中に、１主成分として表わされる脊椎動物の結合組織の基礎物質中に、関節の
滑液中に、硝体中に、ヒト臍帯組織中に、および雄鶏の鶏冠中に存在する。
【０００３】 最近、薬理学的性質を有する化合物を得るために、または内科、外科および組
織工学の様々な分野で使用するための様々な形態の生物分解性で且つ生物学的適
合性である医用生体材料を製造可能な化合物を得るために、多くの種類のヒアル
ロン酸誘導体が合成されている。
織工学の様々な分野で使用するための様々な形態の生物分解性で且つ生物学的適
合性である医用生体材料を製造可能な化合物を得るために、多くの種類のヒアル
ロン酸誘導体が合成されている。
【０００４】 当該分野の現状で報告されているアミド誘導体として、ヒアルロン酸のカルボ
キシル、求核体（例えば、アミン性化合物）と活性化剤（米国特許第５,７６０,
２００号、米国特許第４,９３７,２７０号）との間の反応から誘導される混合物
で構成された水に不溶な組成物が知られている。それらの混合物は主に外科手術
後の癒着を予防するのに使用される。
キシル、求核体（例えば、アミン性化合物）と活性化剤（米国特許第５,７６０,
２００号、米国特許第４,９３７,２７０号）との間の反応から誘導される混合物
で構成された水に不溶な組成物が知られている。それらの混合物は主に外科手術
後の癒着を予防するのに使用される。
【０００５】 米国特許第５,７３３,８９１号では、ヒアルロン酸のカルボキシル基と塩基性
抗腫瘍剤との反応によって得られるヒアルロン酸のアミド誘導体を含有する医薬
組成物を記載する。これらの化合物の目的は、患部組織における活性原理の作用
に焦点を当てることであって、そして健康な組織に及ぼすいずれの有害な影響を
制限することである。
抗腫瘍剤との反応によって得られるヒアルロン酸のアミド誘導体を含有する医薬
組成物を記載する。これらの化合物の目的は、患部組織における活性原理の作用
に焦点を当てることであって、そして健康な組織に及ぼすいずれの有害な影響を
制限することである。
【０００６】 その上、アミド結合の形成の際に架橋として働く多価化合物と結合した感光性
化合物とグリコサミノグリカン（例えば、ヒアルロン酸）とのアミドが知られて
いる（米国特許第５,４６２,９７６号）。
化合物とグリコサミノグリカン（例えば、ヒアルロン酸）とのアミドが知られて
いる（米国特許第５,４６２,９７６号）。
【０００７】 最後に、ヒアルロン酸の活性エステルとアミンとの反応による不溶性アミドの
製造法が知られている（ＷＯ９５／２４４２９号）。
製造法が知られている（ＷＯ９５／２４４２９号）。
【０００８】 本発明の目的は、脱アセチル化反応から生じるカルボキシル基またはアミノ基
と、それぞれ脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリ
ック系列のアミンまたは酸との反応によって、且つスペーサー鎖を使用せずに得
られる、単離且つ確認されたヒアルロン酸のアミドまたはそれらの誘導体を提供
することである。
と、それぞれ脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリ
ック系列のアミンまたは酸との反応によって、且つスペーサー鎖を使用せずに得
られる、単離且つ確認されたヒアルロン酸のアミドまたはそれらの誘導体を提供
することである。
【０００９】 該化合物は、酸、アミン、アミド結合のパーセンテージまたはアミドを製造す
るのに使用したヒアルロン酸誘導体に応じて、水溶性であったり、または不溶性
であったりする。
るのに使用したヒアルロン酸誘導体に応じて、水溶性であったり、または不溶性
であったりする。
【００１０】 従って、本発明の記載の生成物は、それらの水への溶解度、粘性およびアミド
結合の安定性に従って多数の用途に適当である。
結合の安定性に従って多数の用途に適当である。
【００１１】 実際、該化合物は医薬組成物および医用生体材料の両方を製造するのに使用で
きる。その上、それらはアミンとの反応だけではなく、薬理学的に活性な酸との
反応によっても生成可能であるという利点を有する。
きる。その上、それらはアミンとの反応だけではなく、薬理学的に活性な酸との
反応によっても生成可能であるという利点を有する。
【００１２】 （詳細な説明） 本発明は、医薬製剤、医用生体材料の製造のため、および医用生体材料物質の
コーティングのためのヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれら
の製造法に関する。
コーティングのためのヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれら
の製造法に関する。
【００１３】 本発明に記載のアミドは、ポリマーの繰り返し単位を示す、以下の一般式によ
って表わすことができる。
って表わすことができる。
【化２】 ［式中、 Ｒは、ＮＲ6Ｒ7、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘ
テロサイクリック系列のアルコール基、ＯＨ、Ｏ−、ヒアルロン酸のアルコール
基、脱アシル化ヒアルロン酸のアミノ基である。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−
ＣＯ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＹ（Ｙは負電荷またはＨである）である。 Ｒ5は、−ＣＯ−ＣＨ3、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒ
アルロン酸のアシル基である。 Ｒ6は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 Ｒ7は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 但し、ＲまたはＲ5の少なくとも１つはアミド基を形成する。］
テロサイクリック系列のアルコール基、ＯＨ、Ｏ−、ヒアルロン酸のアルコール
基、脱アシル化ヒアルロン酸のアミノ基である。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−
ＣＯ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＹ（Ｙは負電荷またはＨである）である。 Ｒ5は、−ＣＯ−ＣＨ3、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒ
アルロン酸のアシル基である。 Ｒ6は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 Ｒ7は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 但し、ＲまたはＲ5の少なくとも１つはアミド基を形成する。］
【００１４】 従って、これらはアミンとヒアルロン酸もしくはそれらの誘導体の遊離のカル
ボキシル基との反応によって、または酸とヒアルロン酸もしくはそれらの誘導体
の脱アシル化したアミノ基との反応によって得られるアミドである。
ボキシル基との反応によって、または酸とヒアルロン酸もしくはそれらの誘導体
の脱アシル化したアミノ基との反応によって得られるアミドである。
【００１５】 本発明に記載のアミドを製造するのに使用可能なヒアルロン酸誘導体は、以下
のものが好ましい： 一部または全てのカルボキシ官能基が、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のアルコールでエステル化された、ヒアル
ロン酸エステル（ＥＰ ０２１６４５３ Ｂ１）； 一部または全てのカルボキシ官能基が同じ多糖類の鎖または他の鎖のアルコー
ル性官能基でエステル化された、ヒアルロン酸の自己架橋エステル（ＥＰ ０３
４１７４５ Ｂ１）； 一部または全てのカルボキシル基が、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シク
ロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列の多価アルコールでエステル化され、スペー
サー鎖によって架橋を形成する、ヒアルロン酸の架橋化合物（ＥＰ ０２６５１
１６ Ｂ１）； ヒアルロン酸またはヒアルロン酸の部分もしくは完全エステルと、コハク酸と
のヘミエステルまたはコハク酸とのヘミエステルの重金属塩（ＷＯ ９６／３５
７２０７号）； Ｏ−硫酸化誘導体（ＷＯ ９５／２５７５１号）またはＮ−硫酸化誘導体（Ｐ
ＣＴ／ＥＰ９８／０１９７３号）。
のものが好ましい： 一部または全てのカルボキシ官能基が、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のアルコールでエステル化された、ヒアル
ロン酸エステル（ＥＰ ０２１６４５３ Ｂ１）； 一部または全てのカルボキシ官能基が同じ多糖類の鎖または他の鎖のアルコー
ル性官能基でエステル化された、ヒアルロン酸の自己架橋エステル（ＥＰ ０３
４１７４５ Ｂ１）； 一部または全てのカルボキシル基が、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シク
ロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列の多価アルコールでエステル化され、スペー
サー鎖によって架橋を形成する、ヒアルロン酸の架橋化合物（ＥＰ ０２６５１
１６ Ｂ１）； ヒアルロン酸またはヒアルロン酸の部分もしくは完全エステルと、コハク酸と
のヘミエステルまたはコハク酸とのヘミエステルの重金属塩（ＷＯ ９６／３５
７２０７号）； Ｏ−硫酸化誘導体（ＷＯ ９５／２５７５１号）またはＮ−硫酸化誘導体（Ｐ
ＣＴ／ＥＰ９８／０１９７３号）。
【００１６】 特に関心が持たれる、ヒアルロン酸またはそれらの誘導体のカルボキシル基で
のアミンとの反応によって得られるアミドは、水溶性の化合物である。
のアミンとの反応によって得られるアミドは、水溶性の化合物である。
【００１７】 アミドは、式−ＣＯＮ＝の基を意味する。
【００１８】 脂肪族とは、非環式であるか、鎖式を意味するか、または分枝である炭素化合
物（例えば、アルカン、アルケンまたはアルキン）を意味する。脂肪族分子の例
は、Ｃ1〜Ｃ20非環状炭化水素およびそれらの異性体（例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、
１,２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメ
チルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,３−ジメチ
ルブチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,
１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペ
ンタデシル、ヘキサデシル、セチル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル
、ステアリルなど）を含むが、これらに限定されない。
物（例えば、アルカン、アルケンまたはアルキン）を意味する。脂肪族分子の例
は、Ｃ1〜Ｃ20非環状炭化水素およびそれらの異性体（例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、
１,２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメ
チルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,３−ジメチ
ルブチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,
１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペ
ンタデシル、ヘキサデシル、セチル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル
、ステアリルなど）を含むが、これらに限定されない。
【００１９】 芳香族とは、１つまたはそれより多い不飽和環を有するアリール分子を意味し
、各環は通常では５〜８員環を、好ましくは５〜６員環を有する。芳香族分子の
例は、ベンジル、トルイル、ナフタリル、アントラセニル、フェナントリル、フ
ルオレニル、コロネニル、トリフェニレニル、フルオランテニル、ベンゾフルオ
ランテニル、ベンゾピレニルおよびピレニルを含むが、これらに限定されない。
、各環は通常では５〜８員環を、好ましくは５〜６員環を有する。芳香族分子の
例は、ベンジル、トルイル、ナフタリル、アントラセニル、フェナントリル、フ
ルオレニル、コロネニル、トリフェニレニル、フルオランテニル、ベンゾフルオ
ランテニル、ベンゾピレニルおよびピレニルを含むが、これらに限定されない。
【００２０】 シクロ脂肪族とは炭素環構造に関係し、これは通常では３〜８員環を、好まし
くは５〜６員環を有するが、共鳴構造を含まない。シクロ脂肪族基の例は、シク
ロアルカンおよびシクロオレフィン（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘ
キセニル（テトラヒドロベンゼニル）、シクロヘキシリデニルおよびシクロオク
タジエニル）を含むが、これらに限定されない。
くは５〜６員環を有するが、共鳴構造を含まない。シクロ脂肪族基の例は、シク
ロアルカンおよびシクロオレフィン（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘ
キセニル（テトラヒドロベンゼニル）、シクロヘキシリデニルおよびシクロオク
タジエニル）を含むが、これらに限定されない。
【００２１】 ヘテロサイクリック系列は環内の非類似の原子に関係する。ヘテロサイクリッ
ク基は通常では３〜８員を、好ましくは５〜６員環を有するヘテロアリール基で
あるか、または少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎなど）を含む
縮合環であって、チエニル、フラニル、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル
、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチエニル、イソベンゾ
フラニル、クロメニル、インドリンジニル、イソインドリル、インドリル、プリ
ニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キナゾリル、カ
ルバゾリル、アクリジニルおよびフェナントリジニルを含むが、これらに限定さ
れない。
ク基は通常では３〜８員を、好ましくは５〜６員環を有するヘテロアリール基で
あるか、または少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎなど）を含む
縮合環であって、チエニル、フラニル、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル
、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチエニル、イソベンゾ
フラニル、クロメニル、インドリンジニル、イソインドリル、インドリル、プリ
ニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キナゾリル、カ
ルバゾリル、アクリジニルおよびフェナントリジニルを含むが、これらに限定さ
れない。
【００２２】 アリールアルキル基は、上記に定義する芳香族および脂肪族の両方の置換基を
有する基である。アリールアルキル基の例は、エチルベンゼニル、イソブチルベ
ンゼンニル（ｉｓｏｂｕｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅｙｌ）、ベンジル、エチルベンジ
ル、プロピルベンジル、イソプロピルベンジル、ブチルベンジル、イソブチルベ
ンジル、シクロヘキシルベンジル、スチレニルおよびビフェニルを含むが、これ
らに限定されない。
有する基である。アリールアルキル基の例は、エチルベンゼニル、イソブチルベ
ンゼンニル（ｉｓｏｂｕｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅｙｌ）、ベンジル、エチルベンジ
ル、プロピルベンジル、イソプロピルベンジル、ブチルベンジル、イソブチルベ
ンジル、シクロヘキシルベンジル、スチレニルおよびビフェニルを含むが、これ
らに限定されない。
【００２３】 アシル基は、ヒドロキシ基の除去によって有機酸から誘導される有機基である
。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｙ
ｌ）、ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、アロイル（例えば、ベ
ンゼンスルホニル、ベンゾイル、トルオイルおよびナフトイル）、ジアシル基（
例えば、オキサリルおよびコハク酸無水物）およびヘテロアロイル（例えば、フ
ロイル、ニコチノイル（ｎｉｃｏｔｎｏｙｌ）、イソニコチノイル）などを含む
が、これらに限定されない。
。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｙ
ｌ）、ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、アロイル（例えば、ベ
ンゼンスルホニル、ベンゾイル、トルオイルおよびナフトイル）、ジアシル基（
例えば、オキサリルおよびコハク酸無水物）およびヘテロアロイル（例えば、フ
ロイル、ニコチノイル（ｎｉｃｏｔｎｏｙｌ）、イソニコチノイル）などを含む
が、これらに限定されない。
【００２４】 アミドは、例えば、ゲル形態の医薬組成物の製造のために、粘弾性外科もしく
は眼科外科での使用のための薬物もしくは生物学的に活性な物質の運搬および放
出のために有利とするのに使用可能である。
は眼科外科での使用のための薬物もしくは生物学的に活性な物質の運搬および放
出のために有利とするのに使用可能である。
【００２５】 本発明に記載のアミドは、遊離であるかまたは硫黄化したカルボキシル基上で
重金属を用いて塩化することができ、重金属は元素周期表の４族、５族および６
族の元素（例えば、銀、コバルト、鉄、銅、亜鉛、砒素、ストロンチウム、ジル
コニウム、アンチモン、金、セシウム、タングステン、セレン、白金、ルテニウ
ム、ビスマス、スズ、チタンおよび水銀）を意味する。該塩は、皮膚科学、眼科
学、歯科学、口腔病学、リウマチ病学、泌尿器科学、婦人科学、内臓外科におい
て、食品サプリメント、抗酸化剤、抗リウマチ剤、抗腫瘍剤、抗炎症剤、鎮痛剤
、抗潰瘍剤として使用可能である。
重金属を用いて塩化することができ、重金属は元素周期表の４族、５族および６
族の元素（例えば、銀、コバルト、鉄、銅、亜鉛、砒素、ストロンチウム、ジル
コニウム、アンチモン、金、セシウム、タングステン、セレン、白金、ルテニウ
ム、ビスマス、スズ、チタンおよび水銀）を意味する。該塩は、皮膚科学、眼科
学、歯科学、口腔病学、リウマチ病学、泌尿器科学、婦人科学、内臓外科におい
て、食品サプリメント、抗酸化剤、抗リウマチ剤、抗腫瘍剤、抗炎症剤、鎮痛剤
、抗潰瘍剤として使用可能である。
【００２６】 その上、アミド誘導体は、ヒアルロン酸もしくはそれら誘導体のカルボキシル
もしくは脱アシル化窒素と、それぞれアミンもしくは薬理学的に活性な酸とを反
応させることによって得ることができたり、またはそれらは塩化するか、もしく
はそれら化合物を単に組み合わせることもできる。
もしくは脱アシル化窒素と、それぞれアミンもしくは薬理学的に活性な酸とを反
応させることによって得ることができたり、またはそれらは塩化するか、もしく
はそれら化合物を単に組み合わせることもできる。
【００２７】 薬理学的に活性な物質は、以下の抗生物質、抗感染薬、抗菌薬、抗ウイルス薬
、細胞増殖抑止剤、細胞毒性抑制薬（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｓ）、抗腫瘍薬、抗炎
症薬、創傷治癒薬、麻酔薬、鎮痛薬、血管収縮神経薬、コリン作動性またはアド
レナリン作動性の作動薬および拮抗薬、抗血栓薬、抗凝血薬、止血薬、繊維素溶
解薬、血栓溶解薬、タンパク質およびそれらのフラグメント、ペプチド、ポリヌ
クレオチドが好ましい。
、細胞増殖抑止剤、細胞毒性抑制薬（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｓ）、抗腫瘍薬、抗炎
症薬、創傷治癒薬、麻酔薬、鎮痛薬、血管収縮神経薬、コリン作動性またはアド
レナリン作動性の作動薬および拮抗薬、抗血栓薬、抗凝血薬、止血薬、繊維素溶
解薬、血栓溶解薬、タンパク質およびそれらのフラグメント、ペプチド、ポリヌ
クレオチドが好ましい。
【００２８】 以下、我々は上記薬物群に属する薬理学的に活性な物質の例を報告する： 抗生物質：アミノグルコシド、マクロリド、テトラサイクリンおよびペプチド
（例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロスト
レプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイ
シン、エリトロマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシン、スピラマイシ
ン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、バシトラシン、ポリミキ
シンＢ、グラミシジン、コリスチン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、
バンコマイシン、ノボビオシン、リストセチン、クリンダマイシン、アンフォテ
リシンＢ、グリセオフルビン、ノタチン（ｎｏｓｔａｔｉｎ）およびそれらの塩
）； 抗感染薬：ジエチルカルバマジン、メベンダゾル、スルファミド（例えば、ス
ルファセタミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール）； 抗ウイルス薬および抗腫瘍薬：ヨードウリジン（ｉｏｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）
、アデニン、アデニンアラビノシド、トリフルオロチミジン、アシクロビル、エ
チルデオキシウリジン、ブロモビニルデオキシウリジン、５−ヨード−５'−ア
ミノ−２',５'−ジデオキシウリジン； ステロイド性抗炎症性剤：デクサメタゾーン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾ
ロン、フルオロメトロン、メドリソン（ｍｅｄｒｉｓｏｎｅ）およびそれらのエ
ステル； 非ステロイド性抗炎症剤：インドメタシン、オキシフェンブタゾン、フルオル
ビプロフェン（ｆｌｕｏｒｂｉｐｒｏｆｅｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｈ
ｌｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン； 麻酔薬：ベノキシネート、プロパラカイン、ジブカイン、リドカイン、ベンゾ
カイン、ベンジダミン、ブピバカインおよびそれらの塩； コリン作動薬：ピロカルピン、メタコリン、カルバミルコリン、アセクリジン
、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デミカリウムおよびそれらの塩； コリン作動性拮抗薬：アトロピンおよびその塩； アドレナリン作動薬：ノルアドレナリン、アドレナリン、ナファゾリン、メト
キサミンおよびそれらの塩； アドレナリン作動性拮抗薬：プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌ）、チモロ
ール、ピンドロル、ブロノール（ｂｕｐｒａｎｏｎｏｌ）、アテノロール（ａｔ
ｈｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、オクスプレノー
ル、プラクトロール、ブトキサミン、ソタロール、ブタドリン（ｂｕｔａｄｒｉ
ｎｅ）、ラベタロールおよびそれらの塩； 抗菌薬および消毒薬：ニトロフラゾン、マフェニド、クロルヘキシジン、８−
ヒドロキシキノリン誘導体およびそれらの塩； 細胞毒性抑制薬：フルオロウラシル、メトトレキサート、ポドフィリン。
（例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロスト
レプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイ
シン、エリトロマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシン、スピラマイシ
ン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、バシトラシン、ポリミキ
シンＢ、グラミシジン、コリスチン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、
バンコマイシン、ノボビオシン、リストセチン、クリンダマイシン、アンフォテ
リシンＢ、グリセオフルビン、ノタチン（ｎｏｓｔａｔｉｎ）およびそれらの塩
）； 抗感染薬：ジエチルカルバマジン、メベンダゾル、スルファミド（例えば、ス
ルファセタミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール）； 抗ウイルス薬および抗腫瘍薬：ヨードウリジン（ｉｏｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）
、アデニン、アデニンアラビノシド、トリフルオロチミジン、アシクロビル、エ
チルデオキシウリジン、ブロモビニルデオキシウリジン、５−ヨード−５'−ア
ミノ−２',５'−ジデオキシウリジン； ステロイド性抗炎症性剤：デクサメタゾーン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾ
ロン、フルオロメトロン、メドリソン（ｍｅｄｒｉｓｏｎｅ）およびそれらのエ
ステル； 非ステロイド性抗炎症剤：インドメタシン、オキシフェンブタゾン、フルオル
ビプロフェン（ｆｌｕｏｒｂｉｐｒｏｆｅｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｈ
ｌｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン； 麻酔薬：ベノキシネート、プロパラカイン、ジブカイン、リドカイン、ベンゾ
カイン、ベンジダミン、ブピバカインおよびそれらの塩； コリン作動薬：ピロカルピン、メタコリン、カルバミルコリン、アセクリジン
、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デミカリウムおよびそれらの塩； コリン作動性拮抗薬：アトロピンおよびその塩； アドレナリン作動薬：ノルアドレナリン、アドレナリン、ナファゾリン、メト
キサミンおよびそれらの塩； アドレナリン作動性拮抗薬：プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌ）、チモロ
ール、ピンドロル、ブロノール（ｂｕｐｒａｎｏｎｏｌ）、アテノロール（ａｔ
ｈｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、オクスプレノー
ル、プラクトロール、ブトキサミン、ソタロール、ブタドリン（ｂｕｔａｄｒｉ
ｎｅ）、ラベタロールおよびそれらの塩； 抗菌薬および消毒薬：ニトロフラゾン、マフェニド、クロルヘキシジン、８−
ヒドロキシキノリン誘導体およびそれらの塩； 細胞毒性抑制薬：フルオロウラシル、メトトレキサート、ポドフィリン。
【００２９】 特に関心あるのは、上記物質および生物学的に活性な物質（例えば、タンパク
質およびそれらのフラグメント、ペプチド、ポリヌクレオチド、増殖因子、酵素
、ワクチン、並びに遺伝子欠損に関連する疾患（例えば、ある酵素の遺伝子コー
ドの欠損に起因する酵素の活動低下状態または活動亢進状態による疾患）、奇形
生成性疾患および遺伝性疾患の処置の際に使用する物質）の運搬および放出のた
めの形態である。
質およびそれらのフラグメント、ペプチド、ポリヌクレオチド、増殖因子、酵素
、ワクチン、並びに遺伝子欠損に関連する疾患（例えば、ある酵素の遺伝子コー
ドの欠損に起因する酵素の活動低下状態または活動亢進状態による疾患）、奇形
生成性疾患および遺伝性疾患の処置の際に使用する物質）の運搬および放出のた
めの形態である。
【００３０】 造影システムおいて使用する本発明に記載のアミド誘導体は、放射性物質およ
び非放射性物質と組み合わせて、腫瘍組織または損傷組織の確認および処置のた
めのインビボ診断におけるマーカーとして使用可能である。
び非放射性物質と組み合わせて、腫瘍組織または損傷組織の確認および処置のた
めのインビボ診断におけるマーカーとして使用可能である。
【００３１】 かなり大きな利点の１つを、異なる形態の医用生体材料（例えば、スポンジ、
フィルム、膜、糸、タンポン、不織布、ミクロフェア、ナノフェア、ガーゼ、ゲ
ルおよびガイドチャンネル）にアミド化合物およびそれらの塩を加工する可能性
で示す。１つまたはそれより多い関連する形態で使用する該医用生体材料は、１
つまたはそれより多いアミド誘導体およびそれらの塩、および場合により他の天
然、合成または半合成ポリマーと組み合わせて、および場合により生物学的に活
性な物質と組み合わせて構成され得る。
フィルム、膜、糸、タンポン、不織布、ミクロフェア、ナノフェア、ガーゼ、ゲ
ルおよびガイドチャンネル）にアミド化合物およびそれらの塩を加工する可能性
で示す。１つまたはそれより多い関連する形態で使用する該医用生体材料は、１
つまたはそれより多いアミド誘導体およびそれらの塩、および場合により他の天
然、合成または半合成ポリマーと組み合わせて、および場合により生物学的に活
性な物質と組み合わせて構成され得る。
【００３２】 使用可能な天然ポリマーの例は、コラーゲン、コラーゲンとグリコサミノグリ
カンとの共沈物、セルロース、ゲル形態の多糖類（例えば、キサン質、キトサン
、ペプチンまたはペプチン酸、寒天、アガロース、キサン（ｘａｎｔｈａｎｅ）
、ゲラン、アルギン酸またはアルギネート、ポリマンナンまたはポリグリカン、
デンプンおよび天然ゴムである。
カンとの共沈物、セルロース、ゲル形態の多糖類（例えば、キサン質、キトサン
、ペプチンまたはペプチン酸、寒天、アガロース、キサン（ｘａｎｔｈａｎｅ）
、ゲラン、アルギン酸またはアルギネート、ポリマンナンまたはポリグリカン、
デンプンおよび天然ゴムである。
【００３３】 半合成ポリマーは、例えば試薬（例えば、アルデヒドまたはその前駆体、ジカ
ルボン酸またはそのハロゲン化物、ジアミン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸
、キチン質またはキトサン、ゲラン、キサン、ペクチンまたはペクチン酸、ポリ
グリカン、ポリマンナン、寒天、アガロース、天然ゴムまたはグリコサミノグリ
カン）で架橋したコラーゲンからなる群から選ぶことができる。
ルボン酸またはそのハロゲン化物、ジアミン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸
、キチン質またはキトサン、ゲラン、キサン、ペクチンまたはペクチン酸、ポリ
グリカン、ポリマンナン、寒天、アガロース、天然ゴムまたはグリコサミノグリ
カン）で架橋したコラーゲンからなる群から選ぶことができる。
【００３４】 最後に、使用可能な合成高分子の例は、ポリ乳酸、ポリグルコール酸、または
それらもしくはそれら誘導体の共重合体、ポリジオキサン、ポリホスファゼン、
ポリスルホン樹脂、ポリウレタン、ＰＴＦＥである。
それらもしくはそれら誘導体の共重合体、ポリジオキサン、ポリホスファゼン、
ポリスルホン樹脂、ポリウレタン、ＰＴＦＥである。
【００３５】 上記医用生体材料は、多くの外科の分野（例えば、外科手術後の癒着および肥
厚性瘢痕の予防における、内臓および変形性関節の外科、神経外科、吻合外科、
粘弾性外科、眼外科、腫瘍学外科、形成外科、耳鼻咽喉科学外科、腹部および骨
盤の外科、泌尿婦人科学外科、心血管外科）で有益となるように使用可能である
。
厚性瘢痕の予防における、内臓および変形性関節の外科、神経外科、吻合外科、
粘弾性外科、眼外科、腫瘍学外科、形成外科、耳鼻咽喉科学外科、腹部および骨
盤の外科、泌尿婦人科学外科、心血管外科）で有益となるように使用可能である
。
【００３６】 その上、フィブリンおよび場合により、他の生物学的に活性な物質を組み合わ
せたアミド性化合物は、外科接着剤の製造に使用可能である。
せたアミド性化合物は、外科接着剤の製造に使用可能である。
【００３７】 本発明の記載の医用生体材料は、外科の分野においてだけではなく、血液透析
、心臓病学、皮膚科学、眼科学、耳鼻咽喉科学、歯科学、整形外科、婦人科学、
泌尿器科学において、体外血液循環および酸素加において、美容においておよび
脈管学において使用できる。
、心臓病学、皮膚科学、眼科学、耳鼻咽喉科学、歯科学、整形外科、婦人科学、
泌尿器科学において、体外血液循環および酸素加において、美容においておよび
脈管学において使用できる。
【００３８】 多くの形態である該医用生体材料は、結合組織、腺組織および神経組織を得る
ために、細胞（例えば、間葉細胞または成熟細胞）を増殖させるためのスカホー
ルドとして有益となるように使用できる。
ために、細胞（例えば、間葉細胞または成熟細胞）を増殖させるためのスカホー
ルドとして有益となるように使用できる。
【００３９】 これらの生物ポリマーは、医学分野および工業領域の両方で使用されるコーテ
ィングした物質の製法において使用でき、担体として用いられる物質の表面に新
たな生物学的特性を与える。
ィングした物質の製法において使用でき、担体として用いられる物質の表面に新
たな生物学的特性を与える。
【００４０】 コーティングされ得る物質の例は、カテーテル、ガイドチャンネル、消息子、
心臓弁、柔組織プロテーゼ、動物器官のプロテーゼ（例えば、ブタからの心臓弁
）、人工腱、骨および心臓血管プロテーゼ、コンタクトレンズ、血中酸素供給器
、人工腎臓、人工心臓、人工膵臓、人工肝臓、血液?、注入器、外科器具、ろ過
システム、実験器具、細胞培養のコンテナー、細胞および組織の再生のコンテナ
ー、ペプチド、タンパク質および抗体の担体である。
心臓弁、柔組織プロテーゼ、動物器官のプロテーゼ（例えば、ブタからの心臓弁
）、人工腱、骨および心臓血管プロテーゼ、コンタクトレンズ、血中酸素供給器
、人工腎臓、人工心臓、人工膵臓、人工肝臓、血液?、注入器、外科器具、ろ過
システム、実験器具、細胞培養のコンテナー、細胞および組織の再生のコンテナ
ー、ペプチド、タンパク質および抗体の担体である。
【００４１】 それら物質の表面をコーティングする方法は、例えば本出願人による国際特許
出願、ＷＯ９６／２４３９２に記載の、血漿コーティング法（Ｐｌａｓｍａ Ｃ
ｏａｔｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって行うことができる。
出願、ＷＯ９６／２４３９２に記載の、血漿コーティング法（Ｐｌａｓｍａ Ｃ
ｏａｔｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって行うことができる。
【００４２】 ヒアルロン酸またはその脱アセチル化誘導体の窒素でのアミドの１つの製造法
は、以下の工程： 脱アセチル化反応（例えば、ヒドラジン硫酸塩を用いた反応）（Ｊ．リーゼン
フェルド（Ｒｉｅｓｅｎｆｅｌｄ）によるＡｎａｌｙ．Ｂｉｏｃｈ．１９９０、
１８８巻、３８３−３８９頁）； 脱アセチル化合物の４級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウム
塩）の製造； 活性化エステルの形態（例えば、アミドの生成のために選ばれた、脂肪族酸、
芳香族酸、アリール脂肪族酸、シクロ脂肪族酸またはヘテロサイクリック酸のパ
ラニトロフェニルエステル）であるアシル化剤の製造； ヒアルロン酸またはその脱アセチル化誘導体の１つの４級アンモニウム塩と、
アシル化剤間のＮ−アシル化反応； で要約することができる。
は、以下の工程： 脱アセチル化反応（例えば、ヒドラジン硫酸塩を用いた反応）（Ｊ．リーゼン
フェルド（Ｒｉｅｓｅｎｆｅｌｄ）によるＡｎａｌｙ．Ｂｉｏｃｈ．１９９０、
１８８巻、３８３−３８９頁）； 脱アセチル化合物の４級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウム
塩）の製造； 活性化エステルの形態（例えば、アミドの生成のために選ばれた、脂肪族酸、
芳香族酸、アリール脂肪族酸、シクロ脂肪族酸またはヘテロサイクリック酸のパ
ラニトロフェニルエステル）であるアシル化剤の製造； ヒアルロン酸またはその脱アセチル化誘導体の１つの４級アンモニウム塩と、
アシル化剤間のＮ−アシル化反応； で要約することができる。
【００４３】 該化合物は以下の方法： 遊離アミノ基のパーセンテージの分析： Ｊ．Ｒｉｅｓｅｎｆｅｌｄ（Ａｎａｌｙ．Ｂｉｏｃ．１９９０、１８８巻、３
８３−３８９頁）により記載の方法； 平均分子量： ＧＰＣ（Ｓｈａｄｅｘ Ｂ−８０３およびＢ−８０６カラムの組み合わせ、お
よびＲＩおよびＭＡＬＬＳ装置を使用）によって測定する； ＩＲおよびＵＶ分光学分析； ＴＬＣ分析： 試料を水酸化ナトリウム（１ｍｏｌ）溶液中、７０℃で２〜４時間加水分解し
、次いで塩酸（１ｍｏｌ）を用いて酸性とする。加水分解反応の間に放出される
酸を有機溶媒で抽出する。乾燥有機抽出物をＨＰＬＣによって分析する； Ｎ−アシル化（アミドの加水分解反応）の％： Ｎ−アシル基のパーセンテージを測定するのに、２種類の分析法を行う。 ａ）Ｊ．Ｒｉｅｓｅｎｆｅｌｄ（Ａｎａｌｙ．Ｂｉｏｃ．１９９０、１８８巻
、３８３−３８９頁）により記載の方法； ｂ）試料を水酸化ナトリウム（１ｍｏｌ）溶液中、７０℃で２〜４時間加水分
解し、次いで塩酸（１ｍｏｌ）を用いて酸性とする。加水分解反応の間に放出さ
れる酸を有機溶媒で抽出する。乾燥有機抽出物をＨＰＬＣによって分析する； によって分析的に確認される。
８３−３８９頁）により記載の方法； 平均分子量： ＧＰＣ（Ｓｈａｄｅｘ Ｂ−８０３およびＢ−８０６カラムの組み合わせ、お
よびＲＩおよびＭＡＬＬＳ装置を使用）によって測定する； ＩＲおよびＵＶ分光学分析； ＴＬＣ分析： 試料を水酸化ナトリウム（１ｍｏｌ）溶液中、７０℃で２〜４時間加水分解し
、次いで塩酸（１ｍｏｌ）を用いて酸性とする。加水分解反応の間に放出される
酸を有機溶媒で抽出する。乾燥有機抽出物をＨＰＬＣによって分析する； Ｎ−アシル化（アミドの加水分解反応）の％： Ｎ−アシル基のパーセンテージを測定するのに、２種類の分析法を行う。 ａ）Ｊ．Ｒｉｅｓｅｎｆｅｌｄ（Ａｎａｌｙ．Ｂｉｏｃ．１９９０、１８８巻
、３８３−３８９頁）により記載の方法； ｂ）試料を水酸化ナトリウム（１ｍｏｌ）溶液中、７０℃で２〜４時間加水分
解し、次いで塩酸（１ｍｏｌ）を用いて酸性とする。加水分解反応の間に放出さ
れる酸を有機溶媒で抽出する。乾燥有機抽出物をＨＰＬＣによって分析する； によって分析的に確認される。
【００４４】 ヒアルロン酸またはそれらの誘導体のカルボキシルでのアミドの製造は、酸形
態または４級アンモニウム塩の形態であるそれらヒアルロン酸またはそれら誘導
体の、試薬（例えば、カルボン酸をアシル化剤の反応性形態に変換する、カルボ
ニルジイミダゾール）との反応によるカルボキシル基の活性化を含む。
態または４級アンモニウム塩の形態であるそれらヒアルロン酸またはそれら誘導
体の、試薬（例えば、カルボン酸をアシル化剤の反応性形態に変換する、カルボ
ニルジイミダゾール）との反応によるカルボキシル基の活性化を含む。
【００４５】 該反応は、塩酸または酸樹脂を用いた触媒反応により、且つ脂肪族、芳香族、
アリール脂肪族、シクロ脂肪族およびヘテロサイクリック系列のアミンを用いて
行うことができる。
アリール脂肪族、シクロ脂肪族およびヘテロサイクリック系列のアミンを用いて
行うことができる。
【００４６】 化合物の確認は、以下の方法： ＩＲおよびＵＶ分光学； クロマトグラフィー分析； 試料を水酸化ナトリウム（１ｍｏｌ）溶液中、７０℃で２〜４時間加水分解し
、次いで塩酸（１ｍｏｌ）を用いて酸性とする。加水分解反応の間に放出される
アミンを有機溶媒で抽出する。乾燥有機抽出物をＨＰＬＣによって分析する； を含む。
、次いで塩酸（１ｍｏｌ）を用いて酸性とする。加水分解反応の間に放出される
アミンを有機溶媒で抽出する。乾燥有機抽出物をＨＰＬＣによって分析する； を含む。
【００４７】 生成物のアミド化のパーセンテージは、一般的には約１％〜約９０％の範囲で
あり、約５％〜約６０％の範囲がより好ましく、そして約２０％〜約５０％の範
囲が最も好ましい。
あり、約５％〜約６０％の範囲がより好ましく、そして約２０％〜約５０％の範
囲が最も好ましい。
【００４８】 実施例１ ナトリウム塩形態の部分Ｎ−脱アセチル化ヒアルロン酸（ＤＨＡ／Ｎａ）の製造 平均分子量６００Ｋｄａのヒアルロン酸ナトリウム（１ｇ）を、１％ヒドラジ
ン硫酸塩のヒドラジン・モノ水和物溶液（５０ｍＬ）に溶解する。 このものを５５℃で撹拌下、５日間（１２０時間）反応させ、その後、反応を
エタノール（１００ｍｌ）を加えることによって停止させる。 そうして生成した沈殿物をグーチるつぼを通してろ過し、エタノールで洗浄、
次いで減圧下、室温で乾燥させる。ヒドラジン分解による反応の間に生成するで
あろうヒアルロン酸のヒドラジドは、ＨＩＯ3（ヨウ素酸）を用いた反応によっ
て分解される。反応が非常に激しい場合は、氷水中で反応容器を冷却しながら行
う。 ヒドラジン分解の生成物を５％酢酸ナトリウム（５０ｍＬ）中に溶解し、０.
５Ｍヨウ素酸（２５ｍＬ）と反応させる。 反応は、攪拌下、３０分間で進行し、その後、いずれの未反応のＨＩＯ3を分
解するのに、５７％ＨＩ溶液（５ｍＬ）を加える。 生成したヨウ素はエチルエーテル（３０ｍＬ）を少なくとも３回用いて、その
水溶液から抽出する（水相の完全な脱色まで）。その水溶液を、０.５Ｍ Ｎａ
ＯＨ溶液を加えることによってｐＨを中性とし、続いてエタノール（１００ｍＬ
）を用いて処理する。得られた沈殿物をグーチるつぼを用いてろ過し、エタノー
ルを用いて洗浄、次いで室温で減圧下、乾燥させる。得られた生成物を、Ｎ−脱
アセチル化基のパーセンテージおよび平均分子量を測定するために、分析的に確
認する。 反応の収率 ９０％ Ｎ−脱アセチル化の％ ２６％ 平均分子量 １３０Ｋｄａ
ン硫酸塩のヒドラジン・モノ水和物溶液（５０ｍＬ）に溶解する。 このものを５５℃で撹拌下、５日間（１２０時間）反応させ、その後、反応を
エタノール（１００ｍｌ）を加えることによって停止させる。 そうして生成した沈殿物をグーチるつぼを通してろ過し、エタノールで洗浄、
次いで減圧下、室温で乾燥させる。ヒドラジン分解による反応の間に生成するで
あろうヒアルロン酸のヒドラジドは、ＨＩＯ3（ヨウ素酸）を用いた反応によっ
て分解される。反応が非常に激しい場合は、氷水中で反応容器を冷却しながら行
う。 ヒドラジン分解の生成物を５％酢酸ナトリウム（５０ｍＬ）中に溶解し、０.
５Ｍヨウ素酸（２５ｍＬ）と反応させる。 反応は、攪拌下、３０分間で進行し、その後、いずれの未反応のＨＩＯ3を分
解するのに、５７％ＨＩ溶液（５ｍＬ）を加える。 生成したヨウ素はエチルエーテル（３０ｍＬ）を少なくとも３回用いて、その
水溶液から抽出する（水相の完全な脱色まで）。その水溶液を、０.５Ｍ Ｎａ
ＯＨ溶液を加えることによってｐＨを中性とし、続いてエタノール（１００ｍＬ
）を用いて処理する。得られた沈殿物をグーチるつぼを用いてろ過し、エタノー
ルを用いて洗浄、次いで室温で減圧下、乾燥させる。得られた生成物を、Ｎ−脱
アセチル化基のパーセンテージおよび平均分子量を測定するために、分析的に確
認する。 反応の収率 ９０％ Ｎ−脱アセチル化の％ ２６％ 平均分子量 １３０Ｋｄａ
【００４９】 実施例２ 部分Ｎ−脱アセチル化したヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩（ＤＨＡ
／ＴＢＡ)の製造 部分Ｎ−脱アセチル化したヒアルロン酸ナトリウム塩（１ｇ、２.５ｍｍｏｌ
）を水（６０ｍｌ）に溶解し、その溶液をカラム（テトラブチルアンモニウム塩
（ＴＢＡ）形態のスルホン酸樹脂（２５ｍＬ）を充填）に浸出ろ過させる。Ｈ+
形態のスルホン酸樹脂をＴＢＡＯＨ（４０ｗ／ｖ％）溶液を用いて活性化する。
Ｎ−脱アセチル化ヒアルロン酸・ＴＢＡ塩を含有する溶出液を集め、凍結乾燥す
る。
／ＴＢＡ)の製造 部分Ｎ−脱アセチル化したヒアルロン酸ナトリウム塩（１ｇ、２.５ｍｍｏｌ
）を水（６０ｍｌ）に溶解し、その溶液をカラム（テトラブチルアンモニウム塩
（ＴＢＡ）形態のスルホン酸樹脂（２５ｍＬ）を充填）に浸出ろ過させる。Ｈ+
形態のスルホン酸樹脂をＴＢＡＯＨ（４０ｗ／ｖ％）溶液を用いて活性化する。
Ｎ−脱アセチル化ヒアルロン酸・ＴＢＡ塩を含有する溶出液を集め、凍結乾燥す
る。
【００５０】 実施例３ 安息香酸のｐ−ＮＯ2−フェニルエステル（アシル化剤）の製造 安息香酸（１ｇ、０.０８２ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（８００ｍＬ）に溶解し、
その後、ｐ−ＮＯ2−フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣＣ
（ジシクロヘキシルカルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加える
。 続いて、生成するジシクロヘキシルウレアをろ過し、ろ過した生成物を減圧下
で、回転蒸発器を用いて乾燥させる。そうして得られた生成物を酢酸エチル中で
、結晶化を繰り返すことによって精製する。結晶をろ過し、減圧下、室温で乾燥
するまで放置する。 該誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）およ
びＲf＝０.７７）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって確認する。 反応収率 ９２％
その後、ｐ−ＮＯ2−フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣＣ
（ジシクロヘキシルカルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加える
。 続いて、生成するジシクロヘキシルウレアをろ過し、ろ過した生成物を減圧下
で、回転蒸発器を用いて乾燥させる。そうして得られた生成物を酢酸エチル中で
、結晶化を繰り返すことによって精製する。結晶をろ過し、減圧下、室温で乾燥
するまで放置する。 該誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）およ
びＲf＝０.７７）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって確認する。 反応収率 ９２％
【００５１】 実施例４ ケイ皮酸のｐ−ＮＯ2−フェニルエステル（アシル化剤）の製造 ケイ皮酸（１２ｇ、０.０８２ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（８００ｍＬ）に溶解し
、その後、ｐ−ＮＯ2−フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣ
Ｃ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加え
る。反応を２時間進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。 続いて、ジシクロヘキスルウレアをろ過し、ろ過した生成物を減圧下、回転蒸
発器を用いて乾燥させる。得られた生成物をエタノール中で結晶化を繰り返すこ
とによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）、
Ｒf＝０.７７）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって確認する。 反応収率 ８９％
、その後、ｐ−ＮＯ2−フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣ
Ｃ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加え
る。反応を２時間進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。 続いて、ジシクロヘキスルウレアをろ過し、ろ過した生成物を減圧下、回転蒸
発器を用いて乾燥させる。得られた生成物をエタノール中で結晶化を繰り返すこ
とによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）、
Ｒf＝０.７７）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって確認する。 反応収率 ８９％
【００５２】 実施例５ ドデカン酸のｐ−ＮＯ2−フェニルエステル（アシル化剤）の製造 ドデカン酸（１６ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）に溶解し、その後、ｐ−ＮＯ2−
フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣＣ（ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加える。反応を２時間進行さ
せ、その間、溶液は沸騰し、還流する。 続いて、ジシクロヘキスルウレアをろ過し、ろ過した生成物を減圧下、回転蒸
発器を用いて乾燥させる。得られた生成物を酢酸エチル中で結晶化を繰り返すこ
とによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）、
Ｒf＝０.７７）およびＩＲ分光学によって確認する。 反応収率 ９３％
フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣＣ（ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加える。反応を２時間進行さ
せ、その間、溶液は沸騰し、還流する。 続いて、ジシクロヘキスルウレアをろ過し、ろ過した生成物を減圧下、回転蒸
発器を用いて乾燥させる。得られた生成物を酢酸エチル中で結晶化を繰り返すこ
とによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）、
Ｒf＝０.７７）およびＩＲ分光学によって確認する。 反応収率 ９３％
【００５３】 実施例６ ステアリン酸のｐ−ＮＯ2−フェニルエステル（アシル化剤）の製造 ステアリン酸（２３.３ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）に溶解し、その後、ｐ−Ｎ
Ｏ2−フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣＣ（ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加える。反応を２時間
進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。 続いて、ジシクロヘキシルウレアをろ過し、そのろ過した生成物を減圧下、回
転蒸発器を用いて乾燥させる。得られた生成物を無水エタノール中で結晶化を繰
り返すことによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）、
Ｒf＝０.８２）およびＩＲ分光学によって確認する。 反応収率 ８７％
Ｏ2−フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣＣ（ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加える。反応を２時間
進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。 続いて、ジシクロヘキシルウレアをろ過し、そのろ過した生成物を減圧下、回
転蒸発器を用いて乾燥させる。得られた生成物を無水エタノール中で結晶化を繰
り返すことによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）、
Ｒf＝０.８２）およびＩＲ分光学によって確認する。 反応収率 ８７％
【００５４】 実施例７ ｏ−アセチルサリチル酸のｐ−ＮＯ2−フェニルエステル（アシル化剤）の製造 アセチルサリチル酸（１４.７ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）に溶解し、その後、
ｐ−ＮＯ2−フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣＣ（ジシク
ロヘキシルカルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加える。反応を
２時間進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。 続いて、生成するジシクロヘキシルウレアをろ過し、そのろ過した生成物を減
圧下、回転蒸発器を用いて乾燥させる。得られた生成物を無水エタノール中で結
晶化を繰り返すことによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥さ
せる。 その誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）、
Ｒf＝０.８２）およびＩＲ分光学によって確認する。 反応収率 ８０％
ｐ−ＮＯ2−フェノール（１１.４ｇ、０.０８２ｍｏｌ）およびＤＣＣ（ジシク
ロヘキシルカルボジイミド）（１６.９ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を加える。反応を
２時間進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。 続いて、生成するジシクロヘキシルウレアをろ過し、そのろ過した生成物を減
圧下、回転蒸発器を用いて乾燥させる。得られた生成物を無水エタノール中で結
晶化を繰り返すことによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥さ
せる。 その誘導体をＴＬＣ分析（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９０／１０）、
Ｒf＝０.８２）およびＩＲ分光学によって確認する。 反応収率 ８０％
【００５５】 実施例８ 部分Ｎ−アシル化ヒアルロン酸の製造（安息香酸誘導体を使用） ＤＨＡ／ＴＢＡ（２６％脱アセチル化）（１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ
（５０ｍＬ）に溶解し、その後、１０％安息香酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステル
のＤＭＳＯ溶液（実施例３の記載に従って製造）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）を加
える。その反応を室温で攪拌下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液
（２.５ｍＬ）を加えることによって停止させる。このものを３０分間反応させ
、次いでエタノール（１００ｍＬ）をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿
物をグーツるつぼを通してろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗
浄し、最後に室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって分析する。 反応収率 ８５％ 遊離ＮＨ2の％ １１％ Ｎ−アシル化の％ １５％
（５０ｍＬ）に溶解し、その後、１０％安息香酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステル
のＤＭＳＯ溶液（実施例３の記載に従って製造）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）を加
える。その反応を室温で攪拌下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液
（２.５ｍＬ）を加えることによって停止させる。このものを３０分間反応させ
、次いでエタノール（１００ｍＬ）をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿
物をグーツるつぼを通してろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗
浄し、最後に室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって分析する。 反応収率 ８５％ 遊離ＮＨ2の％ １１％ Ｎ−アシル化の％ １５％
【００５６】 実施例９ 部分Ｎ−アシル化ヒアルロン酸の製造（ケイ皮酸誘導体を使用） ＤＨＡ／ＴＢＡ（２６％脱アセチル化）（１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（
５０ｍＬ）に溶解し、その後、１０％ケイ皮酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステル（
実施例４の記載に従って製造）のＮＭＰ溶液（１０ｍＬ）を加える。その反応を
室温で攪拌下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（２.５ｍＬ）を
加えることによって停止させる。このものを３０分間反応させ、最後にエタノー
ル（１００ｍＬ）をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーチるつぼ
を通してろ過し、エタノール／水（９：１）、エチルエーテルを用いて洗浄し、
最後に室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学分析によって分析する。 反応収率 ８５％ 遊離ＮＨ2の％ １１％ Ｎ−アシル化の％ １５％
５０ｍＬ）に溶解し、その後、１０％ケイ皮酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステル（
実施例４の記載に従って製造）のＮＭＰ溶液（１０ｍＬ）を加える。その反応を
室温で攪拌下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（２.５ｍＬ）を
加えることによって停止させる。このものを３０分間反応させ、最後にエタノー
ル（１００ｍＬ）をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーチるつぼ
を通してろ過し、エタノール／水（９：１）、エチルエーテルを用いて洗浄し、
最後に室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学分析によって分析する。 反応収率 ８５％ 遊離ＮＨ2の％ １１％ Ｎ−アシル化の％ １５％
【００５７】 実施例１０ 部分Ｎ−アシル化ヒアルロン酸の製造（ドデカン酸誘導体を使用） ＤＨＡ／ＴＢＡ（２６％脱アセチル化）（１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（
５０ｍＬ）に溶解し、その後、１０％ドデカン酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステル
（実施例５の記載に従って製造）のＮＭＰ溶液（３.２ｍＬ）を加える。その反
応を室温で攪拌下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（２.５ｍＬ
）を加えることによって停止させる。このものを３０分間反応させ、その後、エ
タノール（１００ｍＬ）を徐々に加える。得られた沈殿物をグーチるつぼを通し
てろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、最後に室温で減圧
下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって分析する。 反応収率 ８８％ 遊離ＮＨ2の％ １０％ Ｎ−アシル化の％ １６％
５０ｍＬ）に溶解し、その後、１０％ドデカン酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステル
（実施例５の記載に従って製造）のＮＭＰ溶液（３.２ｍＬ）を加える。その反
応を室温で攪拌下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（２.５ｍＬ
）を加えることによって停止させる。このものを３０分間反応させ、その後、エ
タノール（１００ｍＬ）を徐々に加える。得られた沈殿物をグーチるつぼを通し
てろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、最後に室温で減圧
下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって分析する。 反応収率 ８８％ 遊離ＮＨ2の％ １０％ Ｎ−アシル化の％ １６％
【００５８】 実施例１１ 部分Ｎ−アシル化ヒアルロン酸の製造（ステアリン酸誘導体を使用） ＤＨＡ／ＴＢＡ（２６％脱アセチル化）（１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（
５０ｍＬ）に溶解し、その後、１０％ステアリン酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステ
ル（実施例６の記載に従って製造）のＮＭＰ溶液（６ｍＬ）を加える。その反応
を室温で攪拌下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（２.５ｍＬ）
を加えることによって停止させる。このものを３０分間反応させ、次いで、エタ
ノール（１００ｍＬ）をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーチる
つぼを通してろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、最後に
室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって分析する。 反応収率 ８５％ 遊離ＮＨ2の％ １２％ Ｎ−アシル化の％ １４％
５０ｍＬ）に溶解し、その後、１０％ステアリン酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステ
ル（実施例６の記載に従って製造）のＮＭＰ溶液（６ｍＬ）を加える。その反応
を室温で攪拌下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（２.５ｍＬ）
を加えることによって停止させる。このものを３０分間反応させ、次いで、エタ
ノール（１００ｍＬ）をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーチる
つぼを通してろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、最後に
室温で減圧下、乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって分析する。 反応収率 ８５％ 遊離ＮＨ2の％ １２％ Ｎ−アシル化の％ １４％
【００５９】 実施例１２ 部分Ｎ−アシル化ヒアルロン酸の製造（アセチルサリチル酸誘導体を使用） ＤＨＡ／ＴＢＡ（１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５０ｍＬ）に溶解し、そ
の後、１０％アセチルサリチル酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステル（実施例７の記
載に従って製造）のＮＭＰ溶液（３.２ｍＬ）を加える。その反応を室温で攪拌
下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（２.５ｍＬ）を加えること
によって停止させる。このものを３０分間反応させ、最後にエタノール（１００
ｍＬ）をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーチるつぼを通してろ
過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、次いで室温で減圧下、
乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって分析する。 反応収率 ９０％ 遊離ＮＨ2の％ １０％ Ｎ−アシル化の％ １６％
の後、１０％アセチルサリチル酸ｐ−ＮＯ2−フェニルエステル（実施例７の記
載に従って製造）のＮＭＰ溶液（３.２ｍＬ）を加える。その反応を室温で攪拌
下、２４時間進行させ、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（２.５ｍＬ）を加えること
によって停止させる。このものを３０分間反応させ、最後にエタノール（１００
ｍＬ）をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーチるつぼを通してろ
過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、次いで室温で減圧下、
乾燥させる。 その誘導体をＴＬＣ分析（アミドの加水分解後）、比色定量分析（遊離ＮＨ2
基のパーセンテージについて）、ＩＲおよびＵＶ分光学によって分析する。 反応収率 ９０％ 遊離ＮＨ2の％ １０％ Ｎ−アシル化の％ １６％
【００６０】 実施例１３ ヒアルロン酸ベンジルアミドの製造 ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩（２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）をＤＭ
ＳＯ（１００ｍｌ）に溶解する。この溶液にフミン酸（ｈｕｍｉｄ ａｃｉｄ）
樹脂のＤＭＳＯ（３ｍＬ）および１,１−カルボニルジイミダゾール（７８４ｍ
ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を加える。このものを攪拌下、１２時間反応させ、その後
、グーチるつぼを通してろ過して、該樹脂を溶出させ、そのろ過した生成物をベ
ンジルアミン（１ｍＬ、９.６ｍｍｏｌ）を加える。このものを４８時間反応さ
せ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を加え、攪拌下、３０分間放置する。ア
セトン（２００ｍＬ）を加え、そうして得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥
する。 乾燥誘導体を、ＴＬＣ、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確認する。 アミド化の％ ２５％
ＳＯ（１００ｍｌ）に溶解する。この溶液にフミン酸（ｈｕｍｉｄ ａｃｉｄ）
樹脂のＤＭＳＯ（３ｍＬ）および１,１−カルボニルジイミダゾール（７８４ｍ
ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を加える。このものを攪拌下、１２時間反応させ、その後
、グーチるつぼを通してろ過して、該樹脂を溶出させ、そのろ過した生成物をベ
ンジルアミン（１ｍＬ、９.６ｍｍｏｌ）を加える。このものを４８時間反応さ
せ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を加え、攪拌下、３０分間放置する。ア
セトン（２００ｍＬ）を加え、そうして得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥
する。 乾燥誘導体を、ＴＬＣ、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確認する。 アミド化の％ ２５％
【００６１】 実施例１４ ヒアルロン酸ベンジルアミドの製造 ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩（ＨＡ／ＴＢＡ）（２ｇ、３.２
ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解する。その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）を
用いてｐＨ３に調節し、次いで１,１−カルボニルジイミダゾール（７８４ｍｇ
、４.８ｍｍｏｌ）を加える。このものを攪拌下、１２時間反応させ、次いでそ
のものをグーチるつぼを通してろ過して該樹脂を溶出させ、素のろ過生成物にベ
ンジルアミン（１ｍｌ、９.６ｍｍｏｌ）を加える。このものを４８時間反応さ
せ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を加え、攪拌下、３０分間放置する。こ
のものにアセトン（２００ｍＬ）を加え、そうして得られた沈殿物をろ過し、減
圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体をＴＬＣ、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確認する。 アミド化の％ １５％
ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解する。その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）を
用いてｐＨ３に調節し、次いで１,１−カルボニルジイミダゾール（７８４ｍｇ
、４.８ｍｍｏｌ）を加える。このものを攪拌下、１２時間反応させ、次いでそ
のものをグーチるつぼを通してろ過して該樹脂を溶出させ、素のろ過生成物にベ
ンジルアミン（１ｍｌ、９.６ｍｍｏｌ）を加える。このものを４８時間反応さ
せ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を加え、攪拌下、３０分間放置する。こ
のものにアセトン（２００ｍＬ）を加え、そうして得られた沈殿物をろ過し、減
圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体をＴＬＣ、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確認する。 アミド化の％ １５％
【００６２】 実施例１５ ヒアルロン酸ベンジルアミドの製造 酸形態のヒアルロン酸（２ｇ、５.２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶
解する。この溶液に、１,１−カルボニルジイミダゾール（８５４ｍｇ、５.２ｍ
ｍｏｌ）を加える。このものを攪拌下、６時間反応させ、その後、ベンジルアミ
ン（１.１３ｍｌ、１０.４ｍｍｏｌ）を加える。反応を４８時間進行させ、次い
でアセトン（２００ｍＬ）を加えることによって停止させる。そうして得られた
沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。 乾燥誘導体をＴＬＣ、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確認する。 アミド化の％ ６０％
解する。この溶液に、１,１−カルボニルジイミダゾール（８５４ｍｇ、５.２ｍ
ｍｏｌ）を加える。このものを攪拌下、６時間反応させ、その後、ベンジルアミ
ン（１.１３ｍｌ、１０.４ｍｍｏｌ）を加える。反応を４８時間進行させ、次い
でアセトン（２００ｍＬ）を加えることによって停止させる。そうして得られた
沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。 乾燥誘導体をＴＬＣ、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確認する。 アミド化の％ ６０％
【００６３】 実施例１６ ヒアルロン酸ベンジルアミドの製造 酸形態のヒアルロン酸（２ｇ、５.２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶
解する。この溶液にピリジン（２ｍｌ）、ｐ−ＮＯ2−フェノール（３.６８ｇ、
０.０２６ｍｏｌ）およびピリジンクロリドをｐＨが７／８に達するまで加える
。最後に、ＤＣＣ（５.３、０.０２６ｍｏｌ）およびベンジルアミン（２.８、
０.０２６ｍｏｌ）を加える。このものを攪拌下、１６時間反応させ、その後、
反応をアセトン（２００ｍＬ）を加えることによって停止させる。そうして得ら
れた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体をＴＬＣ、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確認する。 アミド化の％ ５％
解する。この溶液にピリジン（２ｍｌ）、ｐ−ＮＯ2−フェノール（３.６８ｇ、
０.０２６ｍｏｌ）およびピリジンクロリドをｐＨが７／８に達するまで加える
。最後に、ＤＣＣ（５.３、０.０２６ｍｏｌ）およびベンジルアミン（２.８、
０.０２６ｍｏｌ）を加える。このものを攪拌下、１６時間反応させ、その後、
反応をアセトン（２００ｍＬ）を加えることによって停止させる。そうして得ら
れた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体をＴＬＣ、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確認する。 アミド化の％ ５％
【００６４】 実施例１７ ヒアルロン酸ベンジルアミドの製造 ＨＡ／ＴＢＡ（２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解させ
る。反応混合物のｐＨが４.５〜５の間に達するまで、その溶液にＨＣｌガスを
吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール（５１８ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）
を加える。攪拌下、室温で１時間反応させ、その後、ベンジルアミン（０.７０
０ｍＬ、６.４ｍｍｏｌ）を加える。反応を１６時間〜１８時間進行させる。こ
の後、飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍｌ）を加える。アセトン（２００ｍＬ）を加える
ことによって沈降させ、そうして得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる
。 乾燥誘導体をＴＬＣ（加水分解反応後）、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確
認する。 アミド化の％ ５０％
る。反応混合物のｐＨが４.５〜５の間に達するまで、その溶液にＨＣｌガスを
吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール（５１８ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）
を加える。攪拌下、室温で１時間反応させ、その後、ベンジルアミン（０.７０
０ｍＬ、６.４ｍｍｏｌ）を加える。反応を１６時間〜１８時間進行させる。こ
の後、飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍｌ）を加える。アセトン（２００ｍＬ）を加える
ことによって沈降させ、そうして得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる
。 乾燥誘導体をＴＬＣ（加水分解反応後）、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確
認する。 アミド化の％ ５０％
【００６５】 実施例１８ ヒアルロン酸オクチルアミドの製造 ＨＡ／ＴＢＡ（２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解させ
る。反応混合物のｐＨが４.５〜５の間に達するまで、その溶液にＨＣｌガスを
吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール（２０７ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ
）を加える。攪拌下、室温で１時間反応させ、その後、オクチルアミン（０．４
１７ｍＬ、３.２ｍｍｏｌ）を加える。その反応を１６〜１８時間反応させる。
この最後に、飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を加える。アセトン（２００ｍＬ）を
加えることによって沈降させ、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体はＴＬＣ（加水分解反応後）、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確
認する。 アミド化の％ ２５％
る。反応混合物のｐＨが４.５〜５の間に達するまで、その溶液にＨＣｌガスを
吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール（２０７ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ
）を加える。攪拌下、室温で１時間反応させ、その後、オクチルアミン（０．４
１７ｍＬ、３.２ｍｍｏｌ）を加える。その反応を１６〜１８時間反応させる。
この最後に、飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を加える。アセトン（２００ｍＬ）を
加えることによって沈降させ、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体はＴＬＣ（加水分解反応後）、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確
認する。 アミド化の％ ２５％
【００６６】 実施例１９ ヒアルロン酸ドデシルアミドの製造 ＨＡ／ＴＢＡ（２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解させ
る。反応混合物のｐＨが４.５〜５の間に達するまで、その溶液にＨＣｌガスを
吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール（１０４ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ
）を加える。攪拌下、室温で１時間反応させ、その後、ドデシルアミン（６００
ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）を加える。その反応を１６〜１８時間進行させる。この
後、飽和ＮａＣｌ溶液を加える。アセトン（２００ｍＬ）を加えることによって
沈降させ、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体はＴＬＣ（加水分解反応後）、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確
認する。 アミド化の％ １５％
る。反応混合物のｐＨが４.５〜５の間に達するまで、その溶液にＨＣｌガスを
吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール（１０４ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ
）を加える。攪拌下、室温で１時間反応させ、その後、ドデシルアミン（６００
ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）を加える。その反応を１６〜１８時間進行させる。この
後、飽和ＮａＣｌ溶液を加える。アセトン（２００ｍＬ）を加えることによって
沈降させ、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体はＴＬＣ（加水分解反応後）、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確
認する。 アミド化の％ １５％
【００６７】 実施例２０ ヒアルロン酸ヘキサデシルアミドの製造 ＨＡ／ＴＢＡ（２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解させ
る。反応混合物のｐＨが４.５〜５の間に達するまで、その溶液にＨＣｌガスを
吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール（５２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）
を加え、攪拌下、室温で１時間反応させ、その後、ヘキサデシルアミン（７８０
ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）を加える。その反応を１６〜１８時間進行させる。この
後、飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を加える。アセトン（２００ｍＬ）を加えるこ
とによって沈降させ、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体はＴＬＣ（加水分解反応後）、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確
認する。 アミド化の％ ５％
る。反応混合物のｐＨが４.５〜５の間に達するまで、その溶液にＨＣｌガスを
吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール（５２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）
を加え、攪拌下、室温で１時間反応させ、その後、ヘキサデシルアミン（７８０
ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）を加える。その反応を１６〜１８時間進行させる。この
後、飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を加える。アセトン（２００ｍＬ）を加えるこ
とによって沈降させ、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。 乾燥誘導体はＴＬＣ（加水分解反応後）、ＩＲおよびＨＰＬＣ分析によって確
認する。 アミド化の％ ５％
【００６８】 記載の本発明について、これらの方法は多数の様式に改良することができるこ
とは明らかである。それらの改良法は本発明の精神および目的を逸脱するものと
考えるべきではなく、当該分野の当業者にとって明らかであろういずれの改良法
も特許請求の範囲内である。
とは明らかである。それらの改良法は本発明の精神および目的を逸脱するものと
考えるべきではなく、当該分野の当業者にとって明らかであろういずれの改良法
も特許請求の範囲内である。
【図１】 図１はヒアルロン酸アミド体とヒアルロン酸ナトリウム塩とのＩ
Ｒスペクトルの違いを示す。アミド体のスペクトルの場合、ステアレートのＣＨ 2 の伸縮振動に帰属される顕著なピークが２９００ｃｍ-1の領域に存在する。
Ｒスペクトルの違いを示す。アミド体のスペクトルの場合、ステアレートのＣＨ 2 の伸縮振動に帰属される顕著なピークが２９００ｃｍ-1の領域に存在する。
【図２】 図２のスペクトルは、ＮＨ面の変角振動（アミドバンド）に帰属
される１５２７ｃｍ-1ピークおよび芳香環の面外ＣＨの変角振動に帰属される７
３０ｃｍ-1ピークを明瞭に示す。
される１５２７ｃｍ-1ピークおよび芳香環の面外ＣＨの変角振動に帰属される７
３０ｃｍ-1ピークを明瞭に示す。
【図３】 図３はヒアルロン酸アミド体とヒアルロン酸ナトリウム塩とのＩ
Ｒスペクトルの違いを示す。
Ｒスペクトルの違いを示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月１４日（２０００．７．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ｒは、ＮＲ6Ｒ7、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘ
テロサイクリック系列のアルコール基、ＯＨ、Ｏ−、ヒアルロン酸のアルコール
基、脱アシル化ヒアルロン酸のアミノ基である。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−
ＣＯ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＹ（Ｙは負電荷またはＨである）である。 Ｒ5は、−ＣＯ−ＣＨ3、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒ
アルロン酸のアシル基である。 Ｒ6は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 Ｒ7は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 但し、ＲまたはＲ5の少なくとも１つはアミド基を形成する。］
テロサイクリック系列のアルコール基、ＯＨ、Ｏ−、ヒアルロン酸のアルコール
基、脱アシル化ヒアルロン酸のアミノ基である。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−
ＣＯ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＹ（Ｙは負電荷またはＨである）である。 Ｒ5は、−ＣＯ−ＣＨ3、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒ
アルロン酸のアシル基である。 Ｒ6は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 Ｒ7は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 但し、ＲまたはＲ5の少なくとも１つはアミド基を形成する。］
【請求項４０】 活性化剤は１,１−カルボニルジイミダゾールである、請
求項３９に記載の方法。
求項３９に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年５月１４日（２００１．５．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ｒは、ＮＲ6Ｒ7、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘ
テロサイクリック系列のアルコール基、ＯＨ、Ｏ−、ヒアルロン酸のアルコール
基、脱アシル化ヒアルロン酸のアミノ基である。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−
ＣＯ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＹ（Ｙは負電荷またはＨである）である。 Ｒ5は、−ＣＯ−ＣＨ3、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒ
アルロン酸のアシル基である。 Ｒ6は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 Ｒ7は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 但し、ＲまたはＲ5の少なくとも１つはアミド基を形成する。］
テロサイクリック系列のアルコール基、ＯＨ、Ｏ−、ヒアルロン酸のアルコール
基、脱アシル化ヒアルロン酸のアミノ基である。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−
ＣＯ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＹ（Ｙは負電荷またはＨである）である。 Ｒ5は、−ＣＯ−ＣＨ3、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒ
アルロン酸のアシル基である。 Ｒ6は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 Ｒ7は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 但し、ＲまたはＲ5の少なくとも１つはアミド基を形成する。］
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】 アシル基は、ヒドロキシ基の除去によって有機酸から誘導される有機基である
。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、アロイル（例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイ
ル、トルオイルおよびナフトイル）、ジアシル基（例えば、オキサリルおよびコ
ハク酸無水物）およびヘテロアロイル（例えば、フロイル、ニコチノイル、イソ
ニコチノイル）などを含むが、これらに限定されない。
。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、アロイル（例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイ
ル、トルオイルおよびナフトイル）、ジアシル基（例えば、オキサリルおよびコ
ハク酸無水物）およびヘテロアロイル（例えば、フロイル、ニコチノイル、イソ
ニコチノイル）などを含むが、これらに限定されない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】 以下、我々は上記薬物群に属する薬理学的に活性な物質の例を報告する： 抗生物質：アミノグルコシド、マクロリド、テトラサイクリンおよびペプチド
（例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロスト
レプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイ
シン、エリトロマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシン、スピラマイシ
ン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、バシトラシン、ポリミキ
シンＢ、グラミシジン、コリスチン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、
バンコマイシン、ノボビオシン、リストセチン、クリンダマイシン、アンフォテ
リシンＢ、グリセオフルビン、ナイスタチンおよびそれらの塩）； 抗感染薬：ジエチルカルバマジン、メベンダゾル、スルファミド（例えば、ス
ルファセタミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール）； 抗ウイルス薬および抗腫瘍薬：ヨードウリジン、アデニン、アデニンアラビノ
シド、トリフルオロチミジン、アシクロビル、エチルデオキシウリジン、ブロモ
ビニルデオキシウリジン、５−ヨード−５'−アミノ−２',５'−ジデオキシウリ
ジン； ステロイド性抗炎症性剤：デクサメタゾーン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾ
ロン、フルオロメトロン、メドリソン（ｍｅｄｒｉｓｏｎｅ）およびそれらのエ
ステル； 非ステロイド性抗炎症剤：インドメタシン、オキシフェンブタゾン、フルオル
ビプロフェン（ｆｌｕｏｒｂｉｐｒｏｆｅｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｈ
ｌｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン； 麻酔薬：ベノキシネート、プロパラカイン、ジブカイン、リドカイン、ベンゾ
カイン、ベンジダミン、ブピバカインおよびそれらの塩； コリン作動薬：ピロカルピン、メタコリン、カルバミルコリン、アセクリジン
、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デミカリウムおよびそれらの塩； コリン作動性拮抗薬：アトロピンおよびその塩； アドレナリン作動薬：ノルアドレナリン、アドレナリン、ナファゾリン、メト
キサミンおよびそれらの塩； アドレナリン作動性拮抗薬：プロプラノロール、チモロール、ピンドロル、ブ
プラノロール、アテノロール（ａｔｈｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔ
ｏｐｒｏｌｏｌ）、オクスプレノール、プラクトロール、ブトキサミン、ソタロ
ール、ブタドリン（ｂｕｔａｄｒｉｎｅ）、ラベタロールおよびそれらの塩； 抗菌薬および消毒薬：ニトロフラゾン、マフェニド、クロルヘキシジン、８−
ヒドロキシキノリン誘導体およびそれらの塩； 細胞毒性抑制薬：フルオロウラシル、メトトレキサート、ポドフィリン。
（例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロスト
レプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイ
シン、エリトロマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシン、スピラマイシ
ン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、バシトラシン、ポリミキ
シンＢ、グラミシジン、コリスチン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、
バンコマイシン、ノボビオシン、リストセチン、クリンダマイシン、アンフォテ
リシンＢ、グリセオフルビン、ナイスタチンおよびそれらの塩）； 抗感染薬：ジエチルカルバマジン、メベンダゾル、スルファミド（例えば、ス
ルファセタミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール）； 抗ウイルス薬および抗腫瘍薬：ヨードウリジン、アデニン、アデニンアラビノ
シド、トリフルオロチミジン、アシクロビル、エチルデオキシウリジン、ブロモ
ビニルデオキシウリジン、５−ヨード−５'−アミノ−２',５'−ジデオキシウリ
ジン； ステロイド性抗炎症性剤：デクサメタゾーン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾ
ロン、フルオロメトロン、メドリソン（ｍｅｄｒｉｓｏｎｅ）およびそれらのエ
ステル； 非ステロイド性抗炎症剤：インドメタシン、オキシフェンブタゾン、フルオル
ビプロフェン（ｆｌｕｏｒｂｉｐｒｏｆｅｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｈ
ｌｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン； 麻酔薬：ベノキシネート、プロパラカイン、ジブカイン、リドカイン、ベンゾ
カイン、ベンジダミン、ブピバカインおよびそれらの塩； コリン作動薬：ピロカルピン、メタコリン、カルバミルコリン、アセクリジン
、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デミカリウムおよびそれらの塩； コリン作動性拮抗薬：アトロピンおよびその塩； アドレナリン作動薬：ノルアドレナリン、アドレナリン、ナファゾリン、メト
キサミンおよびそれらの塩； アドレナリン作動性拮抗薬：プロプラノロール、チモロール、ピンドロル、ブ
プラノロール、アテノロール（ａｔｈｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔ
ｏｐｒｏｌｏｌ）、オクスプレノール、プラクトロール、ブトキサミン、ソタロ
ール、ブタドリン（ｂｕｔａｄｒｉｎｅ）、ラベタロールおよびそれらの塩； 抗菌薬および消毒薬：ニトロフラゾン、マフェニド、クロルヘキシジン、８−
ヒドロキシキノリン誘導体およびそれらの塩； 細胞毒性抑制薬：フルオロウラシル、メトトレキサート、ポドフィリン。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】 コーティングされ得る物質の例は、カテーテル、ガイドチャンネル、消息子、
心臓弁、柔組織プロテーゼ、動物器官のプロテーゼ（例えば、ブタからの心臓弁
）、人工腱、骨および心臓血管プロテーゼ、コンタクトレンズ、血中酸素供給器
、人工腎臓、人工心臓、人工膵臓、人工肝臓、血液嚢、注入器、外科器具、ろ過
システム、実験器具、細胞培養のコンテナー、細胞および組織の再生のコンテナ
ー、ペプチド、タンパク質および抗体の担体である。
心臓弁、柔組織プロテーゼ、動物器官のプロテーゼ（例えば、ブタからの心臓弁
）、人工腱、骨および心臓血管プロテーゼ、コンタクトレンズ、血中酸素供給器
、人工腎臓、人工心臓、人工膵臓、人工肝臓、血液嚢、注入器、外科器具、ろ過
システム、実験器具、細胞培養のコンテナー、細胞および組織の再生のコンテナ
ー、ペプチド、タンパク質および抗体の担体である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｌ 29/00 Ａ６１Ｌ 29/00 Ｔ 31/00 31/00 Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 アレッサンドラ・トパイ イタリア、イ−00154ローマ、ヴィア・ニ コロ・オデロ19番 Ｆターム(参考） 4C081 AA12 AA13 AA14 AB05 AC04 CD081 4C085 HH03 KA29 KA30 KB79 LL18 4C086 AA01 AA03 AA04 EA24 MA01 MA04 4C090 AA02 AA03 AA09 BA67 BA97 BB18 BB22 BB67 BB71 BB74 BB75 BB76 BB77 BB78 BB97 CA35 CA47 DA22 DA23 DA24
Claims (40)
- 【請求項１】 以下の一般式の繰り返し単位を少なくとも１つ含む、ヒアル
ロン酸アミドまたはそれらの誘導体。 【化１】 ［式中、 Ｒは、ＮＲ6Ｒ7、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘ
テロサイクリック系列のアルコール基、ＯＨ、Ｏ−、ヒアルロン酸のアルコール
基、脱アシル化ヒアルロン酸のアミノ基である。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−
ＣＯ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＹ（Ｙは負電荷またはＨである）である。 Ｒ5は、−ＣＯ−ＣＨ3、Ｈ、ＳＯ3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シ
クロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒ
アルロン酸のアシル基である。 Ｒ6は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 Ｒ7は、Ｈ、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪
族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。 但し、ＲまたはＲ5の少なくとも１つはアミド基を形成する。］ - 【請求項２】 眼科学および眼の外科において使用するための、ヒアルロン
酸のカルボキシル基と、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテ
ロサイクリック系列のアミノ基との反応によって得られるアミド性の水溶性化合
物。 - 【請求項３】 ヒアルロン酸誘導体は、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、
シクロ脂肪族、ヘテロ脂肪族アルコールとの完全または部分エステルである、請
求項１に記載のアミド性化合物。 - 【請求項４】 ヒアルロン酸誘導体は、Ｄ−グルクロン酸残基の一部または
全てのカルボキシル基が同じ多糖類の鎖または他の鎖のアルコール官能基とそれ
ぞれ分子内エステルまたは分子間エステルを形成する架橋化合物である、請求項
１に記載のアミド性化合物。 - 【請求項５】 ヒアルロン酸誘導体は、Ｄ−グルクロン酸残基の一部または
全てのカルボキシル基を脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテ
ロサイクリック系列の多価アルコールと反応させて、スペーサー鎖による架橋を
形成させた架橋化合物である、請求項１に記載のアミド性化合物。 - 【請求項６】 重金属で塩化した、請求項１に記載のアミド性化合物。
- 【請求項７】 重金属は元素周期表の４族、５族および６族の金属であって
、銀、コバルト、鉄、銅、亜鉛、砒素、ストロンチウム、ジルコニウム、アンチ
モン、金、セシウム、タングステン、セレン、白金、ルテニウム、ビスマス、ス
ズ、チタンおよび水銀が好ましい、請求項６に記載のアミド性化合物。 - 【請求項８】 薬理学的に活性な物質で塩化した、請求項１〜７に記載のア
ミド性化合物。 - 【請求項９】 薬理学的に活性な物質は、抗生物質、抗感染薬、抗菌薬、抗
ウイルス薬、細胞増殖抑止薬、抗腫瘍薬、抗炎症薬、創傷治癒薬、麻酔薬、コリ
ン作動性またはアドレナリン作動性の作動薬および拮抗薬、抗血栓薬、抗凝血薬
、止血薬、繊維素溶解薬、血栓溶解薬、タンパク質およびそれらのフラグメント
、ペプチド、ポリヌクレオチドである、請求項８に記載のアミド性化合物。 - 【請求項１０】 医薬組成物の製造のための、請求項１〜９に記載のアミド
性化合物およびそれらの塩のみか、または互いに組み合わせたものか、および／
または薬理学的に活性な物質を組み合わせたもの。 - 【請求項１１】 薬理学的に活性な物質は、抗生物質、抗感染薬、抗菌薬、
抗ウイルス薬、細胞増殖抑止薬、抗腫瘍薬、抗炎症薬、創傷治癒薬、麻酔薬、コ
リン作動性またはアドレナリン作動性の作動薬および拮抗薬、抗血栓薬、抗凝血
薬、止血薬、繊維素溶解薬、血栓溶解薬、タンパク質およびそれらのフラグメン
ト、ペプチド、ポリヌクレオチド、増殖因子、酵素、ワクチン、並びに遺伝子欠
損に関連する疾患、奇形生成性疾患および遺伝性疾患の処置において使用する物
質である、請求項１０に記載のアミド性化合物およびそれらの塩。 - 【請求項１２】 腫瘍組織または損傷組織を確認し、処置するために、イン
ビボ診断の標識として造影システムで用いられる放射性または非放射性物質と組
み合わせた、請求項１〜１１に記載のアミド性化合物。 - 【請求項１３】 請求項１〜９に記載のアミド性化合物およびそれらの塩の
みか、または互いに組み合わせたものか、または他の薬理学的に活性な物質を組
み合わせたものを含有する医薬組成物。 - 【請求項１４】 請求項１〜９に記載のアミド性化合物およびそれらの塩の
みか、または互いに組み合わせたものか、または他の天然、半合成、合成ポリマ
ーを組み合わせるか、および場合により、生物学的に活性な物質を組み合わせた
ものによって構成される医用生体材料。 - 【請求項１５】 天然ポリマーは、コラーゲン、コラーゲンとグリコサミノ
グリカンとの共沈物、セルロース、ゲル形態の多糖類（例えば、キサン質、キト
サン、ペプチンまたはペプチン酸、寒天、アガロース、キサン、ゲラン、アルギ
ン酸またはアルギネート、ポリマンナンまたはポリグリカン、デンプン、天然ゴ
ム）である、請求項１４に記載の医用生体材料。 - 【請求項１６】 半合成ポリマーは、試薬（例えば、アルデヒドまたはその
前駆体、ジカルボン酸またはそのハロゲン化物、ジアミン、セルロース誘導体、
ヒアルロン酸、キチン質またはキトサン、ゲラン、キサン、ペクチンまたはペク
チン酸、ポリグリカン、ポリマンナン、寒天、アガロース、天然ゴムまたはグリ
コサミノグリカン）で架橋したコラーゲンである、請求項１４に記載の医用生体
材料。 - 【請求項１７】 合成高分子は、ポリ乳酸、ポリグルコール酸、またはそれ
らもしくはそれら誘導体の共重合体、ポリジオキサン、ポリホスファゼン、ポリ
スルホン樹脂、ポリウレタン、ＰＴＦＥである、請求項１４に記載の医用生体材
料。 - 【請求項１８】 外科接着剤の製造のために、フィブリンおよび場合により
、他の生物学的に活性な物質を組み合わせた、請求項１４〜１７に記載の医用生
体材料。 - 【請求項１９】 細胞培養のスカホールドの製造のための、請求項１４〜１
７に記載の医用生体材料。 - 【請求項２０】 外科およびヘルスケアの関節間分節の製造のための、請求
項１４〜１７に記載の医用生体材料。 - 【請求項２１】 ガイドチャンネル、ガーゼ、糸、ゲル、ヒドロゲル、タン
ポン、フィルム、膜、スポンジ、不織布、ミクロフェア、ナノフェアおよびそれ
らを組み合わせたものの形態である、請求項１４〜１７に記載の医用生体材料。 - 【請求項２２】 ガイドチャンネル、ガーゼ、糸、ゲル、ヒドロゲル、タン
ポン、フィルム、膜、スポンジ、不織布、ミクロフェアおよびナノフェアの形態
である、請求項２０に記載の外科およびヘルスケアの関節間分節。 - 【請求項２３】 外科、血液透析、心臓病学、皮膚科学、眼科学、耳鼻咽喉
科学、歯科学、整形外科、婦人科学、泌尿器科学での使用、体外血液循環および
酸素加での使用、美容での使用、脈管学での使用のための、請求項１４〜１７に
記載の医用生体材料。 - 【請求項２４】 外科は、外科手術後の癒着および肥厚性瘢痕の予防におけ
る、内臓もしくは変形性関節の外科、神経外科、吻合外科、粘弾性外科、眼外科
、腫瘍学外科、形成外科、美容外科、耳鼻咽喉科学外科、腹部−骨盤外科、泌尿
婦人科学外科または心臓血管外科（例えば、心臓の弁、血管ステントの製造にお
ける外科）を意味する、請求項２３に記載の医用生体材料。 - 【請求項２５】 生物医学物質（例えば、バイパス、静脈カテーテル、シャ
ント、カテーテル、ガイドチャンネル、消息子、心臓弁、人工腱、骨および心臓
血管プロテーゼ、コンタクトレンズ、柔組織プロテーゼ、動物器官のプロテーゼ
、血中酸素供給器、人工腎臓、人工心臓、人工膵臓、人工肝臓、血液?、注入器
、外科器具、ろ過システム、実験器具、細胞培養のコンテナー、細胞および組織
の再生のコンテナー、ペプチド、タンパク質および抗体の担体）のコーティング
のための、請求項１〜９に記載のアミド性化合物およびそれらの塩。 - 【請求項２６】 皮膚科学、眼科学、歯科学、口腔病学、リウマチ病学、泌
尿器科学、婦人科学、内臓外科において、食品サプリメント、抗酸化剤、抗リウ
マチ剤、抗腫瘍剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗潰瘍剤としての、請求項７〜８に記載
のアミド性化合物の使用。 - 【請求項２７】 薬理学的に活性な物質との塩の製造のための、請求項１〜
５に記載のアミド性化合物の使用。 - 【請求項２８】 医薬組成物、医用生体材料、外科およびヘルスケアの関節
間分節、緩放出システム並びに生体医学物質のコーティングシステムの製造のた
めの、請求項１〜９に記載のアミド性化合物およびそれらの塩のみか、または互
いに組み合わせたものか、および／または薬理学的に活性な物質を組み合わせた
ものの使用。 - 【請求項２９】 腫瘍組織または損傷組織の確認および処置のための、イン
ビボ診断の標識として造影システムで用いられる放射性および非放射性物質と組
み合わせた、請求項１〜９に記載のアミド性化合物およびそれらの塩の使用。 - 【請求項３０】 医用生体材料はガイドチャンネル、ガーゼ、糸、ゲル、ヒ
ドロゲル、タンポン、フィルム、膜、スポンジ、不織布、ミクロフェア、ナノフ
ェアおよびそれらを組み合わせたものの形態である、請求項２８に記載のアミド
性化合物およびそれらの塩の使用。 - 【請求項３１】 外科、血液透析、心臓病学、皮膚科学、眼科学、耳鼻咽喉
科学、歯科学、整形外科、婦人科学、泌尿器科学での使用、体外血液循環および
酸素加での使用、美容での使用、脈管学での使用のための、請求項１〜３０に記
載のアミド性化合物の使用。 - 【請求項３２】 外科は、外科手術後の癒着および肥厚性瘢痕の予防におけ
る、内臓、変形性関節の外科、神経外科、吻合外科、粘弾性外科、眼外科、腫瘍
学外科、形成外科、耳鼻咽喉科学外科、腹部骨盤外科、泌尿婦人科学外科、心血
管外科（例えば、心臓の弁、血管ステントの製造における外科）を意味する、請
求項３１に記載のアミド性化合物の使用。 - 【請求項３３】 外科接着剤の製造のための、フィブリンおよび場合により
、他の生物学的に活性な物質を組み合わせた、請求項１４〜１７に記載の医用生
体材料の使用。 - 【請求項３４】 細胞培養のスカホールドの製造のための、請求項１４〜１
７に記載の医用生体材料の使用。 - 【請求項３５】 ヒアルロン酸またはそれらの脱アセチル化誘導体の窒素上
のアミドの製造法であって、工程： ａ）脱アセチル化反応； ｂ）脱アセチル化化合物の４級アンモニウム塩の製造； ｃ）活性エステルの形態であるアシル化剤の製造； ｄ）ヒアルロン酸またはそれらの脱アセチル化誘導体の４級アンモニウム塩と
該アシル化剤とのＮ−アシル化反応； を含む方法。 - 【請求項３６】 脱アセチル化反応はヒドラジン硫酸塩／ヒドラジンを用い
ることによって得られる、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３７】 ４級アンモニウム塩はテトラブチルアンモニウム塩である
、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３８】 活性エステルは、アミドの生成のために選ばれた、脂肪族
酸、芳香族酸、アリール脂肪族酸、シクロ脂肪族酸、ヘテロサイクリック酸のパ
ラニトロフェニルエステルである、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３９】 ヒアルロン酸またはそれらの誘導体のカルボキシルでのア
ミドの製造法であって、工程： ａ）酸溶液中かまたは酸樹脂上で活性化剤による、酸形態または４級アンモニ
ウム塩である該ヒアルロン酸またはそれらの誘導体の活性化； ｂ）脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系
列のアミンを用いた反応； を含む方法。 - 【請求項４０】 活性化剤は１,１−カルボニルジイミダゾールである、請
求項３９に記載の方法。
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